特許 7008073 置換ピラゾロアゼピン－４－オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-01-12

(45)【発行日】2022-01-25

(54)【発明の名称】置換ピラゾロアゼピン－４－オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/20 20060101AFI20220118BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220118BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220118BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220118BHJP

【ＦＩ】

C07D491/20 CSP

A61K31/55

A61P17/00

A61P17/04

A61P17/06

A61P17/08

A61P17/14

A61P17/02

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K45/00

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2019531241

(86)(22)【出願日】2017-12-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-04-16

(86)【国際出願番号】 EP2017082424

(87)【国際公開番号】W WO2018108910

(87)【国際公開日】2018-06-21

【審査請求日】2020-12-04

(31)【優先権主張番号】16203335.1

(32)【優先日】2016-12-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】521486055

【氏名又は名称】ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ Ａ／Ｓ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】リアン・シーフー

(72)【発明者】

【氏名】イェンス・ラーセン

(72)【発明者】

【氏名】シモン・フェルベク・ニールセン

(72)【発明者】

【氏名】ペーター・アナセン

【審査官】池上 佳菜子

(56)【参考文献】

【文献】特許第６８５０８８６（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】特許第６８５０８８７（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】特表２０１０－５１０２１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５１０１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０２５４９１５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５３２１４４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４９１／２０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；ｎが０である場合、Ｒ₄は存在せず；
Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、－Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、フェニル－(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素と一緒になって、４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され；ここで、Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立して(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ_aが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ₆が、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよび(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルからなり、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が４～６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が４～６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項7】

下記のものからなる群から選択される請求項１～６いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
イソオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
オキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
チアゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(１－メチルピロール－２－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(５－メチルイソオキサゾール－３－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(３－メチルイソオキサゾール－５－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
４－メチルチアゾール－２－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(２－メチルチアゾール－４－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－トリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルトリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアジアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオフェン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
６－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,３－ジメチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジメチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルアゼチジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアジアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,６－ジメチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－エチル－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,３,５－トリメチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－エチル－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピロリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルチアゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチオラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジエチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メトキシ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピペリジン－１,３－ジカルボン酸Ｏ３－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
ピペリジン－１,４－ジカルボン酸Ｏ４－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
イソチアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
チアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；および
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル。

【請求項8】

請求項１～７いずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。

【請求項9】

さらに、１つ以上の他の治療活性化合物を含む、請求項８記載の医薬組成物。

【請求項10】

他の治療活性化合物と組み合わせて投与される、請求項８記載の医薬組成物。

【請求項11】

ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または軽減のために用いられる、請求項８～１０いずれか１項記載の医薬組成物。

【請求項12】

皮膚疾患または状態の処置または寛解のために用いられる、請求項８～１０いずれか１項記載の医薬組成物。

【請求項13】

皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規置換ピラゾロアゼピン－４－オン、ならびに炎症性疾患および状態の処置における治療薬としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ホスホジエステラーゼは、細胞中の環状ＡＭＰおよび／または環状ＧＭＰのそれぞれ５－ＡＭＰおよび５－ＧＭＰへの加水分解を触媒する酵素であり、したがって、それらは、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルの細胞性調節に重要である。これまでに同定された１１種類のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８はｃＡＭＰに対して選択である。ＰＤＥ４は、好中球、マクロファージおよびＴリンパ球などの免疫および炎症細胞において発現したｃＡＭＰの最も重要なモジュレーターである。ｃＡＭＰは炎症反応の調節において重要なセカンドメッセンジャーであるので、ＰＤＥ４は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦおよびＬＴＢ４などの炎症誘発性サイトカインを調節することによって炎症細胞の炎症反応を制御することが判明している。したがって、ＰＤＥ４の阻害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、クローン病のような炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療のための魅力的なターゲットとなっている（非特許文献１）。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者はＰＤＥ活性が増大しているので、ＰＤＥ４阻害はまた、ＡＤの実行可能な治療であると思われる（非特許文献２）。

【0003】

ＰＤＥ４遺伝子ファミリーは、少なくとも、高度なホモロジーを有する４つの遺伝子Ａ、Ｂ、ＣおよびＤからなっている（非特許文献３）。この４つのＰＤＥ４アイソフォームは、異なる組織および細胞型において差次的に発現する。したがって、ＰＤＥ４Ｂは主に単球および好中球において発現するが皮質および上皮細胞においては発現せず、一方、ＰＤＥ４Ｄは肺、皮質、小脳およびＴ細胞において発現する（非特許文献４）。脳におけるＰＤＥ４Ｄの阻害は臨床的にＰＤＥ４阻害剤を投与した場合にみられる副作用、主に悪心および嘔吐と関連しているが、ＰＤＥ４Ｂの阻害は、抗炎症効果と関連していると考えられている（非特許文献５）。

【0004】

多くのＰＤＥ４阻害剤が、炎症性疾患、主に喘息およびＣＯＰＤに対する治療効果について研究されている。

【0005】

特許文献１（Astrazeneca AB）は、喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置のための５,６－ジヒドロピラゾロ[３,４－ｅ][１,４]ジアゼピン－４(１Ｈ)－オン誘導体を開示している。該化合物は、他のＰＤＥよりもＰＤＥ４の選択的阻害剤であると述べられている。

【0006】

特許文献２（Warner-Lambert Company）は、ピラゾロ[３,４－ｅ]ジアゼピンを開示している。該化合物は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると述べられている。

【0007】

特許文献３（Vertex Pharmaceuticals Inc）は、プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物に関している。

【0008】

特許文献４（IRM LLC）は、プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物に関している。

【0009】

治療効果を保持しつつ、より好ましい治療域を有する、すなわち副作用がより少ない、新規ＰＤＥ４阻害剤の開発が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【文献】国際公開第２００７／０４０４３５号

【文献】国際公開第２００１／０４９６８９号

【文献】国際公開第２００８／０６０５９７号

【文献】国際公開第２００４／０９８５２０号

【非特許文献】

【0011】

【文献】M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519

【文献】Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6

【文献】V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141

【文献】C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124

【文献】B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175

【発明の概要】

【0012】

本発明の目的は、ＰＤＥ４阻害剤であり、それにより治療において有用である、新規化合物を提供することである。

【0013】

一の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；ｎが０である場合、Ｒ₄は存在せず；
Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、－Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、フェニル－(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素と一緒になって、４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0014】

別の態様において、本発明は、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に、所望により１つ以上の他の治療活性化合物と一緒に、上記で定義した一般式（Ｉ）で示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。

【0015】

別の態様において、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の予防（prophylaxis）、処置、防止（prevention）または寛解（amelioration）のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

【0016】

さらに別の態様において、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置、防止または軽減（alleviation）の方法であって、動物生体に本発明の式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0017】

本発明の他の目的は、以下の詳細な説明および実施例から当業者に明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0018】

発明の詳細な説明
一の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：

【化2】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；ｎが０である場合、Ｒ₄は存在せず；
Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、－Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、フェニル－(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素と一緒になって、４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。

【0019】

別の態様において、本発明は、
Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２であり；ｎが０である場合、Ｒ₄は存在せず；
Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよびシクロアルキルからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択される、
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0020】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され、ここで、Ｒ₅は、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよび(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_aは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0021】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。

【0022】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、これらは全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい。

【0023】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aのうちの１個以上で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ_aは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0024】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aで置換されていてもよい、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ_aは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0025】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。

【0026】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、ピロリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、これらは全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい。

【0027】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、５～６員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリール、および４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ₆は、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、および(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルからなり、ここで、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bは全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0028】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５～６員または９～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ₆は、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、および(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルからなり、ここで、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bは全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0029】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、これらは全て、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ₆は、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルおよび－ＯＲ_xからなり、ここで、Ｒ_xは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0030】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ₆は、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、および(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルからなり、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bは全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0031】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオラニルおよびジオキソチアニルからなる群から選択され、これらは全て、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、および－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aで置換されていてもよく、ここで、Ｒ_a、Ｒ_bは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0032】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、４～６員ヘテロシクロアルキルである。

【0033】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。

【0034】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、４～６員ヘテロシクロアルキルである。

【0035】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎは１であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。

【0036】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは２であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい。

【0037】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは２であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。

【0038】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは２であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、オキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、これらは全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい。

【0039】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは２であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、４～６員ヘテロシクロアルキルである。

【0040】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは２であり、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅はテトラヒドロピラニルである。

【0041】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁は水素である。

【0042】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素である。

【0043】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0044】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、水素である。

