▶ エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-11-07
(45)【発行日】2022-11-15
(54)【発明の名称】有効成分の濃度が高いポーチ型口内溶解フィルム
(51)【国際特許分類】
A61K 9/70 20060101AFI20221108BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20221108BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20221108BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20221108BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20221108BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20221108BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20221108BHJP
【ＦＩ】
A61K9/70
A61K47/10
A61K47/14
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/38
A61K47/42
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2020527928
(86)(22)【出願日】2018-11-21
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-02-15
(86)【国際出願番号】 EP2018082094
(87)【国際公開番号】W WO2019101800
(87)【国際公開日】2019-05-31
【審査請求日】2020-07-16
(31)【優先権主張番号】102017127434.0
(32)【優先日】2017-11-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】300005035
【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】クリストフ・シュミッツ
(72)【発明者】
【氏名】マリウス・バウアー
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】特表２００９－５３８１５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５２７４１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／０９３９４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００４－５０１９５８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５３９８９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００２－５２３３５９（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１のフィルム層と第１のフィルム層の上を覆って配置された第２のフィルム層とを含む、薬学的有効成分が口腔中で溶解されるポーチまたはバッグであって、第１のフィルム層の組成は、第２のフィルム層の組成と同一であることができ、水溶性ポリマーを含み、第１および第２のフィルム層は、それらの重なり合う縁で相互に接続されて少なくとも１つの空洞を形成し、該空洞は薬学的有効成分で満たされており、薬学的有効成分としてニコチンは除外され、薬学的有効成分は、粉末状、顆粒状、マイクロもしくはナノ粒子状、またはマイクロもしくはナノカプセル化された形態で、ポーチまたはバッグの空洞中に存在する、前記ポーチまたはバッグ。
【請求項2】
第１および第２のフィルム層は、それらの重なり合う縁で付着または密封されて一緒になっていることを特徴とする、請求項１に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項3】
第１および第２のフィルム層の組成は同一であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項4】
第１のフィルム層は、粘膜付着性フィルム層として形成され、第２のフィルム層は、口腔中で第１のフィルム層より緩徐に溶解することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項5】
薬学的有効成分は、粉末状、顆粒状、またはマイクロもしくはナノ粒子状の形態で、ポーチまたはバッグの空洞中に存在することを特徴とする、請求項１～４の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項6】
薬学的有効成分を含有する充填物を５０～１０００ｍｇの量で含有することを特徴とする、請求項１～５の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項7】
