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特表2022-506613内耳の有毛細胞及び支持細胞における遺伝子欠陥/発現タンパク質を修正するためのアデノ随伴ウイルスベクターの使用
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  • 特表-内耳の有毛細胞及び支持細胞における遺伝子欠陥/発現タンパク質を修正するためのアデノ随伴ウイルスベクターの使用 図1
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-17
(54)【発明の名称】内耳の有毛細胞及び支持細胞における遺伝子欠陥/発現タンパク質を修正するためのアデノ随伴ウイルスベクターの使用
(51)【国際特許分類】
   C12N 15/864 20060101AFI20220107BHJP
   C12N 15/55 20060101ALI20220107BHJP
   C12N 15/12 20060101ALI20220107BHJP
   A61K 35/76 20150101ALI20220107BHJP
   A61P 27/16 20060101ALI20220107BHJP
   A61K 48/00 20060101ALI20220107BHJP
   A61K 31/7088 20060101ALI20220107BHJP
【FI】
C12N15/864 100Z
C12N15/55 ZNA
C12N15/12
A61K35/76
A61P27/16
A61K48/00
A61K31/7088
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021524060
(86)(22)【出願日】2019-11-07
(85)【翻訳文提出日】2021-06-08
(86)【国際出願番号】 US2019060328
(87)【国際公開番号】W WO2020097372
(87)【国際公開日】2020-05-14
(31)【優先権主張番号】62/756,953
(32)【優先日】2018-11-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/888,093
(32)【優先日】2019-08-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519062144
【氏名又は名称】アコーオス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】サイモンズ, エマニュエル ジェイ.
(72)【発明者】
【氏名】ング, ロバート
(72)【発明者】
【氏名】レンズ, ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】バレロ, ミシェル
【テーマコード(参考)】
4C084
4C086
4C087
【Fターム(参考)】
4C084AA13
4C084MA55
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA34
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA55
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA34
4C087AA01
4C087AA02
4C087BC83
4C087MA55
4C087NA05
4C087NA14
4C087ZA34
(57)【要約】
本明細書では、少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、霊長類細胞に導入されたときに、当該少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)をコードする組換え核酸が形成される、組成物が提供される。また、単一のAAVベクターを含む組成物であって、霊長類細胞に導入されたときに、支持細胞標的遺伝子の座位で完全長の標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)をコードする核酸が生成され、当該霊長類が当該標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)を発現する、組成物も提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、
前記少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々が、支持細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分の各々のアミノ酸配列が、任意選択で、前記コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、
前記少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記支持細胞標的タンパク質をコードせず、
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、
霊長類細胞に導入されたときに、前記少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、前記組成物。
【請求項2】
前記コードされた部分のうちの1つのアミノ酸配列が、前記コードされた部分のうちの異なる1つのアミノ酸配列と重複しない、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記コードされた部分の各々のアミノ酸配列が、前記コードされた部分のうちの異なるアミノ酸配列と部分的に重複する、請求項2に記載の組成物。
【請求項4】
前記重複するアミノ酸配列が、30アミノ酸残基~約390アミノ酸残基の長さである、請求項2に記載の組成物。
【請求項5】
前記少なくとも2つの異なるベクターの各々が、イントロンの異なるセグメントを含み、前記イントロンが、支持細胞標的ゲノムDNAに存在するイントロンのヌクレオチド配列を含み、前記2つの異なるセグメントの配列が、少なくとも100ヌクレオチド重複する、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項6】
前記2つの異なるセグメントの配列が、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチド重複する、請求項5に記載の組成物。
【請求項7】
前記少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列が、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチドの長さである、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項8】
前記少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列が、30ヌクレオチド~340ヌクレオチドの長さである、請求項7に記載の組成物。
【請求項9】
前記組成物中の異なるベクターの数が2つである、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項10】
前記2つの異なるベクターのうちの第1のベクターが、前記支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードするコード配列を含む、請求項9に記載の組成物。
【請求項11】
前記支持細胞標的タンパク質の前記N末端部分が、約30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである、請求項10に記載の組成物。
【請求項12】
前記支持細胞標的タンパク質の前記N末端部分が、約30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
前記第1のベクターが、プロモーター及びコザック配列のうちの一方または両方をさらに含む、請求項10~12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項14】
前記第1のベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、または組織特異的プロモーターであるプロモーターを含む、請求項13に記載の組成物。
【請求項15】
前記2つの異なるベクターのうちの第2のベクターが、前記支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードするコード配列を含む、請求項10~14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項16】
前記支持細胞標的タンパク質の前記C末端部分が、30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである、請求項15に記載の組成物。
【請求項17】
前記支持細胞標的タンパク質の前記C末端部分が、30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】
前記第2のベクターが、ポリ(dA)配列をさらに含む、請求項15~17のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項19】
2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、
前記2つの異なる核酸ベクターのうちの第1の核酸ベクターが、プロモーターと、前記プロモーターの3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、前記第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列とを含み、
前記2つの異なる核酸ベクターのうちの第2の核酸ベクターが、スプライシングアクセプターシグナル配列と、前記スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、前記第2のコード配列の3’末端にあるポリアデニル化配列とを含み、
前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分のアミノ酸配列が重複せず、前記2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記支持細胞標的タンパク質をコードせず、前記コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の前記スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の前記スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、前記組成物。
【請求項20】
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く、請求項19に記載の組成物。
【請求項21】
組成物であって、
プロモーターと、前記プロモーターの3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、前記第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、前記スプライシングドナーシグナル配列の3’側に位置する第1の検出可能マーカー遺伝子とを含む、第1の核酸分子ベクター、及び
第2の検出可能マーカー遺伝子と、前記第2の検出可能マーカー遺伝子の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、前記スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、前記第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、前記第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、
前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、前記2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記支持細胞標的タンパク質をコードせず、前記コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の前記スプライシングドナーシグナルと他方の転写物上の前記スプライシングアクセプターシグナルとの間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、前記組成物。
【請求項22】
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く、請求項21に記載の組成物。
【請求項23】
前記第1または第2の検出可能マーカー遺伝子がアルカリホスファターゼである、請求項21に記載の組成物。
【請求項24】
前記第1及び第2の検出可能マーカー遺伝子が同じである、請求項21または23に記載の組成物。
【請求項25】
組成物であって、
プロモーターと、前記プロモーターに対し3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、前記第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、前記スプライシングドナーシグナル配列に対し3’側に位置するF1ファージ組換え誘導領域とを含む、第1の核酸分子ベクター、及び
第2のF1ファージ組換え誘導領域と、前記第2のF1ファージ組換え誘導領域の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、前記スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、前記第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、前記第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、
前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、前記2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記支持細胞標的タンパク質をコードせず、前記コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の前記スプライシングドナーシグナルと他方の転写物上の前記スプライシングアクセプターシグナルとの間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、前記組成物。
【請求項26】
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く、請求項25に記載の組成物。
【請求項27】
単一のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む組成物であって、前記単一のAAVベクターが、支持細胞標的タンパク質をコードする核酸配列を含み、
霊長類細胞に導入されたときに、前記支持細胞標的遺伝子の座位で完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする核酸が生成され、前記霊長類が前記支持細胞標的タンパク質を発現する、前記組成物。
【請求項28】
前記支持細胞標的遺伝子がギャップ結合タンパク質ベータ2(GJB2)である、請求項1~27のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項29】
前記支持細胞標的遺伝子が溶質担体ファミリー26メンバー4(SLC26A4)である、請求項1~27のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項30】
少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、
前記少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々が、有毛細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分の各々のアミノ酸配列が、任意選択で、前記コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、
前記少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記有毛細胞標的タンパク質をコードせず、
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、
霊長類細胞に導入されたときに、前記少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、前記組成物。
【請求項31】
前記コードされた部分のうちの1つのアミノ酸配列が、前記コードされた部分のうちの異なる1つのアミノ酸配列と重複しない、請求項30に記載の組成物。
【請求項32】
前記コードされた部分の各々のアミノ酸配列が、前記コードされた部分のうちの異なるアミノ酸配列と部分的に重複する、請求項31に記載の組成物。
【請求項33】
前記重複するアミノ酸配列が、30アミノ酸残基~約390アミノ酸残基の長さである、請求項31に記載の組成物。
【請求項34】
前記少なくとも2つの異なるベクターの各々が、イントロンの異なるセグメントを含み、前記イントロンが、有毛細胞標的ゲノムDNAに存在するイントロンのヌクレオチド配列を含み、前記2つの異なるセグメントの配列が、少なくとも100ヌクレオチド重複する、請求項30~33のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項35】
前記2つの異なるセグメントの配列が、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチド重複する、請求項34に記載の組成物。
【請求項36】
前記少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列が、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチドの長さである、請求項30~35のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項37】
前記少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列が、30ヌクレオチド~340ヌクレオチドの長さである、請求項36に記載の組成物。
【請求項38】
前記組成物中の異なるベクターの数が2つである、請求項30~37のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項39】
前記2つの異なるベクターのうちの第1のベクターが、前記有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードするコード配列を含む、請求項38に記載の組成物。
【請求項40】
前記有毛細胞標的タンパク質の前記N末端部分が、約30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである、請求項39に記載の組成物。
【請求項41】
前記有毛細胞標的タンパク質の前記N末端部分が、約30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである、請求項40に記載の組成物。
【請求項42】
前記第1のベクターが、プロモーター及びコザック配列のうちの一方または両方をさらに含む、請求項39~41のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項43】
前記第1のベクターが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、または組織特異的プロモーターであるプロモーターを含む、請求項42に記載の組成物。
【請求項44】
前記2つの異なるベクターのうちの第2のベクターが、前記有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードするコード配列を含む、請求項39~41のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項45】
前記有毛細胞標的タンパク質の前記C末端部分が、30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである、請求項44に記載の組成物。
【請求項46】
前記有毛細胞標的タンパク質の前記C末端部分が、30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである、請求項45に記載の組成物。
【請求項47】
前記第2のベクターが、ポリ(dA)配列をさらに含む、請求項44~46のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項48】
2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、
前記2つの異なる核酸ベクターのうちの第1の核酸ベクターが、プロモーターと、前記プロモーターの3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、前記第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列とを含み、
前記2つの異なる核酸ベクターのうちの第2の核酸ベクターが、スプライシングアクセプターシグナル配列と、前記スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、前記第2のコード配列の3’末端にあるポリアデニル化配列とを含み、
前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分のアミノ酸配列が重複せず、前記2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記有毛細胞標的タンパク質をコードせず、前記コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の前記スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の前記スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、前記組成物。
【請求項49】
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く、請求項48に記載の組成物。
【請求項50】
組成物であって、
プロモーターと、前記プロモーターの3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、前記第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、前記スプライシングドナーシグナル配列の3’側に位置する第1の検出可能マーカー遺伝子とを含む、第1の核酸分子ベクター、及び
第2の検出可能マーカー遺伝子と、前記第2の検出可能マーカー遺伝子の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、前記スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、前記第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、前記第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、
前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、前記2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記有毛細胞標的タンパク質をコードせず、前記コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の前記スプライシングドナーシグナルと他方の転写物上の前記スプライシングアクセプターシグナルとの間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、前記組成物。
