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<図1>
  • 特許-複素環式化合物及びその医学的応用 図1
  • 特許-複素環式化合物及びその医学的応用 図2
  • 特許-複素環式化合物及びその医学的応用 図3
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-07-28
(45)【発行日】2022-08-05
(54)【発明の名称】複素環式化合物及びその医学的応用
(51)【国際特許分類】
   C07D 471/04 20060101AFI20220729BHJP
   A61K 31/4745 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 3/04 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 3/10 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 15/00 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 19/10 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 37/02 20060101ALI20220729BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20220729BHJP
【FI】
C07D471/04 105P
C07D471/04 CSP
A61K31/4745
A61P3/04
A61P3/10
A61P9/00
A61P15/00
A61P19/10
A61P25/28
A61P35/00
A61P37/02
A61P43/00 111
【請求項の数】 12
(21)【出願番号】P 2020544096
(86)(22)【出願日】2018-11-13
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-02-04
(86)【国際出願番号】 CN2018115142
(87)【国際公開番号】W WO2019096106
(87)【国際公開日】2019-05-23
【審査請求日】2020-07-08
(31)【優先権主張番号】201711123800.2
(32)【優先日】2017-11-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】519400508
【氏名又は名称】カインド ファーマシューティカル
【氏名又は名称原語表記】KIND PHARMACEUTICAL
【住所又は居所原語表記】Rm 512, South Building, #2 East Chaofang Rd, Economic-technological Development Area, Yuhang District, Hangzhou, Zhejiang, China
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】特許業務法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リウ ドン
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第2017/174757(WO,A1)
【文献】国際公開第2016/097072(WO,A1)
【文献】国際公開第2016/202161(WO,A1)
【文献】国際公開第2018/077630(WO,A1)
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D
A61K
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式Iで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化1】
及びRは、水素、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され、
nは、1、2、3、又は4であり、
、R及びRは、水素であり
は、C1-C6のアルキルから選択され、
は、1~6個の炭素原子を有するアシルから選択され、
Zは、O、S、NR、C(=O)、C(R)(R10)から選択され、ただし、R、R及びR10は、水素、C1-C6のアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Aは、飽和の4-6員環であり、それは炭素環であるか、或いは、環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子又は2つの窒素原子を含有する複素環である、
ことを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Zは、O、S、NHから選択される
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
、メチルである
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルから選択される
ことを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
は、水素である
ことを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
が水素又はフッ素であり且つnが1又は2である
ことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Aは、アゼチジン環である
ことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、
1-(3-フルオロプロピル)-N-(4-((6R,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン、
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン、
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(2,3-ジフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン、
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン、
N-(4-((6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン、
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-プロピルアゼチジン-3-アミン、
1-ブチル-N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン、
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-イソブチルアゼチジン-3-アミン、
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-ペンチルアゼチジン-3-アミン、
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン、
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-7-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン、
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロベンゼン)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-6-(4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロベンゼン)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン、
3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-アルデヒド、
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)ブタン-1-オン、
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
から選択されることを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
医薬組成物であって、
請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、
1種類以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項10】
選択的エストロゲン受容体分解剤の調製における、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項11】
エストロゲン受容体関連疾患の治療及び/又は予防用の医薬品の調製における、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項12】
前記エストロゲン受容体関連疾患は、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、及び肥満症から選ばれる少なくとも1種である、
ことを特徴とする請求項11に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、2017年11月14日付けで提出された中国特許出願番号 201711123800.2号の中国特許の優先権を主張し、その全ての内容が本文に援用される。
【0002】
本発明は、医薬分野に属し、特にエストロゲン受容体関連の疾患(例えば乳癌など)の治療に関連する化合物及びその調製、並びに医学的応用に関する。
【背景技術】
【0003】
エストロゲン(estrogen)は、エストロン(estrone)、エストラジオール(estradiol)などを含み、主に卵巣から分泌され、少量は肝臓、副腎皮質及び乳房から分泌される。雌性動物の主要な性ホルモンとして、エストロゲンは女性の付属器官の成熟及び第二次性徴の出現を促進し、正常な性欲及び生殖機能を維持する。その作用は主に細胞核へ拡散し、エストロゲン受容体(estrogen receptor、ER)と特異的に結合することによって複合体を形成し、活性化されたエストロゲン受容体はすぐにホモ又はヘテロ二量体を形成し、エストロゲン応答エレメント(Estrogen Response Element、ERE)などを含有するDNAエンハンサー(enhancer)に結合し、他の転写因子を収集して転写開始複合体を形成して転写を誘導する。また、活性化されたエストロゲン受容体は、さらに転写補助因子(Transcriptional co-factors)を収集でき、標的遺伝子開始領域に位置する活性化タンパク質1(activating protein 1、AP-1)に結合して遺伝子の転写活性を調節できる。
【0004】
エストロゲン受容体は、ERα及びERβの2つの構造的に類似したタンパク質を含み、両者の機能領域は、(a)転写活性がリガンド(エストロゲン)の存在に依存せず、MAPKキナーゼによりリン酸化された後、その活性を増強できる、非リガンド依存の転写活性化領域(ligand independent activation Function 1、AF-1)と、(b)特異的DNAとの結合を協同作用によって調節して、標的遺伝子を転写する目的に達成する二重ジンクフィンガー構造を含有する、DNA結合領域(DNA binding domain、DBD)と、(c)DNA結合領域とリガンド結合領域(ligand binding domain、LBD)との間に位置する、ヒンジ領域と、(d)主な作用は、エストロゲンとの結合、受容体の二量化、細胞核の局在及び転写補助因子(活性化又は抑制)との結合などを含み、リガンド依存の転写活性化領域(ligand-dependent activation function 2,AF-2)をさらに含み、AF-2は、AF-1と異なって、機能がエストロゲンに依存し、異なるエストロゲンとの結合は異なるコンフォメーションを誘導し、対応する補助活性化因子又は補助阻害因子を結合することで遺伝子転写を開始又は停止させる、リガンド結合領域と、を含む。
【0005】
エストロゲンは、正常な生理的活動に重要な役割を果たすが、過剰又は過小のエストロゲン活性は乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、骨粗鬆症などの関連疾患を誘発する。そのうち、エストロゲン受容体の高発現による乳癌はすべての乳癌の66%を占める。現在、このような腫瘍に対する治療は主に、タモキシフェン(tamoxifen)、レロキシフェン(Raloxifene)などを含有する選択的エストロゲン受容体調節因子(Selective Estrogen Receptor Modulators、SERMs)医薬品によって行われている。これらの医薬品は、エストロゲン受容体のリガンド結合領域を結合することによって二量体複合体を形成し、エストロゲン受容体のコンフォメーションを変化させ、それとエストロゲン及び転写活性化因子との結合をを排斥することにより、乳癌細胞におけるエストロゲン受容体の成長促進作用を阻害する。SERM系医薬品は、エストロゲンの過剰発現の乳癌に対して良好な効果を有するが、より多くの研究によるとエストロゲン受容体の生物効果には多態性が存在し、特に、異なる組織におけるSERMに結合するエストロゲン受容体は、異なる転写活性化因子又は転写抑制因子を収集するため、「アンタゴニスト(antagonist)」又は「アゴニスト(agonist)」として表現され、骨粗鬆症などの重篤な副作用を誘発する。また、エストロゲン受容体の遺伝子の変異に起因する医薬品耐性は、SERM系医薬品の使用を著しく制限する。
【0006】
選択的エストロゲン受容体分解剤(Selective Estrogen Receptor Degraders、SERDs)は、エストロゲン受容体に結合してそのコンフォメーションの変化を誘導することによって、疎水性残基を分子表面に露出させて、E3ユビキチンリガーゼを収集する。ユビキチンリガーゼは、エストロゲン受容体のユビキチン化を修飾し、最終的にプロテアソームに誘導することによって分解される。エストロゲン受容体を分解することにより、エストロゲンのシグナル伝達ルートをより完全に遮断し、転写活性化因子を収集して「アゴニスト」になることを回避できる。また、SERDはさらに、突然変異したエストロゲン受容体を分解し、医薬品耐性の発生を回避できる。
【0007】
現在、WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014135843、WO2014106848、及びWO2016202161などのSERD関連の特許文献がいくつかある。
【0008】
SERDは、乳癌などのER関連疾患の治療において大きな将来性を示しているが、これまで、経口投与可能なSERDの小分子医薬品は市場に入っていない。よって、新しいSERDの小分子医薬品を探して、患者が将来的に多くの選択肢を持つようにする必要がある。
【発明の概要】
【0009】
1.本発明の化合物
本発明1は、新しいSERDを提供することを目的の1つとしている。
【0010】
よって、本発明の一態様は、一般式Iで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する。一般式Iは下記のとおりである。
【化1】
【0011】
ここで、R及びRは、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
nは、1,2,3,又は4であり、
、R及びRは、水素、C1-C6のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基からそれぞれ独立に選択され、
は、C1-C6のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基から選択され、
は、C1-C6のアルキル及び置換されたアルキル、C2-C6のアルケニル及び置換されたアルケニル、C2-C6のアルキニル及び置換されたアルキニル、1~6個の炭素原子を有するアシルから選択され、
Zは、O、S、NR、C(=O)、C(R)(R10)から選択され、ただし、R、Rは及びR10は、水素、C1-C6のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Aは、飽和の4-6員環であり、それは炭素環であるか、或いは、環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子又は2つの窒素原子を含有する複素環である。
【0012】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C4のアルキル及び置換されたC1-C4のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C4のアルキル、及びハロゲンで置換されたC1-C4のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、メチル、又はフルオロで置換されたメチルである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは水素又はメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは水素である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rはメチルである。
【0013】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、C1-C4のアルキル及び置換されたC1-C4のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、C1-C4のアルキル及びハロゲンで置換されたC1-C4のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、メチル、又はフルオロで置換されたメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rはメチルである。
