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7105430ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B1)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-07-14
(45)【発行日】2022-07-25
(54)【発明の名称】ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 403/14 20060101AFI20220715BHJP
【ＦＩ】
C07D403/14 CSP
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2022525557
(86)(22)【出願日】2022-02-17
(86)【国際出願番号】 JP2022006496
【審査請求日】2022-04-28
(31)【優先権主張番号】P 2021068672
(32)【優先日】2021-04-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2021105802
(32)【優先日】2021-06-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2021153819
(32)【優先日】2021-09-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(73)【特許権者】
【識別番号】504173471
【氏名又は名称】国立大学法人北海道大学
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】立花 裕樹
(72)【発明者】
【氏名】上原 彰太
(72)【発明者】
【氏名】宇納 佑斗
(72)【発明者】
【氏名】中原 健二
(72)【発明者】
【氏名】垰田 善之
(72)【発明者】
【氏名】山津 維子
(72)【発明者】
【氏名】安藤 茂
(72)【発明者】
【氏名】佐々木 道仁
【審査官】松澤 優子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１０／０９２９６６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１２／０２０７４９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】LIU,Y. et al.，European Journal of Medicinal Chemistry，2020年，Vol.206，112711，https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112711
【文献】AKAJI,K. et al.，molecules，2020年，Vol.25，3920，https://doi:10.3390/molecules25173920
【文献】OLUBIYI,O.O. et al.，molecules，2020年，Vol.25，3193，https://doi:10.3390/molecules25143193
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式：【化1】
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項2】
コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項3】
式（Ｉ－Ｂ）：【化2】
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体。
【請求項4】
式（Ｉ－Ｂ）：【化3】
で示される化合物およびフマル酸が、１：１のモル比で存在する請求項３記載の複合体。
【請求項5】
式（Ｉ－Ｂ）：
【化4】
で示される化合物のフマル酸共結晶。
【請求項6】
式（Ｉ－Ｂ）：
【化5】
で示される化合物およびフマル酸が、１：１のモル比で存在する請求項５記載のフマル酸共結晶。
【請求項7】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークを有するフマル酸共結晶Ｉ形である、請求項６記載のフマル酸共結晶。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８±０．２°、９．５±０．２°、１０．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．６±０．２°、２２．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークを有するフマル酸共結晶Ｉ形である、請求項６記載のフマル酸共結晶。
【請求項9】
ラマンスペクトルにおいて、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有するフマル酸共結晶Ｉ形である、請求項６記載のフマル酸共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、およびコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩の結晶および共結晶、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約３０キロベースのゲノムサイズを有し、既知のＲＮＡウイルスでは最大級の一本鎖＋鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属の４つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の２種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）およびベータコロナウイルス属の５種類（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の計７種類が知られている。この内、４種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は風邪の病原体であるが、残りの３種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。
【0003】
２０１９年１２月に中国武漢で発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は急速に国際社会に蔓延し、２０２０年３月１１日にＷＨＯよりパンデミックが表明された。２０２２年１月２８日時点で確認された感染者数は３．６億人以上、死者数は５６３万人以上に達する（非特許文献１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主な感染経路として飛沫感染、接触感染およびエアロゾル感染が報告されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は３時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている（非特許文献２）。潜伏期間は２～１４日程度であり、発熱（８７．９％）、空咳（６７．７％）、倦怠感（３８．１％）、痰（３３．４％）等の風邪様症状が典型的である（非特許文献３）。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。
【0004】
本邦においては、既存薬のドラッグリポジショニングから、抗ウイルス薬であるレムデシビル、抗炎症薬であるデキサメタゾン、リウマチ薬であるバリシチニブがＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬として承認され、２０２２年１月に抗ＩＬ－６受容体抗体であるトシリズマブが追加承認されている。また、２０２１年７月に、抗体カクテル療法であるロナプリーブ（カシリビマブ／イムデビマブ）が特例承認され、２０２１年９月にソトロビマブが特例承認され、２０２１年１２月にモルヌピラビルが特例承認された。これらの薬剤についての有効性や安全性については、十分なエビデンスが得られていない。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬の創製は急務である。
【0005】
コロナウイルスは、細胞に感染すると、２つのポリタンパク質を合成する。この２つのポリタンパク質中には、新たなウイルス粒子を作り出すための構造タンパク質、ウイルスゲノムを作る複製複合体、２つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。２つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、３ＣＬプロテアーゼ（メインプロテアーゼ）である（非特許文献４）。
３ＣＬプロテアーゼを標的とした、ＣＯＶＩＤ－１９治療薬としては、２０２１年６月、Ｐｆｉｚｅｒ社によるＰＦ－００８３５２３１のプロドラッグであるＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）のＰｈａｓｅ１ｂ試験の完了がＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４５３５１６７）。また、２０２１年３月、Ｐｆｉｚｅｒ社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬ＰＦ－０７３２１３３２のＰｈａｓｅ１試験を開始すると発表した。ＰＦ－００８３５２３１、ＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒおよびＰＦ－０７３２１３３２の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる（非特許文献５、１２および１３、ならびに特許文献６および７）。
ＰＦ－００８３５２３１：
Ｌｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）：
ＰＦ－０７３２１３３２：
さらに２０２１年７月、ハイリスク因子を持つＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした、ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビル併用のＰｈａｓｅ２／３試験が開始されることがＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４９６０２０２）。また、２０２１年１１月、Ｐｆｉｚｅｒ社のホームページにおいて、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）（ＰＦ－０７３２１３３２；リトナビル）は、成人のハイリスク患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを８９％減少させたことが報告された（非特許文献１４）。さらに、２０２１年１２月、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）は米国で緊急使用許可が承認され、２０２２年２月１０日にパキロビッド（登録商標）パックが日本で特例承認された。
３ＣＬプロテアーゼを標的とした、ＣＯＶＩＤ－１９治療薬としては、２０２１年６月、Ｐｆｉｚｅｒ社によるＰＦ－００８３５２３１のプロドラッグであるＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）のＰｈａｓｅ１ｂ試験の完了がＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４５３５１６７）。また、２０２１年３月、Ｐｆｉｚｅｒ社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬ＰＦ－０７３２１３３２のＰｈａｓｅ１試験を開始すると発表した。ＰＦ－００８３５２３１、ＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒおよびＰＦ－０７３２１３３２の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる（非特許文献５、１２および１３、ならびに特許文献６および７）。
ＰＦ－００８３５２３１：
【化1】
Ｌｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）：
【化2】
ＰＦ－０７３２１３３２：
【化3】
さらに２０２１年７月、ハイリスク因子を持つＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした、ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビル併用のＰｈａｓｅ２／３試験が開始されることがＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４９６０２０２）。また、２０２１年１１月、Ｐｆｉｚｅｒ社のホームページにおいて、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）（ＰＦ－０７３２１３３２；リトナビル）は、成人のハイリスク患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを８９％減少させたことが報告された（非特許文献１４）。さらに、２０２１年１２月、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）は米国で緊急使用許可が承認され、２０２２年２月１０日にパキロビッド（登録商標）パックが日本で特例承認された。
【0006】
３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が非特許文献５～８に開示されているが、いずれの文献においても本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
Ρ２Ｘ３および／またはΡ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有するトリアジン誘導体およびウラシル誘導体が特許文献１～４および８～１２に開示されているが、いずれの文献においても、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
抗腫瘍効果を有するトリアジン誘導体が非特許文献９～１１に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
ガラニン受容体調節作用を有するトリアジン誘導体が特許文献５に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
Ρ２Ｘ３および／またはΡ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有するトリアジン誘導体およびウラシル誘導体が特許文献１～４および８～１２に開示されているが、いずれの文献においても、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
抗腫瘍効果を有するトリアジン誘導体が非特許文献９～１１に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
ガラニン受容体調節作用を有するトリアジン誘導体が特許文献５に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】国際公開第２０１２／０２０７４９号
【文献】国際公開第２０１３／０８９２１２号
【文献】国際公開第２０１０／０９２９６６号
【文献】国際公開第２０１４／２０００７８号
【文献】国際公開第２０１２／００９２５８号
【文献】国際公開第２０２１／２０５２９８号
【文献】国際公開第２０２１／２５０６４８号
【文献】中国特許出願公開第１１３６２０８８８号明細書
【文献】中国特許出願公開第１１３６６６９１４号明細書
【文献】中国特許出願公開第１１３７３５８３８号明細書
【文献】中国特許出願公開第１１３７７３３００号明細書
【文献】中国特許出願公開第１１３８０１０９７号明細書
【非特許文献】
【0008】
【文献】“COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University”、［online］、Johns Hopkins University、［２０２２年１月２８日検索］、インターネット<URL：https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
【文献】The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（２０２０年）、３８２巻、１５６４～１５６７頁
【文献】“Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”、［online］、２０２０年２月２８日、ＷＨＯ、［２０２１年２月８日検索］、インターネット<URL：https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>
【文献】Science（２００３年）、３００巻、１７６３～１７６７頁
【文献】“A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19”、Journal of Virology、２０２１年４月２６日、［２０２２年２月１５日検索］、インターネット<URL： https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi： 10.1128/JVI.01819-20>