【請求項51】
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く、請求項50に記載の組成物。
【請求項52】
前記第1または第2の検出可能マーカー遺伝子がアルカリホスファターゼである、請求項50に記載の組成物。
【請求項53】
前記第1及び第2の検出可能マーカー遺伝子が同じである、請求項50または52に記載の組成物。
【請求項54】
組成物であって、
プロモーターと、前記プロモーターに対し3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、前記第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、前記スプライシングドナーシグナル配列に対し3’側に位置するF1ファージ組換え誘導領域とを含む、第1の核酸分子ベクター、及び
第2のF1ファージ組換え誘導領域と、前記第2のF1ファージ組換え誘導領域の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、前記スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、前記第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、前記第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、
前記コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、前記コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、前記2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の前記有毛細胞標的タンパク質をコードせず、前記コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の前記スプライシングドナーシグナルと他方の転写物上の前記スプライシングアクセプターシグナルとの間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、前記組成物。
【請求項55】
前記コード配列のうちの少なくとも1つが、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、前記2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く、請求項54に記載の組成物。
【請求項56】
前記有毛細胞標的遺伝子が、OTOF遺伝子、TRIOBP遺伝子、またはSTRC遺伝子である、請求項30~55のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項57】
単一のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む組成物であって、前記単一のAAVベクターが、有毛細胞標的タンパク質をコードする核酸配列を含み、
霊長類細胞に導入されたときに、前記有毛細胞標的遺伝子の座位で完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする核酸が生成され、前記霊長類が前記有毛細胞標的タンパク質を発現する、前記組成物。
【請求項58】
前記有毛細胞標的遺伝子が、PJVK遺伝子、OTOF遺伝子、NDP遺伝子、CLRN1遺伝子、TRIOBP遺伝子、STRC遺伝子、TMC1遺伝子、VEGF遺伝子、またはHSPA1A遺伝子である、請求項57に記載の組成物。
【請求項59】
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1~58のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項60】
請求項1~59のいずれか1項に記載の組成物を含むキット。
【請求項61】
前記組成物を含む充填済みシリンジをさらに含む、請求項60に記載のキット。
【請求項62】
霊長類における内耳の支持細胞における支持細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、
請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含み、
前記投与することが、前記霊長類の前記内耳の前記支持細胞における前記支持細胞標的遺伝子欠陥を修復する、前記方法。
【請求項63】
霊長類の内耳の支持細胞における支持細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含み、
前記投与することが、前記霊長類の前記内耳の前記支持細胞における前記支持細胞標的タンパク質の発現量の増加をもたらす、前記方法。
【請求項64】
前記霊長類が、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に判定されている、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
支持細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における非症候性感音性難聴を治療する方法であって、
請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含む、前記方法。
【請求項66】
前記投与するステップの前に、前記霊長類の支持細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することをさらに含む、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
難聴を有すると同定または診断された霊長類における聴力を回復させる方法であって、
請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含む、前記方法。
【請求項68】
前記投与するステップの前に、前記霊長類の支持細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することをさらに含む、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
内耳障害を有すると同定または診断された霊長類におけるシナプスを回復させる及び/またはらせん神経節神経を保存する方法であって、
請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含む、前記方法。
【請求項70】
前記投与するステップの前に、前記霊長類の支持細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することをさらに含む、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を霊長類の内耳に投与することを含む、方法。
【請求項72】
前記霊長類が、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に同定されている、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
霊長類における内耳の有毛細胞における有毛細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、
請求項30~59のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含み、
前記投与することが、前記霊長類の前記内耳の前記有毛細胞における前記有毛細胞標的遺伝子欠陥を修復する、前記方法。
【請求項74】
霊長類の内耳の有毛細胞における有毛細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、請求項30~59のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含み、
前記投与することが、前記霊長類の前記内耳の前記有毛細胞における前記有毛細胞標的タンパク質の発現量の増加をもたらす、前記方法。
【請求項75】
前記霊長類が、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に判定されている、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における非症候性感音性難聴を治療する方法であって、
請求項30~59のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含む、前記方法。
【請求項77】
前記投与するステップの前に、前記霊長類の有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することをさらに含む、請求項76に記載の方法。
【請求項78】
難聴を有すると同定または診断された霊長類における聴力を回復させる方法であって、
請求項30~59のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含む、前記方法。
【請求項79】
前記投与するステップの前に、前記霊長類の有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することをさらに含む、請求項78に記載の方法。
【請求項80】
内耳障害を有すると同定または診断された霊長類におけるシナプスを回復させる及び/またはらせん神経節神経を保存する方法であって、
請求項30~59のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を前記霊長類の前記内耳に投与することを含む、前記方法。
【請求項81】
前記投与するステップの前に、前記霊長類の有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することをさらに含む、請求項80に記載の方法。
【請求項82】
請求項30~59のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を霊長類の内耳に投与することを含む、方法。
【請求項83】
前記霊長類が、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に同定されている、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
前記第2の核酸ベクターが不安定化配列をさらに含む、請求項1~26または30~56のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項85】
前記第2の核酸ベクターがFKBP12不安定化配列をさらに含む、請求項84に記載の組成物。
【請求項86】
前記核酸ベクターが不安定化配列をさらに含む、請求項27~29または57~59のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項87】
前記核酸ベクターがFKBP12不安定化配列を含む、請求項86に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年11月7日に出願された米国仮特許出願第62/756,953号及び2019年8月16日に出願された米国仮特許出願第62/888,093号の優先権を主張し、これらの出願の内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
本開示は、概して霊長類における難聴を治療するための核酸の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
難聴は、(外耳道または中耳から生じる)伝音性の場合も、(内耳または聴神経から生じる)感音性の場合も、混合型の場合もある。非症候性聾のほとんどの形態は、内耳内の構造への損傷によって引き起こされる恒久的な難聴(感音性難聴)に関連するが、一部の形態は、中耳内の変化を伴う形態(伝音性聴力喪失)もある。ヒトの感音性難聴の大多数は、蝸牛内にあるコルチ器の有毛細胞の異常(有毛細胞の機能不良)によって引き起こされる。有毛細胞は出生時に異常である場合もあれば、個体の一生の間に(例えば、騒音性外傷または感染の結果)損傷を受ける場合もある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物に基づくものであり、このとき、少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々は、支持細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、当該コードされた部分の各々は、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が、任意選択で、当該コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、当該少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも完全長の当該支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列のうちの少なくとも1つは、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、
霊長類細胞に導入されたときに、当該少なくとも2つの異なるベクターは互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される。
【0005】
本明細書では、少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々が、支持細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が任意選択で、当該コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、当該少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列のうちの少なくとも1つが、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、霊長類細胞に導入されたときに、当該少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物が提供される。
【0006】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、コードされた部分のうちの1つの部分のアミノ酸配列は、コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、コードされた部分の各々のアミノ酸配列は、異なるコードされた部分のアミノ酸配列と部分的に重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、重複するアミノ酸配列は、30アミノ酸残基~約390アミノ酸残基の長さである。
【0007】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターの各々は、支持細胞標的ゲノムDNAに存在するイントロンのヌクレオチド配列を含むイントロンの異なるセグメントを含み、この2つの異なるセグメントの配列は、少なくとも100ヌクレオチド重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、2つの異なるセグメントの配列は、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチド重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列は、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチドの長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列は、30ヌクレオチド~340ヌクレオチドの長さである。
【0008】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、組成物中の異なるベクターの数は2つである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、2つの異なるベクターのうちの第1のベクターは、支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードするコード配列を含む。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質のN末端部分は、約30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質のN末端部分は、約30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1のベクターはさらに、プロモーター及びコザック配列のうちの一方または両方を含む。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1のベクターは、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、または組織特異的プロモーターであるプロモーターを含む。
【0009】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、2つの異なるベクターのうちの第2のベクターは、支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードするコード配列を含む。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質のC末端部分は、30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質のC末端部分は、30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第2のベクターはさらに、ポリ(dA)配列を含む。
【0010】
また、本明細書では、2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第1の核酸ベクターが、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列とを含み、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第2の核酸ベクターが、スプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端にあるポリアデニル化配列とを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が重複せず、当該2つの異なるベクターのうちのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物も提供される。
【0011】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、当該コード配列のうちの少なくとも1つは、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く。
【0012】
また、本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列の3’側に位置する第1の検出可能マーカー遺伝子とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2の検出可能マーカー遺伝子と、当該第2の検出可能マーカー遺伝子の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物も提供される。
【0013】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、当該コード配列のうちの少なくとも1つは、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1または第2の検出可能マーカー遺伝子はアルカリホスファターゼである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1及び第2の検出可能マーカー遺伝子は同じである。
【0014】
また、本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターに対し3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列に対し3’側に位置するF1ファージ組換え誘導領域とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2のF1ファージ組換え誘導領域と、当該第2のF1ファージ組換え誘導領域の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物も提供される。
【0015】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、当該コード配列のうちの少なくとも1つは、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く。
【0016】
また、本明細書では、単一のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む組成物であって、当該単一のAAVベクターが支持細胞標的タンパク質をコードする核酸配列を含み、霊長類細胞に導入されたときに、当該支持細胞標的遺伝子の座位で完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする核酸が生成され、当該霊長類が支持細胞標的タンパク質を発現する、組成物も提供される。
【0017】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、支持細胞標的遺伝子はギャップ結合タンパク質ベータ2(GJB2)である。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、支持細胞標的遺伝子は溶質担体ファミリー26メンバー4(SLC26A4)である。
【0018】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。
【0019】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第2の核酸ベクターはさらに、不安定化配列を含む。
【0020】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第2の核酸ベクターはさらに、FKBP12不安定化配列を含む。
【0021】
また、本明細書では、本明細書に記載される任意の組成物を含むキットも提供される。本明細書に記載される任意のキットのいくつかの実施形態において、キットはさらに、組成物を含む充填済みシリンジを含む。
【0022】
また、本明細書では、霊長類における内耳の支持細胞における支持細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該支持細胞における当該支持細胞標的遺伝子欠陥を修復する、方法も提供される。
【0023】
また、本明細書では、霊長類の内耳の支持細胞における支持細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該支持細胞における当該支持細胞標的タンパク質の発現レベルの増加をもたらす、方法も提供される。
【0024】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に判定されている。
【0025】