【0014】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、Rは、水素、C1-C4のアルキル及び置換されたC1-C4のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、Rは、水素、C1-C4のアルキル及びハロゲンで置換されたC1-C4のアルキルからそれぞれ独立に選択されることが好ましい。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、Rは、水素及びC1-C4のアルキルからそれぞれ独立に選択されることが好ましい。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、R中の1つは水素であり、その他の1つはC1-C4のアルキルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、R中の1つは水素であり、その他の1つはイソブチル又はシクロプロピルメチルである。
【0015】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、C1-C6のアルキル、置換されたC1-C6のアルキル、及び1~6個の炭素原子を有するアシルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、C1-C6のアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6のアルキル、及び1~5個の炭素原子を有するアシルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、C1-C5のアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C5のアルキル、及び1~4個の炭素原子を有するアシルから選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、プロピルのフルオロ化又はジフルオロ化物、ブチルのフルオロ化又はジフルオロ化物(これらの基の任意の異性体を含む)から選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、プロピル(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、ブチル(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、ペンチル(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、ホルミル(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、アセチル(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、プロピオニル(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、ブチリル(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、プロピルのフルオロ化又はジフルオロ化物(又はその任意の異性体)である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、ブチルのフルオロ化又はジフルオロ化物(又はその任意の異性体)である。
【0016】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C4のアルキル、置換されたC1-C4のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C4のアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C4のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C2のアルキル、F又はClで置換されたC1-C2のアルキル、F及びClから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、メチル、フッ素で置換されたメチル、F、又はClである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素又はメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは水素である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rはメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、RはFである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、RはClである。
【0017】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C4のアルキル、置換されたC1-C4のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C4のアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C4のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、C1-C2のアルキル、F又はClで置換されたC1-C2のアルキル、F及びClから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素、メチル、F又はClで置換されたメチル、F又はClである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは、水素又はメチル又はF又はClである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rは水素である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rはメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、RはFである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、RはClである。
【0018】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、一般式Iにおいて、Rの数nは、1又は2又は3である。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Rの数nは、1又は2である。
【0019】
本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Iにおいて、R、R及びR10は、水素、C1-C6のアルキル、及び置換されたC1-C6のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、R及びR10は、水素、C1-C4のアルキル及び置換されたC1-C4のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、R及びR10は、水素、C1-C4のアルキル及びハロゲンで置換されたC1-C4のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、R、R及びR10は、水素、メチル、エチル、F又はClで置換されたメチルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式IにおけるR、R及びR10は、水素及びメチルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Iにおいて、R、R及びR10はいずれも水素である。
【0020】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Zは、O、S、NH、C(=O)、CHから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Zは、O、S、NHから選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、ZはOである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、ZはSである。
【0021】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Aは、飽和の四員炭素環、飽和の五員炭素環、又は飽和の六員炭素環でああるか、或いは環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子又は2つの窒素原子を含有する4員複素環、5員複素環又は6員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Aは、飽和の四員炭素環であるか、或いは環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子、又は2つの窒素原子を含有する四員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Aは、飽和の五員炭素環であるか、或いは環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子、又は2つの窒素原子を含有する五員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、Aは、飽和の六員炭素環であるか、或いは環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子、又は2つの窒素原子を含有する六員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Iにおいて、Aはアゼチジン環である。
【0022】
本発明の好ましい実施形態において、一般式Iにおいて、前記置換されたアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキルを意味し、F又はClで置換されたアルキルであることがより好ましく、1つ又は2つ又は3つのFで置換されたアルキルであることが最も好ましい。
【0023】
上記の様々な好ましい実施形態において、各置換基の好ましい選択肢は、互いに組み合わせることができ、それらの様々な組み合わせは本発明の範囲内にある。
【0024】
本発明の最も好ましい実施形態において、一般式Iの化合物は、本明細書の実施例1乃至実施例34に示される各特定の化合物である。
【0025】
簡潔にするために、後述する「一般式Iで表される化合物」又は「一般式Iの化合物」又は「本発明の化合物」は、一般式Iの化合物の任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物も含む。
【0026】
「光学異性体」という用語は、化合物が1つ以上のキラル中心を有する場合、各キラル中心がR構成又はS構成を有していてもよく、このように構成される様々な異性体が光学異性体であることを意味する。光学異性体は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はこれらの混合物の形態を含む。例えば、キラルクロマトグラフィー又はキラル合成により光学異性体を分離することが可能である。
【0027】
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、シス異性体、トランス異性体、E型異性体及びZ型異性体が存在し得ることを意味する。幾何異性体は、シス異性体、トランス異性体、E型異性体、Z型異性体、又はそれらの混合物を含む。
【0028】
「互変異性体」という用語は、分子中の特定の原子が2つの位置で急速に移動することによって生じる異性体を指す。当業者であれば、互変異性体の同士が互いに変換でき、特定の状態で平衡状態に達して共存することが可能であることは、理解すべきである。本明細書に記載の「一般式Iで表される化合物」は、一般式Iの化合物の任意の互変異性体も含む。
【0029】
特に断りのない限り、本明細書において、「一般式Iで表される化合物」又は「一般式Iの化合物」又は「本発明の化合物」に言及する場合、その化合物のいずれかの原子がその同位体原子に置換されて得られる同位体標識化合物も含まれる。
【0030】
本発明は、一般式Iの化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、1つ又は複数の原子は、通常自然界で見出される原子と同じ原子番号を有するが異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる。
【0031】
本発明の化合物に含まれる同位体に好適な例としては、例えばH(D)及びH(T)などの水素の同位体、例えば11C、13C及び14Cなどの炭素の同位体、例えば36Clなどの塩素の同位体、例えば18Fなどのフッ素の同位体、例えば123I及び125Iなどのヨウ素の同位体、例えば13N及び15Nなどの窒素の同位体、例えば15O、17O及び18Oなどの酸素の同位体、及び例えば35Sなどの硫黄の同位体が含まれる。
【0032】
一般式Iの特定の同位体標識化合物(例えば、放射性同位体を含むもの)は、医薬及び/又は基質組織分布の研究に用いられる。導入の容易さ及び検出手段の利便性を考慮すると、同位体重水素(即ち、H)、及び炭素-14(即ち、14C)がこのような目的に対して特に有用である。
【0033】
例えば、重水素(即ち、H)のような比較的重い同位体を用いた置換は、特定の治療上の利点を提供することが可能であり、且つ、場合によっては、優先される場合がある。上記治療上の利点は、より大きな代謝作用の安定化(例えば、体内半減期の延長又は投与量ニーズの減少)をもたらす。
【0034】
陽電子放射性同位体(例えば、11C、18F、15O及び13N)の利用による置換は、陽電子放射性受容体画像(Positron Emission Topography(PET))の研究に応用でき、基質受容体の占有状態の検出に応用できる。
【0035】
一般式Iの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている常用の技術によって調製できるか、或いは、従来に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載の実施例及び調製に記載の方法に類似するようにすることによって、調製できる。
【0036】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態(水和形態を含む)で存在することができる。一般的に、一般式Iの化合物は、溶媒和形態で存在してもよいし、非溶媒和形態で存在してもよいし、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【0037】
本発明の特定の化合物は、異なる結晶形態又は不定形形態で存在してもよく、いかなる形態で存在しても、一般式Iの化合物は本発明の範囲内に含まれる。
【0038】
曖昧性を回避するために、本明細書で使用する用語を、以下のように定義する。特に明記しない限り、本明細書で使用する用語の意味は以下の通りである。
【0039】
「ヒドロキシル」という用語は、-OHを意味する。
【0040】
「ハロゲン元素」又は「ハロゲン」という用語は、-F、-Cl、-Br、又は-Iを意味する。
【0041】
「アミノ基」という用語は、-NHを意味する。
【0042】
「シアノ」という用語は、-CNを意味する。
【0043】
「カルボキシル」という用語は、-C(=O)OHを意味する。
【0044】
アシルとは、-C(=O)Rを意味し、Rは、H又はアルキル又は置換されたアルキルである。
【0045】
「置換される」という用語は、基の1個以上(1~5個であることが好ましく、1~3個であることがより好ましい)の水素原子が、対応する数の置換基によってそれぞれ独立に置換されることを意味する。
【0046】
「独立に」という用語は、置換基の数が1個を超える場合に、これらの置換基が同じであってもよいし異なってもよいことを意味する。
【0047】
「任意に選択される」又は「任意」という用語は、記述されたイベントが発生してもよいし発生しなくてもよいことを意味する。例えば、1つの基が「任意に置換される」ことは、基が置換されなくてもよいし置換されてもよいことを意味する。
【0048】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、又はS(O)を表す(ここで、mは、0、1、又は2であってもよい。即ち、硫黄原子S、又はスルホキシド基SO、又はスルホニル基S(O)であってもよい。)。
【0049】
「アルキル」という用語は、C及びHの2種類の元素のみからなる飽和の炭化水素化合物が、任意の炭素原子から1つの水素原子を失った後に形成される基を指す。ここでいう「アルキル」とは、直鎖状アルキル、分岐状アルキルなどの鎖状アルキルを含み、モノシクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、架橋シクロアルキルなどのシクロアルキルも含む。
【0050】
本明細書に記載の「アルキル」は、任意に置換された鎖状アルキルを含み、1~20個の炭素原子を有することが好ましく、1~12個の炭素原子を有することがより好ましく、1~6個の炭素原子を有することが最も好ましい。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、又は1,1,1-トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【0051】
本明細書に記載の「アルキル」はさらに、任意に置換されたシクロアルキル(例えば、C3-C20シクロアルキル又はC3-C12シクロアルキル又はC3-C8シクロアルキル)を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフチル、ノルピナニル(norpinanyl)、アダマンチル、フルオロシクロプロピル、2-ヨードシクロブチル、2,3-ジメチルシクロペンチル、2,2-ジメトキシシクロヘキシル、3-フェニルシクロペンチルなどが挙げられる。
【0052】
「C1-C6鎖状アルキル」は、「低級鎖状アルキ」とも呼ばれ、アルキルの1つのサブセットを指し、1~6個の炭素原子を有する直鎖状アルキル及び分岐鎖状アルキルを指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどを含む。
【0053】
「アルキル」は、非置換であってもよいし、置換であってもよい。本明細書に記載の「アルキル」は、1つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ(-NO)、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、=O、=S、-SH,R16O-、R16S-、R16(O=)S-、R16(O=)S-からそれぞれ独立に選択され、R16は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである。
【0054】
