特許 7625713 視力障害性眼疾患の治療または予防におけるペネヒクリジンの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-01-24

(45)【発行日】2025-02-03

(54)【発明の名称】視力障害性眼疾患の治療または予防におけるペネヒクリジンの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/439 20060101AFI20250127BHJP

   A61P 27/10 20060101ALI20250127BHJP

【ＦＩ】

A61K31/439

A61P27/10

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2023546375

(86)(22)【出願日】2021-09-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-24

(86)【国際出願番号】 CN2021121385

(87)【国際公開番号】W WO2022073446

(87)【国際公開日】2022-04-14

【審査請求日】2023-04-18

(31)【優先権主張番号】202011080237.7

(32)【優先日】2020-10-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111023964.4

(32)【優先日】2021-09-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】523134222

【氏名又は名称】遠大医学營養科学（武漢）有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】黄▲れい▼

(72)【発明者】

【氏名】張暁花

(72)【発明者】

【氏名】朱墨

(72)【発明者】

【氏名】向文殿

(72)【発明者】

【氏名】劉超

(72)【発明者】

【氏名】康静

【審査官】工藤 友紀

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１４７５２１４（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０２０－５２７６０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／０８４６２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５２２２９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／１６０２５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５２８１９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】Xiang-Yu Han et al.，Synthesis of the optical isomers of a new anticholinergic drug, penehyclidine hydrochloride (8018)，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2005年，15，1979-1982，DOI:10.1016/j.bmcl.2005.02.071

【文献】Hongtao Xiao et al.，Effects of the selective muscarinic receptor antagonist penehyclidine hydrochloride on the respiratory tract，Pharmazie，2009年，64，337-341，DOI:10.1691/ph.2009.8764

【文献】Qinghong Yuan et al.， M3 receptor is involved in the effect of penehyclidine hydrochloride reduced endothelial injury in LPS-stimulated human pulmonary microvascular endothelial cell，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics，48，144-150，DOI:10.1016/j.pupt.2017.11.007

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ ２７／０２－２７／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩を含む、近視および／または弱視を予防および／または治療するための治療薬。

【化1】

【請求項2】

前記式（Ｉ）で示される化合物の塩は有機塩または無機塩から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。

【請求項3】

前記式（Ｉ）で示される化合物の塩は式（ＩＩ）で示される構造を有する、請求項１に記載の治療薬。

【化2】

【請求項4】

前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、斜視弱視、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載の治療薬。

【請求項5】

近視および／または弱視を治療および／または予防するための薬物組成物であって、前記薬物組成物は、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする薬物組成物。

【請求項6】

前記薬物組成物は、薬学的に許容される少なくとも１つの担体を更に含むことを特徴とする請求項５に記載の薬物組成物。

【請求項7】

前記薬物組成物の剤形は眼科用製剤であり、点眼剤、眼科用軟膏、眼科用クリーム、眼科用エマルジョン、眼科用ゲル化剤、眼科用丸剤、アイマスク、及び眼内インプラント剤のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする請求項５に記載の薬物組成物。

【請求項8】

重量で、前記有効成分の前記薬物組成物での質量分率は０．００５％～２％であることを特徴とする請求項５に記載の薬物組成物。

【請求項9】

前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、斜視弱視、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする請求項５に記載の薬物組成物。

【請求項10】

近視および／または弱視を治療および／または予防するための眼科用製剤であって、前記眼科用製剤での有効成分の質量分率は０．００５％～２％であり、前記有効成分は請求項１に記載の式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩であることを特徴とする眼科用製剤。

【請求項11】

前記有効成分は式（Ｉ）で示される化合物の塩であり、前記塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項１０に記載の眼科用製剤。

【請求項12】

前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、斜視弱視、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１０に記載の眼科用製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬分野に関し、具体的には、本発明は、視力障害性眼疾患の治療または予防におけるペネヒクリジンの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

疫学報告によると、中国の弱視の発生率は１．６～３．６％であり、一部の地域では１１．８％と高く、５歳以上の中国の人口における近視の有病率は約５１％に増加し、病気の人口は７億人に達する可能性がある。

【0003】

現在、近視の予防と管理および弱視治療のための外国薬は、米国と日本で販売されている１％硫酸アトロピン点眼薬などのアトロピン点眼薬を推奨しており、適応症は散瞳の診断または治療、調節麻痺および弱視治療である。近年、低濃度硫酸アトロピン点眼薬（０．０１％）が近視の緩和や近視の治療のために中国台湾やマカオで販売承認され、香港、シンガポール、アメリカ、イギリス、インドなどで近視の進行を緩和する臨床試験が報告されており、低濃度のアトロピンは、小児および青年の近視の進行を効果的に遅らせる可能性があることが示される。

【0004】

近視の病因の仮説では、近視の発症は毛様体筋調節に関連していることが提案されている。Ｓａｔｏの緊張調節理論は、調節の長期使用が毛様体筋調整緊張を引き起こす可能性があると考えられるため、アトロピンを使用して調整緊張を緩和又は解除することで、青少年期の近視制御の効果を達成できると推測されている。アトロピンは哺乳類の毛様体筋Ｍ受容体を遮断し、それによって毛様体筋の調節緊張を緩和し、ひよこの毛様体筋は横紋筋であり、ニコチン（Ｎ）様受容体によって調節されるため、アトロピンはひよこの毛様体筋を麻痺させることはできない。しかし、ＭｃＢｒｉｅｎらはひよこ形態剥奪近視（ｆｏｒｍｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｍｙｏｐｉａ，ＦＤＭ）モデルの眼の硝子体腔に質量分率０．０１％のアトロピンを注射してから８日後に－２．８Ｄ近視を誘導して形成し、眼軸が０．２１ｍｍ伸長し、偽注射群と生理食塩水注射群のひよこは－１８．５Ｄ近視と－２０．９Ｄ近視を誘発して形成し、眼軸がそれぞれ１．０４ｍｍ及び１．００ｍｍ伸長し、すなわち、アトロピンは依然としてひよこの近視の形成および進行を有意に阻害することができ、アトロピンが非調節メカニズムを介して近視を阻害すること、または毛様体筋の調節麻痺がアトロピン近視制御の唯一の標的ではないことを示している。アトロピンは、一部の動物モデルおよびヒトにおいて近視の発症を予防することが示されているが、アトロピンの抗近視効果のメカニズムは完全には理解されていない。