また、本明細書では、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における非症候性感音性難聴を治療する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0026】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本方法はさらに、投与するステップの前に、霊長類の支持細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。
【0027】
また、本明細書では、難聴を有すると同定または診断された霊長類における聴力を回復する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0028】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本方法はさらに、投与するステップの前に、霊長類の支持細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。
【0029】
また、本明細書では、内耳障害を有すると同定または診断された霊長類におけるシナプスを回復する及び/またはらせん神経節神経を維持する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0030】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本方法はさらに、投与するステップの前に、霊長類の支持細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。
【0031】
また、本明細書では、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を霊長類の内耳に投与することを含む方法も提供される。
【0032】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に同定されている。
【0033】
また、本明細書では、少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々が、有毛細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が任意選択で、当該コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、当該少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列のうちの少なくとも1つが、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、霊長類細胞に導入されたときに、当該少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物が提供される。
【0034】
本明細書では、少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々が、有毛細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が任意選択で、当該コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、当該少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長のタンパク質をコードせず、当該コード配列のうちの少なくとも1つが、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、霊長類細胞に導入されたときに、当該少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物が提供される。
【0035】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、コードされた部分のうちの1つの部分のアミノ酸配列は、コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、コードされた部分の各々のアミノ酸配列は、異なるコードされた部分のアミノ酸配列と部分的に重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、重複するアミノ酸配列は、30アミノ酸残基~約390アミノ酸残基の長さである。
【0036】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターの各々は、有毛細胞標的ゲノムDNAに存在するイントロンのヌクレオチド配列を含むイントロンの異なるセグメントを含み、この2つの異なるセグメントの配列は、少なくとも100ヌクレオチド重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、2つの異なるセグメントの配列は、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチド重複する。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列は、約30ヌクレオチド~約390ヌクレオチドの長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターの各々のヌクレオチド配列は、30ヌクレオチド~340ヌクレオチドの長さである。
【0037】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、組成物中の異なるベクターの数は2つである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、2つの異なるベクターのうちの第1のベクターは、有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードするコード配列を含む。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質のN末端部分は、約30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質のN末端部分は、約30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1のベクターはさらに、プロモーター及びコザック配列のうちの一方または両方を含む。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1のベクターは、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、または組織特異的プロモーターであるプロモーターを含む。
【0038】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、2つの異なるベクターのうちの第2のベクターは、有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードするコード配列を含む。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質のC末端部分は、30アミノ酸~約390アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質のC末端部分は、30アミノ酸~約340アミノ酸の長さである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第2のベクターはさらに、ポリ(dA)配列を含む。
【0039】
また、本明細書では、2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第1の核酸ベクターが、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列とを含み、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第2の核酸ベクターが、スプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端にあるポリアデニル化配列とを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が重複せず、当該2つの異なるベクターのうちのいずれのベクターも、完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物も提供される。
【0040】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、当該コード配列のうちの少なくとも1つは、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く。
【0041】
また、本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列の3’側に位置する第1の検出可能マーカー遺伝子とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2の検出可能マーカー遺伝子と、当該第2の検出可能マーカーの3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、当該第1の核酸配列とは異なる第2の核酸配列を含み、当該コードされた部分の各々が、少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の当該有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を生成したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナルと他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナルとの間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物も提供される。
【0042】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、当該コード配列のうちの少なくとも1つは、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1または第2の検出可能マーカー遺伝子はアルカリホスファターゼである。本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、第1及び第2の検出可能マーカー遺伝子は同じである。
【0043】
また、本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターに対し3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列に対し3’側に位置するF1ファージ組換え誘導領域とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2のF1ファージ組換え誘導領域と、当該第2のF1ファージ組換え誘導領域の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物も提供される。
【0044】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、当該コード配列のうちの少なくとも1つは、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠く。
【0045】
また、本明細書では、単一のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む組成物であって、当該単一のAAVベクターが有毛細胞標的タンパク質をコードする核酸配列を含み、霊長類細胞に導入されたときに、当該有毛細胞標的遺伝子の座位で完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする核酸が生成され、当該霊長類が有毛細胞標的タンパク質を発現する、組成物も提供される。
【0046】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。
【0047】
また、本明細書では、本明細書に記載される任意の組成物を含むキットも提供される。本明細書に記載される任意のキットのいくつかの実施形態において、キットはさらに、組成物を含む充填済みシリンジを含む。
【0048】
また、本明細書では、霊長類における内耳の有毛細胞における有毛細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該有毛細胞における当該有毛細胞標的遺伝子欠陥を修復する、方法も提供される。
【0049】
また、本明細書では、霊長類の内耳の有毛細胞における有毛細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該有毛細胞における当該有毛細胞標的タンパク質の発現レベルの増加をもたらす、方法も提供される。
【0050】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に判定されている。
【0051】
また、本明細書では、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における非症候性感音性難聴を治療する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0052】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本方法はさらに、投与するステップの前に、霊長類の有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。
【0053】
また、本明細書では、難聴を有すると同定または診断された霊長類における聴力を回復する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0054】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本方法はさらに、投与するステップの前に、霊長類の有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。
【0055】
また、本明細書では、内耳障害を有すると同定または診断された霊長類におけるシナプスを回復する及び/またはらせん神経節神経を維持する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0056】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本方法はさらに、投与するステップの前に、霊長類の有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。
【0057】
また、本明細書では、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を霊長類の内耳に投与することを含む方法も提供される。
【0058】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に同定されている。
【0059】
冠詞「a」及び「an」は、冠詞の文法上の目的語の1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ)を意味する。例として、「1つの要素(an element)」は、1つの要素と複数の要素とを包含する。
【0060】
「支持細胞標的タンパク質」という用語は、霊長類の支持細胞内で発現し、少なくとも部分的に、霊長類の聴力に機能的に寄与するタンパク質を意味する。支持細胞標的タンパク質の非限定的な例としては、GJB2及びSLC26A4が挙げられる。
【0061】
「支持細胞標的遺伝子の変異」という用語は、野生型支持細胞標的タンパク質に比べて、1つ以上のアミノ酸欠失、1つ以上のアミノ酸置換、及び1つ以上のアミノ酸挿入のうちの1つ以上を有する支持細胞標的タンパク質の産生をもたらす野生型支持細胞標的遺伝子の修飾、及び/または変異を有しない霊長類細胞内でのコードされた支持細胞標的タンパク質の発現レベルに比べて、霊長類細胞内でのコードされた支持細胞標的タンパク質の発現レベルの減少をもたらす野生型支持細胞標的遺伝子の修飾を意味する。いくつかの実施形態において、変異は、1つ以上のアミノ酸(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個のアミノ酸)の欠失を有する支持細胞標的タンパク質の産生をもたらし得る。いくつかの実施形態において、変異は、支持細胞標的遺伝子のフレームシフトをもたらし得る。
【0062】
「有毛細胞標的タンパク質」という用語は、霊長類の有毛細胞内で発現し、少なくとも部分的に、霊長類の聴力に機能的に寄与するタンパク質を意味する。有毛細胞標的タンパク質の非限定的な例としては、テクトリンアルファ(TECTA)、非在来型ミオシン(myson)-15(MYO15A)、ミオシンIIIA(MYO3A)、ミオシンVI(MYO6)、ミオシンVIIA(MYO7A)、カドヘリン関連23(CDH23)、コラーゲンXI型アルファ2鎖(COL11A2)、リポキシゲナーゼ相同ドメイン1(LOXHD1)、プロトカドヘリン関連15(PCDH15)、ワーリン(whirlin)(WHRN)、オトフェリン(OTOF)遺伝子、トリオrhoグアニンヌクレオチド交換因子(TRIO)及びf-アクチン結合タンパク質(TRIOBP)遺伝子、ステレオシリン(STRC)遺伝子、pejvakin(PJVK)遺伝子、ノリンシスチンノット成長因子(NDP)遺伝子、クラリン1(CLRN1)遺伝子、膜貫通チャネル様1(TMC1)遺伝子、血管内皮成長因子(VEGF)遺伝子、ならびに熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー1A(HSPA1A)遺伝子が挙げられる。
【0063】
「有毛細胞標的遺伝子の変異」という用語は、野生型有毛細胞標的タンパク質に比べて、1つ以上のアミノ酸欠失、1つ以上のアミノ酸置換、及び1つ以上のアミノ酸挿入のうちの1つ以上を有する有毛細胞標的タンパク質の産生をもたらす野生型有毛細胞標的遺伝子の修飾、及び/または変異を有しない霊長類細胞内でのコードされた有毛細胞標的タンパク質の発現レベルに比べて、霊長類細胞内でのコードされた有毛細胞標的タンパク質の発現レベルの減少をもたらす野生型有毛細胞標的遺伝子の修飾を意味する。いくつかの実施形態において、変異は、1つ以上のアミノ酸(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個のアミノ酸)の欠失を有する有毛細胞標的タンパク質の産生をもたらし得る。いくつかの実施形態において、変異は、有毛細胞標的遺伝子のフレームシフトをもたらし得る。
【0064】
「フレームシフト」という用語は、当技術分野において、コード配列のリーディングフレームのシフトをもたらすコード配列の任意の変異を包含することが知られている。いくつかの実施形態において、フレームシフトは、機能しないタンパク質をもたらし得る。いくつかの実施形態において、点変異は、ナンセンス変異(すなわち、遺伝子のエクソンにおいて未成熟終止コドンをもたらす)であり得る。ナンセンス変異は、(対応する野生型タンパク質と比較して)切断タンパク質の産生をもたらし得、このタンパク質は機能的な場合も機能的でない場合もある。いくつかの実施形態において、変異は、有毛細胞標的mRNA、または有毛細胞標的タンパク質、またはmRNA及びタンパク質両方の発現喪失(またはレベル減少)をもたらし得る。いくつかの実施形態において、変異は、野生型有毛細胞標的タンパク質と比較して1つ以上の生物学的活性(機能)が喪失または減少した改変有毛細胞標的タンパク質の産生をもたらし得る。いくつかの実施形態において、変異は、支持細胞標的mRNA、または支持細胞標的タンパク質、またはmRNA及びタンパク質両方の発現喪失(またはレベル減少)をもたらし得る。いくつかの実施形態において、変異は、野生型支持細胞標的タンパク質と比較して1つ以上の生物学的活性(機能)が喪失または減少した改変支持細胞標的タンパク質の産生をもたらし得る。
【0065】
いくつかの実施形態において、変異は、有毛細胞標的遺伝子内への1つ以上のヌクレオチドの挿入である。いくつかの実施形態において、変異は、有毛細胞標的遺伝子の制御配列、すなわち、コード配列ではない遺伝子部分内にある。いくつかの実施形態において、制御配列の変異は、プロモーターまたはエンハンサー領域内にあり得、有毛細胞標的遺伝子の適切な転写を防止または低減し得る。いくつかの実施形態において、変異は、支持細胞標的遺伝子内への1つ以上のヌクレオチドの挿入である。いくつかの実施形態において、変異は、支持細胞標的遺伝子の制御配列、すなわち、コード配列ではない遺伝子部分内にある。いくつかの実施形態において、制御配列の変異は、プロモーターまたはエンハンサー領域内にあり得、支持細胞標的遺伝子の適切な転写を防止または低減し得る。「保存的変異」という用語は、(コドン縮重による)変異部位でコードされたアミノ酸を変化させない変異を意味する。
【0066】
修飾は、部位特異的変異誘発及びPCR媒介性変異誘発などの当技術分野で知られている標準的技法によってヌクレオチド配列に導入することができる。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが当技術分野で定義されている。このようなファミリーとしては、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、及びヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸)、極性無電荷側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、及びトリプトファン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、及びメチオニン)、ベータ分岐側鎖(例えば、トレオニン、バリン、及びイソロイシン)、及び芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びヒスチジン)を有するアミノ酸が挙げられる。
【0067】
別段の明記がない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」には、互いの縮重バージョンであり、そのため同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列が含まれる。
【0068】
「内在性」という用語は、生物、細胞、または組織内からの任意の材料を意味する。
【0069】
「外来性」という用語は、導入されている同じ生物、細胞、または組織から産生されないまたはそれに由来しない生物、細胞、または組織の外部から導入されるまたは生じる任意の材料を意味する。
【0070】
「単離(されている)」という用語は、天然の状態から改変されているまたは取り出されていることを意味する。例えば、生きている動物に天然に存在する核酸またはペプチドは、「単離」されていないが、その天然状態の共存材料から部分的または完全に分離された同じ核酸またはペプチドは、「単離」されている。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在する場合もあれば、例えば宿主細胞のような非ネイティブの環境に存在する場合もある。
【0071】
「形質移入」、「形質転換」、または「形質導入」という用語は、外来性の核酸が細胞に移入または導入されるプロセスを意味する。「形質移入」、「形質転換」、または「形質導入」された哺乳類細胞とは、外来性の核酸を形質移入、形質転換、または形質導入した哺乳類細胞である。
【0072】
「発現」という用語は、タンパク質をコードする特定のヌクレオチド配列の転写及び/または翻訳を意味する。
【0073】
「一過性発現」という用語は、組み込まれていないコード配列の短期間(例えば、数時間または数日)にわたる発現を意味する。細胞(例えば、霊長類細胞)内で一過性に発現するコード配列は、複数ラウンドの細胞分裂で喪失する。
【0074】
