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特開2025-18858副甲状腺機能低下症の治療における副甲状腺ホルモン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025018858
(43)【公開日】2025-02-06
(54)【発明の名称】副甲状腺機能低下症の治療における副甲状腺ホルモン化合物
(51)【国際特許分類】
A61K 38/29 20060101AFI20250130BHJP
A61P 5/18 20060101ALI20250130BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20250130BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20250130BHJP
A61P 3/14 20060101ALI20250130BHJP
A61K 33/06 20060101ALI20250130BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250130BHJP
A61K 31/59 20060101ALI20250130BHJP
C07K 14/635 20060101ALI20250130BHJP
C12N 15/16 20060101ALI20250130BHJP
【ＦＩ】
A61K38/29 ZNA
A61P5/18
A61P19/08
A61P19/10
A61P3/14
A61K33/06
A61P43/00 121
A61K31/59
C07K14/635
C12N15/16
【審査請求】未請求
【請求項の数】55
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023141880
(22)【出願日】2023-08-31
(31)【優先権主張番号】63/515,944
(32)【優先日】2023-07-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り ２０２２年９月９日に米国骨代謝学会（ＡＳＢＭＲ）２０２２年 年次総会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０２２ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ＡＳＢＭＲ）） 要旨集サイト（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｓｂｍｒ．ｏｒｇ／ｍｅｅｔｉｎｇｓ／２０２２－ａｂｓｔｒａｃｔｓ）において、プレゼンテーション番号：１１１１「副甲状腺機能低下症治療のための新規治験中の長時間作用型ＰＴＨアナログであるＡＺＰ－３６０１の有効性及と安全性 ３か月の多施設非盲検第２ａ相試験の最初のコホートの結果」として公開
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】523333319
【氏名又は名称】アモリット ファルマ
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＬＹＴ ＰＨＡＲＭＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100094640
【弁理士】
【氏名又は名称】紺野 昭男
(74)【代理人】
【識別番号】100103447
【弁理士】
【氏名又は名称】井波 実
(74)【代理人】
【識別番号】100111730
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 武泰
(74)【代理人】
【識別番号】100180873
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 慶政
(72)【発明者】
【氏名】カラー、マイケル
(72)【発明者】
【氏名】アラス、ソラヤ
(72)【発明者】
【氏名】スムレイ、マルク
(72)【発明者】
【氏名】アブリバ、ティエリ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA19
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA96
4C084ZC06
4C084ZC21
4C084ZC51
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA14
4C086HA04
4C086MA01
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA96
4C086ZC06
4C086ZC21
4C086ZC51
4C086ZC75
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA19
4H045CA40
4H045DA30
4H045EA30
(57)【要約】 （修正有）
【課題】対象における副甲状腺機能低下症（ＨＰ）の管理および／または治療のための方法を提供する。
【解決手段】本方法は、ある用量の特定のアミノ酸配列を有する循環副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）化合物を対象に投与する工程を含み、かつＰＴＨ化合物の投与が骨の完全性を維持または改善する方法である。
【選択図】なし
【解決手段】本方法は、ある用量の特定のアミノ酸配列を有する循環副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）化合物を対象に投与する工程を含み、かつＰＴＨ化合物の投与が骨の完全性を維持または改善する方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における副甲状腺機能低下症（ＨＰ）の管理および／または治療のための方法であって、当該方法が、ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象に投与する工程を含んでなり、ここで前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものであり、かつ前記ＰＴＨ化合物の投与が骨の完全性を維持または改善するものである、方法。
【請求項2】
前記ＰＴＨ化合物の前記用量が、１日用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＰＴＨ化合物の前記用量が、１０μｇ／日～１２０μｇ／日である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＰＴＨ化合物の前記用量が、１０μｇ／日～１００μｇ／日である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＰＴＨ化合物の前記用量が、１０μｇ／日～８０μｇ／日である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
前記ＰＴＨ化合物の前記用量が、１０μｇ／日～４０μｇ／日である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
前記ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから、前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の前記初回用量が投与されたときから１２週間以内に行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の前記初回用量が投与されたときから１０週間以内に行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の前記初回用量が投与されたときから６週間以内に行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の前記初回用量が投与されたときから４週間以内に行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項11】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の前記初回用量が投与されたときから２週間以内に行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、高カルシウム尿症対象である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記方法が、高カルシウム尿症対象における尿中カルシウムレベルをさらに正常化する、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記対象が、周閉経期または閉経後の女性である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、骨減少症または骨粗鬆症を患っている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記投与が、皮下注射による、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記皮下投与が、ペン型注射器による、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の前記用量の前記投与が前記対象における安定なアルブミン補正血清カルシウムレベルをもたらすまで、前記標準治療の投与を減少させる工程を含む、請求項６～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記安定なアルブミン補正血清カルシウムレベルが、８．３ｍｇ／ｄＬ～１０．６ｍｇ／ｄＬである、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記安定なアルブミン補正血清カルシウムレベルが、７．８～９．０ｍｇ／ｄＬである、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
ＨＰの前記標準治療の前記投与が、経口カルシウムおよび活性ビタミンＤの前記対象への投与を減少させる工程を含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
ＨＰの前記標準治療の前記投与を減少させる工程が、活性ビタミンＤの投与が除かれ、前記カルシウムの前記投与が５００ｍｇ／ｋｇ以下に低減されるまで、段階的な手法で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
副甲状腺機能低下症を患う高カルシウム尿症対象における尿カルシウムレベルを正常化するための方法であって、前記方法が、ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象に投与する工程を含んでなり、ここで前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものである、方法。
【請求項24】
前記ＰＴＨ化合物の前記投与が、骨の完全性を維持または改善する、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記ＰＴＨ化合物の前記用量が、１日用量である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項26】
前記ＰＴＨ化合物の前記１日用量が、１０μｇ／日～１００μｇ／日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記ＰＴＨ化合物の前記１日用量が、１０μｇ／日～８０μｇ／日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項28】
前記ＰＴＨ化合物の前記１日用量が、１０μｇ／日～４０μｇ／日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項29】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程をさらに含む、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから１２週間以内に行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから１０週間以内に行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから６週間以内に行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項33】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから４週間以内に行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項34】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから２週間以内に行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項35】
前記対象が、周閉経期または閉経後の女性である、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記対象が、骨減少症または骨粗鬆症をさらに患っている、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記投与が、皮下注射による、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記皮下投与が、ペン型注射器による、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程が、前記ＰＴＨ化合物の前記用量の前記投与が前記対象における安定なアルブミン補正血清カルシウムレベルをもたらすまで、前記標準治療の投与を減少させる工程を含む、請求項２３～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記安定なアルブミン補正血清カルシウムレベルが、８．３ｍｇ／ｄＬ～１０．６ｍｇ／ｄＬである、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記安定なアルブミン補正血清カルシウムレベルが、７．８～９．０ｍｇ／ｄＬである、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
ＨＰの前記標準治療の前記投与を減少させる工程が、経口カルシウムおよび活性ビタミンＤの前記対象への投与を減少させる工程を含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
ＨＰの前記標準治療の前記投与を減少させる工程が、活性ビタミンＤの投与が除かれ、前記カルシウムの前記投与が５００ｍｇ／ｋｇ以下に低減されるまで、段階的な手法で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
副甲状腺機能低下症を患う対象における定常状態血液カルシウムレベルを維持するための方法であって、当該方法が、ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象に投与する工程を含んでなり、ここで前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものである、方法。
【請求項45】
対象における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法であって、
ｉ）ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象に投与する工程であって、前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものである工程と、
ｉｉ）前記対象を副甲状腺機能低下症のための標準治療の治療から漸減する工程と
を含んでなる、方法。
ｉ）ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象に投与する工程であって、前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものである工程と、
ｉｉ）前記対象を副甲状腺機能低下症のための標準治療の治療から漸減する工程と
を含んでなる、方法。
【請求項46】
前記方法が、前記対象における骨の完全性を維持する、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