【0005】

現在、各種薬物と近視治療との関係はまだ確立されておらず、アトロピンは非選択性阻害剤であるため、アトロピンによる近視治療には多くの経路が関係していることがわかった。トロピンアミド（Ｔｒｏｐｉｃａｍｉｄ）はまた、別の非選択的Ｍ受容体遮断薬であるが、アトロピンとの比較試験を通じて、トロピンアミドは近視の発症を効果的に予防または遅延させていない。

【0006】

Ｓｔｏｎｅらは、１９９１年に、Ｍ１受容体遮断薬であるピレンゼピンを毎日結膜下注射する方法がＦＤＭの発症を阻害することができるが、Ｍ２受容体遮断薬ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ及びＭ３受容体遮断薬４－ＤＡＭＰが無効であり、原因がＭ１受容体に関係があると示唆していることを報告した。ただし、ピレンゼピンの研究及び発見について、近視の治療に関する試験の結果は、研究グループ間で一貫性がなかった。Ｆｌｉｔｃｒｏｆｔは、別のＭ１受容体遮断薬であるＴｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌを局所点眼または経口使用で投与する場合、より高い網膜濃度を達成することができたが、実験的近視の発症を予防するのに効果的ではないことが示された。

【0007】

Ｌｕｆｔらは、アトロピン（非選択的）、ピレンゼピン（Ｍ１）、Ｏｘｙｐｈｅｎｏｎｉｕｍ（Ｍ２）など、Ｍコリン受容体遮断効果を有する１０種類以上の薬物を研究し、Ｏｘｙｐｈｅｎｏｎｉｕｍ、アトロピン、ペレンゼピンおよびＨｉｍｂａｃｉｎｅのみが網膜損傷なしにＦＤＭを予防する一定の効果を有し、他の薬物はＦＤＭを予防できないか、異なる程度の網膜損傷を有することを見出した。Ｍ受容体は複数の機能を媒介し、同じ組織内のＭ受容体の異なるサブタイプでさえ、異なる薬理学的特性を有する。気道では、Ｍ２受容体の機能はＭ１およびＭ３受容体の機能と正反対である。したがって、異なるサブタイプのＭ受容体の選択性は、抗コリン薬の適用の見通しを決定するための鍵である。したがって、研究文献の報告から、Ｍ受容体と近視との対応関係はまだ確立されていない。

【0008】

要約すると、近視や弱視などの視力障害の治療または予防のための新薬を開発する必要がある。

【0009】

従来、近視および弱視の予防および治療におけるペネヒクリジンおよびその誘導体の有効性の報告はない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

近視および弱視の治療において、現在海外で研究されている硫酸アトロピン点眼薬は一定の危険性があり、アトロピンは顔赤、口渇、心拍数の増加、尿閉などの全身性副作用を引き起こしやすく、中毒やアナフィラキシーショックを引き起こし、毎回最大２ｍｇを静脈内投与し、上記の投与量を超える場合、中毒を引き起こし、過剰摂取の場合、不器用な動き、混乱、痙攣、呼吸困難、異常な急速な心拍などとして現れる。したがって、近視および弱視の使用における硫酸アトロピン点眼薬の安全性は、その大規模な促進を制限する要因となってきた。現在、市場に出回っている眼疾患の治療のためのより安全で効果的な薬を見つけることが急務である。

【0011】

本発明は、関連技術における技術的課題の少なくとも１つをある程度解決することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0012】

このため、本発明の第１の態様において、本発明は式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの、薬物の調製における使用を提供し、前記薬物は、視力障害性眼疾患を治療および／または予防することに用いられる。

【化1】

【0013】

発明者は、多数の研究を通じて、式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその誘導体（窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩）は、視力障害性眼疾患を治療又は予防する良好な効果を有し、そして、全身毒性副作用はアトロピンよりも有意に低く、優れた応用見通しを持っていると発見した。

【0014】

本発明の実施例によれば、上記使用は、以下の付加的な技術的特徴の少なくとも１つをさらに含んでもよい。

【0015】

本発明の実施例によれば、前記式（Ｉ）で示される化合物の塩は、有機塩または無機塩を含む。

【0016】

式（Ｉ）で示される化合物はペネヒクリジンと呼ばれる。発明者は、多くの研究の後、ペネヒクリジン及びその誘導体、例えばその有機塩または無機塩などの形態は近視または弱視などの視力障害性眼疾患を効果的に治療又は予防することができ、予防と制御の効果は、同じ濃度の硫酸アトロピン点眼薬よりも優れており、瞳孔拡張が少なく、目への局所刺激が少なく、安全性が高いという利点があり、長期間使用できることを意外に発見した。