「霊長類」という用語は、任意の霊長類(例えば、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、類人猿(例えば、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ、もしくはマカク))、またはエイプ(例えば、ゴリラ、テナガザル、オランウータン、もしくはチンパンジー))を含むように意図されている。いくつかの実施形態において、霊長類は、難聴を有するか、または難聴を有するリスクがある。いくつかの実施形態において、霊長類は、有毛細胞標的遺伝子(例えば、OTOF遺伝子、TRIOBP遺伝子、STRC遺伝子、PJVK遺伝子、NDP遺伝子、CLRN1遺伝子、TMC1遺伝子、VEGF遺伝子、またはHSPA1A遺伝子)の変異を有すると過去に同定されている。いくつかの実施形態において、霊長類は、支持細胞標的遺伝子(例えば、GJB2遺伝子またはSLC26A4遺伝子)の変異を有すると過去に同定されている。いくつかの実施形態において、霊長類は、GJB2遺伝子の変異を有すると過去に同定されている。いくつかの実施形態において、霊長類は、SLC26A4遺伝子の変異を有すると過去に同定されている。いくつかの実施形態において、霊長類は、有毛細胞標的遺伝子(例えば、OTOF遺伝子、TRIOBP遺伝子、STRC遺伝子、PJVK遺伝子、NDP遺伝子、CLRN1遺伝子、TMC1遺伝子、VEGF遺伝子、またはHSPA1A遺伝子)の変異を有すると同定されており、かつ難聴と診断されている。いくつかの実施形態において、霊長類は、支持細胞標的遺伝子(例えば、GBJ2遺伝子またはSLC26A4遺伝子)の変異を有すると同定されており、かつ難聴と診断されている。いくつかの実施形態において、霊長類は、難聴を有すると同定されている。
【0075】
治療は、霊長類における疾患状態(難聴、例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)の1つ以上の症状における数、重症度、及び頻度のうちの1つ以上の低減をもたらす場合、「治療的に有効」である。いくつかの実施形態において、組成物の治療有効量は、活性標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質(例えば、所望の活性を有する野生型完全長支持細胞標的タンパク質もしくは支持細胞標的タンパク質のバリアント)の発現レベル増加(例えば、組成物で治療する前の発現レベルと比べた場合)、または有毛細胞標的タンパク質(例えば、所望の活性を有する野生型完全長支持細胞標的タンパク質もしくは支持細胞標的タンパク質のバリアント))の発現レベルの増加(例えば、組成物で治療する前の発現レベルと比べた場合)をもたらし得る。いくつかの実施形態において、組成物の治療有効量は、標的細胞(例えば、支持細胞または有毛細胞)内での活性標的タンパク質(例えば、活性支持細胞標的タンパク質(例えば、野生型完全長支持細胞標的タンパク質もしくは活性バリアント)または活性有毛細胞標的タンパク質(例えば、野生型完全長有毛細胞標的タンパク質もしくは活性バリアント))の発現レベル増加をもたらし得る。いくつかの実施形態において、組成物の治療有効量は、活性標的タンパク質(例えば、活性支持細胞標的タンパク質(例えば、野生型完全長支持細胞標的タンパク質もしくは活性バリアント))または活性有毛細胞標的タンパク質(例えば、野生型完全長有毛細胞標的タンパク質もしくは活性バリアント)の発現レベル増加、及び/または標的細胞における標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質もしくは有毛細胞標的タンパク質)の1つ以上の活性の増加(例えば、参照レベルと比較した場合、例えば、治療前の霊長類のレベル(複数可)、標的遺伝子(例えば、支持細胞標的遺伝子もしくは有毛細胞標的遺伝子)の変異を有する霊長類のレベル(複数可)、または難聴(例えば、非症候性感音性難聴もしくは症候性感音性難聴)を有する霊長類もしくは霊長類集団のレベル(複数可)と比較した場合)をもたらし得る。
【0076】
「核酸」または「ポリヌクレオチド」という用語は、一本鎖または二本鎖いずれかの形態のデオキシリボ核酸(DNA)もしくはリボ核酸(RNA)、またはこれらの組合せを意味する。特に限定されない限り、この用語は、参照ヌクレオチドと類似した結合特性を有する天然ヌクレオチドの既知のアナログを含む核酸を包含する。別段の指示がない限り、特定の核酸配列は、明示的に示される配列に加えて相補的配列も暗黙的に包含する。本明細書に記載される任意の核酸のいくつかの実施形態において、核酸はDNAである。本明細書に記載される任意の核酸のいくつかの実施形態において、核酸はRNAである。
【0077】
「活性有毛細胞標的タンパク質」という用語は、他の点では野生型霊長類である霊長類の有毛細胞内で完全長有毛細胞標的タンパク質をコードする両方の野生型アレルの代わりに用いられる場合に、かつ当該霊長類の有毛細胞内で発現した場合に、当該霊長類の聴力レベルを完全野生型の同様の霊長類の正常レベルの聴力に近づけるDNAによってコードされるタンパク質を意味する。活性有毛細胞標的タンパク質の非限定的な例は、完全長有毛細胞標的タンパク質(例えば、本明細書に記載される任意の完全長有毛細胞標的タンパク質)である。
【0078】
「活性支持細胞標的タンパク質」という用語は、他の点では野生型霊長類である霊長類の支持細胞内で完全長支持細胞標的タンパク質をコードする両方の野生型アレルの代わりに用いられる場合に、かつ当該霊長類の支持細胞内で発現した場合に、当該霊長類の聴力レベルを完全野生型の同様の霊長類の正常レベルの聴力に近づけるDNAによってコードされるタンパク質を意味する。活性支持細胞標的タンパク質の非限定的な例は、完全長支持細胞標的タンパク質(例えば、本明細書に記載される任意の完全長支持細胞標的タンパク質)である。
【0079】
例えば、活性標的タンパク質(例えば、活性支持細胞標的タンパク質または活性有毛細胞標的タンパク質)は、1個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約40個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約35個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約30個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約25個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約20個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約15個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約10個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約9個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約8個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約7個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約6個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約5個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約4個のアミノ酸置換、1個のアミノ酸置換~約3個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約40個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約35個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約30個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約25個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約20個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約15個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約10個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約9個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約8個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約7個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約6個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約5個のアミノ酸置換、約2個のアミノ酸置換~約4個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約40個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約35個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約30個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約25個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約20個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約15個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約10個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約9個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約8個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約7個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約6個のアミノ酸置換、約3個のアミノ酸置換~約5個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約40個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約35個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約30個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約25個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約20個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約15個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約10個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約9個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約8個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約7個のアミノ酸置換、約4個のアミノ酸置換~約6個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約40個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約35個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約30個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約25個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約20個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約15個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約10個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約9個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約8個のアミノ酸置換、約5個のアミノ酸置換~約7個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約40個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約35個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約30個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約25個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約20個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約15個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約10個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約9個のアミノ酸置換、約6個のアミノ酸置換~約8個のアミノ酸置換、約7個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約7個のアミノ酸置換~約15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ノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、約35個のアミノ酸置換~約40個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約40個のアミノ酸置換~約45個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約45個のアミノ酸置換~約50個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約60個のアミノ酸置換、約50個のアミノ酸置換~約55個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約70個のアミノ酸置換、約60個のアミノ酸置換~約65個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約80個のアミノ酸置換、約70個のアミノ酸置換~約75個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約90個のアミノ酸置換、約80個のアミノ酸置換~約85個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約100個のアミノ酸置換、約90個のアミノ酸置換~約95個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約110個のアミノ酸置換、約100個のアミノ酸置換~約105個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約120個のアミノ酸置換、約110個のアミノ酸置換~約115個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約130個のアミノ酸置換、約120個のアミノ酸置換~約125個のアミノ酸置換、約130個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約130個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約130個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約130個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約130個のアミノ酸置換~約140個のアミノ酸置換、約130個のアミノ酸置換~約135個のアミノ酸置換、約140個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、約140個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換、約140個のアミノ酸置換~約150個のアミノ酸置換、約140個のアミノ酸置換~約145個のアミノ酸置換、約150個のアミノ酸置換~約160個のアミノ酸置換、または約150個のアミノ酸置換~約155個のアミノ酸置換を含む、野生型完全長活性標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質(例えば、野生型完全長ヒト有毛細胞活性標的タンパク質)の配列を含み得る。当業者であれば、異なる種由来の野生型支持細胞標的タンパク質間で、または異なる種由来の野生型有毛細胞標的タンパク質間で保存されているアミノ酸は、活性を喪失することなく変異させることができるが、異なる種由来の野生型支持細胞標的タンパク質間で、または異なる種由来の野生型有毛細胞標的タンパク質間で保存されていないアミノ酸は、活性に関与する可能性が(異なる種間で保存されていないアミノ酸よりも)高いため、変異させるべきでないということを理解するであろう。
【0080】
活性標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)は、例えば、1個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約5個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約4個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約3個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約5個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約4個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約5個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約35個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約35個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約35個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約45個のアミノ酸~約50個のアミノ酸が欠失した、野生型完全長標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質(例えば、野生型ヒト完全長有毛細胞標的タンパク質)の配列を含み得る。野生型完全長有毛細胞標的タンパク質の配列から2つ以上のアミノ酸が欠失しているいくつかの実施形態において、2つ以上の欠失したアミノ酸は、野生型完全長タンパク質の配列内で連続している可能性がある。野生型完全長有毛細胞標的タンパク質の配列から2つ以上のアミノ酸が欠失している他の実施形態において、2つ以上の欠失したアミノ酸は、野生型完全長タンパク質の配列内で連続していない。当業者であれば、異なる種由来の野生型完全長有毛細胞標的タンパク質間で保存されていないアミノ酸は、活性を喪失することなく欠失させることができるが、異なる種由来の野生型完全長有毛細胞標的タンパク質間で保存されているアミノ酸は、活性に関与する可能性が(異なる種間で保存されていないアミノ酸よりも)高いため、欠失させるべきでないということを理解するであろう。
【0081】
野生型完全長支持細胞標的タンパク質の配列から2つ以上のアミノ酸が欠失しているいくつかの実施形態において、2つ以上の欠失したアミノ酸は、野生型完全長タンパク質の配列内で連続している可能性がある。野生型完全長支持細胞標的タンパク質の配列から2つ以上のアミノ酸が欠失している他の実施形態において、2つ以上の欠失したアミノ酸は、野生型完全長タンパク質の配列内で連続していない。当業者であれば、異なる種由来の野生型完全長支持細胞標的タンパク質間で保存されていないアミノ酸は、活性を喪失することなく欠失させることができるが、異なる種由来の野生型完全長支持細胞標的タンパク質間で保存されているアミノ酸は、活性に関与する可能性が(異なる種間で保存されていないアミノ酸よりも)高いため、欠失させるべきでないということを理解するであろう。
【0082】
いくつかの例において、活性標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)は、例えば、1個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約5個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約4個のアミノ酸、1個のアミノ酸~約3個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約5個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~約4個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~約5個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~約6個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~約7個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~約8個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~約9個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~約10個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約20個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~約15個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約30個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~約25個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約40個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~約35個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約50個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~約45個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約60個のアミノ酸、約50個のアミノ酸~約55個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約70個のアミノ酸、約60個のアミノ酸~約65個のアミノ酸、約70個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約70個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約70個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約70個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約70個のアミノ酸~約80個のアミノ酸、約70個のアミノ酸~約75個のアミノ酸、約8



