特許 7756070 ＫＩＦ１８Ａ阻害剤としてのピリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-10-08

(45)【発行日】2025-10-17

(54)【発明の名称】ＫＩＦ１８Ａ阻害剤としてのピリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20251009BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20251009BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20251009BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20251009BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20251009BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20251009BHJP

   C07D 491/08 20060101ALI20251009BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20251009BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20251009BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20251009BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20251009BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20251009BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20251009BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20251009BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A61P35/00

A61P17/06

A61P17/00

A61P37/08

A61P37/06

A61P1/00

A61P35/02

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P37/02

A61P21/00

A61P21/04

A61P25/00

A61P1/04

A61P43/00 105

A61K31/444

C07D401/14

A61K31/5377

C07D491/08

C07D498/08

A61K31/537

C07D405/14

C07D417/14

A61K31/541

C07D413/14

C07D401/10

【請求項の数】 35

(21)【出願番号】P 2022506134

(86)(22)【出願日】2020-08-03

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-03

(86)【国際出願番号】 US2020044799

(87)【国際公開番号】W WO2021026100

(87)【国際公開日】2021-02-11

【審査請求日】2023-07-26

(31)【優先権主張番号】62/882,268

(32)【優先日】2019-08-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】タマヨ，ヌリア・エイ

(72)【発明者】

【氏名】アレン，ジョン・ゴードン

(72)【発明者】

【氏名】バナジー，アビシェク

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジアン・ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】フローン，マイケル・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】カラー，マシュー・リチャード

(72)【発明者】

【氏名】グエン，トーマス・ティー

(72)【発明者】

【氏名】西村 信子

(72)【発明者】

【氏名】シュエ，チウフェン・メイ

【審査官】奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０１６３１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０００－２５６３５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１２３３７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００８／１３３２７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００４／０３９７９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／０８４９８５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩［式中：
Ｘ^１は、－ＣＲ^３であり、
Ｘ^２は、Ｎであり、
Ｘ^３は、－ＣＲ^１であり、
Ｒ^１は、基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここで、Ｚは、不存在、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１１－、－Ｃ－（（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１１）_２－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２－、－ＮＲ^１１－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ^＋（ＣＨ_３）_２）－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜であり、
Ｒ^２は、基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここで、Ｙは、不存在又は－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－であり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～８ａｌｋ、－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_０～４ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_０～４ａｌｋ、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ_０～４ａｌｋ、又はＲ^６ａであり、
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～８ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＲ^７ａであり、
或いは、Ｒ^２及びＲ^７は、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、フェニル環と縮合した飽和、部分飽和、不飽和の５員又は６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３員、４員、５員、６員単環式環は、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、さらに、前記５員又は６員単環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換され、
Ｒ^６ａ及びＲ^７ａの各々は、独立して、各場合において、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_０－６ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_０－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_０－６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_０－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、及びオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｌは、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－であり（ここで、Ｎは式（Ｉ）における左側のフェニル環に結合し、Ｃ＝Ｏは式（Ｉ）における右側に結合する結合基である）、
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又はＣ_１～４ａｌｋであり、
Ｒ^Ｘは、

【化2】

であり、
Ｒ^Ｘａ、Ｒ^Ｘｂ、Ｒ^Ｘｃ又はＲ^Ｘｄの各々は、Ｈ、ハロ、Ｒ^Ｘｍ、又はＲ^Ｘｎであり、
或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対の各々は、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、又はアゼパニル環に対してスピロである飽和若しくは部分飽和３員、４員、５員、６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３員、４員、５員、６員単環式環は、０個のＮ、Ｏ、及びＳ原子を含み、さらに、前記３員、４員、５員、６員単環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換され、
さらに或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対の各々は、独立して、組み合わさって二重結合を形成することができ、
Ｒ^１１は、独立して、Ｈ又はＣ_１～８ａｌｋであり、
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、Ｒ^１２ａ、又はＲ^１２ｂであり、
Ｒ^１３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｒ^１３ａ、又はＲ^１３ｂであり、
Ｒ^Ｘｍ、及びＲ^１２ａ、及びＲ^１３ａの各々は、独立して、各場合において、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２－６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、オキソ、又は飽和、部分飽和若しくは不飽和の３員、４員、若しくは５員単環式環から選択される０、１、２、３、又は４つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
Ｒ^Ｘｎ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１３ｂの各々は、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ_０－６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａ、－ＮＲ^ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_０～４ａｌｋ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、又は飽和、部分飽和若しくは不飽和の３員、４員、若しくは５員単環式環から選択される０、１、２、３、４又は５つの基で置換されたＣ_１～６ａｌｋからなる群から選択され、
Ｒ^ａは、独立して、各場合において、Ｈ又はＲ^ｂであり、
Ｒ^ｂは、独立して、各場合において、Ｃ_１～６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであり、ここで、前記Ｃ_１～６ａｌｋは、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３つの置換基で置換され、前記フェニル又はベンジルは、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、Ｃ_１－３ハロａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されている（ここで、Ｃ_０ａｌｋは、直接結合を意味する）］。

【請求項2】

Ｒ^Ｘａ、Ｒ^Ｘｂ、Ｒ^Ｘｃ、及びＲ^Ｘｄの各々が、
ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、又はシクロプロピルから選択されるか、
ｂ）或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対、及びＲ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの対の各々が、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、シクロプロピル環、シクロブチル環、又はシクロペンチル環を形成することができ、ここで、各環が、前記ピロリジニル環、ピペリジニル環、又はモルホリニル環に対してスピロであり、前記環の各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、又はメトキシから選択される０、１、２又は３つの基で置換されているか、
ｃ）或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対が、組み合わさって＞Ｃ＝ＣＨ又は＞Ｃ＝ＣＨ－ＣＨ_３を形成することができる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｌが、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｘ^１が－ＣＲ^４であり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３が－ＣＲ^１であり、式（Ｉａ）：

【化3】

を有する（式中、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋである）、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１０が、Ｈ又はメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^Ｘが、

【化4】

から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^Ｘが、

【化5】

である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｚが、不存在、－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ－（（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_３））_２、－Ｃ－（（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_３）_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ_３）－、－Ｏ－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、－ＣＨ_２－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ_２ＮＣＨ_３－、－ＮＣＨ_３－、－ＣＨ_２－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ_２－、－ＣＨ_２ＳＯ_２－、－ＮＨＣＨ_２－、又は－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１２が、
ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、又はＣＮ、
ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ_３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０、１、２又は３つの基で置換されたＣ_１～６ａｌｋ、或いは
ｃ）０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３－、又はオキソから選択される０、１、２、３、又は４つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環
から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、フェニル、

【化6】

から選択され、ここで、各Ｒ^１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１が、基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここで、Ｚが、不存在、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＮＨＳＯ_２－、又は－ＣＨ_２ＳＯ_２－であり、Ｒ^１２が、Ｈ、ピロリジニル、オキセタニル、シクロプロピル、若しくはシクロブチルであり、又はＲ^１２が、０、１、２若しくは３つのＯＨ、ＣＦ_３、若しくは－ＣＨ_２ＯＨ基で置換されたＣ_１～６ａｌｋである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｙが、不存在又は－ＳＯ_２－である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１３が、
ａ）Ｈ、ハロ、又はＣＮ、
ｂ）０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、オキソ、シクロプロピル又はシクロブチルから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環から選択されるＲ^１３ａ、或いは
ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、シクロプロピル、又はシクロブチルから選択される０、１、２、３、４、又は５つの基で置換されたＣ_１～６ａｌｋから選択されるＲ^１３ｂ
から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^１３ａが、各々が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、フェニル、ピロリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、

【化7】

から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１３ｂが、各々が、独立して、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、又はシクロプロピルから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はネオペンチルから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^２が、基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここで、Ｙが、不存在又は－ＳＯ_２－であり、Ｒ^１３が、ｔｅｒｔ－ブチル、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、モルホリニル、若しくはピペリジニルから選択されるＲ^１３ａであり、ここで、前記Ｒ^１３ａの各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、又はＣＦ_３から選択される０、１、２又は３つの基で置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^２が、基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここで、Ｙが、－ＳＯ_２－であり、Ｒ^１３が、各々が０、１、２又は３つのメチル基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、モルホリニル、又はピペリジニルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ又はメチルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^４が、Ｈである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^５が、Ｈである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^６が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、ＣＮ、メトキシ、シクロプロピル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＦ_３、フラニル、ピリジニル、モルホリニル、又は－ＳＯ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^６が、Ｈ又はＦである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^７が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、シクロプロピルであり、又はＲ^２及びＲ^７が、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、基：

【化8】

を形成することができる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^７が、Ｈ、Ｆ、又はメチルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^８が、Ｈ、Ｆ、又はメチルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^８がＨである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^９がＨである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^１０がＨである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

以下：

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

からなる群から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩。

【請求項29】

請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。

【請求項30】

ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療するための方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記症状が、癌、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患又は炎症性腸疾患から選択され、前記癌が、黒色腫、前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、肉腫又は白血病であり、前記自己免疫疾患が、関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、混合性結合組織病、皮膚筋炎、多発性筋炎、ライター症候群、カナル・スミス（Ｃａｎａｌｅ－Ｓｍｉｔｈ）症候群としても知られる自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、又は多発性硬化症、重症筋無力症及び脳脊髄炎からなる群から選択される中枢神経性の自己免疫疾患であり得、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性結腸炎又はクローン病であり得る、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

対象における固形腫瘍のサイズを減少させる方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項33】

対象における細胞増殖障害を治療する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項34】

細胞においてＫＩＦ１８Ａを阻害する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記症状が、（ａ）膀胱癌、子宮内膜癌、肺扁平上皮癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、脳癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌から選択される固形腫瘍又は血液由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉由来の腫瘍、（ｅ）星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌又はカポジ肉腫からなる群から選択される癌である、請求項３０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品の分野に関し、より具体的には、ＫＩＦ１８Ａを調節するのに有用な化合物及び組成物、並びに細胞増殖を管理し、癌を治療するための使用及び方法を対象とする。

【背景技術】

【0002】

癌は、人類を苦しめる最も蔓延した疾患の１つであり、全世界における死亡の主な原因である。多種多様な癌の１つ以上に対する効果的な治療又は治癒を発見するための過去２０～３０年にわたる試みにおいて、多くのグループが多大な時間、労力、及び財源を費やしてきた。しかしながら、現在までに、利用可能な癌の治療及び療法のうちで大きな成功を収めたのはごくわずかのみである。

【0003】

癌は、多くの場合で無秩序な細胞増殖を特徴とする。細胞周期及び中心体周期全体を通して増殖の進行をコントロールする、細胞経路を司る１つ以上の遺伝子の損傷は、細胞増殖の正常な調整を喪失する原因となり得る。これらの無秩序遺伝子は、事象のカスケードに関与する様々な腫瘍抑制因子又は癌遺伝子タンパク質をコードして、抑制の効かない細胞周期進行及び細胞増殖をもたらす場合がある。細胞周期及び有糸分裂調整、並びに正常分裂細胞及び癌細胞の進行に重要な役割を果たす様々なキナーゼ及びキネシンタンパク質が特定されている。

【0004】

キネシンは、細胞分裂、並びに細胞内小胞及び細胞小器官の輸送に重要な役割を果たす分子モーターである。有糸分裂キネシンは、紡錘体集合、染色体分配、中心体分離、及び動態のいくつかの態様で役割を果たす（Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，“Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ”１２：５２７－３９，２０１２で考察される）。ヒトキネシンは、いわゆる「モータードメイン」内の配列相同性に基づいて１４のサブファミリーに分類され、このドメインのＡＴＰアーゼ活性は、微小管（ＭＴ）に沿った一方向性運動を駆動する。これらのタンパク質の非モータードメインは、カーゴ結合を司り、「カーゴ」としては、多種多様な膜性細胞小器官、シグナル伝達足場システム（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ）、及び染色体のうちのいずれか１つが挙げられ得る。キネシンは、ＡＴＰ加水分解のエネルギーを用いて、極性微小管に沿ってカーゴを移動させる。そのため、キネシンは、「プラス末端」又は「マイナス末端」指向性モーターと呼ばれることが多い。

【0005】

ＫＩＦ１８Ａ遺伝子は、キネシン－８サブファミリーに属し、プラス末端指向性モーターである。ＫＩＦ１８Ａは、正しい染色体の位置決め及び紡錘体張力をコントロールする、キネトコア微小管のプラス末端における動態に影響を及すものと考えられる。ヒトＫＩＦ１８Ａの枯渇により、ＨｅＬａ子宮頸癌細胞において、より長い紡錘体、有糸分裂の中期における染色体オシレーションの増加、及び有糸分裂紡錘体集合チェックポイントの活性化がもたらされる（ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，４８８－９８，２００７）。ＫＩＦ１８Ａは、癌治療のための実行可能な標的であると思われる。ＫＩＦ１８Ａは、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、頭部癌、頚部癌、子宮頚癌、及び卵巣癌が挙げられるがこれに限定されない様々なタイプの癌において過剰発現する。更に、ＫＩＦ１８Ａの遺伝子欠失若しくはノックダウン、又は阻害は、癌細胞株中で有糸分裂紡錘体装置を生じさせる。具体的には、ＫＩＦ１８Ａの阻害は、中間期における有糸分裂スリップ後に、有糸分裂細胞停止、アポトーシスを介した有糸分裂中の細胞死を促進し得る既知の脆弱性、有糸分裂カタストロフ、又は多極性により駆動される致命若しくは致死を誘起することが発見されている。したがって、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の阻害剤を発見することにおける強い関心が存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ，１２：５２７－３９，２０１２

