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平成27(行ケ)10249等審決取消請求事件

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裁判所 請求棄却 知的財産高等裁判所
裁判年月日 平成29年2月2日
事件種別 民事
対象物 新規な葉酸代謝拮抗薬の組み合わせ療法
法令 特許権
特許法2条3項1号1回
特許法36条4項1号1回
キーワード 実施35回
審決32回
進歩性4回
無効3回
特許権1回
優先権1回
無効審判1回
主文 1 原告らの請求をいずれも棄却する。
2 訴訟費用は原告らの負担とする。
3 乙事件原告及び丙事件原告につき,この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を30日と定める。
事件の概要 1 特許庁等における手続の経緯 ⑴ 甲事件・乙事件・丙事件被告(以下「被告」という。)は,平成13年6月 15日(優先権主張:平成12年6月30日,同年9月27日,平成13年4月1 8日,米国),発明の名称を「新規な葉酸代謝拮抗薬の組み合わせ療法」とする特 許出願をし,平成24年10月5日,設定の登録を受けた(特許第5102928 号。請求項の数7。甲138。以下,この特許を「本件特許」という。)。 ⑵ 甲事件原告は,平成26年3月14日,本件特許の特許請求の範囲請求項1 から7に係る各発明について特許無効審判を請求した(甲139)。 ⑶ 特許庁は,これを,無効2014-800039号事件として審理し,乙事 件原告及び丙事件原告外1名が審判に参加した。

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判決文

平成29年2月2日判決言渡 同日原本受領 裁判所書記官
平成27年(行ケ)第10249号 審決取消請求事件(以下「甲事件」という。)
平成28年(行ケ)第10017号 審決取消請求事件(以下「乙事件」という。)
平成28年(行ケ)第10070号 審決取消請求事件(以下「丙事件」という。)
口頭弁論終結日 平成28年12月21日
判 決

甲 事 件 原 告 沢 井 製 薬 株 式 会 社

同訴訟代理人弁護士 松 葉 栄 治


乙 事 件 原 告 テバ ファーマスーティカル
インダストリーズ リミテッド


同訴訟代理人弁護士 阿 部 隆 徳
同 弁理士 壽 勇
実 広 信 哉


丙 事 件 原 告 ホスピーラ インコーポレイ
テッド

同訴訟代理人弁理士 大 塚 康 徳
大 塚 康 弘

西 川 恵 雄
木 下 智 文


甲事件・乙事件・丙事件被告
イーライ リリー アンド
カンパニー

同訴訟代理人弁護士 北 原 潤 一
米 山 朋 宏
同 弁理士 小 林 浩
日 野 真 美
西 澤 恵 美 子
今 里 崇 之
同訴訟復代理人弁護士 佐 志 原 将 吾
主 文
1 原告らの請求をいずれも棄却する。
2 訴訟費用は原告らの負担とする。
3 乙事件原告及び丙事件原告につき,この判決に対する上告及び
上告受理申立てのための付加期間を30日と定める。
事実及び理由
第1 請求
特許庁が無効2014-800039号事件について平成27年11月10日に
した審決を取り消す。
第2 事案の概要
1 特許庁等における手続の経緯

⑴ 甲事件・乙事件・丙事件被告(以下「被告」という。)は,平成13年6月
15日(優先権主張:平成12年6月30日,同年9月27日,平成13年4月1
8日,米国),発明の名称を「新規な葉酸代謝拮抗薬の組み合わせ療法」とする特
許出願をし,平成24年10月5日,設定の登録を受けた(特許第5102928
号。請求項の数7。甲138。以下,この特許を「本件特許」という。。

⑵ 甲事件原告は,平成26年3月14日,本件特許の特許請求の範囲請求項1
から7に係る各発明について特許無効審判を請求した(甲139)。
⑶ 特許庁は,これを,無効2014-800039号事件として審理し,乙事
件原告及び丙事件原告外1名が審判に参加した。
⑷ 特許庁は,平成27年11月10日,「本件審判の請求は,成り立たない。」
との別紙審決書(写し)記載の審決(以下「本件審決」という。)をし,同月19
日,その謄本が,甲事件原告,乙事件原告及び丙事件原告(以下,3名を併せて
「原告ら」という。)に送達された。なお,乙事件原告及び丙事件原告に対しては,
出訴期間として90日が附加された。
⑸ 甲事件原告は,平成27年12月18日,乙事件原告は,平成28年1月2
1日,丙事件原告は,同年3月17日,それぞれ,本件審決の取消しを求める本件
訴訟を提起した。
2 特許請求の範囲の記載
本件特許の特許請求の範囲請求項1から7の記載は,次のとおりである(甲13
8)。以下,各請求項に係る発明を,「本件発明1」などといい,これらを併せて
「本件発明」という。その明細書(甲138)を,「本件明細書」という。なお,
文中の「/」は,原文の改行箇所を示す。
【請求項1】葉酸とビタミンB12との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナ
トリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤で
あって,/ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量を,葉酸の約0.1mg~約
30mgおよびビタミンB12の約500μg~約1500μgと組み合わせて投与

し,該ビタミンB12をペメトレキセート二ナトリウム塩の第1の投与の約1~約3
週間前に投与し,そして該ビタミンB12の投与をペメトレキセート二ナトリウム塩
の投与の間に約6週間毎~約12週間毎に繰り返すことを特徴とする,該剤。
【請求項2】約1000μgのビタミンB 12を投与する,請求項1記載の剤。
【請求項3】ビタミンB 12が筋肉内注射,経口,非経口の製剤によって投与する,
請求項1または2のいずれかに記載の剤。
【請求項4】ビタミンB12が筋肉内注射によって投与する,請求項3記載の剤。
【請求項5】 ビタミンB12が経口投与する,請求項3記載の剤。
【請求項6】葉酸とビタミンB 12との組み合わせを含有するペメトレキセート二
ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤
であって,/ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量を,葉酸の約0.1mg~
約30mgおよびビタミンB12の約500μg~約1500μgと組み合わせて投
与し,該ビタミンB 12 を筋肉内注射によって投与し,該ビタミンB 12 をペメトレ
キセート二ナトリウム塩の第1の投与の約1~約3週間前に投与し,そして該ビタ
ミンB12の投与をペメトレキセート二ナトリウム塩の投与の間に約6週間毎~約1
2週間毎に繰り返すことを特徴とする,該剤。
【請求項7】葉酸とビタミンB 12との組み合わせを含有するペメトレキセート二
ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤
であって,/ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量を,葉酸の約0.1mg~
約30mgおよびビタミンB12の約500μg~約1500μgと組み合わせて投
与し,該ビタミンB12を用いる処置は筋肉内注射または経口によって投与し,そし
てペメトレキセート二ナトリウム塩を用いる処置を止めるまで,約24時間毎~約
1680時間毎に繰り返すことを特徴とする,該剤。
3 本件審決の理由の要旨
⑴ 本件審決の理由は,別紙審決書(写し)記載のとおりである。要するに,①
本件発明は,以下の引用例に記載された発明(以下「引用発明」という。)から当

業者が容易に想到し得たものではない,②本件明細書の発明の詳細な説明は,当業
者が本件発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものである,
③本件発明は,本件明細書の発明の詳細な説明に記載されたものである,というも
のである。
引用例(甲1):L.Hammond et al.“Proceedings
of the American Society of Clinical O
ncology”, 1998,Vol.17,p.225a(Abstract
866)
⑵ 本件審決が認定した引用発明
MTA(LY231514)の毒性作用を軽減して用量漸増を可能とする,MT
Aと葉酸を組み合わせて投与する方法であって,1日5mgの葉酸をMTA投与の
2日前から5日間投与する方法
なお,MTAは,ペメトレキセート二ナトリウム塩と同義である。
⑶ 本件発明1と引用発明との一致点及び相違点
ア 一致点
葉酸との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連す
る毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤又は剤の投与方法であって,
ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量と葉酸とを組み合わせて投与する剤又は
剤の投与方法の発明である点
イ 相違点
(ア) 相違点1
本件発明1では,葉酸の他に,さらにビタミンB12も組み合わせて用いているの
に対し,引用発明ではビタミンB12が用いられていない点
(イ) 相違点2
本件発明1では,組み合わせて用いるビタミンB12の用量を「約500μg~約
1500μg」と特定しているのに対し,引用発明ではこのような特定がない点

(ウ) 相違点3
本件発明1では,組み合わせて用いるビタミンB12の投与時期を「ペメトレキセ
ート二ナトリウム塩の第1の投与の約1~約3週間前に投与し,そして該ビタミン
B12の投与をペメトレキセート二ナトリウム塩の投与の間に約6週間毎~約12週
間毎に繰り返す」と特定しているのに対し,引用発明ではこのような特定がない点
(エ) 相違点4
本件発明1は,「剤」であり,物の発明であるのに対し,引用発明は,「剤の投与
方法」であり,方法の発明である点
4 取消事由
⑴ 進歩性に係る判断の誤り(取消事由1)
ア 相違点1に係る容易想到性の判断の誤り
イ 相違点2及び3に係る容易想到性の判断の誤り
ウ 本件発明1の効果に係る判断の誤り
⑵ サポート要件に係る判断の誤り(取消事由2)
⑶ 実施可能要件に係る判断の誤り(取消事由3)
第3 当事者の主張
1 取消事由1(進歩性に係る判断の誤り)について
〔甲事件原告の主張〕
⑴ 相違点1に係る容易想到性の判断の誤りについて
ア 引用発明の課題について
葉酸代謝拮抗薬は,葉酸代謝系の酵素の働きを妨げてDNA合成を阻害するので,
投与された患者は,様々な毒性(副作用)を経験する。この毒性の程度が当該患者
の葉酸代謝拮抗薬投与前における細胞内の葉酸の機能的状態(葉酸がテトラヒドロ
葉酸〔THFA〕として代謝に関与する状態を指す。以下同じ。)に依存すること
は,本件優先日当時,臨床的に確認された周知の事実であった。
コバラミン依存性メチオニン・シンターゼは,ホモシステインをメチオニンに変

換し,かつ,5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH 3-THFA)を,ヌクレオ
チド生合成反応において機能するテトラヒドロ葉酸(THFA)に変換するもので
ある。したがって,コバラミン依存性メチオニン・シンターゼが正常に作用しなく
なると,ホモシステインがメチオニンに変換されなくなり,かつ,細胞内の葉酸が
5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH 3 -THFA)の形態でトラップされてし
まい,細胞内において機能するテトラヒドロ葉酸(THFA)やこれから生成され
る葉酸等が枯渇するという,メチル葉酸トラップと呼ばれる現象が生じ,細胞内で
機能する葉酸が欠乏し,葉酸の機能的状態が悪化する。よって,ホモシステインレ
ベルは,患者の葉酸の機能的状態の指標として敏感かつ信頼し得るマーカーであり,
この点も,本件優先日当時,周知されていた。
以上によれば,葉酸代謝拮抗薬投与前(ベースライン)のホモシステインレベル
が高い患者は,葉酸の機能的状態が悪く,MTAを含む葉酸代謝拮抗薬による重篤
な毒性を経験するリスクが高いことは,本件優先日当時,周知の事実であった。
したがって,当業者は,本件優先日当時,ベースラインのホモシステインレベルが
高い患者についてMTA投与に関連する毒性(MTA毒性)のリスクを回避すると
いう課題を認識することができた。
イ ビタミンB12の併用について
(ア) 引用発明に接した当業者は,MTA毒性のリスクを回避して前記アの課題
を解決するためには,MTA投与の前に,患者のホモシステインレベルを低下させ
る手段を講じる必要がある旨を認識するものと考えられる。
この点に関し,前記アのとおり,葉酸代謝系には,コバラミン依存性メチオニ
ン・シンターゼが介在しているので,葉酸の機能的状態の指標であるホモシステイ
ンレベルは,葉酸のみならずビタミンB12の影響も受けるものであり,葉酸又はビ
タミンB12の欠乏によって,上昇する。
したがって,ホモシステインレベルを低下させる,すなわち,葉酸の機能的状態
を改善する手段としては,葉酸及びビタミンB12の補充が有効であり,現に,ビタ

ミンB12の投与によるホモシステインレベルの具体的な低下幅について行われた定
量的な試験も多く存在する。これらの事実は,本件優先日当時,当業者に周知され
ていた。
(イ) ①がん患者の多くにビタミンB12の欠乏が見られること,②一般に,ビタ
ミンB12 が欠乏している患者に葉酸補充を行うと,ビタミンB 12 欠乏症(特にそ
の神経症状)が進行・悪化してしまうので,高用量の葉酸補充の際にはビタミンB
12 を併用するのが安全であることは,本件優先日当時,当業者に周知の事実であり,
葉酸代謝拮抗薬を処方されているがん患者にビタミンB12を補充することも,普通
に行われていた。
本件発明1における葉酸及びビタミンB12は,それぞれの欠乏を防いで高いホモ
システインレベルを防止することを目的として投与されるものであり,治療効果を
期待して投与されるものではない。
よって,本件発明1は,従来から広く行われていたがん患者に対する栄養補給の
うち,葉酸及びビタミンB12の補充を特に取り出して構成要件としたものにすぎな
い。
(ウ) 甲A第96号証には,MTA毒性とMTA投与前のメチルマロン酸レベル
との相関については特に記載されていないものと解するのが相当であり,上記相関
を否定する旨が記載されていると解することは,作成者を同じくする甲第55号証
における上記相関を肯定する趣旨の記載と矛盾する。そもそも,上記相関は,ビタ
ミンB12を併用する動機付けの有無とは関係のないことである。
(エ) 以上によれば,引用発明に接した当業者は,高いホモシステインレベルに
よるMTA毒性のリスクを回避するために,ビタミンB12の欠乏を避ける必要があ
ることを容易に認識することができ,ホモシステインレベルを下げる手段として,
葉酸に加えてビタミンB12を併用することを容易に想到し得た。
ウ ビタミンB12の併用の阻害要因について
(ア) 葉酸代謝系においてビタミンB12が関与する酵素は,コバラミン依存性メ

チオニン・シンターゼのみであり,MTAを含む葉酸代謝拮抗薬は,同酵素を阻害
するものではないから,ビタミンB12の併用が葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性に影響
を及ぼすことはない。
(イ) ビタミンB12は,1970年代以降,栄養補給の一環として,その他のビ
タミン類やブドウ糖など人体が必要とする全ての栄養素と共にがん患者に投与され
てきた。
以前は,動物実験の結果に基づき,がん患者に対する栄養補給による腫瘍細胞増
殖の促進が懸念されたものの,1980年代以降は,より詳しい動物実験が実施さ
れるとともに,がん患者に対する高カロリー輸液(TPN)の臨床経験が蓄積され,
栄養補給が腫瘍細胞増殖を促進するという効果は臨床上存在しないことが認識され
るようになり,遅くとも1990年代までには上記効果は臨床的に否定されるに至
った。
上記のとおり,ビタミンB12のみならず人体が必要とする全ての栄養素を投与す
る栄養補給について,腫瘍細胞増殖促進効果が臨床的に否定されたのであるから,
仮にビタミンB12の投与に上記効果があったとしても,臨床的に問題となるような
ものではあり得ない。
したがって,本件優先日当時の当業者がビタミンB12の併用について腫瘍細胞増
殖促進効果を懸念することは,考えられない。
(ウ) 仮に,ビタミンB12の併用が臨床的に有意な何らかの腫瘍細胞増殖促進効
果を有するとしても,本件発明1においては,抗がん剤であるMTAの投与を前提
として,その毒性のリスクを軽減するためにビタミンB12を併用するのであるから,
栄養補給によって腫瘍細胞の増殖に好適な状況が生じたとしても,MTA毒性のリ
スク軽減によってMTAの抗がん作用の増強を期待することができ,したがって,
腫瘍細胞増殖促進効果は,当業者にビタミンB12の併用をちゅうちょさせるような
ものではない。
エ 本件審決の誤りについて

前記アのとおり,MTA毒性と関連するホモシステインレベルは,MTA投与前
のホモシステインレベルであるから,MTA毒性のリスクを回避するためにホモシ
ステインレベルを低下させる方法としては,MTA投与前にあらかじめ患者のホモ
システインレベルを低下させておく方法を検討する必要がある。しかし,本件審決
は,MTA投与後のホモシステインレベルの上昇を抑える手段を検討しており,こ
れは明らかな誤りである。
また,本件審決は,MTA投与が患者のホモシステインレベルを高くすることを
前提として相違点1に係る容易想到性について判断したが,上記前提自体が誤って
いる。
さらに,前記ウのとおり,ビタミンB12の併用の阻害要因は存在しないのである
から,ビタミンB12の補充による腫瘍への影響等について本件優先日当時には諸説
があり,何が技術常識であるかを確定することは困難であるという本件審決の認
定・判断も,誤りである。
オ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,相違点1に係る本件発明1の構成を
容易に想到し得た。
⑵ 相違点2及び3に係る容易想到性の判断の誤りについて
①ビタミンB12の投与方法としては,経口投与と非経口投与(筋肉内注射)があ
り,通常,経口投与の場合は500μgから1000μg程度を毎日投与し,筋肉
内注射の場合は1回500μgから1000μg程度の注射を約1か月から約3か
月ごとに行い,吸収効率の観点から筋肉内注射がしばしば用いられること(甲32,
33),②ビタミンB 12の効果は,注射から二,三日後に現れ始め,約2週間後に
最高となり,ホモシステインレベルが低下すること(甲30,33),③ビタミン
B12に過剰症というものはなく,投与量の上限を適宜設定できることを併せ考えれ
ば,相違点2及び3に係るビタミンB12の用量及び投与時期は,標準的な投与方法
であり,当業者において容易に想到し得るものである。