第１および第２のフィルム層中の水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、セルロース、プルラン、ゼラチンおよび寒天を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１～６の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項8】
色素、香味剤、甘味剤、矯味剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、保存剤および／または抗酸化剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助剤を、一方または両方のフィルム層または空洞の構成要素として含むことを特徴とする、請求項１～７の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項9】
第１および／または第２のフィルム層の部分として矯味剤を含有することを特徴とする、請求項８に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項10】
第１および／または第２のフィルム層は、少なくとも１種の顔料および／またはＵＶ吸収剤を含有することを特徴とする、請求項１～９の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項11】
第１および／または第２のフィルム層は、１つまたはそれ以上の層で形成されることを特徴とする、請求項１～１０の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項12】
第１および／または第２のフィルム層は、少なくとも１種の可塑剤および／または湿潤剤を含有することを特徴とする、請求項１～１１の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項13】
少なくとも１種の可塑剤および／または湿潤剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸エステルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項14】
第１および／または第２のフィルム層は、それらの表面の領域で、追加の密封剤により相互に接続されて、少なくとも２つの空洞がフィルム層間に形成され、該空洞は同一のまたは異なる充填物を有することを特徴とする、請求項１～１３の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項15】
第１および／または第２のフィルム層は、非平面的形態を有することを特徴とする、請求項１～１４の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項16】
第１および／または第２のフィルム層は、深絞り加工されたフィルムの形態であることを特徴とする、請求項１～１５の少なくとも１項に記載のポーチまたはバッグ。
【請求項17】
ａ） 第１および第２のフィルム層を重ねて配置する工程、ｂ） 少なくとも１つのポーチが第１のフィルム層と第２のフィルム層との間に形成されるように、第１のフィルム層を第２のフィルム層に固定する工程、
ｃ） 必要であれば、ｂ）で得られたフィルム二重層を切って、個々のポーチを得る工程、
ｄ） 少なくとも１つのポーチを薬学的有効成分で満たす工程、および
ｅ） ポーチを閉じる工程
を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載のポーチまたはバッグを製造する方法。
【請求項18】
工程ｂ）で固定すること、および／または工程ｅ）でポーチを閉じることが、付着または密封によって達成される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、中に有効成分が存在する空洞を有する有効成分のための投薬形態に関し、該投薬形態は水溶性であり、その結果、口中に入れられたときに急速に溶解して有効成分を放出する。有効成分を投薬形態の空洞中に導入することができるという事実は、典型的な薄フィルム剤形中により大量の有効成分を含めることに関する技術的制約が回避され、それ故、より大量の有効成分をいかなる問題もなく投薬形態に包含することができることも意味する。本発明は、対応する投薬形態を製造する方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
バッカルまたは舌下錠は、通常、有効成分を口内粘膜を介して投与し、有効成分を口腔中に放出するために使用される。口内粘膜を介した有効成分の再吸収は、他の経口投薬形態に対していくつかの利点、例えば、胃腸通過をバイパスすることにより、作用の開始が急速であるということおよび有効成分の利用率が高いということを提供する。
【0003】
錠剤またはカプセル剤に伴う別の問題は、それらが通常飲み込まれることであり、それは、患者が、この投薬形態を摂取することができるための液体を飲まなければならないことを意味する。しかしながら、高齢の患者または小児では嚥下が困難な場合もあり、それ故、彼らは、錠剤またはカプセルを飲むことを拒否するかまたはそれを飲むことを躊躇する。それに加えて、錠剤およびカプセル剤が口中に長時間保たれ、その後、患者により吐き出されることもあり得る。これは、しばしば、服薬遵守が守られない結果を生じ、それは治癒の進行または治療の成功に有害である。
