(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-03-08
(45)【発行日】2023-03-16
(54)【発明の名称】抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータペプチド抗体およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230309BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230309BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230309BHJP
A61K 31/542 20060101ALN20230309BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230309BHJP
A61P 25/00 20060101ALN20230309BHJP
A61K 45/00 20060101ALN20230309BHJP
C07K 16/18 20060101ALN20230309BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P43/00 111
A61P25/28
A61K31/542
C12N15/13
A61P25/00
A61K39/395 D
A61K45/00
A61P43/00 121
C07K16/18
【請求項の数】
18
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2020201050
(22)【出願日】2020-12-03
(62)【分割の表示】P 2018567740の分割
【原出願日】2017-06-23
(65)【公開番号】P2021059546
(43)【公開日】2021-04-15
【審査請求日】2020-12-25
(31)【優先権主張番号】62/357,579
(32)【優先日】2016-07-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100157956
【弁理士】
【氏名又は名称】稲井 史生
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(72)【発明者】
【氏名】ロナルド・ブラッドリー・ディマットス
(72)【発明者】
【氏名】マイケル・カール・イリザリー
【審査官】長谷川 茜
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１３－５３６１９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／１７５７６９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／０４３９９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１５／１９１８２５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１２／０２１４７５（ＷＯ，Ａ２）
【文献】Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions [online]，2016年06月20日，Vol.2, No.3，pp.169-176
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アルツハイマー病（ＡＤ）の治療を必要とするヒト患者におけるアルツハイマー病の治療のための医薬であって、医薬は、１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含み、患者に６ヶ月以下の期間にわたって３～５回静脈内投与され、抗体が、配列番号２８の軽鎖および配列番号２９の重鎖を有する、医薬。
【請求項2】
患者が、前臨床的ＡＤ、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤに罹患している、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
患者が、前臨床的ＡＤに罹患している、請求項２に記載の医薬。
【請求項4】
患者が、前駆的ＡＤに罹患している、請求項２に記載の医薬。
【請求項5】
患者が、１つまたは２つのＡＰＯＥ ｅ４対立遺伝子を保有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項6】
患者に３回投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項7】
患者に４回投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項8】
患者に５回投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項9】
毎月１回投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項10】
４週間に１回投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項11】
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、患者の脳におけるＡβ沈着物の減少を引き起こす、請求項１に記載の医薬。
【請求項12】
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、患者における認知低下の遅延を引き起こす、請求項１に記載の医薬。
【請求項13】
患者の脳におけるＡβ沈着物が、治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、請求項１に記載の医薬。
【請求項14】
患者の脳におけるＡβ沈着物の４０～５０％平均減少が、治療後６ヶ月にわたり達成される、請求項１に記載の医薬。
【請求項15】
患者の脳におけるＡβ沈着物の減少が、治療後２～１０年の期間維持される、請求項１に記載の医薬。
【請求項16】
患者の脳におけるＡβ沈着物の減少が、治療後３～５年の期間維持される、請求項１５に記載の医薬。
【請求項17】
患者の脳におけるＡβ沈着物の減少が、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の最後の用量後少なくとも１８ヶ月の期間維持される、請求項１に記載の医薬。
【請求項18】
患者が、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与の際、脳血管原性浮腫または微小出血に罹患しない、請求項１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での疾患の治療に関し、疾患は、患者におけるアミロイドベータ（Ａβ）の沈着を特徴とする。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、および脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）を含む、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での短期間導入治療に関する。
【0002】
ヒト患者の斑において見られる沈着物は、Ａβペプチドの不均一混合物からなる。Ｎ３ｐＥ Ａβ、Ａβ ｐＥ３－４２、またはＡβＰ３－４２とも呼ばれるＮ３ｐＧｌｕ Ａβは、Ａβペプチドの切断形態であり、斑においてのみ見られる。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβは、ヒトＡβのＮ末端における最初の２つのアミノ酸残基を欠失しており、第３のアミノ酸位置におけるグルタミン酸から誘導されたピログルタミン酸塩を有する。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβペプチドが脳において沈着したＡβの微量成分であるが、研究により、Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβペプチドが侵襲性凝集特性を有し、沈着カスケードにおいて早期に蓄積することが実証されている。
【0003】
Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβに対する抗体は、当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第８，６７９，４９８号は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体およびアルツハイマー病のような疾患を抗体で治療する方法を開示している。沈着物中に見られるＮ３ｐＧｌｕ Ａβを含むＡβに対する抗体の長期慢性投与による受動免疫化は、様々な動物モデルにおいてＡβ凝集物を破壊し、脳における斑のクリアランスを促進することが示されている。しかしながら、ヒトでは、Ａβ抗体の長期慢性投与は、血管原性浮腫および脳溝滲出液（ＡＲＩＡ－Ｅ）、ならびに微小出血およびヘモジデリン沈着物（ＡＲＩＡ－Ｈ）、ならびに注射部位反応および免疫原性のリスクを示唆するアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を含む有害事象を引き起こしている。Ｐｉａｚｚａ ａｎｄ Ｗｉｎｂｌａｄ，“Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ （ＡＲＩＡ） ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｎｅｅｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ？”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，５２（２０１６）４１７－４２０を参照されたい。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、長期慢性投与に関連する問題を克服する。出願人らは、比較的高用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での短期導入治療が、Ａβ沈着物を有する患者の脳における斑の顕著なクリアランスを促進し、このクリアランスが驚くべきことに長期間維持されることを見出した。短期導入治療は、１回用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ抗体、６ヶ月の期間の隔週用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、または６ヶ月以下の期間の月１回用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含むことができる。Ａβに対する抗体の長期慢性投与によって引き起こされる有害事象を減少させることに加えて、短期導入治療の追加の利点には、患者コンプライアンスの改善、注射部位反応および免疫原性のリスクの減少、顕著な治療コストの削減、ならびに患者および介護者の生活の混乱の減少が含まれる。
【0005】
このようなものとして、本発明は、Ａβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、アミロイド沈着物について陽性の患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、Ａβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、アミロイド沈着物について陽性の患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、本発明は、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、アミロイド沈着物について陽性の患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。別のより好ましい実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0006】
あるいは、本発明は、Ａβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、アミロイド沈着物について陽性の患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体に続いて任意で１０～６０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１～１２回の別々の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの６回の別々の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。あるいは、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１２回の別々の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される６または１２の別々の用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、６ヶ月にわたり患者に投与される２０ｍｇ／ｋｇの６回の別々の用量）である。別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、６または１２回の別々の用量は、用量当たり１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい実施形態では、６回の別々の用量は、１ヶ月の間隔で分離され、１２回の別々の用量は、２週間の間隔で分離される。好ましい実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0007】
ある実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防するための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週（２週間毎）、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。別のより好ましい実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0008】
別の実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において前臨床的ＡＤ、前駆的ＡＤ（Ａβ関連軽度認知障害、ＭＣＩ、またはＡＤによるＭＣＩと呼ばれる場合もある）、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、および重度ＡＤを治療または予防する方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において前臨床的ＡＤ、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、および重度ＡＤを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において前臨床的ＡＤ、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、および重度ＡＤを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において前臨床的ＡＤ、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、および重度ＡＤを治療または予防する方法であって、２週間毎に、１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において前臨床的ＡＤ、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、および重度ＡＤを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。前臨床的ＡＤ、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、および重度ＡＤを治療または予防するための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週（２週間毎）、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。別のより好ましい実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0009】
別の実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知低下を遅らせる方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知低下を遅らせる方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１ヶ月導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知低下を遅らせるための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。別のより好ましい実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0010】
別の実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における機能低下を遅らせる方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における機能低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における機能低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における機能低下を遅らせる方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における機能低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における機能低下を遅らせるための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0011】
別の実施形態では、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における脳Ａβアミロイド斑負荷を減少させる方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における脳Ａβアミロイド斑負荷を減少させる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における脳Ａβアミロイド斑負荷を減少させる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における脳Ａβアミロイド斑負荷を減少させる方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における脳Ａβアミロイド斑負荷を減少させる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。前臨床的または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における脳Ａβアミロイド斑負荷を減少させる方法のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0012】
