7634138 糖尿病性腎症の治療における使用のためのＩＬ－４由来ペプチド断片

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-02-12

(45)【発行日】2025-02-20

(54)【発明の名称】糖尿病性腎症の治療における使用のためのＩＬ－４由来ペプチド断片

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/20 20060101AFI20250213BHJP

   A61K 38/10 20060101ALI20250213BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20250213BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250213BHJP

   C07K 9/00 20060101ALI20250213BHJP

   C07K 14/54 20060101ALI20250213BHJP

【ＦＩ】

A61K38/20

A61K38/10

A61P3/10

A61P13/12

C07K9/00 ZNA

C07K14/54

【請求項の数】 4

(21)【出願番号】P 2024538492

(86)(22)【出願日】2023-04-28

(86)【国際出願番号】 EP2023061314

(87)【国際公開番号】W WO2023209186

(87)【国際公開日】2023-11-02

【審査請求日】2024-09-10

(31)【優先権主張番号】22170903.3

(32)【優先日】2022-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】524225143

【氏名又は名称】セロダス アンパーツセルスケープ

【氏名又は名称原語表記】ＳＥＲＯＤＵＳ ＡＰＳ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100173473

【弁理士】

【氏名又は名称】高井良 克己

(72)【発明者】

【氏名】エヴァ スタイネス

【審査官】濱田 光浩

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２３／１３１６１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２１－５１４９６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５０８６９８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３８／２０

Ａ６１Ｋ ３８／１０

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ｃ０７Ｋ ９／００

Ｃ０７Ｋ １４／５４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩を含む、糖尿病性腎症の治療における使用のための医薬組成物であって、前記ペプチドが、２つの断片を含む二量体であり、各断片が、アミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）からなり、各断片がリンカーを介してそのＣ末端で共有結合的に接続している、医薬組成物。

【請求項2】

前記ペプチドが、式（ＩＩ）：

【化1】

の構造を有する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ペプチドが、Ｉ型ＩＬ－４Ｒについてのアゴニスト及びＩＩ型ＩＬ－４Ｒについてのアンタゴニストである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩の糖尿病性腎症の治療のための医薬の製造における使用であって、前記ペプチドが、２つの断片を含む二量体であり、各断片が、アミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）からなり、各断片がリンカーを介してそのＣ末端で共有結合的に接続している、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、糖尿病性腎症の治療における使用のためのＩＬ－４由来のペプチド断片に関する。特に、本開示は、糖尿病性腎症の治療における使用のための、配列番号１のアミノ酸配列を有するＩＬ－４の１つ以上の断片又はそのバリアントを含むペプチドに関する。

【0002】

（背景）
糖尿病性腎症は、代謝及び血行動態因子が腎損傷の主な原因であると考えられてきたため、低グレード炎症（すなわち、自然免疫炎症性疾患）とは歴史的には考えられていない。しかしながら、最近の研究は、糖尿病性腎症の発症及び進行の両方における先天性免疫系の役割を支持している。進行性の非感染性炎症は、腎機能の漸進的な損をもたらす糸球体及び尿細管細胞を伴う。腎機能の喪失を遅らせるためには、血糖値と血圧をできるだけ正常に保つ必要がある。しかしながら、自然免疫炎症の特定の治療は開発されておらず、糸球体濾過及び尿細管機能の低下は、血糖値及び血圧の適切な制御を用いても停止しない。末期腎不全では、治療は慢性透析であり、場合によっては腎移植である。したがって、ネフロンの全ての機能において、予測される炎症誘発性の低下を予防又は停止する介入が必要である。

【0003】

患者は、尿中のバイオマーカーアルブミンを測定することによって糖尿病性腎症と診断される。尿アルブミンは、多くの場合、スポット尿試料中で測定され、同じ尿試料中のクレアチニン（ＡＣＲ ｍｇ／ｇ）について補正される。ＡＣＲは、正常アルブミン尿（ＡＣＲ＜３０ｍｇ／ｇ）、微量アルブミン尿（ＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ及び＜３００ｍｇ／ｇ）及びマクロアルブミン尿（ＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇ）の３群に分けられる。ＡＣＲが高ければ高いほど、腎臓損傷がより進行することを示す臨床的証拠がある。

【0004】

尿アルブミン及び腎傷害分子－１（ＫＩＭ－１）は、両方とも腎自然免疫炎症の強力なバイオマーカーであり、ヒト腎生検は、糖尿病性腎症のすべての段階で、糸球体、尿細管、及び間質の両方における炎症細胞の存在を確認した。

【0005】

ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４）は、下記アミノ酸配列（シグナルペプチド、すなわちアミノ酸ＡＡ_１－２４を含む）を有する抗炎症性サイトカインである。
ＭＧＬＴＳＱＬＬＰＰ ＬＦＦＬＬＡＣＡＧＮ ＦＶＨＧＨＫＣＤＩＴ ＬＱＥＩＩＫＴＬＮＳ ＬＴＥＱＫＴＬＣＴＥ ＬＴＶＴＤＩＦＡＡＳ ＫＮＴＴＥＫＥＴＦＣ ＲＡＡＴＶＬＲＱＦＹ ＳＨＨＥＫＤＴＲＣＬ ＧＡＴＡＱＱＦＨＲＨ ＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬ ＤＲＮＬＷＧＬＡＧＬ ＮＳＣＰＶＫＥＡＮＱ ＳＴＬＥＮＦＬＥＲＬ ＫＴＩＭＲＥＫＹＳＫ ＣＳＳ （ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０５１１２；配列番号３）