【0004】
既知のバッカルおよび舌下錠に代わる別の投薬形態は、ウェファーとしても知られる平坦な形態のオブラートのような投薬形態の形態で知られている。例えば、特許文献１には、可溶性ポリマー材料または複合多糖類で作製された急速可溶のフィルム製品が記載されており、それは、主として避妊薬の投与のために使用される。該フィルム製品は、３～４ｍｍの厚さを有すべきであり、その溶解性は、投与後５～６０秒以内で溶解し終わるように調節されるべきである。フィルム製品は、気泡の空洞を有するラミネートの形態であってもよい。
【0005】
特許文献２には、唾液と接触すると急速に溶解する、医薬投与のための担体材料が記載されている。この担体材料は、特にタンパク質および多糖類を主成分とする多孔性の、脱水された、骨格担体材料である。脱水により作られた空洞は、液体の有効成分を導入するために使用される。
【0006】
特許文献３には、可食性フィルムが提案されており、それは急速に溶解するが、抗菌性物質を放出する目的で口内粘膜にしっかり付着することもでき、口内細菌叢における望ましくない微生物の数を低下させる。抗菌性物質は、例えば、水性相中のマトリックス材料としてのプルランと親油性相として好ましくは混合される精油である。
【0007】
特許文献４には、口腔または他の体部の開口部で有効成分を放出するための急速に崩壊する投薬形態が記載されており、該投薬形態は、ベース物質として少なくとも１種の水溶性ポリマーを含有し、空洞が設けられたマトリックスを有する。
【0008】
口腔中で急速に溶解する経口フィルム（ＯＴＦ（＝経口薄フィルム）系）は、該フィルムがある一定の物理的要件に合うように製剤されなければならない。例えば、そのようなフィルムは、患者により取り扱われたときに破れないように、ある一定の最小強度を有しなければならない。ＯＴＦ製剤についてのさらなる問題は、該フィルムは、任意の厚さで製造することができないことであり、その理由は、フィルムの必須の性質が、それらが急速に口中で溶解することであるからである。しかしながら、これは、比較的厚いフィルムの場合にはもはや保証されず、その理由は、厚くなるほど水または唾液のフィルムの内部領域への進入が困難になるからである。
【0009】
それに加えて、ＯＴＦ系は、それらの厚さに関して制限されるだけでなく、それらの最大サイズに関しても制限され、その理由は、使用者が、いかなる問題もなくフィルムを口中に入れて舌の上にのせることができなければならないからであり；これは、非常に大きいフィルムではもはや可能でないであろう。これらの一般的条件が理由で、正常フィルムのようなＯＴＦ製剤にとっては、適用できる有効成分の量は約２０ｍｇに限定される。
【0010】
一方で、これは、より大量で適用されなければならない有効成分に関わる問題であるが、他方で、それは、不快な味を有すると受け取られる苦いかまたは他の有効成分に関わる問題でもあり、その理由は、これらは、一般的に、相当量の矯味剤を添加して製剤されなければならないからである。しかしながら、この場合でさえ、ＯＴＦ剤形中の有効成分と任意の追加の矯味剤の合計量は、約２０ｍｇに制限される。
【0011】
この背景に対して、既知のＯＴＦ製剤と同じ利点、すなわち特に口腔中における有効成分の急速な吸収および放出を提供するが、投与されることが可能な有効成分量に関してそのような重大な制約を受けることにない有効成分の投薬形態に対する必要性がある。
【0012】
既知のＯＴＦ系に関するさらなる問題は、フィルムを製造するために、有効成分が使用されるマトリックス材料と混合されなければならず、その目的のために、溶媒が使用されるかまたは混合が押出し方法の範囲内で実行されるかのいずれかであることである。溶媒を利用して処理する場合、この溶媒は、押出しのさらなる進行中に系から除去されなければならず、その目的のために系は通常加熱される。この方法は、ＯＴＦ中に組み込まれた有効成分が、溶媒の蒸発中に分解するので、高温で不安定な有効成分に対して問題を課す。あるいは、溶媒は、極く軽い真空下で除去することもできる。しかしながら、これは、適当な装置を必要とし、技術的観点から、より大きい費用をかけてのみ実行することができるので、コストの不利益を必然的に伴う。
【0013】
押出しプロセスでは、有効成分は、比較的高い温度にも晒され、それは、有効成分の部分的分解をもたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0014】
【文献】米国特許第５，５２９，７８２号
【文献】欧州特許第０４５０１４１Ｂｌ号
【文献】国際公開ＷＯ００／１８３６５号
【文献】国際公開ＷＯ０２／０２０８５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
この背景に対して、有効成分を高温に晒すことを必要とせずに製造することができる、有効成分のための投薬形態に対する必要性もある。目標は、温度で変化を起こしやすい有効成分も装薬することができる投薬形態を製造することである。
【0016】
本発明は、この必要性を目指す。
【課題を解決するための手段】
【0017】
