特許 7089508 複素環式化合物及び細菌感染症の予防又は治療におけるそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-14

(45)【発行日】2022-06-22

(54)【発明の名称】複素環式化合物及び細菌感染症の予防又は治療におけるそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/08 20060101AFI20220615BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20220615BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20220615BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220615BHJP

   A61K 31/545 20060101ALI20220615BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220615BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220615BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20220615BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20220615BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20220615BHJP

【ＦＩ】

C07D471/08 CSP

A61K31/439

A61P31/04

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K31/545

A61K45/00

A61K31/5377

A61K31/4545

A61K31/496

A61K31/444

【請求項の数】 24

(21)【出願番号】P 2019516955

(86)(22)【出願日】2017-09-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-10-24

(86)【国際出願番号】 EP2017074873

(87)【国際公開番号】W WO2018060481

(87)【国際公開日】2018-04-05

【審査請求日】2020-08-28

(31)【優先権主張番号】16306261.5

(32)【優先日】2016-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】516118969

【氏名又は名称】ミュタビリス

【氏名又は名称原語表記】ＭＵＴＡＢＩＬＩＳ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100092624

【弁理士】

【氏名又は名称】鶴田 準一

(74)【代理人】

【識別番号】100114018

【弁理士】

【氏名又は名称】南山 知広

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100173107

【弁理士】

【氏名又は名称】胡田 尚則

(72)【発明者】

【氏名】ジュリアン バービオン

(72)【発明者】

【氏名】オドレイ カラバーノ

(72)【発明者】

【氏名】ソフィ シャセ

(72)【発明者】

【氏名】フランシス シェブルイユ

(72)【発明者】

【氏名】ファビアン フェーブル

(72)【発明者】

【氏名】レミ ルベル

(72)【発明者】

【氏名】ニコラ ルコワント

(72)【発明者】

【氏名】ブノワ ルドゥサル

(72)【発明者】

【氏名】フレデリク ル－ストラ

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ シモン

(72)【発明者】

【氏名】クリステル オリベイラ

(72)【発明者】

【氏名】ジェラルディーヌ ル フラリーク

(72)【発明者】

【氏名】ジュリー ブリア

(72)【発明者】

【氏名】ロランス ファレクール

(72)【発明者】

【氏名】ソフィ ボンシェド

(72)【発明者】

【氏名】セバスチャン リシャール

【審査官】三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】特許第６７６７３９２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】特表２０１５－５１２４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／１４１１３２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ２０１／００－５２１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３－ ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中：
・Ｒ^１は、１又は複数のＴ^１により任意に置換された、少なくとも１個の窒素原子を含む、飽和、部分的不飽和又は芳香族の５－員のヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、窒素原子により該構造に連結され、窒素原子の少なくとも１個は、四級化されることができ；
・Ｒ^２は、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＦＨＣＯＯＨ又は－ＣＦ_２ＣＯＯＨを表し；
・Ｔ^１は、同一又は異なり、フッ素原子；＝Ｏ；－Ｃ（Ｏ）Ｑ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝ＮＯＱ^１）Ｑ^３；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍＯＱ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＮ；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｑ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＯＱ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１ＯＱ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１－ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）ＯＱ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ^３；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｐＯＱ^１；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＮ；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ（Ｏ）Ｑ^１；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ^１；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ（Ｏ）ＯＱ^１；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_Ｐ－ＯＣ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ^１Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１ＯＱ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１－ＮＱ^１Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_Ｐ－ＮＱ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＱ^１Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＱ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）ＯＱ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_Ｐ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_Ｐ－ＮＱ^１Ｑ^２；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_Ｐ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_Ｐ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ^３；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎＯＱ^１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＮ；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｑ^１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ^１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＣ（Ｏ）ＯＱ^１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＣ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１ＯＱ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１－ＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＱ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＱ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）ＯＱ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＱ^１Ｑ^２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ^３；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４を、独立して表すか、あるいは
Ｔ^１は、同一又は異なり、非置換もしくは１又は複数のＴ^２により置換された、－（ＣＨ_２）_ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルキル；（Ｃ_１－Ｃ_３）－フルオロアルキル；－（Ｘ）－（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルキル；－（Ｘ）－（Ｃ_１－Ｃ_３）－フルオロアルキル；－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロアルキル；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロアルキル；－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロフルオロアルキル；－（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロフルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルキル；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_３）－フルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_３）－フルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロフルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）－シクロフルオロアルキルを、独立して表し；
・Ｔ^２は、同一又は異なり、－ＯＨ；－ＮＨ_２；－ＣＯＮＨ_２を、独立して表し；
・Ｑ^１及びＱ^２は、同一又は異なり、水素原子；－（ＣＨ_２）_ｒ－ＮＨＱ^３；－（ＣＨ_２）_ｒ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４；－（ＣＨ_２）_ｒ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ^３；（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（ＮＨＱ^３）＝ＮＱ^４；－（ＣＨ_２）_ｒ－ＯＱ^３；－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＮＨＱ^３；もしくは
非置換又は１もしくは複数のＴ^２により置換された、（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルキル；（Ｃ_１－Ｃ_３）－フルオロアルキル；飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族の－（ＣＨ_２）_ｍ－（少なくとも１個の窒素原子を含む、４－、５－又は６－員のヘテロ環）を、独立して表すか；あるいは
Ｑ^１、Ｑ^２及びそれに結合された窒素原子は、一緒に非置換又は１もしくは複数のＴ^２により置換された、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的不飽和の４－、５－又は６－員のヘテロ環を形成し；
・Ｑ^３及びＱ^４は、同一又は異なり、水素原子又は（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルキルを独立して表し；
・ｍは、同一又は異なり、０、１、２又は３を独立して表し；
・ｎは、同一又は異なり、１、２又は３を独立して表し；
・ｐは、同一又は異なり、２又は３を独立して表し；
・ｒは、（ＣＨ_２）_ｒが炭素原子へ直接連結された場合に、１、２又は３であるか、そうでなければ２又は３であり；
・Ｘは、同一又は異なり、Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）_２、又はＮ（Ｑ^３）を独立して表し；ここで
・アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキル及びヘテロ環から選択された基内に存在する任意の炭素原子は、酸化され、Ｃ＝Ｏ基を形成することができ；
・ヘテロ環内に存在する任意の硫黄原子は、酸化され、Ｓ＝Ｏ基又はＳ（Ｏ）_２基を形成することができ；
・ヘテロ環内に存在するか又は三置換され、従って第三級アミノ基を形成する基内に存在する任意の窒素原子は、メチル基により更に四級化されることができる）；
並びに、そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体又は医薬として許容し得る塩であり、
但し以下の化合物を除く、化合物：

【化2】

およびこれらに対応するスルホン酸化合物。

【請求項2】

式（Ｉ^＊）の、請求項１記載の化合物：

【化3】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１記載のものである）。

【請求項3】

Ｒ^１が、１又は複数のＴ^１により任意に置換された、少なくとも１個の窒素原子及び任意に１、２もしくは３個のＮ、ＯもしくはＳの中で選択された他のヘテロ原子を含む、不飽和、部分的に飽和又は芳香族のヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、窒素原子により該構造へ連結され、少なくとも１個の窒素原子は、四級化され得る、請求項１又は２記載の化合物。

【請求項4】

Ｔ^１が、同一又は異なり、フッ素原子；＝Ｏ；－Ｃ（Ｏ）Ｑ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝ＮＯＱ^１）Ｑ^３；－（ＣＨ_２）_ｍＯＱ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＮ；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ^１；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ^１ＯＱ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｃ（Ｏ）Ｑ^２；－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＱ^１Ｑ^２を独立して表すか；又は
Ｔ^１が、同一又は異なり、非置換の又は１もしくは複数のＴ^２により置換された、－（ＣＨ_２）_ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルキル；又は、（Ｃ_１－Ｃ_３）－フルオロアルキルを独立して表す、請求項１～３のいずれか一項記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、以下の中で選択され：

【化4】

該環が、請求項１又は４記載の１又は複数のＴ^１により任意に置換されている、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１が、以下の中で選択され：

【化5】

該環が、請求項１又は４記載の１又は複数のＴ^１により任意に置換されている、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２が、－ＳＯ_３Ｈ又は－ＣＦ_２ＣＯＯＨを表す、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物。

【請求項8】

以下の中で選択される、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物：
ナトリウム［７－オキソ－３－（２－オキソ－チアゾール－３－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
リチウムジフルオロ－（７－オキソ－３－ピラゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルオキシ）－アセテート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［（５Ｒ）－７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－（４－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－（４－シアノピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（４－メトキシピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－［３－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
トリエチルアンモニウム［３－［３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［３－［（２－アミノチアゾール－５－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム（７－オキソ－３－（４－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート、
ナトリウム２，２，２－トリフルオロアセテート［３－（４－メチレンアンモニウムピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
２，２，２－トリフルオロアセテート［３－（４－メチレンアンモニウムピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（４－スルファモイルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－（３－カルボニトリルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（３－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－（３－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（Ｎ－モルホリン）－ピラゾール－１－イル）］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－（４－アセトアミドピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－メチル－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート、
ナトリウム２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アンモニウムエトキシ）－ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アンモニウムエトキシ）－ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートおよびナトリウム（７－オキソ－３－（５－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－アセチルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート、
（７－オキソ－３－（３－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－（２－アミノエトキシ）－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート、
ナトリウム（７－オキソ－３－［３－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）、
（７－オキソ－３－［３－（４－ピペリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩、
トリエチルアンモニウム｛［３－（Ｎ－アセトアミド）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェート、
ナトリウム｛７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェート、
ナトリウム２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［３－（メチレン－２－アンモニウムチアゾール）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［３－（メチレン－２－アンモニウムチアゾール）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（オキサゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
３［３－［４－（２－アミノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［３－［４－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－（４－アセチルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－［４－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－（４－ピペラジン－４－イウム－１－イルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［７－オキソ－３－（３，４，５－トリジューテリオピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（テトラゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－［３－（２－アミノエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－［２－（２－アンモニウムメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－［２－（２－アンモニウムメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－（アンモニウムメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－（アンモニウムメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［３－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［３－（３－ヒドロキシプロパノイルアミノ）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［３－［（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－（４－カルバモイルトリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［４－（アンモニウムメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［４－（アンモニウムメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［４－（ジメチルアミノ）メチルトリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－［４－（メチルアミノメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ジナトリウム［［３－［４－（カルボキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－［４－（２－アミノエトキシカルバモイル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ジナトリウム［３－［４－（プロパノエート）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－（４－（２－（メチルアミノ）アセトアミド）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
［３－（４－（２－（メチルアミノ）エタノール）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［３－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［２－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－［３－（２－モルホリノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
トリメチルアンモニウム［３－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［４－（２－ヒドロキシエチルスルファモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［３－［３－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［３－［３－［チアゾール－５－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［３－（２－オキサゾリル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルスルフェート、
［７－オキソ－３－［３－（１，２，４－チアジアゾール－５－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（２－ピリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（ピラゾール－３－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート。

【請求項9】

以下の中で選択される、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物：
ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート。

【請求項10】

下記式：

【化6】

を有する化合物又は医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項11】

ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートである、請求項１０記載の化合物。

【請求項12】

下記式：

【化7】

を有する化合物又は医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項13】

ナトリウム［（５Ｒ）－７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートである、請求項１２記載の化合物。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項記載の少なくとも１種の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。

【請求項15】

抗菌化合物から選択される少なくとも１種の化合物を更に含有する、請求項１４記載の医薬組成物。

【請求項16】

・請求項１～１３のいずれか一項記載の単独の化合物；
・請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物及び１又は複数の抗菌化合物；
・請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物及び１又は複数のβ－ラクタム化合物；
・請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物、１又は複数の抗菌化合物及び１又は複数のβ－ラクタム化合物：を含有する、請求項１４又は１５のいずれか一項記載の医薬組成物。

【請求項17】

・抗菌化合物が、アミノ配糖体、β－ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシン及びそれらの混合物から選択されるか；又は
・β－ラクタム化合物が、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム及びモノバクタムの中で選択されるβ－ラクタム及びそれらの混合物から選択される、請求項１５又は１６のいずれか一項記載の医薬組成物。

【請求項18】

少なくとも請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物及びセフタジジムを含有する、医薬組成物。

【請求項19】

請求項１４～１６のいずれか一項記載の医薬組成物、及び請求項１４～１６のいずれか一項記載の少なくとも１種の第二の組成物を含む、キット。

【請求項20】

・少なくとも請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物を含有する、医薬組成物；及び
・セフタジジムを含有する医薬組成物：を含む、キット。

【請求項21】

－医薬品としてのその使用；あるいは
－細菌感染症の治療又は予防のためのその使用；あるいは
－抗菌薬及び／又はβ－ラクタマーゼインヒビターとしてのその使用；あるいは
－１又は複数のβ－ラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされた細菌感染症の治療又は予防のためのその使用；あるいは
－グラム陽性菌又はグラム陰性菌により引き起こされた細菌感染症を治療又は予防するためのその使用：のための、請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物を含有する組成物又は請求項１４～１８のいずれか一項記載の組成物。

【請求項22】

それを必要とする患者への、その同時、個別又は逐次投与により細菌感染症を治療又は予防するための、請求項１９又は２０記載のキット。

【請求項23】

細菌感染症の治療又は予防における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物を含有する組成物又は請求項１４～１８のいずれか一項記載の組成物。

【請求項24】

細菌感染症が、尿路感染症（ＵＴＩ）、腎感染症（腎盂腎炎）、婦人科及び産科感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、腹腔内感染性肺炎（ＩＡＩ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、敗血症、カテーテル－関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、皮膚感染症、又は菌血症の中で選択される、請求項２３記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、複素環式化合物、それらの調製プロセス、細菌感染症の予防又は治療のための、任意に他の抗菌薬及び／又はベータ－ラクタム化合物との組み合わせた、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの使用に関する。本発明はまた、β－ラクタマーゼインヒビターとして及び／又は抗菌薬としての、これらの化合物の使用にも関する。

【背景技術】

【0002】

株に対し既知の抗菌化合物が無効である細菌株に繋がり得る抗菌耐性の継続的な発達が存在することは説明されている。

【0003】

従って、細菌の抗生物質耐性を克服することができる有効な化合物及び組成物を提供することが必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の目的は、抗菌薬及び／又はベータ－ラクタマーゼインヒビターとして使用することができる複素環式化合物を提供することである。
本発明の目的はまた、細菌感染症を予防又は治療するために使用することができる複素環式化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、細菌の抗生物質耐性を克服することができる複素環式化合物を提供することである。
本発明の目的はまた、細菌感染症の予防又は治療のために、及び細菌の抗生物質耐性を克服することができるように、かかる複素環式化合物を、任意に１又は複数の他の抗菌薬と組合せて含有する医薬組成物を提供することである。
他の目的は、本発明の説明を通じて明らかになるであろう。

【課題を解決するための手段】

【0005】

従って本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中：
・Ｒ１は、１又は複数のＴ１により任意に置換された、少なくとも１個の窒素原子を含む、飽和、部分的不飽和又は芳香族の５－員のヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、窒素原子により該構造に連結され、窒素原子の少なくとも１個は、四級化されることができ；
・Ｒ２は、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＦＨＣＯＯＨ又は－ＣＦ２ＣＯＯＨを表し；
・Ｔ１は、同一又は異なり、フッ素原子；＝Ｏ；－Ｃ（Ｏ）Ｑ１；－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝ＮＯＱ１）Ｑ３；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍＯＱ１；－（ＣＨ２）ｍ－ＣＮ；－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｑ１；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ１；－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＯＱ１；－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１ＯＱ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１－ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｓ（Ｏ）２Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）ＯＱ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ３；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｐＯＱ１；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＮ；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ（Ｏ）Ｑ１；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ１；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ（Ｏ）ＯＱ１；－（Ｘ）－（ＣＨ２）Ｐ－ＯＣ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ１Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１ＯＱ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１－ＮＱ１Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｐ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）Ｐ－ＮＱ１Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｐ－ＮＱ１Ｓ（Ｏ）２Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｐ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）ＯＱ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）Ｐ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）Ｐ－ＮＱ１Ｑ２；－（Ｘ）－（ＣＨ２）Ｐ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４；－（Ｘ）－（ＣＨ２）Ｐ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ３；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎＯＱ１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＮ；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｑ１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）ＯＱ１；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１ＯＱ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１－ＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＱ１Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＱ１Ｓ（Ｏ）２Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）ＯＱ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＱ１Ｑ２；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ３；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４を、独立して表すか、あるいは
Ｔ１は、同一又は異なり、非置換もしくは１又は複数のＴ２により置換された、－（ＣＨ２）ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル；（Ｃ１－Ｃ３）－フルオロアルキル；－（Ｘ）－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル；－（Ｘ）－（Ｃ１－Ｃ３）－フルオロアルキル；－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル；－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロフルオロアルキル；－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロフルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３）－フルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－フルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロフルオロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロフルオロアルキルを独立して表し；
・Ｔ２は、同一又は異なり、－ＯＨ；－ＮＨ２；－ＣＯＮＨ２を、独立して表し；
・Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なり、水素原子；－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨＱ３；－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４；－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨ－ＣＨ＝ＮＱ３；（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（ＮＨＱ３）＝ＮＱ４；－（ＣＨ２）ｒ－ＯＱ３；－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨＱ３；もしくは
非置換又は１もしくは複数のＴ２により置換された、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル；（Ｃ１－Ｃ３）－フルオロアルキル；飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族の－（ＣＨ２）ｍ－（少なくとも１個の窒素原子を含む、４－、５－又は６－員のヘテロ環）を、独立して表すか；あるいは
Ｑ１、Ｑ２及びそれに結合された窒素原子は、一緒に非置換又は１もしくは複数のＴ２により置換された、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的不飽和の４－、５－又は６－員のヘテロ環を形成し；
・Ｑ３及びＱ４は、同一又は異なり、水素原子又は（Ｃ１－Ｃ３）－アルキルを独立して表し；
・ｍは、同一又は異なり、０、１、２又は３を独立して表し；
・ｎは、同一又は異なり、１、２又は３を独立して表し；
・ｐは、同一又は異なり、２又は３を独立して表し；
・ｒは、（ＣＨ２）ｒが炭素原子へ直接連結された場合に、１、２又は３であるか、そうでなければ２又は３であり、好ましくはｒは、２又は３であり；
・Ｘは、同一又は異なり、Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２、又はＮ（Ｑ３）を独立して表し；ここで
・アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキル及びヘテロ環から選択された基内に存在する任意の炭素原子は、酸化され、Ｃ＝Ｏ基を形成することができ；
・ヘテロ環内に存在する任意の硫黄原子は、酸化され、Ｓ＝Ｏ基又はＳ（Ｏ）２基を形成することができ；
・ヘテロ環内に存在するか又は三置換され、従って第三級アミノ基を形成する基内に存在する任意の窒素原子は、メチル基により更に四級化されることができる）；
並びに、そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体又は医薬として許容し得る塩であり、
但し以下の化合物を除く、化合物：

【化2】

。

【0006】

一実施態様において、本発明は、以下の化合物を除く、先に定義したような式（Ｉ）の化合物に関する：

【化3】

。

【0007】

好ましくは、本発明は、下記化合物を除く、式（Ｉ）の化合物：

【化4】

並びに、そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体又は医薬として許容し得る塩に関する。

【0008】

一実施態様において、本発明は、以下の化合物を除く、式（Ｉ）の化合物：

【化5】

並びに、そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体又は医薬として許容し得る塩に関する。

【0009】

本発明はまた、式（Ｉ＊）の化合物：

【化6】

（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物について定義したものである）に関する。

【0010】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｒ１は、１又は複数のＴ１により任意に置換された、少なくとも１個の窒素原子及び任意に１、２もしくは３個の、好ましくは１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳの中で選択された他のヘテロ原子を含む、不飽和、部分的に飽和又は芳香族のヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、窒素原子により該構造へ連結され、少なくとも１個の窒素原子は、四級化され得る。

【0011】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｔ１は、＝Ｏ、フッ素原子、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｑ２；－ＣＮ；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（０）ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＯＱ１；－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＱ１；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｓ（Ｏ）２Ｑ２；非置換のもしくは１又は複数のＴ２により置換された、－（ＣＨ２）ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；（Ｃ１－Ｃ３）－フルオロアルキル；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（ＮＯＱ１）Ｑ３；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１ＯＱ２を表し、ここでＱ１、Ｑ２、Ｑ３、ｍ及びｎは、先に定義したようなものである。

【0012】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｔ１は、＝Ｏ、フッ素原子、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ２、－ＣＮ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ２）２ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｈｅｔ、－ＮＨＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ２）－ＮＨ２、－Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＯＮＨＯ（ＣＨ２）２ＮＨ２、－ＯＨｅｔ、－ＣＨ２－Ｈｅｔを表し、ここでＨｅｔは、４、５もしくは６員及びＮ、ＯもしくはＳの中で選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和、部分的不飽和又は芳香族の、ヘテロ環であり、ここでｍは、先に定義したようなものである。

【0013】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｔ１は、フッ素原子；＝Ｏ；－Ｃ（Ｏ）Ｑ１；－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝ＮＯＱ１）Ｑ３；－（ＣＨ２）ｍＯＱ１；－（ＣＨ２）ｍ－ＣＮ；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＱ１；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＱ１ＯＱ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｃ（Ｏ）Ｑ２；－（ＣＨ２）ｍ－ＮＱ１Ｑ２を表すか；又は
Ｔ１が、同一又は異なり、非置換の又は１もしくは複数のＴ２により置換された、－（ＣＨ２）ｍ－（４－、５－又は６－員の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族のヘテロ環）；（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル；（Ｃ１－Ｃ３）－フルオロアルキルを独立して表す。

【0014】

好ましくは、Ｒ１は非置換であるか、又はＲ１が芳香族ヘテロ環でない場合、Ｔ１は、＝Ｏであることができる。

【0015】

一実施態様において、Ｒ１が芳香族ヘテロ環でない場合、これは、下記式を有する：

【化7】

。

【0016】

一実施態様において、Ｒ１は、１又は複数のＴ１により任意に置換された、少なくとも１個の窒素原子を含む、５－員の芳香族ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、窒素原子、又は２－オキソ－チアゾール－３－イルにより、該構造に連結され、ここで窒素原子の少なくとも１個は、四級化されることができる。

【0017】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｒ１は、下記の中で選択され：

【化8】

該環は、先に定義したように１又は複数のＴ１により任意に置換され、好ましくはＴ１は存在しない。

【0018】

一実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｒ１は、下記の中で選択され：

【化9】

該環は、先に定義したように１又は複数のＴ１により任意に置換され、好ましくはＴ１は存在しない。

【0019】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｒ１は、下記の中で選択され：

【化10】

該環は、先に定義したように１又は複数のＴ１により任意に置換され、好ましくはこれには置換基は存在しない。

【0020】

一実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｒ１は、下記の中で選択され：

【化11】

該環は、先に定義したように１又は複数のＴ１により任意に置換され、好ましくはこれには置換基Ｔ１は存在しない。

【0021】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物において、Ｒ２は、－ＳＯ３Ｈ又は－ＣＦ２ＣＯＯＨを表す。一実施態様において、Ｒ２は、－ＳＯ３Ｈ、又はその医薬として許容し得る塩の一種である。

【0022】

Ｒ１及びＲ２の好ましいものは全て、本発明の実施態様をもたらすために組合せることができる。

【0023】

一実施態様において、Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なり、水素原子；－（ＣＨ２）ｒ－ＮＨＱ３；－（ＣＨ２）ｒ－ＯＱ３；－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨＱ３；又は
非置換もしくは１又は複数のＴ２により置換された（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル；－（ＣＨ２）ｍ－（少なくとも１個の窒素原子を含む、飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族の、４－、５－又は６－員のヘテロ環）を独立して表すか；又は
Ｑ１、Ｑ２、及びそれらが結合した窒素原子は、一緒に、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、非置換もしくは１又は複数のＴ２により置換された、飽和又は部分的不飽和の４－、５－又は６－員のヘテロ環を形成する。

【0024】

好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物は、以下の中で選択される：
ナトリウム［７－オキソ－３－（２－オキソ－チアゾール－３－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
リチウムジフルオロ－（７－オキソ－３－ピラゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルオキシ）－アセテート、
ナトリウム［７－オキソ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート、
ナトリウム［（５Ｒ）－７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート。

【0025】

一実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物は、以下の中で選択される：
ナトリウム［３－（４－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７）、
ナトリウム［３－（４－シアノピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（８）、
ナトリウム［７－オキソ－３－（４－メトキシピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（９）、
［３－［３－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（１０）、
ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１１）、
トリエチルアンモニウム［３－［３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１２）、
ナトリウム［３－［３－［（２－アミノチアゾール－５－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１３）、
ナトリウム（７－オキソ－３－（４－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（１４）、
ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［３－（４－メチレンアンモニウムピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１５）、
ナトリウム［７－オキソ－３－（４－スルファモイルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１６）、
ナトリウム［３－（３－カルボニトリルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１７）、
ナトリウム［７－オキソ－３－（３－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１８）、
ナトリウム［３－（３－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１９）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（Ｎ－モルホリン）－ピラゾール－１－イル）］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（２０）、
ナトリウム［３－（４－アセトアミドピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（２１）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（２２）、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－メチル－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（２３）、
ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アンモニウムエトキシ）－ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（２４）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（２５）、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（２６）、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（２７－１）、
ナトリウム（７－オキソ－３－（５－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（２７－２）、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－アセチルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（２８）、
（７－オキソ－３－（３－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－（２－アミノエトキシ）－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩（２９）、
ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（３０）、
ナトリウム（７－オキソ－３－［３－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）（３１）、
（７－オキソ－３－［３－（４－ピペリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩（３２）、
トリエチルアンモニウム｛［３－（Ｎ－アセトアミド）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェート（３３）、
ナトリウム｛７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェート（３４）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（メチレン－２－アンモニウムチアゾール）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（３５－１）、
２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［３－（メチレン－２－アンモニウムチアゾール）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（３５－２）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（オキサゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（３７）、
３［３－［４－（２－アミノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（３８）、
ナトリウム［３－［４－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（３９）、
ナトリウム［３－（４－アセチルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４０）、
［３－［４－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（４１）、
２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－（４－ピペラジン－４－イウム－１－イルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（４２）、
ナトリウム［７－オキソ－３－（３，４，５－トリジューテリオピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４３）、
ナトリウム［７－オキソ－３－（テトラゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４４）、
ナトリウム［３－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４５）、
［３－［３－（２－アミノエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（４６）、
ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４７）、
ナトリウム［３－［３－［２－（２－アンモニウムメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４８－１）、
２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－［２－（２－アンモニウムメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４８－２）、
ナトリウム［３－［３－（アンモニウムメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４９－１）、
２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－（アンモニウムメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４９－２）、
ナトリウム［３－［３－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５０）、
ナトリウム［３－［３－（３－ヒドロキシプロパノイルアミノ）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５１）、
ナトリウム［３－［３－［（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５２）、
ナトリウム［７－オキソ－３－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５５）、
ナトリウム［３－（４－カルバモイルトリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５６）、
ナトリウム［３－［４－（アンモニウムメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５７－１）、
２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［４－（アンモニウムメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５７－２）、
ナトリウム［３－［４－（ジメチルアミノ）メチルトリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５９）、
［３－［４－（メチルアミノメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（６０）、
ジナトリウム［［３－［４－（カルボキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６１）、
［３－［４－（２－アミノエトキシカルバモイル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（６３）、
ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６４）、
ジナトリウム［３－［４－（プロパノエート）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６５）、
［３－（４－（２－（メチルアミノ）アセトアミド）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（６６）、
［３－（４－（２－（メチルアミノ）エタノール）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（６７）、
ナトリウム［３－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６８）、
ナトリウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６９）、
ナトリウム［３－［２－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７０）、
ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７１）、
［３－［３－（２－モルホリノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（７２）、
トリメチルアンモニウム［３－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７３）、
ナトリウム［３－［４－（２－ヒドロキシエチルスルファモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７４）、
ナトリウム［３－［３－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７６）、
［３－［３－［チアゾール－５－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（７７）、
ナトリウム［３－（２－オキサゾリル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルスルフェート（７８）、
［７－オキソ－３－［３－（１，２，４－チアジアゾール－５－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（７９）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（２－ピリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（８０）、
［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（８２）、
［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（８３）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（８４）、
ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（ピラゾール－３－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（８５）。

