特許 6811233 ＴＮＦアルファの修飾因子として有用な環状化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6811233

(24)【登録日】2020年12月16日

(45)【発行日】2021年1月13日

(54)【発明の名称】ＴＮＦアルファの修飾因子として有用な環状化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20201228BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 487/14 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20201228BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 138

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/4439

   A61K31/4188

   A61K31/541

   C07D487/14CSP

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P1/04

   A61P11/08

   A61P11/06

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P25/04

   A61P19/06

【請求項の数】10

【全頁数】75

(21)【出願番号】特願2018-506125(P2018-506125)

(86)(22)【出願日】2016年8月2日

(65)【公表番号】特表2018-525377(P2018-525377A)

(43)【公表日】2018年9月6日

(86)【国際出願番号】US2016045104

(87)【国際公開番号】WO2017023902

(87)【国際公開日】20170209

【審査請求日】2019年7月4日

(31)【優先権主張番号】62/200,415

(32)【優先日】2015年8月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】ハイ−ユン・シャオ

(72)【発明者】

【氏名】ティ・ジー・ムラリ・ダール

(72)【発明者】

【氏名】ビン・ジアン

(72)【発明者】

【氏名】ジンウー・ドワン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／０８６５２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５１−０４９３８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−２２８５３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Database REGISTRY，２０１１年 ９月，RN 1331912-71-0，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 12 June 2020

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（Ｉ）
［式中：
環Ａは、３員炭素環もしくは５員ヘテロ環であり；
Ｘは、ＣＲ_１であり；
Ｙは、−（ＣＲ_５Ｒ_５）_ｍ−であり；
Ｚは、−（ＣＲ_５Ｒ_５）_ｎ−であり；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ｒ_１は、Ｈであり；
Ｒ_２は、Ｂｒであるか；あるいはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはジヒドロピリジニルであって、各々は、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、モルホリニル、ヒドロキシオキセタニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシメチルピペラジニル、またはピペラジノニルで置換されており；
Ｒ_３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ_４は、Ｈであり；
各Ｒ_５は、Ｈであり；
Ｒ_６は、Ｈであり；
Ｒ_７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、またはフェニルであり；
Ｒ_８は、Ｈであり；
Ｒ_９は、−ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（フルオロフェニル）、−ＯＣＨ_２（フェニル）、および−ＯＣＨ_２（ピリジニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ_１０は、Ｈであり；ならびに
ｑは、０、１、または２である］
で示される化合物またはその塩。

【請求項2】

環Ａが、３員炭素環である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

環Ａが、５員ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

構造：

【化2】

［式中：
Ｒ_１は、Ｈであり；
Ｒ_２は、Ｂｒであるか；あるいはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはジヒドロピリジニルであって、各々は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、モルホリニル、ヒドロキシオキセタニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシメチルピペラジニル、またはピペラジノニルで置換されており；
Ｒ_３は、Ｆであり；
Ｒ_４は、Ｈであり；
Ｒ_６は、Ｈであり；
Ｒ_７は、Ｈまたはフェニルであり；
Ｒ_８は、Ｈであり；ならびに
Ｒ_９は、−ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（フルオロフェニル）、−ＯＣＨ_２（フェニル）、および−ＯＣＨ_２（ピリジニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニルである］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

構造：

【化3】

［式中：
Ｒ_１は、Ｈであり；
Ｒ_２は、メトキシピリジニルであり；
Ｒ_３は、Ｈであり；
Ｒ_４は、Ｈであり；
Ｒ_６は、Ｈであり；
Ｒ_７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）、または−Ｃ（Ｏ）（フェニル）であり；
Ｒ_８は、Ｈであり；ならびに
Ｒ_９は、フェニルである］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

前記化合物が：ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１）；２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３）；２−（４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（４）；４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（６）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド（７）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（８）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（９）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリノニトリル（１０）；ｒａｃ−（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（１１）；２−（４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１２）；２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１３）；３−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１４）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１５）；１−（４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１６）；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７）；２−（４−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（１８）；５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド（１９）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２０）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）；５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド（２２）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２４）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−８−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２８）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２９）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０）；４−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（３１）；４−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（３２）；２−（４−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（３３）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３５）；ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−１，２，３，３ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（３６）；ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３７）；ｒａｃ−１−（（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（３８）；ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−Ｎ−エチル−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３９）；ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４０）；ｒａｃ−（（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テ
トラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−イル）（フェニル）メタノン（４１）；またはｒａｃ−５−（（１Ｒ，１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，５−ジメチルフェニル）−１−フェニル−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（４３）である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

１つまたはそれ以上の請求項１に記載の化合物またはその塩；および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項8】

治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物または請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

炎症または自己免疫疾患の治療における使用のための、請求項７または８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風関節炎から選択されるものである、請求項９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の参照）
本出願は、２０１５年８月３日提出の米国仮出願番号６２／２００１４５の利益を請求するものであって、出典明示によりその内容が具体的に取り込まれるものである。

【背景技術】

【0002】

説明
本発明は、一般に、ＴＮＦαシグナルの修飾因子として有用であるヘテロ環化合物に関する。ヘテロ環化合物、このような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本発明は、さらに、ＴＮＦα活性に関連する状態（炎症および自己免疫疾患を含む）の治療に有用である少なくとも１つの本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。

【0003】

ＴＮＦαは、ＴＮＦスーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）のリガンドの最初の原型メンバーである。ＴＮＦＳＦのリガンドは、細胞分化、細胞生存、細胞死、および炎症を含む数種類の重要な生物学的プロセスの調節に関与している。ＴＮＦスーパーファミリーのリガンドは、複数レベルで免疫および炎症応答の調節と組織化における重要な役割を果たしている。ＴＮＦＳＦリガンドの共通する構造的特徴は、特異的なＴＮＦＳＦ受容体に結合し、活性化することができる三量体の形成である。いくつかの他のファミリーメンバーと同様に、ＴＮＦαは、金属プロテアーゼによるタンパク質切断後に可溶型として分泌することができるＩＩ型膜貫通型タンパク質である。ＴＮＦαの膜貫通型と可溶型の両方とも、ＴＮＦ受容体１および２を介してシグナル伝達する生物学的に活性な三量体を形成する。ＴＮＦαは、ＴＮＦＲを介して複数の細胞型（Ｔ細胞、単球、内皮細胞）で作用して、免疫系の活性化、炎症サイトカインの産生、破骨細胞形成、および細胞死を誘導することができる。

【0004】

それらの生理学的および病態生理学的機能に基づいて、ＴＮＦおよびＴＮＦＳＦリガンドは、多くの炎症および自己免疫疾患の病理発生に関連する（例えば、E.C. Keystone et al., J Rheumatol, 2010, 37, 27-39;およびL.M. Sedger ＆ M.F. McDermott, Cytokine Growth Factor Rev, 2014, 25(4), 453-72を参照）。今日まで、多くのＴＮＦα調節剤が開発され、市販品として入手可能である。ＴＮＦαに対する臨床的に証明されたタンパク質に基づく治療薬の作用メカニズムは、ＴＮＦαを、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２への結合から妨げる競合アンタゴニストとして作用するものである。これらの薬剤として、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびインフリキシマブを含むＴＮＦαに特異的な抗体が挙げられる。ＴＮＦα介在障害の治療のための他の認可された薬剤は、免疫グロブリン分子とＴＮＦＲ２の細胞外ドメインのキメラであって、ＴＮＦαを細胞受容体への結合から阻害するエタネルセプトである。

【0005】

ヒトＴＮＦα活性の修飾因子であるヘテロ環化合物は、多くのヒト疾患の治療および／または予防に利益を有する。これらの疾患としては、炎症および自己免疫疾患、神経および神経変性疾患、疼痛性および侵害受容性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、眼疾患、および腫瘍性疾患が挙げられる。

【0006】

ＷＯ２０１３／１８６２２９、ＷＯ２０１４／００９２９５、およびＷＯ２０１４／００９２９６は、ＴＮＦαの修飾因子として有用である化合物を開示する。

【0007】

ＴＮＦの調節に関する治療によって利益を享受すると考えられる多くの条件を考慮すると、ＴＮＦαのシグナル伝達を調節できる新規な化合物およびこれらの化合物の使用方法が、広範囲の患者に多くの治療上の利益を提供することは明らかである。

【0008】

本発明は、有効なＴＮＦα活性の阻害剤であることが見出された新規なクラスのヘテロ環化合物に関する。これらの化合物は、それらの薬物可能性に重要である望まれる安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用であるように提供される。

【発明の概要】

【0009】

本発明は、ＴＮＦαの阻害剤として有用であり、炎症および自己免疫疾患、神経および神経変性障害、心血管疾患、代謝性疾患、眼性疾患、および腫瘍性疾患の治療に有用である式（Ｉ）の化合物；あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0010】

本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。

【0011】

本発明はまた、ＴＮＦαの調節方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。

【0012】

本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、および炎症性疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。

【0013】

１の実施態様は、炎症および自己免疫疾患の治療方法を提供する。特に、炎症および自己免疫疾患としては、以下に限定されないが、全身性エリテマトーデス、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風関節炎が挙げられる。

【0014】

本発明はまた、治療における使用のための本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0015】

本発明はまた、炎症および自己免疫疾患の治療剤の製造のための、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。

【0016】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬組成物の使用説明書を伴うキットにおける前記化合物または組成物を提供する。

【0017】

本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを調製するための方法および中間体を提供する。

【0018】

本発明のこれらの他の特徴は、下記の開示として拡張された形で説明される。

【0019】

図面の簡単な説明
本発明は、下記に記載の添付図面を参照して示される。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、および式（Ｉ−ｆ）の化合物の構造を示す。

【図2】図２は、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＩＩ−ｃ）、および式（ＩＩＩ−ｄ）の化合物の構造を示す。

【図3】図３は、式（ＩＶ）、式（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ−ｂ）、式（ＩＶ−ｃ）、式（ＩＶ−ｄ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、および式（Ｖ−ｄ）の化合物の構造を示す。

【図4】図４は、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ−ａ）、式（ＶＩＩ−ｂ）、式（ＶＩＩＩ−ａ）、式（ＶＩＩＩ−ｂ）、式（ＶＩＩＩ−ｃ）、および式（ＶＩＩＩ−ｄ）の化合物の構造を示す。

【図5】図５は、式（ＩＸ−ａ）、式（ＩＸ−ｂ）、式（ＩＸ−ｃ）、式（ＩＸ−ｄ）、式（ＩＸ−ｅ）、式（ＩＸ−ｆ）、および式（ＩＸ−ｇ）の化合物の構造を示す。

【図6】図６は、スキーム１による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。

【図7】図７は、スキーム２による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。

【図8】図８は、スキーム３による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成を示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

