7148500 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-27

(45)【発行日】2022-10-05

(54)【発明の名称】新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/75 20060101AFI20220928BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20220928BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20220928BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20220928BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20220928BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20220928BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20220928BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20220928BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220928BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20220928BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220928BHJP

   A61K 45/08 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220928BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220928BHJP

   C07C 215/44 20060101ALI20220928BHJP

   C07C 213/10 20060101ALI20220928BHJP

【ＦＩ】

C07D213/75

C07D401/04

C07D405/04

C07D405/14

C07D413/12

C07D417/04

A61K31/4418

A61K31/4433

A61K31/4439

A61K31/444

A61K31/506

A61K45/08

A61P1/00

A61P1/02

A61P1/04

A61P1/16

A61P1/16 105

A61P1/18

A61P3/04

A61P3/06

A61P3/10

A61P5/14

A61P7/00

A61P9/00

A61P9/06

A61P9/12

A61P11/00

A61P11/02

A61P11/04

A61P11/06

A61P13/02

A61P13/08

A61P13/10

A61P13/12

A61P15/00

A61P17/00

A61P19/02

A61P19/10

A61P21/00

A61P21/02

A61P25/00

A61P25/04

A61P25/08

A61P25/16

A61P25/20

A61P25/24

A61P25/28

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P29/02

A61P31/00

A61P31/18

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/00

A61P37/06

A61P43/00 111

A61P43/00 121

C07C215/44

C07C213/10

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2019514576

(86)(22)【出願日】2018-04-25

(86)【国際出願番号】 JP2018016806

(87)【国際公開番号】W WO2018199166

(87)【国際公開日】2018-11-01

【審査請求日】2021-02-22

(31)【優先権主張番号】P 2017088933

(32)【優先日】2017-04-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2017177596

(32)【優先日】2017-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000181147

【氏名又は名称】持田製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】斉藤 文彦

(72)【発明者】

【氏名】永末 央

(72)【発明者】

【氏名】河田 裕治

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 勉

【審査官】松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５３７００１（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０２６７５１２３（ＣＮ，Ａ）

【文献】Organic Process Research & Development，1998年，Vol.2，pp.175-185

【文献】社団法人 日本化学会，化学便覧 応用化学編 第5版，丸善株式会社，1995年，第II-320ーII-322頁

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｐ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）：

［式（Ｉ）中、

ｐは０、１、２、３、又は４の整数を表わし；
Ｒ¹は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基であり；
環Ａは、下記部分構造式（ＳＳ－１）：

（部分構造式（ＳＳ－１）における、Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；
Ｒ^4aは、水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり；
Ｒ^4bは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、カルボキシ基、カルボキサミド基、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、非芳香族複素環基（前記非芳香族複素環基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い）である）、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基である）、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基である）から任意に選ばれる基である］で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項2】

下記式（Ｉ－ａ－１）：

［式（Ｉ－ａ－１）中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；
環Ｂは、Ｃ_6-10アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり；
ｑは、０、１、２、又は３の整数であり；
Ｒ⁵は、水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、又はカルボキサミド基である］で表わされる化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項3】

１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６'－ヒドロキシ－３－メチル－６－フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロシキ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６‐フェニル－５'－（トリフルオロメチル）－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（３，６'－ジメチル－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（６'－シアノ－３－メチル－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６'－（メチルスルホニル）－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２‐フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６‐フェニル－２'－（トリフルオロメチル）－[２，４'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２‐フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６'－ヒドロキシ－３－メチル－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６'－ヒドロキシ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（４－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリナミド；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６－（３－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２‐フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６'－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２'－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６‐フェニル－[２，４'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；又は
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア、
で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項4】

請求項１ないし３に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。

【請求項5】

請求項１ないし３に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の１つ以上を含む、ＴｒｋＡ阻害剤。

【請求項6】

請求項１ないし３に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、疼痛、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患又は骨粗鬆症から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物。

【請求項7】

前記疾患が、骨関節炎疼痛、関節痛、神経因性疼痛、術後疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、術中疼痛、がん性疼痛、化学療法誘導疼痛、頭痛（群発頭痛、緊張性頭痛、片頭痛疼痛を含む）、三叉神経疼痛、帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチからの疼痛、結腸炎、間質性膀胱炎の疼痛、内臓痛、腎臓結石からの疼痛、胆石からの疼痛、咽喉痛、線維筋痛、慢性疼痛症候群、視床痛症候群、卒中からの疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、中枢神経障害疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨転移からの疼痛、子宮内膜症からの疼痛、子宮筋腫からの疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、側頭下顎骨関節痛、神経芽細胞腫、卵巣癌、子宮体癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄腫、甲状腺癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、脳腫、食道癌、腎臓癌、骨腫及び血液がん（慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＭＬ））、扁平上皮癌、神経膠腫、胃腸癌、卵巣癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、頭頸部癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、炎症性膀胱炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス関節リウマチ、関節腫脹、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、鼻炎、全身性皮膚掻痒症、限局性皮膚掻痒症、汎発性皮膚掻痒症、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、クルーズトリパノソーマ感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性腎症、腎臓線維症、慢性腎臓疾患、及び骨粗鬆症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

疼痛、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患又は骨粗鬆症から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、請求項１ないし３に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。

【請求項9】

前記疼痛、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患又は骨粗鬆症から選択される疾患の予防及び／又は治療薬が、オピオイド作動薬、ピリン系解熱鎮痛薬、非ピリン系解熱鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ＣＯＸ－２選択的阻害薬、末梢性神経障害性疼痛・線維筋痛症薬、下降性疼痛抑制系薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ビスホスホン酸塩、バニロイド受容体作動薬、ナトリウムチャンネルモジュレーター、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害活性化合物、バルビツレート鎮静薬、鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、Ｈ１拮抗薬、５－ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬、 １型ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ－１）阻害薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、α２－δリガンド、代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬、降圧剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬、性ホルモン又はその誘導体、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＧＡＢＡ_B受容体作動薬、ステロイド薬、αアドレナリン作用薬、α２アドレナリン受容体作動薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、抗痙攣薬、タキキニン（ＮＫ）拮抗薬（ＮＫ－３、ＮＫ－２又はＮＫ－１拮抗薬）、ムスカリン性拮抗薬、コールタール鎮痛薬、神経遮断薬、Ｔ２Ａ受容体拮抗薬、５－ＨＴ３拮抗薬、コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、ＰＤＥＶ阻害薬、一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ治療、代謝拮抗剤及び抗葉酸剤、標的化キナーゼ阻害剤、抗痙攣剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ）拮抗薬、チロシンキナーゼ標的化治療薬、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤、アポトーシス調節因子及びシグナル伝達経路阻害剤、細胞障害性化学療法薬、血管新生標的化療法薬、免疫標的薬剤、ＮＧＦ標的化生物医薬品、及び汎Ｔｒｋ阻害剤からなる群より選択される薬剤である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

下記式（ＡＭ－３－ａ）：

［式（ＡＭ－３－ａ）中、Ｒ^3aは、フェニル基又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（前記フェニル基及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い）であり；
環Ｂは、Ｃ_6-10アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり；
ｑは、０～３の整数であり；
Ｒ^5aは、水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、(４－メトキシベンジル)オキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、又はカルボキサミド基である］である中間体化合物、又はその塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項11】

５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－オ－ル；
５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
３－メチル－６－フェニル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
３，６’－ジメチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル；
３－メチル－６’－（メチルスルホニル）－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
５－メチル－２－フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－アミン；
４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ベンゾニトリル；
３－メチル－６－フェニル－２’－（トリフルオロメチル）－［２，４’－ビピリジン］－５－アミン；
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレ－ト；
６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミン；
６’－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
２－（５－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）プロパン－２－オ－ル；
５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メタノ－ル；
メチル ５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，４’－ビピリジンe］－２’－カルボキシレ－ト；
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレ－ト；又は
６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン
で表される中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項12】

５－メチル－２－フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－オ－ル；
５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；又は
５－（５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－オ－ル
で表される中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項13】

６－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリノニトリル；
エチル ５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリネ－ト；
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）メタノ－ル；
５－アミノ－N－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－フェニルピコリンアミド；
６－ブロモ－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリノニトリル；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリンアミド；
５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリニック アシッド；
５－アミノ－３－メチル－N－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾ－ル－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリンアミド；
エチル ５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリネ－ト；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリニック アシッド；又は
５－アミノ－N－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリンアミド
で表される中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項14】

５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［２,３’－ビピリジン］－６’－オ－ル；
（４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）フェニル）メタノ－ル；
（３－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）フェニル）メタノ－ル；
３－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ベンゾニトリル；
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（２－メチルチアゾ－ル－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ベンゾニトリル；又は
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２,４’－ビピリジン］－２’－イル）メタノ－ル
で表される中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【請求項15】

下記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

［式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、ｐは、０～４の整数を表わし；Ｒ¹は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基を表わし；Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、Ｃ_1-6アルキル基を表わす］で表される中間体化合物を製造する方法であって、ラセミ体である下記式（ＡＭ－２－ＲＣ）：

［式（ＡＭ－２－ＲＣ）中、ｐ、Ｒ¹、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の定義と同じである］で表わされる化合物と、Ｄ－酒石酸とを、アセトニトリル、アセトン及び１，２－ジメトキシエタンから任意に選択されてもよい溶媒と水との混合溶媒中に加える工程、
得られた混合溶液を、室温から前記混合溶液が還流する温度で撹拌し、反応を行う工程、及び
反応を行った反応溶液を室温で放置又は室温まで放冷して、式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）で表される中間体化合物を得る工程、
を含む、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）で表わされる中間体化合物の製造方法。

【請求項16】

下記式（Ｉ－ＲＲ）：

［式（Ｉ－ＲＲ）中、環Ａは、前記請求項１の定義と同じであり、ｐは、０～４の整数を表わし；Ｒ ¹ は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ _1-6 アルキル基、ハロゲン化Ｃ _1-6 アルキル基、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル基、シアノ化Ｃ _1-6 アルキル基、ハロゲン化Ｃ _1-6 アルコキシ基、Ｃ _1-6 アルコキシＣ _1-6 アルキル基、モノ／ジＣ _2-7 アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ _1-6 アルコキシカルボニル基を表わし；Ｒ ^2a 及びＲ ^2b は、各々独立して、Ｃ _1-6 アルキル基を表わす］で表わされる化合物を製造する方法であって、下記式（ＡＭ－１）：

［式（ＡＭ－１）中、環Ａは、前記式（Ｉ－ＲＲ）中の定義と同じである］で表される中間体化合物と、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニル、クロロギ酸ｐ－トリル、Ｎ，Ｎ´－カルボニルジイミダゾール及びＮ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカルボナートから任意に選択されてもよいウレア化剤とを、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから任意に選択されてもよい塩基の存在下又は非存在下、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合溶媒から任意に選択されてもよい溶媒に加える工程、
得られた混合溶液Ａを、０℃から前記混合溶液Ａが還流する温度で反応を行い、下記式（ＣＢ－１）：

［式（ＣＢ－１）中、環Ａは、前記式（Ｉ－ＲＲ）中の定義と同じであり、Ｅは、下記部分構造式：

で表わされる基から選択される基を表わす］で表わされる化合物を得る工程、
続いて、前記式（ＣＢ－１）で表わされる化合物と、下記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

［式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、ｐは、０～４の整数を表わし；Ｒ ¹ は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ _1-6 アルキル基、ハロゲン化Ｃ _1-6 アルキル基、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル基、シアノ化Ｃ _1-6 アルキル基、ハロゲン化Ｃ _1-6 アルコキシ基、Ｃ _1-6 アルコキシＣ _1-6 アルキル基、モノ／ジＣ _2-7 アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ _1-6 アルコキシカルボニル基を表わし；Ｒ ^2a 及びＲ ^2b は、各々独立して、Ｃ _1-6 アルキル基を表わす］で表される中間体化合物とを、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、又は、前記各塩基混合物から任意に選択されてもよい塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、又は、前記溶媒の混合溶媒から任意に選択されてもよい反応に関与しない溶媒に加える工程、及び
得られた混合溶液Ｂを、０℃から前記混合溶液Ｂが還流する温度で反応を行い、式（Ｉ－ＲＲ）で表わされる化合物を得る工程、
を含む、前記式（Ｉ－ＲＲ）で表わされる化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴｒｋＡ）阻害作用を有する化合物、とりわけ、下記式（Ｉ）で表されるウレア構造を持つことを特徴とする化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。又、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるウレア化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物の製造方法及び当該製造方法における有用な中間体化合物に関する。又、本発明は、ＴｒｋＡが関与する疾患の予防及び／又は治療剤に関する。

【背景技術】

【0002】

トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ：Ｔｒｋ）は、細胞外にニューロトロフィン（ＮＴ）との結合ドメイン、細胞内にキナーゼドメインを持つＮＴの受容体型チロシンキナーゼで、神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体であるＴｒｋＡ、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ－４／５の受容体であるＴｒｋＢ、及びＮＴ－３の受容体であるＴｒｋＣに分類される。これらＴｒｋ受容体は神経組織に高発現し、神経細胞の分化や維持、シグナル伝達へ関与することが報告されている（非特許文献１）。
ＮＧＦは、例えば関節炎、膵炎、膀胱炎、慢性頭痛、糖尿病性神経障害やがんなどの痛みを伴う疾患で濃度が上昇することが知られ、また、ヒトやラットへのＮＧＦの投与によっても痛みが誘発されることが報告されている（非特許文献２）。さらにＮＧＦやＴｒｋＡのヒト機能喪失型変異により先天性無痛症を示すこと（非特許文献３）、ＮＧＦやＴｒｋＡのノックアウトマウスで疼痛症状が消失すること（非特許文献４、５）も知られていることから、生体内においてＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路は痛みの発現に強く関与していると考えられる。
ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路の阻害剤、すなわち抗ＮＧＦ抗体や抗ＴｒｋＡ抗体、低分子Ｔｒｋ阻害剤などは、臨床試験や非臨床試験において様々な疼痛症状を改善し得ることが示されている。例えば、変形性関節症、慢性腰痛症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎及び慢性膵炎などに伴う疼痛、神経障害性疼痛、がん性疼痛、複合性局所疼痛症候群、片頭痛などの痛みに有効であることが報告されている（非特許文献２、６～９）。
ＴｒｋＡを含むＴｒｋ受容体は、過剰発現、活性化、及び遺伝子融合を含む変異などにより、神経芽細胞腫、卵巣癌、結腸直腸癌、黒色腫、頭頸部癌、胃癌、肺癌、乳癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、胆管細胞癌、分泌性乳癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵癌、甲状腺乳頭癌及び成人骨髄性白血病などを含む様々ながんに関与していることが知られており、Ｔｒｋ阻害剤は臨床試験及び非臨床試験において腫瘍増殖を阻害することが示されている（非特許文献１０～１４）。
また、ＴｒｋＡ受容体は、肥満細胞や好酸球などの炎症細胞、単球、マクロファージ、Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫担当細胞、ならびにコリン作動性神経を含む中枢神経細胞などにも発現しており、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスやアルツハイマー病などの疾患においても、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路の関与が報告されている（非特許文献１５～２１）。
これらの理由から、ＴｒｋＡ阻害活性を有する薬剤の創製は、疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの治療に応用できる可能性があり、新たなタイプの治療剤及び／又は予防剤として期待できる。

【0003】

ウレア構造を有するＴｒｋＡ阻害作用を示す誘導体が、ＷＯ２０１５／１７５７８８号パンフレット（特許文献１）、ＷＯ２０１５／０３９３３３号パンフレット（特許文献２）、ＷＯ２０１４／０７８３７８号パンフレット（特許文献３）、及びＷＯ２０１４／０７８３２５号パンフレット（特許文献４）等に開示されている。しかしながら、これらに開示されている誘導体には、本発明の特徴的な構造であるテトラヒドロナフチル構造を持つ化合物が無く、テトラヒドロナフチル構造を持つ化合物については、開示も示唆もない。
又、ＷＯ２０１４／０７８４５４号パンフレット（特許文献５）には、テトラヒドロナフチル構造を有するＴｒｋＡ阻害作用を示す誘導体が開示されているが、本特許はピラゾール環を有するウレア誘導体であり、本発明の特定の化合物の開示はない。

【0004】

さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。しかしながら、医薬品における課題は常に生じるであろう。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】ＷＯ２０１５／１７５７８８号パンフレット

【文献】ＷＯ２０１５／０３９３３３号パンフレット

【文献】ＷＯ２０１４／０７８３７８号パンフレット

【文献】ＷＯ２０１４／０７８３２５号パンフレット

【文献】ＷＯ２０１４／０７８４５４号パンフレット

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第１１巻、２７２－２８０頁、２００１年

【文献】Jｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第９巻、３７３－３８３頁、２０１６年

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１２４巻、２７６－２８９頁、２０１３年

【文献】Ｃｅｌｌ、第７６巻、１００１－１０１１頁、１９９４年

【文献】Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、第８巻、７３８－７４４頁、１９９４年

【文献】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ、第１８巻、９７頁、２０１６年

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３３巻、１２３５－１２４１頁、２０１５年

【文献】Ｐａｉｎ、第１３８巻、４７－６０頁、２００８年

【文献】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２７巻、８１９０－８２０１頁、２００７年

【文献】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、第１８６６巻、３７－５０頁、２０１６年

【文献】Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５巻、２５－３４頁、２０１５年

【文献】Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１８巻、５９９－６０７頁、２０１６年

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第７巻、１９３２－１９４４頁、２００８年

【文献】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、第３巻、２０３－２１６頁、２００３年

【文献】Ｊｏｒｕｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、第４０巻、６０５－６１７頁、２０１４年

【文献】Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第４巻、３９５－４１１頁、２０１０年

【文献】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第７巻、１－７頁、２００１年

【文献】Ｇｕｔ、第４６巻、６７０－６７８頁、２０００年

【文献】Ａｃｔａ Ｄｅｒｍａｔｏ－Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ、第９５巻、５４２－５４８、２０１５年

【文献】Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、第２０巻、１３６－１３９頁、２００２年

【文献】Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１４６巻、４１５－４３２頁、２００４年

【発明の概要】

【0007】

本発明は、ＴｒｋＡ阻害作用を有する化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物、及びそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、及びそれらの医薬用途、とりわけＴｒｋＡが関与する疾患［例えば、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛）、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患及び骨粗鬆症等］の予防及び／又は治療剤を提供することにある。又、本発明は、ＴｒｋＡ阻害作用を有するウレア化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物の製造方法、及び当該製造方法における有用な中間体化合物を提供することでもある。

【0008】

また、ＴｒｋＡ阻害作用を有する化合物の報告例は複数あるが、前記の医薬品開発上の総合的課題は常にある。より具体的には、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。これらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、及び／又は有効性に優れたＴｒｋＡ阻害剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、以下の式（Ｉ）で表されるウレア構造を持つことを特徴とする化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩若しくはそれらの溶媒和物が、ＴｒｋＡ阻害作用を有することを見出した。又、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩若しくはそれらの溶媒和物の製造方法、及び当該製造方法における有用な中間体化合物を見出した。本発明化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用を有するので、疼痛等の改善作用を有し得る。

【0010】

本発明は、式（Ｉ）で表されるテトラヒドロナフチルウレア構造を持つことを特徴とする化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物、及びそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用を有する化合物であり、疼痛等のＴｒｋＡが関与する様々な疾患の改善作用を有し得る。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、ＴｒｋＡ阻害剤や、ＴｒｋＡが関与する疾患、とりわけ疼痛の予防及び／又は治療剤として期待される。又、本発明化合物群は、ＴｒｋＡ阻害作用を有することから、医薬としての有用性を備えていると言え、例えば、後述する（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。（ｉ）溶解性が良好である、（ｉｉ）優れた経口吸収性をもつ、（ｉｉｉ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い、（ｉｖ）高いバイオアベイラビリティ、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す、（ｖ）代謝安定性が高い、（ｖｉ）ＣＹＰ酵素（例：ＣＹＰ３Ａ４) に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない、（ｖｉｉ）変異原性を有さない、（ｖｉｉｉ）心血管系リスクが低い／ｈＥＲＧチャネルの阻害作用が少ない、（ｉｘ）高いT r k A受容体選択性を有している。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、以下の態様に示される下記式（Ｉ）で表されるテトラヒドロナフチルウレア構造を持つことを特徴とする化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物、及びそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、並びにそれらの医薬用途、ＴｒｋＡ阻害剤である。より具体的に、本発明の例示的な態様は、以下の〔１〕～〔３０〕のとおりであり得る。

【0012】

〔１〕下記式（Ｉ）：

［式（Ｉ）中、ｐは、０、１、２、３、又は４の整数を表わし；
Ｒ¹は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、水素、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、又はＲ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルキル基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）であり；
更に、Ｒ^2a及びＲ^2bは、互いに結合することで、下記部分構造式（ＰＳ－１）ないし式（ＰＳ－５）：

【0013】

【0014】

（部分構造式（ＰＳ－５）における、Ｒ^eは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はシアノ化Ｃ_1-6アルキル基であり）から任意に選ばれる環を形成することができ；
環Ａは、下記部分構造式（ＳＳ－１）ないし式（ＳＳ－５）：

【0015】

【0016】

（部分構造式（ＳＳ－１）ないし式（ＳＳ－５）における、Ｒ³は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；
Ｒ^4aは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、－ＮＲ^4cＲ^4d基、－ＣＯＮＲ^4cＲ^4d基、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）、カルボキサミド基、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、又はＣ_1-6アルキルチオ基であり；

【0017】

Ｒ^4bは、水素、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、カルボキシ基、カルボキサミド基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、Ｃ_6-10アリール基（水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキルである）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、非芳香族複素環基（前記非芳香族複素環基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い）である）、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基である）から任意に選ばれる基である］で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【0018】

〔２〕下記式（Ｉ－ａ）：

（式（Ｉ－ａ）中、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^4b、及びＸ¹は、後述する本発明の第２の態様中に定義されている基と同じ基を表す）である、前記〔１〕に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【0019】

〔３〕下記式（Ｉ－ａ－１）：

（式（Ｉ－ａ－１）中、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ³、Ｒ⁵、環Ｂ、及びｑは、後述する本発明の第３の態様中に定義されている基と同じ基を表す）である、前記〔１〕に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【0020】

〔４〕下記式（Ｉ－ａ－２）：

（式（Ｉ－ａ－２）中、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ³、及びＲ^4gは、後述する本発明の第４の態様中に定義されている基と同じ基を表す）である、前記〔１〕に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【0021】

〔５〕後述する本発明の第５の態様中に列挙される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物。

【0022】

〔６〕前記〔１〕ないし〔５〕の何れか１項に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。

【0023】

〔７〕前記〔１〕ないし〔５〕の何れか１項に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴｒｋＡが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。

【0024】

〔８〕前記〔１〕ないし〔５〕の何れか１項に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患又は骨粗鬆症から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。

【0025】

〔９〕前記〔１〕ないし〔５〕の何れか１項に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の１つ以上を含む、ＴｒｋＡ阻害剤。

【0026】

〔１０〕前記〔１〕ないし〔５〕の何れか１項に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、疼痛、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患又は骨粗鬆症から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物。

【0027】

〔１１〕疼痛、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患又は骨粗鬆症から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、前記〔１〕ないし〔５〕の何れか１項に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。

【0028】

〔１２〕疼痛、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患又は骨粗鬆症から選択される疾患を治療する方法であって、前記〔１〕ないし〔５〕の何れか１項に記載の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。

【0029】

〔１４〕下記式（ＡＭ－３）：

（式（ＡＭ－３）中、置換基Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^4b、及びＸ¹は、後述する本発明の第１４の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0030】

〔１５〕下記式（ＡＭ－３－ａ）：

【0031】

（式（ＡＭ－３－ａ）中、環Ｂ、ｑ、置換基Ｒ^3a及びＲ^5aは、後述する本発明の第１５の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0032】

〔１６〕下記式（ＡＭ－３－ｂ）：

【0033】

（式（ＡＭ－３－ｂ）中、置換基Ｒ^3a及びＲ^4hは、後述する本発明の第１６の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物、又はその若しくはそれらの溶媒和物。

【0034】

〔１７〕後述する本発明の第１７、第１７a及び第１７ｂの態様中に列挙される化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0035】

〔１８〕後述する本発明の第１８の態様中に列挙される化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0036】

〔１９〕下記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0037】

（式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、置換基Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びｐは、後述する本発明の第１９の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0038】

〔２０〕下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0039】

（式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bは、後述する本発明の第２０の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0040】

〔２１〕下記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0041】

（式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、置換基Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びｐは、後述する本発明の第２１の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0042】

〔２２〕下記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0043】

（式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bは、後述する本発明の第２０の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物。

【0044】

〔２３〕下記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0045】

（式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、置換基Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びｐは、後述する本発明の第２３の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物を製造する方法。

【0046】

〔２４〕下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0047】

（式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bは、後述する本発明の第２４の態様中に定義されている基と同じ基を表す）で表わされる化合物を製造する方法。

【0048】

〔２５〕下記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0049】

（式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、置換基Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びｐは、後述する本発明の第２５の態様中に定義されている基と同じ基を表す］で表わされる化合物を製造する方法。

【0050】

〔２６〕下記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0051】

（式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bは、後述する本発明の第２６の態様中に定義されている基と同じ基を表す］で表わされる化合物を製造する方法。

【0052】

〔２７〕後述する本発明の第２７の態様中に列挙される化合物。

【0053】

〔２８〕後述する本発明の第２８の態様中に列挙される化合物。

【0054】

〔２９〕下記式（Ｉ－ＲＲ）：

【0055】

（式（Ｉ－ＲＲ）中、環Ａ、ｐ、置換基Ｒ¹、Ｒ^2a及びＲ^2bは、後述する本発明の第２９の態様中に定義されている基と同じ基を表す］で表わされる化合物を製造する方法。

【0056】

〔３０〕下記式（Ｉ－ＲＲ－１）：

【0057】

（式（Ｉ－ＲＲ－１）中、環Ａ、置換基Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bは、後述する本発明の第３０の態様中に定義されている基と同じ基を表す］で表わされる化合物を製造する方法。