別の実施形態では、本発明は、低レベルの脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβ１－４２および／または脳のＡβ沈着物を有する臨床的無症候性患者における記憶喪失または認知低下を予防する方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、低レベルの脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβ１－４２および／または脳のＡβ沈着物を有する臨床的無症候性患者における記憶喪失または認知低下を予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、本発明は、低レベルの脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβ１－４２および／または脳のＡβ沈着物を有する臨床的無症候性患者における記憶喪失または認知低下を予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、低レベルの脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβ１－４２および／または脳のＡβ沈着物を有する臨床的無症候性患者における記憶喪失または認知低下を予防する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、低レベルの脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβ１－４２および／または脳のＡβ沈着物を有する臨床的無症候性患者における記憶喪失または認知低下を予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。低レベルの脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβ１－４２および／または脳のＡβ沈着物を有する臨床的無症候性患者における記憶喪失または認知低下を予防する方法のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0013】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者を治療する方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者を治療する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含む、方法を提供する。本発明では、「アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者」は、ＰＳＥＮ１ Ｅ２８０Ａアルツハイマー病因遺伝子突然変異（Ｐａｉｓａ突然変異）、常染色体優性アルツハイマー病を引き起こすか、または上記患者に本発明の薬学的組成物を投与することを含む、１つまたは２つのＡＰＯＥ ｅ４対立遺伝子を保有することによりＡＤを発症するリスクがより高い、遺伝子突然変異を有することが知られる患者を含む。アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者を治療する方法のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0014】
さらなる実施形態では、本発明は、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。具体的には、本発明は、Ａβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。より具体的には、本発明は、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0015】
ある実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。より具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。好ましい本発明のある実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0016】
ある実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知および／または機能低下を遅らせる方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。具体的には、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知および／または機能低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。より具体的には、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知および／または機能低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知および／または機能低下を遅らせることであって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、遅らせることを提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知および／または機能低下を遅らせる方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0017】
ある実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体で６ヶ月以下の期間治療する方法であって、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少し、減少した状態で治療後２～１０年の期間維持される、方法を提供する。より好ましくは、２～５年間。さらにより好ましくは、５～１０年間。具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少し、減少した状態で治療後２～１０年の期間維持される、方法を提供する。より好ましくは、２～５年間。さらにより好ましくは、５～１０年間。より具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、減少した状態で治療後１～１０年の期間維持される、方法を提供する。より好ましくは、２～５年間。さらにより好ましくは、５～１０年間。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少し、減少した状態で治療後２～１０年の期間維持される、方法を提供する。より好ましくは、２～５年間。さらにより好ましくは、５～１０年間。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少し、減少した状態で治療後２～１０年の期間維持される、方法を提供する。より好ましくは、２～５年間。さらにより好ましくは、５～１０年間。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0018】
本発明はまた、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、続いて導入治療の完了後１２、３、５、または１０年毎に維持用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。具体的には、本発明は、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、アミロイド沈着物について陽性の患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、続いて導入治療の完了後１、２、３、５、または１０年毎に維持用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、続いて導入治療の完了後１、２、３、５、または１０年毎に維持用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者の脳におけるＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、続いて導入治療の完了後１、２、３、５、または１０年毎に維持用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。１つの特定の実施形態では、維持用量のＡβ抗体は、１年毎に与えられる。別の特定の実施形態では、維持用量のＡβ抗体は、２年毎に与えられる。別の特定の実施形態では、維持用量のＡβ抗体は、３年毎に与えられる。別の特定の実施形態では、維持用量のＡβ抗体は、５年毎に与えられる。別の特定の実施形態では、維持用量のＡβ抗体は、１０年毎に与えられる。別の特定の実施形態では、維持用量のＡβ抗体は、２～５年毎に与えられる。別の特定の実施形態では、維持用量のＡβ抗体は、５～１０年毎に与えられる。本発明のある実施形態では、導入および維持用量に同じ抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が使用される。本発明の別の実施形態では、導入および維持用量に異なる抗Ｎ３ｐＧｌｕ抗体が使用される。より具体的な発明のある実施形態では、導入および維持用量で投与される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0019】
ある実施形態では、本発明はまた、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、有効量のＢＡＣＥ阻害剤との同時、別々、または連続併用で投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を有効量のＢＡＣＥ阻害剤との同時、別々、または連続併用で投与することを含む、方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、有効量のＢＡＣＥ阻害剤との同時、別々、または連続併用で投与することを含む、方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、有効量のＢＡＣＥ阻害剤との同時、別々、または連続併用で投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。
【0020】
本発明のより具体的な実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択され、ＢＡＣＥ阻害剤は、
ａ）式
の化合物であって、
化合物名Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩、
ｂ）Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、
ｃ）２ Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４ａ，５，６，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ（４Ｈ）－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、および
ｄ）式
の化合物であって、
化合物名Ｎ－［３－［（５Ｒ）－３－アミノ－５，６－ジヒドロ－２，５－ジメチル－１，１－ジオキシド－２Ｈ－１，２，４－チアジアジン－５－イル］－４－フルオロフェニル］－５－フルオロ－２－ピリジンカルボキサミドもしくは一般名ベルベセスタットでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ａ）式
【化1】
化合物名Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩、
ｂ）Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、
ｃ）２ Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４ａ，５，６，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ（４Ｈ）－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、および
ｄ）式
【化2】
化合物名Ｎ－［３－［（５Ｒ）－３－アミノ－５，６－ジヒドロ－２，５－ジメチル－１，１－ジオキシド－２Ｈ－１，２，４－チアジアジン－５－イル］－４－フルオロフェニル］－５－フルオロ－２－ピリジンカルボキサミドもしくは一般名ベルベセスタットでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0021】
本発明の別のより具体的な実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくはＢ１２Ｌであり、ＢＡＣＥ阻害剤は、
ａ）式
の化合物であって、
化合物名Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩、
ｂ）Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、
ｃ）２ Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４ａ，５，６，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ（４Ｈ）－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、
ｄ）式
の化合物であって、
化合物名Ｎ－［３－［（５Ｒ）－３－アミノ－５，６－ジヒドロ－２，５－ジメチル－１，１－ジオキシド－２Ｈ－１，２，４－チアジアジン－５－イル］－４－フルオロフェニル］－５－フルオロ－２－ピリジンカルボキサミドもしくは一般名ベルベセスタットでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ａ）式
【化3】
化合物名Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩、
ｂ）Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、
ｃ）２ Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４ａ，５，６，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ（４Ｈ）－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、
ｄ）式
【化4】
化合物名Ｎ－［３－［（５Ｒ）－３－アミノ－５，６－ジヒドロ－２，５－ジメチル－１，１－ジオキシド－２Ｈ－１，２，４－チアジアジン－５－イル］－４－フルオロフェニル］－５－フルオロ－２－ピリジンカルボキサミドもしくは一般名ベルベセスタットでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0022】
ある実施形態では、本発明はまた、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、有効量のＡβ抗体との同時、別々、または連続併用で投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、本発明はまた、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、有効量のＡβ抗体との同時、別々、または連続併用で投与することを含み、Ａβ抗体が、
Ａ）配列番号６５のＬＣおよび配列番号６６のＨＣ（ソラネズマブ）、
Ｂ）配列番号６１のＬＣおよび配列番号６２のＨＣ（クレネズマブ）、
Ｃ）配列番号５７のＬＣおよび配列番号５８のＨＣ（アデュカヌマブ）、
Ｄ）配列番号６３のＬＣおよび配列番号６４のＨＣ（ＢＡＮ２４０１）、ならびに
Ｅ）配列番号５９のＬＣおよび配列番号６０のＨＣ（ガンテネルマブ）からなる群から選択されるアミノ酸軽鎖（ＬＣ）およびアミノ酸重鎖（ＨＣ）を含む、方法を提供する。
Ａ）配列番号６５のＬＣおよび配列番号６６のＨＣ（ソラネズマブ）、
Ｂ）配列番号６１のＬＣおよび配列番号６２のＨＣ（クレネズマブ）、
Ｃ）配列番号５７のＬＣおよび配列番号５８のＨＣ（アデュカヌマブ）、
Ｄ）配列番号６３のＬＣおよび配列番号６４のＨＣ（ＢＡＮ２４０１）、ならびに
Ｅ）配列番号５９のＬＣおよび配列番号６０のＨＣ（ガンテネルマブ）からなる群から選択されるアミノ酸軽鎖（ＬＣ）およびアミノ酸重鎖（ＨＣ）を含む、方法を提供する。
【0023】
本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0024】
ある実施形態では、本発明はまた、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、有効量の２０ｋＤペグ化抗Ａβ Ｆａｂ抗体との同時、別々、または連続併用で投与することを含み、抗Ａβ Ｆａｂが、配列番号５５のアミノ酸軽鎖可変領域および配列番号５６のアミノ酸重鎖可変領域を含む、方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0025】
別の実施形態では、本発明はまた、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間、有効量のアルツハイマー病を治療する対症療法剤との同時、別々、または連続併用で投与することを含む、方法を提供する。対症療法剤は、コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）および／または部分Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストから選択することができる。好ましい実施形態では、薬剤は、ＣｈＥＩである。別の好ましい実施形態では、薬剤は、ＮＭＤＡアンタゴニストまたはＣｈＥＩおよびＮＭＤＡアンタゴニストを含む併用薬である。本発明のより好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替のより好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、好ましくは表１から選択される。
【0026】
別の実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの用量で６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１ヶ月毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡの治療または予防における使用のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0027】
別の実施形態では、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの用量で６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。具体的には、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１ヶ月毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療における使用のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0028】
別の実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知または機能低下の予防または遅延における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの用量で６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知低下の予防または遅延における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症、中等度ＡＤまたは重度ＡＤから選択される病態と診断された患者における認知低下の予防または遅延における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知低下の予防または遅延における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１ヶ月毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知低下の予防または遅延における使用のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0029】
