特許 7149272 β－セクレターゼ阻害剤としてのチアジン誘導体および使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-28

(45)【発行日】2022-10-06

(54)【発明の名称】β－セクレターゼ阻害剤としてのチアジン誘導体および使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/10 20060101AFI20220929BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220929BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220929BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220929BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220929BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20220929BHJP

【ＦＩ】

C07D417/10 CSP

A61P43/00 111

A61P25/28

A61P25/16

A61P9/10

A61K31/541

【請求項の数】 27

(21)【出願番号】P 2019531722

(86)(22)【出願日】2017-12-13

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-01-30

(86)【国際出願番号】 US2017066179

(87)【国際公開番号】W WO2018112083

(87)【国際公開日】2018-06-21

【審査請求日】2020-12-10

(31)【優先権主張番号】62/434,714

(32)【優先日】2016-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブルボー，マシュー・ピー

(72)【発明者】

【氏名】ハリントン，ポール・イー

(72)【発明者】

【氏名】リウ，チンイエン

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００７／０４９５３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００８／１３３２７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／１５１０９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００８／１３３２７４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４１７／１０

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２５／１６

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｋ ３１／５４１

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^１’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ_１～６アルキルならびに－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルのＣ_１～６アルキル部分は、１～３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ^２およびＲ^２’は、Ｈであり；
ｂは、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２およびＲ^２’が存在する場合、単結合であり；
ｂは、Ｒ^１およびＲ^１’の１つならびにＲ^２およびＲ^２’の１つが存在しない場合、二重結合であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲンであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^６およびＲ^７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換され、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは、Ｆである）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式Ｉの前記化合物は、式ＩＩ

【化2】

の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩＡ

【化3】

の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項4】

式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩＢ

【化4】

の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１は、Ｈ、

【化5】

であり；および
Ｒ^１’は、Ｈまたはメチルである、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１’は、メチルである、請求項１、２、４または５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^３は、メチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^４は、Ｆである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^６およびＲ^７は、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、前記ピリジルまたはピラジニルは、Ｃｌ、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^６およびＲ^７は、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、前記ピリジルまたはピラジニルは、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^６およびＲ^７の１つは、

【化6】

である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^６およびＲ^７の１つは、

【化7】

である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^５は、Ｆであり；および
Ｒ^６は、Ｈである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^５は、Ｆであり；および
Ｒ^７は、Ｈである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^５は、Ｈであり；および
Ｒ^６は、Ｆである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^５は、Ｈであり；および
Ｒ^７は、Ｆである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項17】

（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン；
（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン；
（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；または
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド
から選択される、請求項１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項18】

（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；または
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド
から選択される、請求項１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項20】

対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項22】

対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項23】

対象の脳におけるプラークの形成を低減するための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項24】

対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項25】

対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項26】

対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項27】

対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４３４，７１４号明細書の利益を主張しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、概して、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節のための薬学的に活性な化合物およびその医薬組成物に関する。本明細書では、ＢＡＣＥの生物活性に起因するβ－アミロイドプラークの形成および沈着に関連する障害および／または病態の治療のためのこれらの化合物およびその医薬組成物の使用が提供される。このようなＢＡＣＥ介在性の障害は、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害および他の中枢神経系病態を含む。

【背景技術】

【0003】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で１２００万人を超える高齢者が患っており、重要なことに罹患者数が増え続けている。ＡＤは、６０歳を過ぎて臨床的に診断された認知症の大部分を占める。ＡＤは、一般に、記憶力、論理的思考、判断力および見当識の進行性低下によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認知機能に広範な障害が生じるまで運動能力、感覚能力および発声能力に支障をきたす。認知機能の喪失は、徐々に生じる。重度の認知機能障害を有する患者および／または末期のＡＤと診断された患者は、一般に、寝たきりであり、失禁があり、療護に依存している。ＡＤ患者は、最初の診断後、平均して約９～１０年で最終的に死亡する。身体機能を奪い、概して屈辱的であり、最終的に致死的なＡＤの作用のために、診断され次第ＡＤを効果的に治療する必要がある。

【0004】

ＡＤは、脳における２つの主要な生理学的変化によって特徴付けられる。第１の変化であるβアミロイドプラークの形成は、ＡＤが脳および脳血管（βアミロイド血管症）における特徴的なβアミロイド（Ａβ）ペプチド沈着物（通常、Ａβ「プラーク」または「プラーク沈着物」と称される）の形成によって引き起こされるという考えを表す「アミロイドカスケード仮説」を裏付ける。Ａβおよび付随するアミロイドプラークの形成がＡＤの病態生理学の中心となり、この難治性神経変性障害の初期に関与する可能性があることを豊富な証拠が示唆している。Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９－３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、微小管結合タンパク質タウの凝集形態からなる神経細胞内神経原線維変化の形成である。ＡＤ患者で見出される以外に、神経細胞内神経原線維変化は、他の認知症誘発性障害においても見出される。Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７－３４（１９９２）。

【0005】

Ａβペプチドの進行性脳沈着がＡＤの病理発生で有力な役割を果たし、認知症状に数年またはさらには数十年先行する場合があることをいくつかの証拠が示している。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ ６（４）：４８７－４９８（１９９１）。培養物中で増殖させた神経細胞からのＡβペプチドの放出ならびに健常者およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの存在が実証されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３２５－３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検により、記憶および認知に重要であると考えられるヒト脳の領域中にＡβおよびタウペプチドを含む多数の病変が明らかになった。

【0006】

さらに限定された解剖学的分布でのより少数のこれらの病変は、臨床的ＡＤを有しないほとんどの高齢者の脳で見出される。アミロイドを含有するプラークおよび血管性アミロイド血管症は、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）および他の神経変性障害を有する個体の脳でも見出された。

【0007】

Ａβペプチドの形成は、ＡＤ発症の原因となる前兆または要因であると推定されている。より詳細には、認知に関与する脳の領域でのＡβペプチドの沈着は、ＡＤ発症の主な要因と考えられる。Ａβプラークは、主としてＡβペプチドで構成される。Ａβペプチドは、大きい膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質切断から誘導され、約３９～４２のアミノ酸残基で構成されるペプチドである。Ａβ １－４２（４２アミノ酸長）は、ＡＤ患者の脳におけるこれらのプラーク沈着の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２－９７（２００４）。

【0008】

同様のプラークは、レビー小体型認知症のいくつかのバリアントおよび筋肉疾患である封入体筋炎に現れる。Ａβペプチドは、脳アミロイド血管症において脳血管を覆う凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質のミスフォールディングによる疾患と関連するプリオンなどの他のペプチドによって共有されるタンパク質フォールドである、特徴的なβシート構造を示す原繊維Ａβ凝集体で構成される。実験用ラットの研究は、ペプチドの二量体可溶性形態がＡＤ発症における原因物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることを示唆している。Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７－８４２（２００８）。

【0009】

β－セクレターゼおよびγ－セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼがＡＰＰのプロセシングまたは切断に関与し、その結果、Ａβペプチドが形成される。β－セクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常、メマプシンとも呼ばれる）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（ｓＡＰＰβ）および（２）第２のＣ－９９フラグメントを生成し、その後、γ－セクレターゼによって切断されてＡβペプチドを生じる。ＡＰＰは、α－セクレターゼによって切断されて、Ａβプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるｓＡＰＰαを生成することも判明している。この代替的な経路は、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシングフラグメントについての説明は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号明細書、同第５，７１２，１３０号明細書および同第５，９４２，４００号明細書に見出される。

【0010】

ＢＡＣＥは、５０１のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β－セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセシングに関与する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように称される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０２：５３７－５４０（１９９９）および国際特許出願国際公開第２０００／０１７３６９号パンフレットで記載されている。Ａβペプチドは、ＢＡＣＥによって開始されるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積することが提唱されている。さらに、β－セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボプロセシングは、Ａβペプチド生成の速度を制限するステップであると考えられる。Ｓａｂｂａｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｉｅｗ ３：１－１９（１９９７）。したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害は、ＡＤの治療に望ましい。

【0011】

研究は、ＢＡＣＥの阻害がＡＤの治療と関連し得ることを示している。ＢＡＣＥ酵素は、Ａβペプチドの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスは、Ａβペプチドを生成せず、神経細胞脱落およびある種の記憶欠損を含むＡＤ関連病理を有しない。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，ｐａｇｅｓ １－２５（２００７）。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配させると、ＢＡＣＥ欠損マウスの後代は、対照動物と比較して脳抽出物中のＡβペプチド量の減少を示す。Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１－２３２（２００１）。ＢＡＣＥがＡβペプチドの形成を開始するという事実およびＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害、したがってＡβペプチドおよびその関連する毒性の低減を目的とする治療法の開発のための直接的かつ有力な理由を提供する。この目的のために、β－セクレターゼ活性の阻害および対応する脳内Ａβペプチドの減少は、ＡＤおよび他のＡβペプチドまたはプラーク関連障害を治療するための治療方法を提供するはずである。

