▶ アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023090876
(43)【公開日】2023-06-29
(54)【発明の名称】高濃度抗Ｃ５抗体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230622BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230622BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230622BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230622BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230622BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230622BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230622BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230622BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230622BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20230622BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230622BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20230622BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230622BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230622BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20230622BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230622BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230622BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20230622BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230622BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20230622BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230622BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20230622BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/395 U
A61K9/08
A61K47/02
A61K47/26
A61K47/18
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P37/02
A61P13/12
A61P9/10
A61P13/02
A61P25/00
A61P27/02
A61P25/02
A61P15/00
A61P7/00
A61P9/00
A61P17/00
A61P25/28
A61P1/00
A61P3/10
A61P21/04
A61P21/00
A61P9/10 101
A61P31/04
A61P37/06
A61P5/14
A61P17/06
A61P7/06
A61P43/00 105
C07K16/18 ZNA
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023076675
(22)【出願日】2023-05-08
(62)【分割の表示】P 2022083775の分割
【原出願日】2018-07-27
(31)【優先権主張番号】62/537,741
(32)【優先日】2017-07-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】503102674
【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】ステファン オルティス
(72)【発明者】
【氏名】ジリアン ジェンティーレ
(72)【発明者】
【氏名】リーナ フィロミナタン
(72)【発明者】
【氏名】エリック ラウサー
(72)【発明者】
【氏名】ブルース メイソン
(57)【要約】
【課題】本開示は、高濃度の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）を含む安定的水溶液、および当該水溶液を作製する方法を提供すること。
【解決手段】本開示はさらに、例えば発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）および非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）などの補体に関連する障害を、当該溶液を使用して治療または予防する方法も提供する。さらに１つまたは複数の当該溶液、およびそうした治療を必要とする患者に当該溶液を投与するための手段を含有する治療用キットも特徴とする。
【選択図】なし
【解決手段】本開示はさらに、例えば発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）および非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）などの補体に関連する障害を、当該溶液を使用して治療または予防する方法も提供する。さらに１つまたは複数の当該溶液、およびそうした治療を必要とする患者に当該溶液を投与するための手段を含有する治療用キットも特徴とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２７日に出願された米国仮出願番号第６２／５３７，７４１号の利益を主張する。上述の仮特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１７年７月２７日に出願された米国仮出願番号第６２／５３７，７４１号の利益を主張する。上述の仮特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表
本出願は配列表を含んでおり、該配列表はＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されたものであり、かつその全体が参照により本明細書に援用される。このＡＳＣＩＩコピーは２０１８年７月２６日に作成され、ＡＸＪ－２２６ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは３２，９８７バイトである。
本出願は配列表を含んでおり、該配列表はＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されたものであり、かつその全体が参照により本明細書に援用される。このＡＳＣＩＩコピーは２０１８年７月２６日に作成され、ＡＸＪ－２２６ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは３２，９８７バイトである。
【背景技術】
【0003】
補体系は、身体の他の免疫系と共に作用することで、細胞性病原体およびウイルス性病原体の侵入に対して防御する。少なくとも２５個の補体タンパク質が存在しており、それらは血漿タンパク質と膜補因子の複合体の集まりとして存在していた。血漿タンパク質は、脊椎動物血清中のグロブリンの約１０％を占める。補体成分は、複雑だが正確な一連の酵素的切断および膜結合イベントにおいて相互作用することにより、それらの免疫防御機能を達成する。その結果である補体カスケードが、オプソニン作用、免疫調節作用および溶解作用を有する産物の産生を導く。補体活性化に関連付けられた生物学的活性の簡潔な要約が、例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎで提供される。
【0004】
適切に機能する補体系は感染性微生物に対する安定的な防御を提供する一方で、補体系が不適切に制御または活性化されると、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）および非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を含む様々な障害の病態に関与する（例えば、Ｓｏｃｉｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｎｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９６；３４８（９０２７）：５７３－５７７；Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（１８）：２８０４－２８１１）；Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５（８）：５５３－５５９；Ｃａｐｒｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０８：１２６７－１２７９；およびＫａｖａｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ７７ ａｎｄ ７８：５－２２を参照のこと）。
【0005】
ＰＮＨまたはａＨＵＳなどの補体が関連する障害を有する患者は、相当な罹患率および死亡率のリスクがあった。したがって本発明の目的は、補体が関連する障害を有する患者を治療するための改善された組成物および方法を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｓｏｃｉｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｎｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９６；３４８（９０２７）：５７３－５７７
【非特許文献2】Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（１８）：２８０４－２８１１
【非特許文献3】Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５（８）：５５３－５５９
【非特許文献4】Ｃａｐｒｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０８：１２６７－１２７９
【非特許文献5】Ｋａｖａｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ７７ ａｎｄ ７８：５－２２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本明細書において、抗Ｃ５抗体の安定的で高濃度水溶液、ならびに当該製剤を作製する方法および使用する方法が提供される。特に本開示は、高濃度溶液中の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ（ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ）であり、「抗体ＢＮＪ４４１」および「ＡＬＸＮ１２１０」としても知られる）の長期間にわたる物理的および機能的な安定性の維持に適した製剤条件を提供する。例えば本開示は、抗体がおよそ１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度の溶液中に維持された場合であっても、２℃～８℃で最大２年間、主に単量体の形態で抗Ｃ５抗体を維持することができる製剤条件を提供する。さらに本明細書において記載され、実施例において例示されるように、そのような製剤は高濃度溶液内の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）の凝集、断片化または分解も最小化する。例えば本開示は、抗体断片化または抗体分解の産物が検出されずに（サイズ排除クロマトグラフィー－高速液体クロマトグラフィー法（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）、例えばＨＰＬＣ－ゲル透過法を使用して測定される場合）、そして２％以下の凝集で、高濃度状態で抗Ｃ５抗体を２年間維持することができる製剤条件を提供する。また本明細書において、例えば２００ｍｇ／ｍＬ超のラブリズマブなどの抗Ｃ５抗体溶液の製剤化に適した条件が提供された。
【0008】
安定的で高濃度の抗Ｃ５抗体溶液の利点は多い。第一に、抗体を少ない体積で患者に投与する必要がある治療応用に関して、治療有効性はしばしば、その少ない体積で投与することができる抗体量に依存する。抗Ｃ５抗体を高濃度に製剤化することができない場合、例えば皮下送達、硝子体内送達および／または関節内送達などの経路の使用はしばしば除外されてしまう。これと関連し、高濃度抗体製剤は投与経路に関して、患者により多くの選択肢を与えることができる。頻繁で慢性的な投与を必要とする、および／または自己送達を必要とする治療応用に関し、高濃度製剤による投与はこれを可能とし、静脈点滴よりも患者にとってより好ましいものとなるだろう。例えば高濃度の抗Ｃ５抗体製剤により、患者は、例えば皮下注射または静脈内注射などによる抗体の自己投与が可能となるであろう。ゆえに抗体を高濃度で製剤化することによって、簡便な家庭内での代替投与が提供され、補体関連障害を有する患者の投与コンプライアンスを上昇させることができる。
【0009】
さらに本明細書に記載される水溶液を作製する方法は、凍結乾燥工程を必要とせず、さらには当該高濃度水溶液を凍結乾燥材料から再構成させる必要もない。当該高濃度抗体溶液は、再構成される凍結乾燥抗体製剤を越える利点をいくつか提供する。まず最初に、医師は現場で無菌的に凍結乾燥抗体溶液を再構成しなければならないが、この作業は投与前に溶液を細菌汚染する機会を増大させる。さらに再構成には、注意深く再構成用の管に含まれている固形物をすべて適切に溶液中に確実に溶解させる必要がある。ゆえに本明細書に提供される高濃度水溶液は、医師、介護人および／または患者に、その必要のある患者に対して迅速、簡便、安全で効率的な治療用抗体を送達する手段を提供する。
【0010】
高濃度製剤のその他の利点としては例えばバルク保管スペースの減少、および／または製品の必要数の減少に伴う製造コスト削減が挙げられる。さらに、長い保存可能期間を有する製品を製造することで最終的には必要とする生産数が少なくなる。これによって最終的には高濃度治療抗体の製造者および消費者のコストが減少する。
【0011】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含むラブリズマブ（抗体のＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０としても知られている）、またはその抗原結合断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって１つの実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載された配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載された配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列を含む。
【0012】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【0013】
別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む。
【0014】
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、当該バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ－４２９－ＬｅｕおよびＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒの置換を含む。
【0015】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に記載されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列、ならびにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、当該バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ－４２９－ＬｅｕおよびＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒの置換を含む。
【0016】
別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と結合に関して競合するか、および／または上述の抗体と同じＣ５上のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と、少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列の同一性を有する（例えば配列番号１２および配列番号８と、少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）。
【0017】
別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４および２５℃で、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲にあるアフィニティ解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０および２５℃で、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態では、抗体の［（ｐＨ６．０および２５℃でのヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）／（ｐＨ７．４および２５℃でのヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）］は、２５よりも大きい。
【0018】
１つの態様では、安定的な水溶液（例えば滅菌溶液）が提供され、当該溶液は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体を含み、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、溶液は、約１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５または３００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）を含む。
【0019】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、１つまたは複数の追加の剤（例えば安定化剤、緩衝剤、界面活性剤および／または保存剤）を含む。例えば１つの実施形態では、安定的な水溶液は、安定剤を含む。例示的な安定剤としては限定されないが、ポリオール類、糖類（例えばスクロースまたはトレハロース）、アミノ酸類（例えばアルギニン）、アミン類、および塩析塩類が挙げられる。１つの実施形態では、溶液は、両端を含み、２～１０％の濃度で少なくとも１つの安定化剤を含む。１つの実施形態では、溶液は、５％スクロースを含む。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～５０ｍＭの濃度で少なくとも１つまたは複数の安定化剤を含む。別の実施形態では、安定化剤は、２０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、安定化剤は、少なくとも２５ｍＭまたは２５ｍＭの濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、安定化剤は、５０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、溶液は、２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0020】
別の実施形態では、溶液は、少なくとも１つまたは複数の緩衝剤を含む。洗浄溶液中に含有することができる典型的な緩衝剤の非限定的な例としては、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、ビス－トリス、ビス－トリスプロパン、ヒスチジン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ギ酸塩、酢酸塩、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）、リン酸塩、ＨＥＰＥＳ（４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、クエン酸塩、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＴＡＰＳ（３｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝プロパンスルホン酸）、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン）、Ｔｒｉｃｉｎｅ（Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、ＴＥＳ（２－｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、カコジル酸塩（ジメチルアルシン酸）、ＳＳＣ（塩類クエン酸ナトリウム）、およびリン酸ナトリウムが挙げられる。別の実施形態では、緩衝剤は、アミノ酸である。アミノ酸は、例えばヒスチジン（例えばＬ－ヒスチジン）、セリン（例えばＬ－セリン）およびグリシン（例えばＬ－グリシン）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。別の実施形態では、溶液は、２種以上の緩衝剤を含む。特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
【0021】
別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～３００ｍＭの濃度で少なくとも１つまたは複数の緩衝剤を含む。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～２００ｍＭの濃度で少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～１００ｍＭの濃度で少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～５０ｍＭの濃度で少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、２０ｍＭ～５０ｍＭの濃度で少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態では、緩衝剤は、２０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、２５ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、５０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。
【0022】
別の実施形態では、溶液は、０．１～５％の濃度で糖類の賦形剤を含む。１つの実施形態では、糖類賦形剤は、１．５％以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、糖類賦形剤は、３％以上の濃度で溶液中に存在する。糖類賦形剤は、例えばソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される糖類であってもよい。別の実施形態では、溶液は、２つ以上の糖類賦形剤を含む。
【0023】
別の実施形態では、溶液は、界面活性剤を含む。本発明製剤における使用に適した界面活性剤としては限定されないが、脂肪酸エステル（例えばモノカプリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン）、ソルビタントリオレイン酸塩、グリセリン脂肪酸エステル（例えばモノカプリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばモノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、モノリノール酸デカグリセリル）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンテトラステアリン酸ソルビトール、ポリオキシエチレンテトラオレイン酸ソルビトール）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えばポリエチレンモノステアリン酸グリセリル）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばポリエチレンジステアリン酸グリコール）、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えばポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油（例えばポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えばポリオキシエチレンソルビトールミツロウ）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えばポリオキシエチレンラノリン）、およびポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えばポリオキシエチレンステアリン酸アミド）；Ｃ１２－Ｃ１８アルキル硫酸塩（例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム）、平均で２～４モルのエチレンオキシド単位が付加されたポリオキシエチレンＣ１０－Ｃ１８アルキルエーテル硫酸塩（例えばポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム、およびＣ１０－Ｃ１８アルキルスルホコハク酸エステル塩（例えばラウリルスルホコハク酸ナトリウムエステル）；ならびに例えばレシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質などの天然界面活性剤（例えばスフィンゴミエリン）、およびＣ１２－Ｃ１８脂肪酸のスクロースエステルが挙げられる。
【0024】
１つの実施形態では、製剤中の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。特定の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート２０、４０、６０、８０、またはそれらのうちの１つまたは複数の組み合わせである。１つの実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）である。別の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート６０である。別の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート４０である。別の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ ２０）である。溶液中の界面活性剤の濃度は、例えば両端を含み、０．００１％～０．０２％であってもよい。例えば界面活性剤は、約０．００１％～約１％、または約０．００１％～約０．５％、または約０．０１％～約０．２％の量で製剤中に存在し得る。１つの実施形態では、水溶液は、少なくとも、またはおよそ、０．００１（例えば少なくとも、またはおよそ０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、または０．５以上）％の濃度で界面活性剤を含有する。別の実施形態では、水溶液は、０．２（例えば０．１９、０．１８、０．１７、０．１６、０．１５、０．１４、０．１３、０．１２、０．１１、０．１０、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．００９、０．００８、０．００７、０．００６、０．００５、０．００４、０．００３、０．００２または０．００１）％以下の薬学的に許容可能な界面活性剤を含有する。特定の実施形態では、界面活性剤は、０．０５％のポリソルベート８０である。
【0025】
別の実施形態では、溶液は、保存剤を含む。例示的な保存剤としては限定されないが、ベンジルアルコール、ｍ－クレゾールおよびフェノールが挙げられる。
【0026】
１つの実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて５つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて４つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて３つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて２つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて１つ以下の剤を含む。
【0027】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、ならびに２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニンを含み、この場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0028】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、ならびに２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニン、からなり、この場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0029】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニン、ならびに０．０５±０．０３（例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７および０．０８）％のポリソルベート８０を含み、この場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0030】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニン、ならびに０．０５±０．０３（例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７および０．０８）％のポリソルベート８０、からなりこの場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0031】
別の実施形態では、安定的水溶液が提供され（例えば滅菌溶液）、この場合において当該溶液は、（ａ）抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、および（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液が提供され（例えば滅菌溶液）、この場合において当該溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、および（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、ａ）抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、および（ｄ）２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、および（ｄ）２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0032】
別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）抗Ｃ５抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、ａ）抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0033】
別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0034】
別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて４つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて３つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて２つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて１つ以下の剤を含む。
【0035】
別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、および（ｄ）約２５ｍＭのアルギニン、からなる。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、および（ｄ）２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0036】
別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニン、からなる。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0037】
１つの実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、および（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0038】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、および（ｄ）２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0039】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0040】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0041】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0042】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0043】
１つの実施形態では、ｐＨは、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９である。別の実施形態では、溶液のｐＨは、７．０～７．４である。別の実施形態では、溶液のｐＨは、７．２～７．８である。別の実施形態では、溶液のｐＨは、７．２～７．６である。特定の実施形態では、溶液のｐＨは、７．４である。
【0044】
本明細書に記載される溶液は、任意の適切な投与形式用に製剤化されてもよい。１つの実施形態では、溶液は、非経口様式による投与（例えば静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）用に製剤化される。特定の実施形態では、溶液は、皮下投与用に製剤化される。例えば１つの実施形態では、安定的水溶液は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体を含み、皮下投与用に製剤化される。別の特定の実施形態では、溶液は、静脈内投与用に製剤化される。例えば１つの実施形態では、安定的水溶液は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体を含み、静脈内投与用に製剤化される。
【0045】
本明細書に記載される溶液のいずれかの１つの実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ（例えばゲル浸透ＨＰＬＣ）により決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも６カ月間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも９カ月間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも１年間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも１８カ月間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも２年間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。
【0046】
本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）の５％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ（例えばゲル浸透ＨＰＬＣ）により決定されるときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の４％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の３％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の２％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の１％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。
【0047】
本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも６カ月間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも９カ月間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１年間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１８カ月間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも２年間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも３年間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。
【0048】
本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも９カ月間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも６カ月間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１年間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１８カ月間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも２年間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも３年間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。
【0049】
別の態様では、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法が提供され、当該方法は、
【0050】
ｉ）抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および１０ｍｇ／ｍＬ以下の抗Ｃ５抗体を含むこと、
【0051】
ｉｉ）当該第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
【0052】
ｉｉｉ）当該第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロースおよび２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
【0053】
別の実施形態では、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニン、および０．０５％のポリソルベート８０を含む安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法が提供され、当該方法は、
【0054】
ｉ）抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および１０ｍｇ／ｍＬ以下の抗Ｃ５抗体を含むこと、
【0055】
ｉｉ）当該第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニン、および０．０５％のポリソルベート８０を含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
【0056】
ｉｉｉ）当該第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニンおよび０．０５％のポリソルベート８０を含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
【0057】
補体が関連した状態を有するヒト患者を治療する方法も提供され、当該方法は、本明細書に記載される安定的水溶液を、当該補体が関連した状態を治療するのに有効な量で、当該患者に（例えば皮下または静脈内）投与することを含む。補体が関連した状態の例としては限定されないが、リウマチ性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、デンスデポジット病、視神経脊髄炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、黄斑変性症、ＨＥＬＬＰ症候群、自然胎児消失、血栓性血小板減少性紫斑病、血管炎微量免疫（ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ）型、表皮水疱症、習慣性流産、外傷性脳損傷、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸管血管障害、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、リウマチ性関節炎に関連した血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、川崎病、静脈ガス塞栓症（ｖｅｎｏｕｓ ｇａｓ ｅｍｂｏｌｕｓ）、ステント留置後の再狭窄、回転性粥腫切除術、経皮経管冠動脈形成術、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、発作性寒冷血色素尿症、抗リン脂質抗体症候群、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、全身性炎症反応性の敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、移植片拒絶、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、デゴス病、および劇症型抗リン脂質抗体症候群が挙げられる。特定の実施形態では、補体が関連した状態は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である。別の実施形態では、補体が関連した状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である。
【0058】
さらに本明細書に記載される方法における使用に適合された、本明細書に記載される安定的水溶液を治療有効量で含むキットが提供された。１つの実施形態では、キットは、（ｉ）本明細書に記載される溶液のいずれか、および（ｉｉ）当該溶液を、その必要のある患者に送達するための手段（例えばシリンジ）を含む。１つの実施形態では、手段は、患者への当該溶液の皮下送達に適している。１つの実施形態では、手段は、患者への当該溶液の静脈内送達に適している。別の実施形態では、キットは、対象における、補体が関連した状態の治療における使用のための追加的活性剤を少なくとも１つさらに含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