副甲状腺機能低下症の対象における骨代謝回転を回復させるための方法であって、前記方法が、ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象に投与する工程を含んでなり、ここで前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものである、方法。
【請求項48】
配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物を、ある用量で含む医薬組成物であって、投薬量が１０μｇ／日～１２０μｇ／日である、医薬組成物。
【請求項49】
配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物を、ある用量で含む医薬組成物であって、投薬量が１０μｇ／日～１００μｇ／日である、医薬組成物。
【請求項50】
配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物を、ある用量で含む医薬組成物であって、投薬量が２０μｇ／日～１００μｇ／日である、医薬組成物。
【請求項51】
請求項４８または４９に記載の医薬組成物を含む、注射用ペン。
【請求項52】
対象における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法であって、前記方法が、ｉ）経口カルシウムおよび活性型ビタミンＤサプリメントを必須とせずに血清カルシウムレベルを正常範囲内で維持し、ｉｉ）２４時間尿中カルシウムを正常化し、ｉｉｉ）骨の完全性を維持し、当該方法が、ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象に投与する工程を含んでなり、ここで前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものである、方法。
【請求項53】
前記対象において副甲状腺機能低下症の標準治療を漸減する工程をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
対象の集団における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法であって、前記方法が、ｉ）経口カルシウムおよび活性型ビタミンＤサプリメントを必須とせずに血清カルシウムレベルを正常範囲内で維持し、ｉｉ）２４時間尿中カルシウムを正常化し、ｉｉｉ）骨の完全性を維持し、当該方法が、ある用量のＰＴＨ化合物を前記対象集団中の対象に投与する工程を含んでなり、ここで前記ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、副甲状腺機能低下症の治療における副甲状腺ホルモン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
副甲状腺機能低下症（ＨＰ）は、循環副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の不存在または不適切に低い濃度によって特徴付けられる希少疾患であり、低カルシウム血症、高リン血症、および尿におけるカルシウムの分画排泄率（ＦＥＣａ）の上昇、または高カルシウム尿症をもたらす。
【0003】
ＰＴＨの生理学的役割は、いくつかの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす血清カルシウムの恒常性バランスを維持することにある。厳密に調節されるこのプロセスにおいて、低血清カルシウムは副甲状腺細胞におけるカルシウム感知受容体によって感知され、これは次に副甲状腺を刺激して、ＰＴＨを血液循環に放出する。シグナル伝達は、複数の別個の部位でＰＴＨ受容体によってモジュレートされ、腸における食事カルシウムの吸収の増加（すなわち、２５－ヒドロキシビタミンＤを１，２５－ジヒドロキシビタミンＤに変換することによって）、腎臓による排泄前の血液へのカルシウムの再吸収の増加、および骨基質のミネラルリッチ沈着物からのカルシウムの放出をもたらす（参考文献１）。
【0004】
ＨＰの臨床症状は、筋肉、脳、心臓、および腎臓を含む多数の組織および臓器系に対する影響を反映しており、感覚異常（灼熱感またはチクチク感）および筋痙攣を伴う軽度の疾患から、喉頭痙攣および発作などの重度の症状までさまざまである（参考文献２）。ＨＰにおいて、骨の再吸収および形成の生物学的マーカーの低減を伴って、骨代謝回転は低下する。ＨＰでは骨代謝回転が低下するため、年齢・性別が一致した対照と比較して平均骨塩量の増加をもたらすが、損傷を受けた骨または過度に成熟した骨の蓄積に起因して、広範囲の異常な骨構造をもたらす（参考文献３）。骨密度の増加と骨質の低下はバランスを作り出すように見え、その結果、ＨＰ患者における骨折のリスクは、集団研究における正常対象のリスクと類似するように見える（参考文献１３、１４）が、ＨＰ患者の骨密度を減少させる治療は、質の悪い骨構造による骨折のリスクを増加させる可能性があると考えるのが論理的である。最近の研究では、実際、対応する健常者と比較して、副甲状腺機能低下症患者では、形態学的に椎体骨折が増加していることが証明されている（参考文献１５、１６）。
【0005】
米国におけるおよそ８０，０００人および欧州連合におけるおよそ１１０，０００人のＨＰ患者のうち約８０％が女性である。利用可能な治療にもかかわらず、患者は、持続的な生活を変えるような症状を経験し、しばしば合併症および併存疾患を発生して生活の質（ＱｏＬ）を低下させ、特定の臨床的ニーズを有する患者集団を生み出す。副甲状腺機能低下症を有する患者のおよそ１７％は、骨減少症または骨粗鬆症を有し、５３％は、骨粗鬆症を発生するリスクが増加する周閉経期または閉経後の女性である。これらの患者について、いかなる骨量減少も有害である。加えて、これらの患者のおよそ半分は、腎石灰化症、腎臓結石、および進行性腎疾患の発生の原因となる高カルシウム尿症を有する。結果として、副甲状腺機能低下症を有する患者のおよそ２６％は、慢性腎疾患または慢性腎不全を有し、重要な治療の目標として、尿中カルシウム排泄料を減らすことの重要が強調されている。
【0006】
ＨＰ患者の治療および管理における主要な目標は、次のとおりである：ｉ）安定な血清カルシウム濃度を２４時間正常レベルで維持し、それによって、ＨＰの兆候および症状を２４時間改善または予防すること、ｉｉ）高カルシウム尿症を有する患者における尿中カルシウム排泄、または尿におけるカルシウムのレベルの上昇を正常化して、腎機能、腎石灰化症、および慢性腎疾患の関連する機能障害を回避すること、そして、ｉｉｉ）患者の骨折のリスクの増加を予防するために、骨の完全性および骨量を保存することである。
【0007】
ＨＰ患者の従来の療法には、カルシウムサプリメントおよび活性化ビタミンＤがある。これらのサプリメントは、血清カルシウムを短期的に制御するだけで、症状を適切に制御するものではない。その結果、ＨＰ患者は、多くの場合、血清カルシウムレベルを適切に制御するために、かなりの量のサプリメントを１日中取る必要がある（１日に１０～１５錠以上）。加えて、カルシウム／ビタミンＤの補給は、ＨＰ患者において不十分なカルシウムの腎再吸収を改善せず、慢性的に使用すると、腎臓に対する潜在的な有害な効果を悪化させる。カルシウム補給によって腎臓からカルシウムが継続的に排出されると、組織に有毒であり、慢性腎疾患、腎臓結石、および腎機能障害の機会を大きく増加させる。これは、感染および尿流出の閉塞に起因して腎傷害をもたらす腎臓結石のリスクが増加し、状況は悪化する。
【0008】
Ｎａｔｐａｒａ（商標）は、ＨＰ患者における低カルシウム血症を制御するためのカルシウムおよびビタミンＤサプリメントの補助的治療として、ＦＤＡおよびＥＭＡによって承認されている、組換え天然ヒトＰＴＨ（（ｒｈ）ＰＴＨ（１－８４））である。しかし、この薬物は、半減期が短く、１日中カルシウムレベルを制御することはできない。臨床試験では、尿中カルシウム排泄の低減またはＱＯＬの改善は実証されていない（参考文献５、６）。ＰＴＨの間欠投与による短時間曝露は、骨量を増加させることが示されたが、（ｒｈ）ＰＴＨ（１－８４）による臨床試験では、血清カルシウムを２４時間制御できず、多くの被験者において尿中カルシウム排泄の上昇、ならびに高／低カルシウム血症および血管作動事象などの有害作用が存在することが示された（参考文献５）。
【0009】
Ｎａｔｐａｒａ（商標）の限界を克服するために、持続性長期曝露ＰＴＨ製剤が開発されている。そのうちの１つであるＴｒａｎｓＣｏｎ（商標）ＰＴＨは、天然ＰＴＨ（１－３４）の持続放出型注射用プロドラッグ製剤であり、安定した血清カルシウムレベルを提供し、一部の疾患の症状のコントロールを改善する可能性があり、さらに、患者におけるカルシウムの腎再吸収を促進し、それによって、腎疾患のリスクを低減する可能性がある。ＴｒａｎｓＣｏｎ（商標）ＰＴＨは、現在、Ａｓｃｅｎｄｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ａ／Ｓによって後期臨床開発中である。
【0010】
しかしながら、ＰＴＨの継続的非パルス投与は、動物モデルおよび臨床試験において、安全性の問題、中でも注目すべきは骨再吸収を誘発することが観察されており、これは、ほとんどが既に骨粗鬆症の高まったリスクを有する周閉経期または閉経後の女性であるＨＰ患者に対する懸念を上昇させる（参考文献１７、１８、１９）。
【0011】
ＴｒａｎｓＣｏｎ（商標）ＰＴＨによるＴＰＴＸラットの処置は、継続的非パルス注入様の薬物動態プロファイルを生じることを示し、ビヒクル単独で治療された偽手術ラットおよびＴＰＴＸラットの両方と比較して、骨塩量（ＢＭＤ）の著しい減少が観察された（参考文献１０）。骨塩量を評価する場合、ＴｒａｎｓＣｏｎ（商標）ＰＴＨによるヒトＨＰ患者における５２週間治療での平均Ｔスコアの減少が観察された（参照により本明細書に組み込まれる、参考文献１２およびＡｓｃｅｎｄｉｓのウェブページｈｔｔｐｓ：／／ａｓｃｅｎｄｉｓｐｈａｒｍａ．ｇｃｓ－ｗｅｂ．ｃｏｍ／、２０２３年７月）。
【0012】
ＴｒａｎｓＣｏｎ（商標）ＰＴＨは、ＨＰ患者において平均２４時間尿カルシウムレベルを減少させることを示した。しかしながら、第３相試験からのデータは、多くの患者が、治療の６か月後に依然として高カルシウム尿症であることを示している（参考文献１１、図７）。
【0013】
以上のことから、一定の正常な血液カルシウムレベルを維持し、高カルシウム尿症患者における腎臓によるカルシウムの正常な再吸収を回復させ、骨の完全性および骨量を保存することができる副甲状腺機能低下症の治療に対する未だ満たされていないニーズが依然として存在している。現在利用可能なまたは臨床開発中のＨＰの治療法は、これらすべての治療の目標にわたる総合的な治療効果を示すものではない。
【発明の概要】
【0014】
本発明の目的は、先行技術に存在する課題の少なくとも一部を改善することである。
【0015】
一つの態様によれば、本発明は、対象における副甲状腺機能低下症（ＨＰ）の管理および／または治療のための方法に関する。本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程を含み、ここで、ＰＴＨ化合物は配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有し、ＰＴＨ化合物の投与は骨の完全性を維持または改善する。
【0016】
一つの態様によれば、本発明は、副甲状腺機能低下症を患う高カルシウム尿症対象において尿カルシウムレベルを正常化するための方法に関する。本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程を含み、ここで、ＰＴＨ化合物は配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する。
【0017】
一つの態様によれば、本発明は、副甲状腺機能低下症を患う対象における定常状態血液カルシウムレベルを維持するための方法に関する。本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程を含み、ここで、ＰＴＨ化合物は配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する。
【0018】
一つの態様によれば、本発明は、対象における副甲状腺機能低下症を管理または維持するための方法に関する。本方法は、ｉ）ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程であって、ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する、工程と、ｉｉ）対象において副甲状腺機能低下症のための標準治療を漸減する工程とを含む。
【0019】
一つの態様によれば、本発明は、副甲状腺機能低下症を有する対象における骨代謝回転を回復させるための方法に関する。本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程を含み、ここで、ＰＴＨ化合物は配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する。
【0020】
一つの態様によれば、本発明は、対象における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法に関し、この方法は、ｉ）経口カルシウムおよび活性型ビタミンＤサプリメントを必須とせずに血清カルシウムレベルを正常範囲内で維持し、ｉｉ）２４時間尿中カルシウムを正常化し、ｉｉｉ）骨の完全性を維持し、本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程を含み、ここで、ＰＴＨ化合物は配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する。
【0021】
一つの態様によれば、本発明は、対象の集団における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法に関し、この方法は、ｉ）経口カルシウムおよび活性型ビタミンＤ補充の必要なく、血清カルシウムレベルを正常範囲内で維持し、ｉｉ）２４時間尿中カルシウムを正常化し、ｉｉｉ）骨の完全性を維持し、本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象の集団中の対象に投与する工程を含み、ここで、ＰＴＨ化合物は配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する。
【0022】
一つの態様によれば、本発明は、ある用量の配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物を含む医薬組成物であって、用量が、１０μｇ／日～１２０μｇ／日である、医薬組成物に関する。一部の例において、医薬組成物は、２０μｇ／日～１２０μｇ／日のＰＴＨ化合物の用量を含む。
【0023】
本発明の実施の追加のおよび／または代替的な特色、態様および利点は、以下の説明、添付の図面、および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【0024】
本発明、ならびにそれらの他の態様およびさらなる特色をより良く理解するために、添付の図面と併せて使用されるべきである以下の記載を参照する。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】示された用量のＡＺＰ－３６０１およびＰＴＨ（１－３４）の投与後の副甲状腺摘出（ＰＴＸ）マウスモデルにおける経時的な血清カルシウムレベルを示すグラフである。
【図2】示された用量のＡＺＰ－３６０１を２８日の期間にわたって投与された甲状腺－副甲状腺摘出（ＴＰＴＸ）ラットモデルにおける血清カルシウムレベルを示すグラフである。
【図3】示された用量のＡＺＰ－３６０１の投与後のＰＴＸマウスモデルにおける尿中カルシウムレベルを示すグラフである。
【図4】反復用量のＡＺＰ－３６０１で治療されたＴＰＴＸラットモデルにおける尿中カルシウムレベルを示すグラフである。
【図5】示された用量のＡＺＰ－３６０１、ＰＴＨ（１－８４）およびＰＴＨ（１－３４）の投与後最大で９６時間までの非ヒト霊長類における血清カルシウムレベルを示すグラフである。
【図6】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、血清カルシウムを正常化する用量での連日のＰＴＨ（１－３４）注射（図６Ａ）、継続的ＰＴＨ（１－３４）注入（図６Ｂ）、または連日のＡＺＰ－３６０１注射（図６Ｃ）のいずれかによる治療１４日後のＴＰＴＸラットにおける大腿遠位の直接比較を示すグラフである。
【図7】ＡＺＰ－３６０１の連日投与のＴＰＴＸラットにおける骨塩量に対する効果を示すグラフである。
【図8】図８Ａ、８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄは、ＡＺＰ－３６０１による健康な非ヒト霊長類の連日治療が、同化または異化骨バイオマーカーのいずれかに対する有意な効果を有さないことを示すグラフである。図８Ａ（雄）および８Ｂ（雌）は、連日のＡＺＰ－３６０１投与の３９週間にわたる異化骨バイオマーカーＣＴＸの発展を示す。図８Ｃ（雄）および８Ｄ（雌）は、連日のＡＺＰ－３６０１投与の３９週間にわたる同化骨バイオマーカーＰ１ＮＰの発展を示す。