【文献】Cell Research（２０２０年）、３０巻、６７８～６９２頁
【文献】Science（２０２０年）、３６８巻、４０９～４１２頁
【文献】ACS Central Science（２０２１年）、７巻、３号、４６７～４７５頁
【文献】Cancer Treatment Reviews（１９８４年）、１１巻、Supplement 1、９９～１１０頁
【文献】Contributions to Oncology（１９８４年）、１８巻、２２１～２３４頁
【文献】Arzneimittel-Forschung（１９８４年）、１１巻、６号、６６３～６６８頁
【文献】261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243
【文献】Science（２０２１年）、３７４巻、１５８６～１５９３頁
【文献】"Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study"、［online］、２０２１年１１月５日、 Pfizer Press Release、［２０２２年２月１５日検索］、インターネット＜URL：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。好ましくは、本発明は、抗ウイルス作用、特にコロナウイルスの増殖阻害作用を有する化合物、および該化合物を含有する医薬を提供する。また、本発明の目的は、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩の結晶および共結晶、ならびにそれらを含有する医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
（式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ２は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基（ただし、パラフルオロフェニル、パラクロロフェニルおよびパラメチルフェニルを除く）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
－Ｘ－は、－ＮＲ６－、－ＣＲ６Ｒ６’－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
（１）式（Ｉ）：
【化4】
（式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ２は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基（ただし、パラフルオロフェニル、パラクロロフェニルおよびパラメチルフェニルを除く）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
－Ｘ－は、－ＮＲ６－、－ＣＲ６Ｒ６’－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【化5】
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
【0011】
（ＡＡ１）式：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（ＡＡ１’）式：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（ＡＡ２）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（ＡＡ３）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害剤。
（ＡＡ４）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
（ＡＡ５）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（ＡＡ４）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（ＡＡ６）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（ＡＡ４）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（ＡＡ７）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防方法。
（ＡＡ８）コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【化6】
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（ＡＡ１’）式：
【化7】
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（ＡＡ２）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（ＡＡ３）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害剤。
（ＡＡ４）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
（ＡＡ５）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（ＡＡ４）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（ＡＡ６）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（ＡＡ４）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（ＡＡ７）上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防方法。
（ＡＡ８）コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記項目（ＡＡ１）または（ＡＡ１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【0012】
（１Ｂ）式（Ｉ－Ｂ）：
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体。
（２Ｂ）式（Ｉ－Ｂ）：
で示される化合物およびフマル酸が、１：１のモル比で存在する上記項目（１Ｂ）記載の複合体。
（３Ｂ）上記項目（１Ｂ）または（２Ｂ）記載のフマル酸共結晶。
（４Ｂ）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークを有する、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（５Ｂ）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．８±０．２°、９．５±０．２°、１０．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．６±０．２°、２２．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークを有する、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（６Ｂ’）ラマンスペクトルにおいて、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（６Ｂ）上記項目（３Ｂ）～（５Ｂ）、（６Ｂ’）のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
（７Ｂ）２９８Ｋで測定した場合に、以下の結晶学的データ：
空間群：Ｐ－１
a = ８．４ű０．５Å
b = １１.７ű０．５Å
c = １５.２ű０．５Å
α = ８３.８°±０．５°
β = ７８.９°±０．５°
γ = ７７.１°±０．５°
により特徴付けられる、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（８Ｂ）２９８Ｋで測定した場合に、実質的に以下と等しい結晶学的データ：
空間群：Ｐ－１
a = ８．４３７４Å
b = １１.６７８０Å
c = １５.１６１２Å
α = ８３.８２７°
β = ７８.８６８°
γ = ７７.１４７°
により特徴付けられる、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（９Ｂ）以下の（ａ）～（ｃ）：
（ａ）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）図３に実質的に一致するラマンスペクトル；および
（ｃ）図４に実質的に一致する示差走査熱量曲線；
から選択される１以上のスペクトルおよび／または曲線により特徴付けられる、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（１０Ｂ）上記項目（７Ｂ）～（９Ｂ）のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
【化8】
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体。
（２Ｂ）式（Ｉ－Ｂ）：
【化9】
で示される化合物およびフマル酸が、１：１のモル比で存在する上記項目（１Ｂ）記載の複合体。
（３Ｂ）上記項目（１Ｂ）または（２Ｂ）記載のフマル酸共結晶。
（４Ｂ）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークを有する、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（５Ｂ）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．８±０．２°、９．５±０．２°、１０．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．６±０．２°、２２．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークを有する、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（６Ｂ’）ラマンスペクトルにおいて、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（６Ｂ）上記項目（３Ｂ）～（５Ｂ）、（６Ｂ’）のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
（７Ｂ）２９８Ｋで測定した場合に、以下の結晶学的データ：
空間群：Ｐ－１
a = ８．４ű０．５Å
b = １１.７ű０．５Å
c = １５.２ű０．５Å
α = ８３.８°±０．５°
β = ７８.９°±０．５°
γ = ７７.１°±０．５°
により特徴付けられる、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（８Ｂ）２９８Ｋで測定した場合に、実質的に以下と等しい結晶学的データ：
空間群：Ｐ－１
a = ８．４３７４Å
b = １１.６７８０Å
c = １５.１６１２Å
α = ８３.８２７°
β = ７８.８６８°
γ = ７７.１４７°
により特徴付けられる、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（９Ｂ）以下の（ａ）～（ｃ）：
（ａ）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）図３に実質的に一致するラマンスペクトル；および
（ｃ）図４に実質的に一致する示差走査熱量曲線；
から選択される１以上のスペクトルおよび／または曲線により特徴付けられる、上記項目（３Ｂ）記載のフマル酸共結晶Ｉ形。
（１０Ｂ）上記項目（７Ｂ）～（９Ｂ）のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
【発明の効果】
【0013】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性を有し、コロナウイルス感染症の治療剤および／または予防剤として有用である。
さらに、化合物（Ｉ－０１１５）のフマル酸共結晶を含有する医薬組成物は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療剤として非常に有用である。
さらに、化合物（Ｉ－０１１５）のフマル酸共結晶を含有する医薬組成物は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療剤として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図2】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ Ｉ）の非対称単位中の構造図を示す。
【図3】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ Ｉ）のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
【図4】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ Ｉ）のＤＳＣ分析結果を示す。横軸は温度（℃）を、縦軸は熱量（Ｗ／ｇ）を表す。
【図5】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図6】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
【図7】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図8】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ Ｉ）のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
【図9】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図10】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
【図11】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図12】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
【図13】式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。縦軸は熱量（μＶ）又は重量変化（％）を示し、横軸は温度（℃）を示す。図中のＣｅｌは、セルシウス度（℃）を意味する。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【0016】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【0017】
「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
【0018】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。６員芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニルが挙げられる。
【0019】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。９員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。９員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
【0020】
Ｒ１における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基）；非置換アルキル；
非置換アルキルオキシ；
非置換アルキルオキシカルボニル；
非置換芳香族炭素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基）；非置換アルキル；
非置換アルキルオキシ；
非置換アルキルオキシカルボニル；
非置換芳香族炭素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0021】
Ｒ２における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；シアノ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン）；非置換アルキル；
置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、芳香族炭素環式基）；非置換アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；シアノ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン）；非置換アルキル；
置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、芳香族炭素環式基）；非置換アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0022】
Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；ヒドロキシ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基）；非置換アルキル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；ヒドロキシ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基）；非置換アルキル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0023】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）においてＹがＮであり、ＸがＮＨである化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
例えば、化合物（Ｉ－０１１５）は、以下のような互変異性体を包含する。
【化10】
例えば、化合物（Ｉ－０１１５）は、以下のような互変異性体を包含する。
【化11】
【0024】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
また、本発明の結晶は重水素変換体であってもよい。本発明の結晶は同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）で標識されていてもよい。
また、本発明の結晶は重水素変換体であってもよい。本発明の結晶は同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）で標識されていてもよい。
【0025】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【0026】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【0027】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。
【0028】
本明細書中で用いる「結晶」とは、構成する原子、イオン、分子などが三次元的に規則正しく配列した固体を意味し、そのような規則正しい内部構造を持たない非晶質固体とは区別される。本発明の結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよい。
さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、それらを含めて「結晶形態」という。
加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、これらの製薬上許容される塩又はこれらの製薬上許容される溶媒和物に変換してもよい。本発明の結晶は、これらの塩、水和物、溶媒和物、結晶多形のいずれであってもよく、二つ以上の混合物であっても、発明の範囲内に包含されることが意図される。
結晶形態および結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、それらを含めて「結晶形態」という。
加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、これらの製薬上許容される塩又はこれらの製薬上許容される溶媒和物に変換してもよい。本発明の結晶は、これらの塩、水和物、溶媒和物、結晶多形のいずれであってもよく、二つ以上の混合物であっても、発明の範囲内に包含されることが意図される。
結晶形態および結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
【0029】
本明細書中で用いる「共結晶」とは、例えば、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物とカウンター分子が同一結晶格子内に規則的に配列することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。また、共結晶とは、化合物とカウンター分子との分子間相互作用が、水素結合、ファンデルワールス力などの、非共有結合性かつ非イオン性の化学的相互作用を介するものをいう。共結晶は、化合物が本質的に無電荷または中性のままであるという点で、塩と区別される。共結晶は、カウンター分子が水もしくは溶媒ではないという点で水和物または溶媒和物と区別される。
【0030】
本発明の式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物を含む複合体は、広義には、塩、共結晶および包接化合物、またはその溶媒和物を含む。
【0031】
本明細書中で用いる「溶媒和物」とは、例えば式（Ｉ）および式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子と規則正しく配列しているものをいう。
溶媒分子としては、例えば、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２‐ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２‐ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、２‐エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２‐メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ‐メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２‐トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、酢酸ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３‐メチル‐１‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２‐メチル‐１‐プロパノール、ペンタン、１‐ペンタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、好ましくは、酢酸、アニソール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、酢酸ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３‐メチル‐１‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２‐メチル‐１‐プロパノール、ペンタン、１‐ペンタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、より好ましくは、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、共結晶および複合体は、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。
溶媒分子としては、例えば、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２‐ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２‐ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、２‐エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２‐メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ‐メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２‐トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、酢酸ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３‐メチル‐１‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２‐メチル‐１‐プロパノール、ペンタン、１‐ペンタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、好ましくは、酢酸、アニソール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、酢酸ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３‐メチル‐１‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２‐メチル‐１‐プロパノール、ペンタン、１‐ペンタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、より好ましくは、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、共結晶および複合体は、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。
【0032】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【0033】
（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ））
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶形態及び結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなＸＲＰＤパターン（ハローパターンとも呼ばれる）を示す。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶形態及び結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなＸＲＰＤパターン（ハローパターンとも呼ばれる）を示す。
【0034】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンおよび特徴的な回折ピークにより識別可能である。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の結晶形態は、特徴的な回折ピークの存在によって他の結晶形態と区別することができる。
本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約１０本、より好ましくは約５本、さらに好ましくは約３本から選択される。
複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つまたは二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に一致するといえる。
本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約１０本、より好ましくは約５本、さらに好ましくは約３本から選択される。
複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つまたは二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に一致するといえる。
【0035】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、粉末Ｘ線回折の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【0036】
以下の表および図において表示されるピークの強度は、一般に、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度またはサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
【0037】
（単結晶構造解析）
結晶を特定する方法の一つで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）および３次元構造モデルを得ることができる。桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（１９８３年）、Stout & Jensen著 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)などを参照。本発明のような複合体、塩、光学異性体、互変異性体、幾何異性体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
結晶を特定する方法の一つで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）および３次元構造モデルを得ることができる。桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（１９８３年）、Stout & Jensen著 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)などを参照。本発明のような複合体、塩、光学異性体、互変異性体、幾何異性体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
【0038】
（ラマン分光法）
ラマンスペクトルは分子または複合体系の振動の特徴を示す。その起源は分子と光線を含む光の粒子である光子との間の非弾性的な衝突にある。分子と光子の衝突はエネルギーの交換をもたらし、その結果エネルギーが変化し、これにより光子の波長が変化する。即ち、ラマンスペクトルは、対象分子に光子が入射されたときに発せられる、極めて波長の狭いスペクトル線であるため、光源としてはレーザー等が用いられる。各ラマン線の波長は入射光からの波数シフトにより表示され、これはラマン線と入射光の波長の逆数の間の差である。ラマンスペクトルは分子の振動状態を測定するものであり、これはその分子構造により決定される。
一般に、ラマンスペクトルピーク（ｃｍ－１）は±２ｃｍ－１の範囲内で誤差が生じ得るから、上記のラマンスペクトルピークの値は±２ｃｍ－１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、ラマンスペクトルにおけるラマンスペクトルピークが完全に一致する結晶だけでなく、ラマンスペクトルピークが±２ｃｍ－１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
ラマンスペクトルは分子または複合体系の振動の特徴を示す。その起源は分子と光線を含む光の粒子である光子との間の非弾性的な衝突にある。分子と光子の衝突はエネルギーの交換をもたらし、その結果エネルギーが変化し、これにより光子の波長が変化する。即ち、ラマンスペクトルは、対象分子に光子が入射されたときに発せられる、極めて波長の狭いスペクトル線であるため、光源としてはレーザー等が用いられる。各ラマン線の波長は入射光からの波数シフトにより表示され、これはラマン線と入射光の波長の逆数の間の差である。ラマンスペクトルは分子の振動状態を測定するものであり、これはその分子構造により決定される。
一般に、ラマンスペクトルピーク（ｃｍ－１）は±２ｃｍ－１の範囲内で誤差が生じ得るから、上記のラマンスペクトルピークの値は±２ｃｍ－１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、ラマンスペクトルにおけるラマンスペクトルピークが完全に一致する結晶だけでなく、ラマンスペクトルピークが±２ｃｍ－１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【0039】
（示差走査熱量測定法（ＤＳＣ））
ＤＳＣは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度または時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値およびエンタルピーに関する情報を得ることができる。
ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
ＤＳＣは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度または時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値およびエンタルピーに関する情報を得ることができる。
ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
【0040】
（示差熱熱重量同時測定法（ＴＧ／ＤＴＡ））
ＴＧ／ＤＴＡは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
ＴＧ／ＤＴＡは、医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）およびＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
ＴＧ／ＤＴＡは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
ＴＧ／ＤＴＡは、医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）およびＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