【0058】

［本発明の態様］
本発明は、より具体的には、以下の態様［１］～［３０］を含む。
［１］ 本発明の第1の態様は、
下記式（Ｉ）：

［式（Ｉ）中、ｐは、０、１、２、３、又は４の整数を表わし；
Ｒ¹は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、水素、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、又はＲ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルキル基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）であり；
更に、Ｒ^2a及びＲ^2bは互いに結合することで、下記部分構造式（ＰＳ－１）ないし式（ＰＳ－５）：

【0059】

（部分構造式（ＰＳ－５）における、Ｒ^eは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はシアノ化Ｃ_1-6アルキル基であり）から任意に選ばれる環を形成することができ；
環Ａは、下記部分構造式（ＳＳ－１）ないし式（ＳＳ－５）：

【0060】

（部分構造式（ＳＳ－１）ないし式（ＳＳ－５）における、Ｒ³は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；
Ｒ^4aは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、－ＮＲ^4cＲ^4d基、－ＣＯＮＲ^4cＲ^4d基、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）、カルボキサミド基、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、又はＣ_1-6アルキルチオ基であり；

【0061】

Ｒ^4bは、水素、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、カルボキシ基、カルボキサミド基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキルである）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、非芳香族複素環基（前記非芳香族複素環基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い）、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い）である）、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基である）から任意に選ばれる基である］で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。

【0062】

以下に、本発明の上記式（Ｉ）並びに式（Ｉ）のより具体的な態様である式（Ｉ－ａ）等中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ_1-6」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖又は環状の基の総炭素原子数を表わす。鎖状の基と環状の基を含む基については「鎖と環の総炭素原子数」を意味する。

【0063】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基」等における「ハロゲン化」とは、置換基として数個の、好ましくは１～５個の前記「ハロゲン原子」を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「シアノ化Ｃ_1-6アルキル」等における「シアノ化」とは、置換基として数個の、好ましくは１～５個の「シアノ基」を有していてもよいことを意味する。

【0064】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシル等の基が挙げられる。

【0065】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキル」が数個の、好ましくは１～５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，１，２，２－テトラフルオロエチル、又はペンタフルオロエチル等の基が挙げられる。

【0066】

本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ_1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキル」が数個の、好ましくは１～５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、又は２，２－ジメチル－２－ヒドロキシエチル（＝２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「シアノ化Ｃ_1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキル」が数個の、好ましくは１～５個のシアノで任意に置換されている基を意味し、例えば、シアノメチル、１－シアノエチル、又は２－シアノエチル等の基が挙げられる。

【0067】

本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基」とは、前記「ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル」が数個の、好ましくは１～５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル、又は２－ヒドロキシ－１，１－ジフルオロエチル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、前記した「Ｃ_1-6アルキル」が酸素原子に結合したアルコキシを表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、又はヘキシルオキシ等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、前記した「ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル」が酸素原子に結合したハロゲン化アルコキシを表し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、又は１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等の基が挙げられる。

【0068】

本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ_1-6アルコキシ基」が数個の、好ましくは１～５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシエトキシ、又は３－ヒドロキシプロポキシ等の基が挙げられる。

【0069】

本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、前記「ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基」が数個の、好ましくは１～５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、１－フルオロ－１－ヒドロキシエトキシ、１，１－ジフルオロ－１－ヒドロキシエトキシ、又は２－ヒドロキシ－１，１，１－トリフルオロエトキシ等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基」とは、前記「ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基」が前記「Ｃ_1-6アルキル基」に置換した基を意味し、例えば、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシメチル、又はペンタフルオロエトキシエチル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルコキシ」が前記「Ｃ_1-6アルキル」に置換した基を意味する。本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、１，１－ジメトキシメチル、又は１，１－ジエトキシエチル等の基が挙げられる。

【0070】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ_1-6アルコキシ」が前記「Ｃ_1-6アルコキシ」に置換した基を意味し、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、１，１－ジメトキシメトキシ、又は１，１－ジエトキシエトキシ等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基」が数個の、好ましくは１～５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシエトキシメトキシ、ヒドロキシエトキシエトキシ、又は３－ヒドロキシプロポキシメトキシ等の基が挙げられる。

【0071】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_3-8シクロアルキル基」としては、炭素数３～８の単環式又は多環式の飽和又は不飽和のシクロアルキル基が挙げられ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_3-8シクロアルキル基」とは、前記「Ｃ_3-8シクロアルキル」が数個の、好ましくは１～５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、フルオロシクロヘプチル、又はフルオロシクロオクチル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基」とは、前記「ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ」が前記「Ｃ_1-6アルキル」に置換した基を意味し、例えば、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシメチル、又はペンタフルオロエトキシメチル等の基が挙げられる。

【0072】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_6-10アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、インダニル、インデニル、又は１，２，３，４－テトラヒドロナフチル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１～５個、好ましくは１～３個含有する、単環式、多環式又は縮合環式（但し、多環式又は縮合環式の場合には部分的に水素化されていてもよい）の５～１４員、好ましくは５～８員、より好ましくは５～７員のヘテロアリール環を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール基」としては、例えば、「単環式ヘテロアリール基」、「縮環式ヘテロアリール基」、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「単環式ヘテロアリール基」としては、前記したヘテロアリール環の単環式のものであって、環員数が５～８、さらには５～６のものが好ましい（「５～６員ヘテロアリール基」）。

【0073】

本明細書中、特に断りのない限り、「５～６員ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５～６員ヘテロアリール環であり、「５～６員ヘテロアリール基」とは、特に断りのない限り、当該ヘテロアリール環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「５～６員ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、２Ｈ－１，２，３－チアジアジニル、４Ｈ－１，２，４－チアジアジニル、６Ｈ－１，３，４－チアジアジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、又はピリジン－２（１Ｈ）－オン等の基が挙げられる。

【0074】

本明細書中、特に断りのない限り、「５員ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５員ヘテロアリール環であり、「５員ヘテロアリール基」とは、特に断りのない限り、当該ヘテロアリール環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、又はテトラゾリル等の基が挙げられる。

【0075】

本明細書中、特に断りのない限り、「６員ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する６員ヘテロアリール環であり、「６員ヘテロアリール基」とは、特に断りのない限り、当該ヘテロアリール環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、２Ｈ－１，２，３－チアジアジニル、４Ｈ－１，２，４－チアジアジニル、６Ｈ－１，３，４－チアジアジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、又はピリジン－２（１Ｈ）－オン等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基」における、前記「５～６員ヘテロアリール基」が前記「Ｃ_1-6アルキル基」に置換した基を意味し、例えば、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、１，２，３－トリアゾリルメチル、１，２，４－トリアゾリルメチル、１，２，３－オキサジアゾリルメチル、１，２，４－オキサジアゾリルメチル、１，３，４－オキサジアゾリルメチル、フラザニルメチル、１，２，３－チアジアゾリルメチル、１，２，４－チアジアゾリルメチル、１，３，４－チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、１，２，３－トリアジニルメチル、１，２，４－トリアジニルメチル、１，３，５－トリアジニルメチル、２Ｈ－１，２，３－チアジアジニルメチル、４Ｈ－１，２，４－チアジアジニルメチル、又は６Ｈ－１，３，４－チアジアジニルメチル等の基が挙げられる。

【0076】

本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」とは、「３～１４員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「３～１４員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する３～１４員の飽和もしくは不飽和の複素環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、チイラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル（２－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル（４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基））、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、１，３－オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、１，３－チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、又はオキセパニル等の基が挙げられる。

【0077】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_2-7アルカノイル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキル基」にカルボニル基が結合した、「Ｃ_1-6アルキルカルボニル基」を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、又は２－メチルシクロプロピルカルボニル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が、前記「Ｃ_2-7アルカノイル基」で置換したアミノ基を意味し、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、ピバルアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、シクロプロパンカルボキサミド、シクロブタンカルボキサミド、シクロペンタンカルボキサミド、シクロヘキサンカルボキサミド、２－メチルシクロプロパンカルボキサミド、又はジアセトアミド等の基が挙げられる。

【0078】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基」とは、前記「モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基」の「Ｃ_1-6アルキル基」が数個の、好ましくは１～５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、トリフルオロアセトアミド、３，３，３－トリフルオロプロパンアミド、又はトリフルオロアセチルトリフルオロアセトアミド等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基」とは、「カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）」の水素原子が前記「Ｃ_1-6アルキル基」に置換した基、即ち「エステル基」を意味し、例えば、メトキシカルボニル（メチルエステル）、エトキシカルボニル（エチルエステル）、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基」が「Ｃ_1-6アルキル基」に置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル等の基が挙げられる。

【0079】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルキルチオ基」とは、「チオール基（‐ＳＨ）」の水素原子が、前記「Ｃ_1-6アルキル基」に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、又はイソプロピルチオ等の基が挙げられる。
また、「アルキルチオ基」は「アルキルスルファニル基」と言い換える事が可能であり、即ち、「Ｃ_1-6アルキルチオ基」は「Ｃ_1-6アルキルスルファニル基」と同じ基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」とは、「スルホニル基：－ＳＯ₂－」に前記「Ｃ_1-6アルキル基」が置換した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、又はイソプロピルスルホニル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」の「Ｃ_1-6アルキル基」が数個の、好ましくは１～５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、トリフルオロメタンスルホニル等の基が挙げられる。

【0080】

本明細書中、特に断りのない限り、「－ＮＲ^4cＲ^4d基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が－Ｒ^4c _、－Ｒ^4dで置換された基を意味し、「－ＮＲ^4eＲ^4f基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が－Ｒ^4e _、－Ｒ^4fで置換された基を意味し、「－ＮＲ^αＲ^β基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が－Ｒ^α _、－Ｒ^βでに置換された基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基である。本明細書中、特に断りのない限り、Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い）である。本明細書中、特に断りのない限り、Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である。

【0081】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、前記「－ＮＲ^4cＲ^4d基」が前記「Ｃ_1-6アルコキシ基」に置換されている基を意味し、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメトキシ、Ｎ－メチルアミノメトキシ、Ｎ－エチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、Ｎ－メチルアミノエトキシ、及びＮ－エチルアミノエトキシ等の各基が挙げられる。Ｒ^4c、Ｒ^4dの各定義は上述の通りである。

【0082】

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルキル基」とは、前記「－ＮＲ^4cＲ^4d基」が前記「Ｃ_1-6アルキル基」に置換されている基を意味し、例えば、アミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル、Ｎ－メチルアミノメチル、Ｎ－エチルアミノメチル、アミノエチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル、Ｎ－メチルアミノエチル、及びＮ－エチルアミノエチル等の各基が挙げられる。Ｒ^4c、Ｒ^4dの各定義は上述の通りである。

【0083】

本明細書中、特に断りのない限り、「－ＣＯＮＲ^4cＲ^4d基」とは、前記した「－ＮＲ^4cＲ^4d基」を有するアミド基を意味し、「－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基」とは、前記した「－ＮＲ^4eＲ^4f基」を有するアミド基を意味し、「－ＣＯＮＲ^αＲ^β基」とは、前記した「－ＮＲ^αＲ^β基」を有するアミド基を意味する。Ｒ^4c、Ｒ^4d、Ｒ^4e、Ｒ^4f、Ｒ^α、及びＲ^βの各定義は上述の通りである。

【0084】

［１－１］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、ｐは、好ましくは、０、１、２、又は３の整数であり；より好ましくは、０、１、又は２の整数である。

【0085】

［１－２］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である。

【0086】

［１－３］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基であり；
更に、Ｒ^2a及びＲ^2bが互いに結合することで形成する下記部分構造式（ＰＳ－２）又は式（ＰＳ－３）：

【0087】

から任意に選ばれる環であり；より好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、メチル基である。

【0088】

［１－４］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、好ましくは、下記部分構造式（ＳＳ－１）又は式（ＳＳ－３）：

【0089】

（部分構造式（ＳＳ－１）及び式（ＳＳ－３）中、Ｒ³、Ｒ^4a及びＲ^4bは前記態様［１］中の定義と同じである）であり；より好ましくは、下記部分構造式（ＳＳ－１）：

【0090】

（部分構造式（ＳＳ－１）中、Ｒ³、Ｒ^4a及びＲ^4bは前記態様［１］中の定義と同じである）である。

【0091】

［１－５］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は前記態様［１－４］の部分構造式（ＳＳ－１）又は式（ＳＳ－３）の化合物において、環Ａの置換基のＲ³は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い)であり；より好ましくは、Ｃ_6-10アリール基又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い)であり；更に好ましくは、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基である。

【0092】

［１－６］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は前記態様［１－４］の部分構造式（ＳＳ－１）又は式（ＳＳ－３）の化合物において、環Ａの置換基のＲ^4aは、好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、－ＮＲ^4cＲ^4d基、又は－ＣＯＮＲ^4cＲ^4d基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基ある）であり；より好ましくは、水素又はＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、水素又はメチル基である。

【0093】

［１－７］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は前記態様［１－４］の部分構造式（ＳＳ－１）又は式（ＳＳ－３）の化合物において、環Ａの置換基のＲ^4bは、好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_2-6アルカノイル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれる任意の基から１～３個置換しても良い）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれる任意の基が１～３個置換しても良い）、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基［前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基の５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）から選ばれる任意の基である］、又はジＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルコキシ基であり；より好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、シアノ基又はヒドロキシＣ_1-6アルキル基から選ばれる任意の基が１～３個置換しても良い）、６員ヘテロアリール基（前記６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれる任意の基から１～３個置換しても良い）、又は－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基［前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基の５～６員ヘテロアリールはＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）］であり；更に好ましくは、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、シアノフェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、ヒドロキシピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ヒドロキシメチルピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、メタンスルホニルピリジル基、メチルピリミジニル基、トリフルオロメチルピリミジニル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジニル基、メチルピリダジニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル基、メチルチアゾリル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基であり；特に好ましくは、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、３－シアノフェニル基、４－シアノフェニル基、３－（ヒドロキシメチル）フェニル基、４－（ヒドロキシメチル）フェニル基、２－ヒドロキシピリジン－５－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－メチルピリジン－５－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－４－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル基、３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル基、２－メタンスルホニルピリジン－５－イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリミジン－５－イル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル基、６－メチルピリダジン－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、２－メチルチアゾール－５－イル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である。

【0094】

[１－８] 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、ｐは、０、１、又は２の整数であり；Ｒ¹は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり（より具体的には、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である）；Ｒ^2a及びＲ^2bは、Ｃ_1-6アルキル基であり（より具体的には、メチル基である）；環Ａは、下記部分構造式（ＳＳ－１）：

【0095】

であり；環Ａの置換基のＲ³は、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基であり；環Ａの置換基のＲ^4aは、水素又はＣ_1-6アルキル基であり（より具体的には、水素又はメチル基である）；環Ａの置換基のＲ^4bは、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、３－シアノフェニル基、４－シアノフェニル基、３－（ヒドロキシメチル）フェニル基、４－（ヒドロキシメチル）フェニル基、２－ヒドロキシピリジン－５－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－メチルピリジン－５－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－４－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル基、３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル基、２－メタンスルホニルピリジン－５－イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリミジン－５－イル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル基、６－メチルピリダジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、２－メチルチアゾール－５－イル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である。

【0096】

［２］本発明の第２の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の好ましい態様であり、具体的には、下記式（Ｉ－ａ）：

【0097】

［式（Ｉ－ａ）中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、各々独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、水素、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基であり；
Ｘ¹は、窒素原子、Ｃ－Ｈ、又はＣ－Ｃ_1-6アルキル基であり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；
Ｒ^4aは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、－ＮＲ^4cＲ^4d基、－ＣＯＮＲ^4cＲ^4d基、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基である）、カルボキサミド基、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、又はＣ_1-6アルキルチオ基であり；
Ｒ^4bは、水素、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、カルボキシ基、カルボキサミド基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基から選ばれる任意の基から、１～３個置換しても良く）、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から選ばれる任意の基から１～３個置換しても良く）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から選ばれる任意の基から１～３個置換しても良く）、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）である）、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基である）、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基である］で表わされる化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。

【0098】

［２－１］前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物において、Ｒ^1a及びＲ^1bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素、フッ素原子、又は臭素原子である。

【0099】

［２－２］前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物において、Ｒ^2a及びＲ^2bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基であり；より好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、メチル基である。

【0100】

［２－３］前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物において、好ましくは、Ｘ¹は、窒素原子、Ｃ－Ｈ、又はＣ－ＣＨ₃であり；より好ましくは、Ｃ－Ｈ又はＣ－ＣＨ₃である。

【0101】

［２－４］前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物において、Ｒ³は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い)であり；より好ましくは、フェニル基又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基(前記フェニル基及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い)であり；更に好ましくは、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）である。

【0102】

［２－５］前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物において、Ｒ^4aは、好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であり；より好ましくは、水素又はＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、水素又はメチル基である。

【0103】

［２－６］前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物において、Ｒ^4bは、好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_2-6アルカノイル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれる任意の基から１～３個置換しても良い）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれる任意の基から１～３個置換しても良い）、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基の５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）である）、又はジＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルコキシ基であり；より好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、シアノ基、又はヒドロキシＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い）、６員ヘテロアリール基（前記６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれる任意の基から１～３個置換しても良い）、又は－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基の５～６員ヘテロアリールはＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い））であり；更に好ましくは、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、シアノフェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、ヒドロキシピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ヒドロキシメチルピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、メタンスルホニルピリジル基、ヒドロキシピリミジニル基、メチルピリミジニル基、トリフルオロメチルピリミジニル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジニル基、メチルピリダジニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル基、メチルチアゾリル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基であり；特に好ましくは、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、３－シアノフェニル基、４－シアノフェニル基、３－（ヒドロキシメチル）フェニル基、４－（ヒドロキシメチル）フェニル基、２－ヒドロキシピリジン－５－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－メチルピリジン－５－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－４－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル基、３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル基、２－メタンスルホニルピリジン－５－イル基、２-ヒドロキシピリミジン-５-イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリミジン－５－イル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル基、６－メチルピリダジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、２－メチルチアゾール－５－イル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である。

【0104】

［２－７］前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり（より具体的には、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である）；Ｒ^1bは、水素、又はハロゲン原子であり（より具体的には、水素、フッ素原子、又は臭素原子である）；Ｒ^2a及びＲ^2bは、Ｃ_1-6アルキル基であり（より具体的には、メチル基である）；Ｘ¹は、Ｃ－Ｈ又はＣ－ＣＨ₃であり；Ｒ³は、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）であり；Ｒ^4aは、水素又はＣ_1-6アルキル基であり（より具体的には、水素又はメチル基である）； Ｒ^4bは、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、３－シアノフェニル基、４－シアノフェニル基、３－（ヒドロキシメチル）フェニル基、４－（ヒドロキシメチル）フェニル基、２－ヒドロキシピリジン－５－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－メチルピリジン－５－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－４－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル基、３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル基、２－メタンスルホニルピリジン－５－イル基、２-ヒドロキシピリミジン-５-イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリミジン－５－イル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル基、６－メチルピリダジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、２－メチルチアゾール－５－イル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である。

【0105】

［３］本発明の第３の態様は、前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の好ましい態様であり、具体的には、下記式（Ｉ－ａ－１）：

【0106】

［式（Ｉ－ａ－１）中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、各々独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ³は水素、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；
環Ｂは、Ｃ_6-10アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり；
ｑは、０、１、２、又は３の整数であり；
Ｒ⁵は、水素、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、又はカルボキサミド基である］で表わされる化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。

【0107】

［３－１］前記態様［３］の前記式（Ｉ－ａ－１）の化合物において、Ｒ^1a及びＲ^1bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素原子、フッ素原子、又は臭素原子である。

【0108】

［３－２］前記態様［３］の前記式（Ｉ－ａ－１）の化合物において、Ｒ³は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；より好ましくは、フェニル基又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（前記フェニル基及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；更に好ましくは、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）である。

【0109】

［３－３］前記態様［３］の前記式（Ｉ－ａ－１）の化合物において、環Ｂは、好ましくは、下記部分構造式：

【0110】

【0111】

(前記部分構造式中、Ｒ^wは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はヒドロキシＣ_1-6アルキル基である)から任意に選ばれる基であり；より好ましくは、下記部分構造式：

【0112】

(前記部分構造式中、Ｒ^wは、水素又はＣ_1-6アルキル基である)から任意に選ばれる基であり；更に好ましくは、下記部分構造式：

【0113】

(前記部分構造式中、Ｒ^wは、水素、又はメチル基である) から任意に選ばれる基である。

【0114】

［３－４］前記態様［３］の前記式（Ｉ－ａ－１）の化合物において、ｑは、好ましくは、０、１、又は２の整数であり；より好ましくは、０又は１の整数である。

【0115】

［３－５］前記態様［３］の前記式（Ｉ－ａ－１）の化合物において、Ｒ⁵は、好ましくは、水素、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基であり；より好ましくは、水素、水酸基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、又はメタンスルホニル基である。

【0116】

［３－６］前記態様［３］の前記式（Ｉ－ａ－１）の化合物において、下記部分構造式（ＵＳ）：

は、好ましくは、下記部分構造式：

【0117】

（Ｒ⁵は、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はカルボキサミド基であり；Ｒ^wは、水素又はＣ_1-6アルキル基である）から任意に選ばれる基であり；より好ましくは、下記部分構造式：

【0118】

（Ｒ⁵は、水酸基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、メタンスルホニル基、又はカルボキサミド基であり；Ｒ^wは、水素、又はメチル基である) から任意に選ばれる基であり；更に好ましくは、下記部分構造式：

【0119】

で表わされる基から任意に選ばれる基である。

【0120】

［３－７］前記態様［３］の前記式（Ｉ－ａ－１）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり（より具体的には、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である）；
Ｒ^1bは、水素、又はハロゲン原子であり（より具体的には、水素、フッ素原子、又は臭素原子である）；
Ｒ³は、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）であり；
環Ｂは、下記部分構造式：

【0121】

(前記部分構造式中、Ｒ^wは、水素又はメチル基である)であり；
ｑは、０又は１の整数であり；
Ｒ⁵は、水素、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はカルボキサミド基であり（より具体的には、水素、水酸基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、メタンスルホニル基、又はカルボキサミド基である）である。

【0122】

［３－７－１］前記態様［３－７］において、より好ましくは、下記部分構造式（ＵＳ）：

【0123】

は、下記部分構造式：

【0124】

から任意に選ばれる基である。

【0125】

［４］本発明の第４の態様は、前記態様［２］の前記式（Ｉ－ａ）の化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の好ましい態様であり、具体的には、下記式（Ｉ－ａ－２）：

【0126】

［式（Ｉ－ａ－２）中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、各々独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、又は非芳香族複素環基(前記Ｃ_6-10アリール基、５～６員ヘテロアリール基、及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；
Ｒ^4gは、水素、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、カルボキシ基、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い）であり）、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）、カルボキサミド基、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基ある］で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。

【0127】

［４－１］前記態様［４］の前記式（Ｉ－ａ－２）の化合物において、Ｒ^1a及びＲ^1bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素、又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素、フッ素原子、又は臭素原子である。

【0128】

［４－２］前記態様［４］の前記式（Ｉ－ａ－２）の化合物において、Ｒ³は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、又は非芳香族複素環基（前記Ｃ_6-10アリール基及び非芳香族複素環基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；より好ましくは、フェニル基又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（前記フェニル基及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い)であり；更に好ましくは、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）である。

【0129】

［４－３］前記態様［４］の前記式（Ｉ－ａ－２）の化合物において、Ｒ^4gは、好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基［前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換していても良い）であり］、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）であり；より好ましくは、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基［前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールはＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）であり］であり；更に好ましくは、水素、ヒドロキシメチル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である。

【0130】

［４－４］前記態様［４］の前記式（Ｉ－ａ－２）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり（より具体的には、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である）；Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり（より具体的には、水素、フッ素原子、又は臭素原子である）；Ｒ³は、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）であり；Ｒ^4gは、水素、ヒドロキシメチル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である。

【0131】

以上、本発明の態様［１］～［４］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、前記態様［１］の前記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成し得る。
前記態様［１］～［４］及びそれらの下位態様において、上記式（Ｉ）におけるより好ましい置換基又はそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている説明に準ずる。

【0132】

［５］ 本発明の第５の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物における好ましい化合物であり、具体的には、以下に列挙される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物、或いは前記式（Ｉ）の化合物若しくはその塩若しくはそれらの溶媒和物の光学異性体である。

【0133】

１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６'－ヒドロキシ－３－メチル－６－フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロシキ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６‐フェニル－５'－（トリフルオロメチル）－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（３，６'－ジメチル－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（６'－シアノ－３－メチル－６－フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６'－（メチルスルホニル）－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２‐フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６‐フェニル－２'－（トリフルオロメチル）－[２，４'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２‐フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６'－ヒドロキシ－３－メチル－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６'－ヒドロキシ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（４－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリナミド；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－フェニルピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６－（３－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２‐フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６'－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６‐フェニル－[２，３'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２'－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６‐フェニル－[２，４'－ビピリジン]－５－イル）ウレア；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；
５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミド；
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア；及び
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレア。

【0134】

本発明の化合物には、次の式で例示されるように数種の互変異性体が存在し得る。これらの互変異性体も本発明の化合物の範囲に包含される。これらの互変異性体の存在比は、化合物が固体状態であるか、もしくは液体に溶解している状態であるかに応じて、その存在比は変化し得る。

【0135】

【0136】

なお、本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性体の記載は、その型に限定されることを意図しておらず、互変異性体セット全体の代表であることを意図するものである。
例えば、後述する実施例２０の化合物において、１－（６’－ヒドロキシ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－5－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－1－イル）ウレアと記載した化合物名であれば、その互変異性体の１つである、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－1－イル）－３－（３－メチル－６’－オキソ－６－フェニル－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－5－イル）ウレアも当該実施例２０の化合物に包含される化合物である。