上で記載された目標を達成するために、本発明は、請求項１に従って、第１のフィルム層と第１のフィルム層の上を覆って配置された第２のフィルム層とを含む、有効成分が口腔中で溶解される投薬形態を提案し、その提案では、第１のフィルム層の組成は、第２の層の組成と同一であることができ、水溶性ポリマーを含み、第１および第２のフィルム層は、それらの重なり合う縁で相互に接続されて少なくとも１つの空洞を形成し、空洞は有効成分で満たされる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
したがって、本発明による投薬形態は、重ねて配置されて、縁領域におけるフィルム層の接続により形成されている、２つのフィルム層により形成されたポーチまたはバッグを実質的に含む。そのようにして、有効成分は、ポーチまたはバッグの空洞中に導入される。２つのフィルム層は、通常のＯＴＦ製剤と同様に水溶性ポリマーを含むので、それらは、通常のＯＴＦ製剤と比較して同様な溶解性を示す。しかしながら、これらに比較して、本発明による投薬形態は、フィルムが乾燥された後でのみ有効成分を導入することができ、例えば、フィルムの乾燥の結果としての有効成分の直接の熱的ストレスは回避されるという利点を提供する。
【0019】
用語「ポーチ」および「バッグ」は、以下の記載に関して同義の意味を有する。
【0020】
用語「重ねて配置された２層のフィルム」は、２つの別のフィルム層が重ねて配置されてた実施形態、ならびに１枚のフィルムの折りたたみにより２つのフィルム層を重ねて配置することにより創り出された実施形態の両方を含む。
【0021】
本発明による投薬形態の例を図１に示す。図中、１は、２つのフィルム層が相互に接続される縁領域を表し、それに対して２は、有効成分で満たされた空洞を示す。
【0022】
投薬形態が、「水溶性」ポーチとして形成されるということは、はるかにより大量の有効成分および／または追加の賦形剤を空洞中に導入することも可能であることを意味する。有効成分を挿入した後のポーチの最終密封は、投薬形態の１つの縁でだけ実施されればよく、その目的のために、密封は、投薬形態の縁領域だけで実施されなければならず、その結果、投薬形態の中央部に位置した有効成分は、いかなる直接の熱的ストレスにも晒される必要がない。
【0023】
本発明の文脈では、「水溶性ポリマー」は、口腔のような水気のあるおよび水性環境で急速に溶解して崩壊し、その結果、投薬形態に組み込まれた有効成分を放出する水溶性および／または水膨潤性ポリマーを意味する。
【0024】
第１および第２のフィルム層が「それらの重なり合う縁で相互に接続されて少なくとも１つの空洞を形成する」という表現は、第１および第２のフィルム層が、それらの表面の領域で互いに接触するが（ただし、空洞は満たされていない）、この領域で接合されて一緒になることはなく、その結果、２つのフィルム層は、この領域で、材料（特に有効成分）の導入により、努力せずに互いから分離されることを意味すると理解されるべきである。該表現は、この場合に、１つの重なり合う縁が１つだけ存在するが、しかしながら、有効成分で満たすことを容易にするために、その円周全体にわたって接続してはいない、フィルム層の完成された実施形態も含む。
【0025】
「空洞」は、有効成分を含有するが、水溶性ポリマーを実質的に含まない。それに加えて、空洞は、好ましくは、第１および第２のフィルム層の全表面と接触する有効成分の連続した剤形は含有せず、離散的なガス空間が個々の有効成分粒子間に存在する形態で、有効成分を含有する。
【0026】
第１のフィルム層の第２のフィルム層との接続は、付着または密封により達成することができる。付着される場合、例えば、適当な接着剤が、第１のフィルム層と第２のフィルムの層間の間隙中に導入されて、そのようにして第１のフィルム層を第２のフィルム層に固定することができる。密封については、第１のフィルム層および第２のフィルム層が、加熱されて、互いに対して加圧されて、その結果、第１のフィルム層が第２のフィルム層に密封領域で接着することができる。
【0027】
接着層を接続するための適当な水溶性接着剤の例は、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｅ３５Ｈ（軟化されたＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００；添加された改変剤は、ラウリン酸、アジピン酸およびグリセリンである）である。
【0028】
別の適当な水溶性接着剤は、少なくとも１種の水溶性ポリマーおよび少なくとも１種の可塑剤を主成分とする接着剤であり、該水溶性ポリマーは、好ましくはシェラック、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニル／ポリエチレングリコールコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。グリセリン、ポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール２００、ソルビトールおよび／またはクエン酸トリブチルは、上記水溶性ポリマーとの組み合わせのために適当な可塑剤である。好ましい可塑剤は、好ましくは、グリセリン、ポリエチレングリコール２００および／またはクエン酸トリブチルから選択される。
【0029】