安定的水溶液であって、
（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、および
（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
（項目２）
安定的水溶液であって、
（ａ）抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、
（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および
（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
（項目３）
界面活性剤をさらに含む、項目１に記載の安定的水溶液。
（項目４）
前記界面活性剤が、約０．０５％のポリソルベート８０である、項目３に記載の安定的水溶液。
（項目５）
前記抗Ｃ５抗体が、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度である、項目２に記載の安定的水溶液。
（項目６）
前記抗Ｃ５抗体が、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、前記バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ－４２９－ＬｅｕおよびＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒの置換を含む、項目１～５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目７）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域を含む、項目１～６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目８）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む、項目１～７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目９）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、項目１～８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１０）
前記抗Ｃ５抗体が、ＡＬＸＮ１２１０（ラブリズマブ）である、項目１～９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１１）
前記溶液のｐＨが、７．２～７．６である、項目１～１０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１２）
前記溶液のｐＨが、７．４である、項目１１に記載の安定的水溶液。
（項目１３）
前記溶液が、滅菌されている、項目１～１２のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１４）
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも６カ月間、２℃～８℃で保存中、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、項目１～１３のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１５）
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも１年間、２℃～８℃で保存中、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、項目１～１４のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１６）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の３％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１～１５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１７）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の２％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１～１６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１８）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の１％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１～１７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１９）
少なくとも６カ月間、２℃～８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、そのＣ５結合活性を少なくとも９０％維持している、項目１～１８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２０）
少なくとも６カ月間、２℃～８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、その溶血阻害能力を少なくとも９５％維持している、項目１～１９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２１）
前記溶液が、皮下投与に適している、項目１～２０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２２）
前記溶液が、静脈内投与に適している、項目１～２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２３）
１００ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法であって、
ｉ）前記抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、前記第一の水溶液は、第一の製剤を有し、１０ｍｇ／ｍＬ以下の前記抗Ｃ５抗体を含む、提供することと、
ｉｉ）前記第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、前記第二の水溶液は、前記透析ろ過の結果として第二の製剤を有する、行うことと、
ｉｉｉ）前記第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロースおよび２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製することと、を含む、方法。
（項目２４）
補体が関連する状態を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に、項目１～２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液を、前記補体が関連する状態を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法。
（項目２５）
前記補体が関連する状態が、リウマチ性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、デンスデポジット病、視神経脊髄炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、黄斑変性症、ＨＥＬＬＰ症候群、自然胎児消失、血栓性血小板減少性紫斑病、血管炎微量免疫（ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ）型、表皮水疱症、習慣性流産、外傷性脳損傷、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸管血管障害、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、リウマチ性関節炎に関連した血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、川崎病、静脈ガス塞栓症（ｖｅｎｏｕｓ ｇａｓ ｅｍｂｏｌｕｓ）、ステント留置後の再狭窄、回転性粥腫切除術、経皮経管冠動脈形成術、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、発作性寒冷血色素尿症、抗リン脂質抗体症候群、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、全身性炎症反応性敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、移植片拒絶、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、デゴス病、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記補体が関連する状態は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記補体が関連する状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記安定的水溶液が、前記患者に皮下投与される、項目２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記安定的水溶液が、前記患者に静脈内投与される、項目２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
（ｉ）項目１～２１のいずれか１項に記載の前記安定的水溶液、および（ｉｉ）前記安定的水溶液をヒトに送達するための手段、を含む治療用キット。
（項目３１）
前記手段が、シリンジである、項目２８に記載の治療用キット。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
安定的水溶液であって、
（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、および
（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
（項目２）
安定的水溶液であって、
（ａ）抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、
（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および
（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
（項目３）
界面活性剤をさらに含む、項目１に記載の安定的水溶液。
（項目４）
前記界面活性剤が、約０．０５％のポリソルベート８０である、項目３に記載の安定的水溶液。
（項目５）
前記抗Ｃ５抗体が、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度である、項目２に記載の安定的水溶液。
（項目６）
前記抗Ｃ５抗体が、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、前記バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ－４２９－ＬｅｕおよびＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒの置換を含む、項目１～５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目７）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域を含む、項目１～６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目８）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む、項目１～７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目９）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、項目１～８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１０）
前記抗Ｃ５抗体が、ＡＬＸＮ１２１０（ラブリズマブ）である、項目１～９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１１）
前記溶液のｐＨが、７．２～７．６である、項目１～１０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１２）
前記溶液のｐＨが、７．４である、項目１１に記載の安定的水溶液。
（項目１３）
前記溶液が、滅菌されている、項目１～１２のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１４）
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも６カ月間、２℃～８℃で保存中、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、項目１～１３のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１５）
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも１年間、２℃～８℃で保存中、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、項目１～１４のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１６）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の３％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１～１５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１７）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の２％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１～１６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１８）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の１％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１～１７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１９）
少なくとも６カ月間、２℃～８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、そのＣ５結合活性を少なくとも９０％維持している、項目１～１８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２０）
少なくとも６カ月間、２℃～８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、その溶血阻害能力を少なくとも９５％維持している、項目１～１９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２１）
前記溶液が、皮下投与に適している、項目１～２０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２２）
前記溶液が、静脈内投与に適している、項目１～２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２３）
１００ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法であって、
ｉ）前記抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、前記第一の水溶液は、第一の製剤を有し、１０ｍｇ／ｍＬ以下の前記抗Ｃ５抗体を含む、提供することと、
ｉｉ）前記第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、前記第二の水溶液は、前記透析ろ過の結果として第二の製剤を有する、行うことと、
ｉｉｉ）前記第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロースおよび２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製することと、を含む、方法。
（項目２４）
補体が関連する状態を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に、項目１～２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液を、前記補体が関連する状態を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法。
（項目２５）
前記補体が関連する状態が、リウマチ性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、デンスデポジット病、視神経脊髄炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、黄斑変性症、ＨＥＬＬＰ症候群、自然胎児消失、血栓性血小板減少性紫斑病、血管炎微量免疫（ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ）型、表皮水疱症、習慣性流産、外傷性脳損傷、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸管血管障害、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、リウマチ性関節炎に関連した血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、川崎病、静脈ガス塞栓症（ｖｅｎｏｕｓ ｇａｓ ｅｍｂｏｌｕｓ）、ステント留置後の再狭窄、回転性粥腫切除術、経皮経管冠動脈形成術、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、発作性寒冷血色素尿症、抗リン脂質抗体症候群、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、全身性炎症反応性敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、移植片拒絶、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、デゴス病、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記補体が関連する状態は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記補体が関連する状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記安定的水溶液が、前記患者に皮下投与される、項目２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記安定的水溶液が、前記患者に静脈内投与される、項目２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
（ｉ）項目１～２１のいずれか１項に記載の前記安定的水溶液、および（ｉｉ）前記安定的水溶液をヒトに送達するための手段、を含む治療用キット。
（項目３１）
前記手段が、シリンジである、項目２８に記載の治療用キット。
【図面の簡単な説明】
【0059】
【図1】５０ｍｇ／ｍＬのヒスチジン緩衝液交換ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の塩滴定に関する動的光散乱法の結果を示す。
【図2】５０ｍｇ／ｍＬの緩衝液交換ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のＬ－アルギニン滴定に関する動的光散乱法の結果を示す。
【図3】５０ｍｇ／ｍＬのリン酸緩衝液交換ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の塩滴定に関する動的光散乱法の結果を示す。
【図4】５０ｍｇ／ｍＬの緩衝液交換ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の差動走査蛍光法の結果を示す。
【図5】Ｌ－アルギニンを含まない１０ｍｇ／ｍＬおよび１１４ｍｇ／ｍＬのラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）、およびＬ－アルギニンが添加された１１４ｍｇ／ｍＬのラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）に対する動的光散乱法の結果を示す。
【図6】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性データを示す（Ｔ＝０～Ｔ＝２週、２～８℃）。
【図7】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性データを示す（Ｔ＝３週～Ｔ＝２月、２～８℃）。
【図8】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性データを示す（Ｔ＝０～Ｔ＝３週、２３～２７℃）。
【図9】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性データを示す（Ｔ＝１月～Ｔ＝２月、２３～２７℃）。
【図10】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性データを示す（Ｔ＝１週～Ｔ＝３週、３７℃）。
【図11】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性データを示す（Ｔ＝１月～Ｔ＝２月、３７℃）。
【図12】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝２月、２～８℃）。
【図13】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝２月、２３～２７℃）。
【図14】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝２月、３７℃）。
【図15】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）およびヒスチジンのサンプル（Ｔ＝０）の安定性動的光散乱法のデータを示す。
【図16】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）ヒスチジンＡＳサンプル（Ｔ＝０）の安定性動的光散乱法のデータを示す。
【図17】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）リン酸塩サンプル（Ｔ＝０）の安定性動的光散乱法のデータを示す。
【図18】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）リン酸塩サンプル（Ｔ＝２月、２～８℃）の安定性動的光散乱法のデータを示す。
【図19】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の凍結融解に関する安定性データを示す （Ｔ＝０～サイクル２、Ｔ＝１Ｍ －２０℃にて）。
【図20】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の凍結融解サイクル３～サイクル５、Ｔ＝１Ｍ、－２０℃での安定性データを示す。
【図21】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝１月、－２０℃での凍結融解）。
【図22】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝０月～Ｔ＝２月、２～８℃）。
【図23】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝３月～Ｔ＝６月、２～８℃）。
【図24】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝９月～Ｔ＝１２月、２～８℃）。
【図25】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝１月～Ｔ＝２月、２３～２７℃）。
【図26】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝３月～Ｔ＝６月、２３～２７℃）。
【図27】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝９月～Ｔ＝１２月、２３～２７℃）。
【図28】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝２週～Ｔ＝２月、３７℃）。
【図29】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝１月～Ｔ＝３月、－２０℃）。
【図30】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性データを示す（Ｔ＝６月～Ｔ＝１２月、－２０℃）。
【図31】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性試験の結果を示す（Ｔ＝３月～Ｔ＝６月、－８０℃）。
【図32】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性試験の結果を示す（Ｔ＝１２月、－８０℃）。
【図33】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝１２月、２～８℃）。
【図34】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝１２月、２３～２７℃）。
【図35】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝１２月、３７℃）。
【図36】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝１２月、－２０℃）。
【図37】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す（Ｔ＝０～Ｔ＝１２月、－８０℃）。
【図38】７５ｍｇ／ｍＬのラブリズマブ ＡＬＸＮ１２１０リン酸塩サンプル（Ｔ＝０）のプロトタイプの安定性動的光散乱法のデータを示す。
【図39】７５ｍｇ／ｍＬのラブリズマブ ＡＬＸＮ１２１０リン酸塩サンプル（Ｔ＝１月、２～８℃）のプロトタイプの安定性動的光散乱法のデータを示す。
【図40】１００ｍｇ／ｍＬのラブリズマブ ＡＬＸＮ１２１０リン酸塩サンプル（Ｔ＝１月、２～８℃）のプロトタイプの安定性動的光散乱法のデータを示す。
【図41】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す－凍結融解サイクル１～３、Ｔ＝１月、－２０℃。
【図42】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す－凍結融解サイクル４～５、Ｔ＝１月、－２０℃。
【図43】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す－凍結融解サイクル１～３、Ｔ＝３月、－８０℃。
【図44】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す－凍結融解サイクル４～５、Ｔ＝３月、－８０℃。
【図45】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す。凍結融解サイクル１～５、Ｔ＝１月、－２０℃。
【図46】ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）のプロトタイプの安定性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）データ、単量体割合の％を示す。凍結融解サイクル１～５、Ｔ＝３月、－８０℃。
【図47】健康な対象４２名において、皮下投与されたラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の単回投与量４００ｍｇを、静脈内投与された単回投与量４００ｍｇのラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）または皮下投与されたプラセボと比較した、安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび免疫原性を評価するために設計された第Ｉ相試験の全体的な設計を示す。
【図48】すべての対象の治験継続状況に関する概要を提示する。
【図49】予定時間に対する個々のＡＬＸＮ１２１０血清濃度を、線形スケールを使用して示すグラフである。
【図50】予定時間に対する個々のＡＬＸＮ１２１０血清濃度を、対数線形スケールを使用して示すグラフである。
【図51】プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶを投与された対象に関する、基準時からの経時的な遊離Ｃ５血清濃度における平均（±ＳＤ）変化割合を示すグラフである。
【図52】プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶを投与された対象に関する、基準時からの経時的な総Ｃ５血清濃度における平均（±ＳＤ）変化割合を示すグラフである。
【図53】プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶを投与された対象に関する、基準時からの経時的なニワトリ赤血球（ｃＲＢＣ）溶血における平均（±ＳＤ）変化割合を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0060】
本開示は、高濃度の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）を含有する安定的水溶液を特徴とする。当該溶液は、例えば補体が関連する障害の治療または予防など、様々な治療応用において使用することができる。限定の意図はないが、例示的な溶液、製剤、治療用キットならびに前述のいずれかを作製する方法および使用する方法が以下に詳述され、および実施例において例示される。
【0061】
Ｉ．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者により普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似した、または均等の任意の方法および組成物を、本発明の実施または検証に使用することができるが、本明細書では好ましい方法および組成物を記載する。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者により普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似した、または均等の任意の方法および組成物を、本発明の実施または検証に使用することができるが、本明細書では好ましい方法および組成物を記載する。
【0062】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【0063】
「約」という用語は、特に所与の数量または数字に関する場合、プラスマイナス１０パーセント（±１０％）の内の偏差を包含することを意味する（例えば±５％）。
【0064】
「医薬製剤」という用語は、活性成分の生物活性を明白に有効とすることができる形態にある調製物を指し、当該製剤が投与される対象に対し、著しい毒性がある追加の構成要素を含まない。
【0065】
本明細書で使用される場合、「水性」の医薬組成物は、薬学的な使用に適した組成物であり、この場合において当該水性担体は水である。薬学的使用に適した組成物は、滅菌、均質および／または等張であってもよい。水性医薬組成物は、水性の形態で直接調製されてもよく、および／または凍結乾燥物から再構成されてもよい。
【0066】
「等張」の製剤は、ヒト血液と本質的に同一の浸透圧を有する製剤である。等張製剤は概して約２７５～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。「低張性」という用語は、ヒトの血液を下回る浸透圧を有する製剤を記載する。それに応じて、「高張性」という用語は、ヒトの血液を上回る浸透圧を有する製剤を記載するために使用される。等張性は例えば蒸気圧または氷凍結型浸透圧計を使用して測定することができる。「等張化剤」は、製剤を等張性にする化合物である。
【0067】
本明細書で使用される場合、溶液の「浸透圧」は、溶媒１キログラム当たりの溶質のオスモル数である。浸透圧は、溶液中に存在する粒子数の測定単位であり、粒子のサイズまたは重量とは独立している。粒子濃度のみに依存する溶液の特性を使用することによってのみ測定することができる。これらの特性は、蒸気圧降下、氷点降下、沸点上昇および浸透圧であり、これらはまとめて束一的性質と呼称される。
【0068】
「滅菌」製剤は無菌であるか、または生きている全微生物体もしくはその胞子が無い、または実質的に無い。
【0069】
「安定的」製剤は、本明細書で使用される場合、製剤中の抗体が、保存時にその物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物活性を本質的に保持する製剤である。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技術が当該技術分野で利用可能であり、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）に概要が記載されている。抗Ｃ５抗体製剤の安定性は、選択された期間後の選択された温度で測定することができる。例えば保存後の凝集塊形成の増加は、水性抗Ｃ５抗体製剤の不安定性を示すものである。凝集塊の形成に加えて、保存可能期間を通じた元々の透明性、色および臭いの保持は、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体水溶液の安定性を監視するために利用される指標である。
【0070】
色および／または透明性の目視検査を行ったとき、またはＵＶ光散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定したときに、凝集、沈殿および／または変性の兆候が実質的に見られない場合、抗体は、医薬製剤中で、「その物理的安定性」を保持している。
【0071】
「凝集」という用語は、天然のフォールディング済みタンパク質が、非天然構造を含む凝集塊へとアセンブリされることを指す。凝集は、生理学的な非変性条件下であっても発生する可能性があり、そしてしばしば不可逆的であり、不活性で、時には免疫原性で毒性のある非天然の凝集塊を生じさせる。
【0072】
本明細書で使用される場合、「低～検出不可能なレベルの凝集」という文言は、ゲル浸透高速液体クロマトグラフィー（ＧＰ－ＨＰＬＣ）、高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）または静的光散乱（ＳＬＳ）法により測定されたときに、タンパク質重量の約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、および約０．５％以下の凝集を含むサンプルを指す。
【0073】
所与の時点での化学的安定性は、以下に定義されるように抗体がその生物活性を未だ保持しているとみなされる場合、その抗体は、医薬製剤中で、「その化学的安定性を保持している」。化学的安定性は、抗体の化学的に変化した形態を検出および定量することにより評価することができる。化学的変化には、サイズ改変（例えばクリッピング）、脱アミド、ラセミ化、加水分解、酸化、ベータ脱離、およびジスルフィド交換が含まれ得、それらは公知の技術、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、マトリクス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）および／またはイオン交換クロマトグラフィーなどにより評価することができる。
【0074】
抗体が、医薬製剤中で、その意図された目的に対して生物学的に活性である場合、抗体は、医薬製剤中で、「その生物活性を保持している」。例えば、医薬製剤中の抗体の生物活性が、医薬製剤が調製された時点で呈される生物活性（例えば抗原結合アッセイで決定される）の約３０％、約２０％、または約１０％（アッセイの誤差範囲）以内である場合、生物活性は保持されている。本明細書では、モノクローナル抗体の「生物活性」は、抗原に結合する抗体の能力を指す。抗原に結合し、それによりインビトロまたはインビボで測定することができる、測定可能な生物学的反応を生じさせる抗体をさらに含めることができる。
【0075】
医薬品、例えば抗Ｃ５抗体を含む水溶液などの「保存可能期間」は、製品が保存される時間の長さであり、その後に分解が生じる。例えば保存可能期間は、製品の０．１％、０．５％、１％、５％、または１０％が分解される時間として定義され得る。
【0076】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位（例えばＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖまたはＣＤＲ）を含むポリペプチドを記載する。抗体は、公知の抗体型を含む。例えば抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体、またはキメラ抗体であってもよい。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたはドメイン抗体であってもよい。抗体はさらに以下のアイソタイプのいずれかであってもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤおよびＩｇＥ。抗体は天然の抗体であってもよく、またはタンパク質改変技術（例えば変異、欠失、置換、非抗体部分との複合体化など）により変更された抗体であってもよい。例えば抗体は、抗体の特性（例えば機能的特性）を（天然型抗体を比較して）変化させる１つまたは複数のバリアントアミノ酸を含んでもよい。例えば半減期、エフェクター機能、および／または患者において抗体への免疫反応に影響を与える、多くのそのような改変が当分野に公知である。抗体という用語は、少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位を含有する人工の、または改変されたポリペプチド構築体も含む。
【0077】
本明細書において使用される場合、「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合する」および「特異的に結合する」という用語は、規定抗原上のエピトープに結合するが、他の抗原には結合しない抗体を指す。典型的には、抗体は、（ｉ）例えば分析物としてＣ５などの規定の抗原およびリガンドとして抗体を使用して、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）２０００表面プラズモン共鳴装置において表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術により決定されたときに、または抗原陽性細胞に対する抗体のスキャッチャード分析により、約１０－７ Ｍ未満、例えばおよそ１０－８Ｍ未満、１０－９Ｍ未満もしくは１０－１０Ｍ未満またはさらに低い平衡解離定数（ＫＤ）で結合し、および（ｉｉ）所定の抗原または近縁の抗原以外の非特異的抗原（例えばＢＳＡ、カゼインなど）への結合のアフィニティよりも少なくとも２倍超高いアフィニティで所定の抗原に結合する。したがって別段の示唆が無い限り、「ヒトＣ５に特異的に結合する」抗体とは、１０－７ Ｍ以下、例えばおよそ１０－８Ｍ未満、１０－９Ｍ未満もしくは１０－１０Ｍ未満またはさらに低いＫＤで可溶性または細胞結合型のヒトＣ５に結合する抗体を指す。
【0078】
本明細書において使用される場合、「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ社、スウェーデン、ウプサラ、およびニュージャージー州ピスカタウェイ）を使用してバイオセンサーマトリクス内のタンパク質濃度の変化を検出することにより、リアルタイムでの生体特異的相互作用の解析が可能な光学現象を指す。詳細については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９－２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０－６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５－１３１；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８－２７７を参照のこと。
【0079】
本明細書において使用される場合、「Ｋｏｆｆ」という用語は、抗体が、抗体／抗原複合体から解離する解離速度定数を指すことが意図される。
【0080】
本明細書において使用される場合、「Ｋｄ」という用語は、特定の抗体－抗原の相互作用の解離定数を指すことが意図される。
【0081】
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ウシ、ウマ、ブタなどの哺乳動物を指す。１つの実施形態では、患者は、ヒト患者（例えば補体が関連した状態を有するヒト患者）である。
【0082】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、本明細書に記載される治療的手段を指す。「治療」方法は、疾患もしくは障害または再発疾患もしくは再発障害の１つまたは複数の症状を、治癒させる、遅延させる、重大性を減少させる、または改善させるために、またはそのような治療を行わなかった場合に予測される期間を越えて対象の生存期間を延長させるために、本明細書に開示される組み合わせの対象への投与を行う。
【0083】
本明細書で使用される場合、「効果的な治療」とは、有益な効果、例えば疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善などを生じさせる治療を指す。有益な効果は、基準を越える改善、すなわち本方法に従う療法を開始するまえに行われた測定の結果または観察の結果を越える改善の形態であってもよい。効果的な治療とは、疾患または状態の少なくとも１つの症状の軽減を指す場合がある。
【0084】
「有効量」という用語は、望ましい生物学的、治療的、および／または予防的な結果をもたらす剤の量を指す。その結果は、疾患または症状の兆候、症状または原因のうちの１つまたは複数の減少、改善、緩和、減弱、遅延および／または軽減であってもよく、または生物システムの任意の他の望ましい変化であってもよい。１つの例では、「有効量」は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を軽減する安定的水溶液の量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与されることができる。
【0085】
本明細書で使用される場合、「誘導」および「誘導相」という用語は相互交換可能に使用され、治療の第一相を指す。
【0086】
本明細書で使用される場合、「維持」および「維持相」という用語は相互交換可能に使用され、治療の第二相を指す。特定の実施形態では、治療は、臨床利益が観察される限り継続されるか、または管理できない毒性もしくは疾患進行が発生するまで継続される。
【0087】
ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分のＣ５（例えばヒトＣ５）に結合し、Ｃ５ａとＣ５ｂの断片にＣ５が切断されることを阻害する。上述のとおり、当該抗体は例えば、治療目的に使用される他の抗Ｃ５抗体（例えばエクリズマブ）と比較して薬物動態特性も改善されている。
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分のＣ５（例えばヒトＣ５）に結合し、Ｃ５ａとＣ５ｂの断片にＣ５が切断されることを阻害する。上述のとおり、当該抗体は例えば、治療目的に使用される他の抗Ｃ５抗体（例えばエクリズマブ）と比較して薬物動態特性も改善されている。
【0088】