【0012】

したがって、ＡＤに対する可能性のある治療としてＡβペプチド形成および沈着を制御または低減するアプローチは、研究者および投資家の両方から同様に非常に大きい注目、支持および協力を得ている。小分子γ－セクレターゼ阻害剤であるＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）というＡβペプチド低下剤は、ＡＤの治療のための第ＩＩＩ相臨床試験に進んだ。血漿におけるセマガセスタットの薬物動態ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学的反応としての血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβペプチドレベルが単回および複数回用量で健常ヒト対象において評価され、また薬物動態および薬力学的変化も軽度～中等度のＡＤ患者において２回の臨床試験で評価された（Ｈｅｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７－１６６４（２００９）；Ｓｉｅｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７－３２５（２００７）；およびＳｉｅｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６６（４）：６０２－６０４（２００６））。ＡＤおよびプラーク関連障害を治療するための試みにおいて、さらなるアプローチがとられている。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３（３）：３１９－３２９（２０１４）を参照されたい。

【0013】

さらに、以下の例示的な特許出願公報の各々は、ＡＤおよび他のβ－セクレターゼ介在性障害を治療するのに有用なＢＡＣＥの阻害剤を記載している：国際公開第２０１４／０９８８３１号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７９４号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７８８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９７０３８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３１９０号パンフレット、国際公開第２０１４／０６６１３２号パンフレット、国際公開第２０１４／０６５４３４号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５５３号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５４９号パンフレット、国際公開第２０１４／０４５１６２号パンフレット、国際公開第２０１４／０１３０７６号パンフレット、国際公開第２０１３／１８２６３８号パンフレット、国際公開第２０１３／１６４７３０号パンフレット、国際公開第２０１３／０３０７１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２８６７０号パンフレット、国際公開第２０１３／００４６７６号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３４号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３０号パンフレット、国際公開第２０１２／１４７７６２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３９４２５号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８７３４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書、国際公開第２０１１／０２９８０３号パンフレット、国際公開第２０１１／００５７３８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書、国際公開第２０１０／０１３７９４号パンフレット、国際公開第２０１０／０１３３０２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書、米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書、国際公開第２００９／１５１０９８号パンフレット、国際公開第２００９／１３４６１７号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書、欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号パンフレットの均等物）および欧州特許第１９４２１０５号明細書。

【0014】

リソソームアスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は、真核生物で遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、飲食作用、貪食作用または自己貪食作用により送達されたその中のエンドソーム区画内およびリソソーム区画内におけるタンパク質基質の酸依存的な広範囲のタンパク質分解または部分的なタンパク質分解の達成に必須である。ＣａｔＤは、細胞質ゾルおよび細胞外環境において生理的ｐＨで小さいサイズの基質に作用する場合もある。マウスおよびショウジョウバエのＣａｔＤノックアウトモデルにより、組織の恒常性維持および器官発生におけるＣａｔＤの多重の病態生理学的役割が目立ってきている。

【0015】

タンパク質ＣａｔＤの阻害は、望ましくない副作用において関連付けられている。例えば、ＣａｔＤの阻害は、有害な網膜発生および網膜萎縮症に関連すると考えられている。特に、マウスでは、ＣａｔＤは網膜光受容細胞の代謝維持に必須であり、その不足によりその細胞のアポトーシスが誘導される一方、内顆粒層（ＩＮＬ）神経細胞の脱落は、ミクログリア細胞からの一酸化窒素放出により媒介されることが判明した。しかしながら、そのまさに同じマウスにおいて、カテプシンＢまたはＬを欠損するマウスの網膜に萎縮性の変化が検出されなかったことも判明した。Ｋｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６－１６１（２００３）。さらに、ＣａｔＤ欠損の動物モデルは、バッテン病として一括して知られる小児神経変性疾患の群である神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）において観察される表現型に類似した進行性で過酷な神経変性表現型により特徴付けられる。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失によってアポトーシスマーカーが妨げられるが、ＣａｔＤ欠損により誘導される神経細胞死および神経変性は、妨げられないことが示され、これは、マクロオートファジー・リソソーム性分解経路の変化が、アポトーシスが存在しないなかでＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死を媒介し得ることを示唆する。Ｓｈａｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ３（５）：４７４－４７６（２００７）。最後に、ＣａｔＤの阻害の有害作用は、Ｆｏｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）に提示されているデータから明らかである。そのＰＬｏＳ Ｏｎｅ論文の著者らは、ＣａｔＤのノックダウンがゼブラフィッシュにおいて網膜色素上皮に影響を与え、浮袋の個体発生を障害し、かつ早期死亡を引き起こすことを見出した。ゼブラフィッシュにおけるＣａｔＤノックダウンにより生じた主な表現型の変化は、１．眼および網膜色素上皮の異常発生；２．浮袋の欠如；３．皮膚色素沈着過剰；４．成長の低下および早期死亡であった。レスキュー実験により、これらの表現型の変化に至る発生過程におけるＣａｔＤの関与が確認された。

【0016】

さらにこの文献を考慮すると、このような毒性所見がヒトＢＡＣＥ介在性ＡＤ臨床試験の終了に影響を及ぼした可能性がある。Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性試験において、より高用量の化合物を３ヶ月投与するとラットの眼の色素上皮を損傷することを示した後、ＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を終了した。網膜層は、封入体および広範囲の損傷を有した。第Ｉ相投薬試験を終了し、眼の診断のために招かれた人々は、異常を示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒｕｍ Ｎｅｗｓ，３－３１－２０１１ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｎ Ｍａｒｔｉｎ Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＡＤ／ＰＤ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ３－２０１１ ｉｎ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【文献】米国特許第５，４４１，８７０号明細書

【文献】米国特許第５，７１２，１３０号明細書

【文献】米国特許第５，９４２，４００号明細書

【文献】国際公開第２０００／０１７３６９号

【文献】国際公開第２０１４／０９８８３１号

【文献】国際公開第２０１４／０９９７９４号

【文献】国際公開第２０１４／０９９７８８号

【文献】国際公開第２０１４／０９７０３８号

【文献】国際公開第２０１４／０９３１９０号

【文献】国際公開第２０１４／０６６１３２号

【文献】国際公開第２０１４／０６５４３４号

【文献】国際公開第２０１４／０６２５５３号

【文献】国際公開第２０１４／０６２５４９号

【文献】国際公開第２０１４／０４５１６２号

【文献】国際公開第２０１４／０１３０７６号

【文献】国際公開第２０１３／１８２６３８号

【文献】国際公開第２０１３／１６４７３０号

【文献】国際公開第２０１３／０３０７１３号

【文献】国際公開第２０１３／０２８６７０号

【文献】国際公開第２０１３／００４６７６号

【文献】国際公開第２０１２／１６２３３４号

【文献】国際公開第２０１２／１６２３３０号

【文献】国際公開第２０１２／１４７７６２号

【文献】国際公開第２０１２／１３９４２５号

【文献】国際公開第２０１２／１３８７３４号

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書

【文献】国際公開第２０１１／０２９８０３号

【文献】国際公開第２０１１／００５７３８号

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書

【文献】国際公開第２０１０／０１３７９４号

【文献】国際公開第２０１０／０１３３０２号

【文献】米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書

【文献】米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書

【文献】国際公開第２００９／１５１０９８号

【文献】国際公開第２００９／１３４６１７号

【文献】米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書

【文献】米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書

【文献】欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号の均等物）

【文献】欧州特許第１９４２１０５号明細書

【非特許文献】

【0018】

【文献】Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９－３２９（２０１４）

【文献】Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７－３４（１９９２）

【文献】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ ６（４）：４８７－４９８（１９９１）

【文献】Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３２５－３２７（１９９２）

【文献】Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２－９７（２００４）

【文献】Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７－８４２（２００８）

【文献】Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０２：５３７－５４０（１９９９）

【文献】Ｓａｂｂａｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｉｅｗ ３：１－１９（１９９７）

【文献】Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，ｐａｇｅｓ １－２５（２００７）

【文献】Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１－２３２（２００１）

【文献】Ｈｅｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７－１６６４（２００９）

【文献】Ｓｉｅｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７－３２５（２００７）

【文献】Ｓｉｅｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６６（４）：６０２－６０４（２００６）

【文献】Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３（３）：３１９－３２９（２０１４）

【文献】Ｋｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６－１６１（２００３）

【文献】Ｓｈａｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ３（５）：４７４－４７６（２００７）

【文献】Ｆｏｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）

【文献】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒｕｍ Ｎｅｗｓ，３－３１－２０１１ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｎ Ｍａｒｔｉｎ Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＡＤ／ＰＤ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ３－２０１１ ｉｎ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

したがって、他のタンパク質または生物学的経路の発現および／または機能による介入あるいはその低減および／または直接的もしくは間接的阻害に場合により起因する望ましくない副作用の問題がなく、ＢＡＣＥの活性を調節し、かつＢＡＣＥに対して選択的な化合物を提供することが望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本明細書で開示される化合物は、β－セクレターゼ活性の調節に有用であり、かつＡＤの治療法として有用である。特に、本明細書で提供される化合物は、Ａβペプチドの形成の制御または低減に有用であり、結果として脳およびＣＮＳの両方におけるＡβプラークの形成の制御および／または低減に有用である。この目的のために、本化合物は、ＡＤならびに他のβ－セクレターゼおよび／またはプラーク関連および／または介在性障害の治療に有用である。例えば、本化合物は、ＡＤならびに脳におけるＡβペプチドの沈着または蓄積およびプラーク形成を伴う他の疾患または病態の急性および／または慢性の予防および／または治療に有用である。