【0026】

本明細書において使用される用語「アルキル」とは、別に特定しない限りは、鎖内に１～３個の炭素原子を有する、線状又は分岐してよい、脂肪族－炭化水素基を指す。好ましいアルキル基は、鎖内に１又は２個の炭素原子を有する。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アルキル基は、メチル又はエチルである。

【0027】

本明細書において使用される用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子により置換されたアルキル基を指す。用語「アルキル」は、先に定義したようなものである。フルオロアルキル基の具体例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルを含むが、これらに限定されるものではない。

【0028】

用語「シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子、好ましくは３～４個の炭素原子の、飽和された単環式又は二環式の非－芳香族炭化水素環を指し、これは、１又は複数の不飽和を含むことができる。単環式シクロアルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル又はシクロブチルである。

【0029】

用語「シクロフルオロアルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子により置換されたシクロアルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、先に定義したようなものである。シクロフルオロアルキル基の具体例は、シクロフルオロプロピル、シクロジフルオロプロピル、シクロフルオロブチル、シクロジフルオロブチルを含む。

【0030】

本明細書において使用され且つ具体的に言及される反対の定義がない限りは、用語「ヘテロ環」は、単独で又は別のラジカルと組合せてのいずれかで、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族の炭化水素ラジカルを指し、好ましくは４－～１０－員の炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヘテロ環は、少なくとも１個の窒素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２などの、少なくとも１個の更なるヘテロ原子を含む、単環の飽和、部分的もしくは完全に不飽和又は芳香族の炭化水素ラジカル、好ましくは４－～６－員の炭化水素ラジカルを指す。ヘテロ環の炭素原子はまた、酸化され、Ｃ（Ｏ）基を形成することができる。好適なヘテロ環はまた、「Handbook of Chemistry and Physics」第76版、CRC Press社、1995-1996、2-25～2-26頁においても明らかにされている。ヘテロ環基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、２－ピロジノニル、イミダゾール－２，４－ジオン、１，２，４－オキサジアゾール－５－オン、１，５－ジヒドロピロリル－２－オン、ピラジノン、ピリダジノン、ピリドン、ピリミドン、ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ又はＳの中で選択される１～４個のヘテロ原子、好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子を含む。

【0031】

更に一部の本発明の化合物は、塩基性アミノ基を含んでよく、従って酸性基－ＯＳＯ３Ｈ、－ＯＣＦＨＣＯ２Ｈ又は－ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈと共に、分子内双性イオン性塩（又は両性イオン）を形成してよく、かかる分子内双性イオン性塩もまた、本発明に含まれる。

【0032】

表現「任意に置換された」とは、「更に定義された化学基により非置換の又は置換された」又は「更に定義された非置換の又は置換された化学基」を意味する。

【0033】

用語「ラセミ化合物」は、等量である２種の特定のエナンチオマーを指すように、本明細書において利用される。

【0034】

用語「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像であるが、反転により互いに関連している、２種の特定の立体異性体の一方を指すように本明細書において利用される。

【0035】

本発明の化合物はまた、１又は複数の不斉炭素原子を含んでよく、従って、光学異性体の形で、並びにそれらのラセミ又はそれらの非ラセミ混合物の形で存在してよい。本発明の化合物は、単独の異性体として、又は立体化学的異性体型の混合物として利用することができる。ジアステレオ異性体、すなわち、重ねることができない立体化学的異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの、従来の手段により分離することができる。光学異性体（エナンチオマー）は、光学活性のある出発材料を使用することにより、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分割により、例えば光学活性のある酸又は塩基による処理によるジアステレオ異性体塩の形成により、あるいはキラルクロマトグラフィーカラムの使用により得ることができる。

【0036】

本明細書において使用される表現「医薬として許容し得る塩」は、親化合物が、それらの酸性塩又は塩基性塩を作製することにより修飾されている、明らかにされた化合物の誘導体を指す。医薬として許容し得る塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸の塩；カルボン酸又はアミノヒドロキシル－Ｏ－スルホン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；及び同類のものを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の医薬として許容し得る塩は、従来の化学方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。更に表現「医薬として許容し得る塩」は、本発明の化合物の比較的無毒の、無機及び有機の酸又は塩基の付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製時に、現場で調製することができる。特に酸付加塩は、有機酸又は無機酸と、その精製された形状で精製された化合物を、個別に反応させ、且つこうして形成された塩を単離することにより、調製することができる。中でも酸付加塩の例は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス－ｂ－ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及び同類のものがある。塩基付加塩の例は、トロメタミン、メグルミン、エポラミンなどのアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンなどの有機塩基との、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、亜鉛又はマグネシウムの塩などの金属塩を含む。好適な塩基の一覧は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985、p.1418；P.H. Stahl、C.G. Wermuthの「Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use」、Wiley-VCH、2002；及び、S.M. Bergeらの「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci、66:p.1-19(1977)において認めることができる。

【0037】

本発明の化合物はまた、その中の１又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が天然に通常認められる原子質量又は質量数とは異なる原子により、置き換えられている、同位体標識された化合物も含む。先に説明された化合物内に含まれるのに適している同位体の例は、非限定的に、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、１３Ｎ、１５Ｎ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１７Ｏ、又は１８Ｏを含む。同位体標識された化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布の研究において有用である。重水素（２Ｈ）などの比較的重い同位体との置換は、より大きい代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期又は減少した必要用量）をもたらす。同位体標識された化合物は、任意の好適な方法により、又はそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用するプロセスにより、調製される。

【0038】

本発明は、抗菌特性を有する化合物及び／又はβ－ラクタマーゼインヒビターとして作用する化合物を提供する。

【0039】

本発明はまた、本発明の化合物の調製のプロセスを提供する。

【化12-1】

【化12-2】

【化12-3】

【0040】

本発明はまた、Ｒ１、Ｒ２が様々な置換基を表している、本発明の化合物の調製に関して、本明細書に提供される実験部分のスキームにおいて説明される特定のプロセスも提供する。これらのプロセスはまた、本発明の更なる化合物を調製するために適合させることができる。本発明の化合物の調製のための更なるプロセスは、これらのプロセスから誘導することができる。

【0041】

本発明はまた、下記式の化合物にも関する：

【化13】

（式中：
Ｒ１は、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物について定義されたものであり、
Ｙは、ハロゲン、－Ｂ（ＯＲ）２又はＳｎＲ３であり、ここでＲは、アルキルであるか、又はＯＲは、Ｂと一緒に連結され、例えば５員を含む環を形成し；並びに
ＰＧは、例えば、アリル、ベンジル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の中で選択される保護基である）。これらの化合物は、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）の化合物の調製のための特別な中間体化合物である。

【0042】

本発明はまた、細菌の制御における本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は次に、少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤と組合せて、通常使用される。

【0043】

表現「医薬として許容し得る」は、堅実な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比にふさわしい、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題点もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適している、それらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すように、本明細書において利用される。

【0044】

本発明はまた、医薬として許容し得る賦形剤との混合物中に、少なくとも１種の本発明の化合物を含有する、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。従って本発明の組成物は、医薬として許容し得る賦形剤との混合物中に、式（Ｉ）、（Ｉ＊）の化合物から選択された少なくとも１種の化合物を含有してよい。

【0045】

本発明の組成物は更に、少なくとも１又は複数の抗菌薬を含有することができ、好ましくは少なくとも１種のこれらの抗菌薬は、ベータ－ラクタムである。

【0046】

用語「ベータ－ラクタム」又は「β－ラクタム」は、β－ラクタム単位、すなわちβ－ラクタム化学基又は部分を含有する抗菌化合物を指す。

【0047】

用語「医薬として許容し得る担体」又は「医薬として許容し得る賦形剤」は、ヒト又は動物において、二次反応、例えばアレルギー反応を生じない、保存剤又は抗酸化剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの、任意の賦形剤、溶媒、分散媒体、吸収遅延剤、希釈剤又はアジュバントなどについて利用される。典型的には、賦形剤の非限定的例は、マンニトール、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、サッカライドナトリウム、滑石粉、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、ショ糖、カオリン、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、滅菌水、食塩水、ｐＨ緩衝液、非イオン性界面活性剤、滑沢剤、安定化剤、結合剤、及びピーナッツ油、ゴマ油などの食用油である。加えて、当該技術分野において通常使用される様々な賦形剤を、含んでよい。医薬として許容し得る担体又は賦形剤は、当業者に周知であり、且つ「Remington’s Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company、Easton、USA, 1985)、「Merck Index」（Merck & Company, Rahway, N.J.）、Gilmanらの編集した「The pharmacological basis of therapeutics」、第8版、Pergamon press.、1990において説明されたものを含む。常用の媒体又はアジュバントが本発明の活性成分と適合できない場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が、企図されている。

【0048】

本明細書において使用される表現「抗菌薬」は、細菌の成長を阻害、減少もしくは予防すること、細菌が対象において感染症を生じる能力を阻害もしくは減少すること、又は環境において増殖するかもしくは感染力を維持する細菌の能力を阻害もしくは減少すること、あるいは細菌の感染力もしくはビルレンスを減少することが可能である、任意の物質、化合物又はそれらの組合せを指す。

【0049】

抗菌薬は、以下のファミリーの中で選択することができる：単独で又は混合物において、アミノ配糖体、ベータ－ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン及びポリミキシン。好ましくは、更なる抗菌薬は、ベータ－ラクタムファミリーの中で、より好ましくは、単独で又は混合物において、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム及びモノバクタムの中で選択される。

【0050】

ペニシリンの中で、抗菌薬は好ましくは、単独で又は混合物において、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メゾシリン、アパラシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、ピベラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、及びピバンピシリンからなる群から選択される。
セファロスポリンの中で、抗菌薬は好ましくは、単独で又は混合物において、セファトリアジン、セファゾリン、セフォキシチン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフブペラゾン、セフプロジル、セフトビプロール、セフトビプロールメドカリル、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、セファロニウム、セフミノクス、セフォラニド、セフォテタン、セフチブテン、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフダロキシム、セフロキサジン、セフトロザン及びＳ－６４９２６６、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、及びラタモキセフからなる群から選択される。
カルバペネムの中で、抗菌薬は好ましくは、単独で又は混合物において、イミペネム、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、エルタペネム及びパニペネムからなる群から選択される。
モノバクタムの中で、抗菌薬は好ましくは、単独で又は混合物において、アズトレオナム、チゲモナム(tigemonam)、カルモナム、ＢＡＬ３００７２及びノカルジシンＡからなる群から選択される。

【0051】

本発明はまた、少なくとも本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）の化合物、及びセフタジジムを含有する組成物に関する。

【0052】

本発明はまた：
－本発明の医薬組成物、及び
－１又は複数の抗菌薬を含有する、少なくとも１種の他の組成物：を含有するキットを提供し、好ましくはこれらの抗菌薬の少なくとも１種は、ベータ－ラクタムである。
これら２種の組成物は、各々、１種の特定の医薬として許容し得る担体と共に個別に調製することができ、且つ次に、特に即座に、混合することができる。

【0053】

本発明はまた：
－少なくとも本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物を含有する医薬組成物；及び
－セフタジジムを含有する医薬組成物：を含有するキットに関連する。

【0054】

本発明はまた、医薬品としてのその使用のために、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物を指す。

【0055】

本発明はまた、医薬品の調製に関するその使用のために、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物を指す。

【0056】

本発明はまた、抗菌薬としてのその使用のために、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物を指す。

【0057】

本発明はまた、抗菌薬含有医薬品の調製のための、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物の使用、あるいは本発明の医薬組成物の使用を指す。

【0058】

本発明はまた、ベータ－ラクタマーゼインヒビター含有医薬品の調製のための、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物の使用、あるいは本発明の医薬組成物の使用を指す。

【0059】

本発明はまた、抗菌薬及びベータ－ラクタマーゼインヒビターを含有する医薬品の調製のための、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物の使用、あるいは本発明の医薬組成物の使用を指す。

【0060】

本発明はまた、少なくとも１種の細菌感染症の治療又は予防のための、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物の使用、あるいは本発明の医薬組成物の使用、あるいは本発明のキットの使用を指す。

【0061】

本発明はまた、少なくとも１種の細菌感染症の治療又は予防において有用な医薬品の調製のための、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物の使用、あるいは本発明の医薬組成物の使用、あるいは本発明のキットの使用を指す。

【0062】

本明細書において使用される用語「予防」、「予防する」及び「予防している」は、細菌による感染症を予防するため、又は関連した感染症及び／もしくは疾患の発症を予防するための、本発明の化合物又は組成物の投与を意味することが意図される。用語「予防」、「予防する」及び「予防している」はまた、易感染性の患者、そうでなければこの細菌により感染されるリスクのある患者へ投与することにより、少なくとも１種の細菌感染症を予防するための、本発明の化合物又は組成物の投与も包含している。

【0063】

本明細書において使用される用語「治療」、「治療する」及び「治療している」は、特に、感染症に罹患した患者への本発明の化合物又は組成物を含む治療の投与を意味することが意図される。本明細書において使用される用語「治療」、「治療する」及び「治療している」はまた：
－細菌感染症の又は細菌感染症に関連した１もしくは複数の症状のいずれかを軽減又は解消するため；あるいは
－細菌感染症の又は細菌感染症に関連した１もしくは複数の症状の進行を遅延するため；あるいは
－細菌感染症の又は細菌感染症に関連したもしくは複数の症状の重症度を軽減するため；あるいは
－細菌感染症の臨床兆候を抑制するため；あるいは、
－細菌感染症により引き起こされた有害症状の兆候を抑制するため：
に、本発明の化合物又は組成物を、任意に１又は複数の更なる抗菌薬と組合せて、投与することも指す。

【0064】

本明細書において使用される表現「感染症」又は「細菌感染症」は、その成長が阻害される場合に、対象に恩恵をもたらすであろう、対象内又は対象上の細菌の存在を含む。従って、用語「感染症」又は「細菌感染症」は、細菌の存在に言及することに加え、望ましくない、正常叢も指す。用語「感染症」は、細菌により引き起こされた感染症を含む。かかる細菌感染症の例は、尿路感染症（ＵＴＩ）、腎感染症（腎盂腎炎）、婦人科及び産科感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、腹腔内感染性肺炎（ＩＡＩ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、敗血症、カテーテル－関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、皮膚感染症、菌血症がある。

【0065】

本明細書において使用される用語「成長」は、１又は複数の微生物の成長を指し、且つ細菌などの微生物の繁殖又は集団の拡大を含む。この用語はまた、微生物が生存を維持するプロセスを含む、微生物の進行中の代謝プロセスを維持することを含む。

【0066】

本発明の細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中で、好ましくはグラム陰性菌の中で選択される。本発明の細菌はまた、「ベータ－ラクタマーゼ」又は「β－ラクタマーゼ」を産生する細菌の中で選択される。これらの細菌は、当業者により周知である。本明細書において使用される用語「ベータ－ラクタマーゼ」又は「β－ラクタマーゼ」は、ベータ－ラクタム環を破壊することができる、任意の酵素もしくはタンパク質又は任意の他の物質を指す。用語「ベータ－ラクタマーゼ」又は「β－ラクタマーゼ」は、細菌により産生された酵素、及び抗菌薬などの化合物中に存在するベータ－ラクタム環を部分的もしくは完全に加水分解する能力を有する酵素を含む。
グラム陽性菌中で、本発明の細菌は好ましくは、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、スタフィロコッカス種（スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディスを含む）、ストレプトコッカス種（ストレプトコッカス・ニューモニア、ストレプトコッカス・アガラクチアエを含む）、エンテロコッカス種（エンテロコッカス・フェーカリス及びエンテロコッカス・フェシウムを含む）の中で選択される。
グラム陰性菌中で、本発明の細菌は好ましくは、アシネトバクター種（アシネトバクター・バウマンニを含む）、シトロバクター種、エシェリキア種（エシェリキア・コリを含む）、ハエモフィリス・インフルエンザ、モーガネラ・モーガニー、クレブシエラ種（クレブシエラ・ニューモニアを含む）、エンテロバクター種（エンテロバクター・クロアカを含む）、ナイセリア・ゴノレア、ブルコルデリア種（ブルコリデリア・セパシアを含む）、プロテウス種（プロテウス・ミラビリスを含む）、セラチア種（セラチア・マルセセンスを含む）、シュードモナス・アエルギノーサの中で選択される。

【0067】

従って本発明は、好ましくは１又は複数のベータ－ラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされる、細菌感染症の治療又は予防のためのその使用に関する、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物又は本発明の医薬組成物又は本発明のキットを指すことが好ましい。好ましくは、この細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中で、より好ましくはグラム陰性菌の中で選択される。

【0068】

本発明はまた、好ましくは１又は複数のベータ－ラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされる、細菌感染症の治療又は予防のための医薬品の調製に関する、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物又は本発明の医薬組成物の使用を指す。好ましくは、この細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中で、より好ましくはグラム陰性菌の中で選択される。

【0069】

本発明はまた、好ましくは１又は複数のベータ－ラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされる、細菌感染症の治療又は予防において、それを必要とする患者へのその同時、個別又は逐次投与のための、本発明のキットに関する。好ましくは、この細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中で、より好ましくはグラム陰性菌の中で選択される。

【0070】

本発明はまた、好ましくは１又は複数のベータ－ラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされる、細菌感染症の治療又は予防のための、１又は複数の更なる抗菌薬、好ましくはベータラクタム化合物である少なくとも１種の更なる抗菌薬と組合せたその使用に関する、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物を指す。好ましくは、この細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中で、より好ましくはグラム陰性菌の中で選択され、且つここで本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物及び更なる抗菌薬は、同時、個別又は逐次投与される。

【0071】

本発明はまた、細菌感染症の、好ましくは１又は複数のベータ－ラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされる、好ましくは細菌感染症の予防又は治療に関する、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物又は本発明の医薬組成物又は本発明のキットの使用を指す。好ましくは、この細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中で、より好ましくはグラム陰性菌の中で選択される。

【0072】

本発明はまた、治療的有効量の本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物内で選択された化合物又は本発明の医薬組成物又は本発明のキットを、それを必要とする患者へ投与することを含む、好ましくは１又は複数のベータ－ラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされる、細菌感染症の治療又は予防の方法に関する。好ましくは、この細菌は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌の中で、より好ましくはグラム陰性菌の中で選択される。

【0073】

用語「患者」は、細菌により感染されるリスクのあるヒト又は動物を、あるいは細菌により、好ましくはグラム陽性菌及びグラム陰性菌により、より好ましくはグラム陰性菌により感染されたヒト又は動物を意味する。本明細書において使用される用語「患者」は、本明細書に記載された１又は複数の感染症及び状態に罹患している、又は罹患する可能性のある、恒温のヒト又は動物、例えば哺乳動物、好ましくは成人もしくは小児を指す。本明細書に説明された疾患及び状態の治療の必要があるこれらの対象の確定は、当業者の能力及び知識内に収まる。当該技術分野の獣医師又は医師は、臨床試験、理学的検査、病歴もしくは家族歴、又は生物学的試験及び診断試験の使用により、そのような治療を必要とする対象を、容易に確定することができる。

【0074】

本明細書において使用される表現「治療的有効量」又は「薬学的有効量」は、それを必要とする患者へ投与した場合に、該化合物が利用される病態、状態又は障害の治療を実現するのに十分である、本発明の化合物の量を指す。かかる量は、研究者又は臨床医により求められる、組織系、又は患者の生物学的反応又は医学的反応を誘発するのに十分であろう。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、とりわけ化合物それ自身及びその生物活性、投与に使用される組成物、投与の時刻、投与経路、化合物の排泄速度、治療期間、治療される病態もしくは障害の種類及びその重症度、本発明の化合物と組合せて又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事に応じて、変動するであろう。かかる「治療的有効量」は、それ自身の知識、及びこの開示に関係する当業者により決定することができる。好ましくは、本発明の化合物は、１日につき０．１～３０ｇで構成される量で投与される。

【0075】

本発明の化合物は、非経口的投与のために、水性の生理的緩衝溶液中で提供されてよい。本発明の化合物はまた、単位投与量剤形で投与することが可能であり、ここで表現「単位投与量」は、患者へ投与することが可能であり、且つ本明細書記載のように、活性化合物それ自身、又は医薬として許容し得る組成物としてのいずれかを含有する物理的及び化学的に安定した単位投与量として維持する、容易に取り扱い且つ包装することができる、単回投与量を意味する。本明細書に提供される化合物は、１又は複数の医薬として許容し得る賦形剤と混合することにより、医薬組成物に製剤化することができる。かかる単位投与量組成物は、経口投与により、特に錠剤、単純なカプセル剤もしくは軟ゲルカプセル剤の形状で；又は、経鼻的に、特に散剤、点鼻薬、もしくはエアロゾルの形状で；又は、経皮的に、例えば、軟膏、クリーム、ローション、ゲルもしくはシロップで局所的に、又は経皮貼付剤を介しての使用のために、調製されてよい。

【0076】

この医薬組成物は、好都合なことに、単位剤形で投与され、且つ例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」第20版；Gennaro, A. R.編集、Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000において説明されたような、医薬分野において周知の任意の方法により調製され得る。

【0077】

好ましい製剤は、本発明の化合物が経口又は非経口的投与のために製剤化されている医薬組成物を含む。

【0078】

経口投与のために、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、又は類似の性質の化合物のいずれかの１又は複数を含有することができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、又はトラガカントガム；希釈剤、例えばデンプン又は乳糖；崩壊剤、例えばデンプン及びセルロース誘導体；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン；あるいは、香味剤、例えばペパーミント又はサリチル酸メチル。カプセル剤は、一般に、可塑剤と任意に配合されたゼラチンブレンドから製造される硬カプセル又は軟カプセル、並びにデンプンカプセルの形状であることができる。加えて、単位剤形は、例えば、糖のコーティング、シェラック、又は腸溶性物質など、用量単位の物理的形状を変更する様々な他の材料を含むことができる。他の経口剤形、シロップ剤又はエリキシル剤は、甘味剤、保存剤、色素、着色剤及び香味剤を含んでよい。加えて、この活性化合物は、即時溶解性、改変された放出性又は持続放出性の調製品及び製剤へ混入されてよく、ここでこのような持続放出性製剤は、二峰性であることが好ましい。好ましい錠剤は、乳糖、トウモロコシデンプン、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム又はタルクを任意の組合せで含む。

【0079】

非経口的投与のための液体調製品は、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤及び乳剤を含む。この液体組成物はまた、結合剤、緩衝液、保存剤、キレート剤、甘味剤、香味剤及び着色剤などを含んでよい。非水性溶媒は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。水性担体は、アルコールと水の混合液、緩衝された媒体、及び食塩水を含む。特に生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーは、この活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤である。静脈内ビヒクルは、流体及び栄養素補充物、電解質補充物、例えばリンガーデキストロースを基にしたものなどを含むことができる。この活性化合物のための他の可能性のある有用な非経口送達システムは、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植え込み可能な注入システム及びリポソームを含む。

【0080】

代替の投与様式は、吸入のための製剤を含み、これは乾燥散剤、エアロゾル、又は液滴などの手段を含む。これらは、例えばポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココレート(glycocholate)及びデオキシコレートなどを含有する水溶液、又は点鼻用液滴の形状での投与のための油性溶液、又は鼻腔内塗布のためのゲルとしてなどであってよい。口腔内投与のための製剤は、例えば、舐剤又は香錠を含み、且つまたショ糖又はアカシアゴムなどの香味基剤、及びグリココレートなどの他の賦形剤を含んでよい。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、固体ベースの担体との、単位－投与量坐薬として提示され、サリチル酸塩を含んでよい。皮膚への局所塗布のための製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、泥膏、ゲル、スプレー、エアロゾル、又はオイルの形状をとる。使用することができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、又はそれらの組合せを含む。

【0081】

経皮投与に適した製剤は、個別の貼付剤として存在することができ、且つポリマー又は接着剤中に溶解された及び／又は分散された、親油性乳剤又は緩衝された水溶液であることができる。

【実施例】

【0082】

実施例
下記実施例は、本発明を例示することを目的として提供され、決して本発明の範囲を限定するものと理解されるべきではない。
第一部分は、本化合物（中間体及び最終化合物）の調製を表すのに対し、第二部分は、本発明の化合物の抗菌活性の評価を説明する。

【0083】

化合物の調製及び生物活性：
本明細書において使用される略語又は記号は、以下を含む：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：無水ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｂｒ：広幅（ＮＭＲシグナル）
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＣｂｚＣｌ：クロロギ酸ベンジル
ＣＦＵ：コロニー形成単位
ＣＬＳＩ：臨床検査標準施設
ｄ：二重線
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ｄｄ：二重の二重線
ｄｄｄ：二重の二重の二重線
ｄｄｔ：二重の二重の三重線
ｄｑ：二重の四重線
ｄｔ：二重の三重線
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＣｙＤＡ：ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ｍ：多重線
ｍｉｎ：分間
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ＭＩＣ：最小阻害濃度
ＭＳ：質量分析
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
Ｎｏｓ：ノシル、ニトロベンゼンスルホニル
Ｐｄ（Ｐｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＧ：保護基
ＰｈＳＨ：チオフェノール
ＰｈＳｉＨ３：フェニルシラン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ：百万分の一
ｑ：四重線
ｒｔ：室温
ｓ：単一線
ｔ：三重線
ｔｄ：二重の三重線
ＴＢＤＭＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＤＰＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン
ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ－ブタノール
ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホン酸エステル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ：トリチル（トリフェニルメチル）。

【0084】

実施例１：ナトリウム［７－オキソ－３－（２－オキソ－チアゾール－３－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルスルフェートの合成

【化14】

【0085】

工程１：中間体（１－ベンジル－５－オキソ－２，６－ジヒドロピリジン－３－イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（１ｂ）の調製
５００ｍＬの丸底フラスコ中、窒素大気下で、ｔＢｕＯＫ（２．７ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中に溶解し、生じた溶液を、０℃で冷却した。無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したＮ－ベンジル－Ｎ－アセトニルグリシン酸エチル（１ａ）（文献(J.Org.Chem. 2006, 71(21), 8256、J.Med.Chem. 2012, 55(11), 5403、WO2013/181741)記載の手順に従い合成した）（６ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下漏斗により添加した。生じた粘性溶液を、０℃で３０分間攪拌した（ＬＣ／ＭＳは、対応するジオンの形成を示した。
m/z ([M+H]+ 204, [M+H20+H]+ 222, [M-H]- 202)。