⑶ 本件発明1の効果に係る判断の誤りについて
本件明細書には,引用発明と対比した本件発明1の効果について何ら具体的な記
載がなく,「メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗薬の投与に関
連した毒性事象を相乗的に低下させる」 【0006】
( )など,技術的な裏付けを伴
わない抽象的な記載があるにすぎない。
仮に,本件発明1に,引用発明との対比において,毒性事象(薬物毒性)を相乗
的に低下させるという抽象的効果があるとしても,前記⑴アイのとおり,葉酸の機
能的状態の悪い,すなわち,ホモシステインレベルが高い患者ほど重篤な毒性を経
験すること,ビタミンB12の投与によって葉酸の機能的状態が改善されること,す
なわち,ホモシステインレベルが下がることは,本件優先日当時,当業者に周知さ
れていたのであるから,当業者は,引用発明においてさらにビタミンB12を併用投
与することによりMTA毒性が追加的に軽減され得ることを,当然に予想し得た。
したがって,本件発明1の構成により,抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさずに薬
物毒性を顕著に低下させたという顕著な効果が得られた旨の本件審決の認定・判断
は,誤りである。
⑷ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,引用発明から本件発明1を容易に想
到することができたといえ,本件発明2から7についても,同様である。
〔乙事件原告の主張〕
⑴ 相違点1に係る容易想到性の判断の誤りについて
ア 引用発明の課題について
①MTAを含む葉酸代謝拮抗薬と葉酸の併用により,葉酸代謝拮抗薬の毒性が低
下し,かつ,抗腫瘍活性が維持又は増強されることは,本件優先日当時において周
知技術ないし技術常識であったこと,②臨床試験は,医薬品の有効性と安全性(毒
性)の両者を評価するものであり,抗腫瘍剤の第Ⅰ相臨床試験においては,抗腫瘍
効果と毒性の両方が評価されること,③引用発明は,MTAの前臨床試験において

葉酸補充が治療指数(ある治療薬の治療効果を示す効果用量に対する致死量の比)
を増大させたことを受けて実施されたMTAの第Ⅰ相臨床試験に関するものであり,
その目的は,がん患者に対するMTA投与の際に葉酸を補充してMTA毒性のリス
クを低下させることによる投与量の漸増であること,④引用発明に接した当業者は,
MTA毒性を軽減できれば,投与量の漸増につながり,MTAの抗腫瘍効果を維持
ないし増大させることができるものと理解することから,引用発明は,MTA毒性
のリスクの回避のみならず,それによる投与量の漸増を通じた抗腫瘍活性の維持も
課題とするものであり,両者は表裏一体の関係にある。
イ ビタミンB12の併用について
(ア) 本件優先日当時,MTAの適用対象となる高齢のがん患者にビタミンB12
欠乏が高頻度で見られたことなどから,治療開始前のがん患者にビタミンB12欠乏
又はそのおそれのある患者が存在することは,当業者に周知されていた。
また,本件優先日当時,葉酸代謝系にはホモシステインをメチオニンに変換する
コバラミン依存性メチオニン・シンターゼの酵素が介在しているので,葉酸の機能
的状態及びホモシステインレベルは葉酸のみならずビタミンB12の影響も受けるこ
と,実際に,葉酸欠乏の患者のみならずビタミンB12欠乏の患者においてもホモシ
ステインレベルが高くなることも,当業者に周知されていた。
よって,①ビタミンB12の不足が葉酸の機能的欠乏とホモシステインレベルの上
昇を引き起こすこと,②葉酸のみならずビタミンB12の投与によってもホモシステ
インレベルが低下する,すなわち,葉酸の機能的状態が改善すること,③ビタミン
B12が不足した状態においては,コバラミン依存性メチオニン・シンターゼの機能
が阻害されるので,食物から葉酸を大量摂取するなどしてテトラヒドロ葉酸が結果
的に補給されたとしても,ホモシステインレベルは低下しないことは,本件優先日
当時における技術常識であった。
(イ) 上記(ア)の周知事実ないし技術常識によれば,引用発明に接した当業者は,
①ビタミンB12欠乏の患者のうち葉酸欠乏ではない患者に葉酸を補充しても,ホモ

システインレベルの低下は見られないこと,②ビタミンB12及び葉酸のいずれも欠
乏している患者に葉酸を補充すれば,ホモシステインレベルが低下する可能性はあ
るものの,ホモシステインレベルの上昇はビタミンB12の欠乏によっても引き起こ
されているので,葉酸の補充のみではホモシステインレベルが十分に低下しない可
能性があることから,前記アの課題を解決できないことを認識し得た。現に,引用
例には,高用量の葉酸補充を受けたにもかかわらず,「MTA800mg/㎡の用
量で重篤な毒性のあった患者においてホモシステインが有意に高かった。」と記載
されている。
したがって,引用発明に接した当業者は,ビタミンB12欠乏又はそのおそれのあ
る患者には,葉酸の機能的欠乏及びホモシステインレベルの上昇又はそのおそれが
あり,ビタミンB12の併用がホモシステインレベルを低下させて,すなわち,葉酸
の機能的状態を改善させて,前記アの課題を解決する手段となり得ることを認識し
得たものということができる。
(ウ) さらに,①がん患者の多くは栄養障害ないし栄養不良の状態にあることか
ら,抗がん剤による化学療法に先立ってビタミンB12を含む必要な栄養補給を行い,
これによって患者の栄養状態が改善されれば,抗がん剤の積極的使用が可能になる
ので,抗腫瘍活性の維持ないし増強及び副作用の軽減が期待されること,②葉酸代
謝拮抗薬による化学療法において,毒性を考慮して適切な量のビタミンB12の投与
を要する場合があることは,本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であった。
(エ) 以上によれば,引用発明に接した当業者において,ビタミンB12を併用す
る動機付けがあったものということができる。
ウ ビタミンB12の併用の阻害要因について
本件優先日当時,高用量の葉酸補充の際にはビタミンB12を併用するのが安全で
あることは,広く知られており,また,食事を摂れないがん患者に対してビタミン
B12 を含む栄養補給が行われていたことなどによれば,ビタミンB 12 の併用の阻
害要因が存在していたとはいえない。

エ 本件審決の誤りについて
前記〔甲事件原告の主張〕⑴エに加え,前記アのとおり,引用発明は,MTA毒
性のリスクの回避のみならず,それによる投与量の漸増を通じた抗腫瘍活性の維持
も課題とするものであり,両者は表裏一体の関係にあるにもかかわらず,本件審決
は,MTA毒性のリスクの回避のみを引用発明の課題として認定した点において誤
りがある。
また,仮に本件審決による引用発明の課題の認定が正しかったとしても,本件審
決は,引用例記載の試験の被験者となったがん患者には,ビタミンB12欠乏又はそ
のおそれのある患者が含まれていることを看過した点において誤りがある。
さらに,阻害要因の存在に係る立証責任は特許権者が負うものであるところ,前
記ウのとおり,ビタミンB12の併用の阻害要因が存在していたとまではいえず,よ
って,同存在は認められないと判断するべきであるから,本件審決が同判断を回避
したことは,誤りである。
オ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,相違点1に係る本件発明1の構成を
容易に想到し得た。
⑵ 相違点2及び3に係る容易想到性の判断の誤りについて
本件明細書には,相違点2及び3に係るビタミンB12の用法・用量の技術的意義
は記載されておらず,特に【0029】の記載にも照らせば,相違点2及び3に係
る本件発明1の構成は,設計事項にすぎない。
⑶ 本件発明1の効果に係る判断の誤りについて
本件明細書において,MTA,葉酸及びビタミンB12の3剤併用に係る本件発明
1が,MTA及び葉酸の2剤併用に係る引用発明に比してMTA毒性の低下につき
有利な効果を奏することは,実証されていない。本件明細書に記載された実施例の
うち,①乳腺がん腫断片を移植したビタミンB 12欠乏マウスに係る実施例(【00
44】~【0047】)は,現在形で記載されていることから,米国特許実務にお

いて認められている,実際には行っていない実験の結果を予測して記載したもので
あり,②ヒトの臨床試験に係る実施例(【0048】~【0060】)も,同様のも
のか,そうではないものも,MTA,葉酸及びビタミンB12の用量・用法が不明で
あることなどから,いずれも本件発明1が引用発明に比して有利な効果を奏するこ
とを示すものではない。したがって,本件発明1の構成により,抗腫瘍活性に有害
な影響を及ぼさずに薬物毒性を顕著に低下させたという顕著な効果が得られた旨の
本件審決の認定・判断は,誤りである。
⑷ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,引用発明から本件発明1を容易に想
到することができたといえ,本件発明2から7についても,同様である。
〔丙事件原告の主張〕
⑴ 相違点1に係る容易想到性の判断の誤りについて
ア ビタミンB12の併用について
ベースラインのホモシステインレベルが高い患者,すなわち,葉酸の機能的状態
が悪い患者のMTA毒性が増加することは,本件優先日当時において周知されてい
たのであるから,当業者は,そのような患者のMTA毒性のリスクを回避するとい
う課題を認識していた。
そして,ビタミンB12の投与によって葉酸の機能的状態を改善でき,ビタミンB
12 が不足している場合には葉酸の投与による葉酸の機能的状態の改善効果が現れな
いので,ビタミンB12の併用によって同効果を保証すること(甲26,31)は,
本件優先日当時,周知されていた。
さらに,ビタミンB12を葉酸と併用投与すると,葉酸の単独投与の場合に比して
より一層ホモシステインレベルが低下することも,本件優先日当時において周知さ
れており,とりわけ,甲第18号証は,ホモシステインレベルを10μMまで下げ
ることを提案しているところ,被告の審判事件答弁書によれば,正常なホモシステ
インレベルの上限値は16μMから22μMであるから,正常範囲内のホモシステ

インレベルをさらに低下させる必要がある場合もあり得る。そのような場合におい
て,ホモシステインレベルを低下させる強力な効果を有するビタミンB12を併用す
ることは,当業者において容易に想到することができた。
そうすると,当業者は,上記課題の解決手段として,引用発明においてビタミン
B12を併用することを容易に想到し得たということができる。
イ 本件審決の誤りについて
前記〔甲事件原告の主張〕⑴エに加え,病気の治療方法として,原因療法的アプ
ローチのみならず対症療法的アプローチも試みることは,本件優先日当時において,
周知技術ないし技術常識であった。したがって,当業者は,ホモシステインレベル
が高い患者はMTA毒性増加のリスクが高いことを知っていたのであるから,MT
A毒性の原因を見いだしてその解消によりMTA毒性を低下させようとする原因療
法的アプローチのみならず,ホモシステインレベルを直接的に低下させる手段を講
じることによってMTA毒性を下げようとする対症療法的アプローチも採用するは
ずである。
しかし,本件審決は,MTA毒性の原因は,MTAによる葉酸代謝酵素の阻害作
用であるとして,同作用を直接的に弱めてMTA毒性を低下させようとする原因療
法的アプローチについては,当業者が自然に想起するものであると判断し,他方,
ビタミンB12の併用によりホモシステインレベルを直接的に低下させようとする対
症療法的アプローチについては,これを採らないことが当業者にとって常識的なも
のであった旨判断しており,これらの判断は,上記周知技術ないし技術常識を看過
したものといえ,失当である。
ウ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,相違点1に係る本件発明1の構成を
容易に想到し得た。
⑵ 本件発明1の効果に係る判断の誤りについて
本件明細書には,ペメトレキセート二ナトリウム塩(MTA)の用量を4mg/

㎡から6mg/㎡とし,その際に葉酸350μgから1000μg及びビタミンB
12 を1000μg併用することが記載されているにとどまり(【0048】 【00

50】【0052】,したがって,本件明細書に記載されていない用量,特に,M
, )
TAの用量を臨床用量である500mg/㎡とした際,0.1mgから30mgの
葉酸及び500μgから1500μgのビタミンB12と組み合わせた場合に,抗腫
瘍活性に有害な影響を及ぼさず,薬物毒性を顕著に低下させるという顕著な効果が
得られるとは認められない。よって,本件発明1の構成により,上記顕著な効果が
得られた旨の本件審決の認定・判断は,誤りである。
⑶ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,引用発明から本件発明1を容易に想
到することができたといえ,本件発明2から7についても,同様である。
〔被告の主張〕
⑴ 相違点1に係る容易想到性の判断の誤りについて
ア 引用発明の課題について
当業者は,本件優先日当時において,MTA毒性の原因は,MTAそのものにほ
かならず,ホモシステインレベルについては,MTA毒性の原因ではなく,MTA
毒性を予測するためのマーカーとして捉えていた。このことは,本件優先日当時の
公知文献には,ベースラインのホモシステインレベルがMTA毒性のマーカーとな
り得ることを指摘するものは複数あるが,ホモシステインレベルがMTA毒性の原
因であることを記載ないし示唆するものはなく,ホモシステインレベルの低減を検
討するものもなかったことなどによっても裏付けられる。
したがって,本件優先日当時の当業者において,引用発明につき,MTA毒性の
リスクの回避のためにホモシステインレベルを低下させることを動機付けられるこ
とはなかった。
イ ビタミンB12の併用について
(ア) 引用例には,非ステロイド性抗炎症剤を服用していた1人の被験者が,M

TA800mg/㎡の投与を受けて重篤なMTA毒性を経験し,対症処置としてル
コボリンとチミヂンを投与したところ,MTA毒性が解消した旨が記載されている。
しかし,上記対症処置は,MTAの抗腫瘍活性を完全に打ち消して葉酸代謝拮抗
作用を阻害するので,当業者が,MTAを使用する抗がん療法におけるMTA毒性
リスクを回避するためにMTAとルコボリン・チミヂンを併用投与することは,あ
り得ない。前記アのとおり,当業者は,本件優先日当時において,MTA毒性の原
因をMTAそのものと認識していたのであるから,引用例に接して,MTAの抗腫
瘍活性をある程度維持しつつ重篤なMTA毒性のリスクを回避するために,まずM
TAの投与量を下げることを考えるのが自然である。
そして,引用例に記載されているのは,開発の初期段階である第Ⅰ相の臨床試験
であり,毒性評価を目的としていることから,当業者は,MTAの投与量を下げて
もMTA毒性のリスクが回避されなければ,MTAの開発中止を検討するはずであ
る。現に,本件優先日当時,ノラトレキセド,CB3717(ラルチトレキセド),
AG2034及びロメトレキソールという4種類の葉酸代謝拮抗薬につき,毒性の
懸念から臨床開発が中止されており,毒性の問題を解消するためにビタミンB12を
投与することは,議論にもならなかった。
(イ) 甲A第96号証には,MTA毒性との相関性を評価するための因子の候補
として,ベースラインのホモシステインレベル,MTA投与後のホモシステインレ
ベル,ベースラインのメチルマロン酸レベル,MTA投与後のメチルマロン酸レベ
ルなど10の因子が挙げられており,これらのうち,MTA毒性と強い相関性を示
したのは,ベースラインのホモシステインレベルのみであり,ビタミンB12欠乏症
のマーカーであるメチルマロン酸レベルを含むその他の因子は,いずれもMTA毒
性との相関性が見いだされなかった旨が記載されている。
(ウ) 以上によれば,本件優先日当時の当業者がMTA毒性のリスクを回避する
ためにビタミンB12の併用を動機付けられることは,あり得ない。
ウ ビタミンB12の併用の阻害要因について