詳細な説明
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：

【化1】

（Ｉ）
［式中：
環Ａは、３〜６員炭素環もしくはヘテロ環であり；
Ｘは、ＣＲ_１またはＮであり；
Ｙは、−（ＣＲ_５Ｒ_５）_ｍ−であり；
Ｚは、−（ＣＲ_５Ｒ_５）_ｎ−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であるが；但し、ｍおよびｎの総数は、０、１、または２であり；
Ｒ_１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはＣ_１−４アルコキシであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−６アルケニル、０〜４個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−６アルキニル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、０〜６個のＲ_１ａで置換されたＣ_１−６アルキル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＲ_ｅ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ_４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはＣ_１−４アルコキシであり；
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ｈで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＲ_ｅ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であるか；あるいは２個のＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、または０〜３個のＲ_ｉで置換された３〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成し；
Ｒ_６およびＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、−ＮＲ_ｘＲ_ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｘＲ_ｘ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）ＯＲ_ｙ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）Ｒ_ｙ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
各Ｒ_７は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−ＮＲ_ｘＲ_ｘ、Ｃ_１−５アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｘＲ_ｘ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）ＯＲ_ｙ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）Ｒ_ｙ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ_９は、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；
Ｒ_１０は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６ハロアルキルであるか；
あるいはＲ_９およびＲ_１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜６個のＲ_ｉで置換された５〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成し；
各Ｒ_１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜６個のＲ_ａで置換されたアリール、０〜６個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ_ｃＲ_ｃであり；
各Ｒ_ａは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_３−７カルボサイクリル、アリール、５〜７員ヘテロサイクリル、単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（アリール）−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）ＣＯ_２Ｈ−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ_１−３アルキル）_３であるか；あるいは２個のＲ_ａは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；
各Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；あるいは同一窒素に結合する場合、２個のＲ_ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲ_ｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；
各Ｒ_ｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｅは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたアリール、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｆは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ａで置換されたアリール、または０〜３個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、またはフェニルであり；
各Ｒ_ｈは、独立して、−ＯＨまたはハロであり；
各Ｒ_ｉは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、またはＣ_１−３アルコキシであるか；あるいは２個のＲ_ｉは、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成するか；あるいは２個のＲ_ｉは、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の隣接する炭素原子に結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になったベンゾ環を形成するものであって、前記ベンゾ環は、０〜４個のＲ_ｆで置換されており；
各Ｒ_ｘは、独立して、ＨまたはＣ_１−５アルキルであり；
各Ｒ_ｙは、独立して、Ｃ_１−５アルキルであり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；ならびに
各Ｒは、独立して、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその塩の少なくとも１つを提供する。

【0022】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、ＣＲ_１であり、環Ａ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_１が、Ｈである化合物が含まれる。

【0023】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、Ｎであり、環Ａ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。

【0024】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、３〜６員炭素環であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の構造を有する化合物が含まれる。また、この実施態様には、環Ａが、３〜５員炭素環である化合物、および環Ａが、３〜４員炭素環である化合物が含まれる。

【0025】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、シクロプロピルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＩＩ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0026】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、シクロブチルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0027】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、シクロペンチルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＩＶ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0028】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、シクロヘキシルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、（Ｖ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0029】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ａ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0030】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍおよびｎの総数は、１であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ｂ）または式（Ｉ−ｃ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0031】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、１であり、ｎは、０であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ｂ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0032】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ｃ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0033】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍおよびｎの総数は、２であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、または式（Ｉ−ｆ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0034】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、２であり、ｎは、０であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ｄ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0035】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ｅ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0036】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍは、０であり、ｎは、２であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（Ｉ−ｆ）の構造を有する化合物が含まれる。

【0037】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、３〜６員ヘテロ環であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、環Ａが、３〜５員ヘテロ環である化合物、および環Ａが、３〜４員ヘテロ環である化合物が含まれる。

【0038】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、３員ヘテロ環であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＶＩ）の構造を有する化合物が含まれ、式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ_７である。

【0039】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、４員ヘテロ環であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＶＩＩ−ａ）もしくは式（ＶＩＩ−ｂ）の構造を有する化合物が含まれ、式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ_７であるが；但し、ＷがＮＲ_７である場合、ｑは、０または１である。

【0040】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、５員ヘテロ環であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＶＩＩＩ−ａ）、式（ＶＩＩＩ−ｂ）、または式（ＶＩＩＩ−ｃ）の構造を有する化合物が含まれ、式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ_７であるが；但し、ＷがＮＲ_７である場合、ｑは、０または１である。また、この実施態様には、式（ＶＩＩＩ−ｄ）の構造を有する化合物が含まれ、式中、各Ｗは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ_７であるが；但し、１個のＷがＮＨである場合、ｑは、０または１であり；ならびに２個のＷが、ＮＨである場合、ｑは、０である。

【0041】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、環Ａは、６員ヘテロ環であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、式（ＩＸ−ａ）、式（ＩＸ−ｂ）、式（ＩＸ−ｃ）、または式（ＩＸ−ｄ）の構造を有する化合物が含まれ、式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ_７であるが；但し、Ｗが、ＮＲ_７である場合、ｑは、０または１である。また、この実施態様には、式（ＩＸ−ｅ）、式（ＩＸ−ｆ）、または式（ＩＸ−ｇ）の構造を有する化合物が含まれ、式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ_７であるが；但し、１個のＷが、ＮＨである場合、ｑは、０または１であり；Ｗの両方が、ＮＨである場合、ｑは、０である。

【0042】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｘは、ＣＲ_１であり；Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４クロロアルキル、またはＣ_１−４アルコキシであり；ならびに環Ａ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_１−２クロロアルキル、およびＣ_１−３アルコキシである化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ_１が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、およびＣ_１−２アルコキシである化合物が含まれる。

【0043】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ_２は、Ｈ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−３ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−４アルケニル、０〜４個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−４アルキニル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｇ、およびｒは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_２が、Ｈ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−３フルオロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−４アルケニル、０〜４個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ_２が、Ｈ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−２フルオロアルキル、０〜４個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−３アルケニル、０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_２−３アルキニル、−ＣＨ_２（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−ＣＨ_２（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−ＣＨ_２（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−ＣＨ２（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。

【0044】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、０〜６個のＲ_１ａで置換されたＣ_１−４アルキル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＲ_ｅ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−８シクロアルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリール）であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｐ、ｒ、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、およびｒは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、０〜６個のＲ_１ａで置換されたＣ_１−３アルキル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＨ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＨ_２、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−８シクロアルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。また、Ｒ_３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、０〜６個のＲ_１ａで置換されたＣ_１−３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｒＯ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。

【0045】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、またはＣ_１−３アルコキシであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、またはＣ_１−３アルコキシである化合物が含まれる。また、Ｒ_４が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、またはＣ_１−２アルコキシである化合物が含まれる。

【0046】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍおよびｎの総数は、１または２であり；各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ｈで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＲ_ｅ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であるか；あるいは２個のＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、または０〜３個のＲ_ｉで置換された３〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成し；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｐ、ｒ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、およびＲ_ｉは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_５が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ｈで置換されたＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であるか；あるいは２個のＲ_５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、または０〜３個のＲ_ｉで置換された３〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成する化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_５が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ｈで置換されたＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｒＯ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ２）_ｒＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ２）_ｒＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。

【0047】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍおよびｎの総数は、１または２であり；各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ｈで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＲ_ｅ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｐ、ｒ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、およびＲ_ｉは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_５が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ｈで置換されたＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であるか；あるいはＲ_５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、または０〜３個のＲ_ｉで置換された３〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成する化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_５が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ｈで置換されたＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｒＯ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。

【0048】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、ｍおよびｎの総数は、１または２であり；２個のＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、または０〜３個のＲ_ｉで置換された３〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成し；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｉは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、２個のＲ_５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ_１−３アルキル）、または０〜３個のＲ_ｉで置換された３〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成する化合物が含まれる。また、２個のＲ_５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ_１−３アルキル）、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、およびＣ_１−３アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換された３〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成する化合物が含まれる。

【0049】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ_６およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＮＲ_ｘＲ_ｘ、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｘＲ_ｘ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）ＯＲ_ｙ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）Ｒ_ｙ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｒ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｒ、Ｒ_ｘ、およびＲ_ｙは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_６およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）_２、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−８シクロアルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。また、この実施態様には、Ｒ_６およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）_２、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。

【0050】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_７は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−５フルオロアルキル、−ＮＲ_ｘＲ_ｘ、Ｃ_１−５アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｘＲ_ｘ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）ＯＲ_ｙ、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）Ｒ_ｙ、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された３〜１４員カルボサイクリル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたアリール）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｒ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｒ、Ｒ_ｘ、およびＲ_ｙは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_７が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−８シクロアルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。また、Ｒ_７が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、−ＮＲ_ｘＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。

【0051】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ_９は、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−８シクロアルキル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＲ_ｇＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）であり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｒ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１ａ、およびＲ_ｇは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_９が、−（ＣＨＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−８シクロアルキル）、−（ＣＨＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨＲ_ｇ）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。また、Ｒ_９が、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたＣ_３−８シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換されたフェニル）、−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された５〜１０員ヘテロサイクリル）、または−（ＣＨ_２）_ｒ（０〜３個のＲ_１ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール）である化合物が含まれる。この実施態様に含まれる他の化合物において、各Ｒ_ｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、またはフェニルである。

【0052】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ_１０は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４ハロアルキルであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_１０が、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、またはＣ_１−３クロロアルキルである化合物が含まれる。また、Ｒ_１０が、Ｈ、Ｃ_１−２アルキル、またはＣ_１−２フルオロアルキルである化合物が含まれる。

【0053】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、Ｒ_９およびＲ_１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜６個のＲ_ｉで置換された５〜６員スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環を形成し；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_ｉは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜６個のＲ_ｉで置換された５〜６員スピロ炭素環を形成する化合物が含まれる。また、Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜６個のＲ_ｉで置換された５〜６員スピロヘテロサイクリルを形成する化合物が含まれる。

【0054】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜６個のＲ_ａで置換されたアリール、０〜６個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ_ｃＲ_ｃであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｉは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_１ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−３アルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜６個のＲ_ａで置換されたフェニル、０〜６個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ_ｃＲ_ｃである化合物が含まれる。また、各Ｒ_１ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−３アルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換された５〜７員ヘテロサイクリル、０〜６個のＲ_ａで置換されたフェニル、０〜６個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＮＨ_２、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂ（ＣＨ_２）_１−３ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂ（ＣＨ_２）_１−３ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂ（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２である化合物が含まれる。

【0055】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロサイクリル、単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（フェニル）−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）ＣＯ_２Ｈ−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、または−Ｓｉ（Ｃ_１−３アルキル）_３であるか；あるいは２個のＲ_ａは、同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成し；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、またはＣ_３−７シクロアルキルである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ａが、独立して、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−２-アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３-アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−２アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）ＣＯ_２Ｈである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ａが、独立して、フェニル、５〜７員ヘテロサイクリル、単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨ（フェニル）−ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロサイクリル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＰ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（フェニル）、または−Ｎ（Ｃ_１
−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）（ヘテロサイクリル）である化合物が含まれる。

【0056】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_ｆは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｂが、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキル、または０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−６シクロアルキルである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ｂが、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【0057】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｃは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；あるいは同一窒素に結合する場合、２個のＲ_ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲ_ｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_ｆ、およびＲ_ｇは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｃが、独立して、Ｈまたは０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキルである化合物が含まれる。また、各Ｒ_ｃが、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【0058】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、２個のＲ_ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲ_ｇで置換された４〜８員ヘテロ環を形成し；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_ｇは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、２個のＲ_ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルを形成し、各々が、０〜３個のＲ_ｇで置換されている化合物が含まれる。また、この実施態様には、２個のＲ_ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し、各々が０〜３個のＲ_ｇで置換されている化合物が含まれる。