水溶性ポリマーの可塑剤に対する比に関して、混合物が十分に粘着性で実際に使えるように設定されている限り、接着剤は、どのような関係の制約も受けない。有利な混合比は、水溶性ポリマーの可塑剤に対する比が、約８５～５０対約１５～５０、好ましくは８５～６５対約１５～３５、より好ましくは約８０～６０対約２０～４０、さらにより好ましくは約８０～５０対約２０～５０、さらにより好ましくは約８２～６８対約１８～３２および最も好ましくは約８０から７０まで対約２０～３０であることができる。
【0030】
第１のフィルム層の組成が第２のフィルム層の組成と同一であることができることは、すでに言及した。これは、本発明による投薬形態の製造の簡単化をもたらすので、第１のフィルム層および第２のフィルム層の組成が同一であれば、それは、本発明の範囲内で好ましい。
【0031】
一方、ある場合には、第１のフィルム層と第２のフィルム層とが、異なる組成に基づくならば、それは有用であることもある。例えば、フィルム層の一方を、粘膜付着性の層として形成して、一方、第２の層は、水性環境で比較的速やかに溶解することができ、したがって有効成分を放出することが望ましいこともある。別の実施形態において、第１のフィルム層が粘膜付着性のフィルム層であり、第２のフィルム層が、口腔中で第１のフィルム層より緩徐に溶解するならば、それが好都合であることもある。
【0032】
有効成分の形態に関して、本発明は、いかなる有意の制限も受けない。したがって、有効成分は、液体または固体の形態であることができ、粉末状、顆粒状、マイクロまたはナノ粒子状またはマイクロまたはナノカプセル化された形態は、固体形態として特に都合がよい。しかしながら、有効成分が液体の形態であれば、これは周囲のフィルム層の完全性を損なうので、それは、大抵、水溶液でも懸濁液中でもない。有効成分が液体の形態である場合には、この形態は、できる限り、隣接のフィルム層に影響すべきでない。固体の形態の有効成分が好ましく、固体製剤のためには、有効成分がその中に溶解されるかまたは分散される親油性ベース材料を主成分とするものは、可能な場合には排除されるべきである。したがって、好ましい実施形態では、有効成分が、親油性または油性またはワックス状の剤形の形態で存在することはない。
【0033】
用語「マイクロ粒子状」は、本発明の文脈では、粒子の９０ｗｔ％および好ましくは９５ｗｔ％が１ｍｍ未満～１μｍの範囲内に粒子サイズを有する材料を意味すると理解される。用語「ナノ粒子状」は、本発明の文脈では、粒子の９０ｗｔ％および好ましくは９５ｗｔ％が１μｍ未満の範囲内に粒子サイズを有する材料を意味すると理解される。
【0034】
用語「マイクロまたはナノカプセル化された」で、上の表現は、カプセル化された粒子を指す。
【0035】
上で示したように、本発明による投薬形態の主な利点は、それが、比較的大量の有効成分を含有する充填物の包含も可能にすることである。例えば、投薬形態が、約２０ｍｇを超える、特に約３０ｍｇを超える有効成分を含有する量の充填物を有するならば、それは好ましい。
【0036】
有効成分を含有する充填物の含有率についての適当な上限は、１０００ｍｇの量と特定することができる。５００ｍｇの上限が好ましく、２００ｍｇがより好ましく、および１００ｍｇがさらになお好ましい。
【0037】
熱形成されたフィルムまたは大きいポケットを有する実施形態では、有効成分の充填量はさらに大きくてもよい。その場合、量は、ポケットのサイズに依存するだけでなく、熱形成により製造された空洞の深さにも依存する。
【0038】
有効成分を含有する充填にとって特に有利な範囲として、約５０～約２００ｍｇの量を特定することができる。
【0039】
本発明による投薬形態のサイズは、便宜上、適当な量の有効成分を含有する充填物を受け入れるために必要な大きさにされる。大まかな指針として、約１～約１０ｃｍ２、好ましくは約１．５～約６ｃｍ２の範囲内の表面積を特定することができる。投薬形態が、例えば、長方形のポーチの形態であれば、これらの寸法は、約２×２．５ｃｍまたは約１×１．５ｃｍであってもよい。
【0040】
本発明による投薬形態は、一般的に、薄く平坦なまたは僅かに曲線の設計のものであり、例えば、小さいポーチ、バッグ、サシェ、小包またはパッドの形態にある。これらの小さいポーチ、バッグ、サシェ、小包またはパッドは、種々の幾何学的形状、例えば、円形、楕円形、横長のまたは特に、長方形のまたは正方形のような多角形を有することもできる。
【0041】
フィルム層の厚さは、好ましくは約０．０１～約２ｍｍ、特に好ましくは約０．０２～約０．５ｍｍの範囲内である。
【0042】
水溶性ポリマーに関して、本発明は、水溶性ポリマーが、薬学的に許容される材料であるべきであるという条件で、いかなる関係の制限も受けない。適当な水溶性ポリマーは、例えば、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギン酸塩、ペクチン、プルラン、トラガカント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギナンおよび天然ゴムである。本発明の文脈で特に好ましいのは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、セルロース誘導体、プルラン、ゼラチンおよび寒天を含む群から選択される水溶性ポリマーである。本発明の文脈では、水溶性ポリマーとしてポリビニルアルコールが最も好ましい。
