▶ サムジン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-14
(54)【発明の名称】シェーグレン症候群の予防または治療用組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4704 20060101AFI20220106BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220106BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20220106BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220106BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220106BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20220106BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20220106BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4704
A61K31/5377
A61K31/496
A61P29/00
A61P37/02
A61P27/04
A61P1/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021521979
(86)(22)【出願日】2019-10-22
(85)【翻訳文提出日】2021-06-16
(86)【国際出願番号】 KR2019013885
(87)【国際公開番号】W WO2020085760
(87)【国際公開日】2020-04-30
(31)【優先権主張番号】10-2018-0126875
(32)【優先日】2018-10-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】515286380
【氏名又は名称】サムジン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】特許業務法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】キ，ミン－ヒョ
(72)【発明者】
【氏名】キム，ヒュン－テ
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジョン－ハン
(72)【発明者】
【氏名】ソン，イェン－ナム
(72)【発明者】
【氏名】シン，ヘ－ジョン
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジュン－ロック
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086BC50
4C086BC73
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA15
4C086ZA33
4C086ZA66
4C086ZB07
4C086ZB11
(57)【要約】
本発明は、シェーグレン症候群の予防または治療用組成物に関し、本発明の一実施形態によるシェーグレン症候群の予防または治療用組成物は、特定の化学式で表される化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含み、シェーグレン症候群の予防及び治療の効果がある。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。［化学式１］
（前記式において、
Ｘは、酸素、窒素または硫黄のうちのいずれか一つであり；
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］アミノＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ヘテロアリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールカルボニルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルケニル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ３－Ｃ６アルケニル、（ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アルキルオキシカルボニル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）（Ｃ１－Ｃ３アルキルウレイド］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］アミノカルボニルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（オキソＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
このとき、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されることができる。）
【請求項2】
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１－１～１－６のうちのいずれか一つで表される請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。［化学式１－１］
［化学式１－２］
［化学式１－３］
［化学式１－４］
［化学式１－５］
［化学式１－６］
【請求項3】
前記塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩である請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【請求項4】
前記遊離酸は、有機酸または無機酸である請求項３に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【請求項5】
前記有機酸は、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、グルコン酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、カルボン酸、桂皮酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、２－オキソグルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、オレイン酸、オロト酸、パルミチン酸、パモ酸、ピログルタミン酸、セバシン酸、ステアリン酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、イソ酪酸、ラウリン酸、マンデル酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフトエ酸、ニコチン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、マロン酸、リンゴ酸、及びベンゾスルホン酸からなる群から選ばれ、前記無機酸は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸からなる群から選ばれる請求項４に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【請求項6】
前記化学式１の化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、下記の中から選ばれる請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリコレート；
２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラクテート；
３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサリチレート；
４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオキサレート；
５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマロネート；
６）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレート；
７）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートタルタレート；
８）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレエート；
９）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートフマレート；
１０）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシトレート；
１１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゼンスルホネート；
１２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートトシレート；
１３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロクロレート；
１４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルフェート；
１５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホスホレート；
１６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアセテート；
１７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートジクロロアセテート；
１８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアジペート；
１９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアスコルベート；
２０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゾエート；
２１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アセトアミドベンゾエート；
２２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプレート；
２３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプロネート；
２４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプリレート；
２５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカーボネート；
２６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシンナメート；
２７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシクラメート；
２８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートドデシルスルホネート；
２９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタン－１，２－ジスルホネート；
３０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタンスルホネート；
３１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ヒドロキシエタンスルホネート；
３２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホルメート；
３３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートガラクタレート；
３４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートゲンチセート；
３５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタメート；
３６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタレート；
３７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－オキソグルタレート；
３８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリセロホスホレート；
３９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒップレート；
４０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオレエート；
４１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオロテート；
４２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパルミテート；
４３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパモエート；
４４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートプロピオネート；
４５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートピログルタメート；
４６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アミノサリチレート；
４７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートセバセート；
４８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートステアレート；
４９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートチオシアネート；
５０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートウンデシレネート；
５１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロブロメート；