【文献】ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，４８８－９８，２００７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

そのため、ＫＩＦ１８ＡのＡＴＰアーゼ活性の阻害は、新規な抗癌剤を開発するための有望なアプローチである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の一態様は、癌、炎症、又は毛様体病変（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＫＩＦ１８Ａ媒介症状及び／又は疾患を治療するための、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物である。

【0009】

本発明によって提供される化合物は、ＭＴベースのＫＩＦ１８Ａ調節活性、及び、特にＫＩＦ１８Ａ阻害活性を有する。この目的のために、本発明はまた、非限定的に癌が挙げられるＫＩＦ１８Ａ媒介疾患及び障害の療法的、予防的、急性、又は慢性治療のための医薬組成物又は薬剤の調製及び製造における、これらの化合物、及びその薬学的に許容される塩の使用を提供する。よって、本発明の化合物は、抗癌薬剤の製造において有用である。本発明はまた、式Ｉの化合物の製造プロセス、及びこうしたプロセスに有用な中間体を提供する。

【0010】

実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

又はその任意の薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘ^１は、Ｎ又は－ＣＲ^３であり、
Ｘ^２は、Ｎ又は－ＣＲ^４であり、
Ｘ^３は、Ｎ又は－ＣＲ^１であり、
ここで、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の１つのみがＮであり、
Ｒ^１は、基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここで、Ｚが、不存在、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１１－、－Ｃ－（（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１１）_２－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２－、－ＮＲ^１１－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ^＋（ＣＨ_３）_２）－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜であり、
Ｒ^２は、基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここで、Ｙが、不存在、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ＝Ｏ－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ、－ＳＯ_２ＮＲ^１３ｃ－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～４ａｌｋ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１３ｃ－、－ＮＲ^１３ｃ－、－Ｏ－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜、又は－ＮＲ^１３ｃ－ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－であり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～８ａｌｋ、－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ_０～４ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_０～４ａｌｋ、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ_０～４ａｌｋ、又はＲ^６ａであり、
Ｒ^７が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～８ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＲ^７ａであり、
或いは、Ｒ^２及びＲ^７が、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、フェニル環と縮合した飽和、部分飽和、不飽和の５員又は６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３員、４員、５員、６員単環式環が、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、さらに、前記５員又は６員単環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換され、
Ｒ^６ａ及びＲ^７ａの各々が、独立して、各場合において、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_０－６ａｌｋ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_０－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_０－６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_０－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、及びオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ^１０－又は－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ハロａｌｋであり、
Ｒ^１０は、Ｈ又はＣ_１～４ａｌｋであり、
Ｒ^Ｘは、Ｈ、

【化2】

から選択され、
Ｒ^Ｘａ、Ｒ^Ｘｂ、Ｒ^Ｘｃ、Ｒ^Ｘｄ、Ｒ^Ｘｅ、Ｒ^Ｘｆ、Ｒ^Ｘｇ、Ｒ^Ｘｈ、Ｒ^Ｘｉ、Ｒ^Ｘｊ、Ｒ^Ｘｋ及びＲ^Ｘｌの各々は、Ｈ、ハロ、Ｒ^Ｘｍ、又はＲ^Ｘｎであり、
或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対、Ｒ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの対、Ｒ^Ｘｅ及びＲ^Ｘｆの対、Ｒ^Ｘｇ及びＲ^Ｘｈの対、Ｒ^Ｘｉ及びＲ^Ｘｊの対、並びにＲ^Ｘｋ及びＲ^Ｘｌの対の各々が、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、又はアゼパニル環に対してスピロである飽和又は部分飽和の３員、４員、５員、６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３員、４員、５員、６員単環式環が、０個のＮ、Ｏ、及びＳ原子を含み、さらに、前記３員、４員、５員、６員単環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換され、
さらに或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対、Ｒ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの対、Ｒ^Ｘｅ及びＲ^Ｘの^ｆ対、Ｒ^Ｘｇ及びＲ^Ｘｈの対、Ｒ^Ｘｉ及びＲ^Ｘｊの対、並びにＲ^Ｘｋ及びＲ^Ｘｌの対の各々が、独立して、組み合わさって二重結合を形成することができ、
Ｒ^Ｘａ、Ｒ^Ｘｂ、Ｒ^Ｘｃ、Ｒ^Ｘｄ、Ｒ^Ｘｅ、Ｒ^Ｘｆ、Ｒ^Ｘｇ、Ｒ^Ｘｈ、Ｒ^Ｘｉ、Ｒ^Ｘｊ、Ｒ^Ｘｋ及びＲ^Ｘｌの全てが、Ｈである場合、基Ｚ－Ｒ^１２は、－ＮＲ^１１－Ｒ^１２であり、基－Ｙ－Ｒ^１３は、Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^１３又は－ＳＯ_２ＮＲ^１３ｃ－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｒ^１３であり、
Ｌが－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｘ^１がＮである場合、又はＬが－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ^１０－であり、Ｘ^２がＮである場合、Ｒ^Ｘは、

【化3】

であり、或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの各々は、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、ピペリジニル環に対してスピロであるシクロプロピル環、シクロブチル環、又はシクロペンチル環を形成することができ、
Ｒ^１１及びＲ^１３ｃの各々は、独立して、Ｈ又はＣ_１～８ａｌｋであり、
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、Ｒ^１２ａ、又はＲ^１２ｂであり、
Ｒ^１３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｒ^１３ａ、又はＲ^１３ｂであり、
Ｒ^Ｘｍ、及びＲ^１２ａ、及びＲ^１３ａの各々は、独立して、各場合において、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ，ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２－６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２－６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２－６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、オキソ、又は飽和、部分飽和若しくは不飽和の３員、４員、若しくは５員単環式環から選択される０、１、２、３、又は４つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
Ｒ^Ｘｎ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１３ｂの各々が、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ_０－６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａ、－ＮＲ^ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_０～４ａｌｋ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、又は飽和、部分飽和若しくは不飽和の３員、４員、若しくは５員単環式環から選択される０、１、２、３、４、又は５つの基で置換されたＣ_１～６ａｌｋからなる群から選択され、
Ｒ^ａが、独立して、各場合において、Ｈ又はＲ^ｂであり、
Ｒ^ｂが、独立して、各場合において、Ｃ_１～６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであり、ここで、Ｃ_１～６ａｌｋが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２又は３つの置換基で置換され、フェニル又はベンジルが、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、Ｃ_１－３ハロａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されている。

【0011】

実施形態２では、本発明は、Ｒ^Ｘが、Ｈ、

【化4】

から選択され、
ここで、Ｒ^Ｘａ、Ｒ^Ｘｂ、Ｒ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの各々は、Ｈ、ハロ、Ｒ^Ｘｍ又はＲ^Ｘｎであり、
或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対、並びにＲ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの対の各々は、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、ピロリジニル環、ピペリジニル環若しくはモルホリニル環に対してスピロである飽和又は部分飽和の３、４、５、６員単環式環を形成することができ、ここで、前記３、４、５、６員単環式環は、０個のＮ、Ｏ、及びＳ原子を含み、さらに前記３、４、５、６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ハロａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲ^ａＲ^ａ若しくはオキソから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換され、
さらに或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対並びにＲ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの対の各々は、組み合わさって二重結合を形成することができる
化合物を提供する。

【0012】

実施形態３では、本発明は、Ｒ^Ｘが

【化5】

である化合物を提供する。

【0013】

実施形態４では、本発明は、Ｒ^Ｘが

【化6】

である化合物を提供する。

【0014】

実施形態５では、本発明は、Ｒ^Ｘが

【化7】

である化合物を提供する。

【0015】

実施形態６では、本発明は、Ｒ^Ｘａ、Ｒ^Ｘｂ、Ｒ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの各々が、
ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３又はシクロプロピルから選択されるか、
ｂ）或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対並びにＲ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの対の各々が、独立して、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、シクロプロピル環、シクロブチル環又はシクロペンチル環を形成することができ、ここで、各環は、ピロリジニル環、ピペリジニル環若しくはモルホリニル環に対してスピロであり、前記環の各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ハロａｌｋ若しくはメトキシから選択される０、１、２若しくは３つの基によって置換されているか、
ｃ）或いは、Ｒ^Ｘａ及びＲ^Ｘｂの対並びにＲ^Ｘｃ及びＲ^Ｘｄの対の各々が、独立して、組み合わさって＞Ｃ＝ＣＨ若しくは＞Ｃ＝ＣＨ－ＣＨ_３を形成することができ、
Ｒ^Ｘｅ、Ｒ^Ｘｆ、Ｒ^Ｘｇ、Ｒ^Ｘｈ、Ｒ^Ｘｉ、Ｒ^Ｘｊ、Ｒ^Ｘｋ及びＲ^Ｘｌの各々が、Ｈ、Ｆ又はメチルである
化合物を提供する。

【0016】

実施形態７において、本発明は、Ｌが、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－である化合物を提供する。

【0017】

実施形態８において、本発明は、Ｌが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ^１０－である化合物を提供する。

【0018】

実施形態９において、本発明は、Ｌが、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｘ^１が－ＣＲ^４であり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３が－ＣＲ^１であり、式（Ｉａ）：

【化8】

を有する化合物を提供する。

【0019】

下位実施形態９ａにおいて、本発明は、式（Ｉａ－１）：

【化9】

を有する化合物を提供する。

【0020】

実施形態１０において、本発明は、Ｌが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ^１０－であり、Ｘ^１が－ＣＲ^４であり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３が－ＣＲ^１であり、式（Ｉｂ）：

【化10】

を有する化合物を提供する。

【0021】

下位実施形態１０ａにおいて、本発明は、式（Ｉｂ－１）：

【化11】

を有する化合物を提供する。

【0022】

実施形態１１において、本発明は、Ｌが、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｘ^１が－Ｎであり、Ｘ^２が－ＣＲ^３であり、Ｘ^３が－ＣＲ^１であり、式（Ｉｃ）：

【化12】

を有する化合物を提供する。

【0023】

下位実施形態１１ａにおいて、本発明は、式（Ｉｃ－１）：

【化13】

を有する化合物を提供する。

【0024】

実施形態１２において、本発明は、Ｌが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ^１０－であり、Ｘ^１が－Ｎであり、Ｘ^２が－ＣＲ^３であり、Ｘ^３が－ＣＲ^１であり、式（Ｉｄ）：

【化14】

を有する化合物を提供する。

【0025】

下位実施形態１２ａにおいて、本発明は、式（Ｉｄ－１）：

【化15】

を有する化合物を提供する。

【0026】

実施形態１３において、本発明は、Ｌが、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｘ^１が－ＣＲ^４であり、Ｘ^２が－ＣＲ^３であり、Ｘ^３がＮであり、式（Ｉｅ）：

【化16】

を有する化合物を提供する。

【0027】

実施形態１４において、本発明は、Ｌが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ^１０－であり、Ｘ^１が－ＣＲ^４であり、Ｘ^２が－ＣＲ^３であり、Ｘ^３がＮであり、式（Ｉｆ）：

【化17】

を有する化合物を提供する。

【0028】

実施形態１５において、本発明は、Ｒ^１０が、Ｈ又はメチルである化合物を提供する。

【0029】

実施形態１６において、本発明は、Ｒ^Ｘが、Ｈ、

【化18】

から選択される化合物を提供する。

【0030】

実施形態１７において、本発明は、Ｒ^Ｘが、

【化19】

である化合物を提供する。

【0031】

下位実施形態１７ａにおいて、本発明は、Ｒ^Ｘが、

【化20】

である化合物を提供する。

【0032】

実施形態１８において、本発明は、Ｚが、不存在、－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ－（（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_３））_２、－Ｃ－（（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_３）_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ_３）－、－Ｏ－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、－ＣＨ_２－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ_２ＮＣＨ_３－、－ＮＣＨ_３－、－ＣＨ_２－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ_２－、－ＣＨ_２ＳＯ_２－、－ＮＨＣＨ_２－、又は－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－である化合物を提供する。

【0033】

下位実施形態１８ａにおいて、本発明は、Ｚが、存在しない化合物を提供する。

【0034】

実施形態１９において、本発明は、Ｒ^１２が、
ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、又はＣＮ、
ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ_３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、又は－Ｎ（ＣＨ３）_２から選択される０、１、２又は３つの基で置換されたＣ_１～６ａｌｋ、或いは
ｃ）０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ３）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３－、又はオキソから選択される０、１、２、３、又は４つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環
から選択される化合物を提供する。

【0035】

実施形態２０において、本発明は、Ｒ^１２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、フェニル、

【化21】

から選択され、ここで、各Ｒ^１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換されている化合物を提供する。

【0036】

実施形態２１において、本発明は、Ｒ^１が基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここで、Ｚが、不存在、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＮＨＳＯ_２－、又は－ＣＨ_２ＳＯ_２－であり、Ｒ^１２が、Ｈ、ピロリジニル、オキセタニル、シクロプロピル、又はシクロブチルであり、又はＲ^１２が、０、１、２又は３つのＯＨ、ＣＦ_３、又は－ＣＨ_２ＯＨ基で置換されたＣ_１～６ａｌｋである化合物を提供する。