別の実施形態では、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者の脳におけるＡβアミロイド斑負荷の減少における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの用量で６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。具体的には、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者の脳におけるＡβアミロイド斑負荷の減少における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者の脳におけるＡβアミロイド斑負荷の減少における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者の脳におけるＡβアミロイド斑負荷の減少における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１ヶ月毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者の脳におけるＡβアミロイド斑負荷の減少における使用のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0030】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる臨床的無症候性患者の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの用量で６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。具体的には、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に２週間毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者の治療における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、患者に１ヶ月毎に１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量として６ヶ月以下の期間投与される、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を提供する。アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者の治療における使用のための本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0031】
別の実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に２週間毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症の治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に１ヶ月毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0032】
別の実施形態では、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。具体的には、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に２週間毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、前駆的ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、または重度ＡＤの治療のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に１ヶ月毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0033】
別の実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知または機能低下の予防または遅延のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。具体的には、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知低下の予防または遅延のための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知低下の予防または遅延のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、２週間毎に患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される病態と診断された患者における認知低下の予防または遅延のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に１ヶ月毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0034】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者を治療するための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体で６ヶ月以下の期間投与される、使用を提供する。具体的には、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者を治療するための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者を治療する抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に２週間毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子突然変異を有することが知られる無症候性患者を治療する抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に１ヶ月毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む、使用を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0035】
別の実施形態では、本発明は、患者の脳におけるＡβ沈着物を減少させるための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含み、患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、使用を提供する。具体的には、本発明は、患者の脳におけるＡβ沈着物を減少させるための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含み、患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、患者の脳におけるＡβ沈着物を減少させるための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に２週間毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含み、患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、使用を提供する。別のより具体的な実施形態では、本発明は、患者の脳におけるＡβ沈着物を減少させるための薬剤の製造のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、薬剤が、患者に１ヶ月毎に６ヶ月以下の期間投与される１０～６０ｍｇ／ｋｇの導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含み、患者の脳におけるＡβ沈着物が、導入用量治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少する、使用を提供する。本発明の好ましい実施形態では、患者に投与される１回、隔週、および月１回導入用量は、２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは１５～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の好ましい実施形態では、患者に投与される１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。本発明の代替の好ましい実施形態では、患者に投与される隔週および月１回導入用量は、６ヶ月の期間１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１から選択される。
【0036】
本明細書で使用される場合、「抗Ｎ３ｐｇｌｕ Ａβ抗体」は、Ａβ１－４０またはＡβ１－４２に対してＮ３ｐＧｌｕ Ａβに優先的に結合する抗体を指す。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβの配列は、配列番号３１のアミノ酸配列である。特定の実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、表１に列挙されるアミノ酸配列を含む。より具体的には、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、そのＬＣＶＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含み、これらは、下記からなる群から選択される：
ａ）ＬＣＤＲ１は配列番号１７であり、ＬＣＤＲ２は配列番号１８であり、ＬＣＤＲ３は配列番号１９であり、ＨＣＤＲ１は配列番号２０であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号２３であり、
ｂ）ＬＣＤＲ１は配列番号１７であり、ＬＣＤＲ２は配列番号１８であり、ＬＣＤＲ３は配列番号１９であり、ＨＣＤＲ１は配列番号２１であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号２４であり、
ｃ）ＬＣＤＲ１は配列番号１７であり、ＬＣＤＲ２は配列番号１８であり、ＬＣＤＲ３は配列番号１９であり、ＨＣＤＲ１は配列番号３６であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号３７であり、
ｄ）ＬＣＤＲ１は配列番号４であり、ＬＣＤＲ２は配列番号６であり、ＬＣＤＲ３は配列番号７であり、ＨＣＤＲ１は配列番号１であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号３であり、
ｅ）ＬＣＤＲ１は配列番号４であり、ＬＣＤＲ２は配列番号５であり、ＬＣＤＲ３は配列番号７であり、ＨＣＤＲ１は配列番号１であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号３である。
ａ）ＬＣＤＲ１は配列番号１７であり、ＬＣＤＲ２は配列番号１８であり、ＬＣＤＲ３は配列番号１９であり、ＨＣＤＲ１は配列番号２０であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号２３であり、
ｂ）ＬＣＤＲ１は配列番号１７であり、ＬＣＤＲ２は配列番号１８であり、ＬＣＤＲ３は配列番号１９であり、ＨＣＤＲ１は配列番号２１であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号２４であり、
ｃ）ＬＣＤＲ１は配列番号１７であり、ＬＣＤＲ２は配列番号１８であり、ＬＣＤＲ３は配列番号１９であり、ＨＣＤＲ１は配列番号３６であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号３７であり、
ｄ）ＬＣＤＲ１は配列番号４であり、ＬＣＤＲ２は配列番号６であり、ＬＣＤＲ３は配列番号７であり、ＨＣＤＲ１は配列番号１であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号３であり、
ｅ）ＬＣＤＲ１は配列番号４であり、ＬＣＤＲ２は配列番号５であり、ＬＣＤＲ３は配列番号７であり、ＨＣＤＲ１は配列番号１であり、ＨＣＤＲ２は配列番号２であり、ＨＣＤＲ３は配列番号３である。
【0037】
他の実施形態では、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、そのＬＣＶＲおよびＨＣＶＲは、
ａ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲ、
ｂ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２７のＨＣＶＲ、
ｃ）配列番号３２のＬＣＶＲおよび配列番号３４のＨＣＶＲ、
ｄ）配列番号９のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲ、ならびに
ｅ）配列番号１０のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲからなる群から選択される。
ａ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲ、
ｂ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２７のＨＣＶＲ、
ｃ）配列番号３２のＬＣＶＲおよび配列番号３４のＨＣＶＲ、
ｄ）配列番号９のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲ、ならびに
ｅ）配列番号１０のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲからなる群から選択される。
【0038】
さらなる実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、そのＬＣおよびＨＣは、
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される。
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される。
【0039】
他の実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、２つの軽鎖（ＬＣ）および２つの重鎖（ＨＣ）を含み、各ＬＣおよび各ＨＣは、
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される。
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される。
【0040】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号１１の軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を有する抗体Ｉを含む。抗体Ｉは、それぞれ配列番号９および配列番号８の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をさらに有する。抗体ＩのＨＣＶＲは、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、および配列番号３のＨＣＤＲ３をさらに含む。抗体ＩのＬＣＶＲは、それぞれ配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３をさらに含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号１３および配列番号１１の軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を有する抗体ＩＩを含む。抗体ＩＩは、それぞれ配列番号１０および配列番号８の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をさらに有する。抗体ＩＩのＨＣＶＲは、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、および配列番号３のＨＣＤＲ３をさらに含む。抗体ＩＩのＬＣＶＲは、それぞれ配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３をさらに含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号２８および配列番号２９の軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を有するＢ１２Ｌを含む。Ｂ１２Ｌは、それぞれ配列番号２５および配列番号２６の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をさらに有する。Ｂ１２ＬのＨＣＶＲは、配列番号２０のＨＣＤＲ１、配列番号２２のＨＣＤＲ２、および配列番号２３のＨＣＤＲ３をさらに含む。Ｂ１２ＬのＬＣＶＲは、それぞれ配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、および配列番号１９のＬＣＤＲ３をさらに含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号２８および配列番号３０の軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を有するＲ１７Ｌを含む。Ｒ１７Ｌは、それぞれ配列番号２５および配列番号２７の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をさらに有する。Ｒ１７ＬのＨＣＶＲは、配列番号２１のＨＣＤＲ１、配列番号２２のＨＣＤＲ２、および配列番号２４のＨＣＤＲ３をさらに含む。Ｒ１７ＬのＬＣＶＲは、それぞれ配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、および配列番号１９のＬＣＤＲ３をさらに含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号３３および配列番号３５の軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を有するｈＥ８Ｌを含む。ｈＥ８Ｌは、それぞれ配列番号３２および配列番号３４の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をさらに有する。ｈＥ８ＬのＨＣＶＲは、配列番号３６のＨＣＤＲ１、配列番号２２のＨＣＤＲ２、および配列番号３７のＨＣＤＲ３をさらに含む。ｈＥ８ＬのＬＣＶＲは、それぞれ配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、および配列番号１９のＬＣＤＲ３をさらに含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号３９および４０の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体ＶＩを含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号４１および４２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体ＶＩＩを含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号４３および４４の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体ＶＩＩＩを含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号４５および４６の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体ＩＸを含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号４７および４８の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体Ｘを含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号４９および５０の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体ＸＩを含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号５１および５２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体ＸＩＩを含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号５３および５４の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する抗体ＸＩＩＩを含む。