【0021】

第１に、本明細書では、式Ｉ

【化1】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^１’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ_１～６アルキルならびに－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルのＣ_１～６アルキル部分は、１～３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ^２およびＲ^２’は、Ｈであり；
ｂは、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２およびＲ^２’が存在する場合、単結合であり；
ｂは、Ｒ^１およびＲ^１’の１つならびにＲ^２およびＲ^２’の１つが存在しない場合、二重結合であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲンであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^６およびＲ^７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換され、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは、Ｆである）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。

【0022】

第２に、本明細書では、式Ｉの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0023】

第３に、本明細書では、薬剤として使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。

【0024】

第４に、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。

【0025】

第５に、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。加えて、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。

【0026】

第６に、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。

【0027】

ここで、本開示の実施形態に詳細に言及する。本開示のある種の実施形態が記載されることになるが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することが意図されないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本開示の実施形態の趣旨および範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態および均等物を包含するように意図される。

【発明を実施するための形態】

【0028】

実施形態１として、本明細書では、式Ｉ

【化2】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^１’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ_１～６アルキルならびに－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルのＣ_１～６アルキル部分は、１～３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ^２およびＲ^２’は、Ｈであり；
ｂは、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２およびＲ^２’が存在する場合、単結合であり；
ｂは、Ｒ^１およびＲ^１’の１つならびにＲ^２およびＲ^２’の１つが存在しない場合、二重結合であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲンであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^６およびＲ^７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換され、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは、Ｆである）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。

【0029】

代替的な実施形態１として、本明細書では、式Ｉ

【化3】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^１’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ_１～６アルキルならびに－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１～６アルキルのＣ_１～６アルキル部分は、１～３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ^２およびＲ^２’は、Ｈであり；
ｂは、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２およびＲ^２’が存在する場合、単結合であり；
ｂは、Ｒ^１およびＲ^１’の１つならびにＲ^２およびＲ^２’の１つが存在しない場合、二重結合であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲンであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^６およびＲ^７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換され、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは、Ｆである）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。

【0030】

実施形態２として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である。

【化4】

【0031】

実施形態３として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩＡの化合物である。

【化5】

【0032】

実施形態４として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩＢの化合物である。

【化6】

【0033】

実施形態５として、本明細書では、実施形態１、２および４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^１は、Ｈ、

【化7】

であり、および
Ｒ^１’は、Ｈまたはメチルである。

【0034】

実施形態６として、本明細書では、実施形態１、２、４および５のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^１’は、メチルである。

【0035】

実施形態７として、本明細書では、実施形態１～６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^３は、メチルである。

【0036】

実施形態８として、本明細書では、実施形態１～７のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^４は、Ｆである。

【0037】

実施形態９として、本明細書では、実施形態１～８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^６およびＲ^７は、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、ピリジルまたはピラジニルは、Ｃｌ、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換される。

【0038】

実施形態１０として、本明細書では、実施形態１～８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^６およびＲ^７は、ＦまたはＨであり、かつＲ^６およびＲ^７の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、ピリジルまたはピラジニルは、－ＣＮまたは２－プロピニルオキシで任意選択的に置換される。

【0039】

実施形態１１として、本明細書では、実施形態１～９のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^６およびＲ^７の１つは、

【化8】

である。

【0040】

実施形態１２として、本明細書では、実施形態１～１０のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ^６およびＲ^７の１つは、

【化9】

である。

【0041】

実施形態１３として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ^５は、Ｆであり；および
Ｒ^６は、Ｈである。

【0042】

実施形態１４として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ^５は、Ｆであり；および
Ｒ^７は、Ｈである。

【0043】

実施形態１５として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ^５は、Ｈであり；および
Ｒ^６は、Ｆである。

【0044】

実施形態１６として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ^５は、Ｈであり；および
Ｒ^７は、Ｆである。

【0045】

実施形態１７として、本明細書では、
（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン；
（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン；
（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；または
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。

【0046】

実施形態１８として、本明細書では、
（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；
２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；
（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン；
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；または
（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。

【0047】

実施形態１９として、本明細書では、実施形態１～１８のいずれかによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0048】

実施形態２０として、本明細書では、薬剤として使用するための、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物が提供される。

【0049】

実施形態２１として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物が提供される。

【0050】

実施形態２２として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物が提供される。

【0051】

実施形態２３として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物が提供される。

【0052】

実施形態２４として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成を低減するための、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物が提供される。

【0053】

実施形態２５として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物の使用が提供される。

【0054】

実施形態２６として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物の使用が提供される。

【0055】

実施形態２７として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物の使用が提供される。

【0056】

実施形態２８として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１９による医薬組成物の使用が提供される。

【0057】

実施形態２９として、本明細書では、βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0058】

実施形態３０として、本明細書では、アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0059】

実施形態３１として、本明細書では、軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0060】

実施形態３２として、本明細書では、プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の実施形態１～１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0061】

ある種の実施形態に対する代替的な実施形態が提供される場合、ある種の実施形態に対する参照は、適宜、提供される前記ある種の実施形態の代替物に対する参照でもあるとみなされる。例えば、実施形態３２におけるとりわけ実施形態１に対する参照は、上記に提供される代替的な実施形態１に対する参照も含むものとする。

【0062】

前述の記載は、単に本開示のある特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。

【0063】

定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。

【0064】

別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という表現によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、特に記載のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。

【0065】

本明細書で使用される場合、任意の可変要素が化学式に２つ以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎におけるその定義と無関係である。化学構造および化学名が不一致である場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。

【0066】

立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子および回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、かつアトロプ異性的に純粋な）および本明細書で開示される任意の化学構造（全てまたは一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体の混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物および本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物および前記医薬組成物または立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体またはその混合物は、当技術分野でよく知られる方法および本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。

【0067】

本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」化合物は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、かつ２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。構造の立体化学または構造の一部が例えば太字または破線で示されない場合、構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。これは、分子の残部への基の結合点を示す、結合に垂直に描かれる波線と混同されるべきではない。

【0068】

互変異性体
当業者に知られるとおり、本明細書で開示されるある種の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、以下は、式Ｉの化合物の互変異性体を示す：

【化10】

【0069】

したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。

【0070】

同位体標識化合物
さらに、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリンならびに^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（^３Ｈ）および炭素－１４（^１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（^２Ｈ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬必要量の減少をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、または従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキームおよび実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。

【0071】

溶媒和物
上述のとおり、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態または非溶媒和形態で存在し得る。

【0072】

本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩および化学量論的または非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。

【0073】

したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。

【0074】

非結晶および結晶形態
ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物およびその立体異性体、互変異性体、同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩または前述のもののいずれかの溶媒和物は、非結晶形態および結晶形態（多形）などの様々な形態で存在し得る。したがって、本開示の範囲は、全てのこのような形態を包含するものと理解されるべきである。

【0075】

種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物および使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。

【0076】

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_ｘ～ｙアルキル」は、ｘ～ｙ個の炭素原子、例えば１～４個および１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。Ｃ_１～４アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ_１～６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0077】

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環分子から水素を除去することによって得られる炭素環置換基を指し、環状骨格は、３～８個の炭素を有する。「シクロアルキル」は単環式環であり得、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

【0078】

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを指す。

【0079】

本明細書で使用する場合、用語「６員窒素含有ヘテロアリール」は、炭素または窒素から選択される６個の環原子を有するヘテロアリール環を指し、１～４個の環原子が窒素である。６員窒素含有ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義されるとおりのシクロアルキルを指し、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられる。６員ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。

【0082】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）。また、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２^ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。

【0083】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物または製剤を調製するために本明細書で開示される化合物または塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0084】

本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒトおよび動物を指し、これには、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象はヒトである。

【0085】

本明細書で使用する場合、用語「治療」は、対象を治療して、対象の疾患もしくは病態の１つ以上の徴候および症状を緩和するか、または１つ以上のこのような徴候および症状を除去するだけでなく、無症候性の対象を予防的に治療して疾患もしくは病態の発症を予防するか、または疾患もしくは病態の進行を予防するか、遅らせるか、もしくは逆転させることも指す。

【0086】

本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士もしくは他の臨床医によって求められる、組織、系または対象の生物学的または医学的応答を誘発することになる本明細書で開示される化合物の量を指す。本用語は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により、組織、系または対象において予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または低減することになる本明細書で開示される化合物の量も包含する。

【0087】

一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節および以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順および本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。

【0088】

一般に、式Ｉの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の可変要素は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義されるとおりの可変要素である。全ての出発材料は、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。出発材料は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。

【0089】

【化11】

アルケンｉｖは、スキーム１に示されるとおりに合成され得る。出発材料Ｒ^７－Ｂｒを２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチルと反応させてエステルｉを得る。次に、エステルｉを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールｉｉを得る。次に、アルコールｉｉのＯＨ基を、脱離基中のＯＨ基の変換後、例えばアルコールｉｉをピリジンなどの塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた後、例えばヨウ化ナトリウムから供給されるＩ^－と反応させることによる求核置換により、ヨード基に変換して化合物ｉｉｉを得る。次に、化合物ｉｉｉをカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基と反応させることによってアルケンｉｖを得る。