本発明での使用に適した抗Ｃ５抗体（またはそれから誘導されるＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用できる。Ｃ５に結合する、これら当技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体もまた使用できる。
【0089】
抗Ｃ５抗体の例は、それぞれ配列番号１４および１１に示される配列を有する重鎖と軽鎖を含有するラブリズマブ、またはその抗原結合断片およびそのバリアントである。ラブリズマブ（ＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０としても知られる）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、その教示内容は参照により本明細書に援用される。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０という用語は本書面全体を通じて相互交換可能に使用され得る。ラブリズマブはヒト補体タンパク質のＣ５に選択的に結合し、補体活性化の間にＣ５がＣ５ａとＣ５ｂに切断されることを阻害する。この阻害により、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出と、細胞溶解性の孔を形成する膜侵襲複合体（ＭＡＣ）のＣ５ｂ－９の形成が妨害される一方で、微生物のオプソニン化と免疫複合体のクリアランスに必須である、補体活性化の基部の構成要素または早期の構成要素（例えばＣ３およびＣ３ｂ）は保存される。
【0090】
他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって１つの実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載された配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載された配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載された配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５、および６に記載された配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【0091】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１であるか、またはその抗原結合断片およびバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られる）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されているが、その教示は参照により本明細書に援用される。
【0092】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって１つの実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載された配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載された配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載された配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５、および６に記載された配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【0093】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って様々に定義されている。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインまたは重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔらの ［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］に定義されているとおりであり得る。このような場合には、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ（カバットＣＤＲ）」（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）と称することがある。一部の実施形態では、軽鎖可変領域または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３によって規定されているとおりとすることができる。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）と称することがある。一部の実施形態では、軽鎖可変領域および重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとを（Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ）組み合わせた定義によって規定されているとおりとすることができる。このような実施形態では、これらの領域を「Ｋａｂａｔ－ＣｈｏｔｈｉａコンビＣＤＲ」と称することがある。Ｔｈｏｍａｓら［（１９９６）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３３（１７／１８）：１３８９－１４０１］は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従うＣＤＲ境界の特定を例示する。
【0094】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる、重鎖ＣＤＲ１を含む：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる、重鎖ＣＤＲ２を含む：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）。
【0095】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＧＡＳＥＮＩＹＧＡＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＬＮＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号８）。
【0096】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、そこから変異ヒトＦｃ定常領域が誘導される天然のヒトＦｃ定常領域の親和性よりも高い親和性を有するヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異ヒトＦｃ定常領域を含むことができる。例えば、Ｆｃ定常領域は、そこから変異ヒトＦｃ定常領域が誘導される天然のヒトＦｃ定常領域と比べて、一つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、または８、またはそれ以上）のアミノ酸置換を含むことができる。置換により、相互作用のｐＨ依存性を維持しながら、ｐＨ６．０における変異Ｆｃ定常領域を含有するＩｇＧ抗体のＦｃＲｎに対する結合親和性を増加させることができる。抗体のＦｃ定常領域内の一つ以上の置換が、ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させる（相互作用のｐＨ依存性を維持しながら）か否かを試験する方法は、当技術分野で公知であり、実施例に例証する。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９９４９号を参照されたく、このそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【0097】
ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合アフィニティを強化する置換は当分野において公知であり、例えば（１）Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：２３５１４－２３５２４に記載されているＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの三重置換、（２）Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９：６２１３－６２１６およびＨｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６：３４６－３５６に記載されているＭ４２８ＬまたはＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌの置換、および（３）Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８（１２）：１７５９－６９に記載されているＮ４３４ＡまたはＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａの置換が挙げられる。さらなる置換の組み合わせとしては、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４ＨおよびＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈが、例えば、Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ ２８２（３）：１７０９－１７１７に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
Ｃｈｅｍ ２８２（３）：１７０９－１７１７に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【0098】
一部の実施形態では、変異定常領域（ｖａｒｉａｎｔ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｒｅｇｉｏｎ）は、ＥＵアミノ酸残基２５５における、バリンに対する置換を有する。一部の実施形態では、変異定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３０９における、アスパラギンに対する置換を有する。一部の実施形態では、変異定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３１２における、イソロイシンに対する置換を有する。一部の実施形態では、変異定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３８６における置換を有する。
【0099】
一部の実施形態では、変異Ｆｃ定常領域は、それの由来であるネイティブ定常領域と比べて、３０以下（例えば、２９個、２８個、２７個、２６個、２５個、２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、または２個）のアミノ酸の置換、挿入または欠失を含む。一部の実施形態では、変異Ｆｃ定常領域は、以下からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸置換を含む：Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０ＩおよびＶ３０８Ｆ。一部の実施形態では、変異ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵナンバリングで、４２８位にメチオニンと４３４位にアスパラギンを含む。一部の実施形態では、変異Ｆｃ定常領域は、例えば、米国特許第８，０８８，３７６号に記載される４２８Ｌ／４３４Ｓの二つの置換を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、これらの変異の正確な位置は、抗体エンジニアリングによって天然のヒトＦｃ定常領域位置からシフトされてもよい。例えば、ＩｇＧ２／４キメラＦｃで使用される場合、４２８Ｌ／４３４Ｓの二つの置換は、ラブリズマブ（ＢＮＪ４４１）に見られてその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，０７９，９４９号に記載されているＭ４２９ＬおよびＮ４３５Ｓ変異体のように、４２９Ｌおよび４３５Ｓに対応し得る。
【0101】
一部の実施形態では、変異定常領域は、ネイティブヒトＦｃ定常領域と比べて、アミノ酸位置２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４、または４３６（ＥＵナンバリング）における置換を含む。一部の実施形態では、置換は、２３７位におけるグリシンに対するメチオニン；２３８位におけるプロリンに対するアラニン；２３９位におけるセリンに対するリシン；２４８位におけるリシンに対するイソロイシン；２５０位におけるトレオニンに対する、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；２５２位におけるメチオニンに対する、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン；２５４位におけるセリンに対するトレオニン；２５５位におけるアルギニンに対するグルタミン酸；２５６位におけるトレオニンに対する、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはグルタミン；２５７位におけるプロリンに対する、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン、またはバリン；２５８位におけるグルタミン酸に対するヒスチジン；２６５位におけるアスパラギン酸に対するアラニン；２７０位におけるアスパラギン酸に対するフェニルアラニン；２８６位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはグルタミン酸；２８９位におけるトレオニンに対するヒスチジン；２９７位におけるアスパラギンに対するアラニン；２９８位におけるセリンに対するグリシン；３０３位におけるバリンに対するアラニン；３０５位におけるバリンに対するアラニン；３０７位におけるトレオニンに対する、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン、３０８位におけるバリンに対する、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、またはトレオニン；３０９位におけるロイシンまたはバリンに対する、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、もしくはアルギニン；３１１位におけるグルタミンに対する、アラニン、ヒスチジン、またはイソロイシン；３１２位におけるアスパラギン酸に対する、アラニンまたはヒスチジン；３１４位におけるロイシンに対する、リシンまたはアルギニン；３１５位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはヒスチジン；３１７位におけるリシンに対するアラニン；３２５位におけるアスパラギンに対するグリシン；３３２位におけるイソロイシンに対するバリン；３３４位におけるリシンに対するロイシン；３６０位におけるリシンに対するヒスチジン；３７６位におけるアスパラギン酸に対するアラニン；３８０位におけるグルタミン酸に対するアラニン；３８２位におけるグルタミン酸に対するアラニン；３８４位におけるアスパラギンまたはセリンに対するアラニン；３８５位におけるグリシンに対するアスパラギン酸またはヒスチジン；３８６位におけるグルタミンに対するプロリン；３８７位におけるプロリンに対するグルタミン酸；３８９位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはセリン；４２４位におけるセリンに対するアラニン；４２８位におけるメチオニンに対する、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；４３３位におけるヒスチジンに対するリシン；４３４位におけるアスパラギンに対するアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン、またはチロシン；および、４３６位におけるチロシンまたはフェニルアラニンに対するヒスチジン、からなる群からのために選択され、すべてＥＵナンバリングによる。
【0102】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための抗Ｃ５抗体に適したものは、配列番号１４で示すアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１で示すアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。あるいは、一部の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための抗Ｃ５抗体は、配列番号２０で示すアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１で示すアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。
【0103】
１つの実施形態では、抗体は、少なくとも０．１（例えば少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５または０．９７５）ｎＭのアフィニティ解離定数（ＫＤ）で、ｐＨ７．４および２５℃（または別手段により生理学的条件下）で、Ｃ５に結合する。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片のＫＤは、１ｎＭ以下（例えば０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３または０．２ｎＭ以下）である。
【0104】
他の実施形態では、［（ｐＨ６．０、℃でのＣ５に対する抗体のＫＤ）／（ｐＨ７．４、２５℃でのＣ５に対する抗体のＫＤ）］は、２１よりも大きい（例えば２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、 ５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００または８０００よりも大きい）。
【0105】
抗体がタンパク質抗原に結合しているか否か、および／または、タンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、タンパク質抗原への抗体の結合は、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ社、スウェーデン、ウプサラおよびニュージャージー州ピスカタウェイ）または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの様々な技術を使用して検出および／または定量化することができる。例えば、Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ １６０：１９１－１９８；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ Ｂｉｏｌ Ｃｌｉｎ ５１：１９－２６；およびＪｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０－６２７を参照のこと。さらにアフィニティ（例えば解離および会合定数）の測定方法を、実施例に記載する。
【0106】
本明細書において使用される場合、「Ｋａ」という用語は、抗原に抗体が会合する速度定数を指す。「ｋｄ」という用語は、抗体／抗原複合体から抗体が解離する速度定数を指す。そして「ＫＤ」という語は、抗体－抗原の相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、運動速度定数ＫＤ ＝ ｋａ／ｋｄの比から推定される。そのような決定は、２５℃または３７℃で測定されることが好ましい（実施例を参照のこと）。例えば、ヒトＣ５に結合する抗体の動態は、抗体を固定する抗Ｆｃ抗体捕捉法を使用して、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００機器上の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を介して、ｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５および６．０で決定することができる。
【0107】
１つの実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、Ｃ５タンパク質（例えばヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａおよび／もしくはＣ５ｂの活性断片の生成または活性を阻害する。この阻害作用を通じて、抗体は、例えばＣ５ａの炎症促進性効果、および細胞表面でのＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成などを阻害する。
【0108】
本明細書に記載される特定の抗体がＣ５開裂を阻害するか否かを決定する方法は当分野に公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能を低下させることができる。体液中に存在する補体の細胞溶解能のかかる低下は、例えば、Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ），“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”１３５－２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），ｐａｇｅｓ １３５－１３９に記載される溶血性アッセイなどの従来の溶血性アッセイ、または、例えば、Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０（６）：５５２によって記載されるニワトリ赤血球の溶血法等の従来の種々のアッセイ等である、当技術分野で周知の方法によって測定することができる。候補化合物がヒトＣ５の形態Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害するかどうかを判断する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２（１６）：１１８３－９５に記載されている。例えば、体液中のＣ５ａおよびＣ５ｂの濃度および／または生理学的活性は、当技術分野において周知の方法によって測定することができる。Ｃ５ｂについては、溶血性アッセイまたは本明細書に記載される溶解性Ｃ５ｂ－９に対するアッセイを使用することができる。当技術分野で公知の他のアッセイも使用することができる。これらのアッセイ、または他の適切なアッセイ型を使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することができる候補物質をスクリーニングすることができる。
【0109】
例えば限定されないがＥＬＩＳＡなどの免疫技術を使用して、Ｃ５および／またはその分割産物のタンパク質濃度を測定し、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、Ｃ５が生物活性産物へ転換することを阻害する能力を決定することができる。一部の実施形態では、Ｃ５ａの生成が測定される。一部の実施形態では、Ｃ５ｂ－９ネオエピトープ特異的抗体が使用され、終末補体の形成が検出される。
【0110】
溶血アッセイを使用して、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の補体活性化に対する阻害活性を決定することができる。インビトロの血清被験溶液における抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の古典的補体経路－介在性溶血に対する効果を決定するために、溶血素でコーティングされたヒツジの赤血球、または抗ニワトリ赤血球抗体で感受性化させたニワトリの赤血球を標的細胞として使用する。溶血割合は、阻害剤の非存在下で発生する溶解を１００％の溶解とすることにより標準化される。一部の実施形態では、例えばＷｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＣＰ３１０、Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社、スウェーデン）において利用される場合、古典的補体経路はヒトＩｇＭ抗体により活性化される。簡潔に述べると、被験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片とともにヒトＩｇＭ抗体の存在下でインキュベートする。生成されるＣ５ｂ－９の量は、抗Ｃ５ｂ－９抗体と複合体化された酵素、および蛍光発生基質と、この混合物を接触させ、適切な波長の吸光度を測定することにより測定される。対照として、被験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の非存在下でインキュベートされる。一部の実施形態では、被験血清は、Ｃ５ポリペプチドを用いて再構成されたＣ５欠損血清である。
【0111】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の代替的経路－介在性溶血に対する効果を決定するために、非感受性のウサギまたはモルモットの赤血球を標的細胞として使用することができる。一部の実施形態では、血清被験溶液は、Ｃ５ポリペプチドを用いて再構成されたＣ５欠損血清である。溶血割合は、阻害剤の非存在下で発生する溶解を１００％の溶解とすることにより標準化される。一部の実施形態では、例えばＷｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＡＰ３３０、Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社、スウェーデン）において利用される場合、代替的補体経路はリポ多糖分子により活性化される。簡潔に述べると、被験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片とともにリポ多糖体の存在下でインキュベートする。生成されるＣ５ｂ－９の量は、抗Ｃ５ｂ－９抗体と複合体化された酵素、および蛍光発生基質と、この混合物を接触させ、適切な波長の蛍光を測定することにより測定される。対照として、被験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の非存在下でインキュベートされる。
【0112】
一部の実施形態では、Ｃ５活性またはその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の総古典的補体活性を測定する方法である。この検査は溶解アッセイであり、古典的補体経路のアクチベーターとして抗体感受性化赤血球、および様々な希釈の被験血清を使用して、５０％の溶解（ＣＨ５０）を得るために必要とされる量を決定する。溶血割合は例えば分光光度計を使用して決定することができる。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ：ｔｅｒｍｉｎａｌ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｘ）形成の間接的な測定尺度を提供し、ＴＣＣそれ自体は、測定される溶血の直接的な原因でなる。
【0113】
このアッセイは公知であり、当分野の当業者により普遍的に実施されている。簡潔に述べると、古典的補体経路を活性化させるために未希釈の血清サンプル（例えば再構成済みヒト血清サンプル）を、抗体感受性化赤血球が入ったマイクロアッセイウェルに添加し、ＴＣＣを発生させる。次に、捕捉試薬（例えばＴＣＣの１つまたは複数の構成要素に結合する抗体）でコーティングされたマイクロアッセイウェル中で活性化された血清を希釈する。活性化サンプル中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面を覆うモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、検出可能なように標識され、結合したＴＣＣを認識する検出試薬を各ウェルに添加する。検出可能な標識は、例えば蛍光標識または酵素標識であってもよい。アッセイの結果は、１ミリリットル当たりのＣＨ５０単位当量（ＣＨ５０ Ｕ Ｅｑ／ｍＬ）で表される。
【0114】
例えば終末補体活性に付随した場合の阻害は、例えば溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおける終末補体活性における、類似条件下および等モル濃度での対照抗体（またはその抗原結合断片）の効果と比較して、少なくとも５％（例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０％）の減少を含む。本明細書において使用される場合、実質的な阻害とは、少なくとも４０％（例えば少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％以上）の所与の活性（例えば終末補体活性）の阻害を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（すなわち配列番号１～６）と比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を含むが、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおけるエクリズマブの補体阻害活性の少なくとも３０％（例えば少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％）を保持している。
【0115】
本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、少なくとも２０日（例えば少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４または５５日）のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいて少なくとも４０日の血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいておよそ４３日の血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいて３９～４８日の血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定する方法は当分野に公知である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、例えば実施例に記載されるマウスモデル系（例えばＣ５欠損／ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスモデル系またはｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）の内の１つにおいて測定されたときに、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０％（例えば少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００％）高い血清半減期を有する。
【0116】
１つの実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合に競合するか、および／または本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープに結合する。二つ以上の抗体に言及して「同じエピトープに結合する」という語は、所与の方法によって決定されるように、抗体がアミノ酸残基のうちの同一セグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載される抗体と「Ｃ５上の同じエピトープ」に結合しているか否かを決定する技術としては、例えば、エピトープの原子解析が提供される抗原抗体複合体の結晶のＸ線解析などのエピトープマッピング法、および水素／重水素交換質量分析法（ＨＤＸ－ＭＳ）が挙げられる。その他の方法には、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾に起因する結合の喪失が、エピトープ成分の表れとしばしばみなされるものである、ペプチド抗原断片または抗原の突然変異型のバリエーションに対する抗体の結合を監視することがある。さらに、エピトープマッピングのための計算的なコンビナトリアル法も使用することができる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリから特定の短いペプチドをアフィニティ単離する、関心の抗体の能力に依存している。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、２および３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合することが予想される。
【0117】
「標的との結合に別の抗体と競合する」抗体は、他の抗体の該標的への結合を阻害（一部または完全に）する抗体を指す。二つの抗体が、標的への結合に関して相互に競合するか否か、すなわち、一方の抗体が、もう一方の抗体の標的への結合を阻害するかどうか、そしてどの程度まで阻害するかを、公知の競合実験を使用して決定することができる。特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％だけ、別の抗体と競合して、該別の抗体の標的への結合を阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「阻害している抗体」（すなわち、最初に標的と共にインキュベートされた低温抗体）であるかによって、異なるものでありうる。競合抗体は、同じエピトープ、オーバーラップするエピトープ、または隣接し合うエピトープ（例えば、立体障害から明らかなように）に結合する。
【0118】
本明細書に記載され、本明細書に記載される方法で使用される抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、当技術分野において認識される様々な技術を使用して生成することができる。モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技術によって得られ得る。簡潔に述べると、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞は、通常、骨髄腫細胞との融合によって不死化される（Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１－５１９（１９７６）を参照されたい）。代替的な不死化法としては、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子、またはレトロウイルス、または当技術分野で周知の他の方法を用いた形質転換が挙げられる。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対して所望の特異性および親和性をもつ抗体の産生のためにスクリーニングされ、かかる細胞によって産生されるモノクローナル抗体の産生量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含めた様々な技術によって増強されてもよい。あるいは、Ｈｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）により概説される一般的なプロトコルに従って、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離してもよい。
【0119】
ＩＩＩ．高濃縮抗Ｃ５抗体溶液
本明細書において、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）を含有する安定的水溶液が提供される。本明細書に記載される水溶液は、例えばＰＮＨまたはａＨＵＳなどの補体が関連した障害の治療または予防のための対象への投与用など、滅菌された医薬グレードの組成物であってもよい。本明細書に記載の溶液は、標準的な方法に従って製剤化することができる。医薬の製剤化は充分に確立された技術であり、例えばＧｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（２０００）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）に詳述されている。本明細書に記載の高濃度抗体溶液に適した製剤化方法は、実施例において例示されている。
本明細書において、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）を含有する安定的水溶液が提供される。本明細書に記載される水溶液は、例えばＰＮＨまたはａＨＵＳなどの補体が関連した障害の治療または予防のための対象への投与用など、滅菌された医薬グレードの組成物であってもよい。本明細書に記載の溶液は、標準的な方法に従って製剤化することができる。医薬の製剤化は充分に確立された技術であり、例えばＧｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（２０００）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）に詳述されている。本明細書に記載の高濃度抗体溶液に適した製剤化方法は、実施例において例示されている。
【0120】
本明細書に記載される水溶液は、例えばラブリズマブなどのヒト補体成分Ｃ５に結合する抗体を高濃度で含む。かかる溶液は本明細書において「高濃度抗体溶液」と呼称される場合がある。本明細書において使用される場合、水溶液における抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）の「高濃度」は、少なくとも、または４０ｍｇ／ｍＬ以上（例えば少なくとも、または４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５もしくは３００ｍｇ／ｍＬ以上）の抗体濃度である。１つの実施形態では、抗Ｃ５抗体は、１００ｍｇ／ｍＬを越える（例えば１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０または１９５ｍｇ／ｍＬを越える）濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、２００ｍｇ／ｍＬを越える（例えば２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０または２９５ｍｇ／ｍＬを越える）濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、３００ｍｇ／ｍＬを越える濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、抗体は、例えば４０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ超（例えば少なくとも２０１ｍｇ／ｍＬ）～２５０ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬ超（例えば２０１ ｍｇ／ｍＬ以上）～３００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に存在する。
【0121】
本明細書に記載されるように、および実施例において例示されるように、本発明の水溶液は、著しい物理的および化学的安定性ならびに機能的安定性を伴い当該水溶液中で製剤化された抗Ｃ５抗体を提供する。例えば本明細書に記載される製剤は、溶液中に高濃度で存在する抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）の構造的完全性を維持することができる。１つの実施形態では、溶液は、２～８℃（例えば４℃）での保存に適している。別の実施形態では、溶液は、０℃を下回る温度（例えば－２０℃または－８０℃）での保存用に製剤化される。別の実施形態では、溶液は、３年以内（例えば１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１年半、２年、２年半、または３年）、２～８℃（例えば４℃）での保存用に製剤化される。別の実施形態では、溶液は、少なくとも１年、２年または３年の２～８℃（例えば４℃）での保存に適している。
【0122】
本明細書に記載される実施例において例示されるように、本明細書に記載の溶液は、およそ２℃～８℃で２年以内、主に単量体型で、およそ１００ｍｇ／ｍＬに抗Ｃ５抗体を維持することに適している。本明細書において使用される場合、本発明の水溶液において高濃度で製剤化された抗Ｃ５抗体は、当該溶液中に存在する抗体が、例えばサイズ排除クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、例えばゲル浸透ＨＰＬＣ）により測定されたときに、少なくとも９５％（例えば少なくとも９５．１、９５．２、９５．３、９５．４、９５．５、９５．６、９５．７、９５．８、９５．９、９６、９６．１、９６．２、９６．３、９６．４、９６．５、９６．６、９６．７、９６．８、９６．９、９７、９７．１、９７．２、９７．３、９７．４、９７．５、９７．６、９７．７、９７．８、９７．９、９８、９８．１、９８．２、９８．３、９８．４、９８．５、９８．６、９８．７、９８．８、９８．９、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８または９９．９％以上）が単量体である場合、「主に単量体」であるか、または「主に単量体型」である。１つの実施形態では、本明細書に記載される溶液中の抗Ｃ５抗体は、少なくとも１か月（例えば少なくとも２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月以上）、およそ２℃～８℃で保存（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０℃での保存）された後、主に単量体で維持されることができる。
【0123】
本明細書に記載される溶液のいずれかの１つの実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ（例えばゲル浸透ＨＰＬＣ）により決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも６カ月間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも９カ月間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも１年間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも１８カ月間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されたとき、２℃～８℃で少なくとも２年間の保存期間中に少なくとも９５（例えば少なくとも９６、９７、９８または９９）％の単量体を保持する。
【0124】
別の実施形態では、溶液中の抗体の５％（例えば４．９．４．８、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２または０．１％）未満が、オリゴマーであり、凝集し、および／または断片化している。本明細書において使用される場合、抗体断片化とは、全抗体よりも低い分子量を有する不適切に組み立てられた全抗体の構成物質または分解産物を指す。そのような断片化形態としては限定されないが、遊離単量体型の重鎖ポリペプチド、二量体型の重鎖ポリペプチド（例えばジスルフィド結合した重鎖ポリペプチド）、１つの軽鎖ポリペプチドに結合した二量体型の重鎖ポリペプチド、１つの軽鎖ポリペプチドに結合した単量体型の重鎖ポリペプチド、または軽鎖ポリペプチドもしくは重鎖ポリペプチドのさらなる分解産物または断片が挙げられる。一部の実施形態では、抗体の２％（例えば１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２または０．１％）未満が、少なくとも１か月（例えば少なくとも２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月以上）、２℃～８℃で保存された後に凝集する。一部の実施形態では、抗体の１％（０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２または０．１％）未満が、少なくとも１か月（例えば少なくとも２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月以上）、２℃～８℃で保存された後に断片化する。単量体型抗体の量を決定する方法、ならびに溶液中に存在する抗Ｃ５抗体のオリゴマー型、凝集型または断片化型の量を決定する方法は本明細書に記載され、実施例において例示される。例えば当業者であれば、サイズ排除クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィー法（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、例えばゲル浸透ＨＰＬＣ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性分析（ＣＤ）、尿素誘導タンパク質アンフォールディング法、内因性トリプトファン蛍光法、非還元ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）および示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）などを使用し、所与の溶液中に存在する全抗体、断片化抗体、アンフォールディング中間体抗体および／または凝集抗体の割合を決定することができる。