0個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約80個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、約80個のアミノ酸~約90個のアミノ酸、約80個のアミノ酸~約85個のアミノ酸、約90個のアミノ酸~約100個のアミノ酸、約90個のアミノ酸~約95個のアミノ酸、もしくは約95個のアミノ酸~約100個のアミノ酸が、そのN末端から除去された、及び/または1個のアミノ酸~100個のアミノ酸(または本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のうちのいずれか)が、そのC末端から除去された、野生型完全長標的タンパク質(例えば、野生型完全長支持細胞標的タンパク質または野生型完全長有毛細胞標的タンパク質)の配列を含み得る。
【0083】
いくつかの実施形態において、活性標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)は、例えば、1個のアミノ酸~50個のアミノ酸、1個のアミノ酸~45個のアミノ酸、1個のアミノ酸~40個のアミノ酸、1個のアミノ酸~35個のアミノ酸、1個のアミノ酸~30個のアミノ酸、1個のアミノ酸~25個のアミノ酸、1個のアミノ酸~20個のアミノ酸、1個のアミノ酸~15個のアミノ酸、1個のアミノ酸~10個のアミノ酸、1個のアミノ酸~9個のアミノ酸、1個のアミノ酸~8個のアミノ酸、1個のアミノ酸~7個のアミノ酸、1個のアミノ酸~6個のアミノ酸、1個のアミノ酸~5個のアミノ酸、1個のアミノ酸~4個のアミノ酸、1個のアミノ酸~3個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~10個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~9個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~8個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~7個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~6個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~5個のアミノ酸、約2個のアミノ酸~4個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~10個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~9個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~8個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~7個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~6個のアミノ酸、約3個のアミノ酸~5個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~10個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~9個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~8個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~7個のアミノ酸、約4個のアミノ酸~6個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~10個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~9個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~8個のアミノ酸、約5個のアミノ酸~7個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~10個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~9個のアミノ酸、約6個のアミノ酸~8個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~10個のアミノ酸、約7個のアミノ酸~9個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約8個のアミノ酸~10個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約10個のアミノ酸~15個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約15個のアミノ酸~20個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約20個のアミノ酸~25個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約25個のアミノ酸~30個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約30個のアミノ酸~35個のアミノ酸、約35個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約35個のアミノ酸~45個のアミノ酸、約35個のアミノ酸~40個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~50個のアミノ酸、約40個のアミノ酸~45個のアミノ酸、または約45個のアミノ酸~約50個のアミノ酸が挿入された、野生型完全長標的タンパク質(例えば、野生型完全長支持細胞標的タンパク質または野生型完全長有毛細胞標的タンパク質)の配列を含み得る。いくつかの例において、1個のアミノ酸~50個のアミノ酸(またはその任意の部分範囲)は、野生型完全長タンパク質の配列に連続する配列として挿入され得る。いくつかの例において、1個のアミノ酸~50個のアミノ酸(またはその任意の部分範囲)は、野生型完全長タンパク質の配列に連続する配列として挿入されない。当技術分野で理解され得るように、1個のアミノ酸~50個のアミノ酸は、野生型完全長タンパク質の配列のうち、種間で十分に保存されていない部分に挿入され得る。
【0084】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本発明で使用するための方法及び材料が本明細書に記載されるが、当技術分野で知られている他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定的であるようには意図されていない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及びその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。矛盾が生じる場合は、定義を含めて本明細書が優先される。
【図面の簡単な説明】
【0085】
図1】Aは、マカクザル(非ヒト霊長類)において、正円窓を通じて単一のAnc80-GFPAAVベクターを内耳に直接投与した後に行った蝸牛組織へのMyo7a/Iba-1免疫蛍光染色の代表的な画像である。Bは、Aにおけるマカクザルの同じ蝸牛組織のAnc80-GFP免疫蛍光染色の代表的な画像である。Cは、Aにおけるマカクザルの同じ蝸牛組織のMyo7a/Iba-1及びAnc80-GFPの免疫蛍光染色をマージした代表的な画像である。
【発明を実施するための形態】
【0086】
本明細書では、少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々が、支持細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が任意選択で、当該コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、当該少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列のうちの少なくとも1つが、支持細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、霊長類細胞に導入されたときに、当該少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物が提供される。
【0087】
本明細書では、2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第1の核酸ベクターが、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列とを含み、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第2の核酸ベクターが、スプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端にあるポリアデニル化配列とを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が重複せず、当該2つの異なるベクターのうちのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物が提供される。
【0088】
本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列の3’側に位置する第1の検出可能マーカー遺伝子とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2の検出可能マーカー遺伝子と、当該第2の検出可能マーカー遺伝子の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物が提供される。
【0089】
本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターに対し3’側に位置する支持細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列に対し3’側に位置するF1ファージ組換え誘導領域とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2のF1ファージ組換え誘導領域と、当該第2のF1ファージ組換え誘導領域の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する支持細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の支持細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物が提供される。
【0090】
本明細書では、単一のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む組成物であって、当該単一のAAVベクターが支持細胞標的タンパク質をコードする核酸配列を含み、霊長類細胞に導入されたときに、当該支持細胞標的遺伝子の座位で完全長の支持細胞標的タンパク質をコードする核酸が生成され、当該霊長類が支持細胞標的タンパク質を発現する、組成物が提供される。
【0091】
本明細書では、少なくとも2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、少なくとも2つの異なるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの各々が、有毛細胞標的タンパク質の異なる部分をコードするコード配列を含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が任意選択で、当該コードされた部分のうちの異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複してもよく、当該少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列のうちの少なくとも1つが、有毛細胞標的ゲノムDNAの2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、当該2つの隣接するエクソン間にイントロン配列を欠き、霊長類細胞に導入されたときに、当該少なくとも2つの異なるベクターが互いにコンカテマー化または相同組換えを経て、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換え核酸が形成される、組成物が提供される。
【0092】
本明細書では、2つの異なる核酸ベクターを含む組成物であって、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第1の核酸ベクターが、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列とを含み、当該2つの異なる核酸ベクターのうちの第2の核酸ベクターが、スプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端にあるポリアデニル化配列とを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分の各々のアミノ酸配列が重複せず、当該2つの異なるベクターのうちのいずれのベクターも、完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物が提供される。
【0093】
本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターの3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列の3’側に位置する第1の検出可能マーカー遺伝子とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2の検出可能マーカー遺伝子と、当該第2の検出可能マーカー遺伝子の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物が提供される。
【0094】
本明細書では、組成物であって、プロモーターと、当該プロモーターに対し3’側に位置する有毛細胞標的タンパク質のN末端部分をコードする第1のコード配列と、当該第1のコード配列の3’末端に位置するスプライシングドナーシグナル配列と、当該スプライシングドナーシグナル配列に対し3’側に位置するF1ファージ組換え誘導領域とを含む、第1の核酸ベクター;及び第2のF1ファージ組換え誘導領域と、当該第2のF1ファージ組換え誘導領域の3’側に位置するスプライシングアクセプターシグナル配列と、当該スプライシングアクセプターシグナル配列の3’末端に位置する有毛細胞標的タンパク質のC末端部分をコードする第2のコード配列と、当該第2のコード配列の3’末端に位置するポリアデニル化配列とを含む、第1の核酸ベクターとは異なる第2の核酸ベクターを含み、当該コードされた部分の各々が少なくとも30アミノ酸残基の長さであり、当該コードされた部分のそれぞれのアミノ酸配列が互いに重複せず、当該2つの異なるベクターのいずれのベクターも、完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードせず、当該コード配列が霊長類細胞内で転写されてRNA転写物を産生したときに、一方の転写物上の当該スプライシングドナーシグナル配列と他方の転写物上の当該スプライシングアクセプターシグナル配列との間でスプライシングが生じ、それによって完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする組換えRNA分子が形成される、組成物も提供される。
【0095】
また、本明細書では、単一のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む組成物であって、当該単一のAAVベクターが有毛細胞標的タンパク質をコードする核酸配列を含み、霊長類細胞に導入されたときに、当該有毛細胞標的遺伝子の座位で完全長の有毛細胞標的タンパク質をコードする核酸が生成され、当該霊長類が有毛細胞標的タンパク質を発現する、組成物も提供される。
【0096】
また、本明細書に記載される任意の組成物を含むキットも提供される。また、本明細書では、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を哺乳類の蝸牛に導入することを含む方法も提供される。
【0097】
また、霊長類における内耳の支持細胞における支持細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該支持細胞における当該支持細胞標的遺伝子欠陥を修復する、方法も提供される。
【0098】
また、霊長類における内耳の有毛細胞における有毛細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該有毛細胞における当該有毛細胞標的遺伝子欠陥を修復する、方法も提供される。
【0099】
また、本明細書では、霊長類の内耳の支持細胞における支持細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該支持細胞における当該支持細胞標的タンパク質の発現レベルの増加をもたらす、方法も提供される。
【0100】
また、本明細書では、霊長類の内耳の有毛細胞における有毛細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該有毛細胞における当該有毛細胞標的タンパク質の発現レベルの増加をもたらす、方法も提供される。
【0101】
また、本明細書では、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)を治療する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0102】
また、本明細書では、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)を治療する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0103】
また、本明細書では、難聴を有すると同定または診断された霊長類における聴力を回復する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0104】
また、本明細書では、内耳障害を有すると同定または診断された霊長類におけるシナプスを回復する及び/またはらせん神経節神経を維持する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0105】
また、本明細書では、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を霊長類の内耳に投与することを含む方法も提供される。
【0106】
組成物、キット、及び方法のさらなる非限定な態様が本明細書に記載されており、これらは、限定なしに任意の組合せで使用することができる。
【0107】
ギャップ結合タンパク質ベータ2(GJB2)
GJB2遺伝子は、ギャップ結合タンパク質ファミリーのメンバーであるギャップ結合タンパク質ベータ2をコードする。ギャップ結合タンパク質は、コネキシンとも呼ばれる特化型のタンパク質であり、細胞内の情報伝達に関与している。GJB2の変異は、難聴及び聾と関連付けられている(Amorini et al.,Ann.Hum.Genet.79(5):341-349,2015;Qing et al.,Genet.Test Mol.Biomarkers 19(1):52-58,2015)。
【0108】
ヒトGJB2遺伝子は染色体13q12上に位置し、約5キロ塩基(kb)を包含する2つのエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NG008358.1)。ヒトGJB2遺伝子から発現する完全長の野生型GJB2タンパク質は、226アミノ酸の長さである。
【0109】
GJB2遺伝子の様々な変異は、難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)と関連付けられている。例えば、c.35delGアレルは、東シチリアの患者の65.5%に認められた(Amorini et al.,Ann.Hum.Genet.79(5):341-349,2015)。
【0110】
非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴を有する対象で検出されたGJB2遺伝子におけるさらなる例示的な変異、及びGJB2をコードする核酸をシークエンシングする方法は、例えば、Snoeckx et al.,Am.J.Hum.Genet 77:945-957,2005;Welch et al.,Am.J.Med.Genet A 143:1567-1573,2007;及びZelante et al.,Hum.Mol.Genet.6:1605-1609,1997に記載されている。遺伝子の変異を検出する方法は、当技術分野で周知されている。このような技法の非限定的な例としては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、PCR、シークエンシング、サザンブロット法、及びノーザンブロット法が挙げられる。
【0111】
例示的なヒト野生型GJB2タンパク質は、配列番号1の配列であるか、またはこれを含む。野生型GJB2タンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号2であるか、またはこれを含む。当技術分野で理解され得るように、配列番号2内のコドンの少なくとも一部または全ては、非ヒト哺乳類内での最適な発現を可能にするようにコドン最適化することができる。
【0112】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、GJB2タンパク質は、配列番号1に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0113】
ヒト完全長野生型GJB2タンパク質(配列番号1)
MDWGTLQTILGGVNKHSTSIGKIWLTVLFIFRIMILVVAAKEVWGDEQADFVCNTLQPGCKNVCYDHYFPISHIRLWALQLIFVSTPALLVAMHVAYRRHEKKRKFIKGEIKSEFKDIEEIKTQKVRIEGSLWWTYTSSIFFRVIFEAAFMYVFYVMYDGFSMQRLVKCNAWPCPNTVDCFVSRPTEKTVFTVFMIAVSGICILLNVTELCYLLIRYCSGKSKKPV
【0114】
ヒト野生型GJB2 cDNA(配列番号2)
atggattggggcacgctgcagacgatcctggggggtgtgaacaaacactccaccagcattggaaagatctggctcaccgtcctcttcatttttcgcattatgatcctcgttgtggctgcaaaggaggtgtggggagatgagcaggccgactttgtctgcaacaccctgcagccaggctgcaagaacgtgtgctacgatcactacttccccatctcccacatccggctatgggccctgcagctgatcttcgtgtccacgccagcgctcctagtggccatgcacgtggcctaccggagacatgagaagaagaggaagttcatcaagggggagataaagagtgaatttaaggacatcgaggagatcaaaacccagaaggtccgcatcgaaggctccctgtggtggacctacacaagcagcatcttcttccgggtcatcttcgaagccgccttcatgtacgtcttctatgtcatgtacgacggcttctccatgcagcggctggtgaagtgcaacgcctggccttgtcccaacactgtggactgctttgtgtcccggcccacggagaagactgtcttcacagtgttcatgattgcagtgtctggaatttgcatcctgctgaatgtcactgaattgtgttatttgctaattagatattgttctgggaagtcaaaaaagccagtttaa
【0115】
ヒト野生型GJB2ゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号3である。配列番号3におけるエクソンは、ヌクレオチド位置1~156(エクソン1)及びヌクレオチド位置3336~5469(エクソン2)である。イントロンは、配列番号3におけるこれらのエクソンの各々の間、すなわちヌクレオチド位置157~3335(イントロン1)にある。
【0116】
ヒト野生型GJB2遺伝子配列(配列番号3)(NCBI参照配列:NG_008358.1)
1 ggggtgcggt taaaaggcgc cacggcggga gacaggtgtt gcggccccgc agcgcccgcg