【0053】
当業者であれば、本発明のある実施形態が、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、そのＬＣＶＲおよびＨＣＶＲが、
ａ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲ、
ｂ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２７のＨＣＶＲ、
ｃ）配列番号３２のＬＣＶＲおよび配列番号３４のＨＣＶＲ、
ｄ）配列番号９のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲ、ならびに
ｅ）配列番号１０のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲからなる群から選択される、方法を提供すると認識するであろう。
ａ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲ、
ｂ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２７のＨＣＶＲ、
ｃ）配列番号３２のＬＣＶＲおよび配列番号３４のＨＣＶＲ、
ｄ）配列番号９のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲ、ならびに
ｅ）配列番号１０のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲからなる群から選択される、方法を提供すると認識するであろう。
【0054】
好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲを含む。より好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、１回または隔週投与される。さらにより好ましくは、１回または隔週用量は、導入用量の投与の６ヶ月以内に患者の脳におけるＡβ沈着物の３５～１００％の減少をもたらす。
【0055】
別の特定の実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、そのＬＣおよびＨＣが、
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
【0056】
好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣを含む。より好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、１回または隔週投与される。さらにより好ましくは、１回または隔週用量は、導入用量の投与の６ヶ月以内に患者の脳におけるＡβ沈着物の３５～１００％の減少をもたらす。
【0057】
さらなる実施形態は、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、２つの軽鎖（ＬＣ）および２つの重鎖（ＨＣ）を含み、各ＬＣおよびＨＣが、
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
【0058】
好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、配列番号２８の２つのＬＣおよび配列番号２９のＨＣを含む。より好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、１回または隔週投与される。さらにより好ましくは、１回または隔週用量は、導入用量の投与の６ヶ月以内に患者の脳におけるＡβ沈着物の３５～１００％の減少をもたらす。
【0059】
本発明はまた、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、そのＬＣＶＲおよびＨＣＶＲが、
ａ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲ、
ｂ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２７のＨＣＶＲ、
ｃ）配列番号３２のＬＣＶＲおよび配列番号３４のＨＣＶＲ、
ｄ）配列番号９のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲ、ならびに
ｅ）配列番号１０のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲからなる群から選択される、方法を提供する。
ａ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲ、
ｂ）配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２７のＨＣＶＲ、
ｃ）配列番号３２のＬＣＶＲおよび配列番号３４のＨＣＶＲ、
ｄ）配列番号９のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲ、ならびに
ｅ）配列番号１０のＬＣＶＲおよび配列番号８のＨＣＶＲからなる群から選択される、方法を提供する。
【0060】
好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、配列番号２５のＬＣＶＲおよび配列番号２６のＨＣＶＲを含む。より好ましくは、患者に投与される１回、隔週（２週間毎）、および月１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、２０～４０ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、１回または隔週投与される。さらにより好ましくは、１回または隔週用量は、導入用量の投与の６ヶ月以内に患者の脳におけるＡβ沈着物の３５～１００％減少をもたらす。
【0061】
ある実施形態では、本発明は、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、そのＬＣおよびＨＣが、
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
【0062】
好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣを含む。より好ましくは、患者に投与される１回、隔週（２週間毎）、および月１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、２０～４０ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、１回または隔週投与される。さらにより好ましくは、１回または隔週用量は、導入用量の投与の６ヶ月以内に患者の脳におけるＡβ沈着物の３５～１００％の減少をもたらす。
【0063】
本発明はまた、アミロイド沈着物について陽性の患者において臨床的または前臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的ＣＡＡを治療または予防する方法であって、患者に１０～６０ｍｇ／ｋｇの１回、隔週、または月１回導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を６ヶ月以下の期間投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、２つの軽鎖（ＬＣ）および２つの重鎖（ＨＣ）を含み、各ＬＣおよびＨＣが、
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
ａ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号２９のＨＣ、
ｂ）配列番号２８のＬＣおよび配列番号３０のＨＣ、
ｃ）配列番号３３のＬＣおよび配列番号３５のＨＣ、
ｄ）配列番号１２のＬＣおよび配列番号１１のＨＣ、ならびに
ｅ）配列番号１３のＬＣおよび配列番号１１のＨＣからなる群から選択される、方法を提供する。
【0064】
好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、配列番号２８の２つのＬＣおよび配列番号２９の２つのＨＣを含む。より好ましくは、患者に投与される１回、隔週（２週間毎）、および月１回導入用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、２０～４０ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、導入用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、１回または隔週投与される。さらにより好ましくは、１回または隔週用量は、導入用量の投与の６ヶ月以内に患者の脳におけるＡβ沈着物の３５～１００％の減少をもたらす。
【0065】
当業者であれば、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、ならびに特異的抗体「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」、および「Ｒ１７Ｌ」が、２０１４年３月２５日に発行された米国特許第８，６７９，４９８Ｂ２号、表題「Ａｎｔｉ－Ｎ３ｐＧｌｕ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｂｅｔａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」（米国特許出願第１３／８１０，８９５号）に記載されるように、当業者によってそれらの抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。例えば、米国特許第８，６７９，４９８Ｂ２号の表１を参照されたい。これらの３つの抗体（例えば、「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」、および「Ｒ１７Ｌ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として使用され得る。当業者であれば、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、ならびに特異的抗体「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、および「抗体ＩＸ」が、ＷＯ２０１０／００９９８７Ａ２、表題「Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｓｓａｙ」に記載されるように、当業者によってそれらの抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これらの４つの抗体（例えば、「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、および「抗体ＩＸ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として使用され得る。
【0066】
当業者であれば、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、ならびに特異的抗体「抗体Ｘ」および「抗体ＸＩ」が、ＷＯ２０１１／１５１０７６Ａ２、表題「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａβ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」に記載されるように、当業者によってそれらの抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体Ｘ」および「抗体ＸＩ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として使用され得る。
【0067】
当業者であれば、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、ならびに特異的抗体「抗体ＸＩＩ」および「抗体ＸＩＩＩ」が、ＷＯ２０１２／１３６５５２Ａ１、表題「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｏ Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｅｄ Ａβ」に記載されるように、当業者によってそれらの抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体ＸＩＩ」および「抗体ＸＩＩＩ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として使用され得る。
【0068】
当業者であれば、「Ａβ抗体」、および特異的抗体「アデュカヌマブ」が、２０１４年６月１２日に公開されたＷＯ１４０８９５００Ａ１、表題「Ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｂｒａｉｎ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｌａｑｕｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉ－Ａβ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」に記載されるように、当業者によってその抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これは、本発明のＡβ抗体として使用され得る。
【0069】
当業者であれば、「Ａβ抗体」、および特異的抗体「ガンテネルマブ」が、２００７年６月２１日に公開されたＷＯ２００７／０６８４２９、表題「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｂｅｔａ ４ ｗｉｔｈ Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｒｅｇｉｏｎ」に記載されるように、当業者によってその抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これは、本発明のＡβ抗体として使用され得る。
【0070】
当業者であれば、「Ａβ抗体」、および特異的抗体「クレネズマブ」が、２０１５年８月１３日に公開された２０１５／１２０２８０Ａ１、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」に記載されるように、当業者によってその抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これは、本発明のＡβ抗体として使用され得る。
【0071】
当業者であれば、「Ａβ抗体」、および特異的抗体「ＢＡＮ ２４０１」が、２０１１年９月２７日に発行されたＵＳ８０２５８７８Ｂ２、表題「Ｐｒｏｔｏｆｉｂｒｉｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ」に記載されるように、当業者によってその抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これは、本発明のＡβ抗体として使用され得る。
【0072】
当業者であれば、「Ａβ抗体」、および特異的抗体「ソラネズマブ」が、２００７年３月２７日に発行された米国特許第７，１９５，７６１Ｂ２号、表題「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｈａｔ Ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ ＡＢｅｔａ Ｐｅｐｔｉｄｅ」に記載されるように、当業者によってその抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これは、本発明のＡβ抗体として使用され得る。
【0073】
当業者であれば、「Ａβ抗体」、および特異的抗体「抗体ＸＩＶ」が、２０１１年１１月２９日に発行された米国特許第８，０６６，９９９Ｂ１号、表題「Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ａβ ＦＡＢ」（米国特許出願第１２／５２１，３０９号）に記載されるように、当業者によってその抗体を作製および使用するための方法と共に特定および開示されることを理解および認識するであろう。これは、本発明のＡβ抗体として使用され得る。
【0074】
式：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＢＡＣＥ阻害剤として開示されており、２０１４年９月２３日に発行された米国特許第８，８４１，２９３Ｂ１号、表題「Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏｔｈｉａｚｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（米国特許出願第１４／１９５，８９７号）、特に実施例４、Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド参照、に記載されるように、当業者によって調製され得る。Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドのトシレート塩は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１４４２３に記載されるように、当業者によって調製され得る。Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドの結晶形は、ＷＯ２０１６／０４３９９６、表題「Ａ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ［３，４－Ｄ］［１，３］Ｔｈｉａｚｉｎｅ－Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｓ ＢＡＣＥ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」に記載されるように、当業者によって調製され得る。
【化5】
【0075】
式：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＢＡＣＥ阻害剤として開示されており、２０１４年５月２０日に発行された米国特許第８，７２９，０７１Ｂ１号、表題「Ｉｍｉｎｏｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ Ｄｉｏｘｉｄｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ａｓ ＢＡＣＥ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」に記載されるように、当業者によって調製され得る。Ｎ－［３－［（５Ｒ）－３－アミノ－５，６－ジヒドロ－２，５－ジメチル－１，１－ジオキシド－２Ｈ－１，２，４－チアジン－５－イル］－４－フルオロフェニル］－５－フルオロ－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形およびトシレート塩の結晶形、ベルベセスタットは、開示されており、ＷＯ２０１６／０５３７６７、表題「Ｎｏｖｅｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａ ＢＡＣＥ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」に記載されるように、当業者によって調製され得る。
【化6】
【0076】
加えて、本発明で使用される特定の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体のアミノ酸配列を以下の表１に提供する。
【0077】
【表1】
【0078】
「抗体Ｉ」、「抗体ＩＩ」、「抗体ＩＩＩ」、「抗体ＩＶ」、および「抗体Ｖ」に関して、このような抗体についての追加のアミノ酸配列を表２に提供する。
【0079】
【表2】
【0080】
本明細書で使用する場合、「抗体」とは、ジスルフィド結合によって相互に連結された、２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）を含む免疫グロブリン分子である。各ＬＣおよびＨＣのアミノ末端部分は、その中に含有される相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識を生じる可変領域を含む。ＣＤＲには、フレームワーク領域と呼ばれるより保存的な領域が散在している。本発明の抗体のＬＣＶＲおよびＨＣＶＲ領域内のＣＤＲドメインに対するアミノ酸の割り当ては、下記：Ｋａｂａｔ付番規則（Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２－９３（１９７１）、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１））、およびＮｏｒｔｈ付番規則（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６：２２８－２５６（２０１１））に基づく。上記方法に従って、本発明のＣＤＲを決定した（表２）。