５２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートイソブチレート；
５３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラウレート；
５４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＤＬ－マンデレート；
５５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートメタンスルホネート；
５６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－１,５－ジスルホネート；
５７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－２－スルホネート；
５８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ナフトエート；
５９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニコチネート；
６０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニトレート；
６１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサクシネート
６２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルファレート；及び
６３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＬ－アスパルテート。
【請求項7】
前記組成物は、担体、賦形剤、希釈剤、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、または防腐剤をさらに含む請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【請求項8】
前記組成物は、粉末、顆粒、錠剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、または滅菌粉末の形態で剤形化された請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【請求項9】
前記組成物は、涙分泌量及び唾液分泌量を増加させる請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【請求項10】
前記組成物は、涙腺及び唾液腺の組織内の免疫細胞由来の炎症性サイトカイン及び走化性サイトカインのｍＲＮＡ発現量を減少させる請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【請求項11】
前記組成物は、唾液腺及び涙腺の組織を構成する細胞の生存及び生長を活性化する請求項１に記載のシェーグレン症候群の予防または治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シェーグレン症候群の予防または治療用組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、外分泌腺の慢性炎症性疾患であって、特に、唾液腺及び涙腺の正常組織が破壊され、涙と唾の生成が減ることを特徴とする。この疾患は、１８８８年、ヨハン・ミクリッツ（Ｊｏｈａｎｎ ＭｉｋｕｌｉＣｚ）により、最初に報告され、１９３３年、スウェーデンの眼科医ヘンリック・ シェーグレン（Ｈｅｎｒｉｋ Ｓｊｏｇｒｅｎ）が、関節リウマチを患う患者において本疾患を記述して、このように命名された。
【0003】
この疾患は、主に涙と唾が乾くことが主症状であるが、唾液腺及び涙腺への侵入のほか、皮膚及び気管支、女性の膣の粘膜と肺と腎臓をも侵入し、多くの症状を引き起こし得る。
【0004】
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症や皮膚筋炎のような他のリウマチ疾患に伴われて現れることがあるが、これを、二次性シェーグレン症候群と言う。これに対して、特定のリウマチ疾患を伴わず、シェーグレン症候群の様々な症状が現れる場合を、一次性シェーグレン症候群と言う。二次性シェーグレン症候群を伴うごく一般的な疾患は、関節リウマチであり、約１５％においてシェーグレン症候群が伴われる。
【0005】
シェーグレン症候群は、男性よりも女性において、約９倍高く発生し、中年女性において多く発生し、発生率は、女性人口１万人あたり約８人と推定される。
【0006】
この疾患の原因は、未だ完全に明らかになっていないが、様々な要因が影響すると思われて、家族歴のような遺伝的要因と、ウイルス、サイトカイン、自己免疫抗体がその原因であると報告されている。
【0007】
現在、この疾患を完治する方法はなく、治療の主な目的は、症状の緩和と合併症の防止にある。具体的な治療方法は、一次性または二次性等の症状の中等度に応じて異なる。
【0008】
特許文献１は、ＢＴＫ抑制活性を有するピリミジン及びピリジン化合物の組成物及び製造方法に関するものであって、これらの治療用用途として、癌、全身性エリテマトーデス、アレルギー疾患、ショグレン疾患（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、及び関節リウマチを含む過剰増殖性疾患を開示する。
【0009】
特許文献２は、極めて高い皮膚及び膜浸透率を有する非ステロイド性消炎剤（ＮＳＡＩＡ）の薬物前駆体、及びこれらの新たな医薬的用途を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】大韓民国公開特許第１０－２０１８－００８４１５３号
【特許文献2】大韓民国公開特許第１０－２０１８－００４９１４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明の目的は、シェーグレン症候群の予防または治療用組成物を提供することである。しかしながら、本発明が解決しようとする課題は、上述した課題に制限されず、記述されていない他の課題は、下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明の一実施形態は、下記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むシェーグレン症候群の予防または治療用組成物を提供する。
【0013】
［化学式１］
【0014】
前記式において、
Ｘは、酸素、窒素または硫黄のうちのいずれか一つであり；
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］アミノＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ヘテロアリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールカルボニルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルケニル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ３－Ｃ６アルケニル、（ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アルキルオキシカルボニル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）（Ｃ１－Ｃ３アルキルウレイド］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］アミノカルボニルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（オキソＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
このとき、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されることができる。
Ｘは、酸素、窒素または硫黄のうちのいずれか一つであり；
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］アミノＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ヘテロアリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールカルボニルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルケニル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ３－Ｃ６アルケニル、（ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アルキルオキシカルボニル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）（Ｃ１－Ｃ３アルキルウレイド］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］アミノカルボニルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（オキソＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
このとき、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されることができる。
【0015】
本発明の一実施形態によれば、前記塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩であることができる。
【0016】
本発明の一実施形態によれば、前記遊離酸は、有機酸または無機酸であることができる。
【0017】
本発明の一実施形態によれば、前記有機酸は、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、グルコン酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、カルボン酸、桂皮酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、２－オキソグルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、オレイン酸、オロト酸、パルミチン酸、パモ酸、ピログルタミン酸、セバシン酸、ステアリン酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、イソ酪酸、ラウリン酸、マンデル酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフトエ酸、ニコチン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、マロン酸、リンゴ酸、及びベンゾスルホン酸からなる群から選ばれ、前記無機酸は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸からなる群から選ばれることができる。
【0018】
本発明の一実施形態によれば、前記化学式１の化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、下記の中から選ばれることができる。
【0019】
１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリコレート；
２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラクテート；
３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサリチレート；
４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオキサレート；
５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマロネート；
６）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレート；
７）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートタルタレート；
８）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレエート；
９）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートフマレート；
１０）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシトレート；
１１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゼンスルホネート；
１２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートトシレート；
１３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロクロレート；
１４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルフェート；
１５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホスホレート；
１６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアセテート；
１７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートジクロロアセテート；
１８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアジペート；
１９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアスコルベート；
２０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゾエート；
２１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アセトアミドベンゾエート；
２２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプレート；
２３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプロネート；
２４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプリレート；