【0086】

０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したＮ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（Ｃｏｍｉｎｓ試薬）（９．７ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、更に３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、この溶液を、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（トルエン／アセトン１００／０から９５／５又はシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの１００／０から５０／５０）、中間体（１ｂ）を提供し、これを石油エーテル及びジエチルエーテル（９／１）の混合物中、－７８℃で、摩砕した。濾過後、中間体（１ｂ）を、白色固形物（５．８０ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ、７１％）として得、冷凍庫において貯蔵した。

【0087】

MS m/z ([M+H]+) 336。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.27 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.17 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H)。

【0088】

工程２：中間体１－ベンジル－５－ヨード－２，６－ジヒドロピリジン－３－オン（１ｃ）の調製
１Ｌの丸底フラスコ中に、窒素大気下で、中間体（１ｂ）（１６．１ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）を、アセトン（４８０ｍＬ）中に溶解した。無水ＬｉＩを添加し（１２．９ｇ、９６．０３ｍｍｏｌ）、生じた淡黄色溶液を、４５℃で３．５時間撹拌した。この混合物を、減圧下で、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈し、塩沈殿物を生じ、これをセライト（登録商標）パッド上で濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空において濃縮し、中間体（１ｃ）（１５．３ｇ、予想値１５．０ｇ）を淡黄色固形物として供した。

【0089】

MS m/z ([M+H]+) 314。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.29 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 6.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H)。

【0090】

工程３：中間体１－ベンジル－５－ヨード－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－オール（１ｄ）の調製
１Ｌの三首丸底フラスコ中、窒素大気下で、中間体（１ｃ）（１５．３ｇ、理論的に４８．０２ｍｍｏｌ）を、５／１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合液（０．１６Ｍ）中に溶解し、０℃まで冷却した。１５分後、ＮａＢＨ４（２．１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて、少量づつ添加した。この反応は、１０分以内で完了した。溶媒を、真空において、外界温度で、およそ６０ｍＬの容積まで、除去した。次にこの混合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、粉砕した氷／Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固し、粗中間体（１ｄ）（１５．４ｇ、予想値１５．１ｇ）を、固形物として得、これを更に精製することなく使用した。

【0091】

MS m/z ([M+H]+) 316。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.36 (br s, 1H), 2.57 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H)。

【0092】

工程４：中間体Ｎ－アリルオキシ－Ｎ－（１－ベンジル－５－ヨード－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－イル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１ｅ）の調製
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体（１ｄ）（１５．４ｇ、理論的に４８．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＰｈ３（１５．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－アリルオキシ－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１８．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１１．３ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／Ｅｔ２Ｏの１００／０から４０／６０）、過剰な未反応のＮ－アリルオキシ－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド及び還元されたＤＩＡＤが夾雑した、中間体（１ｅ）（３９．０ｇ、予想値２６．７ｇ）を供した。油性の残渣を、冷ジイソプロピルエーテルで覆い、部分的に還元されたＤＩＡＤ沈殿物を生成した。白色固形物の濾過後、中間体（１ｅ）（３４ｇ）を回収し、更に精製することなく次工程で使用した。
MS m/z ([M+H]+) 556。

【0093】

工程５：中間体Ｎ－アリルオキシ－１－ベンジル－５－ヨード－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－アミン（１ｆ）の調製
窒素大気下で、Ｋ２ＣＯ３（５０．０ｇ、３６０．１ｍｍｏｌ）を、ＰｈＳＨ（２５．０ｍＬ、２４０．１ｍｍｏｌ）の存在下で、ＡＣＮ（４００ｍＬ）中の中間体（１ｅ）（理論的に４８．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、ケーキをＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗黄色スラリー（６０ｇ）を、ヘプタン（５００ｍＬ）中に注ぎ、還元されたＤＩＡＤ沈殿物を生成した。濾過及び濾液の濃縮後、透明な黄色油状物を得た（５１ｇ）。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／Ｅｔ２Ｏの１００／０から４０／６０）による第一の精製後に、第二の精製（ＤＣＭの１００％、次にＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの１５／８５）を続け、摩砕後、中間体（１ｆ）を淡黄色固形物として供した（１２．２ｇ、４工程にわたり６８％）。

【0094】

MS m/z ([M+H]+) 371。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.48 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.34 (d, J = 16.5Hz, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 5.84-5.96 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H)。

【0095】

工程６：中間体６－アリルオキシ－３－ヨード－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１ｇ）の調製
添加漏斗及びＨ２Ｏ凝縮器を備えた２Ｌの三首丸底フラスコ中、不活性大気下で、中間体（１ｆ）（１２．２ｇ、３２．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＥ（３５０ｍＬ）中に希釈した。ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中のトリホスゲン（１２．７ｇ、４２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、５分間かけて添加し、この溶液を、淡黄色溶液が白色懸濁液に変化するまで、撹拌した。次に反応混合物を、５５℃で２０分間加熱した。

【0096】

次に無水アセトン（１７０ｍＬ）中の無水ＮａＩ（４９．２ｇ、３２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、黄色懸濁液は茶色スラリーへ変化し、これを６５℃で２５分間加熱した。ピリジン（６６ｍＬ、８２３．９ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて慎重に滴加した。反応物を、６５℃で３０分間撹拌した。反応物を、０℃まで冷却し、ＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）上で濾過し、真空において濃縮乾燥させた。茶色残渣を、ＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）上で濾過し、ＮａＨ２ＰＯ４の０．２Ｍ水溶液（２×２００ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の１Ｍ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空において濃縮した。残渣（１４．５ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／Ｅｔ２Ｏの１００／０から４０／６０）、中間体（１ｇ）（７．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、７０％）をオレンジ色油状物として供した。

【0097】

MS m/z ([M+H]+) 307。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 18.0, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 18.0, 1.4 Hz, 1H), 4.36-4.53 (m, 2H), 5.28-5.46 (m, 2H), 5.95-6.13 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H)。

【0098】

工程７：中間体６－アリルオキシ－３－（２－オキソ－チアゾール－３－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１ｈ）の調製
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の中間体（１ｇ）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３Ｈ－チアゾール－２－オン（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（０．００７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（０．１３７ｇ、０，９９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、数時間（１～１８時間）加熱した（８０～１００℃）。この混合物を、Ｈ２Ｏに注ぎ、次にＤＣＭにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から９０／１０）、中間体（１ｈ）（０．０９２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、定量的収量）を供した。

【0099】

MS m/z ([M+H]+) 280。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 2.6, 10.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.07-4.08 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 2.0, 17.6 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 5.31-5.42 (m, 2H), 5.91-6.09 (m, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44-6.50 (m, 1H), 6.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。

【0100】

工程８：中間体６－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－チアゾール－３－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１ｉ）の調製
無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の中間体（１ｈ）（０．０９８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で、１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（０．０４０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で３０分間攪拌した後、この混合物を、真空において濃縮した。残渣を、Ｃ－１８逆相上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９９／１から８０／２０）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、中間体（１ｉ）（０．０８３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、定量的収量）を供した。

【0101】

MS m/z ([M+H]+) 240。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 2.4, 10.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 1.9, 17.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H)。

【0102】

工程９：ナトリウム［７－オキソ－３－（２－オキソ－チアゾール－３－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１）の調製
無水ピリジン（４ｍＬ）中の中間体（１ｉ）（０．０８３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．２２５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、不均一な混合物を、真空において濃縮した。ＤＣＭを、この残渣へ添加し、固形物を濾過した。濾液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から８０／２０）、固形物０．０１７ｇを生じ、これを、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）上に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（１）（０．００７４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６％）を供した。

【0103】

MS m/z ([M-H]-) 318。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 2.1, 17.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 2.7, 5.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.55-6.70 (m, 1H), 6.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。

【0104】

実施例２：ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化15】

【0105】

工程１ａ：中間体６－アリルオキシ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２ａ）及び６－アリルオキシ－３－（トリアゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２ｂ）の調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体（１ｇ）（６２９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２３７μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）、ジピバロイルメタン（８６μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、数時間（１～３０時間）、加熱した（８０～１００℃）。この混合物を、窒素フラックス下で、濃縮し乾燥させた。残渣を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（２ａ）（２４３ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、４８％）を黄色油状物として、及び中間体（２ｂ）（１３１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２６％）を黄色油状物として供した。

【0106】

6-アリルオキシ-3-(トリアゾール-1-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-7-オン(2a)
MS m/z ([M+H]+) 248, ([2M+H]+) 495。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.20 (dd, J= 11.0, 0.7 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J= 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 5.4, 2.8 Hz, 1H), 4.30-4.55 (m, 4H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.72 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H)。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ(ppm) 134.1, 133.7, 132.5, 120.6, 120.4, 116.4, 77.3, 75.5, 56.7, 53.1, 49.8。
6-アリルオキシ-3-(トリアゾール-2-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-7-オン(2b)
MS m/z ([M+H]+) 248。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.17 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 4.16 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.44 (qd, J= 12.3, 6.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 5.27-5.43 (m, 2H), 6.03 (ddt, J= 16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H)。
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ(ppm) 170.1, 135.6, 135.3, 132.8, 120.3, 114.2, 76.7, 60.4, 56.8, 52.7, 50.1。

【0107】

工程１ｂ：中間体６－アリルオキシ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２ａ）の調製
不活性大気下で、１００ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（４ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．２７ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２５９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（３０９μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変化した。この混合物を、室温で３０分間、出発材料の全てが変換するまで攪拌した。エチニルトリメチルシラン（２．２１ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）を、この混合物へ添加し、これを室温で３０分間、中間体アジドの全てが変換するまで攪拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、且つ真空において濃縮し、茶色油状物４．５０ｇを生じた。この油状物を、無水ＴＨＦ（８７ｍＬ）中に溶解させ、３ＨＦ・ＴＥＡ（２．１３ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）をこの溶液へ添加し、これを５０℃で１時間攪拌した。混合物を、真空において濃縮し、粗物質（６．３５ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（２ａ）（１．３０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油状物として生じ、これを黄色固形物として結晶化した。

【0108】

MS m/z ([M+H]+) 248, ([2M+H]+) 495。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.20 (dd, J= 11.0, 0.7 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J= 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 5.4, 2.8 Hz, 1H), 4.30-4.55 (m, 4H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.72 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H)。

【0109】

工程２：ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例２）の調製
無水ＤＣＭ（６．１ｍＬ）中の中間体（２ａ）（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷酢酸（６９μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間攪拌した後、ピリジン（６．１ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（４８３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭにより希釈し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、トリフェニル－（プロペニル）－ホスホニウム７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（２１５．７ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。この泡状物を、最小量のＨ２Ｏ／ＡＣＮの２０／８０混合物中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）上に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、濃縮した（浴温度＜３０℃）。この化合物を、Ｈ２Ｏ中で希釈し、ミリポア０．２２μＭ上で濾過し、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（２）（９６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、３工程にわたり５１％、純度９５％）をベージュ色の非晶質固形物として得た。

【0110】

MS m/z ([M-H]-) 286。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.52 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.42-4.56 (m, 2H), 4.65 (dd, J= 5.6, 2.9 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.85 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.3 Hz, 1H)。

【0111】

実施例３：ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化16】

【0112】

工程１：ナトリウム［７－オキソ－３－（トリアゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例３）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（２ｂ）（１８０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、白色固形物としての実施例（３）（１０２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、４６％）へ変換した。

【0113】

MS m/z ([M+H]+) 288。
MS m/z ([M-H]-) 286。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.39 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.40 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.54 (dd, J= 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H)。

【0114】

実施例４：リチウムジフルオロ－（７－オキソ－３－ピラゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルオキシ）－アセテートの合成

【化17】

【0115】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－ピラゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（４ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、１Ｈ－ピラゾール（０．１６９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から９０／１０）の後に、中間体（４ａ）（０．３４９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、８６％）へ変換した。

【0116】

MS m/z ([M+H]+) 247。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 3.15 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 2.1, 10.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2.5, 5.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 1.9, 17.6 Hz, 1H), 4.34-4.53 (m, 3H), 5.28-5.33 (m, 1H), 5.37 (dq, J= 1.3, 17.2 Hz, 1H), 6.02 (ddt, J= 6.4, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 6.46 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。

【0117】

工程２：中間体６－ヒドロキシ－３－ピラゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（４ｂ）の調製
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体（４ａ）（０．１００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で、１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（０．０４７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。室温で３０分間攪拌した後、沈殿物を濾過し、ＤＣＭにより洗浄し、白色固形物０．０５ｍｇを得た。濾液を、シリカゲル上の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン６０／４０）により精製し、更に０．０１３ｇを生じた。これらの固形物を一緒にし、中間体（４ｂ）（０．０６３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７５％）を供した。

【0118】

MS m/z([M+H]+) 207。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 3.22 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J= 2.0, 10.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 2.5, 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 6.43-6.47 (m, 1H), 6.65 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H)。

【0119】

工程３：中間体エチルジフルオロ－（７－オキソ－３－ピラゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルオキシ）－アセテート（４ｃ）の調製
中間体（４ｂ）（０．１５４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（０．１２３ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びブロモ－ジフルオロ－酢酸エチル（０．２５０ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中で可溶化し、３０分間攪拌した。混合物を、２Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４で洗浄し、生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、シリカパッド上で濾過し、次に真空において濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ中で摩砕し、ＰＴＦＥメンブレン上で濾過し、中間体（４ｃ）（０．１５５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６３％）を生じた。

【0120】

MS m/z([M+H]+) 329。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.25 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 1.7, 11.1 Hz, 1H), 4.24-4.44 (m, 4H), 4.59 (dd, J= 0.9, 17.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 1.8, 2.5 Hz, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 7.60 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0121】

工程４：リチウム ジフルオロ－（７－オキソ－３－ピラゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルオキシ）－アセテート（実施例４）の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の中間体（４ｃ）（０．１４３ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、０．１Ｎ ＬｉＯＨ溶液（４．８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。モニタリングがこの反応が完了したことを示した時点で、混合物を、ＨＣｌ（０．１Ｎ）（０．７ｍＬ）により０℃で中和した。この溶液を凍結し、真空でＴＨＦを蒸発させ、この水溶液を凍結乾燥した。残渣を、Ｅｔ２Ｏにおいて摩砕し、ＰＴＦＥメンブレン上で濾過した。次に、固形物をシリカゲル上で精製した（ｉＰｒＯＨ）。所望の生成物を含有する画分を、真空において濃縮した。固形物をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、生じた固形物を、Ｈ２Ｏ上で可溶化させ、凍結乾燥し、実施例（４）（０．８８ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、６６％）を供した。

【0122】

MS m/z([M+H]+) 301。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ(ppm) : 3.44 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J= 0.9, 2.7, 11.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 4.49 (dd, J= 2.5, 5.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 2.0, 2.6 Hz, 1H), 6.56-6.61 (m, 1H), 7.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0123】

実施例５：ナトリウム［７－オキソ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化18】

【0124】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（５ａ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１，２，４－トリアゾール（５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）の後、オレンジ色油状物としての中間体（５ａ）（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４８％）へ変換した。

【0125】

MS m/z ([M+H]+) 248。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 10.9, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 17.6, 2.6 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.30-5.34 (m, 1H), 5.37 (dq, J= 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.68 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。

【0126】

工程２：中間体６－ヒドロキシ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（５ｂ）の調製
不活性大気下、ＰｈＳｉＨ３（３２μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体（５ａ）（５１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、濾過した。沈殿物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）により洗浄し、中間体（５ｂ）（２６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、８１％）を生じ、これを更に精製することなく使用した。
MS m/z ([M+H]+) 208。

【0127】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５）の調製
中間体（５ｂ）（１３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（０．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合液中に溶解した。ＴＥＡ（２．２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌し、次に真空において濃縮した。反応混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、実施例（５）（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２６％）へ変換した。

【0128】

MS m/z ([M-H]-) 286.。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm): 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)。

【0129】

実施例６：ナトリウム［（５Ｒ）－７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化19】

【0130】

工程１：中間体（５Ｒ）－６－アリルオキシ－３－（トリアゾール－１－イル－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６ａ）及び（５Ｓ）－６－アリルオキシ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６ｂ）の調製
中間体（２ａ）（１０２１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の両方のエナンチオマーは、超臨界液体クロマトグラフィー（ＬＵＸ Ｃ４ ５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２の３５／６５、５０ｍＬ／分）を用いて分割し、中間体（６ａ）（４５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、４４％、９８．９％ｅｅ、保持時間２．２３分）及び中間体（６ｂ）（４８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４７％、９７．６％ｅｅ、保持時間２．４８分）を供した。

【0131】

MS m/z ([M+H]+) 248。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.20 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 4.16 (dd, J= 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 3H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.38 (dq, J= 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 7.73 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H)。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.49 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.3 Hz, 1H)。

【0132】

分取方法
カラム：Ｌｕｘ Ｃ４（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）
アイソクラチック条件：ＩＰＡ：ＣＯ２の３５：６５
流量：５０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２４２ｎｍ
ＢＰＲ １２５ ＢａｒＧ
分析方法：
カラム：Ｌｕｘ Ｃ４（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）
アイソクラチック条件：ＩＰＡ：ＣＯ２の３５：６５
流量：４ｍｌ／分
検出：２１０－４００ｎｍ
ＢＰＲ １２５ ＢａｒＧ
カラム温度：４０℃。

【0133】

工程２：ナトリウム［（５Ｒ）－７－オキソ－３－（トリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例６）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（６ａ）（４２２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、実施例（６）（０．２４３ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、４６％）へ変換した。

【0134】

MS m/z ([M-H]-) 286。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.49 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.3 Hz, 1H)。

【0135】

実施例７：ナトリウム［３－（４－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化20】

【0136】

工程１：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（７ａ）の調製
ＤＭＳＯ（８．２ｍＬ）中の中間体（１ｇ）（０．２５０ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸アミド（０．１８２ｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（０．０１７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３３９ｇ、２，４５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、８０℃で１８時間加熱した。次にこの混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、生成物をＤＣＭ及びｎ－ＢｕＯＨにより抽出した。有機層を、真空において濃縮した。粗生成物を、ＩＰＡ中に可溶化した。不溶性の物質は、ＰＴＦＥメンブレン上で濾過し、濾液を、真空において濃縮し、中間体（７ａ）（０．２２０ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、９３％）を供した。

【0137】

MS m/z ([M+H]+) 290。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 3.27 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 4.15 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 1.9, 17.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 2.4, 5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.27 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 6.68 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H)。

【0138】

工程２：中間体１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（７ｂ）の調製
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体（７ａ）（０．１００ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で、１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（０．０４０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。室温で３０分間攪拌した後、この混合物を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過し、中間体（７ｂ）（０．５５８ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、６４％）を供した。

【0139】

MS m/z ([M+H]+) 250。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 3.22 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 1.7, 17.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H)。

【0140】

工程３：ナトリウム［３－（４－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例７）の調製
無水ピリジン（２．５ｍＬ）中の中間体（７ｂ）（０．５３７ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．１３９ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、不均一な混合物を、真空において濃縮した。ＤＣＭを、残渣へ添加し、不溶性物質を濾過した。濾液を真空において濃縮し、生成物を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、固形物を生じ、これをＣ１８－逆相シリカゲル（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２）上で精製し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラムに再度適用し、実施例（７）（０．１１７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１５％）を供した。

【0141】

MS m/z ([M-H]-) 328。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) : 3.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.5, 11.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 1.6, 17.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)。

【0142】

実施例８：ナトリウム［３－（４－シアノピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化21】

【0143】

工程１：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（８ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（０．１２２ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ｉ－ＰｒＯＨ）後に、約３０％の１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルを含有する中間体（８ａ）（０．１７７ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、定量的収量）へ変換した。

【0144】

MS m/z ([M+H]+) 272。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 2.2, 11.0 Hz, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.31-4.51 (m, 3H), 5.21-5.45 (m, 2H), 5.88-6.11 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)。

【0145】

工程２：中間体１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（８ｂ）の調製
実施例７（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（８ａ）（１７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から７０／３０）、それに続くＥｔ２Ｏ中の摩砕後、約３０％トリフェニルホスフィンオキシドを含有する中間体（８ｂ）（０．１３２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、８８％）へ変換した。

【0146】

MS m/z ([M+H]+) 232。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 2.6, 5.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 17.7, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。

【0147】

工程３：ナトリウム［３－（４－シアノピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例８）の調製
無水ピリジン（５．７ｍＬ）中の中間体（８ｂ）（０．１３２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．３６８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、不均一な混合物を、真空において濃縮した。ＤＣＭを、この残渣へ添加し、固形物を濾過除去した。濾液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン１００／０から０／１００）、固形物を生じ、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（８）（０．３３４ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１７％）を供した。

【0148】

MS m/z ([M-H]-) 310。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) : 3.45 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 2.4, 11.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 2.6, 5.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。

【0149】

実施例９：ナトリウム［７－オキソ－３－（４－メトキシピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化22】

【0150】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（４－メトキシピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（９ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（１２５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、黄色固形物としての中間体（９ａ）（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４９％）へ変換した。

【0151】

MS m/z ([M+H]+) 277。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 3.26 (dd, J = 10.8, 0.7 Hz, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 5.6, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 0.7, 17.4 Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.93-6.07 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。

【0152】

工程２：中間体６－ヒドロキシ－３－（４－メトキシピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（９ｂ）の調製
不活性大気下、ＰｈＳｉＨ３（１００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の中間体（９ａ）（１１１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、連続して添加した。この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。次にこの混合物を、アルゴンのフラックス下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（９ｂ）（１４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を供した。
MS m/z([M+H]+) 237。

【0153】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－（４－メトキシピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例９）の調製
不活性大気下でｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．２ｍＬ／１．２ｍＬ）中の中間体（９ｂ）（１４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を、アルゴンのフラックス下で濃縮した。残渣を、最小量のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１：１）中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）を充填したイオン交換カラムを通過させた。所望の化合物を含有する画分を、凍結乾燥させ、次に残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮの９９／１）、実施例（９）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２０％）を白色固形物として供した。

【0154】

MS m/z([M+H]+) 317。
MS m/z ([M-H]-) 315。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ3.45 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.57 (dd, J= 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)。

【0155】

実施例１０：［３－［３－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化23】

【0156】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（１０ａ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタンアミン（０．１５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下で、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２９５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８時間攪拌し、次に水及びブラインで洗浄した。残渣を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン１００／０から０／１００）、中間体（１０ａ）（０．１８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、６５％）を供した。

【0157】

MS m/z ([M+H]+) 212。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.43 (s, 9H), 2.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.31-3.56 (m, 2H), 4.94 (br s, 1H), 6.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H)。

【0158】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（１０ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２０７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、中間体（１０ａ）（０．１８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から９０／１０）後、中間体（１０ｂ）（０．１５８ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、５９％）へ変換した。

【0159】

MS m/z([M+H]+) 390。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 2.78 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.42 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 2.1, 10.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 2.5, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 1.8, 17.5 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 3H), 4.84 (br s, 1H), 5.27-5.41 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。

【0160】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（１０ｃ）の調製
実施例８（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（１０ｂ）（１５８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から７０／３０）後、中間体（１０ｃ）（１１８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、８３％）へ変換した。

【0161】

MS m/z ([M+H]+) 350。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.39 (s, 9H), 2.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.30-3.48 (m, 3H), 4.02 (dd, J= 2.6, 5.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 1.5, 17.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 6.14 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1H)。

【0162】

工程４：中間体ナトリウム［３－［３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１０ｄ）の調製
実施例８（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（１０ｃ）（１１８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１００／０から９０／１０）及びＤｏｗｅｘナトリウム型カラムの通過後、中間体（１０ｄ）（５７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ， ３７％）へ変換した。

【0163】

1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.35 (br s, 9H), 2.77 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 2.2, 11.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H)。

【0164】

工程５：［３－［３－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例１０）の調製
中間体（１０ｄ）（５７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、不活性大気下０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）中に可溶化した。１５分間攪拌した後、混合物を、窒素(azote)フラックス下で乾燥した。固形物を、ＡＣＮにより摩砕し、ＰＴＦＥメンブレン上で濾過し、Ｐ２０５の存在下、真空で乾燥させ、実施例（１０）（２５．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、８２％）を供した。

【0165】

MS m/z ([M-H]-) 328。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): δ(ppm) 2.86 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J= 2.5, 11.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.35 (dd, J= 2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.72 (br s, 3H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。

【0166】

実施例１１：ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化24】

【0167】

工程１：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１１ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２５０ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（０．１６５ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）との反応により、中間体（１１ａ）（０．２７２ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、定量的収量）へ変換し、これを更に精製することなく使用した。
MS m/z([M+H]+) 334。

【0168】

工程２：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（１１ｂ）の調製
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体（１１ａ）（０．２７２ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．１８５ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．９４５ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、反応物を、水で希釈し、生成物を、ＡｃＯＥｔにより抽出し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８５／１５）、中間体（１１ｂ）（０．１２６ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、３４％）を供した。

【0169】

MS m/z ([M+H]+) 448。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.54 (m, 3H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.33-4.46 (m, 3H), 5.25-5.37 (m, 2H), 5.93-6.03 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0170】

工程３：中間体Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１１ｃ）の調製
無水ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の中間体（１１ｂ）（０．１２６ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（０．０３２ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０７４ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン１００／０から７０／３０）、中間体（１１ｃ）（６３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、５５％）を供した。
MS m/z ([M+H]+) 408。

【0171】

工程４：中間体ナトリウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルカルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１１ｄ）の調製
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ：１／１（１．７ｍＬ）の混合液中の中間体（１１ｃ）（６３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（２６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、この混合物を、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン１００／０から０／１００）、固形物を生じ、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、中間体（１１ｄ）（３７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４６％）を供した。
MS m/z([M+H]+) 488。

【0172】

工程５：ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１１）の調製
中間体（１１ｄ）を、不活性大気下０℃で、ＴＦＡ（０．０３７ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に可溶化した。１時間攪拌した後、混合物を、窒素フラックス上で乾燥した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ中で摩砕し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（水／ＣＡＮ：９８／２）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。固形物を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（１１）（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４０％）を供した。

【0173】

MS m/z ([M-H]-) 372。
1H RMN (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.44 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.51 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.70 (dd, J= 2.8, 11.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.58 (dd, J= 2.5, 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0174】

実施例１２：トリエチルアンモニウム［３－［３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化25】

【0175】

工程１：中間体３－（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラニルオキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１２ａ）の調製
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－メタノール（０．１５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．３４５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．１７７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ：１／１の混合液により抽出し、水により洗浄し、中間体（１２ａ）（０．３２４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、定量的収量）を供し、これを更に精製することなく使用した。
MS m/z ([M+H]+) 213。

【0176】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１２ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２９２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、中間体（１２ａ）（０．３２４ｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から９５／５）後、中間体（１２ｂ）（０．１２４ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、３３％）へ変換した。

【0177】

MS m/z([M+H]+) 391。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.13 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 2.2, 10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 2.4, 5.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 1.8, 17.6 Hz, 1H), 4.36-4.49 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.22-5.44 (m, 2H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.35 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。

【0178】

工程３：中間体３－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１２ｃ）の調製
実施例１１（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（１２ｂ）（１２４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から７０／３０）後、中間体（１２ｃ）（１１１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、定量的収量）へ変換した。

【0179】

MS m/z ([M+H]+) 351。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 3.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 2.3, 10.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 2.5, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 1.8, 17.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.36 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.5 Hz, 1H)。

【0180】

工程４：中間体ピリジニウム［３－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１２ｄ）の調製
無水ピリジン（３．２ｍＬ）中の中間体（１２ｃ）（０．１１１ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．２０４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、不均一な混合物を、真空において濃縮した。ＤＣＭを残渣へ添加し、固形物を濾過除去した。濾液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン１００／０から０／１００）、中間体（１２ｄ）（０．０６７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、４１％）を供した。

