7098651 エリグルスタット及びその中間化合物の合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-01

(45)【発行日】2022-07-11

(54)【発明の名称】エリグルスタット及びその中間化合物の合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 319/18 20060101AFI20220704BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20220704BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20220704BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20220704BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALN20220704BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20220704BHJP

【ＦＩ】

C07D319/18

C07F7/10 A

C07F7/10 V CSP

C07D413/06

C07B61/00 300

A61K31/4025

A61P43/00 105

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2019552046

(86)(22)【出願日】2017-10-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-04-16

(86)【国際出願番号】 CN2017106348

(87)【国際公開番号】W WO2018171173

(87)【国際公開日】2018-09-27

【審査請求日】2020-10-15

(31)【優先権主張番号】201710169305.9

(32)【優先日】2017-03-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】517403101

【氏名又は名称】チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ユ

(72)【発明者】

【氏名】ユ，グアンネン

(72)【発明者】

【氏名】ツェン，チーグオ

【審査官】小路 杏

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０５６４６４４２（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０６３４９２１０（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０４５５７８５１（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開２００５－２５５６８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】Evans, David A.; Weber, Ann E.，Asymmetric glycine enolate aldol reactions: synthesis of cyclosporin's unusual amino acid, MeBmt，Journal of the American Chemical Society ，1986年，Vol.108, No.21，p.6757-6761

【文献】Husain, Arifa; Ganem, Bruce，syn-Selective additions to Garner aldehyde: synthesis of a potent glucosylceramide synthase inhibitor，Tetrahedron Letters ，2002年，Vol.43, No.47，p.8621-8623

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

エリグルスタット又はその薬学的に許容される塩

【化1】

の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【化2】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させて、化合物VIIを得る工程

【化3】

(式中、R ₅ は上記で定義した通りである)、
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程

【化4】

(式中、R ₅ は上記で定義した通りである)、及び
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【化5】

(式中、R₆は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシンイミジルオキシから選択される)
を含み、
R₅が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R₅がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【化6】

がさらに実施される、方法。

【請求項2】

R₅が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、又はMe₃Siである、請求項1に記載の方法。

【請求項3】

R₆が、クロロ又はスクシンイミジルオキシである、請求項1に記載の方法。

【請求項4】

式V:

【化7】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。

【請求項5】

式XI:

【化8】

の構造を有する、請求項4に記載の化合物。

【請求項6】

式V

【化9】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化10】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、R₅が上記で定義したヒドロキシ保護基である化合物IVを得る工程

【化11】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、上記で定義した通りである)、
及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R₅が水素である化合物Vを得る工程、

【化12】

又は
化合物IVを還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化13】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R₅が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【化14】

又は
化合物IVを酸化して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程

【化15】

を含む、方法。

【請求項7】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がフェニル又はベンジルである、請求項6に記載の方法。

【請求項8】

R₄がイソプロピルであり、R₁及びR₂がフェニルである、請求項6に記載の方法。

【請求項9】

式IV

【化16】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択され、
R₅は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル若しくはハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化17】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、上記で定義した通りである)、
及び
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【化18】

を含む、方法。

【請求項10】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がフェニル又はベンジルである、請求項9に記載の方法。

【請求項11】

R₄がイソプロピルであり、R₁及びR₂がフェニルである、請求項9に記載の方法。

【請求項12】

式III

【化19】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化20】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、上記で定義した通りである)
を含む、方法。

【請求項13】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がフェニル又はベンジルである、請求項12に記載の方法。

【請求項14】

R₄がイソプロピルであり、R₁及びR₂がフェニルである、請求項12に記載の方法。

【請求項15】

エリグルスタット

【化21】

の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化22】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【化23】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、上記で定義した通りであり、
R₅は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程により式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R₅が水素である化合物Vを得る工程、

【化24】

又は
化合物IVを還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化25】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R₅が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【化26】

又は
化合物IVを酸化して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化27】

及び
(a-1)R ₅ が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)又はR ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【化28】

(式中、R ₅ は、水素又は上記で定義されたヒドロキシ保護基であり、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程

【化29】

(式中、R ₅ は、水素又は上記で定義されたヒドロキシ保護基である)、
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、R ₅ が水素又は上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物VIIIを得る工程、及び

【化30】

(a-4)化合物VIIIと、R ₆ が、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシンイミジルオキシから選択される化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【化31】

を含み、
R₅が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R₅がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【化32】

がさらに実施される、方法。

【請求項16】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がフェニル又はベンジルである、請求項15に記載の方法。

【請求項17】

R₄がイソプロピルであり、R₁及びR₂がフェニルである、請求項15に記載の方法。

【請求項18】

エリグルスタット又はその薬学的に許容される塩

【化33】

の調製方法であって、以下の工程:
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程

【化34】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【化35】

(式中、R ₅ は、上記で定義した通りであり、
R₆は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシンイミジルオキシから選択される)
を含み、
R₅が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R₅がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【化36】

がさらに実施される、方法。

【請求項19】

R₅が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、又はEt₃Siである、請求項18に記載の方法。

【請求項20】

式VII:

【化37】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。

【請求項21】

式XII:

【化38】

の構造を有する、請求項20に記載の化合物。

【請求項22】

式VII

【化39】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【化40】

(式中、R ₅ は、上記で定義した通りであり、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程

【化41】

を含む、方法。

【請求項23】

以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化42】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【化43】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、上記で定義した通りであり、
R₅は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R₅が水素である化合物Vを得る工程、

【化44】

又は
化合物IVを還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化45】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R₅が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【化46】

又は
化合物IVを酸化して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化47】

及び
(a-1)R ₅ が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)又はR ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【化48】

(式中、R ₅ は、水素又は上記で定義されたヒドロキシ保護基であり、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程