【0041】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患の治療および／または予防剤として有用である。本発明において「治療剤および／または予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患としては、ウイルス感染症が挙げられ、好ましくはコロナウイルス感染症が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルスが挙げられる。
一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびＨＣｏＶ－ＮＬ６３が挙げられる。特に好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅが挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。好ましくはＨＣｏＶ－ＯＣ４３またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、およびベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｃ）が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、およびベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、特に好ましくはベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、サルベコウイルス亜属が挙げられる。
ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）としては、例えばＨＣｏＶ－ＨＫＵ１およびＨＣｏＶ－ＯＣ４３、好ましくは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３が挙げられる。ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）としては、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。ベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｃ）としては、好ましくはＭＥＲＳ－ＣｏＶが挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症、特に好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルスが挙げられる。
一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびＨＣｏＶ－ＮＬ６３が挙げられる。特に好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅが挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。好ましくはＨＣｏＶ－ＯＣ４３またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、およびベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｃ）が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、およびベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、特に好ましくはベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、サルベコウイルス亜属が挙げられる。
ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）としては、例えばＨＣｏＶ－ＨＫＵ１およびＨＣｏＶ－ＯＣ４３、好ましくは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３が挙げられる。ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）としては、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。ベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｃ）としては、好ましくはＭＥＲＳ－ＣｏＶが挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症、特に好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。
【0042】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら製造することができる。例えば、ＷＯ２０１００９２９６６、ＷＯ２０１２０２０７４９、ＷＯ２０１３０８９２１２、ＷＯ２０１４２０００７８、ＷＯ２０１２０２０７４２およびＷＯ２０１３１１８８５５を参考にして製造することができる。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら製造することができる。例えば、ＷＯ２０１００９２９６６、ＷＯ２０１２０２０７４９、ＷＯ２０１３０８９２１２、ＷＯ２０１４２０００７８、ＷＯ２０１２０２０７４２およびＷＯ２０１３１１８８５５を参考にして製造することができる。
【0043】
（Ａ法）ＹがＮであり、ＸがＮＲ６またはＯである場合
（式中、ＡｌｋはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｌｇ１は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
化合物（ａ－１）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ等の溶媒中、ＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）の存在下、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、イソシアネート（ａ－２）または１－カルバモイルイミダゾール（ａ－２’）と反応させる。続けて、反応混合物を、１，１’－カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等のカルボニル化剤、およびＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）と、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、反応させることにより化合物（ａ－３）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ａ－３）をアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物（ａ－４）と反応させることで、化合物（ａ－５）を製造することができる。
脱離基としては、例えば、ハロゲンおよび－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）（式中、ｔは１～４の整数）等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が好ましく、－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）基としては、－ＯＴｆ基（トリフルオロメタンスルホン酸エステル）が好ましい。
（第３工程）
化合物（ａ－５）をＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、６０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で、化合物（ａ－６）または化合物（ａ－６’）と反応させることにより、化合物（Ｉ－ａ）で示される化合物を製造することができる。
【化12】
（式中、ＡｌｋはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｌｇ１は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
化合物（ａ－１）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ等の溶媒中、ＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）の存在下、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、イソシアネート（ａ－２）または１－カルバモイルイミダゾール（ａ－２’）と反応させる。続けて、反応混合物を、１，１’－カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等のカルボニル化剤、およびＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）と、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、反応させることにより化合物（ａ－３）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ａ－３）をアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物（ａ－４）と反応させることで、化合物（ａ－５）を製造することができる。
脱離基としては、例えば、ハロゲンおよび－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）（式中、ｔは１～４の整数）等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が好ましく、－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）基としては、－ＯＴｆ基（トリフルオロメタンスルホン酸エステル）が好ましい。
（第３工程）
化合物（ａ－５）をＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、６０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で、化合物（ａ－６）または化合物（ａ－６’）と反応させることにより、化合物（Ｉ－ａ）で示される化合物を製造することができる。
【0044】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、ウイルス感染症の治療および／または予防剤として有用である。
さらに本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）タンパク質非結合率（ｆｕ値）が高い。
ｉ）高いコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ選択性を有している。
ｊ）高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清（ＨＳ）またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述のＣＰＥ抑制効果確認試験（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）において、例えばＥＣ５０が１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下である態様が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の塩・結晶・複合体・共結晶は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ｂｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス、高いＡＵＣ、高い最高血中濃度等、良好な薬物動態を示す。
ｇｇ）高い溶解性、高い化学安定性、低い吸湿性を示す。
さらに本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）タンパク質非結合率（ｆｕ値）が高い。
ｉ）高いコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ選択性を有している。
ｊ）高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清（ＨＳ）またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述のＣＰＥ抑制効果確認試験（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）において、例えばＥＣ５０が１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下である態様が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の塩・結晶・複合体・共結晶は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ｂｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス、高いＡＵＣ、高い最高血中濃度等、良好な薬物動態を示す。
ｇｇ）高い溶解性、高い化学安定性、低い吸湿性を示す。
【0045】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【0046】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【0047】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【0048】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
【0049】
本発明の医薬組成物（例えば、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形を含む医薬組成物）の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
【0050】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、例えば、他の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療薬（該治療薬としては、承認を受けた薬剤、および開発中または今後開発される薬剤を含む）（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いてもよい。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【0051】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
【実施例】
【0052】
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0053】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴ：１，２－エタンジチオール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＥＭ：イーグル最小必須培地
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴ：１，２－エタンジチオール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＥＭ：イーグル最小必須培地
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
【0054】
（化合物の同定方法）
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
【0055】
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製ＳｍａｒｔＬａｂ
（操作方法）
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：２００ｍＡ
管電圧：４５ｋＶ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角：２．５°
サンプリング幅：０．０２°
検出器：ＨｙＰｉｘ－３０００（２次元検出モード）
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製ＳｍａｒｔＬａｂ
（操作方法）
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：２００ｍＡ
管電圧：４５ｋＶ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角：２．５°
サンプリング幅：０．０２°
検出器：ＨｙＰｉｘ－３０００（２次元検出モード）
【0056】
（単結晶構造解析の測定と解析方法）
単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
（装置）
リガク社製 ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００ ＭＭ００７
（測定条件）
測定温度：２５℃
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
（データ処理）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