２５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカーボネート；
２６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシンナメート；
２７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシクラメート；
２８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートドデシルスルホネート；
２９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタン－１，２－ジスルホネート；
３０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタンスルホネート；
３１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ヒドロキシエタンスルホネート；
３２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホルメート；
３３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートガラクタレート；
３４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートゲンチセート；
３５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタメート；
３６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタレート；
３７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－オキソグルタレート；
３８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリセロホスホレート；
３９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒップレート；
４０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオレエート；
４１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオロテート；
４２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパルミテート；
４３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパモエート；
４４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートプロピオネート；
４５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートピログルタメート；
４６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アミノサリチレート；
４７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートセバセート；
４８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートステアレート；
４９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートチオシアネート；
５０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートウンデシレネート；
５１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロブロメート；
５２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートイソブチレート；
５３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラウレート；
５４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＤＬ－マンデレート；
５５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートメタンスルホネート；
５６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－１,５－ジスルホネート；
５７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－２－スルホネート；
５８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ナフトエート；
５９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニコチネート；
６０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニトレート；
６１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサクシネートの製造
６２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルファレート；及び
６３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＬ－アスパルテート。
２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラクテート；
３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサリチレート；
４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオキサレート；
５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマロネート；
６）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレート；
７）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートタルタレート；
８）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレエート；
９）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートフマレート；
１０）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシトレート；
１１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゼンスルホネート；
１２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートトシレート；
１３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロクロレート；
１４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルフェート；
１５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホスホレート；
１６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアセテート；
１７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートジクロロアセテート；
１８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアジペート；
１９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアスコルベート；
２０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゾエート；
２１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アセトアミドベンゾエート；
２２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプレート；
２３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプロネート；
２４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプリレート；
２５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカーボネート；
２６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシンナメート；
２７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシクラメート；
２８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートドデシルスルホネート；
２９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタン－１，２－ジスルホネート；
３０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタンスルホネート；
３１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ヒドロキシエタンスルホネート；
３２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホルメート；
３３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートガラクタレート；
３４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートゲンチセート；
３５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタメート；
３６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタレート；
３７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－オキソグルタレート；
３８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリセロホスホレート；
３９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒップレート；
４０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオレエート；
４１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオロテート；
４２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパルミテート；
４３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパモエート；
４４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートプロピオネート；
４５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートピログルタメート；
４６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アミノサリチレート；
４７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートセバセート；
４８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートステアレート；
４９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートチオシアネート；
５０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートウンデシレネート；
５１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロブロメート；
５２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートイソブチレート；
５３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラウレート；
５４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＤＬ－マンデレート；
５５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートメタンスルホネート；
５６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－１,５－ジスルホネート；
５７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－２－スルホネート；
５８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ナフトエート；
５９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニコチネート；
６０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニトレート；
６１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサクシネートの製造
６２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルファレート；及び
６３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＬ－アスパルテート。
【0020】
本発明の一実施形態によれば、前記組成物は、担体、賦形剤、希釈剤、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、または防腐剤をさらに含むことができる。
【0021】
本発明の一実施形態によれば、前記組成物は、粉末、顆粒、錠剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、または滅菌粉末の形態で剤形化されることができる。
【0022】