【0125】
本明細書に記載される溶液のいずれかの１つの実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）の５％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ（例えばゲル浸透ＨＰＬＣ）により決定されたときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の４％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の３％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の２％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。別の実施形態では、溶液中の抗Ｃ５抗体の１％未満が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣにより決定されるときに、凝集されている。
【0126】
本明細書に記載され、実施例において例示されるように、抗Ｃ５を含有する本発明溶液は、少なくとも１か月（例えば少なくとも２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月、２５か月、２６か月、２７か月、２８か月、２９か月、３０か月、３１か月、３２か月、３３か月、３４か月、３５か月、３６か月以上）、２℃～８℃で保存された後にその生物活性／機能的活性（例えばヒトＣ５に結合する能力）を少なくとも９０％（例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはさらには１００％）、保持することができる。
【0127】
別の実施形態では、本明細書に記載の溶液中に存在する抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、少なくとも１か月（例えば少なくとも２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月、２５か月、２６か月、２７か月、２８か月、２９か月、３０か月、３１か月、３２か月、３３か月、３４か月、３５か月、３６か月以上）、２℃～８℃で保存された後に、その溶血阻害活性を少なくとも９０％（例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはさらには１００％）、保持することができる。本発明溶液中の抗体がその活性を保持しているか否かを決定するための適切な溶血アッセイ法は、本明細書に記載され、および当分野に公知であり、例えばトリまたはブタの赤血球を使用したインビトロ溶血アッセイがある。ヒト補体成分Ｃ５に結合する抗体調製物の能力を評価するための適切な方法は当分野に公知であり、本明細書に記載される。
【0128】
本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも６カ月間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも９カ月間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１年間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１８カ月間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも２年間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも３年間、そのＣ５結合活性を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。
【0129】
本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも９カ月間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも６カ月間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１年間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも１８カ月間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも２年間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。本明細書に記載される溶液のいずれかの別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）は、保存前の抗Ｃ５抗体に相当する参照抗Ｃ５抗体と比較して、２℃～８℃で少なくとも３年間、その溶血阻害能力を少なくとも８０（例えば少なくとも８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９）％維持する。
【0130】
本明細書に記載の水溶液は、１つまたは複数の普遍的な剤（例えば緩衝剤、糖類もしくは単糖類、塩類、界面活性剤、可溶化剤、希釈剤、結合剤、安定剤、塩類、親油性溶媒、アミノ酸、キレーターおよび／または保存剤などの賦形剤および／または添加剤を１つまたは複数）を含有することができる。
【0131】
１つの実施形態では、水溶液は、１つまたは複数の緩衝剤を含む。本明細書で使用される場合、「緩衝剤」という用語は、水溶液に添加されたとき、酸またはアルカリの添加によるｐＨの変動、または溶媒を用いた希釈時のｐＨの変動から溶液を保護することができる１つまたは複数の成分を指す。１つの実施形態では、溶液は、少なくとも１つまたは複数の緩衝剤を含む。洗浄溶液中に含めることができる典型的な緩衝剤の非限定的な例としては、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、ビス－Ｔｒｉｓ、ビス－Ｔｒｉｓプロパン、ヒスチジン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ギ酸塩、酢酸塩、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）、リン酸塩、ＨＥＰＥＳ（４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、クエン酸塩、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＴＡＰＳ（３｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝プロパンスルホン酸）、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン）、Ｔｒｉｃｉｎｅ（Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、ＴＥＳ（２－｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、カコジル酸塩（ジメチルアルシン酸）ＳＳＣ（塩類クエン酸ナトリウム）およびリン酸ナトリウムが挙げられる。
【0132】
別の実施形態では、緩衝剤は、アミノ酸である。アミノ酸は、例えばヒスチジン（例えばＬ－ヒスチジン）、セリン（例えばＬ－セリン）およびグリシン（例えばＬ－グリシン）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。別の実施形態では、溶液は、２種以上の緩衝剤を含む。特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。１つの実施形態では、本発明溶液は、緩衝剤として遊離アミノ酸を含まない。別の実施形態では、本発明溶液は、緩衝剤として１つの遊離アミノ酸（例えばヒスチジン）のみを含む。別の実施形態では、本発明溶液は、例えばセリンおよびヒスチジンなど２つ以上（例えば２、３、４、５、６、または７以上）の異なるアミノ酸を緩衝剤として含んでもよい。
【0133】
緩衝剤の濃度は、所望のｐＨを維持するのに充分な量であり、および例えば製剤の等張性を維持するために変化させてもよい。非経口製剤に採用される標準的な緩衝剤の典型的な濃度は、以下に見出すことができる：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １，２ｎｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１９４，Ｄｅ Ｌｕｃａ ａｎｄ Ｂｏｙｌａｎ，“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ”，Ｔａｂｌｅ ５：Ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ｉｎ
Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ。１つの実施形態では、製剤中の１つまたは複数の緩衝剤の濃度は、両端を含み、約１０ｍＭ～３００ｍＭである。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～２００ｍＭの濃度で少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の水溶液は、少なくとも１０ｍＭ（例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ｍＭ以上）の濃度で緩衝剤を含む。別の実施形態では、水溶液は、約１０ｍＭ～５０ｍＭ、１５ｍＭ～５０ｍＭ、２０ｍＭ～５０ｍＭ、２５ｍＭ～５０ｍＭ、３０ｍＭ～５０ｍＭ、４０ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１５ｍＭ～１００ｍＭ、２０ｍＭ～１００ｍＭ、２５ｍＭ～１００ｍＭ、３０ｍＭ～１００ｍＭ、４０ｍＭ～１００ｍＭ、１０ｍＭ～１５０ｍＭ、１５ｍＭ～１５０ｍＭ、２０ｍＭ～１５０ｍＭ、２５ｍＭ～１５０ｍＭ、３０ｍＭ～１５０ｍＭ、４０ｍＭ～１５０ｍＭ、５０ｍＭ～１００ｍＭ、６０ｍＭ～１００ｍＭ、７０ｍＭ～１００ｍＭ、８０ｍＭ～１００ｍＭ、５０ｍＭ～１５０ｍＭ、６０ｍＭ～１５０ｍＭ、７０ｍＭ～１５０ｍＭ、８０ｍＭ～１５０ｍＭ、９０ｍＭ～１５０ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、１０ｍＭ～２００ｍＭ、１５ｍＭ～２００ｍＭ、２０ｍＭ～２００ｍＭ、２５ｍＭ～２００ｍＭ、３０ｍＭ～２００ｍＭ、４０ｍＭ～２００ｍＭ、５０ｍＭ～２００ｍＭ、６０ｍＭ～２００ｍＭ、７０ｍＭ～２００ｍＭ、８０ｍＭ～２００ｍＭ、９０ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１５０ｍＭ～２００ｍＭ、１０ｍＭ～２５０ｍＭ、１５ｍＭ～２５０ｍＭ、２０ｍＭ～２５０ｍＭ、２５ｍＭ～２５０ｍＭ、３０ｍＭ～２５０ｍＭ、４０ｍＭ～２５０ｍＭ、５０ｍＭ～２５０ｍＭ、６０ｍＭ～２５０ｍＭ、７０ｍＭ～２５０ｍＭ、８０ｍＭ～２５０ｍＭ、９０ｍＭ～２５０ｍＭ、１００ｍＭ～２５０ｍＭ、１５０ｍＭ～２５０ｍＭまたは２００ｍＭ～２５０ｍＭの濃度で緩衝剤を含む。別の実施形態では、製剤中の緩衝剤の濃度は、約２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭまたは約１００ｍＭである。別の実施形態では、緩衝剤は、２０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、２５ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、５０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。本発明溶液が２つ以上（例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上）の異なる緩衝剤を含む実施形態において、その２つ以上の緩衝剤のそれぞれが独立して、例えば上述の濃度のいずれか１つの濃度で存在し得る。
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１９４，Ｄｅ Ｌｕｃａ ａｎｄ Ｂｏｙｌａｎ，“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ”，Ｔａｂｌｅ ５：Ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ｉｎ
Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ。１つの実施形態では、製剤中の１つまたは複数の緩衝剤の濃度は、両端を含み、約１０ｍＭ～３００ｍＭである。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～２００ｍＭの濃度で少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の水溶液は、少なくとも１０ｍＭ（例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ｍＭ以上）の濃度で緩衝剤を含む。別の実施形態では、水溶液は、約１０ｍＭ～５０ｍＭ、１５ｍＭ～５０ｍＭ、２０ｍＭ～５０ｍＭ、２５ｍＭ～５０ｍＭ、３０ｍＭ～５０ｍＭ、４０ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１５ｍＭ～１００ｍＭ、２０ｍＭ～１００ｍＭ、２５ｍＭ～１００ｍＭ、３０ｍＭ～１００ｍＭ、４０ｍＭ～１００ｍＭ、１０ｍＭ～１５０ｍＭ、１５ｍＭ～１５０ｍＭ、２０ｍＭ～１５０ｍＭ、２５ｍＭ～１５０ｍＭ、３０ｍＭ～１５０ｍＭ、４０ｍＭ～１５０ｍＭ、５０ｍＭ～１００ｍＭ、６０ｍＭ～１００ｍＭ、７０ｍＭ～１００ｍＭ、８０ｍＭ～１００ｍＭ、５０ｍＭ～１５０ｍＭ、６０ｍＭ～１５０ｍＭ、７０ｍＭ～１５０ｍＭ、８０ｍＭ～１５０ｍＭ、９０ｍＭ～１５０ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、１０ｍＭ～２００ｍＭ、１５ｍＭ～２００ｍＭ、２０ｍＭ～２００ｍＭ、２５ｍＭ～２００ｍＭ、３０ｍＭ～２００ｍＭ、４０ｍＭ～２００ｍＭ、５０ｍＭ～２００ｍＭ、６０ｍＭ～２００ｍＭ、７０ｍＭ～２００ｍＭ、８０ｍＭ～２００ｍＭ、９０ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１５０ｍＭ～２００ｍＭ、１０ｍＭ～２５０ｍＭ、１５ｍＭ～２５０ｍＭ、２０ｍＭ～２５０ｍＭ、２５ｍＭ～２５０ｍＭ、３０ｍＭ～２５０ｍＭ、４０ｍＭ～２５０ｍＭ、５０ｍＭ～２５０ｍＭ、６０ｍＭ～２５０ｍＭ、７０ｍＭ～２５０ｍＭ、８０ｍＭ～２５０ｍＭ、９０ｍＭ～２５０ｍＭ、１００ｍＭ～２５０ｍＭ、１５０ｍＭ～２５０ｍＭまたは２００ｍＭ～２５０ｍＭの濃度で緩衝剤を含む。別の実施形態では、製剤中の緩衝剤の濃度は、約２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭまたは約１００ｍＭである。別の実施形態では、緩衝剤は、２０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、２５ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、５０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。本発明溶液が２つ以上（例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上）の異なる緩衝剤を含む実施形態において、その２つ以上の緩衝剤のそれぞれが独立して、例えば上述の濃度のいずれか１つの濃度で存在し得る。
【0134】
１つの実施形態では、水溶液は、中性のｐＨを有するか、または中性のｐＨを有するように調製され得る。本明細書において使用される場合、「中性のｐＨ」は、両端を含み、７～８のｐＨである。従って本明細書において使用される場合、中性のｐＨは、例えば７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９および８．０など、特定のｐＨ値を含む。一部の実施形態では、中性のｐＨは、少なくともｐＨ７（例えば少なくともｐＨ７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．７または７．９）であるが、ｐＨ８未満（例えばｐＨ７．９、７．８、７．７、７．６、７．５、７．４、７．３、７．２または７．１未満）である。したがって一部の実施形態では、中性のｐＨは、例えば少なくともｐＨ７であるが、ｐＨ７．５未満であってもよい。一部の実施形態では、中性のｐＨは、ｐＨ７～ｐＨ７．５であってもよい。一部の実施形態では、中性のｐＨは、ｐＨ７～ｐＨ７．２であってもよい。別の実施形態では、溶液のｐＨは、７．０～７．４である。別の実施形態では、溶液のｐＨは、７．２～７．８である。別の実施形態では、溶液のｐＨは、７．２～７．６である。一部の実施形態では、中性のｐＨは、例えばｐＨ７であってもよい。当分野の当業者であればさらに、ヒトの血液（例えば健康な対象からのヒトの血液）は、本明細書に規定される中性ｐＨを有すること、例えばヒトの血液のｐＨは、およそｐＨ７．３５～ｐＨ７．４５であると認識するであろう。例えば、Ｂｏｒｏｎ ａｎｄ Ｂｏｕｌｐａｅｐ（２００３）“Ｍｅｄｉｃａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｐｐｒｏａｃｈ，”Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＩＳＢＮ：０７２１６３２５６４）を参照のこと。一部の実施形態では、本明細書に記載される高濃縮抗体溶液のｐＨは、両端を含み、およそ６．４～７．５（例えばおよそ６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６または７．７）である。１つの実施形態では、溶液のｐＨは、７．２～７．６である。特定の実施形態では、溶液のｐＨは、７．４である。
【0135】
１つの実施形態では、溶液は、例えばアニオン性、カチオン性、または非イオン性の界面活性剤などの界面活性剤を１つまたは複数、含む。本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、疎水性部分（例えばアルキル鎖）と親水性部分（例えばカルボキシル基およびカルボン酸基）の両方を含有する表面活性分子を指す。本発明製剤における使用に適した界面活性剤としては限定されないが、脂肪酸エステル（例えばモノカプリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン）、ソルビタントリオレイン酸塩、グリセリン脂肪酸エステル（例えばモノカプリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばモノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、モノリノール酸デカグリセリル）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンテトラステアリン酸ソルビトール、ポリオキシエチレンテトラオレイン酸ソルビトール）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えばポリエチレンモノステアリン酸グリセリル）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばポリエチレンジステアリン酸グリコール）、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えばポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油（例えばポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えばポリオキシエチレンソルビトールミツロウ）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えばポリオキシエチレンラノリン）、およびポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えばポリオキシエチレンステアリン酸アミド）；Ｃ１２－Ｃ１８アルキル硫酸塩（例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム）、平均で２～４モルのエチレンオキシド単位が付加されたポリオキシエチレンＣ１０－Ｃ１８アルキルエーテル硫酸塩（例えばポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム、およびＣ１０－Ｃ１８アルキルスルホコハク酸エステル塩（例えばラウリルスルホコハク酸ナトリウムエステル）；ならびに例えばレシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質などの天然界面活性剤（例えばスフィンゴミエリン）、およびＣ１２－Ｃ１８脂肪酸のスクロースエステルが挙げられる。
【0136】
１つの実施形態では、製剤中の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。特定の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート２０、４０、６０、８０、またはそれらのうちの１つまたは複数の組み合わせである。１つの実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）である。別の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート６０である。別の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート４０である。別の実施形態では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ ２０）である。
【0137】
製剤に添加される界面活性剤の量は、製剤化された抗体の凝集を減少させるのに充分な量であり、および／または製剤中の微粒子形成を最小化するのに充分な量である。例えば界面活性剤は、約０．００１％～約１％、または約０．００１％～約０．５％、または約０．０１％～約０．２％の量で製剤中に存在し得る。１つの実施形態では、水溶液は、少なくとも、またはおよそ、０．００１（例えば少なくとも、またはおよそ０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、または０．５以上）％の濃度で界面活性剤を含有する。別の実施形態では、水溶液は、０．２（例えば０．１９、０．１８、０．１７、０．１６、０．１５、０．１４、０．１３、０．１２、０．１１、０．１０、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．００９、０．００８、０．００７、０．００６、０．００５、０．００４、０．００３、０．００２または０．００１）％以下の薬学的に許容可能な界面活性剤を含有する。
【0138】
別の実施形態では、製剤は、約０．００１％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、約０．０１％～約０．１％、または約０．０２％～約０．０６％、または約０．０３％～約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度でポリソルベートを含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０１％、または０．０２％、または０．０３％、または０．０４％、または０．０５％、または０．０６％、または０．０７％、または０．０８％、または０．０９％、または０．１％、または０．１５％、または０．２％（ｗ／ｖ）の濃度でポリソルベートを含む。特定の実施形態では、界面活性剤は、０．０２％または約０．０４％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在する。１つの実施形態では、界面活性剤は、０．０５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在する。
【0139】
１つの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、または少なくとも約０．５％のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％～約０．５％、約０．０１％～約０．３％、約０．００１％～約０．２％、約０．０２％～約０．５％、約０．０２％～約０．３％、約０．０２％～約０．２％、約０．０５％～約０．５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２％、約０．０７５％～約０．５％、約０．０７５％～約０．３％、または約０．０７５％～約０．２％のポリソルベート８０を含む。さらなる実施形態では、製剤は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％のポリソルベート８０を含む。１つの実施形態では、製剤は、約０．０５％のポリソルベート８０を含む。１つの実施形態では、製剤は、約０．０４％のポリソルベート８０を含む。１つの実施形態では、製剤は、約０．０３％のポリソルベート８０を含む。１つの実施形態では、製剤は、約０．０２％のポリソルベート８０を含む。１つの実施形態では、製剤は、約０．０１％のポリソルベート８０を含む。
【0140】
１つの実施形態では、水溶液は、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化マグネシウムなどの塩を１つまたは複数含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の水溶液は、少なくとも１０ｍＭ（例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ｍＭ以上）の濃度で塩を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の水溶液は、およそ２００ｍＭまたはそれ未満（例えばおよそ１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５または１０ｍＭ、またはそれ未満）の濃度で塩を含んでもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の水溶液は、約１０ｍＭ～５０ｍＭ、１５ｍＭ～５０ｍＭ、２０ｍＭ～５０ｍＭ、２５ｍＭ～５０ｍＭ、３０ｍＭ～５０ｍＭ、４０ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１５ｍＭ～１００ｍＭ、２０ｍＭ～１００ｍＭ、２５ｍＭ～１００ｍＭ、３０ｍＭ～１００ｍＭ、４０ｍＭ～１００ｍＭ、１０ｍＭ～１５０ｍＭ、１５ｍＭ～１５０ｍＭ、２０ｍＭ～１５０ｍＭ、２５ｍＭ～１５０ｍＭ、３０ｍＭ～１５０ｍＭ、４０ｍＭ～１５０ｍＭ、５０ｍＭ～１００ｍＭ、６０ｍＭ～１００ｍＭ、７０ｍＭ～１００ｍＭ、８０ｍＭ～１００ｍＭ、５０ｍＭ～１５０ｍＭ、６０ｍＭ～１５０ｍＭ、７０ｍＭ～１５０ｍＭ、８０ｍＭ～１５０ｍＭ、９０ｍＭ～１５０ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、１０ｍＭ～２００ｍＭ、１５ｍＭ～２００ｍＭ、２０ｍＭ～２００ｍＭ、２５ｍＭ～２００ｍＭ、３０ｍＭ～２００ｍＭ、４０ｍＭ～２００ｍＭ、５０ｍＭ～２００ｍＭ、６０ｍＭ～２００ｍＭ、７０ｍＭ～２００ｍＭ、８０ｍＭ～２００ｍＭ、９０ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１５０ｍＭ～２００ｍＭ、１０ｍＭ～２５０ｍＭ、１５ｍＭ～２５０ｍＭ、２０ｍＭ～２５０ｍＭ、２５ｍＭ～２５０ｍＭ、３０ｍＭ～２５０ｍＭ、４０ｍＭ～２５０ｍＭ、５０ｍＭ～２５０ｍＭ、６０ｍＭ～２５０ｍＭ、７０ｍＭ～２５０ｍＭ、８０ｍＭ～２５０ｍＭ、９０ｍＭ～２５０ｍＭ、１００ｍＭ～２５０ｍＭ、１５０ｍＭ～２５０ｍＭまたは２００ｍＭ～２５０ｍＭの濃度で塩を含む。本発明溶液が２つ以上（例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上）の異なる塩を含む実施形態において、その２つ以上の塩のそれぞれが独立して、例えば上述の濃度のいずれか１つの濃度で存在し得る。
【0141】
１つの実施形態では、水溶液は、１つまたは複数の炭水化物の賦形剤を含む。適切な炭水化物の賦形剤は、例えば、Ｋａｔａｋａｍ ａｎｄ Ｂａｎｇａ（１９９５）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４７（２）：１０３－１０７；Ａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．（２００３）ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉ ５（２）：Ａｒｔｉｃｌｅ １０；およびＳｈｉｒｅ（２００９）“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，”Ｖｏｌｕｍｅ １１，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、３５４ページに記載されている。本明細書に記載の溶液における使用に適した炭水化物賦形剤としては限定されないが、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、およびソルボースなどの単糖類；例えばラクトース、スクロース、トレハロース、およびセロビオースなどの二糖類；例えばマルトデキストリン、デキストラン、およびデンプンなどの多糖類；ならびに例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールおよびソルビトールなどの糖アルコールが挙げられる。１つの実施形態では、炭水化物賦形剤は、少なくとも、またはおよそ０．５％（例えば少なくとも、またはおよそ０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０％以上）の濃度で本発明溶液中に存在する。本発明溶液が２つ以上（例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上）の異なる炭水化物賦形剤を含む実施形態において、各賦形剤が独立して、上述の濃度のいずれかで存在し得る。
【0142】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１つまたは複数の安定化剤を含む。例示的な安定剤としては限定されないが、ポリオール類、糖類（例えばスクロースまたはトレハロース）、アミノ酸類（例えばアルギニン）、アミン類、および塩析塩類が挙げられる。１つの実施形態では、溶液は、両端を含み、２～１０％の濃度で少なくとも１つの安定化剤を含む。１つの実施形態では、溶液は、５％スクロースを含む。別の実施形態では、溶液は、両端を含み、１０ｍＭ～５０ｍＭの濃度で少なくとも１つまたは複数の安定化剤を含む。別の実施形態では、安定化剤は、２０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、安定化剤は、少なくとも２５ｍＭまたは２５ｍＭの濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、安定化剤は、５０ｍＭ以上の濃度で溶液中に存在する。別の実施形態では、溶液は、２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0143】
１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、１つまたは複数の保存剤を含む。
【0144】
本明細書で使用される場合、「保存剤」という用語は、細菌の作用を減少させる剤を指し、任意で本明細書の製剤に添加され得る。保存剤の添加により、例えば複数回使用（複数回投与）の製剤の製造が容易となり得る。可能性のある保存剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンズアルコニウム（塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物であり、この中でアルキル基は長鎖化合物である）および塩化ベンズエトニウムが挙げられる。他のタイプの保存剤としては、例えばフェノール、ブチルアルコールおよびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３ペンタノールおよびｍ－クレゾールが挙げられる。
【0145】
１つの実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて５つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて４つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて３つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて２つ以下の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、抗Ｃ５抗体に加えて１つ以下の剤を含む。
【0146】
１つの実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、ならびに２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニンを含み、この場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0147】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、ならびに２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニン、からなり、この場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0148】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニン、ならびに０．０５±０．０３（例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７および０．０８）％のポリソルベート８０を含み、この場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0149】
別の実施形態では、安定的水溶液は、１００±２０（例えば８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０）ｍｇ／ｍＬの濃度の配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０±１５（例えば３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５）ｍＭのリン酸緩衝剤、５±３（例えば２、３、４、５、６、７または８）％のスクロース、２５±１０（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）ｍＭのアルギニン、ならびに０．０５±０．０３（例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７および０．０８）％のポリソルベート８０、からなりこの場合において当該溶液は、７．４±０．５のｐＨ（例えば６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）を有する。
【0150】
別の実施形態では、安定的水溶液が提供され（例えば滅菌溶液）、この場合において当該溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、および（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体（例えばラブリズマブ）、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、および（ｄ）２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0151】
別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0152】
別の実施形態では、安定的水溶液は、３つ以下の追加の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、２つ以下の追加の剤を含む。別の実施形態では、安定的水溶液は、１つ以下の追加の剤を含む。
【0153】
別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、および（ｄ）約２５ｍＭのアルギニン、からなる。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、および（ｄ）２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0154】
別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニン、からなる。別の実施形態では、安定的水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0155】
１つの実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、および（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0156】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、および（ｄ）２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0157】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0158】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む。
【0159】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）約５％のスクロース、（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）約２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0160】
別の実施形態では、安定的な水溶液は、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、当該抗Ｃ５抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、（ｂ）５０ｍＭのリン酸緩衝剤、（ｃ）５％のスクロース、（ｄ）０．０５％のポリソルベート８０、および（ｅ）２５ｍＭのアルギニン、からなる。
【0161】
ＩＶ．高濃縮抗体溶液を作製する方法
本明細書において、高濃縮抗Ｃ５抗体溶液を作製する方法も提供される。１つの実施形態では、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法が提供され、当該方法は、
ｉ）抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および１０ｍｇ／ｍＬ以下の抗Ｃ５抗体を含むこと、
ｉｉ）当該第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
ｉｉｉ）当該第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロースおよび２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
本明細書において、高濃縮抗Ｃ５抗体溶液を作製する方法も提供される。１つの実施形態では、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法が提供され、当該方法は、
ｉ）抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および１０ｍｇ／ｍＬ以下の抗Ｃ５抗体を含むこと、
ｉｉ）当該第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
ｉｉｉ）当該第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロースおよび２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
【0162】
別の実施形態では、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニン、および０．０５％のポリソルベート８０を含む安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法が提供され、当該方法は、
ｉ）抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および１０ｍｇ／ｍＬ以下の抗Ｃ５抗体を含むこと、
ｉｉ）当該第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニン、および０．０５％のポリソルベート８０を含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
ｉｉｉ）当該第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニンおよび０．０５％のポリソルベート８０を含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
ｉ）抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および１０ｍｇ／ｍＬ以下の抗Ｃ５抗体を含むこと、
ｉｉ）当該第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニン、および０．０５％のポリソルベート８０を含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
ｉｉｉ）当該第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、２５ｍＭのアルギニンおよび０．０５％のポリソルベート８０を含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
【0163】
Ｖ．投与経路
本明細書に記載の溶液は、様々な方法を使用して患者に投与されることができ、当該方法は部分的には投与経路に依存する。経路は、非経口の様式、例えば静脈内注射または点滴（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内注射（ＩＰ）、眼内注射、関節内注射、または筋肉内注射（ＩＭ）であってもよい。本明細書において使用される場合、「非経口投与」、「非経口で投与される」および他の文法的に同等の文言は、腸内投与および局所投与以外の投与様式を指し、通常、注射により行われ、限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、経肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心腔内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨下の注射ならびに点滴が挙げられる。
本明細書に記載の溶液は、様々な方法を使用して患者に投与されることができ、当該方法は部分的には投与経路に依存する。経路は、非経口の様式、例えば静脈内注射または点滴（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内注射（ＩＰ）、眼内注射、関節内注射、または筋肉内注射（ＩＭ）であってもよい。本明細書において使用される場合、「非経口投与」、「非経口で投与される」および他の文法的に同等の文言は、腸内投与および局所投与以外の投与様式を指し、通常、注射により行われ、限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、経肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心腔内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨下の注射ならびに点滴が挙げられる。
【0164】