（結晶構造解析）
直接法プログラムＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて位相決定を行い、精密化はＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて、ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はＳｈｅｌＸＬのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、ｒｉｄｉｎｇ ａｔｏｍとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。
図２の作図にはＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，１９９１）／ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７６）を使用した。
単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
（装置）
リガク社製 ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００ ＭＭ００７
（測定条件）
測定温度：２５℃
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
（データ処理）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
（結晶構造解析）
直接法プログラムＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて位相決定を行い、精密化はＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて、ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はＳｈｅｌＸＬのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、ｒｉｄｉｎｇ ａｔｏｍとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。
図２の作図にはＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，１９９１）／ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７６）を使用した。
【0057】
（ラマンスペクトルの測定）
各実施例で得られた結晶のラマンスペクトルの測定を行った。測定条件を以下に示す。
測定機器：ＲＡＭＡＮＴｏｕｃｈ Ｖｉｓ２－ＮＩＲ－ＳＮＵ （ナノフォトン株式会社製）
測定方法：顕微レーザラマン分光法
レーザ波長：６７１ｎｍ
回折格子：６００ｇｒｏｏｖｅｓ／ｍｍ
検出器：ＣＣＤ検出器
対物レンズ：５０×（ＮＡ ０．８０）
積算回数：３－１０回
露光時間：１－１０秒
各実施例で得られた結晶のラマンスペクトルの測定を行った。測定条件を以下に示す。
測定機器：ＲＡＭＡＮＴｏｕｃｈ Ｖｉｓ２－ＮＩＲ－ＳＮＵ （ナノフォトン株式会社製）
測定方法：顕微レーザラマン分光法
レーザ波長：６７１ｎｍ
回折格子：６００ｇｒｏｏｖｅｓ／ｍｍ
検出器：ＣＣＤ検出器
対物レンズ：５０×（ＮＡ ０．８０）
積算回数：３－１０回
露光時間：１－１０秒
【0058】
（示差走査熱量（ＤＳＣ）の測定）
各実施例で得られた結晶のＤＳＣの測定を行った。アルミニウムパンに試料約３ｍｇを量り、クリンプして測定した。測定条件を以下に示す。なお、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定は±２℃の範囲内で誤差が生じうる。
装置：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ１０００／ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
測定温度範囲：０℃－２９５℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ ５０ｍＬ／分
各実施例で得られた結晶のＤＳＣの測定を行った。アルミニウムパンに試料約３ｍｇを量り、クリンプして測定した。測定条件を以下に示す。なお、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定は±２℃の範囲内で誤差が生じうる。
装置：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ１０００／ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
測定温度範囲：０℃－２９５℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ ５０ｍＬ／分
【0059】
（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）
各実施例で得られた結晶約３ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件１）
装置：日立ハイテクノロジーズ ＴＧ／ＤＴＡ ＳＴＡ７２００ＲＶ
測定温度範囲：室温－４００℃
昇温速度：１０℃／分
各実施例で得られた結晶約３ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件１）
装置：日立ハイテクノロジーズ ＴＧ／ＤＴＡ ＳＴＡ７２００ＲＶ
測定温度範囲：室温－４００℃
昇温速度：１０℃／分
【実施例1】
【0060】
化合物（Ｉ－０１１５）の合成
工程１ 化合物１８の合成
化合物４（９２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．４１ｍＬ）、炭酸カリウム（７２６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリフルオロベンジルブロミド（１０００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を８０℃で４０分間攪拌し、放冷後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、化合物１８の粗生成物（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率：定量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４、ＲＴ＝２．５４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【化13】
工程１ 化合物１８の合成
化合物４（９２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．４１ｍＬ）、炭酸カリウム（７２６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリフルオロベンジルブロミド（１０００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を８０℃で４０分間攪拌し、放冷後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、化合物１８の粗生成物（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率：定量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４、ＲＴ＝２．５４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0061】
工程２ 化合物１９の合成
化合物１８（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０２ｍＬ）を混合した。反応溶液を室温で４時間攪拌し、一晩静置した。ＴＦＡを減圧留去し、残渣にトルエンを加え共沸した。残渣にイソプロピルエーテルを加え懸濁後、ろ取し、化合物１９（１．２２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８、ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物１８（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０２ｍＬ）を混合した。反応溶液を室温で４時間攪拌し、一晩静置した。ＴＦＡを減圧留去し、残渣にトルエンを加え共沸した。残渣にイソプロピルエーテルを加え懸濁後、ろ取し、化合物１９（１．２２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８、ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0062】
工程３ 化合物２０の合成
化合物１９（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール 塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁し、ろ取した。残渣、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール 塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁してろ取し、化合物２０（１１６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３、ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件：１
化合物１９（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール 塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁し、ろ取した。残渣、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール 塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁してろ取し、化合物２０（１１６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３、ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件：１
【0063】
工程４ 化合物（Ｉ－０１１５）の合成
化合物２０（１１５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３０ｍＬ）および６－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン（６０．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液に、ＬＨＭＤＳ（５５８μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を０℃で２時間半、室温で４０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物（Ｉ－０１１５）（６１．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２、ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物２０（１１５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３０ｍＬ）および６－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン（６０．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液に、ＬＨＭＤＳ（５５８μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を０℃で２時間半、室温で４０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物（Ｉ－０１１５）（６１．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２、ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0064】
上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
表中にアミノ構造：
で記載した、式（Ｉ）においてＹがＮであり、ＸがＮＨである化合物は、イミノ構造：
を取ることもあり、イミノ構造で示した化合物もアミノ構造を取ることがある。
すなわち、同一の化合物でも、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、塩や複合体を形成している場合においても、その塩や複合体のカウンター分子の種類により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、同一カウンター分子であっても、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在する。また、イミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体と、アミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体の混合物であることもある。
表中にアミノ構造：
【化14】
で記載した、式（Ｉ）においてＹがＮであり、ＸがＮＨである化合物は、イミノ構造：
【化15】
を取ることもあり、イミノ構造で示した化合物もアミノ構造を取ることがある。
すなわち、同一の化合物でも、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、塩や複合体を形成している場合においても、その塩や複合体のカウンター分子の種類により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、同一カウンター分子であっても、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在する。また、イミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体と、アミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体の混合物であることもある。
【0065】
【表1】
【実施例2】
【0066】
化合物（Ｉ－０１１５）１１７０ｍｇにフマル酸 ２７８ｍｇ（１．１ｅｑ）および酢酸エチル ５．８５ｍＬを加え、室温下で４５分間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶（１３６９．４ｍｇ、９４．６％）を得た。
【0067】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形の単結晶構造解析の結果を以下に示す。
Ｒ１ （Ｉ＞２．００ｓ（Ｉ））は０．０４７０であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
結晶学的データを表２に示す。
Ｒ１ （Ｉ＞２．００ｓ（Ｉ））は０．０４７０であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
結晶学的データを表２に示す。
【0068】
【表2】
ここで、Ｖｏｌｕｍｅは単位格子体積、Ｚは単位格子中の分子数を意味する。
【0069】
また、非水素原子の原子座標を表３～表４に示す。ここで、Ｕ（ｅｑ）とは、等価等方性温度因子を意味する。
【0070】
【表3】
【0071】
【表4】
【0072】
次に、水素原子の原子座標を表５に示す。ここで、Ｕ（ｉｓｏ）とは、等方性温度因子を意味する。また、表５の水素原子の番号は、結合している非水素原子の番号に関連して付けた。
【0073】
【表5】
【0074】
さらに、原子間結合距離（単位：オングストローム）を表６に示す。
【0075】
【表6】
【0076】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形は、非対称単位中に、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物が１分子存在していた。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形の非対称単位中の構造を、図２に示す。
なお、表３～表４および表６における非水素原子の番号は、それぞれ図２に記載された番号に対応している。
なお、表３～表４および表６における非水素原子の番号は、それぞれ図２に記載された番号に対応している。
【0077】
表６に記載の通り、Ｎ１０－Ｃ９の結合距離は約１．２６Åを示し、Ｎ１６－Ｃ９の結合距離は約１．３７Åを示した。
Ｎ１０－Ｃ９の結合距離（約１．２６Å）は、Ｎ１６－Ｃ９の結合距離（約１．３７Å）よりも短いため、フマル酸共結晶Ｉ形の式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物は、イミノ構造：
であると同定した。