【化49】

(式中、R ₅ は、水素又は上記で定義されたヒドロキシ保護基である)
を含む、請求項22に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有機化合物の合成の分野に関する。特に、本発明は、エリグリスタット及びその薬学的に許容される塩の合成方法に関し、その方法における中間体化合物及び中間体化合物の調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ゴーシェ病は、常染色体劣性遺伝によって引き起こされるグルコセレブロシド蓄積の疾患である。主な理由は、グルコシルセラミダーゼをコードする構造遺伝子の突然変異によるグルコシルセラミダーゼの欠損により、マクロファージ内でグルコセレブロシドのさらなる加水分解ができなくなり、その後、グルコセレブロシドがリソソーム内に蓄積され、細胞の本来の機能が失われ、それにより骨、骨髄、脾臓、肝臓、及び肺の疾患が引き起こされるというものである。エリグルスタットは、Sanofi Co.の子会社であるGenzyme Co.によって開発されたグルコシルセラミダーゼ阻害剤である。米国食品医薬品局(FDA)は、2008年9月17日にエリグルスタットを希少疾病用医薬品として承認し、2014年8月19日に市場投入(商品名サデルガ(Cerdelga)、ゴーシェ病1型の成人患者に対する第一選択経口薬として使用される)を正式に承認した。Journal of the American Medical Associationの記事によると、エリグルスタットによる経口処置により、ゴーシェ病1型患者の脾臓量、ヘモグロビンレベル、肝臓量、及び血小板数が大幅に改善された。

【0003】

エリグルスタットの化学名はN-[(1R,2R)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-1-(ピロリジニルメチル)エチル]オクタンアミドであり、以下の構造式:

【0004】

【化1】

により表される。

【0005】

現時点で、エリグルスタットの合成経路には主に以下が含まれる。

【0006】

経路I. 特許US7196205B2は、以下のような合成経路を報告した:
中間体Iと中間体IIのアミド化反応により、所望の生成物が生成される。

【0007】

【化2】

【0008】

中間体Aは2つのキラル中心を含有し、この中間体が重要な化合物となる。この化合物の合成は、特許に記載されている重要な工程である。本特許は、中間体Aの合成工程を次のように具体的に記載している。

【0009】

【化3】

【0010】

この特許は、N-ヒドロキシスクシミドを使用した中間体Bの調製方法も紹介しており、中間体Bはアミド化反応を行う上でより有利である。

【0011】

【化4】

【0012】

しかし、この経路において使用される原料及び補助剤を入手することは難しく、触媒は高価であり、収率は低く、この方法を工業に適用することは困難である。

【0013】

経路II.特許CN104557851Aは、エリグリスタット合成のための新しい合成経路を報告した。この経路では、中間体C及び中間体Dを主要な出発物質として使用し、キラル配位子を利用して2つのキラル中心を構築した。

【0014】

【化5】

【0015】

この特許は、中間体Dの合成方法も紹介している:
方法1:
ピロリジンとハロ-ニトロアルカンの反応を使用して、中間体Dを得る。

【0016】

【化6】

【0017】

方法2:
還元反応を使用して、中間体Dを得る。

【0018】

【化7】

【0019】

この経路で使用されるキラル配位子を入手することは難しく、キラル配位子は高価であり、重要な中間体Dはニトロ化合物であり、その調製及び使用の過程で安全性に影響を与えるリスクがある。

【0020】

経路III.特許CN105646442Aはエリグルスタットの調製方法を報告した。この経路では、出発物質として中間体Gを使用した。いくつかの反応工程の後、塩化オクタノイルとの反応により、最終的に所望の生成物が生成される。

【0021】

【化8】

【0022】

この経路は、中間体Gからエリグルスタットへの合成のみに関するが、中間体Gをどのように合成するかを教示していない。さらに、保護及び脱保護の複合的工程は、低収率、高いコスト及び複雑な操作をもたらし、したがって、工業生産にとって有利ではない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0023】

【文献】US7196205B2

【文献】CN104557851A

【文献】CN105646442A

【発明の概要】

【0024】

上記経路の欠点を克服するために、本発明は、エリグリスタット合成のための新しい方法を提供する。本方法には、簡便な操作、高収率、中間体及び所望の生成物の良好な純度という利点があり、工業生産に対する本方法の適用が容易である。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】X線粉末回折実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。

【図2】X線粉末回折実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。

【図3】熱重量分析(TGA)実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。

【図4】示差走査熱量計(DSC)実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0026】

記載全体を通して、以下の用語は以下に示す意味を有する。

【0027】

用語「アルキル」は、それが単独で使用されるか他の基と組み合わせて使用されるかに関わらず、炭素原子及び水素原子からなる直鎖状又は分岐鎖一価飽和炭化水素基を表す。用語「C_1～6アルキル」というは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びn-ヘキシル等の、1～6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐アルキルを表す。

【0028】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。

【0029】

「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたアルキル、例えばトリフルオロメチルを表す。

【0030】

用語「アルコキシ」は、単独で使用されるか他の基と組み合わせて使用されるかに関わらず、R'-O-基を表し、ここで、R'は上記で定義されたアルキルを表す。「C_1～6アルコキシ」は、基R'-O-を表し、ここで、R'は上記で定義されたC_1～6アルキルを表す。

【0031】

「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシを表す。

【0032】

「アリール」は、炭素原子を含有する単環式又は縮合二環式芳香環を表す。「C_5～10アリール」は、5～10個の炭素原子を有するアリールを表す。例えば、C_5～10アリールはフェニル又はナフチルであってよい。

【0033】

「アラルキル」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルキルを表す。

【0034】

「アラルコキシ」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルコキシを表す。

【0035】

「アシル」は、-CO-R基を表し、ここで、Rは、上で定義されたアルキル、アリール又はアラルキルである。

【0036】

上記のアルキル又はアリールは、それ自体として使用されるか、アラルキル及びアラルコキシ等の他の基の一部として使用されるかに関わらず、1つ以上の置換基で場合により置換されてよい。「置換アルキル」の場合、アルキル上の置換基は、好ましくは、C_1～6アルコキシ、ハロ、アリール及びニトロから選択され、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選択される。「置換アリール」の場合、アリール上の置換基は、好ましくは、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、ハロ、アリール及びニトロから選択され、より好ましくは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選択される。

【0037】

「ヒドロキシ保護試薬」は、ヒドロキシを含む化合物と反応してヒドロキシ上にヒドロキシ保護基をもたらすことができる試薬を指し、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル、又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される。tert-ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、塩化ベンゾイル等の、ヒドロキシ保護基をもたらし得る従来のヒドロキシ保護試薬は、当業者に周知となっている。

【0038】

第1の態様において、本発明は、エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩

【0039】

【化9】

の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【0040】

【化10】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、

【0041】

【化11】

(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、

【0042】

【化12】

(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【0043】

【化13】

(式中、R₆は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシ(succimidyloxy)から選択される)
を含み、
R₅が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R₅がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【0044】

【化14】

がさらに実施される、方法を提供する。

【0045】

好ましい実施形態において、R₅は、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、又はMe₃Siである。