【0017】

本発明の実施例によれば、前記式（Ｉ）で示される化合物の塩は塩酸塩であり、前記塩酸塩の構造は式（ＩＩ）で示される。

【0018】

【化2】

【0019】

発明者は、実験を繰り返した後、上記ペネヒクリジン塩酸塩の形態が、近視、弱視などの疾患の治療および／または予防において良好な効果を有することを発見した。

【0020】

本発明の実施例によれば、前記薬物は、近視および／または弱視を治療および／または予防することに用いられる。

【0021】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視のうちの１種又は複数種を含む。

【0022】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、屈折異常性弱視のうちの１種又は複数種を含む。なお、本願に記載の視力損傷性眼疾患には、外傷による視力問題は含まれない。

【0023】

本発明の第２の態様において、本発明は薬物組成物を提供し、前記薬物組成物は視力障害性眼疾患を治療および／または予防することに用いられる。本発明の実施例によれば、式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効成分として含有する。

【0024】

本発明の実施例によれば、上記薬物組成物は、以下の付加的な技術的特徴の少なくとも１つをさらに含んでもよい。

【0025】

本発明の実施例によれば、前記薬物組成物は近視および／または弱視を治療および／または予防することに用いられる。

【0026】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視のうちの１種又は複数種を含む。

【0027】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、及び屈折異常性弱視のうちの１種又は複数種を含む。なお、本願に記載の視力損傷性眼疾患には、外傷による視力問題は含まれない。

【0028】

本発明の実施例によれば、前記薬物組成物は薬学的に許容される少なくとも１つの担体をさらに含む。本発明の実施例の薬物組成物によれば、前記担体は、水性担体、水性混和性担体、非水性担体、抗菌剤または抗菌成長防腐剤、安定剤、溶解促進剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、保湿剤または乳化剤、錯化剤、多価キレート剤またはキレート剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤および不活性ガスを含むが、これらに限定されない。当業者は、製剤の実際の需要に基づいて選択することができる。

【0029】

本発明の実施例によれば、前記薬物組成物の剤形は眼科用製剤であり、点眼剤、眼科用軟膏、眼科用クリーム、眼科用エマルジョン、眼科用ゲル化剤、眼科用丸剤、アイマスク、及び眼内インプラント剤のうちの１種又は複数種を含む。

【0030】

本発明の実施例によれば、前記有効成分の前記薬物組成物での質量分率は０．００５％－２％である。

【0031】

本発明の実施例の薬物組成物によれば、前記有効成分の前記薬物組成物での質量体積分率は、０．００５％、０．０１％、０．０１５％、０．０２％、０．０２５％、０．０３％、０．０３５％、０．０４％、０．０４５％、０．０５％、０．０５５％、０．０６％、０．０６５％、０．０７％、０．０７５％、０．０８％、０．０８５％、０．０９％、０．０９５％、０．１％、０．１０５％、０．１１％、０．１１５％、０．１２％、０．１２５％、０．１３％、０．１３５％、０．１４％、０．１４５％、０．１５％、０．１５５％、０．１６％、０．１６５％、０．１７％、０．１７５％、０．１８％、０．１８５％、０．１９％、０．１９５％、０．２％、０．２０５％、０．２１％、０．２１５％、０．２２％、０．２２５％、０．２３％、０．２３５％、０．２４％、０．２４５％、０．２５％、０．２５５％、０．２６％、０．２６５％、０．２７％、０．２７５％、０．２８％、０．２８５％、０．２９％、０．２９５％、０．３％、０．３０５％、０．３１％、０．３１５％、０．３２％、０．３２５％、０．３３％、０．３３５％、０．３４％、０．３４５％、０．３５％、０．３５５％、０．３６％、０．３６５％、０．３７％、０．３７５％、０．３８％、０．３８５％、０．３９％、０．３９５％、０．４％、０．４０５％、０．４１％、０．４１５％、０．４２％、０．４２５％、０．４３％、０．４３５％、０．４４％、０．４４５％、０．４５％、０．４５５％、０．４６％、０．４６５％、０．４７％、０．４７５％、０．４８％、０．４８５％、０．４９％、０．４９５％、０．５％、０．５０５％、０．５１０％、０．５１５％、０．５２０％、０．５２５％、０．５３０％、０．５３５％、０．５４０％、０．５４５％、０．５５０％、０．５５５％、０．５６０％、０．５６５％、０．５７０％、０．５７５％、０．５８０％、０．５８５％、０．５９０％、０．５９５％、０．６００％、０．６０５％、０．６１０％、０．６１５％、０．６２０％、０．６２５％、０．６３０％、０．６３５％、０．６４０％、０．６４５％、０．６５０％、０．６５５％、０．６６０％、０．６６５％、０．６７０％、０．６７５％、０．６８０％、０．６８５％、０．６９０％、０．６９５％、０．７００％、０．７０５％、０．７１０％、０．７１５％、０．７２０％、０．７２５％、０．７３０％、０．７３５％、０．７４０％、０．７４５％、０．７５０％、０．７５５％、０．７６０％、０．７６５％、０．７７０％、０．７７５％、０．７８０％、０．７８５％、０．７９０％、０．７９５％、０．８００％、０．８０５％、０．８１０％、０．８１５％、０．８２０％、０．８２５％、０．８３０％、０．８３５％、０．８４０％、０．８４５％、０．８５０％、０．８５５％、０．８６０％、０．８６５％、０．８７０％、０．８７５％、０．８８０％、０．８８５％、０．８９０％、０．８９５％、０．９００％、０．９０５％、０．９１０％、０．９１５％、０．９２０％、０．９２５％、０．９３０％、０．９３５％、０．９４０％、０．９４５％、０．９５０％、０．９５５％、０．９６０％、０．９６５％、０．９７０％、０．９７５％、０．９８０％、０．９８５％、０．９９０％、０．９９５％、１．０００％、１．００５％、１．０１０％、１．０１５％、１．０２０％、１．０２５％、１．０３０％、１．０３５％、１．０４０％、１．０４５％、１．０５０％、１．０５５％、１．０６０％、１．０６５％、１．０７０％、１．０７５％、１．０８０％、１．０８５％、１．０９０％、１．０９５％、１．１００％、１．１０５％、１．１１０％、１．１１５％、１．１２０％、１．１２５％、１．１３０％、１．１３５％、１．１４０％、１．１４５％、１．１５０％、１．１５５％、１．１６０％、１．１６５％、１．１７０％、１．１７５％、１．１８０％、１．１８５％、１．１９０％、１．１９５％、１．２００％、１．２０５％、１．２１０％、１．２１５％、１．２２０％、１．２２５％、１．２３０％、１．２３５％、１．２４０％、１．２４５％、１．２５０％、１．２５５％、１．２６０％、１．２６５％、１．２７０％、１．２７５％、１．２８０％、１．２８５％、１．２９０％、１．２９５％、１．３００％、１．３０５％、１．３１０％、１．３１５％、１．３２０％、１．３２５％、１．３３０％、１．３３５％、１．３４０％、１．３４５％、１．３５０％、１．３５５％、１．３６０％、１．３６５％、１．３７０％、１．３７５％、１．３８０％、１．３８５％、１．３９０％、１．３９５％、１．４００％、１．４０５％、１．４１０％、１．４１５％、１．４２０％、１．４２５％、１．４３０％、１．４３５％、１．４４０％、１．４４５％、１．４５０％、１．４５５％、１．４６０％、１．４６５％、１．４７０％、１．４７５％、１．４８０％、１．４８５％、１．４９０％、１．４９５％、１．５００％、１．５０５％、１．５１０％、１．５１５％、１．５２０％、１．５２５％、１．５３０％、１．５３５％、１．５４０％、１．５４５％、１．５５０％、１．５５５％、１．５６０％、１．５６５％、１．５７０％、１．５７５％、１．５８０％、１．５８５％、１．５９０％、１．５９５％、１．６００％、１．６０５％、１．６１０％、１．６１５％、１．６２０％、１．６２５％、１．６３０％、１．６３５％、１．６４０％、１．６４５％、１．６５０％、１．６５５％、１．６６０％、１．６６５％、１．６７０％、１．６７５％、１．６８０％、１．６８５％、１．６９０％、１．６９５％、１．７００％、１．７０５％、１．７１０％、１．７１５％、１．７２０％、１．７２５％、１．７３０％、１．７３５％、１．７４０％、１．７４５％、１．７５０％、１．７５５％、１．７６０％、１．７６５％、１．７７０％、１．７７５％、１．７８０％、１．７８５％、１．７９０％、１．７９５％、１．８００％、１．８０５％、１．８１０％、１．８１５％、１．８２０％、１．８２５％、１．８３０％、１．８３５％、１．８４０％、１．８４５％、１．８５０％、１．８５５％、１．８６０％、１．８６５％、１．８７０％、１．８７５％、１．８８０％、１．８８５％、１．８９０％、１．８９５％、１．９００％、１．９０５％、１．９１０％、１．９１５％、１．９２０％、１．９２５％、１．９３０％、１．９３５％、１．９４０％、１．９４５％、１．９５０％、１．９５５％、１．９６０％、１．９６５％、１．９７０％、１．９７５％、１．９８０％、１．９８５％、１．９９０％、１．９９５％、２．０００％である。