また、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．８±０．２°、９．５±０．２°、１０．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．６±０．２°、２２．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶として特に特徴的である。
Ｎ１０－Ｃ９の結合距離（約１．２６Å）は、Ｎ１６－Ｃ９の結合距離（約１．３７Å）よりも短いため、フマル酸共結晶Ｉ形の式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物は、イミノ構造：
【化16】
であると同定した。
また、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．８±０．２°、９．５±０．２°、１０．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．６±０．２°、２２．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶として特に特徴的である。
【0078】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶のラマンスペクトルの結果を図３に示す。
６３７．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６８８．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７５８．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１１４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２８１．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３３２．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４５６．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６３６．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５１．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６８．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１および３１２６．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
６３７．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６８８．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７５８．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１１４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２８１．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３３２．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４５６．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６３６．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５１．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６８．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１および３１２６．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
【0079】
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピークからなる群から選択される１以上のラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、７４８．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１０２９．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１３７４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１５１５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１６６５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピーク、１７１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および１７３９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１のラマンスペクトルピークからなる群から選択される１以上のラマンスペクトルピークを有する。
【0080】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶のＤＳＣ分析結果を図４に示す。オンセット温度（吸熱ピーク）は約２７２℃を示した。
【実施例3】
【0081】
化合物（Ｉ－０１１５）２００ｍｇに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液３９５μＬ（１．０５ｅｑ）およびアセトニトリル２ｍＬを加え、溶媒乾固した。酢酸エチルを１ｍＬ加え、６０℃で１０分攪拌後、２５℃で終夜攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶を得た。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶については、分子構造（アミノ体／イミノ体）は同定していない。
【0082】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折の結果を図５に示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．７±０．２°、８．１±０．２°、１２．６±０．２°、１６．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．７±０．２°、２２．０±０．２°、２３．７±０．２°および２５．３±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：８．１±０．２°、１６．７±０．２°、２０．７±０．２°、２２．０±０．２°および２５．３±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶として特に特徴的である。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．７±０．２°、８．１±０．２°、１２．６±０．２°、１６．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．７±０．２°、２２．０±０．２°、２３．７±０．２°および２５．３±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：８．１±０．２°、１６．７±０．２°、２０．７±０．２°、２２．０±０．２°および２５．３±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶として特に特徴的である。
【0083】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶のラマンスペクトルの結果を図６に示す。
６３８．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７２４．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、８７６．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１００８．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１０５．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２９４．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６３．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４０９．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４５７．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０６．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５２６．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５７７．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６２４．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６８８．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５２．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９８０．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０７３．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および３１２１．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
６３８．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７２４．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、８７６．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１００８．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１０５．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２９４．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６３．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４０９．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４５７．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０６．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５２６．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５７７．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６２４．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６８８．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５２．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９８０．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０７３．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１および３１２１．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
【0084】
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のカリウム塩Ｉ形結晶は、７４９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１００８．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６３．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０６．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５７７．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１および１６２４．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
【実施例4】
【0085】
化合物（Ｉ－０１１５）１９０ｍｇにコハク酸４６．４ｍｇ（１．１ｅｑ）およびアセトニトリル３．８ｍＬを加え、室温下で１時間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形を得た。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形については、分子構造（アミノ体／イミノ体）は同定していない。
【0086】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形の粉末Ｘ線回折の結果を図７に示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１１．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．４±０．２°、１８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．４±０．２°および２４．４±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：１０．９±０．２°、１８．７±０．２°、２２．６±０．２°、２３．４±０．２°および２４．４±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形として特に特徴的である。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１１．３±０．２°、１３．４±０．２°、１４．４±０．２°、１８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．４±０．２°および２４．４±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：１０．９±０．２°、１８．７±０．２°、２２．６±０．２°、２３．４±０．２°および２４．４±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形として特に特徴的である。
【0087】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形のラマンスペクトルの結果を図８に示す。
６３１．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７６．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、８１２．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２５．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１１４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２２９．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３３１．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６３６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１２．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７３７．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５３．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９８２．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６９．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および３１２７．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