【0059】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｄは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_ｆは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｃが、独立して、Ｈまたは０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキルである化合物が含まれる。また、各Ｒ_ｃが、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【0060】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｅは、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_ｆは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｃが、独立して、Ｈまたは０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_１−４アルキルである化合物が含まれる。また、各Ｒ_ｃが、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ｆで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ｆで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ｆで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【0061】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｆは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ａで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_ａは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｆが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_１−３アルキル、またはＣ_１−３アルコキシである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ｆが、独立して、Ｈ、０〜６個のＲ_ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、０〜３個のＲ_ａで置換されたフェニル、または０〜３個のＲ_ａで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【0062】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、またはフェニルであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｇが、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、またはフェニルである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ｇが、独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３である化合物が含まれる。

【0063】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｈは、独立して、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｈが、独立して、−ＯＨ、Ｆ、またはＣｌである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ｇが、−ＯＨまたはＦである化合物が含まれる。

【0064】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｉは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、またはＣ_１−３アルコキシであるか；あるいは２個のＲ_ｉは、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成するか；または２個のＲ_ｉは、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の隣接する炭素原子に結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ環を形成するものであって、前記ベンゾ環は、０〜４個のＲ_ｆで置換されており；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_ｆは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｉが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、各Ｒ_ｉが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、またはＣ_１−３アルコキシである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ｉが、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である化合物が含まれる。

【0065】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、２個のＲ_ｉは、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成するか；あるいは２個のＲ_ｉは、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の隣接する炭素原子に結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ環を形成するものであって、前記ベンゾ環は、０〜４個のＲ_ｆで置換されており；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_ｆは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、２個のＲ_ｉが、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の同一炭素原子に結合して、＝Ｏを形成する化合物が含まれる。また、この実施態様には、２個のＲ_ｉが、前記スピロ炭素環もしくはスピロヘテロ環の隣接する炭素原子に結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ環を形成するものであって、前記ベンゾ環は０〜４個のＲ_ｆで置換されている化合物が含まれる。

【0066】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｘは、独立して、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｉは、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｘが、独立して、ＨまたはＣ_１−２アルキルである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ｘが、Ｈまたは−ＣＨ_３である化合物が含まれる。

【0067】

１の実施態様は、構造：

【化2】

［式中：Ｒ_１は、Ｈであり；Ｒ_２は、Ｂｒであるか；あるいはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはジヒドロピリジニルであって、各々は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、モルホリニル、ヒドロキシオキセタニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシメチルピペラジニル、およびピペラジノニルで置換されており；Ｒ_３は、Ｆであり；Ｒ_４は、Ｈであり；Ｒ_６は、Ｈであり；Ｒ_７は、Ｈまたはフェニルであり；Ｒ_８は、Ｈであり；ならびにＲ_９は、−ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（フルオロフェニル）、−ＯＣＨ_２（フェニル）、および−ＯＣＨ_２（ピリジニル）から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニルである］
を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。

【0068】

１の実施態様は、構造：

【化3】

［式中：Ｒ_１は、Ｈであり；Ｒ_２は、メトキシピリジニルであり；Ｒ_３は、Ｈであり；Ｒ_４は、Ｈであり；Ｒ_６は、Ｈであり；Ｒ_７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）、または−Ｃ（Ｏ）（フェニル）であり；Ｒ_８は、Ｈであり；ならびにＲ_９は、フェニルである］
を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。

【0069】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、式中、各Ｒ_ｙは、独立して、Ｃ_１−３アルキルであり；ならびに環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ_ｙが、独立して、Ｃ_１−２アルキルである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ_ｙが、−ＣＨ_３である化合物が含まれる。

【0070】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１）；２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３）；２−（４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（４）；４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（６）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド（７）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（８）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（９）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリノニトリル（１０）；ｒａｃ−（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（１１）；２−（４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１２）；２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１３）；３−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１４）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１５）；１−（４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１６）；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７）；２−（４−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（１８）；５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド（１９）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２０）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）；５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド（２２）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２３）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２４）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−８−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５）；ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２８）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２９）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０）；４−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（３１）；４−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（３２）；２−（４−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（３３）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３５）；またはｒａｃ−５−（（１Ｒ，１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，５−ジメチルフェニル）−１−フェニル−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（４３）である。

【0071】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−１，２，３，３ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（３６）；ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３７）；ｒａｃ−１−（（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（３８）；ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−Ｎ−エチル−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３９）；ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４０）；またはｒａｃ−（（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−イル）（フェニル）メタノン（４１）である。

【0072】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：ｒａｃ−（４ａＲ，１１Ｒ，１１ａＳ）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１１−フェニル−４，４ａ，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール（４２）である。

【0073】

１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供するものであって、前記化合物は：ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１）；２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（２）；２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３）；２−（４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（４）；４−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（６）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド（７）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（８）；４−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（９）；５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリノニトリル（１０）；またはｒａｃ−（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（１１）である。

【0074】

定義
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読んだ当業者によってより容易に理解されうる。明確にするために上記に記載され、別の実施態様で下記に記載される本発明の一定の特徴は、単一の実施態様を形成するために組み合わされてもよい。反対に、簡略化のために単一の実施例で記載されている本発明の様々な特徴は、それらの部分的な組み合わせを形成するように組み合わされてもよい。例示され、または好ましいとして本明細書で同定されている実施態様は、例示を目的としており、限定されるものではない。

【0075】

本明細書で特に示されていない限り、単数形でなされた対象にも複数形が含まれてもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ、あるいは１つまたはそれ以上のいずれかを意味していてもよい。

【0076】

本明細書で用いられるように、用語「化合物」は、少なくとも１つの化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉ）の化合物；および２つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物が含まれる。特に断りがなければ、原子価を満たしていないヘテロ原子は、原子価を満たすように水素原子を有すると推定される。

【0077】

本明細書で説明される定義は、出典明示により本明細書に取り込まれる特許、特許出願、および／または特許出願公開のいずれで説明される定義より優先される。

【0078】

本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義が下記に記載される。これらの定義は、（それらが特定の例で限定されていない限り）個別に、または大きな群の一部として、本明細書を通して用いられるように用語に適用する。

【0079】

本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために当業者によって選択されうる。

【0080】

当該技術分野で用いられる慣習に従って、

【化4】

は、中心または骨格構造に対する部分または置換基の結合点である結合を示すために本明細書の構造式で用いられる。

【0081】

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で用いられるように、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。

【0082】

用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。

【0083】

用語「アミノ」は、基−ＮＨ_２を意味する。

【0084】

用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。

【0085】

用語「ニトロ」は、基−ＮＯ_２を意味する。

【0086】

用語「オキソ」は、基＝Ｏを意味する。

【0087】

用語「アルキル」は、本明細書で用いられるように、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」後に下付き文字で表されている場合、その下付き文字は、特定の基が含有しうる炭素原子のより特定の数を定義し、例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を示す。

【0088】

用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ_１−４ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４アルキル基を含むものとされる。ハロアルキル基のの代表的な例としては、以下に限定されないが、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＦＣｌ_２、および−ＣＨ_２ＣＦ_３が挙げられる。

【0089】

用語「フルオロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ_１−４フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４アルキル基を含むものとされる。フルオロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３が挙げられる。

【0090】

用語「ヒドロキシアルキル」は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」としては、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、およびＣ_１−４ヒドロキシアルキルが挙げられる。

【0091】

用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。このような基の典型例としては、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルケニル基を示す。

【0092】

用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。このような基の典型例としては、エチニルが挙げられる。例えば、「Ｃ_２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキニル基を示す。

【0093】

用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１つの水素原子を飽和環炭素原子から除去することによって非芳香族単環式もしくは多環式炭化水素分子から生じた基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」後に下付き文字で表されている場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子のより特定の数を定義する。例えば、「Ｃ_３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。

【0094】

用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられるように、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味し、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）である。例えば、「Ｃ_１−３アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。

【0095】

用語「ハロアルコキシ」および「−Ｏ（ハロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記で定義されるハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ_１−４ハロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４ハロアルコキシ基を含むものとされる。

【0096】

用語「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記で定義されるフルオロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ_１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４フルオロアルコキシ基を含むものとされる。

【0097】

用語「カルボシクロ」、「炭素環」または「カルボサイクリル」は、交換可能に用いられてもよく、全ての環の全ての原子が炭素である少なくとも１つの飽和または部分的な飽和非芳香族環を有する環基を意味する。前記カルボサイクリル環は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。よって、用語には、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル環などの非芳香族環が含まれる。典型的な二環式カルボサイクリル基としては、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフテニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、およびビシクロノナニルが挙げられる。

【0098】

用語「アリール」は、本明細書で用いられるように、芳香族環に結合している１つの水素原子を芳香族環から除去することによって芳香族環を含有する分子から生じる原子の基を意味する。２つまたはそれ以上の環を有するアリール基は、芳香族環のみを含まれなくてはならない。アリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、フェニル、およびナフチルが挙げられる。前記アリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。

【0099】

用語「ベンジル」は、本明細書で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基によって置換されているメチル基を意味する。前記フェニル基は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。

【0100】

用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）を意味する。

【0101】

用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロサイクリル」は、交換可能に用いられてもよく、少なくとも飽和または部分的な飽和非芳香族環を有する環基を意味し、環の１つまたはそれ以上が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有し、前記ヘテロ原子は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するこのような基の環は、１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であることとし、さらに、前記環は、少なくとも１つの炭素原子を含有するものとする。前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されてもよい。前記ヘテロシクロ基は、いずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。ヘテロ環基は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。

【0102】

典型的な単環式ヘテロサイクリル基としては、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。

【0103】

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する置換および非置換の芳香族５または６員単環式基および９または１０員二環式基を意味し、前記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する前記ヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であり、各環は、少なくとも１つの炭素原子を有するものとする。二環式基を有する前記縮合環は、芳香族であり、炭素原子のみを含有していてもよい。前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環式ヘテロアリール基は、芳香族環のみを含んでいなければならない。前記ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれの利用可能な窒素または炭素原子に結合していてもよい。前記ヘテロアリール環基は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容されるように１つまたはそれ以上の置換基を含有していてもよい。

【0104】

典型的な単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。

【0105】

典型的な二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、およびピロロピリジルが挙げられる。

【0106】

用語「スピロカルボ環」、「スピロ炭素環」、または「スピロカルボサイクリル」は、分子部分を共有する炭素環中の炭素原子によって分子部分に結合している炭素環を意味する。

【0107】

用語「スピロヘテロシクロ」、「スピロヘテロ環」、または「スピロヘテロサイクリル」は、分子部分を共有するヘテロ環中の炭素原子によって分子部分に結合しているヘテロ環を意味する。

【0108】

用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書中で用いられるように、正当な医学上の判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味する。

【0109】

式（Ｉ）の化合物は、アモルファス固形物または結晶性固形物として提供することができる。凍結乾燥は、式（Ｉ）の化合物をアモルファス固形物として提供するために用いることができる。

【0110】

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲内であるとさらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物と１つまたはそれ以上の溶媒分子との有機または無機のいずれかでの物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、前記溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が包含される。典型的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は、当該技術分野で公知である。

【0111】

様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知であり、
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。

【0112】

さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの調製後、単離し、精製して、９９％と同等またはそれ以上の重量の式（Ｉ）の化合物（「実質的に純粋な」）を含有する組成物を得ることができ、これは、本明細書に記載されるように使用され、または製剤化される。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物もまたは本発明の一部として本明細書に包含される。