【0181】

MS m/z([M+H]+) 431。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.17 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 2.1, 10.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 1.7, 17.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 2.5, 5.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 8.43 (ddd, J= 1.5, 6.7, 6.7 Hz, 1H), 9.02 (dd, J= 1.5, 6.7 Hz, 2H)。

【0182】

工程５：トリエチルアンモニウム［３－［３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１２）の調製
無水ＡＣＮ（１．３ｍＬ）中の中間体（１２ｄ）（０．０６７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０２２ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１４０分間攪拌した後、混合物を、窒素フラックス上で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン１００／０から０／１００）、実施例（１２）（０．０３１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、５６％）を供した。

【0183】

MS m/z([M+H]+) 317。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ(ppm) 1.32 (t, J= 7.3 Hz, 9H), 3.30 (qd, J= 4.8, 14.6 Hz, 6H), 3.33 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 2.1, 11.0 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 4.34 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J= 2.5, 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H)。

【0184】

実施例１３：ナトリウム［３－［３－［（２－アミノチアゾール－５－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化26】

【0185】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３－ニトロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１３ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．９６０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から９４／６）、次にＥｔ２Ｏによる摩砕後、中間体（１３ａ）（１．４２ｇ、４．８７５ｍｍｏｌ、７４％）へ変換した。

【0186】

MS m/z([M+H]+) 292。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.15 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 2.1, 11.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 2.4, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 1.9, 17.7 Hz, 1H), 4.34-4.49 (m, 3H), 5.28-5.41 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 1H), 6.71 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0187】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－（３－アミノ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１３ｂ）の調製
無水ＤＣＭ（４８ｍＬ）中の中間体（１３ａ）（１．４２ｇ、４．８７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、亜鉛（３．１９ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．８ｍＬ、４８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間０℃で攪拌した後、混合物を、セライトケーキ上で濾過し、濾液を直ちに、１０℃のシクロヘキサンへ注いだ。この混合物のＤＣＭを、窒素のフラックス下で蒸発させ、沈殿物を、ＰＴＦＥメンブレン上で濾過除去し、中間体（１３ｂ）（１．２７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、定量的収量）を供した。

【0188】

MS m/z([M+H]+) 262。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.11 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 2.2, 10.7 Hz, 1H), 3.77 (br s, 2H), 4.03-4.11 (m, 2H), 4.34 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 5.27-5.39 (m, 2H), 5.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.28 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0189】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［１－［６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル］ピラゾール－３－イル］カルバモイル］チアゾール－２－イル］カルバメート（１３ｃ）の調製
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の中間体（１３ｂ）（０．２１４ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下０℃で、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のＮ－（５－クロロカルボニルチアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（特許ＷＯ２０１４１０２７５９の記載に従い調製）（０．２１５ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。３５分間攪拌した後、この混合物を、窒素のフラックス下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、Ｅｔ２Ｏにより摩砕し、中間体（１３ｃ）（０．３９９ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、定量的収量）を供した。

【0190】

MS m/z([M+H]+) 488。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 3.27 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 3H), 4.39 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.23-5.26 (m, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 6.53 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 11.80 (s, 1H)。

【0191】

工程４：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール－５－カルボニル］カルバメート（１３ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］－Ｎ－［２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］チアゾール－５－カルボニル］カルバメート（１３ｅ）の調製
無水ピリジン（０．３ｍＬ）中の中間体（１３ｃ）（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００８ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合物を、窒素のフラックス下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から９０／１０）、中間体（１３ｄ）（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３９％）及び中間体（１３ｅ）（０．０２０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４７％）を供した。

【0192】

MS m/z ([M+H]+) 588。
中間体(13d)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.45 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 2.7, 10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 2.4, 5.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J= 1.8, 17.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 1.1, 17.7 Hz, 1H), 4.33-4.49 (m, 2H), 5.26-5.39 (m, 2H), 5.93-6.08 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.03 (br s, 1H)。
中間体(13e)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 1.59 (s, 9H), 1.61 (s, 9H), 3.10 (2d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.28-4.49 (m, 3H), 5.27-5.40 (m, 2H), 5.93-6.08 (m, 1H), 6.36 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)。

【0193】

工程５：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール－５－カルボニル］カルバメート（１３ｆ）の調製
実施例７（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（１３ｄ）（１３２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から７０／３０）後、中間体（１３ｆ）（０．５９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、４８％）へ変換した。
MS m/z ([M+H]+) 548。

【0194】

工程６：中間体ピリジニウム［３－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール－５－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１３ｇ）の調製
無水ピリジン（３．５ｍＬ）中の中間体（１３ｆ）（０．２２４ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．２２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間攪拌した後、不均一な混合物を、真空において濃縮した。ＤＣＭを残渣へ添加し、固形物を濾過除去した。濾液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン１００／０から０／１００）、中間体（１３ｇ）（０．１４１ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、５７％）を供した。

【0195】

MS m/z ([M+H]+) 628。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ(ppm) : 1.45 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 3.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 2.2, 10.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 1.8, 17.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 1.2, 17.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 2.6, 5.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.68-8.73 (m, 2H), 9.06 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2H), 10.69 (br s, 1H)。

【0196】

工程７：ナトリウム［３－［３－［（２－アミノチアゾール－５－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１３）の調製
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の中間体（１３ｇ）（０．０６４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性大気下で、－１４℃で３０分間、次に０℃で４時間攪拌した。この混合物を、窒素のフラックス下で濃縮した。固形物を、Ｅｔ２Ｏ及びＡＣＮにより摩砕し、黄色固形物を供し、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。固形物を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（水からＡＣＮ）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（１３）（２．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、６％）を供した。

【0197】

MS m/z ([M-H]-) 428。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ(ppm) : 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 2.1, 5.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0198】

実施例１４：ナトリウム（７－オキソ－３－（４－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートの合成

【化27】

【0199】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（４－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１４ａ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（８４．４ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）後、油状物としての中間体（１４ａ）（１７９ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、８３％）へ変換した。

【0200】

MS m/z ([M+H]+) 264, ([2M+H]+) 529。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.12 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J= 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.36-4.50 (m, 3H), 5.29-5.40 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.31-6.33 (m, 1H), 7.42 (dd, J= 4.2, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 4.8, 0.7 Hz, 1H)。

【0201】

工程２：ナトリウム（７－オキソ－３－（４－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（実施例１４）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（１４ａ）（１７９ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、白色固形物としての実施例（１４）（１１５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、５２％）へ変換した。

【0202】

MS m/z ([M-H]-) 303。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.44 (dd, J= 11.3, 0.7 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J= 11.3, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 6.53-6.57 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 4.4, 0.8 Hz, 1H)。
19F-NMR (282 MHz, D2O): δ(ppm) -174.56 (t, J= 4.2 Hz, 1F)。

【0203】

実施例１５：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［３－（４－メチレンアンモニウムピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化28】

【0204】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－イルメチル］カルバメート（１５ａ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）後、黄色油状物としての中間体（１５ａ）（３６２ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、５３％）へ変換した。

【0205】

MS m/z ([M+H]+) 376。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.07-4.21 (m, 5H), 4.38-4.46 (m, 2H), 4.74 (br s, 1H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (s, 1H)。

【0206】

工程２：中間体ナトリウム［３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（１５ｂ）の調製
不活性大気下で、ＰｈＳｉＨ３（２３８μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体（１５ａ）（３６２ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。ピリジン（３５ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（７６９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで、一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、濃縮し、茶色固形物を生じた。この固形物を、最小量のＨ２Ｏ／ＡＣＮの混合液中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）の後、茶色固形物として中間体（１５ｂ）（１４２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、３１％）へ変換した。

【0207】

MS m/z ([M-H]-) 414。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.41 (s, 9H), 3.43 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 11.3, 2.6 Hz, 1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 4.55 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)。

【0208】

工程３：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［３－（４－メチレンアンモニウムピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１５）の調製
中間体（１５ｂ）（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）の混合液（０．５ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、０℃で３０分間攪拌した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ及びＤＣＭ中で摩砕した。固形物を、Ｈ２Ｏ中に希釈し、凍結乾燥させ、且つ凍結乾燥させ、実施例（１５）（１．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１２％）を白色固形物として得た。

【0209】

MS m/z ([M-H]-) 314。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ3.46 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 11.3, 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.36-4.40 (m, 2H), 4.59 (dd, J= 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
19F NMR (367 MHz, D2O) δ -75.54 (s, 3F)。

【0210】

実施例１６：ナトリウム［７－オキソ－３－（４－スルファモイルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化29】

【0211】

工程１：中間体Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－スルホンアミド（１６ａ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（２３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）後、黄色油状物としての中間体（１６ａ）（３６２ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、５３％）へ変換した。

【0212】

MS m/z ([M+H]+) 326。
MS m/z ([M-H]-) 324。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 5.30-5.34 (m, 2H), 5.33-5.40 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 1H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)。

【0213】

工程２：ナトリウム［７－オキソ－３－（４－スルファモイルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１６）の調製
不活性大気下で、ＰｈＳｉＨ３（９９μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の中間体（１６ａ）（１３１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、中間体Ｎ－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－スルホンアミドを茶色固形物として生じた。不活性大気下で、この中間体Ｎ－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－スルホンアミド（３１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（４ｍＬ）中に希釈した。三酸化硫黄ピリジン錯体（８７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から９８／２）。予想される化合物を含有する画分を集成し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によりイオン交換した後、白色固形物として実施例（１６）（１．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、３％）へ変換した。

【0214】

MS m/z ([M+H]+) 366。
MS m/z ([M-H]-) 364。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)。

【0215】

実施例１７：ナトリウム［３－（３－カルボニトリルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化30】

【0216】

工程１：中間体Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－カルボニトリルピラゾール（１７ａ）の調製
不活性大気下で、中間体（１ｇ）（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）により希釈した。ＮＨ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１２２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この青色の懸濁液を、１００℃で加熱した。１８時間後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、且つ一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）、中間体（１７ａ）（６６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、３７％）を黄色油状物として生じた。
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１２２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの１００／０から５０／５０）後、黄色油状物としての中間体（１７ａ）（６６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、３７％）へ変換した。

【0217】

MS m/z ([M+H]+) 272。
MS m/z ([M-H]-) 270。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.14 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J= 10.9, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 17.8, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.49 (m, 3H), 5.32 (ddd, J= 10.3, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J= 17.2, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.62 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0218】

工程２：ナトリウム［３－（３－カルボニトリルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１７）の調製
不活性大気下で、中間体（１７ａ）（６６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（２８μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、中間体Ｎ－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－カルボニトリルピラゾールを供した。不活性大気下で、この中間体Ｎ－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－カルボニトリルピラゾールを、無水ピリジン（２．５ｍＬ）中に希釈した。三酸化硫黄ピリジン錯体（１９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次に最小量のＨ２Ｏ（及び少量のＡＣＮ）中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によりイオン交換した後、白色固形物としての実施例（１７）（１２．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１５％）に変換した。

【0219】

MS m/z([M+H]+) 312。
MS m/z ([M-H]-) 310。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ3.47 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 17.4, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 5.7, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0220】

実施例１８：ナトリウム［７－オキソ－３－（３－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化31】

【0221】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１８ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（石油エーテル／アセトン：１００／０から０／１００）後に、黄色油状物としての中間体（１８ａ）（１８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、８２％）へ変換した。

【0222】

MS m/z ([M+H]+) 265。
1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 0.6, 2.6, 10.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 17.4, 1.8 Hz, 1H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0223】

工程２：中間体３－（３－フルオロピラゾール－１－イル）－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（１８ｂ）の調製
実施例９（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（１８ａ）（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後に、中間体（１８ｂ）（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３４％）へ変換した。
MS m/z ([M+H]+) 225。

【0224】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－（３－フルオロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１８）の調製
無水ピリジン（５．６８ｍＬ）中の中間体（１８ｂ）（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（１９３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を、一晩攪拌した。この混合物を、アルゴンのフラックス下で濃縮した。残渣を、最小量のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１：１）中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）を充填したイオン交換カラムを通した。所望の化合物を含有する画分を、凍結乾燥させ、残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮの９９／１）、実施例（１８）（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８％）を白色固形物として供した。

【0225】

MS m/z ([M-H]-) 303。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 5.7, 2.7Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.7 Hz , 1H)。

【0226】

実施例１９：ナトリウム［３－（３－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化32】

【0227】

工程１：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１９ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により、アセトン中の再結晶による精製後に、白色固形物としての中間体（１９ａ）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３１％）へ変換した。

【0228】

MS m/z ([M+H]+) 290。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.36 (m, 2H), 4.16-4.35 (m, 3H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.27(d, J = 10.6, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.63-6.84 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0229】

工程２：中間体１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１９ｂ）の調製
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体（１９ａ）（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液へ、ＰｈＳｉＨ３（２２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で５時間攪拌し、且つ固形物を濾過した。固形物を、ｉＰｒ２Ｏにより洗浄し、純粋な中間体（１９ｂ）（１９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、８６％）を供した。

【0230】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.69-6.86 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H)。

【0231】

工程３：ナトリウム［３－（３－カルバモイルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例１９）の調製
無水ピリジン（０．４ｍＬ）中の中間体（１９ｂ）（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、不均一な混合物を真空において濃縮した。ＴＨＦを残渣へ添加し、固形物を濾過した。固形物を、アセトニトリル中で摩砕し、次に濾液を真空において濃縮し、固形物を供し、これを水及びアセトニトリルの混合液中に可溶化させ、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。次に固形物を、Ｃ１８－逆相(reversed)シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（水／アセトニトリル９８／２から０／１００）、実施例（１９）（４．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２０％）を供した。

【0232】

MS m/z ([M-H]-) 328。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1 .89 (s, 1H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.61-3.75 (m, 1H), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0233】

実施例２０：ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（Ｎ－モルホリン）－ピラゾール－１－イル）］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化33】

【0234】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－モルホリン）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２０ａ）の調製
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１２ｍｇ、２．７９５ｍｍｏｌ）及びビス（２－ブロモエチル）エーテル（７７８ｍｇ、３．３５４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物へ、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で２回、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）、中間体（２０ａ）（２８２ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ、４０％）を明茶色固形物として供した。

【0235】

MS m/z ([M+H]+) 254。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.55 (s, 9H), 2.93 (dd, J = 5.1, 4.2 Hz, 4H), 3.69 (dd, J= 5.1, 4.2 Hz, 4H), 7.62 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 0.7 Hz, 1H)。

【0236】

工程２：中間体４－（Ｎ－モルホリン）－１Ｈ－ピラゾール（２０ｂ）の調製
ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中の中間体（２０ａ）（２８２ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物へ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．７８ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を、室温で１時間攪拌した。形成された沈殿物を、空気流による蒸発により濃縮した。残渣を、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、アセトンで洗浄し、次にＡｃＯＥｔで洗浄し、明茶色固形物（１１３ｍｇ）を得た。ピラゾール塩酸塩を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、室温で５分間攪拌した。次に有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔにより３回抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体（２０ｂ）（９０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、５３％）を明茶色固形物として得た。

【0237】

MS m/z([M+H]+) 154。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.91-2.95 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.74 (s, 2H)。

【0238】

工程３：中間体６－アリルオキシ－３－［４－（Ｎ－モルホリン）－ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２０ｃ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（１７１ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を、中間体（２０ｂ）（９０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）後、茶色泡状物としての中間体（２０ｃ）（１８１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、９８％）へ変換した。

【0239】

MS m/z([M+H]+) 332。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.88-2.93 (m, 4H), 3.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 10.7, 2.2 Hz, 1H), 3.78-3.82 (m, 4H), 4.06 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.34-4.48 (m, 3H), 5.26-5.30 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 5.93-6.06 (m, 1H), 6.22 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.28 (s, 1H)。

【0240】

工程４：ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（Ｎ－モルホリン）－ピラゾール－１－イル）］－１，６－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例２０）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（２０ｃ）（１８１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、明茶色固形物として実施例（２０）（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、３工程にわたり１９％）へ変換した。

【0241】

MS m/z([M+H]+) 372。
MS m/z ([M-H]-) 370。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.98-3.03 (m, 4H), 3.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J
= 11.4 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.57 (dd, J= 5.9, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)。

【0242】

実施例２１：ナトリウム［３－（４－アセトアミドピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化34】

【0243】

工程１：中間体Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－４－アセトアミドピラゾール（２１ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（１２１ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、１Ｈ－ピラゾール－４－アセトアミド（９９ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から４０／６０）後、黄色油状物としての中間体（２１ａ）（５０．５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、４２％）へ変換した。

【0244】

MS m/z ([M+H]+) 304。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 3H), 5.31 (ddd, J = 10.3, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J = 17.2, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。

【0245】

工程２：ナトリウム［３－（４－アセトアミドピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例２１）の調製
不活性大気下、中間体（２１ａ）（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（１９μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭにより摩砕し、濾過し、中間体Ｎ－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－４－アセトアミドピラゾールを供した。不活性大気下で、この中間体（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（０．８ｍＬ）中に希釈した。三酸化硫黄ピリジン錯体（６０．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にＣ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から９８／２）。生成物を含有する画分を一緒にし、且つ濃縮した。残渣を、最小量のＨ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後に、白色固形物としての実施例（２１）（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３工程にわたり５％）へ変換した。

【0246】

MS m/z ([M+H]+) 344。
MS m/z ([M-H]-) 342。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.46 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.69 (dd, J= 11.3, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 17.4, 1.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 17.4, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。

【0247】

実施例２２：ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化35】

【0248】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２２ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から０／１００）後に、白色固形物としての中間体（２２ａ）（０．１８１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６８％）へ変換した。

【0249】

MS m/z([M+H]+) 315。
1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 3.62 (dd, J= 11.0, 0.7 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J= 10.9, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.31-4.43 (m, 4H), 5.22-5.26 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)。

【0250】

工程２：中間体６－ヒドロキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２２ｂ）の調製
不活性大気下で、無水ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の中間体（２２ａ）（１１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｃＯＨ（４３μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。次に混合物を、アルゴンのフラックス下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（２２ｂ）（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を供した。
MS m/z ([M+H]+) 275。

【0251】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例２２）の調製
実施例１（工程９）において説明した手順を使用し、中間体（２２ｂ）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、イオン交換カラムの通過及びＣ１８－逆相シリカゲル上での精製（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ：９９／１）後、白色固形物としての実施例（２２）（０．１８１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７８％）へ変換した。

【0252】

MS m/z ([M+H]+) 355。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 1.2, 17.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)。

【0253】

実施例２３：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－メチル－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートの合成

【化36】

【0254】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３－カルボキシアミド－５－メチル－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２３ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２５ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）、その後のアセトン中での摩砕後に、ベージュ色固形物としての中間体（２３ａ）（９５．７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、３９％）へ変換した。

【0255】

MS m/z ([M+H]+) 304, ([2M+H]+) 607。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 2H), 4.01 (dd, J= 17.6, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.38-4.40 (m, 2H), 5.24-5.39 (m, 2H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H)。

【0256】

工程２：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－メチル－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（実施例２３）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（２３ａ）（７６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、白色固形物としての実施例（２３）（５８．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、５２％）へ変換した。

【0257】

MS m/z ([M-H]-) 342、([2M-H]-) 685。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.32 (s, 3H), 3.51 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.12-4.29 (m, 2H), 4.61 (dd, J= 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.50-6.59 (m, 2H)。

【0258】

実施例２４：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アンモニウムエトキシ）－ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化37】

【0259】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチル［４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アミノエトキシ）－ピラゾール］カルバメート（２４ａ）の調製
不活性大気下で、ＮＨ－ピラゾール－４－カルボン酸（２０７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中に希釈した。ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。Ｎ－（２－アミノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空において濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から２０／８０）、中間体（２４ａ）（１９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３９％）を白色固形物として生じた。

【0260】

MS m/z ([M+H]+) 271。
MS m/z ([M-H]-) 269。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 5.56 (br s, 1H), 8.02 (s, 2H), 10.52 (s, 1H)。

【0261】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチル［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）］ピラゾール－４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アミノエトキシ）］オキシブタノエート（２４ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（１１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、中間体（２４ａ）（１９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から３０／７０）後、黄色油状物としての中間体（２４ｂ）（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４９％）へ変換した。

【0262】

MS m/z ([M+H]+) 449。
MS m/z ([M-H]-) 447。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 3H), 5.21 (br s, 1H), 5.31 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.37 (ddt, J = 17.2, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)。

【0263】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチル［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）］ピラゾール－４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アミノエトキシ）］オキシブタノエート（２４ｃ）の調製
不活性大気下で、ＰｈＳｉＨ３（４５μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の中間体（２４ｂ）（８３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から２０／８０）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、且つ濃縮し、中間体（２４ｃ）（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、４１％）を生じた。

【0264】

MS m/z ([M+H]+) 409。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.03-4.34 (m, 1H), 5.79 (br s, 1H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)。

【0265】

工程４：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［４－カルボキサミド，Ｎ－（２－アンモニウムエトキシ）－ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例２４）の調製
中間体（２４ｃ）（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、水／ｔＢｕＯＨ（１：１）（０．７４ｍＬ）中に希釈した。三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。粗化合物を真空において濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、対応する硫酸塩中間体を無色油状物として生じた。この中間体（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）（０．４ｍＬ）の混合液中に０℃で溶解し、この混合物を、０℃で３０分間攪拌した。残渣をＥｔ２Ｏ及びＤＣＭ中で摩砕した。固形物を、Ｈ２Ｏ中に希釈し、凍結乾燥させ、実施例（２４）（３．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２工程にわたり９％）を得た。

【0266】

MS m/z ([M+H]+) 389。
MS m/z ([M-H]-) 387。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.31-3.35 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)。
19F NMR (367 MHz, D2O) δ -75.56 (s, 3F)。

【0267】

実施例２５：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化38】

【0268】

工程１：中間体Ｎ－チアゾール－２－イル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２５ａ）の調製
不活性大気下で、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６６８ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に希釈した。ＥＤＣ ＨＣｌ（１．０５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、一気に添加した。この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－アミノチアゾール（２１９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合液を滴加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、且つＤＣＭにより摩砕し、中間体（２５ａ）（１６８ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、３９％）を白色固形物として生じた。

【0269】

MS m/z ([M+H]+)195。
MS m/z ([M-H]-)193。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (br s, 1H), 7.26 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 12.02 (br s, 1H), 13.58 (br s, 1H)。

【0270】

工程２：中間体Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－（Ｎ－チアゾール－２－イル－カルボキサミド）ピラゾール（２５ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（１２３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を、中間体（２５ａ）（１５６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、白色固形物としての中間体（２５ｂ）（７１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、４８％）へ変換した。

【0271】

MS m/z ([M+H]+) 373。
MS m/z ([M-H]-) 371。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.18 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J= 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.39-4.51 (m, 3H), 5.33 (dd, J= 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J= 17.6, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.63 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 10.04 (br s, 1H)。

【0272】

工程３：中間体Ｎ－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－（Ｎ－チアゾール－２－イル－カルボキサミド）ピラゾール（２５ｃ）の調製
不活性大気下で、中間体（２５ｂ）（７１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．３ｍｌ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（２７μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から３０／７０）。予想された中間体を含有する画分を一緒にし、濃縮し、中間体（２５ｃ）（５１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、８０％）を白色固形物として生じた。

【0273】

MS m/z([M+H]+) 333。
MS m/z ([M-H]-) 331。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 17.7, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 17.7, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.36 (s, 1H)。

【0274】

工程４：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例２５）の調製
中間体（２５ｃ）（４５．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、水／ｔＢｕＯＨ（１：１）（１．４ｍＬ）中に希釈した。三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（２３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。粗化合物を、真空において濃縮し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から８０／２０）。予想された中間体を含有する画分を一緒にし、濃縮し、白色固形物を生じた。この固形物を、最小量のＨ２Ｏに溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後に、白色固形物としての実施例（２５）（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、４１％）へ変換した。

【0275】

MS m/z([M+H]+) 413。
MS m/z ([M-H]-) 411。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.44 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 11.4, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.7 Hz, 1H)。

【0276】

実施例２６：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートの合成

【化39】

【0277】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３－カルボキサミド－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２６ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２２０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を、３－カルボキサミド－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１１１ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）、次にアセトン中の摩砕後に、白色固形物としての中間体（２６ａ）（６３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、２９％）へ変換した。

【0278】

MS m/z ([M+H]+) 308、([2M+H]+) 615。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 3.24-3.35 (m, 2H), 4.17-4.40 (m, 5H), 5.25-5.40 (m, 2H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H)。
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) -169.53 (d, J= 4.4 Hz, 1F)。

【0279】

工程２：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（実施例２６）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（２６ａ）（６３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後に、白色固形物としての実施例（２６）（２０．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２７％）へ変換した。

【0280】

MS m/z ([M+H]+) 348。
MS m/z ([M-H]-) 346、([2M-H]-) 693。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.42 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 4.35-4.39 (m, 2H), 4.59 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 7.99 (d, J= 4.4 Hz, 1H)。
19F-NMR (282 MHz, D2O): δ(ppm) -168.25 (d, J= 4.6 Hz, 1F)。

【0281】

実施例２７：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート及びナトリウム（７－オキソ－３－（５－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートの合成

【化40】

【0282】

工程１：中間体Ｎ－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２７ａ）の調製
不活性大気下で、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７．４ｍＬ）中に希釈し、且つＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４４４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５５６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。メトキシアミン塩酸塩（３３５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空において濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ＤＣＭ／メタノール：１００／０から９０／１０）、次にＣ－１８逆相（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から５０／５０）により精製し、白色固形物としての中間体（２７ａ）（２９７．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、９４％）を生じた。

【0283】

MS m/z ([M+H]+) 142。
MS m/z ([M-H]-) 140。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 3.65 (s, 3H), 6.63 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 11.49 (s, 1H), 13.27 (s, 1H)。

【0284】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－（３－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン及び６－アリルオキシ－３－（５－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２７ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、中間体（２７ａ）（１２７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、黄色ゴム状物としての位置異性体（２７ｂ）の混合物（５８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、２２％、位置異性体比：５５／４５）へ変換した。

【0285】

MS m/z ([M+H]+) 320、([2M+H]+) 639。
MS m/z ([M-H]-) 318。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.13 (d, J = 11.0 Hz, 0.45H), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 0.55H), 3.43-3.61 (m, 1H), 3.83 (s, 1.35H), 3.86 (s, 1.65H), 4.02-4.31 (m, 2H), 4.32-4.53 (m, 3H), 5.15-5.46 (m, 2H), 5.79-6.16 (m, 1H), 6.39 (d, J = 5.5 Hz, 0.55H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 0.45H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 0.55H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 0.45H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 0.55H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 0.45H), 9.37 (br s, 0.55H), 9.51 (s, 0.45H)。

【0286】

工程３：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート及びナトリウム（７－オキソ－３－（５－（メトキシカルバモイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（実施例２７）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（２７ｂ）（５８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、白色固形物としての実施例（３６）の位置異性体の混合物（２５．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３７％、位置異性体比：５６／４４）へ変換した。

【0287】

MS m/z ([M-H]-) 358、([2M-H]-) 71。
MS m/z ([M+H-SO3H]+) 280, ([M+H]+) 360。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.35 (d, J= 8.6 Hz, 0.44H), 3.38 (d, J= 8.7 Hz, 0.56H), 3.59 (dt, J= 2.9, 1.6 Hz, 0.56H), 3.62 (dt, J= 2.9, 1.8 Hz, 0.44H), 3.74 (s, 1.68H), 3.76 (s, 1.32H), 4.01-4.21 (m, 1H), 4.29 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 5.5, 2.6 Hz, 0.44H), 4.51 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 0.56H), 6.41 (d, J= 5.3 Hz, 0.44H), 6.63 (dt, J= 5.6, 1.3 Hz, 0.56H), 6.67 (d, J= 2.1 Hz, 0.44H), 6.72 (d, J= 2.7 Hz, 0.56H), 7.62 (d, J= 2.1 Hz, 0.44H), 7.88 (d, J= 2.7 Hz, 0.56H。