【図9】図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄ、９Ｅ、９Ｆは、非ヒト霊長類における示された用量のＡＺＰ－３６０による治療３９週間後の定量的コンピュータ断層撮影（ｑＣＴ）による骨塩量（ＢＭＤ）を示すグラフである。図９Ａは、雄における大腿骨ＢＭＤを示し、図９Ｂは、雌における大腿骨ＢＭＤを示し、図９Ｃは、雄における脛骨ＢＭＤを示し、図９Ｄは、雌における脛骨ＢＭＤを示し、図９Ｅは、雄におけるＬ４ ＢＭＤを示し、図９Ｆは、雌におけるＬ４ ＢＭＤを示す。
【図10】１４日にわたる正常な健康な対象へのＡＺＰ－３６０１の投与が、血清カルシウムレベルにおける用量依存性および持続的な定常状態の増加を引き起こすことを示すグラフである（複数の上昇用量コホート：５コホート／コホートあたりｎ＝８～１０）。
【図11】図１１Ａおよび１１Ｂは、カルシトリオール補充の必要性を排除することが可能なＡＺＰ－３６０１の投与の効果を示すグラフである。図１１Ａは、拡張期間が終了したＣ１副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１の投与（２０μｇ／日の開始用量を用いる）の８４日にわたるカルシトリオールの低減を示す、Ｎ＝１０。図１１Ｂは、拡張期間が終了したＣ２副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１の投与（１０μｇ／日の開始用量を用いる）の８４日にわたるカルシトリオールの低減を示す、Ｎ＝１４。
【図12】図１２Ａおよび１２Ｂは、標準治療の治療の一部としての経口カルシウム摂取の排除に対するＡＺＰ－３６０１の投与の可能性を示すグラフである。図１２Ａは、拡張期間が終了したＣ１副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１の投与（２０μｇ／日の開始用量を用いる）の８４日にわたる経口カルシウム摂取（ｍｇ／日）の低減を示す、Ｎ＝１０。図１２Ｂは、拡張期間が終了したＣ２副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１の投与（１０μｇ／日の開始用量を用いる）の８４日にわたる経口カルシウム摂取（ｍｇ／日）の低減を示す、Ｎ＝１４。
【図13】図１３Ａおよび１３Ｂは、ＡＺＰ－３６０１の投与が平均血清カルシウムを標的範囲内に維持することを示すグラフである。図１３Ａは、拡張期間が終了したＣ１副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１の投与（２０μｇ／日の開始用量を用いる）の８４日にわたる維持された平均血清カルシウムレベルを示す、Ｎ＝１０。図１３Ｂは、拡張期間が終了したＣ２副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１の投与（１０μｇ／日の開始用量を用いる）の８４日にわたる維持された平均血清カルシウムレベルを示す、Ｎ＝１０。
【図14】図１４Ａおよび１４Ｂは、ＡＺＰ－３６０１の投与が、平均２４時間尿カルシウムの迅速で広範囲の持続的な低減および正常化を誘導することを示すグラフである。図１４Ａは、拡張期間が終了したＣ１副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる２４時間μＣａ（ｍｇ／２４時間）の発展を示す、Ｎ＝１０。図１４Ｂは、拡張期間が終了したＣ２副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる２４時間μＣａ（ｍｇ／２４時間）の発展を示す、Ｎ＝１４。
【図15】図１５Ａおよび１５Ｂは、ベースラインで高カルシウム尿症を有する副甲状腺機能低下症対象において、ＡＺＰ－３６０１の投与が、平均２４時間尿カルシウムの迅速で広範囲の低減および持続的な正常化を誘導することを示すグラフである。図１５Ａは、拡張期間が終了したＣ１副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる２４時間μＣａ（ｍｇ／２４時間）の発展を示す、Ｎ＝７。図１５Ｂは、拡張期間が終了したＣ２副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる２４時間μＣａ（ｍｇ／２４時間）の発展を示す、Ｎ＝７。
【図16】図１６Ａ～１６Ｄは、ＡＺＰ－３６０１による治療が、４～８週間の中央正常レベルへの同化および異化骨バイオマーカーの両方に対する漸進的な増加を誘導することを示すグラフである。図１６Ａは、拡張期間が終了したＣ１副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる異化骨バイオマーカーＣＴｘの発展を示す、Ｎ＝１０。図１６Ｂは、拡張期間が終了したＣ１副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる同化骨バイオマーカーＰ１ＮＰの発展を示す、Ｎ＝１０。図１６Ｃは、拡張期間が終了したＣ２副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる異化骨バイオマーカーＣＴｘの発展を示す、Ｎ＝１４。図１６Ｄは、拡張期間が終了したＣ２副甲状腺機能低下症患者におけるＡＺＰ－３６０１投与の８４日にわたる同化骨バイオマーカーＰ１ＮＰの発展を示す、Ｎ＝１４。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本開示は、その適用において、以下の説明に示されるか、または図面に図示される構成要素の構成および配置の詳細に限定されない。本開示は、他の実施態様が可能であり、さまざまな方法でそれを実践または実施することができる。また、本明細書において使用される表現および専門用語は、説明の目的のためのものであって、限定的なものとして見なされるべきではない。
【0027】
本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびそれらの変形形態の使用は、本明細書の以下に列挙される事項だけでなく、場合により、追加の事項を包含することを意味する。以下の説明において、同じ参照番号は、同じ要素を指す。
【0028】
本明細書において使用される場合、「標準治療」または「ＳＯＣ」という表現は、カルシウムおよび活性ビタミンＤの経口投与を指す。
【0029】
本明細書において使用される場合、「標準治療を漸減する」という表現は、経口カルシウムおよび活性ビタミンＤの投与を減少させることおよび／または除去することを指す。
【0030】
本明細書において使用される場合、「正常カルシウムレベル」という表現は、８．３ｍｇ／ｄＬ～１０．６ｍｇ／ｄＬまたは２．０７５ｍｍｏｌ／Ｌ～２．６５ｍｍｏｌ／Ｌの血清カルシウムレベルを指す。ヒトにおいて、ある特定の例における正常レベルは、８．５ｍｇ／ｄＬを上回る血清カルシウムレベル（アルブミン調整）に対応する。
【0031】
「アルブミン調整カルシウムレベル」という表現は、測定された血清カルシウムレベルが、アルブミンに結合したカルシウムについて、以下の式：アルブミン調整血清カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）＝測定された総Ｃａ（ｍｇ／ｄＬ）＋０．８×（４．０－血清アルブミン［ｇ／ｄＬ］）に従って補正されることを意味する。
【0032】
本明細書において使用される場合、「正常尿カルシウムレベル」という表現は、１日あたり１００～３００ミリグラム（ｍｇ／日）または２４時間あたり２．５０～７．５０ミリモル（ｍｍｏｌ／２４時間）の尿カルシウムレベルを指す。カルシウムが少ない食事について、尿中のカルシウムの量は、５０～１５０ｍｇ／日または１．２５～３．７５ｍｍｏｌ／２４時間であろう。
【0033】
本明細書において使用される場合、「高カルシウム尿症」という用語は、尿中の過剰のカルシウムを指す。これは、二次的、すなわち、血流におけるカルシウムの高いレベルを引き起こす一部の他の状態（例えば、ＨＰ）の副作用である場合もあれば、または、正常な血液カルシウムレベルで、それ自身において起こる「特発性」である場合もある。典型的には、高カルシウム尿症は、女性において２５０ｍｇ／２４時間超、男性において３００ｍｇ／２４時間を上回る尿カルシウムレベルを指す。
【0034】
本明細書において使用される場合、「骨塩量（ＢＭＤ」）という表現は、骨組織における骨塩の量を指す。この概念は、骨の体積あたりのミネラルの質量（物理的意味での密度に関連する）である。骨密度の測定は、骨粗鬆症および骨折のリスクの間接的な指標として、臨床状況において使用される。これは、デンシトメトリーと呼ばれる手順によって測定される。Ｔスコアは、骨粗鬆症についてスクリーニングする場合の関連測定値である。これは、「若年正常参照平均」と比較した場合のその部位における骨塩量である。これは、対象の骨塩量と健康な３０歳の骨塩量との比較である。正常は、－１．０以上のＴスコアである。骨減少症は、－１．０～－２．５と定義される。骨粗鬆症は、－２．５以下と定義され、３０歳男性／女性の平均を下回る２および標準偏差の半分である骨密度を意味する。骨密度についてのＺスコアは、「年齢に応じた正常値」との比較であり、通常、重度の骨粗鬆症の症例において使用される。劣った骨密度と骨折のより高い確率との間の統計学的関連が存在する。転倒に起因する足および骨盤の骨折は、特に高齢女性において、重要な公衆衛生上の問題であり、多額の医療コスト、独立して生活することができなくなること、および死亡のリスクさえもたらす。骨密度測定は、骨粗鬆症のリスクについて人々をスクリーニングし、骨の強度を改善するための措置が有効な人々を特定するために用いられる。
【0035】
「副甲状腺ホルモン化合物」または「ＰＴＨ化合物」という表現は、本明細書において使用される場合、ＰＴＨポリペプチド、ならびにそのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体および断片を指す。「ＰＴＨ化合物」という表現はまた、一般的なＰＴＨ／ＰＴＨｒＰｌ受容体に結合し、活性化する、ＰＴＨ関連ポリペプチド（ＰＴＨｒＰ）、例えば、下記の表１において特定されるポリペプチドを指す。他のＰＴＨ化合物は、米国特許第９，４９２，５０８号において議論されており、その内容は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【0036】
【表1】
【0037】
本明細書において使用される「ＰＴＨ化合物」という表現はまた、上記に記載される配列を有するが、アミド連結およびエステル連結などの非アミド連結の両方を含む、例えば、デプシペプチドのような骨格を有する、ポリ（アミノ酸）コンジュゲートを含む。デプシペプチドは、骨格がアミド（ペプチド）結合およびエステル結合の両方を含む、アミノ酸残基の鎖である。したがって、本明細書において使用される「側鎖」という用語は、アミノ酸部分が、タンパク質およびペプチドにおけるなどのアミン結合を通して接続されている場合に、アミノ酸部分のアルファ－炭素に結合した部分、または例えば、デプシペプチドの場合におけるなどのポリ（アミノ酸）コンジュゲートの骨格に結合した任意の炭素原子を含む部分のいずれかを指す。
【0038】
本明細書において使用される「ペプチド」という用語は、少なくとも２および最大で５０を含むアミノ酸モノマー部分の鎖を指し、これは、ペプチド（アミド）連結によって連結された「アミノ酸残基」と称されることもある。アミノ酸モノマーは、タンパク質原性アミノ酸および非タンパク質原性アミノ酸からなる群から選択され得、Ｄ－またはＬ－アミノ酸であり得る。「ペプチド」という用語はまた、ペプチド模倣体、例えば、ペプトイド、ベータ－ペプチド、環状ペプチドおよびデプシペプチドを含み、最大で５０を含むモノマー部分を有するそのようなペプチド模倣体鎖を包含する。
【0039】
一つの実施態様において、本発明のＰＴＨ化合物は、短い循環半減期を有するが、ＰＴＨ１受容体のＲ０コンフォメーションに強力に結合するように設計された、ヒトＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの合成３６アミノ酸ハイブリッドペプチドアナログである（参考文献５）。別個のＰＴＨ１受容体のコンフォメーションＲ０に対する本発明のＰＴＨ化合物の高親和性は、複数ラウンドのＧタンパク質共役、ならびに大きく延長されたシグナル伝達および細胞応答（すなわち、カルシウム代謝における作用の延長された期間）をもたらす活性化を通して、リガンドの結合を維持する。簡易な循環半減期は、骨に対する有害効果（すなわち、骨再吸収）を促進し、起立性低血圧などの心臓血管の安全性事象に寄与するであろう延長されたＰＴＨ受容体曝露の可能性を減少させることが意図される。
【0040】
ある特定の実施態様において、本発明のＰＴＨ化合物は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０に示されるアミノ酸配列を有するペプチドである。
【0041】
ある特定の実施態様において、本発明のＰＴＨ化合物は、本明細書において「ＡＺＰ－３６０１」とも称される、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するペプチドである。
【0042】
ＡＺＰ－３６０１の薬理学的効果は、ＨＰのげっ歯類モデルおよび正常なサルにおいて観察されている。副甲状腺機能低下症マウスにおいて、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ～２０ｎｍｏｌ／ｋｇの範囲の用量のＡＺＰ－３６０１の単回皮下（ｓｃ）注射は、最大で７２時間、血清カルシウムを正常レベルに増加させ、８時間を超えて、血清無機リンを正常レベルに減少させたが、より高い用量で注射されたＰＴＨ（１－３４）は、さらにより一時的に、血清カルシウムを増加させ、血清無機リンを減少させた（血清カルシウムについて＜８時間、および血清無機リンについて＜４時間）（参考文献７）。類似の結果は、副甲状腺機能低下症／甲状腺機能低下症ラットにおいても観察され、ここで、ＡＺＰ－３６０１による２８時間の長期間治療が、尿中カルシウム排泄を増加させることなく、血清カルシウムおよび血清無機リンを回復させたことを実証した（参考文献８）。
【0043】
非ヒト霊長類におけるＡＺＰ－３６０１投与は、有意な最大の効果が、２．１μｇ／ｋｇ～４．３μｇ／ｋｇのＡＺＰ－３６０１注射２４時間後に測定されたことを示す。１０．７μｇ／ｋｇまたは４２．７μｇ／ｋｇの最高用量レベルは、高カルシウム血症を有意に誘導し、血清カルシウムは、注射後少なくとも４日間、上昇したままであった（参考文献８）。
【0044】
本発明は、ＰＴＨ化合物、特にＡＺＰ－３６０１などの長時間作用型ＰＴＨ化合物の連日投与が、ＰＴＨ療法の開始からちょうど２８日以内に、血清カルシウムレベルを正常レベル（８．３～１０．６ｍｇ／ｄＬまたは２．０７５～２．６２ｍｍｏｌ／Ｌ）に回復させ、ＳＯＣの離脱を可能にするという本研究者らの意外な知見に起因する。意外なことには、本研究者らは、これらの結果が、骨の完全性を損なうことなく、すなわち、骨量の低減なく、達成されたことを見出した。本研究者らはまた、意外なことに、ＡＺＰ－３６０１の連日投与が、高カルシウム尿症対象における尿中カルシウムを正常化することを見出した。本知見の別の意外な態様は、持続的な効果が、ＡＺＰ－３６０１の短い循環半減期にもかかわらず達成されたという本研究者らの観察に起因する。
【0045】
したがって、本研究者らは、ＡＺＰ－３６０１の連日投与が、急性的に副甲状腺が摘出されたＨＰの前臨床げっ歯類モデルとして、既にバランスが保たれた骨代謝回転を有する対象における骨に対する中立的効果を生じることを見出した。加えて、連日のＡＺＰ－３６０１のバランスが保たれた同化／異化効果は、確立されたＨＰおよび減速／停止した骨代謝回転を有するヒト対象の骨に対するバランスが保たれた生理学的な同化／異化効果を生じることを実証した。
【0046】
一つの実施態様において、本発明は、したがって、対象における副甲状腺機能低下症（ＨＰ）の管理および／または治療のための方法に関する。本方法は、ある用量の本明細書において定義されたＰＴＨ化合物を対象に投与する工程を含む。
【0047】