【0090】

【化12】

スルホンｖｉｉｉは、スキーム２に示されるとおりに合成され得る。まず、Ｒ^７ＣＨ_２ＯＨのＯＨ基を例えばトリメチルアミンなどの塩基の存在下でＲ^７ＣＨ_２ＯＨを塩化メタンスルホニルと反応させることによって脱離基に変換して、化合物ｖを得る。次に、化合物ｖを水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールと反応させて化合物ｖｉを得る。あるいは、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであるＲ^７ＣＨ_２Ｘを炭酸カリウムなどの塩基の存在下で３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールと直接反応させて化合物ｖｉを得ることができる。スルホンｖｉｉは、例えば、過酸化水素を用いる酸化条件下で化合物ｖｉを反応させることによって得られる。スルホンｖｉｉｉは、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下でスルホンｖｉｉをＮ－フルオロジベンゼンスルホンイミドなどの求電子性フッ素化剤と反応させて得られた。

【0091】

【化13】

最終化合物ｘｉｉは、スキーム３に示されるとおりに合成され得る。まず、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物ｉｘの遊離アミノ基を、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）などの塩基の存在下での二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとの反応により適切に保護する。次に、適切に保護された化合物ｘを例えば酢酸カリウムなどの塩基および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンを反応させることによってボロン酸ｘｉに変換する。最終化合物ｘｉｉは、ジ－ＢＯＣ保護戦略が採用された場合、ボロン酸ｘｉを鈴木条件下、例えばビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下で化合物ｉｖと反応させた後、鈴木生成物を例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによりアミノ基を脱保護することによって得られる。

【0092】

【化14】

最終化合物ｘｖおよびｘｖｉは、スキーム４に示されるとおりに合成され得る。まず、化合物ｉｘの遊離アミノ基を、例えばトリメチルアミンなどの塩基の存在下での安息香酸無水物との反応により適切に保護する。次に、適切に保護された化合物ｘを、酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下で化合物ｘと例えばカリウムビニルトリフルオロボラートとを反応させることによってアルケンｘｉｉｉに変換する。アルデヒドｘｉｖは、アルケンｘｉｉｉを、例えば四酸化オスミウム、４－メチルモルホリン－Ｎ－オキシドおよび過ヨウ素酸カリウムを用いる酸化条件に置くことによって得られる。次に、アルデヒドｘｉｖをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で化合物ｖｉｉｉと反応させ、続いてベンゾイル保護戦略が採用される場合、例えば１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を使用するアミノ基から保護基を除去する条件にして最終化合物ｘｖおよび／またはｘｖｉが得られる。

【0093】

【化15】

最終化合物ｘｖｉｉｉおよびｘｉｘは、スキーム５に示されるとおりに合成され得る。適切に保護された化合物ｘを、酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下で化合物ｘと例えばビスピナコラトジボロンとを反応させることによってボロン酸エステルｘｖｉｉに変換する。次に、ボロン酸エステルｘｖｉｉを例えば酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下で好適なヨウ化ビニルとカップリングする。ヨウ化ビニルは、当技術分野で知られる方法によって合成され得る。ベンゾイル保護戦略が採用される場合、例えば１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を使用するアミノ基から保護基を除去する条件を適用して最終化合物ｘｖｉｉｉおよび／またはｘｉｘを得る。

【0094】

当業者によって理解されるように、上述の合成スキームおよび代表的な例は、本出願において記載および特許請求される化合物を合成し得るあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。さらなる方法が当業者に明らかであろう。加えて、上述の様々な合成工程を代替の順番または順序で実施して所望の化合物を得ることができる。

【0095】

例えば、これらの手順において、工程は、必要に応じて追加の保護／脱保護工程が先行する場合も追従する場合もある。特に、１つ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基は、それらが特定の反応または化学変換に関与することが意図されないため、本明細書で開示される化合物を調製する際に保護されるかまたは保護される必要が有る場合、様々な既知の従来的な保護基が使用され得る。例えば、ペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類を含み、複数の反応中心、キラル中心ならびに場合により反応試薬および／または反応条件の影響を受けやすい他の部位を有する、天然および合成化合物の合成に通常利用される保護基が使用され得る。

【0096】

本明細書に記載される化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の手法（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ－Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ－ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）において記載されるものを含む。

【0097】

本明細書に記載される全ての合成手順は、既知の反応条件下、有利には本明細書に記載される条件下で溶媒の非存在下または存在下（通常）のいずれかにおいて実施することができる。当業者に理解されるように、溶媒は、出発材料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解することが可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ^＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下で反応物質を部分的または完全に可溶化させることが可能であるべきである。溶媒が反応の進行または速度を許容し、かつ／またはそれらに影響を及ぼす能力は、一般に、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件、ならびに濃度を含む反応条件、ならびに反応物質自体に依存する。

【0098】

本明細書で提供される化合物を合成するための反応の実施に好適な溶媒としては、水；低級アルキル－低級アルカノアート、例えばＥｔＯＡｃを含むエステル；脂肪族エーテル、例えばＥｔ_２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦを含むエーテル；液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；アルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１－プロパノール、ｉＰｒＯＨ、ｎ－ブタノールおよびｔ－ブタノール；ニトリル、例えばＣＨ_３ＣＮ；ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３およびＣＣｌ_４；酸アミド、例えばＤＭＦ；スルホキシド、例えばＤＭＳＯ；複素環窒素塩基、例えばピリジンを含む塩基；カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ；無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦおよびＨ_２ＳＯ_４；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸；環状、直鎖状または分岐状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンおよびイソペンタン；ならびにこれらの溶媒の混合物、例えば純粋に有機溶媒の混合液または水含有溶媒の混合液、例えば水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応「後処理」ならびに反応物の処理および／または反応生成物の単離、例えばクロマトグラフィーにおいても使用され得る。

【0099】

精製方法は、当技術分野において知られており、例えば結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液相および気相）、抽出、蒸留、トリチュレーションならびに逆相ＨＰＬＣを含む。温度、実施時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境）などの反応条件は、当技術分野において知られており、反応に適切であるように調整され得る。

【0100】

本開示は、単離され、その場で生成され、かつ単離されないにしても、最終的な所望の化合物を得る前に記載される合成手順により生成される構造を含む「中間体」化合物をさらに包含する。一過性の出発材料からの工程の実施により生じる構造、任意の段階で記載の方法から逸脱した結果生じる構造および反応条件下で出発材料を形成する構造は、全て本開示の範囲に含まれる「中間体」である。

【0101】

さらに、これらの中間体を作製し、かつさらに反応させるためのプロセスも本開示の範囲に包含されるものと理解される。

【0102】

本明細書では、新規の出発材料および／または中間体ならびにそれらの調製のためのプロセスも提供される。選択された実施形態において、そのような出発材料が使用され、かつ所望の化合物を得るように反応条件が選択される。出発材料は、既知であるか、市販のものであるか、または当技術分野において知られる方法に従うか、もしくは類似する方法において合成され得る。多くの出発材料を既知のプロセスに従って調製し得、また特に実施例に記載されるプロセスを用いて調製し得る。出発材料の合成において、必要に応じて官能基を好適な保護基で保護し得る。保護基、それらの導入および除去は、上に記載されている。

【実施例】

【0103】

本節では、式Ｉの化合物およびその作製方法の具体例を提供する。

【0104】

略称の一覧表

【0105】

【表1】

【0106】

一般的な分析方法および精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の化合物を調製するために使用される一般的な分析方法および精製方法の説明が提供される。

【0107】

クロマトグラフィー：
別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を粗製材料または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのいずれかのシリカゲルカラム（充填済みまたはＳｉＯ_２を用いて個別に充填）に通過させ、かつ指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ_２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という説明は、生成物が、ヘキサン中の０％～４０％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いる、３３０グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。

【0108】

分取ＨＰＬＣ法：
そのように指定される場合、本明細書で記載される化合物を、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンまたは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）の１つを利用する以下の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【0109】

その機器による典型的な実施には、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡ）の直線勾配による１０分にわたる４５ｍＬ／分での溶出が含まれ、条件を変えて最適な分離を達成することができる。

【0110】

プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器上において３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで収集した。そのように特徴付けられる場合、全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。

【0111】

^１９Ｆ ＮＭＲスペクトル
別段の指示がない限り、全ての^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器上において３７６ＭＨｚで収集した。全ての観察されたプロトンは、百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。

【0112】

質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発材料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ^＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告された分子イオンを、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ ＭＳと呼ばれる）により得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。

【0113】

化合物の名称
本明細書で開示および記載される化合物は、（１）Ｃｈｅｍ Ｏｆｆｉｃｅにおいて利用可能なＣｈｅｍ－Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０．３ソフトウェアによって提供される命名規則、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｓｉｇｎ ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）によって提供される命名規則のいずれかを用いて命名された。

【0114】

具体例
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。

【0115】

中間体
中間体１：（Ｚ）－５－クロロ－２－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ピリジン

【化16】

２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（１ａ）の調製
２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（１０５ｇ、５２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２Ｌ）中の銅（０）粉末（６６．０ｇ、１０３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下において室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２－ブロモ－５－クロロピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（５０．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これをＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１Ｌ）と、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、透明な液体として１ａを得た（６０ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３６．０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３－８．５９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0116】

２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（１ｂ）の調製
エタノール（６００ｍＬ）中の１ａ（４７．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これを水（５００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製材料を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、淡黄色固体として１ｂを得た（３５ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９４．２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６４－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．注記：ＯＨプロトンは、観察されなかった。

【0117】

５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロ－２－ヨードエチル）ピリジン（１ｃ）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１ｂ（３１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４９．１ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、塩化メタンスルホニル（２３．７ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）中で溶解させ、ヨウ化ナトリウム（９６ｇ、６４１ｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応混合物を１１０℃で３６時間加熱した。これを室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、褐色固体として１ｃを得た（３０ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０３．９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0118】