特定の実施形態では、溶液は、皮下注射を介して投与される。皮下投与は、デバイス手段により実施することができる。デバイス手段は、シリンジ、前充填シリンジ、ディスポーザブルまたは再利用可能なオートインジェクター、ペンインジェクター、パッチインジェクター、ウェアラブルインジェクター、皮下点滴セットを備えた歩行用シリンジ点滴ポンプ、または他のデバイスであってもよい。
【0165】
１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、局所投与を介して対象に送達される。本明細書で使用される場合、「局所投与」または「局所送達」とは、血管系を介した目的の標的組織または標的部位への組成物または活性剤（例えば抗Ｃ５抗体）の輸送に頼らない送達を指す。標的組織または標的部位の周辺で局所投与を行った後、溶液、またはその１つもしくは複数の成分が目的の標的組織または標的部位へと拡散し得る。
【0166】
例えば溶液は、注射を介して、または溶液を含有するデバイスの移植を介して、送達され得る。移植物は、例えばシリコンゴム膜などの膜またはファイバーを含む、多孔質、非多孔質またはゼラチン質の物質のものであってもよい。移植物は、対象への持続的または周期的な溶液の放出用に構成されることができる。例えば米国特許出願公開２００８０２４１２２３、米国特許第５，５０１，８５６号、第４，８６３，４５７号および第３，７１０，７９５号、ＥＰ４８８４０１およびＥＰ ４３０５３９を参照のこと。これら各公開文献は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の溶液は、例えば拡散性、浸食性、または対流性のシステム、例えば浸透圧ポンプ、生分解性移植物、電気拡散システム、電気浸透システム、蒸気圧ポンプ、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、浸食系システムまたは電気機械システムなどを基にした移植可能なデバイスを経て対象に送達されることができる。
【0167】
１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、関節（例えば関節接合物）に局所投与されることができる。例えば障害が関節炎である実施形態において、治療に適した溶液は、直接関節に投与されることができ（例えば関節腔内に）、または関節周辺に投与されることができる。本明細書に記載される組成物が局所投与され得る関節内接合部の例としては、例えば股関節、膝関節、肘関節、手関節、胸鎖関節、顎関節、手根管関節、足根関節、足関節、および関節炎状態となる任意の他の接合部が挙げられる。本明細書に記載される組成物は、例えば肩峰、二頭筋橈骨、肘橈骨（ｃｕｂｉｔｏｒａｄｉａｌ）、三角筋、膝蓋滑液、座骨などの嚢、および医学分野に公知の任意の他の嚢にも投与されることができる。
【0168】
別の実施形態では、本明細書に記載の溶液は、眼に局所投与されることができる。本明細書で使用される場合、「眼」という用語は、眼に関連する任意の、およびすべての解剖学的組織および構造を指す。１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、眼の後眼房に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の溶液は、硝子体内に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の溶液は、経強膜投与される。
【0169】
一部の実施形態、例えばＣＯＰＤまたは喘息などの障害の治療または予防に関する実施形態では、本明細書に記載の溶液は、肺を経て対象に投与されることができる。肺薬物送達は、吸入によって実施されてもよく、および本明細書において吸入による投与は、口腔および／または鼻腔であってもよい。１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、ネブライザーを経て対象の肺に投与されることができる。ネブライザーは圧縮空気を使用して化合物を液化エアロゾルまたはミストとして送達する。ネブライザーは例えばジェットネブライザー（例えばエアまたはリキッド－ジェットネブライザー）または超音波ネブライザーであってもよい。追加のデバイスおよび肺内投与法は、例えば米国特許出願公開２００５０２７１６６０および２００９０１１０６７９に記載されている。それら各開示内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【0170】
別の実施形態では、本明細書に記載の溶液は、単位剤型で存在し、これは特に自己投与に適している。本開示の製剤製品は、容器、典型的には例えばバイアル、カートリッジ、前充填シリンジまたはディスポーザブルペンなどの中に含まれることができる。米国特許第６，３０２，８５５号に記載される投与用デバイスなどの投与装置も使用され得る。注射システムには、米国特許第５，３０８，３４１号に記載される送達ペンを含むことができる。ペンデバイスは、糖尿病患者に対するインスリンの自己送達用に最も普遍的に使用されており、当分野で公知である。そのようなデバイスは少なくとも１つの注射針（例えば約５～８ｍｍの長さの３１ゲージ針）を含むことができ、典型的には、１つまたは複数の治療単位投与量の溶液で前もって充填されており、可能な限り僅かな痛みで対象に溶液を迅速に送達するのに有用である。
【0171】
ＶＩ．治療方法
記載される溶液を使用して、ヒト患者の様々な疾患および状態を治療することができる。１つの実施形態では、溶液を使用して、限定されないがリウマチ性関節炎（ＲＡ）、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型または感染性の溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症（例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）など）、溶血・肝酵素上昇および血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然胎児消失、ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ型血管炎、表皮水疱症、習慣性流産および外傷性脳損傷を含む補体が関連した障害を治療することができる（例えばＨｏｌｅｒｓ（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２３：３００－３１６ ａｎｄ Ｈｏｌｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｕｒｍａｎ（２００４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４１：１４７－１５２を参照のこと）。
記載される溶液を使用して、ヒト患者の様々な疾患および状態を治療することができる。１つの実施形態では、溶液を使用して、限定されないがリウマチ性関節炎（ＲＡ）、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型または感染性の溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症（例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）など）、溶血・肝酵素上昇および血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然胎児消失、ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ型血管炎、表皮水疱症、習慣性流産および外傷性脳損傷を含む補体が関連した障害を治療することができる（例えばＨｏｌｅｒｓ（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２３：３００－３１６ ａｎｄ Ｈｏｌｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｕｒｍａｎ（２００４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４１：１４７－１５２を参照のこと）。
【0172】
別の実施形態では、補体が関連した障害は、例えば限定されないが糖尿病が関連した（例えば眼の）血管障害、網膜中心静脈閉塞症、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢（例えば、筋骨格）血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植および／または再移植に対する血管再開通術、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病腎炎、全身性エリテマトーデス関連血管炎、関節リウマチ関連血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、川崎病（動脈炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）ならびにステント留置、回転性のアテレクトミーおよび経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の後の再狭窄などの補体が関連した血管障害である（例えば米国特許出願公開２００７０１７２４８３を参照のこと）。
【0173】
追加の補体が関連した障害としては限定されないが、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、ギランバレー症候群、デゴス病、移植片拒絶（例えば移植による拒絶反応）、敗血症、火傷（例えば重度の火傷）、全身性炎症反応性の敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病および慢性炎症性脱髄性多発神経障害が挙げられる。
【0174】
別の実施形態では、本明細書に記載される溶液を使用して、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、例えば本明細書に記載される補体関連障害のいずれかなどの補体が関連した障害と関連したＴＭＡなどを治療することができる。
【0175】
補体関連障害には、例えば限定されないが、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、α－１ 抗トリプシン欠損症、肺気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺胞炎、サルコイドーシス、肺線維症および膠原血管病などの補体が関連した肺障害も挙げられる。
【0176】
別の実施形態では、本明細書に記載される溶液は、対象において補体が関連した炎症性反応（例えば補体関連障害の補体が関連した炎症性反応態様）の少なくとも１つの症状を治療、予防または改善するために対象に投与される。例えば組成物を使用して、移植片拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、再かん流障害（例えば心肺バイパス形成後または組織移植後）、および例えば火傷（例えば重度の火傷）、鈍傷、脊髄損傷または凍傷など他のタイプの外傷の後の組織損傷など、補体が関連した炎症性反応と関連した１つまたは複数の症状を治療、予防および／または改善することができる。例えば、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ９９（１）：４２－４８；Ｔｏｆｕｋｕｊｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １１６（６）：１０６０－１０６８；Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｈｏｃｋ ８（２）：１１９－１２４；およびＢｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７６（１）：Ｌ５７－Ｌ６３を参照のこと。
【0177】
別の実施形態では、補体介在障害は、限定されないが、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢（例えば、筋骨格）血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植および／または再移植に対する血管再開通術、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病腎炎、全身性エリテマトーデス関連血管炎、関節リウマチ関連血管炎、免疫複合体性血管炎、臓器移植または組織移植、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸部－腹部大動脈瘤、川崎病（動脈炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）ならびにステント留置、回転性のアテレクトミーおよび経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の後の再狭窄などの補体介在血管障害である（例えば米国特許出願公開２００７０１７２４８３を参照のこと）。
【0178】
ＶＩＩ．併用治療
１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、単剤療法として患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の溶液は、１つまたは複数の追加の剤および／または他の治療（例えば補体関連障害の治療に適したもの）と併せて投与される。例えば併用療法は、患者に治療利益をもたらす追加の剤（例えば抗凝固剤、降圧剤、または抗炎症性薬剤（例えばステロイド））を１つまたは複数、ヒト患者に投与することを含むことができる。１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、抗炎症剤（例えばＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、抗ＴＮＦ剤、例えばエタネルセプトおよびインフリキシマブ、Ｂ細胞枯渇剤、例えばリツキシマブ、インターロイキン－１アンタゴニスト、またはＴ細胞共刺激阻害剤、例えばアバタセプト）と併用されて投与される。
１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、単剤療法として患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の溶液は、１つまたは複数の追加の剤および／または他の治療（例えば補体関連障害の治療に適したもの）と併せて投与される。例えば併用療法は、患者に治療利益をもたらす追加の剤（例えば抗凝固剤、降圧剤、または抗炎症性薬剤（例えばステロイド））を１つまたは複数、ヒト患者に投与することを含むことができる。１つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、抗炎症剤（例えばＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、抗ＴＮＦ剤、例えばエタネルセプトおよびインフリキシマブ、Ｂ細胞枯渇剤、例えばリツキシマブ、インターロイキン－１アンタゴニスト、またはＴ細胞共刺激阻害剤、例えばアバタセプト）と併用されて投与される。
【0179】
対象において補体関連障害を治療するための追加の剤は、治療される特定の障害に応じて変化し、限定されないが、１つまたは複数の降圧剤（例えばアンギオテンシン転換酵素阻害剤、ラベタロール、ヒドララジン、ニフェジピン、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ニトログリセリンまたはニトロフェリシアン化ナトリウム）、抗凝固剤、コルチコステロイド（例えばプレドニゾン）、免疫抑制剤（例えばビンクリスチンまたはシクロスポリンＡ）、抗凝固剤（例えばワーファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス）、トロンビン阻害剤（例えばアルガトロバン、レピルジン、ビバリルジンまたはダビガトラン）、線維素溶解薬（例えばアンクロッド、α－アミノカプロン酸、抗プラスミン－ａ１、プロスタサイクリンおよびデフィブロタイド）、降圧剤（例えばラベタロール、ヒドララジン、ニフェジピン、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ニトログリセリンまたはニトロフェリシアン化ナトリウム）、脂質低下剤（例えばヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡリダクターゼの阻害剤）抗けいれん薬（例えば硫酸マグネシウム）、抗血栓剤（例えばヘパリン、アンチトロンビン、プロスタサイクリンまたは低用量アスピリン）、交感神経様作用薬（例えばアルブテロール）、抗生物質、デオキシリボヌクレアーゼ（例えばＰｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標））、抗コリン作用薬、抗ＩｇＥ阻害剤（例えば抗ＩｇＥ抗体）、コルチコステロイド、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。多くの様々なＮＳＡＩＤが利用可能である。いくつかは店頭販売されており、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ｎｕｐｒｉｎ（登録商標））およびナプロキセン（Ａｌｌｅｖｅ（登録商標））が挙げられ、その他も多くが処方箋により利用可能であり、メルキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（ｔｏｌｅｍｅｎｔｉｎ）（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、サリチル酸コリンマグネシウム（Ｔｒｉｌａｓａｔｅ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標））、ジフルシナル（Ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）、Ｏｒｕｖａｉｌ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、およびピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））が挙げられる（例えばＭｉｈｕ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ １６（４）：４１９－４２４を参照のこと）。別の実施形態では、本明細書に記載される溶液は、静脈内ガンマグロブリン療法（ＩＶＩＧ）、血漿交換法、血漿補充療法、または血漿交換療法とともに、患者に投与するために製剤化されることができる。
【0180】
１つの実施形態では、溶液、ならびに１つまたは複数の追加の剤および／または治療法は、同時に投与される。別の実施形態では、溶液は、１つまたは複数の追加の剤および／または治療法の投与の前に、投与される。別の実施形態では、溶液は、１つまたは複数の追加の剤および／または治療法の投与の後に、投与される。
【0181】
本明細書に記載される抗体溶液が第二の活性剤と併用して使用される場合、当該剤（例えば抗Ｃ５抗体と第二の剤）は、別個に、または一緒に製剤化されることができる。例えば当該溶液と剤は、例えば投与直前に混合されることができ、および同時に、または別の時に、一緒に投与され、または別個に投与されることができる。
【0182】
ＶＩＩＩ．キットおよび単位剤形
本明細書において、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片、例えばラブリズマブまたはＢＮＪ４２１をヒト患者（例えば補体関連障害を有する患者）への投与に適した治療有効量で含有する安定的水溶液を含むキットも提供される。キットは任意で例えば投与スケジュールを含めた説明書を含むことができ、それにより従事者（例えば、医師、看護師または患者）が、その中に含まれている組成物を投与することが可能となり、患者に当該溶液が投与される。
本明細書において、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片、例えばラブリズマブまたはＢＮＪ４２１をヒト患者（例えば補体関連障害を有する患者）への投与に適した治療有効量で含有する安定的水溶液を含むキットも提供される。キットは任意で例えば投与スケジュールを含めた説明書を含むことができ、それにより従事者（例えば、医師、看護師または患者）が、その中に含まれている組成物を投与することが可能となり、患者に当該溶液が投与される。
【0183】
またキットは、その必要のある患者、例えば補体関連障害に苦しむ患者、補体関連障害を有すると疑われる患者、または補体関連障害を発症するリスクがある患者に、１つまたは複数の溶液を送達する適切な手段を含むこともできる。１つの実施形態では、その手段は、患者への侵襲性（例えば血管内（例えば静脈内）、皮下、関節内、眼内、硝子体内または筋肉内）の溶液送達に適している。別の実施形態では、その手段は、患者への当該溶液の皮下送達に適している。別の実施形態では、その手段は、患者への当該溶液の静脈内送達に適している。例えばその手段はシリンジまたは浸透圧ポンプであってもよい。別の実施形態では、溶液は、点眼薬として製剤化されてもよく、その手段は点眼器となる。
【0184】
任意でキットは、単回投与溶液の複数のパッケージを含み、それらは各々単回投与用の溶液の有効量を含む。溶液の投与に必要な装置またはデバイスがキットに含まれてもよい。例えばキットは、溶液を含む１つまたは複数の前充填シリンジを提供してもよい。
【0185】
以下の実施例は、単に例示的なものであり、何ら本開示の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないが、これは、数多くの変化形及び等価物が、本開示を読むことにより当業者に明らかになるからである。
【0186】
本明細書全体を通じて引用される全ての参照文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例0187】
実施例１：皮下投与用ラブリズマブ（ＡＸＬＮ１２１０）の高濃度製剤の開発
本実施例は、皮下投与用のＡＬＸＮ１２１０高濃度製剤の開発を要約するものである（例えば１００ｍｇ／ｍＬで、５０ｍＭのリン酸緩衝液、５％スクロース、２５ｍＭ アルギニン、ｐＨ７．４）。予備的実験を初期の製剤開発において実施し、ＡＬＸＮ１２１０に関して、製剤前のスクリーニングデータを得て、乳白色の外観における、より高濃度での減少を評価した。ＡＬＸＮ１２１０（１０ｍＭリン酸塩、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ８０、１０ｍｇ／ｍＬ）の初期製剤は無色であり、わずかに乳白色であった。ＡＬＸＮ１２１０の濃度を上昇させるにつれ、乳白色の外観も増していった。製剤前スクリーニングの結果とともに、安定性試験が実施され、リードの安定性データを取得した。初期安定性試験に続いてプロトタイプの安定性試験を実施し、バルク原薬および薬剤製品に対する最適な製剤を得た。予備的試験および安定性試験を以下に詳細に検討する。
本実施例は、皮下投与用のＡＬＸＮ１２１０高濃度製剤の開発を要約するものである（例えば１００ｍｇ／ｍＬで、５０ｍＭのリン酸緩衝液、５％スクロース、２５ｍＭ アルギニン、ｐＨ７．４）。予備的実験を初期の製剤開発において実施し、ＡＬＸＮ１２１０に関して、製剤前のスクリーニングデータを得て、乳白色の外観における、より高濃度での減少を評価した。ＡＬＸＮ１２１０（１０ｍＭリン酸塩、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ８０、１０ｍｇ／ｍＬ）の初期製剤は無色であり、わずかに乳白色であった。ＡＬＸＮ１２１０の濃度を上昇させるにつれ、乳白色の外観も増していった。製剤前スクリーニングの結果とともに、安定性試験が実施され、リードの安定性データを取得した。初期安定性試験に続いてプロトタイプの安定性試験を実施し、バルク原薬および薬剤製品に対する最適な製剤を得た。予備的試験および安定性試験を以下に詳細に検討する。
【0188】
１． 方法
Ａ．外観
外観は、白および黒の背景の両方に対して通常の実験室光を使用した目視観察によって決定された。
Ａ．外観
外観は、白および黒の背景の両方に対して通常の実験室光を使用した目視観察によって決定された。
【0189】
Ｂ． Ｃ５結合
Ｃ５結合ＥＬＩＳＡは、ＡＬＸＮ１２１０に対する有効性アッセイである。この検査の手順は比色検出を用いた直接結合式アッセイであり、ＡＬＸＮ１２１０がその標的であるヒトＣ５補体タンパク質に結合する能力を検証するために使用された。Ｐｏｌｙｓｏｒｐマイクロタイタープレートを、ヒトＣ５タンパク質でコーティングし、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロッキングした。標準曲線は、ＡＬＸＮ１２１０の参照材料から作成した。参照材料および被験サンプルは、アッセイの動作範囲内に収まるように定められた３つの希釈で調製された。標準物とサンプルを用いてインキュベーションした後、プレートを洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と複合体化されたマウス抗ヒトＩｇＧ４とインキュベートした。プレートを再度洗浄し、その後、基質である２，２’－アジノ－ビス（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸）、（ＡＢＴＳ）を使用して発色させた。反応した基質の量は、４０５ｎｍでプレートリーダー上で分光光度光測定法により読み取られた。吸収測定値は、プレート上のＣ５に結合したＡＬＸＮ１２１０の濃度に比例した。４つのパラメータ曲線適合が標準曲線に適用され、酸法材料および被験サンプルの結果が曲線から内挿された。被験サンプルの結果は、参照材料の結果と比較され、相対活性（％）が報告された。
Ｃ５結合ＥＬＩＳＡは、ＡＬＸＮ１２１０に対する有効性アッセイである。この検査の手順は比色検出を用いた直接結合式アッセイであり、ＡＬＸＮ１２１０がその標的であるヒトＣ５補体タンパク質に結合する能力を検証するために使用された。Ｐｏｌｙｓｏｒｐマイクロタイタープレートを、ヒトＣ５タンパク質でコーティングし、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロッキングした。標準曲線は、ＡＬＸＮ１２１０の参照材料から作成した。参照材料および被験サンプルは、アッセイの動作範囲内に収まるように定められた３つの希釈で調製された。標準物とサンプルを用いてインキュベーションした後、プレートを洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と複合体化されたマウス抗ヒトＩｇＧ４とインキュベートした。プレートを再度洗浄し、その後、基質である２，２’－アジノ－ビス（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸）、（ＡＢＴＳ）を使用して発色させた。反応した基質の量は、４０５ｎｍでプレートリーダー上で分光光度光測定法により読み取られた。吸収測定値は、プレート上のＣ５に結合したＡＬＸＮ１２１０の濃度に比例した。４つのパラメータ曲線適合が標準曲線に適用され、酸法材料および被験サンプルの結果が曲線から内挿された。被験サンプルの結果は、参照材料の結果と比較され、相対活性（％）が報告された。
【0190】
Ｃ． 密度
ＤＭＡ ４５００密度計を使用した密度測定は、Ｕ管原理を介して決定された。中空のＵ字型ガラス管をサンプルで充填し、その後、可能な限り最低の振幅で電子的に励起させた。密度は以下の関係性を介して決定された：
ρ＝Ａ（τ２）－Ｂ
ρ ＝ 密度
τ ＝ 振動の期間
ＤＭＡ ４５００密度計を使用した密度測定は、Ｕ管原理を介して決定された。中空のＵ字型ガラス管をサンプルで充填し、その後、可能な限り最低の振幅で電子的に励起させた。密度は以下の関係性を介して決定された：
ρ＝Ａ（τ２）－Ｂ
ρ ＝ 密度
τ ＝ 振動の期間
【0191】
ＡおよびＢは計器の定数であり、密度が公知の２つの物質を用いた機器校正を介して決定された。
【0192】
Ｄ．示差走査蛍光法
示差走査蛍光法は、例えばＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅなどの蛍光色素の存在下で熱変性曲線を実行することにより、熱安定性変化を測定する。タンパク質が広げられると、暴露された疎水性表面が色素に結合し、蛍光が増加し、疎水暴露Ｔｈの温度での特徴的な中間点値を有する安定性曲線が作成される。
示差走査蛍光法は、例えばＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅなどの蛍光色素の存在下で熱変性曲線を実行することにより、熱安定性変化を測定する。タンパク質が広げられると、暴露された疎水性表面が色素に結合し、蛍光が増加し、疎水暴露Ｔｈの温度での特徴的な中間点値を有する安定性曲線が作成される。
【0193】
Ｅ．動的光散乱法
動的光散乱は、マイクロプレート中のウェルが３メガピクセルの搭載カメラを使用して画像化可能となる照明装置を使用することにより、タンパク質、ナノ粒子およびその他の巨大分子のサイズおよび相互作用を、ｉｎ ｓｉｔｕでマイクロウェルプレート中で測定する。ブラウン運動による光散乱の変動は拡散係数を与え、この係数は溶液中に存在する粒子の流体力学半径に関連する。
動的光散乱は、マイクロプレート中のウェルが３メガピクセルの搭載カメラを使用して画像化可能となる照明装置を使用することにより、タンパク質、ナノ粒子およびその他の巨大分子のサイズおよび相互作用を、ｉｎ ｓｉｔｕでマイクロウェルプレート中で測定する。ブラウン運動による光散乱の変動は拡散係数を与え、この係数は溶液中に存在する粒子の流体力学半径に関連する。
【0194】
Ｆ．ＨＰＬＣゲル浸透法
ゲル浸透（サイズ排除）ＨＰＬＣを使用して、単量体の凝集から生じ得る、より大きな多量体抗体種から単量体ＩｇＧを識別した。被験サンプルを、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．０を用いて平衡化されたＴＳＫ ｇｅｌ Ｇ３０００ ＳＷＸＬカラム上に注入し、その後、定組成溶離を行った。２１４ｎｍでタンパク質ピークをモニターし、単量体ＩｇＧの純度割合を、総積分ピーク面積の割合として表した。より大きな質量の多量体の検出は、単量体ピーク前に溶出するピークを観察することで行われた。
ゲル浸透（サイズ排除）ＨＰＬＣを使用して、単量体の凝集から生じ得る、より大きな多量体抗体種から単量体ＩｇＧを識別した。被験サンプルを、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．０を用いて平衡化されたＴＳＫ ｇｅｌ Ｇ３０００ ＳＷＸＬカラム上に注入し、その後、定組成溶離を行った。２１４ｎｍでタンパク質ピークをモニターし、単量体ＩｇＧの純度割合を、総積分ピーク面積の割合として表した。より大きな質量の多量体の検出は、単量体ピーク前に溶出するピークを観察することで行われた。
【0195】
Ｇ．画像化キャピラリー電気泳動（ｉＣＥ）
この方法はＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ｉＣＥ２８０またはｉＣＥ３システムを使用する。このシステムはキャピラリーカラムにおいて遊離溶液ＩＥＦを実施し、全カラムＵＶ検出器を使用し焦点を合わせられたタンパク質ゾーンを検出する。サンプルは、ＡＬＸＮ１２１０、担体の両性電解質、およびｐＩマーカーを前もって混合することにより調製された。サンプルをキャピラリーカートリッジに装填し、キャピラリーの各端の電解質タンクを酸および塩基で満たした。電圧が適用され、分析物は、そのｐＩで焦点が合わせられた。ＣＣＤカメラは、３０秒ごとにキャピラリーカラム全体のＵＶ光吸光画像を撮影し、フォーカス工程のリアルタイムの監視を可能とした。得られた分離パターンを捕捉し、分析した。サンプル中に存在するタンパク質のｐＩは、サンプル内に混ぜたｐＩマーカーの位置から内挿された。
この方法はＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ｉＣＥ２８０またはｉＣＥ３システムを使用する。このシステムはキャピラリーカラムにおいて遊離溶液ＩＥＦを実施し、全カラムＵＶ検出器を使用し焦点を合わせられたタンパク質ゾーンを検出する。サンプルは、ＡＬＸＮ１２１０、担体の両性電解質、およびｐＩマーカーを前もって混合することにより調製された。サンプルをキャピラリーカートリッジに装填し、キャピラリーの各端の電解質タンクを酸および塩基で満たした。電圧が適用され、分析物は、そのｐＩで焦点が合わせられた。ＣＣＤカメラは、３０秒ごとにキャピラリーカラム全体のＵＶ光吸光画像を撮影し、フォーカス工程のリアルタイムの監視を可能とした。得られた分離パターンを捕捉し、分析した。サンプル中に存在するタンパク質のｐＩは、サンプル内に混ぜたｐＩマーカーの位置から内挿された。
【0196】
Ｈ．Ｌａｂ ｏｎ Ｃｈｉｐ（ＬｏＣ）
この方法は、製品の均質性および純度を検査する。非還元サンプルは、ドデシル硫酸リチウム（ＬＤＳ）で処理することにより変性された。還元サンプルは、ドデシル硫酸リチウム（ＬＤＳ）で処理することにより変性され、ジスルフィド結合がジチオスレイトール（ＤＴＴ）で破壊された。ポリペプチド鎖を蛍光色素と混合させ、これがＬＤＳに結合し、マイクロキャピラリー電気泳動により分子サイズに従って分離された。タンパク質が検出され、レーザー誘導蛍光によって定量された。
この方法は、製品の均質性および純度を検査する。非還元サンプルは、ドデシル硫酸リチウム（ＬＤＳ）で処理することにより変性された。還元サンプルは、ドデシル硫酸リチウム（ＬＤＳ）で処理することにより変性され、ジスルフィド結合がジチオスレイトール（ＤＴＴ）で破壊された。ポリペプチド鎖を蛍光色素と混合させ、これがＬＤＳに結合し、マイクロキャピラリー電気泳動により分子サイズに従って分離された。タンパク質が検出され、レーザー誘導蛍光によって定量された。
【0197】
Ｉ．浸透圧
サンプルの浸透圧は、氷点降下浸透圧計を使用して決定された。浸透圧計は使用前に、サンプル範囲を囲う５０ｍＯｓｍ／ｋｇおよび８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの市販の承認済み浸透圧標準物を用いて較正された。参照の２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ溶液を使用して、サンプルを検証する前に較正がうまくいったことを確認した。サンプルは三重に検証し、サンプル測定値の平均が報告された。
サンプルの浸透圧は、氷点降下浸透圧計を使用して決定された。浸透圧計は使用前に、サンプル範囲を囲う５０ｍＯｓｍ／ｋｇおよび８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの市販の承認済み浸透圧標準物を用いて較正された。参照の２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ溶液を使用して、サンプルを検証する前に較正がうまくいったことを確認した。サンプルは三重に検証し、サンプル測定値の平均が報告された。
【0198】
Ｊ．ｐＨ
ｐＨ測定は、タンパク質耐性の飽和銀を含まないＫＣｌ複合電極と、関連するメーターおよび温度モニターを使用して実施された。メーターは使用前に、適切なｐＨ範囲（すなわちｐＨ４．０～ｐＨ７．０）の市販の溶液を使用して較正された。
ｐＨ測定は、タンパク質耐性の飽和銀を含まないＫＣｌ複合電極と、関連するメーターおよび温度モニターを使用して実施された。メーターは使用前に、適切なｐＨ範囲（すなわちｐＨ４．０～ｐＨ７．０）の市販の溶液を使用して較正された。
【0199】
Ｋ．ＳｏｌｏＶＰＥを使用したタンパク質濃度
２８０ｎｍの吸光度を使用して、理論的に決定された１．４７９の吸光係数を使用した被験サンプル中の光路長可変技術を使用して、タンパク質濃度を決定した。この方法では１サンプル当たり三重の吸光度読み取りを実施した。
２８０ｎｍの吸光度を使用して、理論的に決定された１．４７９の吸光係数を使用した被験サンプル中の光路長可変技術を使用して、タンパク質濃度を決定した。この方法では１サンプル当たり三重の吸光度読み取りを実施した。
【0200】
Ｌ．粘度
ＡＭＶｎ粘度計を使用した粘度測定値は、回転球（ｒｏｌｌｉｎｇ ｂａｌｌ）の原理を介して決定された。中空管に、サンプルと密度が公知の固形ボールを満たし、次いで公知の角度に傾斜させた。ボールが管の片側から他方の側に移動する時間が決定され、これを使用して、以下の関係を介して粘度を算出した。
η＝Ｋ＊（ρｂ－ρｓ）＊ｔｒ
η＝動的粘度（ｍＰａ＊ｓ）
Ｋ＝比例定数
ρｂ＝球の密度（ｇ／ｍＬ）
ρｓ＝サンプルの密度（ｇ／ｍＬ）
ｔｒ＝球の回転時間
ＡＭＶｎ粘度計を使用した粘度測定値は、回転球（ｒｏｌｌｉｎｇ ｂａｌｌ）の原理を介して決定された。中空管に、サンプルと密度が公知の固形ボールを満たし、次いで公知の角度に傾斜させた。ボールが管の片側から他方の側に移動する時間が決定され、これを使用して、以下の関係を介して粘度を算出した。
η＝Ｋ＊（ρｂ－ρｓ）＊ｔｒ
η＝動的粘度（ｍＰａ＊ｓ）
Ｋ＝比例定数
ρｂ＝球の密度（ｇ／ｍＬ）
ρｓ＝サンプルの密度（ｇ／ｍＬ）
ｔｒ＝球の回転時間
【0201】
粘度を計算するために、ＤＭＡ ４５００Ｍ密度計を使用して決定されたサンプル密度を、ρｓとして使用した。
【0202】
Ｍ．マイクロフロー撮像による不溶性微粒子（Ｓｕｂ－ｖｉｓｉｂｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）の決定（ＭＧＩ）。
製剤中のすべての不溶性微粒子をマイクロフロー撮像（ＭＦＩ）により評価することが目的である。２～８℃の保管場所からサンプルを取り出し、ＢＯＴ１オートサンプラーを使用して直接ＭＦＩにおいて検証した。サンプルの反転は６回行われ、その後、サンプルをＢＯＴ１内に装填し、粒子を確実に完全に混合させた。サンプルは３個の連続するウェルに装填され、各ウェルは合計３回の反復実験で１つの測定結果とした。３回の混合サイクルをＢＯＴ１内に組み込んで、さらに確実に均一に混合した。
製剤中のすべての不溶性微粒子をマイクロフロー撮像（ＭＦＩ）により評価することが目的である。２～８℃の保管場所からサンプルを取り出し、ＢＯＴ１オートサンプラーを使用して直接ＭＦＩにおいて検証した。サンプルの反転は６回行われ、その後、サンプルをＢＯＴ１内に装填し、粒子を確実に完全に混合させた。サンプルは３個の連続するウェルに装填され、各ウェルは合計３回の反復実験で１つの測定結果とした。３回の混合サイクルをＢＯＴ１内に組み込んで、さらに確実に均一に混合した。
【0203】
２．製剤開発
図１～５および表１～５は、高濃度でのＡＬＸＮ１２１０の初期の製剤開発の実験結果を示す。
図１～５および表１～５は、高濃度でのＡＬＸＮ１２１０の初期の製剤開発の実験結果を示す。
【0204】
最初の実験において、リン酸ナトリウム緩衝液中、ＡＬＸＮ１２１０にアミノ酸を添加することで、乳白色に対する効果が観察された。乳白色の原因は、溶液中の高濃度の抗体分子間の電荷斥力に対する電荷の欠落であると決定された。以下に記載されるよう一連の実験が実施され、安定的な透明溶液を作製するために必要な特定のアミノ酸と濃度の最適化が為された。これらの実験に基づき、正電荷アミノ酸（Ｌ－アルギニン）を添加することで、リン酸ナトリウム緩衝液中の５０ｍｇ／ｍＬ ＡＬＸＮ１２１０サンプルの乳白色が減少することが決定された。バイアルの目視検査でも同じ結論に達した（データは示さず）。
【0205】
さらに、以下の実験は１０ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ製剤を使用して抗体を濃縮し、そして緩衝液交換を実施することで、高濃縮ＡＬＸＮ１２１０製剤を見出すための様々な初期緩衝システムの評価が行われた。以下の表１に示すように、プールされた全サンプルは、１：１０００の最終緩衝液交換を行うことで、所望のｐＨを得た。プールされたサンプルの濃度範囲は、３５．３～５４．０ ｍｇ／ｍＬであった。緩衝液交換後の回収率％は、７０．６％～１０８％の範囲であった。外観結果は、２５ｍＭのヒスチジンｐＨ７と２５ｍＭのリン酸塩ｐＨ７の緩衝液交換が為されたバイアルが、エクリズマブと比較して透明で無色であり、そしてすべての他の緩衝液交換バイアル中の溶液は、乳白色であったことが示される。画像化キャピラリー電気泳動（ｉＣＥ）の結果から、５．９８～６．５４のｐＩ範囲が示され、主要ｐＩ範囲は６．１９～６．２４、面積％は６３．１％～６５．９％であったことが示された。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）の結果から、９８．４８％～９８．９８％の単量体％（純度）が示された。
【0206】
表１：緩衝液交換 ＡＬＸＮ１２１０ １０ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬ（プールされたセット１－３）
【表1】
【0207】
図１に示すように、ＤＬＳを使用した、ｐＨ７のヒスチジン緩衝液交換サンプルの塩滴定の結果から、塩濃度が上昇するにつれ、ＡＬＸＮ１２１０中の自己結合も増加することが示される。
【0208】
図２に示すように、動的光散乱法（ＤＬＳ）を使用したＬ－アルギニン滴定の結果から、２５ｍＭのＬ－アルギニンが、５０ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０の乳白色を減少させるために必要な最小量であることが示される。
【0209】
図３に示すように、ＤＬＳを使用した、ｐＨ７のリン酸緩衝液交換サンプルの塩滴定の結果から、塩を含まないこと、および１５０ｍＭの塩添加が、ＡＬＸＮ１２１０中で自己結合が最も少なかったことも示される。２および５と標識されたピークを比較する。
【0210】
図４に示すように、ＤＳＦを使用した緩衝液交換試料の結果から、ＡＬＸＮ１２１０において疎水性ポケットは露出していないことが示される。ｐＨ５および６のクエン酸ならびに酢酸緩衝液は熱安定性が低く、最も低い融点（Ｔｍ）を有し、ｐＨ７のヒスチジンおよびリン酸緩衝液は、最も安定的で、最も高いＴｍを有している。
【0211】
表２に示す外観結果に示されるように、ｐＨ７の２５ｍＭリン酸緩衝液中、２５ｍＭのＬ－アルギニンを添加された約１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０は透明で無色である。
【0212】
表２：ＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬサンプルの外観
【表2】
【0213】
図５に示されるように、１０ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０、ならびにＬ－アルギニンを含む、およびＬ－アルギニンを含まない１１４ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０に対する、ＤＬＳを使用した結果から、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬのサンプルに２５ｍＭのＬ－アルギニンを添加することが、１０ｍｇ／ｍＬの参照サンプルに最も近いことが示される。Ｌ－アルギニンが添加されなかった少なくとも１００ｍｇ／ｍＬのサンプルは、より高次の種となっており、自己結合が示唆される。
【0214】
表３に示す浸透圧の結果から、８％スクロースまたは４．５％ソルビトールを含む、２５ｍＭヒスチジンｐＨ７．２中のＡＬＸＮ１２１０が、２７５～３２０の望ましい浸透圧範囲にあることが示される。７％スクロースまたは４％ソルビトールを補充された２５ｍＭリン酸塩、２５ｍＭのＬ－アルギニン、ｐＨ７中のＡＬＸＮ１２１０の浸透圧も、望ましい浸透圧範囲内に収まっている。
【0215】
表３：様々な製剤でのＡＬＸＮ１２１０の浸透圧
【表3】
【0216】
表４で表される粘度の結果から、ＡＬＸＮ１２１０の濃度が上昇すると、ＡＬＸＮ１２１０のヒスチジンおよびリン酸緩衝溶液の粘度も上昇することが示される。表４に示す密度結果は、濃度が変化したときに、ヒスチジンおよびリン酸緩衝液の密度に大きな変化はないことが示される。
【0217】
表４：様々な濃度でのＡＬＸＮ１２１０サンプルの粘度および密度
【表4】
【0218】
表５に示すように、Ｌ－アルギニン塩基の添加は、サンプルのｐＨを大きく上昇させた。リン酸ナトリウム一塩基を含むＬ－アルギニンＱＳをサンプルに入れると、１ｐＨ単位までｐＨが上昇した。Ｌ－アルギニンＨＣｌをサンプルに入れると、ｐＨが約０．２５ｐＨ単位下がった。しかしＬ－アルギニンＨＣｌの添加から、Ｌ－アルギニンＱＳリン酸ナトリウム一塩基の添加、Ｌ－アルギニン塩基の添加へと、乳白色の外観は減少した。
【0219】
表５：２５ｍＭ Ｌ－アルギニン添加用のＬ－アルギニン緩衝液 ＡＬＸＮ１２１０に対するｐＨおよび外観への効果
【表5】
【0220】
３．用語 安定性
図６～２１は、初期の安定性試験の結果を示す。これらの結果から、２～８℃、２３～２７℃、および３７℃で２カ月後、ヒスチジン製剤は最も安定性が低く、リン酸製剤が最も安定的であることが示される。また、サイズ排除クロマトグラフィーにより明らかであるように、リン酸製剤において、ソルビトールとスクロースは、２～８℃および２３～２７℃で２カ月後に同等であった。しかしスクロースと比較してソルビトールのほうが２カ月後、３７℃でやや安定性が高かった。動的光散乱法の結果から、スクロースまたはソルビトールの添加があっても、２～８℃で２カ月後、２５ｍＭのＬ－アルギニンを含むリン酸サンプルにおいて大きな変化はないことが示された。ヒスチジンサンプルのＴ＝２か月での動的光散乱法の結果は、取得データ間での高い分散性が原因で重ね合わせることができなかった。このことから、リン酸製剤よりも安定性が低い製剤であることが示される。５日間の凍結融解サイクルの結果では、Ｔ＝０と５サイクルの凍結融解の間に大きな変化は示されなかった。