好ましくは、本明細書に記載の「アルキル」は、1~3個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシル、C1-C6鎖状アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6鎖状アルケニル-、C2-C6鎖状アルキニル-、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、C6-C14アリール、5~14個の環原子を有するヘテロアリール、C1-C6鎖状アルキル-O-、C3-C8シクロアルキル-O-、C2-C6鎖状アルケニル-O-、C2-C6鎖状アルキニル-O-、C3-C8シクロアルケニル-O-、C6-C14アリール-O-、5~14個の環原子を有するヘテロアリール-O-、C1-C6鎖状アルキル-S-、C3-C8シクロアルキル-S-、C2-C6鎖状アルケニル-S-、C2-C6鎖状アルキニル-S-、C3-C8シクロアルケニル-S-、C6-C14アリール-S-、5~14個の環原子を有するヘテロアリール-S-、3~8個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、3~8個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、=O、=S,-SH、-CF、-CO-C鎖状アルキル、C1-C6鎖状アルキル-S-、C1-C6鎖状アルキル(O=)S-、及びC1-C6鎖状アルキル(O=)S-からそれぞれ独立に選択される。
【0055】
本明細書に記載の「アルキル」は、鎖状アルキルであることが好ましく、より好ましくは、非置換の鎖状アルキル基又はハロゲンで置換された鎖状アルキルを意味し、その例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル(1-フルオロプロピル、2-フルオロプロピル、又は3-フルオロプロピル)、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【0056】
「アルケニル」という用語は、C及びHの2種類の元素のみで構成され、且つ、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含むが炭素-炭素三重結合又は芳香族結合を含まない炭化水素化合物が、任意の炭素原子から1つの水素原子を失った後に形成される基を意味する。本明細書に記載の「アルケニル」は、直鎖状アルケニル、分岐状アルケニルなどの鎖状アルケニルを含み、モノシクルアルケニル、スピロシクロアルケニル、縮合シクロアルケニル及び架橋シクロアルケニルなどのシクロアルケニルも含む。アルケニルは、非置換であってもよいし、置換であってもよい。
【0057】
本明細書に記載の「アルケニル」は、任意に置換された鎖状アルケニルを含み、2~20個の炭素原子を有することが好ましく、2~12個の炭素原子を有することがより好ましく、2~6個の炭素原子を有することが最も好ましい。例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、イソペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、イソヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、1-ノネニル、1-デセニル、1-ウンデセニル、1-ドデセニルなどが挙げられる。
【0058】
本明細書に記載の「アルケニル」という用語はさらに、任意に置換されたシクロアルケニル(例えば、C3-C20シクロアルケニル又はC3-C12シクロアルケニル又はC3-C8シクロアルケニル)を含み、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエン、シクロペンタジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。
【0059】
「アルケニル」は、非置換であってもよいし置換であってもよい。本明細書に記載の「アルケニル」は、1つ以上(例えば、1~3個)の置換基で任意に置換され、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【0060】
本明細書に記載の「アルケニル」は、鎖状アルケニル基であることが好ましく、非置換の鎖状アルケニル基又はハロゲンで置換された鎖状アルケニル基であることがより好ましく、その例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、イソペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、イソヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、1-ノネニル、1-デセニル、1-ウンデセニル、1-ドデセニルなどが挙げられる。
【0061】
「アルキニル」という用語は、C及びHの2種類の元素のみで構成され、且つ、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含むが芳香族結合を含まない炭化水素化合物が、いずれかの炭素原子から1つの水素原子を失った後に形成される基を意味する。本明細書に記載の「アルキニル」は、直鎖状アルキニル、分岐状アルキニルなどの鎖状アルキニルを含み、モノシクロアルキニル、スピロシクロアルキニル、縮合シクロアルキニル、架橋シクロアルキニルなどのシクロアルキニルも含む。アルキニルは、任意に1つ以上の炭素-炭素二重結合を含んでもよい。アルキニルは、非置換であってもよいし、置換であってもよい。
【0062】
本明細書に記載の「アルキニル」は、任意に置換された鎖状アルキニルを含み、2~20個の炭素原子を有することが好ましく、2~12個の炭素原子を有することがより好ましく、2~6個の炭素原子を有することが最も好ましくい。例えば、アセチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、イソブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、イソペンチニル、3-メチル-3-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、3-ヘプチニル、l-オクチニル、1-ノニニル、1-デシニル、1-ウンデシニル、1-ドデシニルなどが挙げられる。
【0063】
本明細書に記載の「アルキニル」という用語はさらに、任意に置換されたシクロアルキニル(例えば、C8-C18シクロアルキニル)、例えば、シクロオクチニルなどを含む。
【0064】
「アルキニル」は、非置換であってもよいし、置換であってもよい。本明細書に記載の「アルキニル」は、1つ以上(例えば、1~3個)の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【0065】
本明細書に記載の「アルキニル」は、鎖状アルキニルであることが好ましく、非置換の鎖状アルキニル又はハロゲンで置換された鎖状アルキニルであることがより好ましく、その例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、アセチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、イソブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、イソペンチニル、3-メチル-3-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、3-ヘプチニル、l-オクチニル、1-ノニニル、1-デシニル、1-ウンデシニル、1-ドデシニルなどが挙げられる。
【0066】
「芳香族基」という用語は、「アリール」とも呼ばれ、共役π電子系を有する6-14員の炭素単環式又は縮合多環式基を指す。アリール環は、複素芳香環、複素環、シクロアルカン、スピロシクロアルカン、縮合シクロアルカン、架橋シクロアルカン、シクロアルケニレン、スピロシクロアルケン、縮合シクロアルケン、架橋シクロアルケン、シクロアルキン、スピロシクロアルキン、縮合シクロアルキン又は架橋シクロアルキンと縮合することができる。アリールは、非置換であってもよいし、置換であってもよい。例として、フェニル、ナフチル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、メトキシフェニル(例えば、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル)、クロロフェニル(例えば、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル)、フルオロフェニル(例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル)、ブロモフェニル(例えば、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル)、2-クロロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-4-メチルフェニル、2-クロロ-5-メチルフェニル、3-クロロ-2-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、5-クロロ-2-メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0067】
本明細書に記載の「アリール」は、1~4個又は1~3個の置換基で任意に置換されていてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【0068】
「ヘテロ芳香族基」という用語は、「ヘテロアリール」とも呼ばれ、5~18個の環原子(好ましくは5~14個の環原子)を含み、且つ、1~4個の環原子が酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である芳香族系を意味する。ヘテロアリール自体は、芳香環、複素環、シクロアルカン、スピロシクロアルカン、縮合シクロアルカン、架橋シクロアルカン、シクロアルケン、スピロシクロアルケン、縮合シクロアルケン、架橋シクロアルケン、シクロアルキン、スピロシクロアルキン、縮合シクロアルキン又は架橋シクロアルキンと縮合することができる。非置換であってもよいし、置換であってもよい。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0069】
本明細書に記載の「アリール」は、1~4個又は1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【0070】
本明細書に記載の「アシル」という用語は、RC(=O)-を指し、RはC1-C18(C1-C12が好ましく、C1-C6がより好ましい)アルキルである。「アシル」の例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ニコチニル、プロピオニル、イソブチリル、オキサリルなどを含むが、これらに限定されない。
【0071】
アシルRC(=O)-は、1個以上(例えば、1~3個)の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【0072】
本明細書に記載の「環」又は「シクロ」という用語は、シクロアルカン環、シクロアルケン環、シクロアルキン環、芳香環、ヘテロシクロアルカン環、ヘテロシクロアルケン環、ヘテロシクロアルキン環、ヘテロアリール環などを形成する環状構造を指す。上記環状構造は、単環式、二環式又は多環式構造であってもよく、縮合環、架橋環、及びスピロ環構造を含む。
【0073】
本明細書に記載の「飽和環」という用語は、シクロアルカン環又はヘテロシクロアルカン環を形成する環状構造を意味し、上記環状構造は、単環、二環又は多環の構造であってもよく、その縮合環、架橋環、スピロ環の構造を含む。「飽和環」は、炭素環及び飽和複素環を含み、3-12員環であることが好ましく、3-8員環であることが特に好ましく、4-6員環であることが最も好ましい。炭素環の例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが含まれる。ここで、「飽和複素環」とは、環原子として1つ以上のヘテロ原子を含有する飽和環構造を意味し、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジン、アザシクロブチル、アザシクロプロピル、モルホリニル、チオシクロブチル、オキサシクロペンチル(テトラヒドロフリル)、オキサシクロヘキシル(テトラヒドロピラニル)などを含む。上記環構造は、1つ以上(例えば、1~3個)の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【0074】
本文において、置換基の数、炭素原子の数、環原子の数に関する数の範囲は、その範囲内の全ての整数の列挙を意味し、範囲は簡略化された表現にすぎない。例えば、
「1~4個の置換基」は、1、2、3又は4個の置換基を表す。
【0075】
「1~3個の置換基」は、1、2又は3個の置換基を表す。
【0076】
「3-12員環」は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12員環を表す。
【0077】
「3-8員環」は、3、4、5、6、7、又は8員環を表す。
【0078】
「1~12個の炭素原子」又は「C1-C12」は、1個(C1)、2個(C2)、3個(C3)、4個(C4)、5個(C5)、6個(C6)、7個(C7)、8個(C8)、9個(C9)、10個(C10)、11個(C11)、又は12個の炭素原子(C12)を表す。
【0079】
「1-6個の炭素原子」又は「C1-C6」は、1個(C1)、2個(C2)、3個(C3)、4個(C4)、5個(C5)、又は6個の炭素原子(C6)を表す。
【0080】
「1~4個の炭素原子」又は「C1-C4」は、1個(C1)、2個(C2)、3個(C3)、又は4個(C4)を表す。
【0081】
「2~6個の炭素原子」又は「C2-C6」は、2個(C2)、3個(C3)、4個(C4)、5個(C5)、又は6個の炭素原子(C6)を表す。
【0082】
「C3-C8」は、3個(C3)、4個(C4)、5個(C5)、6個(C6)、7個(C7)、又は8個の炭素原子(C8)を表す。
【0083】
「3~8個の環原子」は、3個、4個、5個、6個、7個、又は8個の環原子を表す。
【0084】
よって、置換基の数、炭素原子の数、環原子の数に関連する数の範囲も、その任意の部分範囲を含み、各部分範囲は、本明細書に開示されるものとみなされる。
【0085】
2.本発明の化合物の応用
本発明は、一般式Iで表される化合物の新しい医療用途を提供することを他の目的とする。
【0086】
出願人は、実験により、本発明による化合物がERを分解する小分子医薬品であり、SERDとして使用できることを見出した。それは癌、免疫不全、神経系不全(神経変性疾患を含む)、心血管疾患、生殖系不全、代謝系不全などに適用される。
【0087】
具体的には、本発明の一般式Iの化合物による治療及び/又は予防が好適である疾患は、癌(乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌)、免疫不全(インスリン抵抗性、エリテマトーデス、関節炎、多発性硬化症)、神経系不全(脳卒中、アルツハイマー、パーキンソン病、うつ病)、心血管疾患(冠動脈心疾患、高血圧、心筋梗塞、大動脈弁硬化)、生殖系欠陥(子宮内膜症、不育症)、代謝系欠陥(肥満症、骨粗鬆症、骨質減少症)などを含むが、これらに限定されるものではない。
【0088】
よって、本発明の一態様は、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)として使用される一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関する。
【0089】
本発明の別の態様は、一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグが選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)としての使用に関する。
【0090】
本発明の別の態様は、ER関連疾患を治療及び/又は予防するための医薬品としての一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関する。
【0091】
本発明の別の態様は、ER関連疾患の治療及び/又は予防における、一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用に関する。
【0092】
本発明の別の態様は、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)の調製における、一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用に関する。
【0093】
本発明の別の態様は、ER関連疾患の治療及び/又は予防用の医薬品の調製における、一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用に関する。
【0094】
本発明の別の態様は、ER関連疾患を治療及び/又は予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【0095】
本発明の別の態様は、ER関連疾患を治療及び/又は予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、当該医薬組成物は、一般式Iの化合物(又は一般式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む。
【0096】
本明細書において、「患者」という用語は、全ての哺乳類を意味し、人を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、マウス、ブタ、及びウサギが含まれる。
【0097】
本明細書において、「ER関連疾患」という用語は、癌(乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌)、骨粗鬆症、神経変性疾患、心臓血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、及び肥満症などを含むが、これらに限定されない。
【0098】