【0137】

本明細書中、特に断りのない限り、環状基に可変置換基が置換している場合、該可変置換基は環状基の特定の炭素原子に結合されていない事を意味する。例えば、下記式Ａにおける可変置換基Ｒ^xは、該式Ａにおける炭素原子ｉ、ｉｉ、又はｉｉｉの何れかに置換する事ができ、下記式Ｂにおける可変置換基Ｒ^yは、該式Ｂにおける炭素原子ｉｖ又はｖの何れかに置換する事ができる事を意味する。

【0138】

【0139】

［６］本発明の第６の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。

【0140】

［７］本発明の第７の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴｒｋＡが関与する疾患の予防及び／又は治療剤である。
「ＴｒｋＡが関与する疾患」としては、例えば、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患及び骨粗鬆症等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0141】

［７－１］本発明の第７－１の態様は、ＴｒｋＡが関与する疾患の予防及び／又は治療のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。
「疼痛」は、多くの外傷及び疾患状態の特徴である。体組織への、疾患又は外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、これは、損傷部位及び近くの正常組織における過敏性につながる。具体的な疼痛としては、骨関節炎疼痛、関節痛、神経因性疼痛、術後疼痛、腰痛、及び糖尿病性神経障害、術中疼痛、がん性疼痛、化学療法誘導疼痛、頭痛（群発頭痛、緊張性頭痛、片頭痛疼痛を含む）、三叉神経疼痛、帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチからの疼痛、結腸炎、間質性膀胱炎の疼痛、内臓痛、腎臓結石からの疼痛、胆石からの疼痛、咽喉痛、線維筋痛、慢性疼痛症候群、視床痛症候群、卒中からの疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、中枢神経障害疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨転移からの疼痛、子宮内膜症からの疼痛、子宮筋腫からの疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、及び側頭下顎骨関節痛等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0142】

「急性疼痛」は、国際疼痛学会の定義によれば、疾患、炎症、又は組織への損傷に起因する。この種類の疼痛は、概して、例えば外傷又は手術後に突発し、不安症又はストレスを伴い得、一定の期間及び重症度に限定される。場合によっては、急性疼痛は慢性化し得る。
「慢性疼痛」は、国際疼痛学会の定義によれば、疾患自体を表すと広く信じられている。
慢性疼痛は、環境的及び心理的要因により、更に悪化し得る。慢性疼痛は、概して３か月以上に渡って、急性疼痛よりもより長い期間に渡って持続し、ほとんどの内科療法に対して耐性がある。慢性疼痛は、患者にとって重篤な問題を引き起こし得る為、多くの場合、重篤な問題を引き起こす。慢性疼痛には、がん性疼痛（腫瘍から生じる疼痛）、内臓痛（例えば、膵臓癌及び／又は腹部における転移から生じる内臓痛）、体性痛（例えば、骨癌、骨における転移、術後疼痛、肉腫、結合組織のがん、骨組織のがん、骨髄の造血細胞のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性又は続発性骨がんのうちの１つ又は複数による体性痛）が含まれる。

【0143】

「炎症性疼痛」は、炎症から生じる疼痛を意味する。炎症性疼痛は、多くの場合、機械的刺激に対する増加した感受性（機械的痛覚過敏又は圧痛）として現れる。例えば、炎症性疼痛は、下記から成る群から選択される状態による：熱傷、日焼け、関節炎、大腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、及び膠原血管病等。
「神経障害性疼痛」は、神経損傷を生じる状態又は事象から生じる疼痛を意味する。「神経障害」は、神経への損傷を生じる疾患過程を意味する。「カウザルギー」は、神経損傷後の慢性疼痛の状態を意味する。「異痛」は、通常は無痛の刺激、例えば優しい接触に反応して、人が痛みを感じる状態を意味する。

【0144】

「神経障害性疼痛」は、例えば、カウザルギー、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群Ｉ型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパシー、がん、がん化学療法、慢性アルコール中毒、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染、抗ウイルス療法、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳ療法等から選択される状態による。
「神経障害性疼痛」は、例えば、外傷、手術、切断術、毒素及び化学療法等から選択される作用因による。
「侵害受容性疼痛」は、組織損傷又は損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終末位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ－δ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、及び腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、がん関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法及び放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。
中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、がん性疼痛（例えば、骨痛、頭痛及び顔面痛、内臓痛）又はがん療法に伴うもの（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）であり得るがん性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板又は腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。

【0145】

「がん」は、典型的に無秩序細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を意味するか、又は表わす。「がん」の具体的な例としては、神経芽細胞腫、卵巣癌、子宮体癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄腫、甲状腺癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、脳腫、食道癌、腎臓癌、骨腫及び血液がん（慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＭＬ））、扁平上皮癌、神経膠腫、胃腸癌、卵巣癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、頭頸部癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、多発性骨髄腫等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0146】

「炎症／炎症性疾患」の具体的な例としては、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、炎症性膀胱炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、関節腫脹、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、及び全身性エリテマトーデス等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
「アレルギー性疾患」の具体的な例としては、喘息、アトピー性皮膚炎、及び鼻炎等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
「皮膚疾患」の具体的な例としては、掻痒症（全身性皮膚掻痒症、限局性皮膚掻痒症、及び汎発性皮膚掻痒症を含む）等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
「腎疾患」の具体的な例としては、糖尿病性腎症、腎臓線維症、及び慢性腎臓疾患等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
「ある特定の感染症」の具体的な例としてはクルーズトリパノソーマ感染症等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
「神経変性疾患」の具体的な例としては、多発性硬化症、パーキンソン病、及びアルツハイマー病等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0147】

［８］本発明の第８の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患及び骨粗鬆症等の予防及び／又は治療剤である。
好ましくは、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）の予防及び／又は治療剤である。

【0148】

［８－１］本発明の第８－１の態様は、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患及び骨粗鬆症等の予防及び／又は治療のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。
好ましくは、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）の予防及び／又は治療のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。

【0149】

［９］本発明の第９の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の1つ以上を含む／からなるＴｒｋＡ阻害剤である。

【0150】

［９－１］本発明の第９－１の態様は、ＴｒｋＡ阻害のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物である。

【0151】

［１０］本発明の第１０の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つの医薬組成物としての使用である。
［１０－１］本発明の第１０－１の態様は、医薬組成物の製造のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の使用である。

【0152】

［１１］本発明の第１１の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも1つのＴｒｋＡ阻害としての使用である。
［１１－１］本発明の第１１－１の態様は、ＴｒｋＡ阻害剤の製造のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の使用である。

【0153】

［１２］本発明の第１２の態様は、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患及び骨粗鬆症から選択される疾患を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
好ましくは、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法であり、より好ましくは疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）を治療する方法である。

【0154】

ここで「対象」とは、ヒトの他、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等の非ヒト哺乳動物を含むものとする。
本明細書中、特に断りのない限り、「疾患の治療」にあるような「治療」とは、「疾患」の進行、又は1つもしくは複数の「疾患」を回復させる、緩和する、又は抑制することを意味する。

【0155】

［１３］本発明の第１３の態様は、前記疾患が、骨関節炎疼痛、関節痛、神経因性疼痛、術後疼痛、腰痛、及び糖尿病性神経障害、術中疼痛、がん性疼痛、化学療法誘導疼痛、頭痛（群発頭痛、緊張性頭痛、片頭痛疼痛を含む）、三叉神経疼痛、帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチからの疼痛、結腸炎、間質性膀胱炎の疼痛、内臓痛、腎臓結石からの疼痛、胆石からの疼痛、咽喉痛、線維筋痛、慢性疼痛症候群、視床痛症候群、卒中からの疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、中枢神経障害疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨転移からの疼痛、子宮内膜症からの疼痛、子宮筋腫からの疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、側頭下顎骨関節痛、神経芽細胞腫、卵巣癌、子宮体癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄腫、甲状腺癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、脳腫、食道癌、腎臓癌、骨腫及び血液がん（慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＭＬ））、扁平上皮癌、神経膠腫、胃腸癌、卵巣癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、頭頸部癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、炎症性膀胱炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、関節腫脹、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、鼻炎、全身性皮膚掻痒症、限局性皮膚掻痒症、汎発性皮膚掻痒症、多発性硬化症、パーキンソン病、及びアルツハイマー病、クルーズトリパノソーマ感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性腎症、腎臓線維症、及び慢性腎臓疾患及び骨粗鬆症の群から選択される態様［８］に記載の予防及び／又は治療剤又は態様［１２］に記載の方法である。

【0156】

［１４］本発明の第１４の態様は、下記式（ＡＭ－３）：

【0157】

［式（ＡＭ－３）中、Ｘ¹は、Ｃ－Ｈ又はＮであり；
Ｒ^3aは、フェニル基又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（前記フェニル基及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い）であり；
Ｒ^4aは、Ｃ_1-6アルキル基であり；
Ｒ^4bは、水素、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、カルボキシ基、カルボキサミド基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基から選ばれてもよい任意の基から、１～３個置換しても良く）、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から選ばれてもよい任意の基から１～３個置換しても良く）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、(４－メトキシベンジル)オキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＮＲ^αＲ^β基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、カルボキシ基、又はカルボキサミド基から選ばれてもよい任意の基から１～３個置換しても良く）、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）である）、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基である）、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基である（但し、Ｒ^3aがフェニル基の場合、Ｒ^4bは水素ではない）］である中間体化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物である。

【0158】

［１４－１］前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物において、Ｘ¹は、好ましくは、Ｃ－Ｈである。

【0159】

［１４－２］前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物において、Ｒ^3aは、好ましくは、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）である。

【0160】

［１４－３］前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物において、Ｒ^4aは、好ましくは、メチル基である。

【0161】

［１４－４］前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物において、Ｒ^4bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_2-6アルカノイル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれてもよい任意の基から１～３個置換しても良い）、５～６員ヘテロアリール基（前記５～６員ヘテロアリール基は、水酸基、(４－メトキシベンジル)オキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれてもよい任意の基から１～３個置換しても良い）、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基の５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）である）、又はジＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルコキシ基であり；より好ましくは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基（前記Ｃ_6-10アリール基は、シアノ基、又はヒドロキシＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い）、６員ヘテロアリール基（前記６員ヘテロアリール基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基から選ばれてもよい任意の基から１～３個置換しても良い）、又は－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基の５～６員ヘテロアリールはＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い））であり；
更に好ましくは、水素、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、エトキシカルボニル基、シアノフェニル基、ヒドロキシピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ヒドロキシメチルピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、メタンスルホニルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、２-（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジニル基、ヒドロキシピリミジニル基、メチルピリミジニル基、トリフルオロメチルピリミジニル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジニル基、２-（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジニル基、メチルピリダジニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル基、１－ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル－1Ｈ-ピラゾリル基、メチルチアゾリル基、カルボキシル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基であり；
特に好ましくは、水素、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、エトキシカルボニル基、４－シアノフェニル基、２－ヒドロキシピリジン－５－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－メチルピリジン－５－イル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル基、３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル基、２－メタンスルホニルピリジン－５－イル基、２－メトキシカルボニルピリジン－４－イル基、２-（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－５－イル基、２-ヒドロキシピリミジン-５-イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－トリフルオロメチルピリミジン－５－イル基、（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル基、２-（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル－1Ｈ-ピラゾール－４－イル基、カルボキシル基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である（但し、Ｒ^3aがフェニル基の場合、Ｒ^4bは、水素ではない）。

【0162】

［１４－５］前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物において、Ｒ^4bは、好ましくは、シアノフェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、ヒドロキシメチルピリジル基、メチルピリダジニル基、又はメチルチアゾリル基であり；より好ましくは、３－シアノフェニル基、３－（ヒドロキシメチル）フェニル基、４－（ヒドロキシメチル）フェニル基、２－ヒドロキシメチルピリジン－４－イル基、６－メチルピリダジン－４－イル、又は２－メチルチアゾール－５－イル基である。

【0163】

［１５］本発明の第１５の態様は、前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物の好ましい態様であり、具体的には、下記式（ＡＭ－３－ａ）：

【0164】

［式（ＡＭ－３－ａ）中、Ｒ^3aは、フェニル基又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（前記フェニル基及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い）であり；
環Ｂは、Ｃ_6-10アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり；
ｑは、０～３の整数であり；
Ｒ^5aは、水素、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、(４－メトキシベンジル)オキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、－ＣＯＮＲ^αＲ^β基（前記Ｒ^α及びＲ^βは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_3-8シクロアルキル基である）、又はカルボキサミド基である］である中間体化合物、又はその塩、若しくはそれらの溶媒和物である。

【0165】

［１５－１］前記態様［１５］の前記式（ＡＭ－３－ａ）の化合物において、Ｒ^3aは、好ましくは、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）である。

【0166】

［１５－２］前記態様［１５］の前記式（ＡＭ－３－ａ）の化合物において、環Ｂは、好ましくは、下記部分構造式：

【0167】

【0168】

(前記部分構造式中、Ｒ^wは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、４－メトキシベンジル基（ＰＭＢ基）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、又はヒドロキシＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれてもよい基である)から任意に選ばれてもよい基であり；より好ましくは、下記部分構造式：

【0169】

(前記部分構造式中、Ｒ^wは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、４－メトキシベンジル基（ＰＭＢ基）、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基から任意に選ばれてもよい基である)から任意に選ばれてもよい基であり；更に好ましくは、下記部分構造式：

【0170】

(前記部分構造式中、Ｒ^wは、水素、メチル基、４－メトキシベンジル基（ＰＭＢ基）、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基から任意に選ばれてもよい基である) から任意に選ばれてもよい基である。

【0171】

［１５－３］前記態様［１５］の前記式（ＡＭ－３－ａ）の化合物において、環Ｂは、好ましくは、下記部分構造式：

【0172】

から任意に選ばれてもよい基である。

【0173】

［１５－４］前記態様［１５］の前記式（ＡＭ－３－ａ）の化合物において、ｑは、好ましくは、０～２の整数であり；より好ましくは、０又は１の整数である。

【0174】

［１５－５］前記態様［１５］の前記式（ＡＭ－３－ａ）の化合物において、Ｒ^5aは、好ましくは、水素、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、(４－メトキシベンジル)オキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、又はＣ_1-6アルキルスルホニル基であり；より好ましくは、水素、水酸基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、(４－メトキシベンジル)オキシ基、メトキシカルボニル基、又はメタンスルホニル基である。

【0175】

［１５－６］前記態様［１５］の前記式（ＡＭ－３－ａ）の化合物において、下記部分構造式（ＵＳ－ａ）：

【0176】

は、好ましくは、下記部分構造式：

【0177】

（Ｒ^5aは、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、 (４－メトキシベンジル)オキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はカルボキサミド基であり；Ｒ^wは、水素、Ｃ_1-6アルキル基、４－メトキシベンジル基（ＰＭＢ基）、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である）から任意に選ばれてもよい基であり；より好ましくは、下記部分構造式：

【0178】

（Ｒ^5aは、水酸基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、メトキシカルボニル基、(４－メトキシベンジル)オキシ基、メタンスルホニル基、又はカルボキサミド基であり；Ｒ^wは、水素、メチル基、４－メトキシベンジル基（ＰＭＢ基）、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である) から任意に選ばれてもよい基であり；更に好ましくは、下記部分構造式：

【0179】

で表わされる基から任意に選ばれてもよい基である。

【0180】

［１５－７］前記態様［１５］の前記式（ＡＭ－３－ａ）の化合物において、下記部分構造式（ＵＳ－ａ）：

は、好ましくは、下記部分構造式：

【0181】

で表わされる基から任意に選ばれてもよい基である。

【0182】

［１６］本発明の第１６の態様は、前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物の好ましい態様であり、具体的には、下記式（ＡＭ－３－ｂ）：

【0183】

［式（ＡＭ－３－ｂ）中、Ｒ^3aは、フェニル基又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基(前記フェニル基及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基が１～３個置換しても良い)であり；
Ｒ^4hは、水素、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、カルボキシ基、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基（前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれてもよい基が１～３個置換していても良い）であり）、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）、カルボキサミド基、ハロゲン化モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキルスルホニル基ある（但し、Ｒ^3aがフェニル基の場合、Ｒ^4hは水素ではない）］で表される中間体化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物である。

【0184】

［１６－１］前記態様［１６］の前記式（ＡＭ－３－ｂ）の化合物において、Ｒ^3aは、好ましくは、フェニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基）である。

【0185】

［１６－２］前記態様［１６］の前記式（ＡＭ－３－ｂ）の化合物において、Ｒ^4hは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、－ＮＲ^4eＲ^4f基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基［前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれてもよい基が１～３個置換していても良い）であり］、Ｒ^4cＲ^4dＮ－Ｃ_1-6アルコキシ基（前記Ｒ^4c及びＲ^4dは、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり）であり；
より好ましくは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、－ＣＯＮＲ^4eＲ^4f基［前記Ｒ^4e及びＲ^4fは、各々独立して、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、又は５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基（前記５～６員ヘテロアリールＣ_1-6アルキル基における５～６員ヘテロアリールはＣ_1-6アルキル基が１～３個置換していても良い）である］であり；
更に好ましくは、水素、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ基、カルボキサミド基、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニル基、又はＮ－（（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）メチル）アミノカルボニル基である（但し、Ｒ^3aがフェニル基の場合、Ｒ^4hは水素ではない）。

【0186】

以上、本発明の態様［１４］～［１６］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成し得る。
前記態様［１４］～［１６］及びそれらの下位態様において、上記式（ＡＭ－３）におけるより好ましい置換基又はそれらの組み合わせは、第１４の態様に記載されている説明に準ずる。

【0187】

［１７］ 本発明の第１７の態様は、前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物における好ましい化合物であり、具体的には、以下に列挙される中間体化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物である。
５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－オ－ル；
５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
３－メチル－６－フェニル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
３，６’－ジメチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル；
３－メチル－６’－（メチルスルホニル）－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
５－メチル－２－フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－アミン；
４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ベンゾニトリル；
３－メチル－６－フェニル－２’－（トリフルオロメチル）－［２，４’－ビピリジン］－５－アミン；
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレ－ト；
６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミン；
６’－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン；
２－（５－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）プロパン－２－オ－ル；
５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メタノ－ル；
メチル ５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，４’－ビピリジンe］－２’－カルボキシレ－ト；
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレ－ト；及び
６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン。

【0188】

［１７ａ］ 本発明の第１７ａの態様は、前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物における好ましい化合物であり、具体的には、以下に列挙される中間体化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物である。
５－メチル－２－フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－オ－ル；
５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；及び
５－（５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－オ－ル。

【0189】

［１７ｂ］ 本発明の第１７ｂの態様は、前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物における好ましい化合物であり、具体的には、以下に列挙される中間体化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物である。
６－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリノニトリル；
エチル ５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリネ－ト；
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）メタノ－ル；
５－アミノ－N－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－フェニルピコリンアミド；
５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
６－ブロモ－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリノニトリル；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリンアミド；
５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリニック アシッド；
５－アミノ－３－メチル－N－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾ－ル－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリンアミド；
エチル ５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリネ－ト；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリニック アシッド；及び
５－アミノ－N－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリンアミド。

【0190】

［１８］ 本発明の第１８の態様は、前記態様［１４］の前記式（ＡＭ－３）の化合物における好ましい化合物であり、具体的には、以下に列挙される中間体化合物、又はその塩若しくはそれらの溶媒和物である。
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン；
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［２,３’－ビピリジン］－６’－オ－ル；
（４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）フェニル）メタノ－ル；
（３－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）フェニル）メタノ－ル；
３－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ベンゾニトリル；
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（２－メチルチアゾ－ル－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン；及び
４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ベンゾニトリル；
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２,４’－ビピリジン］－２’－イル）メタノ－ル。

【0191】

［１９］本発明の第１９の態様は、下記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0192】

［式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、
ｐは、０～４の整数を表わし；
Ｒ¹は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基を表わし；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、Ｃ_1-6アルキル基を表わす］である中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物である。

【0193】

［１９－１］前記態様［１９］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、ｐは、好ましくは、０～３の整数であり；より好ましくは、０～２の整数であり；更に好ましくは、０である。

【0194】

［１９－２］前記態様［１９］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である。

【0195】

［１９－３］前記態様［１９］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0196】

［１９－４］前記態様［１９］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、ｐは０～２の整数であり；Ｒ¹は、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基である。

【0197】

［１９－５］前記態様［１９］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、ｐは０であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基である。

【0198】

［１９－６］前記態様［１９］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物は、好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物である。

【0199】

［２０］本発明の第２０の態様は、下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0200】

［式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、各々独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基を表わし；Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、Ｃ_1-6アルキル基を表わす］である中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物である。

【0201】

［２０－１］前記態様［２０］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素、フッ素原子、又は臭素原子であり、具体的にはＲ^1a及びＲ^1bの組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；特に好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素である。

【0202】

［２０－２］前記態様［２０］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0203】

［２０－３］前記態様［２０］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bの組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基である。

【0204】

［２０－４］前記態様［２０］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基である。

【0205】

［２０－５］前記態様［２０］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物は、好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物である。

【0206】

［２１］本発明の第２１の態様は、下記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0207】

［式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、ｐは、０～４の整数を表わし；
Ｒ¹は、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基を表わし；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、Ｃ_1-6アルキル基を表わす］である中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物である。

【0208】

［２１－１］前記態様［２１］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、ｐは、好ましくは、０～３の整数であり；より好ましくは、０～２の整数であり；更に好ましくは、０である。

【0209】

［２１－２］前記態様［２１］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である。

【0210】

［２１－３］前記態様［２１］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0211】

［２１－４］前記態様［２１］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、ｐは０～２の整数であり；Ｒ¹は、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり；Ｒ^2a又はＲ^2bはメチル基である。

【0212】

［２１－５］前記態様［２１］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、ｐは０であり；Ｒ^2a又はＲ^2bはメチル基である。

【0213】

［２１－６］前記態様［２１］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物は、好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物である。

【0214】

［２２］本発明の第２２の態様は、下記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0215】

［式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、各々独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、シアノ化Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、モノ／ジＣ_2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基を表わし；Ｒ^2a及びＲ^2bは、各々独立して、Ｃ_1-6アルキル基を表わす］である中間体化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物である。

【0216】

［２２－１］前記態様［２２］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^1a及びＲ^1bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素、フッ素原子、又は臭素原子であり、具体的にはＲ^1a及びＲ^1bの組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；特に好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素である。

【0217】

［２２－２］前記態様［２２］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0218】

［２２－３］前記態様［２２］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bの組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基である。

【0219】

［２２－４］前記態様［２２］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基である。

【0220】

［２２－５］前記態様［２２］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物は、好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物である。

【0221】

［２３］本発明の第２３の態様は、下記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0222】

［式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、ｐ、Ｒ¹、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記態様［１９］の定義と同じである］である中間体化合物を製造する方法であって、ラセミ体である下記式（ＡＭ－２－ＲＣ）：

【0223】

［式（ＡＭ－２－ＲＣ）中、ｐ、Ｒ¹、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の定義と同じである（式（ＡＭ－２－ＲＣ）の一般的製造方法は後述の［製造方法Ａ］に準じる）］で表わされる化合物と、Ｄ－酒石酸とを、アセトニトリル、アセトン又は１，２－ジメトキシエタン等から任意に選択されてもよい溶媒と水との混合溶媒中にを加える工程、
得られた混合溶液を、室温から前記混合溶液が還流する温度で（任意に加熱しながら）撹拌し、反応を行う工程、及び
反応を行った反応溶液を室温で放置又は室温まで放冷して、式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）で表される中間体化合物を得る工程、
を含む、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）で表わされる中間体化合物の製造方法である。

【0224】

［２３－１］前記態様［２３］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、ｐは、好ましくは、０～３の整数であり；より好ましくは、０～２の整数であり；更に好ましくは、０である。

【0225】

［２３－２］前記態様［２３］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である。

【0226】

［２３－３］前記態様［２３］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0227】

［２３－４］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。

【0228】

［２３－５］前記態様［２３］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、混合溶媒中の溶媒及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、溶媒５～３０倍量（ｍＬ）及び水０．１～１０倍量（ｍＬ）であり；より好ましくは、溶媒１０～２５倍量（ｍＬ）及び水０．５～６倍量（ｍＬ）であり；更に好ましくは、溶媒１５～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり； 特に好ましくは、溶媒１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）である。

【0229】

［２３－６］前記態様［２３］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．３等量であり；より好ましくは、Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0230】

［２３－７］前記態様［２３］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、ｐは０～２の整数であり；Ｒ¹は、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基であり；混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）であり；Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0231】

［２３－８］前記態様［２３］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、ｐは０であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基であり；混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）であり；Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0232】

［２４］本発明の第２４の態様は、下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0233】

［式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bの定義は、前記態様［２０］の定義と同じである］である中間体化合物を製造する方法であって、ラセミ体である下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）：

【0234】

［式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bの定義は、前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の定義と同じである（式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の一般的製造方法は後述の［製造方法Ａ］に準じる）］で表わされる化合物と、Ｄ－酒石酸とを、アセトニトリル、アセトン又は１，２－ジメトキシエタン等から任意に選択されてもよい溶媒と水との混合溶媒中に加える工程、
得られた混合溶液を、室温から前記混合溶液が還流する温度で（任意に加熱しながら）撹拌し、反応を行う工程、及び
反応を行った反応溶液を室温で放置又は室温まで放冷して、式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）で表される中間体化合物を得る工程、
を含む、式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）で表わされる中間体化合物の製造方法である。

【0235】

［２４－１］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ^1a及びＲ^1bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素、フッ素原子、又は臭素原子であり、具体的にはＲ^1a及びＲ^1bの組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；特に好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素である。

【0236】

［２４－２］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0237】

［２４－３］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基である。

【0238】

［２４－４］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。

【0239】

［２４－５］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、混合溶媒中の溶媒及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、溶媒５～３０倍量（ｍＬ）及び水０．１～１０倍量（ｍＬ）であり；より好ましくは、溶媒１０～２５倍量（ｍＬ）及び水０．５～６倍量（ｍＬ）であり；更に好ましくは、溶媒１５～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり； 特に好ましくは、溶媒１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）である。