図６～２１は、初期の安定性試験の結果を示す。これらの結果から、２～８℃、２３～２７℃、および３７℃で２カ月後、ヒスチジン製剤は最も安定性が低く、リン酸製剤が最も安定的であることが示される。また、サイズ排除クロマトグラフィーにより明らかであるように、リン酸製剤において、ソルビトールとスクロースは、２～８℃および２３～２７℃で２カ月後に同等であった。しかしスクロースと比較してソルビトールのほうが２カ月後、３７℃でやや安定性が高かった。動的光散乱法の結果から、スクロースまたはソルビトールの添加があっても、２～８℃で２カ月後、２５ｍＭのＬ－アルギニンを含むリン酸サンプルにおいて大きな変化はないことが示された。ヒスチジンサンプルのＴ＝２か月での動的光散乱法の結果は、取得データ間での高い分散性が原因で重ね合わせることができなかった。このことから、リン酸製剤よりも安定性が低い製剤であることが示される。５日間の凍結融解サイクルの結果では、Ｔ＝０と５サイクルの凍結融解の間に大きな変化は示されなかった。
【0221】
４．プロトタイプ製剤
図２２～４６は、プロトタイプ安定性試験の結果を示す。これらの結果から、７５ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬ（バルク原薬（ＢＤＳ）および薬剤製品（ＤＰ））のすべてのリン酸製剤が、２～８℃、－２０℃、および－８０℃での安定性試験の経過にわたり安定的であることが示される。１００ｍｇ／ｍＬのバルク原薬製剤のすべてが－２０℃および－８０℃での５回の凍結融解サイクルの後で安定的であり、大きな変化は示さなかった。
図２２～４６は、プロトタイプ安定性試験の結果を示す。これらの結果から、７５ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬ（バルク原薬（ＢＤＳ）および薬剤製品（ＤＰ））のすべてのリン酸製剤が、２～８℃、－２０℃、および－８０℃での安定性試験の経過にわたり安定的であることが示される。１００ｍｇ／ｍＬのバルク原薬製剤のすべてが－２０℃および－８０℃での５回の凍結融解サイクルの後で安定的であり、大きな変化は示さなかった。
【0222】
５．短期分解試験前の暫定的結論
これらの試験結果に基づき、ＡＬＸＮ１２１０の高濃度材料に最適な製剤が決定された。予備的実験から、Ｌ－アルギニンを添加することで、１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０の乳白色の外観が減少することが示唆された。初期の安定性試験から、５０ｍｇ／ｍＬ超のＬ－アルギニンを含むリン酸緩衝液のリード製剤選択が為された。プロトタイプ安定性試験の結果から、ＡＬＸＮ１２１０の初期最適製剤は、１００ｍｇ／ｍＬで、５０ｍＭ リン酸緩衝液、５％スクロース、２５ｍＭアルギニン、ｐＨ７．４であると決定された。
これらの試験結果に基づき、ＡＬＸＮ１２１０の高濃度材料に最適な製剤が決定された。予備的実験から、Ｌ－アルギニンを添加することで、１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０の乳白色の外観が減少することが示唆された。初期の安定性試験から、５０ｍｇ／ｍＬ超のＬ－アルギニンを含むリン酸緩衝液のリード製剤選択が為された。プロトタイプ安定性試験の結果から、ＡＬＸＮ１２１０の初期最適製剤は、１００ｍｇ／ｍＬで、５０ｍＭ リン酸緩衝液、５％スクロース、２５ｍＭアルギニン、ｐＨ７．４であると決定された。
【0223】
６．最終最適製剤の開発
初期最適製剤（製剤緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、および５％スクロース、ｐＨ７．４）中、１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０）の適合性に、短期分解試験を行い、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）または他の界面活性剤が分解予防に必要であるかどうかを評価した。９９％超の純度のオレイン酸から構成されていると報告されている０．０５％（ｗ／ｖ）のＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（ＨＸ２）（商標）と、オレイン酸とパルミチン酸を含む脂肪酸ブレンドからなる、広く使用されている界面活性剤であるＡＶＡＮＴＯＲ（商標）４１１７，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（登録商標）ポリソルベート８０の２つの銘柄のＰＳ８０とした。両製品はしばしば、ＴＷＥＥＮ ８０（登録商標）と呼称され、エチレンオキシドの多量体に由来する親水性基を含む、ポリエトキシ化ソルビタンとオレイン酸から誘導された非イオン性界面活性剤である。
初期最適製剤（製剤緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、および５％スクロース、ｐＨ７．４）中、１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０）の適合性に、短期分解試験を行い、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）または他の界面活性剤が分解予防に必要であるかどうかを評価した。９９％超の純度のオレイン酸から構成されていると報告されている０．０５％（ｗ／ｖ）のＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（ＨＸ２）（商標）と、オレイン酸とパルミチン酸を含む脂肪酸ブレンドからなる、広く使用されている界面活性剤であるＡＶＡＮＴＯＲ（商標）４１１７，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（登録商標）ポリソルベート８０の２つの銘柄のＰＳ８０とした。両製品はしばしば、ＴＷＥＥＮ ８０（登録商標）と呼称され、エチレンオキシドの多量体に由来する親水性基を含む、ポリエトキシ化ソルビタンとオレイン酸から誘導された非イオン性界面活性剤である。
【0224】
１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０製剤における、Ｊ．Ｔ．ｂａｋｅｒ ａｖａｎｔｏｒ ４１１７ ＰＳ８０の使用可能性評価に使用された試験方法を、以下の表６に列記する。個々の試験方法の詳細と、方法の説明に言及する。
【0225】
表６：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ Ａｖａｎｔｏｒ ４１１７ ＰＳ８０の使用可能性に関する試験方法
【表6】
【0226】
Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ａｖａｎｔｏｒ ４１１７ ＰＳ８０またはＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含む１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０を含有するバイアルを目視検査した。４５℃の分解的保存と、２～８℃で５日間の追加的な攪拌に曝されたすべてのサンプルが可視粒子を示さず、またはすべてのサンプルで明白な色調の変化を示さなかった。結果を表７に示す。
【0227】
表７．Ｊ．ＴＢａｋｅｒ ａｖａｎｔｏｒ ４１１７ ＰＳ８０またはＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有する、５ｃｃバイアル中の１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０の目視検査
【表7】
【0228】
分解条件によって、ＡＬＸＮ１２１０ ｍｇ／ｍＬの濃度においてわずかな減少が示された。表８に、すべての濃度測定結果を言及する。
【0229】
０．０５％のＡｖａｎｔｏｒ ＰＳ８０またはＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有するＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬの製剤は、図２に示すとおり、同じ分解条件に曝されたとき、大きな濃度変化が無かった。
【0230】
表８：濃度測定結果
【表8】
【0231】
上記の表８に示されるように、０．０５％のＡｖａｎｔｏｒ ＰＳ８０またはＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有するＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬの製剤は、同じ分解条件に曝されたとき、大きな濃度変化が無かった。０．０５％のＡｖａｎｔｏｒ
ＰＳ８０またはＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有するＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬ製剤の間で、濃度は同等で維持された。
ＰＳ８０またはＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有するＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬ製剤の間で、濃度は同等で維持された。
【0232】
濁度は、６５０ｎｍの吸光度をモニターすることにより測定された。測定結果を表９に示す。
【0233】
０．０５％のＡｖａｎｔｏｒ ＰＳ８０または０．０５％のＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有するＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬ製剤は、大きな濁度変化が無かった。本試験のすべての時点で、および分解条件で、濁度は安定であった。
【0234】
表９：濁度は、Ａｂｓ ６５０ｎｍをモニターすることにより測定された。
【表9】
【0235】
４５℃で７日間または１４日間のインキュベートに加え、２～８℃での追加的な振とう（２００ＲＰＭ）が行われたサンプルに対し、単量体割合に減少が観察された。これは分解条件によるものと予測された。しかしながら単量体割合は、０．０５％ Ａｖａｎｔｏｒ ＰＳ８０または０．０５％ ＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有するＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬ製剤の両方の間で同時間および同条件に曝されたときに有意な差は示さなかった。
【0236】
単量体割合のデータを表１０に示す。図４は、分解条件後の予測された単量体％の減少と、０．０５％ Ａｖａｎｔｏｒ ＰＳ８０または０．０５％ ＨＸ２ ＮＯＦ ＰＳ８０のいずれかを含有するＡＬＸＮ１２１０ １００ｍｇ／ｍＬ製剤の両方の間で同時間および同条件に曝されたときに有意な差が無かったことを示す。
【0237】
表１０：４５℃で７日間または１４日間インキュベートされ、２～８℃でさらに振とう（２００ＲＰＭ）されたサンプルの単量体割合
【表10】
【0238】
表１１に示されるように、酸性種に向かう偏移は、４５℃で７日間および１４日間、０．０５％ Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ Ａｖａｎｔｏｒ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０または０．０５％ ＨＸ２ ＮＯＦ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０のいずれかとともにＡＬＸＮ１２１０をインキュベートした後の等電点泳動で検出された。サンプルに追加の振とうを行っても、さらなる主要ピークの酸性種への偏移に大きな影響は無かった。
【0239】
表１１：ＣＥ－ＳＤＳによる等電点電気泳動
【表11】
【0240】
０．０５％の濃度で含有された２つの銘柄のＰＳ８０の存在下、および非存在下で、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、および５％スクロース、ｐＨ７．４を含む１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０製剤緩衝液の初期最適製剤に対して振とうストレス検査を実施した。不溶性微粒子の形成を使用して分解を評価した。サンプルは、２～８℃の温度、２００ｒｐｍで振とうされた。不溶性微粒子形成の有無を測定する時点は、０、１、３、および５日であった。表１２に示されるように、結果は、製剤に０．０５％のＰＳ８０を添加することで、高濃度製剤が例えば２００ｒｐｍの振とうなどの短期ストレスに曝されたときの不溶性微粒子の形成を大きく減少させることを示している。
【0241】
表１２：不溶性微粒子の発生は、ＰＳ８０の添加およびろ過により減少した。
【表12】
【0242】
７．結論
結論として、１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０に対する最適なｓｕｂＱの製剤化は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、および５％スクロース、ならびに０．０５％ ＰＳ８０を含有するｐＨ７．４の緩衝液である。
結論として、１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０に対する最適なｓｕｂＱの製剤化は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、および５％スクロース、ならびに０．０５％ ＰＳ８０を含有するｐＨ７．４の緩衝液である。
【0243】
実施例２：健常対象における、皮下投与と静脈内投与を比較する、ＡＬＸＮ１２１０の単回投与を評価するための第１相試験。
第Ｉ相試験は、健常対象において皮下投与（ＳＣ）と静脈内投与（ＩＶ）を比較し、抗体ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても知られる）の安全性、忍容性、薬物動態効果（ＰＫ）／薬力学効果（ＰＤ）および免疫原性を評価するために実施された。
第Ｉ相試験は、健常対象において皮下投与（ＳＣ）と静脈内投与（ＩＶ）を比較し、抗体ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても知られる）の安全性、忍容性、薬物動態効果（ＰＫ）／薬力学効果（ＰＤ）および免疫原性を評価するために実施された。
【0244】
１．目的
本試験の主要目的は、（１）身体検査所見、バイタルサイン測定、免疫原性、臨床検査分析および有害事象（ＡＥ）査定により査定される、健常対象において皮下投与されるＡＬＸＮ１２１０と静脈内投与されるＡＬＸＮ１２１０を比較する、単回投与の安全性および忍容性を評価すること、および（２）皮下投与されたＡＬＸＮ１２１０の絶対バイオアベイラビリティを決定すること、であった。
本試験の主要目的は、（１）身体検査所見、バイタルサイン測定、免疫原性、臨床検査分析および有害事象（ＡＥ）査定により査定される、健常対象において皮下投与されるＡＬＸＮ１２１０と静脈内投与されるＡＬＸＮ１２１０を比較する、単回投与の安全性および忍容性を評価すること、および（２）皮下投与されたＡＬＸＮ１２１０の絶対バイオアベイラビリティを決定すること、であった。
【0245】
副次的な目的は、遊離Ｃ５レベルおよびニワトリ赤血球（ｃＲＢＣ）溶血により査定される、皮下投与されるＡＬＸＮ１２１０と静脈内投与されるＡＬＸＮ１２１０を比較する、ＰＤ効果の評価であった。
【0246】
２．試験デザイン
全体の試験デザインを図４７に示されるように実施した。本試験は、健康な対象４２名において、皮下投与されたＡＬＸＮ１２１０の単回投与量４００ｍｇを、静脈内投与された単回投与量４００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０、または皮下投与されたプラセボと比較する、安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび免疫原性を評価するために設計された第Ｉ相試験である。対象全員が適格性についてスクリーニングされた。適格性基準を満たしていなかった対象は、適格性失格につながった条件が一過性、自己限定性で治療が容易であり、投与の時点で解消されることが予測されたときには本試験参加について再スクリーニングされた。
全体の試験デザインを図４７に示されるように実施した。本試験は、健康な対象４２名において、皮下投与されたＡＬＸＮ１２１０の単回投与量４００ｍｇを、静脈内投与された単回投与量４００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０、または皮下投与されたプラセボと比較する、安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび免疫原性を評価するために設計された第Ｉ相試験である。対象全員が適格性についてスクリーニングされた。適格性基準を満たしていなかった対象は、適格性失格につながった条件が一過性、自己限定性で治療が容易であり、投与の時点で解消されることが予測されたときには本試験参加について再スクリーニングされた。
【0247】
６名の対象が最初に２：１の比率でコホート１ａに盲目的に割り当てられ、４００ｍｇ単回皮下投与量のＡＬＸＮ１２１０、または単回皮下投与量のプラセボのいずれかを投与された。投与後の最初の４８時間の臨床安全性データを、コホート１ａの対象に関して評価し、その後、コホート１ｂまたは２への登録を開始した。次いで３６名の対象を２：１の比率でコホート１ｂ（Ｎ＝２４）またはコホート２（Ｎ＝１２）のいずれかに無作為に割り当てた。コホート１ｂ内で、２４名の対象が５：１の比率でさらに盲目的に割り当てられ、それぞれ４００ｍｇ単回皮下投与量のＡＬＸＮ１２１０（２０名の対象）、または単回皮下投与量のプラセボ（４名の対象）のいずれかを投与された。コホート２の１２名の対象は、非盲検的にＡＬＸＮ１２１０の４００ｍｇ単回静脈内投与量を投与された。
【0248】
登録された全対象が必要に応じて分析に含められた。コホート１ａおよびコホート１ｂの対象は、分析用に１つにまとめられた。対象は、最大７０日間のスクリーニング期間とその後の被験薬投与後の安全性、ＰＫ、ＰＤ、および免疫原性評価の２００日間の追跡期間を含め、最大で３９週間、試験に参加した。
【0249】
４２名の対象が本試験の主要目的と副次的目的に関し評価された。コホート１ａには６名の対象（４名がＡＬＸＮ１２１０の皮下投与、２名がプラセボの皮下投与）；コホート１ｂには２４名の対象（２０名がＡＬＸＮ１２１０の皮下投与、４名がプラセボの皮下投与）、およびコホート２には１２名の対象（ＡＬＸＮ１２１０のＩＶ）。
【0250】
３．投与量の根拠
４００ｍｇの単回投与量は４ｍＬに匹敵し、腹部に１ｍＬの注射を４回行い、皮下投与された。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの４００ｍｇの単回投与量の投与は、許容可能な安全性プロファイルを有することが予測された。本プロトコルに記載されているように投与された４００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびプラセボＳＣの単回投与量は、複数回の投与シミュレーションを作成することができるデータを提供することが予測され、そのデータによって、患者において治療血清濃度（５０μｇ／ｍＬ超）を達成するために必要な投与レジメンを計画することができた。
４００ｍｇの単回投与量は４ｍＬに匹敵し、腹部に１ｍＬの注射を４回行い、皮下投与された。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの４００ｍｇの単回投与量の投与は、許容可能な安全性プロファイルを有することが予測された。本プロトコルに記載されているように投与された４００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびプラセボＳＣの単回投与量は、複数回の投与シミュレーションを作成することができるデータを提供することが予測され、そのデータによって、患者において治療血清濃度（５０μｇ／ｍＬ超）を達成するために必要な投与レジメンを計画することができた。
【0251】
コホート１ａの６名の対象から得られた投与後の最初の４８時間の臨床安全性データの概要に基づき、３６名の対象をコホート１ｂおよびコホート２に並行して無作為化した。コホート１ｂおよびコホート２への登録は、表１３に記載されるように進行された。
【0252】
毒性集団の規則は以下の通りであった。毒性とは、臨床的に重大な薬剤に関連した有害反応を指す。「コホート進行」とは、投与進行規則と最小データ要件に沿った連続的投与／投与レジメンへの進行を指す。「停止（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）」とは、該当する投与レベル／投与レジメンでさらなるＩＭＰが投与されないこと、およびさらなるコホート進行が停止されることを指す。
表１３：毒性規則
表１３：毒性規則
【表13-1】
【表13-2】
【0253】
４．評価スケジュール
使用される試験手順のタイミングを、表１４～１５に提示する。
使用される試験手順のタイミングを、表１４～１５に提示する。
【0254】
表１４：評価スケジュール：スクリーニングから来院１まで
【表14-1】
【表14-2】
【0255】
表１５：評価スケジュール：来院２～来院１４
【表15】
【0256】
５．対象の選定および離脱
対象は、本試験に適格となるためには、以下の基準のすべてを満たしていなければならない：
１．投与の時点で健康な対象であり、年齢は両端を含み２５～５５歳。
２．肥満度指数（ＢＭＩ）は両端を含み１８～２９．９ｋｇ／ｍ２、および体重は両端を含み５０～１００ｋｇ。
３．スクリーニング時および１日目の投与前でのＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式を使用して補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）は、男性に対しては≦４５０、女性に対しては≦４７０。
４．書面のインフォームドコンセントの提出、および試験来院スケジュールを遵守する意思があり、可能であること。
５．投与の少なくとも５６日前および３年以内に、ＭＣＶ４を用いたワクチン接種の書面があること。書面には陽性抗体力価が含まれ、被験薬剤投与前に免疫反応が確認されなければならない。
６．１日目の投与の少なくとも５６日前に血清群Ｂ髄膜炎菌ワクチンの接種、１日目の投与の少なくとも２８日前にブースター投与、１回目と２回目の注射の間に少なくとも２８日。
７．妊娠の可能性がある女性対象は、異性愛活動がある場合、以下に規定されるような高度に有効的、または受容可能な避妊方法を使用しなければならず、それをスクリーニング時に開始して、被験薬剤投与後少なくとも６カ月まで継続する。本試験期間中、抗生物質の予防的投与が必要であり、予防的投与がホルモン避妊法の有効性を損なう可能性がある。したがってホルモン避妊法を使用する対象は、抗生物質の予防的投与期間中は障壁的避妊法（例えばコンドームまたは殺精子剤を含むペッサリー）も使用することが推奨された。男性対象は、異性愛活動がある場合、および妊娠の可能性がある女性の配偶者もしくはパートナー、または妊娠している、もしくは母乳育児中の女性の配偶者またはパートナーがある場合、治療期間中および被験薬剤投与後少なくとも６カ月間、障壁的避妊法（男性コンドーム）を使用することに同意しなければならない。精管切除術が成功したことについての書面での医学的評価があった場合でも、障壁的避妊法を必要とした。妊娠の可能性がある男性対象の女性配偶者またはパートナーは、上記に規定されるような高度に有効的な避妊法、または以下に規定されるような受容可能な避妊方法を使用しなければならず、それをスクリーニング時に開始して、被験薬剤投与後少なくとも６カ月まで継続する。スクリーニング期間中および治療期間中、ならびに被験薬剤投与後少なくとも６ヵ月間、男性対象は精子提供をしてはいけない。
対象は、本試験に適格となるためには、以下の基準のすべてを満たしていなければならない：
１．投与の時点で健康な対象であり、年齢は両端を含み２５～５５歳。
２．肥満度指数（ＢＭＩ）は両端を含み１８～２９．９ｋｇ／ｍ２、および体重は両端を含み５０～１００ｋｇ。
３．スクリーニング時および１日目の投与前でのＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式を使用して補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）は、男性に対しては≦４５０、女性に対しては≦４７０。
４．書面のインフォームドコンセントの提出、および試験来院スケジュールを遵守する意思があり、可能であること。
５．投与の少なくとも５６日前および３年以内に、ＭＣＶ４を用いたワクチン接種の書面があること。書面には陽性抗体力価が含まれ、被験薬剤投与前に免疫反応が確認されなければならない。
６．１日目の投与の少なくとも５６日前に血清群Ｂ髄膜炎菌ワクチンの接種、１日目の投与の少なくとも２８日前にブースター投与、１回目と２回目の注射の間に少なくとも２８日。
７．妊娠の可能性がある女性対象は、異性愛活動がある場合、以下に規定されるような高度に有効的、または受容可能な避妊方法を使用しなければならず、それをスクリーニング時に開始して、被験薬剤投与後少なくとも６カ月まで継続する。本試験期間中、抗生物質の予防的投与が必要であり、予防的投与がホルモン避妊法の有効性を損なう可能性がある。したがってホルモン避妊法を使用する対象は、抗生物質の予防的投与期間中は障壁的避妊法（例えばコンドームまたは殺精子剤を含むペッサリー）も使用することが推奨された。男性対象は、異性愛活動がある場合、および妊娠の可能性がある女性の配偶者もしくはパートナー、または妊娠している、もしくは母乳育児中の女性の配偶者またはパートナーがある場合、治療期間中および被験薬剤投与後少なくとも６カ月間、障壁的避妊法（男性コンドーム）を使用することに同意しなければならない。精管切除術が成功したことについての書面での医学的評価があった場合でも、障壁的避妊法を必要とした。妊娠の可能性がある男性対象の女性配偶者またはパートナーは、上記に規定されるような高度に有効的な避妊法、または以下に規定されるような受容可能な避妊方法を使用しなければならず、それをスクリーニング時に開始して、被験薬剤投与後少なくとも６カ月まで継続する。スクリーニング期間中および治療期間中、ならびに被験薬剤投与後少なくとも６ヵ月間、男性対象は精子提供をしてはいけない。
【0257】
以下の除外基準のいずれかを満たす対象は、本試験の参加適格ではなかった：
１．２歳よりも若い、または６５歳よりも高齢の人々と親密であり、長期的に接触している（同じ屋根の下で生活している、または身の回りの世話を行っていると規定される）対象、または免疫不全であるか、もしくは以下の基礎疾患の内の１つを有している対象：解剖学的無脾症または機能的無脾症（鎌状赤血球症を含む）；先天性の補体欠損症、プロパージン欠損症、Ｄ因子欠損症または原発性抗体欠損症；後天性の補体欠損症（例えばエクリズマブ投与を受けた）；またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）。
２．以下の内の１つである対象：髄膜炎菌症のリスクが高い環境に曝されたことがある専門家；髄膜炎菌に日常的に暴露されていた研究者、産業研究所従事者、および臨床検査室従事者；新兵訓練中の軍関係者（軍関係者は市街戦の状況に置かれたとき髄膜炎菌に感染するリスクが上昇し得る）；デイケアセンター勤務者；大学または大学構内に住んでいる；および本試験の経過中に髄膜炎菌性髄膜炎の流行地域（例えばインド、サハラ砂漠以南のアフリカ、ハッジのためのサウジアラビアへの巡礼）に旅行に行く予定がある、または投与前の６か月以内に旅行したことがある。
３．いずれかナイセリア感染症の既往歴。
４．解明されていない再発性の感染症、または投与前の９０日以内に全身の抗生物質処置を必要とする感染症の既往歴。
５．ＨＩＶ感染症（ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２抗体力価による証明）。
６．急性または慢性のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症。登録前のすべての対象にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査を要求した。ＨＢｓＡｇ陽性の対象は登録されない。ＨＢｓＡｇ陰性の対象に関しては、以下の検査アルゴリズムを要求した：Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）が陰性であった場合、対象は登録適格とした。ＨＢｃＡｂが陽性の場合、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）を検査した。ＨＢｃＡｂおよびＨＢｓＡｂの両方が陽性であった場合、対象は登録適格とした。ＨＢｃＡｂが陽性でＨＢｓＡｂが陰性の場合、対象は登録されなかった。
７．急性または慢性のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症（抗体力価による証明）。
８．投与前の１４日以内に急性の全身性ウイルス感染または真菌感染。
９．ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ検査が陽性または不確定は、結核（ＴＢ）感染の可能性を示唆する。
１０．潜伏型ＴＢまたは活性型ＴＢの既往歴、またはスクリーニング来院前の８週以内に流行地域への暴露。
１１．母乳育児中の女性対象、または異性愛活動があり、避妊法の実施に前向きでなく、閉経前である女性対象。閉経とは、別の原因が無く、連続的な１２カ月以上が無月経であり、被験薬剤投与前の６か月以内に血清卵胞刺激ホルモンレベルが≧４０ｍｌＵ／ｍＬ、およびエストラジオール濃度が≦１１０ｐｍｏｌ／Ｌであることが記録されていることと規定された。
１２．スクリーニング時または－１日目に血清妊娠検査が陽性。
１３．スクリーニング時または－１日目に、血清クレアチニンが検査室の基準範囲の正常上限（ＵＬＮ）よりも高い。
１４．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、スクリーニング時に検査室の基準範囲のＵＬＮよりも高い、または－１日目に検査室の基準範囲のＵＬＮの１．５倍超である。
１５．以下の血液検査結果のいずれか：スクリーニング時または－１日目に、ヘモグロビンが男性に対しては＜１３０ｇ／Ｌ、女性に対しては＜１１５ｇ／Ｌ、ヘマトクリットが男性に対しては＜０．３７Ｌ／Ｌ、女性に対しては＜０．３３Ｌ／Ｌ、白血球（ＷＢＣ）数が＜３．０ｘ１０３／μＬ、絶対好中球数が＜２．０ｘ１０３／μＬ、および血小板数が、＜１５０または＞４００ｘ１０３／μＬ。－１日目に、治験責任医師により臨床的に関連があり、受容できないとみなされる完全血球算定（ＣＢＣ）の臨床検査結果。
１６．補体欠損症の既往歴、またはスクリーニング時にＣＡＰ ＥＬＩＳＡにより評価されたときに正常基準範囲を下回る補体活性。
１７．悪性腫瘍の既往歴。ただし、治療され、再発の証拠が無い非メラノーマ性皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌は除く。
１８．１日目の投与開始前の３０日以内に、臨床試験に参加。または１日目の投与の３０日以内にいずれか実験的低分子治療の使用。
１９．複数回のｍＡｂの臨床試験に参加。またはスクリーニング前の１２か月以内にｍＡｂの臨床試験に参加し、この期間中に対象が活性被験薬剤に暴露された。ただ１回のみｍＡｂの試験に参加した対象は、スクリーニングの１２か月よりも前にその試験が完了した場合に登録とみなされ得た。
２０．ＡＬＸＮ１２１０への曝露前。
２１．投与前の９０日以内に大手術または入院。
２２．ＡＬＸＮ１２１０の賦形剤に対するアレルギーの既往歴（例えばポリソルベート８０）。
２３．ペニシリンまたはセファロスポリンに対するアレルギー歴の記録。
２４．任意の製品（食物、医薬品など）に対する重大なアレルギー反応（例えばアナフィラキシーまたは血管性浮腫）の既往歴。
２５．現在、毎日１０本超の喫煙（過去の喫煙は治験責任医師の裁量で登録が許可される場合がある）。
２６．スクリーニング来院前の１年以内の不正薬物中毒の既往歴、重大なアルコール中毒の既往歴。またはスクリーニング来院前の６か月以内のアルコールの常用（１週当たり、１４単位を越えるアルコール［１単位＝ワイン１５０ｍＬ、ビール３６０ｍＬ、または４０％アルコールは４５ｍＬ］）。
２７．スクリーニング時または－１日目に、薬物中毒の尿スクリーニング検査陽性。
２８．被験薬剤投与前の４８時間以内にアルコール摂取、または－１日目でのアルコール呼気テスト陽性。
２９．投与前の７日以内に血漿献血。投与前の３０日以内に、５０ｍＬを越える血液、または投与前の５６日以内に、４９９ｍＬを越える血液の献血または消失（スクリーニング時の採取量は除く）。
３０．２８日を越える継続的な局所、吸入または全身的なステロイドの使用の既往。または被験薬剤投与前の９０日以内の任意の吸入または局所的な免疫抑制療法の既往。
３１．被験薬剤投与前の１４日以内に処方薬（経口避妊薬を除く）の使用。ただし前もってスポンサーの承認がある場合を除く。
３２．被験薬剤投与前の１４日以内に、植物性の生薬およびサプリメントを含む非処方薬、ＯＴＣ薬の常用。マルチビタミン、１日当たり≦２ｇのアセトアミノフェン、および著しい全身吸収を伴わない局所皮膚用製品は許可される。
３３．いずれか自己免疫性疾患またはリウマチ性疾患の臨床診断（例えば全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎）。
３４．投与の２８日前に弱毒化生ワクチンの接種、または試験経過中にワクチン接種の予定（試験プロトコルに予定されたワクチン接種は除く）。不活化または組み換え型のインフルエンザワクチンの接種は許可された。
３５．投与前の１４日以内に発熱（３７．６℃を越える体温が確認される）があった（例えば症候性のウイルス感染または細菌感染と関連した発熱）。
３６．治験責任医師の意見において、対象の本試験の完全参加に干渉し得るとした、またはプロトコルの遵守に干渉し得るとした、または対象に何らかの追加のリスクがもたらされ得るとした、または対象もしくは試験結果の評価を混乱させ得るとした任意の既往歴、状態またはリスクを有する対象。
１．２歳よりも若い、または６５歳よりも高齢の人々と親密であり、長期的に接触している（同じ屋根の下で生活している、または身の回りの世話を行っていると規定される）対象、または免疫不全であるか、もしくは以下の基礎疾患の内の１つを有している対象：解剖学的無脾症または機能的無脾症（鎌状赤血球症を含む）；先天性の補体欠損症、プロパージン欠損症、Ｄ因子欠損症または原発性抗体欠損症；後天性の補体欠損症（例えばエクリズマブ投与を受けた）；またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）。
２．以下の内の１つである対象：髄膜炎菌症のリスクが高い環境に曝されたことがある専門家；髄膜炎菌に日常的に暴露されていた研究者、産業研究所従事者、および臨床検査室従事者；新兵訓練中の軍関係者（軍関係者は市街戦の状況に置かれたとき髄膜炎菌に感染するリスクが上昇し得る）；デイケアセンター勤務者；大学または大学構内に住んでいる；および本試験の経過中に髄膜炎菌性髄膜炎の流行地域（例えばインド、サハラ砂漠以南のアフリカ、ハッジのためのサウジアラビアへの巡礼）に旅行に行く予定がある、または投与前の６か月以内に旅行したことがある。
３．いずれかナイセリア感染症の既往歴。
４．解明されていない再発性の感染症、または投与前の９０日以内に全身の抗生物質処置を必要とする感染症の既往歴。
５．ＨＩＶ感染症（ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２抗体力価による証明）。
６．急性または慢性のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症。登録前のすべての対象にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査を要求した。ＨＢｓＡｇ陽性の対象は登録されない。ＨＢｓＡｇ陰性の対象に関しては、以下の検査アルゴリズムを要求した：Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）が陰性であった場合、対象は登録適格とした。ＨＢｃＡｂが陽性の場合、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）を検査した。ＨＢｃＡｂおよびＨＢｓＡｂの両方が陽性であった場合、対象は登録適格とした。ＨＢｃＡｂが陽性でＨＢｓＡｂが陰性の場合、対象は登録されなかった。
７．急性または慢性のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症（抗体力価による証明）。
８．投与前の１４日以内に急性の全身性ウイルス感染または真菌感染。
９．ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ検査が陽性または不確定は、結核（ＴＢ）感染の可能性を示唆する。
１０．潜伏型ＴＢまたは活性型ＴＢの既往歴、またはスクリーニング来院前の８週以内に流行地域への暴露。
１１．母乳育児中の女性対象、または異性愛活動があり、避妊法の実施に前向きでなく、閉経前である女性対象。閉経とは、別の原因が無く、連続的な１２カ月以上が無月経であり、被験薬剤投与前の６か月以内に血清卵胞刺激ホルモンレベルが≧４０ｍｌＵ／ｍＬ、およびエストラジオール濃度が≦１１０ｐｍｏｌ／Ｌであることが記録されていることと規定された。
１２．スクリーニング時または－１日目に血清妊娠検査が陽性。
１３．スクリーニング時または－１日目に、血清クレアチニンが検査室の基準範囲の正常上限（ＵＬＮ）よりも高い。
１４．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、スクリーニング時に検査室の基準範囲のＵＬＮよりも高い、または－１日目に検査室の基準範囲のＵＬＮの１．５倍超である。
１５．以下の血液検査結果のいずれか：スクリーニング時または－１日目に、ヘモグロビンが男性に対しては＜１３０ｇ／Ｌ、女性に対しては＜１１５ｇ／Ｌ、ヘマトクリットが男性に対しては＜０．３７Ｌ／Ｌ、女性に対しては＜０．３３Ｌ／Ｌ、白血球（ＷＢＣ）数が＜３．０ｘ１０３／μＬ、絶対好中球数が＜２．０ｘ１０３／μＬ、および血小板数が、＜１５０または＞４００ｘ１０３／μＬ。－１日目に、治験責任医師により臨床的に関連があり、受容できないとみなされる完全血球算定（ＣＢＣ）の臨床検査結果。
１６．補体欠損症の既往歴、またはスクリーニング時にＣＡＰ ＥＬＩＳＡにより評価されたときに正常基準範囲を下回る補体活性。
１７．悪性腫瘍の既往歴。ただし、治療され、再発の証拠が無い非メラノーマ性皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌は除く。
１８．１日目の投与開始前の３０日以内に、臨床試験に参加。または１日目の投与の３０日以内にいずれか実験的低分子治療の使用。
１９．複数回のｍＡｂの臨床試験に参加。またはスクリーニング前の１２か月以内にｍＡｂの臨床試験に参加し、この期間中に対象が活性被験薬剤に暴露された。ただ１回のみｍＡｂの試験に参加した対象は、スクリーニングの１２か月よりも前にその試験が完了した場合に登録とみなされ得た。
２０．ＡＬＸＮ１２１０への曝露前。
２１．投与前の９０日以内に大手術または入院。
２２．ＡＬＸＮ１２１０の賦形剤に対するアレルギーの既往歴（例えばポリソルベート８０）。
２３．ペニシリンまたはセファロスポリンに対するアレルギー歴の記録。
２４．任意の製品（食物、医薬品など）に対する重大なアレルギー反応（例えばアナフィラキシーまたは血管性浮腫）の既往歴。
２５．現在、毎日１０本超の喫煙（過去の喫煙は治験責任医師の裁量で登録が許可される場合がある）。
２６．スクリーニング来院前の１年以内の不正薬物中毒の既往歴、重大なアルコール中毒の既往歴。またはスクリーニング来院前の６か月以内のアルコールの常用（１週当たり、１４単位を越えるアルコール［１単位＝ワイン１５０ｍＬ、ビール３６０ｍＬ、または４０％アルコールは４５ｍＬ］）。
２７．スクリーニング時または－１日目に、薬物中毒の尿スクリーニング検査陽性。
２８．被験薬剤投与前の４８時間以内にアルコール摂取、または－１日目でのアルコール呼気テスト陽性。
２９．投与前の７日以内に血漿献血。投与前の３０日以内に、５０ｍＬを越える血液、または投与前の５６日以内に、４９９ｍＬを越える血液の献血または消失（スクリーニング時の採取量は除く）。
３０．２８日を越える継続的な局所、吸入または全身的なステロイドの使用の既往。または被験薬剤投与前の９０日以内の任意の吸入または局所的な免疫抑制療法の既往。
３１．被験薬剤投与前の１４日以内に処方薬（経口避妊薬を除く）の使用。ただし前もってスポンサーの承認がある場合を除く。
３２．被験薬剤投与前の１４日以内に、植物性の生薬およびサプリメントを含む非処方薬、ＯＴＣ薬の常用。マルチビタミン、１日当たり≦２ｇのアセトアミノフェン、および著しい全身吸収を伴わない局所皮膚用製品は許可される。
３３．いずれか自己免疫性疾患またはリウマチ性疾患の臨床診断（例えば全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎）。
３４．投与の２８日前に弱毒化生ワクチンの接種、または試験経過中にワクチン接種の予定（試験プロトコルに予定されたワクチン接種は除く）。不活化または組み換え型のインフルエンザワクチンの接種は許可された。
３５．投与前の１４日以内に発熱（３７．６℃を越える体温が確認される）があった（例えば症候性のウイルス感染または細菌感染と関連した発熱）。
３６．治験責任医師の意見において、対象の本試験の完全参加に干渉し得るとした、またはプロトコルの遵守に干渉し得るとした、または対象に何らかの追加のリスクがもたらされ得るとした、または対象もしくは試験結果の評価を混乱させ得るとした任意の既往歴、状態またはリスクを有する対象。
【0258】
６．感染症
終末補体阻害に関連した感染のリスクを軽減させるために、本試験の対象は以下を投与された：
１．１日目のＡＬＸＮ１２１０投与の少なくとも５６日前にＭＣＶ４ワクチン接種（直近３年以内にＭＣＶ４接種がされていなかった場合、または対象はすでにワクチン接種されていたが過去のワクチン接種を立証する適切な書面が無かった場合）。
２．血清群Ｂ髄膜炎菌ワクチンの２回の注射。１日目の投与の少なくとも５６日前に最初の注射が投与され、１日目の投与の少なくとも２８日前にブースター投与が為されなければならず、１回目と２回目の注射の間に少なくとも２８日あける。
３．（ＣＨ５０アッセイにより決定される）補体活性の正常化まで、予防的な抗生物質処置の経口ペニシリンＶ ５００ｍｇを１日２回（１×１０６単位に相当）。
抗生物質の最初の投与量は、－１日目の夜、被験薬剤の１日目（の投与量の投与）の前に経口投与される。本試験の外来患者となる部分については、対象は予定された各日でほぼ同じ時間（１日２回）に抗生物質を摂取するよう指導された。適切なシステム（例えば書面のメッセージ送付）を使用して、対象が抗生物質の予防的レジメンを遵守していることを毎日監視した。
終末補体阻害に関連した感染のリスクを軽減させるために、本試験の対象は以下を投与された：
１．１日目のＡＬＸＮ１２１０投与の少なくとも５６日前にＭＣＶ４ワクチン接種（直近３年以内にＭＣＶ４接種がされていなかった場合、または対象はすでにワクチン接種されていたが過去のワクチン接種を立証する適切な書面が無かった場合）。
２．血清群Ｂ髄膜炎菌ワクチンの２回の注射。１日目の投与の少なくとも５６日前に最初の注射が投与され、１日目の投与の少なくとも２８日前にブースター投与が為されなければならず、１回目と２回目の注射の間に少なくとも２８日あける。
３．（ＣＨ５０アッセイにより決定される）補体活性の正常化まで、予防的な抗生物質処置の経口ペニシリンＶ ５００ｍｇを１日２回（１×１０６単位に相当）。
抗生物質の最初の投与量は、－１日目の夜、被験薬剤の１日目（の投与量の投与）の前に経口投与される。本試験の外来患者となる部分については、対象は予定された各日でほぼ同じ時間（１日２回）に抗生物質を摂取するよう指導された。適切なシステム（例えば書面のメッセージ送付）を使用して、対象が抗生物質の予防的レジメンを遵守していることを毎日監視した。
【0259】
以下の所見は、この単回投与試験における抗生物質の予防的投与をサポートするものである：
１．ペニシリンは、キャリアにおける髄膜炎菌の除去の選択薬剤であった。
２．２～４年間にわたる再発性の髄膜炎菌疾患に対する予防としてベンザチンペニシリンＧの注射を毎月受けていた補体欠損患者は、予防的投与を受けなかった欠損患者よりも有意にナイセリア感染症状の出現が少なかった（Ｆｉｇｕｅｒｏａ ＪＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９１ Ｊｕｌ；４（３）：３５９－９５）。
３．プラスミドにコードされたβ－ラクタマーゼにより生じる、ペニシリン対する高レベル抵抗性は、髄膜炎菌系統では稀であった（Ｙａｚｄａｎｋｈａｈ ＳＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００４ Ｓｅｐ；５３（Ｐｔ ９）：８２１－３２）。