【0032】

本発明の具体的な実施例によれば、薬物組成物の投与量は、治療対象の種類および重量、疾患の性質および重症度、製剤の種類および薬物の投与様式、ならびに投与周期または時間間隔に依存する。

【0033】

本発明の第３の態様において、本発明は視力障害性眼疾患を治療および／または予防するための眼科用製剤を提供する。本発明の実施例によれば、前記眼科用製剤における有効成分の質量分率は０．００５％－２％であり、前記有効成分は式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。発明者は、多数の試験を通じて、該眼科用製剤が毛様体筋に明確な用量関連弛緩効果を有し、眼軸の伸長を著しく遅らせる効果を有し、近視の進行を遅らせ、近視の治療を達成し、動物弱視モデルの弱視傾向を徐々に回復させ、潜伏期間間を徐々に短縮し、一定期間投与した後、弱視は基本的に正常レベルに戻ることを発見した。

【0034】

本発明の実施例によれば、上記眼科用製剤は、以下の付加的な技術的特徴の少なくとも１つをさらに含んでもよい。
本発明の実施例によれば、前記有効成分は、式（Ｉ）で示される化合物の塩であり、該塩が塩酸塩である。

【0035】

本発明の実施例によれば、前記眼科用製剤は近視および／または弱視を治療および／または予防することに用いられる。

【0036】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視のうちの１種又は複数種を含む。

【0037】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、屈折異常性弱視のうちの１種又は複数種を含む。なお、本願に記載の視力損傷性眼疾患には、外傷による視力問題は含まれない。

【0038】

本発明の第４態様において、本発明は、近視および／または弱視を治療又は予防する方法を提供する。本発明の実施例によれば、前記方法は、被験者の眼の表面に上記の組成物又は上記の眼科用製剤を投与することを含む。発明者は、多数の試験を通じて、上記の組成物または眼科用製剤の使用が、被験者の近視の進行を遅らせ、近視の治療を達成し、そしてまた、被験者の弱視を基本的に正常なレベルに戻すことができることを発見した。

【0039】

本発明の実施例によれば、前記方法は、近視および／または弱視を治療又は予防することに用いられる。

【0040】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視から選ばれた１種又は複数種である。

【0041】

本発明の実施例によれば、前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼軸伸長、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含む。