【0037】

実施形態２２において、本発明は、Ｙが、不存在、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＣＨ_２－、－ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）－、－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）－、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ＝Ｏ－、－ＣＨ_２－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜、又は－ＮＨＳＯ_２－である化合物を提供する。

【0038】

下位実施形態２２ａにおいて、本発明は、Ｙが、存在しない化合物を提供する。

【0039】

実施形態２３において、本発明は、Ｒ^１３が、
ａ）Ｈ、ハロ、若しくはＣＮ、
ｂ）０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、オキソ、シクロプロピル又はシクロブチルから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、飽和、部分飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、若しくは７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員二環式環から選択されるＲ^１３ａ、或いは
ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、シクロプロピル、又はシクロブチルから選択される０、１、２、３、４、又は５つの基で置換されたＣ_１～６ａｌｋから選択されるＲ^１３ｂ
から選択される化合物を提供する。

【0040】

実施形態２４において、本発明は、Ｒ^１３ａが、各々が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又はオキソから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、フェニル、ピロリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、

【化22】

から選択される化合物を提供する。

【0041】

実施形態２５において、本発明は、Ｒ^１３ｂが、各々が、独立して、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、又はシクロプロピルから選択される０、１、２又は３つの基で置換された、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はネオペンチルから選択される化合物を提供する。

【0042】

実施形態２６において、本発明は、Ｒ^２が、基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここで、Ｙが、不存在、－ＳＯ_２－、又は－ＳＯ_２ＮＨ－であり、Ｒ^１３が、ｔｅｒｔ－ブチル、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、モルホリニル、若しくはピペリジニルから選択されるＲ^１３ａであり、ここで、前記Ｒ^１３ａの各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、又はＣＦ_３から選択される０、１、２又は３つの基で置換されている化合物を提供する。

【0043】

実施形態２７において、本発明は、Ｒ^２が、基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここで、Ｙが－ＳＯ_２－であり、Ｒ^１３が、各々が０、１、２又は３つのメチル基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、モルホリニル、又はピペリジニルである化合物を提供する。

【0044】

実施形態２８において、本発明は、Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ又はメチルである化合物を提供する。

【0045】

実施形態２９において、本発明は、Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピル、－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３又はＣＦ_３である化合物を提供する。

【0046】

実施形態３０において、本発明は、Ｒ^４がＨである化合物を提供する。

【0047】

実施形態３１において、本発明は、Ｒ^５がＨである化合物を提供する。

【0048】

実施形態３２において、本発明は、Ｒ^６が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、ＣＮ、メトキシ、シクロプロピル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＦ_３、フラニル、ピリジニル、モルホリニル、又は－ＳＯ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３である化合物を提供する。

【0049】

実施形態３３において、本発明は、Ｒ^６が、Ｈ又はＦである化合物を提供する。

【0050】

実施形態３４において、本発明は、Ｒ^７が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、シクロプロピルであり、又はＲ^２及びＲ^７が、それらの各々に結合している炭素原子と組み合わさって、基：

【化23】

を形成することができる化合物を提供する。

【0051】

実施形態３５において、本発明は、Ｒ^７が、Ｈ、Ｆ、又はメチルである化合物を提供する。

【0052】

実施形態３６において、本発明は、Ｒ^８が、Ｈ、Ｆ、又はメチルである化合物を提供する。

【0053】

実施形態３７において、本発明は、Ｒ^８がＨである化合物を提供する。

【0054】

実施形態３８において、本発明は、Ｒ^９がＨである化合物を提供する。

【0055】

実施形態３９において、本発明は、Ｒ^１０がＨである化合物を提供する。

【0056】

実施形態４０において、本発明は、以下のものから選択される化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩を提供する。

【0057】

【表1】

【0058】

【表2】

【0059】

【表3】

【0060】

【表4】

【0061】

【表5】

【0062】

【表6】

【0063】

【表7】

【0064】

【表8】

【0065】

実施形態４１において、本発明は、以下のものから選択される化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩を提供する：

【0066】

【表9】

【0067】

【表10】

【0068】

【表11】

【0069】

【表12】

【0070】

【表13】

【0071】

、又はその任意の薬学的に許容される塩。

【0072】

本発明の別の態様は、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物である。

【0073】

実施形態４２では、本発明は、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。

【0074】

本発明のさらに別の態様は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療する方法であって、治療有効量の、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。

【0075】

実施形態４３では、本発明は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～４１に記載の化合物、又は実施形態４２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0076】

実施形態４４では、本発明は、実施形態４３の方法を提供し、上記の症状は、（ａ）膀胱癌、子宮内膜癌、肺扁平上皮癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、脳癌、頭頚部癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌から選択される固形腫瘍又は血液由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉由来の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、又はカポジ肉腫からなる群から選択される癌である。

【0077】

副実施形態４４ａでは、本発明は、実施形態４３の方法を提供し、上記の症状は、黒色腫、前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、肉腫、又は白血病からなる群から選択される癌である。Ｚｈａｎｇ Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｋｉｆ１８Ａ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０ Ｓｅｐ；３１（９）：１６７６－８４．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｑ１３４．Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｌ １を参照されたい。（１）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／ＥＮＳＧ０００００１２１６２１－ＫＩＦ１８Ａ／ｐａｔｈｏｌｏｇｙ；（２）Ｎａｇａｈａｒａ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｋｉｎｅｓｉｎ １８Ａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１２９，２５４３－２５５２（２０１１）ＶＣ ２０１１ ＵＩＣ；及び（３）Ｙｕ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｋｉｎｅｓｉｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ － Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１１６：５１５０－６０．ＶＣ ２０１０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙも参照されたい。

【0078】

実施形態４５では、本発明は、対象における固形腫瘍のサイズを減少させる方法を提供し、方法は、治療有効量の実施形態１～４１に記載の化合物、又は実施形態４２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0079】

実施形態４６では、本発明は、対象における細胞増殖障害を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の実施形態１～４１に記載の化合物、又は実施形態４２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0080】

実施形態４７では、本発明は、細胞中でＫＩＦ１８Ａを阻害する方法であって、細胞を、実施形態１～４１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４２に記載の組成物と接触させることを含む、方法を提供する。

【0081】

本発明のさらに別の態様は、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法である。

【0082】

実施形態４８では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。

【0083】

実施形態４９では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法において使用される中間体化合物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0084】

発明の詳細な説明
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で優位を占める原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、本発明の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。

【0085】

本発明の化合物への含有に好適な同位体の例としては、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ^、１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^３８Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン並びに^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び／又は基質組織分布の研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち^３Ｈ、及び炭素１４、即ち^１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検知の容易な手段の観点から、この目的ために特に有用である。

【0087】

重水素、即ち^２Ｈなどのより重い同位体での置換により、代謝安定性が高まることから生じる、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の減少などの特定の治療上の利点を得ることができるため、一部の状況では好ましい場合がある。

【0088】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎのような陽電子放出同位体との置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。

【0089】

本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されているものと類似の方法によって調製することができる。

【0090】

本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯが挙げられる。

【0091】

本発明の具体的実施形態としては、下記の実施例に例示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、及びその他の誘導体が挙げられる。

【0092】

特に指示がない限り、以下の定義は本明細書及び請求項中に見出される用語に適用される。

【0093】

「Ｃ_α～βａｌｋ」は、分岐鎖若しくは直鎖関係、又は３つの任意の組み合わせで最小限のα及び最大限のβ炭素原子を含み、α及びβは整数を表す、アルキル基を意味する。本項に記載されるアルキル基は、１つ又は２つの二重又は三重結合も含み得る。Ｃ_０ａｌｋの表記は、直接結合を指す。Ｃ_１～６アルキルの例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：

【化24】

【0094】

単独又は組み合わせでの「ベンゾ基」は、二価のラジカルＣ_４Ｈ_４＝を意味し、そのうち１つの表現は、別の環に隣接して結合すると、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどのベンゼン様環を形成する－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－である。

【0095】

用語「オキソ」及び「チオキソ」は、それぞれ基＝Ｏ（カルボニル中にあるような）及び＝Ｓ（チオカルボニル中にあるような）を表す。

【0096】

「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。

【0097】

「Ｃ_α～βハロａｌｋ」とは、ａｌｋ鎖に結合した任意の数（少なくとも１つ）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩによって置換された上記のａｌｋ基を意味する。

【0098】

基Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ａなどとしては、２つのＲ^ａ基が共に、任意選択的にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む環を形成する置換基が挙げられ、これとしては、

【化25】

などの基が挙げられる。

【0099】

基Ｎ（Ｃ_α～βａｌｋ）Ｃ_α～βａｌｋ（式中α及びβは上記で定義される通りである）としては、２つのＣ_α～βａｌｋ基が共に、任意選択的にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む環を形成する置換基が挙げられ、これとしては、

【化26】

などの基が挙げられる。

【0100】

「二環式環」とは、２つの接合した環を特徴とする基を意味する。二環式環は、炭素環式（全ての環原子が炭素である）であってもよく、複素環式（環原子が、炭素原子に加えて、例えば１、２、又は３個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、又はＳからなる）であってもよい。２つの環は両方とも、脂肪族（例えばデカリン及びノルボルナン）であってもよく、若しくは芳香族（例えばナフタレン）であってもよく、又は脂肪族と芳香族との組み合わせ（例えばテトラリン）であってもよい。二環式環としては、（ａ）スピロ環化合物が挙げられ、ここで２つの環は、通常は四級炭素である１つのみの単一の原子、すなわちスピロ原子を共有する。スピロ環化合物の例としては、

【化27】

（ｂ）２つの環が２つの隣接する原子を共有する縮合二環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。換言すると、環は１つの共有結合を共有し、すなわち、橋頭原子は直接接続される（例えばα－ツジェン及びデカリン）。縮合二環式化合物の例としては、

【化28】

；及び
（ｃ）２つの環が３つ以上の原子を共有して少なくとも１つの原子を含む架橋によって２つの橋頭原子を分離させる架橋二環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンとしても知られるノルボルナンは、それぞれが５つの炭素原子のうち３つを共有するシクロペンタン環の対として考えられ得る。架橋二環式化合物の例としては、

【化29】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

「炭素環」又は「炭素環式」とは、それ自体で、又はその他の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、「Ｃ_α～βａｌｋ」の環状バージョンを含む環を意味する。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。

【0102】

「複素環」又は「複素環式」とは、少なくとも１つの炭素原子、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのその他の原子を含む環を意味する。本特許請求の範囲に見出すことのできる複素環の例としては、

【化30】

が挙げられ得るが、これらに限定されない。

【0103】

「薬学的に許容される塩」とは、従来の手段によって調製された塩を意味し、これらは当業者に周知されている。「薬理学的に許容される塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられるが、これらに限定されない、無機及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基にとって好適な薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に周知されており、これとしては、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」の追加的な例は、以下、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。

【0104】

「飽和、部分飽和、又は不飽和」は、水素で飽和した置換基、水素で全く飽和されない置換基、及び水素で部分的に飽和した置換基を含む。

【0105】

「離脱基」とは、一般的には、アミン、チオール、又はアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。こうした離脱基は、当技術分野において周知されている。こうした離脱基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい離脱基は、必要に応じて本明細書で示される。

【0106】

「保護基」は、一般的には、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどといった選択された反応基が、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応などといった望ましくない反応を受けることを防ぐために用いられる、当該技術分野で周知される基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書で示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで任意選択的に置換され得るベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリル、並びにホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９－（９－フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニルなどが挙げられる。好ましくは６～１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソ－ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。一級アミノ基がアラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得るなど、同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と共に、例えば１，２－ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどの複素環を形成することもでき、これらの複素環基は隣接するアリール及びシクロアルキル環を更に含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二、又は三置換され得る。アミノ基はまた、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することにより、酸化などの望ましくない反応から保護され得る。アミノ酸保護基の多くが、カルボキシ、ヒドロキシ、及びメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基。ｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル基は、ヒドロキシ及びメルカプト基の保護にも適する。

【0107】

シリル保護基は、１つ以上のアルキル、アリール、及びアラルキル基により任意選択的に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２－ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２－ビス（ジメチルシリル）エタン及び、及びジフェニルメチルシリルが挙げられるがこれらに限定されない。アミノ基のシリル化により、モノ又はジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化により、Ｎ，Ｎ，Ｏ－トリシリル誘導体がもたらされ得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応工程として、又はアルコール基との反応中にインサイチュで、例えば、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬で処理することにより、容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、又はそれらのイミダゾール若しくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化及びシリル保護基の除去方法は、当業者に周知される。また、これらのアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、又はアミノ酸エステルから調製する方法は、アミノ酸／アミノ酸エステル、又はアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知される。

【0108】

保護基は、分子の残部に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当該技術分野で周知されており、これとしては、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸など、又はこれらの混合物などの好適な溶媒系中でパラジウム炭素を使用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を伴う。ｔ－ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの適切な溶媒系中でＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機又は有機酸を使用して除去され得る。得られたアミノ塩は、容易に中和して遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知される加水分解及び水素化分解条件下で除去され得る。

【0109】

本発明の化合物は、以下の例で例示される、環式及び非環式アミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性型で存在し得る基を含む場合があり：