【0288】

実施例２８：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－アセチルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートの合成

【化41】

【0289】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３－アセチルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２８ａ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノン（１９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）後、油状物としての中間体（２８ａ）（３３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、７９％）へ変換した。

【0290】

MS m/z ([M+H]+) 289, ([2M+H]+) 577。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.55 (s, 3H), 3.16 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.57 (m, 3H), 5.30-5.41 (m, 2H), 6.02 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Hz, 1H), 6.55-6.58 (m, 1H), 6.84 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.6 Hz, 1H)。

【0291】

工程２：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－アセチルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（実施例２８）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（２８ａ）（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、白色固形物としての実施例（２８）（３１．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、５２％）へ変換した。

【0292】

MS m/z ([M-H]-) 327, ([2M-H]-) 655。
MS m/z ([M+H-SO3H]+) 249, ([M+H]+) 329。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.59 (s, 3H), 3.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.42 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0293】

実施例２９：（７－オキソ－３－（３－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－（２－アミノエトキシ）－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩の合成

【化42】

【0294】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３－［（Ｚ，Ｅ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル）－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（２９ａ）の調製
５０ｍＬのフラスコ中不活性大気下、中間体（２８ａ）（２８２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）及び［２－（アミノオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８９．６ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（９．８ｍＬ）中に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨの１／１の混合液の液滴を添加し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から３０／７０）、中間体（２９ａ）（４１９ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、９６％、Ｚ／Ｅ：１５／８５）を粘性のゴム状物として生じた。

【0295】

MS m/z ([M+H-Boc]+) 347、([M+H-tBu]+) 391、([M+H]+) 447。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.49 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 3H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.39-4.60 (m, 3H), 4.97 (br s, 1H), 5.33-5.45 (m, 2H), 6.07 (dddd, J = 17.0, 10.3, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0296】

工程２：中間体ナトリウム（７－オキソ－３－（３－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（２９ｂ）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（２９ａ）（４４１ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後に、白色固形物としての中間体（２９ｂ）（１２９．７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、２６％、Ｚ／Ｅ比：１７／８３）へ変換した。

【0297】

MS m/z ([M-H]-) 485。
MS m/z ([M+H-Boc-SO3H]+) 307、([M+H-Boc]+) 387、([M+H]+) 487。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.33 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.30-3.48 (m, 3H), 3.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.36 (br s, 2H), 4.55 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0298】

工程３：（７－オキソ－３－（３－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－（２－アミノエトキシ）－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩（実施例２９）の調製
中間体（２９ｂ）（１１７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡの２．５／１混合液（２．８ｍＬ、０．０８Ｍ）中に、不活性大気下０℃で、溶解した。４５分間攪拌した後（出発材料の変換はＬＣ／ＭＳによりモニタリングした）、冷Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を、０℃で添加した。０℃で１０分間攪拌した後、沈殿物を濾過し（Ｐａｌｌ ＶＷＲ ５１４－４０８４、０４５μｍ、ＧＨポリプロ、Ｎａｎｏｓｅｐ（登録商標）ＭＦ）、冷Ｅｔ２Ｏにより洗浄した。次に固形物を、ＡＣＮ中で摩砕し、両性イオン性化合物を形成した。この白色固形物を濾過し、ＡＣＮにより洗浄した。この固形物を、ＭｉｌｌｉＱ水（登録商標）中に溶解し、凍結乾燥させ、白色固形物としての実施例（２９）（５８．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、７７％、Ｚ／Ｅ比：１４／８６）を供した。

【0299】

MS m/z ([M-H]-) 385、([2M-H]-) 771。
MS m/z ([M+H-SO3H]+) 307、([M+H]+) 387。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.17 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.64 (dd, J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 4.26-4.43 (m, 4H), 4.52 (dd, J= 5.8, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0300】

実施例３０：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートの合成

【化43】

【0301】

工程１：中間体５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３０ａ）の調製
５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３（３．６ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム溶液（３．６ｍＬ）中に溶解し、この混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体（３０ａ）（１５０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、９２％）を白色固形物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【0302】

MS m/z ([M+H]+) 130。
MS m/z ([M-H]-) 128。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 6.49 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 13.10 (br s, 1H)。
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) -131.06 (s, 1F)。

【0303】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－（３－カルボキサミド－５－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３０ｂ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２２５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を、中間体（３０ａ）（１２３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、ベージュ色固形物としての中間体（３０ｂ）（１９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、８％）へ変換した。

【0304】

MS m/z ([M+H]+) 308、([2M+H]+) 615。
MS m/z ([M-H]-) 306。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ(ppm) 3.33 (m, 1H), 3.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.04-4.53 (m, 5H), 5.25-5.45 (m, 2H), 6.03 (ddt, J = 16.7, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H)。
19F-NMR (282 MHz, MeOD): δ(ppm) -128.49 (s, 1F)。

【0305】

工程３：ナトリウム（７－オキソ－３－（３－カルボキサミド－５－フルオロ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（実施例３０）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（３０ｂ）（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後に、白色固形物としての実施例（３０）（７．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３３％）へ変換した。

【0306】

MS m/z ([M+H]+) 348、([M+H-SO3H]+) 268。
MS m/z ([M-H]-) 347、([2M-H]- ) 693。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 3.20-3.46 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 4.41 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56-6.65 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)。
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) -126.94 (s, 1F)。

【0307】

実施例３１：ナトリウム（７－オキソ－３－［３－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェートの合成

【化44】

【0308】

工程１：中間体モルホリノ（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン（３１ａ）の調製
ジピラゾロ［３，１－ａ：３’，１’－ｄ］ピラジン－４，９－ジオン（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029に従い調製）（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２９３μＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、且つ８０℃で１時間３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、中間体（３１ａ）（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、８７％）をベージュ色固形物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【0309】

MS m/z ([M+H]+) 182。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.49-4.17 (m, 8H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。

【0310】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－［３－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３１ｂ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、中間体（３１ａ）（１９２ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、オレンジ色ゴム状物としての中間体（３１ｂ）（２７１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、９２％）へ変換した。

【0311】

MS m/z ([M+H]+) 360、([2M+H]+) 719。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.14 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 6H), 4.02 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 2H), 4.35-4.53 (m, 3H), 5.25-5.44 (m, 2H), 6.02 (dddd, J= 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Hz, 1H), 6.49 (dt, J= 5.5, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0312】

工程３：ナトリウム（７－オキソ－３－［３－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（実施例３１）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（３１ｂ）（２４６ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、白色固形物としての実施例（３１）（１７３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、６０％）へ変換した。

【0313】

MS m/z ([M+H]+) 400、([M+H-SO3H]+) 320。
MS m/z ([M-H]-) 398、([2M-H]-) 797。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.44 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.64-3.86 (m, 9H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.58 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.70-6.71 (m, 2H), 7.99 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0314】

実施例３２：（７－オキソ－３－［３－（４－ピペリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩の合成

【化45】

【0315】

工程１：中間体４－（１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ａ）の調製
ジピラゾロ［３，１－ａ：３’，１’－ｄ］ピラジン－４，９－ジオン(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029に従い調製）（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３２．２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６．６ｍＬ）中に溶解し、８０℃で１時間１０分撹拌した。この反応混合物を、減圧下で蒸発させ、シリカゲルパッド上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：５０／５０）、中間体（３２ａ）（７５５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、９７％）をベージュ色固形物として得た。

【0316】

MS m/z ([M+H-Boc]+) 195、([M+H-tBu]+) 239、([M+H]+) 295。
MS m/z ([M-H]-) 293。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ(ppm) 1.46 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 3.88-4.22 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。

【0317】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３２ｂ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、中間体（３２ａ）（３１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、オレンジ色ゴム状物としての中間体（３２ｂ）（２８９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、７５％）へ変換した。

【0318】

MS m/z ([M+H-tBu]+) 417、([M+H-Boc]+) 373、([2M+H]+) 945。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46 (s, 9H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 10.8, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 3.98-4.21 (m, 5H), 4.36-4.55 (m, 2H), 5.23-5.47 (m, 2H), 6.01 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0319】

工程３：中間体ナトリウム（７－オキソ－３［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（３２ｃ）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（３２ｂ）（２７９ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後、白色固形物としての中間体（３２ｃ）（１３１．２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、４１％）へ変換した。

【0320】

MS m/z ([M-H]-) 511。
MS m/z ([M+H-tBu-SO3H]+) 377、([M+H-SO3H]+) 457。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.34-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.37 (br s, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0321】

工程４：（７－オキソ－３－［３－（４－ピペリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）硫酸水素塩（実施例３２）の調製
中間体（３２ｃ）（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡの２．５／１混合液（０．９３ｍＬ、０．０８Ｍ）中に、不活性大気下、０℃で、溶解した。４５分間攪拌した後（出発材料の変換はＬＣ／ＭＳによりモニタリングした）、冷Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を、０℃で添加した。０℃で１０分間攪拌した後、沈殿物を濾過し（Ｐａｌｌ ＶＷＲ ５１４－４０８４、０４５μｍ、ＧＨポリプロ、Ｎａｎｏｓｅｐ（登録商標）ＭＦ）、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次に固形物をＡＣＮ中で摩砕し、両性イオン性化合物を形成した。この白色固形物を濾過し、且つＡＣＮで洗浄した。固形物を、Ｃ－１８逆相により精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から３０／７０）、凍結乾燥後に、実施例（３２）（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、５９％）を白色固形物として得た。

【0322】

MS m/z([M+H]+) 413、([M+H-SO3H]+) 333。
MS m/z ([M-H]-) 411。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.71-1.95 (m, 2H), 2.09-2.28 (m, 2H), 3.13 (td, J= 12.9, 3.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.60-3.73 (dd, J= 11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.34 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 4.55 (dd, J= 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.63-6.71 (d, J = 5.6 Hz 1 H), 6.76 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0323】

実施例３３：トリエチルアンモニウム｛［３－（Ｎ－アセトアミド）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェートの合成

【化46】

【0324】

工程１：中間体Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－（Ｎ－アセトアミド）ピラゾール（３３ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（１６４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）後、オレンジ色油状物としての中間体（３３ａ）（７２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、３６％）へ変換した。

【0325】

MS m/z ([M+H]+) 304。
MS m/z ([M-H]-) 302。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.10 (s, 3H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.34-4.44 (m, 3H), 5.27 (dd, J= 10.4, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (ddd, J= 17.2, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 5.92-6.02 (m, 1H), 6.28 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)。

【0326】

工程２：中間体Ｎ－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－（Ｎ－アセトアミド）ピラゾール（３３ｂ）の調製
不活性大気下、中間体（３３ａ）（７２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（２９μＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、中間体（３３ｂ）（５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、８０％）を帯黄白色固形物として供した。

【0327】

MS m/z ([M+H]+) 264。
MS m/z ([M-H]-) 262。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 3.20 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 10.7, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 17.5, 1.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 17.5, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.64 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H)。

【0328】

工程３：トリエチルアンモニウム｛［３－（Ｎ－アセトアミド）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェート（実施例３３）の調製
中間体（３３ｂ）（４６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、水／ｔＢｕＯＨ（１：１）（１．７ｍＬ）中に希釈した。三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（２９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。粗化合物を濃縮し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から９０／１０）、帯黄白色固形物としての実施例（３３）（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３１％）を生じた。

【0329】

MS m/z ([M+H]+) 344。
MS m/z ([M-H]-) 342。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.24 (t, J= 7.3 Hz, 9H), 2.14 (s, 3H), 3.16 (q, J= 7.3 Hz, 6H), 3.40 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 11.2, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.53 (dd, J= 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H)。

【0330】

実施例３４：ナトリウム｛７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェートの合成

【化47】

【0331】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３－ニトロピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３４ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（９６１ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、その後のＥｔ２Ｏにおける摩砕後、白色固形物としての中間体（３４ａ）（１．０７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、５５％）へ変換した。

【0332】

MS m/z([M+H]+) 292。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.15 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.38-4.49 (m, 3H), 5.33 (ddd, J= 10.3, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J= 17.2, 1.7, 1.4 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.72 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0333】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－（３－アミノピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３４ｂ）の調製
不活性大気下で、中間体（３４ａ）（１．０７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．１ｍＬ、３６．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３７ｍＬ）中に希釈した。この溶液を、０℃で冷却し、次にＺｎ末（２．４ｇ、３６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で１．５時間攪拌した。混合物を濾過し、且つ濾液を濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏにより摩砕し、中間体（３４ｂ）（９５８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、７６％）を生じた。

【0334】

MS m/z([M+H]+) 262。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 12.8, 2.2Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 5.30 (ddd, J= 10.3, 1.6, 1.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J= 17.2, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.30 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0335】

工程３：中間体Ｎ－［Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］チアゾール－２－カルボキサミド（３４ｃ）の調製
不活性大気下で、中間体（３４ｂ）（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１９ｍＬ）中に希釈した。１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリド（５６５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。形成された沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、中間体（３４ｃ）（３８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５３％）を帯黄白色固形物として生じた。

【0336】

MS m/z([M+H]+) 373。
MS m/z ([M-H]-) 371。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J= 10.9, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 17.4, 1.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 17.4, 1.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 5.26 (ddd, J= 10.4, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J= 17.3, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.57 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 10.99 (br s, 1H)。

【0337】

工程４：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］チアゾール－２－カルボニル カルバメート（３４ｄ）の調製
不活性大気下で、中間体（３４ｃ）（２２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に希釈した。Ｂｏｃ２Ｏ（１５４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９３μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応性混合物(mixture reaction)を、室温で１６時間攪拌した。粗化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、中間体（３４ｄ）（２９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８８％）を無色油状物として生じた。

【0338】

MS m/z ([M+H]+) 473。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 3.10 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 2H), 5.30 (ddd, J= 10.3, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.1 Hz, 1H)。

【0339】

工程５：ナトリウム｛７－オキソ－３－［３－（チアゾール－２－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル｝スルフェート（実施例３４）の調製
不活性大気下で、中間体（３４ｄ）（２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（７０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。２時間後、無水ピリジン（６ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（４８８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）。生成物を含有する画分を一緒にし、濃縮した。得られた中間体（１９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、最小量のＨ２Ｏ／アセトン（１：１）中に溶解し、且つＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、変換した。生成物を含有する画分を一緒にし、凍結乾燥した。得られた固形物を、水（５ｍＬ）中で摩砕し、０℃で８時間攪拌した。この混合物を濾過し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から６０／４０）。生成物を含有する画分を一緒にし、凍結乾燥させ、実施例（３４）（５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３工程にわたり１８％）を黄色固形物として生じた。

【0340】

MS m/z ([M+H]+) 413。
MS m/z ([M-H]-) 411。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 11.02 (br s, 1H)。

【0341】

実施例３５：ナトリウム及び２．２．２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［３－（メチレン－２－アンモニウムチアゾール）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化48】

【0342】

工程１：中間体Ｎ－チアゾール－２－イル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３５ａ）の調製
ジピラゾロ［３，１－ａ：３’，１’－ｄ］ピラジン－４，９－ジオン(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029に従い調製）（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び２－アミノチアゾール（５３２ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に希釈した。反応性混合物を、６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、ＡＣＮ及びＥｔ２Ｏにより洗浄し、中間体（３５ａ）（８４３ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、８２％）を帯黄白色固形物として生じた。

【0343】

MS m/z ([M+H]+) 195。
MS m/z ([M-H]-) 193。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (s, 1H), 7.26 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.04 (br s, 1H), 13.57 (br s, 1H)。

【0344】

工程２：中間体Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）チアゾール－２－アミン（３５ｂ）の調製
不活性大気下で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体（３５ａ）（７５０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（２Ｍ、３．９ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を、４時間還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を０℃に冷却し、次に水でクエンチし、濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）により抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮し、中間体（３５ｂ）（３４２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、４９％）を帯黄白色固形物として生じた。

【0345】

MS m/z([M+H]+) 181。
MS m/z ([M-H]-) 179。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (m, 2H), 6.18 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H)。

【0346】

工程３：中間体６－アリルオキシ－３－［３－［（チアゾール－２－イルアミノ）メチル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３５ｃ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（４２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）チアゾール－２－アミン（３５ｂ）（３２２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、オレンジ色油状物としての中間体（３５ｃ）（１９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３５％）へ変換した。

【0347】

MS m/z([M+H]+) 359。
MS m/z ([M-H]-) 357。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 10.8, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.54 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 3.37 (ddd, J= 17.2, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.35 (d, J= 2.5 Hz, 1H) 6.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。

【0348】

工程４：中間体ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］メチレンアミノ）－Ｎ－チアゾール－２－イル－カルバメート（３５ｄ）の調製
不活性大気下で、中間体（３５ｃ）（１６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で希釈した。Ｂｏｃ２Ｏ（１１７μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。粗化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から２０／８０）、中間体（３５ｄ）（１３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、６２％）を黄色油状物として生じた。

【0349】

MS m/z([M+H]+) 459。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9H), 3.11 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 10.7, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 3H), 5.30 (dd, J= 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.33-5.35 (m, 2H), 5.38 (ddd, J= 17.2, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 6.01 (dddd, J= 17.6, 10.3, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0350】

工程５：中間体ナトリウム｛３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－３－アミノメチルピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル）スルフェート（３５ｅ）の調製
不活性大気下で、中間体（３５ｄ）（１２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（３２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次に無水ピリジン（２．８ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、この反応している混合物に添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）。生成物を含有する画分を一緒にし、濃縮した。残渣を、最小量のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１：１）中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、黄色固形物としての中間体（３５ｅ）（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４７％）を生じた。

【0351】

MS m/z([M+H]+) 499。
MS m/z ([M-H]-) 497。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 9H), 3.24 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 10.9, 2.5 Hz, 1H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.32 (dd, J= 5.7, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.20 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0352】

工程６：ナトリウム及び２．２．２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－［３－（メチレン－２－アンモニウムチアゾール）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例３５）の調製
中間体（３５ｅ）（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（３：２）の混合液（２．２ｍＬ）中に溶解し、０℃で攪拌した。０℃で４８時間後、混合物を濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から７０／３０）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結乾燥させ、実施例（３５）（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、３％）を明ピンク色固形物として得た。

【0353】

MS m/z ([M+H]+) 399。
MS m/z ([M-H]-) 397。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.49-4.51 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H)。
19F NMR (367 MHz, D2O) δ -75.55 (s, 3F)。

【0354】

実施例３７：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（オキサゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化49】

【0355】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボキシラート（３７ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）後、黄色油状物としての中間体（３７ａ）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、４８％）へ変換した。

【0356】

MS m/z ([M+H]+) 347。
MS m/z ([M-H]-) 345。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 9H), 3.13 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 17.7, 1.8 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 3H), 5.31 (dt, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J= 17.2, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H)。

【0357】

工程２：中間体Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボン酸（３７ｂ）の調製
中間体（３７ａ）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ及びＴＦＡ（５：１）の混合液（４．３ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から６０／４０）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、濃縮し、中間体（３７ｂ）（１６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６８％）を黄色固形物として生じた。

【0358】

MS m/z([M+H]+) 291。
MS m/z ([M-H]-) 289。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.32 (dd, J= 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 5.26 (dd, J= 10.4, 1.9 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J= 17.4, 1.9, 1.6 Hz, 1H), 5.89-6.02 (m, 1H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 12.99 (br s, 1H)。

【0359】

工程３：中間体Ｎ－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－３－（Ｎ－オキサゾール－２－イル－カルボキサミド）ピラゾール（３７ｃ）の調製
不活性大気下で、中間体（３７ｂ）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に希釈した。ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。２－アミノオキサゾール（３０４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５１μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。次に混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から４０／６０）、中間体（３７ｃ）（１８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４１％）を無色油状物として供した。

【0360】

MS m/z ([M+H]+) 357。
MS m/z ([M-H]-) 355。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 10.9, 1.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.29-4.50 (m, 3H), 5.33 (dd, J= 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J= 17.6, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H)。

【0361】

工程４：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（オキサゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例３７）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（３７ｃ）（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｄｏｗｅｘ上のイオン交換前の、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、明黄色固形物としての実施例（３７）（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３工程にわたり４０％）へ変換した。

【0362】

MS m/z([M+H]+) 397。
MS m/z ([M-H]-) 395。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.45 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 11.1, 1.9 Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 2H), 4.60 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0363】

実施例３８：３［３－［４－（２－アミノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化50】

【0364】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルアミノ）エチル］カルバメート（３８ａ）の調製
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中に溶解した。Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４４ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、５０℃で一晩攪拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から８０／２０）、中間体（３８ａ）（４０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、３６％）を供した。

【0365】

MS m/z ([M+H]+) 255。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ(ppm) 1.42 (s, 9H), 3.25 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 8.04 (s, 2H)。

【0366】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート（３８ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、中間体（３８ａ）（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、中間体（３８ｂ）（０．１３８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６６％）へ変換した。

【0367】

MS m/z ([2M+H]+) 865。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.39-3.57 (m, 3H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.31-4.51 (m, 3H), 5.20-5.42 (m, 3H), 5.89-6.08 (m, 1H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。

【0368】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート（３８ｃ）の調製
不活性大気下で、フェニルシラン（６８μＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．８ｍｌ）中の中間体（３８ｂ）（１１８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（３８ｃ）（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、４８％）を供した。
MS m/z ([M+H]+) 393。

【0369】

工程４：中間体ナトリウム［３－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（３８ｄ）の調製
中間体（３８ｃ）（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）の混合液中に溶解した。ＴＥＡ（４．６μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（２２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌し、次に真空において濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの９８／２から０／１００）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、中間体（３８ｄ）（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３９％）へ変換した。
MS m/z ([M-H]-) 471。

【0370】

工程５：［３－［４－（２－アミノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例３８）の調製
中間体（３８ｄ）（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した。０℃で、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、この混合物を、０℃で２０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を生じ、エーテル相を除去した。残渣を、ＡＣＮ中で数回摩砕し、得られた固形物を窒素(azote)下で乾燥させた。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮し、実施例（３８）（６．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３４％）を生じた。

【0371】

MS m/z ([M-H]+) 373。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.24 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.34 (dd, J= 17.5, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 17.5, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)。

【0372】

実施例３９：ナトリウム［３－［４－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化51】

【0373】

工程１：中間体３－（４－アセチルピラゾール－１－イル）－６－アリルオキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３９ａ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノン（１０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から１００／０）後、中間体（３９ａ）（１９７ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、６８％）へ変換した。

【0374】

MS m/z([M+H]+) 289。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.46 (s, 3H), 3.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 1.8, 10.9 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.39-4.52 (m, 3H), 5.30-5.43 (m, 2H), 5.97-6.09 (m, 1H), 6.65 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。

【0375】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－［４－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（３９ｂ）の調製
ＭｅＯＨ（８．７ｍＬ）中の中間体（３９ａ）（２５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９０ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４１μＬ、１．７３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から１００／０）、中間体（３９ｂ）（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、３８％）を黄色油状物として供した。
MS m/z ([M+H]+) 304。

【0376】

工程３：中間体［（Ｚ，Ｅ）－１－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－イル］エチリデンアミノ］ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３９ｃ）の調製
ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の中間体（３９ｂ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（１０８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から１００／０）、中間体（３９ｃ）（１１０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、Ｚ／Ｅ比：６２／３８、８３％）を無色油状物として供した。

【0377】

MS m/z ([M+H]+) 404、([2M+H]+) 807。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.58 (s, 9H), 2.30 (s, 1.86H), 2.34 (s, 1.14H), 3.16 (d, J = 10.9 Hz, 0.62H), 3.19 (d, J = 10.9 Hz, 0.38H), 3.52-3.62 (m, 1H), 4.13-4.27 (m, 2H), 4.38-4.53 (m, 3H), 5.29-5.44 (m, 2H), 5.98-6.10 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.4 Hz, 0.62H), 6.64 (d, J = 5.4 Hz, 0.38H), 7.90 (s, 0.62H), 7.99 (s, 0.38H), 8.00 (s, 0.62H), 8.21 (s, 0.38H)。

【0378】

工程４：中間体ｔｅｒｔ－ブチル［（Ｚ，Ｅ）－１－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－イル］エチリデンアミノ］カーボネート（３９ｄ）の調製
無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の中間体（３９ｃ）（１１０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下１０分間脱気した。フェニルシラン（６７μＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から１００／０）、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した中間体（３９ｄ）（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２２％）をオレンジ色粉末として供した。
MS m/z ([M+H]+) 364。

【0379】

工程５：ナトリウム［３－［４－［（Ｚ，Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例３９）の調製
ｔＢｕＯＨ（０．４２７ｍＬ）及び水（０．４２７ｍＬ）中の中間体（３９ｄ）（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１４．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、不均一な混合物を、真空において濃縮した。この粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：勾配９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、固形物１４ｍｇを供し、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：勾配９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（３９）（５．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、Ｚ／Ｅ比５０／５０、１８％）を白色粉末として供した。

【0380】

MS m/z ([M-H]-) 342。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.12 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 3.39 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 1H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 8.11 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H)。

【0381】

実施例４０：ナトリウム［３－（４－アセチルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化52】

【0382】

工程１：中間体３－（４－アセチルピラゾール－１－イル）－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（４０ａ）の調製
無水ＤＣＭ（４．１ｍＬ）中の中間体（３９ａ）（１４５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（４７μＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から１００／０）、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した中間体（４０ａ）（９０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、３７％）を黄色粉末として供した。

【0383】

MS m/z ([M+H]+) 249。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ(ppm) 2.42 (s, 3H), 3.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.4, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。

【0384】

工程２：ナトリウム［３－（４－アセチルピラゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例４０）の調製
ｔＢｕＯＨ（１．０１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０１ｍＬ）中の中間体（４０ａ）（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（３３．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．１μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、不均一な混合物を真空において濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、固形物６７ｍｇを供し、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し且つ凍結乾燥させ、固形物３５ｍｇを供し、これを再度Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、実施例（４０）（２２．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３０％）を白色粉末として供した。

【0385】

MS m/z ([M-H]-) 327。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 3.41 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H)。

【0386】

実施例４１：［３－［４－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化53】

【0387】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－イル］エチル］カルバメート（４１ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）後、中間体（４１ａ）（０．２０８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６６％）へ変換した。

【0388】

MS m/z ([M+H]+) 390。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.26-4.54 (m, 3H), 4.57 (br s, 1H), 5.27-5.42 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)。

【0389】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－イル］エチル］カルバメート（４１ｂ）の調製
不活性大気下で、フェニルシラン（１２３μＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．４ｍｌ）中の中間体（４１ａ）（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、且つ濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した中間体（４１ｂ）（８５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、４８％）を供した。
MS m/z ([M+H]+) 350。

【0390】

工程３：ナトリウム［３－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４１ｃ）の調製
中間体（４１ｂ）（３３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（０．４７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４７ｍＬ）の混合液中に溶解した。ＴＥＡ（３．３μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌し、次に真空において濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、中間体（４１ｃ）（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４３％）へ変換した。
MS m/z ([M-H]-) 428。

【0391】

工程４：［３－［４－（２－アミノエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例４１）の調製
ＴＦＡ（３００μＬ）を、トルエン（６００μＬ）中の中間体（４１ｃ）（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、室温で３０分間攪拌し、次に窒素(azote)下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮し、実施例（４１）（１．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１３％）を生じた。