【0006】

成熟ＩＬ－４は、１２９個のアミノ酸残基を有し、下記アミノ酸配列を有する３つの分子内ジスルフィド結合（Ｃｙｓ３－Ｃｙｓ１２７； Ｃｙｓ４６－Ｃｙｓ９９； Ｃｙｓ２４－Ｃｙｓ６５）を含有する。
ＨＫＣＤＩＴＬＱＥＩ ＩＫＴＬＮＳＬＴＥＱ ＫＴＬＣＴＥＬＴＶＴ ＤＩＦＡＡＳＫＮＴＴ ＥＫＥＴＦＣＲＡＡＴ ＶＬＲＱＦＹＳＨＨＥ ＫＤＴＲＣＬＧＡＴＡ ＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩ ＲＦＬＫＲＬＤＲＮＬ ＷＧＬＡＧＬＮＳＣＰ ＶＫＥＡＮＱＳＴＬＥ ＮＦＬＥＲＬＫＴＩＭ ＲＥＫＹＳＫＣＳＳ （配列番号４）

【0007】

他のサイトカインと同様に、ＩＬ－４は、細胞表面上の受容体に結合することによってその生物学的活性を発揮する。ＩＬ－４の２つの受容体型が知られており、Ｉ型ＩＬ－４Ｒ及びＩＩ型ＩＬ－４Ｒと称される。Ｉ型ＩＬ－４ＲはＩＬ－４Ｒα鎖及びＩＬ－２Ｒγ（γ_ｃ）鎖の２つの成分から構成され、一方、ＩＩ型ＩＬ－４ＲはＩＬ－４Ｒα及びＩＬ－１３α１鎖から構成される。ＩＬ－４は、活性化されたＢ細胞及びＴ細胞増殖の刺激、ならびにＢ細胞の形質細胞への分化を含む、多くの生物学的役割を有する。血管外組織におけるＩＬ－４の存在はＭ２細胞へのマクロファージの代替活性化を促進し、Ｍ１細胞へのマクロファージの古典的活性化を阻害し、病理学的炎症の減少をもたらす。ＩＬ－４は主にＣＤ４＋ Ｔ細胞（Ｔｈ２細胞）によって分泌され、これは、ヒト免疫応答を調節するために、特定のサイトカインヒビター及び可溶性サイトカイン受容体の協調を制御し、炎症促進活性と抗炎症活性との間の適切なバランスを維持することによって、急性及び慢性炎症の病因において重要な役割を果たす。したがって、ＩＬ－４シグナル伝達の変調は、自己免疫疾患及び炎症性疾患において大いに研究されている。

【0008】

ＩＬ－４模倣体として作用するＩＬ－４に由来する小ペプチド断片は以前に、マクロファージからのＴＮＦ－α放出を阻害し、一次ニューロンからの神経突起形成応答を誘導することが示されている（国際公開第２０１０／０５４６６７号参照）。１つのそのような例は、アミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）を有するペプチドである。このペプチドはＩＬ－４受容体に結合し、マクロファージ活性化を阻害することができ、それによって炎症反応の発症を防止することができ、したがって、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病などの多くの炎症性疾患及び自己免疫疾患において有用であると提案されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

（要旨）
本発明は配列番号１のペプチド断片を含む化合物を投与したＲｅｎｉｎＡＡＶ ＵＮｘ ｄｂ／ｄｂマウス（すなわち、処置群）がクレアチニン（ＡＣＲ）に対して補正された尿中アルブミンを有意に減少させることができ、クレアチニン（ＫＩＭ－１／ＣＲ）に対して補正された腎損傷分子を減少させることができるという知見に関する（図２及び３を参照されたい）。尿アルブミン及びＫＩＭ－１は両方とも、糖尿病性腎症を含む、腎臓に関与する様々な疾患において見られる腎自然免疫炎症のバイオマーカーである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

したがって、ＩＬ－４に由来し、ＩＬ－４模倣体として作用する小さなペプチド断片は、配列番号１のペプチドがＩ型ＩＬ－４Ｒに対する高親和性部分アゴニスト及びＩＩ型ＩＬ－４Ｒについてのアンタゴニストであることが示されているので、糖尿病性腎症の治療のための新世代の薬物として有望な可能性を有し得る（Ｋｌｅｍｅｎｔｉｖ ２０１３）。本発明は、特許請求の範囲に記載されている。

【0011】

（定義及び略称）
ＡＣＲ：クレアチニン補正アルブミン
ＩＬ－４： インターロイキン－４
ＫＩＭ－１：腎損傷分子－１
ＫＩＭ－１／ＣＲ：クレアチニン補正ＫＩＭ－１
ＲｅｎｉｎＡＡＶ ＵＮｘマウス： Ｒｅｎｉｎ ＡＡＶ単腎摘出ｄｂ／ｄｂマウス

【0012】

「糖尿病性腎症」は、糖尿病を有する個体において起こり得る進行性腎疾患の一種である。それは、１型及び２型糖尿病を有する個々に影響を及ぼす。糖尿病性腎症のリスクは、糖尿病の時間、ならびに高血圧及び腎疾患の家族歴のような他の危険因子とともに増加する。

【0013】

「個体」という用語は、脊椎動物、哺乳動物種の特定のメンバー、好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用される場合、「対象」及び「個体」は、互換的に使用され得る。

【0014】

「それを必要とする個体」は、本開示から恩恵を発明個体を指す。一実施形態では、それを必要とする個体が罹患個体、特に糖尿病性腎症及び／又は真性糖尿病、１型又は２型を有する個体である。

【0015】

本明細書に開示されるアミノ酸は特に明記しない限り、天然アミノ酸（Ｌ－アミノ酸）である。

【0016】

ペプチドの「有効量」は、１回の投与で、又は例えば２４時間以内に有効量を合計する量の複数回の投与を介して投与することができる。それは、適切な量及び投与のタイミングを決定するための標準的な臨床手順を用いて決定することができる。「有効量」は、治療する医療専門家及び／又は個々の側における経験的及び／又は個別化（ケースバイケース）判定の結果であり得ることが理解される。