【化31】

本明細書では１つの形態が命名、記載、表示、及び／又は請求されるが、全ての互変異性型が、こうした命名、記載、表示、及び／又は請求に本質的に含まれるものとすることに留意されたい。

【0110】

本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって検討される。プロドラッグは、プロドラッグを患者に投与した後に、加水分解、代謝などのインビボ生理作用によって化学修飾されて本発明の化合物になる、活性又は非活性化合物である。プロドラッグの製造及び使用に伴う適合性及び技術は当業者に周知される。エステルを伴うプロドラッグに関する概論は、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシレート陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの種々のエステルが挙げられる。アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂され、遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、及び使用を開示している。

【0111】

本明細書及び特許請求の範囲は、「～及び～から選択される」及び「～又は～である」の表現を用いる、化学種の列挙が含まれる（マーカッシュグループと称される場合もある）。この用語が本願で使用される場合、特に明記しない限り、グループ全体、若しくはその任意の単一構成要素、又はその任意のサブグループを含むことが意図される。この表現の使用は、単に省略表現目的であり、必要に応じて、個別の要素又はサブグループの除外を決して制限するものではない。

【0112】

医薬組成物、投薬、及び投与経路
更に、本明細書では、例えば、希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物としては、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが挙げられる。化合物の投与について、以下でより詳細に説明する。

【0113】

好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５－７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、好適な用量は、体重、体表面積又は器官サイズに応じて算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である計算の更なる微調整は、特に、本明細書に開示した投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって機械的に行われる。

【0114】

語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当技術分野で知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が治療用組成物と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が検討される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ－ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、Ｌ－リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、アルファ－トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。

【0115】

化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩が挙げられる。

【0116】

薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンと共に形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩は又、薬学的に許容される陽イオンと共に調製され得る。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウム陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。

【0117】

薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者には周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ－置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との；及び天然のタンパク質の合成に関与する２０個のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸若しくはアスパラギン酸などのアミノ酸との、及び又フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２－スルホン酸、ナフタレン１，５－ジスルホン酸、２－若しくは３－ホスホグリセリン酸、グルコース６－リン酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。

【0118】

本明細書で開示した化合物を含む医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。

【0119】

経口投与のために、好適な組成物は、本明細書で開示した化合物と、当技術分野で周知の担体等の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書で開示した化合物を固体賦形剤と共に添加する工程、任意選択により、得られた混合物を粉砕する工程、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理する工程により得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤について周知されており、例えば結合剤（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング剤、保存剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤、並びに様々な製剤タイプのための担体であり得る。

【0120】

治療有効量の本明細書で開示した化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末若しくはトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル若しくはシロップ）の形態にある。

【0121】

錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバントなどの機能性固体及び／又は機能性固体担体を更に含むことができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１～約９５％の化合物、好ましくは約１５～約９０％の化合物を含むことができる。

【0122】

液剤又は懸濁剤の形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液剤形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールを更に含むことができる。液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合、組成物は、約０．５～約９０重量％の本明細書に開示した化合物、好ましくは約１～約５０％の本明細書に開示した化合物を含むことができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。

【0123】

治療有効量の本明細書で開示した化合物を静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、本明細書で開示した化合物に加えて等張性ビヒクルを含む。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中の遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために任意選択により保存剤を含むことができる。

【0124】

注射用組成物は、無菌の注射用の液剤、懸濁剤又は分散剤を即時に調製するための無菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な通針性が存在する程度まで流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存剤を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の実施形態において必要とされる化合物の粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの実施形態では、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。

【0125】

無菌の注射剤は、上で列記した種々の必要な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒に組み込み、続いてろ過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、塩基性分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含む無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌の注射液を調製するための滅菌の粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。

【0126】

徐放性又は持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している活性化合物の制御された放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ以上によって制御することができる。更に、徐放性アプローチは、胃腸管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに包埋され得る。包埋とは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。

【0127】

吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。

【0128】

本明細書で開示した化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含むことができる。

【0129】

非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。更に、化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意選択的に、懸濁剤は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含み得る。代わりに、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で構成するための粉末形態であり得る。

【0130】

本明細書で開示した化合物は、坐薬又は停留浣腸（例えば、従来の坐薬基剤を含む）などの直腸用組成物中で製剤化することもできる。先述した製剤に加えて、化合物は、デポ剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、（例えば、皮下又は筋肉内）注入によって、又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂で製剤化することができ、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。

【0131】

特に、本明細書で開示した化合物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル若しくはオビュールにおいて、又は香味剤若しくは着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁液の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコースなどの糖アルコールを含むことができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。

【0132】

獣医学的使用のために、本明細書で開示した化合物は、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。

【0133】

いくつかの実施形態では、ＫＩＦ１８Ａ関連障害の治療において、本明細書で開示した化合物を単独で、又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせて使用する、そのような治療に必要な全ての成分は、キットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、本明細書で開示した化合物、並びに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分を含む薬剤、並びに／又はそのような薬剤を送達するための器具、並びに／又は本明細書で開示した化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は薬剤と共にパッケージ化された疾患の治療のための説明書のパッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。

【0134】

「治療有効量」は、治療される対象の現存する症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、治療有効量の本明細書で開示した化合物は、対照と比較してＫＩＦ１８Ａ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％減少させる。

【0135】

投与される化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、同時治療の種類（存在する場合）、疾患の重症度、所望の効果の性質、治療の様式及び頻度並びに処方する医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈の酸素圧力に対する薬力学的効果にも依存し得る。個々の必要性は、変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。このような用量は、単一用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。

【0136】

本明細書で使用するとき、用語「癌」及び「癌性」は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳類の生理条件を指すか又はそれを説明する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。こうした癌のより具体的な例として、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、及び頭頚部癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌が挙げられる。本明細書で使用される用語「癌」は、いかなる疾患の一具体的形態にも限定されないが、本発明の方法は、無秩序なレベルのＫＩＦ１８Ａを伴うこと、又は適切な染色体分離及び哺乳動物中での生存に関してＫＩＦ１８Ａに依存することが判明している癌に特に効果的であるものと思われる。

【0137】

本明細書で使用するとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、治癒的療法、予防的療法、及び防止的療法が挙げられるがこれらに限定されない療法を指す。予防的治療は、一般的に、個体において、障害全体の開始を防止すること、又は障害の臨床的に明白となる前の段階の開始を遅延させること、のいずれかを構成する。

【0138】

本明細書で使用するとき、用語「患者」、「対象」、又は「哺乳動物」は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコを含む任意の「患者」、「対象」、又は「哺乳動物」を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0139】

用語「含む」は、示された構成要素を含むが、他の要素を排除しないオープンエンドであることを意味する。

【0140】

用語「式Ｉ」は、任意のサブ式を含む。

【0141】

ＫＩＦ１８Ａ阻害剤を使用する方法
本開示は、一般にはＭＴベースのＫＩＦ１８Ａ調節活性、具体的には阻害活性を有する化合物を提供する。本発明の一実施形態では、対象においてＫＩＦ１８Ａタンパク質を調節する方法が提供され、方法は、対象に有効投薬量の式Ｉの化合物を投与することを含む。そのため、本発明の化合物は、無制御な細胞成長、異常な細胞周期調整、中心体異常（構造的及び／又は数的な、フラグメンテーション）を含む細胞増殖障害の治療に使用され得る。余分な中心体（＞２）の蓄積を伴うその他の疾患又は障害としては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連新生物形成を含むＨＰＶ感染症が挙げられる。化合物はまた、繊毛関連疾患、及び男性用避妊薬として使用され得る半数体生殖細胞集団を切除することにも有用である。

【0142】

加えて、本発明の化合物は、限定はされないが、癌、及びその他のＫＩＦ１８Ａ媒介疾患又は障害の防止又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（扁平上皮癌及び小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）が挙げられるがこれらに限定されない癌腫などの様々な固形腫瘍及び血液由来の腫瘍（hematologically derived tumor)；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、並びにその他の肉腫、例えば軟組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）；並びにその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、及びカポジ肉腫を含む）の治療に有用となる。

【0143】

本発明の化合物はまた、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性肋膜又は心膜滲出、並びに悪性腹水などの癌関連適応症の治療にも有用である。

【0144】

血管形成に影響を与えるキネシンを調節する能力に基づき、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療及び療法にも有用である。具体的には、これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に運動器官における症状、特に、リウマチ様関節炎、若年性関節炎、若しくは関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；傍腫瘍性症候群若しくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁した滲出液、膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬皮症、若しくは混合膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部分において又はその内部で生存する病原体が認められない）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス若しくは関節症；又はこれらの更なる任意の組み合わせなどの、炎症性疾患の治療に用いることができる。

【0145】

本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈及び脳側副動脈、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ねこひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障及び糖尿病性網膜症若しくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような病状に対する活性剤として用いることもできる。加えて、これらの化合物のうちいくつかは、固形腫瘍、悪性腹水、造血器癌及び過剰増殖性障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーヴズ病）、並びに嚢胞（例えば卵巣支質の血管過剰増生、多嚢胞性卵巣症候群の特徴（スタイン－レーベンタール症候群））に対する活性剤として使用することができるが、これは、こうした疾患が成長及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするためである。

【0146】

ヒトの治療に有用である他に、これらの化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌ、及びネコを含む動物を本発明により提供される化合物で治療することが可能である。

【0147】

併用
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として服用又は投与することができるが、これらは、１つ以上の本発明の化合物と併用してもよく、又は他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。併用剤として投与する場合、治療剤を同時若しくは異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化してもよく、又は治療剤を単一の組成物として与えてもよい。

【0148】

本発明の化合物及び別の医薬品の使用を定義する上での語句「併用療法（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ－ｔｈｅｒａｐｙ）」）は、薬剤併用の有益な効果を提供する投与計画における逐次的な各薬剤の投与を包含するものであり、且つこれらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中又は複数の各薬剤の個別のカプセル中などでの、実質的に同時のこれら薬剤の併用投与を包含するものでもある。

【0149】

具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法、小分子標的化剤（例えばＰＡＲＰ阻害剤、キナーゼ阻害剤）、治療抗体（例えば裸及び薬剤複合体）、免疫療法抗体（チェックポイント阻害剤、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ）、及び抗新生物又は細胞毒性剤などを用いた、癌の防止又は治療分野の当業者に既知の追加の療法と組み合わせてもよい。

【0150】

固定用量として製剤化される場合、こうした併用製品は、許容される投与量範囲内で本発明の化合物を用いる。併用製剤が不適当である場合は、式Ｉの化合物はまた、既知の抗癌又は細胞毒性剤と共に逐次的に投与されてもよい。本発明は、投与の順序において限定されず、本発明の化合物は、既知の抗癌又は細胞毒性剤の投与前に、投与と同時に、又は投与後に投与され得る。

【0151】

併用薬剤化学療法による新生物形成の治療に選択される、商業用途で、臨床評価で、且つ前臨床開発で利用可能な抗癌剤が多数存在する。こうした薬剤は、抗生物質型剤、アルキル化及びアルキル化様剤、抗有糸分裂剤、標的小分子剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的剤、抗血管形成剤、インターフェロン型剤、並びにその他の剤の分類などのいくつかの主要分類に分けられる。

【0152】

本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又は更に標的酵素の重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法も提供する。一態様では、そのような治療としては、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本開示の１種以上の化合物と、化学療法剤、治療抗体、標的小分子剤、及び放射線治療と、の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0153】

現在、多くの化学療法剤が当技術分野で知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カーフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）及びアドリアマイシン、並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル、Ｎａｂ－パクリタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。

【0154】

また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれているのは、腫瘍に対するホルモン作用を調整又は阻害するために作用する、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなどのプラチナアナログ；エトポサイド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシン Ｃ；ミトキサントロン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポテカン；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。

【0155】

必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルートテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチン四硝酸塩、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダル、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブ、Ｉｂｒａｎｃｅ；リボシクリブ、Ｋｉｓｑａｌｉ；アベマシクリブ、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ）などの一般的に処方される抗癌薬と併用することができる。

【0156】

本開示は更に、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するために、又は過剰増殖性障害を治療するために、本明細書で提供する化合物若しくは医薬組成物と放射線療法とを併用する方法に関する。放射線療法を施すための手法は、当技術分野で公知であり、それらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定することができる。

【0157】

放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的若しくは一時的組織内小線源療法を含む、数種の方法のうちの１つ、又はこれらの方法の組み合わせによって施すことができるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「小線源療法」は、腫瘍若しくは他の増殖性組織疾患部位の、又はその付近で身体に挿入された、空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５若しくはＩ－１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。

【0158】

本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻止剤又はオートファジー阻害剤から選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。

【0159】

ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の開示化合物及び医薬組成物と共に使用することができる。抗血管形成剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例として、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載され、これらの全てが参照により全体として本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性を殆ど又は全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）に対してＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤の一部の特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０である。

【0160】

本発明の化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ－１ａ、天然インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム－８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメックス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー若しくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法でも使用され得る。

【0161】

本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に更に使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。

【0162】

いくつかの実施形態では、併用薬は少なくとも１種の抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組み合わせ及び抱合体を含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激（例えば、受容体若しくは酵素の活性化又は阻害）するように作用し得、それにより細胞死を促進するか又は細胞成長を停止し得る。

【0163】

例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに、又はそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、及び抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば、受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むことができる。