【0081】
本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、κＬＣおよびＩｇＧ ＨＣを含む。特定の実施形態では、本発明の抗Ｎ３ｐｇｌｕ Ａβ抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである。
【0082】
本発明の抗体は、モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）である。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージディスプレイ技術、合成技術、例えば、ＣＤＲグラフティング、または当該技術分野で知られるこうしたもしくは他の技術の組み合わせによって産生することができる。本発明のモノクローナル抗体は、ヒトまたはヒト化である。ヒト化抗体は、非ヒト抗体由来のＣＤＲを取り囲む１つ以上のヒトフレームワーク領域（または実質的にヒトフレームワーク領域）を含有するように操作することができる。ヒトフレームワーク生殖系列配列は、そのウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒを介してＩｍｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＮＧＴ）から、またはＭａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ ＬｅｆｒａｎｃによるＴｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＦａｃｔｓＢｏｏｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ ２５ Ｐｒｅｓｓ，２００１，ＩＳＢＮ ０１２４４１３５１から入手することができる。ヒトまたはヒト化抗体を産生するための技法は、当該技術分野で周知である。本発明の別の実施形態では、抗体、または抗体をコードする核酸は、単離形態で提供される。本明細書で使用する場合、「単離」という用語は、天然では見出されない、かつ細胞環境において見出される他の高分子種を含まないか、または実質的に含まない、タンパク質、ペプチド、または核酸を指す。「実質的に含まない」とは、本明細書で使用する場合、対象のタンパク質、ペプチド、または核酸が、存在する高分子種の８０％超（モルベース）、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超を含むことを意味する。
【0083】
本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、薬学的組成物として投与される。本発明の抗体を含む薬学的組成物は、本明細書で説明される疾患もしくは障害のリスクがあるか、またはこれを呈する患者に、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内）によって投与され得る。皮下経路および静脈内経路が好ましい。
【0084】
「治療」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」という用語および類似語は、患者における既存の症状、病態、疾患、または障害の進行または重症度の抑制、遅延、または停止を含む。「患者」という用語は、ヒトを指す。
【0085】
「予防」という用語は、疾患の発症または進行を予防するための、無症候性患者または前臨床的アルツハイマー病を有する患者への本発明の抗体の予防投与を意味する。
【0086】
「Ａβの沈着を特徴とする疾患」または「Ａβ沈着物を特徴とする疾患」という用語は、相互互換的に使用されており、脳または脳血管系におけるＡβ沈着物により病理学的に特徴付けられる疾患を指す。これは、アルツハイマー病、ダウン症候群、および脳アミロイド血管症のような疾患を含む。アルツハイマー病の臨床的診断、病期分類、または進行は、当業者としての担当診断医または医療従事者によって、既知の技法を用いることにより、かつ結果を観察することにより容易に判定され得る。これは一般に、ある形態の脳斑イメージング、精神もしくは認知評価（例えば、臨床的認知症重症度判定尺度（ＣＤＲ－ＳＢ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、またはアルツハイマー病評価尺度－認知（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ））、または機能評価（例えば、アルツハイマー病共同研究－日常生活動作（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）を含む。認知および機能評価は、患者認知（例えば、認知低下）および機能（例えば、機能低下）の変化を判定するために使用することができる。本明細書で使用される「臨床的アルツハイマー病」とは、診断された病期のアルツハイマー病である。これは、前駆的アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病、および重度アルツハイマー病と診断された病態を含む。「前臨床的アルツハイマー病」という用語は、臨床的アルツハイマー病に先立つ病期であり、バイオマーカー（ＣＳＦ Ａβ４２レベルまたはアミロイドＰＥＴによる沈着脳斑など）の測定可能な変化が、臨床的アルツハイマー病へ進行するアルツハイマー病理を有する患者の最初期の徴候を示す。これは通常、記憶喪失および混乱のような症状が顕著となる前である。前臨床的アルツハイマー病には、発症前常染色体優性保有者ならびに１つまたは２つのＡＰＯＥ ｅ４対立遺伝子を保有することによりＡＤを発症するリスクがより高い患者も含まれる。
【0087】
脳斑イメージングを受けている患者について、患者は、放射性標識ＰＥＴ化合物でのアミロイドイメージングのような方法によって脳においてアミロイドが検出される場合、アミロイド沈着物について陽性である。１つのこのようなアミロイドＰＥＴイメージング化合物の例は、アミロイド斑に高い特異性で結合する、フロルベタピルＦ１８である。フロルベタピルＦ１８の化学式は、Ｃ２０Ｈ２５
１８ＦＮ２Ｏ３である。放射性標識ＰＥＴ化合物でのアミロイドイメージングを使用して、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物が導入治療後６ヶ月以内に３５～１００％減少するかを判定することができる。当業者であれば、（放射性標識ＰＥＴ化合物での）アミロイドイメージングから得られた標準取込み値比（ＳＵＶＲ）値を相関させて、治療前後の患者の脳におけるＡβ沈着物の減少％を計算することができる。ＳＵＶｒ値は標準センチロイド単位に変換することができ、１００はＡＤの平均値であり、０は若年対照の平均値であり、アミロイドＰＥＴトレーサー間の比較可能性をもたらし、センチロイド単位による減少の計算を可能にする（Ｋｌｕｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ，２０１５；１１：１－１５）。本明細書で使用する場合、「６ヶ月以下の期間」は、各月が２８～３１日を有する、満連続暦月で６ヶ月以下の期間を指す。少なくともこの期間には、単一投与で与えられる１回導入用量が含まれる。
【0088】
認知低下の軽減または減速は、臨床的認知症重症度判定尺度（ＣＤＲ－ＳＢ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、またはアルツハイマー病評価尺度－認知（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）のような認知評価によって測定することができる。機能低下の軽減または減速は、アルツハイマー病共同研究－日常生活動作（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）のような機能評価によって測定することができる。
【0089】
「導入用量」は、治療の６ヶ月以内にヒト患者の脳におけるＡβ沈着物の急激な減少を引き起こす抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量である。「１回」用量は、患者に１回投与される導入用量である。「１回」用量はまた、そのような用量が必要とされる場合に用量間で、２～１０年のような長期間に１回、患者に投与される用量であり得る。患者が２回以上の「１回」導入用量を必要とするかどうかは、既知の技法を使用することにより、かつ結果を観察することにより、診断医または医療従事者によって判定され得る。「隔週」用量は、２週間毎に患者に投与される用量である。
【0090】
「維持用量」は、導入用量治療後に患者に投与される用量である。維持用量は、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着物の減少を含む所望の治療応答を維持するために投与される抗体または薬物の量である。維持用量は、導入用量と比較して同じまたは低い量の抗体または薬物である用量であり得る。
【0091】
本明細書で使用する場合、「ｍｇ／ｋｇ」は、体重キログラムに基づいて患者に投与される抗体または薬物のミリグラム単位の量を意味する。１用量は、１回で与えられる。例えば、体重７０ｋｇの患者のための１０ｍｇ／ｋｇ用量の抗体は、単一投与で与えられる単一７００ｍｇ用量の抗体であろう。同様に、体重８０ｋｇの患者のための４０ｍｇ／ｋｇ用量の抗体は、単一投与で与えられる３２００ｍｇ用量の抗体であろう。
【0092】
本明細書で使用する場合、「と組み合わせて」という語句は、別の分子（ＢＡＣＥ阻害剤、対症療法剤、またはＡβ抗体のような「併用分子」）との、同時、もしくは任意の順序での連続、またはこれらのいずれかの組み合わせでの、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与を指す。２つの分子は、同じ薬学的組成物の一部としてまたは別個の薬学的組成物としてのいずれかで投与され得る。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、併用分子の投与前に、それと同時に、もしくはその後に、またはこれらのある組み合わせで投与され得る。併用分子が（例えば、標準的な治療経過中）反復間隔で投与される場合、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、併用分子の各投与前に、それと同時に、もしくはその後に、またはこれらのある組み合わせで、または併用分子での療法に関して異なる間隔で、または併用分子での治療経過前の、その間の任意の時点での、もしくはその後の単一もしくは一連の用量で投与され得る。当業者であれば、ＢＡＣＥ阻害剤が治療剤、好ましくはβ－セクレターゼ１酵素を阻害し、アミロイド斑の形成を防止し得る小分子を指すことを認識するであろう。ＢＡＣＥ阻害剤の例は、本明細書に開示される。
【0093】
本明細書で使用される「対症療法剤」は、アルツハイマー病の認知徴候を対症的に治療するために用いられる治療剤を指し、アルツハイマー病の進行にいかなる効果を有することも示していない。これらには、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが含まれる。ＡＤ症状の管理のために承認されたコリンエステラーゼ阻害剤には、ドネペジル（商品名Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（商標））、およびリバスチグミン（商品名ＥｘｅｌｏｎおよびＥｘｅｌｏｎ（商標）Ｐａｔｃｈ）が含まれる。メマンチン（ＮＡＭＥＤＡ（登録商標）としても知られている）は、承認されたＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。ＮＡＭＺＡＲＩＣ（登録商標）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの両方を含む配合剤である。
【0094】
以下の実施例およびアッセイは、本発明の抗体が、アルツハイマー病、ダウン症候群、およびＣＡＡのような、Ａβの沈着を特徴とする疾患を治療するために有用であることを実証している。しかしながら、以下の実施例が限定ではなく例証として記載されており、当業者によって様々な変更がなされ得ることは理解されるべきである。
【実施例】
【0095】
実施例１：老齢トランスジェニックマウスにおける単一用量有効性
老齢ＰＤＡＰＰトランスジェニックマウス（１８．５～２０月齢）において観察されたネズミサロゲートｍＥ８ｃ抗Ｎ３ｐＧｌｕ抗体（ＩｇＧ２ａ）（米国特許第８，６７９，４９８Ｂ１号）の単一用量縦効果。アルツハイマー病を有するヒトにおけるＡβ沈着率および条件を模倣するために、ビオチン化ｍＥ８ｃ抗体または同じアイソタイプのビオチン化対照抗体の単一腹腔内注射を受ける４日前から、マウスにＢＡＣＥ阻害剤ＬＹ２８１１３７６（０．０１５％）を含む穀物飼料を与え、試験期間中はこの飼料のままとする。飼料中のＢＡＣＥ阻害剤で治療された老齢ＰＤＡＰＰマウスにおいて実証された先立つ４ヶ月の試験は、４ヶ月間にわたって沈着したＡβに変化をもたらさないレベルのＢＡＣＥ阻害をもたらした（すなわち、さらなる沈着および沈着したＡβのクリアランスは起こらなかった）。動物は、ビオチン化ｍＥ８ｃ抗体（２０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）またはビオチン化対照抗体（１００ｍｇ／ｋｇ）の単一注射の４、８、１２、または１６週間後に犠死させる。トランスジェニックマウスの追加の対照群は、試験開始時（時間ゼロコホート）および４、８、１２、または１６週（年齢適合対照コホート）で犠死させる。海馬組織を酸尿素ゲルによって分析し、Ａβ１－４２を変性条件によって測定する。
老齢ＰＤＡＰＰトランスジェニックマウス（１８．５～２０月齢）において観察されたネズミサロゲートｍＥ８ｃ抗Ｎ３ｐＧｌｕ抗体（ＩｇＧ２ａ）（米国特許第８，６７９，４９８Ｂ１号）の単一用量縦効果。アルツハイマー病を有するヒトにおけるＡβ沈着率および条件を模倣するために、ビオチン化ｍＥ８ｃ抗体または同じアイソタイプのビオチン化対照抗体の単一腹腔内注射を受ける４日前から、マウスにＢＡＣＥ阻害剤ＬＹ２８１１３７６（０．０１５％）を含む穀物飼料を与え、試験期間中はこの飼料のままとする。飼料中のＢＡＣＥ阻害剤で治療された老齢ＰＤＡＰＰマウスにおいて実証された先立つ４ヶ月の試験は、４ヶ月間にわたって沈着したＡβに変化をもたらさないレベルのＢＡＣＥ阻害をもたらした（すなわち、さらなる沈着および沈着したＡβのクリアランスは起こらなかった）。動物は、ビオチン化ｍＥ８ｃ抗体（２０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）またはビオチン化対照抗体（１００ｍｇ／ｋｇ）の単一注射の４、８、１２、または１６週間後に犠死させる。トランスジェニックマウスの追加の対照群は、試験開始時（時間ゼロコホート）および４、８、１２、または１６週（年齢適合対照コホート）で犠死させる。海馬組織を酸尿素ゲルによって分析し、Ａβ１－４２を変性条件によって測定する。
【0096】
本質的に上記のような手順後、Ａβ１－４２のレベルには、時間ゼロコホートと比較して、４、８、１２、または１６週で注射されたアイソタイプ対照（年齢適合対照コホート）の間で有意差はなかった。このようなものとして、ビオチン化ｍＥ８ｃ抗体が注射された動物との比較のために、対照動物を１つの対照群にまとめた。２０ｍｇ／ｋｇのビオチン化ｍＥ８ｃ抗体の単一注射を受けたマウスは、対照動物と比較して、４週（－６％）、８週（－３２％、ダネットの多重比較、ｐ＝０．００９１）、１２週（－１７％）、および１６週（－１９％）で海馬Ａβ１－４２のレベルが減少した。１００ｍｇ／ｋｇのビオチン化ｍＥ８ｃ抗体の単一注射を受けた老齢ＰＤＡＰＰマウスは、対照動物と比較して、４週（－２３％）、８週（－２８％、ダネットの多重比較、ｐ＝０．０２５２）、１２週（－１４％）、および１６週（－１７％）で海馬Ａβ１－４２のレベルが減少した。
【0097】
実施例２：老齢トランスジェニックマウスにおける単一用量標的結合
単一用量のＮ３ｐＧｌｕ抗体後の沈着斑のインビボ標的結合を判定するために、実施例１に記載の単一用量抗体試験からの凍結脳半球を組織学的に分析して、単一用量の抗体の０、４、８、１２、および１６週間後に斑に結合した抗体を示す海馬の面積パーセントを決定する。
単一用量のＮ３ｐＧｌｕ抗体後の沈着斑のインビボ標的結合を判定するために、実施例１に記載の単一用量抗体試験からの凍結脳半球を組織学的に分析して、単一用量の抗体の０、４、８、１２、および１６週間後に斑に結合した抗体を示す海馬の面積パーセントを決定する。
【0098】
脳を切片化し、（結合したＮ３ｐＧｌｕ抗体を検出するための）抗ヒト抗体および（切片における沈着標的の総量を検出するための）３Ｄ６を有する姉妹切片に対して免疫組織化学を行う。Ｎ３ｐＧｌｕ抗体によって結合された面積パーセントは、切片における沈着標的の総量に対して正規化される。
【0099】
本質的に上記のような手順後、沈着Ａβによって覆われた総面積は、すべての群にわたって有意に異ならず、染色によって覆われた平均海馬面積は、２７～３９％で変動した。対照動物について、標的結合はほとんどまたは全く観察されなかった。有意な標的結合は、２０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ、２．８％（ｐ＜０．０００１）、１．９％（ｐ＜０．０００１）、１．１％（ｐ＝０．００３）、０．６％（ｐ＝０．０３２３）または１００ｍｇ／ｋｇ（それぞれ、５．５％（ｐ＜０．０００１）、４．０％（ｐ＜０．０００１）、２．６％（ｐ＜０．０００１）、１．５％（ｐ＝０．０００２）の単一用量のビオチン化ｍＥ８ｃ抗体の４、８、１２、および１６週間後に観察された。Ｄｕｎｎノンパラメトリック分析を用いてｐ値を決定した。ｍＥ８ｃ注射動物における標的結合の平均面積は、治療の４週間後に最も高く、平均標的結合は、その後の８、１２、および１６週間の時点で長手方向に減少した（２０ｍｇ／ｋｇのｍＥ８ｃ群についてそれぞれ１．９％、１．１％、０．６％、ならびに１００ｍｇ／ｋｇのｍＥ８ｃ群についてそれぞれ４．０％、２．６％、および１．５％）。高レベルの変動性に起因して、第１２週および第１６週（ｐ値＝０．０４６５、０．０４３２未調整Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）を除いた一致した時点について、２０および１００ｍｇ／ｋｇのｍＥ８ｃ単一用量が注射された動物の間に有意差は観察されなかった。
【0100】
実施例３：アルツハイマー病のための単一用量および複数用量、用量漸増臨床試験
ＡＤまたは軽度～中等度ＡＤに起因するＭＣＩを有する患者における第Ｉ相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、パラレル群、単一用量、続いて複数用量、用量漸増試験を実施して、ＬＹ３００２８１３（抗体ＩＩＩ）の単一および複数ＩＶ用量の安全性、忍容性、およびＰＫを評価した。ＡＤ患者は、単一漸増用量（ＳＡＤ）相に登録され、各々単一静脈内（ＩＶ）用量の抗体ＩＩＩ（０．１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの５つの投薬コホート）またはプラセボが投与され、続いて各用量レベルについて１２週間の追跡期間が設けられた。追跡期間後、同じ患者は複数漸増用量（ＭＡＤ）相（５コホート）に進み、ＩＶ用量の抗体ＩＩＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）またはプラセボが、初回用量に応じて１ヶ月あたり約１回、４用量まで投与された。この相は１２週間の追跡期間で終了した。
ＡＤまたは軽度～中等度ＡＤに起因するＭＣＩを有する患者における第Ｉ相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、パラレル群、単一用量、続いて複数用量、用量漸増試験を実施して、ＬＹ３００２８１３（抗体ＩＩＩ）の単一および複数ＩＶ用量の安全性、忍容性、およびＰＫを評価した。ＡＤ患者は、単一漸増用量（ＳＡＤ）相に登録され、各々単一静脈内（ＩＶ）用量の抗体ＩＩＩ（０．１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの５つの投薬コホート）またはプラセボが投与され、続いて各用量レベルについて１２週間の追跡期間が設けられた。追跡期間後、同じ患者は複数漸増用量（ＭＡＤ）相（５コホート）に進み、ＩＶ用量の抗体ＩＩＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）またはプラセボが、初回用量に応じて１ヶ月あたり約１回、４用量まで投与された。この相は１２週間の追跡期間で終了した。