【0046】

好ましい実施形態において、R₆は、クロロ又はスクシミジルオキシである。

【0047】

工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができる。この反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて行うことができ、使用される触媒は、DMAPであってよく、反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0048】

工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応する。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0049】

工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。

【0050】

工程(a-4)において、
R₆がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られる。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。カップリング剤は、EDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の、アミド化のための従来のカップリング剤である。

【0051】

R₆がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られる。反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬(deacid reagent)を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0052】

工程(a-5)において、
R₅がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na₂CO₃、又はK₂CO₃から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)である。反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。

【0053】

R₅がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸の存在下で行われる。

【0054】

R₅がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。

【0055】

R₅がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤は、好ましくはDDQ又は硝酸セリウムアンモニウムである。

【0056】

R₅がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われる。例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができる。

【0057】

上記方法の特に好ましい実施形態において、R₅は水素であり、方法は上記反応工程(a-1)、(a-2)、(a-3)及び(a-4)のみを含む。

【0058】

第2の態様において、本発明は、式V:

【0059】

【化15】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物を提供する。

【0060】

好ましい実施形態において、式Vの化合物は、式XI:

【0061】

【化16】

の構造を有する。

【0062】

第3の態様において、本発明は、式V、

【0063】

【化17】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【0064】

【化18】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【0065】

【化19】

(式中、R₅は上記で定義したヒドロキシ保護基である)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R₅が水素である化合物Vを得る工程、

【0066】

【化20】

又は
化合物IVを還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【0067】

【化21】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R₅が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【0068】

【化22】

又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程

【0069】

【化23】

を含む、方法を提供する。

【0070】

好ましい実施形態において、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニル又はベンジルである。

【0071】

別の好ましい実施形態において、R₄はイソプロピルであり、R₁及びR₂はフェニルである。

【0072】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がフェニルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-1):

【0073】

【化24】

を有する。

【0074】

化合物IIIは、以下の構造(式III-1):

【0075】

【化25】

を有する。

【0076】

化合物IVは、以下の構造(式IV-1):

【0077】

【化26】

を有する。

【0078】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がベンジルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-2):

【0079】

【化27】

を有する。

【0080】

化合物IIIは、以下の構造(式III-2):

【0081】

【化28】

を有する。

【0082】

化合物IVは、以下の構造(式IV-2):

【0083】

【化29】

を有する。

【0084】

R₄がイソプロピルであり、R₁及びR₂がフェニルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-3):

【0085】

【化30】

を有する。

【0086】

化合物IIIは、以下の構造(式III-3):

【0087】

【化31】

を有する。

【0088】

化合物IVは、以下の構造(式IV-3):

【0089】

【化32】

を有する。

【0090】

工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基であり、配位剤はN-メチルピロリドンである。反応温度は、-100℃～50℃である。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0091】

任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。反応温度は、-50℃～100℃である。

【0092】

工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート(boron trifluoride etherate)、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。

【0093】

工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃から選択される。酸化反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。

【0094】

工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。還元反応に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。

【0095】

第4の態様において、本発明は、式IV、

【0096】

【化33】

(式中、R₅は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、
R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、

【0097】

【化34】

及び
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【0098】

【化35】

を含む、方法を提供する。

【0099】

好ましい実施形態において、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニル又はベンジルである。

【0100】

別の好ましい実施形態において、R₄はイソプロピルであり、R₁及びR₂はフェニルである。

【0101】

方法における工程c-1及び工程c-2の反応条件は上記のとおりである。

【0102】

第5の態様において、本発明は、式III、

【0103】

【化36】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【0104】

【化37】

を含む、方法を提供する。

【0105】

好ましい実施形態において、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニル又はベンジルである。

【0106】

別の好ましい実施形態において、R₄はイソプロピルであり、R₁及びR₂はフェニルである。

【0107】

方法の工程c-1の反応条件は上記のとおりである。

【0108】

第6の態様において、本発明は、エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩

【0109】

【化38】

の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【0110】

【化39】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【0111】

【化40】

(式中、R₅は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R₅が水素である化合物Vを得る工程、

【0112】

【化41】

又は
化合物IVを還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【0113】

【化42】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R₅が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【0114】

【化43】

又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【0115】

【化44】

及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、

【0116】

【化45】

(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、

【0117】

【化46】

(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、

【0118】

【化47】

(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【0119】

【化48】

を含み、
R₅が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R₅がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【0120】

【化49】

(式中、
R₆は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法を提供する。

【0121】

好ましい実施形態において、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニル又はベンジルである。

【0122】

別の好ましい実施形態において、R₄はイソプロピルであり、R₁及びR₂はフェニルである。

【0123】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がフェニルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-1):

【0124】

【化50】

を有する。

【0125】

化合物IIIは、以下の構造(式III-1):

【0126】

【化51】

を有する。

【0127】

化合物IVは、以下の構造(式IV-1):

【0128】

【化52】

を有する。

【0129】

R₁及びR₂が水素であり、R₄がベンジルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-2):

【0130】

【化53】

を有する。

【0131】

化合物IIIは、以下の構造(式III-2):

【0132】

【化54】

を有する。

【0133】

化合物IVは、以下の構造(式IV-2):

【0134】

【化55】

を有する。

【0135】

R₁及びR₂がフェニルであり、R₄がイソプロピルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-3):

【0136】

【化56】

を有する。

【0137】

化合物IIIは、以下の構造(式III-3):

【0138】

【化57】

を有する。

【0139】

化合物IVは、以下の構造(式IV-3):

【0140】

【化58】

を有する。

【0141】

別の好ましい実施形態において、R₆は、クロロ又はスクシミジルオキシである。

【0142】

別の好ましい実施形態において、R₅は、水素又はシリル保護基である。

【0143】

方法の好ましい実施形態によれば、工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基であり、配位剤はN-メチルピロリドンである。反応温度は、-100℃～50℃である。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0144】

任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。反応温度は-50℃～100℃である。

【0145】

工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。還元反応における溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。

【0146】

工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃から選択される。酸化反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。

【0147】

工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。還元反応に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。

【0148】

方法のさらに好ましい実施形態によれば、工程(a-1)では、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができる。反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく、反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0149】

工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応する。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0150】

工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。

【0151】

工程(a-4)において、
R₆がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られる。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。カップリング剤は、EDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の、アミド化のための従来のカップリング剤である。

【0152】

R₆がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られる。反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0153】