【0392】

MS m/z ([M-H]-) 328。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.5, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H)。

【0393】

実施例４２：２．２．２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－（４－ピペラジン－４－イウム－１－イルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化54】

【0394】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４２ａ）の調製
密封したフラスコ中で、１－ベンジル－４－ヨード－ピラゾール（７．２ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７２ｍＬ）中に溶解した。溶液を、アルゴン下で５分間脱気した。次にピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．６７ｇ、３０．４２ｍｍｏｌ）、Ｓ－プロリン（１．１７ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９６５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．５１ｇ、７６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１００℃で一晩攪拌した。この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、次にＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）、中間体（４２ａ）（３．８８ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、４５％）を供した。

【0395】

MS m/z ([M+H]+) 343。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46 (s, 9H), 2.86 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 4H)。

【0396】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４２ｂ）の調製
中間体（４２ａ）（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ中の１ＭのｔＢｕＯＫ溶液（８．８ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ）を添加し、混合物を酸素下で泡立てながら３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の１ＭのｔＢｕＯＫ溶液（５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を再度添加し、混合物を酸素下で泡立てながら２０分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、水で希釈し、ＡｃＯＥｔにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（４２ｂ）（１５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、７１％）を供した。

【0397】

MS m/z ([M+H]+) 253。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.47 (s, 9H), 2.91 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.25 (s, 2H)。

【0398】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（４２ｃ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．５３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、中間体（４２ｂ）（０．５３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）後、中間体（４２ｃ）（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６７％）へ変換した。

【0399】

MS m/z ([M+H]+) 431。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.47 (s, 9H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 5H), 4.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.26-5.42 (m, 2H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H)。

【0400】

工程４：中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（４２ｄ）の調製
不活性大気下で、酢酸（１３３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５．８ｍＬ）中の中間体（４２ｃ）（２５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌し、且つ濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（４２ｄ）（１８０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、８０％）を供した。
MS m/z ([M+H]+) 391。

【0401】

工程５：トリメチルアンモニウム［３－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４２ｅ）の調製
中間体（４２ｄ）（１８０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（２．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）の混合液に溶解した。ＴＥＡ（１６μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（７７ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、次に濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）、中間体（４２ｅ）（１５４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、６４％）を供した。
MS m/z ([M-H]-) 469。

【0402】

工程６：２，２，２－トリフルオロアセテート［７－オキソ－３－（４－ピペラジン－４－イウム－１－イルピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例４２）の調製
中間体（４２ｅ）（１３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中に溶解した。０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を、０℃で４５分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を生じ、エーテル相を除去した。残渣をＡＣＮ中で数回摩砕し、得られた固形物を窒素(azote)下で乾燥させた。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮し、実施例（４２）（５．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５％）を生じた。

【0403】

MS m/z ([M-H]-) 369。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.20-3.29 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 5H), 3.61-3.70 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。

【0404】

実施例４３：ナトリウム［７－オキソ－３－（３，４，５－トリジューテリオピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化55】

【0405】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（３，４，５－トリジューテリオピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（４３ａ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、３，４，５－トリジューテリオ－１Ｈ－ピラゾール(Catalysis Communication, 2001, 2: 125-128に記載のように調製)（５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から９０／１０）後、中間体（４３ａ）（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６３％）へ変換した。

【0406】

MS m/z ([M+H]+) 250。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.14 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.27-5.31 (m, 1H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.94-6.06 (m, 1H), 6.45 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。

【0407】

工程２：ナトリウム［７－オキソ－３－（３，４，５－トリジューテリオピラゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例４３）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（４３ａ）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの９８／２からＡＣＮ）、それに続く凍結乾燥後、実施例（４３）（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３５％）へ変換した。

【0408】

MS m/z ([M-H]-) 288。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.43 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 11.3, 2.1 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 2H), 4.55 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 5.6 Hz, 1H)。

【0409】

実施例４４：ナトリウム［７－オキソ－３－（テトラゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化56】

【0410】

工程１：中間体１－ベンジル－５－（テトラゾール－２－イル）－２，６－ジヒドロピリジン－３－オン（４４ａ）の調製
０℃で、ＡＣＮ中の３重量％テトラゾール（５７．４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６．４ｍＬ）中の（１－ベンジル－５－オキソ－２，６－ジヒドロピリジン－３－イル）トリフルオロメタンスルホネート（２．２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、０℃で４時間攪拌し、次に水で希釈し、ＡｃＯＥｔにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）、中間体（４４ａ）（３７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２２％）を供した。

【0411】

MS m/z ([M-H]-) 254。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.36 (br s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 7.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 8.66 (s, 1H)。

【0412】

工程２：中間体１－ベンジル－５－（テトラゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－オール（４４ｂ）の調製
中間体（４４ａ）（４２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合液中に溶解した。０℃で、無水ＣｅＣｌ３（１６３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次にアセトン及びＨ２Ｏを連続して添加した。混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ及びＮＨ４Ｃｌ溶液を、残渣に添加し、所望の生成物を、ＡｃＯＥｔにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、中間体（４４ｂ）（４０７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、９５％）を供した。

【0413】

MS m/z ([M+H]+) 258。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.40 (br s, 1H), 2.67 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.72-3.88 (m, 2H), 4.03 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 8.53 (s, 1H)。

【0414】

工程３：中間体Ｎ－アリルオキシ－Ｎ－［１－ベンジル－５－（テトラゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－イル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（４４ｃ）の調製
アルゴン大気下、中間体（４４ｂ）（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ－アリルオキシ－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（４０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、ＤＴＡＤ（３９５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をこの混合物へ少量づつ添加し、室温で４時間攪拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）、中間体（４４ｃ）（７１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、９２％）を供した。

【0415】

MS m/z ([M+H]+) 498。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.85 (br s, 2H), 3.53-3.90 (m, 4H), 4.46-4.58 (m, 2H), 4.94 (br s, 1H), 5.16-5.29 (m, 2H), 5.82 (ddt, J = 16.8, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.49-7.84 (m, 3H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。

【0416】

工程４：中間体Ｎ－アリルオキシ－１－ベンジル－５－（テトラゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－アミン（４４ｄ）の調製
０℃で、Ｋ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（７３２μＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１４ｍＬ）中の中間体（４４ｃ）（７１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、室温で３時間３０分撹拌した。粗生成物をセライト上で濾過し、ＡＣＮ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、中間体（４４ｄ）（３６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８３％）を供した。

【0417】

MS m/z ([M+H]+) 313。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 3.70-4.00 (m, 4H), 4.20 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 5.14-5.33 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 5.92 (ddt, J= 16.5, 11.0, 5.9 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 8.51 (s, 1H)。

【0418】

工程５：中間体６－アリルオキシ－３－（テトラゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（４４ｅ）の調製
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＥ（１２ｍＬ）中の中間体（４４ｄ）（３６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、室温で３０分間攪拌した。アセトン（７．５ｍＬ）中のＮａＩ（１．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に溶液を、５５℃で１５分間加熱し、ピリジン（２．３８ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５５℃で２時間３０分撹拌した。冷却及びＤＣＭによる希釈後、混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中に溶解した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（トルエン／アセトン：１００／０から８０／２０）、中間体（４４ｅ）（１３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４５％）を供した。

【0419】

MS m/z ([M+H]+) 249。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.20 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J= 11.2, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 5.5, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 18.0, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 4.65 (dd, J= 18.0, 1.2 Hz, 1H), 5.28-5.43 (m, 2H), 5.94-6.10 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 8.54 (s, 1H)。

【0420】

工程６：ナトリウム［７－オキソ－３－（テトラゾール－２－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例４４）の調製
実施例２（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（４４ｅ）（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９９／１から０／１００）、それに続く凍結乾燥後、実施例（４４）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、８％）へ変換した。

【0421】

MS m/z ([M-H]-) 287。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.52 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J= 11.5, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 2H), 4.70 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 5.6, 1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H)。

【0422】

実施例４５：ナトリウム［３－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化57】

【0423】

工程１：中間体２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（４５ａ）の調製
ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で４日間加熱した。この反応混合物を真空において濃縮し、中間体（４５ａ）（０．４４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、９８％）をピンク色粉末として供した。

【0424】

MS m/z ([M+H]+) 126。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 3.39 (s, 2H), 6.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 12.52 (br s, 1H)。

【0425】

工程２：中間体２－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アセトアミド（４５ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、中間体（４５ａ）（４９０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：６０／４０から３０／７０）後、両方の位置異性体の混合物由来の主要生成物（比８３／１６）としての中間体（４５ｂ）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３４％）へ変換した。

【0426】

MS m/z ([M+H]+) 304。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 2.6, 5.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 2.0, 17.5 Hz, 1H), 4.37-4.51 (m, 3H), 5.29-5.44 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.97-6.08 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0427】

工程３：中間体２－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アセトアミド（４５ｃ）の調製
不活性大気下、中間体（４５ｂ）（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に希釈した。ＰｈＳｉＨ３（３２６μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１時間撹拌した後、ＤＣＭを添加し、固形物を濾過し、中間体（４５ｃ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６３％）を供した。
MS m/z ([M-H]-) 263。

【0428】

工程４：ナトリウム［３－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例４５）の調製
不活性大気下の無水ピリジン（３ｍＬ）中の中間体（４５ｃ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、三酸化硫黄ピリジン錯体（２１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、ＤＣＭを残渣へ添加し、この固形物を濾過し、ＤＣＭ／アセトン（５０／５０）により洗浄した。濾液を蒸発させ、固形物を生じ、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、主要生成物として実施例（４５）の両方の位置異性体の混合物（比９１／９）（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５１％、白色粉末）を生じた。

【0429】

MS m/z ([M-H]-) 342。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.35 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.26 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0430】

実施例４６：［３－［３－（２－アミノエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化58】

【0431】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルアミノ）オキシエチル］カルバメート（４６ａ）の調製
Ｎ－（２－アミノオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、４０℃で一晩攪拌した。濃縮、水の添加及びＡｃＯＥｔによる抽出の後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、中間体（４６ａ）（５７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、９５％）を供した。

【0432】

MS m/z ([M+H]+) 271。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.39 (s, 9H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 13.31 (s, 1H)。

【0433】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］オキシエチル］カルバメート（４６ｂ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、中間体（４６ａ）（０．３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から６０／４０）後、所望の異性体が多い比８／２を持つ中間体（４６ｂ）（０．１４７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２５％）へ、変換した。

【0434】

MS m/z ([M+H]+) 449。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.27-3.57 (m, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.25-5.40 (m, 2H), 5.50-5.72 (m, 1H), 5.90-6.07 (m, 1H), 6.42 (d, J = 5.4 Hz, 0.2H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 0.8H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 0.2H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 0.8H), 7.52 (br s, 0.2H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 0.8H), 9.71 (br s, 0.8H), 10.37 (br s, 0.2H)。

【0435】

工程３：中間体トリフェニル－［（Ｅ）－プロパ－１－エニル］ホスホニウム［３－［３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシカルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４６ｃ）の調製
不活性大気下で、酢酸（４６μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体（４６ｂ）（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次にピリジン（４ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（３１９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、暗所において室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、所望の異性体が多い比８／２を持つ中間体（４６ｃ）（１３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４３％）を供した。
MS m/z ([M-H]-) 487。

【0436】

工程５：［３－［３－（２－アミノエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例４６）の調製
０℃で、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の中間体（４６ｃ）（７０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、０℃で４０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を生じ、エーテル相を除去した。残渣を、ＡＣＮ中で数回摩砕し、得られた固形物を窒素(azote)下で乾燥させた。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮し、実施例（４６）（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４２％）を生じた。

【0437】

MS m/z ([M-H]-) 387。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.25-3.35 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.7 Hz, 0.2H), 4.18-4.26 (m, 2.2H), 4.36 (d, J = 1.5 Hz, 1.6H), 4.49-4.61 (m, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 0.2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 0.8H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 0.8H)。

【0438】

実施例４７：ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化59】

【0439】

工程１：中間体Ｏ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ヒドロキシルアミン（４７ａ）の調製
ＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．１０ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（２．２ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の２－アミノオキシエタノール（５００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ連続して添加した。混合物を、室温で１８時間攪拌した。不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から８０／２０）、中間体（４７ａ）（２．１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１００％）を供した。

【0440】

MS m/z ([M+H]+) 316。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.06 (s, 9H), 3.80-3.91 (m, 4H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.64-7.73 (m, 4H)。

【0441】

工程２：中間体Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）（４７ｂ）の調製
中間体（４７ａ）（１．０５２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ連続して添加した。この混合物を、４０℃で一晩攪拌し、次に濃縮した。残渣を水中に可溶化し、次にＡｃＯＥｔにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、中間体（４７ｂ）（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、６６％）を供した。

【0442】

MS m/z ([M-H]-) 408。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.00 (s, 9H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.37-7.51 (m, 6H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 13.27 (s, 1H)。

【0443】

工程３：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］ピラゾール－３－カルボキサミド（４７ｃ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、中間体（４７ｂ）（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）後、所望の異性体が多い比６／４を持つ中間体（４７ｃ）（０．０８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２４％）へ変換した。

【0444】

MS m/z ([M+H]+) 588。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.09 (m, 9H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.06-3.33 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.98-4.18 (m, 3H), 4.25-4.52 (m, 3H), 5.22-5.42 (m, 2H), 5.89-6.09 (m, 1H), 6.29-6.53 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.31-7.49 (m, 6H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.64-7.72 (m, 4H), 8.83 (br s, 0.4H), 9.29 (s, 0.6H)。

【0445】

工程４：中間体トリフェニル－［（Ｅ）－プロパ－１－エニル］ホスホニウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４７ｄ）の調製
不活性大気下で、酢酸（１８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体（４７ｃ）（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で２時間３０分撹拌し、次にピリジン（１．５ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を暗所において室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、所望の異性体が多い６／４比を持つ中間体（４７ｄ）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２８％）を供した。
MS m/z ([M-H]-) 626。

【0446】

工程５：ナトリウム［３－［３－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例４７）の調製
０℃で、３ＨＦ・ＮＥｔ３（６．７μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の中間体（４７ｄ）（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌した。更なる３ＨＦ・ＮＥｔ３（２６．８μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を生じ、これを濾過した。沈殿物を、ＡＣＮ（０．２ｍＬ）中に溶解した。ＡＣＮ（０．３ｍＬ）中のＮａＩ（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮し、所望の異性体が多い比７／３を持つ実施例（４７）（７．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、４７％）を生じた。

【0447】

MS m/z ([M-H]-) 388。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.38-3.47 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.03-4.41 (m, 4H), 4.50-4.59 (m, 1H), 6.44-6.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 0.7H)。

【0448】

実施例４８：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－［２－（２－アンモニウムエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化60】

工程１：中間体２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸（４８ａ）の調製
（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－酢酸メチルエステル（０．８５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び６Ｎ ＮａＯＨ（１．２７ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）に希釈した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空において濃縮した。残渣を水で希釈し、３７％ＨＣｌによりｐＨ１となるまで酸性とした。この混合物を、窒素フラックス下で濃縮した。ＡＣＮを添加し、固形物を濾過し、中間体（４８ａ）（２００ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１００％）を供した。

【0449】

MS m/z ([M+H]+) 127。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.61 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H)。

【0450】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセチル］アミノ］エチル］カルバメート（４８ｂ）の調製
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体（４８ａ）（０．７５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍＬ、３４．７４ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温で一晩攪拌した。残渣を真空において濃縮し、シリカゲル上で精製し（ＤＣＭ／アセトン：７０／３０から３０／７０）、中間体（ＸＸｂ）（６２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４０％）を茶色粉末として供した。

【0451】

MS m/z ([M+H]+) 269。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。

【0452】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アセチル］アミノ］エチル］カルバメート（４８ｃ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（３５２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、中間体（４８ｂ）（６２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：７０／３０から３０／７０）後、中間体（４８ｃ）（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４３％）へ変換した。

【0453】

MS m/z ([M+H]+) 347。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45 (s, 9H), 3.12-3.43 (m, 5H), 3.50-3.66 (m, 3H), 4.14-4.24 (m, 2H), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.92 (br s, 1H), 5.33-5.47 (m, 2H), 5.96-6.12 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H)。

【0454】

工程４：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アセチル］アミノ］エチル］カルバメート（４８ｄ）の調製
不活性大気下、中間体（４８ｃ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（１３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。２時間撹拌した後、残渣を真空において濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：７０／３０から５０／５０）、中間体（４８ｄ）（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、６７％）を供した。
MS m/z ([M+H]+) 407。

【0455】

工程５：中間体ナトリウム［３－［３－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４８ｅ）の調製
無水ピリジン（３ｍＬ）中の中間体（４８ｄ）（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（５８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、ＤＣＭを残渣へ添加し、固形物を濾過した。濾液を蒸発させ、固形物を生じ、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、主要生成物としての中間体（４８ｅ）の位置異性体の混合物（比８０／２０）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、５４％）を生じた。

【0456】

MS m/z ([M-H]-) 485。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.33 (s, 9H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.41 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57-3.68 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0457】

工程６：ナトリウム［３－［３－［２－（２－アンモニウムエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート ２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例４８）の調製
中間体（４８ｅ）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３５０μＬ）及びＤＣＭ（１．２５ｍＬ）中に、不活性大気下０℃で、可溶化した。１時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏを添加した。沈殿物を、Ｅｔ２Ｏにより数回、次にＡＣＮにより摩砕し、実施例４８（４．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３０％）を黄色粉末として生じた。

【0458】

MS m/z ([M-H]-) 385。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.05-3.08 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0459】

実施例４９：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［３－（アンモニウムメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化61】

【0460】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］メチル］カルバメート（４９ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）後、中間体（４９ａ）（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４４％）へ変換した。

【0461】

MS m/z ([M+H]+) 376。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.41 (s, 9H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 2.8, 10.9 Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.32-4.43 (m, 3H), 5.14 (br s, 1H), 5.23-5.35 (m, 2H), 5.96 (ddt, J = 6.3, 10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0462】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］メチル］カルバメート（４９ｂ）の調製
不活性大気下、中間体（４９ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中に希釈した。ＰｈＳｉＨ３（７．４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。２時間３０分撹拌した後、残渣を真空において濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）、中間体（４９ｂ）（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、９８％）を供した。
MS m/z ([M+H]+) 336。

【0463】

工程３：ナトリウム［３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（４９ｃ）の調製
無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の中間体（４９ｂ）（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下、三酸化硫黄ピリジン錯体（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、ＤＣＭを残渣に添加し、固形物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、固形物を生じ、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、中間体（４９ｃ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５０％）を供した。

【0464】

MS m/z ([M-H]-) 415。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.38 (s, 9H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0465】

工程４：ナトリウム及び２．２．２－トリフルオロアセテート［３－［３－（アンモニウムメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例４９）の調製
中間体（４９ｃ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２５０μＬ）及びＤＣＭ（７５０μＬ）中に、不活性大気下０℃で可溶化した。１時間攪拌した後、残渣を、Ｅｔ２Ｏ及びＡＣＮにより０℃で数回摩砕し、実施例（４９）（２．５ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ、３３％）を黄色粉末として生じた。

【0466】

MS m/z ([M-H]-) 314。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) δ 3.42-3.48 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.38 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 2.5, 5.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0467】

実施例５０：ナトリウム［３－［３－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化62】

【0468】

工程１：中間体Ｎ－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－アセトアミド（５０ａ）の調製
０℃で、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）及びピバロイルクロリド（８８μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ酢酸（２２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、０℃で４５分間攪拌した。次にＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体（１３ｂ）（１５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）、中間体（５０ａ）（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７９％）を供した。

【0469】

MS m/z ([M+H]+) 558。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.14 (s, 9H), 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.36-4.53 (m, 3H), 5.30-5.43 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 6H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 4H), 9.03 (s, 1H)。

【0470】

工程２：中間体トリフェニル－［（Ｅ）－プロパ－１－エニル］ホスホニウム［３－［３－［［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシアセチル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５０ｂ）の調製
不活性大気下、酢酸（５２μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の中間体（５０ａ）（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で２時間３０分撹拌し、次にピリジン（４．５ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（３５７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を暗所において室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（５０ｂ）（２６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６７％）を供した。
MS m/z ([M-H]-) 596。

【0471】

工程３：トリエチルアンモニウム［３－［３－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５０ｃ）の調製
中間体（５０ｂ）（２６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中に溶解した。次に３ＨＦ・ＮＥｔ３（９８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた固形物を濾過し、中間体（５０ｃ）（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６５％）を生じた。

【0472】

MS m/z ([M-H]-) 358。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.26 (t, J= 7.3 Hz, 9H), 3.18 (q, J= 7.3 Hz, 6H), 3.43 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.34 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0473】

工程４：ナトリウム［３－［３－［（２－ヒドロキシアセチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５０）の調製
中間体（５０ｃ）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、実施例（５０）（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９％）へ変換した。

【0474】

MS m/z ([M-H]-) 358。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.43 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.34 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 4.55 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.53-6.61 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0475】

実施例５１：ナトリウム［３－［３－（３－ヒドロキシプロパノイルアミノ）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化63】

【0476】

工程１：中間体Ｎ－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－イル］－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－プロパンアミド（５１ａ）の調製
実施例５０（工程１）において説明した手順を使用し、中間体（１３ｂ）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロパン酸（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から８０／２０）後、中間体（５１ａ）（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５０％）へ変換した。

【0477】

MS m/z ([M+H]+) 572。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.11 (s, 9H), 2.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.34-4.54 (m, 3H), 5.27-5.44 (m, 2H), 5.94-6.11 (m, 1H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35-7.49 (m, 6H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 4H), 9.21 (s, 1H)。

【0478】

工程２：中間体トリフェニル－［（Ｅ）－プロパ－１－エニル］ホスホニウム［３－［３－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロパノイルアミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５１ｂ）の調製
実施例５０（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（５１ａ）（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、中間体（５１ｂ）（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５２％）へ変換した。
MS m/z ([M-H]-) 610。

【0479】

工程３：トリフェニル－［（Ｅ）－プロパ－１－エニル］ホスホニウム［３－［３－（３－ヒドロキシプロパノイルアミノ）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５１ｃ）の調製
中間体（５１ｂ）（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１．２ｍＬ）中に溶解し、次に３ＨＦ・ＮＥｔ３（３９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。濃縮後、粗生成物を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９９／１から０／１００）、中間体（５１ｃ）（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５１％）を供した。
MS m/z ([M-H]-) 372。

【0480】

工程４：ナトリウム［３－［３－（３－ヒドロキシプロパノイルアミノ）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５１）の調製
中間体（５１ｃ）（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、実施例（５１）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５２％）へ変換した。

【0481】

MS m/z ([M-H]-) 372。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.66 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.91 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 4.55 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。

【0482】

実施例５２：ナトリウム［３－［３－［（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化64】

【0483】

工程１：１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）ピラゾール－３－カルボキサミド（５２ａ）の調製
実施例３６（工程４）において説明した手順を使用し、中間体（３６ｃ）（１２６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、２－アミノオキシアセトアミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン１００／０から０／１００）後、中間体（５２ａ）（７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、４４％）へ変換した。
MS m/z ([M-H]-) 361。
MS m/z ([M+H]+) 363。

【0484】

工程２：Ｎ－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）－１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボキサミド（５２ｂ）の調製
中間体（５２ａ）（７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気し、ＡｃＯＨ（２２μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で４５分間攪拌した後、白色固形物を濾過し、中間体（５２ｂ）（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２工程にわたり２８％）を得た。
MS m/z ([M+H]+) 323。
MS m/z ([M-H]-) 321。

【0485】

工程３：ナトリウム［３－［３－［（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５２）の調製
不活性大気下で無水ピリジン（０．７２０ｍＬ）中の中間体（５２ｂ）（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、三酸化硫黄ピリジン錯体（９８ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、この不均一な混合物を真空において濃縮した。ＤＣＭを残渣に添加し、混合物を濾過し、塩を除いた。同じ操作を、アセトン及びＡＣＮで行った。次にこの濾液をＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまで水により洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し（水／ＡＣＮ：９９／１）、実施例（５２）（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、４％）を生じた。

【0486】

MS m/z ([M-H]-) 401。
MS m/z ([M+H]+) 403。
1H NMR (300 MHz, D2O) : δ(ppm) 3.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.39 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.56-4.60 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0487】

実施例５５：ナトリウム［７－オキソ－３－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化65】

【0488】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（５５ａ）の調製
不活性大気下５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に希釈した。ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変化した。この混合物を、反応が完了するまで、室温で攪拌した、１時間後、２－エチニルチアゾール（８９μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をこの混合物へ添加した。この混合物を、中間体アジドが消失するまで、室温で攪拌した。３０分後、この混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空において濃縮し、茶色油状物を生じ、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（５５ａ）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３０％）を茶色固形物として生じた。

【0489】

MS m/z([M+H]+) 331、([2M+H]+) 661。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.22 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 11.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.29-4.64 (m, 4H), 5.26-5.45 (m, 2H), 6.03 (ddt, J = 16.8, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H)。

【0490】

工程２：中間体６－ヒドロキシ－３－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（５５ｂ）の調製
実施例（４）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（５５ａ）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、中間体（５５ｂ）（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４５％）へ変換した。
MS m/z([M+H]+) 291。

【0491】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５５）の調製
実施例（５）（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（５５ｂ）（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、イオン交換（Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム）後、白色粉末としての実施例（５５）（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、７０％）へ変換した。

【0492】

MS m/z ([M-H]-) 369。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.39-4.56 (m, 2H), 4.70 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H)。

【0493】

実施例５６：ナトリウム［３－（４－カルバモイルトリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化66】

【0494】

工程１：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－カルボキサミド（５６ａ）の調製
不活性大気下の５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に希釈した。ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＣｙＤＡ（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。４５分後、プロピオルアミド（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、中間体アジドが消失するまで、室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を、窒素フラックス下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、且つＥｔ２Ｏにより摩砕し、中間体（５６ａ）（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３７％）を白色固形物として生じた。

【0495】

MS m/z ([M+H]+) 291、([2M+H]+) 581。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.8, 2.0 Hz, 1H), 4.36-4.50 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 17.8, 1.1 Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 2H), 5.85-6.09 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)。

【0496】

工程２：中間体１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－カルボキサミド（５６ｂ）の調製
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体（５６ａ）（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間３０分攪拌した後、沈殿物を濾過し、ＤＣＭにより洗浄し、白色固形物（４５ｍｇ）を得た。この固形物を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、中間体（５６ｂ）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３３％）を白色固形物として生じた。
MS m/z ([M+H]+) 251。

【0497】

工程３：ナトリウム［３－（４－カルバモイルトリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５６）の調製
実施例（５）（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（５６ｂ）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、イオン交換（Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム）及びＣ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２）後に、白色粉末としての実施例（５６）（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３９％）へ変換した。

【0498】

MS m/z ([M+H-S03H]+) 251、([M+H]+) 331。
MS m/z ([M-H]-) 329。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), (m, 1H), 4.66 (dd, J =5.6, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)。

【0499】

実施例５７：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［４－（アンモニウムメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化67】

【0500】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチル］カルバメート（５７ａ）の調製
不活性大気下５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－プロパルギルアミン（１５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（５７ａ）（２５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、８４％）を黄色油状物として生じた。

【0501】

MS m/z ([M+H]+) 377、([2M+H]+) 753。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 3.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.36-4.55 (m, 5H), 5.11 (br s, 1H), 5.28-5.43 (m, 2H), 6.01 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.57-6.65 (m, 1H), 7.73 (s, 1H)。