【0017】

本発明の文脈において、本発明がいくつかの連続するアミノ酸残基がアミノ酸領域、例えば、インターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来するペプチド断片を指す場合、インターロイキン－４（配列番号４）のそれぞれの領域から選択されるアミノ酸の小ストレッチ（すなわち、連続する配列）として理解されるべきである。例えば、インターロイキン－４（配列番号４）のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_８９に由来する１６個の連続するアミノ酸残基を含むペプチド断片は、以下に太字で強調された連続する配列から得ることができる。

【0018】

ＨＫＣＤＩＴＬＱＥＩ ＩＫＴＬＮＳＬＴＥＱ ＫＴＬＣＴＥＬＴＶＴ ＤＩＦＡＡＳＫＮＴＴ ＥＫＥＴＦＣＲＡＡＴ ＶＬＲＱＦＹＳＨＨＥ ＫＤＴＲＣＬＧＡＴＡ ＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩ ＲＦＬＫＲＬＤＲＮＬ ＷＧＬＡＧＬＮＳＣＰ ＶＫＥＡＮＱＳＴＬＥ ＮＦＬＥＲＬＫＴＩＭ ＲＥＫＹＳＫＣＳＳ （配列番号４）。

【0019】

したがって、インターロイキン－４（配列番号４）のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_８９ に由来する１６個の連続するアミノ酸残基は、断片／配列ＡＴＡＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬ；ＴＡＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫ；ＡＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲ、ＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬ、ＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬＤ、ＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬＤＲ、ＨＲＨＫＱＬＩ ＲＦＬＫＲＬＤＲＮ、及びＲＨＫＱＬＩ ＲＦＬＫＲＬＤＲＮＬを含む。ペプチドは、インターロイキン－４（配列番号４）に由来する断片／配列のバリアントであってもよい。非限定的な例として、ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）は断片／配列ＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬのバリアントであり、ここで、末端アミノ酸Ｑ及びＬはＡで置換されている（すなわち、ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）は、２つのアミノ酸置換を有する）。したがって、本文脈において、本開示が例えば、インターロイキン－４（配列番号４）のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１３～１９個の連続するアミノ酸残基の断片を含むペプチドを指す場合、連続するアミノ酸の数は１３個未満であってはならず、単一のアミノ酸ストレッチ（すなわち、存在する場合、いかなるリンカーも考慮しない断片）において１９個を超えてはならないが、ペプチドはリンカー（スペーサー）を介して連結された２つ以上のそのような断片を含み得ることが理解されるべきである。非限定的な例として、式（Ｉ）の以下のペプチドは、そのＣ末端でリンカーを介して連結された、各１６個の連続するアミノ酸の２つのペプチド断片を含む。

【化1】

【0020】

ペプチド断片はまた、ペプチドの薬物動態学的特性を変化させるために脂質化され得る。

【0021】

本明細書で使用される「配列同一性」は、比較される２つの異なる配列間で正確に一致するアミノ酸残基の数である。バリアントが１０個のアミノ酸残基を有する配列と９０％同一である場合、バリアントは、１つのアミノ酸置換によって配列と異なり得る。

【0022】

本明細書で使用される「治療する」、「治療」、及び「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法、予防的療法、又は改善的療法を同等に指す。本開示の目的のために、有益な又は所望の臨床結果にはこれらに限定されないが、症状の緩和、疾患の程度の減少、安定化された（すなわち、悪化していない）状態、状態／症状の進行又は悪化の遅延又は遅延、状態又は症状の改善又は緩和、及び（部分的であるか完全であるかにかかわらず）検出可能であるか否かにかかわらず、寛解（部分的であるか完全であるかにかかわらず）が含まれる。

【0023】

「共有結合した」という用語は、リンカー又はスペーサーを介して互いに共有結合した、本開示による少なくとも２つのペプチド／断片として理解されるべきである。共有結合したペプチドは、同じ配列又は異なる配列、好ましくは同じ配列を有し得る。様々なタイプのリンカー（スペーサー）を使用して、ペプチドを一緒に連結することができ、例えば、ペプチドデンドリマー、融合ペプチド／タンパク質、又はハイブリッドペプチドについて当技術分野で一般に知られているものを連結することができる。例えば、リンカー（スペーサー）はペプチドリンカー、例えば、本明細書に例示されるようなリジン－ベータアラニン、単一アミノ酸、例えばリジン、又はアミノ酸の小ストレッチであり得る（例えば、Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ． ２０１３ Ｏｃｔ １５； ６５（１０）： １３５７－１３６９を参照）。リンカーはまた、非ペプチドリンカー、例えばＰＥＧ鎖、又はエチレンジアミンなどのジアミンであってもよい。当業者は、使用されるリンカー（スペーサー）が本発明の概念から逸脱することなく、他のリンカー（スペーサー）に変更され得ることを理解するのであろう。最も好ましくは、ペプチド／断片が本明細書に例示されるように、それらのＮ端末装置又はＣ端末装置、最も好ましくはそれらのＣ端末装置を介して共有結合される。最も好ましくは、２つのペプチド／断片が本明細書に例示されるように、リジンによって連結される。リジンリンカー部分のベータアラニンは合成中の立体障害を低減するために、ＳＰＰＳにおいて使用されるリンクリンクリンカー間のスペーサーとして作用するにすぎない。したがって、ベータアラニン部分は、ＳＰＰＳの技術分野で使用される他の一般的なスペーサと置き換えられてもよい。リジンに基づく様々な分岐デンドリマーは例えば、（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， Ｖｏｌ ８５， ｐｐ． ５４０９－５４１３， Ａｕｇｕｓｔ １９８８）に記載されているように得ることができる。本明細書に開示される二量体は、単量体よりも良好に機能することが見出された。