【0042】

本発明の付加的な態様および利点は、以下の説明の中で一部与えられ、一部は以下の説明から明らかになるか、または本発明の実践を通して理解されるだろう。

【図面の簡単な説明】

【0043】

【図1】薬物投与前後の各群の相対的な水晶体厚さの変化（Ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝６眼／群）である。

【図2】薬物投与前後の各群の相対的な瞳孔径の変化（Ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝６眼／群）である。

【発明を実施するための形態】

【0044】

以下、本発明の実施例を詳しく説明し、以下に説明する実施例は例示であり、本発明を説明するためのものであり、本発明の制限を理解することはできない。具体的な技術または条件が実施例に示されていない場合は、当該技術分野の文献に記載されている技術または条件に従って、または製品明細書に従って実施されるものとする。使用される試薬または器具は、製造業者が特定されない場合に市販されている従来の製品である。

【0045】

なお、「第１の」、「第２の」といった用語は目的を説明するためのものにすぎず、相対的に重要性を示す若しくは暗に示す、または技術的特徴を明示する数を暗に示すとみなすことはできない。したがって、「第１の」、「第２の」と限定している特徴は１つまたは複数の該特徴を含むことを明示するまたは暗に示すことができ、本考案の説明において、特に明確かつ具体的に限定している場合を除き、「複数」の概念は少なくとも２つ、例えば２つまたは３つである。

【0046】

製薬用途
本発明による式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの、薬物の調製における使用は、哺乳動物、特にヒトにおける視覚障害疾患の治療、予防、改善、制御または軽減のための医薬品を調製することであってもよいし、Ｍ受容体に拮抗し、毒性副作用が小さい他の医薬品を製造することであってもよい。

【0047】

本発明の「溶媒和物」とは、表面上、結晶格子中または表面上および結晶格子中に溶媒を有することを意味する。溶媒和物の具体例は水和物であり、ここで、表面上、結晶格子中または表面上および結晶格子中の溶媒は水である。水和物は、物質の表面、結晶格子中、または表面と結晶格子中に、水以外の溶媒を有していても、有していなくてもよい。

【0048】

本発明の「代謝産物」とは、式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその塩が体内で代謝作用によって得られる産物を意味する。１つの化合物の代謝産物は、当分野で公知の技術によって同定することができ、その活性は本発明のように試験的な方法で表現することができる。本発明に使用された「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩及び無機塩である。

【0049】

本発明に使用された用語「プロドラッグ」は、１つの化合物が体内で式（Ｉ）で示される化合物に変換することを表す。このような変換は、前駆薬物が血液中で加水分解されたり、血液や組織中で酵素によって母体構造に変換されたりする影響を受ける。

【0050】

薬物組成物
本発明に使用された用語「組成物」とは、規定量の規定成分を含む産物、および規定量の規定成分の組み合わせによって直接または間接的に生成するいかなる産物をも意味する。薬物組成物に関連するこの用語の意味には、有効成分（単一または複数）と担体を構成する不活性成分（単一または複数）とを含む産物と、任意の２種類以上の成分の混合、複合または凝集、または１種類以上の成分の分解、または１種類以上の成分の他の種類の反応または相互作用によって直接または間接的に生じる任意の産物とが含まれる。このため、本発明の薬物組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造する任意の組成物が含まれる。

【0051】

本発明による薬物組成物は薬学的に許容される少なくとも１つの担体を含む。例示的に、薬物組成物の剤形が眼科用製剤である。例えば、点眼剤、眼科用軟膏、眼科用クリーム、眼科用エマルジョン、眼科用ゲル化剤、眼科用丸剤、アイマスク、眼内インプラント剤である。

【0052】

本発明による薬物組成物は、適切な抗菌剤または防腐剤、適切な等張剤、適切な酸化防止剤、適切な局所麻酔剤、適切な懸濁助剤および分散剤、適切な乳化剤、適切な多価キレート剤またはキレート剤、適切なｐＨ調整剤などの担体をさらに含んでもよい。

【0053】

本発明の薬物組成物は、人間の視力障害性眼疾患に有益であるほか、獣医によるペットの治療、品種導入動物、農場の動物における哺乳動物にも適用できる。他の動物の例としては、馬、犬、猫などがある。ここで、本発明の化合物には薬学的に許容される誘導体が含まれる。

【実施例】

【0054】

以下、具体的な実施例を参照して本発明を説明するが、これらの実施例は単なる説明であり、本発明を何ら制限するものではない。

【0055】

なお、下記の実施例のデータ結果はすべてＭｅａｎ±ＳＤで統計したものである。

【0056】

実施例：ペネヒクリジン塩酸塩溶液の供試品の調製
ペネヒクリジン塩酸塩と生理食塩水とを混合して、完全に溶解するまで攪拌し、それぞれ０．０１％、０．１％、０．５％、１％及び２％のペネヒクリジン塩酸塩溶液を供試品として調製する。

【0057】

効果実施例
効果実施例１：ペネヒクリジン塩酸塩のサルの水晶体と瞳孔に対する作用
検疫に合格した健康なカニクイザルを選び、年齢は２．５～３．５歳、体重は２．０～４．０ ｋｇであり、雌雄は問わず、ランダムに６つの群に分けて、各群は３匹、合計１８匹である。第１、２、３群にそれぞれ１％、０．１％、０．０１％の硫酸アトロピン点眼液（市販の１％硫酸アトロピン点眼液を使用し、ＰＢＳで異なる濃度に希釈する）を投与し、第４、５、６の供試品群にそれぞれ１％、０．１％、０．０１％のペネヒクリジン塩酸塩溶液を投与し、単回両眼投与で、３０μＬ／眼とする。投与前、及び投与後１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、２４ｈ、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ１３、Ｄ１５に、それぞれ振幅変調超音波で両眼水晶体厚さ及び瞳孔径を検査し、投与前を基準として、相対的な水晶体厚さ及び瞳孔径（Ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝６眼／群）を計算し、結果を図１及び図２に示す。