【0164】

他の抗血管形成剤としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／若しくは抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；米国特許第５，７２８，８１３号明細書；米国特許第５，９６９，１１０号明細書；米国特許第６，５９６，８５２号明細書；米国特許第６，２３２，４４７号明細書；米国特許第６，０５７，１２４号明細書、及びそれらの特許ファミリーのメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。

【0165】

さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、以下のものが含まれる：ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）；アネコルタブ酢酸エステル（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）；α－Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管形成剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；血管形成阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；血管形成阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ，Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）；２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ，ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ， Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ， Ｊａｐａｎ）；ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ， Ｊａｐａｎ第０２２３３６１０号公報）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ，欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）；血管形成阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ，ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）；血管形成阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ誘導抗血管形成剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；，シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）；アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；遺伝子ベースのワクチン、ＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ， Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管形成（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）；ＨＩＦ－１アルファ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ， Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－α阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ，ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（Ｓａｎｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、タケダ、日本及びＴＡＰ，ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ， Ｊａｐａｎ）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）；癌療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホオノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫアンギオ（ＺＫ Ａｎｇｉｏ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（Ｔａｉｓｈｏ， Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＡ）；ＶＥ－カドヘリン－２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＴＺ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ， Ｊａｐａｎ）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド類（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）。

【0166】

オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。

【0167】

癌の治療に用いることができ、且つ本発明の１つ以上の化合物と併用することのできる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤としては、エポエチンα；ダルベポエチンα；パニツムマブ；ペグフィルブラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；及びＡＭＧ７０６、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0168】

ある種の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤としては、などの天然産物、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビン）パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自らのアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン並びにクロラムブシル）エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ並びにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸アナログ（例えば、などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、メトトレキサート）ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＡＭＧ ９００、ＡＺＤ－１１５２）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ＢＣＬ－２アンタゴニストが挙げられ得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、又は上記の任意のアナログ若しくは誘導変異体が挙げられ得る。

【0169】

本発明の化合物は、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせても使用され得る。

【0170】

ある種の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと併用して投与される。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせても使用され得る。悪心を治療するために使用され得る薬剤の例としては、次の：ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0171】

本開示の化合物又は医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、及び抗免疫療法（ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤を含むもの）、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥから選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。

【0172】

ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが含まれる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が含まれる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８及びＰａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。

【0173】

小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物のいずれかが挙げられる：１９９２年１２月３０日公開の欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日公開の欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日公開の国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日発行の米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日公開の国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日公開の欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日公開の国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日公開の国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日公開の国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日公開の欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日公開の国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日公開の独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日公開の国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日公開の欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９７年１月２３日公開の国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日公開の国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日公開の国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日公開の国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日公開の国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日公開の国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日公開の国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日公開の国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日発行の米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日発行の米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日発行の米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日公開の国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日公開の国際公開第９９／３５１３２パンフレット；１９９９年２月１８日公開の国際公開第９９／０７７０１パンフレット及び１９９２年１１月２６日公開の国際公開第９２／２０６４２パンフレット。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。

【0174】

抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、その天然リガンドにより、ＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。従って、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９、前掲）、又はＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。

【0175】

ＭＥＫ阻害剤としては、ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２及びＰＤ－３２５９０１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0176】

ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７－ヒドロキシワートマニンアナログ、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載される）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載される）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載される）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン）、ＰＩ１０３ヒドロクロリド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノールヒドロクロリド）、ＰＩＫ７５（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジドハイドロクロリド）、ＰＩＫ９０（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ－２５２４２４（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メト－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＴＧＸ－２２１（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン）、ＸＬ－７６５及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

【0177】

ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在化を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５）、５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ若しくはＡＰＩ－２又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４：４３９４－９）が挙げられるが、これに限定されない。

【0178】

ＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン１を含む）を含む阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおける他のＴＯＲ阻害剤；以下のものを含むラパマイシン及びその誘導体：ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットで開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン（ｄｉｈｙｄｒｏｒａｐａｎｙｃｉｎ）及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットで開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書で開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。

【0179】

免疫療法には、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらとしては、以下のものが含まれる：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に）、ａｎｔｉ－ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに）、アタシセプト（ＴＡＣＩに）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４に）。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。

【0180】

ＧＩＴＲアゴニストとしては、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されたＧＩＴＲ融合タンパク質、又は、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、同第８，３８８，９６７号明細書、同第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載された抗ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0181】

本明細書に記載した化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示した薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。従って、いくつかの実施形態では、本開示の１種以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は個別に投与される。この併用投与は、同じ剤形の２種の薬剤の同時投与、個別の剤形の同時投与及び個別の投与を含み得る。即ち、本明細書に記載した化合物及び上記薬剤の何れかを同じ剤形で一緒に製剤化し、同時投与することができる。代わりに、本開示の化合物及び上記の薬剤の何れかを同時に投与することができ、ここで、両方の薬剤は、個別の製剤中に存在している。別の代替では、本開示の化合物に引き続いて、上記の薬剤の何れかを投与し得るか又はそれとは逆の順序で投与し得る。個別の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び上記の任意の薬剤は、数分間の間隔、又は数時間の間隔、又は数日の間隔で投与される。

【0182】

本発明の一態様として、個別に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせにより、疾患／状態を治療することが検討されているため、本発明は、個別の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに更に関する。本キットは、２種の個別の医薬組成物：本発明の化合物、及び第２の医薬化合物を含む。本キットは、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋等、個別の組成物を収容するための容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱及びバッグが挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、個別の成分の使用のための説明書を含む。キット形態は、個別の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医療専門家により所望される場合に特に有利である。

【実施例】

【0183】

実験
略語：本明細書では、下記の略語を使用することができる。

【0184】

【表14】

【0185】

【表15】

【0186】

別段の断りがない限り、全ての物質は、市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。別段の指示がない限り、全ての部は重量基準であり、温度は摂氏温度単位である。全てのマイクロ波補助反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを（商標）用いて実施した。全ての化合物は、これらの割り当てられた構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ機器上で判定し、補正しない。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての実施例を、高速液体クロマトグラフィーで判定して＞９０％に精製した。特に明記しない限り、反応は室温で実行した。

【0187】

本発明の化合物の合成では、特定の離脱基の使用が望ましいことがあり得る。「離脱基」（「ＬＧ」）という用語は、一般に、求核試薬によって置換可能な基を指す。そのような離脱基は、当技術分野において周知である。離脱基の例としては、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ_３）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0188】

以下に示す実施例では、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は代表的なものであることを意味し、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定することを意図しない。

【0189】

液体に関してパーセント（％）が用いられる場合、これは溶液に対する体積パーセントであることに留意されたい。固体に用いられる場合、これは固体組成物パーセントである。市販業者から入手した材料は、典型的には更に精製することなく使用した。空気又は湿気に敏感な試薬を伴う反応は、典型的には窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。純度は２５４ｎｍ及び２１５ｎｍにＵＶ検出を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、０．１％のＴＦＡを含むＨ_２Ｏ中５～１００％のＣＨ_３ＣＮ、１．５ｍＬ／分で１５分間；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、０．１％のギ酸を含むＨ_２Ｏ中１０～９０％のＣＨ_３ＣＮ、１．０ｍＬ／分で１２分間）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）。シリカゲルクロマトグラフィーは、一般的には、プレパックされたシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を用いて実施した。^１Ｈ ＮＭＲは、雰囲気温度で、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）又はＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）４００ＭＨｚ分光計上で記録した。全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）低磁場として報告される。データを以下の通り報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、結合定数、及び陽子の数。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データを、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍにＵＶ検出、並びに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）ＬＣ／ＭＳ上で判定した。

【0190】

一般合成スキーム
別段の断りがない限り、これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの市販業者から入手可能であるか、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載されている手順に従って当業者に知られた方法で調製される。これらのスキームは本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対し様々な改変を行うことができ、本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。出発物質及び中間体、並びに反応の最終生成物は、必要に応じて、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。

【0191】

反対の指示がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下、約－７８℃～約１５０℃の温度範囲、より好ましくは約０℃～約１２５℃の温度範囲、最も好ましくは略室温（又は周囲）温度、例えば約２０℃で行われる。

【0192】

この一般合成の項における明確さのために、本発明の概要で定義される式（Ｉ）の化合物は、以下のように、環Ａｒ^１及び環Ａｒ^２を含むように概略的に描写され得る：

【化32】

（式中、基Ｌは、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）－又は－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ^１０－であり、Ｘ^１はＮ又は－ＣＲ^３であり、Ｘ^２はＮ又は－ＣＲ^４であり、Ｘ^３は、Ｎ又は－ＣＲ^１であり、環Ａｒ^１はリンカーの左側に位置し、環Ａｒ^２はリンカーの右側に位置する）。

【0193】

一般的に、式（Ｉ）の化合物は、以下の３つの一般的工程を介して合成することができる：
工程１：環Ａｒ^１化合物の調製。
工程２：環Ａｒ^２化合物の調製。
工程３：環Ａｒ^１化合物の環Ａｒ^２化合物へのカップリング。

【0194】

下記の一般的スキームＡ～Ｄは、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが十分に当業者の技術及び判断力の範囲内で必要に応じて修正できることを容易に理解する、通常の能力を有する合成化学者に指針を提供することが意図されている。

【0195】

一実施形態において、以下のスキームＡ～Ｃは、次式（Ｉａ）：

【化33】

（式中、好ましくは、Ｒ^５がＨである）で表される式（Ｉ）（式中、Ｌが、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｘ^１が－ＣＲ^４であり；Ｘ^２がＮであり；Ｘ^３が－ＣＲ^１である）の化合物の一般的な調製を提供する。

【0196】

式（Ｉａ）の化合物の例としては、限定はされないが、

【化34】

（式中、好ましくは、Ｒ^５がＨである）が挙げられる。

【0197】

別の実施形態において、以下のスキームＡ～Ｃは、式（Ｉｃ）：

【化35】

で表される式（Ｉ）（式中、Ｌが、－ＮＲ^１０－（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｘ^１が－Ｎであり；Ｘ^２が－ＣＲ^３であり；Ｘ^３が－ＣＲ^１である）の化合物の一般的な調製を提供する。

【0198】

式（Ｉｃ）の化合物の例としては、限定はされないが、

【化36】

げ挙げられる。

【0199】

スキームＡ：化合物（Ｉａ）又は（Ｉｃ）の調製：
スキームＡによれば、一実施形態において、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物は、以下のように合成され得る：
工程１ａ：環Ａｒ^１化合物の調製：

【化37】

工程Ａ－１：環Ａｒ^１化合物の調製：
化合物Ａ－１（式中、Ｗ^１がＨである）は、クロロスルホン酸による処理によって、スルホニルクロリドへと転化され得る。ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、好適な塩基の存在下で、アミンを含むＲ^１３基とのさらなる反応により、スルホンアミドＡ－２が得られる。塩基の例としては、限定はされないが、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムが挙げられる。Ｒ^１３アミンの例としては、限定はされないが、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、又は４，４－ジフルオロピペリジンが挙げられる。

【0200】

或いは、化合物Ａ－１（式中、Ｗ^１がＦである）は、２工程手順によってスルホニルクロリドへと転化され得、この２工程手順は、ベンジルメルカプタンによる処理、続いて、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインによる酸化的塩素化である。化合物Ａ－１は、市販されているか、又は当業者によって公知の方法によって合成され得る。

【0201】

化合物Ａ－１の例としては、限定はされないが、１－メチル－３－ニトロベンゼン、１－クロロ－４－ニトロベンゼン、１－メトキシ－４－ニトロベンゼン、１－メトキシ－３－ニトロベンゼン、又は３，５－ジフルオロニトロベンゼンが挙げられる。

【0202】

次に、化合物Ａ－２は、水素ガスの存在下で、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒及び水素源などの好適な還元剤と反応されて、化合物Ａ－３が形成され得る。

【0203】

工程Ａ－１－ａ：環Ａｒ^１化合物の調製：

【化38】

或いは、化合物Ａ－４は、Ｒ^１３アミン試薬と反応された後、金属触媒アミノ化が続き得、ここで、好適なパラジウム又は銅触媒及び塩基が、使用されて、工程Ａ－１において定義される化合物Ａ－３が形成される。市販の化合物Ａ－４の例としては、３－ブロモ－２－フルオロベンゼンスルホニルクロリドが挙げられる。

【0204】

工程Ａ－１－ｂ：環Ａｒ^１化合物の調製：

【化39】

さらに或いは、チオール化合物Ａ－５は、チオールアルキル化反応によってＲ^１３試薬と反応された後、酸化反応が続いて、化合物Ａ－３（式中、Ｒ^２＝ＳＯ_２Ｒ^１３である）が形成され得る。この方法において使用され得るＲ^１３試薬の例としては、限定はされないが、メチレンシクロブタン、２，２，２－トリフルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート、又はシクロペンタ－２－エノンが挙げられる。

【0205】

工程Ａ－１－ｃ：環Ａｒ^１化合物の調製：

【化40】

さらに或いは、化合物Ａ－１（式中、Ｗ^１が、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモである）は、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどの好適な有機溶媒中で、好適な塩基の存在下で、好適なＲ^２試薬と反応された後、水素ガスの存在下で、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒及び水素源などの好適な還元剤と反応されて、化合物Ａ－３が形成され得る。