【0024】

「バリアント」という用語は、ペプチド配列が例えば、１つ以上のアミノ酸残基の置換によって修飾され得ることを意味する。Ｌ－アミノ酸及びＤ－アミノ酸の両方が使用されてもよく、非天然アミノ酸、好ましくはＬ－アミノ酸が使用される。本文脈において、１つ、２つ、又は３つのアミノ酸置換及び／又は欠失を有するバリアントに言及する場合、置換及び／又は欠失の合計は最大３つことを理解されたい。一例として、バリアントは例えば、２つの置換及び１つの欠失（合計＝３）を有し得る。同様に、バリアントは３つの置換及びゼロ削除（合計＝３）を有してもよく、又はバリアントは３つの削除及びゼロ置換（合計＝３）を有する可能性がある。一例として、本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、前記ペプチドが例えば１３アミノ酸残基を有し、さらに前記ペプチドがＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡのバリアント（配列番号１、すなわち１６アミノ酸）を含む場合、それは３つの欠失（１６－３＝１３アミノ酸）を有するバリアントでなければならないことになる。好ましくは、バリアントにおける置換が保存的アミノ酸に対する保存的置換である。保存的アミノ酸の群は以下のとおりである。
Ａ、Ｇ（中性、弱疎水性）、
Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ（親水性、非荷電）
Ｅ、Ｄ（親水性、酸性）
Ｈ、Ｋ、Ｒ（親水性、塩基性）
Ａ、Ｌ、Ｐ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、Ｗ（疎水性、芳香族）
Ｃ（架橋形成）

【0025】

保存的置換は本開示による使用のために、ペプチドの任意の位置に導入され得る。しかしながら、本開示による使用のために、ペプチドの任意の位置に非保存的置換を導入することも望ましい場合がある。

【0026】

本開示のペプチド配列は、カップリング試薬を使用する固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）など、当技術分野で一般的に使用される従来の合成方法によって調製することができる。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1A】図１Ａは、αへリックスＣ（ＡＡ_７１－ＡＡ_９４）の一部を構成する領域ＡＡ_７１－ＡＡ_８６に示されるアミノ酸残基を有するＩＬ－４（ＰＤＢ識別子：１ＣＹＬ）の結晶構造を示す。

【図1B】図１Ｂは、αへリックスＣ（ＡＡ_７１－ＡＡ_９４）の一部を構成する領域ＡＡ_７１－ＡＡ_８６に示されるアミノ酸残基を有するＩＬ－４（ＰＤＢ識別子：１ＣＹＬ）の結晶構造を示す。

【図2】図２は、ベヒクル群に対する処理における化合物ＡのＡＣＲ（ｍｇ（ｇ））を低下させる効果を示す。

【図3】図３は、ベヒクル群に対する処理における化合物ＡのＫＩＭ－１／ＣＲ（ｐｇ／ｇ）の効果を示す。

【0028】

（詳細な説明）
本発明はＩＬ－４に由来する小さなペプチド断片、より具体的にはＩＬ－４のα－ヘリックスＣがＩＬ－４Ｒ Ｉ型アゴニストであり、ＲｅｎｉｎＡＡＶ ＵＮｘ ｄｂ／ｄｂマウスにおいてＡＣＲ及びＫＩＭ－Ｉを減少させることができるという驚くべき発見に関する。

【0029】

成熟ＩＬ－４は、１２９アミノ酸残基を有し、３つの分子内ジスルフィド結合（Ｃｙｓ３－Ｃｙｓ１２７； Ｃｙｓ４６－Ｃｙｓ９９； Ｃｙｓ２４－Ｃｙｓ６５）を含有する。本明細書の実験の節で使用されるペプチドはリンカー（スペーサ）（すなわち、リジン－ベータアラニン）を介してＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）（すなわち、第２の断片）のアミノ酸配列を有する別のペプチドに共有結合したＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）（すなわち、第１の断片）のアミノ酸配列を有する。配列番号１のペプチド断片は、配列番号４のアミノ酸ＡＡ_７１－ＡＡ_８６（シグナル配列を含まないＩＬ－４）に由来するペプチドのバリアントである（以下に太字で強調する）。

【0030】

ＨＫＣＤＩＴＬＱＥＩ ＩＫＴＬＮＳＬＴＥＱ ＫＴＬＣＴＥＬＴＶＴ ＤＩＦＡＡＳＫＮＴＴ ＥＫＥＴＦＣＲＡＡＴ ＶＬＲＱＦＹＳＨＨＥ ＫＤＴＲＣＬＧＡＴＡ ＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩ ＲＦＬＫＲＬＤＲＮＬ ＷＧＬＡＧＬＮＳＣＰ ＶＫＥＡＮＱＳＴＬＥ ＮＦＬＥＲＬＫＴＩＭ ＲＥＫＹＳＫＣＳＳ （配列番号４）

【0031】

配列番号１と配列番号４のアミノ酸ＡＡ_７１ －ＡＡ_８６とのアラインメントから分かるように、配列番号１は、２つのアミノ酸置換を有するこの部位に由来するペプチド断片のバリアントである（太字で強調表示）。

【0032】

ＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬ ＩＬ－４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６（配列番号４）
ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ （配列番号１）。

【0033】

配列番号４の領域ＡＡ_７１－ＡＡ_８６は図１Ａ／Ｂの結晶構造に示されるように、ＩＬ－４のαヘリックスＣ（ＡＡ_７１－ＡＡ_９４）の一部を形成する（ＰＤＢ識別子：１ＣＹＬ）。このα－ヘリックスＣはＩＬ－４ Ｒα１の外部ドメイン部分と相互作用し、したがって、α－ヘリックスＣ（ＡＡ_７１－ＡＡ_９４）に由来するペプチド断片は、配列番号１と同様の結合特徴及び薬理学を有する可能性が高い。言い換えると、ＡＡ_７１－ＡＡ_９４、好ましくは配列番号４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６の領域又はその近傍に由来するペプチド断片は、糖尿病性腎症の治療における使用に適している。