本発明の一実施形態によれば、前記組成物は、涙分泌量及び唾液分泌量を増加させることができる。
【0023】
本発明の一実施形態によれば、前記組成物は、涙腺及び唾液腺の組織内の免疫細胞由来の炎症性サイトカイン及び走化性サイトカインのｍＲＮＡ発現量を減少させることができる。
【0024】
本発明の一実施形態によれば、前記組成物は、唾液腺及び涙腺の組織を構成する細胞の生存及び生長を活性化することができる。
【発明の効果】
【0025】
本発明の一実施形態によるシェーグレン症候群の予防または治療用組成物は、涙分泌量と唾液（ｓａｌｉｖａ）分泌量を増加させることができ、涙腺及び唾液腺の組織内の免疫細胞由来の炎症性サイトカイン及び走化性サイトカインのｍＲＮＡ発現量を減少させることができる。
【0026】
また、本発明の一実施形態によるシェーグレン症候群の予防または治療用組成物は、唾液腺及び涙腺の組織内のサイトカインタンパク質の発現量を減少させて、炎症を緩和し、細胞の生長増加等の組織再生能力があり、シェーグレン症候群の発病を遅らせることができ、シェーグレン症候群の予防または治療の目的として用いられることができる。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】シェーグレン症候群疾患モデルの涙分泌量を示すグラフである。
【図2】シェーグレン症候群疾患モデルの唾液分泌量を示すグラフである。
【図3】ＩＬ－１７Ａ及びp－ＡＫＴのタンパク質発現、及びそれを定量した結果である。
【図5】血漿（プラズマ）内のＩＬ－１７Ａ及び自己抗体（抗－ＳＳＡ／Ｒｏ、抗－ＳＳＢ／Ｌａ）のタンパク質発現を示す結果である。
【図6】疾患動物モデルの炎症度表現型の変化を示す写真である。
【図7】表現型の変化を点数化して、疾患スコア（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｃｏｒｅ）で評価した結果である。
【発明を実施するための形態】
【0028】
以下、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施することができるように、本発明について詳述する。
【0029】
本発明は、種々の態様で実現することが可能であり、ここで説明する具現例及び実施例により限定されるものではない。
【0030】
本発明の明細書の全般に亘って、ある部分がある構成要素を「含む」とは、特に断りのない限り、他の構成要素を除外するものではなく、他の構成要素をさらに含んでいることができるということを意味する。本願の明細書の全般において使われる程度を示す用語の「約」、「実質的に」等は、言及された意味に固有の製造及び物質許容誤差が提示されるとき、その数値でまたはその数値に近接した意味として使われ、本願の理解を助けるために正確または絶対的な数値が言及された開示内容を非良心的な侵害者が不当に利用することを防止するために使われる。本願の明細書の全般において使われる程度を示す用語の「～（する）段階」または「～の段階」は、「～のための段階」を意味しない。
【0031】
本発明の明細書の全般において、マーカッシュ形式の表現に含まれた「これらの組合せ」との用語は、マーカッシュ形式の表現に記載された構成要素からなる群から選ばれる一つ以上の混合または組合せを意味するものであって、記載された構成要素からなる群から選ばれる一つ以上を含むことを意味する。
【0032】
本発明の明細書の全般において、「Ａ及び／またはＢ」との記載は、「ＡまたはＢ、若しくはＡ及びＢ」を意味する。
【0033】
本発明において使われた用語の「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルケニル」は、飽和炭素の代わりに窒素、酸素、または硫黄のうちのいずれか一つで置換され、または同じ原子若しくは異なる原子が単一、二つまたは三つが隣り合い、または飛ばして置換されることを意味する。前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの例としては、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、トリアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジオキソール、オキサチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジチアン、ピペリジン、ピペラジン、ピラン、ジオキサン、またはアゼパンが挙げられるが、これに制限されない。
【0034】
また、本願において使われた用語の「アリール」の具体的な例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、またはフェナントレンが挙げられるが、これに制限されない。さらに、本願において使われた用語の「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄のうちのいずれか一つが置換され、または同じ原子若しくは異なる原子が単一、二つまたは三つが隣り合い、または飛ばして置換されたアリールを意味する。前記ヘテロアリールの具体的な例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、アゼピン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ナフチリジン、フタラジン、ベンゾピラン、ベンゾキサジン、ベンゾトリアジン、クロマン、クロメン、ベンゾジオキサン、アトリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、またはカルバゾールが挙げられるが、これに制限されない。
【0035】
本発明は、シェーグレン症候群の予防または治療用組成物に関するものであって、本発明に係るシェーグレン症候群の予防または治療用組成物は、下記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことができる。
【0036】
シェーグレン症候群は、涙腺と唾液腺等に炎症細胞が浸潤され、原因不明の慢性炎症が発生する自己免疫疾患である。この疾患は、ヒトの体の身体防御システムである免疫系の調節が失われて発生すると知られている。これにより、体の湿度を維持する分泌腺である涙腺、唾液腺等に炎症細胞が浸潤して、正常細胞が破壊されながら、これ以上その機能を維持することができなくなる。本発明の一実施形態による組成物は、経口投与が可能であり、これにより、涙分泌量と唾液分泌量を増加させることができ、涙腺及び唾液腺の組織内の免疫細胞由来の炎症性サイトカイン及び走化性サイトカインのｍＲＮＡ発現量を減少させることができる。また、唾液腺及び涙腺の組織内のサイトカインタンパク質の発現量を減少させて、炎症を緩和し、細胞の生長増加等の組織再生能力があり、シェーグレン症候群の発病を遅らせることができ、シェーグレン症候群の治療剤として用いられることができる。
【0037】
以下、本発明の一実施形態によるシェーグレン症候群の予防または治療用組成物の成分及び特徴について、さらに具体的に説明する。
【0038】
本発明の一実施形態によるシェーグレン症候群の予防または治療用組成物は、下記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことができる。
【0039】
［化学式１］
【0040】
前記式において、
Ｘは、酸素、窒素または硫黄のうちのいずれか一つであり；
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］アミノＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ヘテロアリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールカルボニルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルケニル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ３－Ｃ６アルケニル、（ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アルキルオキシカルボニル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）（Ｃ１－Ｃ３アルキルウレイド］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］アミノカルボニルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（オキソＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであることができる。
Ｘは、酸素、窒素または硫黄のうちのいずれか一つであり；
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルファニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］アミノＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ヘテロアリール）アミノ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールカルボニルアミノ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルケニル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシ）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリールオキシカルボニル）アリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ３－Ｃ６アルケニル、（ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アルキルオキシカルボニル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ヘテロアリール］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）Ｃ１－Ｃ３アルキル］ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニルオキシ］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（アリールウレイド）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（アリール）（Ｃ１－Ｃ３アルキルウレイド］Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル］アミノカルボニルＣ１－Ｃ６アルキル、［（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ）アミノカルボニル］Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（オキソＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであることができる。
【0041】
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６オキソアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されることができる。
【0042】
本願において、Ｘ－Ｙは、アミノ酸またはアミノ酸（Ｃ１－Ｃ３アルキル）エステルを示す。アミノ酸は、これに制限されるものではないが、グリシン、ロイシン、メチオニン、バリン、アラニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン酸、リジン、ヒスチジン、またはチロシンが挙げられる。
【0043】
本発明に係るシェーグレン症候群の予防または治療用組成物は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことにより、シェーグレン症候群の予防または治療に効果があることが実験的と確認された。
【0044】
前記化学式１で表される化合物は、レバミピド前駆体（ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ ｐｒｏｄｒｕｇ）であって、レバミピドに比べて体内吸収率に優れた構造である。
【0045】
本発明の一実施形態による前記化学式１で表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸により形成された酸付加塩であることができる。前記遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができる。前記有機酸は、これに制限されるものではないが、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、グルコン酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、カルボン酸、桂皮酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、２－オキソグルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、オレイン酸、オロト酸、パルミチン酸、パモ酸、ピログルタミン酸、セバシン酸、ステアリン酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、イソ酪酸、ラウリン酸、マンデル酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフトエ酸、ニコチン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、マロン酸、リンゴ酸、及びベンゾスルホン酸を含む。また、前記無機酸は、これに制限されるものではないが、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、ヨウ素酸、及びリン酸を含む。
【0046】
本発明の一実施形態によれば、前記レバミピド前駆体の塩化合物としては、下記のものが挙げられ、これに制限されない。
【0047】
１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリコレート；
２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラクテート；
３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサリチレート；
４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオキサレート；