【0206】

化合物Ａ－１は、市販されているか、又は当業者によって公知の方法によって合成され得る。

【0207】

化合物Ａ－１の例としては、限定はされないが、１－フルオロ－３－ニトロベンゼン、１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン、１－フルオロ－３－メチル－５－ニトロベンゼン、又は２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼンが挙げられる。

【0208】

Ｒ^２試薬の例としては、限定はされないが、（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール、（５）２－アミノエタン－１－オール、又は（６）２－アミノ－３－メチルプロパン－１－オールが挙げられる。

【0209】

塩基の例としては、限定はされないが、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムが挙げられる。

【0210】

工程Ａ－１－ｄ：環Ａｒ^１化合物の調製：

【化41】

さらに或いは、工程Ａ－１ｃにおいて定義される化合物Ａ－１は、アミノ化反応において、パラジウム又は銅触媒などの金属触媒の存在下、及び炭酸セシウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、好適なＲ^２試薬と反応された後、水素ガスの存在下で、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒及び水素源などの好適な還元剤と反応されて、化合物Ａ－３が形成され得る。

【0211】

工程Ａ－２：環Ａｒ^２化合物の調製：
工程Ａ－２では、化合物Ａ－６（式中、Ｗ^２及びＷ^３の各々は、独立して、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）を、Ｒ^Ｘ試薬、例えば（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩と、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの好適な有機溶媒中で反応させて、化合物Ａ－７を形成することができる。

【化42】

【0212】

工程Ａ－３：環Ａｒ^１化合物の環Ａｒ^２化合物へのカップリング、及びそれに続くＲ^１の導入：

【化43】

工程Ａ－３では、工程Ａ－２から得られた化合物Ａ－７を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中で、酸塩化物（ＣＯＣｌ）_２又はＳＯＣｌ_２などの活性化剤と反応させて、酸塩化物誘導体を形成することができ、続いてこれを化合物Ａ－３と反応させて、化合物Ａ－８を形成することができる。

【0213】

或いは、化合物Ａ－３は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、及びポリホスホン酸無水物などのカップリング試薬の存在下で、工程Ａ－２から得られた化合物Ａ－７と直接結合させてもよい。

【0214】

合成化学の当業者は、他のカップリング剤が使用され得ることを容易に理解するであろう。金属触媒及び（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）エチル２－スルファモイルプロパノエート、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、又は（１１）シクロプロパンチオールなどのＲ^１試薬の存在下で、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によるハロゲン基Ｗ^３のさらなる操作が使用されて、化合物（Ｉａ）又は（Ｉｃ）が形成され得る。当業者は、工程Ａ－３に示されるものなどのカップリング反応が、様々な公知の条件下で行われ得ることを容易に理解するであろう。

【0215】

スキームＢ：化合物（Ｉａ）又は（Ｉｃ）の代替的な調製：
工程Ｂ－１：環Ａｒ^１化合物の調製：上記のスキームＡの工程Ａ－１～Ａ－１－ｄを参照
工程Ｂ－２：環Ａｒ^２化合物の調製：

【化44】

スキームＢは、本明細書に開示される式（Ｉａ）又は（Ｉｃ）の化合物を形成する代替的方法を提供する。スキームＡに記載された工程Ａ－１～Ａ－１ｄのいずれかの後で、基Ｒ^１は、或いは、スキームＡにあるように工程Ｂ－３ではなく工程Ｂ－２で環Ａｒ^２に導入してもよい。工程２ｂによれば、化合物Ｂ－１（式中、Ｗ^４及びＷ^５の各々は、独立してハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）は、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどの適切なカルボン酸保護基（ＰＧ１試薬）と反応させてメチルエステルを形成するか、又はその他の適切な保護基と反応させてベンジルエステルなどのその他のエステルを形成して、化合物Ｂ－２を形成することができ、ここでＷ^４及びＷ^５の各々は、化合物Ｂ－１で定義される通りである。化合物Ｂ－２は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基の存在下で、適切な保護アミン（ＰＧ^２試薬）、例えば４，４－ジメチルオキサゾリジン－２－オンと反応されて、化合物Ｂ－３が形成され得る。これは、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯなどの好適な有機溶媒中で、（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩などのＲ^Ｘ試薬と反応されて、化合物Ｂ－４が形成され得、これが、次に、適切なカルボン酸脱保護剤とさらに反応されて、化合物Ｂ－５が形成され得る。適切なカルボン酸保護基及び脱保護剤は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓにおいて記載されているように、当業者に公知である。

【0216】

工程Ｂ－３：環Ａｒ^２化合物への環Ａｒ^１化合物のカップリング及び保護基の除去

【化45】

工程Ｂ－３は、工程Ａ－３において上述されるカップリング反応と同様の条件下で行われ得る。

【0217】

スキームＣ
工程Ｃ－１：環Ａｒ^１化合物の調製：上記のスキームＡの工程Ａ－１～Ａ－１ｄを参照。

【0218】

工程Ｃ－２：環Ａｒ^２化合物の調製：化合物Ｃ－１は、市販されているか、又は当業者に公知の方法にしたがって調製され得る。

【0219】

工程Ｃ－３：環Ａｒ^２化合物への環Ａｒ^１化合物のカップリング及びＲ^Ｘの導入

【化46】

市販の化合物Ｃ－１（例えば２－フルオロ－３－ピリジンカルボン酸又は３－フルオロイソニコチン酸）は、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、酸塩化物（ＣＯＣｌ）_２又はＳＯＣｌ_２などの活性化剤と反応されて、酸塩化物誘導体が形成され得、これが、次に、化合物Ａ－３と反応されて、化合物Ｃ－２が形成され得る。

【0220】

或いは、化合物Ｃ－１は、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、及びポリホスホン酸無水物などのカップリング試薬の存在下で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、工程Ａ－２から得られた化合物Ａ－３と直接カップリングされ得る。化合物Ｃ－２は、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯなどの好適な有機溶媒中で、（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩などのＲ^Ｘ試薬と反応されて、化合物（Ｉａ）が形成され得る。

【0221】

スキームＤ
別の実施形態において、次式：

【化47】

（式中、Ｌが－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－である）で表される式（Ｉ）の化合物であって；本明細書において上で定義される式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、及び（Ｉｆ）：

【化48】

の化合物として実現される化合物は、スキームＤにしたがって合成され得る。

【0222】

工程Ｄ－１：環Ａｒ^１化合物の調製：環Ａｒ^１化合物の一実施形態は、式：

【化49】

で表される化合物Ｄ－１を含む。工程Ｄ－１では、化合物Ｄ－１（式中、Ｗ^５は、ハロ、例えばフルオロ又はクロロである）を、好適な塩基の存在下、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中で、Ｒ^２試薬と反応させて、化合物Ｄ－２を形成することができる。化合物Ｄ－１の例としては、３－フルオロ安息香酸、又は３－フルオロ－３－メチル安息香酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２試薬の例としては、（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、又は（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

【0223】

化合物Ｄ－１は、市販されているか、又は当業者によって公知の方法及び試薬にしたがって調製され得る。

【0224】

工程Ｄ－２：環Ａｒ^２化合物の調製：

【化50】

工程Ｄ－２において、化合物Ｄ－３（式中、Ｗ^６が、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）は、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン、（２）４，４－ジメチルピペリジン、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナンなどのＲ^Ｘ試薬と反応されて、化合物Ｄ－４が形成され得る。化合物Ｄ－３の例としては、限定はされないが、２－フルオロピリジン－３－アミン、２－フルオロ－６－メチルピリジン－３－アミン、２－フルオロ－５－メチルピリジン－３－アミン、４－フルオロピリジン－３－アミン、又は６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－アミンが挙げられる。

【0225】

工程Ｄ－３：環Ａｒ^２化合物への環Ａｒ^１化合物のカップリング。

【化51】

工程Ｄ－３において、化合物Ｄ－４（式中、Ｘ^１がＮであり；Ｘ^２が－ＣＲ^４であり；Ｘ^３が、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであるＷ^６である）は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、Ｔ_３Ｐ又はＨＡＴＵ又はＴＡＴＵなどの活性化剤の存在下、及びＤＩＰＥＡの存在下で、化合物Ｄ－２と反応されて、化合物（Ｄ－５）（式中、Ｘ^１がＮであり；Ｘ^２が－ＣＲ^４であり；Ｘ^３がＷ^６である）が形成され得る。

【0226】

次いで、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどといった好適な有機溶媒中、金属触媒、及びＲ１試薬、例えば（１）オキセタン３－アミン、（２）２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール、（３）（３－アミノオキセタン－３－イル）メタノール、（４）２－スルファモイルプロパン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）２－メルカプトプロパン－１－オール、（８）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（９）２－アミノエタン－１－オール、又は（１０）シクロプロパンエチオールの存在下で、ＳＮＡｒ、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によって、ハロ基Ｗ^６をさらに操作して、化合物（Ｉｄ）を形成することができる（ここで、Ｘ^１はＮ、Ｘ^２はＣＲ^４、及びＸ^３はＲ^１である）。

【0227】

【化52】

或いは、化合物Ｄ－４（式中、Ｘ^１が－ＣＲ^３であり；Ｘ^２がＮであり；Ｘ^３が、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであるＷ^７である）は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、Ｔ_３Ｐ又はＨＡＴＵ又はＴＡＴＵなどの活性化剤の存在下、及びＤＩＰＥＡの存在下で、化合物Ｄ－２と反応されて、化合物（Ｄ－５）（式中、Ｘ^１が－ＣＲ^３であり；Ｘ^２がＮであり；Ｘ^３がＷ^７である）が形成され得る。

【0228】

次に、金属触媒及び（１）オキセタン３－アミン、（２）２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール、（３）（３－アミノオキセタン－３－イル）メタノール、（４）エチル２－スルファモイルプロパノエート、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）２－メルカプトプロパン－１－オール、（８）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（９）２－アミノエタン－１－オール、又は（１０）シクロプロパンチオールなどのＲ^１試薬の存在下で、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどの好適な有機溶媒中で、ＳＮＡｒ、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によるハロ基Ｗ^７のさらなる操作が行われて、化合物（Ｉｄ）（式中、Ｘ^１が－ＣＲ^３であり；Ｘ^２がＮであり；Ｘ^３がＲ^１である）が形成され得る。

【0229】

【化53】

さらに或いは、化合物Ｄ－４（式中、Ｘ^１が－ＣＲ^３であり；Ｘ^２がＣＲ^４であり；Ｘ^３がＮである）は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、Ｔ_３Ｐ又はＨＡＴＵ又はＴＡＴＵなどの活性化剤の存在下、及びＤＩＰＥＡの存在下で、化合物Ｄ－２と反応されて、化合物（Ｉｆ）（式中、Ｘ^１が－ＣＲ^３であり；Ｘ^２がＣＲ^４であり；Ｘ^３がＮである）が形成され得る。

【0230】

当業者は、工程Ｄ－３に示されるものなどのカップリング反応が、様々な公知の条件下で行われ得ることを容易に理解するであろう。

【0231】

環ＡＲ^１中間体の調製
中間体１：３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド。

【化54】

工程１：氷冷１－メチル－３－ニトロベンゼン（２．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）に、クロロスルホン酸（１４．５７ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を、砕いた氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－メチル－５－ニトロベンゼンスルホニルクロリドを茶色の液体として得た。粗試料を、直ぐに次の工程に送った。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２－８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、及び２．６６（ｓ，３Ｈ）．

【0232】

工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－アミン（１．０９ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５６ｍＬ、２０．３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３－メチル－５－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（粗製）（３．２ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。添加の後、反応混合物を、ゆっくりと周囲温度に温め、そこで２時間撹拌した。次に、水（１００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。水性層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルのプラグに吸収させ、石油エーテル中０％～１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－５－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．９ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、５１％の収率）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７－８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．１０－７．９９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、及び１．４２－１．１２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ 陰イオン）ｍ／ｚ：２７１．２（Ｍ－１）．

【0233】

工程３：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－５－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．９ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって水素雰囲気（約１４．５ｐｓｉ－バルーン圧）下で撹拌し、次に、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通してろ過した。パッドを、メタノール（１５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して、白色の残渣を得た。粗材料を、シリカゲルのプラグに吸収させ、石油エーテル中１５～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、７１％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３３－７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｑ，Ｊ＝４．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｑ，Ｊ＝３．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５－５．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２７－２．０５（ｓ，３Ｈ）、及び１．２０－０．９８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３．１（Ｍ＋１）．

【0234】

【表16】

【0235】

中間体２：３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド

【化55】

工程１：０℃で３，５－ジフルオロニトロベンゼン（１ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５９ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ベンジルメルカプタン（１．１ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水を加えた（１０ｍＬ）。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。

【0236】

工程２：１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）スルファン（１．６３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、酢酸（０．４５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（１．１４ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了したとき、反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料、３－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．４８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１００％の収率）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０．２（Ｍ＋１）。

【0237】

工程３：１００ｍＬの丸底フラスコに、３－フルオロ－５－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．６６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．５１ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料を白色油として得た。粗材料を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘプタン中０％～２５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－５－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、５３％の収率）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0238】

工程４：２５ｍＬのガラスバイアルに、鉄（２９９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４８ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－５－ニトロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）、続いて０．５ｍＬの水を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、粗材料を白色油として得た。粗材料を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘプタン中０％～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製して、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド（３３４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７５％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ６．９９（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝１．９１、８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｔｄ，Ｊ＝２．３５、１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．１（Ｍ＋１）．