【0034】

したがって、第１の態様では本発明が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、ペプチドはインターロイキン－４（配列番号４）のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７、好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６に由来する１３～１９個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含むか、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。好ましい実施形態では、ペプチドがインターロイキン－４のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_６８－ＡＡ_８９（配列番号４）、最も好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６（配列番号４）に由来する１４～１８個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含むか、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。第２の態様のより好ましい実施形態では、ペプチドがインターロイキン－４のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_６８－ＡＡ_８９（配列番号４）、最も好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６（配列番号４）に由来する１５～１７個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含むか、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。さらにより好ましい実施形態では、ペプチドがインターロイキン－４のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_６８－ＡＡ_８９（配列番号４）、最も好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６（配列番号４）に由来する１６個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含むか、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。上記の実施形態では、ペプチドがアミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）の断片、又は１つ若しくは２つの置換を有するＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）のバリアントを含むことが非常に好ましい。好ましい実施形態では、本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドであって、以下の構造：

【化2】

を有するペプチド、又は１若しくは２個のアミノ酸置換を有するそのバリアントに関する。

【0035】

最も好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、ペプチドは２つの断片からなり、それぞれが、リンカーによってそれらのＣ末端を介して連結され、以下の構造：

【化3】

を有する、又は各断片中に１若しくは２個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。

【0036】

上記の実施形態のいずれかにおいて、バリアントは、好ましくは２つのアミノ酸置換及び／又は欠失、さらにより好ましくは１つのアミノ酸置換又は欠失を有する。

【0037】

本発明による使用のためのペプチドは、Ｃ末端（－ＣＯＮＨ_２）でアミド化されていてもよく、遊離カルボン酸（－ＣＯＯＨ）、又はメチルエステル（－ＣＯＯＭｅ）などの別の翻訳後修飾を有していてもよい。本発明によるペプチドは、遊離アミン（－ＮＨ_２）、Ｎ－アシル化（－ＮＨＣＯＲ）、Ｎ－メチル化（－ＮＨＣＨ_３又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、又はＮ末端で脱アミノ化されていてもよい。ペプチドはまた、ペプチドのＰＫ特性を変化させるために、例えば、Ｎ端末装置及び／又は１つ若しくは複数のリジン残基で脂質化され得る。

【0038】

したがって、本開示の一実施形態では、Ｃ末端アミノ酸が遊離カルボン酸（「－ＣＯＯＨ」）として存在する。別の実施形態において、Ｃ末端アミノ酸は、アミド化誘導体（「－ＣＯＮＨ_２」）である。別の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸が遊離アミノ基（「ＮＨ_２」）を含む。別の実施形態において、Ｎ末端アミノ酸は、アセチル化誘導体（ＣＯＣＨ_３）である。最も好ましくは、Ｃ末端がＣ末端を介してリンカーを介して別のペプチド／断片に連結されていない限り、アミド化されている（「－ＣＯＮＨ_２」）。最も好ましくは、Ｎ端末装置は遊離アミノ基（「ＮＨ_２」）を含む。

【0039】

非常に好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、前記ペプチドは１６個のアミノ酸残基を含み、さらに、ペプチドは配列番号１（ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ）を含む。配列番号１が１６個のアミノ酸を有するという事実を考慮すると、ペプチドは例えば、脂質付加され得、及び／又は当技術分野で一般に使用される翻訳後修飾を含み得ることが、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という文言から理解されるべきである。

【0040】

別の非常に好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、前記ペプチドは１、２又は３個のアミノ酸置換を有する配列番号１（ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ）又は配列番号１のバリアント（ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ）からなる。

【0041】

さらに非常に好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、前記ペプチドはＡｃ-ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ(配列番号２）からなるペプチドである。

【0042】

非常に好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、前記ペプチドはＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ(配列番号１）からなるペプチドである。

【0043】

最も好ましい実施形態では、本開示が肥満の治療における使用のためのペプチドであって、ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）からなるペプチドであるペプチドに関する。

【0044】

本発明によるペプチドはＩ型ＩＬ－４Ｒについてのアゴニストであり、好ましくはＩＩ型ＩＬ－４Ｒについてのアンタゴニストである。アゴニストは、スーパーアゴニスト、完全アゴニスト又は部分的アゴニストのいずれかであり得る。最も好ましくは、ペプチドがＣ端末装置又はＮ端末装置、最も好ましくはＣ端末装置を介して連結される。

【0045】

本発明の第２の態様において、本開示は、ＩＬ－４のα－ヘリックスＣに由来する２つ以上の共有結合したペプチド断片を含む、ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関する。最も好ましくは、ペプチドが本明細書に例示されるようにＣ末端を介して連結される。

【0046】

したがって、第２の態様では、本発明が２つ以上の共有結合した断片を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であって、各々の断片がインターロイキン－４（配列番号４）のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７、好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントに由来する１３～１９個の連続するアミノ酸残基からなる、ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関する。第２の態様の好ましい実施形態において、各断片は、インターロイキン－４のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_６８－ＡＡ_８９（配列番号４）、最も好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６（配列番号４）に由来する１４～１８個の連続するアミノ酸残基からなるか、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。第２の態様のより好ましい実施形態において、各断片は、インターロイキン－４のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_６８－ＡＡ_８９（配列番号４）、最も好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６（配列番号４）に由来する１５～１７個の連続するアミノ酸残基からなるか、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。第２の態様のさらにより好ましい実施形態において、各断片は、インターロイキン－４のアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_８９（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_６８－ＡＡ_８９（配列番号４）、最も好ましくはインターロイキン－４のＡＡ_７１－ＡＡ_８６（配列番号４）に由来する１６個の連続するアミノ酸残基からなるか、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。第２の態様の上記実施形態では、各断片が１つ又は２つの置換を有するアミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）、又はＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡのバリアント（配列番号１）を含むことが非常に好ましい。最も好ましくは、共有結合した断片は同一である。