【0502】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチル］カルバメート（５７ｂ）の調製
実施例（４）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（５７ａ）（２５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィンオキシドが混入したオレンジ油状物としての中間体（５７ｂ）（１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４５％）へ変換した。
MS m/z ([M+H]+) 337。

【0503】

工程３：ナトリウム［３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（５７ｃ）の調製
中間体（５７ｂ）（１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＴＥＡ（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し、Ｃ－１８逆相上のクロマトグラフィーにより直接精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、凍結乾燥後に、白色粉末としての中間体（５７ｃ）（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４２％）へ変換した。

【0504】

MS m/z ([M+H]+) 331。
MS m/z ([M-H]-) 329。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 1.39 (s, 9H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 17.7, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)。

【0505】

工程４：ナトリウム及び２，２，２－トリフルオロアセテート［３－［４－（アンモニウムメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５７）の調製
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体（５７ｃ）（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（１６０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。０℃で１時間及び室温で１時間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に希釈した。形成された沈殿物を分離し、ＡＣＮ及びＤＣＭで洗浄し、次に乾燥させた。残渣を、Ｃ－１８逆相上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９９／１）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し且つ凍結乾燥させ、実施例（５７）（４．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、７％）を白色固形物として供した。

【0506】

MS m/z ([M-H]-) 315。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33-4.55 (m, 4H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 8.37 (s, 1H)。
19F NMR (367 MHz, D2O) δ -75.54 (s, 3F)。

【0507】

実施例５９：ナトリウム［３－［４－（ジメチルアミノ）メチルトリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化68】

【0508】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－［４－（ジメチルアミノ）メチルトリアゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（５９ａ）の調製
不活性大気下の５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３－ジメチルアミノ－１－プロピン（１０５μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を、窒素フラックス下で濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：勾配９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、中間体（５９ａ）（１９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７９％）を茶色油状物として生じた。

【0509】

MS m/z ([M+H]+) 305。
MS m/z ([M-H]-) 303。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 3.51-3.64 (m, 3H), 4.14 (dt, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.36-4.56 (m, 3H), 5.27-5.42 (m, 2H), 5.92-6.08 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H)。

【0510】

工程２：中間体３－［４－（ジメチルアミノ）メチルトリアゾール－１－イル］－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（５９ｂ）の調製
実施例（４）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（５９ａ）（１９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、茶色油状物としての中間体（５９ｂ）（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、８８％）へ変換した。
MS m/z ([M+H]+) 265。

【0511】

工程３：ナトリウム［３－［４－（ジメチルアミノ）メチルトリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例５９）の調製
中間体（５９ｂ）（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中に溶解した。ＴＥＡ（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。予想される中間体を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、凍結乾燥後に、白色粉末としての実施例（５９）（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．８％）へ変換した。

【0512】

MS m/z ([M+H]+) 345。
MS m/z ([M-H]-) 343。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.83 (s, 6H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.57 (m, 4H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。

【0513】

実施例６０：［３－［４－（メチルアミノメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化69】

【0514】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］アミノメチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６０ａ）の調製
不活性大気下で５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｎ－メチルプロパルギルアミン（１４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（６０ａ）（２９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、９２％）を茶色油状物として生じた。

【0515】

MS m/z ([M+H]+) 391。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 2.88 (s, 3H), 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.19 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.34-4.56 (m, 5H), 5.28-5.42 (m, 2H), 5.89-6.09 (m, 1H), 6.54-6.64 (m, 1H), 7.64 (br s, 1H)。

【0516】

工程２：中間体ナトリウム［３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］トリアゾル－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６０ｂ）の調製
実施例（２）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（６０ａ）（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ベージュ色固形物としての中間体（６０ｂ）（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２５％）へ変換した。

【0517】

MS m/z([M+H]+) 431。
MS m/z ([M-H]-) 429。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.36 (s, 9H), 2.89 (s, 3H), 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.33-4.54 (m, 4H), 4.62 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)。

【0518】

工程３：［３－［４－（メチルアミノメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例６０）の調製
実施例（１５）（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（６０ｂ）（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例（６０）（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２４％）へ変換した。

【0519】

MS m/z ([M-H]-) 330。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 2.61 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.41 (dd, J= 17.5, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H)。

【0520】

実施例６１：ジナトリウム［［３－［４－（カルボキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化70】

【0521】

工程１：中間体２－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］酢酸（６１ａ）の調製
不活性大気下１０ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）で希釈した。ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ブチ－３－イン酸（１６４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（３８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。５時間後、この反応液を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：勾配９５／５から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結乾燥させ、中間体（６１ａ）（１８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３８％）を緑色固形物として供した。

【0522】

MS m/z ([M+H]+) 306。
MS m/z ([M-H]-) 304。
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ(ppm) 3.32-3.39 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 4.28-4.48 (m, 5H), 5.24-5.46 (m, 2H), 5.93-6.13 (m, 1H), 6.83 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H)。

【0523】

工程２：中間体プロペニルトリフェニルホスホニウム２－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］アセテート（６１ｂ）の調製
実施例（４）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（６１ａ）（１８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、茶色油状物としての中間体（６１ｂ）（３２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、９３％）へ変換した。
MS m/z([M+H]+) 266。
MS m/z ([M-H]-) 264、([2M-H]-) 529。

【0524】

工程３：ジナトリウム［［３－［４－（カルボキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］（実施例６１）の調製
実施例（５）（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（６１ｂ）（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ベージュ色粉末としての実施例（６１）（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１３％）へ変換した。

【0525】

MS m/z ([M+H]+) 346。
MS m/z ([M-H]-) 344。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.39-4.60 (m, 2H), 4.63 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 5.6 Hz, 1H),8.17(br s, 1H)。

【0526】

実施例６３：［３－［４－（２－アミノエトキシカルバモイル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化71】

【0527】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（プロピ－２－ノイルアミノ）オキシエチル］カルバメート（６３ａ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のプロピ－２－オール酸（６２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣＫ（２０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（２－アミノオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を、一晩室温で攪拌した。次に反応混合物を濾過し、固形物を除去した。濾液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体（６３ａ）（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、定量的収量）を茶色油状物として供し、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【0528】

MS m/z ([M+Na]+) 251。
MS m/z ([M-H]-) 227。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.45 (s, 9H), 2.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。

【0529】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－カルボニル］アミノ］オキシエチル］カルバメート（６３ｂ）の調製
不活性大気下５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体（６３ａ）（２２９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、室温で１時間攪拌し、窒素フラックス下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（６３ｂ）（２５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６８％）を茶色固形物として生じた。

【0530】

MS m/z ([M+H]+) 450、([2M+H]+) 899。
MS m/z ([M-H]-) 448、([2M-H]-) 897。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.39 (s, 9H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.33-4.46 (m, 4H), 5.33-5.46 (m, 2H), 5.88-6.07 (m, 1H), 6.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.94 (s, 1H)。

【0531】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－カルボニル］アミノ］オキシエチル］カルバメート（６３ｃ）の調製
実施例（４）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（６３ｂ）（２５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した黄色固形物としての中間体（６３ｃ）（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３０％）へ変換した。
MS m/z ([M+H]+) 410。
MS m/z ([M-H]-) 408。

【0532】

工程４：中間体ナトリウム［３－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシカルバモイル］トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６３ｄ）の調製
実施例（５）（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（６３ｃ）（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ベージュ色固形物としての中間体（６３ｄ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１１％）へ変換した。
MS m/z ([M-H]-) 488。

【0533】

工程５：［３－［４－（２－アミノエトキシカルバモイル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例６３）の調製
実施例（１５）（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（６３ｄ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、白色固形物としての実施例（６３）（１．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、２３％）へ変換した。

【0534】

MS m/z ([M+H]+) 390。
MS m/z ([M-H]-) 388。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.27-3.37 (m, 2H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.17-4.27 (m, 2H), 4.37-4.58 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)。

【0535】

実施例６４：ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化72】

【0536】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６４ａ）の調製
不活性大気下５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（１９２μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は迅速にオレンジ色に変化した。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。１時間３０分後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）により抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（６４ａ）（２５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７９％）を黄色油状物として生じた。

【0537】

MS m/z ([M+H]+) 392、([2M+H]+) 783。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.09 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 3.19 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.36-4.58 (m, 3H), 4.84 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 5.26-5.45 (m, 2H), 5.92-6.12 (m, 1H), 6.57-6.66 (m, 1H), 7.65 (m, 1H)。

【0538】

工程２：中間体３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６４ｂ）の調製
実施例（４）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（６４ａ）（２５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑したオレンジ色油状物としての中間体（６４ｂ）（０．６４ｍｍｏｌ、推定された定量的収量）へ変換した。この混合物を、更に精製することなく次工程で使用する。
MS m/z ([M+H]+) 352。

【0539】

工程３：ピリジニウム［３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６４ｃ）の調製
不活性大気下で、無水ピリジン（６ｍＬ）中の中間体（６４ｂ）（０．６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、三酸化硫黄ピリジン錯体（５１２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間３０分攪拌した後、不均一な混合物を真空において濃縮した。ＤＣＭを残渣へ添加し、固形物を濾過した。濾液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（６４ｃ）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２工程にわたり３３％）を白色固形物として生じた。

【0540】

MS m/z ([M+H]+) 432。
MS m/z ([M-H]-) 430。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.45 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.99-9.06 (m, 2H)。

【0541】

工程４：ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例６４）の調製
無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の中間体（６４ｃ）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、３ＨＦ・ＴＥＡ（７０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。２０℃で２時間及び５０℃で３時間攪拌した後、混合物を濃縮乾固した。この油状物を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（６４）（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９９％）を白色固形物として供した。

【0542】

MS m/z([M+H]+) 318。
MS m/z ([M-H]-) 316。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.50 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J= 11.4, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.90 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)。

【0543】

実施例６５：ジナトリウム［３－［４－（プロパノエート）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化73】

【0544】

工程１：中間体３－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］プロパン酸（６５ａ）の調製
不活性大気下５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－ペンチン酸（９２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）により処理し、ＥｔＯＨ（５×５ｍＬ）により抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から０／１００）、中間体（６５ａ）（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５２％）を茶色油状物として生じた。

【0545】

MS m/z ([M+H]+) 320、([2M+H]+) 639。
MS m/z ([2M-H]-) 637。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.69 (dd, J = 7.1 , 7.1 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 7.1 , 7.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.31-4.45 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H)。

【0546】

工程２：中間体３－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］プロパン酸（６５ｂ）の調製
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体（６５ａ）（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（４９μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。室温で１時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、且つＤＣＭにより洗浄し、中間体（６５ｂ）（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、定量的収量）を得た。
MS m/z ([M+H]+) 280。
MS m/z ([M-H]-) 278、([2M-H]-) 557。

【0547】

工程３：ジナトリウム［３－［４－（プロパノエート）トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例６５）の調製
中間体（６５ｂ）（０．４３ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中に溶解した。ＴＥＡ（１５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１９時間攪拌し、次に真空において濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。予想された中間体を含有する画分を一緒にし、真空において濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後に、実施例（６５）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２工程にわたり６％）へ変換した。

【0548】

MS m/z ([M+H]+) 360。
MS m/z ([M-H]-) 358。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.64-2.79 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 2H), 3.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62-3.82 (m, 1H), 4.21-4.48 (m, 2H), 4.48-4.64 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 7.99-8.16 (m, 1H)。

【0549】

実施例６６：［３－（４－（２－（メチルアミノ）アセトアミド）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化74】

【0550】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アセトアミド－Ｎ－プロピ－２－イニル－カルバメート（６６ａ）の調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、油中６０％水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次に臭化プロパルギル（３２３μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。導入の終了時に、反応物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を、この混合物へ添加した。この溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（６６ａ）（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油状物として供した。

【0551】

MS m/z ([M+H]+) 213。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.47 (s, 9H), 2.28 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.06 (s, 1H)。

【0552】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチル］－Ｎ－アセトアミドカルバメート（６６ｂ）の調製
不活性大気下５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（１８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）により希釈した。ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体（６６ａ）（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１４μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣＬ（１０ｍＬ）により処理し、ＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）により抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（６６ｂ）（１３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５１％）を茶色油状物として生じた。
MS m/z ([M+H]+) 434。

【0553】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アセトアミド－Ｎ－［［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチル］カルバメート（６６ｃ）の調製
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体（６６ｂ）（１３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（３６μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１時間後、この反応物を、減圧下で濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９５／５から０／１００）、中間体（６６ｃ）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３０％）を白色固形物として生じた。

【0554】

MS m/z ([M+H]+) 394。
MS m/z ([2M-H]-) 785。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 1.38 (s, 9H), 3.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 4.22-4.43 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)。

【0555】

工程４：中間体ナトリウム［３－［４－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６６ｄ）の調製
中間体（６６ｃ）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中に溶解した。ＴＥＡ（３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次に真空において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）上で溶出した。所望の化合物を含む画分を一緒にし、濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：１００／０から０／１００）、凍結乾燥後に、中間体（６６ｄ）（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５６％）を白色固形物として供した。

【0556】

MS m/z ([M+H]+) 474。
MS m/z ([M-H]-) 472。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.41 (s, 9H), 3.49 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 4.37-4.54 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 3H), 6.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)。

【0557】

工程５：［３－（４－（２－（メチルアミノ）アセトアミド）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例６６）の調製
実施例（１５）（工程３）において説明した手順を使用し、中間体（６６ｄ）（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、白色固形物としての実施例（６６）（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２２％）へ変換した。

【0558】

MS m/z ([M+H]+) 374。
MS m/z ([M-H]-) 372。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.34-4.45 (m, 3H), 4.50 (dd, J= 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H)。

【0559】

実施例６７：［３－（４－（２－（メチルアミノ）エタノール）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化75】

【0560】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］カルバメート（６７ａ）の調製
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＢｏｃ－グリシノール（５２０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＢＤＭＳＣｌ（５３３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３２９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を、この混合物へ添加し、溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０から０／１００）、中間体（６７ａ）（３３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３８％）を黄色油状物として生じた。

【0561】

MS m/z ([M+H-Boc]+) 176。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.23 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.66 (dd, J= 5.6, 5.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H)。

【0562】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－Ｎ－プロピ－２－イニル－カルバメート（６７ｂ）の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体（６７ａ）（３３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、油中の６０％水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、１時間３０分撹拌し、次に臭化プロパルギル（２２９μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。導入の終了時に、反応物を、室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を、この混合物へ添加した。この溶液を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１０ｍＬ）。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０から０／１００）、中間体（６７ｂ）（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３４％）を黄色油状物として供した。

【0563】

MS m/z ([M+H-Boc]+) 214、([M+Na]+) 336。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.18 (s, 1H), 3.42 (dd, J= 5.9, 5.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.13 (m, 2H)。

【0564】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチル］－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］カルバメート（６７ｃ）の調製
不活性大気下５ｍＬの密封したフラスコ中で、中間体（１ｇ）（１９４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）で希釈した。ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体（６７ｂ）（２２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＣｙＤＡ（１５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。緑色溶液は、迅速に茶色へ変わった。この混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。１時間３０分後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（６７ｃ）（１８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５５％）を無色油状物として生じた。

【0565】

MS m/z ([M+H]+) 535。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.31 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.37-4.62 (m, 5H), 5.28-5.43 (m, 3H), 5.94-6.09 (m, 1H), 6.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。

【0566】

工程４：中間体プロペニルトリフェニルホスホニウム［３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６７ｄ）の調製
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体（６７ｃ）（１８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷酢酸（４０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。ピリジン（４ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（２７７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を遮光し、且つ反応が完了するまで攪拌した。１時間３０分後、反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭにより希釈し且つ濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（６７ｄ）（１１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３８％）を黄色油状物として得た。
MS m/z ([M+H]+) 575。
MS m/z ([M-H]-) 573。

【0567】

工程５：中間体［３－［４－［［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（６７ｅ）の調製
０℃に冷却した無水 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体（６７ｄ）（１１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２２５μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。１時間０℃で攪拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、窒素フラックス下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（勾配ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ：１００／０／０から０／１００／０から０／０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、中間体（６７ｅ）（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４１％）をベージュ色固形物として供した。
MS m/z ([M+H]+) 475。
MS m/z ([M-H]-) 473。

【0568】

工程６：［３－（４－（２－（メチルアミノ）エタノール）トリアゾール－１－イル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例６７）の調製
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体（６７ｅ）（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、３ＨＦ・ＴＥＡ（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、茶色油状物を生じた。この油状物を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から９５／５）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、凍結乾燥させ、実施例（６７）（１．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、７％）を白色固形物として供した。

【0569】

MS m/z([M+H]+) 361。
MS m/z ([M-H]-) 359。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.16-3.26 (m, 2H), 3.48 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.35-4.57 (m, 4H), 4.63 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)。

【0570】

実施例６８：ナトリウム［３－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化76】

【0571】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エトキシ］シラン（６８ａ）の調製
ＤＭＦ（１７．８ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノール（４００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（９２８μＬ、５．３５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４８０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、５０℃で１時間加熱した。この混合物を真空において濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から１００／０）、中間体（６８ａ）（７４４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、９２％）を無色油状物として供した。

【0572】

MS m/z([M+H]+) 227。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 6.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H)。

【0573】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６８ｂ）及び６－アリルオキシ－３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６８ｃ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、中間体（６８ａ）（３５５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ／アセトン）後、オレンジ色油状物としての中間体（６８ｂ）（４２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、８％）及び黄色粉末としての中間体（６８ｃ）（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２５％）へ変換した。

【0574】

中間体68b
MS m/z([M+H]+) 405。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.00 (d, J= 3.1 Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.88 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.05 (dd, J= 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 17.8, 1.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.34-4.50 (m, 2H), 5.23-5.38 (m, 2H), 6.00 (dddd, J= 17.1, 10.3, 6.6, 6.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.26-6.33 (m, 1H), 7.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H)。
中間体68c
MS m/z([M+H]+) 405。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.80 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.11 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.80 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.05 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.32-4.49 (m, 3H), 5.23-5.39 (m, 2H), 6.00 (dddd, J= 17.0, 10.3, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。

【0575】

工程３：中間体３－［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６８ｄ）の調製
無水ＤＣＭ（４．１ｍＬ）中の中間体（６８ｂ）（４２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（１２μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間攪拌した後、ＡｃＯＨ（６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間３０分攪拌した後、この混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した中間体（６８ｄ）（３０ｍｇ）を黄色油状物として供した。
MS m/z ([M+H]+) 365。

【0576】

工程４：トリメチルアンモニウム［３－［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６８ｅ）の調製
ｔＢｕＯＨ（０．４１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４１２ｍＬ）中の中間体（６８ｄ）（３０ｍｇ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．９μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物を真空において濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（６８ｅ）（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２工程にわたり２８％）を白色粉末として供した。
MS m/z ([M+H]+) 445。
MS m/z ([M-H]-) 443。

【0577】

工程５：ナトリウム［３－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例６８）の調製
無水ＡＣＮ（０．３ｍＬ）中の中間体（６８ｅ）（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、３ＨＦ・ＴＥＡ（４．９μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。４０℃で７時間攪拌した後、混合物を濃縮し、黄色粉末を生じた。この粉末を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（６８）（７．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、７５％）を白色固形物として供した。

【0578】

MS m/z ([M-H]-) 329。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.83 (td, J = 6.3, 1.7 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 17.9, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49-6.59 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。

【0579】

実施例６９：ナトリウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化77】

【0580】

工程１：中間体３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（６９ａ）の調製
無水ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の中間体（６８ｃ）（１２５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（０．０３６ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した中間体（６９ａ）（５１ｍｇ）を無色油状物として供した。
MS m/z ([M]+) 365。

【0581】

工程２：トリメチルアンモニウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６９ｂ）の調製
ｔＢｕＯＨ（１．０５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０５ｍＬ）中の中間体（６９ａ）（７６ｍｇ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（３５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１６ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、トリメチルアンモニウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（６９ｂ）（３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、２工程にわたり２５％）を白色粉末として供した。
MS m/z ([M-H]-) 443。

【0582】

工程３：ナトリウム［３－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例６９）の調製
無水ＡＣＮ（０．７７５ｍＬ）中の中間体（６９ｂ）（３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、３ＨＦ・ＴＥＡ（１２．６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。２時間３０分４０℃で攪拌した後、３ＨＦ・ＴＥＡ（１２．６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間３０分４０℃で攪拌した後、３ＨＦ・ＴＥＡ（１２．６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で８時間及び室温で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、黄色粉末を生じた。この粉末を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、白色固形物を供し、これをＣ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から９５／５）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させて、実施例（６９）（３ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、１１％）をベージュ色粉末として供した。

【0583】

MS m/z ([M-H]-) 329。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0584】

実施例７０：ナトリウム［３－［２－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化78】

【0585】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－ジメチル－シラン（７０ａ）の調製
ＤＭＦ（１５．３ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール－２－イルメタノール（３０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（７９５μＬ、４．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０，３３３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４１１ｍｇ、３．３６６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、室温で４時間３０分撹拌し、且つ４０℃で１時間加熱し、出発材料を全て変換した。この混合物を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）、中間体（７０ａ）（５９２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、８０％）を無色油状物として供した。

【0586】

MS m/z ([M+H]+) 213。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.82 (s, 2H), 7.01 (s, 2H)。

【0587】

工程２：中間体６－アリルオキシ－３－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］イミダゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（７０ｂ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、中間体（７０ａ）（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）後、黄色油状物としての中間体（７０ｂ）（２３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５１％）へ変換した。

【0588】

MS m/z ([M+H]+) 391。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.00 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 10.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 3.92-4.09 (m, 3H), 4.27-4.45 (m, 2H), 4.50-4.68 (m, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.94 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。

【0589】

工程３：中間体アリル（トリフェニル）ホスホニウム［３－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７０ｃ）の調製
無水ＤＣＭ（２．５２ｍＬ）中の中間体（７０ｂ）（１２０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（２９μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で１時間３０分撹拌した後、ピリジン（２．５２ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭにより希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（７０ｃ）（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４２％）を黄色粉末として供した。
MS m/z ([M+H]+) 431。

【0590】

工程４：ナトリウム［３－［２－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例７０）の調製
無水ＡＣＮ（１．０６ｍＬ）中の中間体（７０ｃ）（７８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、３ＨＦ・ＴＥＡ（１７．４μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。４０℃で７時間及び室温で１７時間攪拌した後、混合物を濃縮し、黄色油状物を生じた。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、固形物２７ｍｇを供し、これをＤｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（７０）（５．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１６％）を白色固形物として供した。

【0591】

MS m/z ([M-H]-) 315。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 18.0, 1.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 17.9, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。

【0592】

実施例７１：ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化79】

【0593】

工程１：中間体６－アリルオキシ－３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（７１ａ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２３０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメトキシ）シラン（ＷＯ２０１０／１０８９０２記載のプロトコールに従い入手）（２３９ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から９５／５）後、中間体（７１ａ）（２０９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、７１％）へ変換した。

【0594】

MS m/z([M+H]+) 391。
1H RMN (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.13 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 10.4, 2.3Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 2.4, 5.5Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 1.8, 17.6Hz, 1H), 4.40-4.48 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.30-5.40 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.40 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。

【0595】

工程２：中間体３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］－６－ヒドロキシ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（７１ｂ）の調製
中間体（７１ａ）（１４０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気し、ＡｃＯＨ（４１μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（７１ｂ）（５５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
MS m/z([M+H]+) 351。

【0596】

工程３：中間体ピリジン－１－イウム［３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７１ｃ）の調製
無水ピリジン（０．９２０ｍＬ）中の中間体（７１ｂ）（５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄ピリジン錯体（１２５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、不均一な混合物を真空において濃縮した。ＤＣＭを残渣へ添加し、固形物を濾過除去した。濾液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（７１ｃ）（６２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
MS m/z([M+H]+) 431。
MS m/z ([M-H]-) 429。

【0597】

工程４：中間体トリエチルアンモニウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７１ｄ）の調製
ＡＣＮ（１．２ｍＬ）中の中間体（７１ｃ）（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１９μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２．５時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにおいて精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）、中間体（７１ｄ）（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、定量的収量）を白色固形物として得た。
MS m/z ([M+H]+) 317。
MS m/z ([M-H]-) 315。

【0598】

工程５：ナトリウム［３－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例７１）の調製
中間体（７１ｄ）（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、最小量のＨ２Ｏ及び数滴のＡＣＮ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。ＭｅＯＨを残渣に添加し、固形物を濾過除去した。濾液を真空において濃縮し、実施例（７１）（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
MS m/z ([M+H]+) 317。
MS m/z ([M-H]-) 315。
1H RMN (300MHz, D2O): δ(ppm) 3.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.35-4.36 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 3H), 6.56-6.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H)。

【0599】

実施例７２：［３－［３－（２－モルホリノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化80】

【0600】

工程１：中間体Ｎ－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（７２ａ）の調製
ＴＨＦ（０．３２ｍＬ）中のジピラゾロ［３，１－ａ：３’，１’－ｄ］ピラジン－４，９－ジオン(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029)に従い調製）（３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、２－モルホリノエタンアミン（４２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空において濃縮し、中間体（７２ａ）（７０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、９８％）を茶色油状物として供した。

【0601】

MS m/z ([M+H]+) 225。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.48 (s, 4H), 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60-3.77 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H)。

【0602】

工程２：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（７２ｂ）の調製
実施例２（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（１６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、中間体（７２ａ）（１８５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から１００／０）後、黄色油状物としての中間体（７２ｂ）（２１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９９％）へ変換した。

【0603】

MS m/z ([M+H]+) 403。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.50-2.63 (m, 4H), 2.60-2.69 (m, 2H), 3.18 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.50-3.63 (m, 3H), 3.78 (q, J = 4.5 Hz, 4H), 4.13-4.26 (m, 2H), 4.36-4.59 (m, 3H), 5.31-5.48 (m, 2H), 6.04 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0604】

工程３：中間体１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（７２ｃ）の調製
無水ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の中間体（７２ｂ）（１４９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（３４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で１時間３０分攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）、中間体（７２ｃ）（４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、４３％）を黄色粉末として供した。
MS m/z ([M+H]+) 363。

【0605】

工程４：［３－［３－（２－モルホリノエチルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例７２）の調製
ｔＢｕＯＨ（０．３９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３９ｍＬ）中の中間体（７２ｃ）（２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１２．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．７μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間攪拌した後、不均一な混合物を真空において濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、実施例（７２）（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、４１％）を白色粉末として供した。

【0606】

MS m/z ([M+H]+) 443。
MS m/z ([M-H]-) 441。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.11-3.29 (m, 6H), 3.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 5H), 4.39 (br s, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0607】

実施例７３：トリメチルアンモニウム［３－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化81】

【0608】

工程１：中間体３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロペンアミド（７３ａ）の調製
３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸エチル（０．５０ｇ、２．８２６ｍｍｏｌ）、３０％アンモニア水溶液（２ｍＬ）及び７Ｍメタノール性アンモニア溶液（２ｍＬ）を、連続して添加した。室温で４２時間撹拌後、反応混合物を濾過した。濾液を真空において濃縮し、中間体（７３ａ）（０．３１８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、８１％）を白色粉末として生じた。

【0609】

MS m/z ([M+H]+) 140。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 2.41-2.49 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H), 6.70-6.95 (m, 3H), 7.37 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H)。

【0610】

工程２：中間体３－［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）イミダゾール－２－イル］プロペンアミド（７３ｂ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、中間体（７３ａ）（２１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）との反応により、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）後、緑色油状物としての中間体（７３ｂ）（２６１ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、６３％）へ変換した。

【0611】

MS m/z ([M+H]+) 318。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 2.42-2.61 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 3H), 3.81 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 6.0, 1.3 Hz, 1H), 5.23-5.44 (m, 2H), 5.89-6.06 (m, 1H), 6.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.79 (br s, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H)。