【0045】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、例えば、ともに、メチルである。

【0046】

本発明の別の実施態様において、ｎは、０である。

【0047】

本発明の別の実施態様において、ｎは、１である。

【0048】

本発明の別の実施態様において、ｎは、２である。

【0049】

本発明の別の実施態様において、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅である。

【0050】

本発明の別の実施態様において、Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅である。

【0051】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。

【0052】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。

【0053】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールである。

【0054】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。

【0055】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルである。

【0056】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆が、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、およびシクロアルキルからなり、ここで、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bは全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0057】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、ヒドロキシルである。

【0058】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、例えばメチルまたはエチルである。

【0059】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシである。

【0060】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、－ＯＲ_xであり、ここで、Ｒ_xは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0061】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bであり、ここで、Ｒ_a、Ｒ_bは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0062】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_aであり、ここで、Ｒ_aは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである。

【0063】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、Ｃ(Ｏ)Ｒ_aであり、ここで、Ｒ_aは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃である。

【0064】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、シクロアルキル、例えば、(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキル、例えば、シクロプロピルである。

【0065】

式（Ｉ）で示される化合物の具体的な例は、下記のものからなる群から選択され得る：
イソオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
オキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
チアゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(１－メチルピロール－２－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(５－メチルイソオキサゾール－３－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(３－メチルイソオキサゾール－５－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
４－メチルチアゾール－２－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(２－メチルチアゾール－４－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－トリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルトリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアジアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオフェン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
６－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,３－ジメチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジメチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルアゼチジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアジアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,６－ジメチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－エチル－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,３,５－トリメチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－エチル－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピロリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルチアゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチオラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジエチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メトキシ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピペリジン－１,３－ジカルボン酸Ｏ３－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
ピペリジン－１,４－ジカルボン酸Ｏ４－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
イソチアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
チアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；または
その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0066】

定義
本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、以下の用語は、示された意味を有する：

【0067】

用語「アルキル」は、分枝状または直鎖状の炭化水素から１個の水素原子を取り除いた場合に得られるラジカルを示すことを意図している。該アルキルは、炭素原子１～６個、例えば１～４個、例えば１～３個、例えば２～３個、または例えば１～２個を含む。該用語は、サブクラスである第一級アルキル（ｎ－アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。

【0068】

用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式－ＯＲ'で示されるラジカルを示すことを意図しており、ここで、Ｒ'は、本明細書で示されるアルキルであり、ここで、該アルキル基は、酸素原子を介して親分子部分に結合しており、例えば、メトキシ（－ＯＣＨ₃）、エトキシ（－ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert－ブトキシなどである。

【0069】

用語アルコキシアルキルは、１個以上の上記で定義したアルコキシ基で置換されている上記で定義したアルキル基を示すことを意図しており、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、３－メトキシプロパ－１－イルなどである。

【0070】

用語「ハロアルキル」は、１個以上の本明細書で定義されるハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロで置換されている本明細書で定義されるアルキル基を示すことを意図しており、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。

【0071】

用語「ハロアルキルオキシ」および「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合する本明細書で定義されるハロアルキル基を示すことを意図しており、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。

【0072】

用語「ハロゲン」は、周期表の第ＶＩＩ主族由来の置換基を示すことを意図しており、例えばフルオロ、クロロおよびブロモである。

【0073】

用語「アルキルチオ」は、式－Ｓ－Ｒ'で示されるラジカル（ここで、Ｒ'は、本明細書で示されるアルキルであり、該アルキル基は、硫黄原子を介して親分子部分と結合している）を示すことを意図しており、例えば－Ｓ－ＣＨ₃（メチルチオ）または－Ｓ－ＣＨ₂ＣＨ₃（エチルチオ）である。

【0074】

用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子部分と結合している－ＣＮ基を示すことを意図している。

【0075】

用語「シクロアルキル」は、炭素原子３～７個、３～６個、３～５個、３～４個を含む飽和シクロアルカン炭化水素ラジカルを示すことを意図しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

【0076】

用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環との縮合炭素環を包含する、炭素原子６～１３個、６～９個、例えば６個を含む芳香族炭素環のラジカル、特に５員環または６員環のラジカルを示すことを意図している。アリール基が縮合炭素環である場合、親分子部分へのアリール基の結合点は、アリール基内の芳香族炭素原子を介しても脂肪族炭素原子を介してもよい。アリールの代表的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0077】

用語「ヘテロアリール」は、炭素原子１～５個、ならびに酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１～４個を含有する５員環または６員環を含む単環式芳香族複素環のラジカルを示すことを意図している。ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のどこかに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0078】

用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個以上を含有する二環式複素環式芳香環を包含することも意図している。代表的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリルである。

【0079】

用語「５～６員ヘテロアリール」は、炭素原子１～５個、例えば２～５個または２～４個、ならびに酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１～４個、好ましくは１～３個、例えば１～２個を含有する５員環または６員環を含む単環式芳香族複素環のラジカルを示すことを意図する。ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のどこかに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

用語「９～１０員ヘテロアリール」は、炭素原子１～９個、例えば４～７個または４～６個、ならびに酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１～６個、好ましくは１～３個、例えば１～２個を含有する９員環または１０員環を含む二環式芳香族複素環のラジカルを示すことを意図する。代表的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリルである。

【0081】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子１～６個、例えば２～５個または２～４個を含んでおり、さらにＯ、Ｎ、またはＳ、Ｓ(＝Ｏ)もしくはＳ(＝Ｏ)₂から選択されるヘテロ原子１～３個、好ましくは１～２個を含んでいる、１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられている本明細書に記載されているシクロアルカンラジカルを示すことを意図している。ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキル基内のどこかに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－１－オキシド、チオモルホリニル－１,１－ジオキシド、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0082】

用語「４～６員ヘテロシクロアルキル」は、環原子４～６個を含み、炭素原子１～５個、例えば２～５個または２～４個を含み、さらに、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂から選択されるヘテロ原子１～３個、好ましくは１～２個を含む、本明細書で定義されたヘテロシクロアルキルを示すことを意図する。４～６員ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼチジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、イミダゾールdinyl、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－１－オキシド、チオモルホリニル－１,１－ジオキシド、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニルが挙げられる。

【0083】

用語「炭化水素ラジカル」は、水素原子および炭素原子だけを含有するラジカルを示すことを意図しており、１個以上の二重および／または三重炭素－炭素結合を含有し得、分枝鎖または直鎖部分と組み合わせて環状部分を含み得る。該炭化水素は、炭素原子１～６個を含んでおり、好ましくは炭素原子１～５個、例えば１～４個、例えば１～３個、例えば１～２個を含んでいる。該用語は、本明細書で示されるアルキル、シクロアルキルおよびアリールを包含する。

【0084】

いくつかの場合には、炭化水素ラジカル（例えば、アルキル、シクロアルキルおよびアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「(Ｃ_a～Ｃ_b)」（ここで、ａは炭化水素ラジカル中の炭素の最小数であり、ｂは炭化水素ラジカル中の炭素の最大数である）によって示される。かくして、例えば、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルは、炭素原子１～４個を含むアルキルラジカルを示すことを意図しており、(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルは、炭素環原子３～５個を含むシクロアルキルラジカルを示すことを意図している。

【0085】

用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換されている上記で定義したアルキル基を示すことを意図しており、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルである。

【0086】

用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を示すことを意図している。

【0087】

用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分と結合している酸素原子（＝Ｏ）を示すことを意図している。

【0088】

用語「チオキソ」は、二重結合を介して親分子部分と結合している硫黄原子（＝Ｓ）を示すことを意図している。

【0089】

基Ｃ(Ｏ)は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことを意図している。

【0090】

用語「薬学的に許容される塩」は、塩基部分を含んでいる式Ｉで示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン－１,２－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸などの好適な無機酸または有機酸と反応させることによって製造される塩を示すことを意図している。薬学的に許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19に挙げられている（出典明示により本明細書の一部とする）。

【0091】

用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Ｉで示される化合物と、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される化学種（species）を示すことを意図しており、ここで、該化学種は結晶形態である。水が溶媒である場合、該化学種は水和物と称される。

【0092】

用語「処置」は、本明細書で用いられる場合、疾患、障害または状態と闘うことを目的とする患者の管理およびケアを意味する。該用語は、疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の寛解、軽減または緩和（relief）、および／または疾患、障害または状態の治癒または除去を包含することを意図している。該用語は、状態の防止を含んでもよく、ここで、防止とは、疾患、状態または障害と闘うことを目的とする患者の管理およびケアを意味すると解されるべきであり、症状または合併症の発症を防止するために活性化合物を投与することを包含する。それにもかかわらず、予防的（防止的）処置と治療的（治癒的）処置とは２つの異なる態様である。