一部の例において、本発明の方法を必要とする対象は、副甲状腺機能低下症患者（ＨＰ患者）である。副甲状腺機能低下症は、低カルシウム血症および高リン血症をもたらし得る。結果として、副甲状腺機能低下症患者は、神経筋の易刺激性、腎臓合併症、および血管石灰化を含む、ある範囲の重度で潜在的な生命を脅かす短期および長期合併症を経験し得る。認知機能障害も一般的である。ＨＰ患者におけるＰＴＨの調節なしでは、低い骨代謝回転状態が存在し、骨代謝回転マーカーは、正常範囲の半分より低い。その結果として、ＨＰ患者は、健康な個体と比較して、わずかに高い骨塩量を有する。ＨＰ患者は、健康な個体と比較して、わずかに高い平均ＢＭＤを有する。しかしながら、ＢＭＤについての平均値は、ＨＰなしの対象よりも高いが、ＨＰ集団においてかなりの多様性が存在し、多くの患者は、平均ＢＭＤよりも低い。これらの患者の多くは、閉経後の女性であり、ＨＰの開始の数年前に骨減少症または骨粗鬆症を発生していることがある。さらにまた、一部の患者において観察された骨密度の増加にもかかわらず、ＨＰ患者における異常な骨微細構造が、レジリエンスの減少をもたらし得る。ＨＰ患者において観察された骨密度の増加は、集団研究において実証されたように、骨折のリスクに対する予防効果を増加させるものではなく、この疾患に関連する骨質の低下による相殺効果による可能性がある。特に高カルシウム尿症の傾向があるＨＰ患者の１つのサブセット：常染色体優性副甲状腺機能低下症を有するサブセットが存在する（５、６、８、９）。これは、治療前のベースラインで、腎臓における構成的活性カルシウム受容体が、腎臓カルシウム排泄を活性化するためである。
【0048】
一部の例において、ＰＴＨ化合物は、対象に連日投与される。一部の例において、ＰＴＨ化合物は、対象に１日１回投与される。
【0049】
一部の実施態様において、本発明の方法に従ってＰＴＨ化合物の投与を必要とする対象には、骨量減少の増加のリスクがあるか、またはそれを経験している対象が含まれる。一部の実施態様において、本発明の方法に従ってＰＴＨ化合物の投与を必要とする対象には、骨の完全性の減少のリスクがあるか、またはそれを経験している対象が含まれる。一部の例において、本発明に従ってＰＴＨ化合物の投与を必要とする対象は、高カルシウム尿症対象（すなわち、尿中の過剰のカルシウムを実証する）である。一部の実施態様において、本発明の方法に従ってＰＴＨ化合物の投与を必要とする対象は、骨量減少の増加のリスクがあるか、またはそれを経験しており、高カルシウム尿症である対象を含む。一部の例において、本発明の方法に従ってＰＴＨ化合物の投与を必要とする対象は、周閉経期の女性または閉経後の女性である。一部の他の例において、対象は、骨減少症および骨粗鬆症などの骨量減少関連状態を患っている。
【0050】
一つの実施態様において、本発明の方法は、ＰＴＨ化合物を対象に投与しながら、対象においてＨＰの標準治療を漸減する工程をさらに含む。
【0051】
一部の実施態様において、対象において標準治療を漸減する工程は、経口カルシウムの連日摂取を減少させること、および活性ビタミンＤの連日摂取を減少させることによって行われる。一部の他の実施において、対象を標準治療から漸減する工程は、１日用量のＰＴＨ化合物の投与が、対象において安定なアルブミン補正血清カルシウムレベルをもたらすまで行われる。
【0052】
一部の実施態様において、対象において標準治療を漸減する工程は、ビタミンＤの投与が排除されるまで、およびカルシウムの投与が低減されるまたは６００ｍｇ／日を下回って低減されるまで、段階的な手法で行われる。
【0053】
一部の実施態様において、本発明の方法は、ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから１２週間以内に、対象において標準治療を漸減する工程を含む。一部の実施態様において、本発明の方法は、ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから１０週間以内に、対象において標準治療を漸減する工程を含む。本発明の方法は、ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから８週間以内に、対象において標準治療を漸減する工程を含む。本発明の方法は、ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから６週間以内に、対象において標準治療を漸減する工程を含む。本発明の方法は、ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから４週間以内に、対象において標準治療を漸減する工程を含む。本発明の方法は、ＰＴＨ化合物の初回用量が投与されたときから２週間以内に、対象において標準治療を漸減する工程を含む。さまざまな用量設定スキームが好適である。ある特定の実施態様において、患者において標準治療を漸減する工程は、段階的な低減、それに続く経口投与される活性ビタミンＤの完全な省略、それに続く段階的な低減、それに続く経口投与されるカルシウムの完全な省略を含む。例えば、ラクトース耐性対象の場合であり得るように、一部の対象の食事が、十分なカルシウムの栄養摂取（通常、１日あたり＜７５０ｍｇのカルシウムであると考えられる）を可能にしないことが理解される。これらの対象は、例えば、カルシウム錠剤の形態などの１日１回のカルシウムの経口投与の形態で、経口カルシウム補充を取り続ける。しかしながら、このカルシウム補充は、副甲状腺機能低下症の治療に関連せず、健康な対象における一般的な行為でもある。
【0054】
一部の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、１０μｇ／日～１２０μｇ／日、または１０μｇ／日～１００μｇ／日、または１０μｇ／日～９０μｇ／日、または毎日１０μｇ／日～８０μｇ／日、または１０μｇ／日～７０μｇ／日、または１０μｇ／日～６０μｇ／日または１０μｇ／日～５０μｇ／日、または２０μｇ／日～１２０μｇ／日、または２０μｇ／日～１００μｇ／日、または２０μｇ／日～９０μｇ／日、または毎日２０μｇ／日～８０μｇ／日、または２０μｇ／日～７０μｇ／日、または２０μｇ／日～６０μｇ／日または２０μｇ／日～５０μｇ／日の範囲である。
【0055】
一部の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、１２０μｇ／日である。一部の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、１００μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、９０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、８０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、７０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、６０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、５０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、４０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、３０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、２０μｇ／日である。一部の他の実施態様において、対象に投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、１０μｇ／日である。
【0056】
一部の実施態様において、本発明の方法は、ＰＴＨの初回１日用量が、治療の１日目に対象に投与される、段階的な方法である。その後の治療の日において、対象は、活性ビタミンＤの摂取がもはや必要なく、カルシウムの摂取が５００ｍｇ／日以下に低減されるまで、活性ビタミンＤおよびカルシウムの摂取を減少させることによって、標準治療は漸減される。
【0057】
一部の例において、活性ビタミンＤの経口摂取の減少は、以下の通りである：最初に、経口活性ビタミンＤのベースライン用量からの５０％の低減；二番目に、経口ビタミンＤのベースライン用量からの７５％の低減；および経口活性ビタミンＤのベースライン用量からの１００％の低減。
【0058】
一部の例において、カルシウムの経口摂取の減少は、以下の通りである：最初に、カルシウムのベースライン用量からの５０％の低減；二番目に、カルシウムのベースライン用量からの７５％の低減；およびカルシウム摂取の６００ｍｇ／日以下のみでそのまま。
【0059】
一部の実施態様において、本方法はまた、ＰＴＨの初回１日用量を増加させて、カルシウムおよび活性ビタミンＤ摂取の所望の低減を達成する工程を含む。一部の例において、ＰＴＨ化合物の初回１日用量は、５μｇ／日、１０μｇ／日、１５μｇ／日、２０μｇ／日、２５μｇ／日、３０μｇ／日、３５μｇ／日、４０μｇ／日、４５μｇ／日、５０μｇ／日、５５μｇ／日、６０μｇ／日、６５μｇ／日、７０μｇ／日、７５μｇ／日、８０μｇ／日、８５μｇ／日、９０μｇ／日、９５μｇ／日、１００μｇ／日、１１０μｇ／日、または１２０μｇ／日である。一部の例において、投与されるＰＴＨ化合物の１日用量は、２μｇ／日、５μｇ／日、１０μｇ／日、１５μｇ／日、２０μｇ／日、２５μｇ／日、３０μｇ／日、またはそれ以上に増加される。ＰＴＨ化合物の増加は、ＰＴＨ化合物の初回用量の投与の数日後または数週間後に必要となり得る。
【0060】
一部の実施態様において、本発明の方法は、皮下（ｓｃ）注射として、対象への１０μｇ／日の濃度の本明細書に定義されるＰＴＨ化合物の初回１日用量の投与による治療を開始し、同時に、活性ビタミンＤの投与を少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、または少なくとも５０％減少させることを含む。本方法はまた、治療の開始後（例えば、ＰＴＨ化合物の初回用量の投与後）３～７日ごとに、およびそれぞれの用量の変更後に、血清カルシウム（およびアルブミン）濃度をモニターする工程を含む。ＰＴＨ化合物の用量は、例えば、活性ビタミンＤを中止し、血清カルシウムを低正常範囲内に保ちながら、経口カルシウム補充を５００ｍｇ／日程度の量に低減するという目標で、毎日、数日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごとに用量設定され得る。安定なレジメンが達成された場合の初期の用量設定段階後、血清カルシウムおよびホスフェートは、３～６か月ごとにモニターすることができ、尿中カルシウム排泄は、毎年モニターされてもよい。
【0061】
他の実施態様において、本発明は、対象における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法であって、ＰＴＨ化合物の初回用量が、投薬レジメンで対象に投与され、ここで、ＰＴＨ化合物の初回用量が、治療の過程において増加され、そのような投薬レジメンが、ｉ）対象に投与されるＰＴＨ化合物の初回用量を用量設定して、対象における正常な血清カルシウムレベルをもたらし、第１の期間の間、そのような初回用量において対象を維持する工程、ｉｉ）対象に投与されるＰＴＨ化合物の初回用量を、第１の期間の直後の第２の期間の間、増加させて、第２の用量を達成する工程、およびｉｉｉ）場合により、ＰＴＨ化合物の第２の用量を、第３またはさらにその後の期間の間、増加させて、第３の用量を達成する工程を含む、方法に関する。一部の例において、第３またはその後の用量は、第２の用量または初回用量と、２μｇ／日、５μｇ／日、１０μｇ／日、１５μｇ／日、２０μｇ／日、２５μｇ／日、３０μｇ／日、またはそれよりも多く異なる。一部の例において、第２の用量は、初回用量と、２μｇ／日、５μｇ／日、１０μｇ／日、１５μｇ／日、２０μｇ／日、２５μｇ／日、３０μｇ／日、またはそれよりも多く異なる。ある特定の実施態様において、第１の期間は、少なくとも２週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、または少なくとも６か月である。ある特定の実施態様において、第２の期間は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、または少なくとも４か月である。
【0062】
他の実施態様において、本発明は、対象における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法であって、対象において、ｉ）血清カルシウムレベルを、経口カルシウムおよび活性型ビタミンＤ補充の必要なく、正常範囲内で維持する、ｉｉ）２４時間尿中カルシウムを正常化する、ならびにｉｉｉ）骨の完全性を維持することを可能にする、方法に関する。本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程であって、ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する、工程を含む。一部の例において、本方法は、血清カルシウムレベルを、８．３ｍｇ／ｄＬ～１０．６ｍｇ／ｄＬまたは２．０７５ｍｍｏｌ／Ｌ～２．６５ｍｍｏｌ／Ｌ．に維持することを可能にする。一部の例において、本方法は、２４時間尿中カルシウムを、約１００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日～約１２５ｍｇ／日に正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、ＰＴＨ化合物の投与の１２週間以内に対象における２４時間尿中カルシウムを正常化する。一部の例において、本方法は、２４時間尿中カルシウムを、ＰＴＨ化合物の投与の１２週間以内に約１００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、またはＰＴＨ化合物の投与の１２週間以内に約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、またはＰＴＨ化合物の投与の１２週間以内に約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、またはＰＴＨ化合物の投与の１２週間以内に約１００ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、またはＰＴＨ化合物の投与の１２週間以内に約１００ｍｇ／日～約１２５ｍｇ／日に正常化することを可能にする。一部の例において、対象は、高カルシウム尿症患者である。
【0063】
一部の例において、本方法は、骨バイオマーカーおよび骨の完全性を正常範囲内で維持し、それによって、ＨＰ患者における骨代謝回転を回復することを可能にする。本明細書において使用される場合、「骨代謝回転」という表現は、成熟骨組織を骨格から除去し、新しい骨組織を形成することによる、生涯にわたるプロセスを指す。これらのプロセスはまた、骨折のような傷害後だけでなく、微小損傷後の骨の再形成および置き換えを制御する。
【0064】
一部の実施態様において、本発明は、対象の集団における副甲状腺機能低下症を管理または治療するための方法であって、集団の対象において、ｉ）血清カルシウムレベルを、経口カルシウムおよび活性型ビタミンＤ補充の必要なく、正常範囲内で維持する、ｉｉ）２４時間尿中カルシウムを正常化する、ならびにｉｉｉ）骨の完全性を維持することを可能にする、方法に関する。本方法は、ある用量のＰＴＨ化合物を対象に投与する工程であって、ＰＴＨ化合物が配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する、工程を含む。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約９０％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約８５％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約８０％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約７５％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約７０％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約６５％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約６０％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約５５％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。一部の例において、本方法は、集団の高カルシウム尿症対象の少なくとも約５０％において、２４時間尿中カルシウムを正常化することを可能にする。
【0065】
ある特定の実施態様において、ＰＴＨ化合物の投与は、経口、静脈内、筋肉内、眼、局所、皮膚、皮下、または直腸である。
【0066】
ある特定の実施態様において、本発明の方法は、ＰＴＨ化合物を注射によって投与する工程を含む。ある特定の例において、ＰＴＨ化合物は、皮下注射によって投与される。ある特定の例において、ＰＴＨ化合物は、皮下注射によって１日１回投与される。
【0067】
一部の実施態様において、本発明は、対象における副甲状腺機能低下症の管理または治療のための医薬組成物であって、医薬組成物が、１日用量のＰＴＨ化合物を含む、医薬組成物に関する。一部の実施において、ＰＴＨ化合物は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有するペプチド（ＡＺＰ－３６０１）である。