本明細書に記載の一般式Iの化合物の「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物体内応用に適した(即ち、応用時に安全性及び有効性を有する)当該化合物の無機酸及び有機酸付加塩、又は有機塩基及び無機塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な分離及び精製中にその場で調製するか、或いは遊離形態の純粋な化合物をそれぞれ適切な有機又は無機酸又は塩基と反応させてから、形成された塩を分離することによって調製できる。典型的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩などを含む。これらの塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属(例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)に基づくカチオン、並びに無毒のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオン(例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない)の塩を含み得る。
【0099】
本明細書に記載の一般式Iの化合物の「プロドラッグ」は、哺乳動物体内応用に適した(即ち、応用時に安全性及び有効性を有する)当該化合物の誘導体であり、使用後に一般式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩をインビボで放出する。プロドラッグの例には、エステル、アミドなどが含まれる。
【0100】
3.本発明の化合物含有の医薬組成物及び医薬品の剤形
治療使用のために、一般式Iの化合物は、通常医薬組成物の形態で患者に投与され、当該組成物は、上記化合物の少なくとも1種を活性成分として含むと同時に、薬学的に許容されるアジュバント及び/又は賦形剤、並びに薬学的に許容される固体又は液体の担体を任意に含む。
【0101】
本発明の別の態様は、一般式Iの化合物(又は式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、1種類以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
【0102】
本発明はさらに、上記医薬組成物を調製する方法に関し、それは、一般式Iの化合物(又は式Iの好ましい化合物)又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを、薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と混合することを含む。
【0103】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、経口投与、胃腸外(皮下、筋肉、皮内及び静脈を含む)投与、気管支投与又は経鼻投与に適した剤形に製剤化することができる。これらの中でも、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した剤形(製剤)に製剤化されていることが好ましい。
【0104】
固体担体が使用される場合、製剤は、粉末又は顆粒の形態で硬質ゲルカップセル中に添加されるか、或いは、トローチ又はロゼンジの形態で、錠剤化することができる。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、必要に応じて、従来の技術によりフィルムコーティングされてもよい。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカップセル、注射用無菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、使用前に水又は他の適切な担体で再構成された乾燥品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体(食用油を含む)、防腐剤、並びに香味剤及び/又は着色剤などの従来の添加剤を含んでもよい。胃腸外投与のために、通常、担体は、少なくとも大部分が無菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液などが使用されてもよい。注射可能な懸濁液も使用することができ、この場合、従来の懸濁剤を使用することができる。従来の防腐剤、緩衝剤などを胃腸外剤形に添加することもできる。医薬組成物は、適切な量の活性成分(即ち、本発明の一般式Iの化合物)を含有する所望の製剤に適した従来技術によって調製される。
【0105】
非胃腸注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒の例としては、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど)、それらの好適な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、並びに注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が含まれる。
【0106】
これらの組成物はさらに、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの各種の賦形剤を含んでもよい。微生物の作用に対する抑制は、各種の抗菌剤及び抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など)によって保証できる。さらに、例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも可能である。注射可能な医薬剤形の吸収は、吸収を遅延させる試薬(例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン)の使用によって延長することが可能である。
【0107】
経口投与用の固体剤形には、カップセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1つの不活性賦形剤(又は担体)(例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム)と混合され、さらに、(a)充填剤又は混合剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸)、(b)バインダー(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア)、(c)保湿剤(例えば、グリセリン)(d)崩壊剤(例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム)、(e)ソリューションブロッカー(例えば、パラフィン)、(f)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物)、(g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート)、(h)吸着剤(例えば、カオリン及びベントナイト)及び(i)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)又はこれらの混合物が含まれてもよい。
【0108】
類似のタイプの固体組成物は、例えばラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用する軟充填及び硬充填のゼラチンカップセルにおいて充填剤とされてもよい。
【0109】
固体剤形(例えば、錠剤、糖衣錠、カップセル、丸薬及び顆粒)は、コーティング及びシェル(例えば、腸溶性コーティング及び当該技術分野で知られている他のもの)で調製できる。それらは、遮光剤を含んでもよく、さらに腸管の特定の部分で活性化合物又は様々な活性化合物を遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性成分は、さらにマイクロカップセル化された形態であってもよく、適切であれば、1種類以上の上記賦形剤を有してもよい。
【0110】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、溶液、分散液、シロップ、及びエリキシル剤を含み得る。液体剤形は、活性化合物の以外にも、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤(例えば、水又は他の溶媒)、可溶化剤及び乳化剤(例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド)、油(具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、蓖麻子油、ゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル或いはこれら物質の混合物を含み得る。
【0111】
組成物は、これらの不活性希釈剤の以外にも、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、芳香剤、調味剤及び香味剤も含み得る。
【0112】
懸濁液は、活性化合物の以外にも、懸濁剤を含むことが可能であり、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビトールエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天-寒天及びトラガカント又はこれらの混合物などを含み得る。
【0113】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。当該活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体及び任意の所望の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。眼科用処方、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内に含まれる。
【0114】
医薬組成物及び剤形中の一般式Iの化合物の量は、当業者が必要に応じて適宜決定することが可能であり、例えば、一般式Iの化合物は、治療的有効量で医薬組成物又は剤形に存在することができる。
【0115】
4.本発明の化合物の用量
本明細書において、「治療的有効量」という用語は、本発明の化合物を患者に投与する際に、患者の症状を効果的に遅延又は解消するか、患者の健康状態を改善する量であるを指す。具体的な応用の用量は、医師が患者の状況に応じて決定することができる。使用される正確な投与量は、投与ルート、病状、治療される病状の重症度、及び治療される対象に関連する様々な身体的要因に依存するだけでなく、医療従事者の判断に基づいて決定してもよい。インビトロ又はインビボの試験を使用して、最適な用量範囲の決定を支援することができる。
【0116】
例えば、本発明の一般式Iの化合物は、患者に1日あたり約0.01~4000mg(又は0.05~2000mg、又は0.1~1000mg、又は0.1~500mg)の用量で投与することができる。通常の体重約70キロの成人の場合、用量は、例えば、1日当たり約0.001~約100mg/kg体重又は0.01~約100mg/kg体重又は0.05~約50mg/kg体重であってもいい。しかし、使用される具体的な用量は変更可能である。当業者には、特定の患者に対して最適な用量を決定する方法が知られている。
【0117】
上記の1日用量は、周期的に連続して投与することができ、例えば、2時間ごと、6時間ごと、8時間ごと、12時間ごと、約24時間ごとに1回、或いは、2日ごと、毎日、毎週、2週間ごと、3週間ごと、毎月に1回投与できる。治療の全過程における用量及び頻度は、医療従事者の判断に基づいて決定される。一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、別の治療試薬と同時に投与される。
【0118】
一実施形態において、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と有効量の他の治療薬とを同じ組成物に含む組成物を投与することができる。他の治療薬の有効量は、当業者に知られている。さらに、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技術の範囲内である。
【0119】
5.本発明の化合物の調製方法
本発明の一般式Iの化合物は、有機合成分野の当業者が周知のさまざまな方法を用いて合成することができる。合成化学の分野で知られているいくつかの例示的な合成方法を以下に示す。一般式Iの化合物は、以下に記載される方法、及び有機合成化学者によって一般的に使用される方法及びこれらの方法の組み合わせ又は変化に基づいて合成される。本発明における化合物の合成ルートは、以下にまとめる方法に限定されない。個別の化合物は、様々な官能基の要件を満たすように操作条件を調節することが必要である。当業者に知られている様々な保護基を必要とする場合がある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系を使用したシリカゲルカラム溶出又は再結晶により行うことができる。また、本明細書の各具体的な実施例は、本発明の化合物を合成する方法も説明する。
【0120】
本発明の化合物は、主に以下の技術案に従って合成される(ルート1やルート2a、ルート2b)。ルート1やルート2a、ルート2bは、一般式Iの化合物の合成方法を概略的に説明する。
【0121】
【化2】
【0122】
ルート1は、共通中間体I-90の調製である。保護されたアミノ酸原料I-10から出発して(その自体は試薬供給業者から購入されるか、文献に従って合成できる)、それとN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とをEDCなどのようなカップリング試薬下で作用させるとWeinrebアミドI-20が取得される。I-20とグリニャール試薬I-30(その自体は試薬供給業者から購入されるか、文献に従って合成できる)とが反応してケトンI-40が得られる。I-40のケトカルボニルは、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の作用により、ヒドロキシ化合物I-50に還元される。I-50の窒素原子上のBoC保護基が酸性媒質(例えば塩酸やトリフルオロ酢酸など)の作用を経た後中間体I-60が得られる。I-60とインダゾール原料I-70(その自体は試薬供給業者から購入されるか、文献に従って合成できる)とがさらに炭化水素化反応を起こして中間体I-80が得られる。I-80は、酸性触媒又は三塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の作用で閉環されて三環式中間体I-90が得られる。
【0123】
I-90から出発して、ルート2a又はルート2bを介して最終的な一般式化合物Iを合成できる。ルート2a及び2bの相違とは、I-90とI-100又はI-100’とのカップリング及び上側鎖Rの順序である。
【0124】
【化3】
【0125】
ルート2a(先にI-90、後に上側鎖Rとカップリングする):まずI-90中のピラゾールを保護し(例えばTHP)、続いてI-100とアリール-ヘテロ原子(O、N、Sなど)のカップリング反応(銅やパラジウムなどの金属触媒下で触媒反応)を行ってI-110を取得する。次に、トリフルオロ酢酸などのような酸性試薬を用いて、I-110中のBoc基及びピラゾール上のTHP保護基を脱離して中間体I-120を取得する。最後に、I-120を例えばI-130のようなアルキル化試薬と反応させて、アゼチジンの環内窒素原子を選択的にアルキル化して、最終的生成物Iを取得する。
【0126】
【化4】
【0127】
ルート2b(先に上側鎖R、後にI-90とカップリングする):ルート2aと同じく、I-90のピラゾールが先に保護され(好ましくはTHP保護基)、続いてI-100’とアリール-ヘテロ原子(O、N、Sなど)のカップリング反応(銅やパラジウムなどの金属触媒下での触媒反応)を行ってI-110’を取得する。最後に、トリフルオロ酢酸などのような酸性試薬を用いて、I-110’におけるピラゾール上の保護基(例えばTHP)を脱離して、最終的生成物Iを取得する。
【0128】
上記各合成の技術案における各工程の具体的な反応条件は、通常の化学反応の原理や要件に応じて当業者が適宜決定することができる。また、以下の本発明の実施例に示す反応条件を参考にすることができる。
【0129】
当業者であれば、本特許の各技術案を参照して、反応物、反応条件及び保護基を適切に調整することによって、他の一般式Iの化合物の合成ルートを容易に設計できることは、明らかである。
【図面の簡単な説明】
【0130】
図1図1は、本発明の特定の実施形態による化合物のイムノブロット分析の実験結果を示す。
図2図2は、本発明の特定の実施形態による化合物のイムノブロット分析の実験結果を示す。
図3図3は、本発明の特定の実施形態による化合物のイムノブロット分析の実験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0131】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに説明する。ただし、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0132】
化合物の構造は、液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)又は核磁気共鳴(NMR)によって決定される。NMR化学シフト(δ)は、10-6(ppm)の単位で示される。核磁気の測定にはBruker-500型核磁気共鳴装置を用い、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl)などであり、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)である。LCMSは島津LCMS-2020で測定される。
【0133】
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板は、中国山東省煙台黄海のHSGF254又は中国山東省青島のGF254シリカゲル板を使用した。カラムクロマトグラフィーは、一般的に中国山東省煙台黄海のシリカゲルの200~300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
【0134】
本発明で用いられるすべての原料は、化学品供給業者から購入されたものであるか、或いは、文献に記載の方法で合成し得られたものである。
【0135】
本明細書で使用される略語は次のとおりである。
【0136】
BoC:tert-ブトキシカルボニル
br:核磁気ブロードピーク
CAS:ケミアブ登録番号
CDCl:重水素化クロロホルム
d:核磁気二重ピーク
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6:6個の水素原子が重水素で置換されたジメチルスルホキシド
EDC:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ESI:エレクトロスプレーイオン化
ER:エストロゲン受容体
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
NMR:核磁気共鳴
protection group:保護基
ppm:100万分の1
relative configuration:相対配置
s:核磁気モノピーク