【0047】

第２の態様の好ましい実施形態では、本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが２つ以上の共有結合した断片を含み、各断片が１３～１９個のアミノ酸残基からなり、さらに前記断片がアミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）、又は１つ、２つ、又は３つのアミノ酸置換及び／又は欠失を有するＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）のバリアントを含む、ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0048】

第２の態様のより好ましい実施形態では、本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが２つ以上の共有結合した断片を含み、各断片が１４～１８個のアミノ酸残基からなり、さらに各断片がアミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）、又は１、２、又は３個のアミノ酸置換及び／又は欠失を有するＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）のバリアントを含む、ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0049】

第２の態様のさらにより好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関し、前記ペプチドは２つ以上の共有結合した断片を含み、各断片は１５～１７個のアミノ酸残基からなり、さらに各断片はアミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）、又は１つ、２つ、又は３つのアミノ酸置換及び／又は欠失を有するＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）のバリアントを含む。

【0050】

第２の態様のさらにより好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関し、前記ペプチドは２つ以上の共有結合した断片を含み、各断片は１６個のアミノ酸残基からなり、さらに、前記ペプチドは１、２、又は３個のアミノ酸置換を有する配列番号１（ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ）又は配列番号１のバリアント（ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ）を含む。

【0051】

第２の態様の上記実施形態のいずれかにおいて、バリアントは、好ましくは２つのアミノ酸置換及び／又は欠失、さらにより好ましくは１つのアミノ酸置換又は欠失を有する。第２の態様の上記実施形態のいずれかにおいて、ペプチドは最も好ましくは２つの共有結合した断片（すなわち、二量体）を含み、各断片は、同じ配列からなる。

【0052】

第２の態様の最も好ましい実施形態では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関し、前記ペプチドは、下記式：

【化4】

、又は、各ペプチド断片中に１若しくは２個のアミノ酸置換を有するそのバリアントである。

【0053】

式（Ｉ）の二量体ペプチド中の配列番号１の各断片（すなわち、ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ）は、そのＣ末端でリンカーを介して共有結合している。

【0054】

第２の態様の別の最も好ましい実施形態では本発明が糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチド又はその薬学的に許容可能な塩に関し、前記ペプチドは以下の構造（化合物Ａ）に示されるリンカー（リジン－ベータアラニン）を介して連結された配列番号１の二量体である：

【化5】

【0055】

第２の態様の別の実施形態では、本開示は糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチドに関し、前記ペプチドは配列番号１及び／若しくは配列番号２の４つのコピーを含む四量体デンドリマー、又は１、２、若しくは３つのアミノ酸置換を含むそのバリアントの一部を形成する。別の好ましい実施形態では、ペプチドが配列番号１の２つのコピーを含む二量体デンドリマー、又は配列番号２の１つ、２つ、若しくは３つのアミノ酸置換を含むそのバリアント、又は配列番号２の２つのコピー、又は１つ、２つ、若しくは３つのアミノ酸置換を含むそのバリアントである。別の実施形態では、ペプチドが４コピーの配列番号１を含む四量体デンドリマー、又は１、２、若しくは３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント、又は４コピーの配列番号２、又は１、２、若しくは３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントである。

【0056】

第３の態様では本開示が糖尿病性腎症の治療における使用のための医薬組成物に関し、前記医薬組成物は本明細書に開示される態様及び実施形態による１つ又は複数のペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む。薬学的組成物は、許容される薬学的担体、及び場合により１つ以上の賦形剤を含み得る。

【0057】

医薬組成物（すなわち、製剤）は投与前に溶解することを意図した錠剤、丸剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、徐放性製剤、溶液、又は凍結乾燥粉末を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、製剤は、徐放性を提供するデポー製剤であってもよい。ポリペプチドの製剤ならびに化学的及び／又は代謝的安定性の選択に応じて、異なる投与経路を使用してもよいことを理解されたい。そのような投与経路には経口投与、非経口投与（静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、皮内（ＩＤ）及び筋肉内（ＩＭ））、又は吸入が含まれ得るが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施形態では、投与経路は非経口投与である。さらにより好ましい実施形態では、投与経路は皮下である。

【0058】

第４の態様では、本開示が糖尿病性腎症を治療するための方法であって、本明細書に開示される態様及び実施形態のいずれかに従って、有効量のペプチド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個々に投与することを含む方法に関する。

【実施例】

【0059】

（実施例：糖尿病性腎症のマーカーに対するＩＬ－４由来ペプチドの効果）
（材料及び方法）
（動物）
２８匹の雌マウス（ＢＫＳ．Ｃｇ－Ｄｏｃｋ７ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒａｄｂ／ｄｂ ＢＬＫＳ、５週齢）をＧｕｂｒａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ動物ユニットに移した。慣れ及び研究期間を通して、動物は、食物及び水を自由に摂取できる、光、温度、及び湿度制御された部屋に収容された。すべての動物実験は、実験動物のケア及び使用に関する国際的に認められた原理に完全に準拠したＧｕｂｒａの生命倫理ガイドラインに従って実施した。動物はユニネフレクトミーまで群収容し、その後シングルハウスした。