【0093】

用語「疾患」、「状態」および「障害」は、本明細書で用いられる場合、正常な生理学的状態の人ではない患者の状態を特定するために互換的に用いられる。

【0094】

用語「医薬」は、本明細書で用いられる場合、患者への薬学的に活性な化合物の投与に好適な医薬組成物を意味する。

【0095】

用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で用いられる場合、通常の薬学的用途に適していること、すなわち、患者等において有害事象を引き起こさないことを意味する。

【0096】

本発明の化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接的に、または有機溶媒から、もしくは該溶媒と有機であっても無機であってもよい共溶媒（例えば、水）との混合物からの結晶化もしくは再結晶によって、結晶形態で得ることができる。結晶は、本質的に無溶媒の形態で、または水和物のような溶媒和物として、単離され得る。本発明は、全ての結晶変態および形態ならびにそれらの混合物を網羅する。

【0097】

式（Ｉ）で示される化合物は、異性体形態、例えばエナンチオマーおよび場合によってはジアステレオマーの存在を引き起こす不斉置換（キラル）炭素原子を含んでも含まなくてもよい。本発明は、光学的に純粋な形態における、またはその混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学混合物）としての、このような異性体の全てに関する。純粋な立体異性体形態の本発明の化合物および中間体は、当該技術分野で公知の手順を適用することによって得ることができる。選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離法によって様々な異性体形態を分取することができる。エナンチオマーは、ｌ－エフェドリンのような光学活性アミンまたは光学活性酸を用いて形成されるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離され得る。その後、該精製されたジアステレオマー塩から光学的に精製された化合物を遊離し得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー誘導体の形成により分割することもできる。別法として、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。反応が立体選択的または立体特異的に生じることを条件に、純粋な立体異性体形態の適切な出発物質から対応する純粋な立体異性体形態を誘導することもできる。特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は、立体選択的または立体特異的な製造方法で合成される。これらの方法は、有利には、キラル純粋出発物質を用いる。

【0098】

さらにまた、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在する場合には、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはその混合物としてのいかなる幾何異性体も本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0099】

医薬用途
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を示すので、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎および腎炎などの炎症性アレルギー疾患；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患；急性または慢性の皮膚創傷障害（cutaneous wound disorder）；うつ病、健忘症および認知症などの中枢神経系の疾患；心不全、ショックおよび脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流に関連する臓器障害；インスリン抵抗性糖尿病；創傷；ＡＩＤＳなどに対する治療薬として有用であり得る。

【0100】

一の実施態様において、本発明の化合物は、皮膚疾患または状態の処置、防止または軽減に有用であると考えられる。

【0101】

別の実施態様において、本発明の化合物は、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される皮膚疾患または状態の処置、防止または軽減に有用であると考えられる。

【0102】

別の実施態様において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0103】

別の実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0104】

別の実施態様において、本発明の化合物は、円形脱毛症の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0105】

別の実施態様において、本発明の化合物は、ざ瘡の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0106】

別の実施態様において、本発明の化合物は、掻痒症の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0107】

別の実施態様において、本発明の化合物は、湿疹の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0108】

本発明の化合物は、場合により他の活性化合物と組み合わせて、皮膚疾患または状態の処置、特に増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹の処置に有用であり得る。

【0109】

本発明の化合物は、ヒトの処置に有用である以外に、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を包含する動物の獣医学的処置にも有用であり得る。

【0110】

治療における使用のためには、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の他の治療活性化合物と一緒であってもよく、薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容され」なければならない。

【0111】

投与単位の形態で、該化合物は、適切な間隔で１日１回以上、しかしながら常に患者の状態に依存して、また、医師によって作成される処方箋に従って、投与することができる。好都合には、局所製剤の投与単位は、式（Ｉ）で示される化合物０.００１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０.０１ｍｇ～１００ｍｇ、例えば０.１～５０ｍｇを含有する。

【0112】

本発明の化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置されるべき疾患の重篤度、ならびに開業医に周知の他のファクターに依存する。該化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば、毎日、または１週間間隔で、経口的に、非経口的に、または局所的に投与され得る。一般に、単回投与量は、０.０００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば０.００１～５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。該化合物は、ボーラスとして投与され得る（すなわち、一日量全体が一度に投与される）かまたは１日２回以上の分割投与量で投与され得る。

【0113】

局所的処置との関連で、ユニタリ（unitary）であることを表す「使用単位（usage unit）」、すなわち、患者に投与することができ、また、容易に取り扱いおよび包装することができ、活性物質そのものまたはそれと固体または液体の薬学的希釈剤または担体との混合物を含む物理的および化学的に安定な単位用量として残る単回投与量を指すのがより適切であり得る。「使用単位」は、皮膚１ｃｍ²当たり問題の最終製剤０.１ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは０.２ｍｇ～５ｍｇの適用で患者に局所投与することができる。

【0114】

特定の処置計画において、より長い間隔での投与、例えば、一日おき、毎週、またはより長い間隔での投与さえも、有益であり得る。

【0115】

処置が他の治療活性化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投与量については、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J.G. Hardman and Ｌ.E. Ｌimbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を参照することが推奨される。

【0116】

本発明の化合物と１種類以上の他の活性化合物との投与は、同時かまたは連続的であり得る。

【0117】

製剤としては、例えば、経口投与（徐放または持続放出（sustained or timed release）を包含する）、直腸投与、非経口投与（皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与および静脈内投与を包含する）、経皮投与、眼投与、局所投与、真皮（dermal）投与、鼻投与または頬側投与に好適な剤形のものが挙げられる。本発明の製剤の局所投与は特に好適である。

【0118】

該製剤は、好都合には、投与単位剤型で提供され得、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005に記載されているような、薬学の分野で周知の方法のいずれか（これらに限定されない）によって、調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、該製剤は、活性成分を液体担体、半固体担体もしくは微粉固体担体またはこれらの組合せと均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、該生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

【0119】

経口および頬側投与に適している本発明の製剤は、各々予め決定された量の活性成分を含有しているカプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガムもしくはロゼンジ剤として個別単位の剤形で；散剤、顆粒剤もしくはペレット剤の剤形で；エタノールもしくはグリセロールなどの水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の剤形で；または、ゲル、ナノもしくはマイクロエマルション、水中油型エマルション、油中水型エマルションまたは他の分散系の剤形であり得る。該油は、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油などの（しかし、これらに限定されない）食用油であり得る。水性懸濁液のための好適な分散剤または懸濁化剤としては、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステルなどの（しかし、これらに限定されない）合成または天然の界面活性剤および増粘剤が挙げられる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤（electuary）またはペースト剤の剤形で投与することもできる。

【0120】

錠剤は、活性成分を、場合によっては１種類以上の副成分とともに、圧縮、成型または凍結乾燥することによって調製され得る。圧縮錠剤は、場合によっては例えばラクトース、グルコース、マンニトール、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどの結合剤および／または増量剤；例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの滑沢剤；例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、またはポリソルベート８０などの分散剤と混合されていてもよい粉末または顆粒などの流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、粉末状活性成分と不活性な液体希釈剤で湿らせた好適な担体との混合物を好適な機械で成型することによって調製され得る。凍結乾燥錠剤は、凍結乾燥器にて原薬（drug substance）の溶液から形成され得る。好適な増量剤を含むことができる。

【0121】

直腸投与用製剤は、本発明の化合物をカカオバター、硬化植物油、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの水溶性または水不溶性の低融点固体と混合した坐剤の剤形であり得、一方、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリスチルを用いて調製され得る。

【0122】

非経口投与に好適な製剤は、好都合には、好ましくはレシピエントの血液と等張性の、活性成分の滅菌油性または水性調製物、例えば等張生理食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液を含む。さらにまた、該製剤は、共溶媒、可溶化剤および／または複合体形成剤（complexation agent）を含有し得る。該製剤は、好都合には、例えば細菌保持フィルターによる濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤への照射または製剤の加熱によって、滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に記載されているようなリポソーム製剤もまた、非経口投与に好適である。

【0123】

別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供され得る。

【0124】

経皮製剤は、硬膏剤、パッチ剤、マイクロニードル、リポソームもしくはナノ粒子状送達系、または皮膚に適用される他の皮膚用製剤の剤形であり得る。

【0125】

眼投与に好適な製剤は、微結晶形態であり得る活性成分の滅菌水性調製物の剤形、例えば水性微結晶懸濁液の剤形であり得る。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に記載されているような、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系もまた、眼投与用の活性成分を提供するために使用され得る。