４．１日２回のペニシリンＶ ５００ｍｇの経口投与による抗生物質の予防的投与は、一部の医師によりエクリズマブを用いたＰＮＨおよびａＨＵＳの患者の治療において提供されていた（Ｋｅｌｌｙ ＲＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１１ Ｊｕｎ ２３；１１７（２５）：６７８６－９２およびＬｅｅｄｓ Ｔｅａｃｈｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ ＮＨＳ Ｔｒｕｓｔ，Ｋｉｎｇｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ＮＨＳ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｔｒｕｓｔ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｅｄ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎｉｎｇ Ｔｅａｍ（ＮＳＣＴ）Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ（ＰＮＨ）．２０１３））。
５．免疫不全患者におけるワクチンの有効性に関する不確実性は、例えばフランスなどのいくつかの国で提唱されており、ＰＮＨおよびａＨＵＳの患者のエクリズマブ治療期間中、継続的な抗生物質の予防的投与が推奨されている（Ｚｕｂｅｒ Ｊ，Ｆａｋｈｏｕｒｉ Ｆ，Ｒｏｕｍｅｎｉｎａ ＬＴ，Ｌｏｉｒａｔ Ｃ，Ｆｒｅｍｅａｕｘ－Ｂａｃｃｈｉ Ｖ．Ｕｓｅ ｏｆ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒａｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１２ Ｎｏｖ；８（１１）：６４３－５７）。
１．ペニシリンは、キャリアにおける髄膜炎菌の除去の選択薬剤であった。
２．２～４年間にわたる再発性の髄膜炎菌疾患に対する予防としてベンザチンペニシリンＧの注射を毎月受けていた補体欠損患者は、予防的投与を受けなかった欠損患者よりも有意にナイセリア感染症状の出現が少なかった（Ｆｉｇｕｅｒｏａ ＪＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９１ Ｊｕｌ；４（３）：３５９－９５）。
３．プラスミドにコードされたβ－ラクタマーゼにより生じる、ペニシリン対する高レベル抵抗性は、髄膜炎菌系統では稀であった（Ｙａｚｄａｎｋｈａｈ ＳＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００４ Ｓｅｐ；５３（Ｐｔ ９）：８２１－３２）。
４．１日２回のペニシリンＶ ５００ｍｇの経口投与による抗生物質の予防的投与は、一部の医師によりエクリズマブを用いたＰＮＨおよびａＨＵＳの患者の治療において提供されていた（Ｋｅｌｌｙ ＲＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１１ Ｊｕｎ ２３；１１７（２５）：６７８６－９２およびＬｅｅｄｓ Ｔｅａｃｈｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ ＮＨＳ Ｔｒｕｓｔ，Ｋｉｎｇｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ＮＨＳ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｔｒｕｓｔ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｅｄ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎｉｎｇ Ｔｅａｍ（ＮＳＣＴ）Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ（ＰＮＨ）．２０１３））。
５．免疫不全患者におけるワクチンの有効性に関する不確実性は、例えばフランスなどのいくつかの国で提唱されており、ＰＮＨおよびａＨＵＳの患者のエクリズマブ治療期間中、継続的な抗生物質の予防的投与が推奨されている（Ｚｕｂｅｒ Ｊ，Ｆａｋｈｏｕｒｉ Ｆ，Ｒｏｕｍｅｎｉｎａ ＬＴ，Ｌｏｉｒａｔ Ｃ，Ｆｒｅｍｅａｕｘ－Ｂａｃｃｈｉ Ｖ．Ｕｓｅ ｏｆ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒａｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１２ Ｎｏｖ；８（１１）：６４３－５７）。
【0260】
７．過去および併用される薬剤ならびに医療行為
過去の薬剤（対象がＩＣＦに署名した時点の前、１４日以内から被験薬剤が投与されるまでに対象により摂取された任意の薬剤または物質）および併用薬（被験薬剤の投与後から最後の試験来院が完了するまでに対象により摂取された任意の薬剤または物質）は、対象の電子的症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録された。過去の医療行為（対象がインフォームドコンセントに署名した時点の前、１４日以内から被験薬剤が投与されるまでに実施された任意の治療的介入［例えば外科手術／生検、理学療法］）、および併用される医療行為（被験薬剤が投与された後、最後の試験来院が完了するまでに実施された任意の治療的介入［例えば外科手術／生検、理学療法］）は対象のｅＣＲＦに記録された。
過去の薬剤（対象がＩＣＦに署名した時点の前、１４日以内から被験薬剤が投与されるまでに対象により摂取された任意の薬剤または物質）および併用薬（被験薬剤の投与後から最後の試験来院が完了するまでに対象により摂取された任意の薬剤または物質）は、対象の電子的症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録された。過去の医療行為（対象がインフォームドコンセントに署名した時点の前、１４日以内から被験薬剤が投与されるまでに実施された任意の治療的介入［例えば外科手術／生検、理学療法］）、および併用される医療行為（被験薬剤が投与された後、最後の試験来院が完了するまでに実施された任意の治療的介入［例えば外科手術／生検、理学療法］）は対象のｅＣＲＦに記録された。
【0261】
併用療法は、対象が試験のためのスクリーニングを受けた時点から、最後の試験来院が完了するまでに投与された任意の薬剤または物質とした。試験期間中、対象は、治験責任医師の許可を受けない限り、非処方薬および植物性調製物を含む新たな医薬品をいずれも摂取し始めないよう指導を受けた。ＯＴＣの解熱薬または鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン）の随時使用は本試験期間中にも許可された。
【0262】
併用医療行為は、対象がインフォームドコンセントに署名した時点から最後の試験来院までに実施された任意の治療的介入（例えば外科手術／生検、理学療法）または非試験的診断評価（例えば血液ガス測定、細菌培養など）とした。医学的に適応されない限り、併用医療行為は許可されなかった。
【0263】
８．無作為化および盲検化
試験対象患者基準および除外基準に合致した適格患者は、登録および無作為化のための固有番号に割り当てられた。
本試験は以下のように部分的盲検化試験であった：
・コホート１ａ．投与（単回４００ｍｇ投与量のＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボ ＳＣ）は二重盲検であった。コホート１ａの対象は、２：１の比率で無作為に割り当てられた（４名がＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、２名がプラセボＳＣ、Ｎ＝６）。
・コホート１ｂ．投与（単回４００ｍｇ投与量のＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボ ＳＣ）は二重盲検であった。コホート１ｂの対象は、５：１の比率で無作為に割り当てられた（２０名がＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、４名がプラセボＳＣ、Ｎ＝２４）。
・コホート２．投与（単回４００ｍｇ投与量のＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ）は非盲検であった（Ｎ＝１２）。
コホート２の投与中、対象および現場の医療／看護スタッフの両方が、投与される薬剤／投与量を知っていた。
コホート１ａおよび１ｂの投与中、対象およびの試験センターの現場の医療／看護スタッフは、被験薬剤の割り当てに対して盲検化されていた。ＳＣ注射を準備する薬局スタッフは盲検化されておらず、被験薬剤を投与する者も盲検化されていなかった。一方で、安全性評価に関与する他のすべての試験センタースタッフは、被験薬剤の割り当てに対して盲検化されたままであった。必要に応じてスポンサーのスタッフは非盲検化され（例えば、ＳＣ注射が適切に準備されていることを監視するため、ＳＡＥの報告義務性について決定するため）たが、被験薬剤割り当てに関するいずれの情報も試験センタースタッフと共有することは控えられた。
試験対象患者基準および除外基準に合致した適格患者は、登録および無作為化のための固有番号に割り当てられた。
本試験は以下のように部分的盲検化試験であった：
・コホート１ａ．投与（単回４００ｍｇ投与量のＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボ ＳＣ）は二重盲検であった。コホート１ａの対象は、２：１の比率で無作為に割り当てられた（４名がＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、２名がプラセボＳＣ、Ｎ＝６）。
・コホート１ｂ．投与（単回４００ｍｇ投与量のＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボ ＳＣ）は二重盲検であった。コホート１ｂの対象は、５：１の比率で無作為に割り当てられた（２０名がＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、４名がプラセボＳＣ、Ｎ＝２４）。
・コホート２．投与（単回４００ｍｇ投与量のＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ）は非盲検であった（Ｎ＝１２）。
コホート２の投与中、対象および現場の医療／看護スタッフの両方が、投与される薬剤／投与量を知っていた。
コホート１ａおよび１ｂの投与中、対象およびの試験センターの現場の医療／看護スタッフは、被験薬剤の割り当てに対して盲検化されていた。ＳＣ注射を準備する薬局スタッフは盲検化されておらず、被験薬剤を投与する者も盲検化されていなかった。一方で、安全性評価に関与する他のすべての試験センタースタッフは、被験薬剤の割り当てに対して盲検化されたままであった。必要に応じてスポンサーのスタッフは非盲検化され（例えば、ＳＣ注射が適切に準備されていることを監視するため、ＳＡＥの報告義務性について決定するため）たが、被験薬剤割り当てに関するいずれの情報も試験センタースタッフと共有することは控えられた。
【0264】
９．被験薬剤の説明
調査対象の製品を表１６に記載する。
調査対象の製品を表１６に記載する。
【0265】
表１６：調査対象の製品
【表16】
【0266】
１０．ＡＬＸＮ１２１０およびプラセボ
ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの各バイアルは、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、２５ｍＭのアルギニン、５％スクロースおよび０．０５％のポリソルベート８０中、１００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０（１００ｍｇ／ｍＬ）を含有した。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣはｐＨ７．４で製剤化され、完全製剤化された滅菌済みの保存剤を含まない１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０水溶液として２ｍＬの単回使用バイアル中に供給されて提供された。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの各バイアルには、投与用に１ｍＬ（１００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０）が確実に引き抜かれ得るようにわずかに過充填を含んだ。
ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの各バイアルは、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、２５ｍＭのアルギニン、５％スクロースおよび０．０５％のポリソルベート８０中、１００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０（１００ｍｇ／ｍＬ）を含有した。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣはｐＨ７．４で製剤化され、完全製剤化された滅菌済みの保存剤を含まない１００ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０水溶液として２ｍＬの単回使用バイアル中に供給されて提供された。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの各バイアルには、投与用に１ｍＬ（１００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０）が確実に引き抜かれ得るようにわずかに過充填を含んだ。
【0267】
プラセボＳＣの各投与量は、０．９％塩化ナトリウム注射液、ｐＨ ＥｕｒまたはＢＰを含み、コホート１ａおよび１ｂに指定された量と同量であった。
【0268】
ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶの各バイアルは、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０、および注射用水中に１５０ｍｇのＡＬＸＮ１２１０を含有する。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶはｐＨ７．０で製剤化され、完全製剤化された滅菌済みの保存剤を含まない１０ｍｇ／ｍＬのＡＬＸＮ１２１０水溶液として２０ｍＬの単回使用バイアル中に供給されて提供された。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶは、０．９％塩化ナトリウム注射液、Ｐｈ ＥｕｒまたはＢＰで希釈され、３３３ｍＬ／時の最大速度でＩＶ点滴により投与された。安全性および技術的な理由による中断を除く。
【0269】
ＡＬＸＮ１２１０のバイアルは、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）の冷蔵条件下で保存され、遮光された。ＡＬＸＮ１２１０のバイアルは、凍結されず、または振とうされなかった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびプラセボＳＣは、ＳＣ投与用のシリンジ内で盲検様式で調製された。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボＳＣは希釈されなかった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびプラセボＳＣは、シリンジ内に直接入れられた。
【0270】
ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶは、市販の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム注射液、Ｐｈ
ＥｕｒまたはＢＰ）に希釈し、安全性および技術的な理由による中断を除き、３３３ｍＬ／時の最大速度でのＩＶ点滴用に設計された。
ＥｕｒまたはＢＰ）に希釈し、安全性および技術的な理由による中断を除き、３３３ｍＬ／時の最大速度でのＩＶ点滴用に設計された。
【0271】
ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶは、０．９％塩化ナトリウム注射液、Ｐｈ ＥｕｒまたはＢＰで希釈され、その後投与された（投与溶液）。投与溶液の使用時の保存期間は、室温の１５℃～２５℃（５９°Ｆ～７７°Ｆ）で４時間であった。投与溶液の有効期限と残余時間は、最初のバイアルを割った時から算出された。投与量は、有効期限および残余時間内に投与された。引き込まれたＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボＳＣの各１ｍＬシリンジ（対象１名当たり４本のシリンジ）は、バイアルからシリンジに引き込んでから１時間以内に投与された。
【0272】
１１．投与
ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボＳＣの全投与量は、腹部においてそれぞれ１ｍＬ中１００ｍｇのＳＣ注射を４回行うことにより投与された（表１７）。４回の１ｍＬ注射はすべて１５分かけて投与された。１人の対象での注射の終了と、次の対象での注射の開始の間には少なくとも１５分間置かなければならない。
ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボＳＣの全投与量は、腹部においてそれぞれ１ｍＬ中１００ｍｇのＳＣ注射を４回行うことにより投与された（表１７）。４回の１ｍＬ注射はすべて１５分かけて投与された。１人の対象での注射の終了と、次の対象での注射の開始の間には少なくとも１５分間置かなければならない。
【0273】
表１７：ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびプラセボＳＣの調製に関する投与基準チャート
【表17】
【0274】
ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶの全投与量は、インラインフィルターを備えたＩＶセットを使用し、安全性または技術的な理由での中断を除き、３３３ｍＬ／時の最大速度でＩＶ点滴により投与された。１人の対象での点滴の終了と、次の対象での点滴の開始の間には少なくとも１５分間置かなければならない。
【0275】
表１８：ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶの調製に関する投与基準チャート
【表18】
【0276】
１２．被験薬剤投与中の潜在的な有害事象の管理
モノクローナル抗体のＩＶ点滴で治療された一部の対象は、急性アレルギー反応／過敏反応またはサイトカイン放出症候群として分類できる兆候または症状を伴う、同時発生的な点滴関連反応を経験した。
モノクローナル抗体のＩＶ点滴で治療された一部の対象は、急性アレルギー反応／過敏反応またはサイトカイン放出症候群として分類できる兆候または症状を伴う、同時発生的な点滴関連反応を経験した。
【0277】
循環系および／もしくは呼吸器系の変化または停止、または蕁麻疹、関節痛、筋肉痛もしくは他の関連反応兆候を含む、アナフィラキシーおよび他の過敏反応のいずれか症状に関し、対象は被験薬剤の投与中、および投与後に注意深く監視された。適切な治療が直ちに利用可能であった。点滴に関連した有害事象が発生する可能性があり、そのタイプと重大性に応じて、点滴の中止が要求され得る。蕁麻疹、顔、まぶた、唇もしくは舌の腫れ、または呼吸困難を含む過敏反応の早期症状および兆候について対象は情報を受けた。急性点滴反応アルゴリズムを使用して、点滴関連反応を管理した。本試験において、点滴反応および点滴部位反応を監視する定期的評価が実施された。確実に反応に対して迅速に取り組めるよう、１人の対象における点滴／注射の終了と、次の対象における点滴／注射の開始の間には少なくとも１５分おいた。１日当たり、６人以下の対象に実施された。全ての反応が治療され、投与継続／漸増および毒性規則に考慮された。アナフィラキシー反応が発生した場合、ＵＫ Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｃｉｌの最新の「ＵＫ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」に従った。
【0278】
１３．薬物動態（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）評価
被験薬剤の投与後、血清ＡＬＸＮ１２１０濃度の決定用、ならびに総Ｃ５濃度および遊離Ｃ５濃度、ｃＲＢＣ溶血、ならびに潜在的なＣ５活性化の他の測定尺度の分析用の血清サンプルを以下の時点で採取した。実際の血清サンプル採取の日付と時間が記録され、ＰＫおよびＰＤの算出に使用された：
・ ＡＬＸＮ１２１０の血清濃度は、以下のサンプル採取時点から分析された：投与前（点滴／注射の開始［ＳＯＩ］前の１５分以内）；１日目の点滴／注射の終了（ＥＯＩ）時、ＥＯＩの３０分後、およびＳＯＩ後の以下の時点：２時間、４時間および８時間；２日目（２４時間）；３日目（４８時間）；５日目（９６時間）；８日目（１６８時間）；１５日目（３３６時間）；２２日目（５０４時間）；２９日目（６７２時間）；３６日（８４０時間）；４３日（１００８時間）；５０日（１１７６時間）；５７日（１３４４時間）；７１日（１６８０時間）；９０日（２１３６時間）；１２０日（２８５６時間）；１５０日（３５７６時間）；および２００日（４７７６時間）。
適切な数の血清ＰＫサンプルを提供し、濃度－時間プロファイルを特徴解析された全対象者が、ＰＫ分析集団に含まれた。ＰＤサンプルを提供した全対象者が、ＰＤ分析集団に含まれた。
被験薬剤の投与後、血清ＡＬＸＮ１２１０濃度の決定用、ならびに総Ｃ５濃度および遊離Ｃ５濃度、ｃＲＢＣ溶血、ならびに潜在的なＣ５活性化の他の測定尺度の分析用の血清サンプルを以下の時点で採取した。実際の血清サンプル採取の日付と時間が記録され、ＰＫおよびＰＤの算出に使用された：
・ ＡＬＸＮ１２１０の血清濃度は、以下のサンプル採取時点から分析された：投与前（点滴／注射の開始［ＳＯＩ］前の１５分以内）；１日目の点滴／注射の終了（ＥＯＩ）時、ＥＯＩの３０分後、およびＳＯＩ後の以下の時点：２時間、４時間および８時間；２日目（２４時間）；３日目（４８時間）；５日目（９６時間）；８日目（１６８時間）；１５日目（３３６時間）；２２日目（５０４時間）；２９日目（６７２時間）；３６日（８４０時間）；４３日（１００８時間）；５０日（１１７６時間）；５７日（１３４４時間）；７１日（１６８０時間）；９０日（２１３６時間）；１２０日（２８５６時間）；１５０日（３５７６時間）；および２００日（４７７６時間）。
適切な数の血清ＰＫサンプルを提供し、濃度－時間プロファイルを特徴解析された全対象者が、ＰＫ分析集団に含まれた。ＰＤサンプルを提供した全対象者が、ＰＤ分析集団に含まれた。
【0279】
１４．免疫原性の評価
血清サンプルは以下の時点で採取された：投与前（ＳＯＩ前の１５分以内）および１５日目（３３６時間）、２９日目（６７２時間）、５７日目（１３４４時間）、９０日目（２１３６時間）、１２０日目（２８５６時間）、１５０日目（３５７６時間）および２００日目（４７７６時間）。そしてＡＬＸＮ１２１０に対するＡＤＡに関して分析された。抗体反応のさらなる特徴解析は、必要に応じてＡＬＸＮ１２１０のＰＫ／ＰＤデータおよび安全性データに基づき実施された。
血清サンプルは以下の時点で採取された：投与前（ＳＯＩ前の１５分以内）および１５日目（３３６時間）、２９日目（６７２時間）、５７日目（１３４４時間）、９０日目（２１３６時間）、１２０日目（２８５６時間）、１５０日目（３５７６時間）および２００日目（４７７６時間）。そしてＡＬＸＮ１２１０に対するＡＤＡに関して分析された。抗体反応のさらなる特徴解析は、必要に応じてＡＬＸＮ１２１０のＰＫ／ＰＤデータおよび安全性データに基づき実施された。
【0280】
ＡＤＡ用の投与前および投与後のサンプルを提供する全患者が、免疫原性分析集団に含まれた。
【0281】
免疫原性アッセイは、ＡＬＸＮ１２１０に対する抗薬剤抗体（ＡＤＡ：ａｎｔｉｄｒｕｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を評価するものである。免疫原性分析用の血清サンプルを収集、処理、保存、および輸送するための手順に関する詳細な説明は、臨床検査マニュアルに提示されている。
【0282】
１５．安全性評価
安全性評価には、ＴＢ検査、身体検査所見、バイタルサイン測定、免疫原性（ＡＤＡ）検査、臨床検査の評価、ＥＣＧ、点滴部位および注入部位の評価（例えば出血、痣、紅斑、腫脹、硬結および痛みなど）、および有害事象のモニタリングが含まれた。有害事象は、２０１０年６月１４日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ４．０３（ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３）に従って等級分けされた。臨床検査の評価には、血液検査、化学検査および凝固パネル；鑑別を伴うＣＢＣ；尿検査；および女性対象用の血清妊娠検査が含まれた。
安全性評価には、ＴＢ検査、身体検査所見、バイタルサイン測定、免疫原性（ＡＤＡ）検査、臨床検査の評価、ＥＣＧ、点滴部位および注入部位の評価（例えば出血、痣、紅斑、腫脹、硬結および痛みなど）、および有害事象のモニタリングが含まれた。有害事象は、２０１０年６月１４日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ４．０３（ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３）に従って等級分けされた。臨床検査の評価には、血液検査、化学検査および凝固パネル；鑑別を伴うＣＢＣ；尿検査；および女性対象用の血清妊娠検査が含まれた。
【0283】
臨床評価および臨床検査評価を実施して、ＡＬＸＮ１２１０の安全性を評価した。評価のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。異常な結果は、解消または安定化されるまで追跡された。
【0284】
年齢、性別、人種および民族を含むデモグラフィックパラメータのレビューは、評価スケジュールに記載されるように実施された。完全な既往歴が収集された。
【0285】
バイタルサインの測定は、対象が仰臥位または半横臥位で休んだ後に少なくとも５分間収集され、体温（℃、経口）、呼吸数、臥位血圧および脈拍が含まれる。バイタルサイン測定のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。範囲外の血圧または脈拍の測定は、治験責任医師の裁量で繰り返された。すべての確認された臨床的に重大なバイタルサインの測定値は、有害事象として記録された。
【0286】
体重、身長およびＢＭＩは、評価スケジュールに記載されるように記録された。各検査には、以下の評価が含められた：全身外観；皮膚；頭部、耳、眼、鼻および喉；頸部；リンパ節；胸部；心臓；腹腔；四肢；中枢神経系；および筋骨格系。
【0287】
対象が少なくとも５分間休息した後に、三重１２－リードのＥＣＧを取得した。ＥＣＧのタイミングは、評価スケジュールに記載されている。さらに各投与時に、コホート２においてＩＶ点滴の投与前から投与終了まで、コホート１ａおよび１ｂにおいてＳＣ注射の投与前から終了の３時間後までの継続的な心電図の登録が行われた。心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＲＲおよびＱＴが測定され、補正ＱＴｃＦ間隔が算出された。
【0288】
血液検査、臨床化学検査、凝固検査およびウイルス血清検査のための血液サンプル、ならびに尿検査、尿化学検査のための尿サンプル、ならびに薬剤およびアルコールのスクリーニングが、評価スケジュールに記載されるように収集された。
【0289】
血液サンプルは以下の血液パラメータに関して分析された：血小板、赤血球（ＲＢＣ）数およびＷＢＣ数；自動化鑑別（好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球）；ヘモグロビン；ヘマトクリット；およびＲＢＣ指数（平均赤血球量、平均赤血球ヘモグロビン、および平均赤血球ヘモグロビン濃度）。血液評価のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。
【0290】
血液サンプルは、以下の臨床化学パラメータに関して分析された：血液尿素窒素、クレアチニン、グルコース；ナトリウム；リン；カリウム；塩化物；総二酸化炭素；総カルシウム；マグネシウム；ＡＳＴ；ＡＬＴ；ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ；アルカリホスファターゼ；乳酸デヒドロゲナーゼ；総ビリルビン、直接ビリルビンおよび間接ビリルビン；尿酸；アルブミン；および総タンパク質。間接ビリルビンは総ビリルビン値と直接ビリルビン値から算出されることを考慮すると、直接ビリルビンが定量限界を下回った場合には間接ビリルビンの結果は得られない。
【0291】
血清卵胞刺激ホルモン値とエストラジオール濃度は、閉経後女性対象に関してスクリーニング時に計測され、閉経状態が確認された。
【0292】
化学的評価のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。
【0293】
血液サンプルは、プロトロンビン時間、国際標準化比、および部分トロンボプラスチン時間に関して分析された。凝固評価のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。
【0294】
尿検査には、比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、血液、およびケトン類が含まれる。異常所見に対してのみ、尿サンプルの顕微鏡検査が行われた。尿サンプルをさらに病理検査室に送付し、タンパク質とクレアチニンを測定して、尿タンパク質：クレアチニン比が算出された。尿検査および尿化学的評価のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。
【0295】
スクリーニング時に採取された血液サンプルは、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＨＢｓＡｇおよびＨＣＶの抗体力価に関して分析された。登録前のすべての対象に、Ｂ型肝炎表面抗原検査を要求した。ＨＢｓＡｇ陽性の対象は登録されなかった。ＨＢｓＡｇ陰性の対象に関しては、以下の検査アルゴリズムを要求した：
１．ＨＢｃＡｂが陰性であった場合、対象は登録適格とした。
２．ＨＢｃＡｂが陽性の場合、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）を検査した。
ａ．ＨＢｃＡｂおよびＨＢｓＡｂの両方が陽性であった場合、対象は登録適格とした。
ｂ．ＨＢｃＡｂが陽性でＨＢｓＡｂが陰性の場合、対象は登録されなかった。
１．ＨＢｃＡｂが陰性であった場合、対象は登録適格とした。
２．ＨＢｃＡｂが陽性の場合、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）を検査した。
ａ．ＨＢｃＡｂおよびＨＢｓＡｂの両方が陽性であった場合、対象は登録適格とした。
ｂ．ＨＢｃＡｂが陽性でＨＢｓＡｂが陰性の場合、対象は登録されなかった。
【0296】
薬剤スクリーニングのための尿サンプルは、以下の化合物に関して分析された：アンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタドン、アヘン、フェンシクリジン、メタンフェタミン、３，４－メチレンジオキシ－メタンフェタミン、およびテトラヒドロカンナビノール（カンナビノイド）。アルコール呼気検査を実施した。投与前に陽性であった場合、投与に進行しなかった。尿薬物検査およびアルコール呼気検査のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。
【0297】
全ての女性対象において、妊娠検査（ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン）を行った。妊娠検査のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。
【0298】
ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ試験用の血清サンプルは、評価スケジュールに記載されるように収集された。
【0299】
補体活性を決定するための適切なアッセイ、例えばＣＡＰ ＥＬＩＳＡ／Ｃ５（溶血）阻害などをスクリーニング時に実施して、対象が補体欠損を有していないことを確認した。補体欠損が判明した対象は、本試験の参加から除外された。
【0300】
基準時、およびインビトロ ＬＩＡを使用したＣＨ５０活性の測定のための追跡期間中に血清サンプルは集められ、補体活性の正常化が確認された。追跡期間中に収集された、対象の最初のＣＨ５０サンプルから正常なＣＨ５０結果が得られた場合には、抗生物質の予防的投与を中止してもよく、そして予定にある２回目のＣＨ５０サンプルは必須ではなかった。最初と２番目のＣＨ５０サンプルが正常ではなかった場合、基準サンプルを分析してもよく、補体活性が回復するまでさらにＣＨ５０サンプルを採取した。
【0301】
髄膜炎菌血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹに対する血清殺菌抗体（ＳＢＡ：ｓｅｒｕｍ
ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）の力価決定が、スクリーニング時に実施された。力価測定値を使用して、免疫反応が無い対象を、投与から除外した。
ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）の力価決定が、スクリーニング時に実施された。力価測定値を使用して、免疫反応が無い対象を、投与から除外した。
【0302】
皮下注射またはＩＶ点滴の部位評価を実施した。ＳＣ注射部位またはＩＶ点滴部位の痛みは、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（０－１０）を使用して評価された。痛みは投与前には評価されなかった。１ｃｍの大きさの硬結または反応は、２４時間を超えて持続した場合を除き、有害事象として記載されなかった。
【0303】
血清サンプルを、抗薬剤抗体（ＡＤＡ）に対して分析した。ＡＤＡ血清サンプル収集のタイミングは、評価スケジュールに記載されている。
【0304】
１６．有害事象の管理
治験責任医師は、すべての有害事象（ＡＥ）を検出し、評価し、文書化し、報告する責任を負う。インフォームドコンセント用紙の署名時から、試験完了までのすべてのＡＥが記録された。因果関係があると考えられるＳＡＥに対しては、期限を設けなかった。
治験責任医師は、すべての有害事象（ＡＥ）を検出し、評価し、文書化し、報告する責任を負う。インフォームドコンセント用紙の署名時から、試験完了までのすべてのＡＥが記録された。因果関係があると考えられるＳＡＥに対しては、期限を設けなかった。
【0305】
因果関係に関係なく、観察された、または自発的なすべてのＡＥが報告され、データ取り込みシステムに記録された。対象および／または親もしくは法的保護者によって報告された有害事象、ならびに／または試験関係者からの自由回答式の質問に応答して特定された有害事象、または観察、身体検査もしくは他の試験手順によって明らかになった有害事象が集められ、記録された。
【0306】
ＡＥは、医薬品または医療行為と関連するとみなされたかどうかに関わらず、臨床試験の経過中に発生した、医薬品の使用または医療行為と時間的に関連づけられたすべての好ましくない、意図していない兆候（例えば異常な検査室所見）、症状、または疾患と規定された。
【0307】
慢性的または断続的な既存の状態の憎悪は、当該状態の頻度および／または強度の増加のいずれかを含み、すべてＡＥとみなされた。
【0308】
異常な検査所見はＡＥとみなされた。異常な検査値が特定された場合、治験責任医師は、分離された異常検査値ではなく、診断、または兆候もしくは症状を報告することが強く推奨された。以下の条件のいずれかに合致した場合、異常な検査所見はＡＥとして文書化された：兆候または症状と関連づけられた；追加の診断検査を必要とした（反復検査は追加検査とはみなされない）；医学的または外科的な介入を必要とした；プロトコルで規定された投与から外れた、試験投与の変化が生じた、または試験の中断が生じた；大幅な追加的処置を必要とした；上記の条件のいずれにも合致しなかった。
【0309】
この定義には、以下に起因する兆候または症状も含まれる：薬剤過剰摂取、薬剤の離脱症状、薬剤乱用、薬剤間の相互作用、溢出、妊娠中の暴露、母乳を介した暴露、投薬ミス、および職業性暴露。
【0310】
ＡＥは、必ずしも以下を含むとは限らない：
・医学的手段または外科的手段（例えば手術、内視鏡、抜歯、輸血）；当該医療行為に繋がる状態は、ＡＥとした（例えば腹腔鏡下胆嚢摘出術は、壊死性胆嚢のＳＡＥに対する医療行為または治療であった）。
・スクリーニング評価の前に存在し、または検出されていた既存の疾患または状態であって、悪化しないもの。
・有害な医学的事象が発生していない状況（例えば予約手術のための入院。本試験の開始前に予定されていたものであった場合；社会的および／または利便性からの入院）。
・医学的手段または外科的手段（例えば手術、内視鏡、抜歯、輸血）；当該医療行為に繋がる状態は、ＡＥとした（例えば腹腔鏡下胆嚢摘出術は、壊死性胆嚢のＳＡＥに対する医療行為または治療であった）。
・スクリーニング評価の前に存在し、または検出されていた既存の疾患または状態であって、悪化しないもの。
・有害な医学的事象が発生していない状況（例えば予約手術のための入院。本試験の開始前に予定されていたものであった場合；社会的および／または利便性からの入院）。
【0311】
以下に列記される基準のいずれか１つを満たすＡＥはすべて、ＳＡＥと記録されるものとした：
ＳＡＥは、すべての投与量で、以下のいずれか有害な医学的事象として記録された：
１．死者が生じさせる
２．生命を脅かすａ
３．入院または入院期間の延長を必要とするｂ 入院は、必ずしも以下を含まれるとは限らない：
・リハビリテーション／ホスピス／看護施設
・２４時間未満の救急来院
・予約または予定されていた入院／手術／日帰り手術
・プロトコルに指定された入院
・新たなＡＥ、または既存のＡＥの悪化のいずれとも関連していない既存の状態のための入院
４．持続的もしくは重大な障害／不適格を生じさせる
５．先天異常／出生異常である
６．重要な医学的事象であるｃ
ａ 「重大」という定義における「生命を脅かす」という用語は、対象が当該事象の時点で死亡するリスクがある事象を指す；仮定としてより重度であった場合に死をもたらし得る事象は指さない。
ｂ 入院には、患者の入院または、すでに入院している期間の延長を必要とする。入院または入院期間の延長に関連したＡＥは、ＳＡＥとみなされた。
ｃ 重要な医学的事象：例えば直ちに生命を脅かすものではない、または死をもたらさない、もしくは入院が生じないが、対象を危険にさらす、または上記の定義に列記される他の転帰のうちの１つを予防するために介入を必要とするであろう重要な医学的事象など他の状況において、迅速報告が適切であるかどうかの決定に、医学的判断および科学的判断が為されなければならない。これらも通常、重大であるとみなされるものとする。そうした事象の例は、アレルギー性気管支けいれんに対する、救急診療部または自宅での集中治療；入院を必要としない造血機能障害もしくはけいれん；または薬物依存もしくは薬物乱用の発現である。
ＳＡＥは、すべての投与量で、以下のいずれか有害な医学的事象として記録された：
１．死者が生じさせる
２．生命を脅かすａ
３．入院または入院期間の延長を必要とするｂ 入院は、必ずしも以下を含まれるとは限らない：
・リハビリテーション／ホスピス／看護施設
・２４時間未満の救急来院
・予約または予定されていた入院／手術／日帰り手術
・プロトコルに指定された入院
・新たなＡＥ、または既存のＡＥの悪化のいずれとも関連していない既存の状態のための入院
４．持続的もしくは重大な障害／不適格を生じさせる
５．先天異常／出生異常である
６．重要な医学的事象であるｃ
ａ 「重大」という定義における「生命を脅かす」という用語は、対象が当該事象の時点で死亡するリスクがある事象を指す；仮定としてより重度であった場合に死をもたらし得る事象は指さない。
ｂ 入院には、患者の入院または、すでに入院している期間の延長を必要とする。入院または入院期間の延長に関連したＡＥは、ＳＡＥとみなされた。
ｃ 重要な医学的事象：例えば直ちに生命を脅かすものではない、または死をもたらさない、もしくは入院が生じないが、対象を危険にさらす、または上記の定義に列記される他の転帰のうちの１つを予防するために介入を必要とするであろう重要な医学的事象など他の状況において、迅速報告が適切であるかどうかの決定に、医学的判断および科学的判断が為されなければならない。これらも通常、重大であるとみなされるものとする。そうした事象の例は、アレルギー性気管支けいれんに対する、救急診療部または自宅での集中治療；入院を必要としない造血機能障害もしくはけいれん；または薬物依存もしくは薬物乱用の発現である。
【0312】
重大度と重大性は差別化されるものとした。重大度は、ＡＥの強度について記載したものであり、一方で重大性という用語は、上述のようにＳＡＥの基準を満たしたＡＥを指す。
【0313】
すべてのＡＥは、２０１０年６月１４日に公開されたＣＴＣＡＥ ｖ４．０３の以下の基準に従って等級分けされた。
・グレード１：軽度（兆候または症状の認識があるが、容易に忍容される）
・グレード２：中程度（通常の活動に干渉を生じさせるのに十分な不快感）
・グレード３：重度（通常の活動を実施できないほどの身体機能の喪失）
・グレード４：生命を脅かす
・グレード５：致命的
ＡＥの重大度の変化は書面化され、評価される各強度レベルでのＡＥ持続時間の評価を可能とした。断続的と特徴付けられた有害事象は、その断続的事象の重大度が変化した場合、症状の発現ごとに発生と持続期間の書面化を必要とした。
・グレード１：軽度（兆候または症状の認識があるが、容易に忍容される）
・グレード２：中程度（通常の活動に干渉を生じさせるのに十分な不快感）
・グレード３：重度（通常の活動を実施できないほどの身体機能の喪失）
・グレード４：生命を脅かす
・グレード５：致命的
ＡＥの重大度の変化は書面化され、評価される各強度レベルでのＡＥ持続時間の評価を可能とした。断続的と特徴付けられた有害事象は、その断続的事象の重大度が変化した場合、症状の発現ごとに発生と持続期間の書面化を必要とした。
【0314】
すべてのＡＥ（重大および非重大の両方）について、治験責任医師の因果関係評価が提出された。この評価は、必要に応じてデータ捕捉システムに記録され、任意の追加形式に記録された。因果関係評価の定義は以下のとおりであった：
・関連しない（無関係）：この関係性からは、被験製品と報告された事象の間に関連性が無かったことが提唱される。
・関連した可能性は低い：この関係性からは、臨床像が被験製品以外の原因と高度に一致したが、寄与を絶対的確実性で無かったことにはできず、被験製品とＡＥの間の関係性を完全な信頼で排除することはできないことが提唱される。
・関連したと思われる：この関係性からは、被験製品を用いた治療がＡＥの原因または寄与していた可能性が提唱される。すなわち当該事象は、被験薬剤投与時からの合理的な時系列に従ったもの、および／または被験製品に対する公知の反応パターンに従ったものだが、他の因子により発生する場合もあり得る。
・おそらく関連した：この関係性からは、本被験製品投与と当該事象の合理的な時系列が存在し、ならびに当該事象と被験製品が関連する可能性が提唱される。これは、被験製品の公知の薬理学的作用、被験製品もしくは薬物群に対して公知の、または過去に報告された有害反応、または治験責任医師の臨床経験に基づく判断に基づく。
・完全に関連した：被験製品との時間的関連性。他の状態（同時に発生した病気、同時に発生した投薬反応、または疾患状態の進行／発現）は、当該事象を説明しないと思われる。当該事象は、公知の薬学的プロファイル、中断に対する改善、再投与での再発と一致する。
・関連しない（無関係）：この関係性からは、被験製品と報告された事象の間に関連性が無かったことが提唱される。
・関連した可能性は低い：この関係性からは、臨床像が被験製品以外の原因と高度に一致したが、寄与を絶対的確実性で無かったことにはできず、被験製品とＡＥの間の関係性を完全な信頼で排除することはできないことが提唱される。
・関連したと思われる：この関係性からは、被験製品を用いた治療がＡＥの原因または寄与していた可能性が提唱される。すなわち当該事象は、被験薬剤投与時からの合理的な時系列に従ったもの、および／または被験製品に対する公知の反応パターンに従ったものだが、他の因子により発生する場合もあり得る。
・おそらく関連した：この関係性からは、本被験製品投与と当該事象の合理的な時系列が存在し、ならびに当該事象と被験製品が関連する可能性が提唱される。これは、被験製品の公知の薬理学的作用、被験製品もしくは薬物群に対して公知の、または過去に報告された有害反応、または治験責任医師の臨床経験に基づく判断に基づく。
・完全に関連した：被験製品との時間的関連性。他の状態（同時に発生した病気、同時に発生した投薬反応、または疾患状態の進行／発現）は、当該事象を説明しないと思われる。当該事象は、公知の薬学的プロファイル、中断に対する改善、再投与での再発と一致する。
【0315】
対象が、死の転帰を伴うＳＡＥを経験する場合、以下の手順を実施した： 死をもたらすＳＡＥは、死亡／致死として結果を書面化し、終了日は死亡日とする。死亡時に進行中の追加のＡＥ／ＳＡＥが対象にあった場合、これらの事象は終了日なしで継続中として文書化された。剖検報告書または治験責任医師が別段であることを述べない限り、死亡／致死の結果もたらす事象は１つのみである。
【0316】
１７．統計
データベースのロックの前に、正式な統計解析計画（ＳＡＰ）が作成され、最終化された。