【0240】

［２４－６］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．３等量であり；より好ましくは、Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0241】

［２４－７］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bの定義の組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基であり；混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）であり；Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0242】

［２４－８］前記態様［２４］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素であり；Ｒ^2a又はＲ^2bはメチル基であり； 混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）であり；Ｄ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0243】

［２５］本発明の第２５の態様は、下記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0244】

［式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、ｐ、Ｒ¹、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記態様［２１］の定義と同じである］である中間体化合物を製造する方法であって、ラセミ体である下記式（ＡＭ－２－ＲＣ）：

【0245】

［式（ＡＭ－２－ＲＣ）中、ｐ、Ｒ¹、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の定義と同じである］で表わされる化合物と、Ｌ－酒石酸とを、アセトニトリル、アセトン又は１，２－ジメトキシエタン等から任意に選択されてもよい溶媒と水との混合溶媒中に加える工程、
得られた混合溶液を、室温から前記混合溶液が還流する温度で（任意に加熱しながら）撹拌し、反応を行う工程、及び
反応を行った反応溶液を室温で放置又は室温まで放冷して、式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）で表される中間体化合物を得る工程、
を含む、式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）で表わされる中間体化合物の製造方法である。

【0246】

［２５－１］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、ｐは、好ましくは、０～３の整数であり；より好ましくは、０～２の整数であり；更に好ましくは、０である。

【0247】

［２５－２］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である。

【0248】

［２５－３］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0249】

［２５－４］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。

【0250】

［２５－５］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、混合溶媒中の溶媒及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、溶媒５～３０倍量（ｍＬ）及び水０．１～１０倍量（ｍＬ）であり；より好ましくは、溶媒１０～２５倍量（ｍＬ）及び水０．５～６倍量（ｍＬ）であり；更に好ましくは、溶媒１２～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり； 特に好ましくは、溶媒１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）である。

【0251】

［２５－６］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．３等量であり；より好ましくは、Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0252】

［２５－７］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、ｐは０～２の整数であり；Ｒ¹は、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基であり；混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１２～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり；Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0253】

［２５－７－１］前記態様［２５－７］において、より好ましくは、混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）である。

【0254】

［２５－８］前記態様［２５］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、ｐは０であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基であり； 混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１２～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり；Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0255】

［２５－８－１］前記態様［２５－８］において、より好ましくは、混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量及び水２倍量である。

【0256】

［２６］本発明の第２６の態様は、下記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）：

【0257】

［式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記態様［２２］の定義と同じである］である中間体化合物を製造する方法であって、ラセミ体である下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）：

【0258】

［式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の定義と同じである］で表わされる化合物と、Ｌ－酒石酸とを、アセトニトリル、アセトン又は１，２－ジメトキシエタン等から任意に選択されてもよい溶媒と水との混合溶媒中に加える工程、
得られた混合溶液を、室温から前記混合溶液が還流する温度で（任意に加熱しながら）撹拌し、反応を行う工程、及び
反応を行った反応溶液を室温で放置又は室温まで放冷して、式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）で表される中間体化合物を得る工程、
を含む、式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）で表わされる化合物を得る製造方法である。

【0259】

［２６－１］前記態様［２６］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ^1a及びＲ^1bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素、フッ素原子、又は臭素原子であり、具体的にはＲ^1a及びＲ^1bの組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；特に好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは、水素である。

【0260】

［２６－２］前記態様［２６］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0261】

［２６－３］前記態様［２６］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。

【0262】

［２６－４］前記態様［２６］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、好ましくは、混合溶媒中の溶媒及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、溶媒５～３０倍量（ｍＬ）及び水０．１～１０倍量（ｍＬ）であり；より好ましくは、溶媒１０～２５倍量（ｍＬ）及び水０．５～６倍量（ｍＬ）であり；更に好ましくは、溶媒１２～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり； 特に好ましくは、溶媒１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）である。

【0263】

［２６－５］前記態様［２６］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．３等量であり；より好ましくは、Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0264】

［２６－６］前記態様［２６］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、ｐは０～２の整数であり；Ｒ¹は、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基であり；混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１２～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり；Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0265】

［２６－６－１］前記態様［２６－６］において、より好ましくは、混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）である。

【0266】

［２６－７］前記態様［２６］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物の製造方法において、好ましくは、ｐは０であり；Ｒ^2a又はＲ^2bは、メチル基であり； 混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１２～２０倍量（ｍＬ）及び水１～３倍量（ｍＬ）であり；Ｌ－酒石酸の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の化合物のモル数に対して、１．０～１．０５等量である。

【0267】

［２６－７－１］前記態様［２６－７］において、より好ましくは、混合溶媒中のアセトニトリル及び水の比率は、式（ＡＭ－２ａ－ＲＣ）の重量（ｇ）に対して、アセトニトリル１８倍量（ｍＬ）及び水２倍量（ｍＬ）である。

【0268】

［２７］ 本発明の第２７の態様は、前記態様［１９］の前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物又は前記態様［２０］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物における好ましい化合物であり、具体的には、以下に列挙される化合物である。
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－６－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－７－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－６，７－ジフルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－６－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－７－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－７－（メトキシメチル）－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物。

【0269】

［２７－１］前記態様［２７］の化合物において、より好ましい化合物としては、（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物 である。

【0270】

［２８］ 本発明の第２８の態様は、前記態様［２１］の前記式（ＡＭ－２－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物又は前記態様［２２］の前記式（ＡＭ－２ａ－ＳＳ）・（Ｌ－ＴＡ）の化合物における好ましい化合物であり、具体的には、以下に列挙される化合物である。
（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－６－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－７－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－６，７－ジフルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－６－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－７－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物；
（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－７－（メトキシメチル）－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物。

【0271】

［２８－１］前記態様［２８］の化合物において、より好ましい化合物としては、（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物 である。

【0272】

［２９］本発明の第２９の態様は、下記式（Ｉ－ＲＲ）（前記式（Ｉ）の下位概念である）：

【0273】

［式（Ｉ－ＲＲ）中、環Ａは前記態様［１］の定義と同じであり、ｐ、Ｒ ¹ 、Ｒ ^2a 及びＲ ^2b は、前記態様［１９］の定義と同じである］で表わされる化合物を製造する方法であって、式（ＡＭ－１）：

【0274】

［式（ＡＭ－１）中、環Ａは、前記式（Ｉ－ＲＲ）中の定義と同じである］で表わされる中間体化合物と、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニル、クロロギ酸ｐ－トリル、Ｎ，Ｎ´－カルボニルジイミダゾール、及びＮ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカルボナート等から任意に選択されてもよいウレア化剤を、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム等の無機塩基等から任意に選択されてもよい塩基の存在下又は非存在下、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合溶媒等から任意に選択されてもよい溶媒に加える工程、
得られた混合溶液Ａを、０℃から前記混合溶液Ａが還流する温度で反応を行い、式（ＣＢ－１）：

【0275】

［式（ＣＢ－１）中、環Ａは、前記式（Ｉ－ＲＲ）中の定義と同じであり、Ｅは、下記部分構造式：

【0276】

で表わされる基から任意に選ばれてもよい基を表わす］で表わされる化合物を得る工程（段階［２９］－１）、
続いて、上記式（ＣＢ－１）で表わされる化合物と、下記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

【0277】

［式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、ｐ、Ｒ¹、Ｒ^2a及びＲ^2bは、前記態様［１９］の定義と同じである］で表される中間体化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それら各塩基混合物等から任意に選択されてもよい塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、又は、それらの混合溶媒等から任意に選択されてもよい反応に関与しない溶媒に加える工程、
得られた混合溶液Ｂを、０℃から前記混合溶液Ｂが還流する温度で反応を行い、式（Ｉ－ＲＲ）で表わされる化合物を得る工程（段階［２９］－２）を含む、式（Ｉ－ＲＲ）で表わされる化合物の製造方法である。

【0278】

［２９－１］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、好ましくは、式（ＡＭ－１）：

【0279】

で表される中間体化合物は、下記式：

【0280】

で表わされるアミンから任意に選択されてもよいアミンである（式（ＡＭ－１－［２］）中の各置換基の定義は、態様［２］中の各置換基定義と同じであり；式（ＡＭ－１－［３］）中の各置換基の定義は、態様［３］中の各置換基定義と同じであり；式（ＡＭ－１－［４］）中の各置換基の定義は、態様［４］中の各置換基定義と同じであり；式（ＡＭ－３）中の各置換基の定義は、態様［１４］中の各置換基定義と同じであり；式（ＡＭ－３－ａ）中の各置換基の定義は、態様［１５］中の各置換基定義と同じであり；式（ＡＭ－３－ｂ）中の各置換基の定義は、態様［１６］中の各置換基定義と同じである。尚、式（ＡＭ－１－［２］）、式（ＡＭ－１－［３］）、式（ＡＭ－１－［４］）には、その下位概念である、後述する、式（ＡＭ－１－ａ）、式（ＡＭ－１－ｂ）、式（ＡＭ－１－ｃ）、式（ＡＭ－１－ｄ）、式（ＡＭ－１－ｅ）、式（ＡＭ－１－ｆ）、式（ＡＭ－１－ｇ）、式（ＡＭ－１－ｈ）、式（ＡＭ－１－ｉ）、式（ＡＭ－１－ｊ）、式（ＡＭ－１－Ａ）、式（ＡＭ－１－Ｂ）、式（ＡＭ－１－Ｃ）、式（ＡＭ－１－Ｄ）、式（ＡＭ－１－Ｅ）、式（ＡＭ－１－Ｆ）、式（ＡＭ－１－Ｇ）、式（ＡＭ－１－Ｈ）、式（ＡＭ－１－Ｉ）及び式（ＡＭ－１－Ｊ）も含まれる）。

【0281】

［２９－２］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、より好ましくは、前記式（ＡＭ－１）のアミンは、態様［１７］に記載されているアミンから任意に選択されてもよいアミンである。

【0282】

［２９－３］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、より好ましくは、前記式（ＡＭ－１）のアミンは、態様［１７ａ］に記載されているアミンから任意に選択されてもよいアミンである。

【0283】

［２９－４］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、より好ましくは、前記式（ＡＭ－１）のアミンは、態様［１７ｂ］に記載されているアミンから任意に選択されてもよいアミンである。

【0284】

［２９－５］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、より好ましくは、前記式（ＡＭ－１）のアミンは、態様［１８］に記載されているアミンから任意に選択されてもよいアミンである。

【0285】

［２９－６］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法における、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、ｐは、好ましくは、０～３の整数であり；より好ましくは、０～２の整数であり；更に好ましくは、０である。

【0286】

［２９－７］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法における、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり；更に好ましくは、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基である。

【0287】

［２９－８］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法における、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0288】

［２９－９］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法における、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、ｐは０～２の整数であり；Ｒ¹は、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり；Ｒ^2a又はＲ^2bはメチル基である。

【0289】

［２９－１０］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法における、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、好ましくは、ｐは０であり；Ｒ^2a又はＲ^2bはメチル基である。

【0290】

［２９－１１］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）は、好ましくは、下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

［式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bの定義は、前記態様［２０］の定義と同じである］で表される中間体化合物である。

【0291】

［２９－１１－１］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、前記式（ＡＭ－２－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）は、好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物である。

【0292】

［２９－１２］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－１）で用いるウレア化剤は、好ましくは、クロロギ酸トリクロロエチル、又はクロロギ酸ｐ－ニトロフェニルであり；より好ましくは、クロロギ酸トリクロロエチルである。

【0293】

［２９－１３］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－１）で用いる塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又は塩基非存在であり；より好ましくは、ピリジン又は塩基非存在である。

【0294】

［２９－１４］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－１）で用いる溶媒は、好ましくは、Ｎ－メチルピロリドン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンであり；より好ましくは、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン又は１，２－ジクロロエタンである。

【0295】

［２９－１５］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－１）の反応温度（混合溶液Ａの温度）は、好ましくは、０℃～８０℃であり；より好ましくは、０～５０℃であり：更に好ましくは、０℃～室温である。

【0296】

［２９－１６］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、式（ＣＢ－１）：

【0297】

［式（ＣＢ－１）中、環Ａは、前記式（Ｉ－ＲＲ）中の定義と同じである］中のＥは、下好ましくは、記部分構造式：

【0298】

であり；より好ましくは、記部分構造式：

【0299】

である。

【0300】

［２９－１７］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－２）で用いる塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムカリウムであり；より好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、又は炭酸カリウムであり；更に好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）である。

【0301】

［２９－１８］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－２）で用いる塩基の等量は、好ましくは、１～５等量であり；より好ましくは、１．５～３．５等量であり：更に好ましくは、２～３等量である。

【0302】

［２９－１９］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－２）で用いる溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンであり；より好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン又はアセトニトリル；更に好ましくは、ジメチルスルホキシドである。

【0303】

［２９－２０］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－２）で用いる溶媒の量は、好ましくは、式（ＣＢ－１）に対して５～１５倍量であり；より好ましくは、５～１０倍量であり：更に好ましくは、５倍量である。

【0304】

［２９－２１］前記態様［２９］の前記式（Ｉ－ＲＲ）の化合物の製造方法において、（段階［２９］－２）の反応温度（混合溶液Ｂの温度）は、好ましくは、０℃～８０℃であり；より好ましくは、０～５０℃であり：更に好ましくは、０℃～室温である。

【0305】

［３０］本発明の第３０の態様は、下記式（Ｉ－ＲＲ－１）：

｛式（Ｉ－ＲＲ－１）中、環Ａは下記部分構造式（ＡＭ－３－ａｐｓ）：

【0306】

［式（ＡＭ－３－ａｐｓ）中、環Ｂ、ｑ、Ｒ^3a及びＲ^5aの定義は態様［１５］中の定義と同じである］であり、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bの定義は、前記態様［２０］の定義と同じである｝で表わされる化合物を製造する方法であって、式（ＡＭ－３－ａ）：

【0307】

［式（ＡＭ－３－ａ）中、環Ｂ、ｑ、Ｒ^3a及びＲ^5aの定義は前記式（ＡＭ－３－ａｐｓ）中の定義と同じである］で表される中間体化合物と、クロロギ酸トリクロロエチル及びクロロギ酸ｐ－トリル等から任意に選択されてもよいウレア化剤を、ピリジン等の塩基存在下又は非存在下、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合溶媒等から任意に選択されてもよい溶媒に加える工程、
得られた混合溶液Ａを、０℃から前記混合溶液Ａが還流する温度で反応を行い、
式（ＣＢ－１－ａ）：

【0308】

［式（ＣＢ－１－ａ）中、環Ｂ、ｑ、Ｒ^3a及びＲ^5aの定義は前記式（ＡＭ－３－ａｐｓ）中の定義と同じであり、Ｅは、下記部分構造式：

【0309】

で表わされる基から任意に選ばれてもよい基を表わす］で表わされる化合物を得る工程（段階［３０］－１）、
続いて、上記式（ＣＢ－１－ａ）で表わされる化合物と、下記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）：

［式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^2a及びＲ^2bの定義は、前記式（Ｉ－ＲＲ－１）中の定義と同じである］で表される中間体化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）又は炭酸カリウム等から任意に選択されてもよい塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、及びアセトニトリル等から任意に選択されてもよい反応に関与しない溶媒に加える工程、
得られた混合溶液Ｂを、０℃から前記混合溶液Ｂが還流する温度で反応を行い、式（Ｉ－ＲＲ－１）で表わされる化合物を得る工程（段階［３０］－２）を含む、式（Ｉ－ＲＲ－１）で表わされる化合物の製造方法である。

【0310】

［３０－１］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、より好ましくは、前記式（ＡＭ－３－ａ）のアミンは、態様［１７］に記載されているアミンから任意に選ばれてもよいアミンである。

【0311】

［３０－２］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、より好ましくは、前記式（ＡＭ－３－ａ）のアミンは、態様［１７ａ］に記載されているアミンから任意に選ばれてもよいアミンである。

【0312】

［３０－３］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、より好ましくは、前記式（ＡＭ－３－ａ）のアミンは、態様［１８］に記載されているアミンから任意に選ばれてもよいアミンである。

【0313】

［３０－４］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法における、前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^1a及びＲ^1bは、好ましくは、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、カルボキサミド基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基であり；より好ましくは、Ｒ^1aは、水素、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^1bは、水素又はハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｒ^1aは、水素、フッ素原子、臭素原子、又はメトキシメチル基であり、Ｒ^1bは、水素、フッ素原子、又は臭素原子であり、より具体的にはＲ^1a及びＲ^1bの組合せは、（Ｒ^1a、Ｒ^1b）＝（水素、水素）、（水素、臭素原子）、（臭素原子、水素）、（メトキシメチル基、水素）、（フッ素原子、水素）、（水素、フッ素原子）、（フッ素原子、フッ素原子）であり；特に好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは各々独立して水素である。

【0314】

［３０－５］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法における、前記式（ＡＭ－２ａ－ＲＲ）・（Ｄ－ＴＡ）の化合物において、Ｒ^2a又はＲ^2bは、好ましくは、メチル基である。

【0315】

［３０－６］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－１）で用いるウレア化剤は、好ましくは、クロロギ酸トリクロロエチルである。

【0316】

［３０－７］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－１）で用いる塩基は、好ましくは、ピリジン又は塩基非存在である。

【0317】

［３０－８］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－１）で用いる溶媒は、好ましくは、Ｎ－メチルピロリドン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンであり；より好ましくは、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン又は１，２－ジクロロエタンである。

【0318】

［３０－９］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－１）の反応温度（混合溶液Ａの温度）は、好ましくは、０℃～８０℃であり；より好ましくは、０～５０℃であり：更に好ましくは、０℃～室温である。

【0319】

［３０－１０］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、式（ＣＢ－１－ａ）：

【0320】

［式（ＣＢ－１－ａ）中、環Ｂ、ｑ、Ｒ^3a及びＲ^5aの定義は前記式（ＡＭ－３－ａｐｓ）中の定義と同じである］中のＥは、好ましくは、記部分構造式：

【0321】

である。

【0322】

［３０－１１］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－２）で用いる塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、又は炭酸カリウムであり；より好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）である。

【0323】

［３０－１２］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－２）で用いる塩基は、好ましくは、１～５等量であり；より好ましくは、１．５～３．５等量であり：更に好ましくは２～３等量である。

【0324】

［３０－１３］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－２）で用いる溶媒は、好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン又はアセトニトリルであり；より好ましくは、ジメチルスルホキシドである。

【0325】

［３０－１４］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－２）で用いる溶媒の量は、好ましくは、式（ＣＢ－１－ａ）に対して５～１５倍量であり；より好ましくは、５～１０倍量であり：更に好ましくは５倍量である。

【0326】

［３０－１５］前記態様［３０］の前記式（Ｉ－ＲＲ－１）の化合物の製造方法において、（段階［３０］－２）の反応温度（混合溶液Ｂの温度）は、好ましくは、０℃～８０℃であり；より好ましくは、０～５０℃であり：更に好ましくは０℃～室温である。

【0327】

前記製造方法に関する態様（例えば、態様［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２９］又は［３０］）において、「室温から前記混合溶液が還流する温度」の意味する処は、室温から混合溶液（溶媒）が還流する温度迄の範囲内の任意の温度を意味する。又、「０℃から前記混合溶液Ａが還流する温度」、「０℃から前記混合溶液Ｂが還流する温度」の意味する処は、それぞれ、０℃から各混合溶液Ａ又はＢ（溶媒）が還流する温度迄の範囲内の任意の温度を意味する。

【0328】

以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。
又、本明細書中、特に断りのない限り、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」等と記載している場合、「式（Ｉ－ａ）の化合物」、「式（Ｉ－ａ－１）の化合物」、「式（Ｉ－ａ－２）の化合物」等の、「式（Ｉ）の化合物」の下位概念にあたる化合物にも言及するものとする。

【0329】

本発明の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩などが挙げられる（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ－ブチルアミン、ｔ－オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、又、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。

【0330】

前記塩は、常法に従い、例えば、本発明の化合物と適量の酸もしくは塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。又、本発明の化合物又はその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成し得る。
塩に関する総説として、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use、Stahl&Wermuth (Wiley-VCH、2002)が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。

【0331】

本発明の化合物の「プロドラッグ」も本発明の化合物に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、目的とする薬理活性を殆どもしくは全く示さない可能性のある、本発明の化合物のある種の誘導体を、身体内又は身体上に投与した時、例えば、加水分解等により目的とする薬理活性を有する、本発明の化合物に変換される場合、投与前の化合物のことを「プロドラッグ」と呼ぶ。

【0332】

本発明の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、文献公知の方法、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている方法に準じることで製造することができる。

【0333】

本発明の化合物は、非溶媒和形態もしくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と1種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水であるとき、特に「水和物」と言う。
以下、本発明の化合物に関する記載においては、その塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物に関する記載を包含する。

【0334】

本発明の化合物が、幾何異性体、配置異性体、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物に、１つ又は複数の不斉炭素原子が有る場合には、2種以上の立体異性体が存在できる。又、構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性が生じ得る。互変異性としては、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を有する化合物においてプロトン互変異性の形態が挙げられる。

【0335】

本発明の化合物の式（Ｉ）における、１－アミノ－２－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン骨格に該当する部分構造式（ＴＮ）［但し、式（ＴＮ）中、－Ｃ（Ｏ）－基は、１－アミノ－２－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン骨格に含まない］：

【0336】

には、光学異性体が存在し得る。本明細書中、特に断りが無い限り、式（ＴＮ）には、（１Ｒ，２Ｒ）体（式（ＴＮ－１））、（１Ｓ，２Ｓ）体（式（ＴＮ－２））、（１Ｒ，２Ｓ）体（式（ＴＮ－３））、又は（１Ｓ，２Ｒ）体（式（ＴＮ－４））で表わされる異性体が含まれることを意味する。

【0337】

【0338】

本発明の化合物又は中間体化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、配座異性体等が存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。

【0339】

本発明の化合物又は中間体化合物が光学活性体である場合には、対応するラセミ体から通常の光学分割手段により、（＋）体又は（－）体［Ｄ体又はＬ体］に分離できる。

【0340】

本発明の化合物又は中間体化合物に、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、及び互変異性体がある場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。分離手法としては、例えば、分別再結晶法、ジアステレオマー法、及びキラルカラム法等の光学分割法が挙げられる。以下、各分割法について詳述する。
分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ、結晶性のジアステレオマーを得た後、其の結晶性のジアステレオマーを分別再結晶法によって分離し、所望により光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤は、例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、及びブルシン等が挙げられる。
ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合させ、ジアステレオマーの混合物を得、次に、通常の分離手段（例えば、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びＨＰＬＣ等）により光学的に純粋なジアステレオマーへ分離し、その後、化学反応（加水分解反応等）による光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な光学異性体を得る反応である。

【0341】

例えば、本発明の化合物又は中間体化合物が水酸基又はアミノ基（１級、２級）を有する場合には、当該化合物と光学活性有機酸（例えば、α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、及び（－）－メントキシ酢酸等）との縮合反応により、各々からエステル体又はアミド体のジアステレオマーが得られる。又、本発明の化合物がカルボキシ基を有する場合、当該化合物と光学活性アミン又は光学活性アルコールとの縮合反応により、各々からアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。縮合反応により得られたジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを酸又は塩基による加水分解反応に付すことで、元の化合物の光学的に純粋な光学異性体へ変換される。

【0342】

キラルカラム法：ラセミ体又はその塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）によるクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。
例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒（水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、及び有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）等の単独溶媒、又は其れらの混合溶媒）を用いて展開することで、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、キラルカラム（例えば、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒に二酸化炭素及び適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。

【0343】

本発明の化合物又は中間体化合物が光学活性体である場合には、光学異性体の一方を選択的に合成する不斉合成により合成することができる。光学活性な化合物は、（１）ラセミ化合物をエナンチオ選択的に反応させ光学活性体に導く不斉合成反応、（２）天然に存在する光学活性化合物（糖、アミノ酸等）からジアステレオ選択的に合成する方法、により合成する事ができる。

【0344】

本発明の化合物は、結晶となり得る場合もある。結晶である場合、その結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。また、本発明の化合物の結晶に、結晶多形がある場合には、いずれの結晶型も本発明の化合物に包含される。

【0345】

本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性及び安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。

【0346】

本発明の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体：²Ｈ及び³Ｈ等；炭素の同位体：¹¹Ｃ、¹³Ｃ、及び¹⁴Ｃ等；塩素の同位体：³⁶Ｃｌ等；フッ素の同位体：¹⁸Ｆ等；ヨウ素の同位体：¹²³Ｉ及び¹²⁵Ｉ等；窒素の同位体：¹³Ｎ及び¹⁵Ｎ等；酸素の同位体：¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、及び¹⁸Ｏ等；リンの同位体：³²Ｐ等；並びに硫黄の同位体：³⁵Ｓ等）で標識、又は置換された化合物も包含される。
本発明の化合物のうち、ある種の同位元素（例えば、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ、及び¹³Ｎ等の陽電子放出同位元素）で標識又は置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断等の分野において有用である。
また、本発明の化合物のうち、ある種の同位元素で標識又は置換された化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃは、それらによる標識又は置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
本発明の化合物のうち、²Ｈ（あるいはＤ又は重水素と表記する場合がある。）で標識又は置換された化合物（Ｄ化化合物、重水素化化合物）は、安定性が高くなることが期待され、活性化合物自体として有用である。例えば、代謝を受ける位置の水素原子を²Ｈに置換した化合物が挙げられ、化合物の性質にほとんど影響を与えずに、代謝反応速度を低下させることができる。また、代謝酵素と不可逆的に結合する位置を²Ｈに置換した化合物は、その代謝酵素の作用を阻害することを抑制し、併用時の薬物相互作用を軽減することができる。
本発明の化合物のうち、同位体標識された化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、又は後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。

【0347】

［本発明化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の化合物である式（Ｉ）で表される化合物、その塩及びそれらの溶媒和物は、市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは中間体化合物として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。