【0126】

局所投与、例えば皮膚投与、皮内投与または眼投与に好適な製剤としては、液体または半固体調製物、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤（applicants）、スプレー剤、フォーム剤、薄膜形成システム（filmforming sytems）、マイクロニードル、マイクロエマルションもしくはナノエマルション、水中油型エマルションもしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤；または液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤が挙げられる。眼処置用組成物は、さらに、シクロデキストリンを含有し得る。

【0127】

局所投与については、式（Ｉ）で示される化合物は、組成物の０.００１～２０重量％、例えば０.０１％～約１０％の量で存在し得るが、組成物の約１００％までの量でも存在し得る。

【0128】

鼻投与または頬側投与に好適な製剤としては、エアゾール剤およびアトマイザー剤などの、粉末製剤、自己噴射製剤およびスプレー製剤が挙げられる。かかる製剤は、例えばModern Pharmaceutics, 2^nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics, 3^th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New YorkおよびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkに、より詳細に記載されている。

【0129】

上記の成分に加えて、式（Ｉ）で示される化合物の製剤は、希釈剤、バッファー、矯味矯臭剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、溶解性増強剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を包含する）、乳化剤などのような１種類以上のさらなる成分を含み得る。

【0130】

活性成分が薬学的に許容される非毒性の酸または塩基との塩の形態で投与される場合、特定の適切な吸収速度を得るためには、好ましい塩は、例えば水易溶性（easily water-soluble）であるかまたは水に溶けにくい（slightly soluble in water）。

【0131】

医薬組成物は、さらに、例えばグルココルチコイド、ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、β－アドレナリン作用薬、ＣＯＸ－２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、他のＰＤＥ、サリチラート（salicylates）、インドメタシン、フルフェナマート（flufenamate）、ナプロキセン、チメガジン（timegadine）、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール降下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジンおよびカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、皮膚疾患または状態の処置に慣用的に使用される１種類以上の他の活性成分を含むことができる。

【0132】

製造方法
本発明の化合物は、合成の分野の当業者に周知の方法で製造することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法または当業者に認められているようなそれらの変形と一緒に以下に概略記載する反応および技術を用いて製造され得る。好ましい方法としては、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。該反応は、用いられる試薬および物質に適切で、行われる変換に好適な溶媒中にて行われる。また、以下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理の手順を含む提案された全ての反応条件は当業者に容易に認識されるべきその反応の標準的な条件であるように選択されると解されるべきである。ある特定のクラスに分類される全ての化合物が、記載されているある種の方法に必要なある種の反応条件に適合するとは限らない。該反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、代替方法を使用することができる。

【0133】

本発明の化合物または中間体は、必要に応じて有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 6^th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載されている方法を使用して、精製され得る。

【0134】

出発物質は、公知もしくは市販の化合物であるか、または当業者に周知の慣用合成方法によって製造することができる。

【0135】

¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特記しない限り、３００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍ）は、テトラメチルシラン（δ＝０.００）内部標準と比べて引用される。範囲が引用されていない限り、おおよその中間点でのダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）または（ｍ）のいずれかであると定義されたマルチプレットの値が与えられる。（ｂｒ）は、幅広いピークを示しており、（ｓ）はシングレットを示している。使用した有機溶媒は、通常無水であった。クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０.０４０～０-０６３ｍｍ）で行った。示される溶媒比は、特記しない限り、ｖ：ｖを表す。ＮＭＲスペクトルは全て、別の溶媒を記載しない限り、ＤＭＳＯ－ｄ₆で記録されている。

【0136】

分析用ＵＰＬＣ／ＭＳ
分析用ＵＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムおよびＳＱＤ－ＭＳで行われる。
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １.８μｍ、２.１×５０ｍｍ；溶媒系： Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０.１％ＨＣＯＯＨおよびＢ＝アセトニトリル＋０.１％ＨＣＯＯＨ；流速＝１.２ｍＬ／分；方法（１.４分）： ０.９分間にわたって５％Ｂから９５％Ｂまでに次いで０.３分間９５％Ｂの直線勾配法。カラム温度は６０℃である。

【0137】

分取精製ＨＰＬＣ／ＭＳ：
分取ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２マススペクトロメーターを装備したＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。これは、前分析、分取精製および精製化合物の再分析の３つの工程を含む。

【0138】

溶媒： Ａ＝０.１％ギ酸および溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび０.１％ギ酸。

【0139】

以下の方法を用いる分析的前分析：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ－１８、１００ｍｍ×４.６ｍｍ、５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分。（方法１０分）

【0140】

方法： ６.５分間に１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、さらに化合物の保持時間を得るために１.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法は、以下の４つの異なる分取勾配法を提供する：

【0141】

分取方法：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ－１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ、５μｍ
流速＝２０ｍＬ／分。（方法８分）

【0142】

０－３分： ：２分間５％Ｂ、次いで、３分間で５％Ｂから３５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
３.０１－５分： １分間１５％Ｂ、次いで、４分間で１５％Ｂから５５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
５.０１－７.５分： １分間３０％Ｂ、次いで、４分間で３０％Ｂから７０％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
７.５１－１０分： １分間５０％Ｂ、次いで、４分間で５０％Ｂから１００％Ｂまで進み、さらに１.５分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。

【0143】

関連イオンのイオントレースとＰＤＡシグナル（２４０～４００ｎｍ）に基づいて画分を回収した。

【0144】

画分の再分析法：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８；５０×３.０ｍｍ ５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分。（方法５分）

【0145】

方法： ３分間で１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、さらに０.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法。

【0146】

装置：
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＯ Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＨＰＬＣ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ ２

【0147】

ＬＣＭＳ法「ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ」
Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＭＳ装置およびＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにて品質検査を行った。
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １.８μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃で。
溶媒： Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＡＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨ。
流速： ０.７ｍｌ／分。注入量２μｌ。ＵＶ検出範囲２４０～４００ｎｍ。

【0148】

【0149】

ＭＷ確認および純度を抽出し、ＯｐｅｎＬｙｎｘでチェックした。

【0150】

全体的に以下の略語を使用した：

【0151】

一般的な方法
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下の非限定的な一般的な方法および例に従って製造することができる。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｑおよびｎは、一般式（Ｉ）：

【化3】

で示される化合物についての前記定義と同じである。

【0152】

ａ）化合物００４の合成法をスキーム１に概略記載する
化合物００４は、国際公開第２００８／１１０３０８号に記載されるように３つの工程で製造される。

【0153】

【化4】

【0154】

ｂ）化合物００６の合成法をスキーム２に概略記載する
化合物００６は、有機合成の分野の熟練化学者に公知の標準的な手順に従って製造される。ＤＣＭ、ＴＨＦなどの溶媒中でピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において化合物００４と塩化プロピオニルまたはプロピオン酸無水物とを反応させることにより、化合物００５が得られる。アセトンシアノヒドリン、Ｅｔ₃Ｎの処理により、化合物００６が得られる。

【0155】

【化5】

【0156】

ｃ）一般式（Ｖ）で示される化合物の合成法をスキーム３に概略記載する
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、室温～１５０℃（好ましくは５０℃～１２０℃）の好適な温度で、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびＴＨＦなどの好適な溶媒中、酢酸および４－トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下または酸の非存在下で、化合物００６を一般式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより製造することができる。

【0157】

特に一般式（ＩＩ）で示される化合物が塩酸塩およびシュウ酸塩などの塩形態である場合には、一般式（ＩＩ）で示される化合物はまた、室温～１５０℃（好ましくは５０℃～１２０℃）の好適な温度で、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびＴＨＦなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｂｕ₄ＮＯＨ、ＫＯＨなどの好適な塩基の存在下、化合物００６を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより製造することもできる。

【0158】

一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販のものであっても、有機合成の分野の熟練化学者に公知の標準的な手順に従って製造されてもよい（例えば、Gever, Gabriel, J. Am. Chem. Soc. (1954), 76, 1283-1285；Ghali, N. I. J. Org. Chem. (1981), 46 (26), 5413-14；Kim, Yongju, ACS Medicinal Chemistry Letters (2012), 3 (2), 151-154を参照）。保護基は、アセチルおよびベンゾイルなどのアシルまたはテトラヒドロピラニル（tetrahydrapyranyl）であり得るが、これらに限定されない。