５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマロネート；
６）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレート；
７）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートタルタレート；
８）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレエート；
９）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートフマレート；
１０）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシトレート；
１１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゼンスルホネート；
１２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートトシレート；
１３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロクロレート；
１４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルフェート；
１５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホスホレート；
１６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアセテート；
１７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートジクロロアセテート；
１８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアジペート；
１９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアスコルベート；
２０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゾエート；
２１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アセトアミドベンゾエート；
２２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプレート；
２３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプロネート；
２４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプリレート；
２５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカーボネート；
２６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシンナメート；
２７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシクラメート；
２８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートドデシルスルホネート；
２９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタン－１，２－ジスルホネート；
３０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタンスルホネート；
３１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ヒドロキシエタンスルホネート；
３２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホルメート；
３３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートガラクタレート；
３４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートゲンチセート；
３５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタメート；
３６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタレート；
３７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－オキソグルタレート；
３８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリセロホスホレート；
３９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒップレート；
４０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオレエート；
４１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオロテート；
４２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパルミテート；
４３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパモエート；
４４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートプロピオネート；
４５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートピログルタメート；
４６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アミノサリチレート；
４７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートセバセート；
４８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートステアレート；
４９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートチオシアネート；
５０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートウンデシレネート；
５１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロブロメート；
５２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートイソブチレート；
５３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラウレート；
５４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＤＬ－マンデレート；
５５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートメタンスルホネート；
５６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－１,５－ジスルホネート；
５７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－２－スルホネート；
５８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ナフトエート；
５９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニコチネート；
６０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニトレート；
６１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサクシネートの製造
６２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルファレート；及び
６３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＬ－アスパルテート。
２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラクテート；
３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサリチレート；
４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオキサレート；
５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマロネート；
６）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレート；
７）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートタルタレート；
８）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマレエート；
９）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートフマレート；
１０）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシトレート；
１１）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゼンスルホネート；
１２）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートトシレート；
１３）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロクロレート；
１４）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルフェート；
１５）２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホスホレート；
１６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアセテート；
１７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートジクロロアセテート；
１８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアジペート；
１９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートアスコルベート；
２０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートベンゾエート；
２１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アセトアミドベンゾエート；
２２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプレート；
２３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプロネート；
２４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカプリレート；
２５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートカーボネート；
２６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシンナメート；
２７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートシクラメート；
２８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートドデシルスルホネート；
２９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタン－１，２－ジスルホネート；
３０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートエタンスルホネート；
３１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ヒドロキシエタンスルホネート；
３２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートホルメート；
３３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートガラクタレート；
３４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートゲンチセート；
３５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタメート；
３６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグルタレート；
３７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－オキソグルタレート；
３８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートグリセロホスホレート；
３９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒップレート；
４０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオレエート；
４１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートオロテート；
４２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパルミテート；
４３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートパモエート；
４４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートプロピオネート；
４５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートピログルタメート；
４６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート４－アミノサリチレート；