６３１．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７６．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、８１２．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２５．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１１４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２２９．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３３１．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６３６．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６６５．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１２．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７３７．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５３．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９８２．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６９．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および３１２７．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
【0088】
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のコハク酸共結晶Ｉ形は、６７６．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４８．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２５．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３７４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５１５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および１６６５．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
【実施例5】
【0089】
化合物（Ｉ－０１１５）１５０ｍｇに酢酸エチル７５０μＬを加え、６０℃で終夜攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶を得た。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶については、分子構造（アミノ体／イミノ体）は同定していない。
【0090】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折の結果を図９に示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．６±０．２°、９．６±０．２°、１２．２±０．２°、１３．２±０．２°、１６．２±０．２°、１７．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．３±０．２°、２４．５±０．２°、および２６．１±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：６．６±０．２°、９．６±０．２°、１３．２±０．２°、１７．５±０．２°、および１９．８±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶として特に特徴的である。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．６±０．２°、９．６±０．２°、１２．２±０．２°、１３．２±０．２°、１６．２±０．２°、１７．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．３±０．２°、２４．５±０．２°、および２６．１±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：６．６±０．２°、９．６±０．２°、１３．２±０．２°、１７．５±０．２°、および１９．８±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶として特に特徴的である。
【0091】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶のラマンスペクトルの結果を図１０に示す。
６３０．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７２．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、８０５．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、９９７．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２０．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２９７．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３３５．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６２．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４６１．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０５．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５２７．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６２９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６４５．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７５５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９４３．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９８２．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６０．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３１０４．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および３１２３．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
６３０．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７２．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、８０５．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、９９７．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０２０．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２９７．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３３５．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６２．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４６１．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０５．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５２７．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６２９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６４５．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７５５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９４３．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９８２．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６０．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３１０４．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および３１２３．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
【0092】
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の無水物Ｉ形結晶は、６３０．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４４．６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、９９７．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６２．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４６１．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０５．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および１７５５．７ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
【実施例6】
【0093】
化合物（Ｉ－０１１５）９５ｍｇに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１８７μＬ（１．０５ｅｑ）およびアセトニトリル１ｍＬを加え、溶媒乾固した。得られた固体５ｍｇにアセトニトリル１００μＬを加え、２５℃で終夜攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶を得た。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶については、分子構造（アミノ体／イミノ体）は同定していない。
【0094】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折の結果を図１１に示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．６±０．２°、８．１±０．２°、１０．９±０．２°、１１．６±０．２°、１３．２±０．２°、１６．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．４±０．２°、２６．６±０．２°、および２８．９±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：８．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．２±０．２°、２３．４±０．２°、および２６．６±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶として特に特徴的である。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．６±０．２°、８．１±０．２°、１０．９±０．２°、１１．６±０．２°、１３．２±０．２°、１６．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．４±０．２°、２６．６±０．２°、および２８．９±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：８．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．２±０．２°、２３．４±０．２°、および２６．６±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶として特に特徴的である。
【0095】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶のラマンスペクトルの結果を図１２に示す。
６３８．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７５．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４６．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０１３．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１０６．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１２６．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２９９．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６７．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４０７．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４５７．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５２６．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５８１．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６２９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１１．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６２．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および３１２５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
６３８．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、６７５．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、７４６．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０１３．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１０６．９ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１１２６．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１２９９．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６７．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４０７．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１４５７．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５２６．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５８１．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１６２９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１７１１．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、２９５９．１ｃｍ－１±２ｃｍ－１、３０６２．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および３１２５．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１に主なラマンスペクトルピークが認められた。
【0096】