t:核磁気三重ピーク
TFA:トリフルオロ酢酸
TMS:テトラメチルシラン
δ:核磁気共鳴化学シフト
【0137】
中間体化合物の調製
中間体I-100’の調製:
【化5】
1-(2,3-ジフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(I-100’-1
【化6】
【0138】
工程1
2-ベンジルオキシメチルエチレンオキサイド(I-100’-1-a
【化7】
【0139】
NaOH(3.7g)、テトラ-N-ブチル-ヨウ化アンモニウムTBAI(3.43g)及びDMF(150ml)を反応フラスコに添加し、氷水浴で冷却した後、エチレンオキシド-2-イルメタノール(CAS:556-52-5、6.85g)を反応フラスコに滴下し、2時間攪拌する。その後、臭化ベンジルブロマイドBnBr(17.3g)をゆっくり滴下する。添加した後、反応物を室温で一晩放置する。その後、水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状生成物であるI-100’-1-a(12g)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41―7.26(m,5H),4.53(d,J=1.1Hz,2H),3.76(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.30(dd,J=11.5,6.4Hz,1H),3.15(ddt,J=6.8,4.2,2.7Hz,1H),2.74(dd,J=5.1,4.2Hz,1H),2.57(dd,J=5.1,2.7Hz,1H)。
【0140】
工程2
((2,3-ジフルオロプロポキシ)メチル)ベンゼン(I-100’-1-b
【化8】
【0141】
I-100’-1-a(2g)及びEtN-HF(1.24g)を封管に添加して150℃で1.5時間反応させる。冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物中間体である3-ベンジルオキシ-2-フルオロ-1-プロパノールを取得する。次いで、上記中間体に20ml THF及びDBU(2.04g)を添加し、氷水浴で冷却し、ノナフルオロブチルスルホニルフルオリドNfF(CAS:375-72-4;6.6g)を添加して、1時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状生成物であるI-100’-1-b(1.8g)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41―7.25(m,5H),5.05―4.84(m,1H),4.80―4.55(m,2H),4.54(d,J=1.3Hz,2H),3.76―3.59(m,2H)。
【0142】
工程3
2-ニトロベンゼンスルホン酸2,3-ジフルオロプロピル(I-100’-1-c
【化9】
【0143】
I-100’-1―b(360mg)及び10% パラジウム炭素(76mg)を5ml THFに混合し、40℃の油浴中で水素気球下で一晩撹拌し反応させて、ベンジル保護を脱離する。その後、反応を濾過して触媒を脱離し、濾液を排出してそのまま次の工程に用いる。その後、5ml DCMを添加し、EtN(1.44ml)、DMAP(23mg)及び2―ニトロベンゼンスルホニルクロリド(480mg)を添加する。室温で一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物であるI-100’-1-c(50mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(ddd,J=9.3,7.9,1.3Hz,2H),8.06(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.98(td,J=7.7,1.3Hz,1H),5.19―5.00(m,1H),4.80―4.43(m,4H)。
【0144】
工程4
(1-(2,3-ジフルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)ベンジルカルバメート(I-100’-1-d
【化10】
【0145】
I-100’-1-c(100mg)、アゼチジン-3-イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩(CAS:914348-04-2;100mg)とジイソプロピルエチルアミン(138mg)を1ml DMFに混合する。反応物を室温で一晩撹拌して反応させる。水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物であるI-100’-1-d(98mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.41―7.27(m,5H),5.00(s,2H),4.81―4.42(m,3H),4.14―4.00(m,1H),3.54(q,J=6.3Hz,2H),2.93―2.84(m,2H),2.65(dd,J=22.8,5.4Hz,2H)。
【0146】
工程5
1-(2,3-ジフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(I-100’-1
【化11】
【0147】
I-100’-1―d(3.5mg)及び10% パラジウム炭素(350mg)を40ml THFに混合し、反応物を水素気球下で室温で48時間撹拌し反応させて、Cbz保護を脱離する。次いで、反応物を濾過して触媒を脱離し、濾液を排出して、生成物であるI-100’-1(1.2g)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.78―4.41(m,3H),3.51(ddt,J=9.4,5.0,2.5Hz,2H),3.34(d,J=6.7Hz,1H),2.65―2.58(m,4H),1.85(s,2H)。
【0148】
(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(I-100’-2
【化12】
【0149】
工程1
(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)ベンジルカルバメート(I-100’-2-d
【化13】
【0150】
I-100’-1-dの合成工程に従って同様に調製する。1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン、アゼチジン-3-イルカルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(CAS:914348-04-2)及びジイソプロピルエチルアミン(138mg)から、生成物であるI-100’-2-dを取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.4-7.3(m,5H),5.00(s,2H),4.1-4.0(m,1H),3.51(t,J=7.0Hz,2H),2.81(t,J=7.0Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.3-2.2(m,2H)。
【0151】
工程2
(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(I-100’-2
【化14】
【0152】
I-100’-1の合成工程に従って同様に調製する。I-100’-2-dから生成物であるI-100’-2を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm):3.5-3.4(m,2H),3.4-3.3(m,1H),2.6-2.4(m,4H),2.3-2.2(m,2H)。
【0153】
中間体I-60の調製:
【化15】
【0154】
(2S)-1-(4-ブロモフェニル)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタン-1-オール塩酸塩(I-60-1
【化16】
【0155】
工程1
(S)-(1-(4-ブロモフェニル)-4-メチル-1-オキソペンチル-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(I-60-1-a
【化17】
【0156】
化合物I-60-1-aは、文献J.Am.Chem.Soc.2005,vol127,6152-6153及びその付属資料に従って、上記のような2つの既知の化合物から合成される(2つの既知の複合体の合成方法は、例えば、文献WO2004026293及びOrg.Synth.1969,49,66をそれぞれ参照できる)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.83-7.72(4H,m),5.46-5.21(1H,m),2.60(3H,d),1.68-1.57(2H,m),1.57-1.46(1H,m),1.36(9H,d,J=6.0Hz),0.99-0.92(6H,m)。
【0157】
工程2
((2S)-1-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(I-60-1-b
【化18】
【0158】
室温で、化合物I-60-1-a(1g)を10ml メタノールに溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(197mg)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。その後、水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物であるI-60-1-b(1g)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.51-7.48(2H,m),7.27-7.23(2H,m),5.42-5.31(1H,m),4.55-4.53(1H,m),4.13-4.10(1H,m),2.68(3H,d),1.76-1.69(1H,m),1.78-1.34(1H,m),1.29(3H,s),1.24(1H,s),1.18(6H,s),0.87-0.76(6H,m)。
【0159】
工程3
(2S)-1-(4-ブロモフェニル)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタン-1-オール塩酸塩(I-60-1
【化19】
【0160】
化合物I-60-1-b(1g)を10ml メタノールに溶解し、次いで6M 塩酸水溶液(9ml)を室温で添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。次いで、濃縮して、粗生成物が黄色油状物であるI-60-1(839mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.61-7.59(2H,m),7.41-7.38(2H,m),4.61(1H,d,J=8.0Hz),3.23-3.19(1H,m),2.54-2.52(3H,m),1.47-1.42(1H,m),1.30-1.27(3H,m),1.26-1.12(1H,m),0.77(3H,d,J=6.5Hz),0.62(3H,d,J=6.5Hz)。
【0161】
(2S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタン-1-オール塩酸塩(I-60-2
【化20】
【0162】
工程1
(S)-(1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1-オキソペンチル-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(I-60-2-a
【化21】
【0163】
I-60-1-aの合成工程に従って同様に調製する。(S)-(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンチル-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS:676628-64-1)及び(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)臭素化マグネシウム(その合成はPCT 2016039404が参照できる)から調製する。I-60-2-aH NMR(500MHz,dmso-d6)δ(inppm):7.65-7.67(1H,d,J=10.0Hz),7.57-7.58(1H,d,J=8.0Hz),2.71-2.78(3H,d,J=35.0Hz),2.22-2.23(1H,d,J=5.0Hz),1.58-1.77(4H,m),1.32-1.35(9H,d,J=15.0Hz),0.92-1.0(18H,m)。
【0164】
工程2
((2S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(I-60-2-b
【化22】
【0165】
I-60-1-bの合成工程に従って同様に調製する。I-60-2-aから取得する。I-60-2-b:LCMS ESI(+):378(M+1)
【0166】
工程3
(2S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタン-1-オール塩酸塩(I-60-2
【化23】
【0167】
I-60-1の合成工程に従って同様に調製する。I-60-2-bから取得する。I-60-2:ESI(+):278(M+1)
【0168】
(2S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オール塩酸塩(I-60-3
【化24】
【0169】
工程1
(S)-(1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(I-60-3-a
【化25】
【0170】
I-60-1-aの合成工程に従って同様に調製する。(S)-(3-シクロプロピル-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロピル-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(その調製は下記が参照できる)及び(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)臭化マグネシウム(その合成についてPCT 2016039404を参照)から取得する。I-60-3-aH NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),4.66(s,0.5H),4.36(dd,J=9.5,4.6Hz,0.5H),2.79(s,1.5H),2.68(s,1.5H),1.81(dt,J=14.2,5.4Hz,0.5H),1.68(dt,J=12.6,5.6Hz,0.5H),1.64―1.58(m,0.5H),1.54(dt,J=14.2,8.8Hz,0.5H),1.19(s,4.5H),1.11(s,4.5H),0.64―0.53(m,1H),0.35(dtd,J=25.9,8.7,4.3Hz,2H),0.06―-0.10(m,2H)。
【0171】
(S)-(3-シクロプロピル-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロピル-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの調製:
【化26】
【0172】
NaH(132mg)を10ml DMFに懸濁し、氷水浴で冷却する。次いで、(S)-(3-シクロプロピル-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロピル-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.9g;CAS:882004-10-6;文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16(6),1621-1627により調製された)のDMF溶液(5ml)を滴下する。氷水浴中で2時間攪拌する。その後、ヨウ化メチル(563mg)を滴下する。反応物を室温で一晩撹拌して反応させる。水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、純粋生成物(570mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.92(d,J=83.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.03(d,J=5.6Hz,3H),2.65(d,J=25.9Hz,3H),1.59―1.45(m,1H),1.33(s,10H),0.51(pd,J=7.2,3.7Hz,1H),0.39―0.24(m,2H),0.05―0.0(m,2H)。
【0173】
工程2
((2S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(I-60-3-b
【化27】
【0174】
I-60-1-bの合成工程に従って同様に調製する。I-60-3-aから取得する。I-60-3-b:LCMS ESI(+):376(M+1)
【0175】
工程3
(2S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オール塩酸塩(I-60-3
【化28】
【0176】
I-60-1の合成工程に従って同様に調製する。I-60-3-bから取得する。I-60-3:ESI(+):276(M+1)
【実施例1】
【0177】
1-(3-フルオロプロピル)-N-(4-((6R,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(
【化29】
【0178】
工程1
(2S)-2-(((1H-インダゾール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-(4-ブロモフェニル)4-メチルペンチル-1-オール(1a
【化30】
【0179】
化合物I-60-1(839mg)、4-(クロロメチル)-1H-インダゾール(Advanced ChemBlocks Inc.から購入したADV947321888、739mg)、炭酸カリウム(1.8g)及びヨウ化ナトリウム(39mg)を無水DMF中で室温で混合する。反応液を室温で一晩撹拌する。その後、酢酸エチルと水を添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体生成物である1a(950mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.00(1H,s),8.07(1H,s),7.50(2H,d,J=8.0Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.31-7.25(3H,m),6.99(1H,d,J=7.0Hz),5.18(1H,s),4.56-4.55(1H,d,J=8.0Hz),4.16-4.07(2H,m),2.84-2.80(1H,m),2.26(3H,s),1.42-1.35(2H,m),0.88-0.84(1H,m),0.73(3H,d,J=6.5Hz),0.59(3H,d,J=6.5Hz)。