(ア) 本件優先日当時,多数の公知文献において,ビタミンB 12には腫瘍増殖を
促進する活性があり,ビタミンB12を投与すると葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性が低
下すること,ビタミンB12を阻害することによって葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性が
増大することが記載されており,ビタミンB12は,葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を
阻害する因子として広く当業者に理解されていた。
(イ) 重篤な栄養障害(悪液質)が問題となっているがん患者や栄養の経口摂取
ができないがん患者においては,正常な生理機能の維持のために必要な栄養素であ
るビタミン類を体内で十分に生合成できないのであるから,生命維持のためにビタ
ミン類の補給が最優先され,同補給によるがん細胞の増殖が懸念されたとしても,
これをやめることはできない。したがって,上記のようながん患者に対してビタミ
ンB12を含む栄養補給がされていることは,ビタミンB 12 についてがん細胞を増
殖させる懸念がなかったことを示すものではない。がん患者への栄養補給としての
ビタミンB 12 の投与と,がん治療のためにMTAを投与する際のビタミンB 12の
併用投与とは,全く異なる医療行為であるから,上記栄養補給に関する公知文献に
接した当業者が,上記併用投与について腫瘍増殖促進効果が臨床上否定されたと理
解することはあり得ない。さらに,医薬の教科書(甲105,106)には,安全
性の懸念から葉酸代謝拮抗薬投与中の患者に対するビタミンB12の投与を禁じる旨
の記載がある。
エ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,相違点1に係る本件発明1の構成を
容易に想到し得たということはできない。
⑵ 相違点2及び3に係る容易想到性の判断の誤りについて
甲事件原告が挙げる文献(甲30,32,33)は,いずれも栄養補充に関する
ものである。また,本件優先日当時,ビタミンB12の投与量の上限を適宜設定でき
るという技術常識が存在したことを裏付ける証拠はない。相違点2及び3に係る構
成は,設計事項ではない。

⑶ 本件発明1の効果に係る判断の誤りについて
引用発明と対比した本件発明1の顕著な効果が本件明細書に開示されているか否
かは,本件発明1の進歩性を肯定した本件審決の判断に影響を及ぼすものではない。
しかも,MTA,葉酸及びビタミンB12の併用投与によってMTA毒性の低下及
び抗腫瘍活性の維持という効果が得られることは,証拠上,引用例を含む本件優先
日当時の公知文献に記載されておらず,技術常識から当業者が予測し得たものでも
ない。かえって,前記⑴ウのとおり,本件優先日当時,ビタミンB12は,腫瘍増殖
を促進し,また,葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を低下させると考えられており,本
件発明1のMTAについても,葉酸とビタミンB12を併用すると抗腫瘍活性が低下
すると予想されていた。
加えて,引用例によれば,MTAと葉酸を併用投与した患者につき,部分奏功
(腫瘍が30%以上小さくなったこと)に係る応答率が4.8%(21分の1)で
あったのに対し,本件明細書【0060】によれば,MTA,葉酸及びビタミンB
12 を併用投与した患者につき,同応答率が17.8%(45分の8)であり,これ
は,MTAの抗腫瘍活性が,葉酸及びビタミンB12と併用したとき,葉酸のみと併
用したときに比して,大きく増大することを示すものである。
以上によれば,MTA,葉酸及びビタミンB12の併用によって,MTA毒性の低
下及び抗腫瘍活性の維持という効果を得られたことは,本件優先日当時の当業者の
予測を超える顕著な効果である。そして,上記顕著な効果は,本件明細書(【00
36】~【0043】【0059】【0060】等)に記載されている。
⑷ 小括
以上によれば,当業者は,本件優先日当時,引用発明から本件発明1を容易に想
到することができたとはいえず,本件発明2から7についても,同様である。
2 取消事由2(サポート要件に係る判断の誤り)について
〔甲事件原告の主張〕
⑴ MTA投与の約1時間前から約24時間前に約0.1mgから約30mgの

葉酸を投与することについて
ア 本件特許請求の範囲において,葉酸の投与時期を制限する記載はなく,本件
明細書の記載(【0034】)によれば,MTA投与の約1時間前から約24時間前
に経口投与する方法も含まれることになるが,技術常識を考慮しても,当業者は,
具体的な効果が記載されているMTA及びシスプラチンとの併用投与に係る開示
(【0051】【0053】)から,上記方法による葉酸の投与によっては,MTA
毒性の低下という本件発明の課題を解決できることを理解し得ない。
すなわち,ロメトレキソール投与の1時間前に5mgの葉酸を,あるいは,ロメ
トレキソール投与の3時間前に25mg/㎡の葉酸を静脈内注射するという前処置
によってはロメトレキソールの毒性を軽減できないことが,技術常識として知られ
ていた(甲39,40)。また,MTA投与の約1時間前から約24時間前という
時期における経口の葉酸補充によってMTA投与前にホモシステインレベルが低下
するという知見も,存在していなかった。
イ さらに,一般に,ホモシステインレベルの低減には少なくとも0.4mg/
日程度の葉酸補充が必要とされていることから,本件特許請求の範囲において葉酸
の投与量の下限とされる約0.1mgという低用量の葉酸をどのように投与すれば
MTA毒性の低下という課題を解決できるのかを当業者において理解することは,
困難である。
ウ 以上によれば,技術常識を考慮しても,当業者において,具体的な薬理デー
タもなしに,MTA投与の約1時間前から約24時間前に約0.1mgから約30
mgの葉酸を経口投与するという方法によって本件発明の課題が解決可能であると
理解することはできない。そして,上記方法により本件発明の課題が解決されたと
いう薬理データは,本件明細書において示されていない。
⑵ MTA投与後の葉酸の投与について
本件特許請求の範囲には,MTA投与後に葉酸を投与することも含まれることに
なるが,同投与によってMTA投与前のホモシステインレベルに影響を与えること

は不可能であるから,当業者において,上記の葉酸の投与により本件発明の課題が
解決可能であると理解することはあり得ない。
⑶ 小括
以上によれば,本件特許請求の範囲に記載された発明は,本件明細書の発明の詳
細な説明に具体的に開示されている発明から一般化することのできない発明を含ん
でおり,サポート要件に違反する。
〔丙事件原告の主張〕
本件特許請求の範囲には,葉酸を,10mgから30mgなど大量に投与する場
合やMTA投与の1時間前から24時間前など直前に投与する場合も含まれる。
しかし,本件明細書において示されている薬理データは,350μgから100
0μg(0.35mgから1mg)の葉酸をMTA投与の約1週間前から約3週間
前に毎日経口投与する場合のみ(【0050】【0051】)であり,当業者は,こ
のような本件明細書の記載によっては,葉酸を前記のように大量に投与する場合や
MTA投与の直前に投与する場合においても,MTA毒性の低下という本件発明の
課題を解決し得ることを認識することはできない。
〔被告の主張〕
本件明細書には,本件発明における葉酸及びビタミンB12の投与の量,時期及び
経路が具体的に記載されており,また,薬理データも掲載されている(【表1】等)。
ロメトレキソールが,グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラ
ーゼ(GARFT)という単一の酵素を標的とする薬剤であるのに対し,MTAは,
GARFTのみならず,チミジル酸シンターゼ合成酵素(TS),ジヒドロ葉酸レ
ダクターゼ(DHFR)等の複数の葉酸代謝酵素を標的とする薬剤であるから,作
用機序が異なる。よって,ロメトレキソールの毒性軽減に関する甲事件原告の主張
は,サポート要件を否定する根拠とはなり得ない。
以上のとおり,本件発明は,サポート要件に違反するものではない。
3 取消事由3(実施可能要件に係る判断の誤り)について

〔甲事件原告の主張〕
葉酸の投与につき,本件特許請求の範囲においては,「約0.1mg~約30m
g」という用量が特定されているにとどまり,投与の時期及び方法のいずれも特定
されていない。よって,本件発明が当業者にとって実施可能なものであるためには,
MTA毒性の低下と抗腫瘍活性の維持を両立し得るような葉酸の投与の時期及び方
法が本件明細書に開示されている必要がある。
しかし,以下のとおり,本件明細書の記載内容は,当業者の技術常識を考慮して
も,当業者が本件発明を実施できる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえず,
実施可能要件を満たさないものである。
⑴ 高用量ないし低用量の葉酸の投与に関して
葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しつつ毒性を低下させるための葉酸の投与に
つき,従来から知られている用量は,おおむね1mg~5mg/日程度であり,本
件発明のように約30mgという高用量を投与しながら抗腫瘍活性を維持する方法,
あるいは,約0.1mgという低用量を投与しながら葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下
させる方法は,従前,知られていない。
⑵ 葉酸の投与の時期及び方法に関して
本件明細書において,「約0.1mg~約30mg」の葉酸の投与については,
ビタミンB12の投与の約1週間後から約3週間後で,かつ,MTAの投与の約1時
間前から約24時間前に,経口投与する旨が記載されているにとどまり(【003
4】,そのような投与によってMTA毒性及び抗腫瘍活性がどのようになるのかに

ついては言及されておらず,また,約1時間前から約24時間前という短時間のう
ちにベースラインのホモシステインレベルが低下することは,当業者一般に知られ
ていなかった。
⑶ 実施例について
ヒトMX-1乳がん腫を有する雌性ヌードマウスを用いた処置に係る実施例
(【0036】~【0043】)においては,葉酸とビタミンB12を併用した実験は

記載されておらず,よって,上記実施例は,本件発明とは直接関係しないものであ
る。
乳腺がん腫のC3H菌株に感染させたマウスを用いた処置に係る実施例(【00
44】~【0047】)において記載されているのは,ヒトに投与する用量約3m
g/日に相当する用量の葉酸(「1日当たりの体表の平方メートルにつき…葉酸の
約1.75mgと翻訳…される。(
」【0046】)との記載があり,ヒトの体表面積
は約1.7㎡から1.8㎡なので,換算すると約3mgとなる。)をマウスに投与
した実験のみであり,それ以外の用量に関する記載はない。加えて,上記の実験に
おける葉酸の具体的投与時期は明示されておらず,投与による葉酸代謝拮抗薬の毒
性低下及び抗腫瘍活性の維持に関する具体的なデータはない。なお,上記実験にお
いて用いられた葉酸代謝拮抗薬は,MTAではなく,ロメトレキソールであると考
えられる。
ヒトにおけるパイロット研究に係る実施例(【0049】)は,葉酸が併用された
場合についてのデータを開示するものではないから,本件発明とは直接関係しない
ものである。
本件明細書【0051】及び【0053】には,MTA及びシスプラチン(又は
シスプラチン単独)の第1投与の約1週間前から約3週間前に,葉酸350μgか
ら600μgを毎日経口投与することが記載されており,他方,【0034】にお
いては,葉酸代謝拮抗薬の単独療法における葉酸補充については,葉酸代謝拮抗薬
の非経口投与の約1時間前から約24時間前に経口投与する旨が記載されているが,
このように投与の時期が異なる理由についての記載はない。
以上のとおり,実施例においても,MTA毒性の低下と抗腫瘍活性の維持を両立
し得るような葉酸の投与の時期及び方法は示されていない。
⑷ 小括
以上によれば,当業者において,MTAの抗腫瘍活性を維持したままMTA毒性
を低下させるために葉酸を投与するに当たり,具体的な時期・方法を理解すること

は難しく,よって,本件発明を実施することは困難である。
〔丙事件原告の主張〕
前記2〔丙事件原告の主張〕と同様の理由により,本件明細書の記載は,実施可
能要件に違反する。
〔被告の主張〕
本件発明が実施可能であるといえるためには,本件明細書の発明の詳細な説明に
おいて,本件発明に係る医薬の製造方法が具体的に記載されているか,あるいは,
そのような記載がなくても,当業者が本件明細書の記載及び本件優先日当時の技術
常識に基づいて本件発明に係る医薬を製造し得ることを要する。
本件発明における葉酸及びビタミンB12の投与の量,時期及び経路は,本件明細
書の【0023】 【0032】 【0033】 【0037】 【0050】 【005
, , , , ,
1】【0053】に具体的に記載されており,当業者は,これらの記載及び本件優

先日当時の技術常識に基づき本件発明に係る医薬を製造することができる。
また,本件発明に係る医薬が,MTA毒性を低下し,かつ,抗腫瘍活性を維持す
ることは,本件明細書記載の実施例(【0043】【0046】【0059】【006
0】等)において確認されている。
以上によれば,本件明細書の記載は,実施可能要件に反しない。
第4 当裁判所の判断
1 本件発明について
⑴ 本件発明に係る特許請求の範囲は,前記第2の2のとおりであるところ,本
件明細書(甲138)の発明の詳細な説明には,おおむね,次の記載がある(下記
記載中に引用する【表1】については,別紙1参照)。
ア 背景技術
(ア) 葉酸代謝拮抗薬とは,酵素の結合部位について還元型葉酸と競争すること
によって,チミジン又はプリン生合成経路における少なくとも1つの重要な葉酸要
求酵素(例えば,チミジル酸シンターゼ〔TS〕,ジヒドロ葉酸レダクターゼ〔D

HFR〕又はグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ〔GA
RFT〕が好ましい)を抑制する化学的な化合物を意味し,最も研究されている抗
悪性腫瘍薬物のクラスの1つである。現在開発中の葉酸代謝拮抗薬として,ジヒド
ロ葉酸レダクターゼ抑制性質(DHFRI)を有するメトトレキセート(登録商
標),グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ抑制性質(G
ARFTI)と共にジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制性質(DHFRI)を有するロ
メトレキソール(登録商標),チミジル酸シンターゼ(TS),グリシンアミドリボ
ヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ(GARFT)及びジヒドロ葉酸レダク
ターゼ(DHFR)抑制を実証されたペメトレキセート二ナトリウム塩(アリムタ
〔登録商標〕)等がある(【0002】【0024】。

(イ) 潜在的に生命を脅かす毒性が,葉酸代謝拮抗薬の最適な投与における主な
制限である(【0001】 。ここでいう「毒性」とは,葉酸代謝拮抗薬の投与に関

連した毒性事象を意味する。毒性事象は,好中球減少,血小板減少,毒物死,疲労,
摂食障害,皮膚発疹,貧血症等を含むが,これらに限定されない(【0021】。

すなわち,葉酸代謝拮抗薬の開発についての制限は,その細胞毒性活性及び続く
有効性が,ある患者にとっては実質的な毒性と関連し得ることである。加えて,1
クラスとしての葉酸代謝拮抗薬は,胃腸管の毒性を有する散発性の激しい骨髄抑制
と関連し,まれに高い死亡率の危険を有する。これらの毒性を制御するのは無力な
ために,いくつかの葉酸代謝拮抗薬の臨床的な開発が放棄され,また,ロメトレキ
ソール等の臨床的な開発を複雑なものにしている(【0003】。

イ 解決すべき課題
葉酸は,当初,GARFTインヒビター(GARFTI)に関連した毒性を処置
するものとして使用された。ホモシステインレベルは,GARFTインヒビターの
使用に関連した細胞毒性の前兆であり,また,葉酸は,ホモシステインレベルを低
下させることが分かっている。
しかし,上記処置をした場合においても,GARFTインヒビター及び1クラス

としての葉酸代謝拮抗薬の細胞毒性活性は,医薬としての葉酸代謝拮抗薬の開発に
おいて重要な関心事であり,細胞毒性活性をより低下させる能力は,これらの薬物
の使用において重要な利点となろう(【0004】。

ウ 課題解決手段
(ア) 我々は,1クラスの葉酸代謝拮抗薬によって引き起こされるある毒性影響
(例えば,死亡)及び非血液学的な事象(例えば,皮膚発疹及び疲労)を,メチル
マロン酸低下薬の存在によって有意に軽減することができ,治療学的な効力に有害
な影響を及ぼさないことを見いだした(【0005】 。メチルマロン酸及びMMA

は,健康なヒトの尿に微量に存在するコハク酸の構造異性体を意味し,メチルマロ
ン酸低下薬とは,哺乳動物中のメチルマロン酸の濃度を低下させる基質を意味する。
当該基質の好ましい例は,ビタミンB 12 である。ビタミンB 12は,ビタミンB 12
及びその医薬的な誘導体(例えば,コバラミン等)を意味する(【0025】~
【0027】。非血液学的な事象とは,葉酸代謝拮抗薬の投与が原因の皮膚発疹又

は疲労の発生を意味する(【0022】。

本発明は,メチルマロン酸低下薬を用いた処置を施している宿主に投与すること
によって,葉酸代謝拮抗薬の治療学的な有用性を改善する方法を提供するものであ
る。我々は,メチルマロン酸レベルの上昇は,葉酸代謝拮抗薬を与えている患者に
おける毒性事象の前兆であり,メチルマロン酸を低下(判決注:原文の「増大」は,
明らかな誤記と思料する。)させる処置(例えば,ビタミンB 12を用いた処置)が,
従来の葉酸代謝拮抗薬に関連した死亡率,非血液学的な事象(例えば,皮膚の発疹)
及び疲労事象を低下させることを見いだした(【0005】。

(イ) 加えて,我々は,メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗
薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させることを見いだした。これまで,
葉酸をビタミンB12と組み合わせて心血管疾患の治療及び予防に用いることは知ら
れていたが,葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性を処置するために当該組合せを
使用することは,知られていなかった(【0006】。