【0348】

下記の製造方法の各々の式中における、ｐ、ｑ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^4c、Ｒ^4d及びＲ⁵等の定義は、特に断らない限り、前記各種態様に記載された一般式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ－１）等の各式の定義と同一である。
下記の製造方法における、Ｘ¹は、特に断らない限り、窒素原子、Ｃ－Ｈ、又はＣ_1-6アルキル基（具体的にはＣ－ＣＨ₃）であり；Ｘ²は、特に断らない限り、ハロゲン原子（具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である）であり；Ｒ^Aは、特に断らない限り、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、又はベンジル基であり、［Ｂ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステル等である。

【0349】

本発明の製造方法中の各工程の各式は、塩を形成していても良く、当該塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。

【0350】

本発明の製造方法の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることも可能である。又、常法に従って反応混合物から単離することも可能であり、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製が可能である。

【0351】

本発明の製造方法の各工程の各式に、変換可能な官能基（カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_6-10アリール基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_7-20アラルキル基（本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_7-20アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基、インダニルメチル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルメチル基等の基が挙げられる）、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合には、これらの官能基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
前記の変換反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。

【0352】

これらの官能基の変換は、例えば、ラーロック（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）らの、コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、１９９９年１０月刊、ウィリー ビーシーエッチ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ）社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。

【0353】

本発明の製造方法の各工程の各式に、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
保護基の導入及び除去の方法は、保護される基又は保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法により行うことができる。

【0354】

本発明の製造方法の各工程の反応温度は、特に断らない限り、－７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であれば、限定されない。又、反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。例えば、反応時間は、０．１時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間の各時間及びこれらを下限値及び上限値とする範囲の時間であってもよい。好ましくは、０．５～４８時間、より好ましくは１～３６時間である。
前記反応温度における、「－７８℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、－７８℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「－７８℃から溶媒が還流する温度で」とは、－７８℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。また、同様に「－７８℃から反応溶液が還流する温度で」とは、－７８℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の任意の温度を意味する。
「０℃から混合溶液が還流する温度」も同様であり、０℃から混合溶液が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。当該温度の下限値は、上述の通り例えば－７８℃や０℃であるが、その他２０℃、２３℃、２５℃、４０℃、５０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、並びに各温度の±１℃、±２℃、±３℃、±４℃、±５℃の温度であってもよい。

【0355】

本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、本明細書の実施例中の「室温」は、通常約１℃から約３０℃、好ましくは通常約５℃から約３０℃、より好ましくは通常約１５℃から約２５℃、更に好ましくは２０±３℃の温度を示すものとする。

【0356】

本発明の製造方法の各工程の反応は、無溶媒、又は反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。
前記、反応に関与しない溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、無水酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、及び硫酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いることも可能である。これらの溶媒は、反応条件に応じて適宜選択される。
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「反応に関与しない溶媒」又は「反応に不活性な溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒を単独で用いてもよく、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよいことを意味する。

【0357】

本発明の製造方法の各工程で用いられる塩基（又は脱酸剤）としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４.３.０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾール、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの塩基は、反応条件に応じて適宜選択される。

【0358】

本発明の製造方法の各工程で用いられる酸、又は酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの酸又は酸触媒は、反応条件に応じて適宜選択される。

【0359】

本発明の式（Ｉ）に包含される、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ａ－１）、及び式（Ｉ－ａ－２）で表される化合物は、以下に示す［製造方法Ａ］から［製造方法Ｈ］により製造することができる。

【0360】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、文献公知の方法、例えば、『Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７０（１８），ｐ６９６０－６９６３，２００５年』、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（１０），ｐ２９８０－２９８５，２０１１年』、又は『Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８（２），ｐ１５１－１６２，２０１２年』等に記載された方法に準じて、塩基存在下、式（ＡＭ－１）で表されるアミン誘導体及び式（ＡＭ－２）で表されるアミン誘導体とを、ウレア化剤と反応させるウレア化反応により得ることができる。

【0361】

【0362】

前記、ウレア化反応に用いるウレア化剤としては、例えば、トリホスゲン、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、クロロギ酸トリクロロエチル（２，２，２－トリクロロエチル クロロホルメート）、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニル、クロロギ酸ｐ－トリル、Ｎ，Ｎ´－カルボニルジイミダゾール、又はＮ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカルボナート等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0363】

また、ウレア化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又は水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム、又はブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、又はリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0364】

また、ウレア化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、又はアセトニトリル、等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、又は酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、又は１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、又は、それらの混合溶媒等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0365】

また、別法として、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、文献公知の方法、例えば、『Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（１５），ｐ５６３９－５６５５，２０１０年』等に記載された方法に準じて、式（ＩＣ－１）［式（ＩＣ－１）の化合物は、市販化合物、もしくは市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表されるイソシアネート誘導体及び式（ＡＭ－２）で表されるアミン誘導体とを反応させることにより、若しくは、式（ＡＭ－１）で表されるアミン誘導体及び式（ＩＣ－２）［式（ＩＣ－２）の化合物は、市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表されるイソシアネート誘導体を反応させることにより得ることができる。

【0366】

【0367】

以下に、式（ＡＭ－２）で表わされるアミン誘導体；式（ＡＭ－１）の下位式である式（ＡＭ－１－ａ）、（ＡＭ－１－ｂ）、（ＡＭ－１－ｃ）、（ＡＭ－１－ｄ）、（ＡＭ－１－ｅ）、（ＡＭ－１－ｆ）、（ＡＭ－１－ｇ）、（ＡＭ－１－ｈ）、（ＡＭ－１－ｉ）、式（ＡＭ－１－ｊ）、式（ＡＭ－１－Ａ）、（ＡＭ－１－Ｂ）、（ＡＭ－１－Ｃ）、（ＡＭ－１－Ｄ）、（ＡＭ－１－Ｅ）、（ＡＭ－１－Ｆ）、（ＡＭ－１－Ｇ）、（ＡＭ－１－Ｈ）、（ＡＭ－１－Ｉ）、又は式（ＡＭ－１－Ｊ）で表わされるアミン誘導体；式（Ｉ）の下位式である式（Ｉ－ｂ－１ａ）、式（Ｉ－ｂ－２ａ）、式（Ｉ－ｂ－３ａ）、式（Ｉ－ｂ－１Ａ）、式（Ｉ－ｂ－２Ａ）、又は式（Ｉ－ｂ－３Ａ）で表される化合物の製造方法を示す。

【0368】

［製造方法Ａ］式（ＡＭ－２）で表わされるアミン誘導体の合成法：

【0369】

【0370】

＜工程１＞ 式（ＳＭ－１）［式（ＳＭ－１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１－８２頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、塩酸、硫酸、塩化チオニル、塩化アセチル等の酸性試薬存在下、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－１）で表される化合物を製造することができる。
又、式（ＳＭ－１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『シンセッティク コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、３１（１４）、２１７７－２１８３頁、２００１年』等に記載された方法に準じて、アルキルハライド剤（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン等の極性溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－１）で表される化合物を製造することができる。

【0371】

又、式（ＳＭ－１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレティン （Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、２９（５）、１４７５－１４７８頁、１９８１年』等に記載された方法に準じて、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のメチル化剤、エーテル、メタノール等の反応に関与しない溶媒、又はこれらの混合溶媒中、０℃から室温で反応を行い、式（ＩＭ－１）で表される化合物を製造することができる。
又、式（ＳＭ－１）で表わされる化合物及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１９１－３０９頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール－１－イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＩＭ－１）で表わされる化合物を製造することができる。

【0372】

又、式（ＳＭ－１）で表わされる化合物を、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１０９（２４）、ｐ７４８８－７４９４、１９８７年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い酸ハライドに変換した後に、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４－１４６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＩＭ－１）で表わされる化合物を同様に製造することができる。

【0373】

＜工程２＞ （Ｒ^2a及びＲ^2bの何れも水素でない場合）［製造方法Ａ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ－１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２５、有機合成ＶＩＩ、有機金属試薬による合成、１３－１９頁、５９－７２頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、アリルマグネシウムブロミド等）、もしくはアルキル金属試薬（例えば、メチルリチウム、フェニルリチウム等）の存在下、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－２）で表される化合物を製造することができる。

【0374】

（Ｒ^2a及びＲ^2bの何れも水素の場合）［製造方法Ａ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ－１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４－２４５頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム等の還元剤存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－２）で表される化合物を製造することができる。

【0375】

＜工程３＞ ［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＩＭ－２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５４（３２），ｐ４３３０－４３３２，２０１３年』等に記載された方法に準じて、酸として、トリフルオロメタンスルホン酸、五酸化二リン、五塩化リン、硫酸、リン酸、ビスマス（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート等の酸試薬存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、２－プロパノール、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－３）で表される化合物を製造することができる。

【0376】

＜工程４＞ ［製造方法Ａ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ－３）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７０（１０），ｐ１０４２－１０４３，２０１３年』等に記載された方法に準じて、オキソン（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、クロム酸等の酸化剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－４）で表される化合物を製造することができる。

【0377】

＜工程５＞ ［製造方法Ａ］＜工程４＞で得られる式（ＩＭ－４）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４－２４５頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ボラン－テトラヒドロフラン（ＢＨ₃・ＴＨＦ）、ボラン－ジメチルスルフィド（ＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓ）等の還元剤存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール等反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－５）で表される化合物を製造することができる。

【0378】

＜工程６＞ ［製造方法Ａ］＜工程５＞で得られる式（ＩＭ－５）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１４／０７８４５４号パンフレット』等に記載された方法に準じて、酸として、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸試薬存在下、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，２－ジメトキシエタン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－６）で表される化合物を製造することができる。

【0379】

＜工程７＞ ［製造方法Ａ］＜工程６＞で得られる式（ＩＭ－６）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２０ 有機合成Ｖ 酸化反応、２７６‐２８０頁、１９９２年、丸善』に記載された方法に準じて、過酸化水素水（Ｈ₂Ｏ₂）、ｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、トリフルオロ過酢酸（ＣＦ₃ＣＯＯＯＨ）、オキソン（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ）又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）等の過酸又は過酸化物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、アセトン、水等の反応に関与しない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ－７）で表される化合物を製造することができる。

【0380】

＜工程８＞ ［製造方法Ａ］＜工程７＞で得られる式（ＩＭ－７）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ－Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７２－１９９９），（１１），ｐ２８０７－２８１０，１９８３年』に記載された方法に準じて、アンモニア水を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－２）で表される化合物を製造することができる。得られた式（ＡＭ－２）は、前述した光学分割方法にて、キラル化合物に分割する事ができる。

【0381】

［製造方法Ｂ］ 前記式（ＡＭ－１）の下位式である式（ＡＭ－１－ａ）ないし式（ＡＭ－１－ｈ）で表わされる、各種アミン誘導体の合成法：
表Ａ

（＊）環Ａの置換位置は、下記式（ＳＭ－２）のナンバリングに従う。
（＃）フェニル基は、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い。

【0382】

【0383】

＜工程１＞ 式（ＳＭ－２）［式（ＳＭ－２）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］の化合物、及び式（ＲＧ－１）［式（ＲＧ－１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば 『実験化学講座 第５版 １８ 有機化合物の合成 ＶＩ －金属を用いる有機合成－、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』、及び『Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ））等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機又は無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，２－ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、１，４－ジオキサン（１，４－ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ａ）で表される化合物を製造することができる。又はホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。

【0384】

＜工程２＞ ［製造方法Ｂ］＜工程１＞で得られる式（ＡＭ－１－ａ）の化合物、及びＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００９／０８８１０３号パンフレット』に記載された方法に準じて、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｂ）で表される化合物を製造することができる。

【0385】

＜工程３＞ ［製造方法Ｂ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ－１－ｂ）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１４／１３９１５０号パンフレット』に記載された方法に準じて、シアノ化剤（例えば、シアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）₂）等）の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｃ）で表される化合物を製造することができる。

【0386】

＜工程４＞［製造方法Ｂ］＜工程３＞で得られる式（ＡＭ－１－ｃ）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『有機合成化学、２１（１１）、ｐ８７０－８８７、１９６３年』、『Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２，ｐ９４９－９５０，１９８９年』等に記載された方法に準じて、炭酸カリウム等の塩基存在下、過酸化水素水を用いて、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶５０℃の温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｄ）で表わされる化合物を製造することができる。

【0387】

＜工程５＞［製造方法Ｂ］＜工程３＞で得られる式（ＡＭ－１－ｃ）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５５（２），ｐ７３８－７４１，１９９０年』、『Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １３４（４７），ｐ１９３６６－１９３６９，２０１２年』、又は『Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７（２１），ｐ３６１７－３６１８，１９９６年』などに記載された方法に準じて、酸（塩酸、硫酸等）又は塩基（水酸化ナトリウム）を用いて、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｅ）で表わされる化合物を製造することができる。

【0388】

＜工程６＞［製造方法Ｂ］＜工程５＞で得られる式（ＡＭ－１－ｅ）の化合物、及び式（ＲＧ－３）［式（ＲＧ－３）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２（９）、ｐ２７８３－２７９０、２０１４年』等に記載された方法に準じて、０℃から１５０℃の温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｆ）で表わされる化合物を製造することができる。

【0389】

＜工程７＞［製造方法Ｂ］＜工程５＞で得られる式（ＡＭ－１－ｅ）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１－４３頁、１９９２年、丸善』などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水及びメタノール、エタノール、２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｇ）で表わされる化合物を製造することができる。
（Ｒ^Aがｔｅｒｔ－ブチル基の場合）［製造方法Ｂ］＜工程５＞で得られる式（ＡＭ－１－ｅ）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された脱保護の方法に準じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｇ）で表わされる化合物を製造することができる。

【0390】

＜工程８＞［製造方法Ｂ］＜工程５＞で得られる式（ＡＭ－１－ｅ）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４－２４５頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム等の還元剤存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－ｈ）で表される化合物を製造することができる。

【0391】

＜工程９＞［製造方法Ｂ］＜工程７＞で得られる式（ＡＭ－１－ｇ）の化合物、及び式（ＲＧ－３）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１９１－３０９頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール－１－イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＡＭ－１－ｆ）で表わされる化合物を製造することができる。
また、式（ＡＭ－１－ｇ）で表わされる化合物を、文献公知の方法、例えば『Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１０９（２４）、ｐ７４８８－７４９４、１９８７年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、酸ハライドに変換した後、式（ＲＧ－３）で表わされる化合物を用い、例えば『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４－１４６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＡＭ－１－ｆ）で表わされる化合物を同様に製造することができる。

【0392】

＜工程１０＞［製造方法Ｂ］＜工程７＞で得られる式（ＡＭ－１－ｇ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程８＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－ｈ）の化合物を製造することができる。

【0393】

［製造方法Ｃ］前記式（ＡＭ－１）の下位式である式（ＡＭ－１－ｉ）で表わされるアミン誘導体の合成法（Ｒ^4bが部分構造式（ＵＳ）の場合）：

【0394】

【0395】

［製造方法Ｂ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ－１－ｂ）の化合物、及び式（ＲＧ－２）［式（ＲＧ－２）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－ｉ）の化合物を製造することができる。なお、環Ｂ上の置換基Ｒ⁵は、適宜必要に応じて官能基変換することができる。

【0396】

［製造方法Ｄ］ 前記式（ＡＭ－１）の下位式である式（ＡＭ－１－ｊ）で表わされるアミン誘導体の合成法（既に、Ｒ^4bが導入されている場合であり；Ｒ^4b≠ハロゲン原子であり；式（ＡＭ－１－ｊ）へ変換した後、Ｒ^4bは適宜官能基変換が可能である）：

【0397】

式（ＳＭ－３）［式（ＳＭ－３）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］の化合物、及び式（ＲＧ－１）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－ｊ）の化合物を製造することができる。

【0398】

［製造方法Ｅ］ 前記式（ＡＭ－１）の下位式である式（ＡＭ－１－Ａ）ないし式（ＡＭ－１－Ｈ）で表わされる、各種アミン誘導体の合成法（特にＲ^4bが、臭素原子、シアノ基、カルボキサミド基、－ＣＯＯＲ^A、－ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、カルボキシ基、又はヒドロキシメチル基である場合）：
表Ｂ

（＊＊）環Ａの置換位置は、下記式（ＳＭ－２）のナンバリングに従う。
（＄）４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基は、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基から任意に選ばれる基が１～３個置換しても良い。

【0399】

【0400】

＜工程１＞ 式（ＳＭ－２）及び式（ＲＧ－４）［式（ＲＧ－４）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ－８）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞ ［製造方法Ｅ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ－８）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば『実験化学講座 第４版 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９－２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム－炭素（Ｐｄ－Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ₂）、ジクロロトリトリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ－１－Ａ）で表される化合物を製造することができる。

【0401】

＜工程３＞ ［製造方法Ｅ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ－１－Ａ）の化合物、及びＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｂ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞ ［製造方法Ｅ］＜工程３＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｂ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｃ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞ ［製造方法Ｅ］＜工程４＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｃ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程４＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｄ）の化合物を製造することができる。

【0402】

＜工程６＞ ［製造方法Ｅ］＜工程４＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｃ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程５＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｅ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞ ［製造方法Ｅ］＜工程６＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｅ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程６＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｆ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞ ［製造方法Ｅ］＜工程６＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｅ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程７＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｇ）の化合物を製造することができる。

【0403】

＜工程９＞ ［製造方法Ｅ］＜工程６＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｅ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程８＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｈ）の化合物を製造することができる。
＜工程１０＞ ［製造方法Ｅ］＜工程８＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｇ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程９＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｆ）の化合物を製造することができる。
＜工程１１＞ ［製造方法Ｅ］＜工程８＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｇ）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程１０＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｈ）の化合物を製造することができる。

【0404】

［製造方法Ｆ］ 前記式（ＡＭ－１）の下位式である式（ＡＭ－１－Ｉ）で表わされるアミン誘導体の合成法（Ｒ^4bが部分構造式（ＵＳ）の場合）：

【0405】

【0406】

［製造方法Ｅ］＜工程３＞で得られる式（ＡＭ－１－Ｂ）の化合物、及び式（ＲＧ－２）の化合物を用いて、［製造方法Ｃ］に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｉ）の化合物を製造することができる。なお、環Ｂ上の置換基Ｒ⁵は、適宜必要に応じて、官能基変換することができる。

【0407】

［製造方法Ｇ］ 前記式（ＡＭ－１）の下位式である式（ＡＭ－１－Ｊ）で表わされるアミン誘導体の合成法（既に、Ｒ^4bが導入されている場合であり；Ｒ^4b≠ハロゲン原子であり；式（ＡＭ－１－Ｊ）へ変換した後、Ｒ^4bは適宜官能基変換が可能である）：

【0408】

【0409】

＜工程１＞ 式（ＳＭ－３）の化合物、及び式（ＲＧ－４）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ－９）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞［製造方法Ｇ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ－９）の化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ－１－Ｊ）の化合物を製造することができる。

【0410】

［製造方法Ｈ］式（Ｉ）の下位式である式（Ｉ－ｂ－１ａ）、式（Ｉ－ｂ－２ａ）、式（Ｉ－ｂ－３ａ）、式（Ｉ－ｂ－１Ａ）、式（Ｉ－ｂ－２Ａ）、又は式（Ｉ－ｂ－３Ａ）で表される化合物の合成法：前記式（ＡＭ－１－ｂ）又は式（ＡＭ－１－Ｂ）を用いて、式（ＡＭ－２）とウレア化反応を行い得られる、式（Ｉ－ｂ－１ａ）又は式（Ｉ－ｂ－１Ａ）の化合物を、［製造法Ｂ］ないし［製造法Ｇ］に記載の方法に準じることで、式（Ｉ－ｂ－２ａ）、式（Ｉ－ｂ－３ａ）、式（Ｉ－ｂ－２Ａ）、又は式（Ｉ－ｂ－３Ａ）の化合物を製造することができる。

【0411】

【0412】

［本発明化合物を含有する併用剤］
［本発明化合物を含有する併用剤］
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物としては、例えば、（Ａ）疼痛治療薬（Ｂ）疼痛が併発し易い疾患の治療薬等が挙げられる。
従って、本発明の別の態様によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、（Ａ）疼痛治療薬もしくは（Ｂ）疼痛が併発し易い疾患の予防薬及び／又は治療薬等の他の薬物又は薬剤の１種以上を含有する医薬組成物が提供される。
本発明のまた別の態様によれば、（Ａ）疼痛治療薬もしくは（Ｂ）疼痛が併発し易い疾患の予防薬及び／又は治療薬等の他の薬物又は薬剤と併用される、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物が提供される。

【0413】

前記（Ａ）の薬物としては、例えば、以下を挙げることができる。
（Ａ１）オピオイド作動薬［具体的には、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、コデイン、ペチジン、メペリジン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、トラマドール、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、コカイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブトルファノール、又はナルブフィン等］；
（Ａ２）ピリン系解熱鎮痛薬［具体的には、スルピリン等］；
（Ａ３）非ピリン系解熱鎮痛薬［具体的には、アセトアミノフェン（パラセタモール）等］；
（Ａ４）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）［具体的には、アスピリン、メフェナム酸、ジクロフェナク、スリンダク、フェルビナク、エトドラク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、エピリゾール、チアラミド、ジフルシナル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、ナブメトン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、スルファサラジン、トルメチン、又はゾメピラク等］；

【0414】

（Ａ５）ＣＯＸ－２選択的阻害薬［具体的には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ等］；
（Ａ６）末梢性神経障害性疼痛・線維筋痛症薬［具体的には、プレガバリン等］；
（Ａ７）下降性疼痛抑制系薬［具体的には、デュロキセチン、又はノイトロピン等］；また、神経因性疼痛に転用し、処方されている以下の薬物、
（Ａ８）抗てんかん薬［具体的には、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、又はゾニサミド等］；
（Ａ９）抗うつ薬［具体的には、エスシタロプラム、シタロプラム、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、デメチルセルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、又はノルフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、又はネファゾドン等の選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ブブロピン等の選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、ミルタザピン等のノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、トラゾドン等のトリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）、（Ｓ，Ｓ）－レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ベンラファキシン、Ｏ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン又はイミプラミン等のデュアルセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン又はビロキサジン等のノルエピネフリン再取り込み阻害薬、セチプチリン、ミアンセリン、又はマプロチリン等の四環系抗うつ薬、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、クロミプラミン、ロフェプラミン、アモキサピン、又はドスレピン等の三環系抗うつ薬等］；

【0415】

（Ａ１０）抗不整脈薬［具体的には、リドカイン、メキシレチン、又はフレカイニド等］；
（Ａ１１）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬［具体的には、塩酸ケタミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤、トピラメート、ネラメキサン、ペルジンホテル、又はイフェンプロジル等］；
（Ａ１２）ビスホスホン酸塩［具体的には、ゾレドロン酸水和物等］；
（Ａ１３）バニロイド受容体作動薬［具体的には、レシニフェラトキシン又は拮抗薬（例えば、カプサゼピン、MR1817等）］；
（Ａ１４）ナトリウムチャンネルモジュレーター［具体的には、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーター、Ｎａｖ１．３モジュレーター、又はＮａｖ１．８モジュレーター等］；（Ａ１５）脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害活性化合物；
（Ａ１６）バルビツレート鎮静薬［具体的には、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル、又はチオペンタール等］；

【0416】

（Ａ１７）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン［具体的には、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム等］；
（Ａ１８）Ｈ１拮抗薬［具体的には、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン等］；
（Ａ１９）５－ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬［具体的には、エレトリプタン、スマトリプタン、又はナラトリプタン等］；
（Ａ２０）１型ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ－１）阻害薬；（Ａ２１）ロイコトリエンＢ４拮抗薬［具体的には、ＣＰ－１０５６９６、ＯＮＯ－４０５７、又はＤＰＣ－１１８７０等］；
（Ａ２２）α２－δリガンド［具体的には、メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸、又は（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸等］；
（Ａ２３）代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；及び
（Ａ２４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬。

【0417】

また、前記（Ｂ）の薬物としては、例えば、以下を挙げることができる。
（Ｂ１）糖尿病治療薬（（ｉ）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）［具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、又はネトグリタゾン等］、（ｉｉ）インスリン分泌促進薬［（ａ）スルホニル尿素剤（具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、又はトラザミド等）、（ｂ）非スルホニル尿素剤等］、（ｉｉｉ）速効型インスリン分泌促進剤（具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、又はレパグリニド等）、（ｉｖ）αグルコシダーゼ阻害薬［具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン－Ｑ、又はサルボスタチン等］、（ｖ）インスリン抵抗性改善薬［具体的には、（ａ）ＰＰＡＲγ作用薬、（ｂ）ＰＴＰ－１Ｂ阻害薬、（ｃ）ＤＰＰ－４阻害薬［具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、又はＮＶＰ－ＤＰＰ－７２８等］、（ｄ）ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１作動薬［具体的には、エキセナチド、又はリラグルチド等］、（ｅ）１１β－ＨＳＤ阻害薬等、（ｆ）ＧＰＲ４０作動薬、（ｇ）ＧＰＲ１１９作動薬、（ｈ）ＧＰＲ１２０作動薬］、（ｖｉ）肝糖新生抑制剤［具体的には、グルカゴン拮抗薬等］、（ｖｉｉ）ビグアナイド剤［具体的には、メトホルミン、ブホルミン、又はフェンホルミン等］、（ｖｉｉｉ）インスリン又はインスリン誘導体［具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、ＮＰＨインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、又は混合型インスリン等］、（ｉｘ）α２拮抗薬［具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、又はエファロキサン等］）、（ｘ）ＳＧＬＴ２阻害剤［具体的には、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、又はエンパグリフロジン等］；