【0068】
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の活性成分、例えば、少なくとも１つのＰＴＨ化合物（例えば、ＡＺＰ－３６０１）など、および１つ以上の賦形剤を含有する組成物、ならびに組成物の任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を指す。したがって、本発明の使用のための医薬組成物は、１つ以上のＰＴＨ化合物および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【0069】
本明細書において使用される場合、「賦形剤」という用語は、薬物またはプロドラッグなどの治療薬とともに投与される、希釈剤、アジュバント、またはビヒクルを指す。そのような薬学的賦形剤は、無菌液体、例えば、水、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油であり得、限定されるものではないが、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む。水は、医薬組成物が経口投与される場合の賦形剤についての例である。生理食塩水および水性デキストロースは、医薬組成物が静脈内投与される場合の賦形剤の例である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、ある特定の実施態様において、注射用溶液のための液体賦形剤として用いられる。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、フェノール、メチオニンおよびヒスチジンなどのアミノ酸（例えば、Ｌ－メチオニンおよびＬ－ヒスチジン）、マンニトール、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望により、医薬組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、トリス、炭酸塩、リン酸塩、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－ｌ－ピペラジンエタンスルホン酸）、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸のようなｐＨ緩衝剤を含有することもでき、または、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー、ポロキサミン、ＣＨＡＰＳ、Ｉｇｅｐａｌのような界面活性剤、または例えば、グリシン、リジンもしくはヒスチジンのようなアミノ酸を含有することができる。これらの医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態を取ることができる。医薬組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの賦形剤を用いて、坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば、医薬グレードのマンニトール、クエン酸塩、ＬＬＣ、ＳＮＡＣ、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような組成物は、患者への適正な投与のための形態を提供するように、好適な量の賦形剤と一緒に、治療有効量の薬物または生物学的に活性な部分を含有する。製剤は、投与の様式に適していなければならない。本明細書において使用される場合、「液体組成物」という用語は、水溶性ＰＴＨ化合物、および水などの１つ以上の溶媒を含む混合物を指す。
【0070】
本明細書において使用される「薬物」という用語は、副甲状腺機能亢進症の治療において使用される物質、例えば、ＰＴＨ化合物を指す。薬物が別の部分にコンジュゲートされる場合、薬物が起源である得られる生成物の部分は、「薬物部分」と称される。
【0071】
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、「可逆的プロドラッグリンカー部分」または「可逆的リンカー部分」とも称される可逆的リンカー部分を通して、薬物部分が、可逆的および共有結合的に特定の保護基に接続されている共有結合コンジュゲートを指し、これは、生物学的に活性な部分との可逆的な連結を含み、特定の保護基は、親化合物の望ましくない特性を変更または排除する。これはまた、薬物における望ましい特性の増強、および望ましくない特性の抑制を含む。特定の非毒性保護基は、「キャリア」と称される。プロドラッグは、その対応する薬物の形態中の可逆的および共有結合的に結合した薬物部分を放出する。言い換えれば、プロドラッグは、可逆的リンカー部分を介してキャリア部分に共有結合的および可逆的にコンジュゲートされた薬物部分を含むコンジュゲートであり、キャリアの可逆的リンカー部分への共有結合的および可逆的コンジュゲーションは、直接またはスペーサーを通してのいずれかである。そのようなコンジュゲートは、遊離未修飾薬物の形態で、以前にコンジュゲートされた薬物部分を放出する。
【0072】
本明細書において使用される場合、「試薬」という用語は、別の化合物または薬物の官能基との反応のための少なくとも１つの官能基を含む化合物を意味する。官能基（第１級もしくは第２級アミン、またはヒドロキシル官能基など）を含む薬物も試薬であることが理解される。
【0073】
ある特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、ｐＨ３～ｐＨ８（ｐＨ３とｐＨ８を含む）のｐＨを有する。ある特定の実施態様において、医薬組成物は、ｐＨ４～ｐＨ６（ｐＨ４とｐＨ６を含む）のｐＨを有する。ある特定の実施態様において、医薬組成物は、ｐＨ４～ｐＨ５（ｐＨ４とｐＨ５を含む）のｐＨを有する。一部の実施態様において、医薬組成物は５．６＋／－０．３のｐＨを有する。
【0074】
ある特定の実施態様において、医薬組成物は、液体または懸濁液組成物である。医薬組成物は、ＰＴＨ化合物が水溶性である場合に、液体組成物であり、ＰＴＨ化合物が水不溶性である場合に、懸濁液製剤であることが理解される。ある特定の実施態様において、医薬組成物は、患者への投与前に再構成される乾燥製剤である。
【0075】
そのような液体、懸濁液、乾燥または再構成医薬組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含む。非経口的製剤において使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、浸透圧調節剤、保存剤、安定剤、抗吸収剤、酸化保護剤、増粘剤／粘度（活性物の両濃度（２５０および５００μｇ／ｍＬ）について１．０９ｍＰａ＊ｓで測定される）増強剤、または他の補助剤として分類され得る。しかしながら、一部の場合において、１つの賦形剤が、２つまたは３つの機能を有することがある。ある特定の実施態様において、少なくとも１つの賦形剤は、（ｉ）緩衝剤：ｐＨを所望の範囲に維持する生理学的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩および酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩；Ｍｇ（ＯＨ）２またはＺｎＣＣｆｉなどの制酸剤も使用され得る；（ｉｉ）浸透圧調節剤：注射部位で浸透圧の相違に起因する細胞の損傷から生じ得る痛みを最小化する；グリセリンおよび塩化ナトリウムがその例である；有効濃度は、血清について想定される浸透圧２８２～３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇを使用する浸透圧測定によって決定することができる（一部の例において、浸透圧はその間であってもよい）；（ｉｉｉ）保存剤および／または抗菌剤：複数回用量非経口製剤は、注射の際に感染する患者のリスクを最小化するために十分な濃度で保存剤の添加を必要とし、対応する規制要件が確立されている；典型的な保存剤としては、ｍ－クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール、および塩化ベンザルコニウムが挙げられる；（ｉｖ）安定剤：安定化は、タンパク質を安定化する力の強化によって、変性状態の不安定化によって、または賦形剤のタンパク質への直接結合によって達成される；安定剤は、アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン、糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ、六リン酸塩、リガンド、例えば、二価金属イオン（亜鉛、カルシウムなど）、他の塩、または有機分子、例えば、フェノール誘導体であってもよい；加えて、オリゴマーまたはポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、ＰＥＧ、またはＰＶＰ、またはプロタミン、またはＨＳＡが使用されてもよい；（ｖ）抗吸収剤：主にイオン性もしくは非イオン性界面活性剤、または他のタンパク質、または可溶性ポリマーを使用して、製剤の容器の内部表面を競合的にコーティングまたはそれに吸収される；例えば、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８）、ＰＥＧドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリソルベート２０および８０、デキストラン、ポリエチレングリコール、ＰＥＧポリヒスチジン、ＢＳＡおよびＨＳＡ、ならびにゼラチン；賦形剤の選択した濃度および種類は、回避される効果に依存するが、典型的には、界面活性剤の単分子層は、ＣＭＣ値のすぐ上で界面に形成される；（ｖｉ）酸化保護剤：抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、没食子酸プロピル、およびビタミンＥ；キレート化剤、例えば、クエン酸、ＥＤＴＡ、六リン酸塩、およびチオグリコール酸も使用されてもよい；（ｖｉｉ）増粘剤または粘度増強剤：懸濁液の場合において、バイアルおよび注射器における粒子の沈降を遅らせ、粒子の混合および再懸濁を容易にし、懸濁液を容易に注射させる（すなわち、注射器のプランジャーにおける低い力）ために使用される；好適な増粘剤または粘度増強剤は、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ Ｕｌｔｒｅｚ １０のようなカルボマー増粘剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）またはジエチルアミノエチルセルロース（ＤＥＡＥまたはＤＥＡＥ－Ｃ）のようなセルロース誘導体、コロイド状ケイ酸マグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）またはケイ酸ナトリウム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、Ｓａｔｉａ ｇｕｍ ＵＴＣ ３０のようなカラギーナン、脂肪族ポリ（ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ－またはＬ－乳酸）（ＰＬＡ）およびポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）ならびにそれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）、Ｄ，Ｌ－ラクチド、グリコリドおよびカプロラクトンのターポリマー、ポロキサマー、ポリ（オキシエチレン）－ポリ（オキシプロピレン）－ポリ（オキシエチレン）のトリブロックを構成する親水性ポリ（オキシエチレン）ブロックおよび疎水性ポリ（オキシプロピレンブロック）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート／ポリブチレンテレフタレートコポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、デキストランまたはその誘導体、デキストランおよびＰＥＧの組み合わせ、ポリジメチルシロキサン、コラーゲン、キトサン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および誘導体、ポリアルキルイミド、ポリ（アクリルアミド－ｃｏ－ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡ））、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、ポリラクチド（ＰＬＡ）もしくはポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）などの疎水性Ａブロックおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはポリビニルピロリドンなどの親水性Ｂブロックから構成されるＡＢＡトリブロックまたはＡＢブロックコポリマーである；そのようなブロックコポリマーおよび上述のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動（投与を容易にするために室温では流体状態、および注射後の体温でゾル－ゲル転移温度を上回ってゲル状態）を示してもよい；（ｖｉｉ）拡散剤：限定されるものではないが、ヒアルロン酸などの間質空間における細胞外マトリックスの構成要素、結合組織の細胞内空間において見出される多糖の加水分解により結合組織の透過性を調節する；限定されるものではないが、ヒアルロニダーゼなどの拡散剤は、細胞外マトリックスの粘度を一時的に減少させ、注射された薬物の拡散を促進する；ならびに （ｉｘ）他の補助剤：例えば、湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼ；酸および塩基、例えば、塩酸および水酸化ナトリウムは、製造の間のｐＨ調整のために必要な補助剤である；からなる群から選択される。
【0076】
本明細書に定義されるＰＴＨ化合物の投与は、対象および疾患状態を治療する化合物の濃度をもたらす、任意の好適な手段によってであってもよい。一部の例において、ＰＴＨ化合物は、任意の適切な量で、任意の好適な担体物質を含有していてもよく、一般に、組成物／用量の総重量の０．０２５重量％～１重量％の量で存在する。組成物は、例えば、錠剤、アンプル、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、水薬、浸透圧送達デバイス、坐剤、注腸剤、注射剤、インプラント、スプレー剤、またはエアロゾル剤の形態であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬品プラクティス（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８－１９９９年、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）に従って製剤化され得る。
【0077】
医薬組成物は、投与の際にすぐ、または投与後の任意の所定の時間もしくは期間で活性化合物を放出するように製剤化されてもよい。後者の種類の組成物は、一般に、制御放出製剤として公知であり、これは、（ｉ）延長された期間にわたって、身体内で、実質的に一定濃度の本発明の薬剤を作出する製剤；（ｉｉ）所定のラグタイム後に、延長された期間にわたって、身体内で、実質的に一定濃度の本発明の薬剤を作出する製剤；（ｉｉｉ）身体内の薬剤の有効レベルを比較的一定に維持し、同時に、薬剤の血漿レベルの変動に関連する望ましくない副作用を最小化することによって、所定の期間の間、薬剤の作用を持続する製剤（鋸歯状動態パターン）；（ｉｖ）所望の組織もしくは臓器に隣接してまたはその中における、例えば、制御放出組成物の空間的な配置で、薬剤の作用を局在化する製剤；（ｖ）投薬する、例えば、１週間に１回または２週間ごとに１回組成物を投与する利便性を達成する製剤；ならびに（ｖｉ）化合物を特定の標的細胞型に送達する担体または化学物質誘導体を使用することによって、薬剤の作用を標的にする製剤を含む。放出制御製剤の形態の化合物の投与は、胃腸管における狭い吸収ウィンドウまたは比較的短い生物学的半減期を有する化合物に対して、特に好ましい。
【0078】
放出の速度が問題の化合物の代謝の速度を上回る放出制御を得るために、多くの戦略のいずれかを追及することができる。一例において、放出制御は、さまざまな製剤パラメーター、ならびに例えば、さまざまな種類の放出制御組成物およびコーティングを含む成分の適切な選択によって得られる。したがって、化合物は、投与の際に化合物が制御された様式で放出される医薬組成物に、適切な賦形剤を用いて製剤化される。例としては、単一または複数単位の錠剤またはカプセル剤組成物、油性液剤、懸濁剤、乳濁剤、マイクロカプセル、分子複合体、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