（Ｚ）－５－クロロ－２－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ピリジン（１）の調製
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１ｃ（３０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１９．４ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。これを水（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の結晶性固体として（Ｚ）－５－クロロ－２－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ピリジンを得た（１、２４．７ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８４．０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【0119】

中間体２：（Ｚ）－６－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ニコチノニトリル

【化17】

２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（２ａ）の調製
ジメチルスルホキシド（６Ｌ）中の銅（０）粉末（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ ＰＶＴ．ＬＴＤ．、Ｍｕｍｂａｉ、Ｉｎｄｉａ）（４１３ｇ、６５５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（６６５ｇ、３２７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２－ブロモ－５－シアノピリジン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３００ｇ、１６３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これをｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３Ｌ）と塩化アンモニウム飽和溶液（２．５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の油として２ａを得た（３２０ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２２７．１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0120】

６－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）ニコチノニトリル（２ｂ）の調製
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の２ａ（１０５ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を－２０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を－２０℃で３０分間撹拌し、メタノール（５２５ｍＬ）を－２０℃で滴下して加えた。反応混合物を－２０℃で１時間撹拌し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。これを減圧下で濃縮した。残渣を水（０．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡黄色固体として２ｂを得た（４３．０ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１８５．１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９７－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．注記：ＯＨプロトンは、観察されなかった。

【0121】

６－（１，１－ジフルオロ－２－ヨードエチル）ニコチノニトリル（２ｃ）の調製
アセトニトリル（１．３Ｌ）中の２ｂ（８７ｇ、４７２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７４．７ｇ、９４５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２４０ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において－１０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。これを０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（３５４ｇ、２３６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。これを室温に冷却し、水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラム（０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体として２ｃを得た（１０７ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２９５．０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0122】

６－（１，１－ジフルオロ－２－ヨードエチル）ニコチノニトリル（２）の調製
ＴＨＦ（５８０ｍＬ）中の２ｃ（５８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６．６ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。これを酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～５％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、淡黄色固体として６－（１，１－ジフルオロ－２－ヨードエチル）ニコチノニトリルを得た（２、３３ｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２７４．９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【0123】

中間体（３）：（Ｚ）－２－クロロ－５－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ピラジン

【化18】

２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（３ａ）の調製
ＤＭＳＯ（５Ｌ）中の銅（０）粉末（２４４ｇ、３８７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（３９４ｇ、１９３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２－ブロモ－５－クロロピラジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（２５０ｇ、１２９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に塩化アンモニア飽和水溶液（２．０Ｌ）でクエンチした。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、粘着性の無色の液体として３ａを得た（２１５ｇ、収率７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0124】

２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタノール（３ｂ）の調製
エタノール（４００ｍＬ）中の３ａ（２１５ｇ、９０９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３４．４ｇ、９０９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、これを水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（７５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の液体として３ｂを得た（１３０ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９５．０．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0125】

２－クロロ－５－（１，１－ジフルオロ－２－ヨードエチル）ピラジン（３ｃ）の調製
アセトニトリル（１．３Ｌ）中の３ｂ（１３０ｇ、６６８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（５４．０ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４７ｍＬ、８６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１０分間撹拌した。これを室温においてヨウ化ナトリウム（３００ｇ、２００４ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理し、続いて７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（２．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色固体として３ｃを得た（１５０．０ｇ、収率７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0126】

（Ｚ）－２－クロロ－５－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ピラジン（３）の調製
ＤＭＳＯ（９００ｍＬ）中の３ｃ（１５０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１４８ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として（Ｚ）－２－クロロ－５－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ピラジンを得た（３、７８ｇ、収率５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【0127】

実施例
実施例１００：（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン

【化19】

（４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｂ）の調製
（４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに記載された方法に従って調製される）（１．０７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１１ｍＬ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９２ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間パージし、続いてジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、暗褐色の油として（４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｂ）を得て、これを理論収率であると想定する粗製物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５７９．

【0128】

（４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｓ，Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｃ）の調製
ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の（４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｂ、０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｚ）－５－クロロ－２－（１－フルオロ－２－ヨードビニル）ピリジン（１、０００００００００００３２２００２０．０７３ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１１０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間パージし、続いて８０℃で３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｓ，Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１００ｃ、５８．４ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６０８．

【0129】

実施例１００の調製
（４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｓ，Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｃ、５８．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０５５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を８０℃に２．５時間加熱した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１回目は、勾配としてヘプタン中において０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）を使用し、２回目は、勾配としてＤＣＭ中において０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）により２回精製して、オフホワイトの固体として（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミンを得た（実施例１００、２２ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３７８．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１５，５．３３，７．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．２３－６．３５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１０．７７（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），－１２４．２０（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ）．

【0130】

実施例１０１：（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル

【化20】

白色固体としての本化合物（３２ｍｇ、全体的な収率６９％）を、ボロン酸エステル１００ｂ（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル２（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して実施例１００について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３６９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３６．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．３４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０９．２７（ｄ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｆ），－１２５．６７（ｄ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｆ）．

【0131】

実施例１０２：（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン

【化21】

（Ｓ）－４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミンＨＣｌ塩（１０２ｂ）の調製
撹拌機、窒素ガス注入口および温度プローブを備える５００ｍＬの三口丸底フラスコに１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－エタノン（９．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、ＡＡＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＭｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。混合物を－２０℃に冷却し、塩化ビニルマグネシウム、テトラヒドロフラン中１．６Ｍ溶液（３９．５ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと加え、そこで温度を－１０℃未満に制御した。次に、反応物を０℃まで温め、２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、４０ｍＬの５重量％ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を室温で撹拌し、二相を分離した。有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、油として２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オールを得た（１２．０ｇ、収率約１００％）。

【0132】

２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オール（５８．０４ｇ、２３７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３６．０２ｇ、４７３ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（４７５ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）に続いて５ＭのＨＣｌ水溶液（４８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で３日間加熱し、濃縮した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体としてカルバムイミドチオ酸（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタ－２－エン－１－イル塩酸塩（８０．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を得て、これを粗製物として使用した。

【0133】

トリフルオロ酢酸（４７０ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）中のカルバムイミドチオ酸（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタ－２－エン－１－イル塩酸塩（８０．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸（６１ｍＬ、９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２．５日間加熱し、続いて真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ｐＨ＞１０になるまで５ＭのＮａＯＨ水溶液を滴下して加えて塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ［２Ｍ ＮＨ_３］）／ヘキサン）による残渣の精製により、淡褐色の固体として４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミンを得た（１０２ａ、４７．６ｇ、収率６７％）。材料をキラルＳＦＣにかけて、淡橙色の油として（Ｓ）－４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン（第１の溶出ピーク）を得て、これをオフホワイトの固体としての（Ｓ）－４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン塩酸塩に変換した（１０２ｂ、２４．９８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０３／３０５．ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈカラム（５μＭ、２１×２５０ｍｍ、Ｓ／Ｎ＝５１７２）；波長＝２２４ｎｍＭ；移動相＝（０．２％ジエチルアミンを含む３０％ＭｅＯＨ、７０％二酸化炭素）；流速＝６０ｍＬ／分；圧力＝１７２Ｂａｒ；Ｔ＝４０℃。

【0134】

（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）ベンズアミド（１０２ｃ）の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミン塩酸塩（１０２ｂ、１．５０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）および安息香酸無水物（１．３４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、続いてＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水に続いて塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）ベンズアミドを得た（１０２ｃ、１．６６ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４０７，４０９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．０４－１２．５９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．５５（ｍ，５Ｈ），６．９２－７．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１３．６３（ｓ）．

【0135】

実施例１０２の調製
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）ベンズアミド（１０２ｃ、０．８４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いてジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０８４ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）ベンズアミド（１０２ｄ）を得て、これを粗製物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５５．

【0136】

ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の１０２ｄ（０．３００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル（１、０．１８７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．０２３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いて８０℃に３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）ベンズアミドを得た（１７１ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４８４．

【0137】

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－イル）ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２７８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－２－アミンを得た（実施例１０２、７８ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３８０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７２，６．２６，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．５２，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５２，６．０６，１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５２，１０．７６，１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１１．２１（ｓ，１Ｆ），－１２４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．

【0138】

実施例１０３：（Ｓ，Ｚ）－６－（２－（３－（２－アミノ－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル

【化22】

２０ｍＬのバイアルを実施例１０２（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（１９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）で充填した。バイアルをアルゴンでパージし、密閉した。混合物を１２０℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのベッドに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た（実施例１０３、４０．８ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３７１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３９．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１２（ｍ，Ｊ＝８．７１，１１．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．７２，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．５２，１１．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６２，６．３１，１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６２，１０．７１，１４．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０９．７３（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），－１２５．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．

【0139】

実施例１０４：２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；および
実施例１０５：２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル

【化23】

４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｂ）の調製
メタノール（１２ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（Ｓ）－メチル（１０４ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに記載された方法に従って調製される）（３．５８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．７２ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で溶解させ、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）に続いてヨードメタン（０．３８ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して２種の溶出液を得た：第１の溶出液は、無色の油として回収された１０４ａ（１．４８ｇ）、ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５８９／５９１であり、第２の溶出液は、無色の油としての４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｂ、１．１７ｇ、収率３３％、２種のジアステレオマーの混合物として）であった。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５９１／５９３．