【0058】

図１に示すように、水晶体厚さの結果として、各投与群は投与後６時間に水晶体の厚さが最も低くなり、濃度が高いほど水晶体の厚さを下げる効果が強い。投与後６時間に水晶体の厚さを下げる効果の強弱は、１％供試品＞０．１％供試品～１％アトロピン＞０．０１％供試品＞０．１％アトロピン＞０．０１％アトロピンの順である。各投与量群はＤ１から徐々に回復し、濃度が低いほど回復が早く、０．０１％～０．１％供試品とアトロピン群は投与後３－５日で完全に回復し、１％供試品と１％アトロピン群は投与後１４日でも完全に回復しなかった。ペネヒクリジン塩酸塩は、体中の毛様体筋に明確な投与量関連の弛緩作用があり、近視の進行を遅らせ、近視治療作用を達成し、作用強度はアトロピンより強いことを示した。

【0059】

図２に示すように、瞳孔径結果として、０．０１％供試品群は散瞳作用を起こさず、他の各群の瞳孔径は投与量との相関性の拡大を示し、投与後６時間で最大となり、散瞳作用効果の強弱は、１％アトロピン＞０．１％アトロピン＞１％供試品＞０．０１％アトロピン＞０．１％供試品の順である。６時間後に散瞳作用は徐々に回復し、０．１％～１％供試品群と０．０１％アトロピン群は投与後２－４日（Ｄ３－Ｄ５）で正常に回復し、０．１％～１％アトロピン群は投与後１４日（Ｄ１５）でまだ完全に回復していない。アトロピン群に比べて、０．１％～１％供試品群の散瞳副作用は明らかに弱く、しかも回復時間がより短く、瞳孔の拡大による羞明や視物のぼやけなどの副作用を顕著に低減することができる。

【0060】

効果実施例２：ペネヒクリジン塩酸塩による形覚剥奪型モルモットの近視治療に関する研究
２週齢の離乳した健康な短髪の３色のモルモットを選択し、雌雄は問わず、検疫に合格した後、単眼屈折度≧＋１．００Ｄ、両眼屈折差≦１．５０Ｄのモルモット計４８匹を選別し、ランダムに６つの群に分ける。供試品群（高、中、低用量）、陰性対照群、陽性対照群（アトロピン群）を含み、各群が８匹である。全ての動物に対して、左眼はモデル作製を行い、右眼は処置を行わず、モデル作製方法はイソフルラン吸入麻酔とした。シアノアクリレート接着剤を使用して、自作のスチレンプラスチック拡散体の面ファスナーの底面と目の周りの皮膚を接着し、接着がしっかりしていることを確認した。拡散体は自由に取り外して取り付けられることができ、拡散体を除いて光漏れがなく、消毒と手術の過程は３～５分以内に抑えられている。動物は５～１０分後に目覚める。モデル作製当日にそれぞれ０．０１％、０．１％、０．５％、１％のペネヒクリジン塩酸塩溶液、１％の硫酸アトロピン点眼液、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）を用いて、モデル眼の結膜嚢内に点眼で投与し、１回／日、２０μＬ／眼／回、６週間連続投与した。試験期間中、動物状態と拡散体付着状態の観察を１日１回行った。各群の動物はそれぞれ試験前（Ｄ－１）、試験後２週（Ｄ１４）、試験後４週（Ｄ２８）、試験後６週（Ｄ４２）の時にそれぞれ検影検眼鏡及び振幅変調超音波で屈折度及び眼軸長の測定を行い、結果を表１及び表２に示す。

【0061】

【表1】

【0062】

屈折度の結果として、表１に示すように、Ｄ－１と比較して、異なる期間におけるモデル眼の各群の屈折度値にはいずれも統計的な違いがある。投与２週後、ＰＢＳ点眼群動物のモデル眼は－２．６９±３．２１Ｄの相対近視を誘導し、各投与群の屈折度が近視にシフトしたが、相対近視は誘導されなかった。時間の延長に従って、ＰＢＳ群におけるモデル眼の相対近視が増加し、他の群の相対近視はわずかに増加した。投与６週後、ＰＢＳ点眼群動物のモデル眼が－５．０６±１．０４Ｄの相対近視を誘導し、１％アトロピン点眼群、１％、０．５％、０．１％、０．０１％ペネヒクリジン塩酸塩溶液供試品群のモデル眼はそれぞれ－１．１８±２．５２Ｄ、－０．２８±１．７９Ｄ、－０．３５±１．５６Ｄ、－０．４８±１．４９Ｄ、－１．０６±２．４８Ｄの相対近視を誘導し、各投与群の屈折度値はＰＢＳ群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０５％）。各投与群がいずれも明らかな近視治療作用があり、異なる濃度の供試品群の治療後の相対的近視度数がより低く、近視治療効果はいずれも１％アトロピン群よりも強いことが示される。

【0063】

【表2】

【0064】

本実施例においてＤ－１の時のモルモットの眼軸長がいずれも８．２～８．３ｍｍにあり、各群の左右眼の眼軸伸長量には有意差はなく（Ｐ＞０．０５％）、群間でも有意差がなかった（Ｐ＞０．０５％）。眼軸伸長量の結果を表２に示す。モデル作製して薬物投与の２週後、モデル眼の眼軸伸長量がＯＤ眼よりも有意に大きい（Ｐ＜０．０５％）。眼軸の正常な成長に加えて、モデル作製によって眼軸長を有意に増加したことを示した。