４７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートセバセート；
４８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートステアレート；
４９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートチオシアネート；
５０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートウンデシレネート；
５１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートヒドロブロメート；
５２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートイソブチレート；
５３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートラウレート；
５４）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＤＬ－マンデレート；
５５）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートメタンスルホネート；
５６）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－１,５－ジスルホネート；
５７）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートナフタレン－２－スルホネート；
５８）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート２－ナフトエート；
５９）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニコチネート；
６０）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートニトレート；
６１）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートサクシネートの製造
６２）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートスルファレート；及び
６３）２－モルホリン－４－イル－エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートＬ－アスパルテート。
【0048】
本発明の一実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１－１～１－６のうちのいずれか一つで表示されることができる。
【0049】
［化学式１－１］
【0050】
［化学式１－２］
【0051】
［化学式１－３］
【0052】
［化学式１－４］
【0053】
［化学式１－５］
【0054】
［化学式１－６］
【0055】
一方、本発明に係る化学式１の化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、下記化学式２の化合物を下記化学式３の化合物と反応させて製造された化学式１の化合物から製造されることができる。
【0056】
［化学式２］
【0057】
［化学式３］
Ｙ－Ｚ
Ｙ－Ｚ
【0058】
前記式において、Ｘ及びＹは、上述の通りであり、Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、アミン、ハロゲン、または離脱基（Ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）である。
【0059】
本発明の一実施形態において、Ｚは、ヒドロキシ、－ＮＨ２、Ｃl、Ｂｒ、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。
【0060】
具体的に、本発明に係る化学式１の化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、下記［反応式１］に示した方法で製造された化学式１の化合物から製造されることができるが、これに制限されるのではない。
【0061】
［反応式１］
【0062】
（前記式において、Ｘは、酸素、窒素、または硫黄のうちのいずれか一つである）
【0063】
前記［反応式１］において、出発物質として用いられた［化学式２］の化合物は、米国特許第４,５７８,３８１号に記述された方法により製造されることができる。前記［反応式１］に記載の無機塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような無機塩基であることができ、溶媒は、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはアセトニトリルであることができ、反応は、１０～１００℃で１～２４時間の間行うことができる。前記反応式において、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰは、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢＴは、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びＥＤＣＩは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸を意味し、Ｙ－ＯＭｓまたはＹ－ＯＴｓは、スルホニル基であって、メタンスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、またはパラトルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、または４－ニトロベンゼンスルホニル基のようなアリールスルホニル基を含む。
【0064】
前記［反応式１］において、Ｘが硫黄である［化学式２］の化合物は、下記の［反応式２］の過程により製造されることができる。
【0065】
［反応式２］
【0066】
前記［反応式２］において、硫化水素ナトリウムは、１～１０当量、好ましくは４～６当量の量で用いられることができ、硫化ナトリウムは、１～５当量、好ましくは２～３当量の量で用いられることができる。前記［反応式２］において、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはアセトニトリルが用いられることができ、反応は、１０～１００℃で１～２４時間の間行うことができる。前記反応式において、ＮＣＳは、Ｎ－クロロスクシンイミドを称する。
【0067】
本発明に係る化学式１で表される化合物、またはその塩の薬学的に有効な量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．５～１００ｍｇ／ｄａｙ、具体的に１～３０ｍｇ／ｄａｙであることができる。しかし、薬学的に有効な量は、疾患症状の程度、患者の年齢、体重、健康状態、性別、投与経路、及び治療期間等により適宜変化されることができる。
【0068】
また、本発明に係る組成物は、薬剤学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができる。上記における「薬剤学的に許容可能な」というのは、生理学的に許容され、ヒトに投与されるとき、通常、胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応、またはそれに類似した反応を引き起こさないことを意味する。前記添加剤の例としては、担体、賦形剤、及び希釈剤等が挙げられる。前記担体、賦形剤、及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギン酸、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油が挙げられる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、及び防腐剤等をさらに含むことができる。
【0069】
また、本発明の薬剤学的組成物は、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、持続または遅延した放出を提供できるように、当業界に公知された方法を用いて剤形化されることができる。剤形は、粉末、顆粒、錠剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、滅菌粉末の形態であることができる。
【0070】
本発明に係る薬剤学的組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉を含む様々な経路を介して投与されることができ、活性成分の投与量は、投与経路、患者の年齢、性別、体重、及び患者の重症度等の多くの因子に応じて適宜選ばれることができ、治療しようとする疾患の種類に応じて、前記疾患に対して予防または治療の用途があると公知されている化合物と併用して投与されることができる。
【実施例】
【0071】
以下、シェーグレン症候群の疾患モデル（Ｎｆｋｂｉｚ－／－ ｏｒ ＩｋＢ－ξ－欠損マウス、Ｃ５７ＢＬ／６）を用いて、本発明の一実施形態による組成物の経口投与による抗炎症効能及び組織再生等の効能確認実験について具体的に説明する。
【0072】
１．実験準備
１．１実験動物及び条件
７－１２週齢のシェーグレン症候群の自己免疫疾患モデル（Ｎｆｋｂｉｚ－／－ ｏｒ ＩｋＢ－ξ－欠損雄性マウス、Ｃ５７ＢＬ／６）をソウル峨山病院（韓国）から譲渡されて行った。動物実験室の環境は、温度２５±５℃、湿度５５－７０％、照明１２時間明期/１２時間暗期とした。滅菌された敷きわら、実験動物用ペレット状の固形飼料Ｔｅｋｌａｄ ２０１８Ｓ（Ｅｎｖｉｇｏ社、除菌可能）、及び滅菌精製水を自由摂取させた。譲渡後直ちに体重を測定し、週齢及びシェーグレン症候群の表現型を考慮して群を分離選別した。この研究における全ての動物実験は、サムジン製薬株式会社（韓国）の自体動物実験倫理委員会の承認（承認番号；ＳJ－２０１６－００１）下で、標準操作手順により行われた。
１．１実験動物及び条件
７－１２週齢のシェーグレン症候群の自己免疫疾患モデル（Ｎｆｋｂｉｚ－／－ ｏｒ ＩｋＢ－ξ－欠損雄性マウス、Ｃ５７ＢＬ／６）をソウル峨山病院（韓国）から譲渡されて行った。動物実験室の環境は、温度２５±５℃、湿度５５－７０％、照明１２時間明期/１２時間暗期とした。滅菌された敷きわら、実験動物用ペレット状の固形飼料Ｔｅｋｌａｄ ２０１８Ｓ（Ｅｎｖｉｇｏ社、除菌可能）、及び滅菌精製水を自由摂取させた。譲渡後直ちに体重を測定し、週齢及びシェーグレン症候群の表現型を考慮して群を分離選別した。この研究における全ての動物実験は、サムジン製薬株式会社（韓国）の自体動物実験倫理委員会の承認（承認番号；ＳJ－２０１６－００１）下で、標準操作手順により行われた。
【0073】
１．２実験道具及び試薬
－実験道具：滅菌済ケージ、滅菌水、加湿器、除湿器、恒温恒湿器、１ｃｃ注射器、マーカー、天秤、２０ｍlバイアル瓶、ゾンデ（フィーディングニードル）、手術道具、e－チューブ、解剖顕微鏡、クリーンベンチ、マイクロピペット
－実験道具：滅菌済ケージ、滅菌水、加湿器、除湿器、恒温恒湿器、１ｃｃ注射器、マーカー、天秤、２０ｍlバイアル瓶、ゾンデ（フィーディングニードル）、手術道具、e－チューブ、解剖顕微鏡、クリーンベンチ、マイクロピペット
【0074】
－試薬及び材料：フェノールレッド綿糸（Ｚｏｎｅ－Ｑｕｉｃｋ；オアシス社、グレンドラ、カリフォルニア州）、ｉＱ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（バイオラッド社）、ｃＤＮＡ変換キット（ＢＲ１７０－８８９１、バイオラッド社）、アルファキサン（麻酔剤）、ホスホ－Ａｋｔ（Ｓ４７３）抗体（細胞シグナル伝達、#４０６０）、ＩＬ－１７Ａ抗体（サンタクルーズ社、♯ｓｃ－３７４２１８）、β－アクチン抗体（シグマアルドリッチ社、♯Ａ５３１６）、塩酸ピロカルピン（シグマ社、Ｐ６５０３）、ヘパリン（緑十字社（韓国））
【0075】
－ＲＩＰＡ溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮaＣl、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ トリトンＸ－１００、０．１％ ＳＤＳ、１％ デオキシコール酸ナトリウム、０．５ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル、２ｕｇ／ｍｌ ロイペプチン、２ｕｇ／ｍｌ アプロチニン、１０ｍＭ ＮaＦ、及び１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム）
【0076】
－ＥＬＩＳＡキット：ＩＬ－１７Ａ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、♯ＥＡ－２５１６）、抗－ＳＳＡ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、＃ＥＡ－５２０２）、抗－ＳＳＢ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、♯ＥＡ－５２０４）
【0077】
１．３．実験群及び賦形剤の造成
【0078】
【表1】
【0079】
前記ＳＡ００１は、２－（モルホリン－４－イル）エチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネートマロネートであり、下記の方法で製造した。
【0080】
【0081】
２－モルホリン－４－イルエチル２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロピオネート１ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）及びマロン酸０．２２ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を反応させて、白色固体の表題化合物（１．１ｇ）を得た。
【0082】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz， ＤＭＳＯ－ｄ６）：１１．７１（ｓ， １Ｈ）， ９．０６（ｄ， １Ｈ）， ７．８３（ｔ， ３Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ７．５６（ｓ， １Ｈ）， ７．５２（ｔ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｔ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ４．７７（ｍ， １Ｈ）， ４．２４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４６（ｍ， ５Ｈ）， ３．２９（ｑ， １Ｈ）， ３．１９（ｓ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１（ｔ、２Ｈ）， ２．４７（ｂｒ－ｓ， ４Ｈ）