【0140】

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｃ）の調製
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｂ、１．１７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いてジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０９７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し；ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｃ）を得て、これを粗製物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６３９．

【0141】

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｄ）の調製
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の粗製のボロン酸エステル１０４ｃ（１．２６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル（１、１．１２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．３２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いて８０℃に３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベージュ色の固体として２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチルを得た（１０４ｄ、１．１１ｇ、２工程で収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６６８．

【0142】

実施例１０４および１０５の調製
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｄ、０．５７２ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．４０７ｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を数滴の濃硫酸で処理した（気泡が形成された）。混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、１０４および１０５のジアステレオマー混合物を得た（１５３ｍｇ、収率４１％）。

【0143】

少量のジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣにかけて、実施例１０４および１０５を得た。相対立体化学を任意に割り当てた。２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル（１０４）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４３８．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．６０，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２７，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．１１，１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１１．３２（ｓ，１Ｆ），－１２４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル（１０５）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４３８．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５１－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３５，４．６５，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．３７，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．５２，１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６２，１３．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１０．９６（ｓ，１Ｆ），－１２３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．

【0144】

実施例１０６：２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル；および
実施例１０７：２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル

【化24】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｄ、０．５５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．６４ｍＬのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液、３．２９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．３１ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に徐々に温めた。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０６ａ、０．２３ｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６８２．

【0145】

１０６ａ（０．２３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および硫酸（０．０９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて０℃に冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０６（４８ｍｇ、収率３２％）および１０７（３３ｍｇ、収率２２％）を得た。相対立体化学を広範なＮＭＲ分析により確認した。２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル（１０６）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３５，４．５５，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２７，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０９．５３（ｄ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｆ），－１２４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル（１０７）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２７，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），－１２３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．

【0146】

実施例１０８：２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル；および
実施例１０９：２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル

【化25】

４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０８ａ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０４ｂ、１．５４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物にリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液、１．９５ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。黄色の混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．８１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に徐々に温めた。０℃で１時間撹拌した後、反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０ ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色の油として４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチルを得た（１０８ａ、１．４８ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６０５／６０７．

【0147】

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０８ｂ）の調製
ジオキサン（２５ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０８ａ、１．４８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いてジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０８ｂ）を得て、これを粗製物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６５３．

【0148】

実施例１０８および１０９の調製
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のボロン酸エステル１０８ｂ（０．５００ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル２（０．３１５ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５０５ｍｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いて８０℃に３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベージュ色の固体として２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチルを得た（１０８ｃ、０．３９７ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６７３．

【0149】

１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１０８ｃ、５２．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水に続いて塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して２種の化合物を得た：白色固体としての実施例１０８（１２ｍｇ、収率３５％）および白色固体としての実施例１０９（２０ｍｇ、収率５８％）。相対立体化学を実施例１０６および１０７のものとのＮＭＲデータ比較によって割り当てた。２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル（１０８）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４４３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０８．０３（ｓ，１Ｆ），－１２５．６８（ｓ，１Ｆ）．２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）－メチル（１０９）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４４３．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０９．４８（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），－１２５．５１（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ）．

【0150】

実施例１１０：６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル

【化26】

ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１０８ｃ（０．３００ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（０．０３７ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で中和し、続いて真空中で濃縮して酸１１０ａを得て、これを粗製物として使用した。

【0151】

（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（０．５２０ｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗製の１１０ａおよびモルホリン（０．３１７ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２時間後、反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水に続いて塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中で溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２８９ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃に２時間加熱し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより精製した。オフホワイトの半固体として生成物を得た。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（２０分間かけて水（０．１％ＴＦＡ）中における１０％（ｖ／ｖ）～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡ）の直線勾配により４５ｍＬ／分で溶出するＧｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ））によりさらに精製して、白色固体として６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（４－モルホリニルカルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロエテニル）－３－ピリジンカルボニトリルを得た（１１０、１１ｍｇ、収率４％）。２Ｄ ＮＭＲおよびＸ線分析の両方により構造を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４９８．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．７４（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０８．９０（ｓ，１Ｆ），－１２５．４５（ｓ，１Ｆ）．実施例１１０の相対立体化学をＸ線結晶構造およびＮＭＲ分析により確認した。

【0152】

実施例１１１：６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリル

【化27】

ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、アセトニトリル（０．３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）－メチル（１０８、３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＨＣｌ（０．３ｍＬの１Ｍ溶液）で処理し、真空中で濃縮した。エーテルを加え、混合物を濃縮して、黄色固体として（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸を得て（３７ｍｇ、１００％）、これを粗製物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４２９．

【0153】

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（３７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（酢酸エチル中５０重量％、０．２２ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１０ｍＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う０～８０％水／ＭｅＣＮ）により精製した。画分を１ＮのＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を濃縮して、白色固体として６－（（Ｚ）－２－（３－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４，６－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロビニル）ニコチノニトリルを得た（実施例１１１、１０ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４９８．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４４－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），－１２５．９８（ｓ，１Ｆ）．実施例１１１の相対立体化学をＮＭＲ分析および実施例１１０のＮＭＲデータとの比較により確かめた。

【0154】

実施例１１２：（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド；および
実施例１１３：（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド

【化28】

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチル（１１２ａ）の調製
１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のボロン酸エステル１０８ｂ（３．１１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル３（２．５１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（３．１４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いて８０℃に１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（４Ｓ）－メチルを得た（１１２ａ、３．１２ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６８３．

【0155】

（４Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボン酸（１１２ｂ）の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１１２ａ（１．０２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、プロプルギルアルコール（０．９２４ｍＬ、１５．６３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４５５ｇ、４．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱し、続いて室温に冷却し、ＨＣｌ（１０ｍＬの１Ｍ溶液）で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝３／１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として酸１１２ｂを得た（０．３０ｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６８９．２種のジアステレオマーの比は、ＬＣ積分により判断された約１：６であった。

【0156】

実施例１１２および１１３の調製
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の酸１１２ｂ（５０．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％、０．１０ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．１８ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体としてアミド１１２ｃを得た（３６．８ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝７０２．

【0157】

１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のアミド１１２ｃ（３２．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、２種の化合物を得た：第１の溶出液は、白色固体としての実施例１１２（２ｍｇ、収率９％）であり、第２の溶出液は、白色固体としての実施例１１３（１２ｍｇ、収率５５％）であった。立体化学をＮＭＲ分析に基づいて割り当てた。（４Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド（１１２）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４７２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．４５，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．００－５．０６（ｍ，２Ｈ），５．００－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１０８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），－１２６．４６（ｄ，Ｊ＝４０．７５Ｈｚ，１Ｆ）．（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ピラジニル）エテニル）フェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド（１１３）：ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４７２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．６０，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．６４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ＮＨ_２は、不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１０．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），－１２５．９０（ｄ，Ｊ＝３９．８８Ｈｚ，１Ｆ）．

【0158】

実施例１１４：（（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン

【化29】

白色固体としての本化合物（１０ｍｇ、全体的な収率２６％）を、モルホリン（１３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および酸１１２ｂ（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５２８．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１７．３１Ｈｚ，８Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２は、不明確であった。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１０．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），－１２５．５７（ｄ，Ｊ＝３９．８８Ｈｚ，１Ｆ）．相対立体化学を実施例１１０と類似の方法で２Ｄ ＮＭＲにより確認した。

【0159】

実施例１１５：（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－フルオロ－５－（（Ｚ）－２－フルオロ－２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ピラジン－２－イル）ビニル）フェニル）－４，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド

【化30】

白色固体としての本化合物（１３ｍｇ、全体的な収率３４％）を、２，２－ジフルオロエチルアミン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（３０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および酸１１２ｂ（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５２２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６９－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．１０（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１１．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），－１２３．１８－－１２２．７２（ｍ，１Ｆ），－１２５．８３（ｄ，Ｊ＝３９．８８Ｈｚ，１Ｆ）．相対立体化学を実施例１１０と類似の方法で２Ｄ ＮＭＲにより確認した。

【0160】

実施例１１６：（４Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－４－（５－（（Ｚ）－２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－フルオロビニル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，４，６－トリメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン－６－カルボキサミド

【化31】

本化合物を、エステル１０９から出発して実施例１１１について記載されたものと同様の２工程のプロトコルで調製した。ＭＳ（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４４２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１０９．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），－１２４．５９（ｄ，Ｊ＝３９．８８Ｈｚ，１Ｆ）．

【0161】

生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。特に、表２は、生物活性のデータを含有する。表２に提示されるデータは、ＢＡＣＥ１酵素アッセイ、ＢＡＣＥ１細胞アッセイ、ＢＡＣＥ２酵素アッセイおよびＣａｔＤアッセイにおいて得られる具体例についてのＩＣ_５０（μＭ）を提供する。

【0162】

【表2】

【0163】

表２において提示される結果は、下記のインビトロアッセイにより生成された。これらのアッセイを使用して、本明細書で記載される化合物のいずれかを試験して、ＢＡＣＥ活性を調節し、かつＡβ前駆体タンパク質の切断を制御して、それによりＡβタンパク質の産生を減少させるか、または阻害する化合物の能力を評価しかつ特徴付け得る。