【0159】

一般式（ＩＶ）で示される化合物は、例えば、Bardakos, Vasilios et al. Chem Ber. (1976), 109, 1898-1910；Wang, Xiao-Feng et al. J. Med. Chem. (2014), 57 (4), 1390-1402に記載された手順と同様の手順によって製造することができる。典型的には、一般式（ＩＶ）で示される化合物は、０℃～１００℃の好適な温度で、水、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンおよびベンゼンまたはこれらのうちの２種類以上の混合物などの好適な溶媒中にて、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロボランエーテラートもしくはこれらのうちの２種類以上の混合物などの好適なブレンステッド・ローリー酸の存在下またはトリフルオロボランエーテラートのような好適なルイス酸の存在下で、式（ＩＩ）をヒドラゾン酸、アジ化ナトリウムまたはアジ化トリメチルシリルで処理することにより製造することができる。

【0160】

式（Ｖ）で示される化合物は、保護アルコールを表す。一般式（ＩＶ）で示される化合物は、有機合成の分野の熟練化学者に公知の標準的な手順に従って保護基を除去することにより製造することができる（保護基のレビューについては、Kocienski, Philip J. Protecting groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2004を参照）。

【0161】

【化6】

【0162】

ｄ）Ｑが－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅を表し、Ｒ₅が前記定義と同じである、一般式Ｉで示される化合物の合成をスキーム４に概略記載する
Ｑが－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅を表す一般式（Ｉ）で示される化合物は、有機合成の分野の熟練化学者に公知の標準的な手順に従って、式（ＩＶ）で示される化合物から製造することができる（エステル形成については、Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim (2004)を参照）。

【0163】

例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリルおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中にて、ＤＣＣ、ＥＤＡＣなどの好適なカップリング試薬およびＤＭＡＰのような好適な触媒の存在下で、一般式（ＩＶ）で示される化合物とＨＯ－(ＣＯ)－Ｒ₅とを反応させることにより製造することができる。

【0164】

【化7】

【実施例】

【0165】

製造例および実施例

【0166】

製造例１（化合物００１および００２）
１－テトラヒドロピラン－４－イリデンプロパン－２－オンおよび１－(３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパン－２－オン

【化8】

０℃でのＫＯＨ（４０ｇ、７２２.９ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中溶液にＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１－ジメトキシホスホリルプロパン－２－オン（１００ｇ、６０２.０４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－オン（６０ｇ、６０２.０４ｍｍｏｌ）を添加し、２６℃で４時間撹拌した。反応完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物を水（２００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、薄黄色（pale yellow）の液体として標記化合物（粗生成物）を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。
製造例２（化合物００３）

【0167】

８－ヒドロキシ－１０－オキソ－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカ－８－エン－１１－カルボン酸エチル

【化9】

ＥｔＯＮａ（９７.１４ｇ、１４２８ｍｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）中溶液にマロン酸ジエチル（１１４ｇ、７１４.２８ｍｍｏｌ）ならびにＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１－テトラヒドロピラン－４－イリデンプロパン－２－オンおよび１－(３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパン－２－オン（１００ｇ、７１３.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、還流温度で１６時間撹拌した。完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（粗生成物）を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。

【0168】

製造例３（化合物００４）
８－ヒドロキシ－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカ－８－エン－１０－オン

【化10】

８－ヒドロキシ－１０－オキソ－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカ－８－エン－１１－カルボン酸エチル（１００ｇ、３９３.３ｍｍｏｌ）に６Ｎ ＮａＯＨ（１Ｌ）を添加し、２６℃で１６時間撹拌した。次いで、０℃で濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）をゆっくりと添加してｐＨを約２に調整し、４時間還流させた。反応完了後、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで２回（２×５００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、茶色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H)。

【0169】

製造例４（化合物００５）
プロパン酸(１０－オキソ－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカ－８－エン－８－イル）

【化11】

０℃で８－ヒドロキシ－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカ－８－エン－１０－オン（９０ｇ、４９４.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１.５Ｌ）中溶液にピリジン（５８.６ｇ、７４１.７ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（４５.５ｇ、４９４.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、該反応混合物を４時間撹拌した。完了後、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理し、有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、茶色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.56 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.51 (q, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.5, 3H)。

【0170】

製造例５（化合物００６）
９－プロパノイル－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカン－８,１０－ジオン

【化12】

０℃でプロパン酸(１０－オキソ－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカ－８－エン－８－イル)（９０ｇ、３７８.１５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５００ｍＬ）中溶液にＥｔ₃Ｎ（３８.２ｇ、３７８.１５ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（４８ｇ、５６７.２２ｍｍｏｌ）を添加し、２６℃で３時間撹拌した。完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

【0171】

製造例６（化合物００７）
２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)酢酸エチル

【化13】

９－プロパノイル－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカン－８,１０－ジオン（２１８ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２５５ｍＬ、１.８３ｍｍｏｌ）および２－ヒドラジノ酢酸エチル・塩酸塩（１４１ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘプタン中２５～６６％ＥｔＯＡｃ）により、薄黄色の油状物として標記化合物を得た（２７８ｍｇ、収率９５％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.81 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.59 (m, 4H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H), 1.38 - 1.16 (m, 6H)。

【0172】

製造例７（化合物００８）
２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)酢酸エチル

【化14】

２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)酢酸エチル（１.４ｇ、４.３７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０.８５ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム中混合物にメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌した後、さらなるメタンスルホン酸（２ｍＬ）を添加した。該混合物を室温でさらに１５分間撹拌した後、さらなるメタンスルホン酸（２ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で４５分間撹拌した。最後に、さらなるアジ化ナトリウム（８５２ｍｇ、１３.１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該反応物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘプタン中２０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を得た（５５０ｍｇ、収率３８％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 3.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 4H), 1.33 - 1.21 (m, 6H)。

【0173】

製造例８（化合物００９）
３－エチル－１－(２－ヒドロキシエチル)スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化15】

２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)酢酸エチル（５４６ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（２：１、１２ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素リチウム（１８５ｍｇ、４.８８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＣＭで１０回（１０×２０ｍＬ）抽出した（生成物が水に非常に溶けやすかったことに注意する）。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により、標記化合物を得た（４２２ｍｇ、収率８８％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.46 (m, 6H), 3.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.５７分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ２９４.１８。

【0174】

製造例９（化合物０１０）
３－ヒドラジノプロパン－１－オール

【化16】

ＮａＯＨ（４２.５ｇ、１０６３ｍｍｏｌ）およびＮ₂Ｈ₄・Ｈ₂Ｏ（２６９.５ｇ、５３１９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで加熱し、同温度で３－クロロプロパン－１－オール（１００ｇ、１０６３ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＨで処理し、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、過剰のＮ₂Ｈ₄・Ｈ₂Ｏを下方蒸留（downward distillation）下で除去して、無色の液体として標記化合物（粗生成物）を得、さらに精製することなく次工程に使用した。

【0175】

製造例１０（化合物０１１）
３－エチル－１－(３－ヒドロキシプロピル)スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化17】

９－プロパノイル－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカン－８,１０－ジオン（１６０ｇ、６７１.７ｍｍｏｌ）のエタノール（１.６Ｌ）中溶液にＥｔ₃Ｎ（１３５.７ｇ、１３４４.５ｍｍｏｌ）および３－ヒドラジノプロパン－１－オール（７２.６ｇ、８０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、８０℃で１６時間撹拌した。完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.61 (td, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.５９分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３０８.１９。

【0176】

製造例１１（化合物０１２）
安息香酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル

【化18】

０℃で３－エチル－１－(３－ヒドロキシプロピル)スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン（１６０ｇ、５４７.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１.６Ｌ）中溶液にＥｔ₃Ｎ（１３８.３ｇ、１３６９.８ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１５３.４ｇ、１０９５.９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２６℃で１６時間撹拌した。反応完了後、揮発性物質を真空蒸発させ、得られた残留物を水で処理した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘプタン中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得、そのまま次工程で使用した。

【0177】

製造例１２（化合物０１３）
安息香酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル

【化19】

０℃で安息香酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル（１６０ｇ、４０４.０ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ（７７５.８ｇ、８０８０.８ｍｍｏｌ）中溶液にＮａＮ₃（１３１.３ｇ、２０２０.２ｍｍｏｌ）を滴下し、２６℃で１６時間撹拌した。完了後、該反応混合物を０℃の水で希釈し、「ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ」（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 12.0, 4.9 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 11.7, 6.8, 4.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.０４分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４１２.２３。

【0178】

製造例１３（化合物０１４）
３－エチル－１－(３－ヒドロキシプロピル)スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化20】