【0239】

中間体３：３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド。

【化56】

工程１：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４．０ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（６．１２ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．３３ｍＬ、２１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、二相混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘキサン中５％～８％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（３．５ｇ、７７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０１－７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．１［Ｍ－１］．

【0240】

工程２：エチレングリコール（５ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（３．２ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ_１，Ｎ_２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０９１ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．０７４ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（７．５ｍＬ）を加えた。反応容器を閉じ、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸収させ、ヘキサン中２５％～３５％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（０．９０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．９８－６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．２［Ｍ＋１］．

【0241】

中間体４：３－（（１－メチルシクロブチル）スルホニル）アニリン

【化57】

工程１：ジエチルエーテル（３０．０ｍＬ）中の３－アミノベンゼンチオール（３．０ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）及びメチレンシクロブタン（２．９４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（３．８３ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を冷水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘキサン中１％～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムを通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（（１－メチルシクロブチル）チオ）アニリン（３．２ｇ、６９％の収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．５５－６．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２７－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０８－１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，３Ｈ）、ＮＨ_２プロトンは視認できなかった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．２［Ｍ＋１］．

【0242】

工程２：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３－（（１－メチルシクロブチル）チオ）アニリン（３．０ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（７．２１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１８時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸収させ、ヘキサン中５％～８％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－メチルシクロブチル）チオ）フェニル）カルバメート（３．２ｇ、７０％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ ７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、２．４２－２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１６－１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．２［Ｍ＋１］．

【0243】

工程３：メタノール（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－メチルシクロブチル）チオ）フェニル）カルバメート（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（９．２２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を用いてｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘキサン中１％～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムを通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－メチルシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（１．８ｇ、８１％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７８－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１－１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．１［Ｍ＋１］．

【0244】

工程４：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－メチルシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（１．８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、６．９１ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ７～８に調整した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で研和して、３－（（１－メチルシクロブチル）スルホニル）アニリン（１．０５ｇ、８４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３４－７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９３－６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２６．１［Ｍ＋１］．

【0245】

中間体５：３－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）アニリン。

【化58】

工程１：ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．６４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（６．３５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）中で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート（５ｇ、５９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．１［Ｍ＋１］．

【0246】

工程２：ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の３－アミノベンゼンチオール（４．４３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．７７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。次に、２，２，２－トリフルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート（９．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５％～１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムを通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）アニリン（５ｇ、６８％の収率）を薄茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６－６．５８（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．２［Ｍ＋１］．

【0247】

工程３：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）アニリン（５．０ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．７３ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（８．４０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸収させ、ヘキサン中５％～８％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムを通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）カルバメート（４．２ｇ、５７％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．１［Ｍ＋１］．

【0248】

工程４：メタノール（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）カルバメート（４．２ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（９．２４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（３．２ｇ、６９％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．０［Ｍ－１］．

【0249】

工程５：乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（８．５ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（１５．６６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（４３．６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、３１．３ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘキサン中５％～７％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）フェニル）カルバメート（１．９ｇ、２１％の収率）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８－１．４３（ｍ，１５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ－１］．

【0250】

工程６：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）フェニル）カルバメート（１．８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｎの溶液、１２．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ７～８に調整した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸収させ、ヘキサン中１７％～１９％のＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｅｒａ－Ｂｉｏｔａｇｅによって精製して、３－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）アニリン（０．９ｇ、６９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．１［Ｍ＋１］．

【0251】

中間体６：３－（（３，３－ジフルオロシクロペンチル）スルホニル）アニリン。

【化59】

工程１：アセトン（１６０ｍＬ）中の３－アミノベンゼンチオール（１０．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（３７．１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）及び１０％のＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘキサン中１％～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムを通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メルカプトフェニル）カルバメート（１１ｇ、６１％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １３．１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）．

【0252】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メルカプトフェニル）カルバメート（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びシクロペンタ－２－エノン（１４．５８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルのプラグに直接吸収させ、ヘキサン中９％～１２％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－オキソシクロペンチル）チオ）フェニル）カルバメート（１０．０ｇ、７３％の収率）を無色の粘性の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．６［Ｍ＋１］．

【0253】

工程３：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－オキソシクロペンチル）チオ）フェニル）カルバメート（５．０ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中のオキソン（２２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去し、得られた水溶液を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－オキソシクロペンチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（４．５ｇ、粗製）を淡黄色の油として得て、それをそのまま次の工程に送った。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５－２．１６（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）．

【0254】

工程４：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－オキソシクロペンチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（１．６５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＤＡＳＴ（１．６０６ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘキサン中６％～８％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３，３－ジフルオロシクロペンチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（０．９５ｇ、５４％の収率）を無色の粘性の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１３－３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４１－１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３６０．２［Ｍ－１］．

【0255】

工程５：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３，３－ジフルオロシクロペンチル）スルホニル）フェニル）カルバメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの溶液、１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させ、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ７に調整し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中２０％～２５％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（（３，３－ジフルオロシクロペンチル）スルホニル）アニリン（２５０ｍｇ、３５％の収率）を粘性油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５１－２．０５（ｍ，６Ｈ）、ＮＨ_２プロトンは視認できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ＋１］．

【0256】

中間体７：（Ｒ）－３－フルオロ－５－（２－メチルモルホリノ）アニリン。

【化60】

工程１：１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）中１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（２．２８９ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＤＩＰＥＡ（６．５９ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル中０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（１．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0257】

工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）－４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（１．８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ炭素（０．５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加し、Ｈ_２圧（１４ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、組み合わされた濾液を濃縮して、（Ｒ）－３－フルオロ－５－（２－メチルモルホリノ）アニリン（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）をベージュ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ５．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．７，１１．５，１０．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝１０．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0258】

中間体８：（Ｒ）－４－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）アニリン

【化61】

工程１：ジオキサン（１５ｍＬ）中２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１．９４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．３６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．８９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．８７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（０．７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0259】

工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）－４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルモルホリン（０．７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ炭素（０．３５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加し、この反応混合物をＨ_２圧（１４ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、（Ｒ）－４－フルオロ－３－（２－メチルモルホリノ）アニリンをベージュ色の固体として得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0260】

環ＡＲ^２中間体の調製：
中間体９：６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸

【化62】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，６－ジフルオロニコチン酸（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、６－アザスピロ［２．５］オクタン（３．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を加え、薄茶色の溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、次に、水（２×１０ｍＬ）、続いて塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相が、約５０ｍＬになるまで減少され、いくらかの固体が沈殿し始めた。懸濁液を、１８時間にわたって放置した。固体を収集して、表題化合物（２．３５ｇ）を黄色の固体として得た。母液を濃縮し、最小限の量のＥｔＯＡｃを加えて、全ての残渣を溶解させた。体積が、約２０ｍＬになるまで減少され、第２の生成物（ｃｒｏｐ）を収集して、表題化合物（２．２３ｇ）を黄色の固体として得た。この手順を繰り返して、表題化合物の第３の生成物（１．１０ｇ）を得た。全ての３つのバッチを組み合わせて、６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸（５．６８ｇ、７２％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、０．４７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0261】

【表17】

【0262】

中間体１０：６－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸。

【化63】

工程１：四塩化炭素（５０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－メチルニコチネート（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡＩＢＮ（０．４４２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（４．７９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル６－（ブロモメチル）－２－クロロニコチネート（５ｇ、粗生成物）を淡黄色の油として得た。粗生成物を、精製せずに持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋１］。

【0263】

工程２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル６－（ブロモメチル）－２－クロロニコチネート（５．９ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．７３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸収させ、ヘキサン中１％～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－クロロ－６－（（メチルスルホニル）メチル）ニコチネート（４．０ｇ、６８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．００ ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋１］．

【0264】

工程３：マイクロ波反応容器（２０ｍＬ）中で、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－（（メチルスルホニル）メチル）ニコチネート（２．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及び６－アザスピロ［２．５］オクタン（１．０１２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間にわたって１４０℃で、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋）中で加熱した。反応混合物を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸収させ、ヘキサン中１％～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）を通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル６－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（１．４ｇ、４５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５７－３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．５２－１．３９（ｍ，４Ｈ）、０．３８（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋１］．

【0265】

工程４：エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル６－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（１．４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．４９６ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。水性層を、１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ約７になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）のプラグに吸収させ、ＤＣＭ中１％～６％のＭｅＯＨの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸（６８０ｍｇ、５１％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ）、１．４８－１．３７（ｍ，４Ｈ）、０．３５（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ－１］．

【0266】

中間体１１：６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸。

【化64】

工程１：２，６－ジフルオロニコチン酸（１０．６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３５ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を、窒素下で組み合わせて、２時間にわたって穏やかに加熱還流させた。溶液を、減圧下で濃縮乾固させた。トルエン（１００ｍＬ）を、粗生成物に加え、それを、もう一度蒸発乾固させた。粗酸塩化物を、窒素下でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（７．２５ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間にわたって滴下して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、０．１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を取り、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、ベンジル２，６－ジフルオロニコチネートを得て、それを精製せずに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0267】

工程２：４，４－ジメチルオキサゾリジン－２－オン（０．８０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。カリウムｔ－ブトキシド（０．７５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中のベンジル２，６－ジフルオロニコチネート（１．６０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。水（７５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を取り、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、ベンジル６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－フルオロニコチネート（１．８２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、８２％の収率）を白色の固体として得た。

【0268】

工程３：ベンジル６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－フルオロニコチネート（１．８１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（２．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及び６－アザスピロ［２．５］オクタン（０．６０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を取り、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）を用いた精製により、ベンジル６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（１．７７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７８％の収率）を乳白色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0269】

工程４：ベンジル６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（１．７７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、圧力容器に移した。エタノール（６０ｍＬ）を加えた後、５％のパラジウム炭素（乾燥重量、５０％の水、０．２５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１５分間にわたって４０ｐｓｉの水素下で撹拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通してろ過し、固体を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたろ液を減圧下で蒸発乾固させて、６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸（１．１５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、８２％の収率）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0270】

【表18】

【0271】

中間体１２：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチン酸

【化65】

工程１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル２，６－ジクロロニコチネート（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、及び６－アザスピロ［２．５］オクタン（２．７０ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル６－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（４．３４ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、６４％の収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0272】

工程２：トルエン（３０ｍＬ）中のメチル６－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（４．１０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（５．８０ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びビス－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１８．２５ｍＬ、７３．００ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル６－アセチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（２．７５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、６５％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３８－３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．５３（ｍ，４Ｈ）、０．３５（ｓ，４Ｈ）．

【0273】

工程３：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル６－アセチル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチネート（２．５０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．５４ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で加えた。添加の後、混合物を２時間撹拌した。固体をろ過して取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。ヘプタン中０％～３０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチネート（２．８７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、９２％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３９－３．５６（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．４５－１．５３（ｍ，４Ｈ）、０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0274】

工程４：室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチネート（２．８７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（８．０ｍＬの５Ｍの溶液、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、５ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した（ｐＨ約４まで）。沈殿した固体を収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチン酸（２．７０ｇ、９８％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．３６－３．４３（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．４４（ｍ，４Ｈ）、０．３３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0275】

ＡＲ^１及びＡＲ^２中間体のカップリング
中間体１３：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド。

【化66】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸（２．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、中間体９）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。室温で反応混合物に、二塩化オキサリル（６．００ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、数滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解させ、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１．８０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（６．９８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮物を、ヘプタン中５％～５０％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－フルオロ－２－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（３．０２ｇ、８２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝１１．３３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．６１－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0276】

【表19】

【0277】

中間体１４：２－フルオロ－Ｎ－（３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド

【化67】

ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ピリジンカルボン酸（１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（０．８０ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、３－（ピペリジン－１－スルホニル）－フェニルアミン（０．７８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）及び次に炭酸水素ナトリウム（０．４０５ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮物を、ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－フルオロ－Ｎ－（３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド（１．１６ｇ、７７％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．６０－８．７４（ｍ，２Ｈ）、８．３６－８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０２－３．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６１－１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．５０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0278】

【表20】

【0279】

【表21】

【0280】

中間体１５：３－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド）ベンゼンスルホニルクロリド

【化68】

１５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（３－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（３．０１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、中間体１４－１４）、ＡＣＮ（２８ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ水（０．７ｍＬ）及び酢酸（１．４ｍＬ）を充填した。反応混合物を０℃に冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．６６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ_３（約４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分けた。有機層を取り、水で洗浄し、乾燥させた。粗混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ５０、Ｕｌｔｒａ、ヘプタン中５％～４０％の溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０１ｇ、７１％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝１２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５９－８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、０．４５（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋１］．
［実施例］

【0281】

実施例１００：２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド。

【化69】

ＡＣＮ（１ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－（３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体１４）に溶液に、４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で４時間撹拌し、室温に冷却させた。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３３％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：１２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４２－８．６１（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１～８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．０８（ｂｒ ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0282】

【表22】

【0283】

【表23】

【0284】

【表24】

【0285】

【表25】

【0286】

実施例１０１：Ｎ－（３－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド。

【化70】

ガラスバイアルに、３－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０４９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体１５）、シクロプロピルアミン（０．０１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を充填した。反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（４３ｍｇ、８４％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、０．７５－０．５９（ｍ，４Ｈ）、０．４３（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋１］．