【0113】

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な精製度で単離し、有効な治療剤に製剤化するのに十分強固である化合物を示すものとされる。本発明は、安定な化合物を具体化したものとされる。

【0114】

「治療上の有効量」は、本発明の化合物のみの量、あるいは本発明化合物の組み合わせの量またはＴＮＦαの阻害剤として作用するのに有効であるか、あるいは自己免疫および／または炎症性病状（例えば、多発性硬化症および関節リウマチ）を治療し、または予防するのに有効である他の活性成分と組み合わせた本発明化合物の量を含むものとされる。

【0115】

本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特に、ヒトにおける病状の治療を網羅し、（ａ）前記病状を、特に、このような哺乳類が病状に罹りやすいが、罹っているとまだ診断されていない場合、哺乳類において生じることを抑えること；（ｂ）前記病状を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；および／または（ｃ）前記病状を緩和すること、すなわち、前記病状の退縮を生じることを含む。

【0116】

本発明の化合物には、本発明化合物中に存在する原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例示であって限定するものではないが、水素の同位体には、重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）が含まれる。炭素の同位体には、^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的な技術、または、他に用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。例えば、メチル（−ＣＨ_３）には、重水素化メチル基（例えば、−ＣＤ_３）も含まれる。

【0117】

式（Ｉ）による化合物は、治療される状態に適した方法によって投与することができ、部位特異的な治療または送達されるべき式（Ｉ）の化合物の量についての必要性に依存しうる。

【0118】

式（Ｉ）の化合物、ならびに１つまたはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、「担体」物質とも総称される）を含み、必要であれば、他の活性成分を含む医薬組成物の１クラスが本発明内に包含される。式（Ｉ）の化合物は、いずれの適当な経路により、好ましくは、このような経路に適合された医薬組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の医薬的に許容される担体、補助剤、およびベヒクルを含有する用量単位製剤で経口、粘膜、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む）で投与されてもよい。例えば、前記医薬担体は、マンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有していてもよい。該混合物は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および崩壊剤（例えば、クロスポビドン）などのさらなる成分を含有していてもよい。前記担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されるか、錠剤として圧縮されてもよい。前記医薬組成物は、例えば、経口製剤または吸入剤として投与されてもよい。

【0119】

経口投与においては、前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。前記医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で調製される。例えば、前記医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは、約０．５〜１００ｍｇの範囲の活性成分の量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類に対する適する１日の用量は、患者の状態および他の因子によって広範囲で変動しうるが、通常の方法を用いて決定することができる。

【0120】

本発明に包含される医薬組成物のいずれも、例えば、許容され、適切な経口製剤により経口で送達することができる。典型的な経口製剤としては、以下に限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性および油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与のための医薬組成物は、経口投与のための医薬組成物を製造するための当技術分野で周知の方法のいずれかにより製造することができる。医薬的に口当たりの良い製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味料、香料、着色剤、鎮痛剤、抗酸化剤、および保存剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含有しうる。

【0121】

錠剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、錠剤の製剤に適する少なくとも１つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。典型的な賦形剤としては、以下に限定されないが、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；顆粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアゴムなど；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが挙げられる。さらに、錠剤は、コーティングされていないか、あるいは公知技術によりコーティングされて、不快な味覚の薬物の悪い味をマスクするか、または胃腸管における活性成分の崩壊および吸収を遅らせて活性成分の効果を長期間にわたって持続させうる。典型的な水可溶性味覚マスキング物質としては、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。典型的な遅延物質としては、以下に限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。

【0122】

硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどと混合することによって調製することができる。

【0123】

軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールなど；および少なくとも１つの油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、およびオリーブオイルなどと混合することによって調製することができる。

【0124】

水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することによって調製することができる。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤としては、以下に限定されないが、例えば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、タラカントガム、およびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから生じる部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；ならびにエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から生じる部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの保存剤、例えば、エチルおよびｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香料；および／または少なくとも１つの甘味料（以下に限定されないが、例えば、ショ糖、サッカリン、およびアルパルテームを含有しうる。

【0125】

油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、植物油（例えば、落花生油；オリーブオイル；ゴマ油；およびココナッツ油）；または鉱油（例えば、液体パラフィン）中に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液はまた、少なくとも１つの増粘剤、例えば、蜜蝋；固形パラフィン；およびセチルアルコールを含有しうる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するために、上記に記載の少なくとも１つの甘味料および／または少なくとも１つの香料が油性懸濁液に添加されうる。油性懸濁液は、少なくとも１つの保存剤（以下に限定されないが、例えば、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールを含む）を含有しうる。

【0126】

分散性散剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することによって調製することができる。適する散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上記に記載されているとおりである。典型的な保存剤としては、以下に限定されないが、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が含まれる。さらに、分散性散剤および顆粒剤もまた、少なくとも１つの賦形剤（以下に限定されないが、 例えば、甘味料；香料；および着色剤を含む）を含有しうる。

【0127】

少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の乳濁液は、例えば、水中油型乳濁液として調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含む前記乳濁液の油相は、公知の手法で公知の成分から構成されうる。前記油相は、下記に限定されないが、例えば、植物油、例えば、オリーブオイルおよび落花生油；鉱油、例えば、液体パラフィン；およびこれらの混合物によって提供されうる。前記相は、乳化剤のみを含みうるが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との混合物または脂肪および油の両方と混合物を含みうる。適する乳化剤としては、以下に限定されないが、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン；脂肪酸およびヘキシトール無水物から生じるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート；ならびに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定化剤を含むか、または含まない乳化剤は、いわゆる、乳化蝋を形成し、油と脂肪を含む蝋は、いわゆる、乳化軟膏基剤（クリーム製剤の油で分散する相を形成する）を形成する。乳濁液はまた、甘味料、香料、保存剤、および／または抗酸化剤を含有することができる。本発明の製剤における使用に適する乳化剤および乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリンのみ、またはこれらのワックスを含むもの、あるいは当該技術分野で周知の他の物質が挙げられる。

【0128】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、医薬的に許容され、適する注射形態により静脈内、皮下、および／または筋肉内で送達することもできる。典型的な注射形態としては、以下に限定されないが、例えば、許容可能なベヒクルおよび溶媒を含む無菌水溶液、例えば、水、リンガー溶液、および等張食塩水溶液；無菌水中油型マイクロエマルション；および水性もしくは油性懸濁液が挙げられる。

【0129】

非経口投与のための製剤は、水性もしくは非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤における使用のために記載される１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌散剤または顆粒剤から調製されうる。前記化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガム、および／または様々な緩衝液に溶解されうる。他の補助剤および投与様式は、医薬分野において十分に広く公知である。前記活性成分はまた、適する担体（生理食塩水、デキストロース、または水を含む）を含むか、あるいはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ ８０）を含む組成物として注射によって投与されうる。

【0130】

無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いられうる許容可能なベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液、および等張食塩水溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、従来技術を用いて、溶媒または懸濁媒体として用いられる。このため、合成モノもしくはジグリセリドを含む混合した固定油が用いられうる。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な製剤の調製に用いられる。

【0131】

無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、油相、例えば、大豆油およびレシチンの混合物中に溶解させ；２）油相を含有する式（Ｉ）を、水およびグリセロール混合物と合わせ；ならびに３）前記組み合わせを処理して、マイクロエマルションを生成することによって調製することができる。

【0132】

無菌の水性もしくは油性懸濁液は、当該技術分野ですでに公知の法に従って調製することができる。例えば、無菌の水溶液または水性懸濁液は、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール）を用いて調製することができ；無菌の油性懸濁液は、無菌の非毒性の許容可能な溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌の固定油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）；および脂肪酸（例えば、オレイン酸）を用いて調製することができる。

【0133】

本発明の医薬組成物で用いられてもよい医薬的に許容される担体、補助剤、およびベヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、コハク酸ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬製剤で用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ界面活性剤（ＢＡＳＦ）、または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリン、または化学的に改変された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む）、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達性を高めるために有効に用いられうる。

【0134】

前記医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む１つまたはそれ以上の単位製剤を含有することができる包装またはディスペンサー装置で提供することができる。前記包装は、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含みうる。前記パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書を添付することができる。

【0135】

本発明の医薬的に活性な化合物は、患者（ヒトおよび他の哺乳類を含む）への投与のための治療剤を調製するための薬学の従来の方法により処理することができる。前記医薬組成物は、従来の医薬的操作、例えば、無菌化にかけてもよく、および／または従来の補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含有していてもよい。錠剤およびピルは、腸溶性コーティングを用いてさらに調製することができる。このような組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、甘味料、香味料、および香料などを含んでいてもよい。

【0136】

病状を本発明の化合物および／または組成物で治療するための投与される化合物の量および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物を含む様々な因子による。よって、前記投薬計画は、広く変動しうるが、通常、標準的な方法を用いて決定することができる。１日の用量として、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重が適切でありうる。前記１日の用量は、１日あたり１〜４回の用量で投与することができる。他の投薬計画として、１週間に１回および２週間に１回の間隔が挙げられる。

【0137】

治療のために、本発明の活性化合物は、通常、示される投与経路に適する１つまたはそれ以上の補助剤と合わされる。経口で投与される場合、前記化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、続いて利便的な投与のために錠剤化またはカプセル化されてもよい。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で供されるような徐放性製剤を含有していてもよい。

【0138】

本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含み、適宜、いずれの医薬的に許容される担体、補助剤、およびベヒクルから選択されるさらなる薬剤を含んでいてもよい。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、補助剤、またはベヒクルを含む。

【0139】

前記医薬組成物は、他の治療薬を含有していてもよく、例えば、医薬製剤の分野で周知な技術などの技術に従って、従来の固形または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望される投与様式に適するタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いることによって製剤化されてもよい。

【0140】

本発明はまた、製品を包含する。本明細書で用いられるように、製品は、下記に限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとされる。本発明の製品は：（ａ）第１の容器；（ｂ）前記第１の容器内に配置される医薬組成物（前記組成物は：本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む第１の治療剤を含む）；ならびに（ｃ）医薬組成物が（上記に定義されるように）心血管および／または炎症疾患の治療に用いることができることを記載する添付文書を含む。別の態様において、前記添付文書は、前記医薬組成物が（上記で定義されるように）心血管および／または炎症疾患を治療するための第２の治療剤と組み合わせて用いることができることを記載する。前記製品は、さらに；（ｄ）第２の容器（構成要素（ａ）および（ｂ）は、前記第２の容器内に配置され、構成要素（ｃ）は、前記第２の容器内または外に配置される。第１および第２の容器内に配置されるとは、各容器がその境界内にそのアイテムを保持することを意味する。

【0141】

前記第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保存、配送、および／または個別／大量販売のためのものでありうる。

【0142】

第１の容器は、ボトル、瓶、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または医薬品を製造し、保存し、貯蔵し、または配布するために用いられるいずれの他の容器を包含するものとされる。