【0043】
第１および第２のフィルム層中における水溶性ポリマーの比率は、通常約８５～約１００ｗｔ％、特に約９０～約９９．９ｗｔ％および最も好ましくは約９５～約９９．５ｗｔ％である。ポリマーフィルムは、従来のＯＴＦ系と異なり、いかなる有効成分も含有しなくてよいので、水溶性ポリマーの比率は非常に高くてもよい。それに反して、意図される適用結果に依存して、矯味剤のような添加剤または有効成分の一部が、第１のフィルム層中および／または第２のフィルム層中に組み込まれることもある。この場合には、第１のフィルム層中および第２のフィルム層中における水溶性ポリマーの比率は、上で示された比率より小さいこともあるが、それは、やはり約１５～約７５ｗｔ％および好ましくは約５０～約７０ｗｔ％の範囲内であるべきである。
【0044】
有効成分は、原則として、経口投与に適した任意の有効成分であってよく、薬学的有効成分が好ましい。本発明の文脈では、経口適用のために適当な薬学的有効成分は、例えば、昇圧剤のような、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、強心剤、利尿剤、抗高血圧剤、麻酔薬、神経筋遮断剤および性ホルモンである。特定の例は、アセトアミノフェン、アドレナリン、アルプラゾラム、アムロジピン、アナストロゾール、アポモルフィン、アリピプラゾール、アトルバスタチン、バクロフェン、ベンゾカイン、ベンゾカイン／メントール、ベンジダミン、ブプレノルフィン、ブプレノルフィン／ナロキソン、ブプレノルフィン／ナロキソン／セチリジン、セチリジン、クロロフェニラミン、クロミプラミン、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン／フェニレフリン、ジクロフェナク、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン／フェニレフリン、ドネゼピルドロナビノール、エピネフリン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェンタニル、グリメピリド、ＧＬＰ－１ペプチド、グラニセトロン、インスリン、インスリンナノ粒子、インスリン／ＧＬＰ－１ナノ粒子、ケトプロフェン、ケトチフェン、カフェイン、レボセチリジン、ロペラミド、ロラタジン、メクリジン、メチルフェニデート、ミダゾラム、ミロデナフィル、モンテルカスト、マルチメリック－００１、ナロキソン、ニコチン、ニトログリセリン、オランザピン、オロパタジン、オンタンセトロン、オキシブチニン、ペクチン、ペクチン／メントール、ペクチン／アスコルビン酸、ペディアＳＵＮＡＴ（アルテスネイトおよびアモジアキン）、ピロキシカム、フェニレフリン、プレドニゾロン、シュードエフェドリン、リスペリドン、リバスチグミン、リザトリプタン、セレギリン、センナグリコシド、シルデナフィルクエン酸塩、ソメチコン、スマトリプタン、タダラフィル、テストステロン、トリアムシノロンアセトニド、トリプタン、トリプカミド、ボグリボース、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩である。非薬学的有効成分として、本発明による投薬形態は、例えば、メントールのような口内衛生のための有効成分を含有することもできる。薬学的に有効成分は、種々の有効成分の混合物であってもよい。
【0045】
本発明による投薬形態は、すでに言及された水溶性ポリマーに加えて、第１および第２のフィルム層の構成要素および第１および第２のフィルム層との間の空洞に位置する有効成分として、さらなる成分、特に、色素、芳香物質、特に香味剤および／または香り物質、甘味剤、矯味剤、界面活性剤、エンハンサー、ｐＨ調節剤、保存剤および／または抗酸化剤を含む群から選択される補助剤を含有することができる。上記の補助剤は、一方または両方のフィルム層の構成要素であってもよく、および／または有効成分と一緒に２つのフィルム層の間の空洞中に導入されてもよい。
【0046】
香味剤、香り物質および芳香物質の添加は、個別でもまたは組み合わせでも、特に有利である。
【0047】
１種の矯味剤はイオン交換樹脂である。
【0048】
本発明による投薬形態で使用するために好ましいイオン交換樹脂は、水不溶性であり、イオン性であるかまたは適当なｐＨ値の条件下でイオン化される共有結合で結合した官能基を含有する薬理学的に不活性な有機または無機マトリックスからなる。有機マトリックスは、合成（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化されたスチレン、スルホン化されたジビニルベンゼンのポリマーまたはコポリマー）または部分的に合成（例えば、改変されたセルロースおよびデキストラン）することができる。マトリックスはイオン性基の添加により改変された無機物、例えば、シリカゲルであってもよい。
【0049】
共有結合で結合したイオン基は、強酸性（例えば、スルホン酸）、弱酸性（例えば、カルボン酸）、強塩基性（例えば、第四級アンモニウム）、弱塩基性（例えば、第一級アミン）または酸性および塩基性基の組み合わせであってもよい。一般的に、イオン交換クロマトグラフィーで使用するために適当な、および水の脱イオンのような用途に適当なこれらの型のイオン交換体が、本発明による投薬形態で使用するために適当である。
【0050】