【0612】

工程３：中間体３－［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）イミダゾール－２－イル］プロペンアミド（７３ｃ）の調製
無水ＤＣＭ（１．８９ｍＬ）中の中間体（７３ｂ）（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で、１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（２２μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間３０分攪拌した後、混合物を濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した中間体（７３ｃ）（７０ｍｇ）を黄色粉末として供した。
MS m/z ([M+H]+) 278。

【0613】

工程４：トリメチルアンモニウム［３－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）イミダゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例７３）の調製
ｔＢｕＯＨ（１．２６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２６ｍＬ）中の中間体（７３ｃ）（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（４２．２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．９μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間２０分攪拌した後、不均一な混合物を真空において濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、Ｃ１８逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９９／１から９５／５）、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体が夾雑した実施例（７３）（４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、２％）を白色粉末として供した。

【0614】

MS m/z ([M+H]+) 358。
MS m/z ([M-H]-) 356。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 2.69-2.82 (m, 2H), 3.15 (td, J = 7.1 , 3.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 18.1, 2.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。

【0615】

実施例７４：ナトリウム［３－［４－（２－ヒドロキシエチルスルファモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化82】

【0616】

工程１：中間体Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（メトキシメチル）ピラゾール－３－スルホンアミド（７４ａ）の調製
無水ＤＣＭ（３６．５ｍＬ）中の２－アミノエタノール（２２３ｍｇ、３．６５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、２－（メトキシメチル）ピラゾール－３－スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．７４７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０２ｍＬ、７．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次に真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５から０／１００）、中間体（７４ａ）（０．７３３ｇ、３．１１６ｍｍｏｌ、８５％）とした。

【0617】

MS m/z ([M+H]+) 236。
MS m/z ([M-H]-) 234。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.6-2.66 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.69-3.74 (m, 2H), 5.33 (br s, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.80 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4Hz, 1H)。

【0618】

工程２：中間体Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（７４ｂ）の調製
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２８．６ｍＬ）中の中間体（７４ａ）（０．６７３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で４時間温めた。不均一な混合物を真空において濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から９５／５）、中間体（７４ｂ）（３１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。

【0619】

MS m/z ([M+H]+) 192。
MS m/z ([M-H]-) 191。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ(ppm) 3.09 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。

【0620】

工程３：中間体Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（７４ｃ）の調製
無水ＤＭＦ中の中間体（７４ｂ）（０．２６４ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、ＴＢＤＭＳＣｌ（３１２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６９ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、不均一な混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。混合物を蒸発させ、中間体（７４ｃ）（３７４ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS m/z ([M+H]+) 306。
MS m/z ([M-H]-) 304。

【0621】

工程４：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－４－スルホンアミド（７４ｄ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２６６ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を、中間体（７４ｃ）（３７１ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）との反応により、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から７０／３０）後、中間体（７４ｄ）（９６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、２３％）へ変換した。

【0622】

MS m/z ([M+H]+) 484。
MS m/z ([M-H]-) 482。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.05 (s, 6H), 0.08 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 3H), 4.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31-5.41 (m, 2H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。

【0623】

工程５：中間体トリフェニル－［（Ｅ）プロパ－１－エニル］ホスホニウム［３－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルファモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７４ｅ）の調製
中間体（７４ｄ）（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ＡｃＯＨ（２μＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、連続して添加し、室温で４５分間攪拌した。ピリジン（１．２ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（１６５ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間攪拌した。不均一な混合物を真空において濃縮し、ＤＣＭを残渣に添加し、この塩を濾過した。濾液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（７４ｅ）（４９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、２工程にわたり２８％）を得た。
MS m/z ([M+H]+) 524。
MS m/z ([M-H]-) 522。

【0624】

工程６：ナトリウム［３－［４－（２－ヒドロキシエチルスルファモイル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例７４）の調製
ＡＣＮ（５９０μＬ）中の中間体（７４ｅ）（４９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下で、３ＨＦ・ＴＥＡ（１０μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。この粗物質を、８／２のＨ２Ｏ／ＡＣＮ混合液中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。ＭｅＯＨを残渣に添加し、固形物を濾過除去した。濾液を真空において濃縮し、実施例（７４）（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、８５％）を得た。

【0625】

MS m/z ([M+H]+) 410。
MS m/z ([M-H]-) 408。
1H NMR (400MHz, D2O): δ(ppm) 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.58 (dd, J =
5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0626】

実施例７６：ナトリウム［３－［３－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化83】

【0627】

工程１：中間体（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７６ａ）の調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．６ｍＬ）中の１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノン(Organic Letters, 1999, 1(7), 1067記載のプロトコールに従い入手)（１．２７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を、１００℃で２３時間加熱した。この反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）、ＤＭＦの夾雑したオレンジ色油状物としての中間体（７６ａ）（３．３１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、７３％）を供した。

【0628】

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.43 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.99 (dd, J= 8.4, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 7.5, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 12.7 Hz, 1H)。

【0629】

工程２：中間体３－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール（７６ｂ）の調製
中間体（７６ａ）（３．３１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．２３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の５０％水溶液の混合物を、ＥｔＯＨ（６３ｍＬ）中に溶解した。９０℃で１時間攪拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（７６ｂ）（８３２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油状物として供した。

【0630】

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40 (br s, 3H), 1.43 (br s, 3H), 3.92 (dd, J= 8.2, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 8.2, 6.3 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 7.2, 6.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H)。

【0631】

工程３：中間体６－アリルオキシ－３－［３－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（７６ｃ）の調製
実施例１（工程７）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、中間体（７６ｂ）（１６５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）後、茶色油状物としての中間体（７６ｃ）（１６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４４％）へ変換した。

【0632】

MS m/z ([M+H]+) 347。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.15 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J= 10.8, 3.1, 1.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J= 8.4, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 3H), 5.14 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.30-5.42 (m, 2H), 5.97-6.11 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H)。

【0633】

工程４：中間体６－ヒドロキシ－３－［３－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（７６ｄ）の調製
無水ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の中間体（７６ｃ）（１６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン大気下で１０分間脱気した。ＡｃＯＨ（４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で１時間３０分攪拌した後、ＡｃＯＨ（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で更に２時間撹拌した後、混合物を真空において濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑した中間体（７６ｄ）（９５ｍｇ）を黄色油状物として供した。
MS m/z ([M+H]+) 307。

【0634】

工程５：中間体トリメチルアンモニウム［３－［３－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７６ｅ）の調製
ｔＢｕＯＨ（１．１ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中の中間体（７６ｄ）（９５ｍｇ）の溶液へ、不活性大気下で、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間攪拌した後、不均一な混合物を真空において濃縮した。粗物質を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（水／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）、中間体（７６ｅ）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２工程にわたり２８％）を茶色粉末として供した。
MS m/z ([M+H]+) 387/307。
MS m/z ([M-H]-) 385。

【0635】

工程６：ナトリウム［３－［３－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの調製（実施例７６）
中間体（７６ｅ）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）混合物（２６０μＬ）に、不活性大気下、０℃で溶解した。１時間１５分攪拌した後、冷Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を、０℃で添加した。１０分間０℃で攪拌した後、沈殿物を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏ及び冷ＡＣＮにより洗浄した。濾液を真空において濃縮した。この固形物を、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）に適用した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、白色固形物を供し、これをＣ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（水／ＡＣＮ：９９／１から９５／５）、（１Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１，２－ジオールが夾雑した実施例（７６）（０．５ｍｇ、０．０００１ｍｍｏｌ、１％）を白色粉末として供した。

【0636】

MS m/z ([M+H]+) 347。
MS m/z ([M-H]-) 345。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.39 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 4.29-4.33 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0637】

実施例７７：［３－［３－［チアゾール－５－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化84】

【0638】

工程１：中間体５－チアゾールカルボニルクロリド（７７ａ）の調製
密封したチューブ中で、塩化チオニル（２．３ｍＬ）中の５－チアゾールカルボン酸（４００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で５時間加熱した。次にこの混合物を、減圧下で濃縮し（トルエンと２回共蒸発させる）、中間体（７７ａ）（４２２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、９２％）を黄色固形物として供し、これを更に精製することなく使用した。

【0639】

工程２：中間体５－［［Ｎ－［６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル］ピラゾール－３－イル］カルバモイル］チアゾール－２－イル（７７ｂ）の調製
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の中間体（１３ｂ）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性大気下０℃で、ＤＭＡ（０．９ｍＬ）中の中間体（７７ａ）（８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で４５分間攪拌した後、混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、０℃で１０分間攪拌した。形成された沈殿物を濾過し、水で２回、次にペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、中間体（７７ｂ）（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６１％）を帯黄白色固形物として供した。

【0640】

MS m/z([M+H]+) 373。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 3.28 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J= 10.8, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.29 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.55 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 11.43 (br s, 1H)。

【0641】

工程３：中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［Ｎ－［６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル］ピラゾール－３－イル］カルバモイル］チアゾール－２－イル］カルバメート（７７ｃ）の調製
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の中間体（７７ｂ）（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気下室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）、中間体（７７ｃ）（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６４％）をオレンジ色固形物として供した。

【0642】

MS m/z ([M+H]+) 473。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.45 (s, 9H), 3.10 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 17.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.8, 1.1 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 5.31 (dd, J= 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.37 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 0.7 Hz, 1H)。

【0643】

工程４：中間体トリフェニル（アリル）ホスホニウム［３－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［チアゾール－５－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（７７ｄ）の調製
実施例（２）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（７７ｃ）（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上の精製（ＤＣＭ／アセトンの１００／０から０／１００）後に、白色固形物としての中間体（７７ｄ）（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、９８％）へ変換した。
MS m/z([M+H]+) 513/433。
MS m/z ([M-H]-) 511。

【0644】

工程５：［３－［３－［チアゾール－５－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例７７）の調製
ＤＣＭ／ＴＦＡ混合液（３：１）（０．６ｍＬ）中の中間体（７７ｄ）（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性大気下、０℃で、１時間攪拌し、その後Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、０℃での撹拌を５分間続けた。その後溶媒をこの混合物から除去し、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を残渣に添加し、室温での撹拌を５分間継続した。この順番を、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）で２回、次にＡＣＮ（１ｍＬ）で２回実行し、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＡＣＮ／水：２／９８から３０／７０）後、実施例（７７）（０．５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、１％）を白色固形物として供した。

【0645】

MS m/z ([M+H]+) 413。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ(ppm) : 2.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.8, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H)。

【0646】

実施例７８：ナトリウム［３－（２－オキサゾリル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルスルフェートの合成

【化85】

【0647】

工程１：中間体（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（２－オキサゾリル）－プロパ－２－エン－１－オン（７８ａ）の調製
不活性大気下、１－（オキサゾール－２－イル）エタノン（５００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７４ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）中に希釈した。この反応性混合物を、１００℃で１６時間加熱した。次に混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（５×５ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体（７８ａ）（６５６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、８８％）をオレンジ色固形物として生じた。

【0648】

MS m/z ([M+H]+) 167。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.96 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。

【0649】

工程２：中間体３－（２－オキサゾリル）－１Ｈ－ピラゾール（７８ｂ）の調製
冷却器を装着したフラスコ中で、中間体（７８ａ）（６５６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３９ｍＬ）中に可溶化した。ヒドラジン（０．７６ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で加熱した。１時間反応させた後、混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から２０／８０）、中間体（７８ｂ）（３７４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、７０％）を黄色固形物として生じた。

【0650】

MS m/z ([M+H]+) 136。
MS m/z ([M-H]-) 134。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =
0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (bs, 1H)。

【0651】

工程３：中間体６－アリルオキシ－３－［３－（２－オキサゾリル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－７－オン（７８ｃ）の調製
不活性大気下で、中間体（１ｇ）（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）に希釈した。中間体（７８ｂ）（１０６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。青色の懸濁液を、１００℃で加熱した。１８時間後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏにより洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）、中間体（７８ｃ）（５５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、２５％）を黄色油状物として生じた。

【0652】

MS m/z ([M+H]+) 314。
MS m/z ([M-H]-) 312。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.5/2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.8/2.5 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.51 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.31 (ddd, J = 10.3/1.7/1.0 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 17.2/1.7/1.4 Hz, 1H), 5.97- 6.07 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H)。

【0653】

工程４：ナトリウム［３－（２－オキサゾリル）ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イルスルフェート（実施例７８）の調製
不活性大気下で、中間体（７８ｃ）（４９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（１８μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次に無水ピリジン（１．６ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（１２５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭにより摩砕し、次に濾過した。濾液を濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）。生成物を含有する画分を一緒にし、濃縮した。残渣を、最小量のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（２：１）中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後に変換し、実施例（７８）（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３６％）を帯黄白色固形物として供した。

【0654】

MS m/z ([M+H]+) 354/274。
MS m/z ([M-H]-) 352。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3/2.6 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 5.6/2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0655】

実施例７９：［７－オキソ－３－［３－（１，２，４－チアジアゾール－５－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化86】

【0656】

工程１：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピラゾール－３－カルボキサミド（７９ａ）の調製
不活性大気下、中間体（３６ｃ）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液中に希釈した。ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次に混合物を、Ｈ２Ｏで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から６０／４０）、中間体（７９ａ）（１９４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、定量的収量）を無色油状物として供した。

【0657】

MS m/z ([M+H]+) 374。
MS m/z ([M-H]-) 372。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 2.1 , 11.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 2.6, 5.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 1.9, 17.6 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 3H), 5.30-5.42 (m, 2H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H)。

【0658】

工程２：［７－オキソ－３－［３－（１，２，４－チアジアゾール－５－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例７９）の調製
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体（７９ａ）（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷酢酸（４０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌し、その後ピリジン（３ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（２８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を遮光し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を真空において濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）。この固形物をＡＣＮにより摩砕し、実施例（７９）（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２工程にわたり１０％）をベージュ色固形物として得た。

【0659】

MS m/z([M+H]+) 414。
MS m/z ([M-H]-) 412。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 3.50 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.66 (dd, J= 2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H)。

【0660】

実施例８０：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（２－ピリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化87】

【0661】

工程１：中間体Ｎ－（２－ピリジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（８０ａ）の調製
ジケトピペラジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び２－アミノピリジン（３００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に希釈した。反応性混合物を、７０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、ＡＣＮ及びＥｔ２Ｏにより洗浄し、中間体（８０ａ）（１２９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２９％）を白色固形物として供した。

【0662】

MS m/z([M+H]+) 189。
MS m/z ([M-H]-) 187。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J= 7.4/4.4/1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J= 8.5/7.4/1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 10.10 (bs, 1H)。

【0663】

工程２：中間体１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（２－ピリジル）ピラゾール－３－カルボキサミド（８０ｂ）の調製
不活性大気下で、中間体（１ｇ）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４．９ｍＬ）により希釈した。中間体（８０ａ）（１１１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。青色懸濁液を、１００℃で加熱した。１８時間後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から５０／５０）、中間体（８０ｂ）（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油状物として生じた。

【0664】

MS m/z ([M+H]+) 367。
MS m/z ([M-H]-) 365。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9/1.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 5.6/2.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 17.6/1.9 Hz, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 10.3/1.7/1.0 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 17.2/1.7/1.4 Hz, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.4/4.8/1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.9/7.4/1.7 Hz, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 9.21 (bs, 1H)。

【0665】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（２－ピリジルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例８０）の調製
不活性大気下、中間体（８０ｂ）（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中に希釈した。ＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次に無水ピリジン（２．２ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ添加した。生じた懸濁液を遮光し、反応が完了するまで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭにより摩砕し、その後濾過した。濾液を濃縮し、次にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）。生成物を含有する画分を一緒にし、濃縮した。残渣を最小量のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１：１）中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後に変換し、実施例（８０）（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、８％）を黄色固形物として生じた。

【0666】

MS m/z ([M+H]+) 407/327。
MS m/z ([M-H]-) 405。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.49 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 11.3/2.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 18.1/1.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 18.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 5.7/2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 5.1 Hz, 1H)。

【0667】

実施例８２：［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化88】

【0668】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシラート（８２ａ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジピラゾロ［３，１－ａ：３’，１’－ｄ］ピラジン－４，９－ジオン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－アミノピロリジン（３９６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。混合物を真空において濃縮し、中間体（８２ａ）を供し、これを更に精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 279。

【0669】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート（８２ｂ）の調製
実施例（２）（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、中間体（８２ａ）（１９２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から６０／４０）後、中間体（８２ｂ）（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６３％）へ変換した。

【0670】

MS m/z ([M+H-tBu]+) 403、([M+H-Boc]+) 359。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.87-2.05 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.19-3.37 (m, 1H), 3.39-3.61 (m, 3H), 3.66-3.79 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.23-5.46 (m, 2H), 5.93-6.11 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H)。

【0671】

工程３：中間体ナトリウム［３－［３－［［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（８２ｃ）の調製
実施例（２）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（８２ｂ）（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、白色固形物としての中間体（８２ｃ）（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３工程にわたり４８％）へ変換した。
MS m/z ([M]-) 497。

【0672】

工程４：［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例８２）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体（８２ｃ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃で１時間維持した。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を濾過した。固形物をＡＣＮ中で摩砕し、次に濾過した。次に固形物を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（水／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）、実施例（８２）（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２１％）を、ジアステレオ異性体の混合物として供した。

【0673】

MS m/z ([M+H]+) 399。
MS m/z ([M-H]-) 397。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) 2.14-2.28 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 1H), 3.38-3.53 (m, 3H), 3.55-3.76 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.64-4.73 (m, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94及び7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。

【0674】

実施例８３：［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩の合成

【化89】

【0675】

工程１：中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシラート（８３ａ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジピラゾロ［３，１－ａ：３’，１’－ｄ］ピラジン－４，９－ジオン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－アミノピロリジン（３９６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。この混合物を真空において濃縮し、中間体（８３ａ）を供し、これを更に精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 279。

【0676】

工程２：中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート（８３ｂ）の調製
実施例（２）（工程１ａ）において説明した手順を使用し、中間体（１ｇ）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、中間体（８３ａ）（１９２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から６０／４０）後、中間体（８３ｂ）（１９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６６％）へ変換した。

【0677】

MS m/z ([M+H-tBu]+) 403、([M+H-Boc]+) 359。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.87-2.05 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.19-3.37 (m, 1H), 3.39-3.61 (m, 3H), 3.66-3.79 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.23-5.46 (m, 2H), 5.93-6.11 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H)。

【0678】

工程３：中間体ナトリウム［３－［３－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（８３ｃ）の調製
実施例（２）（工程２）において説明した手順を使用し、中間体（８３ｂ）（１９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、白色固形物としての中間体（８３ｃ）（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３工程にわたり４３％）へ変換した。
MS m/z ([M]-) 497。

【0679】

工程４：［７－オキソ－３－［３－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］硫酸水素塩（実施例８３）の調製
実施例（８２）（工程４）において説明した手順を使用し、中間体（８３ｃ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジアステレオ異性体の混合物としての実施例（８３）（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４２％）へ変換した。

【0680】

MS m/z ([M+H]+) 399。
MS m/z ([M-H]-) 397。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) 2.10-2.29 (m, 1H), 2.35-2.57 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 3H), 3.56-3.76 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 6.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79及び6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89及び7.90 (d, J = 2.6, 1H)。

【0681】

実施例８４：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化90】

【0682】

工程１：１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラゾール－３－カルボキサミド（８４ａ）の調製
実施例（７９）（工程１）において説明した手順を使用し、中間体（３６ｃ）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）及びＤＣＭ中の摩砕後、中間体（８４ａ）（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、８％）へ変換した。

【0683】

MS m/z ([M+H]+) 374。
MS m/z ([M-H]-) 372。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ(ppm) 3.33-3.35 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 2.1, 17.6 Hz, 1H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.49 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 2H), 6.01-6.08 (m, 1H), 6.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H)。

【0684】

工程２：１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）－Ｎ－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラゾール－３－カルボキサミド（８４ｂ）の調製
不活性大気下、無水ＤＣＭ（１５５μＬ）中の中間体（８４ａ）（８．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（３μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを、生じた懸濁液に添加し、沈殿物を濾過し、中間体（８４ｂ）（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、７１％）を白色固形物として得た。

【0685】

MS m/z ([M+H]+) 334。
MS m/z ([M-H-]) 332。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 3.25 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 11.93 (br s, 1H), 12.87 (br s, 1H)。

【0686】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例８４）の調製
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）混合液（１６０μＬ）中の中間体（８４ｂ）（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭｅ３ＳＯ３（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５μＬ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を遮光し、室温で４５分間攪拌した。混合物を真空において濃縮し、次にＣ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（水／ＡＣＮ：９５／５から０／１００）。生成物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。残渣を、水／ＡＣＮ（９：１）の混合液中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、変換した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させ、実施例（８４）（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、２工程にわたり６９％）を帯黄白色固形物として得た。

【0687】

MS m/z([M+H]+) 414。
MS m/z ([M-H]-) 412。
1H NMR (400MHz, D2O): δ(ppm) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.65 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.7Hz, 1H), 9.12 (s, 1H)。

【0688】

実施例８５：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（ピラゾール－３－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェートの合成

【化91】

【0689】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（６－アリルオキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－カルボキシラート（８５ａ）の調製
実施例（７９）（工程１）において説明した手順を使用し、中間体（３６ｃ）（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、３－アミノピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）との反応により、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）後、中間体（８５ａ）（１１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５７％）へ変換した。

【0690】

MS m/z([M+H]+) 456。
MS m/z ([M-H]-) 454。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.66 (s, 9H), 3.18 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.39-4.52 (m, 3H), 5.30-5.43 (m, 2H), 5.98-6.09 (m, 1H), 6.60 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H)。

【0691】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－イル）ピラゾール－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－カルボキシラート（８５ｂ）の調製
不活性大気下、無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の中間体（８５ａ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｃＯＨ（２９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１時間攪拌した後、粗物質を真空において濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／アセトン：１００／０から０／１００）、中間体（８５ｂ）（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、定量的収量）を淡黄色固形物として得た。

【0692】

MS m/z ([M+H]+) 416。
MS m/z ([M-H]-) 414。
1H NMR (400 MHz, MeOD):δ(ppm) 1.65 (s, 9H), 3.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.7, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.7, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H)。

【0693】

工程３：ナトリウム［７－オキソ－３－［３－（ピラゾール－３－イルカルバモイル）ピラゾール－１－イル］－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－６－イル］スルフェート（実施例８５）の調製
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）混合液（１．２ｍＬ）中の中間体（８５ｂ）（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭｅ３ＳＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を遮光し、室温で１時間攪拌した。混合物を真空において濃縮し、次にＣ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（水／ＡＣＮ：９５／５から０／１００）。生成物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（９：１）混合液中に溶解し、Ｄｏｗｅｘナトリウム型カラム（２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に貯蔵され且つ中性ｐＨとなるまでＨ２Ｏにより洗浄されたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型）によるイオン交換後、変換した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結し、且つ凍結乾燥させた。残渣を、Ｃ１８－逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：９８／２から０／１００）。予想される中間体を含有する画分を、真空において濃縮し、実施例（８５）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２工程にわたり６％）を白色固形物として得た。

【0694】

MS m/z ([M+H]+) 396。
MS m/z ([M-H]-) 394。
1H RMN (400MHz, D2O) δ(ppm) 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.48-4.51 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 0.6H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 0.4H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 0.6H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 0.4H)。

【0695】

実施例８６：生物活性
方法１：β－ラクタマーゼ阻害活性、ＩＣ５０の決定（表１及び２）
酵素活性を、４８５ｎｍ、室温において、且つアッセイ緩衝液Ａ：１００ｍＭリン酸塩（ｐＨ７）、２％グリセロール及び０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ、Ｂ４２８７）中でのニトロセフィン（ＮＣＦ－ＴＯＫＵ－Ｅ、Ｎ００５）加水分解の分光光度計による測定によりモニタリングした。酵素を、大腸菌発現ベクターにクローニングし、発現させ、古典的手順を使用し実験室において精製した。透明なポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３６２８）に、各ウェルにつき５μＬのＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ中のインヒビター希釈物及び緩衝液Ａ中の８０μＬ酵素を添加した。プレートを、バックグラウンドの減算を可能にするため、直ちにマイクロプレート分光光度計（ＢｉｏＴｅｋ、ＰｏｗｅｒＷａｖｅ ＨＴ）において４８５ｎｍで測定した。室温で３０分間のプレインキュベーション後、ＮＣＦの１５μＬ（最終２００μＭ）を、各ウェルに最終的に添加した。最終的な酵素濃度は、０．１ｎＭ（ＴＥＭ－１）、０．０７５ｎＭ（ＳＨＶ－１）、０．４ｎＭ（ＣＴＸ－Ｍ－１５）、１ｎＭ（ＫＰＣ－２）、０．２ｎＭ（Ｐ９９ＡｍｐＣ）、０．２ｎＭ（ＣＭＹ－３７）、０．４ｎＭ（ＡｍｐＣ緑膿菌（ＰＡＥ））、０．２ｎＭ（ＯＸＡ－１）、１．２ｎＭ（ＯＸＡ－１１）、０．４ｎＭ（ＯＸＡ－１５）及び０．３ｎＭ（ＯＸＡ－４８）であった。室温で２０分間インキュベーションした後、プレートを再度４８５ｎｍで測定した。酵素活性を、最終シグナルからバックグラウンドを減算することにより得、これを非阻害ウェルを用い酵素阻害へ変換した。ＩＣ５０曲線を、ＸＬＦＩＴ（ＩＤＢＳ）を使用し、ヒル勾配の古典的ラングミュア平衡モデルにフィッティングさせた。

【0696】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0697】

【表2-1】

【表2-2】

【0698】

方法２：細菌単離株に対する化合物のＭＩＣ及びセフタジジムとの相乗性（表３、４、５及び６）
本発明の化合物を、単独で又はβ－ラクタムセフタジジム（ＣＡＺ）との組合せで、遺伝子型同定した細菌株に対して評価した。これらのアッセイにおいて、該化合物のＭＩＣ、又は該化合物の固定濃度でのセフタジジムのＭＩＣは、臨床検査標準協会(Clinical Laboratory Standards Institute)（ＣＬＳＩ－Ｍ７－Ａ７）に従うブロスマイクロ希釈法により決定した。簡単にいうと、本発明の化合物単独を、ＤＭＳＯ中に調製し、滅菌ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７８８）上にスポットした（各２μＬ）。化合物及びセフタジジムの希釈物を、ＤＭＳＯ中に調製し、滅菌ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７８８）上にスポットした（各１μＬ）。対数増殖期の細菌浮遊液を、陽イオン－調節したミュラー－ヒントンブロス（Ｂｅｃｔｏｎ－Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で最終密度５×１０５ｃｆｕ／ｍＬに調節し、各ウェルに添加した（９８μＬ）。マイクロプレートを、外界空気中、３５℃で、１６～２０時間インキュベーションした。本化合物のＭＩＣを、目視検査により読み取った細菌成長を妨害した該化合物の最低濃度と規定した。各化合物濃度でのセフタジジムのＭＩＣは、目視検査により読み取った細菌成長を妨害したセフタジジムの最低濃度と規定した。

【0699】

【表3】

表３：ＭＩＣ決定に使用した細菌種

【0700】

【表4】

表４：化合物のＭＩＣ

【0701】

【表5】

＊ ＣＡＺ及び化合物８μｇ／ｍＬの組合せのＭＩＣ
表５：セフタジジム／化合物組合せのＭＩＣ

【0702】

【表6-1】

【表6-2】

表６：化合物及びセフタジジム／化合物組合せのＭＩＣ