【0164】

インビトロでの酵素的ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ
Ｃ末端に６－Ｈｉｓタグを有するヒト組換え体ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の両方に関するｃＤＮＡを一過性タンパク質発現ベクターにクローン化し、続いて哺乳動物細胞株にトランスフェクトした。これらの組換え体タンパク質を、Ｎｉ－ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてさらに精製した。これらの選別で使用されるアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．５、最終濃度８％のＤＭＳＯ、１００μＭゲナポール（その臨界ミセル濃度未満の非イオン性界面活性剤である）であった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において試験化合物と１時間プレインキュベートされたβ－セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１に関して０．０２ｎＭ、ＢＡＣＥ２に関して０．６４ｎＭ）をそれに加えた。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。このアッセイに用いられる特定のＦＲＥＴ基質は、Ａｍｇｅｎの社内で作製された。市販のＦＲＥＴ基質、例えばＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって販売されるＢＡＣＥ１ ＦＲＥＴアッセイキット（カタログ番号Ｐ２９８５）と共に提供されるＦＲＥＴ基質を当業者の技量の範囲内で適切に変更して本アッセイに使用し得る。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（励起４８８ｎｍおよび発光５９０ｎｍ）。

【0165】

実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥ ＦＲＥＴ酵素データが表２に提供される。

【0166】

インビトロのＢＡＣＥ１細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイにより、試験化合物で処理されたアミロイド前駆体タンパク質を発現する細胞の馴化培地におけるＡβ４０の阻害または減少を測定する。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を４５Ｋ細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ／ＢｉｏＣｏａｔ ３５４６６３）に蒔いた。次に、試験化合物を、開始濃度が６２．５μＭである２２段階の用量反応濃度で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の原液から希釈し、細胞に対する試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．６２５％であった。１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ中において、３７℃および５％ＣＯ_２で細胞を一晩培養した。試験化合物との２４時間のインキュベーション後、馴化培地を回収し、ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光法）を用いてＡβ４０レベルを測定した。化合物のＩＣ_５０を、試験化合物の濃度の関数として対照のパーセントまたはＡβ４０の阻害パーセントから算出した。

【0167】

Ａβ４０を検出するＨＴＲＦを３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６５８）において実施した。細胞上清からＡβ４０を検出するために使用された抗体ペアは、ＣｏｎｆＡｂ４０抗体（Ａｍｇｅｎ内製）およびビオチン化６Ｅ１０（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ）であった。ＣｏｎｆＡｂ４０に代えて、市販の抗体であるＡｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ ０２１３９－１５１７からの抗βアミロイド１－４０抗体［ＢＤＩ３５０］（製品コード：ａｂ２００６８）を本アッセイで使用し得る。濃度は、ＨＴＲＦ緩衝液（１Ｍヘペス ｐＨ７．５、１Ｍ ＮａＣＬ、１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ ２０）中において、０．３５μｇ／ｍＬのＣｏｎｆＡｂ４０抗体および１．３３μｇ／ｍＬの６Ｅ１０ビオチン化抗体ならびに４．５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であった。

【0168】

馴化培地を上記抗体およびストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲートと２３℃で３０～６０分間インキュベートした。最終的な読み取りは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで実施した。

【0169】

実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥの細胞ベースのデータが表２に提供される。

【0170】

インビトロでの酵素的カテプシンＤ（ＣａｔＤ）ＦＲＥＴアッセイ
組換え体ＣａｔＤは、ＣＨＯ細胞で発現された。ＣａｔＤのためのアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍのクエン酸塩ｐＨ３．５、最終濃度１０％ＤＭＳＯ、５ｍＭのＣＨＡＰＳであった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において阻害剤と１時間プレインキュベートされたＣａｔＤ酵素（９ｎＭ）をそれに加える。様々なＦＲＥＴ基質（ＣａｔＤに関して２０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＣａｔＤ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。ＣａｔＤ基質のペプチド配列は、Ｇｕｌｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４１３（２）：３７９－３８４（１９９７）の表１の配列番号１に基づいた。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（ＣａｔＤ励起５００ｎｍおよび発光５８０ｎｍ）。

【0171】

あるいは、ＣａｔＤアッセイは、Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２５（６）：１１３７－１１４３（１９９９）に記載される手順に従って実施してもよい。加えて、ＣａｔＤおよびカテプシンＥアッセイは、国際特許出願国際公開第２０１１０６９９３４号パンフレットに記載されている。

【0172】

実施例の各々についてのインビトロでのＣａｔＤ ＦＲＥＴアッセイデータは、表２に提供され、上記の１つ目の手順で実施された。高マイクロモル濃度のＣａｔＤのデータ（ＣａｔＤに対して非常に低活性または不活性）によって示されるとおり、本明細書で開示される化合物は、ＣａｔＤの活性を阻害する能力がほとんど乃至全くないという予期しない特性を有する。したがって、この驚くべき選択性プロファイルにより、本明細書で提供される化合物は、網膜萎縮症ならびに眼および網膜色素上皮の異常発生の任意のリスクがＣａｔＤの正常な機能および活性に関連するため、そのリスクを最小化、低減化または完全に排除すると考えられる。

【0173】

β－セクレターゼのインビボでの阻害
マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物投与後にインビボでのβ－セクレターゼ活性の阻害を検査し得る。本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、脳内だけでなく脳脊髄液（ＣＳＦ）中におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。本実験で使用される動物は、野生型動物、トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Ｈｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：９９－１０２（１９９６）において記載されるとおりに作製および実施されるＴｇ２５７６マウスモデルおよび他の非トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物は、試験化合物の存在下におけるＡβペプチド産生のインビボ阻害を解析するのに有用である。

【0174】

一般に、２ヶ月齢～１８ヶ月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に対し、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の好適なビヒクルなどのビヒクル中に製剤化された試験化合物を投与する。化合物の投与から１時間～２４時間後に動物を殺処理し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿をＡβレベルおよび試験化合物の濃度の分析のために取り出す（Ｄｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７６（１）：１７３－１８１（２００１））。０時点より、標準的な従来の製剤、例えば２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ ８０中の最大で１００ｍｇ／ｋｇの阻害性試験化合物を強制経口投与または静脈内注射などの他の送達手段によって動物に投与する。別の群の動物は、試験化合物を含有しない２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ ８０のみを受容し、ビヒクル対照群としての役割を果たす。試験期間の最後に動物を殺処理し、脳組織、血漿または脳脊髄液を回収する。脳を１０倍体積の５０ｍＭのＮａＣｌ中０．２％のジエチルアミン（ＤＥＡ）（ｗ／ｖ）（Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３（２）：９０２－９０８（２００５））または１０倍体積のトリス－緩衝生理食塩水（約７．６のｐＨ）中の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００のいずれかにおいてホモジナイズする。ホモジネートを３５５，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。次に、ＣＳＦまたは脳上清をＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによりＡβの存在について分析する。例えば、ラットＡβ４０は、捕捉抗体としてのビオチン化－４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）および検出抗体としてのＦａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な内製の抗体）を使用して測定される。例えば、２００ｇの雄スプラーグドーリーラットへの２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ ８０（ｐＨ２．２）中の３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の試験化合物の投与から４時間後、Ａβペプチドレベルは、ビヒクル処理、すなわち対照マウスで測定されたレベルと比較する場合、脳脊髄液および脳においてそれぞれＸ％およびＹ％の減少と測定される。あるいは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８５０－３１７３から市販されているＶ－ＰＬＥＸ ａｂｅｔａ４０ペプチド（４Ｇ８）キット（カタログ番号Ｋ１５０ＳＪＥ－１）と共に販売される抗体を本アッセイに使用し得る。

【0175】

本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、４時間後に３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物のｋｇ体重当たりのｍｇ化合物）の投与濃度のいずれかでマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。

【0176】

使用方法
アミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド－β（Ａβ）ペプチドの脳沈着は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病因にとって重大な意味を有する。Ａβペプチドの生成は、β－セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）がアミロイド前駆体タンパク質を切断するときに開始される。Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらは、対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの蓄積が最初に軽度の認知機能障害として明らかになり、最終的にＡＤにつながる症状の進行における推定上の役割を再確認している。Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．６７（８）：９４９－９５６（２０１０）。β－セクレターゼ（ＢＡＣＥ）およびγ－セクレターゼを含む、例えばアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成されるＡβペプチドは、ＡＤの病因において原因となる役割を果たしている可能性がある（Ｔａｎｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２０（４）：５４５－５５５（２００５）；Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ４４（１）：１８１－１９３（２００４））。Ａβの毒性の詳細な機構は、不明であるが、Ａβのオリゴマー形態がシナプス構造およびシナプス機能を変えることによって認知の低下に寄与している可能性がある（Ｐａｌｏｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３（７）：８１２－８１８（２０１０）；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９２（１）：１０６－１１３（２００８）；Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７－８４２（２００８））。変異体ＡＰＰを過剰発現し、かつ高レベルのＡβを生成するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラークの沈着、シナプス欠損、学習および記憶障害ならびに他の行動異常を示す（Ｇａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７３：５２３－５２７（１９９５）；Ｇｏｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９（７）：６６４－６８３（２００４）；Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ（９６）：３２２８－３２３３，１９９９；Ｈｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７４）：９９－１０２，１９９６，ｃｉｔｉｎｇ Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ（６８）：４２８－４４１，２０１０）。