【0143】

前記第２の容器は、前記第１の容器、必要に応じて、添付文書を保持するために用いられるものである。前記第２の容器の例としては、以下に限定されないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック製）、木箱、カートン、バッグ（例えば、紙またはプラスチック製バッグ）、ポーチ、および袋が挙げられる。前記添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、または別の結合方法により、第１の容器の外側に物理的に接着されているか、あるいは第１の容器への物理的な結合方法によらず、第２の容器の内側に配置することができる。あるいは、前記添付文書は、第２の容器の外側に配置される。第２の容器の外側に配置される場合、添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、または別の結合方法により物理的に結合されることが好ましい。あるいは、前記添付文書は、物理的に結合することなく前記第２の容器の外側に結合させ、または接着させることができる。

【0144】

前記添付文書は、前記第１の容器内に配置される医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。記載される前記情報は、通常、前記製品が販売される地域を統括する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）によって決定される。１の実施態様において、前記添付文書は、前記医薬組成物が認可された表示を具体的に記載する。前記添付文書は、その中またはその上に含まれる情報を読むことができる物質から構成されうる。例えば、前記添付文書は、所望される情報が掲載されている（例えば、印刷されるか、または添付される）印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙、またはプラスチックなど）である。

【0145】

有用性
本発明の化合物は、ＴＮＦαの活性を調節する。よって、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦαの調節に関連する状態を治療するのに有用性を有する。

【0146】

本発明による化合物は、様々なヒト疾患の治療および／または予防に有益である。本発明による化合物は、独立した治療として、または治療上より大きな利益を提供しうる他の療法と組み合わせて有益でありうる。本発明の化合物が利益となりうる疾患としては、炎症および自己免疫疾患、神経および神経変性疾患、疼痛性および侵害受容性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、眼疾患、および腫瘍性疾患が挙げられる。

【0147】

炎症および自己免疫疾患としては、全身性自己免疫疾患、自己免疫内分泌疾患、および器官特異的自己免疫疾患が挙げられる。全身性自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節症、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性強皮症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、非特異性炎症関節炎、若年性炎症関節炎、若年性特発性関節炎（その少数関節型および多関節型を含む）、慢性疾患の貧血、スチル病（若年性および／または成人）、ベーチェット病およびシェーグレン症候群が挙げられる。自己免疫内分泌疾患としては、甲状腺炎が挙げられる。器官特異的自己免疫疾患としては、アジソン病、溶血性もしくは悪性貧血、急性腎傷害、糖尿病性腎障害、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体介在性糸球体腎炎、および抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群、グレーブス病、突発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、未定大腸炎、および嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自然不妊症、骨粗鬆症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性および／または破壊、線維性障害（肝臓および肺の線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、および臓器移植拒絶反応（腎臓同種移植拒絶反応を含む）が挙げられる。

【0148】

神経および神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、てんかん発作、およびてんかんが挙げられる。

【0149】

心血管疾患としては、血栓症、心臓の肥大化、高血圧症、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全時）、および心筋梗塞が挙げられる。

【0150】

代謝性疾患としては、糖尿病（インスリン依存型糖尿病および若年性糖尿病を含む）、脂質異常症、メタボリックシンドロームが挙げられる。

【0151】

眼性疾患としては、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症、および未熟児の網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症、血管新生（角膜血管新生および新血管新生を含む）、網膜静脈閉塞症、ならびに様々な型のブドウ膜炎および角膜炎が挙げられる。

【0152】

急性もしくは慢性でありうる腫瘍性疾患としては、増殖性疾患、特に、癌、および癌に付随する合併症（骨格合併症、悪液質、および貧血を含む）が挙げられる。癌の特定のカテゴリーとしては、血液悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫を含む）および非血液悪性腫瘍（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形神経膠芽腫、神経芽細胞腫、メラノーマ、胃癌、および腎細胞癌を含む）が挙げられる。慢性白血病は、骨髄性もしくはリンパ系でありうる。

【0153】

１の実施態様は、自己免疫および炎症疾患；神経および神経変性疾患；疼痛および侵害受容性疾患；心血管疾患；代謝性疾患；眼性疾患；および腫瘍性疾患から選択される疾患の治療方法であって、治療を必要とする哺乳類に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、前記患者は、ヒトである。例えば、疾患を治療するための治療上の有効量は、本実施態様の方法で投与されてもよい。

【0154】

１の実施態様は、ＴＮＦα活性に関連する疾患もしくは障害の治療方法であって、治療を必要とする哺乳類患者に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、前記患者は、ヒトである。例えば、疾患を治療するための治療上の有効量は、本実施態様の方法で投与されてもよい。

【0155】

１の実施態様は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施態様において、治療における使用には、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が含まれうる。

【0156】

本発明はまた、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症疾患の治療剤または予防剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本実施態様において、薬剤の製造のための使用には、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症疾患の治療または予防のための治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が含まれうる。

【0157】

本発明はまた、癌の治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本実施態様において、薬剤の製造のための使用には、癌の治療または予防のための治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が含まれうる。

【0158】

本発明は、新規な薬剤の研究または新規な生物学的アッセイの開発における薬理学的ツールとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、放射性リガンドとして有用であるか、あるいはフルオロフォアに結合され、薬理学的に活性な化合物を同定するためのアッセイで有用でありうる。

【0159】

１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦ誘導ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイによって測定されるように、１０μＭ以下（例えば、０．００１〜１０μＭ）のＩＣ_５０値でＴＮＦαの機能活性を阻害する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、１μＭ以下（例えば、０．００１〜１μＭ）のＩＣ_５０値でＴＮＦαの機能活性を阻害する。他の好ましい化合物は、１００ｎＭおよびそれ以下（例えば、１〜１００ｎＭ）のＩＣ_５０値でＴＮＦαの機能活性を阻害する。。

【0160】

式（Ｉ）の化合物の例は、下記の「実施例」項目で特定されるように、下記に記載のアッセイのうちの１つまたはそれ以上で試験されている。

【0161】

製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されてもよい。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームが下記に記載されている。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するために用いうることができる技術を限定することを意味するものではない。本発明の化合物を調製するための異なる方法は当業者にとって自明である。さらに、合成における様々な工程は、所望化合物を得るために別の順序で実施されてもよい。一般的なスキームに記載の方法によって調製される本発明の化合物の例は、下記に説明される調製および実施例の項目で付与される。ホモキラル実施例の調製は、当業者に公知の技術によって行われてもよい。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相プレパラティブＨＰＬＣによるラセミ生成物の分割によって調製されてもよい。あるいは、実施例化合物は、鏡像異性体に富んだ生成物を付与することが公知の方法によって調製されてもよい。

【0162】

この項目に記載の反応および技術は、用いられる試薬および物質に適当な溶媒中に行われ、もたらされる変換に適するものである。また、下記に記載の合成方法において、全ての推奨される反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手順を含む）は、反応に標準的な条件であるように選択されることが理解されるべきであって、当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基は、水晶される試薬および反応に適合するはずであることは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者にとって自明であり、別の方法が用いられるべきである。これは、本発明の所望化合物を得るために、合成工程の順番を変更するか、または別のスキームから１つの特定の方法スキームを選択する判断を要する場合がある。この分野における合成経路の計画時の別の主な検討事項が本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることも理解される。熟練した研究者による多くの代替を記載する権威ある説明は、Ｇｒｅｅｎｅらの文献（Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999)）に記載されている。

【0163】

スキーム１（図６）は、タイプ６および８化合物の一般的な合成を示す。フルオロニトロ化合物１をラクタム化合物２のアニオンと反応させ、典型的に、ＤＭＦ中のＮａＨで調製子、カップリング生成物３を供することができる。化合物３におけるニトロ基を酢酸中の鉄粉などの条件を用いて還元させて、アニリン化合物４を生成することができる。高温で酢酸などの酸性条件を用いて、化合物４の環化を生じさせて、イミダゾール生成物５を生じさせることができる。化合物５のブロモ基を使用して、文献で十分に確立された合成プロトコールを用いることによりアリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｏ−置換、またはＮ−置換基を組み込むことができる。例えば、ボロン酸またはエステル化合物を用いるスズキ−ミヤウラクロスカップリング反応により、アリールおよびヘテロアリール基（Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270）を取り込ませて、化合物６を生成することができる。あるいは、化合物５のブロミド基を、ビス（ピナコラクト）ジボロンを用いるパラジウム介在反応によりボロネート化合物（７）に変換することができる。化合物７は、容易に利用可能なアリールまたはヘテロアリールハライド化合物を用いるスズキ−ミヤウラクロスカップリング反応を経て、化合物６を生じることができる。ＯおよびＮ置換類似体８は、ブッフワルド・ハートウィッグプロトコールを用いてブロミド化合物５から合成することができる（Aldrichimica Acta 2012, 45, 59 and Synlett 2011, 268）。また、アルキル基を、グレゴリー・フ改変スズキ−ミヤウラクロスカップリング反応を用いて化合物５に取り込むことができる（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13662およびJ. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1340）。

【0164】

ラクタム出発物質２（スキーム１）への一般的な合成経路をスキーム２（図７）に示す。環状イミド化合物１０へのグリニャール付加、続いて得られたアミナール化合物のインシチュー還元により、γ−ラクタム化合物１１のシス異性体を供することができる（J. Organometallic Chem. 2001, 624, 244）。対応するトランス異性体を合成するために、コハク酸イミド化合物１０を最初に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いて酸性条件下にてエタノールで処理して、ヘミアミナール化合物１２を供することができる。次いでグリニャール試薬と、典型的には、高温で反応させて、γ−ラクタム化合物１３のトランス異性体を供することができる。

【0165】

コハク酸イミド化合物１０のいくつかは、市販品として入手可能であるか、あるいは十分に実証されている条件を用いて市販品として入手可能なコハク酸無水物９から調製することができる。多くの官能基を有するコハク酸イミドまたはコハク酸無水物は、報告されているシクロプロパン化反応（Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4631）、光［２+２］環化付加反応（Org. React. 1993, 44, 297）、トリメチレンメタンおよびその合成等価物を用いる［３+２］環化反応（Org. React. 2004, 61, 1）またはディールス・アルダー環化付加（e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001, DOI: 10.1002/047084289X.rm012）を用いて、無水マレイン酸またはマレイミド化合物から合成することができる。

【0166】

化合物１１および１３の類似体σおよびε−ラクタムの合成は、対応する環状無水物または環状イミド化合物からスキーム２と同様の合成手順を用いて達成することができ、文献で報告されている条件に従って調製することができる（例えば、J. Org. Chem. 1989, 54, 4335; J. Chem. Soc. 1958, 4097; J. Chem. Soc. 1953, 3002; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1973, 2671; J. Org. Chem. 1997, 42, 118）。

【0167】

スキーム３（図８）は、タイプ２３の化合物の一般的な合成を示す。適当な反応基を有するアルデヒドまたはケトン化合物１４を、エルマンプロトコールを用いてアミン化合物に変換すること（Chem. Rev. 2010, 110, 3600）、すなわち、スルフィンアミドイミン生成により化合物１５を生成し、グリニャール反応により化合物１６を生じ、酸加水分解により化合物１７を生成することができる。該アミン化合物１７をオルト−フルオロニトロ化合物１と反応させて、生成物１８を得ることができる。化合物１８およびアルデヒド化合物１９をＳｎＣｌ_２で処理して、１ステップでイミダゾール化合物２０を生成することができる（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9871）。フタリル保護基を加水分解し、得られたアミン化合物２１を亜硝酸イソアミルで処理してインシチューでジアゾ中間体化合物が生成し、オレフィン部分によるロジウム触媒シクロプロパン化を経て、化合物２２を生成することができる（J. Org. Chem. 2001, 66, 8260）。化合物２２を、スキーム１における化合物について記載のプロトコールを用いてアリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｏ−置換およびＮ−置換類似体２３に変換することができる。