安全性集団は、少なくとも１回の被験薬剤の投与を受けたすべての対象から構成される。この集団の対象を安全性分析に使用した。
データベースのロックの前に、正式な統計解析計画（ＳＡＰ）が作成され、最終化された。
安全性集団は、少なくとも１回の被験薬剤の投与を受けたすべての対象から構成される。この集団の対象を安全性分析に使用した。
【0317】
ＰＫ集団は、ＰＫパラメータの算出を可能にするのに充分な血清濃度データを有するすべての対象から構成される。ＰＫ集団を、ＰＫの要約に使用した。
【0318】
ＰＤ集団は、充分な総Ｃ５濃度データおよび遊離Ｃ５濃度データ、ならびにｃＲＢＣ溶血データを有するすべての対象から構成される。ＰＤ集団を、ＰＤの要約に使用した。
【0319】
免疫原性分析集団は、収集された投与前および投与後のＡＤＡサンプルを有するすべての対象から構成される。
【0320】
評価可能なサンプルサイズの合計は３６名の対象であり、２４名がコホート１のＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ対象であり、１２名がコホート２のＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ対象であった。これによりＡＬＸＮ１２１０ ＳＣとＩＶのバイオアベイラビリティの比率に対する９０％信頼区間の下限が＞０．４であったと推論するための＞８０％のパワーが与えられ、絶対的バイオアベイラビリティが０．６、および変動計数が０．３５と仮定された。さらに、６名の対象がプラセボＳＣを投与され、コホート１ａで２名、およびコホート１ｂで４名であった。コホート１ａに対する無作為化は２：１の比率で、コホート１ｂは５：１の比率で実施され、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボ ＳＣのいずれかを投与された。これにより、予定総数でＮ＝４２の対象が得られた。
【0321】
概して、連続変数に関する記述統計学には、非欠損値数、算術平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を含む。ＰＫパラメータに関する記述統計学には、観察数、算術平均、標準偏差、算術変動係数（％ＣＶ）、中央値、最小値、最大、幾何平均および幾何％ＣＶが含まれる。カテゴリ変数は、百分率および頻度カウントを使用して、コホートおよびタイムポイントによって要約された。
【0322】
すべての対象が、対象治験継続状況の要約に含められた。この要約は、スクリーニングおよび治療されて本試験を完了した、または中止した対象の頻度と百分率を、コホートごとに中止の理由とともに要約するものである。デモグラフィックおよび基準時の特性が、コホートごとに、および全体的に、全ての対象に関して要約された。
【0323】
安全性分析は安全性集団で実施され、各コホートごとに報告された。安全性解析には、すべてのＡＥ、ＥＣＧ、臨床検査データ、身体検査、およびバイタルサイン測定値の分析が含まれ、記述統計学を使用して提示された。本試験の安全性パラメータに対し、推論統計解析は計画されなかった。被験薬剤投与下のＡＥおよびＳＡＥの発生率は、被験薬剤との関連性により、各コホートおよび全体に対し、器官別大分類および基本語により要約された。また、被験薬剤投与下のＡＥは、重大度により、コホートごとに、および全体で要約された。本試験からの離脱を生じさせる重大なＡＥが列記された。カテゴリ（例えば全体、器官別大分類、基本語）内で複数のＡＥを有する対象は、そのカテゴリ中で１回とカウントされた。重大度の表については、カテゴリ内の対象の最も重大な事象がカウントされた。
【0324】
バイタルサイン測定値および臨床検査評価（例えば、化学、鑑別を伴うＣＢＣ、および尿検査）における基準値からの変化は、各コホートごとに要約された。検査室パラメータ値は、ＣＴＣＡＥに従って等級分けされた。これらの検査室パラメータに対し、コホートごとにシフト表が作成された。これらの表は、参照範囲と比較した各基準等級の対象数、および本試験中、投与後に評価された最も悪い等級への変化を要約する。
【0325】
指定時点で、心拍数、ＰＲ、ＲＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、および補正ＱＴｃＦ間隔を含むＥＣＧパラメータが測定された。収集した時点での三重ＥＣＧ測定値の平均を計算し、治療前基準からの変化をコホートごとに評価した。
【0326】
各来院時に以下の異常値基準のいずれかを満たす対象の頻度および百分率をコホートごとに要約する異常値分析が実施された。
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔＞４５０ミリ秒
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔＞４８０ミリ秒
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔＞５００ミリ秒
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔が、基準から３０ミリ秒超増加する
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔が、基準から６０ミリ秒超増加する
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔＞４５０ミリ秒
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔＞４８０ミリ秒
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔＞５００ミリ秒
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔が、基準から３０ミリ秒超増加する
・ＱＴ、ＱＴｃＦ間隔が、基準から６０ミリ秒超増加する
【0327】
すべての併用薬は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを使用してコード化され、併用薬の頻度および百分率が要約された。
【0328】
ＡＬＸＮ１２１０治療対象に対する個別の血清濃度データを、実際のサンプリングの日付と時間とともに使用して、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３以上を使用したノンコンパートメント分析法によりＰＫパラメータを導いた。
【0329】
以下のＰＫパラメータが導かれた：観察された最大血中濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大血中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、ゼロ時から最後の定量可能濃度までの血清濃度と時間の曲線下面積（ＡＵＣｔ）、ゼロ時から無限までの曲線下面積（ＡＵＣ∞）、終末相排泄速度定数（λＺ）、終末相排泄半減期（Ｔ１／２）、総クリアランス（ＣＬまたはＣＬ／Ｆ）および分布量（ＶｄまたはＶｄ／Ｆ）。
【0330】
幾何平均比（ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ／ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ）およびその９０％ＣＩが、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔおよびＡＵＣ∞に対してコンピューター計算され、一覧にされた。ＣＩは、対象間の分散を使用してコンピューター計算された。経時的な濃度評価が提示された。
【0331】
ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびＩＶのＰＤ効果は、血清総Ｃ５濃度および血清遊離Ｃ５濃度、ｃＲＢＣ溶血ならびに経時的なＣ５活性化に関する他の測定尺度における変化を評価することにより査定された。評価スケジュールに記載されるように収集されたサンプルに対して分析が実施された。
【0332】
ＡＤＡにより測定される免疫原性が、コホートごとに、および対象ごとの項目により表形式で要約された。
【0333】
実施例３：健常対象における、皮下投与と静脈内投与を比較する、ＡＬＸＮ１２１０の単回投与を評価するための第１相試験の結果。
以下は、実施例２で記載されるように実質的に実施された、単回投与の第Ｉ相試験からのデータの要約である。具体的には、本試験は、健康な対象４２名において、皮下投与されたＡＬＸＮ１２１０の単回投与量４００ｍｇを、静脈内投与された単回投与量４００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０、または皮下投与されたプラセボと比較する、安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および免疫原性を評価するために設計された。
以下は、実施例２で記載されるように実質的に実施された、単回投与の第Ｉ相試験からのデータの要約である。具体的には、本試験は、健康な対象４２名において、皮下投与されたＡＬＸＮ１２１０の単回投与量４００ｍｇを、静脈内投与された単回投与量４００ｍｇのＡＬＸＮ１２１０、または皮下投与されたプラセボと比較する、安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および免疫原性を評価するために設計された。
【0334】
１．対象の治験継続状況
スクリーニングされた１６１名の対象のうち、４２名（２６．０９％）の対象を無作為に割り当てて被験薬剤を投与した：プラセボＳＣ（ｎ＝６）、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ（ｎ＝２４）、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ（ｎ＝１２）（図４８）。無作為化された対象のいずれも、早期に治験を中止した者はいなかった。
スクリーニングされた１６１名の対象のうち、４２名（２６．０９％）の対象を無作為に割り当てて被験薬剤を投与した：プラセボＳＣ（ｎ＝６）、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ（ｎ＝２４）、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ（ｎ＝１２）（図４８）。無作為化された対象のいずれも、早期に治験を中止した者はいなかった。
【0335】
２．プロトコルの逸脱
少なくとも１回のプロトコルの逸脱が、３６名の対象（プラセボＳＣ：ｎ＝６；ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ：ｎ＝２０；およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ：ｎ＝１０）に対して報告された。プロトコル逸脱のカテゴリには、時間枠の逸脱、対象のコンプライアンス、評価が実施されない、除外基準、および投薬量の投与が含まれた。
少なくとも１回のプロトコルの逸脱が、３６名の対象（プラセボＳＣ：ｎ＝６；ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ：ｎ＝２０；およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ：ｎ＝１０）に対して報告された。プロトコル逸脱のカテゴリには、時間枠の逸脱、対象のコンプライアンス、評価が実施されない、除外基準、および投薬量の投与が含まれた。
【0336】
ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団の２名の対象において、プロトコル逸脱が重大として評価された。１人の対象において、２９日目のＡＤＡ、ＰＫ、ＰＤおよび臨床検査の評価は、当該対象が追跡来院に来なかったために実施されなかった。他の対象において、７１日目のＰＫおよびＰＤのサンプルが、当該対象が追跡来院に来なかったために、収集されなかった。これらの逸脱は、試験デザインの性質（ＰＫ関連のプライマリーエンドポイント）が原因の重大な逸脱として評価されたが、これらは結果の解釈に影響を与えるとはみなされなかった。他のプロトコル逸脱のいずれも、結果の解釈または対象の安全性に影響を与えたとはみなされなかった。血清妊娠試験の結果は、試験中、全ての対象において陰性であった。
【0337】
３．薬物動態評価、薬力学的評価、免疫原性の評価
４２名の無作為化対象の全員が被験薬剤の投与を受け、安全性セットに含まれた（表１９）。これらの対象の全員が定義に基づきＰＤセットおよび免疫原性分析セットにも含まれた。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはＡＬＸＮ１２１０ ＩＶのいずれかを投与された安全性セットの３６名の対象は充分な血清濃度データを有し、ＰＫパラメータの計算が可能であり、ＰＫセットに含められた（表１９）。
４２名の無作為化対象の全員が被験薬剤の投与を受け、安全性セットに含まれた（表１９）。これらの対象の全員が定義に基づきＰＤセットおよび免疫原性分析セットにも含まれた。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはＡＬＸＮ１２１０ ＩＶのいずれかを投与された安全性セットの３６名の対象は充分な血清濃度データを有し、ＰＫパラメータの計算が可能であり、ＰＫセットに含められた（表１９）。
【0338】
表１９：分析集団（全員が無作為化対象）
【表19】
【0339】
４．デモグラフィックおよび他の基本特性
治療集団全体で、大部分の対象は男性（６６．７％）および白人（６９．０％）であり、平均（±ＳＤ）年齢は３５．０（±７．６５）歳であった。全集団に対する平均（±ＳＤ）ＢＭＩは、２４．０３５（±３．１５８２）であった。概して、デモグラフィックは治療集団全体で良好なバランスが取れていた（表２０）。
治療集団全体で、大部分の対象は男性（６６．７％）および白人（６９．０％）であり、平均（±ＳＤ）年齢は３５．０（±７．６５）歳であった。全集団に対する平均（±ＳＤ）ＢＭＩは、２４．０３５（±３．１５８２）であった。概して、デモグラフィックは治療集団全体で良好なバランスが取れていた（表２０）。
【0340】
表２０：デモグラフィックデータ－治療ごとの記述統計（安全性セット）
【表20】
【0341】
過去の医薬品の使用は、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団において５名（２０．８％）の対象に報告があった。
【0342】
プラセボＳＣ集団およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団においては、過去の医薬品の使用に関する報告は無かった。
【0343】
併用薬の使用は、プラセボＳＣ集団、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団のそれぞれにおいて、３名（５０．０％）、１３名（５４．２％）、および８名（６６．７％）の対象に報告があった。最も多く使用された併用薬は、ＡＥ治療用のアニリド、例えばアセトアミノフェン／パラセタモール（１５名の対象）、次いで避妊用のプロゲストゲンとエストロゲンの多剤混合薬（７名の対象）であった。本試験の結果に影響を与えると予測される併用薬の報告は無かった。
【0344】
いかなる非薬理学的な治療および医療行為も受けた対象はいなかった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボＳＣの全投与量は、腹部においてそれぞれ１ｍＬ中１００ｍｇのＳＣ注射を４回行うことにより投与された。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶの全投与量は、インラインフィルターを備えたＩＶセットを使用し、ＩＶ点滴により投与された。全対象が、自身に割り当てられた投与を受けた。
【0345】
５．薬物動態、薬力学、および免疫原性の結果および個別の対象データの一覧
ＰＫ分析は、ＰＫセットに対して実施され、当該ＰＫセットは、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはＡＬＸＮ１２１０ ＩＶのいずれかを投与され、ＰＫパラメータの計算が可能な充分な血清濃度のデータを有する安全性セットの全対象から構成された。
ＰＫ分析は、ＰＫセットに対して実施され、当該ＰＫセットは、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはＡＬＸＮ１２１０ ＩＶのいずれかを投与され、ＰＫパラメータの計算が可能な充分な血清濃度のデータを有する安全性セットの全対象から構成された。
【0346】
図４９～５０は、ＡＬＸＮ１２１０のＳＣ投与およびＩＶ投与の後の、健常な対象の平均（±ＳＤ）血清濃度－時間のプロファイルを示す（線形スケールおよび対数線形スケール）。個々のＡＬＸＮ１２１０血清濃度と予定時間のプロットは、線形スケール（図４９）および対数線形スケール（図５０）をそれぞれ使用して提示される。
【0347】
ＳＣ投与およびＩＶ投与後のＡＬＸＮ１２１０の薬物動態パラメータは、表２１に要約する。合計で２４名の対象がＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ投与を受けた；ＳＣ注射後のｔｍａｘ中央値（範囲）は、１６９．８（９６．０～５０８．１）時間であった。幾何平均（ＣＶ％）ｔ１／２は、ＡＬＸＮ１２１０のＳＣ投与およびＩＶ投与に対してそれぞれ３１．３（１３．６）日および２９．９（１５．４）日で類似していた。ＡＬＸＮ１２１０の排出も、ＩＶ経路とＳＣ経路の間で類似していた（図４９）。
【0348】
表２１：ＡＬＸＮ１２１０の薬物動態パラメータの要約（薬物動態セット）
【表21】
【0349】
表２２は、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの絶対的バイオアベイラビリティを要約したものである。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣのＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣ∞）は、データの対数変換後の混合モデルを使用した統計解析によって、基準（ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ）と比較された。ＡＬＸＮ１２１０（ＳＣ／ＩＶ）に対するＣｍａｘのＧＭＲは、２６．１％（９５％ ＣＩ：２１．３、３２．０）であった。ＡＵＣ∞推定値（ＳＣ／ＩＶ）のＧＭＲに基づいて決定されたＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの絶対的バイオアベイラビリティは、６０．４％（９５％ ＣＩ：４９．７、７３．３）であった。
【0350】
表２２：ＡＬＸＮ１２１０の絶対的バイオアベイラビリティの統計解析 皮下（薬物動態セット）
【表22】
【0351】
ＰＤ解析はＰＤセットに対して実施され、当該ＰＤセットは、充分な遊離Ｃ５濃度および総Ｃ５濃度のデータならびにｃＲＢＣ溶血データを有する安全性セットの全対象から構成された。
【0352】
図５１は、プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶを投与された対象に関する、基準時からの経時的な遊離Ｃ５血清濃度における平均（±ＳＤ）変化割合を示す。プラセボのＳＣ投与後、平均遊離Ｃ５は比較的一定であった。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ ４００ｍｇの単回投与量の投与により、ＩＶ投与後から８日目まで、即時的でほぼ完全な遊離Ｃ５阻害（≧９９％）が生じた。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ ４００ｍｇの単回投与量の投与でも遊離Ｃ５の減少が生じたが、同程度ではないか、またはＩＶ投与後に見られたような即時的な発生ではなかった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの投与後、遊離Ｃ５の最大平均阻害率（７７％）は、投与から１週間後に生じた。
【0353】
平均遊離Ｃ５濃度減少の持続時間および程度は、暴露依存性であった。図５２は、プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶを投与された対象に関する、基準時からの経時的な総Ｃ５血清濃度における平均（±ＳＤ）変化割合を示す。プラセボのＳＣ投与後、平均総Ｃ５は比較的一定であった。しかしながらＡＬＸＮ１２１０ ４００ｍｇの単回投与量を投与することで、ＳＣ投与およびＩＶ投与の後の総Ｃ５において、基準時と比較してそれぞれ８２％および１０７％の最大平均増加率が生じた。
【0354】
図５３は、プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ、およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶを投与された対象に関する、基準時からの経時的なニワトリ赤血球（ｃＲＢＣ）溶血における平均（±ＳＤ）変化割合を示す。プラセボのＳＣ投与後、平均ｃＲＢＣ溶血は比較的一定であった。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ ４００ｍｇの単回投与量を投与することで、平均ｃＲＢＣ溶血に即時的な阻害が生じ、最大平均減少は８８％であった。ＡＬＸＮ１２１０
ＳＣ ４００ｍｇの単回投与量の投与でもｃＲＢＣ溶血の減少が生じたが、ＩＶ投与と比較して同程度ではないか、または即時的な発生ではなかった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ投与の約１週間後で、２９％のｃＲＢＣ溶血の最大平均阻害が発生した。ｃＲＢＣ阻害の期間および程度は暴露依存性であった。
ＳＣ ４００ｍｇの単回投与量の投与でもｃＲＢＣ溶血の減少が生じたが、ＩＶ投与と比較して同程度ではないか、または即時的な発生ではなかった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ投与の約１週間後で、２９％のｃＲＢＣ溶血の最大平均阻害が発生した。ｃＲＢＣ阻害の期間および程度は暴露依存性であった。
【0355】
免疫原性分析を免疫原性分析セットに対して行った。当該免疫原性分析セットは、投与前および投与後のＡＤＡサンプルが収集された安全性セットの全対象から構成された。抗薬物抗体試験を、１５、２９、５７、９０、１２０、１５０および２００日目に、投与前および投与後に行った。
【0356】
ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ治療集団の１名の対象（対象０３４４－１８５）は、基準時（投与前）サンプルおよびすべての投与後サンプルで、ＡＤＡ陽性サンプルが確認された。この対象において、すべての投与後の抗体力価は、投与前の力価を下回っていた。この対象における抗薬剤抗体陽性反応は、臨床的に重大であるとはみなされず、またはＡＬＸＮ１２１０に関連するともみなされなかった。したがってこの対象は、以下に提示される免疫原性の要約には含まれていない。
【0357】
合計で４名の対象（ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団：３／２３［１３％］の対象、およびＡＬＸＮ１２１０のＩＶ集団：１／１２［８．３％］の対象）が、被験薬剤投与下のＡＤＡを発生させた。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団において：最初の対象は５７、９０、１２０、１５０、および２００日目にＡＤＡ陽性であった。すべてのＡＤＡ陽性値が、エクリズマブ交差反応性が陽性であった。２番目の対象は２９、５７、９０、１２０、１５０、および２００日目にＡＤＡ陽性であった。９０日目の陰性を除き、すべてのＡＤＡ陽性値が、エクリズマブ交差反応性が陽性であった。３番目の対象は、９０、１２０、１５０、および２００日目にＡＤＡ陽性であった。すべてのＡＤＡ陽性値が、エクリズマブ交差反応性が陽性であった。
【0358】
ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団において：１名の対象が、１５、２９、９０、１２０、１５０および２００日目にＡＤＡ陽性であった。すべてのＡＤＡ陽性値が、エクリズマブ交差反応性が陰性であった。
【0359】
ＳＣ投与およびＩＶ投与のそれぞれに対し、２９日目および１５日目に最も早い投与後陽性ＡＤＡ反応が見られた。ＡＤＡ陽性サンプルのＡＤＡ力価は低く、＜１．０～２７の範囲であった。ほとんどのＳＣ投与後ＡＤＡ陽性サンプルにおいて、ＡＤＡはエクリズマブに交差反応性であった。ＩＶ投与後は、ＡＤＡはエクリズマブに交差反応性ではなかった。すべてのＡＤＡ陽性対象は、追跡期間の終了まで陽性であった。ＰＫおよびＰＤに対するＡＤＡの正式な影響評価は、ＡＤＡ陽性対象が少数であったために実施できなかった。これら対象における限定的な個々のＰＫとＰＤの結果を検証することにより、ＰＫまたはＰＤに対し、ＡＬＸＮ１２１０には明白な免疫原性的影響はないことが示唆される。
【0360】
６．薬物動態、薬力学、免疫原性の結論
中央値（範囲）ｔｍａｘは、ＳＣ注射後に１６９．８（９６．０～５０８．１時間）であった。幾何平均終末相排泄半減期は、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびＩＶの投与後それぞれ３１．３日および２９．９日で類似していた。
中央値（範囲）ｔｍａｘは、ＳＣ注射後に１６９．８（９６．０～５０８．１時間）であった。幾何平均終末相排泄半減期は、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびＩＶの投与後それぞれ３１．３日および２９．９日で類似していた。
【0361】
Ｃｍａｘ推定値（ＳＣ／ＩＶ）のＧＭＲは、２６．１％（９５％ ＣＩ：２１．３、３２．０）であった。ＡＵＣ∞推定値（ＳＣ／ＩＶ）のＧＭＲに基づくＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの絶対的バイオアベイラビリティは、６０．４％（９５％ ＣＩ：４９．７、７３．３）であった。
【0362】
遊離Ｃ５血清濃度および総Ｃ５血清濃度ならびにｃＲＢＣ溶血により評価した場合のＰＤ反応の程度および持続時間は、暴露依存性であった。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ ４００ｍｇの単回投与量の投与により、被験薬剤投与後から８日目まで、即時的でほぼ完全な遊離Ｃ５阻害（≧９９％）が生じた。４回の１００ｍｇ ＳＣ注射として投与されたＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ ４００ｍｇの単回投与量の投与でも遊離Ｃ５の減少が生じたが、同程度ではないか、またはＩＶ投与後と同じような即時的な発生ではなかった。遊離Ｃ５における最大平均阻害は７７％であり、ＳＣ投与の約１週間後に発生した。ＡＬＸＮ１２１０
４００ｍｇの投与によって、ＳＣ投与およびＩＶ投与の後の総Ｃ５において、基準時と比較してそれぞれ８２％および１０７％の最大平均増加率が生じた。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ ４００ｍｇの単回投与量を投与することで、平均ｃＲＢＣ溶血に即時的な阻害が生じ、最大平均減少は８７％であった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ ４００ｍｇの単回投与量の投与でもｃＲＢＣ溶血の減少が生じたが、ＩＶ投与と比較して同程度ではないか、または即時的な発生ではなかった。２９％のｃＲＢＣ溶血の最大平均阻害は、ＳＣ投与後およそ８日目に発生した。
４００ｍｇの投与によって、ＳＣ投与およびＩＶ投与の後の総Ｃ５において、基準時と比較してそれぞれ８２％および１０７％の最大平均増加率が生じた。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ ４００ｍｇの単回投与量を投与することで、平均ｃＲＢＣ溶血に即時的な阻害が生じ、最大平均減少は８７％であった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ ４００ｍｇの単回投与量の投与でもｃＲＢＣ溶血の減少が生じたが、ＩＶ投与と比較して同程度ではないか、または即時的な発生ではなかった。２９％のｃＲＢＣ溶血の最大平均阻害は、ＳＣ投与後およそ８日目に発生した。
【0363】
被験薬剤投与下のＡＤＡは、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団でそれぞれ３／２３名の対象（１３％）および１／１２名の対象（８．３％）に報告され、低いＡＤＡ力価は＜１．０～２７の範囲であった。ＳＣ投与およびＩＶ投与のそれぞれに対し、２９日目および１５日目に最も早い投与後ＡＤＡ反応が見られた。ＳＣ投与後、ほとんどのＡＤＡ陽性サンプルにおいて、ＡＤＡはエクリズマブに交差反応性であった。ＩＶ投与後は、ＡＤＡはエクリズマブに交差反応性ではなかった。すべてのＡＤＡ陽性対象は、追跡期間の終了まで陽性であった。ＡＬＸＮ１２１０のＰＫまたはＰＤに対する免疫原性の明白な影響はなかった。
【0364】
ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ治療集団でさらに１名の対象は、基準時（投与前）サンプルおよびすべての投与後サンプルで、ＡＤＡ陽性サンプルが確認された。この対象において、すべての投与後の抗体力価は、投与前の力価を下回っていた。この対象における抗薬物抗体陽性対応はＡＬＸＮ１２１０に関連していなかった。
【0365】
７．暴露の程度
被験薬剤の単回投与量を投与された全ての対象が、安全性セット（Ｎ＝４２）：プラセボＳＣ（ｎ＝６）、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ（ｎ＝２４）およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ（ｎ＝１２）に含められた。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ投与に割り当てられた各対象に、総点滴量（８０ｍＬ）の被験薬剤が投与された。１名の対象において、点滴を完了するための充分な時間がポンプにプログラムされていなかったため、点滴が数分中断された。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボＳＣのいずれかを投与された各対象に、被験薬剤の総量（４ｍＬ）が投与された。
被験薬剤の単回投与量を投与された全ての対象が、安全性セット（Ｎ＝４２）：プラセボＳＣ（ｎ＝６）、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ（ｎ＝２４）およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ（ｎ＝１２）に含められた。ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ投与に割り当てられた各対象に、総点滴量（８０ｍＬ）の被験薬剤が投与された。１名の対象において、点滴を完了するための充分な時間がポンプにプログラムされていなかったため、点滴が数分中断された。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣまたはプラセボＳＣのいずれかを投与された各対象に、被験薬剤の総量（４ｍＬ）が投与された。
【0366】
８．有害事象
３つの治療集団全体で、３５／４２名の対象（８３．３％）が、７５件のＴＥＡＥ（全てグレード１）を経験した。少なくとも１つのＴＥＡＥを有する対象の割合は、ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団、プラセボＳＣ集団、およびＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団でそれぞれ９１．７％、８３．３％、および７９．２％であった。試験中に報告された死亡事故またはＳＡＥはなかった。ＴＥＡＥが理由で被験薬剤を中止した、または本試験から離脱した対象はいなかった（表２３）。本試験の経過中にすべてのＴＥＡＥは解消された。ＴＥＡＥの大部分は治療を全く必要とせず、いずれの時点でも非薬学的な介入を必要とした対象はいなかった。
３つの治療集団全体で、３５／４２名の対象（８３．３％）が、７５件のＴＥＡＥ（全てグレード１）を経験した。少なくとも１つのＴＥＡＥを有する対象の割合は、ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団、プラセボＳＣ集団、およびＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団でそれぞれ９１．７％、８３．３％、および７９．２％であった。試験中に報告された死亡事故またはＳＡＥはなかった。ＴＥＡＥが理由で被験薬剤を中止した、または本試験から離脱した対象はいなかった（表２３）。本試験の経過中にすべてのＴＥＡＥは解消された。ＴＥＡＥの大部分は治療を全く必要とせず、いずれの時点でも非薬学的な介入を必要とした対象はいなかった。
【0367】
表２２：被験薬剤投与下の有害事象（ＴＥＡＥ）－全体的な概要（安全性セット）
【表23】
【0368】
合計で、３５名の対象に対して７５のＴＥＡＥが報告された。治療集団全体にわたって、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、鼻咽頭炎（２３／４２人の対象、５４．８％）および頭痛（７／４２人の対象、１６．７％）であった。すべてのＴＥＡＥは、表２３において治療ごとに器官別大分類（ＳＯＣ）および基本語により要約されている。
【0369】
表２３：被験薬剤投与下の有害事象－器官別大分類および基本語による頻度表（安全性セット）
【表24-1】
【表24-2】
【0370】
ＴＥＡＥの大部分（７２／７５ ＴＥＡＥ、９６％）は、ＡＬＸＮ１２１０治療に関連していないとみなされた。治療集団全体にわたり、３／４２名（７．１％）の対象が、３件のＴＥＡＥを報告した。それらはＡＬＸＮ１２１０治療に関連しており（「恐らく関連する」）、グレード１（軽度）として治験責任医師により評価された：（１）ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団の１名の対象において上気道感染症、（２）ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団の１名の対象において片頭痛、および（３）ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団の１名の対象において頭痛。７５件のＴＥＡＥの全てがグレード１（軽度）として分類された。ＳＡＥを経験した対象で死亡した者はおらず、ＴＥＡＥにより被験薬剤を中止または試験を中止した者もいない。
【0371】
概して、血液検査、凝固検査、血液化学検査、尿検査、および尿化学検査の平均値は基準範囲内であり、基準値からの平均変化において明白な傾向はなかった。
【0372】
大部分の対象は、血液検査、尿検査、凝固検査、血液化学検査、および尿化学検査のパラメータに関して正常値（すなわち、それぞれの基準範囲内である）を有して試験に参加した。治療集団全体にわたり、偏移において明白な傾向は観察されなかった。試験中に基準時での正常値から異常値（グレード１［軽度］またはグレード２［中程度］）へと偏移することは検査室パラメータの内のいくつかで観察された。しかしこれらは臨床的に重大であるとはみなされなかった。偏移の大部分は一過性であり、試験中に解消された。
【0373】
試験中、グレード３の異常値へのシフトは、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団の３名の対象に報告された。ＡＥとして報告されるグレード３の異常値への偏移はなかった。
【0374】
最初に、好中球数の減少が１名の対象において報告された。この対象において基準時の好中球数は、３．７７×１０＾９／Ｌであった。４３日目に評価された好中球数は０．９５×１０＾９／Ｌ（正常範囲：２．０～７．５×１０＾９／Ｌ）であった。好中球数は５７日目で正常範囲内となった。
【0375】
カリウムレベルの増加（正常範囲：３．５～５．１ｍｍｏｌ／Ｌ）が、２名の対象に報告された。１名の対象は基準時のカリウムレベルが４．５ｍｍｏｌ／Ｌであり、１５０日目に評価されたカリウムレベルは６．１ｍｍｏｌ／Ｌであった。同日（予定にない来院）に繰り返してカリウムレベルを測定したところ、正常範囲内であった。別の対象は基準時のカリウムレベルが４．６ｍｍｏｌ／Ｌであり、９０日目に評価されたカリウムレベルは６．４ｍｍｏｌ／Ｌであった。この対象はスクリーニング時（異なるスクリーニング来院の間で５．２～６．２ｍｍｏｌ／Ｌの範囲）およびほとんどの試験来院を通して異常なカリウム値を呈していた。カリウムレベルの増加は一過性であった。記録された値は１５０日目および２００日目で正常範囲内であった。
【0376】
個々の対象に対して、バイタルサイン測定において基準時からの観察可能な変化はなく、同じくバイタルサインにおいて臨床的に重大で一貫して観察される異常はなかった。
【0377】
ＡＥとして報告される所見以外の、臨床的に重大な身体検査所見を有する対象はいなかった。ＥＣＧまたはテレメトリー監視結果において基準時からの顕著な平均変化はなかった。
【0378】
ＱＴ間隔の変化は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して補正された（ＱＴｃＦ）。プラセボＳＣ集団の１名の対象において、スクリーニング時（５１０．０ｍｓｅｃ）、２日目（５０８．７ｍｓｅｃ）、１５０日目（５１６．６ｍｓｅｃ）および２００日目（６１２．９ｍｓｅｃ）で、＞５００ｍｓｅｃの平均ＱＴ間隔が観察された。同じ対象において平均ＱＴｃＦ間隔は、スクリーニング時ならびに２日目、１５０日目および２００日目にそれぞれ４４９．７ｍｓｅｃ、４４３．７ｍｓｅｃ、４５１．９ｍｓｅｃ、および５０１．３ｍｓｅｃであった。ＱＴおよびＱＴｃＦ間隔の増加は、プラセボであったこの女性対象において臨床的に重大とはみなされなかった。これらの変化もＡＥとして報告されなかった。試験中、平均ＱＴ間隔およびＱＴｃＦ間隔における基準時からの顕著な変化は観察されなかった。
【0379】
点滴部位または注射部位の評価は、３０分、２時間、４時間、８時間、および２日目（４８時間）、３日目（７２時間、合計６回の評価）で、ＳＯＩの１５分以内±１５分で実施された。。１ｃｍ未満の硬結または反応は、２４時間を超えて持続した場合を除き、有害事象とはみなされなかった。ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団の５／２４名の対象において、ＥＯＩの３０分後に紅斑が観察された。１名の対象では、２／４回の注射部位で、注射の２時間後に最小（３ｍｍ）の紅斑があり、最後の時点ではなかった。最小の硬結または腫脹（１０ｍｍ）が、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団において１／２４名の対象にＥＯＩの３０分後に報告されたが、最後の評価のときには観察されなかった。しかしながら、これらのいずれも、有害事象と見なされるとプロトコルに規定される基準を満たさなかった。点滴部位または注射部位の痛みは、ＶＡＳ（０～１００ｍｍ）を使用して対象により等級付けが行われた。点滴および注射の大部分に関して、注入部位の痛みはすべての評価で０ｍｍと等級付けされた。ＳＣ集団の２名の対象が、１日目に３～５ｍｍの一過性の痛みを報告し、ＩＶ集団の３名の対象が、点滴後に最小（１～５ｍｍ）の痛みを報告した。
【0380】
９．安全性に関する結論
被験薬剤の単回投与量を投与された全ての対象が、安全性セット（Ｎ＝４２）に含められた（プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ）。３つの治療集団全体で、３５／４２名の対象（８３．３％）が、７５件のＴＥＡＥを経験した。３／７５件のＴＥＡＥ（４％）のみがＡＬＸＮ１２１０に関連したとみなされ、一方で７２／７５件（９６％）はＡＬＸＮ１２１０治療とは無関係とみなされた。すべてのＴＥＡＥが軽度（グレード１）であり、本試験の経過中に解消された。ＴＥＡＥの大部分は治療を全く必要とせず、いずれの時点でも非薬学的な介入を必要とした対象はいなかった。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、鼻咽頭炎（２３／４２人の対象、５４．８％）および頭痛（７／４２人の対象、１６．７％）であった。
被験薬剤の単回投与量を投与された全ての対象が、安全性セット（Ｎ＝４２）に含められた（プラセボＳＣ、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣおよびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ）。３つの治療集団全体で、３５／４２名の対象（８３．３％）が、７５件のＴＥＡＥを経験した。３／７５件のＴＥＡＥ（４％）のみがＡＬＸＮ１２１０に関連したとみなされ、一方で７２／７５件（９６％）はＡＬＸＮ１２１０治療とは無関係とみなされた。すべてのＴＥＡＥが軽度（グレード１）であり、本試験の経過中に解消された。ＴＥＡＥの大部分は治療を全く必要とせず、いずれの時点でも非薬学的な介入を必要とした対象はいなかった。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、鼻咽頭炎（２３／４２人の対象、５４．８％）および頭痛（７／４２人の対象、１６．７％）であった。
【0381】
試験中に死亡事故またはＳＡＥはなかった。被験薬剤の中止、または本試験からの対象の離脱につながるＴＥＡＥは報告されなかった。概して、検査室パラメータ、バイタルサイン、身体検査、ＥＣＧ、またはテレメトリーにおいて、本試験期間中または追跡期間中に臨床的に重大な変化はなかった。ＳＣ注射またはＩＶ点滴のいずれの単回投与の間、またはその後に過感受性の臨床的な証拠はなかった。ＡＤＡ陽性の結果を有する対象において、アレルギー反応または過感受性と関連付けられる臨床兆候または症状はなかった。
【0382】
１０．考察および全体的な結論
この第Ｉ相試験の目的は、健康な対象における安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび免疫原性を評価することであり、ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ ４００ｍｇまたはプラセボＳＣ注射の単回投与と、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ ４００ｍｇの単回投与を比較している。合計４２名の対象を無作為化し、被験薬剤：プラセボＳＣ（ｎ＝６）；ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ（ｎ＝２４）；およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ（ｎ＝１２）が投与された。
この第Ｉ相試験の目的は、健康な対象における安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび免疫原性を評価することであり、ＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ ４００ｍｇまたはプラセボＳＣ注射の単回投与と、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ ４００ｍｇの単回投与を比較している。合計４２名の対象を無作為化し、被験薬剤：プラセボＳＣ（ｎ＝６）；ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ（ｎ＝２４）；およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ（ｎ＝１２）が投与された。
【0383】
４００ｍｇ投与量でのＡＬＸＮ１２１０の投与は、ＳＣ投与経路を介した健康な対象において忍容性良好であった。ＡＵＣ∞推定値（ＳＣ／ＩＶ）のＧＭＲに基づくＡＬＸＮ１２１０ ＳＣの絶対的バイオアベイラビリティは、６０．４％（９５％ ＣＩ：４９．７、７３．３）であった。幾何平均ｔ１／２の推定値は、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ投与およびＩＶ投与の後、それぞれで３１．３日および２９．９日であった。遊離Ｃ５血清濃度および総Ｃ５血清濃度ならびにｃＲＢＣ溶血により評価した場合のＰＤ反応の程度および持続時間は、暴露依存性であった。
【0384】
抗薬剤抗体は、ＡＬＸＮ１２１０ ＳＣ集団およびＡＬＸＮ１２１０ ＩＶ集団でそれぞれ３／２３名の対象（１３％）および１／１２名の対象（８．３％）に報告され、ＡＤＡ陽性力価は＜１．０～２７の範囲であった。ＳＣ投与およびＩＶ投与のそれぞれに対し、２９日目および１５日目に最も早い投与後反応が見られた。ほとんどのＳＣ投与後ＡＤＡ陽性サンプルにおいて、ＡＤＡはエクリズマブに交差反応性であった。ＡＤＡ反応が陽性を示す対象において、アレルギー反応または過感受性（アナフィラキシーを含む）に合致する臨床兆候または症状は無かった。さらに、ＡＬＸＮ１２１０のＰＫまたはＰＤに対し、明白な影響は特定できなかった。
【0385】
本試験中、すべての治療集団において、予想外の安全性の懸念点は無かった。本試験中、死亡事故もＳＡＥも発生せず、被験薬剤の中止または試験からの離脱につながる何らかのＴＥＡＥを経験した対象もいなかった。
【0386】
配列の概要
【表25-1】
【表25-2】
【表25-3】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【配列表】