【0065】

モデル作製して薬物投与後４週に、ＰＢＳ群及び１％アトロピン群のＯＳ眼軸伸長量がまだ同期間のＯＤ眼よりも有意に大きく（Ｐ＜０．０５％）、０．０１％～１％供試品群の眼軸伸長量が同期間のＯＤ眼に比べて有意差がなく（Ｐ＞０．０５％）、１．０％、０．５％及び０．１％供試品群のＯＳ眼軸伸長量がＰＢＳ群のＯＳ眼よりも有意に低い（Ｐ＜０．０５％）。各濃度の供試品群は、アトロピン群よりも早く眼軸の伸長を著しく遅らせる効果が発生することを示した。

【0066】

モデル作製して薬物投与後６週に、ＰＢＳ群のＯＳ眼軸伸長量がまだ同期間のＯＤ眼よりも有意に大きく（Ｐ＜０．０５％）、各投与群のＯＳ眼軸伸長量はいずれも同期間のＯＤ眼よりも有意差がない（Ｐ＞０．０５％）。１．０％、０．５％及び０．１％供試品群のＯＳ眼軸伸長量がＰＢＳ群のＯＳ眼よりも有意に低く（Ｐ＜０．０５％）、０．０１％供試品及び１％アトロピン群のＯＳ眼軸伸長量はＰＢＳ群のＯＳ眼に比べて有意差がない（Ｐ＞０．０５％）。各投与群にいずれも眼軸長の伸長を遅らせる効果が発生し、且つ０．１％～１％供試品群の眼軸長の伸長幅がより小さいことを示し、近視治療効果が１％アトロピンよりも強いを示した。

【0067】

以上のように、本発明の実施例による０．０１％～１％ペネヒクリジン塩酸塩溶液は近視の進行を効果的に治療することができ、且つ１％硫酸アトロピン点眼液に比べて効果がより良い。

【0068】

効果実施例３：ペネヒクリジン塩酸塩による猫の斜視弱視治療に関する研究
合計２４匹の普通の４週齢の飼い猫を選択して、ＰＢＳ群、１％および２％ペネヒクリジン塩酸塩溶液供試品群および１％アトロピン対照群にランダムに分けて、各群に６匹がある。各群は４週齢時に右眼外直筋切断術を行い、術後４週に図形視覚誘発電位（Ｐ－ＶＥＰ）検査により弱視形成が確定された後、それぞれリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）群、１％、２％供試品群、１％硫酸アトロピン点眼液群に対して、結膜嚢内に点眼で投与し、１回／日、２０μＬ／眼／回、１２週間の連続投与で、４週間ごとにＰ－ＶＥＰを記録し、結果を表３に示す。

【0069】

【表3】

【0070】

表３に示すように、モデル作製前に、各群のＰ波の潜伏期間及び振幅（ｎｖ）が基本的に同じであり、モデル作製後４週に、各群のＰ－ＶＥＰにおいて、潜伏期間が有意に延長され、振幅が有意に減少し、モデル作製前との違いはいずれも統計学的意義があり、右眼外直筋切断術を経て、４週間後に各群は動物弱視モデルの作製に成功したことを表明した。連続投与４－１２週間の間、ＰＢＳ群のＰ－ＶＥＰの潜伏期間は延長し続け、振幅は低下し続けた。各投与治療群のＰ－ＶＥＰの傾向は次第に回復し、潜伏期間は次第に短縮し、振幅は次第に増大する。投与後１２週までに、１％、２％供試品群はほぼモデル作製前まで回復し、しかも、１％、２％供試品群は、弱視回復効果が１％アトロピン群より高い。１％～２％ペネヒクリジン塩酸塩溶液は弱視治療効果を有し、且つ作用がアトロピンより強いことを示す。

【0071】

効果実施例４：ペネヒクリジン塩酸塩によるウサギの反復点眼毒性研究
検疫に合格した健康なオランダウサギを３０匹選択し、雌雄は問わず、５群にランダムに分けて、各群に６匹がある。溶剤対照群、１％アトロピン対照群、０．０１％、１％、２％ペネヒクリジン塩酸塩溶液供試品群を含み、毎日に両眼の結膜嚢に点眼で１回投与し、３０μＬ／眼／回で、１２週間繰り返し投与する。すべての動物実験期間において、１日に少なくとも１回、死亡、発病、呼吸、分泌物、糞便および飲食、飲水状況などを観察する。各動物は、投与前のたびに瞳孔の光に対する反射を肉眼で観察し、投与後のたびに１分以内に眼刺激性を観察する。刺激性の観察内容には、目細め、瞬き、首振りなどが含まれるが、これに限定されるものではない。動物に上記の異常が認められた場合、発生頻度（毎分間回数）および／または持続時間（６０秒未満または６０秒以上と記録する）を記録する。すべての動物は、Ｄ１、４週、８週、１２週で、投与前に眼局所観察を行い、眼局所観察には発赤、腫脹、結膜充血及び分泌物が含まれるが、これらに限定されるものではない。ハンドヘルドスリットランプと直接検眼鏡を使用して、眼前区と眼底を検査し、結果を表４－６に示す。

【0072】

【表4】

【0073】

眼刺激性の結果として、表４に示すように、１％アトロピン群は中程度の刺激性を示し、瞳孔の光に対する反射が消え、供試品群において、２％高用量群は軽微な刺激性があり、瞳孔の光に対する反射が弱くなるほか、１％、０．０１％供試品群はいずれも刺激性がなく、溶剤対照群と同様に、瞳孔の光に対する反射が正常である。ペネヒクリジン塩酸塩は良好な眼部投与安全性を有し、瞳孔への影響は小さいことが示された。