(ウ) 本発明は,メチルマロン酸低下薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与す
ることにより,該葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるという発見に関するものであ
る(【0018】。

本発明は,哺乳動物に葉酸代謝拮抗薬を投与することに関連した毒性を低下させ
る方法,哺乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法に関するものであり,当該方
法は,哺乳動物に有効な量の葉酸代謝拮抗薬をメチルマロン酸低下薬及びFBP結
合薬と組み合わせて投与することを含む。好ましいFBP結合薬は,葉酸である
(【0011】【0012】。

「組み合わせた」とは,哺乳動物における葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるの
に十分なレベルのメチルマロン酸低下薬及び場合により葉酸が存在するようないず
れかの順序で,メチルマロン酸低下薬,葉酸代謝拮抗薬及び場合により葉酸を投与
することを意味する。当該化合物は,単一の組成物又は2つの別々の組成物として
同時に投与することができたり,あるいは,第2及び/又は第3の薬物を投与する
ときに,最初に投与した薬物の有効な量が患者の体内に存在するように別々の組成
物として逐次的に投与することができる。葉酸をメチルマロン酸低下薬に加えて投
与する場合には,メチルマロン酸低下薬又は葉酸代謝拮抗薬のいずれかの投与前,
投与後又は同時に投与することができる。哺乳動物は,メチルマロン酸低下薬を用
いてあらかじめ処理し,次いで葉酸を用いて処理し,続いて葉酸代謝拮抗性化合物
を用いて処理することが好ましい(【0023】。

抑制するとは,腫瘍の増殖の進行を抑制,軽減,寛解,停止,制限,遅らせる若
しくは逆転させる又は腫瘍の増殖を減少させることを意味する(【0019】。

有効な量とは,化合物又は薬物についての目的とする結果を得ることができる量
を意味する(【0020】。

(エ) 該用量は,通常,ビタミンサプリメント,すなわち,経口投与する錠剤
(例えば,除放性製剤)の形態,飲用水に加えた水溶液としての形態又は水溶性の
非経口製剤の形態として与える。メチルマロン酸低下薬は,筋肉内注射製剤として

投与されることが好ましい(【0028】。

当業者は,メチルマロン酸低下薬が広い用量範囲にわたって有効であることを認
めるであろう。コバラミンは,約24時間ごとから約1680時間ごとに投与され
る約500μgから約1500μgの筋肉内注射として服用されることが好ましい。
葉酸代謝拮抗薬を用いた処置を開始し,葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで続ける
ことに関係なく,葉酸代謝拮抗薬の投与の約1週間前から約3週間前に最初に約1
000μgを筋肉内注射で投与し,約24時間ごとから約1680時間ごとに繰り
返すことが好ましい。葉酸代謝拮抗薬の第1投与の約1週間前から約3週間前に約
1000μgを筋肉内注射で投与し,葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで,6週間
ごとから12週間ごと(約9週間ごとが好ましい)に繰り返すことが最も好ましい。
しかしながら,メチルマロン酸低下薬の量は,実際には,関連する状況(処置す
る病気,投与の選択経路,投与する実際の薬物,個々の患者の年齢,体重及び応答,
患者の症状の激しさを含む)に照らして医師によって決定されることを理解される
であろう。したがって,該上記の用量範囲は,本発明の範囲を限定することを意図
するものではない(【0029】。

本発明の特に好ましい態様において,葉酸の約0.1mgから約30mg(約0.
3mgから約5mgが最も好ましい)を,メチルマロン酸低下薬の投与の約1週間
後から約3週間後であり,かつ,ある量の葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約1時間
前から約24時間前に,哺乳動物に経口投与する(【0034】。

エ 実施例
(ア) ヒトMX-1乳がん腫を有する雌性ヌードマウスに対する処置
メチルマロン酸低下薬の単独又は葉酸との組合せがヒト腫瘍異種移植片モデルに
及ぼす効果を評価するために,ヒトMX-1乳がん腫を有する雌性ヌードマウスを,
ALIMTAを単独で又は生理学的を超えた用量の葉酸若しくはビタミンB12(コ
バラミン)と一緒に用いて処置した(【0036】。

ドナーの腫瘍から得られるヒトMX-1腫瘍細胞(5×10 6)を,約8週から

10週齢の雌性ヌードマウスの大腿に皮下移植した。その7日後に,該動物に対し,
ALIMTA(100mg/kg又は150mg/kg)を7日目から11日目及
び14日目から18日目に,毎日1回腹腔内注射によって投与するか,あるいは,
同じスケジュールで,葉酸(6mg/kg又は60mg/kg)及び/又はビタミ
ンB12(165mg/kg)を,腹腔内投与した(【0037】。

ヒトMX-1乳がんがん腫異種移植片は,用量が100mg/kg及び150m
g/kgでALIMTAを用いた処置について応答性であり,17日及び21日の
腫瘍増殖の遅延を得た。ALIMTAと同じスケジュールで,葉酸を,6mg/k
g及び60mg/kgの用量で該動物に単独で投与し,各用量につき,それぞれ7
日及び12日の腫瘍増殖の遅延を得た。ビタミンB12を165mg/kgの用量で
該動物に単独で投与し,12日の腫瘍増殖の遅延を得た(【0039】。

葉酸(6mg/kg)とALIMTAを一緒に投与したところ,腫瘍増殖の遅延
は,ALIMTAを単独で投与したときと変わらなかった。高用量(60mg/k
g)の葉酸を,100mg/kgの用量のALIMTAと一緒に加えたときの腫瘍
増殖の遅延は22日,150mg/kgの用量のALIMTAと一緒に加えたとき
の腫瘍増殖の遅延は23日であり,いずれも同用量のALIMTAを単独で投与し
たときよりも,少し増大した。ビタミンB12(165mg/kg)の処置による腫
瘍増殖の遅延は,ALIMTAの用量が100mg/kgのときが22日,150
mg/kgのときが24日であった(【0040】。

各処置レジメにおける毒性の一般的な測定基準として体重測定を使用した。体重
の減少パターンは,処置レジメによって影響を受けた。ALIMTAが原因の体重
の減少は,用量に依存するが,総計で3%と小さいものであった。6mg/kg又
は60mg/kgの用量で葉酸を単独で投与した場合,体重の減少は生じず,葉酸
で処置した動物は,コントロール動物よりも,実験期間中,体重を維持したり,増
加していた。ALIMTA(100mg/kg)及び葉酸(60mg/kg)を用
いて処置した動物は,実験期間中,約20%体重が増加した(【0041】。


ビタミンB12の投与により,実験期間中,該動物の体重の増加は防止されなかっ
た。ALIMTA(100mg/kg)をビタミンB12と一緒に用いて処置した動
物は体重が増加し,ALIMTA(150mg/kg)をビタミンB12と一緒に用
いて処置した動物は体重を維持した(【0042】。

結論として,生理学的な用量は超えるものの無毒な用量のビタミン,葉酸及びビ
タミンB12の投与は,ヌードマウスのヒトMX-1乳がんがん腫異種移植片腫瘍に
おけるALIMTAの抗腫瘍活性を変化させず,動物の体重測定によって決まるA
LIMTAの毒性を増大させなかった(【0043】。

(イ) 乳腺がん腫のC3H菌株に感染させたマウスを用いた処置
ビタミンB12の単独又は葉酸との組合せが葉酸代謝拮抗薬に及ぼす効果は,通常
使用される標準的な試験において示され,葉酸代謝拮抗薬そのものの抗腫瘍活性及
び毒性効果を測定することができる。それらの1試験においては,2mm×2mm
の腫瘍断片をマウスの腋部分にトロカールにより挿入することによって,マウスを
乳腺がん腫のC3H菌株に予防摂取する。メチルマロン酸低下薬の単独又は葉酸と
の組合せの投与時期は,変えることができる。10動物を各々の用量レベルで用い
る。副尺カリパスを用いて腫瘍増殖の長さ及び幅を測定することによって,10日
目に腫瘍活性を評価する(1日目は葉酸代謝拮抗薬の第1投与である。。該活性は,

腫瘍増殖の抑制パーセントとして表す(【0044】。

処置前の2週間及び処置の間に,ビタミンB12及び場合により葉酸を完全に含ま
ない食事を維持した感染マウスに葉酸代謝拮抗薬を投与する場合には,非常に低用
量では中位の抗腫瘍活性を示すが,激しい毒性をも引き起こす(これは,マウスの
死として測定される【0045】。

マウスの試験グループは,ビタミンB12及び場合により葉酸のない食事を,処置
前の2週間維持する。次いで,0.003%のビタミンB12(重量比/容量比)を
筋肉内注射によって処置し,そして場合により0.0003%の葉酸(重量比/容
量比)を含有する飲用水を該動物に与える間に,ビタミンB12及び場合により葉酸

を投与する。この濃度は,1日当たりの体表の平方メートルにつきビタミンB12及
び場合により葉酸の約1.75mgと翻訳(translate)される。上記の結果が示
すとおり,示したレベルのビタミンB12を,葉酸代謝拮抗薬を与えている被験者の
食事に加えることにより,低用量で優れた抗腫瘍活性が得られ,毒性効果はほとん
ど又は全くなかった(【0046】。

上記の試験は,葉酸を用いた処置前及びその期間中,ビタミンB12及び場合によ
り葉酸なしの食事を維持された腫瘍を有するマウスの場合には,葉酸代謝拮抗薬の
毒性は非常に高く,1mg/kg/日では大部分のマウスが致死し,非毒性薬物用
量ではより低い腫瘍活性が観察される。非常に低用量のビタミンB12は,薬物毒性
をいくらか逆転し,抗腫瘍活性を改善する。より多い用量のビタミンB12は,葉酸
代謝拮抗薬の毒性を一層より有意に低下させる。マウスにビタミンB12を用いて前
処置し,次いで葉酸代謝拮抗薬を投与する前に葉酸を投与することにより,毒性の
著しい低下が見られ,葉酸代謝拮抗薬の毒性をほとんど完全に除く。したがって,
ビタミンB12を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせた使用は,薬物の毒性を低下させ,抗
腫瘍活性に有害な影響を及ぼさない。ビタミンB12と葉酸との一緒の使用は,薬物
毒性を相乗的に低下させる(【0047】。

(ウ) ヒトにおけるパイロット研究
がん患者に関する典型的な臨床的評価において,全ての患者について組織学的に
及び細胞学的にがんの診断を確認する。葉酸代謝拮抗薬をビタミンB12と組み合わ
せて投与する。ビタミンB12は,葉酸代謝拮抗薬を用いた処置の1週間前から3週
間前に,1000μgを筋肉内注射として投与する。1000μgのビタミンB12
の筋肉内注射を,患者が療法を中断するまで約9週間ごとに行う(【0048】。

上記の臨床研究のための製造において,ヒトにおけるパイロット研究は,ALI
MTAを与えている患者に与えたビタミンB12が,ALIMTAが原因の副作用を
有効に低下させることを確認した(【0049】。

(エ) ヒトにおける臨床トライアル

投与方法及び服用方法
1.葉酸
葉酸は,以下の選択肢の1つとして与える。選択肢1から選択肢3の順序で好ま
しい。
選択肢1 葉酸の350μgから600μg。
選択肢2 選択肢1を使用できない場合には,350μgから600μgの範囲
の葉酸を含有するマルチビタミンが許容され得る。
選択肢3 選択肢1又は選択肢2のいずれも使用できない場合には,350μg
から1000μg用量の葉酸が許容され得る(【0050】。

この研究の目的のために,患者に対して,ALIMTAとシスプラチン,又はシ
スプラチン単独を用いた処置の約1週間前から約3週間前に葉酸の毎日の経口投与
を開始し,研究療法を中断するまで毎日続けるべきである(【0051】。

2.ビタミンB12
ビタミンB 12 1000μgを筋肉内注射として投与する。ビタミンB 12 の注射
は,ALIMTAを用いた処置の約1週間前から約3週間前に投与しなければなら
ず,患者が研究療法を中断するまで約9週間ごとに繰り返すべきである(【005
2】。

葉酸サプリメントの350μgから600μg又はその相当量は,MTA及びシ
スプラチンの第1投与の約1週間前から約3週間前に,毎日の経口投与を開始すべ
きである。ビタミンB12(1000μg)の注射は,ALIMTAの第1投与の約
1週間前から約3週間前に筋肉内投与しなければならず,患者が研究療法を中断す
るまで約9週間ごとに繰り返すべきである(【0053】。

あらかじめ補充したホモシステインレベル及びメチルマロン酸のレベルを,a)
被験薬の第1服用の直前レベル,及びb)被験薬の第2服用の直前レベル(すなわ
ち,補充の完全な周期後)と比較する。ベースラインから補充された患者における
最初の7個までの治療周期を与えたある毒性の羅患率を,補充されていない初期の

患者(n=246)において観察された羅疾患率(ファーバー(Farber)らによる)
と比較する。
非補充周期対補充周期の患者(乗換え(cross-over)患者)における毒性を,比
較することができる。
比較するデータは,以下のとおりである:
1)患者数と,ベースラインから補充された患者のベースライン個体群の統計学
的データ;
2)第1の服用前,第2の服用前及び研究しているがんの種類に応じた各治療サ
イクル前のホモシステインレベル及びメチルマロン酸レベルと,ベースラインレベ
ル;
3)これらの十分に補充された患者におけるグレード3と4の血液学的な毒性;
4)これらの十分に補充された患者におけるグレード3と4の非血液学的な毒性
(【0054】【0055】 。

現在及び過去の臨床トライアルは,米国特許第5,217,974号に記載され
ているとおり,薬物関連死亡全体の4%,グレード3/4の好中球減少症の50%,
グレード4の血小板減少症の7%,グレード3/4の下痢及び粘膜炎の10%を示
す。ALIMTAで補充したビタミンB12は,薬物関連の毒性において中位の効果
を示し,薬物関連の死を3%にまで低下させ,かつ,激しい毒性を約25%だけ低
下させた。ビタミンB12及び葉酸とALIMTAとの組合せは,処置した480以
上において,薬物関連の死を<1%にまで低下させた。ビタミンB12と葉酸との組
合せは,薬物に関連するグレード3/4の毒性事象を低下させた。このことを,
【表1】に示す(【0059】。

加えて,化学療法処置を必要とする化学的に未処置の62患者を2つの群に分け
た。これらのうちの17患者は上記のとおり,ALIMTAを与えているが,ビタ
ミンB12 又は葉酸を与えなかった。残りの患者は,上記のとおり,ビタミンB 12 ,
葉酸及びALIMTAを与えた。組合せ処置を与えた患者において,45のうちの

8が化学療法に応答した。組合せ療法を与えていないが,ALIMTAを用いた処
置だけを与えた患者においては,17のうちの1だけが応答した(【0060】。

⑵ 前記⑴によれば,本件発明について,以下のとおり開示されている。
ア 葉酸代謝拮抗薬は,最も研究されている抗悪性腫瘍薬物のクラスの1つであ
り,チミジン又はプリンの生合成経路における少なくとも1つの重要な葉酸要求酵
素を,その酵素の結合部位について還元型葉酸と競争することによって抑制するも
のである。現在開発中の葉酸代謝拮抗薬として,ジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制性
質(DHFRI)を有するメトトレキセートや,グリシンアミドリボヌクレオチド
ホルミルトランスフェラーゼ抑制性質(GARFTI)と共にジヒドロ葉酸レダク
ターゼ抑制性質(DHFRI)を有するロメトレキソール,チミジル酸シンターゼ
(TS),グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ(GAR
FT)及びジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)抑制を実証されたペメトレキセ
ート二ナトリウム塩(アリムタ)等がある(【0002】【0024】。

しかし,好中球減少,皮膚発疹,貧血症など葉酸代謝拮抗薬の投与に関連して生
ずる,潜在的に命を脅かす毒性が,葉酸代謝拮抗薬の最適な投与における主な制限
となり,臨床的な開発が放棄されたものもある(【0001】【0003】【002
1】。

イ 葉酸は,当初,葉酸代謝拮抗薬の一種であるGARFTインヒビター(GA
RFTI)に関連した毒性を処置するものとして使用されており,また,ホモシス
テインレベルは,GARFTインヒビター(GARFTI)の使用に関連した細胞
毒性の前兆であること,葉酸は,ホモシステインレベルを低下させることが分かっ
ていた。
しかし,上記処置をした場合においても,GARFTインヒビター(GARFT
I)等の葉酸代謝拮抗薬の開発に当たり,細胞毒性活性は重要な関心事であり,こ
れをより低下させる能力が重要な利点とされていた(【0004】。