【0083】
２．実験方法
２．１投与方法及び投与期間
：経口投与（ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｐ．О）、１日２回（１０ｈ、１６ｈ）、５週間（３５日）投与
２．１投与方法及び投与期間
：経口投与（ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｐ．О）、１日２回（１０ｈ、１６ｈ）、５週間（３５日）投与
【0084】
２．２麻酔（Ｉ．Ｖ）
：アルファキサン（１３ｍｇ／ｋｇ；ＰＢＳで希釈する）
：アルファキサン（１３ｍｇ／ｋｇ；ＰＢＳで希釈する）
【0085】
２．３涙分泌量の測定（シルマーテスト）
涙分泌量は、動物麻酔１分後、フェノールレッド綿糸（Ｚｏｎｅ－Ｑｕｉｃｋ；オアシス社、グレンドラ、カリフォルニア州）を用いた。一端を動物の目の外眼角の下眼瞼に当て、６０秒間放置し、毛細管現象により涙液で濡らした後、変色した糸の長さ（ｍｍ）を測定した。涙分比量が減少する場合、シェーグレン症候群症状による眼球乾燥が促進されるので、分泌量が多いほど試験物質の効果が大きいものと判定した。
涙分泌量は、動物麻酔１分後、フェノールレッド綿糸（Ｚｏｎｅ－Ｑｕｉｃｋ；オアシス社、グレンドラ、カリフォルニア州）を用いた。一端を動物の目の外眼角の下眼瞼に当て、６０秒間放置し、毛細管現象により涙液で濡らした後、変色した糸の長さ（ｍｍ）を測定した。涙分比量が減少する場合、シェーグレン症候群症状による眼球乾燥が促進されるので、分泌量が多いほど試験物質の効果が大きいものと判定した。
【0086】
２．４唾液分泌量の測定（唾液流量（Ｓａｌｉｖａ Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ））
塩酸ピロカルピン（シグマ社、Ｐ６５０３、ＰＢＳで１ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した後、４℃で保管）を１００ｕｌ／匹で腹腔内投与してから２分後に麻酔させ、３分間、マイクロピペットで唾液を採取して唾液分泌量を測定した。
唾液流量（μＬ／分）＝唾液（μＬ）／３
塩酸ピロカルピン（シグマ社、Ｐ６５０３、ＰＢＳで１ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した後、４℃で保管）を１００ｕｌ／匹で腹腔内投与してから２分後に麻酔させ、３分間、マイクロピペットで唾液を採取して唾液分泌量を測定した。
唾液流量（μＬ／分）＝唾液（μＬ）／３
【0087】
２．５涙腺及び唾液腺の組織分離とタンパク質の発現定量（イムノブロット分析）
試験動物の涙腺と唾液腺の組織を分離し、ＰＢＳを入れてホモジナイズした（氷上）。粉砕された組織を、ＲＩＰＡ溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮaＣl、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ トリトンＸ－１００、０．１％ ＳＤＳ、１％ デオキシコール酸ナトリウム、０．５ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル、２ｕｇ／ｍｌ ロイペプチン、２ｕｇ／ｍｌ アプロチニン、１０ｍＭ ＮaＦ、及び１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム）にそれぞれ１ｍｌずつ入れて５分間反応させた（氷上）。遠心分離（１３０００ｒｐｍ、２０分）して上澄み液のみを取った後、タンパク質補正を行った。サンプルを、抗Ａｋｔ（１：４００）及び抗インターロイキン１７Ａ（１：２００）抗体を入れて、免疫沈降（ＩＰ）（一晩）後にサンプリングした。各サンプルをＳＤＳ―ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）を実施してフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に移動させた後、Ａｋｔ－ＩＰ－サンプルは、ホスホ－Ａｋｔ（Ｓ４７３）、ＩＬ－１７Ａ－ＩＰ－サンプルは、ＩＬ－１７Ａ一次抗体を、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ＋Ｔｗｅｅｎ２０）＋０．１％のスキムミルクに１：１００,０００の割合で、４℃で一晩反応させ、ＨＲＰ－コンジュゲート二次抗体を反応処理後、最終的に暗室においてＥＣＬ溶液で発光させて、Ｘ線フィルムに露出して定量した。
試験動物の涙腺と唾液腺の組織を分離し、ＰＢＳを入れてホモジナイズした（氷上）。粉砕された組織を、ＲＩＰＡ溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮaＣl、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ トリトンＸ－１００、０．１％ ＳＤＳ、１％ デオキシコール酸ナトリウム、０．５ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル、２ｕｇ／ｍｌ ロイペプチン、２ｕｇ／ｍｌ アプロチニン、１０ｍＭ ＮaＦ、及び１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム）にそれぞれ１ｍｌずつ入れて５分間反応させた（氷上）。遠心分離（１３０００ｒｐｍ、２０分）して上澄み液のみを取った後、タンパク質補正を行った。サンプルを、抗Ａｋｔ（１：４００）及び抗インターロイキン１７Ａ（１：２００）抗体を入れて、免疫沈降（ＩＰ）（一晩）後にサンプリングした。各サンプルをＳＤＳ―ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）を実施してフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に移動させた後、Ａｋｔ－ＩＰ－サンプルは、ホスホ－Ａｋｔ（Ｓ４７３）、ＩＬ－１７Ａ－ＩＰ－サンプルは、ＩＬ－１７Ａ一次抗体を、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ＋Ｔｗｅｅｎ２０）＋０．１％のスキムミルクに１：１００,０００の割合で、４℃で一晩反応させ、ＨＲＰ－コンジュゲート二次抗体を反応処理後、最終的に暗室においてＥＣＬ溶液で発光させて、Ｘ線フィルムに露出して定量した。
【0088】
２．６涙腺及び唾液腺の組織内の全ｍＲＮＡの分離と定量（定量ＲＴ－ＰＣＲ）
ＰＢＳで粉砕した組織の半分を、ＴＲＩｚｏｌを用いた製造業者のプロトコルに従って全ＲＮＡを分離して、逆転写反応（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）を用いたｃＤＮＡへの変換（ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＢＲ１７０－８８９１、バイオラッド社、米国）を行う。これを、リアルタイムＰＣＲを用いて、ｍＲＮＡを定量する。ＰＣＲに用いたプライマーは、専門製造会社である（株）バイオニクス（ソウル市、韓国）に注文して合成した。注文したプライマーは、マウスサイトカイン；ＩＬ－２（順方向５’－ＴＴＧ ＡＧＴ ＧＣＣ ＡＡＴ ＴＣＧ ＡＴＧ ＡＴ－３’及び逆方向５’－ＴＴＧ ＡＧＧ ＧＣＴ ＴＧＴ ＴＧＡ ＧＡＴ ＧＡ－３’）、ＩＬ－１７Ａ（順方向５’－ＴＧＴ ＣＴＣ ＴＧＡ ＴＧＣ ＴＧＴ ＴＧＣ ＴＧ－３’及び逆方向５’－ＡＧＴ ＣＣＴ ＴＧＧ ＣＣＴ ＣＡＧ ＴＧＴ ＴＴ－３’）、ＩＦＮ－g（順方向５’－ＡＧＣ ＴＣＴ ＴＣＣ ＴＣＡ ＴＧＧ ＣＴＧ ＴＴ－３’及び逆方向５’－ＴＴＴ ＧＣＣ ＡＧＴ ＴＣＣ ＴＣＣ ＡＧＡ ＴＡ－３’）、ＢＡＦＦ（順方向５’－ＧＧＴ ＧＡＣ ＣＣＴ ＧＴＴ ＣＣＧ ＡＴＧ ＴＡ－３’及び逆方向５’－ＣＴＣ ＣＧＴ ＴＧＣ ＧＴＧ ＡＡＡ ＴＣＴ ＧＴ－３’）、ＦＬＴ３Ｌ（順方向５’－ＴＧＧ ＣＡＧ ＧＧＴ ＣＴＡ ＡＧＡ ＴＧＣ ＡＡ－３’及び逆転写５’－ＡＧＧ ＴＧＧ ＧＡＧ ＡＴＧ ＴＴＧ ＧＴＣ ＴＧ－３’）、ＩＬ－１（順方向５’－ＡＧＣ ＴＴＣ ＡＡＡ ＴＣＴ ＣＧＣ ＡＧＣ ＡＧ－３’及び逆転写５’－ＴＣＴ ＣＣＡ ＣＡＧ ＣＣＡ ＣＡＡ ＴＧＡ ＧＴ－３’）、ＩＬ－６（順方向５’－ＧＡＣ ＴＧＡ ＴＧＣ ＴＧＧ ＴＧＡ ＣＡＡ ＣＣ－３’及び逆転写５’－ＡＧＡ ＣＡＧ ＧＴＣ ＴＧＴ ＴＧＧ ＧＡＧ ＴＧ－３’）、ＩＬ－１２Ａ（順方向５’－ＣＣＴ ＧＣＡ ＣＴＧ ＣＴＧ ＡＡＧ ＡＣＡ ＴＣ－３’及び逆転写５’－ＣＣＡ ＧＧＣ ＡＡＣ ＴＣＴ ＣＧＴ ＴＣＴ ＴＧ－３’）、ＩＬ－１８（順方向５’－ＧＣＴ ＧＣＣ ＡＴＧ ＴＣＡ ＧＡＡ ＧＡＣ ＴＣ－３’及び逆転写５’－ＡＣＴ ＧＣＧ ＧＴＴ ＧＴＡ ＣＡＧ ＴＧＡ ＡＧ－３’）、ＩＬ－２１（順方向５’－ＡＧＴ ＧＧＣ ＣＣＡ ＴＡＡ ＡＴＣ ＡＡＧ ＣＣ－３’及び逆転写５’－ＡＡＡ ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＧＣ ＴＣＡ ＣＡＧ Ｔ－３’）、ＩＬ－２２（順方向５’－ＡＡＴ ＣＡＧ ＣＴＣ ＡＧＣ ＴＣＣ ＴＧＴ ＣＡ－３’及び逆転写５’－ＴＣＧ ＣＣＴ ＴＧＡ ＴＣＴ ＣＴＣ ＣＡＣ ＴＣ－３’）、ＴＮＦ－（順方向５’－ＴＣＴ ＣＴＴ ＣＡＡ ＧＧＧ ＡＣＡ ＡＧＧ ＣＴ－３’及び逆転写５’－ＧＧＣ ＡＧＡ ＧＡＧ ＧＡＧ ＧＴＴ ＧＡＣ ＴＴ－３’）、ＩＦＮ－（順方向５’－ＧＣＴ ＣＴＧ ＴＧＣ ＴＴＴ ＣＣＴ ＧＡＴ ＧＧ－３’及び逆転写５’－ＧＴＡ ＣＣＡ ＧＧＡ ＧＴＧ ＴＣＡ ＡＧＧ ＣＴ－３’）、ケモカイン；ＣＸＣＬ１３（順方向５’－ＡＴＧ ＡＧＧ ＣＴＣ ＡＧＣ ＡＣＡ ＧＣＡ Ａ－３’及び逆転写５’－ＧＡＡ ＴＡＣ ＣＧＴ ＧＧＣ ＣＴＧ ＧＡＧ ＡＧ－３’）、ＣＸＣＲ５（順方向５’－ＣＴＣ ＡＡＣ ＣＧＡ ＧＡＣ ＣＴＴ ＣＣＴ ＧＴ－３’及び逆転写５’－ＧＴＧ ＣＡＧ ＡＧＣ ＧＡＴ ＣＡＣ ＡＧＴ ＴＴ－３’）、及びＧＡＰＤＨ（順方向５’－ＴＧＧ ＡＧＡ ＡＡＣ ＣＴＧ ＴＡＴ ＧＴＡ ＴＧＧ Ｇ－３’及び逆転写５’－ＧＧＣ ＣＴＧ ＡＴＡ ＡＧＡ ＡＣＡ ＡＡＣ ＣＣ－３’）。ＰＣＲ（ＣＦＸ Ｃｏｎｎｅｃｔ、バイオラッド社、米国）装備を用いてＳｓｏＡｄｖａｎＣｅｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＳＹＢＲ（登録商標） Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（バイオラッド社）、プライマー（０．５ｐｍｏｌｅ）、及びテンプレートｃＤＮＡを反応させ、次のような条件で行った。９５℃で３分間初期変性、熱変性（ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ）９５℃で１０秒間、アニーリング（ａｎｎｅａｌｉｎｇ）５５℃で３０秒間を３９サイクル、及び伸長（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）６５℃で５秒間。
ＰＢＳで粉砕した組織の半分を、ＴＲＩｚｏｌを用いた製造業者のプロトコルに従って全ＲＮＡを分離して、逆転写反応（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）を用いたｃＤＮＡへの変換（ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＢＲ１７０－８８９１、バイオラッド社、米国）を行う。これを、リアルタイムＰＣＲを用いて、ｍＲＮＡを定量する。ＰＣＲに用いたプライマーは、専門製造会社である（株）バイオニクス（ソウル市、韓国）に注文して合成した。注文したプライマーは、マウスサイトカイン；ＩＬ－２（順方向５’－ＴＴＧ ＡＧＴ ＧＣＣ ＡＡＴ ＴＣＧ ＡＴＧ ＡＴ－３’及び逆方向５’－ＴＴＧ ＡＧＧ ＧＣＴ ＴＧＴ ＴＧＡ ＧＡＴ ＧＡ－３’）、ＩＬ－１７Ａ（順方向５’－ＴＧＴ ＣＴＣ ＴＧＡ ＴＧＣ ＴＧＴ ＴＧＣ ＴＧ－３’及び逆方向５’－ＡＧＴ ＣＣＴ ＴＧＧ ＣＣＴ ＣＡＧ ＴＧＴ ＴＴ－３’）、ＩＦＮ－g（順方向５’－ＡＧＣ ＴＣＴ ＴＣＣ ＴＣＡ ＴＧＧ ＣＴＧ ＴＴ－３’及び逆方向５’－ＴＴＴ ＧＣＣ ＡＧＴ ＴＣＣ ＴＣＣ ＡＧＡ ＴＡ－３’）、ＢＡＦＦ（順方向５’－ＧＧＴ ＧＡＣ ＣＣＴ ＧＴＴ ＣＣＧ ＡＴＧ ＴＡ－３’及び逆方向５’－ＣＴＣ ＣＧＴ ＴＧＣ ＧＴＧ ＡＡＡ ＴＣＴ ＧＴ－３’）、ＦＬＴ３Ｌ（順方向５’－ＴＧＧ ＣＡＧ ＧＧＴ ＣＴＡ ＡＧＡ ＴＧＣ ＡＡ－３’及び逆転写５’－ＡＧＧ ＴＧＧ ＧＡＧ ＡＴＧ ＴＴＧ ＧＴＣ ＴＧ－３’）、ＩＬ－１（順方向５’－ＡＧＣ ＴＴＣ ＡＡＡ ＴＣＴ ＣＧＣ ＡＧＣ ＡＧ－３’及び逆転写５’－ＴＣＴ ＣＣＡ ＣＡＧ ＣＣＡ ＣＡＡ ＴＧＡ ＧＴ－３’）、ＩＬ－６（順方向５’－ＧＡＣ ＴＧＡ ＴＧＣ ＴＧＧ ＴＧＡ ＣＡＡ ＣＣ－３’及び逆転写５’－ＡＧＡ ＣＡＧ ＧＴＣ ＴＧＴ ＴＧＧ ＧＡＧ ＴＧ－３’）、ＩＬ－１２Ａ（順方向５’－ＣＣＴ ＧＣＡ ＣＴＧ ＣＴＧ ＡＡＧ ＡＣＡ ＴＣ－３’及び逆転写５’－ＣＣＡ ＧＧＣ ＡＡＣ ＴＣＴ ＣＧＴ ＴＣＴ ＴＧ－３’）、ＩＬ－１８（順方向５’－ＧＣＴ ＧＣＣ ＡＴＧ ＴＣＡ ＧＡＡ ＧＡＣ ＴＣ－３’及び逆転写５’－ＡＣＴ ＧＣＧ ＧＴＴ ＧＴＡ ＣＡＧ ＴＧＡ ＡＧ－３’）、ＩＬ－２１（順方向５’－ＡＧＴ ＧＧＣ ＣＣＡ ＴＡＡ ＡＴＣ ＡＡＧ ＣＣ－３’及び逆転写５’－ＡＡＡ ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＧＣ ＴＣＡ ＣＡＧ Ｔ－３’）、ＩＬ－２２（順方向５’－ＡＡＴ ＣＡＧ ＣＴＣ ＡＧＣ ＴＣＣ ＴＧＴ ＣＡ－３’及び逆転写５’－ＴＣＧ ＣＣＴ ＴＧＡ ＴＣＴ ＣＴＣ ＣＡＣ ＴＣ－３’）、ＴＮＦ－（順方向５’－ＴＣＴ ＣＴＴ ＣＡＡ ＧＧＧ ＡＣＡ ＡＧＧ ＣＴ－３’及び逆転写５’－ＧＧＣ ＡＧＡ ＧＡＧ ＧＡＧ ＧＴＴ ＧＡＣ ＴＴ－３’）、ＩＦＮ－（順方向５’－ＧＣＴ ＣＴＧ ＴＧＣ ＴＴＴ ＣＣＴ ＧＡＴ ＧＧ－３’及び逆転写５’－ＧＴＡ ＣＣＡ ＧＧＡ ＧＴＧ ＴＣＡ ＡＧＧ ＣＴ－３’）、ケモカイン；ＣＸＣＬ１３（順方向５’－ＡＴＧ ＡＧＧ ＣＴＣ ＡＧＣ ＡＣＡ ＧＣＡ Ａ－３’及び逆転写５’－ＧＡＡ ＴＡＣ ＣＧＴ ＧＧＣ ＣＴＧ ＧＡＧ ＡＧ－３’）、ＣＸＣＲ５（順方向５’－ＣＴＣ ＡＡＣ ＣＧＡ ＧＡＣ ＣＴＴ ＣＣＴ ＧＴ－３’及び逆転写５’－ＧＴＧ ＣＡＧ ＡＧＣ ＧＡＴ ＣＡＣ ＡＧＴ ＴＴ－３’）、及びＧＡＰＤＨ（順方向５’－ＴＧＧ ＡＧＡ ＡＡＣ ＣＴＧ ＴＡＴ ＧＴＡ ＴＧＧ Ｇ－３’及び逆転写５’－ＧＧＣ ＣＴＧ ＡＴＡ ＡＧＡ ＡＣＡ ＡＡＣ ＣＣ－３’）。ＰＣＲ（ＣＦＸ Ｃｏｎｎｅｃｔ、バイオラッド社、米国）装備を用いてＳｓｏＡｄｖａｎＣｅｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＳＹＢＲ（登録商標） Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（バイオラッド社）、プライマー（０．５ｐｍｏｌｅ）、及びテンプレートｃＤＮＡを反応させ、次のような条件で行った。９５℃で３分間初期変性、熱変性（ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ）９５℃で１０秒間、アニーリング（ａｎｎｅａｌｉｎｇ）５５℃で３０秒間を３９サイクル、及び伸長（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）６５℃で５秒間。