０℃で安息香酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル（８５ｇ、２０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８５０ｍＬ）中溶液にＫ₂ＣＯ₃（５７ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を添加し、２６℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、Ｎｅｕｔｒａｌ Ａｌｕｍｉｎａカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.46 (m, 4H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 1.84 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.５９分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３０８.１９。

【0179】

製造例１４（化合物０１５）
(２Ｓ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロパン酸メチル

【化21】

室温で３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に(２Ｓ)－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロパン酸メチル（３０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、無色の液体として標記化合物を得、特徴付けることなく次工程に使用した。

【0180】

製造例１５（化合物０１６）
(２Ｒ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロパン－１－オール

【化22】

(２Ｓ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロパン酸メチル（３１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ ＬＡＨ（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該溶液を室温で１時間撹拌した。氷浴冷却下にて、該溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（４０ ｍ）を滴下した。該混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル（４：１）（Ｒ_f＝０.１）からヘプタン／酢酸エチル（０：１）まで）によって精製して、無色の油状物として標記化合物を得た。
¹H NMR (300 Hz, CDCl₃) δ 4.58 (1H, br), 3.93-3.29 (m, 6H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H), 1.90-1.42 (m, 6H), 0.98-0.83 (m, 3H)。

【0181】

製造例１６（化合物０１７）
メタンスルホン酸[(２Ｓ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル]

【化23】

０℃で(２Ｒ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロパン－１－オール（１８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（２７.６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に塩化メタンスルホニル（１４.２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で０.５時間撹拌し、Ｈ₂Ｏ、１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、茶色のシロップ状物として標記化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 3.83 (ddt, J = 11.1, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 0.5H), 3.67 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 0.5H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 0.5H), 3.30 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 0.5H), 3.01/3.01 (s, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.45 (m, 6H), 1.04 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 3H)。

【0182】

製造例１７（化合物０１８）
[(２Ｒ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル]ヒドラジン

【化24】

メタンスルホン酸[(２Ｓ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル]（２６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・一水和物（３０ｍＬ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中溶液を２時間加熱還流した。次いで、該混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物（粗生成物）を得た。該粗生成物をさらに精製せずにそのまま次工程に使用した。

【0183】

製造例１８（化合物０１９）
３－エチル－１－[(２Ｒ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル]スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化25】

９－プロパノイル－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカン－８,１０－ジオン（１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）および[(２Ｒ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル]ヒドラジン（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中溶液を５時間加熱還流した。該溶液を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒ_f＝０.４１）によって精製して、油状物として生成物２５ｇを得た。化合物を特徴付けることなく次工程に使用した。

【0184】

製造例１９（化合物０２０）
３－エチル－１－[(２Ｒ)－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル]スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化26】

室温で３－エチル－１－[(２Ｒ)－２－メチル－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル]スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン（２７ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：１、２００ｍＬ）中溶液にメタンスルホン酸（２ｍＬ）を添加した。該溶液を５０℃で１時間撹拌し、真空濃縮してＭｅＯＨを除去した。該水性混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ（２０：１））によって精製して、油状物として標記化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.68-3.50 (m, 4H), 3.37 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0185】

製造例２０（化合物０２１）
３－エチル－１－[(２Ｒ)－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル]スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化27】

室温で３－エチル－１－[(２Ｒ)－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル]スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン（１７ｇ、５５.５ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（１００ｍＬ）中溶液にアジ化ナトリウム（７.２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を少しずつ（in portion）添加した（発熱性）。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物に水（４００ｍＬ）を添加した後、ＮａＯＨで中和し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１））で２回精製して、無色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.６７分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３２１.２１。

【0186】

製造例２１（化合物０２２）
安息香酸(３－ヒドロキシ－２,２－ジメチル－プロピル）

【化28】

ＤＣＭ（６００ｍＬ）に３－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロパノール（９３.４ｇ、９００ｍｍｏｌ）を溶解し、アルゴン下にて氷浴で冷却した。ＤＭＡＰ（７.３ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８.３ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化ベンゾイル（３４.９ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。該混合物を室温で３日間撹拌し、４Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）でクエンチした。相を分取した後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を得た（４７.７ｇ、収率７６％）。

【0187】

製造例２２（化合物０２３）
安息香酸(２,２－ジメチル－３－オキソ－プロピル）

【化29】

ＤＣＭ（２２９ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１７.９ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を、温度計、滴下漏斗およびアルゴン流を装着した二口瓶中にて－７０℃に冷却した。ＤＣＭ（１１４ｍＬ）中の塩化オキサリル（２５.５ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）を、温度を－６０～－７０℃に維持しながらゆっくりと添加した。該混合物を－７０℃で０.５時間撹拌した後、ＤＣＭ（２２９ｍＬ）中の安息香酸(３－ヒドロキシ－２,２－ジメチル－プロピル)（４７.６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を、温度を－６０～－７０℃に維持しながらゆっくりと添加した。該反応混合物を－７０℃で０.５時間撹拌した。トリエチルアミン（１２７ｍＬ、９１４ｍｍｏｌ）を、温度を－６０～－７０℃に維持しながらゆっくりと添加した。該混合物を２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を相分取した。水相をＤＣＭで３回（３×５０ｍＬ）抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固させて、沈殿を伴った赤みがかった油状物約６０ｇを得た。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０～３５％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.22 - 7.79 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)。

【0188】

製造例２３（化合物０２４）
安息香酸[３－(２－tert－ブトキシカルボニルヒドラジノ)－２,２－ジメチル－プロピル]

【化30】

安息香酸(２,２－ジメチル－３－オキソ－プロピル)（３４.０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液にＢＯＣ－ＮＨＮＨ₂（２１.８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２８.３ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。シアノホウ素化水素ナトリウム（１５.５ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、該混合物を０℃でさらに４５分間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、該混合物をＤＣＭで２回（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル（９：１～１：１））により、油状物として標記化合物を得た（３７.７ｇ、収率７１％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 - 7.99 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.04 (s, 6H)。

【0189】

製造例２４（化合物０２５）
安息香酸(３－ヒドラジノ－２,２－ジメチル－プロピル)・二トリフルオロ酢酸塩

【化31】

ＤＣＭに安息香酸[３－(２－tert－ブトキシカルボニルヒドラジノ)－２,２－ジメチル－プロピル]（４０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を溶解した。ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。真空濃縮して、標記化合物を得た（２７.６ｇ、定量的収率）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。

【0190】

製造例２５（化合物０２６）
安息香酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]

【化32】

９－プロパノイル－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカン－８,１０－ジオン（１５ｇ、６３.０ｍｍｏｌ）、安息香酸(３－ヒドラジノ－２,２－ジメチル－プロピル)・２ＴＦＡ（３３.６ｇ、７４.６ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（３５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した後、２時間加熱還流した。次いで、該混合物を真空濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、該水性混合物をＤＣＭで３回（３×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル（９：１～１：９））により、油状物として標記生成物を得た（１５.８ｇ、収率５９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 4H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。

【0191】

製造例２６（化合物０２７）
安息香酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]

【化33】

室温で安息香酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]（１５ｇ、３５.３ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液にアジ化ナトリウム（１１.５ｇ、１７６.７ｍｍｏｌ）を少しずつ（in portions）１時間かけて添加した。次いで、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応は完了していなかった。該混合物にエタノール（５００ｍＬ）を添加した後、固体水酸化ナトリウムで中和した。固体物質を濾去した。濾液を真空濃縮した。残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した。該混合物を３０分間放置した。再度、固体物質を濾去した。濾液を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（１０：１）、Ｒ_f＝０.１７）により３回精製して、固体として標記化合物を得た（７.０ｇ、収率４５％）。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.52 3.45 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.２５分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４４０.２５。

【0192】

製造例２７（化合物０２８）
３－エチル－１－(３－ヒドロキシ－２,２－ジメチル－プロピル)スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化34】

室温で安息香酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]（７.０ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物にＮａＯＨ（１ｇ）を添加した。出発物質が消失してしまうまで、該混合物を５０℃で０.５時間撹拌した。次いで、４Ｎ ＨＣｌを用いて該溶液を中和し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解した。不溶物質を濾去した。濾液を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：１０、Ｒ_f＝０.３６）によって精製した。ＴＢＭＥ／ヘプタン中で再結晶させて、無色の結晶として標記化合物を得た（５.０６ｇ、収率９５％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 4H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.83 (s, 6H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.７８分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３３６.２２。