ウ 本件発明の発明者らは,①メチルマロン酸レベルの上昇が,葉酸代謝拮抗薬

を与えている患者における毒性事象の前兆であり,コバラミンを含むビタミンB12
を用いた処置などメチルマロン酸を低下させる処置が,従来の葉酸代謝拮抗薬に関
連した死亡率や皮膚発疹等の非血液学的な事象を低下させ,他方,治療学的な効力
に有害な影響を及ぼさないこと,さらに,②メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合
せが,葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させることを見い
だした。これまで,葉酸をビタミンB12と組み合わせて心血管疾患の治療及び予防
に用いることは知られていたが,葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性を処置する
ために当該組合せを使用することは,知られていなかった(【0005】【000
6】。

エ 本件発明は,メチルマロン酸低下薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与す
ることにより,葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるという発見に関するものである
(【0018】。

本件発明は,哺乳動物に葉酸代謝拮抗薬を投与することに関連した毒性を低下さ
せる方法,哺乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法に関するものであり,当該
方法は,哺乳動物に有効な量の葉酸代謝拮抗薬をメチルマロン酸低下薬及び葉酸等
のFBP結合薬と組み合わせて投与することを含む(【0011】【0012】。

オ 葉酸をメチルマロン酸低下薬に加えて投与する場合には,メチルマロン酸低
下薬又は葉酸代謝拮抗薬のいずれかの投与前,投与後又は同時に投与することがで
きる。哺乳動物は,メチルマロン酸低下薬を用いてあらかじめ処理し,次いで葉酸
を用いて処理し,続いて葉酸代謝拮抗性化合物を用いて処理することが好ましい
(【0023】。

カ コバラミンは,約24時間ごとから約1680時間ごとに投与される約50
0μgから約1500μgの筋肉内注射として服用されることが好ましい。葉酸代
謝拮抗薬を用いた処置を開始し,葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで続けることに
関係なく,葉酸代謝拮抗薬の投与の約1週間前から約3週間前に最初に約1000
μgを筋肉内注射で投与し,約24時間ごとから約1680時間ごとに繰り返すこ

とが好ましい。葉酸代謝拮抗薬の第1投与の約1週間前から約3週間前に約100
0μgを筋肉内注射で投与し,葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで,6週間ごとか
ら12週間ごと(約9週間ごとが好ましい)に繰り返すことが最も好ましい。
しかしながら,メチルマロン酸低下薬の量は,実際には,関連する状況(処置す
る病気,投与の選択経路,投与する実際の薬物,個々の患者の年齢,体重及び応答,
患者の症状の激しさを含む)に照らして医師によって決定されることを理解される
であろう。したがって,該上記の用量範囲は,本件発明の範囲を限定することを意
図するものではない(【0029】。

本件発明の特に好ましい態様において,葉酸の約0.1mgから約30mg(約
0.3mgから約5mgが最も好ましい)を,メチルマロン酸低下薬の投与の約1
週間後から約3週間後であり,かつ,ある量の葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約1
時間前から約24時間前に,哺乳動物に経口投与する(【0034】。

⑶ 本件発明は,ビタミンB12等のメチルマロン酸低下薬の投与が,MTA等の
葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性を低下させ,他方,治療学的な効力に有害な
影響を及ぼさないという新たな知見に基づき,MTA投与に当たり,MTA毒性の
低下及び抗腫瘍活性の維持のために,従前から葉酸代謝拮抗薬の一種であるGAR
FTインヒビター(GARFTI)に関連した毒性を処置するものとして使用され
ていた葉酸とビタミンB12を組み合わせて投与することを特徴とする剤である。
2 取消事由1(進歩性に係る判断の誤り)について
⑴ 引用発明について
ア 引用例(甲1)の記載
引用例の表題は,「葉酸とマルチターゲット葉酸代謝拮抗薬(MTA)LY23
1514の第1相及び薬物動態(PK)試験」であり,225a頁右上欄7行目か
ら34行目には,おおむね以下のとおり記載されている。
MTA(LY231514)は,チミジル酸シンターゼ(TS),ジヒドロ葉酸
レダクターゼ(DHFR)及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランス

フェラーゼ(GARFT)を含む複数の葉酸依存性酵素を阻害する新しい葉酸代謝
拮抗薬である。初期第Ⅰ相試験において,MTAは,10分静脈内注射として投与
された際に大きな抗腫瘍応答を示したが,骨髄抑制が,500-600mg/㎡を
超える用量漸増を妨げた。
前臨床試験において,葉酸補充がMTAの治療指数を増大させることを示したこ
とから,葉酸補充がMTAの毒性作用を軽減してMTA単独の推奨第Ⅱ相試験用量
を超える有意な用量漸増を可能とするか否かを決定するため,最低限の及び多数の
前治療歴を有する患者において,MTA投与の2日前から始めて5日間,1日5m
gの葉酸投与のフィージビリティが評価された。
これまでのところ,21名の固形がん患者が,MTA600,700及び800
mg/㎡の服用レベルで55コースを受けた。薬物関連毒性には,好中球減少,貧
血及び血小板減少が含まれ,多数の前治療歴を有する患者においてより重篤であっ
た。他の毒性(グレード1-2)には,発疹,傾眠,疲労,下肢浮腫及びクレアチ
ニンクレアランスの減少に現れた腎機能の低下が含まれる。非ステロイド性抗炎症
剤を服用していた1人の患者がMTA800mg/㎡の用量で重篤な毒性を経験し
たが,ルコボリンとチミヂンの投与後に解消した。1人の転移性大腸がん患者に部
分奏功が見られた。薬物動態及びビタミン(葉酸)代謝産物プロフィールが,MT
A600及び800mg/㎡でのサイクル1及び3の間になされた。現在まで,血
清中葉酸レベルは毒性と関係していないようであるが,MTA800mg/㎡の用
量で重篤な毒性のあった患者においてホモシステインが有意に高かった。これまで
のところ,多数の及び最低限の前治療歴を有する患者らは,MTA600及び80
0mg/㎡の投与に耐え,増量はそれぞれ700及び900mg/㎡で継続してい
る。これらの結果は,葉酸補充がMTAの用量漸増を可能にするようであることを
示している。
イ 引用発明の認定
前記アによれば,引用例(甲1)には,本件審決が認定したとおりの引用発明

(前記第2の3⑵)が記載されていることが認められ,この点につき,当事者間に
争いはない。
ウ 本件発明1と引用発明との一致点及び相違点
前記1及びイによれば,本件発明1と引用発明との間には,本件審決が認定した
とおりの一致点及び相違点(前記第2の3⑶アイ)が存在するものと認められ,こ
の点につき,当事者間に争いはない。
エ 引用発明の技術的意義
後掲証拠及び弁論の全趣旨によれば,本件優先日当時,以下の事実が当業者間に
おいて技術常識であったものと認められる。引用発明は,これらの技術常識に基づ
き,MTA投与に当たり,その毒性作用を軽減して用量漸増を可能とするために,
葉酸と組み合わせて投与する方法ということができる。
(ア) 葉酸代謝系について
葉酸は,プテロイルグルタミン酸(PteGlu)を有する化合物群の総称であ
り,栄養学的には水溶性ビタミンB群に属する。
生化学的には,テトラヒドロ葉酸の形でC1ユニット(メチル基〔-CH3〕,メ
チレン基〔-CH 2-〕等の,炭素1個の原子団)を運搬する酵素の補酵素であり,
その代謝系は,別紙2のとおりである。
すなわち,通常,食物から取り込まれる葉酸は,細胞内において,葉酸代謝酵素
であるジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR。別紙2の②)で触媒されてジヒドロ
葉酸(DHFA)からテトラヒドロ葉酸(THFA)に還元され,DNAの合成に
必要なピリミジンヌクレオチドの1つであるチミジル酸(dTMP)合成に要する
5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(5,10-CH 2-THFA)となり,葉
酸代謝酵素であるチミジル酸シンターゼ(TS。別紙2の⑭)の作用によるチミジ
ル酸(dTMP)の合成に関与し,また,10-ホルミルテトラヒドロ葉酸(10
-CHO-THFA)となり,葉酸代謝酵素であるホスフォリボシルグリシンアミ
ド(GAR)ホルミル・トランスフェラーゼ(グリシンアミドリボヌクレオチドホ

ルミルトランスフェラーゼと同義。GARFT。別紙2の⑯)及びホスフォリボシ
ルアミノイミダゾール・カルボキサミド(AICAR)ホルミル・トランスフェラ
ーゼ(別紙2の⑰)の作用による核酸(DNAやRNA)の素材でその合成に必須
のプリン塩基の合成に関与し,核酸の構成単位であるヌクレオチド生合成反応の一
端を担っている。テトラヒドロ葉酸(THFA)は,ヌクレオチド生合成反応のサ
イクルにおいて必須のものである。なお,上記チミジル酸(dTMP)の合成の際,
5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(5,10-CH 2-THFA)のメチレン
基が2個の電子とともに離脱してメチル基となり,デオキシウリジンリン酸(dU
MP)の水素と置換して,ジヒドロ葉酸(DHFA)が生成し,これがジヒドロ葉
酸レダクターゼ(DHFR)に触媒されて再びテトラヒドロ葉酸(THFA)とな
る。上記プリン塩基の合成の際,10-ホルミルテトラヒドロ葉酸(10-CHO
-THFA)のホルミル基が用いられ,テトラヒドロ葉酸(THFA)が再生され
る。
また,5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(5,10-CH 2-THFA)は,
ヒト血清及び肝臓中における葉酸の主要な型であるメチル葉酸の一種の5-メチル
テトラヒドロ葉酸(5-CH 3-THFA)となり,細胞外に出て循環する。その
後,再び細胞内に戻ってきた5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH 3-THFA)
は,葉酸代謝酵素であるコバラミン(ビタミンB12)依存性メチオニン・シンター
ゼ(別紙2の⑦)によって脱メチル化されてテトラヒドロ葉酸(THFA)となる。
上記脱メチル化と共に,ホモシステインが5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH
3 -THFA)のメチル基を供与されてメチル化し,アミノ酸代謝に関係するメチ
オニンが合成される(メチル化反応)。上記テトラヒドロ葉酸(THFA)は,再
び5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(5,10-CH 2-THFA)ないし1
0-ホルミルテトラヒドロ葉酸(10-CHO-THFA)となり,前記と同様に
チミジル酸及びプリン塩基の各合成に関与し,また,5-メチルテトラヒドロ葉酸
(5-CH 3-THFA)となって細胞外を循環する(甲5~7,16,21,3

4,149,甲A2の2,152,甲B152,乙74)。
(イ) 葉酸代謝拮抗薬について
葉酸代謝拮抗薬は,葉酸代謝酵素と結合してテトラヒドロ葉酸(THFA)への
還元を阻害するものである。メトトレキサート及びアミノプテリンは,主にジヒド
ロ葉酸レダクターゼ(DHFR)に対する阻害活性を,ロメトレキソール及びLY
309887は,主にグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラー
ゼ(GARFT)に対する阻害活性を有し,MTA(被告において「アリムタ」
「Alimta」との名称で販売している〔甲115等〕)は,ジヒドロ葉酸レダ

クターゼ(DHFR),グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラ
ーゼ(GARFT)及びチミジル酸シンターゼ(TS)という3つの葉酸代謝酵素
に対する阻害活性を有する。
葉酸代謝拮抗薬は,ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸(THF
A)への還元を阻害することにより,チミジル酸(dTMP)及びプリン塩基の合
成を抑制してDNA合成を妨げ,それによって腫瘍細胞の発育を阻害するものであ
るが,同時に,骨髄や消化管上皮等の生体内で増殖の激しい正常細胞の発育をも抑
制するので,葉酸欠乏性貧血,おう吐等の毒性(副作用)を引き起こす(甲5,1
3,45~47,67,84,117,202,甲A2の2,96)。
葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の程度は,患者の投与開始前における葉酸
の機能的状態に影響される(甲3,19,82,甲A2の2)。
(ウ) 葉酸の補充について
患者に葉酸を補充することにより,葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら,
投与に関連する毒性を低下させることができる(甲3,9~12,14,23,4
0,41,45,48,51,93,甲A2の2)。
葉酸代謝拮抗薬の1つであるMTAについても同様であり,葉酸の補充によって,
その抗腫瘍活性を維持しながらMTA毒性を低下させることができ,用量を漸増し
得る(甲3,13,14,19,20,37)。

(エ) ホモシステインについて
なお,後掲証拠及び弁論の全趣旨によれば,ホモシステインについて,本件優先
日当時,以下の事実が当業者間において技術常識であったものと認められる。
a 前記(ア)のとおり,5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH 3-THFA)
は,ホモシステインをメチル化してメチオニンを合成するに当たり,ホモシステイ
ンにメチル基を供与する補助基質となるものであるから,葉酸が不足すれば,5-
メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH 3-THFA)が不足するので,上記メチル化
が進まなくなり,ホモシステインが増加する。また,ビタミンB12が不足すると,
上記メチル化に不可欠なコバラミン依存性メチオニン・シンターゼが十分に機能し
なくなるので,ホモシステインが増加する。
以上のように葉酸又はビタミンB12の不足によりホモシステインが増加した状態
においては,細胞外を循環して細胞内に戻ってきた5-メチルテトラヒドロ葉酸
(5-CH 3-THFA)が脱メチル化されないままの状態でとどまって(メチル
葉酸トラップ),ヌクレオチド生合成反応のサイクルにおいて必須のテトラヒドロ
葉酸(THFA)にならず,したがって,DNAの合成が阻害される。すなわち,
葉酸の機能的状態は,不良である(甲7,16,21,甲A2の2,139,甲B
153)。
b 上記aのとおり,葉酸又はビタミンB12の不足によりホモシステインが増加
した状態においては,葉酸の機能的状態が不良であるから,ホモシステインレベル
は,葉酸の機能的状態の指標として信頼できる高感度のマーカーである(甲3,7,
16~20,甲A2の2)。
そして,前記(イ)のとおり,MTA等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の
程度は,患者の投与開始前における葉酸の機能的状態に影響されることから,その
時点におけるホモシステインレベル,すなわち,ベースラインのホモシステインレ
ベルは,MTA等の葉酸代謝拮抗薬を投与した場合の毒性のリスクを予測させるも
のであり,おおむね10μM以上の患者は,上記リスクが高いものといえる(甲4,

16~20,甲A2の2,96)。なお,木村修一外監修「最新栄養学〔第7版〕
-専門領域の最新情報-」(甲7。建帛社,平成9年5月発行)において,「葉酸の
機能している状態と血漿ホモシステイン濃度とは,非線形的な逆相関を示す。すな
わち,血漿葉酸濃度がある一定の値(≒6ng/mL)よりも高い場合には血漿ホ
モシステイン濃度は変化せず,低い場合にはホモシステイン濃度が上昇している」
と記載されているとおり,葉酸の機能的状態が一定程度を超えて低下するとホモシ
ステインレベルが上昇するという関係にあり,両者は,葉酸の機能的状態が低下す
るほどホモシステインレベルが上昇するという完全な負の比例関係にあるわけでは
ない。
c ホモシステインには,コバラミン依存性メチオニン・シンターゼにより5-
メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH 3-THFA)からメチル基の供与を受けてメ
チオニンとなる反応を含むメチル化系の代謝系に加え,これとは別に,ピリドキサ
ル-5’-リン酸(PLP)を含んだ酵素であるシスタチオニンβ-シンターゼ
(CBS)で触媒される不可逆反応でセリンと結合してシスタチオニンとなるイオ
ウ転移系の代謝系が存在する(甲7)。
⑵ 相違点1に係る容易想到性について
ア 相違点1について
相違点1は,本件発明1では,葉酸の他に,さらにビタミンB12も組み合わせて
用いているのに対し,引用発明ではビタミンB12が用いられていないというもので
ある。本件発明1は,「葉酸とビタミンB12との組み合わせを含有するペメトレキ
セート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持する
ための剤」であるから,相違点1に係る容易想到性の判断に当たっては,本件優先
日当時の当業者においてMTA毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために引用発明
にビタミンB12を組み合わせて投与する動機付けの存否が問題となる。
イ ビタミンB12に係る技術常識について
後掲証拠及び弁論の全趣旨によれば,本件優先日当時,ビタミンB12について,