【0180】
工程2
(6R,7S)-6-(4-ブロモフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(1b
【化31】
【0181】
化合物1a(950mg)を無水ジクロロメタン(5ml)に溶解した後、塩化アルミニウム(913mg)を室温で添加する。反応物を室温で3時間攪拌する。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルを添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体生成物である1b(900mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.02(1H,s),8.05(1H,s),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),6.80(1H,d,J=9.0Hz),4.22(1H,d),3.99(1H,d,J=4.0Hz),3.84(1H,d),2.90-2.87(1H,m),2.32(3H,s),1.80-1.73(1H,m),1.48-1.43(1H,m),0.99-0.93(1H,m),0.89(3H,d,J=6.5Hz),0.81(3H,d,J=6.5Hz)。
【0182】
工程3
(6R,7S)-6-(4-ブロモフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(1c
【化32】
【0183】
化合物1b(398mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解した後、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(252mg)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(228mg)を室温で添加する。反応物を室温で3時間攪拌する。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルを添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物である1c(350mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.10(1H,s),7.45-7.41(3H,m),7.12-7.09(2H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),5.77(1H,d,J=9.0Hz),4.25-4.20(1H,m),4.05-4.01(2H,m),3.87-3.82(2H,m),3.73-3.67(1H,m),2.90-2.85(1H,m),2.31(3H,s),2.04-1.99(1H,m),1.95-1.92(1H,m),1.78-1.71(2H,m),1.57-1.56(2H,m),1.46-1.42(1H,m),0.99-0.93(1H,m),0.90-0.89(3H,m),0.81-0.73(3H,m)。
【0184】
工程4
3-((4-((6R,7S)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(1d
【化33】
【0185】
化合物1c(260mg)を1,4-ジオキサン(5ml)に溶解し、次いで、3-アミノアゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(139mg)、Pd(dba)(25mg、CAS#:51364-51-3)、キサントホス(47mg、CAS#:161265-03-8)と炭酸セシウム(352mg)を順次添加する。次いで、反応物を窒素雰囲気下で一晩還流させる。その後、酢酸エチル抽出と水を添加して、有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物である1d(120mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.15(1H,s),7.41-7.38(1H,m),6.86-6.83(3H,m),6.38-6.36(2H,m),6.05(1H,d,J=8.0Hz),5.75(1H,d,J=10.0Hz),4.23-4.13(3H,m),4.09-4.07(1H,m),3.86-3.79(3H,m),3.72-3.69(1H,m),3.67-3.57(2H,m),2.89-2.84(1H,m),2.42-2.37(1H, m), 2.30(3H,d,J=2.0Hz),2.04-2.01(1H,m),1.95-1.92(1H,m),1.76-1.70(2H,m),1.58-1.56(2H,m),1.37(9H,s),0.89-0.87 (3H,m),0.79-0.77(3H,m)。
【0186】
工程5
N-(4-((6R,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(1e
【化34】
【0187】
化合物1d(120mg)をジクロロメタン(1.5ml)に溶解した後、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を室温で添加する。反応物を室温で3時間行う。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルを添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物である1e(81mg)を取得する。LCMS ESI(+):390(M+1)
【0188】
工程6
1-(3-フルオロプロピル)-N-(4-((6R,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(
【化35】
【0189】
化合物1e(81mg)をDMF(2ml)に溶解した後、室温で1-ブロモ-3-フルオロプロパン(30mg)、ジイソプロピルエチルアミン(54mg)及びヨウ化ナトリウム(3mg)を順次添加する。反応は室温で一晩行う。その後、酢酸エチルと水を添加して抽出し、有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルプレートクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物である(16mg)を取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.00(1H,s),9.87(1H,s),8.03(1H,s),7.22(1H,d,J=7.5Hz),6.89(2H,d,J=7.5Hz),6.76(1H,d,J=8.5Hz),6.41(2H,d,J=8.0Hz),6.06(1H,s),4.55(1H,t,J=6.0Hz),4.45(1H,t,J=6.0Hz),4.25-4.11(3H,m),3.80(2H,s),2.95-2.88(3H,m),2.36-2.33(3H,m),1.85-1.71(4H,m),1.48-1.43(1H,m),1.31-1.29(1H,m),0.87(3H,d,J=6.0Hz),0.77(3H,s)。LCMS ESI(+):450(M+1)。
【実施例2】
【0190】
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化36】
【0191】
工程1
(2S)-2-(((1H-インダゾール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルペンチル-1-オール(2a
【化37】
【0192】
化合物I-60-2(1130mg)、4-(クロロメチル)-1H-インダゾール(Advanced Chem Blocks Inc.から購入したADV947321888、630mg)、炭酸カリウム(2.5g)及びヨウ化ナトリウム(54mg)を無水DMF中で室温で混合する。反応液を室温で一晩撹拌する。その後、酢酸エチルと水を添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体生成物である2a(1660mg)を取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):12.98(1H,s),8.03(1H,s),7.40-7.41(1H,d,J=5.0Hz),7.25-6.30(3H,m),7.02-7.03(1H,d,J=5.0Hz),5.43-5.44(1H,d,J=5.0Hz),5.01-5.05(1H,m),1.54-1.60(1H,m),1.35-1.42(1H,m),0.72-0.73(3H,d,J=5.0Hz),0.59-0.63(3H,m),0.56-0.57(3H,d,J=5.0Hz)。
【0193】
工程2
(6S,7S)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(2b
【化38】
【0194】
1bの合成工程に従って同様に調製する。2aから取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):13.02(1H,s),8.06(1H,s),7.32-7.34(2H,d,J=10.0Hz),7.24-7.25(1H,d,J=5.0Hz),6.68-6.70(1H,d,J=10.0Hz),4.31-4.33(1H,d,J=10.0Hz),4.25-4.28(1H,d,J=15.0Hz),4.09-4.12(1H,d,J=15.0Hz),3.20-3.26(1H,m),2.30(3H,s),1.72-1.80(1H,m),1.52-1.60(1H,m),0.83-0.89(4H,m),0.71-0.72(3H,d,J=5.0Hz)。LCMS ESI(+):390(M+H)。
【0195】
工程3
(6S,7S)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(2c
【化39】
【0196】
2cの合成工程に従って同様に調製する。2bから取得する。LCMS ESI(+):474(M+H)。
【0197】
工程4
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソイキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(2d
【化40】
【0198】
化合物2c(300mg)、3-(3-フルオロプロピル)アゼチジン(CAS:1538772-53-0;124mg)、Pd(dba)(29mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(t-buXphos;CAS:564483-19-8;54mg)と炭酸セシウム(821mg)を無水トルエン(5ml)に懸濁させ、窒素雰囲気下で12時間還流させる。冷却する。水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である2d(210mg)を取得する。LCMS ESI(+):570(M+1)
【0199】
工程5
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化41】
【0200】
化合物2d(215mg)を15ml メタノールに溶解した後、5ml 濃塩酸を添加する。室温で2時間攪拌する。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である(113mg)を取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):12.96(1H,s),8.03(1H,s),7.21-7.23(1H,d,J=10.0Hz),6.68-6.70(1H,d,J=10.0Hz),6.59-6.60(1H,d,J=5.0Hz),6.13-6.15(2H,d,J=10.0Hz),4.50-4.52(1H,t,J=5.0Hz),4.40-4.42(1H,d,J=5.0Hz),4.21-4.24(1H,m),4.10-4.13(1H,m),3.93-3.80(1H,m),3.68(2H,m),3.51-3.55(1H,m),3.18(1H,s),2.82(1H,s),2.28(3H,s),1.91(1H,s),1.77(1H,s),1.63-1.72(2H,m),1.47-1.53(1H,m),0.89-0.95(1H,m),0.85-0.86(3H,d,J=5.0Hz),0.71-0.72(3H,d,J=5.0Hz)。
LCMS ESI(+):486(M+1)
【実施例3】
【0201】
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(2,3-ジフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化42】
【0202】
工程1
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(2,3-ジフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(3a
【化43】
【0203】
2dの合成工程に従って同様に調製する。2c及びI-100’-1から取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.39(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),6.61(d,J=6.6Hz,1H),6.13(d,J=12.4Hz,2H),5.76(dd,J=9.1,3.6Hz,1H),4.86―4.42(m,3H),4.22(t,J=13.8Hz,1H),4.11(t,J=13.8Hz,2H),3.97(q,J=6.6Hz,1H),3.86(d,J=11.6Hz,1H),3.70(d,J=8.7Hz,3H),3.16(s,1H),2.90(s,2H),2.72(dd,J=22.5,5.4Hz,2H),2.44―2.33(m,2H),2.27(s,3H),2.03(d,J=12.3Hz,1H),1.94(d,J=13.0Hz,1H),1.74(s,2H),1.57(s,2H),1.51(d,J=11.8Hz,1H),0.93(s,1H),0.85(d,J=6.7Hz,3H),0.71(d,J=6.5Hz,3H)。
【0204】
工程2
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(2,3-ジフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化44】
【0205】
の合成工程に従って同様に調製する。3aから取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.02(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.62(d,J=6.8Hz,1H),6.13(d,J=12.4Hz,2H),4.82―4.44(m,3H),4.22(d,J=16.7Hz,1H),4.13―4.05(m,2H),3.96(h,J=6.6Hz,1H),3.72―3.66(m,2H),3.18(td,J=9.8,3.8Hz,1H),2.89(t,J=6.6Hz,2H),2.73(d,J=5.4Hz,1H),2.68(d,J=5.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.74(dddd,J=13.1,10.2,6.3,3.8Hz,1H),1.49(ddd,J=13.9,9.7,4.0Hz,1H),0.91(ddd,J=13.9,9.7,3.9Hz,1H),0.85(d,J=6.6Hz,3H),0.71(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS ESI(+):504(M+1)
【実施例4】
【0206】
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化45】
【0207】
工程1
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(4a
【化46】
【0208】
2dの合成工程に従って同様に調製する。2c及びI-100’-2から取得する。LCMS ESI(+):606(M+1)
【0209】
工程2
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化47】
【0210】
の合成工程に従って同様に調製する。4aから取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm):12.96(s,1H),8.02(s,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),6.69(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=5.0Hz,1H),6.14(d,J=12.0Hz,2H),4.22(d,J=16.5Hz,1H),4.1-4.0(m,2H),4.0-3.9(m,1H),3.7-3.6(m,2H),3.2-3.1(m,1H),2.79(t,J=6.5Hz,2H),2.60(t,J=7.5Hz,2H),2.4-2.3(m,2H),2.27(s,3H),1.8-1.7(m,1H),1.5-1.4(m,1H),1.0-0.9(m,1H),0.85(d,J=6.5Hz,3H),0.71(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS ESI(+):522(M+1)
【実施例5】
【0211】
N-(4-((6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化48】
【0212】
工程1
(2S)-2-(((1H-インダゾール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-シクロプロピルプロパン-1-オール(5a
【化49】
【0213】