【0060】

７７日目に動物を停止し、後の分析のために血液を採取し、体重を記録し、スポット尿を採取した。

【0061】

（化合物）
化合物Ａは、Ｐｈｌｏｇｏ ＡｐＳ、コペンハーゲン、デンマーク（１０ｍｇ／ｍｌ ｍｉｌｉＱ ｗａｔｅｒ ｄｉｌｕｔｅｄ ｔｏ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）によって。化合物Ａは、配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）の２つのコピーを含む二量体ペプチドとして提供された。化合物Ａの合成は、樹脂に結合したＲｉｎｋリンカーを用いて行った。嵩高いＲｉｎｋリンカーと二量体ペプチドとの間の立体反発力を低下させるために、二量体ペプチドが構築されたＲｉｎｋリンカーとリジンとの間のスペーサーとしてベータアラニンを選択した。車両はｍｉｌｉＱ：ＰＢＳ １：５であった。

【0062】

（インビボ手順）
順化の１週間後、マウスにレニンアデノシン関連ウイルス（ＡＡＶ）のＩＶ射出を行った。１週間後、全マウスをユニ・ネフレクトマイズした。Ｒｅｎｉｎ ＡＡＶ ＩＶ注射の２週間後、マウスを、血糖値に従って、２つの群：ベヒクル群（ｎ＝１４）及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ｎ＝１４）に無作為化した。化合物及びベヒクル群を１日１回皮下投与した。

【0063】

（生化学的分析）
尿サンプルは分析まで－８０℃で保存した。分析前に、アルブミン及びクレアチニンの測定用の尿を２０００ｇで２分間遠心分離した。尿アルブミンは市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ）を使用して、製造業者の使用説明書に従って測定し、尿クレアチニンは、Ｃｏｂａｓ ｃ ５０１自動分析器上の市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、製造業者の使用説明書に従って測定した。尿中ＫＩＭ－１を、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、製造業者の説明書に従って測定した。

【0064】

（結果）
ベヒクルと比較して、試験した化合物Ａは、ＡＣＲ ｍｇ／ｇ（図１）及びＫＩＭ－１／ＣＲ ｐｇ／ｇ（図２）の両方を有意に減少させた。

【0065】

（考察）
ＲｅｎｉｎＡＡＶ ＵＮｘ ｄｂ／ｄｂマウスモデルは糖尿病性腎症の発症を記述し、それによって疾患の進行に対する化合物の影響を解明するための最良の薬理学的モデルの１つとして記載されている（Ｓｅｍｂａｃｈ ２０２０）。尿アルブミン及びＫＩＭ－１は両方とも、腎自然免疫炎症の強力なバイオマーカーである。

【0066】

本明細書で実証される結果は化合物ＡがＩＬ－４Ｒａ１のＩＬ－４タンパク質刺激を模倣し、抗炎症効果を誘導することを示す。化合物Ａは、主に糸球体内皮及び有足細胞損傷からのバイオマーカーである尿アルブミン、及び近位尿細管細胞損傷の頂端膜からのバイオマーカーであるＫＩＭ－１の両方を有意に減少させた。これらのバイオマーカーは正常な腎臓からの尿中では検出不可能であるが、糖尿病を含む虚血性又は毒性傷害に対する応答として検出可能である。

【0067】

（配列の概要）
配列番号１
ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ

【0068】

配列番号２
Ａｃ－ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ

【0069】

配列番号３（シグナルペプチド、１５３アミノ酸を含むＩＬ－４ペプチド）
ＭＧＬＴＳＱＬＬＰＰ ＬＦＦＬＬＡＣＡＧＮ ＦＶＨＧＨＫＣＤＩＴ ＬＱＥＩＩＫＴＬＮＳ ＬＴＥＱＫＴＬＣＴＥ ＬＴＶＴＤＩＦＡＡＳ ＫＮＴＴＥＫＥＴＦＣ ＲＡＡＴＶＬＲＱＦＹ ＳＨＨＥＫＤＴＲＣＬ ＧＡＴＡＱＱＦＨＲＨ ＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬ ＤＲＮＬＷＧＬＡＧＬ ＮＳＣＰＶＫＥＡＮＱ ＳＴＬＥＮＦＬＥＲＬ ＫＴＩＭＲＥＫＹＳＫ ＣＳＳ

【0070】

配列番号４（シグナルペプチドを含まないＩＬ－４ペプチド、１２９アミノ酸）
ＨＫＣＤＩＴ ＬＱＥＩＩＫＴＬＮＳ ＬＴＥＱＫＴＬＣＴＥ ＬＴＶＴＤＩＦＡＡＳ ＫＮＴＴＥＫＥＴＦＣ ＲＡＡＴＶＬＲＱＦＹ ＳＨＨＥＫＤＴＲＣＬ ＧＡＴＡＱＱＦＨＲＨ ＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬ ＤＲＮＬＷＧＬＡＧＬ ＮＳＣＰＶＫＥＡＮＱ ＳＴＬＥＮＦＬＥＲＬ ＫＴＩＭＲＥＫＹＳＫ ＣＳＳ

【0071】

（項目）
１． 糖尿病性腎症を治療する方法であって、治療有効量の、インターロイキン－４（配列番号：４）、好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１３～１９個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含む、ペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬を投与することを含む、方法。

【0072】

２． 前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号：４）、好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１４～１８個の連続するアミノ酸残基からなる断片を方法、項目１に記載の使用。

【0073】

３． 前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号：４）、好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１５～１７個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含む、前出項目のいずれかに記載の使用。

【0074】

４． 前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号：４）、好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１６個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含む、前出項目のいずれかに記載の使用。

【0075】

５． 前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号４）のアミノ酸領域ＡＡ_７１－ＡＡ_８６ に由来する１６個の連続するアミノ酸残基からなる断片、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、前出項目のいずれかに記載の使用。