【0418】

（Ｂ２）抗肥満薬（（ｉ）アドレナリンβ３受容体作動薬［具体的には、ＫＲＰ－２０４、ＴＲＫ－３８０、又はＴＡＣ－３０１等］、（ｉｉ）ＣＢ－１受容体拮抗薬［具体的には、リモナバン、ＳＲ－１４７７７８、又はＢＡＹ－６５－２５２０等］、（ｉｉｉ）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬［具体的には、Ｓ－２３６７等］、（ｉｖ）摂食抑制薬［モノアミン再取り込み阻害剤［具体的には、シブトラミン、又はマジンドール等］］、（ｖ）リパーゼ阻害薬［具体的には、オルリスタット、又はセチリスタット等］、（ｖｉ）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬等）；
（Ｂ３）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（ｉ）ω３脂肪酸類［具体的には、イコサペント酸エチル（ＥＰＡ－Ｅ製剤、例えば、製品名：エパデール(登録商標)等）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペント酸エチル及びドコサヘキサエン酸エチルの混合製剤（例えば、製品名：ロバザ^TM、オマコール(登録商標)等）等］、（ｉｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤［具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、又はロスバスタチン等］（ｉｉｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤［具体的には、エゼチミブ］、（ｖ）アシル－ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤［具体的には、プロブコール等］、（ｉｘ）ＰＰＡＲα作動薬［具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、又はＫＲＰ－１０１等］、（ｘ）ＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｉ）ＬＸＲ作動薬、（ｘｉｉ）ＦＸＲ作動薬［具体的には、ＩＮＴ－７４７等］、（ｘｉｉｉ）ＭＴＴＰ阻害剤、（ｘｉｖ）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）；

【0419】

（Ｂ４）降圧剤（（ｉ）利尿剤［具体的には、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、メフルシド、インダパミド、メチクラン、クロルタリドン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、スピロノラクトン、トリアムテレン、又はエプレレノン等］、（ｉｉ）カルシウム受容体拮抗薬［具体的には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ベニジピン、又はジルチアゼム等］、（ｉｉｉ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）［具体的には、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、デラプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、キナプリル、アラセプリル、イミダプリル、テモカプリル、又はシラザプリル等］、（ｉｖ）アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）［具体的には、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、又はイルベサルタン等］、（ｖ）直接的レニン阻害薬［具体的には、アリスキレン等］、（ｖｉ）α受容体遮断薬［具体的には、トラゾリン、フェントラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、又はウラピジル等］、（ｖｉｉ）β受容体遮断薬［具体的には、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、又はラベタロール等］、（ｖｉｉｉ）α₁β遮断薬［具体的には、カルベジロール、ラベタロール、アロチノロール、又はベバントロール等］、（ｉｘ）α₂受容体刺激薬［具体的には、クロニジン、メチルドパ、又はグアンファシン等］）；

【0420】

（Ｂ５）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）［具体的には、アダリムマブ、アバタセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、トシリズマブ、メトトレキサート、サラゾスルファピリジン、タクロリムス、又はブシラミン等］；
（Ｂ６）抗サイトカイン薬［具体的には、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イクセキズマブ、ブロダルマブ、ＴＮＦ阻害薬、又はＭＡＰキナーゼ阻害薬等］、
（Ｂ７）性ホルモン又はその誘導体［具体的には、プロゲステロン、エストラジオール、又は安息香酸エストラジオール等］；
（Ｂ８）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；
（Ｂ９）ＧＡＢＡ_B受容体作動薬［具体的には、バクロフェン等］；
（Ｂ１０）ステロイド薬［具体的には、デキサメタゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン、又はフルチカゾン等］；
（Ｂ１１）αアドレナリン作用薬［具体的には、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、又はモダフィニル等］；
（Ｂ１２）α２アドレナリン受容体作動薬［具体的には、チザニジン、又はクロニジン等］；

【0421】

（Ｂ１３）鎮静薬［具体的には、ジクロラールフェナゾン、グルテチミド、メプロバメート、又はメタカロン等］；
（Ｂ１４）骨格筋弛緩薬［具体的には、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフレナジン等］；
（Ｂ１５）抗痙攣薬［具体的には、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート、又はバルプロエート等］；
（Ｂ１６）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬（ＮＫ－３、ＮＫ－２又はＮＫ－１拮抗薬）［具体的には、ＴＡＫ－６３５、ＭＫ－８６９、アプレピタント、ラネピタント、又はダピタント等］；
（Ｂ１７）ムスカリン性拮抗薬［具体的には、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、又はイプラトロピウム等］；
（Ｂ１８）コールタール鎮痛薬［具体的には、パラセタモール等］；
（Ｂ１９）神経遮断薬［具体的には、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリン、ドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はサリゾタン等］；

【0422】

（Ｂ２０）Ｔ２Ａ受容体拮抗薬；
（Ｂ２１）５－ＨＴ３拮抗薬［具体的には、オンダンセトロン等］；
（Ｂ２２）コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬［具体的には、イスプロニクリン（ＴＣ－１７３４）、ＲＪＲ－２４０３、ＡＢＴ－５９４、又はニコチン等］；
（Ｂ２３）ＰＤＥＶ阻害薬；
（Ｂ２４）一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬［具体的には、グアニジノエチルジスルフィド等］；
（Ｂ２５）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬［具体的には、ドネペジル等］；
（Ｂ２６）５－リポキシゲナーゼ阻害薬［具体的には、ジロートン、ＺＤ－２１３８、又はＣＶ－６５０４等］；
（Ｂ２７）抗ＴＮＦ治療［具体的には、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（シムジア）、又はゴリムマブ（シンポニー）等のモノクローナル抗体、又はエタネルセプト（エンブレル）等の血中受容体融合タンパク質］；
（Ｂ２８）代謝拮抗剤及び抗葉酸剤（具体的には、メトトレキサート等）；
（Ｂ２９）標的化キナーゼ阻害剤［具体的には、ＪＡＫファミリー阻害剤（ルクソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ、又はＴＧ１０１３４８等）等］；

【0423】

（Ｂ３０）抗痙攣剤（具体的には、プレガバリン及びガバペンチン等）；
（Ｂ３１）カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ）拮抗薬；
（Ｂ３２）チロシンキナーゼ標的化治療薬［具体的には、アファチニブ、セツキシマブ、ダブラフェニブ、パニツムマブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、又はトラスツズマブ、等］；
（Ｂ３３）Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤［具体的には、ソラフェニブ、トラメチニブ、又はベムラフェニブ等］；
（Ｂ３４）ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤［具体的には、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、又はテムシロリムス等］；
（Ｂ３４）アポトーシス調節因子及びシグナル伝達経路阻害剤［具体的には、エベロリムス、ペリホシン、ラパマイシン、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、ベムラフェニブ、又はオバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ）等］；
（Ｂ３５）細胞障害性化学療法薬［具体的には、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、又はビンクリスチン等］；

【0424】

（Ｂ３６）血管新生標的化療法薬［具体的には、アフリベルセプト、又はベバシズマブ等］；
（Ｂ３７）免疫標的薬剤［具体的には、アルデスロイキン、イピリムマブ、インターフェロンアルファ－２ｂ、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ、プレドニゾン、又はシプロイセルＴ等］；
（Ｂ３８）ＮＧＦ標的化生物医薬品［具体的には、ＮＧＦ抗体、又はタネズマブ等］；及び
（Ｂ３９）汎Ｔｒｋ阻害剤［例えば、１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ウレア、又はＡＲＲＹ－９５４等］を含む、本発明の式（Ｉ）の化合物以外のＴｒｋＡ経路に対して活性を持つ薬剤。

【0425】

前記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は前記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤（又はそれぞれを含むキット）であっても、合剤であってもよい。又、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。

【0426】

本発明の化合物は、単回又は多回投与のいずれかで、単独で又は薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔、非経口（例えば、静脈内、筋内、又は皮下）、経皮（例えば、パッチ）、もしくは直腸投与用に、又は吸入もしくは注入(insufflations)による投与に適した形態で製剤化することができる。

【0427】

［併用・配合剤／組み合わせ剤の投与形態］
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。

【0428】

本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分～3日以内、好ましくは10分～1日以内、より好ましくは15分～1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、1分～1日以内、好ましくは10分～6時間以内、より好ましくは15分～1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

【0429】

併用薬物の投与量は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能であり、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、投与対象がヒ卜である場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。

【0430】

本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与経路、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。又、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１質量部に対し、併用薬物を0.01～100質量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01～99.9質量％の範囲であり、好ましくは約0.1～50質量％の範囲であり、さらに好ましくは約0.5～20質量％程度の範囲である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01～99.9質量％の範囲であり、好ましくは約0.1～約50質量％の範囲であり、さらに好ましくは約0.5～約20質量％の範囲である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1～99.99質量％の範囲であり、好ましくは約10～約90質量％の範囲である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。
本発明の化合物、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、又範囲を超えて投与する必要がある場合もある。

【0431】

［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(Ｉ)で表される化合物又はその光学異性体、又は製薬学的に許容されるそれらの塩、若しくはそれらの溶媒和物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、任意に医薬上許容される添加剤と組み合わせて作られる。より詳細には、賦形剤(例；ブドウ糖、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、スクロース、白糖、マンニトール、マンニット、キシリトール、ソルビトール、結晶セルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸、デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、及び第二リン酸カルシウム二水和物等)、結合剤［例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、結晶セルロース、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、アルファ化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(PVP)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリエチレングリコール、天然ゴム及び合成ゴム等］、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物、タルク、カルボキシメチルセルロース等)、崩壊剤［例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプン、アルファ化デンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びアルギン酸ナトリウム等］、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０等）、流動促進剤（二酸化ケイ素及びタルク等）、被膜剤［例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーLD］、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、dl-α-トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、l-メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、又は乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤又は溶媒の類を、本発明の化合物等と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。

【0432】

種々の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。又、本発明の医薬は、例えば、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。本発明の医薬は、好ましくは経口投与に適している。

【0433】

本発明の医薬は、経口的に投与することが可能である。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように、口から服用し嚥下するものであり、又、化合物が口から直接血流に入る口腔投与又は舌下投与であっても良い。経口投与に適している製剤としては、錠剤；微粒子、液体、又は粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（チュワブル錠）；多粒子及びナノ粒子剤；ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を包含する）、膣坐剤、噴霧剤等の固形製剤及び液状製剤等が挙げられる。

【0434】

液状製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤等が挙げられる。当該製剤は、軟質又は硬質のカプセル剤の充填剤として用いることができ、具体的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適当な油等）並びに１種又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液状製剤は、固体の、例えば、サシェ（顆粒剤用の包み又はバッグ）からの再構成により調製することもできる。

【0435】

本発明の医薬は、血流中、筋肉中、又は内臓中に、カテーテル技法又は注入(infusion)を用いることを含む注射による直接投与することが可能である。注射としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与及び皮下投与等が挙げられる。注射では、針注射器、無針注射器等の装置を用いる。注射による直接投与には、例えば、凍結乾燥による注射用製剤の調製等の製薬技法も含まれる。

【0436】

注射用製剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又は多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤、又はエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。

【0437】

製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口又は非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(又は他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(fddf)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体又は構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。

【0438】

本発明の医薬は、皮膚又は粘膜へ、即ち経皮的（dermally又はtransdermally）に、局所的に投与することが可能である。これらの典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤及びマイクロエマルジョン剤が挙げられる。リポソームも使用することが可能である。

【0439】

本発明の医薬は、例えば、坐剤、ペッサリー、又は浣腸の形態で経直腸的又は経膣的に投与することが可能である。坐剤基剤として、例えばカカオバター又は他のグリセリド等を用いて、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することが可能である。

【0440】

本発明の医薬は、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で、眼又は耳に直接投与することもできる。眼及び耳投与に適している他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤、及びニオソーム又はリポソーム等の微粒子剤又は小胞剤等が挙げられる。

【0441】

本発明の医薬は、鼻腔内又は吸入により、例えば、溶液又は懸濁液の形態として、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末の形態として、又はエアゾールスプレーとして投与することも可能である。溶液又は懸濁液の形態では、患者により圧搾されるか若しくはポンプで送り出されるポンプスプレー容器が用いられる。エアゾールスプレーでは、適当な噴射剤又は他の適切なガスを用いる（又は用いらない）、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザー等が用いられる。乾燥粉末インヘイラー及びエアゾールの場合、用量単位は、プレフィルドカプセル、ブリスター若しくはポケットにより、又は重量測定で供給される投与チャンバーを利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、化合物又は塩１～５０００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように構成される。１日総投与量は、典型的には、１μｇ～２０ｍｇの範囲であり、単回投与又は分割投与することが可能である。

【0442】

ヒト患者への投与では、本発明の医薬の１日総投与量は、投与方法に応じて決定されるものであり、０．００５ｍｇ～２００ｍｇの範囲であり、好ましくは、０．０１ｍｇ～１００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、０．１ｍｇ～５０ｍｇの範囲である。１日総投与量は、単一投与量又は分割投与量にて投与することが可能である。これらの用量は、約６５ｋｇ～７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト患者に基づいて計算される。医師は、乳児及び高齢者等の、体重が前記範囲から外れている対象への投与量は、別途決定することができる。

【0443】

上述の治療的使用において投与される用量は、用いられる化合物又は塩、投与様式、望まれる治療、及び適応とされる障害によって様々となる。本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましく、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となるであろう。又、非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となるであろう。これを１日１回の投与（単回投与）から数回に分けて投与（分割投与）することが可能である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。

【実施例】

【0444】

以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。以下の薬理実施例１ないし１２は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。

【0445】

（薬理実験例１）：ヒトＴｒｋＡタンパクに対する結合活性評価
ＴｒｋＡ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標） Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）を用いて測定した。３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にＫｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）で希釈した各濃度の被検化合物２．５μＬ及び１５ｎＭのＴｒｋＡ酵素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）を２．５μＬ加えた。さらに、３ｎＭ Ｅｕ－ａｎｔｉ－Ｈｉｓ Ｔａｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）を５μＬ、３０ｎＭ Ｋｉｎａｓｅ（登録商標） Ｔｒａｃｅｒ ２３６（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）を５μＬ加え、６０分間室温にて反応させた。反応後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて励起波長３４０ｎｍによるＥｕｒｏｐｉｕｍの蛍光強度（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ波長６１５ｎｍ）及びＴＲ－ＦＲＥＴ（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ波長６６５ｎｍ）を測定することによって、その蛍光比を被検化合物とＴｒｋＡ酵素の結合量として算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルの蛍光比を０％、ＴｒｋＡタンパクを加えていないウェルの蛍光比を１００％として各被検化合物の阻害活性（ＩＣ₅₀値）を算出した。

【0446】

被検化合物のＴｒｋＡ阻害活性はＩＣ₅₀値で評価することができ、ＩＣ₅₀値が５０ｎｍｏｌ／Ｌ以下の化合物をＡ（活性が非常に高い）、ＩＣ₅₀値が５０ｎｍｏｌ／Ｌより大きく１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の化合物をＢ（活性が高い）、ＩＣ₅₀値が１０００ｎｍｏｌ／Ｌより大きい化合物をＣ（活性が低い）として表１に示した。表１中、化合物１～６２は、それぞれ、後述する実施例１～６２に従って合成された化合物１～６２を意味する。

【0447】

【表1】

【0448】

（薬理実験例２）：ヒトＴｒｋＡ発現細胞を用いた阻害活性評価
細胞系でのＴｒｋＡキナーゼに対する阻害活性は、ヒトＴｒｋＡを安定発現させたＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＣｅｌｌＳｅｎｓｅｒ（登録商標） ＴｒｋＡ－ＮＦＡＴ－ｂｌａ ＣＨＯ－Ｋ１細胞、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）を用いたリガンド依存的な細胞内カルシウム濃度の上昇を指標として実施した。
アッセイの前日、細胞をアッセイ用培地（０．５％非働化Ｄｉａｌｙｚｅｄ ＦＢＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）、ＮＥＡＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）、１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｕｖａｔｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ））を含むＯｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）１ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）に懸濁し、４．０×１０⁴細胞／１００μＬ／ウェルの密度で、９６ウェルクリアボトムプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種した。アッセイ当日、２．５ｍＭプロベネシド含有のローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ａｓｓａｙ ｋｉｔ、モレキュラーデバイス）を１００μＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ₂の条件で１時間インキュベートした。０．１％ＢＳＡ含有の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳであらかじめ希釈した被検化合物を添加し（ＤＭＳＯ終濃度：０．１％）、細胞内カルシウム濃度測定システム（ＦＤＳＳ７０００、浜松ホトニクス）にセットした。被検化合物添加５分後にＮＧＦ－β（シグマアルドリッチジャパン）を添加し（終濃度：３０ｎｇ／ｍＬ）、細胞内カルシウム濃度を蛍光シグナルとして測定した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルの蛍光シグナルを０％、ＮＧＦ－βを加えていないウェルの蛍光シグナルを１００％として各被検化合物の阻害活性（ＩＣ₅₀値）を算出した。

【0449】

（薬理実験例３）：ラットＮＧＦ惹起血管透過性亢進に対する抑制作用
Ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＴｒｋＡに対する阻害活性を評価した。背部を毛刈りした雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット、日本チャールス・リバー）に溶媒を用いて溶解又は懸濁させた化合物を経口投与した（投与容量：５ｍＬ／ｋｇ）。溶媒対照群には溶媒を経口投与した。投与１～２４時間後、イソフルラン麻酔下で１％エバンスブルー（ナカライテスク）を尾静脈内投与（投与容量：３ｍＬ／ｋｇ）し、直後に生理食塩液にて希釈した３００ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ（マウス２．５ｓ、Ａｌｏｍｏｎｅ）溶液を背部2か所に、また生理食塩液を背部２か所に皮内投与（投与容量：５０μＬ／ｓｉｔｅ）した。皮内投与１０分後、背部皮膚の投与部位（４か所）を切り取り、その皮膚サンプルを２４ウェルプレート（日計製作所）の各ウェルに１サンプルずつ移した。プレートにホルムアミド（和光純薬工業）を１．５ｍＬ／ウェルずつ加えて蓋をした後、３７℃で一晩インキュベートした。２００μＬのホルムアミドの抽出液を９６ウェルプレート（ｎｕｎｃ）へ移し、ホルムアミド中に抽出されたエバンスブルーの吸光度（波長：６２０ｎｍ）を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（モレキュラーデバイス）を用いて測定した。
同時にホルムアミドで希釈したエバンスブルー標品の吸光度も測定し、検量線を作成した。その検量線と各サンプルの吸光度から、各サンプルのエバンスブルー濃度を算出した。
同一個体から採取した４か所の皮膚サンプルのうち、ＮＧＦを投与した２か所の平均値から、生理食塩液を投与した２か所の平均値を減じた値をその個体の値とした。ラットＮＧＦ惹起血管透過性亢進抑制率は、溶媒対照群のエバンスブルー濃度を０％として算出した。

【0450】

（薬理実験例４）：完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）惹起モデルラットに対する鎮痛作用
ＣＦＡ惹起モデルラットを用いて、被験化合物の鎮痛作用を評価した。
（１）ＣＦＡ惹起モデルラットの作製
ＣＦＡ（シグマアルドリッチジャパン）と生理食塩液を等量ずつ混ぜ合わせてエマルジョンを調製し、イソフルラン麻酔下にてラット右肢足蹠に２６Ｇ注射針を用いて１００μＬ投与した。正常対照群には生理食塩液を１００μＬ投与した。
（２）被験化合物、抗ＮＧＦ抗体の投与
被験化合物を０．５％メチルセルロース（和光純薬工業）で溶解又は懸濁した（投与容量：５ｍＬ／ｋｇ）。陽性対照である抗ＮＧＦ抗体は、生理食塩液で溶解・希釈して２ｍＬ／ｋｇの溶液に調製した。被験化合物投与群は、ＣＦＡ投与当日より１日２回、７日間反復経口投与した。抗ＮＧＦ抗体は、ＣＦＡ投与と同日に腹腔内投与した。
（３）５０％ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇ）の測定
ＣＦＡ投与７日後に測定を実施した。測定環境に１時間以上動物を馴らした後に、Ｄｉｘｏｎ ｕｐ－ｄｏｗｎ法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第５３巻、５５－６３頁、１９９４年）に従いｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて足蹠を刺激し、５０％ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇ）を以下の式により算出した。なお、測定は盲検下で実施した。
５０％ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇ）＝（１０＾[Ｘｆ＋ｋδ]／１００００）
Ｘｆ：最後に使用したフィラメントの値
ｋ：ｔａｂｕｌａｒ ｖａｌｕｅ
δ：使用フィラメント間の差の平均（＝０．２２４）

【0451】

（薬理実験例５）：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ_HTS－ＰＣＦフィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ ＨＴ（大日本製薬））を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）を添加したＤＭＳＯ溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液及び標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
（２）溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（例えば、水、緩衝液）に添加する。その溶液を２５℃又は３７℃で２４時間１０００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）を添加した溶液（例えば、ＤＭＳＯ溶液、１，４－ジオキサン溶液、メタノール溶液）を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。

【0452】

（薬理実験例６）：代謝安定性試験
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット、マウス、イヌ又はサル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β－ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ－６－Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ－６－ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ₂を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で所定時間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ_HTS－ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、各時点における残存率（％）を算出し、１００－残存率（％）より代謝率（％）を算出する。

【0453】

（薬理実験例７）：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＣｙｔｏＰａｔｃｈ^TM２又は４（Ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｃｓ））を用いて測定する。細胞（ＣＨＯ ｈＥＲＧ ＤＵＯ（Ｂ’ＳＹＳ））のｈＥＲＧ Ｉ_Kr電流を確認するため、膜電位を－８０ｍＶに保持し、－５０ｍＶ、０．１１秒間及び２０ｍＶ、４秒間の脱分極パルスに続く－５０ｍＶ、２秒間の再分極パルスを１５秒に1回の頻度で与える。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物添加前のテール電流ピーク値に対する添加後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。

【0454】

（薬理実験例８）：ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
（１）ラットカセットＰＫ試験
本発明化合物を６から１０週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに、０．３ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＰＥＧ４００：生理食塩水＝１．２：２．８：４：２、１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６時間後に頸静脈より採血、あるいは１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
（２）ＰＫ試験
本発明化合物を動物（約６から８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、もしくは、約１から３カ年齢の雄性ビーグル犬、もしくは、約１から３カ年齢の雄性カニクイザル）に０．３から１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＰＥＧ４００：蒸留水＝４：４：２、０．１から１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２，４、８、２４時間、あるいは０．５から３ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、０．５％ＭＣ、２から５ｍＬ／ｋｇ）で経口投与した後、０．２５、０．５、１、２，４、８、２４時間後にラットは頚静脈より、イヌ及びサルは上腕橈側皮静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。

【0455】

（薬理実験例９）：タンパク結合試験
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット、イヌ、サル）に添加する。簡易平衡透析装置（ＨＴＤ９６ｂ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｕｎｉｔ（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液及び外側(ＰＢＳ側)溶液中の試験化合物濃度を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００－非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。

【0456】

（薬理実験例１０）：ファーマコキネティクス試験における各種パラメータの算出
ラット、イヌ、サルの各動物種におけるＰＫ試験（前記薬理実験例６）によって得られた血漿中濃度の時間推移についてモデル非依存的解析を行い、全身クリアランスＣＬｔｏｔ（Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）、定常状態における分布容積Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、血漿中濃度―時間曲線下面積ＡＵＣ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）、半減期Ｔ１／２（ｈｒ）を算出する。また、静脈内投与時のＡＵＣと経口投与時のＡＵＣを比較してバイオアベイラビリティを算出する。

【0457】

（薬理実験例１１）：ヒトにおける薬物動態パラメータの予測
前記薬理実験例６、８、９又は１０等に記載の方法にて得られた、動物のファーマコキネティクス試験における各種パラメータ、インビトロ試験における代謝安定性、タンパク結合率などのパラメータを用い、アロメトリックスケーリングによる方法又はＩＶＩＶＥ（in vitro/in vivo extrapolation）法などの当業者に知られた方法により、ヒトにおける薬物動態パラメータを予測する。

【0458】

（薬理実験例１２）：安全性試験
本発明化合物をマウス又はラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。

【0459】

以上の結果より、本発明化合物は、優れたＴｒｋＡ阻害作用を有することが示された。
又、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。更に、本発明化合物は、上記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、hERGチャネル阻害作用の回避等の１つの点において良好であることが確認される。

【0460】

従って、本発明化合物は、ＴｒｋＡ阻害剤として、ＴｒｋＡが関与する疾患である、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後疼痛、骨盤痛、がん性疼痛等に代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は炎症性疼痛等の疼痛）、がん、炎症／炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、腎疾患及び骨粗鬆症等の疾患の予防及び／又は治療剤に用いることが期待される。
本発明化合物は、ＴｒｋＡが関与する疾患である各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。

【0461】

［実施例］
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、試験例をあげるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0462】

核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＸ４００ ＦＴ－ＮＭＲ（日本電子）、ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＸ３００ ＦＴ－ＮＭＲ（日本電子）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（ブルカー）を用いた。液体クロマトグラフィー－質量分析スペクトル（ＬＣ－Ｍａｓｓ）は以下の方法で測定した。［ＵＰＬＣ］［メソッドＡ］Ｗａｔｅｒｓ ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム及びＣＡＰＣＥＬＬ Ｐａｋカラム（２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ）（資生堂）を用い、メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）～９５：５（１．０分）～９５：５（１．６分）～５：９５（２．０分）の移動相及びグラジエント条件を用いた。
［ＬＣＭＳ］［メソッドＢ］Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ）及びＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、アセトニトリル：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（５．０分）～１００：０（６．０分）～１０：９０（７．０分）、又は［メソッドＣ］アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（５．０分）～１００：０（６．０分）～１０：９０（７．０分）の移動相及びグラジエント条件を用いた。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。超臨界流体液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による光学分割はＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ１５ Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＦＣ８０ｑ Ｓｙｓｔｅｍ及び対応するキラルカラムを用いて実施した。光学純度分析はＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ＵＰＣ２及び対応するキラルカラムを用いて実施した。

【0463】

¹Ｈ－ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ３は重クロロホルム、ＤＭＳＯ－Ｄ６は重ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤは重メタノールを意味する。¹Ｈ－ＮＭＲデータ中、水酸基（ＯＨ）、アミノ基（ＮＨ₂）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。