2aの合成工程に従って同様に調製する。I-60-3から取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),8.34(d,J=1.3Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,3H),7.24(d,J=6.9Hz,1H),5.55(d,J=3.5Hz,1H),5.20(dd,J=9.1,3.4Hz,1H),4.38(q,J=13.7Hz,2H),3.46(td,J=8.5,5.4Hz,1H),2.57(s,3H),1.88―1.76(m,1H),0.95(ddd,J=13.7,7.8,5.3Hz,1H),0.87―0.77(m,1H),0.55(tdd,J=8.9,5.3,3.9Hz,1H),0.48(tq,J=9.0,4.1Hz,1H),0.16(dq,J=9.3,4.8Hz,1H),-0.00(dq,J=9.4,4.8Hz,1H)。LCMS ESI(+):406(M+1)
【0214】
工程2
(6S,7S)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(5b
【化50】
【0215】
1bの合成工程に従って同様に調製する。5aから取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.31(s,1H),7.54(d,J=31.8Hz,3H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.50―4.23(m,2H),3.36(s,1H),2.70―2.50(m,3H),1.89(s,1H),1.23(d,J=21.3Hz,1H),1.03(s,1H),0.61(ddq,J=12.6,8.6,4.1Hz,2H),0.25(s, 1H),-0.01(d,J=9.5Hz,1H)。LCMS ESI(+):388(M+1)
【0216】
工程3
(6S,7S)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-(シクロプロピルメチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(5c
【化51】
【0217】
2cの合成工程に従って同様に調製する。5bから取得する。LCMS ESI(+):472(M+H)。
【0218】
工程4
N-(4-((6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロベンゼン)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(5d
【0219】
【化52】
【0220】
2dの合成工程に従って同様に調製する。5c及び3-(3-フルオロプロピル)アゼチジン(CAS:1538772-53-0)から取得する。LCMS ESI(+):568(M+H)。
【0221】
工程5
N-(4-((6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(
【化53】
【0222】
の合成工程に従って同様に調製する。5dから取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.02(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,1H),6.13(d,J=12.3Hz,2H),5.33(dd,J=5.5,4.2Hz,1H),4.51(t,J=6.1Hz,1H),4.41(t,J=6.1Hz,1H),4.25(d,J=9.4Hz,1H),4.14(d,J=15.9Hz,1H),3.93(p,J=6.5Hz,1H),3.86(d,J=16.1Hz,1H),3.65(d,J=6.7Hz,2H),2.77(s,3H),2.37(d,J=5.7Hz,3H),1.69(p,J=6.3Hz,1H),1.64(t,J=6.5Hz,1H),1.47(d,J=7.9Hz,2H),1.30(td,J=7.2,4.4Hz,3H),0.88―0.83(m,2H)。LCMS ESI(+)484(M+H)。
【実施例6】
【0223】
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-プロピルアゼチジン-3-アミン(
【化54】
【0224】
工程1
3-((3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(6a
【化55】
【0225】
1dの合成工程に従って同様に調製する。2c及び3-アミノアゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(CAS:193269-78-2)から取得する。LCMS ESI(+):610(M+1)+。
【0226】
工程2
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(6b
【化56】
【0227】
1eの合成工程に従って同様に調製する。6aから取得する。LCMS ESI(+):426(M+1)
【0228】
工程3
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-プロピルアゼチジン-3-アミン(
【化57】
【0229】
の合成工程に従って同様に調製する。6b及び1-ブロモプロパンから取得する。LCMS ESI(+):468(M+1)
【実施例7】
【0230】
1-ブチル-N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(
【化58】
【0231】
工程1
1-ブチル-N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)アゼチジン-3-アミン(
【化59】
【0232】
の合成工程に従って同様に調製する。6b及び1-ブロモブタンから取得する。LCMS ESI(+):482(M+1)
【実施例8】
【0233】
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-イソブチルアゼチジン-3-アミン(
【化60】
【0234】
工程1
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-イソブチルアゼチジン-3-アミン(
【化61】
【0235】
の合成工程に従って同様に調製する。6b及び1-ブロモ-2メチルプロパンから取得する。LCMS ESI(+):482(M+1)
【実施例9】
【0236】
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-ペンチルアゼチジン-3-アミン(
【化62】
【0237】
工程1
N-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)-1-ペンチルアゼチジン-3-アミン(
【化63】
【0238】
の合成工程に従って同様に調製する。6b及び1-ブロモペンタンから取得する。LCMS ESI(+):496(M+1)
【実施例10】
【0239】
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(10
【化64】
【0240】
工程1
3-((3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェニル)チオ)アゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(10a
【化65】
【0241】
文献Org.lett.2004,vol.6,4587-5590のカップリング方法に従い、化合物2c、3-メルカプトアゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(CAS:941585-25-7)、Pd(dba),キサントホス及びDIPEAを無水1,6-ジオキサン中で還流させる。その後、反応物を冷却する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である10aを取得する。LCMS ESI(+):627(M+1)
【0242】
工程2
(6S,7S)-6-(4-(アゼチジン-3-イルチオ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキンリン(10b
【化66】
【0243】
1eの合成工程に従って同様に調製する。10aから取得する。LCMS ESI(+):443(M+1)
【0244】
工程3
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(10
【化67】
【0245】
の合成工程に従って同様に調製する。10b及び1-ブロモ-3-フルオロプロパンから取得する。LCMS ESI(+):503(M+1)
【実施例11】
【0246】
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(11
【化68】
【0247】
工程1
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(11
【化69】
【0248】
の合成工程に従って同様に調製する。10b及び1-ブロモプロパンから取得する。LCMS ESI(+):485(M+1)
【実施例12】
【0249】
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(12
【化70】
【0250】
工程1
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(12
【化71】
【0251】
11の合成工程に従って同様に調製する。10b及び1-ブロモブタンから取得する。LCMS ESI(+):499(M+1)
【実施例13】
【0252】
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(13
【化72】
【0253】
工程1
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(13
【化73】
【0254】
11の合成工程に従って同様に調製する。10b及び1-ブロモ-2-メチルプロパンから取得する。LCMS ESI(+):499(M+1)。
【実施例14】
【0255】
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(14
【化74】
【0256】
工程1
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(14
【化75】
【0257】
11の合成工程に従って同様に調製する。10b及び1-ブロモペンタンから取得する。LCMS ESI(+):513(M+1)
【実施例15】
【0258】
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピルゾロ[3,4-h]イソキノリン(15
【化76】
【0259】
工程1
3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(15a
【化77】
【0260】
化合物2c(100mg)、3-ヒドロキシアゼチジン-1-ギ酸T-ブチル(CAS:141699-55-0;73mg)、Pd(dba)(10mg)、t-buXphos(CAS:564483-19-8;9mg)と炭酸セシウム(202mg)を無水トルエン(3ml)に懸濁させ、窒素雰囲気下で一晩還流させる。冷却させる。水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である15a(63mg)を取得する。LCMS ESI(+):611(M+1)
【0261】
工程2
(6S,7S)-6-(4-(アゼチジン-3-イルオキソ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキンリン(15b
【化78】
【0262】
1eの合成工程に従って同様に調製する。15aから取得する。LCMS ESI(+):427(M+1)
【0263】
工程3
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピルゾロ[3,4-h]イソキノリン(15
【化79】
【0264】
の合成工程に従って同様に調製する。15b及び1-ブロモ-3-フルオロプロパンから取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):12.99(1H,s),8.05(1H,s),7.22-7.24(1H,d,J=10.0Hz),6.66-6.68(1H,d,J=10.0Hz),6.59-6.61(2H,d,J=10.0Hz),4.79-4.85(1H,m),4.49-4.52(1H,t,J=5.0Hz),4.40-4.42(1H,t,J=5.0Hz),4.20-4.26(2H,m),4.07-4.12(1H,m),3.70-3.74(2H,m),3.20-3.22(1H,m),3.17-3.18(2H,d,J=5.0Hz),2.94-2.97(2H,m),2.29(3H,s),1.60-1.80(3H,m),1.49-1.56(1H,m),0.88-0.90(1H,m),0.84-0.86(3H,d,J=10.0Hz),0.70-0.71(3H,d,J=5.0Hz)。LCMS ESI(+):487(M+1)
【実施例16】
【0265】
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(16
【化80】
【0266】
工程1
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(16
【化81】
【0267】
の合成工程に従って同様に調製する。15b及び1-ブロモプロパンから取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):12.99(1H,s),8.05(1H,s),7.22-7.24(1H,d,J=10.0Hz),6.66-6.68(1H,d,J=10.0Hz),6.60-6.61(2H,d,J=5.0Hz),4.78-4.83(1H,m),4.20-4.26(2H,m),4.08-4.11(1H,m),4.20-4.26(2H,m),3.69-3.73(2H,m),3.20-3.22(1H,m),3.17-3.22(1H,m),2.90-2.93(2H,m),2.36-2.39(2H,m),2.29(3H,s),1.70-1.78(1H,m),1.49-1.56(1H,m),1.26-1.34(2H,m),0.85-0.90(1H,m),0.83-0.85(3H,d,J=10.0Hz),0.70-0.71(3H,d,J=5.0Hz)。LCMS ESI(+):469(M+1)
【実施例17】
【0268】
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(17
【化82】
【0269】
工程1
(6S,7S)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(17
【化83】
【0270】
の合成工程に従って同様に調製する。15b及び1-ブロモ-2-メチルプロパンから取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):11.96(1H,s),8.00(1H,s),7.34-7.36(1H,d,J=10.0Hz),6.75-6.77(1H,d,J=10.0Hz),6.33-6.36(2H,d,J=10.0Hz),4.94(1H,s),4.68(1H,m),4.41-4.45(1H,m),4.25(1H,m),3.60(1H,m),3.41(2H,m),3.04-3.14(6H,m),2.55-2.64(4H,m),1.71-1.84(3H,m),1.40(9H,m),0.96-0.98(6H,d,J=10.0Hz),0.88-0.90(3H,d,J=10.0Hz),0.75-0.76(3H,d,J=5.0Hz)。LCMS ESI(+):483(M+1)
【実施例18】
【0271】
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(18
【化84】
【0272】
工程1
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(18
【化85】
【0273】
の合成工程に従って同様に調製する。15b及び1-ブロモブタンから取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):12.99(1H,s),8.04(1H,s),7.22-7.24(1H,d,J=10.0Hz),6.65-6.67(1H,d,J=10.0Hz),6.60-6.62(2H,d,J=10.0Hz),4.80-4.87(1H,m),4.20-4.28(2H,m),4.08-4.11(1H,m),3.87(2H,m),3.20(3H,m),2.55(2H,m),2.29(3H,s),1.71-1.76(1H,m),1.50-1.54(1H,m),1.29-1.32(4H,m),0.83-0.87(6H,d,J=10.0Hz),0.70-0.71(3H,d,J=5.0Hz)。LCMS ESI(+):483(M+1)
【実施例19】
【0274】
(6S,7S)-6-(4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(19
【化86】
【0275】
工程1
(6S,7S)-6-(4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(19
【化87】
【0276】
の合成工程に従って同様に調製する。15b及び1-ブロモペンタンから取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):12.08(1H,s),8.01(1H,s),7.28-7.30(1H,d,J=10.0Hz),6.78-6.79(1H,d,J=5.0Hz),6.32-6.34(2H,d,J=10.0Hz),4.95(1H,s),4.52-4.68(1H,m),4.22-4.44(4H,m),3.38-3.57(3H,m),2.80-2.86(1H,m),2.53(3H,s),2.04(2H,s),1.50-1.85(4H,m),1.31-1.35(4H,m),1.24-1.28(4H,m),0.86-0.92(6H,m),0.76-0.77(3H,d,J=5.0Hz)。LCMS ESI(+):497(M+1)
【実施例20】
【0277】
(6S,7S)-7-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(20
【化88】
【0278】
工程1
3-(4-((6S,7S)-7-(イソプロピルメチル)-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)アゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(20a
【化89】
【0279】
15aの合成工程に従って同様に調製する。5c及び3-ヒドロキシアゼチジン-1-ギ酸tert-ブチルから取得する。LCMS ESI(+):609(M+1)
【0280】