方法の別の好ましい実施形態によれば、工程(a-5)の反応条件は以下のとおりである。

【0154】

R₅がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)である。反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。

【0155】

R₅がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸の存在下で行われる。

【0156】

R₅がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd、ラネーニッケル、Niである。使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。

【0157】

R₅がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤は、好ましくはDDQ又は硝酸セリウムアンモニウムである。

【0158】

R₅がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われる。例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができる。

【0159】

方法の特に好ましい実施形態において、R₅は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1、a-2、a-3及びa-4のみを含む。

【0160】

第7の態様において、本発明は、エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩

【0161】

【化59】

の調製方法であって、以下の工程:
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程

【0162】

【化60】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【0163】

【化61】

(式中、R₆は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R₅が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R₅がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタット

【0164】

【化62】

を得る工程
がさらに実施される、方法を提供する。

【0165】

好ましい実施形態において、R₅は、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、又はEt₃Siである。

【0166】

別の好ましい実施形態において、R₆は、クロロ又はスクシミジルオキシである。

【0167】

さらなる好ましい実施形態において、工程(a-3)では、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。

【0168】

工程(a-4)において、
R₆がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られる。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。カップリング剤は、EDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の、アミド化のための従来のカップリング剤である。

【0169】

R₆がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られる。反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。

【0170】

別の好ましい実施形態において、工程(a-5)の反応条件は以下のとおりである。

【0171】

R₅がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)である。反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。

【0172】

R₅がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸の存在下で行われる。

【0173】

R₅がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。

【0174】

R₅がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤は、好ましくはDDQ又は硝酸セリウムアンモニウムである。

【0175】

R₅がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われる。例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができる。

【0176】

特に好ましい実施形態において、R₅は水素であり、方法は上記の反応工程(a-3)及び(a-4)のみを含む。

【0177】

第8の態様において、本発明は、式VII:

【0178】

【化63】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物を提供する。

【0179】

好ましい実施形態において、式VIIの化合物は、式XII:

【0180】

【化64】

の構造を有する。

【0181】

第9の態様において、本発明は、式VII、

【0182】

【化65】

(式中、R₅は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【0183】

【化66】

(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程

【0184】

【化67】

を含む、方法を提供する。

【0185】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式VIIの化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【0186】

【化68】

(式中、R₁、R₂及びR₄のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【0187】

【化69】

(式中、R₅は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、Me₃Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH₂Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R₅が水素である化合物Vを得る工程、

【0188】

【化70】

又は
化合物IVを還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【0189】

【化71】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R₅が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【0190】

【化72】

又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R₅が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【0191】

【化73】

及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【0192】

【化74】

(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程

【0193】

【化75】

を含む、方法を提供する。

【0194】

好ましい実施形態において、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニル又はベンジルである。

【0195】

別の好ましい実施形態において、R₄はイソプロピルであり、R₁及びR₂はフェニルである。

【0196】

別の好ましい実施形態において、R₅は、シリル保護基、例えば、t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、又はEt₃Siである。

【0197】

特に好ましい実施形態において、R₅は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1及びa-2のみを含む。

【0198】

上記の方法において、工程c-1、c-2、c-3、a-1及びa-2の反応条件は上記のとおりである。

【0199】

第10の態様において、本発明は、(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aを提供する。

【0200】

【化76】

【0201】

一実施形態において、結晶型Aは、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

【0202】

好ましい実施形態において、結晶型Aは、2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

【0203】

さらなる好ましい実施形態において、結晶型Aは、2シータ角度(°):6.4、11.4、12.3、17.5、18.5、19.9、21.3、22.9、24.1、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

【0204】

より好ましい実施形態において、結晶型Aは、図1に示すX線粉末回折パターンを有する。

【0205】

一実施形態において、結晶型Aは、図3に示す熱重量分析(TGA)グラフをさらに有する。

【0206】

一実施形態において、結晶型Aは、図4に示す示差走査熱分析(DSC)グラフをさらに有する。

【0207】

先行技術と比較して、本発明により提供されるエリグルスタット及びその主要な中間体の調製方法は、原料を入手しやすく、方法の技術が簡潔であり、安全であり、環境に優しいという利点を有する。さらに、方法の全体的収率は高く、生成物は良好な純度を有し、その品質は安定している。したがって、本発明は、有効医薬成分の工業生産及びコストの削減にとって有用である。

【実施例】

【0208】

本発明の実施形態は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の実施例は、本発明のさらなる理解を助けるために提供されるものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。

【0209】

[実施例1]
3-((2S,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシプロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(化合物III-1)の調製

【0210】

【化77】

10mmolの化合物I(ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルである)を100mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに12mmolの四塩化チタンを-78℃で滴下添加した。混合物を20分間撹拌した後、15mmolのDIPEAを添加した。混合物をさらに3時間撹拌した後、20mmolのN-メチルピロリドンを添加した。添加が完了した後、反応混合物を30分間撹拌し、次いで、15mmolの2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ホルムアルデヒドを添加した。添加が完了した後、反応混合物を30分間維持した。反応混合物を-20～30℃に加温し、その温度で2時間維持した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.5gの化合物III-1生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.26 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.15-5.13(m, 1H),4.59 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.22 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 168.06, 153.28, 143.56, 143.49, 138.15, 132.56, 129.31, 129.20, 128.96, 126.05, 125.81, 119.24, 117.29, 115.32, 73.70, 70.65, 65.69, 64.35, 64.29, 57.90.; HR-MS (ESI) C₂₀H₁₉O₆N₄ (M+H)⁺の計算値: 411.1305, 実測値411.1312.

【0211】

[実施例2]
(S)-3-((2S,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(化合物IV、ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅はトリメチルシリルである)の調製

【0212】

【化78】

10mmolの化合物III-1(ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミンを添加し、次いで、11mmolの塩化トリメチルシリルをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.3gの化合物IV(ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅はトリメチルシリルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.26 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.24 (dd, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 4H) , 0.07 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 167.86, 153.04, 143.34, 143.28, 138.11, 133.37, 129.30, 128.96, 125.78, 119.41, 116.98, 115.48, 75.30, 70.46, 66.08, 64.33, 64.30, 57.90, -0.29.; HR-MS (ESI) C₂₃H₂₇O₆N₄ (M+H)⁺の計算値: 483.1700, 実測値483.1717.