【0464】

ＬＣ－Ｍａｓｓデータ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間、［Ｍ＋Ｈ］⁺，［Ｍ＋Ｎａ］⁺は分子イオンピークを意味する。また、表中のＡ、Ｂ，Ｃは、それぞれ「ＵＰＬＣ［メソッドＡ］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＢ］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＣ］」を意味する。

【0465】

（実施例７）＜工程２＞で得られた化合物の光学純度は、（システム）Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、（カラム）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（ダイセル） ４．６×１５０ｍｍ、（溶媒）９５％ヘキサン－５％エタノール－０．１％ジエチルアミン、（測定波長）２５４ｎｍ、の測定条件にて測定した。
（実施例７ａ）ないし（実施例７ｉ）で得られた化合物の光学純度は、ＳＦＣ法［（システム）Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ＵＰＣ２、（カラム）ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤＨ（ダイセル） ４．６×１５０ ｍｍ、（溶媒）９０％超臨界二酸化炭素－１０％メタノール－０．１％ジエチルアミン、（カラム温度）４０℃、（流速）３ｍＬ／分、（測定波長）２２０ｎｍ］、またはＨＰＬＣ法［（システム）Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、（カラム）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（ダイセル） ４．６×１５０ｍｍ、（溶媒）９０％ヘキサン－１０％エタノール－０．１％ジエチルアミン、（カラム温度）４０℃、（流速）０．５ｍＬ／分、（測定波長）２２０ｎｍ］の測定条件にて測定した。
（実施例６３）で得られた化合物の光学純度は、（システム）Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、（カラム）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（ダイセル） ４．６×１５０ｍｍ、（溶媒）９５％ヘキサン－５％エタノール－０．１％ジエチルアミン、（測定波長）２５４ｎｍ、の測定条件にて測定した。

【0466】

実施例中の「室温」は、通常約１℃から約３０℃の温度を示すものとする。

【0467】

実施例化合物名において、Ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）との表記のある化合物には、その鏡像体である（１Ｓ，２Ｓ）も含まれている。具体的には、（実施例１）のｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアには、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア及び１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアが含まれている。
（実施例１）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールの合成
市販の４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号２９７９－６９－３）（１．０ ｇ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液に、氷水冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ ｇ）を２回に分けて加え、室温で１時間攪拌した。
減圧下メタノールを除去し、得られた残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）と酢酸エチル（４０ ｍＬ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記化合物（１．０ ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜工程２＞
１，１－ジメチル－１，２－ジヒドロナフタレンの合成
（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ ｇ）とｐ－トルエンスルホン酸１水和物（０．０５ ｇ）のトルエン（１０ ｍＬ）溶液を９０℃で１．５時間攪拌した。
室温に放冷後、酢酸エチル（４０ ｍＬ）と飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記化合物（０．８６ ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程３＞
３，３－ジメチル－１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロナフト［１，２－ｂ］オキシレンの合成
（実施例１）＜工程２＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（８０ ｍｇ）のアセトン（０．６０ ｍＬ）懸濁液にペルオキシ一硫酸カリウム（０．１５ ｇ）水溶液（０．６０ ｍＬ）を氷冷下で加えた。反応液を同温で１時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製し、標記化合物（２４ ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オールの合成
（実施例１）＜工程３＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）のエタノール（０．０７０ ｍＬ）溶液中に、２５％アンモニア水（１．０ ｍＬ）を加えた。反応液を封管中９０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて析出した固体を濾取、減圧下で乾燥することにより標記化合物（１４ ｍｇ）を得た。
＜工程５＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
市販の２－フェニル－３－ピリジンアミン（ＣＡＳ番号１０１６０１－８０－３）（２５ ｍｇ）のアセトニトリル（０．５０ ｍＬ）溶液に、ｐ－トリル クロロホルメート（２５ ｍｇ）を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌した後、反応液にトリエチルアミン（０．０６１ ｍＬ）と（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（３１ ｍｇ）を加えて４０℃で３時間攪拌した。反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製し、標記化合物（２６ ｍｇ）を得た。

【0468】

（実施例２）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミンの合成
市販の２－クロロ－５－メチル－３－ピリジンアミン（ＣＡＳ番号３４５５２－１３－１）（１．０ ｇ）、フェニルボロニックアシッド（０．８６ ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８１ ｇ）を、エタノール（１５ ｍＬ）、トルエン（３５ ｍＬ）、及び２規定炭酸カリウム水溶液（１１ ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素雰囲気下、１００℃で１８時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルと水を加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０―６５：３５－６０：４０）で精製し、標記化合物（１．２ ｇ）を無色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（４３ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）溶液に、ｐ－トリル クロロホルメート（０．０５１ ｍＬ）を加え、反応液を７０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン中に懸濁させ沈殿物を濾取することにより標記化合物（７０ ｍｇ）を無色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程２＞で得られた化合物（４０ ｍｇ）のＮ－メチルピロリドン（０．４０ ｍＬ）溶液に、（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（２６ ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０５２ ｍＬ）を加えて４０℃で１．５時間攪拌した。反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（１２ ｍｇ）を得た。

【0469】

（実施例３）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
６－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミンの合成
（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（０．１９ ｇ）のＮ－メチルピロリドン（２．０ ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（０．２１ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（２．０ ｍＬ）を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで二回抽出、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：アミノ－シリカゲル、移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０～３０：１０）で精製し、標記化合物（０．２０ ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （６－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（５００ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液にｐ－トリル クロロフォルメート（０．５５ ｍＬ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、得られた残渣をヘプタン中に懸濁させ沈殿物を濾取することにより標記化合物（０．７１ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（６－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例３）＜工程２＞で得られた化合物（０．１１ ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ ｍＬ）溶液に、（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（０．１２ ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ ｍＬ）を室温で加え、反応液を７０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：アミノ－シリカゲル、移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（９５ ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例３）＜工程３＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．０ ｍＬ）と水（０．１０ ｍＬ）の混合溶液に、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（４１ ｍｇ）、炭酸セシウム（６１ ｍｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．４ ｍｇ）を加え１００℃で１６．５時間攪拌した。反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製し、標記化合物（８．４ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0470】

（実施例４）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの代わりに１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３９ ｍｇ）を用いて、標記化合物（２２ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0471】

（実施例５）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５５ ｍｇ）を用いて、標記化合物（１８ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0472】

（実施例６）
ｒａｃ－１－（６’－ヒドロキシ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロシキ－４，４－ジメチル－１，２，
３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール（４１ ｍｇ）を用いて、標記化合物（１１ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

【0473】

（実施例７）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物の合成 （実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（３．４ ｇ）のアセトニトリル（７４ ｍＬ）と水（１９ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（２．７ ｇ）を室温で加えた。反応液を１００℃で５分間攪拌し、室温まで放冷後、同温で２時間静置した。析出した結晶を濾取し、予め冷やしたアセトニトリル－水（４：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより生成物（２．０ ｇ）を得た。この生成物にアセトニトリル－水（４：１）（２５ ｍＬ）を加えて１００℃で１０分間攪拌し、室温まで放冷後、同温にて１時間静置し再結晶を行った。析出した結晶を濾取し、予め冷やしたアセトニトリル－水（４：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１．４ ｇ）を無色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９９％以上であった（ＨＰＬＣ、保持時間は１１．７５分）。
＜工程２＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２）＜工程２＞で得た化合物（４０ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得た化合物（４７ ｍｇ）から標記化合物（１２ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0474】

下記（実施例７ａ）ないし（実施例７ｉ）は、（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物の合成である。

【0475】

（実施例７ａ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１．０ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１１．４ ｍＬ）と水（０．６ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（０．７８ ｇ）を室温で加えた。反応液を１００℃で１時間攪拌し、室温まで放冷後、同温で２時間３０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、１，２－ジメトキシエタン－水（１９：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（０．８６ ｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９８．１％であった（ＨＰＬＣ、保持時間１０．５８分）。

【0476】

（実施例７ｂ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１．０ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１８．０ ｍＬ）と水（２．０ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（０．７８ ｇ）を室温で加えた。反応液を１１０℃で加熱還流し溶解させたのち、室温まで放冷し、同温で２時間２０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、１，２－ジメトキシエタン－水（９：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（０．７８ ｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９９．４％であった（ＨＰＬＣ、保持時間１０．３０分）。

【0477】

（実施例７ｃ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１００ ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．９ ｍＬ）と水（０．２ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（７８ ｍｇ）を室温で加えた。反応液を９０℃まで加熱して溶解させた後、室温まで放冷後、同温で３０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、１，２－ジメトキシエタン－水（２３：２）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（７８ ｍｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９６．４％であった（ＨＰＬＣ、保持時間１０．６０分）。

【0478】

（実施例７ｄ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１００ ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．９ ｍＬ）と水（０．２ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（７８ ｍｇ）を室温で加えた。反応液を９０℃まで加熱して溶解させた後、室温まで放冷後、同温で２２時間３０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、１，２－ジメトキシエタン－水（２３：２）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（７９ ｍｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９６．４％であった（ＨＰＬＣ、保持時間１０．５４分）。

【0479】

（実施例７ｅ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１００ ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．０ ｍＬ）と水（０．２ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（７８ ｍｇ）を室温で加えた。反応液を９０℃まで加熱して溶解させた後、室温まで放冷後、同温で３０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、１，２－ジメトキシエタン－水（４：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（７０ ｍｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９６．３％であった（ＨＰＬＣ、保持時間１０．５０分）。

【0480】

（実施例７ｆ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１００ ｍｇ）のアセトン（１．０８ ｍＬ）と水（０．１２ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（７８ ｍｇ）を室温で加えた。反応液を９０℃で加熱還流し溶解させたのち、室温まで放冷し、同温で３０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン－水（９：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（８２ ｍｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９４．２％であった（ＨＰＬＣ、保持時間１０．５６分）。

【0481】

（実施例７ｇ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１００ ｍｇ）のアセトン（１．０ ｍＬ）と水（０．２ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（７８ ｍｇ）を室温で加えた。反応液を９０℃まで加熱して溶解させた後、室温まで放冷後、同温で３０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン－水（４：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（７２ ｍｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９６．０％であった（ＨＰＬＣ、保持時間１０．５１分）。

【0482】

（実施例７ｈ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（２１．０ ｇ）のアセトニトリル（３７８ ｍＬ）と水（４２ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（１６．５ ｇ）を室温で加えた。反応液を７０℃で１時間攪拌し、室温まで放冷後、同温で１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル－水（９：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１６．０ ｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９８．７％であった（ＳＦＣ、保持時間２．０１分）。

【0483】

（実施例７ｉ）（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（８３．５ ｇ）のアセトニトリル（１５０３ ｍＬ）と水（１６７ ｍＬ）の混合溶液に、Ｄ－（－）－酒石酸（６５．５ ｇ）を室温で加えた。反応液を７５℃で１時間攪拌し、室温まで放冷後、同温で１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル－水（２０：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（５９．５ ｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は、９８．４％であった（ＳＦＣ、保持時間２．０５分）。

【0484】

尚、上記（実施例７ａ）ないし（実施例７ｉ）において得られた、（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物は、各々（実施例７）＜工程１＞で得られる化合物と同じ１Ｈ－ＮＭＲ及びＬＣ－Ｍａｓｓデータを示した（表２及び表３）。又、（実施例７）＜工程１＞及び（実施例７ａ）ないし（実施例７ｉ）において得られた、（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物の絶対立体配置の決定は、Ｘ線結晶構造解析により決定した。尚、当該Ｘ線による結晶構造解析は、図１中に記載された測定条件により測定した（図１参照）。

【0485】

（実施例８）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリノニトリルの合成
（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（１３ ｇ）、シアン化亜鉛（６．３ ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．７ ｇ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３０ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下１１０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配し、本混合物をセライトパッドで濾過した。酢酸エチル層を分離後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣に酢酸エチル－ヘプタン（１：１）を加えて固化粉砕し標記化合物（８．４ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
エチル ５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリネートの合成
（実施例８）＜工程１＞で得られた化合物（２．０ ｇ）を硫酸（８．０ ｍＬ）中９０℃で７２時間加熱した。続いて反応液をエタノール（１６ ｍＬ）に注ぎ９０℃で５時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水に加え氷冷下で２５％アンモニア水を用いて中和した。本混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０～６０：４０）で精製し、標記化合物（１．２ ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）メタノールの合成
（実施例８）＜工程２＞で得られた化合物（０．９０ ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）溶液に、氷冷下、３モル濃度の水素化ホウ素リチウム－テトラヒドロフラン溶液（１．８ ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣にヘプタンー酢酸エチル（１：１）を加えて固化粉砕し、標記化合物（０．６４ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
ｐ－トリル （６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．５４ ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ ｍＬ）溶液にｐ－トリル クロロホルメート（０．７２ ｍＬ）を加え、反応液を７０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３５ ｍＬ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０ ｍＬ）を加えて室温にて４０分間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣にヘプタン－酢酸エチル（１：１）で固化粉砕し標記化合物（０．３８ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程４＞で得られた化合物（４４ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（４７ ｍｇ）から標記化合物（３３ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0486】

（実施例９）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの合成
（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（０．４０ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１０ ｍＬ）と水（２．０ ｍＬ）の混合溶液に、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．４４ ｇ）、炭酸セシウム（１．５ ｇ）及びジクロロ［１，１‘ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（０．１２ ｇ）を加え８０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えた。不溶物をセライトパッドで濾別し酢酸エチルで洗浄し、濾液から有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：アミノ－シリカゲル、移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（０．３１ ｇ）を得た。
＜工程２＞
２，２，２－トリクロロエチル （５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例９）＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ ｇ）の１，２－ジクロロエタン（１００ ｍＬ）溶液にピリジン（０．２２ ｍＬ）及び２，２，２－トリクロロエチル クロロホルメート（０．３６ ｍＬ）を室温で加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：アミノ－シリカゲル、移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（０．４１ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１０ ｇ）のＮ－メチルピロリドン（０．５０ ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（７６ ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０９３ ｍＬ）を加えて４０℃で１８．５時間攪拌した。反応液に水（３．０ ｍＬ）を加えて析出した沈殿を濾取し水洗した。濾取した粗生成物をヘプタン－イソプロパノール（９：１）の混合溶媒に懸濁し固化粉砕した後、濾取しヘプタン－イソプロパノール（９：１）で洗浄、減圧乾燥することにより標記化合物（８２ ｍｇ）を得た。

【0487】

下記（実施例９a）ないし（実施例９ｊ）は、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成である。

【0488】

（実施例９ａ～９ｊ）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成

【0489】

（実施例９ａ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のＮ－メチルピロリドン（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ）を加えて５０℃で２時間攪拌することで、標記化合物（７８％収率）を得た。

【0490】

（実施例９ｂ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（２．６ｇ）のＮ－メチルピロリドン（２６ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（２．０８ｇ）とトリエチルアミン（２．４２ｍＬ）を加えて５０℃で３．５時間攪拌することで、標記化合物（約７０％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（１０％収率）を得た。

【0491】

（実施例９ｃ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えて５０℃で３．２５時間攪拌することで、標記化合物（８９％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（８％収率）を得た。

【0492】

（実施例９ｄ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えて５０℃で３．２５時間、更に７０℃２．７５時間攪拌することで、標記化合物（５８％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（２％収率）を得た。

【0493】

（実施例９ｅ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えて５０℃で３時間攪拌することで、標記化合物（８８％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（８％収率）を得た。

【0494】

（実施例９ｆ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）とピリジン（０．０５３ｍＬ）を加えて５０℃で１時間、更に８０℃で２時間攪拌することで、標記化合物（７０％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（２０％収率）を得た。

【0495】

（実施例９ｇ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）と炭酸カリウム（４６ｍｇ）を加えて５０℃で１時間、更に８０℃で２時間攪拌することで、標記化合物（８１％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（１６％収率）を得た。

【0496】

（実施例９ｈ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えて室温で２６時間攪拌することで、標記化合物（９２％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（３％収率）を得た。

【0497】

（実施例９ｉ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）と１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）（０．０７ｍＬ）を加えて室温で３．２５時間攪拌することで、標記化合物（９２％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（１．２％収率）を得た。

【0498】

（実施例９ｊ）（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１ｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）と１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）（０．１ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌することで、標記化合物（９２％収率）及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミン（０．７％収率）を得た。
尚、上記（実施例９ａ）～（実施例９ｊ）において得られた、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア及び５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンは、各々（実施例９）＜工程３＞、（実施例９）＜工程１＞で得られる化合物と同じ１Ｈ－ＮＭＲ及びＬＣ－Ｍａｓｓデータを示した（表２及び表３）。

【0499】

（実施例１０）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの合成
（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（１ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（３０ ｍＬ）と水（６．０ ｍＬ）の混合溶液に、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．９５ ｇ）、炭酸セシウム（３．７ ｇ）及びジクロロ［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（０．３１ ｇ）を加え８０℃で１時間攪拌した。
放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（０．６５ ｇ）を淡赤色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程１＞で得られた化合物（０．６３ ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液にｐ－トリル クロロホルメート（０．４４ ｍＬ）を室温で加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣にヘプタンを加えて固化粉砕し標記化合物（０．６８ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物（３５ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）のＮ－メチルピロリドン（０．１５ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３７ ｍＬ）を加えて４０℃で１時間攪拌した。反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（２９ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0500】

（実施例１１）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６－フェニル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
３－メチル－６－フェニル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、５－トリフルオロメチル－ピリジン－３－ボロニックアシッド ピナコールエステル（０．６２ ｇ）を用いて標記化合物（０．５３ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （３－メチル－６－フェニル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１１）＜工程１＞で得られた化合物（０．５３ ｇ）を用いて、標記化合物（０．６５ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６－フェニル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１１）＜工程２＞で得られた化合物（４１ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（２９ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0501】

（実施例１２）
１－（３，６’－ジメチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒド
ロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
３，６’－ジメチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、６－メチルピリジン－３－ボロニック アシッド（０．３１ ｇ）を用いて標記化合物（０．２４ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （３，６’－ジメチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１２）＜工程１＞で得られた化合物（０．２４ ｇ）を用いて、標記化合物（０．２８ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１－（３，６’－ジメチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒド
ロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１２）＜工程２＞で得られた化合物（３６ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（２３ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0502】

（実施例１３）
１－（６’－シアノ－３－メチル－６‐フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テト
ラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア合成
＜工程１＞
５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリルの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－シアノピリジン－５－ボロニック アシッド ピナコールエステル（０．５２ ｇ）を用いて標記化合物（０．５２ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （６’－シアノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１３）＜工程１＞で得られた化合物（０．５２ ｇ）を用いて標記化合物（０．４９ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞
１－（６’－シアノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テト
ラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１３）＜工程２＞で得られた化合物（３７ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（３１ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0503】

（実施例１４）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６’－（メチルスルホニル）－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
３－メチル－６’－（メチルスルホニル）－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－ボロニックアシッド ピナコールエステル（０．６５ ｇ）を用いて標記化合物（０．５５ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （３－メチル－６’－（メチルスルホニル）－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１４）＜工程１＞で得られた化合物（０．５５ ｇ）を用いて、標記化合物（０．７１ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６’－（メチルスルホニル）－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１４）＜工程２＞で得られた化合物（４２ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（３０ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0504】

（実施例１５）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
５－メチル－２－フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－アミンの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、（２－（トリフルオロメチルピリミジン）－５－イル）ボロニック アシッド（０．４４ ｇ）を用いて標記化合物（０．４６ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （５－メチル－２－フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１５）＜工程１＞で得られた化合物（０．４６ ｇ）を用いて標記化合物（０．６３ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１５）＜工程２＞で得られた化合物（４１ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られたアミン（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（３０ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0505】

（実施例１６）
１－（６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ベンゾニトリルの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－シアノフェニルボロニック アシッド（０．３４ ｇ）を用いて標記化合物（０．３０ ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１６）＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ ｇ）を用い標記化合物（０．３３ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１－（６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１６）＜工程２＞で得られた化合物（３７ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（２７ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0506】

（実施例１７）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６－フェニル－２’－（トリフルオロメチル）－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
３－メチル－６－フェニル－２’－（トリフルオロメチル）－［２，４’－ビピリジン］－５－アミンの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６２ ｇ）を用いて標記化合物（０．４５ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （３－メチル－６‐フェニル－２’－（トリフルオロメチル）－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１７）＜工程１＞で得られた化合物（０．４５ ｇ）を用いて標記化合物（０．５２ ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（３－メチル－６‐フェニル－２’－（トリフルオロメチル）－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１７）＜工程２＞で得られた化合物（４１ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（３３ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0507】

（実施例１８）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオシサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（０．１３ ｇ）を用いて標記化合物（０．１２ ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－メチル－６－フェニル－５－（（（ｐ－トリロキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例１８）＜工程１＞で得られた化合物（０．１１ ｇ）を用いて標記化合物（０．０８２ ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２‐フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１８）＜工程２＞で得られた化合物（４３ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られたアミン（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（１３ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0508】

（実施例１９）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
市販の５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（ＣＡＳ番号１１５９０００－８８－０）（４．６ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１００ ｍＬ）溶液に、４，４，４‘，４’，５，５，５‘，５’－オクタメチル－２，２‘－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．２ ｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１．３ ｇ）及び酢酸カリウム（４．６ ｇ）を加えた。窒素雰囲気下、反応液を９０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル、水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配し、酢酸エチル層を分離した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘプタン－酢酸エチル（１：１）の混合溶媒中で固化粉砕し沈殿物を濾過により除去した。得られた濾液を濃縮することにより標記粗化合物（９．１ ｇ）を暗褐色固体として得た。
＜工程２＞
６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミンの合成
（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（１．７ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（４０ ｍＬ）と水（８ ｍＬ）の混合溶液に、（実施例１９）＜工程１＞で得られた化合物（４．６ ｇ）、炭酸セシウム（６．３ ｇ）及びジクロロ［１，１－‘ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（０．５３ ｇ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルと水を加えて分配し、分離した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝８０：２０～５０：５０～０：１００、酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）で精製し、目的物を含むフラクションを濃縮後、得られた残渣をヘプタン－酢酸エチル（３：２）で固化粉砕することにより、標記化合物（１．８ ｇ）を灰褐色固体として得た。
＜工程３＞
ｐ－トリル （６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１９）＜工程２＞で得られた化合物（１．７ ｇ）のテトラヒドロフラン（１７０ ｍＬ）溶液にｐ－トリル クロロホルメート（１．２ ｍＬ）を室温で加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液にヘプタン（１５０ ｍＬ）を加えた後、約半分量の体積になるまで反応液を減圧下濃縮した。上記操作を２回繰り返した後、ヘプタン（１００ ｍＬ）を加えて固化粉砕し沈殿物を濾取することにより標記粗化合物（２．２ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例１９）＜工程３＞で得られた化合物（４７ ｍｇ）のＮ－メチルピロリドン（０．２０ ｍＬ）溶液に、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０３７ ｍＬ）を加えて４０℃で１時間攪拌した。続いて、塩化水素 （４規定酢酸エチル溶液）（０．２０ ｍＬ）を反応液に加えて室温で１時間攪拌した。反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（１３ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0509】

（実施例２０）
１－（６’－ヒドロキシ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－
テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
（実施例１９）＜工程１＞に記載の方法に準じて、５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジンの代わりに５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（ＣＡＳ番号６６３９５５－７９－１）（２５ ｇ）を用いて標記化合物（１９ ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞
６’－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミンの合成
（実施例１９）＜工程２＞に記載の方法に準じて、（実施例１９）＜工程１＞で得られた化合物の代わりに（実施例２０）＜工程２＞で得られた化合物（１．０ ｇ）を用いて、標記化合物（０．９２ ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞
ｐ－トリル （６’－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチル－６‐フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバメートの合成
（実施例１９）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例１９）＜工程２＞で得られたアミンの代わりに（実施例２０）＜工程２＞で得られた化合物（０．７０ ｇ）を用いて標記化合物（０．８４ ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程４＞
１－（６’－ヒドロキシ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－
テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例１９）＜工程４＞に記載の方法に準じて、（実施例２０）＜工程３＞で得られた化合物（４１ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化と脱保護を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（１４ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0510】

（実施例２１）
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成＜工程１＞
２－（５－（５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）プロパン－２－オールの合成
（実施例１０）＜工程１＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキザボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（０．７６ ｇ）を用いて標記化合物（０．５４ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例２１）＜工程１＞で得られた化合物（０．２５ ｇ）を用いて標記化合物（０．１８ ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成 （実施例１０）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例２１）＜工程２＞で得られた化合物（４０ ｍｇ）と（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）を用いてウレア化を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（２２ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0511】

（実施例２２）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
６－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールの合成
（実施例１）＜工程１＞と同様の方法により、６－ブロモ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号９８４５３－６０－２）（１０ ｇ）から標記化合物（１０ ｇ）を黄色液体として得た。
＜工程２＞
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－６－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オールの合成
（実施例１）＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞と同様の方法により、（実施例２２）＜工程１＞で得られた化合物（１０ ｇ）から標記化合物（３．２ ｇ）を灰白色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２）＜工程２＞で得られた化合物（２９ ｍｇ）と（実施例２２）＜工程２＞で得られた化合物（２７ ｍｇ）から標記化合物（２６ ｍｇ）を得た。

【0512】

（実施例２３）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
＜工程１＞
ｐ－トリル （６－シアノ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例８）＜工程１＞で得られた化合物（０．９１ ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）溶液にｐ－トリル クロロホルメート（１．３ ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌し、続いて５０℃で２時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、残渣にヘプタンを加えて固化粉砕することにより標記化合物（１．５ ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－シアノ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２３）＜工程１＞で得られた化合物（０．１３ ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）溶液に、（実施例２２）＜工程２＞で得られた化合物（０．１０ ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ ｍＬ）を加えて６０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配し、分離した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝７５：２５～５０：５０）で精製し、標記化合物（０．１８ ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例２３）＜工程２＞で得られた化合物（０．１７ ｇ）のジメチルスルホキシド（２．０ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０９３ ｇ）と過酸化水素水（０．１３ ｇ、３０％水溶液）を室温で加えた。室温で１９時間攪拌し、続いて４０℃で２時間、５０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配し、分離した酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物（０．１６ ｇ）を白色アモルファスとして得た。