イオン交換樹脂は、好ましくは、架橋したポリスチレンを主成分とする樹脂である。ポリスチレンは、ポリスチレンを架橋することができる二官能性化合物から選択される架橋剤で架橋される。架橋剤は、好ましくは、ジビニルまたはポリビニル化合物である。最も好ましいのは架橋剤ジビニルベンゼンである。
【0051】
一般的に、ポリスチレンは、全ポリスチレンに基づいて、約３～約２０％、好ましくは約４～約１６％、より好ましくは約６～約１０％、および最も好ましくは約８ｗｔ％の程度に架橋されていると好都合である。ポリスチレンは、知られた手段により架橋剤で架橋される。
【0052】
本発明の範囲内で矯味剤として特に適当なイオン交換樹脂は、１グラム当たり約６ミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）未満、および好ましくは約５．５ｍｅｑ／ｇ未満の交換容量を有する。
【0053】
イオン交換樹脂粒子のサイズは、好ましくは、約２０～約２００マイクロメートルの範囲内に入るべきである。完全に下限未満の粒子サイズは、異質の加工処理工程で取り扱いが困難である。上限を超える粒子サイズ、例えば、形状が球形で直径が約１０００マイクロメートルまでの市販のイオン交換樹脂は、液体の投薬形態で砂のようであり、乾燥水和のサイクルに晒されたときに破壊する強い傾向を有する。
【0054】
本発明において有用な代表的樹脂は、アンバーライトＩＲＰ－６９（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）およびＤｏｗ ＸＹＳ－４００１０．００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）を含む。両方とも、８％ジビニルベンゼンで架橋された、イオン交換容量が約４．５～５．５ｍｅｑ／ｇ乾燥樹脂（Ｈ±形態）のスルホン化されたポリスチレンポリマーである。それらの主な相違は、それらの物理的形態である。アンバーライトＩＲＰ－６９は、アンバーライトＩＲＰ－１２０の上の、表面積の大きい球を粉砕することにより製造された、サイズ範囲が４７～１４９マイクロメートルの不規則な形状の粒子を含む。Ｄｏｗ ＸＹＳ４００１０．００という製品は、サイズ範囲が４５～１５０マイクロメートルの球形粒子を含む。別の有用な交換樹脂、Ｄｏｗ ＸＹＳ－４００１３．００は、８％のジビニルベンゼンで架橋されて、第四級アンモニウム基で官能化されたポリスチレンからなるポリマーである。その交換容量は、通常、約３～４ｍｅｑ／ｇ乾燥樹脂の範囲内である。別の適当な樹脂は、アンバーライトＩＲＰ－６４である。
【0055】
矯味剤は、第１および／または第２のフィルム層の構成要素として存在することもできるが、上で示したように、本発明による投薬形態の空洞中に導入することもできる。矯味剤がイオン交換樹脂であれば、これは、有効成分が、イオン交換樹脂の存在下で溶解されている場合にのみ効果的であることが注意されるべきである。それ故、例えば、イオン交換樹脂が、第１のまたは第２のフィルム層の構成要素として剤形化されている剤形で、矯味効果を達成することは可能でないが、有効成分は、本発明による投薬形態の空洞中に導入される。矯味剤としてのイオン交換樹脂は、それ故、本発明による投薬形態の有効成分と同じ構成要素中で剤形化されるべきであり、有効成分は便宜上イオン結合によりイオン交換樹脂に結合される。
【0056】
本発明による投薬形態が矯味剤を含有する場合、矯味剤は、フィルム層の１つまたはそれ以上中に、または、多層フィルム構造の場合には、フィルムの１つまたはそれ以上の外側層中に、組み込まれることが可能である。このことは、例えば、有効成分の放出と比較して外側ポリマー層からの矯味剤の早い放出を可能にするので、例えば、有効成分が放出される前に、本発明による投薬形態内の苦い味の有効成分に対して、味受容体が、すでに封止されていることが可能になる。
【0057】
それに加えて、第１および／または第２のフィルム層は、投薬形態の空洞中に導入されている少なくとも１種の顔料または光に敏感な有効成分をＵＶ光に対して保護するＵＶ吸収剤を含有することもできる。それに加えて、第１および／または第２のフィルム層が１種またはそれ以上の色素、香味剤または甘味剤を含有すれば、それは好都合である。
【0058】
すでに上で言及したように、第１のフィルム層および／または第２のフィルム層は、補助剤に加えて、それらの柔軟性または他の物理的性質を最適化する、少なくとも１種の可塑剤および／または１種の湿潤剤のような、他の構成要素も含有することができる。本発明の文脈では、好ましい可塑剤および／または湿潤剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸エステルを含む群から選択される。
【0059】
それに加えて、第１のフィルム層および／または第２のフィルム層は、発泡体として具体化することができる；すなわち、空気、窒素またはＣＯ２、または別のガスのような導入されたガスを含有することもできる。
【0060】
上で示されたように、本発明による投薬形態において、第１のフィルム層および第２のフィルム層は１つまたはそれ以上の層で形成されており、第１のフィルム層および／または第２のフィルム層は、例えば、組成物を重なった層で適用することにより、同じ組成物の数層で、第１のフィルム層または第２のフィルム層を製造することにより構築されることも可能である。他方では、例えば、顔料またはＵＶ吸収剤を第１のフィルム層または第２のフィルム層の層中に導入して、顔料またはＵＶ吸収剤を含まない組成物を重層するかまたは底層にすることにより、層の組成が異なることもある。