【0213】

[実施例3]
(S)-3-((2S,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(化合物IV、ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製

【0214】

【化79】

10mmolの化合物III-1(ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミンを添加し、次いで、11mmolのtert-ブチルジメチルシリルクロリドをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.8gの化合物IV(ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.67 (ddt, 1H), 5.44 (dt, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 4.10 (dd, 1H), 0.85 (s, 7H), -0.06 (s, 4H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 171.90, 154.26, 143.28, 143.18, 137.83, 133.03, 128.25, 128.02, 127.45, 120.01, 114.41, 112.33, 76.73, 69.67, 63.72, 63.26, 63.20, 57.36, 25.61, 17.98, -4.77.; HR-MS (ESI) C₂₆H₃₂O₆N₄Si (M+H)⁺の計算値: 524.2091, 実測値524.2084.

【0215】

[実施例4]
(1R,2R)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-1,3-ジオール(化合物XI)の調製

【0216】

【化80】

7mmolの化合物III-1を60mlのテトラヒドロフランと10mlの水との混合溶媒に溶解させ、そこに0℃で35mmolの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃に加温し、その温度で3時間維持した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.7gの化合物XIを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.80-6.89 (m, 3H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.4, 133.5, 118.9, 117.7, 114.8, 74.1, 68.8, 64.0, 62.9; HR-MS (ESI) C₁₁H₁₄O₄N₃ (M+H)⁺の計算値: 252.0984, 実測値252.0988.

【0217】

[実施例5]
(2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-1- オール(化合物V、ここで、R₅はトリメチルシリルである)の調製

【0218】

【化81】

7mmolの化合物IVを60mlのテトラヒドロフランと10mlの水との混合溶媒に溶解させ、そこに0℃で35mmolの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃に加温し、その温度で3時間維持した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.5gの化合物Vを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.68 (t, 1H), 0.16 (s, 7H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.14, 143.12, 133.45, 119.83, 114.35, 112.44, 76.61, 68.15, 63.63, 63.60, 62.78, -0.26.; HR-MS (ESI) C₁₄H₂₁O₄N₃Si (M+H)⁺の計算値: 323.1301, 実測値323.1321.

【0219】

[実施例6]
(2R,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-1-オール(化合物V、ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製

【0220】

【化82】

7mmolの化合物IVを60mlのテトラヒドロフランと10mlの水との混合溶媒に溶解させ、そこに0℃で35mmolの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃に加温し、その温度で3時間維持した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.8gの化合物Vを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.69 (ddd, 1H), 3.60 (td, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 2.68 (t, 1H), 0.84 (s, 6H), 0.02 (s, 4H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.14, 143.14, 133.42, 119.89, 114.34, 112.39, 76.07, 68.60, 63.47, 63.44, 62.45, 25.59, 18.00, -4.76.; HR-MS (ESI) C₁₇H₂₇O₄N₃Si (M+H)⁺の計算値: 365.1771, 実測値365.1782.

【0221】

[実施例7]
(1R,2S)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソ-3-((S)-2-オキソ-4-フェニルオキサゾリジン-3-イル)プロピルベンゾエート(化合物IV、ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅はベンゾイルである)の調製

【0222】

【化83】

10mmolの化合物III-1(ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミンを添加し、次いで、11mmolの塩化ベンゾイルをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.9gの化合物VI(ここで、R₁及びR₂は水素であり、R₄はフェニルであり、R₅はベンゾイルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17-8.07(m, 2H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.49-7.45(m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.30-5.27 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.25 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 167.55, 165.53, 153.74, 143.86, 143.58, 138.17, 134.56, 133.66, 130.56, 130.03, 129.28, 129.19, 128.96, 128.94, 128.88, 128.61, 125.91, 119.49, 117.54, 115.48, 74.88, 70.88, 68.31, 64.42, 64.34, 64.30, 58.11.; HR-MS (ESI) C₂₇H₂₃O₇N₄ (M+H)⁺の計算値: 515.1567, 実測値515.1558.

【0223】

[実施例8]
(1R,2R)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-1,3-ジオール(化合物XI)の調製

【0224】

【化84】

7mmolの化合物XI-1を60mlのテトラヒドロフランに溶解させ、そこに0℃で14mmolの水素化ホウ素ナトリウム及び8mmolの三フッ化ホウ素エーテラートを添加した。添加が完了した後、温度を維持しながら反応混合物を3時間撹拌した。反応が完了した後、希釈塩酸を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.4gの化合物XIを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.80-6.89 (m, 3H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.4, 133.5, 118.9, 117.7, 114.8, 74.1, 68.8, 64.0, 62.9; HR-MS (ESI) C₁₁H₁₄O₄N₃ (M+H)⁺の計算値: 252.0984, 実測値252.0988.

【0225】

[実施例9]
(2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物VI、ここで、R₅はトリメチルシリルである)の調製

【0226】

【化85】

9mmolの化合物V(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミン及び10mgのDMAPを添加した。10mmolのp-トルエンスルホニルクロリドをゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、3.7gの化合物VI(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75-7.73 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 2H), 6.68(dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.93 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.00 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, cdcl₃) δ 145.07, 143.56, 143.49, 133.13, 132.44, 129.88, 127.97, 119.43, 117.30, 115.32, 74.63, 68.37, 65.95, 64.29, 64.27, 26.89, -0.12.; HR-MS (ESI) C₂₁H₂₈O₆N₃SSi (M+H)⁺の計算値: 478.1468, 実測値478.1463.

【0227】

[実施例10]
(2R,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物VI、ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製

【0228】

【化86】

9mmolの化合物V(ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミン及び10mgのDMAPを添加した。10mmolのp-トルエンスルホニルクロリドをゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.2gの化合物VI(ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (dq, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 5H), 3.96 (dd, 1H), 3.61 (q, 1H), 2.37 (d, 3H), 0.85 (s, 7H), -0.06 (s, 4H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.59, 143.21, 143.16, 134.03, 133.24, 129.69, 128.09, 120.03, 114.38, 112.44, 76.17, 68.10, 66.52, 63.59, 63.56, 25.61, 21.53, 17.98, -4.80.; HR-MS (ESI) C₂₄H₃₃O₆N₃SSi (M+H)⁺の計算値: 519.1859, 実測値519.1866.