61 cgctcctctc cccgactcgg agcccctcgg cggcgcccgg cccaggaccc gcctaggagc

121 gcaggagccc cagcgcagag accccaacgc cgagaccccc gccccggccc cgccgcgctt

181 cctcccgacg caggtgagcc cgccggcccc ggactgcccg gccaggaacc tggcgcgggg

241 agggaccgcg agacccagag cggttgcccg gccgcgtggg tctcggggaa ccggggggct

301 ggaccaacac acgtccttgg gccggggggc gggggccgcc ttctggagcg ggcgtttctg

361 cggccgagct ccggagctgg aatggggcgg ccggggaagt ggacgcgatg gcaccgcccg

421 gggtgcgagt ggggccgggc gcgcgcggga ggggaaaaag gcgcgggcga gccgccagcg

481 cgaggtttgt ggtgtcgccg atgtcccttc ggggtactct agcgcagccg cctggctact

541 tgacccactg ccaccaaacg ttttaaattc accgaaagct tagcttcgaa gcaaagctcc

601 gtttcgccgg tgaagcagga agccttcgct gcaggaactg acctttacct cttggagcgg

661 cttctgcaga aaaatccccg ggcagagatt tgggcggagt ttgcctagaa ctaacgcgga

721 gccagccgat cccggcctac cccggggcca agatttcagt ggcttccctt tttcctaaac

781 acttcacgag ggtctgtttc cgggctgtgc tccccgccta gaaggaaaat ttttaggacc

841 cttgttcgcg aagaggtggt gtgcggctga gacccgcgtc ctcaggacgg ttccatcagt

901 gcctcgatcc tgccccactg gaggaggaag gcagcccgaa cagcgctcac ctaactaaca

961 gctgctgaga gctgggttcc gtggccatgc acctgggact gccttgagaa gcgtggtacg

1021 gccgtgtccc catgtgacct tagagtccct ttcgaaactg ctgtgcacag tcggtcacaa

1081 tttcagacac tggtgagaag ggtggaggaa ccctctgggg acagccaggc aaggtcgacc

1141 acccatcacc taagggtgga gaaatttaag gggtgaagag tcccttttgc cttttctgga

1201 tcctggtgat tcacctagtg tcttccctaa ggaactgaac caactcctcc gctggcctct

1261 ggcagccctc caggcggtgc aggatggcgt gggcccggta ggaagctgca tgtaaccgcc

1321 cagggtcggg aggccaggag ggcagctcct cctctgactt gaatattgaa aacaacttcg

1381 tcctgcttct gagcccctct taacccatga ccccctagcc cattggggag taaatcttaa

1441 tttactcctc ttcctgaaaa aggatcttta aaacaggtag cttcaactca agctttataa

1501 aataacaata tagggtttct cggaactgta tttttctcag ctgatggtaa ctggacaggt

1561 ctgtagaagg gtgtatgacc tgggtttggc aggtggaaga gggcaaagga taaacccctc

1621 ctcctgcagc cccatattct tggccaggtg tattgttgta aaccaggaga gagtttactt

1681 cggggagtat cctgttttcc actcagtgag ggccaatgaa gaatgtctaa ttccataaga

1741 tgcttttgtt aaaatcggaa tgttgctgtc ctcggtggtt ctgctgttgg gacgggactg

1801 gcctgagctg tgggtgctgt agcaggacaa ccagctcacc taagggcctc ccagtctgga

1861 ttatcaatgg gtcagtgctg aacctgggct aaaatattgt tttttccaat gatgttgtct

1921 ttcccaagct cagtgaagct aaatgtttca caggcctatg tcaatctgat gtaactttcg

1981 tggccacctc tctcctgtta gcctctgacc aaggtggcac tggatggttt ctgcctgacc

2041 ttggtgcccc gtggcagcga ctgtgggtca tgaaagacat tcactacgag cctgcttctg

2101 gagtccatca gaaaacggga tgcaacttgc ctaaaatgag gagaggagga tgcttttaag

2161 aaaaagaaga aggaggattc actaccagct ctgaagggtg gaaaagagat gattcatccg

2221 gattgtggag agggtggaat cttgtttagg agagcgttgg ttgtggcagg cagggtgtaa

2281 ctatgaatca gtgaagacaa ttcacatcct gggatgaaaa gaaggccatg ggctcacagg

2341 agattatcca ctggcctctc cacatccgct tgcagtaagg agtgtgggac tctcccaagc

2401 ttcagcgctg aactgcaatg cagtgacgtc gcttagctgg gccagtaacc gagggagttg

2461 aattttctgt cattttaaaa taatgtgtct tttaagaaac actttgaaat taaaaccaca

2521 gcccacaatt ataatgcact gttgcagcac ttatcaaaac agatatgcta actgagccat

2581 cagtgccagc ctgacagtga ggccaccaag ccatccacaa agcctacacg aaagtctgtg

2641 ctcacagtgg cttttctcca tgaagagggc attcctaacc tcttcctttc acgtaggagg

2701 aagcaaggtc ctttgtaaaa ttttaactcg gggtgcctca aatgtaaact taaccactgg

2761 taacaacagt ttcactgcta catgccacgt ctgtgaaaat tcattcaaga cattaaggaa

2821 agtggctcag cagagagact agacatctta tcctcacggt tctcctgtac ttggcctctc

2881 agcctttgag caaggttggc ccaagctagt atcggcccca gtggtacagc caaaacttga

2941 gactgcaaat ggatgcagct gttgaacgct gagtaacttc tgcagagtca ggaagaccca

3001 aggaagctct gcagaggatg caggggtacg gtcagaaccc ctgagtgcct ttcagctaac

3061 gaggacttta tgacactccc cagcacagca aatttttatg atgtgtttaa agattgggtg

3121 aattactcag gtgaacaagc tactttttat cagagaacac ctaaaaacac gttcaagagg

3181 gtttgggaac tatacattta atcctatgac aaactaagtt ggttctgtct tcacctgttt

3241 tggtgaggtt gtgtaagagt tggtgtttgc tcaggaagag atttaagcat gcttgcttac

3301 ccagactcag agaagtctcc ctgttctgtc ctagctagtg attcctgtgt tgtgtgcatt

3361 cgtcttttcc agagcaaacc gcccagagta gaagatggat tggggcacgc tgcagacgat

3421 cctggggggt gtgaacaaac actccaccag cattggaaag atctggctca ccgtcctctt

3481 catttttcgc attatgatcc tcgttgtggc tgcaaaggag gtgtggggag atgagcaggc

3541 cgactttgtc tgcaacaccc tgcagccagg ctgcaagaac gtgtgctacg atcactactt

3601 ccccatctcc cacatccggc tatgggccct gcagctgatc ttcgtgtcca cgccagcgct

3661 cctagtggcc atgcacgtgg cctaccggag acatgagaag aagaggaagt tcatcaaggg

3721 ggagataaag agtgaattta aggacatcga ggagatcaaa acccagaagg tccgcatcga

3781 aggctccctg tggtggacct acacaagcag catcttcttc cgggtcatct tcgaagccgc

3841 cttcatgtac gtcttctatg tcatgtacga cggcttctcc atgcagcggc tggtgaagtg

3901 caacgcctgg ccttgtccca acactgtgga ctgctttgtg tcccggccca cggagaagac

3961 tgtcttcaca gtgttcatga ttgcagtgtc tggaatttgc atcctgctga atgtcactga

4021 attgtgttat ttgctaatta gatattgttc tgggaagtca aaaaagccag tttaacgcat

4081 tgcccagttg ttagattaag aaatagacag catgagaggg atgaggcaac ccgtgctcag

4141 ctgtcaaggc tcagtcgcta gcatttccca acacaaagat tctgacctta aatgcaacca

4201 tttgaaaccc ctgtaggcct caggtgaaac tccagatgcc acaatggagc tctgctcccc

4261 taaagcctca aaacaaaggc ctaattctat gcctgtctta attttctttc acttaagtta

4321 gttccactga gaccccaggc tgttaggggt tattggtgta aggtactttc atattttaaa

4381 cagaggatat cggcatttgt ttctttctct gaggacaaga gaaaaaagcc aggttccaca

4441 gaggacacag agaaggtttg ggtgtcctcc tggggttctt tttgccaact ttccccacgt

4501 taaaggtgaa cattggttct ttcatttgct ttggaagttt taatctctaa cagtggacaa

4561 agttaccagt gccttaaact ctgttacact ttttggaagt gaaaactttg tagtatgata

4621 ggttattttg atgtaaagat gttctggata ccattatatg ttccccctgt ttcagaggct

4681 cagattgtaa tatgtaaatg gtatgtcatt cgctactatg atttaatttg aaatatggtc

4741 ttttggttat gaatactttg cagcacagct gagaggctgt ctgttgtatt cattgtggtc

4801 atagcaccta acaacattgt agcctcaatc gagtgagaca gactagaagt tcctagtgat

4861 ggcttatgat agcaaatggc ctcatgtcaa atatttagat gtaattttgt gtaagaaata

4921 cagactggat gtaccaccaa ctactacctg taatgacagg cctgtccaac acatctccct

4981 tttccatgac tgtggtagcc agcatcggaa agaacgctga tttaaagagg tcgcttggga

5041 attttattga cacagtacca tttaatgggg aggacaaaat ggggcagggg agggagaagt

5101 ttctgtcgtt aaaaacagat ttggaaagac tggactctaa agtctgttga ttaaagatga

5161 gctttgtcta cttcaaaagt ttgtttgctt accccttcag cctccaattt tttaagtgaa

5221 aatatagcta ataacatgtg aaaagaatag aagctaaggt ttagataaat attgagcaga

5281 tctataggaa gattgaacct gaatattgcc attatgcttg acatggtttc caaaaaatgg

5341 tactccacat atttcagtga gggtaagtat tttcctgttg tcaagaatag cattgtaaaa

5401 gcattttgta ataataaaga atagctttaa tgatatgctt gtaactaaaa taattttgta

5461 atgtatcaaa tacatttaaa acattaaaat ataatctcta taataattta aaa
【0117】
溶質担体ファミリー26メンバー4(SLC26A4)
SLC26A4遺伝子は、ペンドレッドタンパク質をコードし、硫酸トランスポーターに帯する相同性を有する。SLC26A4の変異は、難聴及び聾と関連付けられている(Albert et al.,Eur. J.Hum.Genet.14:773-779,2006;及びQing et al.,Genet.Test Mol.Biomarkers 19(1):52-58,2015)。
【0118】
ヒトSLC26A4遺伝子は染色体7q22上に位置し、約57キロ塩基(kb)を包含する21のエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NG_008489.1)。ヒトSLC26A4遺伝子から発現する完全長の野生型SLC26A4タンパク質は、780アミノ酸の長さである。
【0119】
SLC26A4遺伝子の様々な変異は、難聴と関連付けられている。例えば、中国及び米国の非症候性難聴患者において、点変異V250A、D266N、E303Q、F345S、D697、K715N、E737Dが報告されている(Dai et al.,Physiol Genomics 38(3):281-290,2015)。
【0120】
非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴を有する対象で検出されるSLC26A4遺伝子のさらなる例示的な変異、及びSLC26A4をコードする核酸をシークエンシングする方法は、例えば、Albert et al.,Eur. J.Hum.Genet.14:773-779, 2006;及びQing et al.,Genet.Test Mol.Biomarkers 19(1):52-58,2015に記載されている。遺伝子の変異を検出する方法は、当技術分野で周知されている。このような技法の非限定的な例としては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、PCR、シークエンシング、サザンブロット法、及びノーザンブロット法が挙げられる。
【0121】
例示的なヒト野生型SLC26A4タンパク質は、配列番号4の配列であるか、またはこれを含む。野生型SLC26A4タンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号5または6であるか、またはこれを含む。当技術分野で理解され得るように、配列番号5または6内のコドンの少なくとも一部または全ては、非ヒト哺乳類内での最適な発現を可能にするようにコドン最適化することができる。
【0122】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、SLC26A4タンパク質は、配列番号4に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0123】
ヒト完全長野生型SLC26A4タンパク質(配列番号4)
MAAPGGRSEPPQLPEYSCSYMVSRPVYSELAFQQQHERRLQERKTLRESLAKCCSCSRKRAFGVLKTLVPILEWLPKYRVKEWLLSDVISGVSTGLVATLQGMAYALLAAVPVGYGLYSAFFPILTYFIFGTSRHISVGPFPVVSLMVGSVVLSMAPDEHFLVSSSNGTVLNTTMIDTAARDTARVLIASALTLLVGIIQLIFGGLQIGFIVRYLADPLVGGFTTAAAFQVLVSQLKIVLNVSTKNYNGVLSIIYTLVEIFQNIGDTNLADFTAGLLTIVVCMAVKELNDRFRHKIPVPIPIEVIVTIIATAISYGANLEKNYNAGIVKSIPRGFLPPELPPVSLFSEMLAASFSIAVVAYAIAVSVGKVYATKYDYTIDGNQEFIAFGISNIFSGFFSCFVATTALSRTAVQESTGGKTQVAGIISAAIVMIAILALGKLLEPLQKSVLAAVVIANLKGMFMQLCDIPRLWRQNKIDAVIWVFTCIVSIILGLDLGLLAGLIFGLLTVVLRVQFPSWNGLGSIPSTDIYKSTKNYKNIEEPQGVKILRFSSPIFYGNVDGFKKCIKSTVGFDAIRVYNKRLKALRKIQKLIKSGQLRATKNGIISDAVSTNNAFEPDEDIEDLEELDIPTKEIEIQVDWNSELPVKVNVPKVPIHSLVLDCGAISFLDVVGVRSLRVIVKEFQRIDVNVYFASLQDYVIEKLEQCGFFDDNIRKDTFFLTVHDAILYLQNQVKSQEGQGSILETITLIQDCKDTLELIETELTEEELDVQDEAMRTLAS
【0124】
例示的なヒト野生型SLC26A4 cDNA(配列番号5)