【0168】

略語
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｍｏｌ ミリモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＮＨ_４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0169】

実施例
下記実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様を示し、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号、ならびに科学的な略語および記号は、特に示されていなければ、それらの通常および慣用的な意味を有する。本願の実施例およびその他の箇所で用いられているさらなる略語は上記で定義されている。共通の中間体は、一般に、１つ以上の実施例の調製に有用であり、連続的に記載され（例えば、中間体１、中間体２など）、Ｉｎｔ．１、Ｉｎｔ．２などと略される。実施例の化合物は、それらが調製された実施例およびステップによって同定され（例えば、「１−Ａ」は、実施例１のステップＡを意味する）、あるいは化合物が実施例の表題化合物である場合のみの実施例によって同定される（例えば、「１」は、実施例１の表題化合物を示す）。ある例においては、中間体または実施例化合物の別の調製が記載されている。合成化学の当業者は、反応時間の短さ、より安価な出発物質、操作の簡便性、触媒への適性、毒性試薬の回避、特殊な器具の利用性、および同等ステップの減少などの１つまたはそれ以上の検討事項に基づいて望ましい別の調製方法を考え出しうる。別の調製方法を記載する目的は、本発明の実施例化合物をさらなる調製を可能にすることである。ある例において、示される実施例および特許請求の範囲におけるある官能基は、当該技術分野で公知の周知な生物学的等価性の置換、 例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分への置換によって置き換えられてもよい。

【0170】

方法Ａ（ＬＣＭＳ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、 ２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：２−９８％ Ｂで１分間、続いて９８％ Ｂで０．５分保持；流速：０．８０ｍＬ／分．生成物は陽性イオン化モードで２２０ｎｍ波長で検出した。
方法Ｂ（ＬＣＭＳ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、 ２．１ｘ５０ｍｍ、 １．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．０ｍＬ／分．生成物は陽性イオン化モードで２２０ｎｍ波長で検出した。
方法Ｃ（ＨＰＬＣ）：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ、Ｃ１８（２．１ｘ５０）ｍｍ、２．６ミクロン；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）； グラジエント：０−１００％ Ｂで１．５分間、続いて１００％ Ｂで０．５分保持；流速：１ｍＬ／分．
方法Ｄ（ＨＰＬＣ）：カラム：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ Ｓ５ （４．６ｘ５０）ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；グラジエント：０−１００％ Ｂで４分間、続いて１００％ Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分．

【0171】

実施例１
ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）
プロパン−２−オール

【化5】

（１）
中間体１Ａ：ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン

【化6】

（１Ａ）
１−ヨード−２−メトキシベンゼン（５．４８ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を、窒素下において−２０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体（１８ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）の攪拌１．３Ｍ ＴＨＦ溶液に加えた。秤量バイアルを、ＴＨＦ（３ｍＬ）ですすぎ、該すすいだ物を該溶液に加えた。該混合物を−２０℃で４５分間、続いて周囲温度で２時間攪拌した。この新たに調製したグリニャール試薬を、−１０℃で３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１ｇ，９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液にカニューレにより加えた。グリニャール試薬を調製したフラスコをＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、該すすいだ物を該懸濁液に加えた。生じた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１．５Ｍ 塩酸（３０ｍＬ）を滴下して加えた。該懸濁液を、Ｈ_２の放出とともにゆっくり溶解させた。生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製して（４０ｇのシリカゲルカートリッジ、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、表題化合物を白色結晶固形物として得た（１．６９ｇ，収率９３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．６８分、ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 6.98 (td, J=7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.02 (ddd, J=8.6, 7.7, 5.0 Hz, 1H), 0.77-0.72 (m, 1H).

【0172】

中間体１Ｂ：ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン

【化7】

（１Ｂ）
ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．６９ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温でＮａＨ（０．３６６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ，鉱油中で６０％懸濁液）に加えた。該秤量バイアルをＤＭＦ（５ｍＬ）ですすぎ、該混合物に加えた。４０分後、固形１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．１７ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を該懸濁液に加えた。該秤量バイアルをＤＭＦ（１０ｍＬ）ですすぎ、該混合物に加えた。生じた暗褐色溶液をＮ_２下で６５℃に２．５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、該反応が約２／３完了したことが示された。該混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ６０ｍＬ）。該ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製して（１２ｇのシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を黄色の固形物として得た（１．９５ｇ，収率５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．００分、ｍ／ｚ＝４２１、４２３（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.16 (ddd, J=8.7, 5.8, 3.2 Hz, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H), 1.01 (td, J=8.2, 5.3 Hz, 1H).

【0173】

中間体１Ｃ：ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン

【化8】

（１Ｃ）
ＢＢｒ_３（１３．９ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、Ｎ_２下において０℃でｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．９５ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。さらなる量の固形ＮａＨＣＯ_３を、泡の形成が止まるまで少しずつ加えた。該二層の混合物を濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。生じた水性懸濁液を濾過した。該固形物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．８８ｇ，収率１００％）を褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４０７、４０９（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.19 (ddd, J=8.7, 5.8, 3.1 Hz, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.04 (td, J=8.2, 5.3 Hz, 1H).

【0174】

中間体１Ｄ：ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン

【化9】

（１Ｄ）
水（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃でｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．７ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）懸濁液に加えた。該懸濁液はゆっくり褐色溶液となった。５分後、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（２．２３ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該秤量バイアルをＭｅＣＮ（３ｍＬ）ですすぎ、加えた。反応温度を−２０〜０℃で３０分間、続いて周囲温度で１．５時間保ち、１Ｍ 塩酸（２６ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製して（４ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を褐色の油状物として得た（１．２２ｇ，収率６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．００分、ｍ／ｚ＝４５７、４５９（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.92-6.53 (m, 1H), 5.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.21 (ddd, J=8.8, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 1.25-1.20 (m, 1H), 1.07-1.00 (m, 1H).

【0175】

中間体１Ｅ：ｒａｃ−（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化10】

（１Ｅ）
ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．２２ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．４８８ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）懸濁液を、密封バイアル内において１２０℃で２時間攪拌した。粗製物質を、シリカゲルの短ベッドに通して濾過して、大半の該鉄塩を除去した。該ベッドを１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすいだ（３ｘ２５ｍＬ）。濾液を合わせて、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製して（４０ｇのシリカゲルカートリッジ、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、表題化合物（０．８４ｇ，収率７７％）を褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４０９、４１１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48-7.41 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.20 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.93-6.53 (m, 2H), 5.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.67 (ddd, J=8.3, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 1.20 (td, J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 0.92-0.85 (m, 1H).

【0176】

実施例１：
実施例１（６．５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（８．４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．３ｍｇ，１．６μｍｏｌ）、および２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４溶液（０．０２４ｍＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を、真空−Ｎ_２再充填サイクルにより２回脱気した。該密封チューブを９５℃で４０分間加熱した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製して（４ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物（３．９ｍｇ，収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.94-6.54 (m, 3H), 6.00 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.72 (ddd, J=8.3, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.25-1.21 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 1H).

【0177】

実施例２
２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化11】

（２）
中間体２Ａ：（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化12】

（２Ａ）
中間体１Ａであるｒａｃ−（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（０．８４ｇ）を、プレパラティブキラルＳＦＣにより２種類のエナンチオマーに分離した（Ｌｕｘセルロール−４ ３ｘ２５ｃｍ、５μｍ、７８：２２ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、１６０ｍＬ／分、１００ｂａｒｓ、４０℃）。該（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−異性体を第１溶出のエナンチオマーとして得た（０．２９ｇ，収率３４％）。分析キラルＳＦＣ（Ｌｕｘセルロース−４ ０．４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ、７０：３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、３ｍＬ／分、１００ｂａｒｓ、４０℃）：保持時間＝２．７０分（９９．６％ｅ．ｅ．）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４０９、４１１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.39 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.92-6.53 (m, 2H), 5.91 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.67 (ddd, J=8.3, 6.1, 3.6 Hz, 1H), 1.20 (td, J=8.2, 5.9 Hz, 1H), 0.92-0.84 (m, 1H). 該（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−異性体は、第２溶出のエナンチオマーであった（０.２７ｇ，３２％）。分析キラルＳＦＣ（Ｌｕｘセルロース−４ ０．４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ、７０：３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、３ｍＬ／分、１００ｂａｒｓ、４０℃）：保持時間＝３．３７分（９８．１％ｅ．ｅ．）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４０９，４１１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50-7.41 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.20 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.93-6.53 (m, 2H), 5.91 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.67 (ddd, J=8.3, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 1.20 (td, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 0.92-0.85 (m, 1H).

【0178】

実施例２：
該（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−エナンチオマー（中間体２Ａ，２２．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９．６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４．６ｍｇ，５．６μｍｏｌ）および２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（０．０８４ｍＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を、真空−Ｎ_２再充填サイクルにより２回脱気を行った。該密封チューブを９５℃で５０分間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をＩＳＣＯにより精製した（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望生成物を含むフラクションを濃縮し、得られた物質をプレパラティブＨＰＬＣによりさらに精製した（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子、移動相Ａ ５：９５ アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有）、移動相Ｂ ９５：５ アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有）、グラジエント ２８−６８％ Ｂで２０分間、流速２０ｍＬ／分）。所望生成物を含むフラクションを遠心蒸発により濃縮して、表題化合物（１５．９ｍｇ，収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．７２６分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 2H), 7.60 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.54-7.21 (m, 3H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.98 (dt, J=12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.24-1.16 (m, 1H), 0.79 (d, J=4.1 Hz, 1H).

【0179】

実施例３
２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化13】

（３）
表題化合物は、（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−エナンチオマーを（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−エナンチオマーに置き換えることにより、実施例２の最後のステップで概略される方法と同一の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．７３１分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 2H), 7.62 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.57-7.24 (m, 3H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.98 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.25-1.16 (m, 1H), 0.80 (d, J=4.1 Hz, 1H).