【0229】

[実施例11]
(2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物VI、ここで、R₅水素である)の調製

【0230】

【化87】

9mmolの化合物XI(ここで、R₅は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミン及び10mgのDMAPを添加した。10mmolのp-トルエンスルホニルクロリドをゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、3.5gの化合物VI(ここで、R₅は水素である)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75-6.87 (m, 3H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.11 (dd, J = 3.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 2.45 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 145.5, 144.2, 143.9, 132.1, 129.7, 128.3, 119.0, 117.9, 114.8, 73.1, 69.1, 65.7, 64.1; HR-MS (ESI) C₁₈H₂₀O₆N₃S (M+H)⁺の計算値: 406.1037, 実測値406.1035.

【0231】

[実施例12]
1-((2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)ピロリジン(化合物VII、ここで、R₅はトリメチルシリルである)の調製

【0232】

【化88】

5mmolの化合物VI(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を50mlのDMFに溶解させ、そこに15mmolのピロリジンを添加した。反応物を60℃で10時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.0gの化合物VII(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.82-5.74 (m, 3H), 4.60 (d, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 5H), 2.33 (dd, 1H), 1.75-1.72 (m, 4H), 0.03 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 160.05, 139.96, 128.98, 128.47, 125.97, 72.29, 64.26, 64.19, 56.28, 54.07, 23.45, 21.74, 0.09.; HR-MS (ESI) C₁₈H₃₁O₃N₂Si (M+H)⁺の計算値: 376.1931, 実測値376.1940.

【0233】

[実施例13]
(1R,2R)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物XII)の調製

【0234】

【化89】

5mmolの化合物VI(ここで、R₅は水素である)を50mlのDMFに溶解させ、そこに15mmolのピロリジンを添加した。反応物を60℃で10時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.1gの化合物XIIを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.82-6.92 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.81-2.87 (m, 1H), 1.96 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.7, 134.1, 119.8, 117.5, 115.9, 75.5, 64.1, 63.9, 56.7, 54.4, 23.8; HR-MS (ESI) C₁₅H₂₁O₃ N₄ (M+H)⁺の計算値: 305.1608, 実測値305.1611.

【0235】

[実施例14]
1-((2R,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロピル)ピロリジン(化合物XII)の調製

【0236】

【化90】

5mmolの化合物VI(ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)を50mlのDMFに溶解させ、そこに15mmolのピロリジンを添加した。反応物を60℃で10時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.1gの化合物XIIを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.47 (q, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.53 (dd, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.84 (七重線, 4H), 0.84 (s, 7H), 0.02 (s, 4H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.18, 143.15, 132.60, 120.03, 114.34, 112.38, 78.23, 63.80, 63.78, 63.69, 59.99, 54.51, 25.61, 23.73, 18.03, -4.78.; HR-MS (ESI) C₂₁H₃₄O₃ N₄Si (M+H)⁺の計算値: 418.2400, 実測値418.2413.

【0237】

[実施例15]
(1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-1-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-2-アミン(化合物VIII、ここで、R₅はトリメチルシリルである)の調製

【0238】

【化91】

4mmolの化合物VII(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を200mlのメタノールに溶解させ、そこに20mgの5%Pd/Cを添加した。0.1MPaの水素圧下、25℃で、10時間、反応を行った。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、1.3gの化合物VIII(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.59 (d, 2H), 3.25 (qt, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 0.16 (s, 7H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.16, 142.99, 134.17, 120.00, 114.33, 112.41, 78.06, 63.52, 63.50, 61.58, 54.57, 53.62, 23.64, -0.26.; HR-MS (ESI) C₁₈H₃₀O₃ N₂Si (M+H)⁺の計算値: 350.2026, 実測値350.2032.

【0239】

[実施例16]
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物VIII、ここで、R₅は水素である)の調製

【0240】

【化92】

2mmolの化合物XII(ここで、R₅は水素である)を100mlのメタノールに溶解させ、そこに10mgの5%Pd/Cを添加した。0.1MPaの水素圧下、25℃で、10時間、反応を行った。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、0.6gの化合物VIII(ここで、R₅は水素である)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.77-6.85 (m, 3H), 5.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.15-4.21 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.07-2.11 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 4H), 1.51-1.56 (m, 2H), 1.22-1.33 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.1, 143.2, 142.7, 134.6, 119.2, 117.3, 115.1, 75.6, 64.5, 57.9, 55.1, 52.0, 36.5, 31.7, 29.5, 29.1, 25.8, 23.4, 22.7, 13.9. HR-MS (ESI) C₂₃H₃₇O₄ N₂ (M+H)⁺の計算値: 405.2748, 実測値405.2741.

【0241】

[実施例16a]
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オールの結晶型Aの調製

【0242】

【化93】

【0243】

5%NaOH溶液の調製:10gの水酸化ナトリウムを190gの水に添加し、溶解させ、溶液を使用時まで保管した。

【0244】

清潔で乾燥した1000ml反応用ボトルに、100gのELG-4-PTA及び200gの飲料水を添加し、事前に調製した5%NaOH溶液を撹拌下で添加した。得られた溶液を適切に0.5時間攪拌したところ、異なる層が形成された。有機層を200gの飲料水で洗浄し、層を分離させて有機層を得、そこに10gのトリエチルアミン及び6gのPd/Cを添加した。0.3～0.5Mpaの圧力で、20～30℃の制御温度において、12～18時間、反応を実施した。反応が完了した後、反応雰囲気を窒素ガスで置き換え、次いで、混合物を35～40℃に加温し、溶解させ、濾過して、濾液を得た。外部温度を≦45℃に制御しながら、減圧下で、濾液をイソプロピルアセテート中約240gのELG-5の溶液に濃縮した。この溶液に17gの飲料水を添加した。得られた溶液を撹拌して結晶を沈殿させ、温度を-5～5℃まで下げ、結晶化のために2時間維持した。得られた混合物を濾過し、ヘキサンですすぎ、≦40℃の制御外部温度において、減圧下で乾燥させ、(一水和物として)55g～65gの白色固体を得た。

【0245】

1.結晶型AのX線回折測定:

【0246】

【表1】

【0247】

結果は、結晶型Aが、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを示している。

【0248】

特に、結晶型Aは、2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

【0249】

より詳細には、結晶型Aは、2シータ角度(°):6.4、11.4、12.3、17.5、18.5、19.9、21.3、22.9、24.1、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

【0250】

結晶型AのX線回折実験の結果を図1及び2に示す。

【0251】

2.結晶型Aの熱重量分析(TGA)