【0177】

長年にわたり、ＢＡＣＥ１は、ＡＤを予防または治療するための薬剤を設計するための主要な標的であった。Ｖａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９－３２９（２０１４）。いくつかの製薬企業は、現在、ヒト臨床試験においてＢＡＣＥ１阻害剤を追求している。同文献の要約書。

【0178】

例えば、ＢＡＣＥ１の小分子阻害剤であるＭＫ－８９３１は、第Ｉ相臨床試験に入った最初の分子であった。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１－１１（２０１６）４頁。ＭＫ－８９３１は、直ちに顕著な副作用がなく優れた安全性プロファイルを有することが示された。同文献。Ｍｅｒｃｋは、ＭＫ－８９３１が持続的かつ用量依存的にＣＳＦのＡβペプチド濃度を有意に低減したことを示すことにより、ＭＫ－８９３１が脳に入り、β－セクレターゼを遮断することを示すことができた。Ｖａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９－３２９（２０１４）３２３頁。ＭＫ－８９３１は、現在、健忘性の軽度の認知機能障害（前駆ＡＤ）を有するＡＤ患者の治療のための化合物の効力および安全性を評価するために第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験において評価されている。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１－１１（２０１６）４頁。

【0179】

さらに、Ｅｉｓａｉによって同定されたＢＡＣＥ阻害剤であるＥ２６０９は、非ヒト霊長類のＣＳＦおよび血漿中のＡβペプチドレベルにおいて有意な低減を示した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１－１１（２０１６）７頁。Ｅ２６０９は、第Ｉ相臨床試験において、最大２００ｍｇの用量を繰り返した後に臨床上有意な安全性への懸念を示さなかった。同文献。１４日の投与後、ＣＳＦ中のＡβペプチドレベルの低減は、ベースラインと比較して統計的に有意であった（４６．２％（２５ｍｇ）、６１．９％（５０ｍｇ）、７３．８％（１００ｍｇ）、７９．９％（２００ｍｇ））。同文献。２０１４年１１月、Ｅｉｓａｉは、ＡＤまたは前駆ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）および陽性のアミロイドＰＥＴ－スキャンを有する患者における第ＩＩ相用量設定試験をＢｉｏｇｅｎと共同で実施することを表明した。

【0180】

加えて、企業は、無症候性の患者を標的とする療法も開発している。日本の塩野義製薬株式会社によって最初に開発され、後にＪａｎｓｓｅｎと共同で開発されたＪＮＪ－５４８６１９１１は、血液脳関門を通過し、かつＡβペプチドの濃度を用量依存的に低減する能力を実証した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１－１１（２０１６）５－７頁。例えば、１日１回の９５ｍｇの経口用量により、ＣＳＦにおいて最大９５％のＡβペプチドの減少を達成した。同文献。２０１５年１０月、Ｊａｎｓｓｅｎおよび塩野義製薬は、アルツハイマー型認知症を発症するリスクのある無症候性の対象を標的とする第ＩＩ／ＩＩＩ相試験に着手した。同文献。

【0181】

同様に、ＡｍｇｅｎおよびＮｏｖａｒｔｉｓは、２０１５年末にＮｏｖａｒｔｉｓのＢＡＣＥ阻害剤ＣＮＰ５２０を共同開発するための提携を発表した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１－１１（２０１６）８頁。この研究は、とりわけ、ＣＮＰ５２０が「参加者の年齢および遺伝子型に基づいて臨床症状を発症するリスクのある参加者のアルツハイマー病（ＡＤ）と関連する臨床症状の発症および進行を遅延させることができる」ことを示すことを目指している。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２５６５５１１（最終アクセス日２０１６年１０月２３日）。

【0182】

本明細書で開示される化合物は、本明細書で開示される具体例に関する表２に示されるとおりにβ－セクレターゼ酵素の活性を調節し、かつ特異的に阻害して、それによりＡβペプチドの生成を低減することが示された。したがって、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＡＤを含むが、これに限定されないβ－セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用である。本明細書で提供される化合物は、β－セクレターゼ酵素の活性を調節し、それにより脳脊髄液および脳の両方におけるＡβペプチドの生成を制御し、かつＡβペプチドの形成および沈着を低減して、脳におけるＡβプラークの減少をもたらす能力を有する。

【0183】

より具体的には、本明細書で開示される化合物のための以下の使用が提供される。

【0184】

対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドレベルを低減するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。

【0185】

対象におけるＡＤ、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、軽度、中等度および重度のＡＤを含むが、これらに限定されない、ＡＤの様々な段階および程度を治療するのに有用である。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、発症前ＡＤ、ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）およびＡＤに起因する認知症を治療するのに有用である。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、前駆対象を治療するために使用され得る。

【0186】

対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型ＡＤまたはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。

【0187】

対象の脳におけるプラークの形成を低減するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。

【0188】

前述したとおり、ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物は、その全ての立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物、または前述のもののいずれかの非結晶形態および結晶形態（多形）を含むものと理解されるべきである。したがって、本開示において提供される方法および使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法および使用も包含するものと理解されるべきである。

【0189】

ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌおよびネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。

【0190】

用量、処方および投与経路
投与される化合物の量ならびに本明細書で開示される化合物および／または組成物による神経障害およびβ－セクレターゼ介在性疾患の治療のための投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、またはいくつかの実施形態では約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに他の実施形態では約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。さらに他の実施形態では、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切である場合があり、かつ本明細書で開示される全ての使用に有用であるはずである。１日用量は、１日当たり１～４回の投与など１日に複数回投与され得る。

【0191】

開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、別の実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの薬学的に許容される賦形剤ならびに必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含み得る。

【0192】

本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態および目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書の化合物および組成物は、担体、アジュバントおよびビヒクルなどの通常の薬学的に許容される賦形剤を含有する投与単位製剤で、例えば経口的に、粘膜的に、局所的に、直腸的に、例えば吸入スプレーによって肺的に、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および点滴技術などによって非経口的に投与され得る。

【0193】

経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１～２０００ｍｇ、約１～５００ｍｇおよび約５～１５０ｍｇの活性成分量を含有し得る。

【0194】

治療目的のため、本明細書で提供される化合物は、通常、１つ以上の希釈剤または指定の投与経路に適切な他の「賦形剤」と組み合わされる。

【0195】

１用量基準で経口投与される場合、本明細書で提供される化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと混合して最終製剤を形成し得る。例えば、活性化合物および賦形剤は、簡便な投与のための既知の許容される方法により、打錠またはカプセル化され得る。好適な製剤の例には、丸剤、錠剤、軟質および硬質シェルゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な形態ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物と共に分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の徐放剤を含み得る。

【0196】

非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及される担体もしくは希釈剤の１つ以上を用いるか、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いることにより、無菌の粉末または顆粒から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴムおよび／または各種緩衝液中で溶解され得る。他の賦形剤および投与方法は、製薬業界で十分かつ広く知られている。活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な賦形剤と共に、プロピレングリコールなどの共溶媒または例えばＴｗｅｅｎ ８０などの乳化剤の１つ以上を任意選択的に含む組成物として注射によっても投与され得る。このような製剤は、シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）などの化合物も含み得る。

【0197】

無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油が通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

【0198】

活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な担体との組成物として注射によっても投与され得る。１日の非経口の投与計画は、約０．１～約３０ｍｇ／総体重ｋｇとなり、いくつかの実施形態では約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0199】

経肺投与のために、医薬組成物は、エアロゾルの形態においてまたは乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与され得る。

【0200】

医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけられ得、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の賦形剤を含有し得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングを用いてさらに調製することができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの賦形剤も含み得る。したがって、本開示のさらに別の実施形態では、ある量の式Ｉによる化合物を薬学的に許容される希釈剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、薬剤の製造方法が提供される。

【0201】

さらに別の実施形態において、本明細書では、ある量の本明細書で提供される化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、ＡＤの治療のための薬剤の製造方法が提供される。

【0202】

併用
本明細書で開示される化合物は、単独の活性医薬品として服用または投与することができるが、それらは、１つ以上の本明細書で提供される化合物と併用するか、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。併用剤として投与する場合、治療剤は、同時または異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤を単一の組成物として与え得る。

【0203】

本明細書で提供される化合物および別の医薬品の使用を定義する上での「併用療法（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ－ｔｈｅｒａｐｙ）」）という語句は、薬剤の組み合わせの有益な効果を提供することになる投与計画で逐次的な各薬剤の投与を包含するものであり、かつこれらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などにおける実質的に同時のこれら薬剤の同時投与を包含するものでもある。

【0204】

具体的には、本明細書で提供される化合物の投与は、β－セクレターゼ、γ－セクレターゼの予防もしくは治療において当業者に知られるさらなる療法ならびに／またはＡβペプチドの形成および／もしくは沈着に影響を及ぼすか、そうでなければ脳でのプラークの形成に関与することが知られる他の試薬と併用され得る。

【0205】

固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ品は、許容される投与量範囲内で本明細書に開示される化合物を用いる。本明細書で提供される化合物は、他の既知の医薬と共に逐次的にも投与され得る。本開示は、投与の順序において限定されず、本明細書で提供される化合物は、既知の抗炎症剤の投与前、それと同時、またはその後に投与され得る。

【0206】

前述の説明は、例示に過ぎず、本開示を記載された化合物、組成物および方法に限定することを意図するものではない。当業者にとって明らかである変形形態および変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義されるとおりの本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更形態および改変形態を行って本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。

【0207】

本明細書で引用された全ての参考文献、例えば科学論文または特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。