【0079】
本明細書に記載されるＰＴＨ化合物を含む組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体およびアジュバントを含有する、剤形、製剤での注射、注入もしくは埋め込み（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など）によって、または好適な送達デバイスもしくはインプラントを介して、非経口投与されてもよい。
【0080】
一部の実施態様において、本発明の医薬組成物は、プレフィルドペンで提供される。
【0081】
一部の実施態様において、プレフィルドペンは、約２０μｇ～約７５０μｇ、約２０μｇ～約５００μｇ、約２０μｇ～約２５０μｇ、または約３２０μｇ～約１００μｇのＰＴＨ化合物を含む。
【0082】
非経口的使用のための組成物は、単位剤形（例えば、単回用量アンプル中）、またはいくつかの用量を含有し、好適な保存剤が添加されていてもよいバイアルで提供されてもよい（下記を参照されたい）。組成物は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、注入デバイス、もしくはインプラント用送達デバイスの形態であってもよく、または使用前に、水もしくは別の好適なビヒクルで再構成される乾燥粉末として提示されてもよい。活性薬剤は別として、組成物は、好適な非経口的に許容される担体および／または賦形剤を含んでいてもよい。活性薬剤は、放出制御のために、ミクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれていてもよい。さらにまた、組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、および／または分散剤を含んでいてもよい。
【0083】
上記に示されたように、本発明による医薬組成物は、無菌注射に好適な形態であってもよい。そのような組成物を調製するために、好適な活性薬剤は、非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁される。中でも、用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムもしくは好適な緩衝液の添加によって好適なｐＨに調整された水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、デキストロース溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。水性製剤はまた、１つ以上の保存剤（例えば、メチル、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸）を含有していてもよい。化合物の１つが水にほとんど溶解しないか、わずかしか溶解しない場合において、溶解増強剤または可溶化剤を添加することができ、または溶媒は、１０～６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールなどを含んでいてもよい。
【実施例0084】
実施例１：ＨＰ ＰＴＸマウスモデルにおける血清カルシウムレベルに対するＡＺＰ－３６０１の効果
血清カルシウムに対する効果の増強が、ＨＰが副甲状腺摘出またはＰＴＸによって誘導された前臨床マウスモデルにおいて観察され、ここで、ＡＺＰ－３６０１が、血液カルシウムおよびホスフェートレベルの回復および維持において、天然ＰＴＨ（１－３４）よりも強力で有効であったことが観察された。図１において、黒線は、マウスにおけるＰＴＸの影響を示し、正常レベルを十分に下回る血清カルシウムレベルをもたらす。２００μｇ／ｋｇのＰＨＴ（１－３４）（青線）によるＰＴＸマウスの単回投薬は、その短い半減期およびＰＴＨ１受容体のＲ０コンフォメーションとのそのより弱い相互作用と一致して、血清カルシウムの一過性の上昇を引き起こした。対照的に、２０、４０または８０μｇ／ｋｇ（それぞれ、黄線、オレンジ線、茶線）のＡＺＰ－３６０１によるＰＴＸマウスの単回投薬は、ＰＴＨ１受容体のＲ０コンフォメーションとのその強力な相互作用と一致して、ＰＴＨ（１－３４）と同等の短い半減期を有するＡＺＰ－３６０１にもかかわらず、最大で７２時間持続した血清カルシウムの用量関連正常化を誘導した。
血清カルシウムに対する効果の増強が、ＨＰが副甲状腺摘出またはＰＴＸによって誘導された前臨床マウスモデルにおいて観察され、ここで、ＡＺＰ－３６０１が、血液カルシウムおよびホスフェートレベルの回復および維持において、天然ＰＴＨ（１－３４）よりも強力で有効であったことが観察された。図１において、黒線は、マウスにおけるＰＴＸの影響を示し、正常レベルを十分に下回る血清カルシウムレベルをもたらす。２００μｇ／ｋｇのＰＨＴ（１－３４）（青線）によるＰＴＸマウスの単回投薬は、その短い半減期およびＰＴＨ１受容体のＲ０コンフォメーションとのそのより弱い相互作用と一致して、血清カルシウムの一過性の上昇を引き起こした。対照的に、２０、４０または８０μｇ／ｋｇ（それぞれ、黄線、オレンジ線、茶線）のＡＺＰ－３６０１によるＰＴＸマウスの単回投薬は、ＰＴＨ１受容体のＲ０コンフォメーションとのその強力な相互作用と一致して、ＰＴＨ（１－３４）と同等の短い半減期を有するＡＺＰ－３６０１にもかかわらず、最大で７２時間持続した血清カルシウムの用量関連正常化を誘導した。
【0085】
実施例２：ＨＰ ＴＰＴＸラットモデルにおける血清カルシウムレベルに対するＡＺＰ－３６０１の効果
甲状腺－副甲状腺摘出またはＴＰＴＸラットを、３．８μｇ／ｋｇ／日～３０．７μｇ／ｋｇ／日の範囲の用量のＡＺＰ－３６０１の連日皮下注射により治療した。治療は２８日間継続した。ＡＺＰ－３６０１による長期間治療により、ＴＰＴＸラットにおいて血清カルシウムレベルの用量依存性の漸進的正常化が生じ、血液ホスフェートレベルを低減した。カルシウムの増加は経時的に（最初の１５～２１日にわたって）蓄積されたが、その後より一定になった。これは、定常状態の効果の発生を示す（図２）。累積的効果に起因して、単回注射で必要な用量と比較して、より低い用量のＡＺＰ－３６０１が、血液カルシウムレベルを最終的に正常範囲へ増加させるのに必要だった。反復投与により、７．７μｇ／ｋｇ（１．８ｎｍｏｌ／ｋｇ）／日の用量が、最適であることが見出された。この用量は、尿中カルシウム排泄を増加させることなく、および骨におけるいかなる有意な変化も生じることなく、血液カルシウムを正常化した。天然ＰＴＨ（１－８４）を１日１回注射されたＴＰＴＸラットにおいて、ビヒクル治療ＴＰＴＸラットにおけるレベルと比較して、血液カルシウムレベルの持続性の増加はなく、血液ホスフェートレベルのわずかな低減のみがあった（図２）。
甲状腺－副甲状腺摘出またはＴＰＴＸラットを、３．８μｇ／ｋｇ／日～３０．７μｇ／ｋｇ／日の範囲の用量のＡＺＰ－３６０１の連日皮下注射により治療した。治療は２８日間継続した。ＡＺＰ－３６０１による長期間治療により、ＴＰＴＸラットにおいて血清カルシウムレベルの用量依存性の漸進的正常化が生じ、血液ホスフェートレベルを低減した。カルシウムの増加は経時的に（最初の１５～２１日にわたって）蓄積されたが、その後より一定になった。これは、定常状態の効果の発生を示す（図２）。累積的効果に起因して、単回注射で必要な用量と比較して、より低い用量のＡＺＰ－３６０１が、血液カルシウムレベルを最終的に正常範囲へ増加させるのに必要だった。反復投与により、７．７μｇ／ｋｇ（１．８ｎｍｏｌ／ｋｇ）／日の用量が、最適であることが見出された。この用量は、尿中カルシウム排泄を増加させることなく、および骨におけるいかなる有意な変化も生じることなく、血液カルシウムを正常化した。天然ＰＴＨ（１－８４）を１日１回注射されたＴＰＴＸラットにおいて、ビヒクル治療ＴＰＴＸラットにおけるレベルと比較して、血液カルシウムレベルの持続性の増加はなく、血液ホスフェートレベルのわずかな低減のみがあった（図２）。
【0086】
実施例３：ＨＰ ＰＴＸマウスモデルにおける尿中カルシウムレベルに対するＡＺＰ－３６０１の評価
ＰＴＸマウスの前臨床研究において、ＡＺＰ－３６０による単回投薬は、血清カルシウムレベルの著しい上昇にもかかわらず、尿中カルシウム排泄の正常レベルの維持をもたらした（図３）。このデータは、血清カルシウムレベルを増加させる他の手法、例えば、無機カルシウムおよびビタミンＤによる食事補充または天然ＰＴＨの継続的注入による治療から予測される高くなった尿中カルシウムのレベルとは対照的である。
ＰＴＸマウスの前臨床研究において、ＡＺＰ－３６０による単回投薬は、血清カルシウムレベルの著しい上昇にもかかわらず、尿中カルシウム排泄の正常レベルの維持をもたらした（図３）。このデータは、血清カルシウムレベルを増加させる他の手法、例えば、無機カルシウムおよびビタミンＤによる食事補充または天然ＰＴＨの継続的注入による治療から予測される高くなった尿中カルシウムのレベルとは対照的である。
【0087】
実施例４：ＨＰ ＴＰＴＸラットモデルにおける尿中カルシウムに対する反復用量のＡＺＰ－３６０１の評価
尿中カルシウムレベルに対するＡＺＰ－３６０１による反復投薬の効果を調べるために、ＴＰＴＸラットを、３．８～３０．７μｇ／ｋｇ／日の範囲の用量でのＡＺＰ－３６０１の連日皮下投与により治療した。追加対照として、天然ＰＴＨ（１－８４）またはビヒクルのいずれかの連日注射を受けたＴＰＴＸラットの別々の群、および正常（無傷の甲状腺および副甲状腺を有する、または偽）ラットの群に、ビヒクルを注射した。ＡＺＰ－３６０１によって誘導された血清カルシウムの増加にもかかわらず、顕性高カルシウム血症を誘導した３０．７ｍｇ／ｋｇ／日の最高用量を除いて、尿中カルシウムの有意な増加はなかった。高用量による尿中カルシウム排泄の観察された増加は、過剰の血液カルシウムを排出する正常な腎臓応答であった（図４）。
尿中カルシウムレベルに対するＡＺＰ－３６０１による反復投薬の効果を調べるために、ＴＰＴＸラットを、３．８～３０．７μｇ／ｋｇ／日の範囲の用量でのＡＺＰ－３６０１の連日皮下投与により治療した。追加対照として、天然ＰＴＨ（１－８４）またはビヒクルのいずれかの連日注射を受けたＴＰＴＸラットの別々の群、および正常（無傷の甲状腺および副甲状腺を有する、または偽）ラットの群に、ビヒクルを注射した。ＡＺＰ－３６０１によって誘導された血清カルシウムの増加にもかかわらず、顕性高カルシウム血症を誘導した３０．７ｍｇ／ｋｇ／日の最高用量を除いて、尿中カルシウムの有意な増加はなかった。高用量による尿中カルシウム排泄の観察された増加は、過剰の血液カルシウムを排出する正常な腎臓応答であった（図４）。
【0088】
実施例５：非ヒト霊長類におけるＡＺＰ－３６０１の生物学的活性の評価
ＡＺＰ－３６０１によって誘導された強力で持続的な生物学的活性がどのようにして甲状腺機能低下症患者に対する潜在的な臨床的有益性に変換されるかをさらに調べるために、その活性を、ヒトに非常に近い種であり、最初のヒトの用量選択に最も関連する、正常なカニクイザルにおいて調べた。ＡＺＰ－３６０１の単回注射を、正常なカニクイザルに投与した。ＡＺＰ－３６０１は、投薬後最大で１時間のみ血漿中で検出可能であったが、血清カルシウムに対する効果は、数日にわたって持続した。薬物動態プロファイルと薬力学的効果との間の解離は、ＰＴＨＩ受容体のＲ０コンフォメーションとのＡＺＰ－３６０１の強力な相互作用によって引き起こされる延長されたシグナル伝達とは逆に、ＡＺＰ－３６０１の短い循環半減期に起因する。ＡＺＰ－３６０１はまた、血液カルシウムレベルを用量依存的に増加させた。図５のパネルＡにおいて見ることができるように、血液カルシウムの有意な増加が、１．１μｇ ＡＺＰ－３６０１／ｋｇ（０．２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）の注射２４時間後に観察され、最大効果は、２．１μｇ／ｋｇ（０．５ｎｍｏｌ／ｋｇ）で観察された。２．１および４．２μｇ ＡＺＰ－３６０１／ｋｇ（０．５および１ｎｍｏｌ／ｋｇ）のより高い用量により、血液カルシウムレベルの有意な上昇が、注射後１２時間程度で観察され、単回注射後最大で７２時間まで有意に上昇したままであった。
ＡＺＰ－３６０１によって誘導された強力で持続的な生物学的活性がどのようにして甲状腺機能低下症患者に対する潜在的な臨床的有益性に変換されるかをさらに調べるために、その活性を、ヒトに非常に近い種であり、最初のヒトの用量選択に最も関連する、正常なカニクイザルにおいて調べた。ＡＺＰ－３６０１の単回注射を、正常なカニクイザルに投与した。ＡＺＰ－３６０１は、投薬後最大で１時間のみ血漿中で検出可能であったが、血清カルシウムに対する効果は、数日にわたって持続した。薬物動態プロファイルと薬力学的効果との間の解離は、ＰＴＨＩ受容体のＲ０コンフォメーションとのＡＺＰ－３６０１の強力な相互作用によって引き起こされる延長されたシグナル伝達とは逆に、ＡＺＰ－３６０１の短い循環半減期に起因する。ＡＺＰ－３６０１はまた、血液カルシウムレベルを用量依存的に増加させた。図５のパネルＡにおいて見ることができるように、血液カルシウムの有意な増加が、１．１μｇ ＡＺＰ－３６０１／ｋｇ（０．２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）の注射２４時間後に観察され、最大効果は、２．１μｇ／ｋｇ（０．５ｎｍｏｌ／ｋｇ）で観察された。２．１および４．２μｇ ＡＺＰ－３６０１／ｋｇ（０．５および１ｎｍｏｌ／ｋｇ）のより高い用量により、血液カルシウムレベルの有意な上昇が、注射後１２時間程度で観察され、単回注射後最大で７２時間まで有意に上昇したままであった。
【0089】
図５のパネルＢに図示される第２の研究において、サルに、９５μｇ／ｋｇの天然ＰＴＨ（１－８４）、４２μｇ／ｋｇの天然ＰＴＨ（１－３４）、または４２．７μｇ／ｋｇのＡＺＰ－３６０１のいずれかの単回用量を注射し、これらは、個々の化合物の分子量に対して調整された１０ｎｍｏｌｅ／ｋｇの用量と同等であった。加えて、１０．７μｇ ＡＺＰ－３６０１／ｋｇ（２．５ｎｍｏｌｅ／ｋｇ）のより低い用量も試験した。２つの用量のＡＺＰ－３６０１は、顕性高カルシウム血症を表す、正常範囲を十分に上回る血液カルシウムレベルの増加を同様に誘導し、これは、注射後少なくとも４日間上昇したままであった。対照的に、等用量の天然ＰＴＨ化合物ＰＴＨ（１－８４）およびＰＴＨ（１－３４）は、血液カルシウムを中程度にのみ増加させ、カルシウムレベルは２４時間以内にベースラインに戻った。これらの研究において、正常なカニクイザルで、ＡＺＰ－３６０１は、血清カルシウムの上昇において、天然ＰＴＨ（１－８４）およびＰＴＨ（１－３４）のいずれかよりもおよそ４０倍強力であり、より長い持続的効果を生じた（ＡＺＰ－３６０１についての数日、対、天然ＰＴＨについての数時間）。
【0090】
実施例６：血清カルシウムを正常化する用量での連日のＰＴＨ（１－３４）注射、継続的ＰＴＨ（１－３４）注入、または連日のＡＺＰ－３６０１注射のいずれかによる治療１４日後のＴＰＴＸラットにおける大腿遠位の直接比較
ＡＺＰ－３６０１の連日皮下注射とＰＴＨ（１－３４）の連日皮下注射および継続的注入の効果を直接比較するために、ＴＰＴＸラットにおいて血清カルシウムレベルを正常化したそれぞれのレジメンについての用量レベルを利用した。これらの用量は、連日注射されるＰＴＨ（１－３４）に対する５０ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日（２０５μｇ／ｋｇ／日）、継続的に注入されるＰＴＨ（１－３４）に対する３ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日（１２．３μｇ／ｋｇ／日）、および連日注射されるＡＺＰ－３６０１に対する１ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日（４．２μｇ／ｋｇ／日）に対応した。治療１４日後、大腿骨を収集し、定量的コンピュータ断層撮影によって骨塩量（ＢＭＤ）について調べた。ＢＭＤの有意な増加が、ＰＴＨ（１－３４）の連日注射により観察され、ＢＭＤの有意な減少が、継続的に注入されたＰＴＨ（１－３４）により観察され、ＢＭＤに対する有意な効果は、ＡＺＰ－３６０１の連日注射により観察されなかった。ＰＴＨ（１－３４）によるこれらの結果は、ＰＴＨＩ受容体のＲ０コンフォメーションとの強力な相互作用に起因するその増強されたシグナル伝達およびその短い循環半減期の組み合わせ効果の結果と思われ、天然ＰＴＨの間欠および継続的投与を含む以前の研究と非常に一致しており、固有のＡＺＰ－３６０１の中立的効果の証拠を提供する（図６Ａ～６Ｃ）。