【0101】
抗体ＩＩＩのＰＫを単一用量の８４日後まで評価した単一用量試験の結果は、平均終末消失半減期が０．１ｍｇ／ｋｇ～３．０ｍｇ／ｋｇの単一用量投与の約４日後であり、１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで約１０日（２４３時間）まで増加したことを示した。各用量レベルでの平均クリアランス値は、２６．３ｍＬ／時間（１０ｍｇ／ｋｇ）～３５．６ｍＬ／時間（１．０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であった。
【0102】
患者がＳＡＤ相で単一用量を受けた１２週間後に複数用量相に入った複数用量試験の結果は、抗体ＩＩＩ濃度が、最初の単一用量後よりも複数用量の抗体ＩＩＩ後に有意に低かったことを示した。他の用量レベルとは対照的に、１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、抗体ＩＩＩ濃度は一般に、単一用量投与後に観察されたものと類似した。ほとんどの患者は、用量レベル≦３ｍｇ／ｋｇでは、投薬の２８日後に検出限界を下回る血清抗体ＩＩＩ濃度を有した。１０ｍｇ／ｋｇを受けた患者は、投薬の２８日後に定量化可能な濃度を維持していた。
【0103】
ＡＤを有する患者の９０％超は、すべての用量群で最初の用量の３ヵ月後に治療誘発性抗薬物抗体（ＡＤＡ）を有し、力価は、ＭＡＤ相の終わりまでに増加し、最後の用量後３ヶ月持続する傾向があった。複数用量投与後の抗体ＩＩＩ濃度の急激な低下は、ＡＤＡの存在と少なくとも部分的に関連している可能性がある。治療群はまた、複数投薬時に注入関連反応の増加を経験した。
【0104】
フロルベタピル走査を、約７ヶ月離れた、ベースライン時および最後のＭＡＤ用量後に行った。参照領域としての小脳との全灰白質の標準取込み値比（ＳＵＶｒ）の変化を用量コホートにわたって比較し、ＳＵＶｒ値を標準センチロイド（ＣＬ）単位に変換した。この用量群では脳血管原性浮腫または微小出血合併症を伴わずに、６ヶ月にわたって３～５用量の１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＩＩＩを静脈内投与された６人の患者において（フロルベタピルＰＥＴイメージングによって評価される）脳アミロイドの有意な減少があった。４４ＣＬ単位の平均減少は、脳アミロイドの平均４０～５０％減少に相当する。
【0105】
３～５用量の１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの抗体ＩＩＩ（対２プラセボ）で治療された３人の対象からの延長追跡におけるフロルベタピル走査は、最後の用量の１８ヶ月後に持続性アミロイド除去を示した。データは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（抗体ＩＩＩなど）の短期（および場合によっては単一）用量がアミロイドの持続的な除去をもたらすのに十分であることを示す。脳アミロイドのクリアランスを維持するのに、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での長期投薬は必要ない。
【0106】
実施例４：アルツハイマー病のための単一用量および複数用量臨床試験
６ヶ月にわたる静脈内の３～５用量のＬＹ３００２８１３（抗体ＩＩＩ）１０ｍｇ／ｋｇ後に特定された有意な標的結合（フロルベタピルＰＥＴによるアミロイド減少）の結果として、異なる投薬レジメン（より高い、より頻繁な投薬での単一用量、短期「導入」投薬、および最大ＰＤ効果のための長期投薬）は、免疫原性および免疫安全性の問題を緩和し、持続的なアミロイド減少をもたらすことができることを確認するための、第１ｂ相試験が進行中である。ＡＤまたは軽度～中等度ＡＤに起因するＭＣＩを有する患者における第Ｉｂ相、二重盲検、コホート内無作為化、プラセボ対照、パラレル群、単一および複数用量試験を実施して、抗体ＩＩＩの単一および複数ＩＶ用量の安全性、忍容性、およびＰＫを評価する。この試験は、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ用量（それぞれコホート１、２、および３）、１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの２４週間にわたる２週間毎のＩＶ用量（それぞれコホート４および５）、および１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの最大７２週間にわたる４週間毎のＩＶ用量（それぞれコホート６および７）を含む、少なくとも７つのコホートで実施される。
６ヶ月にわたる静脈内の３～５用量のＬＹ３００２８１３（抗体ＩＩＩ）１０ｍｇ／ｋｇ後に特定された有意な標的結合（フロルベタピルＰＥＴによるアミロイド減少）の結果として、異なる投薬レジメン（より高い、より頻繁な投薬での単一用量、短期「導入」投薬、および最大ＰＤ効果のための長期投薬）は、免疫原性および免疫安全性の問題を緩和し、持続的なアミロイド減少をもたらすことができることを確認するための、第１ｂ相試験が進行中である。ＡＤまたは軽度～中等度ＡＤに起因するＭＣＩを有する患者における第Ｉｂ相、二重盲検、コホート内無作為化、プラセボ対照、パラレル群、単一および複数用量試験を実施して、抗体ＩＩＩの単一および複数ＩＶ用量の安全性、忍容性、およびＰＫを評価する。この試験は、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ用量（それぞれコホート１、２、および３）、１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの２４週間にわたる２週間毎のＩＶ用量（それぞれコホート４および５）、および１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの最大７２週間にわたる４週間毎のＩＶ用量（それぞれコホート６および７）を含む、少なくとも７つのコホートで実施される。
【0107】
主な標的結合結果は、ベースライン時ならびに治療開始の１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、および７２週間後に評価された定量的アミロイドＰＥＴイメージング（フロルベタピルＣＬ）によって測定される脳アミロイドの減少である。
【0108】
結果は、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および４０ｍｇ／ｋｇの単一用量ならびに１０ｍｇ／ｋｇの複数用量の抗体ＩＩＩが、１２週間でアミロイドを減少させることができること（フロルベタピルＰＥＴによる－１２～－３９ＣＬの範囲の現在までのコホートにおける平均減少）を実証する。１２週間を超えて追加の走査を行った患者では、アミロイドクリアランスは単一用量コホートで持続され、さらなるアミロイドクリアランスは複数用量コホートにおける投薬で観察される。
【0109】
実施例５：操作されたＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の発現および精製
本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、本質的に下記のように発現および精製され得る。ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡまたはＣＨＯのような適切な宿主細胞は、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比またはＨＣおよびＬＣの両方をコードする単一ベクター系を使用して抗体を分泌するための発現系で、一時的または安定のいずれかでトランスフェクトされる。抗体が分泌された清澄培地を、多くの一般的に使用される技法のいずれかを用いて精製する。例えば、培地は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）のような適合する緩衝液で平衡化したＰｒｏｔｅｉｎ ＡまたはＧ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラムに便利に適用され得る。カラムを洗浄して、非特異的結合成分を除去する。結合抗体は、例えば、ｐＨ勾配（０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．８～０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ２．５など）によって溶出する。抗体分画は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥなどによって検出し、次いでプールする。さらなる精製は、意図される使用に応じて、任意である。抗体は、一般的な技法を用いて濃縮および／または滅菌濾過され得る。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む、一般的な技法によって効率的に除去することができる。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９９％を超える。産生物は、－７０℃ですぐに凍結してもよく、または凍結乾燥してもよい。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体のアミノ酸配列を表１に提供する。
本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、本質的に下記のように発現および精製され得る。ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡまたはＣＨＯのような適切な宿主細胞は、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比またはＨＣおよびＬＣの両方をコードする単一ベクター系を使用して抗体を分泌するための発現系で、一時的または安定のいずれかでトランスフェクトされる。抗体が分泌された清澄培地を、多くの一般的に使用される技法のいずれかを用いて精製する。例えば、培地は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）のような適合する緩衝液で平衡化したＰｒｏｔｅｉｎ ＡまたはＧ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラムに便利に適用され得る。カラムを洗浄して、非特異的結合成分を除去する。結合抗体は、例えば、ｐＨ勾配（０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．８～０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ２．５など）によって溶出する。抗体分画は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥなどによって検出し、次いでプールする。さらなる精製は、意図される使用に応じて、任意である。抗体は、一般的な技法を用いて濃縮および／または滅菌濾過され得る。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む、一般的な技法によって効率的に除去することができる。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９９％を超える。産生物は、－７０℃ですぐに凍結してもよく、または凍結乾燥してもよい。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体のアミノ酸配列を表１に提供する。
【0110】
実施例６：結合親和性および速度
本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（抗体Ｉまたは抗体ＩＩ）のｐＥ３－４２ ＡβペプチドまたはＡβ１－４０ペプチドに対する結合親和性および速度は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）３０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して表面プラズモン共鳴によって測定される。結合親和性は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）ＣＭＳチップ上に固定化されたタンパク質Ａを介して抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を捕捉し、２倍連続希釈で１００ｎＭから開始して３．１２５ｎＭまでｐＥ３－４２ ＡβペプチドまたはＡβ１－４０ペプチドを流すことによって測定される。これらの実験は、ＨＢＳ－ＥＰ緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ１００６６９、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％界面活性剤Ｐ２０、ｐＨ７．４）中で、２５℃で行われる。
本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（抗体Ｉまたは抗体ＩＩ）のｐＥ３－４２ ＡβペプチドまたはＡβ１－４０ペプチドに対する結合親和性および速度は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）３０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して表面プラズモン共鳴によって測定される。結合親和性は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）ＣＭＳチップ上に固定化されたタンパク質Ａを介して抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を捕捉し、２倍連続希釈で１００ｎＭから開始して３．１２５ｎＭまでｐＥ３－４２ ＡβペプチドまたはＡβ１－４０ペプチドを流すことによって測定される。これらの実験は、ＨＢＳ－ＥＰ緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ１００６６９、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％界面活性剤Ｐ２０、ｐＨ７．４）中で、２５℃で行われる。
【0111】
各サイクルについて、抗体は、１０μＬ／分の流量での１０μｇ／ｍＬの濃度の抗体溶液の５μＬ注入により捕捉される。ペプチドは、５０μＬ／分での２５０μＬ注入により結合され、その後１０分間解離される。チップ表面は、１０μＬ／ｍＬの流量でのｐＨ１．５のグリシン緩衝液の５μＬ注入により再生される。データは、１：１Ｌａｎｇｍｉｕｒ結合モデルに当てはめ、ｋｏｎ、ｋｏｆｆを誘導し、ＫＤを計算する。本質的に上記のような手順後、以下のパラメータ（表３に示す）が観察された。
【0112】
【表3】
【0113】
実施例７：エクスビボ標的結合
固定化ＰＤＡＰＰ脳由来の脳切片におけるエクスビボ標的結合を判定するために、外因的に付加された本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（ｈＥ８Ｌ、Ｂ１２Ｌ、Ｒ１７Ｌ、抗体Ｉ、または抗体ＩＩ）で免疫組織化学的分析を行う。老齢ＰＤＡＰＰマウス（２５月齢）由来のクリオスタット連続冠状切片を、２０μｇ／ｍＬの本発明の例示のＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体とインキュベートする。ヒトＩｇＧに特異的な二次ＨＲＰ試薬を用い、沈着斑をＤＡＢ－Ｐｌｕｓ（ＤＡＫＯ）で可視化する。ビオチン化ネズミ３Ｄ６抗体、続いてＳｔｅｐ－ＨＲＰ二次を、陽性対照として使用する。陽性対照抗体（ビオチン化３Ｄ６）は、ＰＤＡＰＰ海馬において有意な量の沈着Ａβを標識し、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（ｈＥ８Ｌ、Ｂ１２Ｌ、Ｒ１７Ｌ、抗体Ｉ、または抗体ＩＩ）は、沈着物のサブセットを標識した。これらの組織学的試験は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体がエクスビボで沈着Ａβ標的に結合したことを実証した。
固定化ＰＤＡＰＰ脳由来の脳切片におけるエクスビボ標的結合を判定するために、外因的に付加された本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（ｈＥ８Ｌ、Ｂ１２Ｌ、Ｒ１７Ｌ、抗体Ｉ、または抗体ＩＩ）で免疫組織化学的分析を行う。老齢ＰＤＡＰＰマウス（２５月齢）由来のクリオスタット連続冠状切片を、２０μｇ／ｍＬの本発明の例示のＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体とインキュベートする。ヒトＩｇＧに特異的な二次ＨＲＰ試薬を用い、沈着斑をＤＡＢ－Ｐｌｕｓ（ＤＡＫＯ）で可視化する。ビオチン化ネズミ３Ｄ６抗体、続いてＳｔｅｐ－ＨＲＰ二次を、陽性対照として使用する。陽性対照抗体（ビオチン化３Ｄ６）は、ＰＤＡＰＰ海馬において有意な量の沈着Ａβを標識し、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（ｈＥ８Ｌ、Ｂ１２Ｌ、Ｒ１７Ｌ、抗体Ｉ、または抗体ＩＩ）は、沈着物のサブセットを標識した。これらの組織学的試験は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体がエクスビボで沈着Ａβ標的に結合したことを実証した。
【0114】
実施例８：Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、トルエンスルホン酸の合成
結晶形２ Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド水和物（１４９．１５ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に添加する。試料を８０℃の温度で１０００ｒｐｍで撹拌する。ｐ－トルエンスルホン酸（酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した７０ｍｇ）を撹拌溶液に添加し、８０℃で一晩撹拌して白色固体のスラリーを生成し、これを真空濾過により単離して表題化合物を提供する。
【化7】
【0115】
Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、トルエンスルホン酸の代替調製Ａ
Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド（９．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（３．８０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３１ｍＬ）、水（７．９ｍＬ）、および２－プロパノール（８．６ｍＬ）に添加する。溶液を４０℃まで加熱する。温かい溶液に、２－プロパノール（２００．０ｍＬ）を約３時間かけて添加する。混合物に、２－プロパノール添加の開始直後、表題化合物の一部分（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を播種する。溶媒の添加が完了した後、混合物を１～３時間かけて約２０℃まで冷却する。混合物を約２０℃から約５５℃まで２時間の目標時間にわたって加熱する。温度を５５℃で１時間保持し、次いで約４時間かけて約２０℃まで冷却する。スラリーを約２０℃で少なくとも１０時間撹拌する。スラリーを濾過し、湿潤ケーキを水（５７ｍＬ）で洗浄する。生成物を４５℃で少なくとも１０時間真空乾燥して、表題化合物（１０．４ｇ、８１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド（９．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（３．８０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３１ｍＬ）、水（７．９ｍＬ）、および２－プロパノール（８．６ｍＬ）に添加する。溶液を４０℃まで加熱する。温かい溶液に、２－プロパノール（２００．０ｍＬ）を約３時間かけて添加する。混合物に、２－プロパノール添加の開始直後、表題化合物の一部分（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を播種する。溶媒の添加が完了した後、混合物を１～３時間かけて約２０℃まで冷却する。混合物を約２０℃から約５５℃まで２時間の目標時間にわたって加熱する。温度を５５℃で１時間保持し、次いで約４時間かけて約２０℃まで冷却する。スラリーを約２０℃で少なくとも１０時間撹拌する。スラリーを濾過し、湿潤ケーキを水（５７ｍＬ）で洗浄する。生成物を４５℃で少なくとも１０時間真空乾燥して、表題化合物（１０．４ｇ、８１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【0116】
Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、トルエンスルホン酸の代替調製Ｂ
Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド水和物（２０．７ｇ）を、窒素バブラー、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）バナナブレードを有するガラスシャフトに取り付けられたＩＫＡ（登録商標）機械モーター／アジテーター、およびプログラム可能なＪ－ＫＥＭ（登録商標）温度コントローラーに接続された熱電対を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコにおいて、６０：４０のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）中、１７０ｒｐｍでスラリー化する。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．６ｇ、１．０３当量）を、６０：４０のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を、２３℃の撹拌Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドスラリーにすべて１度で添加し、ほぼ直ちに透明な赤みを帯びた黄褐色の溶液をもたらす。次いで、撹拌速度を１５分間かけて２００ｒｐｍまで増加させ、水（２２ｍＬ）を溶液に添加し、これに次いでＮ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドトルエンスルホン酸（７５０ｍｇ、３重量％播種負荷）を播種し、次いで２３℃でさらに１５分間撹拌する。６時間かけて、水（２２６ｍＬ、３５３ｍＬの全溶媒、または１３．６体積、最終溶媒比１７．５：８２．５のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ）をスラリーに添加し、これを次いで２３℃で一晩（２２時間）撹拌する。スラリーを真空濾過し、１５：８５のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、次いで生成物の湿潤ケーキ中に形成される亀裂を手動で圧閉しながら真空下に２０分間置く。湿潤固体を４０℃で真空下で約７２時間乾燥させて、白色結晶性固体（２４．０７ｇ、９０．０重量％）として表題化合物を得る。
Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド水和物（２０．７ｇ）を、窒素バブラー、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）バナナブレードを有するガラスシャフトに取り付けられたＩＫＡ（登録商標）機械モーター／アジテーター、およびプログラム可能なＪ－ＫＥＭ（登録商標）温度コントローラーに接続された熱電対を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコにおいて、６０：４０のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）中、１７０ｒｐｍでスラリー化する。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．６ｇ、１．０３当量）を、６０：４０のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を、２３℃の撹拌Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドスラリーにすべて１度で添加し、ほぼ直ちに透明な赤みを帯びた黄褐色の溶液をもたらす。次いで、撹拌速度を１５分間かけて２００ｒｐｍまで増加させ、水（２２ｍＬ）を溶液に添加し、これに次いでＮ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミドトルエンスルホン酸（７５０ｍｇ、３重量％播種負荷）を播種し、次いで２３℃でさらに１５分間撹拌する。６時間かけて、水（２２６ｍＬ、３５３ｍＬの全溶媒、または１３．６体積、最終溶媒比１７．５：８２．５のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ）をスラリーに添加し、これを次いで２３℃で一晩（２２時間）撹拌する。スラリーを真空濾過し、１５：８５のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、次いで生成物の湿潤ケーキ中に形成される亀裂を手動で圧閉しながら真空下に２０分間置く。湿潤固体を４０℃で真空下で約７２時間乾燥させて、白色結晶性固体（２４．０７ｇ、９０．０重量％）として表題化合物を得る。
【0117】
結晶性Ｎ－［３－［（４ａＲ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４，４ａ，５，７－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］［１，３］チアジン－７ａ－イル］－４－フルオロ－フェニル］－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボキサミド、トルエンスルホン酸は、ＣｕＫａ照射を用いたＸＲＤパターンにより、下の表４に記載されるような回折ピーク（２－θ値）を有するものとして、特に、１９．６°、１３．８°、および１８．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて５．０°の回折角度２－θでピークを有するものとして特徴付けられ、回折角度の許容誤差は０．２度である。
【0118】
【表4】
【0119】
配列
＜配列番号１、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＮ
＜配列番号２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ２－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ
＜配列番号３、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＴＲＥＧＥＴＶＹ
＜配列番号４、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ１－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮ
＜配列番号５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ２－抗体ＩＩ）
ＹＡＶＳＫＬＤＳ
＜配列番号６、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ２－抗体Ｉ）
ＹＤＶＳＫＬＤＳ
＜配列番号７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ３－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＶＱＧＴＨＹＰＦＴ
＜配列番号８、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＥＧＥＴＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＜配列番号９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体Ｉ）ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＤＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＜配列番号１０、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＩＩ）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＜配列番号１１、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＥＧＥＴＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
＜配列番号１２、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体Ｉ）
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＤＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＜配列番号１３、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＩＩ）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＜配列番号１４、ＤＮＡ、人工＞配列番号１１の抗体重鎖を発現するための例示のＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＡＴＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＴＡＡＴＡＣＡＡＡＧＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＧＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＡＡＧＧＣＧＡＧＡＣＧＧＴＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＴＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴ
＜配列番号１５、ＤＮＡ、人工＞配列番号１２の抗体軽鎖を発現するための例示のＤＮＡ
ＧＡＴＧＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＧＡＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＡＧＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＣＴＧＴＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＴＡＣＴＴＧＡＡＴＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＡＡＴＣＴＣＣＡＡＧＧＣＧＣＣＴＡＡＴＴＴＡＴＧＡＴＧＴＴＴＣＴＡＡＡＣＴＧＧＡＣＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＡＣＴＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＧＣＡＡＧＧＴＡＣＡＣＡＣＴＡＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
＜配列番号１６、ＤＮＡ、人工＞配列番号１３の抗体軽鎖を発現するための例示のＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＣＴＣＣＴＧＴＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＴＡＴＴＴＧＡＡＣＴＧＧＣＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＴＣＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＣＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＴＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＧＣＡＧＧＧＴＡＣＡＣＡＴＴＡＴＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
＜配列番号１７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ１－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮ
＜配列番号１８、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ２－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＡＶＳＫＬＤＳ
＜配列番号１９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ３－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＶＱＧＴＨＹＰＦＴ
＜配列番号２０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－Ｂ１２Ｌ）
ＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮ
＜配列番号２１、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－Ｒ１７Ｌ）
ＧＹＴＦＴＲＹＹＩＮ
＜配列番号２２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ２－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ
＜配列番号２３、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－Ｂ１２Ｌ）
ＥＧＩＴＶＹ
＜配列番号２４、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－Ｒ１７Ｌ）
ＥＧＴＴＶＹ
＜配列番号２５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＜配列番号２６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－Ｂ１２Ｌ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＜配列番号２７、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－Ｒ１７Ｌ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＴＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＜配列番号２８、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＜配列番号２９、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－Ｂ１２Ｌ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
＜配列番号３０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－Ｒ１７Ｌ）
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＜配列番号３２、ＰＲＴｌ、人工＞（ＬＣＶＲ－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３３、ＰＲＴｌ、人工＞（ＬＣ－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３４、ＰＲＴｌ、人工＞（ＨＣＶＲ－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３５、ＰＲＴｌ、人工＞（ＨＣ－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３７、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３８、ＰＲＴ１、人工＞（Ａβ１－４２）
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＜配列番号３９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＶＩ）
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＜配列番号４０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＶＩ）
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＜配列番号４１、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＶＩＩ）
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＜配列番号４２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＶＩＩ）
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＜配列番号４３、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＶＩＩＩ）
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＜配列番号４４、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＶＩＩＩ）
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＜配列番号４５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＩＸ）
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＜配列番号４６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＩＸ）
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＜配列番号４７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体Ｘ）
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＜配列番号４８、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体Ｘ）
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＜配列番号５０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩ）
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＜配列番号５１、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＸＩＩ）
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＜配列番号５２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩＩ）
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＜配列番号５３、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＸＩＩＩ）
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＜配列番号５４、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩＩＩ）