【0193】

製造例２８（化合物０２９）
４－ヒドラジノブタン－１－オール

【化35】

０℃でヒドラジン・一水和物（２０ｍＬ）に４－クロロブタノール（１０.８ｇ、９９.５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で２日間撹拌した。該溶液にＮａＯＨ（４ｇ、９９.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した。沈殿物をセライトで濾過した。濾液を真空濃縮して、油状物（５.５ｇ）を得、さらに精製することなく使用した。

【0194】

製造例２９（化合物０３０）
３－エチル－１－(４－ヒドロキシブチル)スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化36】

９－プロパノイル－３－オキサスピロ[５.５]ウンデカン－８,１０－ジオン（１.２ｇ、５.０ｍｍｏｌ）、４－ヒドラジノブタン－１－オール（０.８ｇ、８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１００℃に１時間加熱した。該溶液を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒ_f＝０.２）により、橙色の油状物として標記化合物を得た（１.０９ｇ、収率７１％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.45 (m, 7H),

【0195】

製造例３０（化合物０３１）
３－エチル－１－(４－ヒドロキシブチル)スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン

【化37】

３－エチル－１－(４－ヒドロキシブチル)スピロ[５,７－ジヒドロインダゾール－６,４'－テトラヒドロピラン]－４－オン（１.０９ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１.２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）中混合物にメタンスルホン酸（３.４ｇ、３５.６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、ＮａＯＨの添加により中和させた。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１０：１））により、油状物として標記化合物を得た（３１９ｍｇ、収率２８％）。
¹H NMR (DMSO-d6) δ: 7.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.６３分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３２２.２１。

【0196】

一般的手順１：エステル化
酸（２当量）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液にアルコール（０.０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液およびＤＭＡＰ（２当量）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液を添加した。この得られた溶液にＥＤＡＣ（２.７当量）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中懸濁液を添加した。該混合物を５０℃で一夜振盪した。該粗生成物を分取ＬＣＭＳ精製して、エステルを得た。

【0197】

一般的手順２：エステル化
ＤＣＥ（０.１５ｍＬ）にアルコール（０.０１３ｍｍｏｌ）を溶解した。酸（２当量）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液およびＤＭＡＰ（１当量）のＤＣＥ（０.１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物にＥＤＡＣ（２当量）を添加した。次いで、該混合物を５０℃で一夜振盪し、真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（０.３ｍＬ）に溶解し、分取ＬＣＭＳ精製して、エステルを得た。

【0198】

ＰＤＥ４アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ｄ触媒ドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔ ｎｏ．Ｑ０８４９９［Ｓ３８０－Ｌ７４０］）を非標識ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびフルオレセインアミダイト（ＦＡＭ）結合ｃＡＭＰの混合物と一緒にインキュベートし、試験化合物または参照化合物を滴定した。短時間のインキュベーションの後に、１）ＡＭＰホスホ基と２）テルビウム（Ｔｂ）供与体フルオロフォアとを結合することができる固定化三価金属イオンを有するナノ粒子を含有する結合バッファーの添加により、酵素反応を停止させた。その後のＴｂ供与体の励起は、隣接するＦＡＭ受容体分子への時間分解ＦＲＥＴの引き金を引き、その結果、発光が生じる。ＰＤＥ４阻害剤の存在下では、ＡＭＰの生成が減少し、その結果、蛍光シグナルが低下した。ｃＡＭＰホスホジエステルは、検出系によって拘束されない。

【0199】

結果は、対照試料と比較して基質切断の５０％阻害をもたらすモル濃度として計算され、ＩＣ₅₀（ｎＭ）の範囲として表される。

【0200】

【0201】

一般的手順１の記載に従って化合物００９を適切な酸と反応させることにより、表１に示される実施例１～１６を製造した：

【0202】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0203】

一般的手順１の記載に従って化合物０１４を適切な酸と反応させることにより、表２に示される実施例１７～１０７を製造した：

【0204】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【表2-12】

【表2-13】

【表2-14】

【0205】

一般的手順２の記載に従って化合物０２１を適切な酸と反応させることにより、表３に示される実施例１０８～１０９を製造した：

【0206】

【表3】

【0207】

一般的手順２の記載に従って化合物０２８を適切な酸と反応させることにより、表４に示される実施例１１０～１１１を製造した：

【0208】

【表4】

【0209】

一般的手順２の記載に従って化合物０３１を適切な酸と反応させることにより、表５に示される実施例１１２～１１５を製造した：

【0210】

【表5】

【0211】

条項
本明細書に照らして、本発明者は特に以下のものを提供する：

【0212】

第１項．一般式（Ｉ）：

【化38】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；ｎが０である場合、Ｒ₄は存在せず；
Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、－Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、フェニル－(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素と一緒になって、４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。

【0213】

第２項．Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２であり；ｎが０である場合、Ｒ₄は存在せず；
Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅でありおよび－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよびシクロアルキルからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルからなる群から選択される、
第１項記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。

【0214】

第３項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅からなる群から選択され、ここで、Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立して(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよび(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_aが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0215】

第４項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、第３項記載の化合物。

【0216】

第５項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、これらが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい、第４項記載の化合物。

【0217】

第６項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aのうちの１個以上で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ_aが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第３項記載の化合物。

【0218】

第７項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aで置換されていてもよい、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ_aが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第６項記載の化合物。

【0219】

第８項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、第３項記載の化合物。

【0220】

第９項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、ピロリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、これらが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい、第８項記載の化合物。

【0221】

第１０項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリール、および４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ₆が、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよび(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルからなり、ここで、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0222】

第１１項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５～６員または９～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ₆が、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよび(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルからなり、ここで、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１０項記載の化合物。

【0223】

第１２項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、これらが全て、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ₆が、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルおよび－ＯＲ_xからなり、ここで、Ｒ_xが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１１項記載の化合物。

【0224】

第１３項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ₆が、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよび(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルからなり、ここで、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１０項記載の化合物。

【0225】

第１４項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオラニルおよびジオキソチアニルからなる群から選択され、これらが全て、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_aおよび－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aで置換されていてもよく、ここで、Ｒ_a、Ｒ_bが(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１３項記載の化合物。

【0226】

第１５項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が４～６員ヘテロシクロアルキルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0227】

第１６項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、第１５項記載の化合物。

【0228】

第１７項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が４～６員ヘテロシクロアルキルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0229】

第１８項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、第１７項記載の化合物。

【0230】

第１９項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールが(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよく、第１項または第２項記載の化合物。

【0231】

第２０項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、第１９項記載の化合物。

【0232】

第２１項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、オキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、これらが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい、第２０項記載の化合物。

【0233】

第２２項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が４～６員ヘテロシクロアルキルである、第１９項記載の化合物。

【0234】

第２３項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅がテトラヒドロピラニルである、第２２項記載の化合物。

【0235】

第２４項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素である、第１項または第２項記載の化合物。

【0236】

第２５項．Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0237】

第２６項．Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、水素である、第１項または第２項記載の化合物。

【0238】

第２７項．Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、例えば、ともに、メチルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0239】

第２８項．ｎが０である、第１項または第２項記載の化合物。

【0240】

第２９項．ｎが１である、第１項または第２項記載の化合物。

【0241】

第３０項．ｎが２である、第１項または第２項記載の化合物。

【0242】

第３１項．Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ₅である、第１項または第２項記載の化合物。

【0243】

第３２項．Ｑが－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ₁～Ｃ₆)アルキル－Ｒ₅である、第１項または第２項記載の化合物。

【0244】

第３３項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、第１項または第２項記載の化合物。

【0245】

第３４項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、第３３項記載の化合物。

【0246】

第３５項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールである、第３３項記載の化合物。

【0247】

第３６項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0248】

第３７項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルである、第３６項記載の化合物。

【0249】

第３８項．Ｒ₆が、ヒドロキシル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシ、－ＯＲ_x、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、－Ｃ(Ｏ)Ｒ_aおよびシクロアルキルからなり、ここで、Ｒ_x、Ｒ_a、Ｒ_bが全て、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第１項または第２項記載の化合物。

【0250】

第３９項．Ｒ₆がヒドロキシルである、第３８項記載の化合物。

【0251】

第４０項．Ｒ₆が、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第３８項記載の化合物。

【0252】

第４１項．Ｒ₆が、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルオキシである、第３８項記載の化合物。

【0253】

第４２項．Ｒ₆が、－ＯＲ_xであり、ここで、Ｒ_xが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第３８項記載の化合物。

【0254】

第４３項．Ｒ₆が、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bであり、ここで、Ｒ_a、Ｒ_bが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第３８項記載の化合物。

【0255】

第４４項．Ｒ₆が、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ_aであり、ここで、Ｒ_aが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第３８項記載の化合物。