以下の事実が当業者間において技術常識であったものと認められる。
(ア) 一般に,ビタミンB12は,ヒトの代謝において活性のあるコバラミンを指
し,生体内でメチルB12に変換された後,コバラミン依存性メチオニン・シンター
ゼの補酵素として働くものであるが,ヒトなどの高等動物におけるDNAやRNA
代謝に直接関与しているという証拠は発見されていない。
メチルマロン酸レベルは,ビタミンB12が欠乏すると上昇するので,同欠乏の指
標とされている(甲7,21,甲A75,139,152)。
ビタミンB12を投与するとホモシステインレベルが低下し,葉酸と併用投与する
と葉酸の単独投与の場合に比してより一層ホモシステインレベルが低下する(甲2
2,24~31)。
(イ) 前記⑴エ(エ)のとおり,葉酸又はビタミンB12のいずれが不足しても,葉
酸の機能的状態が不良になり,巨赤芽球性貧血等を引き起こすが,葉酸欠乏の場合
は神経症状はほぼ見られないのに対し,ビタミンB12欠乏の場合は,知覚障害を主
とする末梢神経障害等の神経症状が多く見られる(甲6,7,21,33,34,
61,149,甲A152)。
ビタミンB12が欠乏している巨赤芽球性貧血の患者に葉酸のみを補充すると,そ
れによって葉酸の機能的状態が改善するとともに貧血も快方に向かうので,ビタミ
ンB12の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な前記の神経症状を引き起こすおそれが
あることから,葉酸補充の際には,ビタミンB12の併用が推奨される(甲7,10,
23~27,29,31,75,200,甲A152,乙71)。
(ウ) がん患者は,主として栄養摂取量の不足により栄養障害を来すことが多く,
また,悪性腫瘍はビタミンB12欠乏の原因の1つとされており,多くのがん患者に
ビタミンB12欠乏が見られる(甲34,57~60,152~156,164,1
77)。
そこで,がん患者に対しては,通常,治療の一環として,葉酸,ビタミンB12等
のビタミンやその他の栄養素を含む栄養補給が行われる(甲57,60,61,1

52~164,166~168,178の1,179,181~185,甲A14
1,142)。
上記栄養補給の効果に関し,本件優先日当時の公知文献には,「栄養状態と免疫
能の改善」(甲57) 「強制栄養法により,栄養状態だけでなく細胞免疫能や抗癌

剤に対する耐応力も高まることが期待される」(甲61) 「全身状態の改善のみで

なく,副作用の軽減,制癌剤投与量の増加,照射線量の増加,さらには免疫能の増
強などにより治療効果を著しく改善する」(甲152) 「…癌の摘出を考慮し,あ

るいは放射線療法,化学療法の適用を検討する。しかもこれらの治療法は全身状態
の良いほうが行い易く,効果も大きい,あるいは副作用も少なくなるので,十分の
治療ができる。(甲153)「全身の栄養状態の低下を招くことなく強力な化学療
」 ,
法を継続することが可能となる。(甲155) 「高カロリー輸液がこのように副作
」 ,
用の予防に有効である事由として,①絶食による腸粘膜の刺激抑制 ②腸内細菌叢
の減少 ③栄養輸液による腸粘膜自体の栄養代謝改善等が考えられる。…実際には
栄養の維持改善が担癌体の副作用よりの回復を早めうる傾向がうかがえた。(甲1

57)「単に栄養状態の改善だけでなく,生体の防衛機構の増強にも役立っており,

さらに栄養状態を良好に維持することによって,患者の抗癌剤に対する耐性を高め,
より強力な化学療法を行うことが可能となり,抗癌効果の増強が認められている。」
(甲162)「悪液質という栄養不良状態が存在しているので,化学療法に対する

耐容力が減じ,副作用が発現されやすい状況にある。…癌化学療法における栄養療
法の併用は抗癌剤による副作用の軽減あるいは癌患者の栄養状態,細胞性免疫能の
改善と維持に役立ち…」(甲168)等の記載がある。
ウ 引用発明にビタミンB12を組み合わせて投与する動機付けの存否について
前記アのとおり,相違点1に係る容易想到性の判断に当たっては,本件優先日当
時の当業者においてMTA毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために引用発明にビ
タミンB12を組み合わせて投与する動機付けの存否が問題となる。
(ア) ①患者のMTA投与開始前における葉酸の機能的状態の指標として信頼性

の高いマーカーであるベースラインのホモシステインレベルは,MTA毒性のリス
クを予測させるものであり,おおむね10μM以上の患者は上記リスクが高いこと
(前記⑴エ(エ))及び②葉酸の補充によって,MTAの抗腫瘍活性を維持しながら
MTA毒性を低下させることができ,用量を漸増し得ること(前記⑴エ(ウ))は,
本件優先日当時,技術常識であったから,当業者は,患者にMTAを投与するに当
たり,ベースラインのホモシステインレベルがおおむね10μM以上の場合,当該
患者は葉酸の機能的状態が不良であり,MTA毒性のリスクが高いものと判断し,
MTAの抗腫瘍活性を維持しながらMTA毒性を低下させて用量漸増を可能とする
ために,葉酸と組み合わせて投与する引用発明の採用を考えるものということがで
きる。
しかし,当業者において,さらに,引用発明に基づいて,MTA毒性の低下及び
抗腫瘍活性の維持のためにビタミンB12を組み合わせて用いることまで容易に想到
し得るとは,認めるに足りない。理由は,以下のとおりである。
(イ) 引用例には,①初期第Ⅰ相試験において,MTAは大きな抗腫瘍応答を示
したものの,骨髄抑制が500mg/㎡から600mg/㎡を超えるMTAの用量
漸増を妨げたこと,②最低限の及び多数の前治療歴を有する21名の固形がん患者
に対し,MTA投与の2日前から5日間にわたり,1日5mgの葉酸を投与したと
ころ,MTA600mg/㎡及び800mg/㎡の投与に耐え,増量も,それぞれ,
700mg/㎡及び900mg/㎡で継続したこと,③上記21名のうち非ステロ
イド性抗炎症剤を服用していた1名の患者は,MTA800mg/㎡の用量で重篤
な毒性を経験したが,ルコボリンとチミジンの投与後に解消したことが記載されて
いる(前記⑴ア)。
当業者は,本件優先日当時,引用例の上記記載に接し,葉酸をMTA投与開始前
に投与することにより,MTA毒性が低下し,それによってMTAの用量を漸増さ
せることができることを認識したものということができる。引用例には,葉酸の補
充を受けても重篤な毒性を経験した患者がいたことも記載されているが,①そのよ

うな患者は21名の被験者中1名のみであり,しかも,800mg/㎡という多量
のMTAを投与されていたこと,②上記重篤な毒性は,葉酸の誘導体(5-ホルミ
ルテトラヒドロ葉酸)から成る製剤であり,葉酸代謝拮抗薬の副作用の予防あるい
は治療に有効とされる抗葉酸代謝拮抗剤であるルコボリン(ロイコボリンともいう。
甲6,47,87)及びチミジン(葉酸代謝の最終生成物。甲A2の2)の投与後
に解消したことから,上記患者の存在は,当業者に対し,葉酸のみの投与によって
は,MTA毒性が十分に低下せず,MTAの用量を漸増させることができないこと
を示唆するものとはいえない。他に,葉酸の単独投与に係る問題点を指摘する記載
はなく,示唆もされていない。また,葉酸以外のものを組み合わせれば,より一層
MTA毒性の低下ないし抗腫瘍活性の維持が促進されるなど,さらに別のものを組
み合わせる動機付けとなる記載も示唆もない。
(ウ) ビタミンB12不足の場合においては,コバラミン依存性メチオニン・シン
ターゼによる5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-CH 3-THFA)の脱メチル化
反応が阻害されるため,その分,ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉
酸(THFA)が減少し,葉酸の機能的状態が不良となる。しかし,テトラヒドロ
葉酸(THFA)は,食物から取り込まれる葉酸がジヒドロ葉酸レダクターゼ(D
HFR)で触媒されてジヒドロ葉酸(DHFA)からテトラヒドロ葉酸(THFA)
に還元されるのに加え,ヌクレオチド生合成反応におけるチミジル酸(dTMP)
の合成の際,5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(5,10-CH 2-THFA)
のメチレン基の離脱等により生成されたジヒドロ葉酸(DHFA)がジヒドロ葉酸
レダクターゼ(DHFR)に触媒されて再びテトラヒドロ葉酸(THFA)となり,
また,プリン塩基の合成の際にも,10-ホルミルテトラヒドロ葉酸(10-CH
O-THFA)のホルミル基が用いられてテトラヒドロ葉酸(THFA)が再生さ
れる。このように,テトラヒドロ葉酸(THFA)は,ビタミンB12が直接関与し
ない反応においても生成されるものであるから(前記⑴エ(ア)),ビタミンB 12不
足によりテトラヒドロ葉酸(THFA)が減少して葉酸の機能的状態が不良となっ

た場合においても,葉酸の補充によって上記のビタミンB12が直接関与しない反応
におけるテトラヒドロ葉酸(THFA)の生成を増加させ,葉酸の機能的状態を改
善し得るものということができる。ビタミンB12が欠乏している巨赤芽球性貧血の
患者に葉酸のみを補充すると,それによって葉酸の機能的状態が改善するとともに
貧血も快方に向かうので,ビタミンB12の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経
症状を引き起こすおそれがあることは(前記イ(イ)),その証左である。他方,葉
酸の補充のみによっては葉酸の機能的状態を改善し得ず,同改善にはビタミンB12
が不可欠とされる場合があることは,証拠上,認めるに足りない。
(エ) 葉酸代謝拮抗薬の毒性は,ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ
葉酸(THFA)への還元が阻害されてDNA合成が妨げられ,腫瘍細胞のみなら
ず正常細胞の発育まで抑制されることによるものであるところ(前記⑴エ(イ)),
本件優先日当時,ビタミンB12がヒトなどの高等動物におけるDNAの代謝に直接
関与することを示す証拠は,発見されていなかった(前記イ(ア))。
(オ) ビタミンB12を投与するとホモシステインレベルが低下し,葉酸と併用投
与すると,葉酸の単独投与に比してより一層ホモシステインレベルが低下すること
は,本件優先日当時の技術常識であった(前記イ(ア))。
しかし,ベースラインのホモシステインレベルは,MTAを含む葉酸代謝拮抗薬
の投与に関連する毒性の程度に影響を与える同投与開始前における葉酸の機能的状
態の指標として信頼性の高いものであることから,上記毒性のリスクを予測させる
ものにすぎない(前記⑴エ(エ))。証拠上,ホモシステインが上記毒性の発現に直
接関与していることは認められない。よって,ホモシステインレベルを低下させる
こと自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性が低下するというこ
とはできず,本件優先日当時においてそのような事実が公知であったことを認める
に足りない。
そして,葉酸の機能的状態が一定程度を超えて低下するとホモシステインレベル
が上昇するという関係にあり,両者は,完全な負の比例関係にあるわけではない

(前記⑴エ(エ))。また,ホモシステインには,コバラミン依存性メチオニン・シ
ンターゼによりメチオニンとなる反応を含むメチル化系の代謝系に加え,これとは
別のイオウ転移系の代謝系があり(前記⑴エ(エ)),ホモシステインレベルの高低
は,同代謝系の影響も受け得るものということができる。そうすると,ホモシステ
インレベルを低下させること自体によって,葉酸の機能的状態が良好となり,その
結果として葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが低下するとい
うことはできず,証拠上,本件優先日当時においてそのような事実が公知であった
ことを認めるに足りない。
(カ) ビタミンB12の単独投与が葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性を低下さ
せるという事実,ビタミンB12を葉酸と組み合わせた投与が,葉酸代謝拮抗薬の投
与に関連する毒性の低下ないし抗腫瘍活性の維持において,葉酸の単独投与よりも
優れているという事実,ビタミンB12欠乏の指標となるメチルマロン酸レベル(前
記イ(ア))と葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性との間に何らかの相関関係が存
在するという事実のいずれについても,証拠上,本件優先日当時において公知であ
ったことを認めるに足りない。なお,甲第55号証には,治療前のメチルマロン酸
レベルが副作用のうち下痢と粘膜炎を有意かつ独立に予測する旨の記載があるもの
の,同文献は,本件優先日後の平成14年5月に刊行されたものであるから,本件
優先日当時の知見を示すものとはいえない。
(キ) 葉酸補充の際にはビタミンB12の併用が推奨されるものの,これは,ビタ
ミンB12が欠乏している巨赤芽球性貧血の患者に葉酸のみを補充するとビタミンB
12 の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経症状を引き起こすおそれがあることな
どによるものであり(前記イ(イ)),葉酸代謝拮抗薬の毒性の低下ないし抗腫瘍活
性の維持を目的とするものではない。なお,本件優先日後の平成14年に刊行され
た甲第77号証には,平成11年11月以降,MTA試験の全ての患者は,経口葉
酸とビタミンB12の筋注補充を継続的に受けているとの記載があるが,①MTAと
共に投与された葉酸は,抗腫瘍活性を維持し,毒性を減少させるとの記載及び②ビ

タミンB 12は,ビタミンB 12 欠乏である15%の患者のために必要であるとの記
載に鑑みれば,上記のビタミンB12の補充も,その欠乏自体に対処するためのもの
であり,抗腫瘍活性の維持ないしMTA毒性の低下のためのものではないと解され
る。
さらに,栄養障害を来すことが多いがん患者に対しては,通常,治療の一環とし
て,葉酸,ビタミンB12等のビタミンやその他の栄養素を含む栄養補給が行われ,
その効果の1つとして抗がん剤による副作用の軽減も挙げられているが(前記イ
(ウ)),上記栄養補給の効果に関する本件優先日当時の公知文献(甲57,61,
152,153,155,157,162,168等)の記載(前記イ(ウ))によ
れば,上記副作用の軽減は,葉酸,ビタミンB12のみならず,他の栄養素をも含む
栄養補給によって患者の栄養状態を主とする全身状態が改善することによるもので
あると解され,葉酸とビタミンB12を組み合わせて投与したことによるものではな
い。よって,上記栄養補給は,葉酸,ビタミンB12に限らず必要な栄養素の補給に
より患者の栄養状態を主とする全身状態が改善することによる抗がん剤の副作用の
軽減という効果を目的の1つとするものである。
したがって,上記のとおり葉酸補充の際にビタミンB12の併用が推奨されること
及び上記栄養補給のいずれも,葉酸代謝拮抗薬の毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持
のために葉酸とビタミンB12を併用投与するという本件発明1の構成とは用途を異
にし,上記構成に係る動機付けないし示唆となるものということはできない。
⑶ 原告らの主張について
ア 甲事件原告は,相違点1に係る容易想到性を肯定する根拠として,引用発明
に接した当業者は,MTA毒性のリスクを回避するために,MTA投与の前に患者
のホモシステインレベルを低下させる手段を講じる必要がある旨を認識するもので
あり,同手段,すなわち,葉酸の機能的状態を改善する手段としては,葉酸及びビ
タミンB12の補充が有効であることは,本件優先日当時,当業者に周知されていた
旨主張する。

(ア) しかし,MTA投与前(ベースライン)のホモシステインレベルは,MT
A毒性のリスクを予測させるものにすぎず,証拠上,本件優先日当時において,ホ
モシステインレベルを低下させること自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に
関連する毒性が低下する,又は,葉酸の機能的状態が良好となり,その結果として
葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減するという事実が公
知であったことは,認めるに足りない(前記⑵ウ(オ))。よって,引用発明に接し
た当業者が,MTA毒性のリスクを回避するために,ホモシステインレベルを低下
させる手段を講じる必要がある旨を認識したものということはできない。
(イ) また,葉酸が不足した場合のみならず,ビタミンB 12が不足した場合もヌ
クレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸(THFA)が減少して葉酸の機
能的状態は不良になり,MTA毒性のリスクは高いものになることは,本件優先日
当時において技術常識であった(前記⑴エ(エ))。
しかし,引用発明に接した当業者は,引用例の記載によって,葉酸をMTA投与
開始前に補充することにより,MTA毒性が低下し,それによってMTAの用量を
漸増させることができることを認識したものということができる。引用例には,葉
酸の単独投与に係る問題点を指摘する記載も示唆もなく,また,さらに別のものを
組み合わせる動機付けとなる記載も示唆もない(前記⑵ウ(イ))。
そして,ビタミンB12不足によりテトラヒドロ葉酸(THFA)が減少して葉酸
の機能的状態が不良となった場合においても,葉酸の補充によってビタミンB12が
直接関与しない反応におけるテトラヒドロ葉酸(THFA)の生成を増加させ,葉
酸の機能的状態を改善することができる。他方,葉酸の補充のみによっては葉酸の
機能的状態を改善し得ず,同改善にはビタミンB12が不可欠とされる場合があるこ
とは,証拠上,認めるに足りない(前記⑵ウ(ウ))。また,証拠上,MTA毒性の
低下ないし抗腫瘍活性の観点から葉酸の単独投与に係る問題点又はさらに別のもの
を組み合わせる動機付けについての記載ないし示唆がある本件優先日当時の公知文
献は,見当たらない。