atggcagcgccaggcggcaggtcggagccgccgcagctccccgagtacagctgcagctacatggtgtcgcggccggtctacagcgagctcgctttccagcaacagcacgagcggcgcctgcaggagcgcaagacgctgcgggagagcctggccaagtgctgcagttgttcaagaaagagagcctttggtgtgctaaagactcttgtgcccatcttggagtggctccccaaataccgagtcaaggaatggctgcttagtgacgtcatttcgggagttagtactgggctagtggccacgctgcaagggatggcatatgccctactagctgcagttcctgtcggatatggtctctactctgcttttttccctatcctgacatactttatctttggaacatcaagacatatctcagttggaccttttcca gtggtgagtttaatggtgggatctgttgttctgagcatggcccccgacgaacactttctcgtatccagcagcaatggaactgtattaaatactactatgatagacactgcagctagagatacagctagagtcctgattgccagtgccctgactctgctggttggaattatacagttgatatttggtggcttgcagattggattcatagtgaggtacttggcagatcctttggttggtggcttcacaacagctgctgccttccaagtgctggtctcacagctaaagattgtcctcaatgtttcaaccaaaaactacaatggagttctctctattatctatacgctggttgagatttttcaaaatattggtgataccaatcttgctgatttcactgctggattgctcaccattgtcgtctgtatggcagttaaggaattaaatgatcggtttagacacaaaatcccagtccctattcctatagaagtaattgtgacgataattgctactgccatttcatatggagccaacctggaaaaaaattacaatgctggcattgttaaatccatcccaagggggtttttgcctcctgaacttccacctgtgagcttgttctcggagatgctggctgcatcattttccatcgctgtggtggcttatgctattgcagtgtcagtaggaaaagtatatgccaccaagtatgattacaccatcgatgggaaccaggaattcattgcctttgggatcagcaacatcttctcaggattcttctcttgttttgtg gccaccactgctctttcccgcacggccgtccaggagagcactggaggaaagacacaggttgctggcatcatctctgctgcgattgtgatgatcgccattcttgccctggggaagcttctggaacccttgcagaagtcggtcttggcagctgttgtaattgccaacctgaaagggatgtttatgcagctgtgtgacattcctcgtctgtggagacagaataagattgatgctgttatctgggtgtttacgtgtatagtgtccatcattctggggctggatctcggtttactagctggccttatatttggactgttgactgtggtcctgagagttcagtttccttcttggaatggccttggaagcatccctagcacagatatctacaaaagtaccaagaattacaaaaacattgaagaacctcaaggagtgaagattcttagattttccagtcctattttctatggcaatgtcgatggttttaaaaaatgtatcaagtccacagttggatttgatgccattagagtatataataagaggctgaaagcgctgaggaaaatacagaaactaataaaaagtggacaattaagagcaacaaagaatggcatcataagtgatgctgtttcaacaaataatgcttttgagcctgatgaggatattgaagatctggaggaacttgatatcccaaccaaggaaatagagattcaagtggattggaactctgagcttccagtcaaagtgaacgttcccaaagtgccaatccatagccttgtgcttgactgt ggagctatatctttcctggacgttgttggagtgagatcactgcgggtgattgtcaaagaattccaaagaattgatgtgaatgtgtattttgcatcacttcaagattatgtgatagaaaagctggagcaatgcgggttctttgacgacaacattagaaaggacacattctttttgacggtccatgatgctatactctatctacagaaccaagtgaaatctcaagagggtcaaggttccattttagaaacgatcactctcattcaggattgtaaagatacccttgaattaatagaaacagagctgacggaagaagaacttgatgtccaggatgaggctatgcgtacacttgcatcctga
【0125】
例示的なヒト野生型SLC26A4 cDNA(配列番号6)
ctcagccttcccggttcgggaaaggggaagaatgcaggaggggtaggatttctttcctgataggatcggttgggaaagaccgcagcctgtgtgtgtctttcccttcgaccaaggtgtctgttgctccgtaaataaaacgtcccactgccttctgagagcgctataaaggcagcggaagggtagtccgcggggcattccgggcggggcgcgagcagagacaggtcatggcagcgccaggcggcaggtcggagccgccgcagctccccgagtacagctgcagctacatggtgtcgcggccggtctacagcgagctcgctttccagcaacagcacgagcggcgcctgcaggagcgcaagacgctgcgggagagcctggccaagtgctgcagttgttcaagaaagagagcctttggtgtgctaaagactcttgtgcccatcttggagtggctccccaaataccgagtcaaggaatggctgcttagtgacgtcatttcgggagttagtactgggctagtggccacgctgcaagggatggcatatgccctactagctgcagttcctgtcggatatggtctctactctgcttttttccctatcctgacatactttatctttggaacatcaagacatatctcagttggaccttttccagtggtgagtttaatggtgggatctgttgttctgagcatggcccccgacgaacactttctcgtatccagcagcaatggaactgtattaaatactactatgatagacactgcagctagagatacagctagagtcctgattgccagtgccctgactctgctggttggaattatacagttgatatttggtggcttgcagattggattcatagtgaggtacttggcagatcctttggttggtggcttcacaacagctgctgccttccaagtgctggtctcacagctaaagattgtcctcaatgtttcaaccaaaaactacaatggagttctctctattatctatacgctggttgagatttttcaaaatattggtgataccaatcttgctgatttcactgctggattgctcaccattgtcgtctgtatggcagttaaggaattaaatgatcggtttagacacaaaatcccagtccctattcctatagaagtaattgtgacgataattgctactgccatttcatatggagccaacctggaaaaaaattacaatgctggcattgttaaatccatcccaagggggtttttgcctcctgaacttccacctgtgagcttgttctcggagatgctggctgcatcattttccatcgctgtggtggcttatgctattgcagtgtcagtaggaaaagtatatgccaccaagtatgattacaccatcgatgggaaccaggaattcattgcctttgggatcagcaacatcttctcaggattcttctcttgttttgtggccaccactgctctttcccgcacggccgtccaggagagcactggaggaaagacacaggttgctggcatcatctctgctgcgattgtgatgatcgccattcttgccctggggaagcttctggaacccttgcagaagtcggtcttggcagctgttgtaattgccaacctgaaagggatgtttatgcagctgtgtgacattcctcgtctgtggagacagaataagattgatgctgttatctgggtgtttacgtgtatagtgtccatcattctggggctggatctcggtttactagctggccttatatttggactgttgactgtggtcctgagagttcagtttccttcttggaatggccttggaagcatccctagcacagatatctacaaaagtaccaagaattacaaaaacattgaagaacctcaaggagtgaagattcttagattttccagtcctattttctatggcaatgtcgatggttttaaaaaatgtatcaagtccacagttggatttgatgccattagagtatataataagaggctgaaagcgctgaggaaaatacagaaactaataaaaagtggacaattaagagcaacaaagaatggcatcataagtgatgctgtttcaacaaataatgcttttgagcctgatgaggatattgaagatctggaggaacttgatatcccaaccaaggaaatagagattcaagtggattggaactctgagcttccagtcaaagtgaacgttcccaaagtgccaatccatagccttgtgcttgactgtggagctatatctttcctggacgttgttggagtgagatcactgcgggtgattgtcaaagaattccaaagaattgatgtgaatgtgtattttgcatcacttcaagattatgtgatagaaaagctggagcaatgcgggttctttgacgacaacattagaaaggacacattctttttgacggtccatgatgctatactctatctacagaaccaagtgaaatctcaagagggtcaaggttccattttagaaacgatcactctcattcaggattgtaaagatacccttgaattaatagaaacagagctgacggaagaagaacttgatgtccaggatgaggctatgcgtacacttgcatcctgaaagtgggttcgggaggtctctatgagcaaggaatacaagacaaaacttcctcaatgcattgactatttcttcagactcaaaacactcattcttttttctattaagccattgaaagagaagcactaagactgcttctaggctttatttataaaataaacaccttatccctaacatgggcaaaatggctagaattattcagacgatttggcagcgtccagggtaagctggtgttataatacgctgctgatctacatcacagatttgctaataatgttcacgtgggccctggcatatctctgttcagttagagtgagtgctgacccaacagcctctgtggtcaagcgagtcacgaatgattaatcataaagaaaaatcagtttttgactgacctggatatccatgagctgcactgatcaccatgtaaggtcacatttagtaaatgctgaaataaaatgattaatgcatttatcaataaaagcctttgaaaatactttggataataaattggagttttaaaaatgcaaatttgcttagtatctaataatgaagtgttattacatatagccggaattgaggatctctttgatcctggaaatggtttacctaaaagctacagaaccaggccaatatattttgaaatattgatgcagacaaatgaaataataaagagattttcatggtttataaaaatcttttttgatatgataataatcatgatcacaactgagatcaaaaaaatatatgacagattattttgtttaaaaatgcagttttaattatcttagtctatagaaatgatcattgcatggaggcatgtataggtatgatctgtgtaaaatctgacataaaaacagtgctattctgagtgaaaatttttttgatgtgcttacataaccatggtgattaaaatgagtttatattttttctcaaaaattttagcagtgtgtaaagtaagtaatctttaactgaactctgaccacttaaaaaaaaatctaaaaattgaactacctatagtagtctgtgtttaaagtgaatttttaaagacaaagcattctaaatgaactcaatataaaaacattcatttggaatgtacatactgaaaaatacaggtttttttgaccaaaagtttttatatcttttctttttatttatttttttcctaagtgccaacaattttctagatattatatacaacacaggctttgatcttggggacttttcccatatatttcacactggagtgaatgaagttgtacttcatttctagagaaaagttatacccaggtccccaattgagaatgtcttgcttgattgaaaacgacatcatcccttggtatactccagggattggtttcaggacccctgcatttaccaaaatttgtgcacactcaagtcctgcagtcacccctgcctaaagatagaatggcttctctgtttttcttctgaaatacaaccagaaacaatgtgtctatttctgaaagaataggattaatgatcatacaaatgggttaatcctgaattctggttgtaaatctggttacagcataactaggattataatgctgcctcattttcacagcactacttgcttatattgacaacaaatcatctcgctaaagagtgaatgtaggccaggcgcggtggctcatgcctgtaatcccagcactttgggaggccgaggcgggtggatcacgaggtcaggagatcgagaccatcctggctaacatggtaaaaccccgtctctactaaaaatagaaaaaaagaaattagcctagcgtggtggctggcgggcgcctgtagtcccagctatttgggaggctaaggcaggagaatggcgtgaacccgggaggcggagcttgcagtgagccgaggtcgtgccactgcactccagcctgggcgacagagcaagactccgtctcaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaagagtgaatgtaatagtcttgcagaaaatgaatgaatacctttgttcaataaaggaaatatgcactgctcacttttttgaaggaaatgccaaagttacgttttacaacaaggctagagtttgtaaattctgggttcatttgtgatgacataagtcagcaaactgcgggaatactgtctcttctatgtattttgtgaatagtaagcataattttagttttgtattatcaatgaaaatttcacttgaaattaaagctgccttttgttatatttttaacctataggataagattccagtattgtatatgagttttaacaaattaaaaaatcaaatcatgtacatttgaaaatatttgcacacatttaaaaataaatgtaaagttgtcttttaaactactcggatgtgtcctttctgaacaa
【0126】
ヒト野生型SLC26A4ゲノムの非限定的な例は、配列番号7である。配列番号7におけるエクソンは、ヌクレオチド位置1~221(エクソン1)、ヌクレオチド位置1005~1171(エクソン2)、ヌクレオチド位置2262~2801(エクソン3)、ヌクレオチド位置11504~11614(エクソン4)、ヌクレオチド位置13530~13714(エクソン5)、ヌクレオチド位置14311~14475(エクソン6)、ヌクレオチド位置22568~22720(エクソン7)、ヌクレオチド位置22821~22903(エクソン8)、ヌクレオチド位置28419~28566(エクソン9)、ヌクレオチド位置29490~29603(エクソン10)、ヌクレオチド位置33769~33846(エクソン11)、ヌクレオチド位置33987~34082(エクソン12)、ヌクレオチド位置35299~35405(エクソン13)、ヌクレオチド位置37408~37477(エクソン14)、ヌクレオチド位置39449~39541(エクソン15)、ヌクレオチド位置40467~40562(エクソン16)、ヌクレオチド位置41193~41423(エクソン17)、ヌクレオチド位置43697~43751(エクソン18)、ヌクレオチド位置49420~49565(エクソン19)、ヌクレオチド位置51905~51988(エクソン20)、及びヌクレオチド位置56348~57175(エクソン21)である。イントロンは、配列番号7におけるこれらのエクソンの各々の間、すなわち、ヌクレオチド位置222~1004(イントロン1)、ヌクレオチド位置1172~2261(イントロン2)、ヌクレオチド位置2802~11503(イントロン3)、ヌクレオチド位置11615~13529(イントロン4)、ヌクレオチド位置13715~14310(イントロン5)、ヌクレオチド位置14476~22567(イントロン6)、ヌクレオチド位置22721~22820(イントロン7)、ヌクレオチド位置22904~28418(イントロン8)、ヌクレオチド位置28567~29489(イントロン9)、ヌクレオチド位置29604~33768(イントロン10)、ヌクレオチド位置33847~33986(イントロン11)、ヌクレオチド位置34083~35298(イントロン12)、ヌクレオチド位置35406~37407(イントロン13)、ヌクレオチド位置37478~39448(イントロン14)、ヌクレオチド位置39542~40466(イントロン15)、ヌクレオチド位置40563~41192(イントロン16)、ヌクレオチド位置41424~43696(イントロン17)、ヌクレオチド位置43752~49419(イントロン18)、ヌクレオチド位置49566~51904(イントロン19)、及びヌクレオチド位置51989~56347(イントロン20)にある。
【0127】
ヒト野生型SLC26A4遺伝子配列(配列番号7)(NCBI参照配列:NG_008489.1)
1 ctcagccttc ccggttcggg aaaggggaag aatgcaggag gggtaggatt tctttcctga
61 taggatcggt tgggaaagac cgcagcctgt gtgtgtcttt cccttcgacc aaggtgtctg
121 ttgctccgta aataaaacgt cccactgcct tctgagagcg ctataaaggc agcggaaggg
181 tagtccgcgg ggcattccgg gcggggcgcg agcagagaca ggtgagttcg ccctgaagat
241 gcccacaccg cccggcccgg gctccactcc cggggaggcc tcgagggttg cggatgggac
301 tcttaagtgg tcacggatca ggtgggcagg gggcagtaca gctttctttc tgagacgccg
361 agagcgaaca ggctgctcgg aaaacaggac gaggggagag acttgctcaa taagctgaaa
421 gttctgcccc cgagagggct gcgacagctg ctggaatgtg cctgcagcgt ccgcctcttg
481 gggacccgcg gagcgcgccc tgacggttcc acgcctggcc cgggggtctg cacctctcct
541 ccagtgcgca cctggagctg cgtcccgggt caggtgcggg gagggaggga atctcagtgt
601 ccccttccag ccttgcaagc gcctttggcc cctgccccag cccctcggtt tgggggagat
661 ttcagaacgc ggacagcgcc ctggctgcgg gccatagggg actgggtgga actcgggaag
721 cccccagagc aggggcttac tcgcttcaag tttggggaac cccgggcagc gggtgcaggc