【0287】

【表26】

【0288】

【表27】

【0289】

実施例１０２：（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド

【化71】

ガラスバイアルに、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、中間体１３）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、（Ｒ）－３－ピロリジノール（０．０２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１１０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中３０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（７１ｍｇ、７７％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．５７（ｍ，３Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－３．２４（ｍ，４Ｈ）、１．９７－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、０．３０（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８２．２［Ｍ＋１］．

【0290】

【表28】

【0291】

【表29】

【0292】

【表30】

【0293】

【表31】

【0294】

【表32】

【0295】

実施例１０３：Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド

【化72】

ガラスバイアルに、Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、中間体１３－１）、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オール（０．０３７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を充填した。混合物を８５℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（８４ｍｇ、７７％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．７４－１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）、０．３１（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋１］．

【0296】

【表33】

【0297】

【表34】

【0298】

【表35】

【0299】

【表36】

【0300】

実施例１０４：Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド

【化73】

Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、中間体１３－１）、ＤＩＰＥＡ（３８７μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、及び３－ヒドロキシオキセタン（６４．８μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間で、１００℃で加熱した。Ｈ_２Ｏを加え、固体を収集し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３０％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２－５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ，４Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０－１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、０．２９（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋１］．

【0301】

【表37】

【0302】

実施例１０５：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド。

【化74】

工程１：１００ｍＬの丸底フラスコに、６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸（５４９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、中間体１１）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を充填した。室温で反応混合物に、二塩化オキサリル（１．４３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を加えた後、数滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３８ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮物を、ヘプタン中０％～６０％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（７０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、８０％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５６．１［Ｍ＋１］。

【0303】

工程２：ガラスバイアルに、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（７０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（１．２６ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ、５Ｎ）を充填した。７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分けた。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルのプラグに吸収させ、ヘプタン中０％～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（４８５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、７２％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．８８、１．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．８８、１．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１－３．１７（ｍ，４Ｈ）、１．４４－１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、０．３１（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋１］．

【0304】

【表38】

【0305】

【表39】

【0306】

【表40】

【0307】

【表41】

【0308】

【表42】

【0309】

実施例１０６：Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド

【化75】

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、中間体１３－１）、ＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び２－アミノ－１，３－プロパンジオール塩酸塩（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏを加え、沈殿した固体を、ろ過によって収集した。粗固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、Ｎ－（３－（シクロペンチルスルホニル）フェニル）－６－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、４１％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９２－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．０７－３．２３（ｍ，４Ｈ）、１．７７－１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３８－１．５０（ｍ，４Ｈ）、０．３１（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２９．１［Ｍ＋１］．

【0310】

【表43】

【0311】

実施例１０７－１及び１０７－２：（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド

【化76】

１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチン酸（０．８７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、中間体１２）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を充填した。室温で反応混合物に、二塩化オキサリル（２．５２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を加えた後、数滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５７６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２０ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮物を、ヘプタン中１０％～６０％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．１７、８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２９－３．３８（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５７－１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、０．４２（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５５．２［Ｍ＋１］．８０％の液体ＣＯ_２及び２０％のＭｅＯＨの移動相、並びに７５ｍＬ／分の流量を用いた、ＡＤＨカラム（２５０×２１ｍｍ、５ｍｉｃ）を用いた分取ＳＦＣによって、この材料を分離して、以下のものを得た。

【0312】

実施例１０７－１：（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド。第１の溶出ピーク；ｅｅ＞９９．５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．１７、８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、３．３０－３．３８（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ、４Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、０．４３（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５５．２［Ｍ＋１］．

【0313】

実施例１０７－２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド。第２の溶出ピーク；ｅｅ＞９９．５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．１７、８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．３１－３．３９（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６０－１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、０．４３（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５５．２［Ｍ＋１］．

【0314】

立体化学を任意に割り当てた。

【0315】

【表44】

【0316】

実施例１０９－１及び１０９－２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド。

【化77】

工程１：１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－クロロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体１３－２）、ＡｍＰｈｏｓ（０．１５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．８５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分けた。水性相を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で溶離するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。有機相を濃縮し、粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ２５、Ｕｌｔｒａ、ヘプタン中０％～５０％の溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－アセチル－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（０．８５ｇ、８４％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４３－１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．２９（ｓ，４Ｈ）．

【0317】

工程２：２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．２０１ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を充填した。この混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０９３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１．０ｍＬのＤＭＳＯ中の６－アセチル－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（０．３９９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分けた。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で溶離するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。有機相を濃縮し、粗生成物を持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋１］。

【0318】

工程３：１５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（２．１９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）、及び水（１２ｍＬ）を充填した。次に、塩酸（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で溶離するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。組み合わされた有機抽出物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ１００、Ｕｌｔｒａ、ヘプタン中４０％～１００％の溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（１．１４ｇ、５６％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０８、８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８１－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．６０－１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、０．４３（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１７．２［Ｍ＋１］．４０％の液体ＣＯ_２及び６０％のＭｅＯＨの移動相（２０ｍＭのＮＨ_３）、並びに５０ｍＬ／分の流量を用いた、ＯＸ－Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５ｍｉｃ）を用いた分取ＳＦＣによって、この材料を分離して、以下のものを得た。

【0319】

実施例１０９－１：（Ｓ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド。第１の溶出ピーク；ｅｅ＞９９．５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝１１．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．６３－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１７．２［Ｍ＋１］．

【0320】

実施例１０９－２：（Ｒ）－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド。第２の溶出ピーク；ｅｅ＞９９．５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝１１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄｔ，Ｊ＝２．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．８０－２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１７．２［Ｍ＋１］．

【0321】

立体化学を任意に割り当てた。

【0322】

実施例１１０：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（メチルスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド。

【化78】

ガラスバイアルに、６－ブロモ－Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（９６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、中間体１３－３）、メタンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを空にし、Ｎ_２を補充した。この手順をさらに４回繰り返し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた後、（１ｒ，２ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ’’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０１７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉じ、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通してろ過した。ろ液を、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ１０、Ｕｌｔｒａ、ヘプタン中４０％～９０％の溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（メチルスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（４１ｍｇ、４２％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３２－３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋１］．

【0323】

実施例１１１：６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メチル－３－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド

【化79】

工程１：ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－６－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（０．５ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、中間体１３－５）、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（０．２３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。分離した有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（０．２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８７．１／４８９．１［Ｍ＋１］。

【0324】

工程２：圧力バイアルに、Ｎ－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び２－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（０．０２８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを、数分間にわたってＮ_２でパージし、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。バイアルを閉じ、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－メチル－３－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３１％の収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．４２（ｓ，４Ｈ）１．４５（ｓ，６Ｈ）１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ、４Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）１１．７６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７６．１［Ｍ＋１］．

【0325】

【表45】

【0326】

【表46】

【0327】

実施例１１２：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－５－（フラン－２－イル）フェニル）－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド

【化80】

工程１：５ｍＬのマイクロ波反応管に、ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－５－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（０．０８４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、中間体１３－４）、フラン－２－イルボロン酸（０．０３４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、８．２２μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。５分間にわたってＡｒを反応混合物に通してバブリングすることによって、混合物を脱気した。管を、３０分間にわたって１２０℃で、以下のマイクロ波照射にかけた。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分けた。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、水（１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で溶離するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。有機相を濃縮し、粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｕｌｔｒａ、ヘプタン中２０％～７０％の溶離剤：アセトン）によって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－５－（フラン－２－イル）フェニル）－６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（３４ｍｇ、４１％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）、１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、０．４５（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２２．０［Ｍ＋１］．

【0328】

工程２：ガラスバイアルに、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－５－（フラン－２－イル）フェニル）－６－（４，４－ジメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（３４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及びＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５Ｍ）を充填した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とに分けた。水性相を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を濃縮し、粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ１０、Ｕｌｔｒａ、ヘプタン中３０％～１００％の溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－５－（フラン－２－イル）フェニル）－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド（２７ｍｇ、８４％の収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７６、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２－３．１９（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、０．３０（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９６．３［Ｍ＋１］．

【0329】

【表47】

【0330】

実施例１１３：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－６－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチンアミド

【化81】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ニコチン酸（０．１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、中間体１０）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１７６ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド（０．０７０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６８ｍｇ、２８％の収率）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９３－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６２－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３５．２［Ｍ＋１］．

【0331】

実施例１１４：Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソニコチンアミド

【化82】

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－３－フルオロイソニコチンアミド（１．４３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、中間体１４～１６）の溶液に、６－アザスピロ［２．５］オクタン（０．６８ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．６４ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温に冷却させた。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、Ｎ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソニコチンアミド（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１６％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８６－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８－３．１４（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0332】

【表48】

【0333】

実施例１１５：Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－メチルフェニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソニコチンアミド

【化83】

工程１：ジオキサン－ＣＨ_３ＣＮ（２：１、５ｍＬ）中のメチル５－（３－フルオロイソニコチンアミド）－２－メチルベンゾエート（０．８２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、中間体１４－８）の溶液に、６－アザスピロ［２．５］オクタン（０．３８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって１７０℃で、マイクロ波下で撹拌した。混合物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘプタン中２５～４５％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、メチル５－（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソニコチンアミド）－２－メチルベンゾエート（０．８０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、７４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0334】

工程２：ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル５－（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソニコチンアミド）－２－メチルベンゾエート（０．８０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム無水物（０．２２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、黄色の沈殿物をろ過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させた。５－（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソニコチンアミド）－２－メチル安息香酸二塩酸塩（０．７２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、７８％の収率）が黄色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６９－５．２１（ｍ，３Ｈ）、３．１１－３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．３１－１．４９（ｍ，４Ｈ）、０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0335】

工程３：０．５ｍＬのＤＭＦ中の５－（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソニコチンアミド）－２－メチル安息香酸二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロピペリジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｔ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４５℃で２時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、続いて塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（水中０．１％のＴＦＡ中のＣＨ_３ＣＮ中１０～９０％［０．１％のＴＦＡ］）において精製して、表題化合物（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５７％の収率）を黄色のふんわりした粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ、４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２４－１．４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、０．３２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0336】

【表49】

【0337】

さらなる実施例
以下の実施例１１６～１２８は、市販の出発材料を用いることによって、上記の実施例と同様の手順にしたがって作製され得るか、又は当業者に周知の手順にしたがって作製され得る。

【0338】

【表50】

【0339】

【表51】

【0340】

生物学的実施例
下記のアッセイは、本発明の例示的な化合物を試験するのに使用した。下記の手順に従い試験されたこれらの実施例のデータを、下記の表Ａに示す。

【0341】

ＫＩＦ１８Ａ酵素アッセイ：微小管刺激ＡＴＰアーゼ活性アッセイは、化合物で処理した後のＫＩＦ１８Ａ酵素活性を測定するために用いる。化合物を、２２点の濃度範囲にわたりＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ）中で２倍に連続希釈した。バキュロウイルス系を用いて組換えヒトＫＩＦ１８Ａ（１－４６７ Ｈｉｓタグ付き）タンパク質を発現させ、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃによる親和性クロマトグラフィーにより精製した。反応中のＫＩＦ１８Ａタンパク質、微小管（ＭＴ）、及びＡＴＰの濃度を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ／ＡＴＰアーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｉｎｃ）を用いて、標準化均質酵素アッセイに最適化した。アッセイは、ＡＴＰアーゼ反応から形成されたＡＤＰを測定する。反応緩衝液を調製する［（１５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｉｎｃ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｉｎｃ）、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）、１μＭのＴａｘｏｌ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）、及び３０μｇ／ｍＬのブタ微小管（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）］。化合物及びＫＩＦ１８Ａタンパク質（３０ｎＭ）を、調製した反応緩衝液に添加し、室温で１５分間インキュベートし、次にＡＴＰ（Ｋ_ｍで、７５μＭ）を反応混合物に添加し、室温で更に１５分間インキュベートする。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬と２．５μｌの反応混合物を混合して、室温で４０分間インキュベートする。１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）検出試薬を添加し、室温で４０分間インキュベートする。超ルミネッセンスモジュール（ｕｌｔｒａ－ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｏｄｕｌｅ）を備えたＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ）を用いてルミネッセンスを読み取る。４パラメーターロジスティック回帰適合モデルを備えたＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｔａｎｄａｒｄ １５．０．１，Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｉｎｃ）を用いて濃度反応曲線の適合及びＩＣ_５０の判定を実施した。

【0342】

表Ａは、本発明の代表的な化合物として、本出願で例示される化合物及びその優先権書類のデータを以下の通り提供する：化合物名（ＡＣＤソフトウエア又はＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １５．０）により命名）及び生物学的データ（ＩＣ_５０（単位 μＭ））。Ｅｘ．＃は実施例番号を指す。

【0343】

【表52】

【0344】

【表53】

【0345】

【表54】

【0346】

【表55】

【0347】

【表56】

【0348】

【表57】

【0349】

【表58】

【0350】

【表59】

【0351】

【表60】

【0352】

上述の発明を、明確さ及び理解を目的とした例示及び実施例によって多少詳細に説明した。当業者であれば、添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正が実施可能であることを理解する。したがって、上記の説明は例示を意図しており、限定的なものではないことが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるものではなく、添付の特許請求の範囲を参照して、こうした特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に本発明決定されるべきである。

【0353】

本明細書で引用される全ての特許、特許出願、及び公報は、参照することにより、あたかも各個別の特許、特許出願、又は公報が個別に示されているのと同じ程度で、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。