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＜配列番号５５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＸＩＶ）
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＜配列番号５６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩＶ）
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＜配列番号５７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＸＶ）
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＜配列番号５８、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体ＸＶ）
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＜配列番号５９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＸＶＩ）
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＜配列番号６０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体ＸＶＩ）
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＜配列番号６１、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＸＶＩＩ）
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＜配列番号６２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体ＸＶＩＩ）
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＜配列番号６４、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体ＸＶＩＩＩ）
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＜配列番号６５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＸＩＸ）
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ＮＲＧＥＣ
＜配列番号６６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体ＸＩＸ）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＳＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＬＶＡＱＩＮＳ
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＜配列番号１、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＮ
＜配列番号２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ２－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ
＜配列番号３、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＴＲＥＧＥＴＶＹ
＜配列番号４、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ１－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮ
＜配列番号５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ２－抗体ＩＩ）
ＹＡＶＳＫＬＤＳ
＜配列番号６、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ２－抗体Ｉ）
ＹＤＶＳＫＬＤＳ
＜配列番号７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ３－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＶＱＧＴＨＹＰＦＴ
＜配列番号８、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＥＧＥＴＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
＜配列番号９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体Ｉ）ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＤＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＜配列番号１０、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＩＩ）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＜配列番号１１、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体Ｉおよび抗体ＩＩ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＥＧＥＴＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
＜配列番号１２、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体Ｉ）
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＤＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＜配列番号１３、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＩＩ）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＜配列番号１４、ＤＮＡ、人工＞配列番号１１の抗体重鎖を発現するための例示のＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＡＴＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＴＡＡＴＡＣＡＡＡＧＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＧＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＡＡＧＧＣＧＡＧＡＣＧＧＴＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＴＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴ
＜配列番号１５、ＤＮＡ、人工＞配列番号１２の抗体軽鎖を発現するための例示のＤＮＡ
ＧＡＴＧＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＧＡＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＡＧＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＣＴＧＴＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＴＡＣＴＴＧＡＡＴＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＡＡＴＣＴＣＣＡＡＧＧＣＧＣＣＴＡＡＴＴＴＡＴＧＡＴＧＴＴＴＣＴＡＡＡＣＴＧＧＡＣＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＡＣＴＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＧＣＡＡＧＧＴＡＣＡＣＡＣＴＡＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
＜配列番号１６、ＤＮＡ、人工＞配列番号１３の抗体軽鎖を発現するための例示のＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＣＴＣＣＴＧＴＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＴＡＴＴＴＧＡＡＣＴＧＧＣＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＴＣＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＣＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＴＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＧＣＡＧＧＧＴＡＣＡＣＡＴＴＡＴＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
＜配列番号１７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ１－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮ
＜配列番号１８、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ２－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＡＶＳＫＬＤＳ
＜配列番号１９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＤＲ３－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＶＱＧＴＨＹＰＦＴ
＜配列番号２０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－Ｂ１２Ｌ）
ＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮ
＜配列番号２１、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－Ｒ１７Ｌ）
ＧＹＴＦＴＲＹＹＩＮ
＜配列番号２２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ２－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ／ｈＥ８Ｌ）
ＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ
＜配列番号２３、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－Ｂ１２Ｌ）
ＥＧＩＴＶＹ
＜配列番号２４、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－Ｒ１７Ｌ）
ＥＧＴＴＶＹ
＜配列番号２５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＜配列番号２６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－Ｂ１２Ｌ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＜配列番号２７、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－Ｒ１７Ｌ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＴＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
＜配列番号２８、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－Ｂ１２Ｌ／Ｒ１７Ｌ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＜配列番号２９、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－Ｂ１２Ｌ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
＜配列番号３０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－Ｒ１７Ｌ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＴＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ（配列番号３１）
［ｐＥ］ＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ
＜配列番号３２、ＰＲＴｌ、人工＞（ＬＣＶＲ－ｈＥ８Ｌ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
＜配列番号３３、ＰＲＴｌ、人工＞（ＬＣ－ｈＥ８Ｌ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＜配列番号３４、ＰＲＴｌ、人工＞（ＨＣＶＲ－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３５、ＰＲＴｌ、人工＞（ＨＣ－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ１－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３７、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＤＲ３－ｈＥ８Ｌ）
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＜配列番号３８、ＰＲＴ１、人工＞（Ａβ１－４２）
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＜配列番号３９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＶＩ）
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＜配列番号４０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＶＩ）
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＜配列番号４１、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＶＩＩ）
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＜配列番号４２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＶＩＩ）
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＜配列番号４３、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＶＩＩＩ）
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＜配列番号４４、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＶＩＩＩ）
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＜配列番号４５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＩＸ）
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＜配列番号４６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＩＸ）
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＜配列番号４７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体Ｘ）
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＜配列番号４８、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体Ｘ）
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＜配列番号４９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＸＩ）
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＜配列番号５０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩ）
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＜配列番号５１、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＸＩＩ）
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＜配列番号５２、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩＩ）
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＜配列番号５３、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＸＩＩＩ）
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＜配列番号５４、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩＩＩ）
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＜配列番号５５、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣＶＲ－抗体ＸＩＶ）
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＜配列番号５６、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣＶＲ－抗体ＸＩＶ）
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＜配列番号５７、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＸＶ）
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＜配列番号５８、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体ＸＶ）
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＜配列番号５９、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＸＶＩ）
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＜配列番号６０、ＰＲＴ１、人工＞（ＨＣ－抗体ＸＶＩ）
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＜配列番号６１、ＰＲＴ１、人工＞（ＬＣ－抗体ＸＶＩＩ）
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