ＡＺＰ－３６０１の連日皮下注射とＰＴＨ（１－３４）の連日皮下注射および継続的注入の効果を直接比較するために、ＴＰＴＸラットにおいて血清カルシウムレベルを正常化したそれぞれのレジメンについての用量レベルを利用した。これらの用量は、連日注射されるＰＴＨ（１－３４）に対する５０ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日（２０５μｇ／ｋｇ／日）、継続的に注入されるＰＴＨ（１－３４）に対する３ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日（１２．３μｇ／ｋｇ／日）、および連日注射されるＡＺＰ－３６０１に対する１ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日（４．２μｇ／ｋｇ／日）に対応した。治療１４日後、大腿骨を収集し、定量的コンピュータ断層撮影によって骨塩量（ＢＭＤ）について調べた。ＢＭＤの有意な増加が、ＰＴＨ（１－３４）の連日注射により観察され、ＢＭＤの有意な減少が、継続的に注入されたＰＴＨ（１－３４）により観察され、ＢＭＤに対する有意な効果は、ＡＺＰ－３６０１の連日注射により観察されなかった。ＰＴＨ（１－３４）によるこれらの結果は、ＰＴＨＩ受容体のＲ０コンフォメーションとの強力な相互作用に起因するその増強されたシグナル伝達およびその短い循環半減期の組み合わせ効果の結果と思われ、天然ＰＴＨの間欠および継続的投与を含む以前の研究と非常に一致しており、固有のＡＺＰ－３６０１の中立的効果の証拠を提供する（図６Ａ～６Ｃ）。
【0091】
実施例７：ＨＰ ＴＰＴＸラットモデルにおける骨塩量に対するＡＺＰ－３６０１の評価
ＡＺＰ－３６０１による反復投薬の効果を調べるために、ＴＰＴＸラットを、ビヒクルまたは３．８～３０．７μｇ／ｋｇ／日（０．９～７．２ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日）の範囲の用量でのＡＺＰ－３６０１のいずれかの連日皮下注射により治療した。追加対照として、天然ＰＴＨ（１－８４）の連日注射を受けたＴＰＴＸラットの別々の群、および正常（無傷の甲状腺および副甲状腺を有する、または偽）ラットの群に、ビヒクルを注射した。この研究の結果を図７に提示する。ＡＺＰ－３６０１による長期間治療は、骨に対する影響がないことを示した。全大腿骨および腰椎の両方を、ＢＭＤを測定する二重エネルギーＸ線吸収測定法またはＤＸＡと呼ばれる技法を使用して分析した。この分析は、ビヒクル単独で治療された動物からの骨と比較して、ＡＺＰ－３６０１治療の有意な効果がなかったことを明らかにした。対照的に、天然ＰＴＨ（１－８４）を１日１回注射されたＴＰＴＸラットは、腰椎および全大腿骨の両方においてＢＭＤの統計学的に有意な増加を示した（ｐ＜０．０５）。ＡＺＰ－３６０１治療群は、マイクロコンピュータ断層撮影法の技法を使用して、骨構造における有意な相違がなかったことを示した。
ＡＺＰ－３６０１による反復投薬の効果を調べるために、ＴＰＴＸラットを、ビヒクルまたは３．８～３０．７μｇ／ｋｇ／日（０．９～７．２ｎｍｏｌｅ／ｋｇ／日）の範囲の用量でのＡＺＰ－３６０１のいずれかの連日皮下注射により治療した。追加対照として、天然ＰＴＨ（１－８４）の連日注射を受けたＴＰＴＸラットの別々の群、および正常（無傷の甲状腺および副甲状腺を有する、または偽）ラットの群に、ビヒクルを注射した。この研究の結果を図７に提示する。ＡＺＰ－３６０１による長期間治療は、骨に対する影響がないことを示した。全大腿骨および腰椎の両方を、ＢＭＤを測定する二重エネルギーＸ線吸収測定法またはＤＸＡと呼ばれる技法を使用して分析した。この分析は、ビヒクル単独で治療された動物からの骨と比較して、ＡＺＰ－３６０１治療の有意な効果がなかったことを明らかにした。対照的に、天然ＰＴＨ（１－８４）を１日１回注射されたＴＰＴＸラットは、腰椎および全大腿骨の両方においてＢＭＤの統計学的に有意な増加を示した（ｐ＜０．０５）。ＡＺＰ－３６０１治療群は、マイクロコンピュータ断層撮影法の技法を使用して、骨構造における有意な相違がなかったことを示した。
【0092】
対照的に、天然ＰＴＨ（１－３４）のＴｒａｎｓＣｏｎ（登録商標）製剤により同様の長さの時間治療されたＴＰＴＸラットも使用する報告された研究（Ｈｏｌｔｅｎ－Ａｎｄｅｒｓｅｎら ＪＢＭＲ ３４：２０７５、２０１９、参考文献２０）において、これは、継続的な非パルス注入様薬物動態プロファイルを生じ、偽手術ＴＰＴＸラットおよびビヒクル単独で治療されたＴＰＴＸラットの両方と比較して、ＢＭＤの著しい減少が観察された。以前の第３者の研究は、同様に、天然ＰＴＨの間欠投与が、ＢＭＤを増加させたが、継続的な非パルス注入が、ＢＭＤの減少をもたらしたことを実証している。骨に対する天然ＰＴＨ化合物への継続的非パルス曝露の影響も、悪性腫瘍の高カルシウム血症などのある特定の病状で明確に観察することができ、ここで、ＰＴＨ１受容体に対しても作用するＰＴＨ関連ペプチドまたはＰＴＨｒＰの継続的な非パルス産生は、わずか数か月だけ、ＢＭＤの非常に有意な減少を誘導する。
【0093】
実施例８：ＡＺＰ－３６０１は、非ヒト霊長類の長期的治療後に骨パラメーターに対する影響を有さない
骨に対する長期間のＡＺＰ－３６０１治療の効果をさらに調べるために、１３週間および３６週間の研究の両方を、血清カルシウムに対するＡＺＰ－３６０１の効果に関して関連する種と考えられる非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において実施した。それぞれの性別の３または４頭のカニクイザルの群に、表１において概説するように、ビヒクル、または１、２．５もしくは１０μｇ／ｋｇの用量のＡＺＰ－３６０１のいずれかの連日皮下注射を、１３週間または３９週間のいずれかにわたって、与えた。選択された用量は、ｃＨＰ患者に対する予期される治療用量範囲内であるか、またはそれを大幅に超えるかのいずれかである。
骨に対する長期間のＡＺＰ－３６０１治療の効果をさらに調べるために、１３週間および３６週間の研究の両方を、血清カルシウムに対するＡＺＰ－３６０１の効果に関して関連する種と考えられる非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において実施した。それぞれの性別の３または４頭のカニクイザルの群に、表１において概説するように、ビヒクル、または１、２．５もしくは１０μｇ／ｋｇの用量のＡＺＰ－３６０１のいずれかの連日皮下注射を、１３週間または３９週間のいずれかにわたって、与えた。選択された用量は、ｃＨＰ患者に対する予期される治療用量範囲内であるか、またはそれを大幅に超えるかのいずれかである。
【0094】
【表2】
【0095】
・１３週間試験
ｏ１３週目の二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＸＡ）によるエクスビボ骨塩量（ＢＭＤ）；
ｏ１３週目の骨の組織病理学検査。
・３９週間試験
ｏベースラインならびに４、８、１３、２６および３９週目での血清骨バイオマーカー；
ｏベースラインならびに２６および３９週目での定量的コンピュータ断層撮影（ｑＣＴ）による生存中ＢＭＤ；
ｏ３９週目の骨の組織病理学検査。
ｏ１３週目の二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＸＡ）によるエクスビボ骨塩量（ＢＭＤ）；
ｏ１３週目の骨の組織病理学検査。
・３９週間試験
ｏベースラインならびに４、８、１３、２６および３９週目での血清骨バイオマーカー；
ｏベースラインならびに２６および３９週目での定量的コンピュータ断層撮影（ｑＣＴ）による生存中ＢＭＤ；
ｏ３９週目の骨の組織病理学検査。
【0096】
１３週間試験の最後に、右大腿骨、右脛骨およびＬ４腰椎を、３動物／群／性別から収集し、骨塩量（ＢＭＤ）を、二重エネルギーＸ線吸収測定によって測定した。左大腿骨を組織病理学検査に提出した。ＢＭＤまたは組織病理学のいずれかに対する任意の治療関連効果の証拠はなかった。３９週間試験において、血液試料を、骨バイオマーカーの測定のために、治療前ならびに治療の４、８、１３、２６および３９週目の間に、４動物／群／性別から収集した。左大腿骨、左脛骨およびＬ４腰椎の生存ＢＭＤを、治療前ならびに治療の３６および３９週目の間に定量的コンピュータ断層撮影（ｑＣＴ）によって測定した（図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄ、９Ｅおよび９Ｆ）。治療期間の最後に、大腿骨を、組織病理学検査のために処理した。
【0097】
同化骨バイオマーカーである１型コラーゲンのＮ－末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）、および異化骨バイオマーカーであるＣ末端テロペプチド（ＣＴｘ）についての血液試料の分析は、いずれかの性別において、任意の時に治療関連変化がないことを明らかにした（図８Ａ、８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄ）。治療前に、ＢＭＤは、調べられた３つの骨の部位すべてについて、すべての群の間で均一であった。研究の過程にわたって、性別またはＡＺＰ－３６０１治療にかかわらず、治療前の値と比較して、ＢＭＤの統計学的に有意な変化はなかった。その後の大腿骨の組織学的検査は、注目に値する知見を明らかにしなかった。
【0098】
骨に対するＡＺＰ－３６０１のこの明らかな中立的効果は、固有であり、ＰＴＨＩ受容体のＲ０コンフォメーションへのその強力な結合、その短い循環半減期、およびその大いに増強され、実質的により低い用量の使用を可能にする延長された生物学的効果に起因する可能性があると考えられる。
【0099】
ＨＰ患者において、集団研究において観察されたように、患者の広範囲に異常な骨微細構造に対するＢＭＤの増加の潜在的な保護効果間に不安定なバランスがあり、これは、骨折の中立的なリスクに変換される。しかしながら、ＢＭＤを減少させる任意の治療または状態は、異常な微細構造に有利なバランスをシフトする可能性を有し、骨折のリスクを増加させ得る。その結果として、骨に対する中立的効果による治療は、この患者集団において実質的な利点として見ることができる。
【0100】
実施例６、７および８に提示された結果は、骨に対する長期間のＡＺＰ－３６０１治療の有害な効果が存在しないことを実証し、さらに、骨の完全性を損なわないＨＰのための治療としてＡＺＰ－３６０１の可能性を具体化する。
【0101】
実施例９：健康な対象における皮下（ｓｃ）注射によって投与された単回用量および２週間複数回上昇用量後のＰＴＨ化合物の安全性および耐容性の評価
パートＡ：評価のこのパートは、配列番号１０を有するＰＴＨ化合物（ＡＺＰ－３６０１）の安全性および耐容性、ＰＫならびにＰＤを評価するための、健康な男性対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照単回上昇用量（ＳＡＤ）研究であった。対象は、研究の薬物投与の２８日～３日前にスクリーニングされた。最大で７つの逐次コホートを、この研究のパートのために計画した。第１のコホートは、ＡＺＰ－３６０１を受けるために無作為化された３人の対象およびプラセボを受けるために無作為化された１人の対象の４人の対象を含んでいた。逐次コホートは、それぞれ８人の対象（無作為化された二重盲検様式で、ＡＺＰ－３６０１を受ける６人およびプラセボを受ける２人）を含んでいた。パートＡにおける対象は、朝、単回ｓｃ腹部注射として、臨床部位に研究薬物を受けた。健康なボランティアにおけるＳＡＤパートにおいて投与された実際の用量を下記に示す。
・コホートＡ１：１日目に、５μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝３）または一致するプラセボ（ｎ＝１）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ２：１日目に、１０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ３：１日目に、２０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ４：１日目に、４０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ５：１日目に、６０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ６：１日目に、１２０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ７：１日目に、９０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
パートＡ：評価のこのパートは、配列番号１０を有するＰＴＨ化合物（ＡＺＰ－３６０１）の安全性および耐容性、ＰＫならびにＰＤを評価するための、健康な男性対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照単回上昇用量（ＳＡＤ）研究であった。対象は、研究の薬物投与の２８日～３日前にスクリーニングされた。最大で７つの逐次コホートを、この研究のパートのために計画した。第１のコホートは、ＡＺＰ－３６０１を受けるために無作為化された３人の対象およびプラセボを受けるために無作為化された１人の対象の４人の対象を含んでいた。逐次コホートは、それぞれ８人の対象（無作為化された二重盲検様式で、ＡＺＰ－３６０１を受ける６人およびプラセボを受ける２人）を含んでいた。パートＡにおける対象は、朝、単回ｓｃ腹部注射として、臨床部位に研究薬物を受けた。健康なボランティアにおけるＳＡＤパートにおいて投与された実際の用量を下記に示す。
・コホートＡ１：１日目に、５μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝３）または一致するプラセボ（ｎ＝１）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ２：１日目に、１０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ３：１日目に、２０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ４：１日目に、４０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ５：１日目に、６０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ６：１日目に、１２０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
・コホートＡ７：１日目に、９０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝６）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の単回ｓｃ用量
【0102】
盲検データ（ＡＺＰ－３６０１治療対象のみ）に基づく≧１０．５ｍｇ／ｄＬ（２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）のアルブミン補正ピーク血清カルシウムレベルの中央値、または少なくとも１人の対象の≧１２ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）のアルブミン補正ピーク血清カルシウムレベルを、より小さい用量漸増を行うための一般的なガイドラインとして使用した。それぞれのコホート内で、対象は、実質的に、以下の通り投薬された。２人のセンチネル対象に、最初の投薬日に投薬した（ＡＺＰ－３６０１を受ける１人の対象およびプラセボを受ける１人の対象）。血清カルシウムを、レベルがベースライン値と同等までおよび／または正常範囲内まで、モニターした。１つのコホートにおける最後の用量と次のコホートにおける最初の用量との間に少なくとも７日の間隔が存在した。それぞれの対象は、研究の間に、１つのコホートのみに参加した。
【0103】
パートＢ：評価のこのパートは、ＡＺＰ－３６０１の安全性および耐容性、ＰＫならびにＰＤを評価するための、健康な男性または出産可能性がない女性対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照複数回上昇用量（ＭＡＤ）研究であった。対象は、（最初の）研究の薬物投与（最初）の２８日～３日前にスクリーニングされた。４つの逐次コホートを、この研究のパートのために計画した。それぞれのコホートは、１０人の対象（無作為化様式で、ＡＺＰ－３６０１を受ける８人およびプラセボを受ける２人）を含んでいた。パートＢにおける対象は、朝、連日ｓｃ腹部注射として、１４日間、臨床部位に研究薬物を受けた（すべての投薬日で注射部位のローテーションを伴う）。健康なボランティアにおけるＭＡＤパートにおいて投与された実際の用量を下記に示す。