【0074】

【表5】

【表6】

【0075】

眼局所観察の結果として、表６に示すように、異なる濃度の供試品に１２週間点眼で繰り返して投与したが、角膜に混濁が生じず、結膜に浮腫も生じず、眼圧は溶剤対照群と類似していた。これに対して、アトロピン群に対して４週間繰り返して投与した後、軽度の角膜混濁が現れ、結膜にも軽微な浮腫が現れ、ペネヒクリジン塩酸塩の繰り返し投与の安全性が同濃度のアトロピンよりも明らかに優れていることが示された。

【0076】

本明細書の説明において、「１つの実施例」、「いくつかの実施例」、「例示」、「具体的な例示」又は「幾つかの例示」等の用語が含まれた説明は、当該実施例又は例を用いて説明される具体的な特徴、構造、材料又は利点が本発明の少なくとも１つの実施例又は例示に含まれることが意図されるものである。本明細書において、上記用語に関する例示的な表現は、必ずしも同一の実施例又は例に関するものとは限らない。なお、説明される具体的な特徴、構造、材料又は利点はいずれか１つ又は複数の実施例もしくは例で、適切な方式で組み合わせることができる。さらに、互いに矛盾しない限り、当業者は、本明細書に記載の異なる実施例または例示及び異なる実施例または例示の特徴を、融合するか又は組み合わせることができる。

【0077】

以上、本発明の実施例について示して説明したが、上記実施例が例示であり、本発明の制限を理解することはできない。当業者は本発明の範囲内で上記実施例を変更、修正、置換、および変形することができる。
本開示に係る態様は以下の態様も含む。
＜１＞
式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの、視力障害性眼疾患を治療および／または予防するための薬物の調製における使用。

【化1】

＜２＞
前記式（Ｉ）で示される化合物の塩は有機塩または無機塩から選ばれることを特徴とする＜１＞に記載の使用。
＜３＞
前記式（Ｉ）で示される化合物の塩は塩酸塩であり、好ましくは、前記塩酸塩の構造は式（ＩＩ）で示されることを特徴とする＜１＞に記載の使用。

【化2】

＜４＞
前記薬物は、近視および／または弱視を治療および／または予防することに用いられることを特徴とする＜１＞に記載の使用。
＜５＞
前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視から選ばれた１種又は複数種であることを特徴とする＜４＞に記載の使用。
＜６＞
前記薬物は近視および／または弱視を治療および／または予防することに用いられ、前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼軸伸長、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする＜１＞に記載の使用。
＜７＞
視力障害性眼疾患を治療および／または予防するための薬物組成物であって、前記薬物組成物は、＜１＞に記載の式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする薬物組成物。
＜８＞
前記薬物組成物は、薬学的に許容される少なくとも１つの担体を更に含むことを特徴とする＜７＞に記載の薬物組成物。
＜９＞
前記薬物組成物の剤形は眼科用製剤であり、点眼剤、眼科用軟膏、眼科用クリーム、眼科用エマルジョン、眼科用ゲル化剤、眼科用丸剤、アイマスク、及び眼内インプラント剤のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする＜７＞に記載の薬物組成物。
＜１０＞
重量で、前記有効成分の前記薬物組成物での質量分率は０．００５％～２％であることを特徴とする＜７＞に記載の薬物組成物。
＜１１＞
前記薬物組成物は近視および／または弱視を治療又は予防することに用いられることを特徴とする＜７＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の薬物組成物。
＜１２＞
前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視から選ばれた１種又は複数種であることを特徴とする＜１１＞に記載の薬物組成物。
＜１３＞
前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼軸伸長、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする＜１１＞に記載の薬物組成物。
＜１４＞
視力障害性眼疾患を治療および／または予防するための眼科用製剤であって、前記眼科用製剤での有効成分の質量分率は０．００５％～２％であり、前記有効成分は＜１＞に記載の式（Ｉ）で示される構造の化合物又はその窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグであることを特徴とする眼科用製剤。
＜１５＞
前記有効成分は式（Ｉ）で示される化合物の塩であり、前記塩が塩酸塩であることを特徴とする＜１４＞に記載の眼科用製剤。
＜１６＞
前記眼科用製剤は近視および／または弱視を治療又は予防することに用いられることを特徴とする＜１４＞～＜１５＞のいずれか１つに記載の眼科用製剤。
＜１７＞
前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視から選ばれた１種又は複数種であることを特徴とする＜１６＞に記載の眼科用製剤。
＜１８＞
前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼軸伸長、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする＜１６＞に記載の眼科用製剤。
＜１９＞
被験者の眼の表面に＜７＞～＜１３＞のいずれか１つに記載の組成物又は＜１４＞～＜１８＞のいずれか１つに記載の眼科用製剤を投与することを含むことを特徴とする視力障害性眼疾患を治療および／または予防するための方法。
＜２０＞
前記方法は近視および／または弱視を治療又は予防することに用いられることを特徴とする＜１９＞に記載の方法。
＜２１＞
前記近視および／または弱視を引き起こす原因は、屈折度数の近視性シフト、近視性硝子体腔深さの延長、近視性眼軸長の延長、形態剥奪、屈折左右不同及び乱視から選ばれた１種又は複数種であることを特徴とする＜２０＞に記載の方法。
＜２２＞
前記近視および／または弱視は、弱度近視、中等度近視、強度近視、軸性近視、屈折性近視、単純近視、病的近視、遠方視力喪失、眼精疲労、外斜視、斜視弱視、眼軸伸長、眼底損傷、視力閉塞、視覚歪み、視力ゴースト、色覚異常、光知覚異常、コントラスト感度低下、屈折左右不同性弱視、屈折異常性弱視、片側性形態剥奪弱視、及び両側性形態剥奪弱視のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする＜２０＞に記載の方法。

【図1】

【図2】