【0089】
２．７プラズマ内の自己抗体及びサイトカイン（ＩＬ－１７Ａ）の定量（ＥＬＩＳＡ）
シェーグレン症候群のマーカーとして、ＲＮＰ粒子系列の自己抗体である抗－ＳＳＡ/Ｒｏ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、♯ＥＡ－５２０２、米国）、抗－ＳＳＢ／Ｌａ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、＃ＥＡ－５２０４、米国）、及び自己免疫疾患の発病に関与するインターロイキン－１７Ａサイトカイン（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、＃ＥＡ－２５１６、米国）の血清内の分泌及び生成を確認するために、酵素結合免疫吸着検定法（Ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ：ＥＬＩＳＡ）を用いて定量した。
シェーグレン症候群のマーカーとして、ＲＮＰ粒子系列の自己抗体である抗－ＳＳＡ/Ｒｏ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、♯ＥＡ－５２０２、米国）、抗－ＳＳＢ／Ｌａ（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、＃ＥＡ－５２０４、米国）、及び自己免疫疾患の発病に関与するインターロイキン－１７Ａサイトカイン（Ｓｉｇｎｏｓｉｓ社、＃ＥＡ－２５１６、米国）の血清内の分泌及び生成を確認するために、酵素結合免疫吸着検定法（Ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ：ＥＬＩＳＡ）を用いて定量した。
【0090】
２．８動物の炎症度表現型の分析（疾患スコア）
動物モデルの炎症程度を点数化して分析した。
１：眼窩周囲腫脹（ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）
２：目が開けられない程度（ｅｙｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｔｈａｔ ｗｅｒｅ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｔｏ ｏｐｅｎ）
３：眼周囲の皮膚びらん（ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｓｋｉｎ ｅｒｏｓｉｏｎ）
４：皮膚周囲の炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅａｃｈｉｎｇ ｐｅｒｉｏｒａｌ ｓｋｉｎ）
５：顔全体のびらん及び酷い脱毛（ｅｒｏｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ｈａｉｒ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｆａｃｅ）。
動物モデルの炎症程度を点数化して分析した。
１：眼窩周囲腫脹（ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）
２：目が開けられない程度（ｅｙｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｔｈａｔ ｗｅｒｅ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｔｏ ｏｐｅｎ）
３：眼周囲の皮膚びらん（ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｓｋｉｎ ｅｒｏｓｉｏｎ）
４：皮膚周囲の炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅａｃｈｉｎｇ ｐｅｒｉｏｒａｌ ｓｋｉｎ）
５：顔全体のびらん及び酷い脱毛（ｅｒｏｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ｈａｉｒ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｆａｃｅ）。
【0091】
２．９統計
実験結果は、平均値±標準誤差（ＳＥ）で示し、ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｃｓ ２１（ＩＢＭ社、ポキプシー、ニューヨーク州、米国）を用いて一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ：ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）後、ダネット検定法（Ｄｕｎｎｅｔｔ'ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）を通じて分析した。ｐ値（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ－ｖａｌｕｅ）＜０．０５の場合、統計学的に「有意である」と定義した。
実験結果は、平均値±標準誤差（ＳＥ）で示し、ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｃｓ ２１（ＩＢＭ社、ポキプシー、ニューヨーク州、米国）を用いて一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ：ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）後、ダネット検定法（Ｄｕｎｎｅｔｔ'ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）を通じて分析した。ｐ値（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ－ｖａｌｕｅ）＜０．０５の場合、統計学的に「有意である」と定義した。
【0092】
３．実験結果
３．１涙分泌の効果
図１は、シェーグレン症候群疾患モデルの涙分泌量を示すグラフである。図１を参照すれば、シェーグレン症候群疾患モデルの涙分泌量は、本発明に係る組成物の投与時、有意に増加することが確認される（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝１１）。＊ｐ＜０．０５ｖｓ．対照群。
３．１涙分泌の効果
図１は、シェーグレン症候群疾患モデルの涙分泌量を示すグラフである。図１を参照すれば、シェーグレン症候群疾患モデルの涙分泌量は、本発明に係る組成物の投与時、有意に増加することが確認される（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝１１）。＊ｐ＜０．０５ｖｓ．対照群。
【0093】
３．２唾液分泌の効果
図２は、シェーグレン症候群疾患モデルの唾液分泌量を示すグラフである。図２を参照すれば、本発明に係る組成物を投与した場合、唾液分泌量（１．００．２）は、対照群（０．７５０．０５）に比べて有意に増加することが確認される（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝１１）。＊ｐ＜０．０５ｖｓ．対照群。
図２は、シェーグレン症候群疾患モデルの唾液分泌量を示すグラフである。図２を参照すれば、本発明に係る組成物を投与した場合、唾液分泌量（１．００．２）は、対照群（０．７５０．０５）に比べて有意に増加することが確認される（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝１１）。＊ｐ＜０．０５ｖｓ．対照群。
【0094】
３．３唾液腺及び涙腺におけるサイトカイン（ＩＬ－１７Ａ）及びホスホ－Ａｋｔタンパク質発現の効果
図３は、ＩＬ－１７Ａ及びp－ＡＫＴのタンパク質発現、及びそれを定量した結果である。
図３は、ＩＬ－１７Ａ及びp－ＡＫＴのタンパク質発現、及びそれを定量した結果である。
【0095】
自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）は、主にヘルパー１７Ｔ細胞（Ｔh１７）の分化及び活性化により発病し、このＴ細胞により生成する炎症性サイトカインであるインターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）の発現増加を定量することにより自己免疫疾患の程度を確認することができる。
【0096】
本発明に係る組成物を１００ｍｇ／ｋｇで投与した群の涙腺と唾液腺の組織内のＩＬ－１７Ａのタンパク質発現を定量した結果、対照群に比べて有意に減少することが確認された。
【0097】
また、細胞生長及び成長に関与するＡｋｔの活性化形態であるｐ－ＡＫＴを定量した結果、本発明に係る組成物の投与群において有意に増加された（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５ｖｓ．対照群。したがって、本発明に係る組成物は、炎症緩和作用及び組織の再生に効果があることが確認された。
【0098】
【0099】
涙腺と唾液腺の組織内の自己免疫疾患と関連した免疫細胞（Ｔ細胞及びＢリンパ球）由来の炎症性及び走化性サイトカインのｍＲＮＡを定量した結果を対照群と比較すると、次の通りである。
【0100】
ＩＬ－２（唾液腺；１．３フォールド、涙腺；４．５フォールド）、インターフェロン－ｇ（唾液腺；１．３フォールド、涙腺；１．３フォールド）、ＩＬ－１７Ａ（唾液腺；３．３フォールド、涙腺；２．８フォールド）、ＢＡＦＦ（唾液腺；有意性なし、涙腺；１．６フォールド）、ＣＸＣＬ１３（唾液腺；５フォールド、涙腺；２．５フォールド）、ＣＸＣＲ５（唾液腺；２．５フォールド、涙腺；有意性なし）、ＦＬＴ３Ｌ（唾液腺；１３フォールド、涙腺；２．５フォールド）、ＩＬ－１β（唾液腺；１０フォールド、涙腺；２フォールド）、ＩＬ－６（唾液腺；２．５フォールド、涙腺；２フォールド）、ＩＬ－１２（唾液腺；有意性なし、涙腺；１０フォールド）、ＩＬ－１８（唾液腺；１．６フォールド、涙腺；有意性なし）、ＩＬ－２１（唾液腺；２０フォールド、涙腺；１．６フォールド）、ＩＬ－２２（唾液腺；１．６フォールド、涙腺；１．７フォールド）、ＴＮＦ－α（唾液腺；２．２フォールド、涙腺；１．６フォールド）、ＩＦＮ－α（唾液腺；４０フォールド、涙腺；１．６フォールド）であって、殆ど有意に減少することが分かった（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝６）。＊ｐ＜０．０５、♯ｐ＜０．０１ｖｓ．対照群。
【0101】
３．５疾患動物モデルのプラズマ内における自己抗体（抗－ＳＳＡ／Ｒｏ、抗－ＳＳＢ／Ｌａ）及びサイトカイン（ＩＬ－１７Ａ）の分泌量変化の効果
図５は、血漿（プラズマ）内のＩＬ－１７Ａ及び自己抗体（抗－ＳＳＡ／Ｒｏ、抗－ＳＳＢ／Ｌａ）のタンパク質発現を示す結果である。
図５は、血漿（プラズマ）内のＩＬ－１７Ａ及び自己抗体（抗－ＳＳＡ／Ｒｏ、抗－ＳＳＢ／Ｌａ）のタンパク質発現を示す結果である。
【0102】
＊シェーグレン症候群が発病することにより、体内の自己抗原であるＳＳＡ／Ｒｏ、ＳＳＢ／Ｌａが増加する。これにより、免疫系のＢ細胞は、自己抗体を生産する。この自己抗体（抗－ＳＳＡ／Ｒｏ、抗－ＳＳＢ／Ｌａ）の存在有無を測定することにより、シェーグレン症候群の発病程度を確認することができる。
【0103】
下記の表２及び図５を参照すれば、本発明に係る組成物（ＳＡ００１）の投与群において、プラズマ内の抗－ＳＳＡ（４０％）と抗－ＳＳＢ（３０％）がいずれも対照群に比べて有意に減少し、ＩＬ－１７Ａも減少することが分かる（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５ｖｓ．対照群。
【0104】
【表2】
【0105】
【0106】
シェーグレン症候群が発病することにより、外観的に角質が増加し、眼球に酷い乾燥と口乾き症状が発生して炎症が生じる。したがって、図６に示すように、表現型を通じて５段階に点数化して疾患スコアで評価した。スコアが高いほど、炎症度は増加することである。図７を参照すれば、投与２週間後から対照群に比べて、ＳＡ００１投与群は、有意に発病を遅らせる現象が観察された（ｍｅａｎ±ＳＥ．、Ｎ＝１１）。＊ｐ＜０．０５ｖｓ．対照群。
【0107】
上述のように、この実験では、涙分泌量と唾液分泌量、様々な組織（涙腺、唾液腺）内の炎症性サイトカイン、及び血漿（プラズマ）内の自己抗体（抗－ＳＳＡ／Ｒｏ、抗－ＳＳＢ／Ｌａ）とＩＬ－１７Ａの差を比べた。
【0108】
涙分泌量と唾液分泌量の場合、本発明の組成物投与群において有意に増加する様子を示した。涙腺及び唾液腺の組織内の免疫細胞由来の炎症性サイトカイン及び走化性サイトカインのｍＲＮＡ発現量は、薬物投与群において有意に減少した。唾液腺及び涙腺の組織内におけるＩＬ－１７Ａのサイトカインタンパク質の発現量の減少及び組織を構成する細胞の生存及び生長を確認する活性化したＡｋｔ（ホスホ－Ａｋｔ）の増加を通じて、炎症の緩和及び組織再生の可能性も確認された。シェーグレン症候群の発病により増加する血漿内のシェーグレン症候群マーカーである自己抗体（抗－ＳＳＡ、抗－ＳＳＢ）の場合、本発明の組成物投与群において有意に減少し、ＩＬ－１７Ａサイトカインの分泌が減少することが観察された。外観の表現型の観察を通じて、炎症度を比べた結果、本発明の組成物の投与により発病を遅らせる効果が確認された。すなわち、本発明の組成物の投与により疾患モデルの発病を遅らせることが確認され、直接関連した涙腺及び唾液腺の組織内における炎症緩和及び構成細胞の生長増加の可能性が確認された。したがって、本発明の組成物は、シェーグレン症候群の予防及び治療効果があるものと判断される。
【0109】
上述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者は、本願の技術的思想や必須特徴を変更することなく他の具体的な形態に容易に変形可能であることが理解できるであろう。よって、以上で記述した実施例は、全ての面で例示的なものであり、限定的ではないことを理解しなければならない。例えば、単一型に説明されている各構成要素は分散して実施されてもよく、同様に、分散して説明されている構成要素も結合された形態で実施されてもよい。
【0110】
本発明の権利範囲は、後述する特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び範囲、並びにその均等概念から導出される全ての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】