・コホートＢ１：１日目から１４日目まで、１日１回（ｑｄ）の１０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ２：１日目から１４日目まで、ｑｄの２０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ３：１日目から１４日目まで、ｑｄの４０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ４：１日目から１４日目まで、ｑｄの６０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ５：１日目から１４日目まで、ｑｄの８０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ１：１日目から１４日目まで、１日１回（ｑｄ）の１０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ２：１日目から１４日目まで、ｑｄの２０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ３：１日目から１４日目まで、ｑｄの４０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ４：１日目から１４日目まで、ｑｄの６０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
・コホートＢ５：１日目から１４日目まで、ｑｄの８０μｇのＡＺＰ－３６０１（ｎ＝８）または一致するプラセボ（ｎ＝２）の複数回ｓｃ用量
【0104】
対象は、血清および尿中カルシウムを含むＰＤパラメーターの定常状態を得るために、１４日の全期間にわたって、ｑｄで研究薬物を受けた。血清カルシウムを、レベルがベースライン値と同等および／または正常範囲内まで、モニターした。パートＢは、パートＡの最初の３つのコホートを終了した後に開始した。盲検データ（ＡＺＰ－３６０１治療対象のみ）に基づく≧１０．５ｍｇ／ｄＬ（２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）のアルブミン補正ピーク血清カルシウムレベルの中央値、または少なくとも１人の対象の≧１２ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）のアルブミン補正ピーク血清カルシウムレベルを使用した。
【0105】
図１０は、プラセボ対照と比較して、ＡＺＰ－３６０１治療が、ベースラインからの平均アルブミン調整血清カルシウム値の明確な用量依存性の増加を生じたことを示す。アルブミン調整血清カルシウムの正常な生理学的な日内変動は、５μｇおよび１０μｇのＡＺＰ－３６０１により徐々に減弱され、２０μｇで完全に排除された。４０μｇのＡＺＰ－３６０１の用量で、平均アルブミン調整血清カルシウム値は、有意に増加したが、正常な実験範囲内にあり、投与後少なくとも２４時間の間、上昇したままであった。平均内因性血清ＰＴＨの用量依存性の減少が観察され、これは、平均血清カルシウムの同時増加と有意に相関した。これらのデータは、単回投与後少なくとも２４時間にわたる持続的なカルシウム血症応答によって特徴付けられる健康なヒトにおけるＡＺＰ－３６０１の薬力学的効果の証拠を提供する。
【0106】
実施例１０：ＨＰを有する対象におけるｓｃ注射によって投与された単回用量および４週間複数回上昇用量後のＰＴＨ化合物の安全性および耐容性の評価
パートＣ：評価のパートＣは、ＡＺＰ－３６０１の安全性および耐容性、ＰＫならびにＰＤを評価するための、標準治療の治療（経口カルシウムおよび活性ビタミンＤによる治療）中の副甲状腺機能低下症（ＨＰ）を有する男性または女性対象における非盲検複数回上昇用量（ＭＡＤ）研究であった。それぞれ、およそ１２人の患者の最大で２つのコホートを、この研究のパートのために計画した。治療期間の前に、経口カルシウムおよび活性ビタミンＤの用量を調整して、アルブミン補正血清カルシウムのベースライン標的範囲（７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ、すなわち、１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成し、したがって、すべての患者について近いベースラインを確実にする、最大で８週間の最適化期間が存在した。この最適化期間の間、任意の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ（ネイティブビタミンＤ）および／またはマグネシウム欠乏症が補正された。治療期間の間、パートＣにおける患者は、連日ｓｃ腹部注射として、２８日間、ＡＺＰ－３６０１を受けた（すべての投薬日で注射部位のローテーションを伴う）。経口カルシウムおよび活性ビタミンＤ補充の用量を、アルブミン補正血清カルシウムを標的範囲（７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ、すなわち、１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）に維持しながら、治療の最初の１４日間の間低減した。経口カルシウムおよび活性ビタミンＤ両方の補充の低減を、活性ビタミンＤ用量が排除され、経口カルシウム用量が５００ｍｇ／日以下に低減されるまで、段階的な手法を使用して行った。動物データに基づいて、血清カルシウムは、ＡＺＰ－３６０１の反復投与後に漸進的に増加すると予想され、ＰＤ定常状態は、投薬の最初の５日以内に観察されると予想された。経口カルシウムおよび活性ビタミンＤ補充の用量の交互の低減は、したがって、投薬前のアルブミン補正血清カルシウム値に基づいて、定常状態近くで行った。以下の治療を、非盲検形式で、パートＣにおいて投与した。
・コホートＣ１：１日目から２８日目まで、ｑｄの２０μｇのＡＺＰ－３６０１の複数回ｓｃ用量（ｎ＝１２）（４０μｇまでのＡＺＰ－３６０１の用量増加は、１４日目以降から可能であった）
・コホートＣ２：１日目から２８日目まで、ｑｄの１０μｇのＡＺＰ－３６０１の固定用量の複数回ｓｃ用量（ｎ＝１２）（ＡＺＰ－３６０１の用量は、２０μｇの固定用量で、１４日目以降から増加され得る）
パートＣ：評価のパートＣは、ＡＺＰ－３６０１の安全性および耐容性、ＰＫならびにＰＤを評価するための、標準治療の治療（経口カルシウムおよび活性ビタミンＤによる治療）中の副甲状腺機能低下症（ＨＰ）を有する男性または女性対象における非盲検複数回上昇用量（ＭＡＤ）研究であった。それぞれ、およそ１２人の患者の最大で２つのコホートを、この研究のパートのために計画した。治療期間の前に、経口カルシウムおよび活性ビタミンＤの用量を調整して、アルブミン補正血清カルシウムのベースライン標的範囲（７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ、すなわち、１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成し、したがって、すべての患者について近いベースラインを確実にする、最大で８週間の最適化期間が存在した。この最適化期間の間、任意の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ（ネイティブビタミンＤ）および／またはマグネシウム欠乏症が補正された。治療期間の間、パートＣにおける患者は、連日ｓｃ腹部注射として、２８日間、ＡＺＰ－３６０１を受けた（すべての投薬日で注射部位のローテーションを伴う）。経口カルシウムおよび活性ビタミンＤ補充の用量を、アルブミン補正血清カルシウムを標的範囲（７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ、すなわち、１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）に維持しながら、治療の最初の１４日間の間低減した。経口カルシウムおよび活性ビタミンＤ両方の補充の低減を、活性ビタミンＤ用量が排除され、経口カルシウム用量が５００ｍｇ／日以下に低減されるまで、段階的な手法を使用して行った。動物データに基づいて、血清カルシウムは、ＡＺＰ－３６０１の反復投与後に漸進的に増加すると予想され、ＰＤ定常状態は、投薬の最初の５日以内に観察されると予想された。経口カルシウムおよび活性ビタミンＤ補充の用量の交互の低減は、したがって、投薬前のアルブミン補正血清カルシウム値に基づいて、定常状態近くで行った。以下の治療を、非盲検形式で、パートＣにおいて投与した。
・コホートＣ１：１日目から２８日目まで、ｑｄの２０μｇのＡＺＰ－３６０１の複数回ｓｃ用量（ｎ＝１２）（４０μｇまでのＡＺＰ－３６０１の用量増加は、１４日目以降から可能であった）
・コホートＣ２：１日目から２８日目まで、ｑｄの１０μｇのＡＺＰ－３６０１の固定用量の複数回ｓｃ用量（ｎ＝１２）（ＡＺＰ－３６０１の用量は、２０μｇの固定用量で、１４日目以降から増加され得る）
【0107】
拡張段階の間、患者は、１０μｇの増分で、６０μｇ（コホート１）および８０μｇ（コホート２）の最大用量まで増加するそれらのＡＺＰ－３６０１用量を有していた。
【0108】
実施例１１：ＨＰを有する対象における２か月の治療拡張期間の間のＰＴＨ化合物の安全性および耐容性の評価
拡張段階は、主治療期間の２８日目の来診後直ぐに開始した。患者は、連日ｓｃ注射として、２９日目以降から、５６日間（２か月）、ＡＺＰ－３６０１を受けた（投与のそれぞれの日で注射部位のローテーションを伴う）。目標は、経口カルシウムおよび活性ビタミンＤの用量を可能な限り安全に低くし、アルブミン補正血清カルシウムを、７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ（１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）の標的範囲内で維持しながら、用量範囲にわたってＡＺＰ－３６０１の投薬を最適化することであった。２８日目における補充カルシウム（≦５００ｍｇ／日）を最小限取っているか、またはなし、およびビタミンＤなしの患者について、以前の１４日の治療（パートＣ、主治療期間）からのＡＺＰ－３６０１用量を、維持し、拡張段階の間に必要な場合は調整した。２８日目に活性ビタミンＤおよび／または５００ｍｇ／日超の経口カルシウムを依然として取っている患者について、補充の漸進的低減を、ＡＺＰ－３６０１の用量を増加させながら、行った。２９日目以降、患者は、２８日目と同じＡＺＰ－３６０１の用量において継続し、次いで、ＡＺＰ－３６０１の個々の用量設定を、３０日目ごろに開始し、患者は、拡張段階の間の任意の時に調整されたそれらのＡＺＰ－３６０１の用量を有していた。患者は、７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ（１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）の標的範囲内でアルブミン補正血清カルシウムを達成または維持する目標で、以前に定義されたようにして増加されたＡＺＰ－３６０１用量を有することができる。ＡＺＰ－３６０１用量を、標的範囲内にアルブミン補正血清カルシウムを維持するか、または任意の安全性の懸念のために必要な場合、任意の時に下方調整した。患者が、補充の最小用量で安定なアルブミン補正血清カルシウムを達成したら、そのＡＺＰ－３６０１の用量で維持した。
拡張段階は、主治療期間の２８日目の来診後直ぐに開始した。患者は、連日ｓｃ注射として、２９日目以降から、５６日間（２か月）、ＡＺＰ－３６０１を受けた（投与のそれぞれの日で注射部位のローテーションを伴う）。目標は、経口カルシウムおよび活性ビタミンＤの用量を可能な限り安全に低くし、アルブミン補正血清カルシウムを、７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ（１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）の標的範囲内で維持しながら、用量範囲にわたってＡＺＰ－３６０１の投薬を最適化することであった。２８日目における補充カルシウム（≦５００ｍｇ／日）を最小限取っているか、またはなし、およびビタミンＤなしの患者について、以前の１４日の治療（パートＣ、主治療期間）からのＡＺＰ－３６０１用量を、維持し、拡張段階の間に必要な場合は調整した。２８日目に活性ビタミンＤおよび／または５００ｍｇ／日超の経口カルシウムを依然として取っている患者について、補充の漸進的低減を、ＡＺＰ－３６０１の用量を増加させながら、行った。２９日目以降、患者は、２８日目と同じＡＺＰ－３６０１の用量において継続し、次いで、ＡＺＰ－３６０１の個々の用量設定を、３０日目ごろに開始し、患者は、拡張段階の間の任意の時に調整されたそれらのＡＺＰ－３６０１の用量を有していた。患者は、７．８～９．０ｍｇ／ｄＬ（１．９５～２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）の標的範囲内でアルブミン補正血清カルシウムを達成または維持する目標で、以前に定義されたようにして増加されたＡＺＰ－３６０１用量を有することができる。ＡＺＰ－３６０１用量を、標的範囲内にアルブミン補正血清カルシウムを維持するか、または任意の安全性の懸念のために必要な場合、任意の時に下方調整した。患者が、補充の最小用量で安定なアルブミン補正血清カルシウムを達成したら、そのＡＺＰ－３６０１の用量で維持した。
【0109】
図１１Ａおよび１１Ｂは、拡張期間が終了した対象における２０μｇ／日の開始用量（図１１Ａ）および１０μｇ／日の開始用量（図１１Ｂ）のＡＺＰ－３６０１の投与が、治療の開始の２週間以内に活性ビタミンＤ／カルシトリオールの投与の中止を可能にしたことを示す。
【0110】
図１２Ａおよび１２Ｂは、拡張期間が終了した対象における２０μｇ／日の開始用量（図１２Ａ）および１０μｇ／日の開始用量（図１２Ｂ）のＡＺＰ－３６０１の投与が、５００ｍｇ／日（点線）を下回る経口カルシウム補充の持続的な低減を可能にしたことを示す。コホート２において、経口カルシウム補充の中止は、遅延し、より低い開始用量に起因して漸増を必要とし、用量に関係する効果を裏付けた。
【0111】
図１３Ａおよび１３Ｂは、拡張期間が終了した対象における２０μｇ／日の開始用量（図１３Ａ）および１０μｇ／日の開始用量（図１３Ｂ）のＡＺＰ－３６０１の投与が、８４日間の研究を通して、平均血清カルシウムを標的範囲内に維持したことを示す。これらの結果は、ＡＺＰ－３６０１の投与が、ＨＰのための標準治療の迅速な中止を可能にすることを実証する。
【0112】
図１４Ａおよび１４Ｂは、ＡＺＰ－３６０１の投与が、両方のコホートにおいて、研究の治療期間全体を通して、平均２４時間尿中カルシウムの迅速で延長された持続的な低減および正常化を誘導したことを示す。図１５Ａおよび１５Ｂに提示される結果は、ベースラインで尿中カルシウムの上昇を有する１３人のうち１２人の対象において、ＡＺＰ－３６０１の投与が、両方のコホートにおいて、２４時間尿カルシウムの迅速で広範囲の持続的な正常化を誘導したことを示す
【0113】
図１６Ａ～１６Ｄは、ＡＺＰ－３６０１による治療が、４～８週間の中央正常レベルへの同化および異化骨バイオマーカーの両方の漸進的な増加を誘導したことを示す。ここに提示されるデータは、ＡＺＰ－３６０１が、いずれの平均骨マーカーも正常上限を上回って増加させなかったことも実証し、それによって、ＡＺＰ－３６０１の作用機構が、骨再吸収ではなく尿中カルシウム再吸収を標的にするという作業仮説を裏付ける。ＨＰ患者の最大で１７％が骨減少症または骨粗鬆症を有し、５３％が閉経前後の女性であるので、これは差別化要因である。骨塩量（ＢＭＤ）および骨梁スコア（ＴＢＳ）は、両方のコホートの対象において、安定なままであった（図１７Ａおよび１７Ｂ）。これらの結果は、ＡＺＰ－３６０１の投与が、骨の完全性を損なわないことを実証する。図１８Ａおよび１８Ｂは、さまざまな骨の部位でのＺスコアおよびＴスコアに対するＡＺＰ－３６０１投与の効果を示す。骨バイオマーカーのバランスが保たれた増加と一致して、データは、骨減少症を有する患者も含んで、ＺスコアおよびＴスコアが安定なままであることを実証する。Ｔスコアデータは、患者の４３％（１４人の患者のうち６人の患者）が、少なくとも１つの解剖学的部位で、ベースラインで骨減少性であったことをさらに示す。
【0114】
本明細書において引用されたすべての参考文献およびそれらの参考文献は、追加または代替的な詳細、特色、および／または技術的背景の教示に適切な場合、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0115】
本開示は、特定の実施態様を参照して、特に示し、記載したが、上記で開示されたならびに他の特色および機能の変形形態、またはそれらの代替物は、望ましくは、多くの他の異なるシステムまたは適用に組み合わされてもよいことが理解されるであろう。また、それらにおけるさまざまな現在不測のまたは予想外の代替物、改変、変形形態または改善が、その後に当業者によって行われてもよく、また、以下の特許請求の範囲に包含されることも意図される。
【0116】
参考文献一覧
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図5-2】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図9F】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図16D】
【図17A】
【図17B】
【図18A】
【図18B】
【配列表】
【外国語明細書】