【0076】

６． 前記ペプチドが、構造ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）を有する１６個のアミノ酸残基からなる断片、又は１つ若しくは２つの置換を有するそのバリアントを含む、前出項目のいずれかに記載の方法。

【0077】

７． 前記ペプチドが、リンカーを介して共有結合された２つ以上のペプチド断片を含む、前出項目のいずれかに記載の方法。

【0078】

８． 前記ペプチドがリンカーを介して共有結合された２つ以上のペプチド断片を含み、各ペプチド断片が、アミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）、又は１つ若しくは２つの置換を有するそのバリアントを含むか、又はそれからなる、前出項目のいずれかに記載の方法。

【0079】

９． 前記２つ以上のペプチド断片が、それらのＣ端末装置又はＮ端末装置を介して、好ましくはそれらのＣ端末装置を介して共有結合される、項目７又は８に記載の方法。

【0080】

１０． 前記ペプチドが、式（Ｉ）の構造：

【化6】

を有するか、又は各ペプチド断片中に１つ若しくは２つの置換を有するそのバリアントである、前出項目のいずれかに記載の方法。

【0081】

１１． 前記ペプチドが、式（ＩＩ）の構造：

【化7】

を有するか、又は各ペプチド断片中に１つ若しくは２つの置換を有するそのバリアントである、前出項目のいずれかに記載の方法。

【0082】

１２． 前記ペプチドがＮ末端アシル化されている、前出項目のいずれかに記載の方法。

【0083】

１３． 前記ペプチドが、Ｉ型ＩＬ－４Ｒについてのアゴニスト及びＩＩ型ＩＬ－４Ｒについてのアンタゴニストある、前出項目のいずれかに記載の方法。

【0084】

１４． 糖尿病性腎症の治療における使用のためのペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号：４）_， 、好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号：４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１３～１９個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含む、ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩。

【0085】

１５． 項目１４に記載の使用のためのペプチドであって、前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９ 、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１４～１８個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含む、ペプチド。

【0086】

１６． 前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１５～１７個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含む、前記項目１４～１５のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0087】

１７． 前記ペプチドが、インターロイキン－４（配列番号４）、好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_６８－ＡＡ_８９、最も好ましくはインターロイキン－４（配列番号４）のＡＡ_７１－ＡＡ_８６、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントのアミノ酸領域ＡＡ_６８－ＡＡ_９７に由来する１６個の連続するアミノ酸残基からなる断片を含む、前記項目１４～１６のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0088】

１８． 前記ペプチドが、インターロイキン－４のアミノ酸領域ＡＡ_７１－ＡＡ_８６ （配列番号４）に由来する１６個の連続するアミノ酸残基からなる断片、又は１、２、３、若しくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、前記項目１４～１７のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0089】

１９． 前記ペプチドが、構造ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）を有する１６個のアミノ酸残基からなる断片、又は１つ若しくは２つの置換を有するそのバリアントを含む、前記項目１４～１８のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0090】

２０． 前記ペプチドが、リンカーを介して共有結合された２つ以上のペプチド断片を含む、前記項目１４～１９のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0091】

２１． 前記ペプチドがリンカーを介して共有結合された２つ以上のペプチド断片を含み、各ペプチド断片が、アミノ酸配列ＡＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＡ（配列番号１）、又は１つ若しくは２つの置換を有するそのバリアントを含むか、又はそれらからなる、前記項目１４～２０のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0092】

２２． 項目２０～２１のいずれかに記載の使用のためのペプチドであって、前記２つ以上のペプチド断片がそれらのＣ端末装置又はＮ端末装置を介して、好ましくは、それらのＣ端末装置を介して共有結合している、ペプチド。

【0093】

２３． 前記ペプチドが式（Ｉ）の構造：

【化8】

を有する、又は、各ペプチド断片において１若しくは２個の置換を有するそのバリアントである、前記項目のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0094】

２４． 前記ペプチドが式（ＩＩ）の構造：

【化9】

を有する、前項のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0095】

２５． 前記ペプチドがＮ末端アシル化されている、前記項のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0096】

２６． 前記ペプチドが、Ｉ型ＩＬ－４Ｒに対する部分アゴニスト及びＩＩ型ＩＬ－４Ｒについてのアンタゴニストである、前記項目のいずれかに記載の使用のためのペプチド。

【0097】

２７． 糖尿病性腎症の治療における使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が前項のいずれかに記載のペプチドを含む、医薬組成物。

【0098】

（参考文献）
Ｋｌｅｍｅｎｔｉｅｖ Ｂ． ｅｔ ａｌ．： Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， Ｖｏｌ． ６４， Ｎｏ． １， １０．２０１３， ｐ． １１２－２１．
Ｆｒｅｄｅｒｉｋｋｅ Ｅ Ｓｅｍｂａｃｈ， Ｍｅｔｔｅ Ｖ Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｎｉｅｌｓ Ｖｒａｎｇ， Ｂｏ Ｆｅｌｄｔ－Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ， Ｋｅｌｄ Ｆｏｓｇｅｒａｕ， Ｊａｃｏｂ Ｊｅｌｓｉｎｇ， Ｌｉｓｂｅｔｈ Ｎ Ｆｉｎｋ： Ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ： ｈｕｍａｎ ｔｒａｎｓｌａｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｖａｌｉｄｉｔｙ． Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ． ２０２１ Ｊａｎ；２６（１）：２００－２１７．
Ｊａｍｅｓ Ｐ． Ｔａｍ： Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｓｔｅｍ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， Ｖｏｌ ８５， ｐｐ． ５４０９－５４１３， Ａｕｇｕｓｔ １９８８．

【要約】

本開示は、糖尿病性腎症の治療のためのインターロイキン－４（ＩＬ－４）に由来するペプチド断片に関する。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【配列表】

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