【0252】

【表2】

【0253】

TGAは、100℃になる前に結晶が総重量の6.0%を漸進的に失い、溶媒が除去された温度は約50℃であり、試料は約150℃で分解されたことを示した。

【0254】

結晶型AのTGA実験の結果を図3に示した。

【0255】

3.結晶型Aの示差走査熱分析(DSC)実験

【0256】

【表3】

【0257】

DSCは、試料は68℃～91℃の間に吸熱ピークを有し、吸熱ピークの開始値は82.9℃であり、ピーク値は85.9℃であることを示した。

【0258】

結晶型AのDSC実験の結果を図4に示した。

【0259】

[実施例17]
(1R,2R))-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(化合物VIII、ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製

【0260】

【化94】

2mmolの化合物VII(ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)を100mlのメタノールに溶解させ、そこに10mgの5%Pd/Cを添加した。0.1MPaの水素圧下、25℃で、10時間、反応を行った。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、1.1gの化合物VIII(ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.67 (dt, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.59 (d, 2H), 3.24 (qt, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.74 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 0.84 (s, 7H), 0.01 (s, 4H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 143.17, 143.04, 134.13, 120.03, 114.33, 112.46, 76.86, 63.55, 63.52, 61.53, 54.58, 53.69, 25.61, 23.74, 17.89, -4.79.; HR-MS (ESI) C₂₁H₃₆O₃ N₂Si (M+H)⁺の計算値: 392.2495, 実測値392.2483.

【0261】

[実施例18]
N-((1R,2R))-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-((トリメチルシリル)オキシ)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)オクタンアミド(化合物X、ここで、R₅はトリメチルシリルである)の調製

【0262】

【化95】

1mmolの化合物VIII(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を、30mlのDMFに溶解させ、そこに1.5mmolのDIPEA及び1.2mmolの化合物IX(ここで、R₆はスクシミジルオキシである)を添加した。添加が完了した後、反応を25℃で24時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、0.5gの化合物Xを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.76 - 6.59 (m, 3H), 5.77 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (q, 1H), 3.99 (dtd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 4H), 2.24 (dd, 1H), 2.03 (td, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.45 (p, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 8H), 0.82 (t, 3H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 172.55, 171.02, 142.91, 142.34, 135.90, 118.63, 116.57, 114.67, 71.33, 64.26, 64.18, 60.31, 56.47, 55.06, 54.26, 53.94, 36.76, 31.61, 29.03, 29.01, 25.64, 23.59, 22.59, 20.97, 14.14, 14.05, 1.36.; HR-MS (ESI) C₁₈H₃₁O₃N₂Si (M+H)⁺の計算値: 477.3149, 実測値477.3155.

【0263】

[実施例19]
N-((1R,2R))-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)オクタンアミド(化合物X、ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製

【0264】

【化96】

1mmolの化合物VIII(ここで、R₅はtert-ブチルジメチルシリルである)を、30mlのDMFに溶解させ、そこに1.5mmolのDIPEA及び1.2mmolの化合物IX(ここで、R₆はスクシミジルオキシである)を添加した。添加が完了した後、反応を25℃で24時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、0.9gの化合物Xを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04 (ddd, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 4.11 (dq, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.26 (dt, 1H), 2.19 (dt, 1H), 1.83 (p, 4H), 1.63 (dt, 1H), 1.47 (dt, 1H), 1.39 - 1.14 (m, 7H), 0.94 - 0.84 (m, 3H), 0.85 (s, 6H), -0.06 (s, 4H).; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.41, 143.16, 143.13, 134.01, 120.36, 114.37, 112.72, 76.42, 63.59, 63.56, 60.11, 54.61, 54.20, 35.54, 31.26, 28.68, 28.40, 25.62, 25.07, 23.79, 22.79, 17.98, 14.06, -4.76.; HR-MS (ESI) C₂₉H₅₀O₄N₂Si (M+H)⁺の計算値: 518.3540, 実測値518.3549.

【0265】

[実施例20]
エリグルスタットの調製

【0266】

【化97】

1mmolの化合物VIII(ここで、R₅は水素である)を、30mlのDMFに溶解させ、そこに1.5mmolのDIPEA及び1.2mmolの化合物IX(ここで、R₆はスクシミジルオキシである)を添加した。添加が完了した後、反応を25℃で24時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、0.3gのエリグルスタットを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.72-6.90 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.15-4.19 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 4H) , 2.10 (t, 2H) ,1.73-1.82 (m, 4H) ,1.46-1.57 (m, 2H) ,1.15-1.30 (m, 8H) ,0.88 (t, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.47, 143.25, 143.17, 135.21, 120.41, 114.34, 112.85, 74.96, 63.81, 63.60, 59.47, 54.48, 53.67, 35.86, 31.39, 28.44, 28.27, 25.39, 23.75, 22.71, 14.08. HR-MS (ESI) C₂₃H₃₇O₂ N₄ (M+H)⁺の計算値: 405.2753, 実測値405.2760.

【0267】

[実施例21]
エリグルスタットの調製

【0268】

【化98】

1mmolの化合物X(ここで、R₅はトリメチルシリルである)を30mlのTHFに溶解させ、そこに20mlの2N HClを添加した。添加が完了した後、反応を25℃で2時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで1回洗浄した。得られた有機相を乾燥させ、濃縮して、0.4gのエリグルスタットを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.72-6.90 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.15-4.19 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 4H) , 2.10 (t, 2H) ,1.73-1.82 (m, 4H) ,1.46-1.57 (m, 2H) ,1.15-1.30 (m, 8H) ,0.88 (t, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.47, 143.25, 143.17, 135.21, 120.41, 114.34, 112.85, 74.96, 63.81, 63.60, 59.47, 54.48, 53.67, 35.86, 31.39, 28.44, 28.27, 25.39, 23.75, 22.71, 14.08. HR-MS (ESI) C₂₃H₃₇O₂ N₄ (M+H)⁺の計算値: 405.2753, 実測値405.2760.
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩

【化99】

の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【化100】

(式中、R ₅ は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させて、化合物VIIを得る工程、

【化101】

(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び

【化102】

(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【化103】

(式中、R ₆ は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R ₅ が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R ₅ がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【化104】

がさらに実施される、方法。
［実施形態２］
R ₅ が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、又はMe ₃ Siである、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
R ₆ が、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態1に記載の方法。
［実施形態４］
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応が行われ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて行うことができ；使用される触媒は、DMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
［実施形態５］
工程(a-2)において、ピロリジンが、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒が、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態６］
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒が、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) ₂ 、Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬が、好ましくはトリフェニルホスフィンである、実施形態1から5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］
工程(a-4)において:
R ₆ がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R ₆ がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態1から6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］
工程(a-5)において、反応条件が、
R ₅ がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na ₂ CO ₃ 、K ₂ CO ₃ から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R ₅ がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R ₅ がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) ₂ 、Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R ₅ がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであるること、又は R ₅ がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ；例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
R ₅ が水素であり、上記反応工程(a-1)、(a-2)、(a-3)及び(a-4)のみを含む、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
式V:

【化105】

(式中、R ₅ は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
［実施形態１１］
式XI:

【化106】

の構造を有する、実施形態10に記載の化合物。
［実施形態１２］
式V

【化107】

(式中、R ₅ は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化108】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、R ₅ が上記で定義したヒドロキシ保護基である化合物IVを得る工程、

【化109】

及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R ₅ が水素である化合物Vを得る工程、

【化110】

又は
化合物IVを還元して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化111】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R ₅ が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【化112】

又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程

【化113】

を含む、方法。
［実施形態１３］
R ₁ 及びR ₂ が水素であり、R ₄ がフェニル又はベンジルである、実施形態12に記載の方法。
［実施形態１４］
R ₄ がイソプロピルであり、R ₁ 及びR ₂ がフェニルである、実施形態12に記載の方法。
［実施形態１５］
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であること、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na ₂ CO ₃ 、又はK ₂ CO ₃ から選択されること、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること
である、実施形態12から14のいずれかに記載の方法。
［実施形態１６］
式IV

【化114】

(式中、R ₅ は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル若しくはハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、

【化115】

及び
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【化116】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
を含む、方法。
［実施形態１７］
R ₁ 及びR ₂ が水素であり、R ₄ がフェニル又はベンジルである、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１８］
R ₄ がイソプロピルであり、R ₁ 及びR ₂ がフェニルである、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１９］
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、又は
工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であることである、実施形態16から18のいずれかに記載の方法。
［実施形態２０］
式III

【化117】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化118】

を含む、方法。
［実施形態２１］
R ₁ 及びR ₂ が水素であり、R ₄ がフェニル又はベンジルである、実施形態20に記載の方法。
［実施形態２２］
R ₄ がイソプロピルであり、R ₁ 及びR ₂ がフェニルである、実施形態20に記載の方法。
［実施形態２３］
工程c-1の反応条件が、以下:
ルイス酸が、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬が、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤がN-メチルピロリドンであること
である、実施形態20から22のいずれかに記載の方法。
［実施形態２４］
エリグルスタット

【化119】

の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化120】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【化121】

(式中、R ₅ は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程により式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R ₅ が水素である化合物Vを得る工程、

【化122】

又は
化合物IVを還元して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化123】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R ₅ が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【化124】

又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化125】

及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、

【化126】

(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、

【化127】

(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び

【化128】

(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【化129】

を含み、
R ₅ が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R ₅ がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【化130】

(式中、
R ₆ は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法。
［実施形態２５］
R ₁ 及びR ₂ が水素であり、R ₄ がフェニル又はベンジルである、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］
R ₄ がイソプロピルであり、R ₁ 及びR ₂ がフェニルである、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２７］
R ₆ が、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態24から26のいずれかに記載の方法。
［実施形態２８］
R ₅ が、水素又はシリル保護基である、実施形態24から27のいずれかに記載の方法。
［実施形態２９］
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na ₂ CO ₃ 、又はK ₂ CO ₃ から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、実施形態24から28のいずれかに記載の方法。
［実施形態３０］
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) ₂ 、Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において:
R ₆ がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R ₆ がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態24から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３１］
工程(a-5)において、反応条件が、
R ₅ がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na ₂ CO ₃ 、又はK ₂ CO ₃ から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R ₅ がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R ₅ がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) ₂ 、Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R ₅ がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R ₅ がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ、例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］
R ₅ は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1、a-2、a-3及びa-4のみを含む、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩

【化131】

の調製方法であって、以下の工程:
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程

【化132】

(式中、R ₅ は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程

【化133】

(式中、R ₆ は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R ₅ が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R ₅ がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程

【化134】

がさらに実施される、方法。
［実施形態３４］
R ₅ が、好ましくは、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、又はEt ₃ Siである、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３５］
R ₆ が、好ましくは、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態33又は34に記載の方法。
［実施形態３６］
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) ₂ 、Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において、
R ₆ がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R ₆ がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、
実施形態33から35のいずれかに記載の方法。
［実施形態３７］
工程(a-5)において、反応条件が、
R ₅ がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na ₂ CO ₃ 、K ₂ CO ₃ から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R ₅ がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R ₅ がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) ₂ 、Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R ₅ がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R ₅ がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ；例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態33から36のいずれかに記載の方法。
［実施形態３８］
R ₅ が水素であり、上記反応工程(a-3)及び(a-4)のみを含む、実施形態33から36のいずれかに記載の方法。
［実施形態３９］
式VII:

【化135】

(式中、R ₅ は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
［実施形態４０］
式XII:

【化136】

の構造を有する、実施形態39に記載の化合物。
［実施形態４１］
式VII

【化137】

(式中、R ₅ は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【化138】

(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程

【化139】

を含む、方法。
［実施形態４２］
以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程

【化140】

(式中、R ₁ 、R ₂ 及びR ₄ のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程

【化141】

(式中、R ₅ は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、Et ₃ Si、Me ₃ Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH ₂ Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R ₅ が水素である化合物Vを得る工程、

【化142】

又は
化合物IVを還元して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化143】

又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R ₅ が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、

【化144】

又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R ₅ が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、

【化145】

及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程

【化146】

(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程

【化147】

を含む、実施形態41に記載の方法。
［実施形態４３］
R ₁ 及びR ₂ が水素であり、R ₄ がフェニル又はベンジルである、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４４］
R ₄ がイソプロピルであり、R ₁ 及びR ₂ がフェニルである、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４５］
R ₅ が、シリル保護基、例えば、t-BuMe ₂ Si、t-BuPh ₂ Si、(i-Pr) ₃ Si、又はEt ₃ Siである、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］
R ₅ が水素であり、反応工程c-1、c-3、a-1及びa-2のみを含む、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４７］
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na ₂ CO ₃ 、又はK ₂ CO ₃ から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、実施形態41から46のいずれかに記載の方法。
［実施形態４８］
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、又は
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、実施形態41から47のいずれかに記載の方法。
［実施形態４９］
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水和物の結晶型Aであって、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶型A。
［実施形態５０］
2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、実施形態49に記載の結晶型A。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】