加えて,葉酸代謝拮抗薬の毒性は,ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒド
ロ葉酸(THFA)への還元が阻害されてDNA合成が妨げられ,腫瘍細胞のみな
らず正常細胞の発育まで抑制されることによるものであるところ,本件優先日当時,
ビタミンB12がヒトなどの高等動物におけるDNAの代謝に直接関与することを示
す証拠は,発見されていなかった(前記⑵イ(ア))。
したがって,引用発明に接した当業者が,(ホモシステインレベルを離れて)葉
酸の機能的状態を改善する手段として,引用発明における葉酸の投与に加えてさら
にビタミンB12を併用する動機付けがあったということもできない。
イ 甲事件原告は,相違点1に係る容易想到性を肯定する根拠として,本件発明
1における葉酸及びビタミンB12は,それぞれの欠乏を防いで高いホモシステイン
レベルを防止することを目的として投与されるものであり,本件発明1は,従来か
ら広く行われていたがん患者に対する栄養補給のうち,葉酸及びビタミンB12の補
充を特に取り出して構成要件としたものにすぎない旨主張する。
(ア) 本件特許請求の範囲請求項1の「葉酸とビタミンB 12との組み合わせを含
有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫
瘍活性を維持するための剤」との記載に加え,本件明細書の「我々は,メチルマロ
ン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的
に低下させることを見いだした。(
」【0006】,
)「本発明は,メチルマロン酸低下
薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与することにより,該葉酸代謝拮抗薬の毒性
を低下させるという発見に関する。(
」【0018】)等の記載によれば,本件発明1
における葉酸及びビタミンB12の投与は,単なるそれらの栄養素の補充ではなく,
MTA毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持を目的とするものであることが明らかであ
る。
(イ) 他方,多くのがん患者にビタミンB12欠乏が見られることから,がん患者
に対しては,通常,治療の一環として,葉酸,ビタミンB12等のビタミンやその他
の栄養素を含む栄養補給が行われることは,本件優先日当時において技術常識であ

ったが(前記⑵イ(ウ)),上記栄養補給は,葉酸,ビタミンB12に限らず必要な栄
養素の補給により患者の栄養状態を主とする全身状態が改善することによる抗がん
剤の副作用の軽減という効果を目的の1つとするものである(前記⑵ウ(キ))。
また,葉酸補充の際にビタミンB12の併用が推奨されるのは,本件優先日当時に
おける技術常識であったから(前記⑵イ(イ)),がん患者に対してMTA等の葉酸
代謝拮抗薬を投与するに当たり,その抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒
性を低下させるために葉酸を補充する際(前記⑴エ(ウ)),ビタミンB12を併用す
ることが多かったものと推認することができる。しかし,上記併用が推奨されるの
は,ビタミンB12の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経症状が引き起こされる
おそれがあることによるものであり(前記⑵イ(イ)),葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活
性維持ないし毒性低下とは関係がない。
したがって,上記のがん患者に対する葉酸及びビタミンB12を含む栄養補給並び
に葉酸補充の際におけるビタミンB12の併用は,いずれもMTA毒性の低下及び抗
腫瘍活性の維持のために葉酸とビタミンB12を併用投与するという本件発明1の構
成とは目的を異にし,同構成に係る動機付けないし示唆となるものではない(前記
⑵ウ(キ))。
ウ 乙事件原告は,相違点1に係る容易想到性を肯定する根拠として,引用発明
は,MTA毒性のリスクの回避のみならず,それによる投与量の漸増を通じた抗腫
瘍活性の維持も課題とするものであり,引用発明に接した当業者は,ビタミンB12
欠乏又はそのおそれのある患者には,葉酸の機能的欠乏及びホモシステインレベル
の上昇又はそのおそれがあり,ビタミンB12の併用が,ホモシステインレベルを低
下させて,すなわち,葉酸の機能的状態を改善させて,上記課題を解決する手段と
なり得ることを認識し得た旨主張する。
確かに,引用例には,「葉酸補充がMTAの毒性作用を軽減してMTA単独の推
奨第Ⅱ相試験用量を超える有意な用量漸増を可能とするか否かを決定するため,最
低限の及び多数の前治療歴を有する患者において,MTA投与の2日前から始めて

5日間,1日5mgの葉酸投与のフィージビリティが評価された。」との記載があ
ること(前記⑴ア)から,引用発明は,MTA毒性のリスクを回避して投与量を漸
増し,それによる抗腫瘍活性の維持を課題とするものということができる。
また,ビタミンB12が不足した場合,ホモシステインが増加し,ヌクレオチド生
合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸(THFA)が減少して葉酸の機能的状態は不
良になること,ビタミンB12を投与するとホモシステインレベルが低下し,葉酸と
併用投与すると葉酸の単独投与の場合に比してより一層ホモシステインレベルが低
下することは,本件優先日当時の技術常識であった(前記⑴エ(エ),⑵イ(ア))。
しかし,前記ア(ア)のとおり,証拠上,本件優先日当時において,ホモシステイ
ンレベルを低下させること自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒
性が低下する,又は,葉酸の機能的状態が良好となり,その結果として葉酸代謝拮
抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減するという事実が公知であった
ことは,認めるに足りない。よって,引用発明に接した当業者において,ホモシス
テインレベルを低下させることがMTA毒性のリスクの回避及び抗腫瘍活性の維持
という課題を解決する手段となり得る旨を認識し得たということはできない。
さらに,前記ア(イ)のとおり,引用例には,葉酸の単独投与に係る問題点を指摘
する記載も示唆もなく,また,さらに別のものを組み合わせる動機付けとなる記載
も示唆もないこと,葉酸の補充のみによっては葉酸の機能的状態を改善し得ず,同
改善にはビタミンB12が不可欠とされる場合があることは,証拠上,認めるに足り
ないことなどから,引用発明に接した当業者において,ビタミンB12の併用が葉酸
の機能的状態を改善させて上記課題を解決する手段となり得る旨を認識し得たとい
うこともできない。
エ 乙事件原告は,相違点1に係る容易想到性を肯定する根拠として,①抗がん
剤による化学療法に先立ってビタミンB12を含む必要な栄養補給を行うことによっ
て患者の栄養状態が改善されれば,抗がん剤の積極的使用が可能になるので,抗腫
瘍活性の維持ないし増強及び副作用の軽減が期待されること及び②葉酸代謝拮抗薬

による化学療法において,毒性を考慮して適切な量のビタミンB12の投与を要する
場合があることは,本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であった旨主張する。
前記イ(イ)のとおり,がん患者に対しては,通常,治療の一環として,葉酸,ビ
タミンB12等のビタミンやその他の栄養素を含む栄養補給が行われることは,本件
優先日当時において技術常識であり,また,がん患者に対してMTA等の葉酸代謝
拮抗薬を投与するに当たり,その抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を
低下させるために葉酸を補充する際,ビタミンB12を併用することが多かった。
しかし,上記栄養補給及びビタミンB12の併用のいずれも,MTA毒性の低下及
び抗腫瘍活性の維持のために葉酸とビタミンB12を併用投与するという本件発明1
の構成とは目的を異にし,同構成に係る動機付けないし示唆となるものではない。
オ 丙事件原告は,相違点1に係る容易想到性を肯定する根拠として,ビタミン
B12 の投与によって葉酸の機能的状態を改善でき,ビタミンB 12 が不足している
場合には葉酸の投与による葉酸の機能的状態の改善効果が現れないので,ビタミン
B12の併用によって同効果を保証すること(甲26,31)は,本件優先日当時,
周知されていた旨主張する。
しかし,前記ア(イ)と同様の理由により,同主張は採用できない。
なお,甲第26号証には「高齢の被験者にはビタミンB12欠乏症の高い有病率が
存在する。…葉酸補充がB12欠乏症の血液学的兆候を緩和し,あるいは神経症を促
進しさえするという懸念が徹底的に議論されている。…200μg/日の毎日のビ
タミンB 12補充は,悪性貧血の臨床症状を防止できるだろう…。」と記載されてお
り,甲第31号証には,「ビタミンB 12欠乏においては,葉酸による誤った処置は
血液学的異常を治すが,ビタミンB 12の神経症を誘発し悪化させるであろう…。」
と記載されている。これらは,ビタミンB12が欠乏している巨赤芽球性貧血の患者
に葉酸のみを補充すると,それによって葉酸の機能的状態が改善するとともに貧血
も快方に向かうので,ビタミンB12の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経症状
を引き起こすおそれがあることから,葉酸補充の際には,ビタミンB12の併用が推

奨されるという本件優先日当時の技術常識(前記⑵イ(イ))を示すものと解され,
ビタミンB12不足の場合には葉酸を投与しても葉酸の機能的状態が改善しないこと
を示すものではない。
カ 丙事件原告は,相違点1の容易想到性を肯定する根拠として,ビタミンB12
を葉酸と併用投与すると,葉酸の単独投与の場合に比してより一層ホモシステイン
レベルが低下することは,本件優先日当時において周知されていた旨主張する。
しかし,証拠上,本件優先日当時において,ホモシステインレベルを低下させる
こと自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性が低下する,又は,
葉酸の機能的状態が良好となり,その結果として葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する
毒性ないしそのリスクが軽減するという事実が公知であったことは,認めるに足り
ない(前記⑵ウ(オ))。
⑷ 小括
よって,取消事由1は,理由がない。
なお,本件審決の容易想到性に係る判断には,その過程において以下のとおりの
誤りがあるものの,結論においては誤りがない。すなわち,①証拠上,ホモシステ
インレベルを低下させること自体によって葉酸の機能的状態が良好となるとは認め
るに足りないにもかかわらず(前記⑵ウ(オ)),本件審決は,ホモシステインレベ
ルの低下と葉酸の機能的状態の改善を等価と捉え,葉酸のみならずビタミンB12の
投与によって,ホモシステインレベルが低下するとともに必然的に葉酸の機能的状
態が改善することは,本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であった旨を認定
した。②また,本件審決は,MTA投与後の患者のホモシステインレベルがMTA
の葉酸代謝酵素の阻害作用によって高くなる旨を認定した上,ホモシステインレベ
ルを低下させればそれと共に必然的に葉酸の機能的状態が改善することを前提とし
て,MTA投与後のホモシステインレベルの上昇を抑える手段を検討し,相違点1
に係る容易想到性を判断した。しかし,前記①のとおり上記前提自体が誤りである
上,証拠上,MTA投与によってホモシステインレベルが上昇すると認めるに足り

ない。加えて,本件発明1及び引用発明のいずれも,MTA投与に当たり,主にM
TA毒性の低下のために一定量の葉酸ないし葉酸及びビタミンB12と組み合わせて
投与するというものであり,MTA投与によってMTA毒性が生じた場合に,事後
的な対症療法として葉酸ないし葉酸及びビタミンB12を投与するというものではな
い。
3 取消事由2(サポート要件に係る判断の誤り)について
⑴ サポート要件について
ア 特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合するか否かは,特許請求の範囲
の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し,特許請求の範囲に記載された発明が,
発明の詳細な説明に記載された発明で,発明の詳細な説明の記載により当業者が当
該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否か,また,発明の詳
細な説明に記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課
題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かを検討して判断すべきである。
そこで,本件特許請求の範囲の記載と本件明細書の発明の詳細な説明の記載とを
対比する。
本件特許請求の範囲の記載は,前記第2の2のとおりである。
イ 本件明細書の発明の詳細な説明の記載について
(ア) 本件発明の背景技術,課題及び課題解決手段について
a 本件明細書の発明の詳細な説明には,前記1のとおり,葉酸は,当初,葉酸
代謝拮抗薬の一種であるGARFTインヒビター(GARFTI)に関連した毒性
を処置するものとして使用されていたが,上記処置をした場合においても,GAR
FTインヒビター(GARFTI)等の葉酸代謝拮抗薬の細胞毒性活性は,葉酸代
謝拮抗薬の開発において重要な関心事であり,細胞毒性活性をより低下させる能力
は,これらの薬物の使用において重要な利点とされていたこと(【0004】)が記
載されている。
これは,葉酸の補充によってMTA等の葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しな

がら投与に関連する毒性を低下させることができるという出願時の技術常識(前記
2⑴エ(ウ)は,出願時においても技術常識であったものと考えられる。以下同様。)
を前提とした記載と解される。そして,当業者は,上記技術常識の下,MTA等の
葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために,患者
の年齢,体重等の属性や身体状態等に応じて適宜の用量・時期・方法により葉酸を
投与していたものと推認することができる。
b そして,本件明細書の発明の詳細な説明には,①本件発明の発明者らは,コ
バラミンを含むビタミンB12を用いた処置などメチルマロン酸を低下させる処置が,
従来の葉酸代謝拮抗薬に関連した死亡率や皮膚発疹等の非血液学的な事象を低下さ
せ,他方,治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないこと並びにメチルマロン酸低
下薬及び葉酸の組合せが,葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低
下させることを見いだしたこと(【0005】【0006】 ,②本件発明は,メチル

マロン酸低下薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与することにより,葉酸代謝拮
抗薬の毒性を低下させるという発見に関するものであること(【0018】 ,③本

件発明は,哺乳動物に葉酸代謝拮抗薬を投与することに関連した毒性を低下させる
方法,哺乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法に関するものであり,当該方法
は,哺乳動物に有効な量の葉酸代謝拮抗薬をメチルマロン酸低下薬及び葉酸等のF
BP結合薬と組み合わせて投与することを含むこと(【0011】【0012】)が
記載されている。他方,葉酸に関し,従来技術とは異なる新たな知見が得られた旨
の記載はない。
c 当業者は,このような本件明細書の発明の詳細な説明の内容から,本件発明
は,①MTA毒性の低下を課題とすること,②ビタミンB12等のメチルマロン酸低
下薬の投与が,MTA等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性を低下させ,他方,
治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないという新たな知見に基づき,上記課題の
解決手段として,MTA投与に当たり,MTA毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持の
ために,ビタミンB12及びこれと同様の効果を奏することが出願時の技術常識とし

て確立されていた葉酸を組み合わせて投与する剤であることを認識し得るものと考
えられる。
(イ) 本件発明の課題の解決について
本件明細書の発明の詳細な説明には,葉酸及びビタミンB12の投与の具体的内容
につき,概要,「葉酸をメチルマロン酸低下薬に加えて投与する場合には,メチル
マロン酸低下薬又は葉酸代謝拮抗薬のいずれかの投与前,投与後又は同時に投与す
ることができる。哺乳動物は,メチルマロン酸低下薬を用いてあらかじめ処理し,
次いで葉酸を用いて処理し,続いて葉酸代謝拮抗性化合物を用いて処理することが
好ましい。(
」【0023】,
)「コバラミンは,約24時間ごとから約1680時間ご
とに投与される約500μgから約1500μgの筋肉内注射として服用されるこ
とが好ましい。葉酸代謝拮抗薬を用いた処置を開始し,葉酸代謝拮抗薬の投与を止
めるまで続けることに関係なく,葉酸代謝拮抗薬の投与の約1週間前から約3週間
前に最初に約1000μgを筋肉内注射で投与し,約24時間ごとから約1680
時間ごとに繰り返すことが好ましい。葉酸代謝拮抗薬の第1投与の約1週間前から
約3週間前に約1000μgを筋肉内注射で投与し,葉酸代謝拮抗薬の投与を止め
るまで,6週間ごとから12週間ごと(約9週間ごとが好ましい)に繰り返すこと
が最も好ましい。しかしながら,メチルマロン酸低下薬の量は,実際には,関連す
る状況(処置する病気,投与の選択経路,投与する実際の薬物,個々の患者の年齢,
体重及び応答,患者の症状の激しさを含む)に照らして医師によって決定されるこ
とを理解されるであろう。したがって,該上記の用量範囲は,本件発明の範囲を限
定することを意図するものではない」 【0029】 ,
( ) 「本件発明の特に好ましい態
様において,葉酸の約0.1mgから約30mg(約0.3mgから約5mgが最
も好ましい)を,メチルマロン酸低下薬の投与の約1週間後から約3週間後であり,
かつ,ある量の葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約1時間前から約24時間前に,哺
乳動物に経口投与する。(
」【0034】)との記載がある。また,乳腺がん腫のC3
H菌株に感染させたマウスにつき,ビタミンB12を用いて前処置し,次いで葉酸代

謝拮抗薬を投与する前に葉酸を投与することにより,毒性の著しい低下が見られ,
葉酸代謝拮抗薬の毒性をほとんど完全に除く(【0044】【0047】)との記載
があり,ヒトにおける臨床トライアルに関しては,ALIMTA(MTA)ないし
シスプラチンと併用する葉酸及びビタミンB12の投与の用量・時期・方法並びに葉
酸とビタミンB12の組合せが薬物関連毒性を低下させたことが具体的に記載されて
いる(【0050】~【0055】【0059】【0060】【表1】。