【0180】

下記表１の実施例は、適当なボロン酸またはエステル化合物に置き換えて、実施例２に記載の一般的な手順に従って調製した。
表１

【表1】

【0181】

実施例１１
ｒａｃ−（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化14】

（１１）
中間体１１Ａ：（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

【化15】

（１１Ａ）
無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．７０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において室温でチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシ（１７．２０ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で２時間攪拌し、次いで冷ました。食塩水（６ｍＬ）、ヘキサン（１５ｍＬ）、および酢酸エチル（１５ｍＬ）を０℃で加えた。該混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。該濾液の水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＩＳＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィー精製により（１２０ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の５〜１００％の酢酸エチル）、（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８ｇ，２９．１ｍｍｏｌ，収率１００％）を液体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７６；ＬＣ保持時間：１．１６８分（分析ＨＰＬＣ 方法Ｃ）．

【0182】

中間体１１Ｂ：１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン

【化16】

（１１Ｂ）
ＴＨＦ中の１Ｍ 臭化ビニルマグネシウム（７２．６ｍＬ，７２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において−７８℃で無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３０分かけて滴下して加えた。反応溶液を同一温度で１時間攪拌し、該温度を室温に６０分かけてゆっくり昇温した。該混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を０℃で加えて、該反応をクエンチした。水（２０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムでで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、液体を得た。該液体を無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解させた。次に、ＨＣｌの４Ｎ ジオキサン溶液（１８．１６ｍＬ，７２．６ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し、続いて濃縮して、メタノールを留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）と混合した。該混合物を水で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。水溶液を合わせて、ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルパッドに通して濾過し、減圧濃縮して、１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ，収率１００％）を液体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２００（Ｍ−ＮＨ_２）：１８３；ＬＣ保持時間：０．７３８分（分析ＨＰＬＣ 方法Ｃ）．

【0183】

中間体１１Ｃ：５−ブロモ−Ｎ−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−４−フルオロ−２−ニトロアニリン

【化17】

（１１Ｃ）
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（５．７８ｇ，２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において室温で４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（６．９０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．１３ｍＬ，５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素下において１１０℃で１．５時間攪拌し、続いて冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて、該反応をクエンチした。該混合物を、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）および酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固形物をＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で再結晶化させて、５−ブロモ−Ｎ−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（６．９６ｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−アニリン化合物）：１８３；ＬＣ保持時間：１．４７２分（分析ＨＰＬＣ 方法Ｃ）．

【0184】

中間体１１Ｄ：２−（（６−ブロモ−１−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

【化18】

（１１Ｄ）
５−ブロモ−Ｎ−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−４−フルオロ−２−ニトロアニリンの攪拌溶液に、０℃でアンモニア水溶液（２ｍＬ）を加えた。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせて、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。該有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により（１２ｇシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の５〜１００％の酢酸エチル）、不純物を含む２−（（６−ブロモ−１−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０８７ｇ）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５６，５５８；ＬＣ保持時間：１．３１８分（分析ＨＰＬＣ 方法Ｃ）。該生成物は、さらに精製することなくそのまま使用した。

【0185】

中間体１１Ｅ：（６−ブロモ−１−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン

【化19】

（１１Ｅ）
上記２−（（６−ブロモ−１−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（７．５９μｌ，０．１５６ｍｍｏｌ）、および１００％ ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、８５℃で３時間攪拌した。該固形物を濾過して除去した。濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（Ａｘｉａ）；溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ_２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。濃縮し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、（６−ブロモ−１−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２６，４２８；ＬＣ保持時間：０．９２５分（分析ＨＰＬＣ 方法Ｃ）．

【0186】

実施例１１：

【化20】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の（６−ブロモ−１−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびオクタン酸ロジウム二量体ロジウム（５．４８ｍｇ，７．０４μｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下において室温で亜硝酸アミル（５．６７μｌ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌した。さらなる量の亜硝酸アミル（５．６７μｌ，０．０４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、該反応混合物を室温で６日間攪拌した。該混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いて精製して（カラム：Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１．２０Ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：９５％ Ｈ_２Ｏ／５％ Ｈ_２Ｏ／１０Ｍｍ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ_２Ｏ／９５％ Ｈ_２-Ｏ／１０Ｍｍ ＮＨ_４ＯＡｃ；グラジエント ２０％〜１００％の溶媒Ｂで１０分間）、凍結乾燥させて、シスおよびトランス生成物を得た。
（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２ｍｇ，４．５０μｍｏｌ，収率１２．７８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０９，４１１；ＬＣ保持時間：１．０２０分（分析ＨＰＬＣ 方法Ｃ）；¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.12 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J=73.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.69 (dddd, J=8.3, 6.0, 3.7, 1.2 Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.01 (dd, J=9.5, 4.3 Hz, 1H)
（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２ｍｇ，４．５０μｍｏｌ，収率１２．７８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０９，４１１；ＬＣ保持時間：１．０７２分（分析ＨＰＬＣ 方法Ｃ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.39 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.95 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J=73.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.66 (ddd, J=8.3, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 1.19 (td, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 0.91-0.83 (m, 1H).

【0187】

下記表２の実施例化合物は、適当なボロン酸またはエステル化合物に置き換えて、実施例２に記載の一般的な手順に従って調製した。
表２

【表2】

【0188】

実施例２０
ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化21】

（２０）
実施例２の合成に類似する条件に従って、実施例１１の該ｒａｃ−（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）異性体を実施例２０に変換した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．７４分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.87-6.55 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.49 (dt, J=7.9, 5.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 1H).

【0189】

実施例２１
２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化22】

（２１）
中間体２１Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン

【化23】

（２１Ａ）
中間体１Ｃ（８．７６ｇ）を、プレパラティブキラルＳＦＣにより２種類のエナンチオマーに分割した（Ｌｕｘセルロース−４ ５ｘ２５ｃｍ、５μｍ、７０：３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、３００ｍＬ／分、１００ｂａｒｓ、３５℃）。該（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）異性体を第１溶出のエナンチオマー（３．９８ｇ，収率４５％）として得た。分析キラルＳＦＣ（Ｌｕｘセルロース−４ ０．４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ、８０：２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、３ｍＬ／分、１４０ｂａｒｓ、４０℃）：保持時間＝４．７７３分（＞９９％ｅ．ｅ．）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４０７，４０９（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.19 (ddd, J=8.7, 5.8, 3.2 Hz, 1H), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.04 (td, J=8.1, 5.4 Hz, 1H).
該（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）異性体を第２溶出のエナンチオマー（３．９７ｇ，収率４５％）として得た。分析キラルＳＦＣ（Ｌｕｘセルロース−４ ０．４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ、８０：２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、３ｍＬ／分、１４０ｂａｒｓ、４０℃）：保持時間＝６．０４７分（９８％ｅ．ｅ．）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４０７，４０９（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.19 (ddd, J=8.7, 5.8, 3.2 Hz, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.04 (td, J=8.1, 5.3 Hz, 1H).

【0190】

中間体２１Ｂ：２−（（１ａＳ，８ａＲ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−８−イル）フェノール

【化24】

（２１Ｂ）
中間体１Ｅの合成に類似する条件に従って、中間体２１Ａを中間体２１Ｂに変換した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．７５および０．７７分、ｍ／ｚ＝３５９，３６１（Ｍ＋Ｈ）．

【0191】

中間体２１Ｃ：２−（（１ａＳ，８ａＲ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−８−イル）フェニルホルメート

【化25】

（２１Ｃ）
中間体２１Ｂ（２００ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１７２ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）懸濁液に、室温でギ酸（０．２１４ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物はゆっくり清澄な溶液となった。該反応物は、わずかに発熱した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。さらなる量のＤＣＣ（１７２ｍｇ）を加え、該混合物をさらに３時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、該濾液を濃縮した。該粗残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．７７および０．７９分、ｍ／ｚ＝３８７，３８９（Ｍ＋Ｈ）．

【0192】

中間体２１Ｄ：（１ａＳ，８ａＲ）−５−ブロモ−８−（２−（ジクロロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化26】

（２１Ｄ）
中間体２１Ｃ（２７７．７ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ_５（２２６ｍｇ，１．０８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、密封した安全バイアルにおいて４０℃で３時間加熱した。該粗溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）に滴下して加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を激しく振盪し、二層に分離させた。底部のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を分離し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、生じた残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８６および０．９２分、ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）．

【0193】

中間体２１Ｅ：（１ａＳ，８ａＲ）−５−ブロモ−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化27】

（２１Ｅ）
ＨＦ−ピリジン（３５４μＬ，４ｍｍｏｌ）を、プラスチック製バイアル内の中間体２１Ｄ（１８０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を室温で３日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）に滴下して加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。該溶液を、水溶液がｐＨ〜７になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（３ｘ５ｍＬ）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯにより精製して（１２ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体２１Ｅ（３１．３ｍｇ、収率１９％（３ステップ））を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．８３および０．８７分、ｍ／ｚ＝４０９，４１１（Ｍ＋Ｈ）．

【0194】

実施例２１：
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２１Ｅ（１９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を実施例２１（６．４ｍｇ，収率３０％）に変換した。これをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、第１溶出の異性体として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．８３３分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 2H), 7.55 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.47-7.11 (m, 5H), 6.91-6.76 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 1H), 1.55-1.45 (m, 7H), 1.02 (d, J=3.9 Hz, 1H).実施例３（８.４ｍｇ，収率３９％）はまた、第２溶出の異性体として単離した。

【0195】

実施例２２
５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド

【化28】

（２２）
実施例２１の合成に類似する条件に従って、中間体２１Ｅ（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を実施例２２のＴＦＡ塩（２．５ｍｇ，収率１５％）に変換した。これをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；グラジエント：１０−４５％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、第１溶出の異性体として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．４８８分、ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.59-7.00 (m, 7H), 5.84 (s, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 1.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J=3.9 Hz, 1H).実施例１９（３．１ｍｇ，収率２３％）はまた、第２溶出の異性体として単離した。

【0196】

実施例２３
ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化29】

（２３）
中間体２３Ａ：２−（５−ブロモ−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−８−イル）フェノール

【化30】

（２３Ａ）
中間体１Ｅの合成に類似する条件に従って、中間体１Ｃを中間体２３Ａに変換した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．７２および０．７４分、ｍ／ｚ＝３５９，３６１（Ｍ＋Ｈ）．

【0197】

中間体２３Ｂおよび２３Ｃ：ｒａｃ−（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−５−ブロモ−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールおよびｒａｃ−（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−５−ブロモ−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化31】

中間体２３Ａ（５０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート（１８０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４６．９ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、密封バイアルにおいて４０℃で２時間加熱した。生じた混合物をＩＳＣＯにより精製して（１２ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体２３Ｂ（２２．４ｍｇ，収率３７％）を第１溶出の異性体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４３５，４３７（Ｍ＋Ｈ）．

【0198】

中間体２３Ｃ（５．８ｍｇ，収率１０％）を第２溶出の異性体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４３５，４３７（Ｍ＋Ｈ）。中間体２３Ｂおよび２３Ｃの１：４混合物（２６．５ｍｇ，収率４４％）もまた得た。

【0199】

実施例２３：
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２３Ｃ（２６．５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を実施例２３（７ｍｇ，収率２３％）に変換した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．０２９分，ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 2H), 7.50 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.20-6.83 (m, 7H), 5.84 (s, 1H), 2.66 (br. s., 1H), 1.55-1.43 (m, 7H), 0.96 (d, J=3.7 Hz, 1H).

【0200】

実施例２４
ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化32】

（２４）
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２３Ｂ（２２．４ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を実施例２４（９．３ｍｇ，収率３６％）に変換した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．０５９分、ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (s, 2H), 7.63 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.27-7.03 (m, 6H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 1H), 1.50 (s, 6H), 1.24 (d, J=5.6 Hz, 1H), 0.86 (d, J=4.0 Hz, 1H).