工程2
(6S,7S)-6-(4-(アゼチジン-3-イルオキソ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(20b
【化90】
【0281】
1eの合成工程に従って同様に調製する。20aから取得する。LCMS ESI(+):425(M+1)
【0282】
工程3
(6S,7S)-7-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(20
【化91】
【0283】
の合成工程に従って同様に調製する。20b及び1-ブロモ-3-フルオロプロパンから取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.04(s,1H),7.23(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),6.71―6.55(m,3H),5.52―5.36(m,2H),4.81(td,J=5.7,3.6Hz,1H),4.50(t,J=6.0Hz,1H),4.40(t,J=6.1Hz,1H),4.35(d,J=9.0Hz,1H),4.18―4.07(m,1H),3.90(d,J=16.2Hz,1H),3.72(qd,J=5.9,4.9,2.3Hz,2H),2.97―2.87(m,3H),2.38(d,J=3.5Hz,3H),2.23―2.16(m,1H),2.05(dt,J=13.7,5.8Hz,1H),1.68(p,J=6.4Hz,1H),1.63(t,J=6.5Hz,1H),1.60(dd,J=6.1,1.3Hz,H),1.02―0.95(m,0.5H),0.80(d,J=6.8z,0.5H),0.38(ddd,J=23.9,8.8,4.4Hz,1H),0.00(dt,J=9.3,4.4Hz,0.5H),-0.28(dt,J=9.3,4.4Hz,0.5H)。LCMS ESI(+):485(M+1)
【実施例21】
【0284】
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(21
【化92】
【0285】
工程1
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(21
【化93】
【0286】
の合成工程に従って同様に調製する。20b及び1-ブロモプロパンから取得する。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.03(s,1H),7.24(dd,J=13.4,8.8Hz,1H),6.61(dd,5.0,9.9Hz,3H),5.51―5.38(m,2H),5.32(t,J=4.7Hz,1H),5.26(d,J=3.1Hz,1H),4.80(q,J=5.5,5.1Hz,1H),4.35(d,J=9.2Hz,1H),4.16(d,J=6.7Hz,1H),4.12(s,1H),3.90(d,J=15.8Hz,1H),3.80(d,J=16.9Hz,1H),3.70(t,J=6.3Hz,2H),2.90(tt,J=5.5,2.8Hz,2H),2.40―2.34(m,4H),2.18(s,1H),2.09―2.02(m,1H),2.01―1.95(m,1H),1.60(dd,J=5.9,1.3Hz,1H),1.29(q,J=7.1Hz,2H),1.16―1.11(m,1H),0.89―0.83(m,3H)。LCMS ESI(+):467(M+1)
【実施例22】
【0287】
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(22
【化94】
【0288】
工程1
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(22
【化95】
【0289】
の合成工程に従って同様に調製する。10b及び1-ブロモ-2-メチルプロパンから取得する。LCMS ESI(+):481(M+1)
【実施例23】
【0290】
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(23
【化96】
【0291】
工程1
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(23
【化97】
【0292】
の合成工程に従って同様に調製する。20b及び1-ブロモブタンから取得する。LCMS ESI(+):481(M+1)
【実施例24】
【0293】
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(24
【化98】
【0294】
工程1
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(24
【化99】
【0295】
の合成工程に従って同様に調製する。20b及び1-ブロモペンタンから取得する。LCMS ESI(+):495(M+1)
【実施例25】
【0296】
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(25
【化100】
【0297】
工程1
3-((4-((6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)チオ)アゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(25a
【化101】
【0298】
文献Org.Lett.2004,vol.6,4587-5590のカップリング方法に従って、化合物5c、3-メルカプトアゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル(CAS:941585-25-7)、Pd(dba)、キサントホス及びDIPEAを無水1,6-ジオキサン中で還流させる。その後、反応物を冷却させる。水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である25aを取得する。LCMS ESI(+):625(M+1)
【0299】
工程2
(6S,7S)-6-(4-(アゼチジン-3-イルチオ)-2,6-ジフルオロフェニル)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(25b
【化102】
【0300】
1eの合成工程に従って同様に調製する。25aから取得する。LCMS ESI(+):441(M+1)
【0301】
工程3
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(25
【化103】
【0302】
の合成工程に従って同様に調製する。25b及び1-ブロモ-3-フルオロプロパンから取得する。LCMS ESI(+):501(M+1)
【実施例26】
【0303】
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(26
【化104】
【0304】
工程1
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h〕イソキノリン(26
【化105】
【0305】
の合成工程に従って同様に調製する。25b及び1-ブロモプロパンから取得する。LCMS ESI(+):483(M+1)
【実施例27】
【0306】
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロベンゼン)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(27
【化106】
【0307】
工程1
(6S,7S)-6-(4-((1-ブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロベンゼン)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(27
【化107】
【0308】
11の合成工程に従って同様に調製する。25b及び1-ブロモブタンから取得する。LCMS ESI(+):497(M+1)
【実施例28】
【0309】
(6S,7S)-6-(4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロベンゼン)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(28
【化108】
【0310】
工程1
(6S,7S)-6-(4-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)チオ)-2,6-ジフルオロベンゼン)-7-シクロプロピルメチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(28
【化109】
【0311】
11の合成工程に従って同様に調製する。25b及び1-ブロモ-2-メチルプロパンから取得する。LCMS ESI(+):497(M+1)
【実施例29】
【0312】
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(29
【化110】
【0313】
工程1
(6S,7S)-7-シクロプロピルメチル-6-(2,6-ジフルオロ-4-((1-ペンチルアゼチジン-3-イル)チオ)フェニル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン(29
【化111】
【0314】
の合成工程に従って同様に調製する。25b及び1-ブロモペンタンから取得する。LCMS ESI(+):511(M+1)
【実施例30】
【0315】
3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-アルデヒド(30
【化112】
【0316】
工程1
3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-アルデヒド(30
【化113】
【0317】
15b(727mg)、DIPEA(1.04ml)及びDMF(10ml)を室温で一晩撹拌する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希釈塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である30を240mg取得する。H NMR(500MHz,dmso-d6)δ(in ppm):12.99(1H,s),8.04(1H,s),8.02(1H,s),7.22-7.24(1H,d,J=10.0Hz),6.65-6.69(3H,m),5.11-5.16(1H,m),4.57-4.62(1H,m),4.33-4.38(1H,m),4.20-4.26(2H,m),4.07-4.11(2H,m),3.80-3.82(2H,d,J=10.0Hz),2.29(3H,s),1.71-1.77(1H,m),1.49-1.56(1H,m),0.82-0.90(4H,m),0.70-0.71(3H,d,J=5.0Hz)。LCMS ESI(+):455(M+1)
【実施例31】
【0318】
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(31
【化114】
【0319】
工程1
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(31
【化115】
【0320】
15b(1当量)、無水酢酸(1.2当量)、DIPEA(3当量)、DMF(15bに対して20体積)を室温で一晩撹拌する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である31を取得する。LCMS ESI(+):469(M+1)
【実施例32】
【0321】
1-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン(32
【化116】
【0322】
工程1
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン(32
【化117】
【0323】
31の合成工程に従って同様に調製する。15b及び無水プロピオン酸から取得する。LCMS ESI(+):483(M+1)
【実施例33】
【0324】
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)ブタン-1-オン(33
【化118】
【0325】
工程1
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)ブタン-1-オン(33
【化119】
【0326】
31の合成工程に従って同様に調製する。15b及び無水酪酸から取得する。LCMS ESI(+):497(M+1)
【実施例34】
【0327】
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(34
【化120】
【0328】
工程1
1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,7S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-h]イソキノリン-6-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(34
【化121】
【0329】
31の合成工程に従って同様に調製する。15b及び無水イソ酪酸から取得する。LCMS ESI(+):497(M+1)
【0330】
薬理学的活性の評価
実験1:ウェスタンブロット法(Western Blot)により、本発明の化合物のMCF-7及びMCF-7/TAMR1細胞におけるエストロゲン受容体の分解効率を測定する。
【0331】
1.実験材料
1)試薬:RIPAライセート(ThermoFisher #89901)、プロテアーゼ阻害剤(ThermoFisher #78438)、BCA定量キット(ThermoFisher #23225)、4×LDSサンプルバッファー(ThermoFisher #NP0007)、4-12%グラジエントプレキャストゲル(ThermoFisher #NW04120bOX)、電気泳動液(ThermoFisher #B0002)、トランスファーソリューション(ThermoFisher #BT00061)、NC膜(Merck#HATF00010)、エストロゲン受容体(Cell Signaling Technology #8644)、β-actin(Cell Signaling Technology #4970)、HRP標識マウス二次抗体(ThermoFisher #31430)、HRP標識ウサギ二次抗体(ThermoFisher #31460)、基質発色キット(ThermoFisher #34076)、TBST、PBS,脱脂粉乳。
2)機器:ランニンググルータンク(ThermoFisher #B1000)、フィルムトランスファータンク(ThermoFisher #NW2000)、電源(ThermoFisher #PS0301)。
3)細胞:ヒト乳癌細胞株MCF-7及びMCF-7/TAMR1は、中国科学院の細胞バンクからのものであり、直接使用される。
【0332】
2.実験手順
1)2ml MCF-7細胞及び/又はMCF-7/TAMR1細胞(密度0.6×10細胞/ml)を、6ウェル細胞培養プレートにおける培地(10% FBSを補充しているDMEM高糖培地)に添加し、5% CO細胞インキュベーター中で37℃で24時間培養する。
2)各培養物に内部標準としてβ-actinを添加した後、MCF-7細胞を培養した6ウェルプレートに、異なる濃度の対応する化合物(10nm又は100nmの本発明の化合物又は対照としての0.1% DMSO)を添加する。5% CO細胞インキュベーターで8時間培養を継続する。
3)細胞を収集し、3~5倍の細胞容量のRIPAライセート(1*プロテアーゼ阻害剤を含有する)で、細胞の総タンパク質を抽出する。
4)同量の細胞タンパク質を用いて、イムノブロット分析を行う。
【0333】
3.実験結果
実験結果の一部を図1から図3に示す。
【0334】
実験2:細胞医薬品阻害実験により、MCF-7細胞増殖に対する本発明化合物の阻害効果を測定する。
1.実験材料
1)試薬:DMEM高糖培地(loanz #12-604F)、FBS(BI #04-00F1ACS)、抗生物質(ThermoFisher #15070063)、ウシインスリン(西アジア試薬 #11070-73-8)、トリプシン(ThermoFisher #25200-056)、CellTiter-Glo試薬(Promega#G7571)。
2)機器:米国MD-M5マイクロプレートリーダー5。
3)細胞:上記と同じである。
【0335】
2.実験手順
1)100μl MCF-7細胞を、白色の不透明な96ウェル細胞培養プレート培地(10% FBSを補充しているDMEM高糖培地)に添加し、密度は5000細胞/mlである。細胞を5% CO細胞培養インキュベーターで37℃で24時間培養する。
2)MCF-7細胞を培養した6ウェルプレートに異なる濃度の対応する化合物を添加し、5% CO細胞インキュベーターで10日間培養を継続する。
3)各ウェルのMCF-7細胞に100μl CellTiter-Glo試薬を添加し、室温で10分間放置する。MDM5酵素マーカーを用いて化学発光シグナルを読み取り、GraphPad Prism処理データを用いてIC50値を計算する。
【0336】
3.実験結果
【表1】
【0337】
上記表において、
++は、1μM<IC50を表す。
+++は、0.01μM<IC50≦1μMを表す。
++++は、1nM<IC50≦0.01μMを表す。
+++++は、IC50≦1nMを表す。
【0338】
上記の実施例の化合物のIC50値は、実施例の化合物が極めて低い濃度でヒト乳癌MCF-7細胞の増殖を阻害することを示す。その中の一部の実施例の化合物IC50(IC50の範囲:++++又は+++++)の活性は、既知のSERD分子(Cancer Research,2016,76:3307)よりも高い。
【0339】
以上、MCF-7におけるエストロゲン受容体に対する分解実験結果とMCF-7細胞の増殖に対する障害効果の実験結果は、本発明の化合物がエストロゲン受容体を効果的に分解し、ヒト乳癌MCF-7細胞の増殖を障害することができることを示す。よって、エストロゲン受容体を分解することにより、エストロゲン関連の疾患、例えば癌(乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌)、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、肥満症などを治療又は予防することができる。
【0340】
本発明の実施形態を説明したが、これらの実施形態は本発明の可能な全ての形態を意味するものではない。より正確には、本明細書で使用される文字は、単に記述的な文字に限定されるものではなく、本発明の要旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が可能であることは、理解すべきである。
図1
図2
図3