一つの実施形態において、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶は、７４６．８ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１０１３．０ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１３６７．２ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５０４．４ｃｍ－１±２ｃｍ－１、１５２６．５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、および１５８１．３ｃｍ－１±２ｃｍ－１にラマンスペクトルピークを有する。
【0097】
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ形結晶の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）分析結果を図１３に示す。この結果、約７２℃から約１０５℃に、吸熱ピークを伴う、８．１％の重量減少を確認した。
以上の測定結果から、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ型結晶は、２．５～３水相当の水を含む結晶であると考えられる。
以上の測定結果から、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のナトリウム塩Ｉ型結晶は、２．５～３水相当の水を含む結晶であると考えられる。
【0098】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ５０は５０μＭ以下が好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ５０は５０μＭ以下が好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
【0099】
試験例１：ｈｕｍａｎ ＴＭＰＲＳＳ２発現Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞（Ｖｅｒｏ Ｅ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞）を用いたＣｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）抑制効果確認試験
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９、５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（１００－３００ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９、５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（１００－３００ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
【0100】
＜各測定項目値の算出＞
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
【0101】
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
【0102】
化合物Ｉ－０１１５：０．３２８μＭ
【0103】
［参考例１］
国際公開第２０１２／０２０７４９号（特許文献１）の化合物Ｉ－０６７９、Ｉ－０６８３、Ｉ－０６８５およびＩ－１６０３、国際公開第２０１３／０８９２１２号（特許文献２）の化合物Ｉ－５７５およびＩ－５８０、および国際公開第２０１０／０９２９６６号（特許文献３）の化合物Ｉ－０６６を、本質的に試験例１の通り試験した。結果を以下の表に示す。
国際公開第２０１２／０２０７４９号（特許文献１）の化合物Ｉ－０６７９、Ｉ－０６８３、Ｉ－０６８５およびＩ－１６０３、国際公開第２０１３／０８９２１２号（特許文献２）の化合物Ｉ－５７５およびＩ－５８０、および国際公開第２０１０／０９２９６６号（特許文献３）の化合物Ｉ－０６６を、本質的に試験例１の通り試験した。結果を以下の表に示す。
【0104】
【表7】
【0105】
【表8】
【0106】
国際公開第２０１２／０２０７４９号（特許文献１）の化合物Ｉ－０６７９、Ｉ－０６８３、Ｉ－０６８５およびＩ－１６０３、国際公開第２０１３／０８９２１２号（特許文献２）の化合物Ｉ－５７５およびＩ－５８０、および国際公開第２０１０／０９２９６６号（特許文献３）の化合物Ｉ－０６６は、５０μＭまでの濃度で、コロナウイルス増殖阻害活性を示さなかった。
【0107】
試験例２：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性試験
＜材料＞
・市販のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ
・市販の基質ペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ（Ｅｄａｎｓ）－ＮＨ２（配列番号：１）
・Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎ（配列番号：２）
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎは、文献（Atherton, E.; Sheppard, R. C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.およびBioorg. Med. Chem.、５巻、９号、１９９７年、１８８３－１８９１頁、等）を参考に合成できる。以下に一例を示す。
Ｒｉｎｋアミド樹脂を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成によって、Ｈ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｕ（ｒｅｓｉｎ）－ＯαＯｔＢｕ（Ｌｙｓ側鎖はＢｏｃ保護、Ｔｈｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、Ｓｅｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、ＧｌｕのＣ末端ＯＨはｔｅｒｔ－ブチル基で保護されており、Ｇｌｕ側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合）を合成する。Ｎ末端Ｄａｂｃｙｌ基の修飾は４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－カルボン酸（Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨ）をＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはＴＦＡ／ＥＤＴ＝９５：５で処理することで行う。その後、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
・ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ４ ｔｙｐｅＡ
＜操作手順＞
・アッセイバッファーの調製
本試験では、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。ＩＣ５０値が１０ｎＭ以下の化合物については、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
準備した化合物プレートに、８μＭの基質、及び６または０．６ｎＭの酵素溶液を添加し、室温で３～５時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液（０．０６７μＭ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ、０．１％ ギ酸、１０または２５％ アセトニトリル）を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
反応完了したプレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６０及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ－ＴＯＦ）、またはＲａｐｉｄ Ｆｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６５及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、 ６４９５Ｃ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を用いて測定する。測定時の移動相としてＡ溶液（７５％ イソプロパノール、１５％ アセトニトリル、５ｍＭ ギ酸アンモニウム）とＢ溶液（０．０１％ トリフルオロ酢酸、０．０９％ ギ酸）を用いる。
質量分析器によって検出された反応産物は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒまたは同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しＰｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値とする。また、同時に検出されたＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄも算出しＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値とする。
＜各測定項目値の算出＞
・Ｐ／ＩＳの算出
前項目で得られたａｒｅａ値を下記の式によって計算し、Ｐ／ＩＳを算出する。
Ｐ／ＩＳ＝ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値／ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ阻害濃度（ＩＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＩＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100
Control(-)：the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+)：the average of P/IS of DMSO control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
＜材料＞
・市販のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ
・市販の基質ペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ（Ｅｄａｎｓ）－ＮＨ２（配列番号：１）
・Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎ（配列番号：２）
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎは、文献（Atherton, E.; Sheppard, R. C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.およびBioorg. Med. Chem.、５巻、９号、１９９７年、１８８３－１８９１頁、等）を参考に合成できる。以下に一例を示す。
Ｒｉｎｋアミド樹脂を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成によって、Ｈ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｕ（ｒｅｓｉｎ）－ＯαＯｔＢｕ（Ｌｙｓ側鎖はＢｏｃ保護、Ｔｈｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、Ｓｅｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、ＧｌｕのＣ末端ＯＨはｔｅｒｔ－ブチル基で保護されており、Ｇｌｕ側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合）を合成する。Ｎ末端Ｄａｂｃｙｌ基の修飾は４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－カルボン酸（Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨ）をＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはＴＦＡ／ＥＤＴ＝９５：５で処理することで行う。その後、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
・ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ４ ｔｙｐｅＡ
＜操作手順＞
・アッセイバッファーの調製
本試験では、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。ＩＣ５０値が１０ｎＭ以下の化合物については、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
準備した化合物プレートに、８μＭの基質、及び６または０．６ｎＭの酵素溶液を添加し、室温で３～５時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液（０．０６７μＭ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ、０．１％ ギ酸、１０または２５％ アセトニトリル）を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
反応完了したプレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６０及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ－ＴＯＦ）、またはＲａｐｉｄ Ｆｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６５及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、 ６４９５Ｃ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を用いて測定する。測定時の移動相としてＡ溶液（７５％ イソプロパノール、１５％ アセトニトリル、５ｍＭ ギ酸アンモニウム）とＢ溶液（０．０１％ トリフルオロ酢酸、０．０９％ ギ酸）を用いる。
質量分析器によって検出された反応産物は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒまたは同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しＰｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値とする。また、同時に検出されたＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄも算出しＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値とする。
＜各測定項目値の算出＞
・Ｐ／ＩＳの算出
前項目で得られたａｒｅａ値を下記の式によって計算し、Ｐ／ＩＳを算出する。
Ｐ／ＩＳ＝ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値／ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ阻害濃度（ＩＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＩＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100
Control(-)：the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+)：the average of P/IS of DMSO control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
【0108】
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
【0109】
化合物Ｉ－０１１５：０．０１０μＭ
【0110】
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
【産業上の利用可能性】
【0111】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられる。
【要約】
本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。ならびに、医薬原体として有用な結晶およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
式：
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式：
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【配列表】