【0201】

実施例２５および２６
ｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−８−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールおよびｒａｃ−２−（５−（（１ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）−８−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化33】

中間体２５Ａ：８−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブロモ−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化34】

（２５Ａ）
中間体２３Ａ（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．０６６ｍＬ，０．５５７ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１５４ｍｇ，１．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。粗製物質を１０％ ＬｉＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。ＥｔＯＡｃを合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製せいて（１２ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体２５Ａ（２３ｍｇ，収率９２％）を２種類の異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９１および０．９５分、ｍ／ｚ＝４４９、４５１（Ｍ＋Ｈ）．

【0202】

実施例２５および２６
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２５Ａ（２３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を実施例２５および２６に変換した。粗生成混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、実施例２５（３．９ｍｇ，収率１５％）を第１溶出の異性体として、ならびに実施例２６（８．８ｍｇ，〜６０％純粋）を第２溶出の異性体として得た。実施例２５についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．０５４分、ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (s, 2H), 7.51 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 2H), 7.34-7.21 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.19 (br. s., 2H), 2.63 (br. s., 1H), 1.49 (s, 8H), 0.94 (d, J=3.5 Hz, 1H).実施例２６についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．１１２分、ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）．

【0203】

実施例２７および２８
２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールおよび２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化35】

中間体２７Ａ：（１ａＳ，８ａＲ）−５−ブロモ−４−フルオロ−８−（２−フェノキシフェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化36】

（２７Ａ）
中間体２３Ｂの合成に類似する条件に従って、中間体２１Ｂ（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、２種類の異性体の混合物として中間体２７Ａ（２２．７ｍｇ，収率９４％）に変換した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９１および０．９７分、ｍ／ｚ＝４３５、４３７（Ｍ＋Ｈ）．

【0204】

実施例２７および２８
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２７Ａ（２２．７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を、実施例２７および２８に変換した。粗生成混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、実施例２７（１．６ｍｇ，収率６％）を第１溶出の異性体として、ならびに実施例２８（８．９ｍｇ，収率３４％）を第２溶出の異性体として得た。実施例２７についての分析データ：ＬＣＭＳ （方法Ｂ）：保持時間＝２．１２１分、ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 2H), 7.54 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.97-6.87 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 2.68 (br. s., 1H), 1.56-1.43 (m, 8H), 0.99 (d, J=3.7 Hz, 1H).実施例２８についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．１９５分、ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (s, 2H), 7.60 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.69 (br. s., 1H), 1.50 (s, 6H), 0.81 (d, J=4.0 Hz, 1H).

【0205】

実施例２９および３０
２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールおよび２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化37】

中間体２９Ａ：（１ａＳ，８ａＲ）−５−ブロモ−４−フルオロ−８−（２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化38】

（２９Ａ）
中間体２３Ｂの合成に類似する条件に従って、中間体２１Ｂ（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を中間体２９Ａ（２５．６ｍｇ，収率１００％）に変換した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．９１および０．９６分、ｍ／ｚ＝４５３、４５５（Ｍ＋Ｈ）．

【0206】

実施例２９および３０：
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２９Ａ（２５．６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を実施例２９および３０に変換した。粗生成混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、実施例２９（２．７ｍｇ，収率９％）を第１溶出の異性体として、ならびに実施例３０（７．４ｍｇ，収率２５％）を第２溶出の異性体として得た。実施例２９についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．９８１分、ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 2H), 7.52 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.99 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H), 1.51 (s, 7H), 1.01 (d, J=3.6 Hz, 1H).実施例３０についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．０４７分、ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 2H), 7.60 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 1.49 (s, 6H), 1.29-1.19 (m, 1H), 0.83 (d, J=3.8 Hz, 1H).

【0207】

実施例３１および３２
４−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンおよび４−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン

【化39】

実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２１Ｅ（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（１４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、実施例３１および３２を得た。粗生成混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、実施例３１（２．２ｍｇ，収率１７％）を第１溶出の異性体として、ならびに実施例３２（１ｍｇ，収率７％）を第２溶出の異性体として得た。実施例３１についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．９３９分、ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 2H), 7.55-7.22 (m, 4H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 5.80 (s, 1H), 3.71 (d, J=4.2 Hz, 4H), 3.65 (d, J=4.2 Hz, 4H), 2.72 (br. s., 1H), 1.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J=4.1 Hz, 1H). 実施例３２についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．９８８分、ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 2H), 7.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.57-7.23 (m, 4H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.73 (d, J=4.5 Hz, 4H), 3.67 (d, J=4.5 Hz, 4H), 2.70 (br. s., 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.02 (d, J=3.9 Hz, 1H).

【0208】

実施例３３
２−（４−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸

【化40】

（３３）
中間体３３Ａ：メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート

【化41】

（３３Ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３７ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸メチル（０．６２９ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（２ｘ６５ｍＬ）。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００ グラジエント）、メチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１．１５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１５；ＬＣ保持時間：０．５５分（分析ＨＰＬＣ 方法Ａ）．

【0209】

中間体３３Ｂ：メチル ２−（４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート

【化42】

（３３Ｂ）
ジオキサン（６．０ｍＬ）中のメチル ２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（６００ｍｇ，１．９０４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４８３ｍｇ，１．９０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７４ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（７８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、８０℃で１８時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、メチル ２−（４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（２６７ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ，収率３６．８％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６３；ＬＣ保持時間：０．６６分（分析ＨＰＬＣ 方法Ａ）．¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).

【0210】

実施例３３
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体２１Ｅ（９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をメチル ２−（４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。該カップリング反応が完了した後、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を該粗混合物に加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（０．２５ ｍＬ）で中和し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１０−５０％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、実施例３３（４．２ｍｇ，収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．３２１分、ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (s, 2H), 7.52-7.20 (m, 4H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 5.80 (s, 1H), 3.78 (br. s., 3H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 4H), 1.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J=3.8 Hz, 1H).

【0211】

実施例３４および３５
２−（５−（（１ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールおよび２−（５−（（１ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−４−フルオロ−８−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール

【化43】

中間体３４Ａ：（１ａＳ，８ａＲ）−５−ブロモ−４−フルオロ−８−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，１ａ，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化44】

（３４Ａ）
中間体２５Ａの合成に類似する条件に従って、中間体２１Ｂ（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を中間体３４Ａ（２５ｍｇ，収率１００％）に変換した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝０．６７および０．６９分、ｍ／ｚ＝４５０、４５２（Ｍ＋Ｈ）．

【0212】

実施例３４
実施例２の合成に類似する条件に従って、中間体３４Ａ（２５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を実施例３４および３５に変換した。粗生成混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５−５５％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、実施例３４（４．６ｍｇ，収率１６％）を第１溶出の異性体として、ならびに実施例３５（２０．２ｍｇ，〜６０％純粋）を第２溶出の異性体として得た。実施例３４についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．６３４分、ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 2H), 8.55 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (br. s., 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 1H), 1.50 (s, 7H), 1.01 (d, J=3.7 Hz, 1H).実施例３５についての分析データ：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．６９０分、ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）．

【0213】

実施例３６
ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−１，２，３，３ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール

【化45】

（３６）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−２−ベンジル−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−１，２，３，３ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（４４０ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）（実施例１の合成に類似する手順に従って（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンから調製）、２０％ 水酸化パラジウム／炭素（３２７ｍｇ）、および１Ｎ 塩酸（３．７２ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｐｓｉ水素下でＰａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒを用いて４時間還元させた。ＬＣＭＳ分析により、該反応が完了していないことが示された。さらなる量の水酸化パラジウム／炭素（６５４ｍｇ）を加えた。さらに１６時間後、該混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮しで乾燥させて、粗生成物を黄色の固形物として得て、トリ塩酸塩（４７８ｍｇ）として推定した。

【0214】

粗生成物（１５．５ｍｇ）の一部をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（０．０２８ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）で中和した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：０−６０％ Ｂで１５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３６をトリＴＦＡ塩（９．３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間 ＝１．５９４分、ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (br. s., 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.92-6.78 (m, 2H), 5.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (br. s., 1H), 3.53 (d, J=20.6 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 1H).

【0215】

実施例３７
ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−３，３ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキサミド

【化46】

（３７）
ヒューニッヒ塩基（０．０４９ｍＬ，０．２７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の粗ｒａｃ−（３ａＲ，１０Ｓ，１０ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−１，２，３，３ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール，三ＨＣｌ塩（１８ｍｇ）（実施例３０に由来）、およびｔｅｒｔ−ブチル イソシアネート（１３．７９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。１時間攪拌し、該混合物を水酸化アンモニウム（２滴）でクエンチし、５分間攪拌し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、下記条件を用いてプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−６７％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３７（７．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間＝１．４８４分、ｍ／ｚ＝４８２．３：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.16 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.64 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.90 (dd, J=11.5, 5.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H).

【0216】

下記表３の実施例３８−４１は、適当なイソシアネート、クロロホルメートまたは酸クロリド化合物に置き換えて、実施例３７に記載の一般的な手順に従って調製した。実施例４２は、（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンに置き換えて、実施例１に記載の一般的な手順に従って調製した。実施例４３は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（（ＷＯ２０１２／１２２３９１）に記載の手順に従って合成）に置き換えて、実施例１に記載の一般的な手順に従って調製した。
表３

【表3】

【0217】

生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。下記の例示される生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて実施した。

【0218】

ＴＮＦまたはＣＤ４０Ｌ誘導ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイ
ＤＭＳＯで逐次希釈された試験化合物を、０．００４μＭ〜２５μＭの最終濃度でアッセイプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ，Ｃａｔ＃ＬＰ−０２００）中に入れた。アッセイ緩衝液［ＤＭＥＭ，４．５ｇ／ｌ グルコース（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．２１０６３−０２９），１０％ ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｆ４１３５）、１％ ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．１５１４０−１２２）、１％ 抗−抗体（Anti-Anti）（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．１５２４０−１１２）、および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ，２５０３０−０８１）］中のＴＮＦα（最終濃度０．５ｎｇ／ｍｌ）またはＣＤ４０Ｌ（最終濃度３０ｎｇ／ｍｌ）を、該アッセイプレートに加えた。３７℃および５％ ＣＯ_２で３０分間前もってインキュベートし、ＮＦ−ｋＢ駆動性分泌アルカリホスファターゼレポーター遺伝子を含有するＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）−ＣＤ４０Ｌ細胞（ＩＮＶＩＶＯＧＥＮ，Ｃａｔ．Ｃｏｄｅ ｈｋｂ−ｃｄ４０）を、該アッセイプレートに１ウェルあたり２０，０００細胞の密度で播いた。次いで、このプレートを３７℃および５％ ＣＯ_２で１８時間インキュベートした。分泌されたアルカリホスファターゼ発現を、製造業者の説明書に従ってＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（登録商標）（ＩＮＶＩＶＯＧＥＮ，Ｃａｔ．Ｃｏｄｅ ｒｅｐ−ｑｂ１）を用いて測定し、該アッセイプレートを６２０ｎｍでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて読み取った。

【0219】

濃度範囲における試験化合物の阻害データを試験化合物のパーセンテージ阻害としてプロットした（１００％＝最大阻害率）。ＩＣ_５０値は、バックグラウンドを補正［（試料読取値−低いコントロールの平均値）／（高いコントロールの平均値−低いコントロールの平均値）］（ここで、低いコントロールは刺激なしのＤＭＳＯにより、高いコントールは刺激ありのＤＭＳＯによるものである）後に決定した。該ＩＣ_５０は、５０％阻害を生じる試験化合物の濃度として定義し、４パラメータロジスティック方程式を用いて定量化して、該データを適合させた。

【0220】

表２は、本発明の実施例１〜２１についてＴＮＦ誘導ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定されたＩＣ_５０値を示す。表２の結果中、「Ａ」は、１μＭ以下のＩＣ_５０値を表し、「Ｂ」は、１μＭ〜１０μＭのＩＣ_５０値を表し；ならびに「Ｃ」は、１０μＭ〜２５μＭのＩＣ_５０値を表すものとして記録する。実施例１〜２１で示される本発明の化合物は、２５μＭまたはそれ以下のＴＮＦ誘導ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定されたＩＣ_５０値を示した。
表４

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】