【0513】

（実施例２４）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例２３）＜工程３＞で得られた化合物（０．１５ ｇ）のエタノール（５．０ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０８０ ｍＬ）と水に懸濁した１０％ パラジウム－炭素を少量加え、水素雰囲気下室温で７５分間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトパッドで濾過し不溶物を除去した。減圧下濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分離した酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（０．１２ ｇ）を白色アモルファスとして得た。

【0514】

（実施例２５）
ｒａｃ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
＜工程１＞
５－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例８）＜工程２＞で得られた化合物（２．０ ｇ）に１－アミノ－２－メチル－２－プロパノール（２．２ ｍＬ）を加え、反応液を１５０℃で２０時間攪拌した。反応液を５０℃付近に冷却しメタノール（６ ｍＬ）を加えた。続いて、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間、６０℃で１時間攪拌した。
放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分離した酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去し標記化合物（２．４ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例２５）＜工程１＞で得られた化合物（０．２３ ｇ）を用いて、標記化合物（０．３３ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例２２）＜工程２＞で得られたアミン（５０ ｍｇ）のエタノール（２．５ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ ｍＬ）と１０％ パラジウム－炭素（５．０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応液をセライトパッドで濾過し不溶物を除去し、減圧下濾液を濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）、２，６－ルチジン（０．１１ ｍＬ）及び（実施例２５）＜工程２＞で得られた化合物（３２ ｍｇ）を加えて反応液を１００℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液を濾過し不溶物を除去、濾液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００～酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）で精製し、標記化合物（１０ ｍｇ）を得た。

【0515】

（実施例２６）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチルピリジン－３－アミンの合成
市販の２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号３４５５２－１３－１）（５．０ ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１００ ｍＬ）と水（２０ ｍＬ）の混合溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．８ ｇ）、炭酸カリウム（１５ ｇ）及びジクロロ［１，１－‘ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２．６ ｇ）を加え１００℃で５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルと水を加え、セライトパッドで濾過し不溶物を除去した。酢酸エチル層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、次いでヘプタン／酢酸エチル＝５０：５０で固化粉砕することにより標記化合物（４．５ ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞
５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの合成
（実施例２６）＜工程１＞で得られた化合物（４．３ ｇ）のメタノール（８６ ｍＬ）溶液に、１０％ パラジウム－炭素（２．４ ｇ）に加え、水素雰囲気下室温にて１．５時間攪拌した。反応液をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮することにより標記化合物（４．４ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
ｐ－トリル （５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例２６）＜工程２＞で得られた化合物（０．５０ ｇ）を用いて標記化合物（０．９１ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２２）＜工程２＞で得られた化合物（６０ ｍｇ）のエタノール（３．０ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ ｍＬ）、１０％ パラジウム－炭素（６．０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。続いて、反応液に（実施例２６）＜工程３＞で得られた化合物（７６ ｍｇ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトパッドで濾別し、濾液を濃縮し分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（５４ ｍｇ）を得た。

【0516】

（実施例２７）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
＜工程１＞
６－ブロモ－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの合成
（実施例３）＜工程１＞に記載の方法に準じて、（実施例２６）＜工程２＞で得られた化合物（３．０ ｇ）から標記化合物（２．４ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリノニトリルの合成
（実施例８）＜工程１＞に記載の方法に準じて、（実施例２７）＜工程１＞で得れれた化合物（９００ ｍｇ）から標記化合物（０．６２ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
（実施例２３）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２７）＜工程２＞で得られた化合物（０．６３ ｇ）から標記化合物（０．６０ ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞
ｐ－トリル （６－カルバモイル－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例２７）＜工程３＞で得られた化合物（０．４５ ｇ）から標記化合物（０．７４ ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２７）＜工程４＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例２２）＜工程２＞で得られた化合物（３７ ｍｇ）から標記化合物（６２ ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程６＞
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
（実施例２４）と同様の方法により、（実施例２７）＜工程５＞で得られた化合物（５８ ｍｇ）から標記化合物（４５ ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。

【0517】

（実施例２８）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの合成
（実施例９）＜工程１＞に記載の方法に準じて、（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物の代わりに、（実施例２７）＜工程１＞で得られた化合物（０．５５ ｇ）、炭酸セシウムの代わりに炭酸ナトリウム（０．６４ ｇ）を用いて標記化合物（０．５９ ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１０）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに、（実施例２８）＜工程１＞で得られた化合物（０．３４ ｇ）を用いて標記化合物（０．１５ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２２）＜工程２＞で得られた化合物（１９ ｍｇ）のエタノール（１．０ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２０ ｍＬ）、１０％ パラジウム－炭素（５０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。続いて、反応液に窒素雰囲気下（実施例２８）＜工程２＞で得られた化合物（２５ ｍｇ）を加えて５０℃で２時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトパッドで濾別し、濾液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分離した酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にヘプタン－ＭＴＢＥ－酢酸エチルを加えて固化粉砕し標記化合物（２０ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0518】

（実施例２９）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
ｐ－トリル （６－ブロモ－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞に記載の方法に準じて、５－メチル－２－フェニルピリジン－３－アミンの代わりに（実施例２７）＜工程１＞で得られた化合物（０．８０ ｇ）を用いて標記化合物（１．１ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
ｒａｃ－１－（６－ブロモ－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例２８）＜工程３＞に記載の方法に準じて、（実施例２８）＜工程２＞で得られた化合物の代わりに（実施例２９）＜工程１＞で得られた化合物（０．８３ ｇ）を用いて標記化合物（０．８３ ｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例３）＜工程４＞に記載の方法に準じて、（実施例３）＜工程３＞で得られた化合物の代わりに（実施例２９）＜工程２＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）と、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの代わりに１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３９ ｍｇ）を用いて鈴木反応を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（２５ ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。

【0519】

（実施例３０）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２９）＜工程３＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５４ ｍｇ）を用いて鈴木反応を行った。反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製しフラクションを濃縮したところ、Ｎ－トリフルオロアセチルアミド体が生成していたので残渣を酢酸エチル（１．０ ｍＬ）に溶解し１規定 水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加えて室温にて２時間攪拌することにより脱保護し標記化合物（５．６ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0520】

（実施例３１）
ｒａｃ－１－（６’－ヒドロキシ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例２９）＜工程３＞に記載の方法に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール（４１ ｍｇ）を用いて鈴木反応を行い、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製することにより標記化合物（１７ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

【0521】

（実施例３２）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
７－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールの合成
（実施例１）＜工程１＞と同様の方法により、７－ブロモ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号１６６９７８－４６－７）（１２ ｇ）から標記化合物（１２ ｇ）を無色液体として得た。
＜工程２＞
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－７－ブロモ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オールの合成
（実施例１）＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に準ずる方法により、（実施例３２）＜工程１＞で得られた化合物（１３ ｇ）から標記化合物（３．２ ｇ）を灰白色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２）＜工程２＞で得られた化合物（２９ ｍｇ）と（実施例３２）＜工程２＞で得られた化合物（２７ ｍｇ）から標記化合物（２１ ｍｇ）を得た。

【0522】

（実施例３３）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２６）＜工程３＞で得られた化合物（６３ ｍｇ）と（実施例３２）＜工程２＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）からｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの粗生成物（８２ ｍｇ）を得た。この粗生成物（８２ ｍｇ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（３５ ｍｇ）、カリウム（メトキシメチル）トリフルオロボラート（０．１４ ｇ）、炭酸セシウム（０．２４ ｇ）、１，４－ジオキサン（１．０ ｍＬ）及び水（０．２５ ｍＬ）を加え、減圧下脱気により窒素置換した後、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製し、標記化合物（１２ ｍｇ）を得た。

【0523】

（実施例３４）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
７－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール(３４－１ａ)及び６－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール(３４－１ｂ)の合成
塩化アルミニウム（２．３ ｇ）のフルオロベンゼン（１．２ ｇ）懸濁液に、５，５－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号３１２３－９７－５）（１．０ ｇ）のフルオロベンゼン（１．２ ｇ）溶液を氷冷下ゆっくり加えた。反応液を７５℃で３０分過熱した後、ディーン・スターク装置を付けて１００℃で１時間加熱した。反応液を５０℃に冷却し、トルエン（５．０ ｍＬ）で希釈した後に、氷冷下で水（２０ ｍＬ）を加えた。混合液をセライトろ過し、続いてＭＴＢＥ（１０ ｍＬ）で洗浄し、ろ液をＭＴＢＥ（２０ ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で溶媒留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン/酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製した。生成物フラクションを濃縮した後、メタノール（５．０ ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１００ ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（２０ ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０ ｍＬ）で２回抽出し、有機層をあわせ硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン/酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製し、標記の７－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（実施例３４－１ａ：８１ ｍｇ）及び６－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（実施例３４－１ｂ：０．１９ ｇ）を得た。
＜工程２＞
６－フルオロ－１，１－ジメチル－１，２－ジヒドロナフタレンの合成
（実施例１）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例３４）＜工程１＞で得られた７－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（実施例３４－１ａ：０．２９ ｇ）から標記化合物（０．２１ ｇ）を橙色油状物として得た。
＜工程３＞
６－フルオロ－３，３－ジメチル－１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロナフト［１，２－ｂ］オキシレンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例３４）＜工程２＞で得られた化合物（０．２１ ｇ）から標記化合物（０．１９ ｇ）を橙色液体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－７－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オールの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例３４）＜工程３＞で得られた化合物（０．１９ ｇ）から標記化合物（９０ ｍｇ）を橙色固体として得た。
＜工程５＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．１６ ｇ）と（実施例３４）＜工程４＞で得られた化合物（８５ ｍｇ）から標記化合物（０．１６ ｇ）を白色固体として得た。

【0524】

（実施例３４ａ）（実施例３４ｂ）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの光学分割
（実施例３４）＜工程５＞で得られた化合物（０．１６ ｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：２０％エタノール／ＣＯ₂、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例３４ａ：５４ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）及び第二分画（実施例３４ｂ：３７ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：１５％エタノール／ＣＯ₂、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画 ４．０分、第二分画 ８．４分）。

【0525】

（実施例３５）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
７－フルオロ－１，１－ジメチル－１，２－ジヒドロナフタレンの合成
（実施例１）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例３４）＜工程１＞で得られた６－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（実施例３４－１ｂ：０．７０ ｇ）から標記化合物（０．６０ ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞
７－フルオロ－３，３－ジメチル－１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロナフト［１，２－ｂ］オキシレンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例３５）＜工程１＞で得られた化合物（０．５９ ｇ）から標記化合物（０．４９ ｇ）を黄色液体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－６－フルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オールの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例３５）＜工程２＞で得られた化合物（０．４８ ｇ）から標記化合物（０．３６ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．３２ ｇ）と（実施例３５）＜工程３＞で得られた化合物（０．１８ ｇ）から標記化合物（０．２７ ｇ）を白色固体として得た。

【0526】

（実施例３５ａ）（実施例３５ｂ）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６－フルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの光学分割
（実施例３５）＜工程４＞で得られた化合物（０．２７ ｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：２０％エタノール／ＣＯ₂、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例３５ａ：０．１２ ｇ、＞９９．９％ｅｅ）及び第二分画（実施例３５ｂ：０．１１ ｇ、＞９９．９％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：１５％エタノール／ＣＯ₂、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画 ３．７分、第二分画 ３．９分）。

【0527】

（実施例３６）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
６，７－ジフルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンの合成
１，２－ジフルオロベンゼン（１５ ｇ）と５，５－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号３１２３－９７－５）（１５ ｇ）の混合液に、氷冷下、塩化アルミニウム（２１ ｇ）を加え、封管中１００℃で１６時間撹拌した。室温で酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン/ジクロロメタン＝１００：０～８０：２０）で精製し、標記化合物（８．５ ｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程２＞
６，７－ジフルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールの合成
（実施例１）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例３６）＜工程１＞で得られた化合物（３．２ ｇ）から標記化合物（３．２ ｇ）を淡黄色ガム状物として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－６，７－ジフルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オールの合成
（実施例１）＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に準ずる方法により、（実施例３６）＜工程２＞で得られた化合物（８．５ ｇ）から標記化合物（１．５ ｇ）を灰白色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例１）＜工程５＞と同様の方法により、２－フェニルピリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号１０１６０１－８０－３）（２５ ｍｇ）と（実施例３６）＜工程３＞で得られた化合物（４４ ｍｇ）から標記化合物（９．８ ｍｇ）を得た。

【0528】

（実施例３７）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２）＜工程２＞で得られた化合物（７３ ｍｇ）と（実施例３６）＜工程３＞で得られた化合物（５２ ｍｇ）から標記化合物（１８ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。

【0529】

（実施例３７ａ）（実施例３７ｂ）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの光学分割
（実施例３７）で得られた化合物（３７ ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／０．１％ジエチルアミン／ＣＯ₂、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例３７ａ：１３ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）及び第二分画（実施例３７ｂ：１６ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／０．１％ジエチルアミン／ＣＯ₂、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画 ０．５９分、第二分画 ０．７７分）。

【0530】

以下の実施例３８から実施例３９までの化合物を、（実施例２）＜工程３＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で合成した。
（実施例３８）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（４－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア
（実施例３９）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア

【0531】

（実施例４０）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
＜工程１＞
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメートの合成
（実施例３６）＜工程３＞で得られた化合物（０．３０ ｇ）の塩化メチレン溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で１６時間撹拌し、標記化合物（０．１７ ｇ）を粗生成物として得た。
＜工程２＞
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－６，７－ジフルオロ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール 塩酸塩の合成
（実施例４０）＜工程１＞で得られた化合物（３．７ ｇ）に塩化水素 （４規定酢酸エチル溶液）（２９ ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をヘプタン：酢酸エチル＝１：１で洗浄し、標記化合物（２．５ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（６－シアノ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２３）＜工程１＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（３３ ｍｇ）から標記化合物（２６ ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例２３）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例４０）＜工程３＞で得られた化合物（２３ ｍｇ）から標記化合物（１５ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0532】

（実施例４１）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリナミドの合成
＜工程１＞
５－アミノ－３－メチル－６－フェニルピコリニック アシッドの合成
（実施例８）＜工程２＞で得られた化合物（１．４ ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）／メタノール（１０ ｍＬ）混合溶液に、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１１ ｍＬ）を加え、６０℃で７５分撹拌した。減圧下有機溶媒を留去し、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した後、水層に濃塩酸を加え約ｐＨ５に調整した。室温で１５分撹拌した後、析出物を濾取し、これを水で洗浄して標記化合物（１．１ ｇ）を淡緑色固体として得た。
＜工程２＞
５－アミノ－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例４１）＜工程１＞で得られた化合物（０．６０ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ ｍＬ）溶液に、（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン 塩酸塩（ＣＡＳ番号１１７２０８８－５６－０）（０．４７ ｇ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（１．１ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、移動相：酢酸エチル／ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（０．７２ ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
ｐ－トリル （５－メチル－６－（（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例４１）＜工程２＞で得られた化合物（０．４５ ｇ）から標記化合物（０．４９ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例４１）＜工程３＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（２５ ｍｇ）から標記化合物（３２ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0533】

（実施例４１ａ）（実施例４１ｂ）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－フェニルピコリナミドの光学分割
（実施例４１）＜工程４＞で得られた化合物（２８ ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／０．１％ジエチルアミン／ＣＯ₂、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例４１ａ：１１ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）及び第二分画（実施例４１ｂ：１２ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／０．１％ジエチルアミン／ＣＯ₂、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画 ０．９７分、第二分画 １．１分）。

【0534】

（実施例４２）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－フェニルピコリナミドの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２５）＜工程２＞で得られた化合物（２０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（１２ ｍｇ）から標記化合物（２５ ｍｇ）を得た。

【0535】

（実施例４３）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程４＞で得られた化合物（４４ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（３６ ｍｇ）から標記化合物（２９ ｍｇ）を得た。

【0536】

（実施例４４）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
フェニル （６－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（５．０ ｇ）とクロロギ酸フェニル（６．６ ｇ）から標記化合物（６．６ ｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程２＞
ｒａｃ－１－（６－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例４４）＜工程１＞で得られた化合物（２．５ ｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（１．７ ｇ）から標記化合物（３．０ ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、２－メチルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号１０５２６８６－６７－５）（１３ ｍｇ）と（実施例４４）＜工程２＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）から標記化合物（４．３ ｍｇ）を褐色固体として得た。

【0537】

（実施例４４ａ）（実施例４４ｂ）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの光学分割
（実施例４４）＜工程３＞で得られた化合物（０．１０ ｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：３～６０％メタノール／ＣＯ₂、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例４４ａ：２９ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）及び第二分画（実施例４４ｂ：２０ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：３～８０％メタノール／ＣＯ₂、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画 ２．５分、第二分画 ２．８分）。

【0538】

以下の実施例４５から実施例５２までの化合物を、（実施例３）＜工程４＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（実施例４４）＜工程２＞で得られた化合物を用いて合成した。
（実施例４５）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア
（実施例４６）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア
（実施例４７）
ｒａｃ－１－（６－（３－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア

【0539】

（実施例４８）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア（実施例４９）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア
（実施例５０）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア

【0540】

（実施例５１）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレア（実施例５２）
ｒａｃ－１－（６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレア

【0541】

（実施例４８ａ）（実施例４８ｂ）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの光学分割
（実施例４８）で得られた化合物（２７ ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：３－４０％メタノール／ＣＯ₂、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例４８ａ：１０ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）及び第二分画（実施例４８ｂ：１０ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：３－８０％メタノール／ＣＯ₂、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画 ２．１分、第二分画 ２．３分）。

【0542】

（実施例５３）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
ｐ－トリル （５－メチル－２－フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例１８）＜工程２＞で得られた化合物（１．５ ｇ）に氷冷下で塩化水素 （４規定酢酸エチル溶液）を２０ ｍＬ加え、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、標記化合物（１．４ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－フェニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例５３）＜工程１＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（３８ ｍｇ）から標記化合物（１２ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0543】

（実施例５４）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－フェニルピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２１）＜工程２＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（２９ ｍｇ）から標記化合物（１８ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0544】

（実施例５５）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６’－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
（５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メタノールの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（ＣＡＳ番号９１３８３５－９８－０）（０．７０ ｇ）と（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ ｇ）から標記化合物（０．９１ ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （３－メチル－６－フェニル－６’－（（（（ｐ－トリロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法により、（実施例５５）＜工程１＞で得られた化合物（０．４０ ｇ）から標記化合物（０．１７ ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６’－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６－フェニル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞に準ずる方法により、（実施例５５）＜工程２＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（２４ ｍｇ）から標記化合物（１１ ｍｇ）を得た。

【0545】

（実施例５６）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２’－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６－フェニル－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
メチル ５－アミノ－３－メチル－６－フェニル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレートの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、２－（メトキシカルボニル）－４－ピリジンボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号９５７０６２－７２－５）（０．９９ ｇ）と（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（０．５０ ｇ）から標記化合物（９０ ｍｇ）を橙色固体として得た。
＜工程２＞
メチル ３－メチル－６－フェニル－５－（（（ｐ－トリロキシ）カルボニル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレートの合成
（実施例２）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例５６）＜工程１＞で得られた化合物（８５ ｍｇ）から標記化合物（８４ ｍｇ）を橙色固体として得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－メチル ５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－フェニル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレートの合成 （実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例５６）＜工程２＞で得られた化
合物（４０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（２３ ｍｇ）から標記化合物（３０ ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（２’－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－６－フェニル－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）ウレアの合成
（実施例５６）＜工程３＞で得られた化合物（３０ ｍｇ）のメタノール（１．０ ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．０ ｍｇ）を加え、室温で１．５時間、４０℃で２時間撹拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム（５．９ ｍｇ）を追加し、４０℃で１．５時間撹拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム（５．９ ｍｇ）を追加し、４０℃で１６時間撹拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム（９．９ ｍｇ）を追加し、４０℃で１時間撹拌した。１規定塩酸（０．５ ｍＬ）を加えた後、分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製し、標記粗精製成物（３４ ｍｇ）を得た。この粗精製物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１２ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0546】

（実施例５７）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２６）＜工程３＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（４０ ｍｇ）から標記化合物（１３ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0547】

（実施例５８）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２７）＜工程４＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（３６ ｍｇ）から標記化合物（２９ ｍｇ）を得た。

【0548】

（実施例５９）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例２８）＜工程２＞で得られた化合物（２５ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（１７ ｍｇ）から標記化合物（２７ ｍｇ）を白色固体として得た。

【0549】

（実施例６０）
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
＜工程１＞
エチル ５－アミノ－６－ブロモ－３－メチルピコリネートの合成
（実施例３）＜工程１＞と同様の方法により、５－アミノ－３－メチルピコリン酸エチル（ＣＡＳ番号１８０５５９５－７８－１）（１．１ ｇ）から標記化合物（１．３ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
エチル ５－アミノ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチルピコリネートの合成
（実施例２６）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例６０）＜工程１＞で得られた化合物（１．３ｇ）から標記化合物（０．８４ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
エチル ５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリネートの合成
（実施例２６）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例６０）＜工程２＞で得られた化合物（０．８４ ｇ）から標記化合物（０．８３ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリニック アシッドの合成
（実施例４１）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例６０）＜工程３＞で得られた化合物（０．８３ ｇ）から標記化合物（０．６１ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
５－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
（実施例４１）＜工程２＞に準ずる方法により、（実施例６０）＜工程４＞で得られた化合物（０．４８ ｇ）から標記化合物（０．５４ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞
ｐ－トリル （６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例６０）＜工程５＞で得られた化合物（０．１０ ｇ）から標記化合物（０．１２ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程７＞
ｒａｃ－５－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリナミドの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例６０）＜工程６＞で得られた化合物（２０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（１２ ｍｇ）から標記化合物（２５ ｍｇ）を得た。

【0550】

（実施例６１）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－アミノ－３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル
（ＣＡＳ番号５５２８４６－１７－０）（２．２ ｇ）と（実施例２７）＜工程１＞で得られた化合物（１．７ ｇ）から標記化合物（１．８ ｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程２＞
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（（（ｐ－トリロキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
（実施例２）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例６１）＜工程１＞で得られた化合物（１．５ ｇ）から標記化合物（２．２ ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞
ｐ－トリル （５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例５３）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例６１）＜工程２＞で得られた化合物（０．５０ ｇ）から標記化合物（０．３８ ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例６１）＜工程３＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（２９ ｍｇ）から標記化合物（３１ ｍｇ）を得た。

【0551】

（実施例６１ａ）（実施例６１ｂ）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（５－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの光学分割
（実施例６１）＜工程４＞で得た化合物（３３ ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：２５％メタノール／ＣＯ₂、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例６１ａ：８．７ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）及び第二分画（実施例６１ｂ：１６ ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／ＣＯ₂、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画 １．４分、第二分画 １．８分）。

【0552】

（実施例６２）
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
＜工程１＞
６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１９）＜工程１＞で得られた化合物（０．７０ ｇ）と（実施例２７）＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ ｇ）から標記化合物（０．４９ ｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程２＞
ｐ－トリル （６－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
（実施例２）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例６２）＜工程１＞で得られた化合物（０．４８ ｇ）から標記化合物（０．５７ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞
ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－３－（６－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）ウレアの合成
（実施例２）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例６２）＜工程２＞で得られた化合物（５０ ｍｇ）と（実施例４０）＜工程２＞で得た化合物（２１ ｍｇ）を用いてウレア化反応を行った。反応後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に塩化水素（４規定酢酸エチル溶液）（１．０ ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した後、反応液を分取ＬＣ－Ｍａｓｓにて精製し標記化合物（２５ ｍｇ）を得た。

【0553】

（実施例６３）（１Ｓ，２Ｓ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物の合成
（実施例１）＜工程４＞で得られたｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール（１.０ ｇ）のアセトニトリル（１２．０ ｍＬ）と水（３．０ ｍＬ）の混合溶液に、Ｌ－（＋）－酒石酸（０.７８ｇ）を室温で加えた。反応液を１００℃まで加熱して溶解させた後、室温まで放冷した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル－水（４：１）の混合溶媒で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（０.５８ｇ）を白色固体として得た。得られた標記化合物の光学純度は９９％以上であった（ＨＰＬＣ、保持時間は９．０３分）。

【0554】

上記の（実施例１）から（実施例６３）で合成した最終化合物（それぞれ、化合物１から化合物６３に対応）の構造を以下化１～化４に示す。なお、実施例最終化合物の構造式において、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン環中の１位及び２位に（Ｒ）又は（Ｓ）の表記が付されている化合物は、単一の光学活性化合物であることを意味する。これら実施例最終化合物の１Ｈ－ＮＭＲデータ（無印：４００ＭＨｚ ＮＭＲ、＊印：３００ＭＨｚ ＮＭＲ）、及びＬＣ－Ｍａｓｓデータを以下の表（表２～５）に示す。
また、各実施例で合成した中間体化合物及び参考例化合物の構造を以下の化５～化９に示す。なお、中間体の構造式において、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン環中の１位及び２位に（Ｒ）の表記が付されている化合物は、単一の光学活性化合物であることを意味する。これら中間体化合物及び参考例化合物の１Ｈ－ＮＭＲデータ（無印：４００ＭＨz ＮＭＲ、＊印：３００ＭＨz ＮＭＲ）、及びＬＣ－Ｍａｓｓデータを以下の表６～１０に示す。
なお中間体化合物については、例えば、（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物を（実施例１－１）のように表記した。
また、上記（実施例７）＜工程２＞および（実施例７ａ）ないし（実施例７ｉ）で得られる（１Ｒ，２Ｒ）－１－アミノ－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－オール （２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロスクシネート １水和物の、X線結晶解析のデータを、以下図１に示す。

【0555】

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【0556】

【表2】

【0557】

【表3】

【0558】

【表4】

【0559】

【表5】

【0560】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【0561】

【表6】

【0562】

【表7】

＊：［Ｍ＋Ｎａ］⁺

【0563】

【表8】

＊：［Ｍ＋Ｎａ］⁺

【0564】

【表9】

＊：［Ｍ＋Ｎａ］⁺

【0565】

【表10】

【図1】