【0061】
多層構造物では、１つまたはそれ以上の層が発泡体として具体化されることもあり、すなわち、空気、窒素またはＣＯ２、または別のガスのような導入されたガスを含有することもできる。
【0062】
さらに、本発明による投薬形態は、２つの空間的に分離された空洞を有するような様式でデザインされることも可能である。したがって、例えば、第１のフィルム層が、第２のフィルム層に、その表面の領域における追加の密封により接続されることも可能である。このようにして、同じかまたは異なる充填を有する２つ以上の空洞が、フィルム層間に形成されること可能である。
【0063】
これは、そのままでは貯蔵に安定でないが、粘膜適合性であるベース（base）が有効成分として使用され、一方、有効成分の塩が改善された貯蔵安定性を有するが、粘膜適合性でない場合に、特に有利である。この場合には、有効成分の塩を、本発明による投薬形態の第１の空洞中に導入して、補助のベースを本発明による投薬形態の第２の空洞中に導入することが可能であり、そこで、投薬形態を口腔中に導入すると、有効成分の補助ベースおよび塩が放出されて、その結果、貯蔵に安定でないが粘膜適合性である有効成分のベースが形成されることが可能である。それらの表面の領域における第１および第２のフィルム層の接続は、使用前に投薬形態を揉むことにより分離される継ぎ目を剥離することによっても行われ、そのようにして、第１の空洞の充填物と第２の空洞の充填物とを混合することが可能になる。
【0064】
それに加えて、本発明による投薬形態の２つのフィルム層間の体積を増大させるために、第１のフィルム層および／または第２のフィルム層が非平面的形態を有することが可能である。この目的のために、第１のフィルム層または第２のフィルム層は、好ましくは、熱形成されて、同じ底面の面積でより大きい充填体積を得ることができる。
【0065】
さらに、本発明による投薬形態は、空洞中に導入された有効成分を含有するだけでなく、フィルム層中に導入された有効成分を含有することも可能である。最終的に、空洞中に導入される有効成分は、種々の改変で、例えば、混合された速度の有効成分の放出を生じさせる目的で、ある一部分を直接放出する形態で導入して、一方、別の部分は顆粒化された形態でまたは遅延放出の形態で導入することが可能である。
【0066】
本発明による投薬形態は、有効成分を、バッカル、歯肉または舌下投与を含む経口投与、または口蓋投与のために特に適当である。
【0067】
最終的に、本発明の別の態様は、上に記載された型の投薬形態を製造する方法に関し、該方法は、以下の：
ａ） 第１および第２のフィルム層を重ねて配置する工程、
ｂ） 少なくとも１つのポーチが第１のフィルム層と第２のフィルム層との間に形成されるように、第１のフィルム層を第２のフィルム層に固定する工程、
ｃ） 必要であれば、ｂ）で得られたフィルム二重層を切って、個々のポーチを得る工程、
ｄ） 少なくとも１つのポーチを有効成分で満たす工程、および
ｅ） ポーチ（単数または複数）を閉じる工程
を含む。
ａ） 第１および第２のフィルム層を重ねて配置する工程、
ｂ） 少なくとも１つのポーチが第１のフィルム層と第２のフィルム層との間に形成されるように、第１のフィルム層を第２のフィルム層に固定する工程、
ｃ） 必要であれば、ｂ）で得られたフィルム二重層を切って、個々のポーチを得る工程、
ｄ） 少なくとも１つのポーチを有効成分で満たす工程、および
ｅ） ポーチ（単数または複数）を閉じる工程
を含む。
【0068】
工程ｂ）で固定することおよび／またはポーチを閉じること（工程ｅで）は、好ましくは、この方法の範囲内で付着または密封することにより達成される。
【0069】
工程ａ）で第１のフィルム層および第２のフィルム層を重ねて配置することは、２つの個々のフィルムを重ねて配置することによるか、または１つのフィルムをその中央で折りたたみ、２つのフィルム層を重ねて配置して、それらを１つの縁で接続して形成することによるかのいずれかで行うことができる。
【0070】
以下において、本発明を、若干の例によりさらに子細に例示することにするが、しかしながら、それらは、本出願の保護の範囲に対する限定と解釈されるべきではない。
【実施例1】
【0071】
表１に示された組成のポリマーフィルムを製剤し、表１に示された充填物を供給した。この目的のために、コーティングボックスを利用して、種々のポリマーフィルムをリストに挙げられた成分の溶液で最初にコートして、それを乾燥してフィルムにした。その後、対応するフィルム片を打ち抜いて、表１に示した寸法で折りたたみにより、二重層を作った。次に、このように製造された二重層を、次にフィルムの２つの縁で一緒にして加熱密封してポーチを作った。次に充填物を満たして、生じたポーチも開いた縁で加熱密封した。
【0072】
【表1】
【実施例2】
【0073】
デキストロメトルファンを含有する以下の投薬形態は、実施例１に記載された方法と同じ方法で製造した。これらの投薬形態の組成を下の表２に示した。
【0074】
【表2】
【符号の説明】
【0075】
１ ２つのフィルム層が相互に接続される縁領域
２ 有効成分で満たされた空洞
２ 有効成分で満たされた空洞
【図1】