(ウ) 小括
上記(ア)及び(イ)によれば,当業者は,本件明細書の発明の詳細な説明の内容か
ら,本件発明において,葉酸については,技術常識に基づいて従前同様に,患者の
年齢,体重等の属性や身体状態に応じ,本件特許請求の範囲に記載された約0.1
mgから約30mgの範囲内の適宜の用量を選択して適宜の時期・方法で投与し,
ビタミンB12については,本件特許請求の範囲に記載された範囲内において,処置
する病気や投与の選択経路等の関連する状況に照らして適宜の用量・方法・時期に
投与することによって,MTA抗腫瘍活性を維持しながら,MTA毒性の低下とい
う本件発明の課題を解決できる旨を認識し得るものと考えられる。
⑵ 甲事件原告及び丙事件原告の主張について
ア 甲事件原告は,①ロメトレキソール投与の1時間前に5mgの葉酸を,ある
いは,ロメトレキソール投与の3時間前に25mg/㎡の葉酸を静脈内注射すると
いう前処置によってはロメトレキソールの毒性を軽減できないことが,技術常識と
して知られていた(甲39,40),②MTA投与の約1時間前から約24時間前
という時期における経口の葉酸補充によってMTA投与前にホモシステインレベル
が低下するという知見は,存在しておらず,さらに,一般に,ホモシステインレベ
ルの低減には少なくとも0.4mg/日程度の葉酸補充が必要とされていることか
ら,本件特許請求の範囲において葉酸の投与量の下限とされる約0.1mgという
低用量の葉酸をどのように投与すればMTA毒性の低下という本件発明の課題を解
決できるのかを当業者において理解することは,困難であるとして,当業者は,技

術常識を考慮しても,具体的な薬理データもなしに,MTA投与の約1時間前から
約24時間前に約0.1mgから約30mgの葉酸を経口投与するという方法によ
って本件発明の課題が解決可能であると理解することはできない旨主張する。
(ア) 葉酸の投与量に関し,出願時の公知文献において,葉酸の併用によりMT
A等の葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させ
た例として,①マウスに対し,10mg/kgから1000mg/kgのMTA投
与と併せて,毎日15mgの葉酸を経口投与したもの(甲3),②ヒトに対し,ロ
メトレキソールの投与と併せて,上記投与前の7日間及び同投与後の7日間の合計
14日間にわたり,毎日5mgの葉酸を投与したもの(甲3),③ヒトに対し,低
用量メトトレキサート療法中,毎日1mgの葉酸を投与したもの(甲9,14),
④ヒトに対し,メトトレキサートの投与と併せて,週当たり5mg又は27.5m
gの葉酸を投与したもの(甲10),⑤マウスに対し,アミノプテリンの投与と併
せて,食餌1kg当たり500mgレベルの葉酸を投与したもの(甲45),⑥ヒ
トに対し,LY309887の投与と併せて,同投与の7日前から開始して14日
間にわたり1日当たり5mgの葉酸を経口投与したもの(甲93)が,記載されて
いる。また,特開平5-97705号公報(甲48)には,「本発明は,抗腫瘍ア
ンチ葉酸剤の治療効果を維持したままその毒性を減少させるための,葉酸およびそ
の関連化合物の新規用途に関する。(
」【0001】,
)「本発明では,GAR-トラン
スホルミラーゼ阻害剤または他のアンチ葉酸を投与されているヒトに対するその薬
剤の毒性効果を減ずるために,葉酸もしくは生理学的に利用可能なその塩またはエ
ステルを該患者に約0.5mg/日~約30mg/日の投与量で投与する。好まし
い態様として,ロメトレキソールなどのGAR-トランスホルミラーゼ阻害剤の通
常投与量と共に,葉酸を約1~約5mg/日の量で投与する。(
」【0012】)との
記載が,AnnL.Jackman“Antifolate Drugs in
Cancer Therapy”,1999,p.277(甲51)には,LY3
09887につき,「14日間の葉酸と併用する3週毎のスケジュールでの最大耐

量が決定されれば,その後の患者のコホートでは,LY309887をさらに漸増
して新しい最大耐量を定義するための試みとして,葉酸用量を1日25mgに増量
するであろう。」との記載がある。
これらの公知文献の記載によれば,当業者は,葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維
持しながら投与に関連する毒性を低下させるために必要な葉酸の用量は広範囲にわ
たることを,技術常識として認識していたものということができる。
(イ) 葉酸と葉酸代謝拮抗薬の各投与時期に関しては,出願時の公知文献におい
て,葉酸代謝拮抗薬の投与の7日前から7日後にかけて(甲3のヒトに対するロメ
トレキソール投与),葉酸代謝拮抗薬による治療の最初の6か月間にわたり毎日
(甲9),葉酸代謝拮抗薬による治療中毎日(甲14),葉酸代謝拮抗薬の投与の1
週間前から開始し,1週間後まで毎日(甲40),葉酸代謝拮抗薬の投与の約1時
間前から約24時間前(甲48) 「14日間の葉酸と併用する3週毎の(葉酸代謝

拮抗薬の投与の)スケジュール」(甲51),葉酸代謝拮抗薬の投与の7日前から開
始して14日間(甲93)などと記載されているほか,投与時期について明確に触
れていないもの(甲3のマウスに対するMTA投与,10~12,13,19,2
0,23,37,41,45,甲A2の2)も相当数ある。
これらの公知文献の記載によれば,当業者は,葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維
持しながら投与に関連する毒性を低下させるためには,葉酸を葉酸代謝拮抗薬と並
行して投与すればよく,葉酸代謝拮抗薬よりも先に投与することは必須ではない旨
を,技術常識として理解するものということができる。
(ウ) 本件発明は,MTA投与に当たり,葉酸のみならずビタミンB12を組み合
わせて投与するものである。そして,前記⑴イ(ア)のとおり,本件明細書の発明の
詳細な説明には,①本件発明の発明者らは,ビタミンB12を用いた処置などメチル
マロン酸を低下させる処置が,従来の葉酸代謝拮抗薬に関連した死亡率や皮膚発疹
等の非血液学的な事象を低下させ,他方,治療学的な効力に有害な影響を及ぼさな
いこと,メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗薬の投与に関連し

た毒性事象を相乗的に低下させることを見いだしたこと(【0005】【0006】)
が記載されており,さらに,②ヒトMX-1乳がん腫を有する雌性ヌードマウスに
対し,ALIMTA(MTA)投与と併せてビタミンB12を単独で投与したところ,
ALIMTA単独投与に比して,腫瘍増殖がより遅延し,毒性を示す体重の減少も
起きなかったこと(【0036】【0037】【0039】【0040】【0042】
【0043】,③ヒトにおけるパイロット研究において,ALIMTA投与を受け

ている患者に対して投与したビタミンB12がALIMTAが原因の副作用を有効に
低下させることを確認したこと(【0049】)が記載されている。これらの記載に
よれば,当業者は,MTA等の葉酸代謝拮抗薬の投与に当たり,葉酸代謝拮抗薬の
抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させることが技術常識として
確立していた葉酸と,同様の効果を奏することが新たに発見されたビタミンB12と
を組み合わせて投与すれば,相乗的に毒性を低下させることを認識するものと考え
られる。
(エ) 上記(ア)から(ウ)によれば,当業者は,本件明細書の発明の詳細な説明の
内容及び出願時の技術常識により,葉酸の投与に関し,MTA投与の約1時間前か
ら約24時間前に約0.1mgから約30mgの葉酸を経口投与することも含め,
本件特許請求の範囲に記載された剤によって,MTA抗腫瘍活性を維持しながら,
MTA毒性の低下という本件発明の課題を解決できる旨を認識し得るものと考えら
れる。
甲第39号証及び40号証には,ロメトレキソール投与の1時間前に5mgの葉
酸を1回投与した場合及び3時間前に25mg/㎡の葉酸を1回投与した場合には,
ロメトレキソールの累積毒性効果の実質的な変更は見られなかった旨が記載されて
いるものの,これらは葉酸のみの投与についての記載であり,当業者は,前記(ウ)
のとおり,本件明細書の発明の詳細な説明の内容によって,葉酸とビタミンB12を
組み合わせて投与すれば,相乗的に葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性を低下さ
せることを理解したのであるから,上記記載は,上記認識を妨げるものではない。

(オ) また,証拠上,出願時において,ホモシステインレベルを低下させること
自体によって葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減すると
いう技術常識が存在したことは認めるに足りない(前記2⑵ウ(オ)参照)。したが
って,MTA投与の約1時間前から約24時間前という時期における経口の葉酸補
充によってMTA投与前にホモシステインレベルが低下するという知見が存在して
おらず,また,一般に,ホモシステインレベルの低減には少なくとも0.4mg/
日程度の葉酸補充が必要とされているとしても,これらの点は,上記認識を妨げる
ものではない。
イ 甲事件原告は,本件特許請求の範囲には,MTA投与後に葉酸を投与するこ
とも含まれることになるが,同投与によってMTA投与前のホモシステインレベル
に影響を与えることは不可能であるから,当業者において,上記の葉酸の投与によ
り本件発明の課題が解決可能であると理解することはあり得ない旨主張する。
しかし,前記ア(オ)と同様の理由により,MTA投与後の葉酸補充がMTA投与
前のホモシステインレベルに影響を与え得ないことは,当業者が,本件特許請求の
範囲に記載された剤によってMTA抗腫瘍活性を維持しながら,MTA毒性の低下
という本件発明の課題を解決できる旨を認識することを妨げるものではない。
ウ 丙事件原告は,本件特許請求の範囲には,葉酸を,10mgから30mgな
ど大量に投与する場合やMTA投与の1時間前から24時間前など直前に投与する
場合も含まれるが,本件明細書の記載によっては,これらの場合においてもMTA
毒性の低下という本件発明の課題を解決し得ることを認識することはできない旨主
張する。
しかし,当業者は,本件明細書の内容及び出願時の技術常識から,葉酸につき,
葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させるため
に必要な用量は広範囲にわたること(前記ア(ア)),葉酸代謝拮抗薬と並行して投
与すればよく,葉酸代謝拮抗薬よりも先に投与することは必須ではないこと(前記
ア(イ))を技術常識として理解しており,さらに,MTA等の葉酸代謝拮抗薬の投

与に当たり,葉酸とビタミンB12とを組み合わせて投与すれば相乗的に毒性を低下
させること(前記ア(ウ))を認識していた。
したがって,当業者は,丙事件原告が主張する場合においても,MTA抗腫瘍活
性を維持しながら,MTA毒性の低下という本件発明の課題を解決し得ることを認
識していたものというべきである。
⑶ 小括
よって,本件特許請求の記載は,サポート要件に反するものではなく,取消事由
2は,理由がない。
4 取消事由3(実施可能要件に係る判断の誤り)について
⑴ 実施可能要件について
ア 特許法36条4項1号が実施可能要件を定めた趣旨は,明細書の発明の詳細
な説明に,当業者がその実施をすることができる程度に発明の構成等が記載されて
いない場合には,実質において発明が公開されていないことになり,発明者に対し
て特許法の規定する独占的権利を付与する前提を欠くことになるからであると解さ
れる。
本件発明は,物の発明であるところ,物の発明の実施とは,その物の生産,使用
等をする行為であるから(特許法2条3項1号),物の発明について上記実施可能
要件を充足するためには,明細書の発明の詳細な説明において,当業者が,明細書
の発明の詳細な記載及び出願時の技術常識に基づき,過度の試行錯誤を要すること
なく,その物を生産し,かつ,使用することができる程度の記載があることを要す
る。
イ 本件特許請求の範囲は,前記第2の2のとおりであるところ,前記3⑴イ
(ア)のとおり,当業者は,葉酸の補充によってMTA等の葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍
活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させることができるという技術常識
の下,MTA等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の低下及び抗腫瘍活性の維
持のために,患者の年齢,体重等の属性や身体状態等に応じて適宜の用量・時期・

方法により葉酸を投与していた。また,ビタミンB12自体は,出願時において既知
の物質であり,筋肉内注射等の投与の方法も,技術常識として確立していた(甲7,
33等)。これらの技術常識に加え,前記3⑴イ(イ)のとおり,本件明細書の発明
の詳細な説明には,葉酸及びビタミンB12の投与の具体的内容についての記載があ
ることから(【0023】【0029】【0034】 ,当業者は,上記記載及び出願

時の技術常識に基づき,過度の試行錯誤を要することなく,本件特許請求の範囲に
記載された投与の量・時期・方法に係る葉酸とビタミンB12をMTAと組み合わせ
て投与することを特徴とする剤を生産することができるものというべきである。
そして,①葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低
下させるために必要な葉酸の用量は広範囲にわたること及び②葉酸は,葉酸代謝拮
抗薬と並行して投与すればよく,葉酸代謝拮抗薬よりも先に投与することは必須で
はないことは,出願時における技術常識であったことに加え(前記3⑵ア
(ア)(イ)),本件明細書の発明の詳細な説明に,乳腺がん腫のC3H菌株に感染さ
せたマウスに対し,ビタミンB12を用いて前処置し,次いで葉酸代謝拮抗薬を投与
する前に葉酸を投与することにより,毒性の著しい低下が見られ,葉酸代謝拮抗薬
の毒性をほとんど完全に除くとの記載があり(【0044】【0047】,ヒトにお

ける臨床トライアルに関し,ALIMTA(MTA)ないしシスプラチンと併用す
る葉酸及びビタミンB 12 の投与の用量・時期・方法並びに葉酸とビタミンB 12の
組合せが薬物関連毒性を低下させたことが具体的に記載されていること(【005
0】~【0055】【0059】【0060】【表1】)に鑑みれば,本件特許請求の
範囲に記載された投与の量・時期・方法に係る葉酸とビタミンB12をMTAと組み
合わせて投与することを特徴とする上記剤は,MTA毒性の低下及び抗腫瘍活性維
持のためのものということができる。
以上によれば,当業者は,本件明細書の発明の詳細な説明及び出願時の技術常識
に基づいて,本件発明に係る剤を生産し,使用することができる。
⑵ 甲事件原告及び丙事件原告の主張について

ア 甲事件原告は,本件発明のように約30mgという高用量を投与しながら抗
腫瘍活性を維持する方法,あるいは,約0.1mgという低用量を投与しながら葉
酸代謝拮抗薬の毒性を低下させる方法は,従前,知られておらず,また,本件明細
書の【0034】記載の葉酸の投与によってMTA毒性及び抗腫瘍活性がどのよう
なものになるかについては言及されていない,実施例においても,MTA毒性の低
下と抗腫瘍活性の維持を両立し得るような葉酸の投与の時期及び方法は示されてい
ない旨主張する。
しかし,前記⑴のとおり,当業者は,出願時の技術常識及び本件明細書の発明の
詳細な説明の記載から,過度の試行錯誤を要することなく,本件特許請求の範囲に
記載された投与の量・時期・方法に係る葉酸とビタミンB12をMTAと組み合わせ
て投与することを特徴とする剤を生産することができ,その剤は,葉酸の投与量が
約30mgのもの,約0.1mgのもの,葉酸を本件明細書の【0034】記載の
方法で投与するものも含め,MTA毒性の低下及び抗腫瘍活性維持のためのものと
いうことができる。
イ 甲事件原告は,本件明細書の【0034】において葉酸の投与時期とされる
MTA投与の約1時間前から約24時間前という短時間のうちにベースラインのホ
モシステインレベルが低下することは,当業者一般に知られていなかった旨主張す
る。
しかし,証拠上,出願時において,ホモシステインレベルを低下させること自体
によって葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減するという
技術常識が存在したことは認めるに足りないこと(前記2⑵ウ(オ)参照)から,短
時間のうちにベースラインのホモシステインレベルが低下することが当業者一般に
知られていなかったとしても,それは,実施可能要件違反の有無を左右するもので
はない。
ウ 丙事件原告は,サポート要件違反と同じ理由により,本件明細書の記載は実
施可能要件に反する旨主張するが,本件明細書の発明の詳細な説明の記載が実施可

能要件を充足するか否かは,当業者が,同記載及び出願時の技術常識に基づき,過
度の試行錯誤を要することなく,その物を生産し,かつ,使用することができる程
度の記載があるか否かの問題である。他方,サポート要件は,特許請求の範囲の記
載要件であり,本件特許請求の範囲の記載がサポート要件を充足するか否かは,本
件特許請求の範囲に記載された発明が,発明の詳細な説明に記載された説明であり,
同記載及び出願時の技術常識により当業者が本件発明の課題を解決できると認識し
得るか否かの問題であり,実施可能要件とは異なる。よって,丙事件原告の上記主
張は,それ自体失当である。
⑶ 小括
よって,本件明細書の発明の詳細な説明の記載は,実施可能要件に反するもので
はなく,取消事由3は,理由がない。
5 結論
以上のとおり,原告ら主張の取消事由にはいずれも理由がなく,よって,原告ら
の請求はいずれも理由がないから棄却することとし,主文のとおり判決する。
知的財産高等裁判所第4部

裁判長裁判官 髙 部 眞 規 子


裁判官 古 河 謙 一


裁判官 鈴 木 わ か な


別紙1 本件明細書(甲138)掲載の表


別紙2(甲第7号証の205頁に掲載されている図)

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