【0256】

第４５項．Ｒ₆がＣ(Ｏ)Ｒ_aであり、ここで、Ｒ_aが、(Ｃ₁～Ｃ₄)アルキルである、第３８項記載の化合物。

【0257】

第４６項．Ｒ₆が(Ｃ₃～Ｃ₆)シクロアルキルである、第３８項記載の化合物。

【0258】

第４７項．下記のものからなる群から選択される前記条項のいずれか記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
イソオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
オキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
チアゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(１－メチルピロール－２－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(５－メチルイソオキサゾール－３－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(３－メチルイソオキサゾール－５－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
４－メチルチアゾール－２－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(２－メチルチアゾール－４－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル。

【0259】

第４８項．下記のものからなる群から選択される前記第１項～第４６項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－トリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルトリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアジアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオフェン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
６－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,３－ジメチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジメチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルアゼチジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアジアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,６－ジメチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－エチル－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,３,５－トリメチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－エチル－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピロリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルチアゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチオラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジエチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メトキシ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピペリジン－１,３－ジカルボン酸Ｏ３－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
ピペリジン－１,４－ジカルボン酸Ｏ４－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル。

【0260】

第４９項．下記のものからなる群から選択される前記第１項～第４６項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]。

【0261】

第５０項．下記のものからなる群から選択される前記第１項～第４６項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]。

【0262】

第５１項．下記のものからなる群から選択される前記第１項～第４６項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
イソチアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
チアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル。

【0263】

第５２項．第１項～第５１項いずれか１項記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。

【0264】

第５３項．さらに、１つ以上の他の治療活性化合物を含む、第５２項記載の医薬組成物。

【0265】

第５４項．医薬組成物の製造のための第１項～第５１項いずれか１項記載の化合物の使用。

【0266】

第５５項．ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における第５４項記載の化合物の使用。

【0267】

第５６項．疾患、障害または状態が皮膚疾患または状態である、第５５項記載の使用。

【0268】

第５７項．疾患、障害または状態が増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹である、第５６項記載の使用。

【0269】

第５８項．医薬としての使用のための第１項～第５１項いずれか１項記載の化合物。

【0270】

第５９項．ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解における使用のための第５８項記載の化合物。

【0271】

第６０項．皮膚疾患または状態の処置または寛解における使用のための第５９項記載の化合物。

【0272】

第６１項．増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹の処置における使用のための第６０項記載の化合物。

【0273】

第６２項．ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または軽減方法であって、動物生体に第１項～第５１項いずれか１項記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。

【0274】

第６３項．皮膚疾患または状態の処置または寛解方法であって、該疾患のうち少なくとも１つに罹患しているヒトに、第１項～第５１項いずれか１項記載の１種類以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒であってもよく、他の治療活性化合物と組み合わせてもよく、投与することを含む、方法。

【0275】

第６４項．皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される、第６２項記載の方法。

【0276】

第６５項．中間化合物

【化39】

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびｎは、第１項における定義と同じである］。
本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
一般式（Ｉ）：

【化40】

［式中、
Ｒ ₁ およびＲ ₄ は、独立して、水素および(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ₂ およびＲ ₃ は、独立して、水素および(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ ₂ およびＲ ₃ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；ｎが０である場合、Ｒ ₄ は存在せず；
Ｑは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ ₅ および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ ₁ ～Ｃ ₆ )アルキル－Ｒ ₅ からなる群から選択され；
Ｒ ₅ は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してＲ ₆ から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ ₆ は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキル、ハロ(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキル、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルオキシ、－Ｓ(Ｏ) ₂ Ｒ _x 、－Ｓ(Ｏ) ₂ ＮＲ _a Ｒ _b 、－ＯＲ _x 、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ _a Ｒ _b 、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ _a 、－Ｃ(Ｏ)Ｒ _a 、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ _x は、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルであり；
Ｒ _a およびＲ _b は、独立して、水素、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキル、フェニル－(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ _a およびＲ _b は、それらが結合している窒素と一緒になって、４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
［態様２］
Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ ₅ および－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｃ ₁ ～Ｃ ₆ )アルキル－Ｒ ₅ からなる群から選択され；ここで、Ｒ ₅ が、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立して(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキル、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルオキシ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ _a 、(Ｃ ₃ ～Ｃ ₆ )シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ _a が、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルである、態様１記載の化合物。
［態様３］
Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ ₅ であり；ここで、Ｒ ₅ が、５～６員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してＲ ₆ から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ ₆ が、ヒドロキシル、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキル、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルオキシ、－ＯＲ _x 、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ _a Ｒ _b 、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ _a 、－Ｃ(Ｏ)Ｒ _a および(Ｃ ₃ ～Ｃ ₆ )シクロアルキルからなり、Ｒ _x 、Ｒ _a 、Ｒ _b が全て、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルである、態様１記載の化合物。
［態様４］
Ｒ ₁ およびＲ ₄ が、ともに、水素であり、Ｒ ₂ およびＲ ₃ のうち１つが水素であり、Ｒ ₂ およびＲ ₃ のうち残り１つが(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ ₅ であり；ここで、Ｒ ₅ が４～６員ヘテロシクロアルキルである、態様１記載の化合物。
［態様５］
Ｒ ₁ およびＲ ₄ が、ともに、水素であり、Ｒ ₂ およびＲ ₃ が、ともに、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ ₅ であり；ここで、Ｒ ₅ が４～６員ヘテロシクロアルキルである、態様１記載の化合物。
［態様６］
Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ ₅ であり；ここで、Ｒ ₅ が、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールが、(Ｃ ₁ ～Ｃ ₄ )アルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい、態様１記載の化合物。
［態様７］
下記のものからなる群から選択される、前記態様のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
イソオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
オキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
チアゾール－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(１－メチルピロール－２－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(５－メチルイソオキサゾール－３－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(３－メチルイソオキサゾール－５－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
４－メチルチアゾール－２－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
２－(２－メチルチアゾール－４－イル)酢酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸２－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)エチル；
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
オキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－トリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルトリアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
イソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
チアジアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオフェン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
６－メチルピリジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルピリミジン－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルピリミジン－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,５－ジメチルピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,３－ジメチルイミダゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルイソオキサゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジメチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,５－ジメチルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルアゼチジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルイソチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
５－メチルチアゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４－メチルチアジアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロチオピラン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,６－ジメチルピリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,６－ジメチルピリダジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－エチル－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,３,５－トリメチルピラゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－エチル－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピロリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
４,５－ジメチルチアゾール－２－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２,４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチオラン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３,５－ジエチルイソオキサゾール－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
２－メトキシ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１,１－ジオキソチアン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
ピペリジン－１,３－ジカルボン酸Ｏ３－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
ピペリジン－１,４－ジカルボン酸Ｏ４－[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル]Ｏ１－メチル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－３－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
１－(ジメチルカルバモイル)ピペリジン－４－カルボン酸３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)プロピル；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[(２Ｒ)－３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２－メチル－プロピル]；
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸[３－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)－２,２－ジメチル－プロピル]；
２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
イソチアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
チアゾール－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル；
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸４－(３－エチル－４－オキソ－スピロ[６,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]アゼピン－７,４'－テトラヒドロピラン]－１－イル)ブチル。
［態様８］
態様１～７のいずれか１つに記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
［態様９］
さらに、１つ以上の他の治療活性化合物を含む、態様８記載の医薬組成物。
［態様１０］
医薬組成物の製造のための態様１～７のいずれか１つに記載の化合物の使用。
［態様１１］
ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における、態様１０記載の化合物の使用。
［態様１２］
疾患、障害または状態が皮膚疾患または状態である、態様１１記載の使用。
［態様１３］
疾患、障害または状態が増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹である、態様１２記載の使用。
［態様１４］
医薬としての使用のための態様１～７のいずれか１つに記載の化合物。
［態様１５］
ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解における使用のための態様１４記載の化合物。
［態様１６］
皮膚疾患または状態の処置または寛解における使用のための態様１５記載の化合物。
［態様１７］
増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹の処置における使用のための態様１６記載の化合物。
［態様１８］
ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または軽減方法であって、動物生体に態様１～７のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
［態様１９］
皮膚疾患または状態の処置または寛解方法であって、該疾患のうち少なくとも１つに罹患しているヒトに、態様１～７のいずれか１つに記載の１種類以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒であってもよく、他の治療活性化合物と組み合わせてもよく、投与することを含む、方法。
［態様２０］
皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される、態様１８記載の方法。