781 cacgagaccc gaaggttctc aggtgccccc ctgcaggctg gccgtgcgcg ccgtggggcg
841 cttgtcgcga gcgccgaggg ctgcaggacg cggaccagac tcgcggtgca ggggggcctg
901 gctgcagcta acaggtgatc ccgttctttc tgttcctcgc tcttcccctc cgatcgtcct
961 cgcttaccgc gtgtcctccc tcctcgctgt cctctggctc gcaggtcatg gcagcgccag
1021 gcggcaggtc ggagccgccg cagctccccg agtacagctg cagctacatg gtgtcgcggc
1081 cggtctacag cgagctcgct ttccagcaac agcacgagcg gcgcctgcag gagcgcaaga
1141 cgctgcggga gagcctggcc aagtgctgca ggtagcggcc gcgcgggcct gcgtagagag
1201 aagcggagcg gggcgtccac gccttgggga gggaagggcg tccccagcgg gcgagagtgg
1261 ggtgcgggcg gcggagcccc tgggcgccag ctgcttctcc cagaggcccg actttcggtc
1321 tccggtcctc cacgccgccc ttctggtggg agggtggctc catcagtctc gggcccgaaa
1381 tgaacttacc tgggaaactc gcctttgggg agagtgggtt ctaggagccc cgtctctctt
1441 tttcctctct gaaggaaact tggagtgcct cttggggtac agtgggtccc tgttgccttc
1501 ttgggagctt gtttaaatga aatgaatagg gaaacccagc tcttgaccag gaggagtcct
1561 tgaaacactc aagctaagta ggcgggctac cattcagtta gagaccagga tgcaagctag
1621 aacccagggg agcgcggggt gtgccaagta cttcatcagc aggctgtggg acccctgggg
1681 aaagccaccc tcagtctcta aacccaaaca tgccgtaact agatgtcaca aacataaaga
1741 aattagagtt tctaaaacct ttcattatag aacatttcaa atatatgcat aagtagacgt
1801 agtagtataa tgaactcccc acccccaccg tttttaaccc atcactcggc ctcaactgtg
1861 atcaaatcca agttactctt gtttcttgta tctacaccta cttgctccct ccagtattat
1921 ttttaagcaa atctcatata gcatactgtc tttatgtatt ttactgcata tctttaaaga
1981 ctcttaaaaa atataaccac atttcatgat cacaccttaa tatctaaaaa taacctccta
2041 atatcaaaaa ttgagtcatt attaaaatgt ccaatcgtcc cataaatgcc ttaattaaaa
2101 aacaatttat tcaaatcagg agttatacca cctacttttg atatttttct ttcatctgta
2161 ggtcactgaa tttaaaaact accaagtagc aaggtataag gtatacattc ctcatgctaa
2221 gatttttgta aaaactagct ccaggcttgt attgccaaaa tatactcagt gtgtttatct
2281 tctttaaaga aaataataat aataaggcgc ctggattagg agtctgaaaa gtaatctcca
2341 tttagagact ccacatccat cagtctctgg ctggaccaga aaataggttt ttgtgtagga
2401 atattttttc agaggattaa aaatgtgagc gaggggtggg acacttaatc ctgtgttctc
2461 tagaagagtg catttaaaag gatagataca gttcttggca aaagcatggt aagcacttca
2521 gggttattat tttccaggaa atacttatcc tttttccaaa tagttataaa catcagcaga
2581 atccagttca taactttgtg atttgcaaat tggttgtgac tgagattgga ttgaaaaccc
2641 agttttcttg ctttttgaca gttgttcaag aaagagagcc tttggtgtgc taaagactct
2701 tgtgcccatc ttggagtggc tccccaaata ccgagtcaag gaatggctgc ttagtgacgt
2761 catttcggga gttagtactg ggctagtggc cacgctgcaa ggtaagatgt tggcagattg
2821 agagttctgg tctccagcag gagtttaaca cttctcccca gctaccatag gtctgtgaca
2881 gatggttgct tacccttcaa ggcctgtatc tttcctgtag agccccttag tggagagagt
2941 cacctctctt ctccccttcc ttagagttct cttcctggga aactgctgcc ccactaggtg
3001 cagaggtcca atttagaggc atatactagg cagtggcttc tcaatttttt taaattttat
3061 tttatttgag acgggggctc gctctgtcac ctaggctgga gtgcagtggc gcaatcctgg
3121 ctcactgcaa gctccgtctc ccgggttcac gccattctcc cgcctcagcc tccccagtag
3181 ctgggactac aggcgcccgc cactacgccc ggctaatttt ttgtattttt agtagagacg
3241 gggtttcacc gggttagcca ggatggtatc gacctcctga cctcgtgatc cgcctgcctt
3301 ggcctcccaa aatgctggga ttacaggcgt gagccactgc acccagccag cttctctatt
3361 ttcattgacc acaattcaat aagaaatgtg taaagagttt caagtcaaga tttaaaaaaa
3421 aaaaagaaat gtgttacatc ctgatatata catatatatc taaagttcct gtgaaatatt
3481 tattataaca atgtgctaat ctttcacttt gttctattat gcttaggttt tttaaatgat
3541 gattgcagca cattaaatta ttttatatcc acacgtggat cttttttgtt ggtttgtttt
3601 gctttgcttt ttagagatac agtcttgctc tgtcacccag gctggtgtgc agtggcacga
3661 tcttggctca atgcaacctc tctgcctctc gggttcaagt gattcttgtg cctcagcctt
3721 ctgagtagct ggggctacag gcatgtgcca ccatgtccag ctaattactg tatttttagt
3781 agagatgggg tttcgccatg ttggccaggg tggtctggaa ctcctaacct caagtgatcc
3841 gccctccttg gtatcccaaa gtactgtgat tacaggcatg agccaccatg cccagcctcc
3901 cacacgtgga tcttgaggtg tagtttgaaa ctggcttaag gaaaagtgaa gggagcttcc
3961 tagcctggac tccacatgaa tgttttgcct gcccctcatc cctttttaaa aaaattcatc
4021 ctcttatttt aatgtgtggg aaaatgtgcc aacataggtg gttatttgtt cttttataaa
4081 ctgagttcat accataatat tcccataagc atcttagaaa tctgttgtat agttggtgcc
4141 tagcagcatg gcattctcct ctgtccccta tccccaccat ctcgtttctg ccccaccccc
4201 aacaccctga ccaatttccc aaagaccctg aatcatgaaa acagaaatat cgttatttat
4261 tataatttgt gaaacaccta atatgttcca ggcactaggt atgctgacac gaataagatg
4321 catcctctgc ttccaaggaa ctcatagtcc aatggagaaa gagaaaacaa ttcaatgtga
4381 taagggctgt ggcaggggag tgcaaattac ttgctaaggg agtgcaaatg aggttcactc
4441 aaagcggtct taggggatct tgaatagctt cctggaagtt gaatgtcaaa gctgagtttc
4501 cctgatggct aagtctgagt ttgccaagtg atgggaagta gggtggggtg gggatggctt
4561 gaaaatagac tatttcagaa gctagtaatg aatgttgagc aatattgtga gctaaaattt
4621 ggctatggag ctttcaagat tgctcagatc aggccaggta gatgcccgaa gagaaggagg
4681 atggcctatg aacccagggt ggagcctcag cctgatcaag catgttctta atcacaaagg
4741 tggacgggag agagactagg atgggctgtg tggttcctaa gttaaacaat gccaagtatt
4801 ctacactgtg ctctaagggc tgtgacatgg tgacaccctg tgactcctgg gggacaggaa
4861 ccatgcctca ttcatgtttg ttcagcaggt gcctagcaca gagacaggca cataatagat
4921 ggtatattta gtgaaaaaga ttgaattgca ttcctgataa tgaatcttct ttatatataa
4981 aaaatggtgg ttcatgctcc atgtctcccc agttttcata gacaagtatc ttataagaat
5041 tcattttgtt tataagcatg agacactatg ctaagtaaga atgttgccag ctatctcatt
5101 taatcctcat aacaatcctg ctaggtaggt ctattattat ttcattttca gtaggtgaaa
5161 aaatctatta aatcttgccc agggtcacgt ggctggtaag tggtacagct gggattttaa
5221 tccggtgtct attgtgtagt tccttacttt atgggtaaga tgcttttcta gaaacattat
5281 ctctataaag ttttctgtgt aaggtgaatt tctgggaggt taatctggct cagttacaca
5341 tccatttatc attcattcac ttaataaata tttataaact aattctgtag accaggtatc
5401 cagccatgtg cactcagtgg ttcattaaca ggcacaggtg ctgacttcat ggagctttgt
5461 aaaattattt tgaggggtag ggatgggaat taaataagta gataaataga aaaataatta
5521 tagattgcaa tatctattgt ggtggattaa atatactgca atagggatta atttgaaagg
5581 tggatcttta tttttatatt tttttgagac agggtcttgc tctgttgcgc aggctggagt
5641 gcagtggtga gatcacagct caccacagcc ttggcctcct gggcccaggt gatcctccca
5701 tctcagcctc gccagtagct ggaactacag gcatgtgcca ccatgcttgg ctaatttttg
5761 tattttttgt agagacaagg tttcaccatg ttgcccaggc tggtctggaa ctcctaggct
5821 caagttatct gcctgcctcg gcctcccaaa gtgctgggat tagaggtgtg agccattgtg
5881 cccagccagg aagggaggtc tattttagat ataatggtca aggaagaact tactgagaag
5941 gtgaaattta gtaaaagaca agagaatgag aaggagacag ccatgtgata agcagaaaaa
6001 aagagtgtac caggtaaagg tgcaaaggcc ctgaggccag aaaacttagc attttccagg
6061 gaggaagagg aagaattgta gtgtggatga gtgcagtggg ggagggtgag taaaccatga
6121 aataaactga ggcaggactg ggattaggat gaggtaaggg aggcactcac tctcaggatg
6181 cctctttaaa tattgtaccc taggaaactc atttgcctca ccctattcct ggccctgtgg
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6361 tgagtgtgga tgaaaatcac tgatgcctcc aaggttgttg gcttgagcaa ccggatagat
6421 cattacatca tttatctaaa tggcaaagac aggctgagga gcaggtttgg gataggaaat
6481 caagtttcct tttggatatg ctaagtttga gacacagggt gagacatcta agtggagatg
6541 ccacctagag aagtgggagc tactgcaagt gtgaaggtta gaggagaggt ctaggctaga
6601 cataaaaatc aggaaagcat tgctgaagag gtgatattta caagagtggg aatgcctgtg
6661 attacctagg aagaaagggc aggtgtagaa gaaaagagag ccagagtact tagaagttag
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6841 aaaaaaaaaa agcatagagg ggctgagagt gttgaatttg cctgaggggt ggggtatgat
6901 gaaggattac agactgcttt taagaagttt tgccatgaat cagagggaga taagagatga
6961 agacagagtg aagggagaat ttgtttttct taatatggga gatactagaa cgtatttgtg
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7201 aatggtgcag atgcagacgg gtttgaaatt ttgatgaaaa gtaacttggg agcatctcat
7261 gcattctgtg ttttcgatta aatgcagaat atgtccctta actttgagtc tggtggagaa
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7441 cttgtggtca cacattttac atgaaattgg ttagcccaga tgtagatgcc ttcagtccag
7501 tttatctagc tgctcaaagg ctctcatgga taaggtagat gtttgaggtc agccaaattg
7561 gggttttgcc agacaagaaa aggaaggaaa gagagagtga aaaaagggag ttaagaatat
7621 ttgcaaaatt ccatggaatc tgtgtgggca agggtggaag tgaagacagg aaggtgtgga
7681 ggatagagag aaagtggatc ggttaattaa ttagaagcct cgtgagcaca aataaatgtt
7741 gcaataagga ttctgcagta gatgagctgg aaggtttgga ggctgtagct ggagagaggc
7801 tcaaaattca gattttggag gtggtggtgt ggtttccagt gatgacaatg tccatgccac
7861 aaccactggc tgagcagctg agtagtagaa caactccgag aagaccagct caggttactg
7921 ggaagccagg aagttgctaa ggatgatggg atctttgtga tttttgttat taaaacaaat
7981 tcccatcaga cagcaaaaga tcgatgcaac ccttgtagtg ctatttttat tcacaacttt
8041 aaggagtctg ctgtctgctt tctccttttg acttttatgt atttgtttgt ttaaacaaca
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8161 ccttgctgcg tcctcacatg gtggaaggct ttacctttag aagaaattta aatttaatat
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8401 gcaaccactg cctcctgggt tcaaactatc cttgtgcctc agcctcctca gtagctgaaa
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8521 accatgttgg ccgggctggt cttgaactcc tggcctcagt gatcttccca cctcagcctc
8581 ccgaaatgct aggattacaa tcatgagcca tcacacctag ccccagattt ctttacaaat
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8701 tgagtagtag tggtccctaa atgggacact ctgtatgaaa actgaaaagt tccccttttc
8761 caggcatatt aagaactgca gagcccagtt tggggaaatg gaagtttgag aaggacttga
8821 aaaatgtcca tatgaaatag acaagttgtg ctttcatccc ctgctccttc ttttcttatc
8881 ttccttctgt ggagtcacct tcctatttta ttccatgctg ttgggactac tgactattgc
8941 aattcctgtt tgtaatttac atattaaaac aattgtacta atagatatat ttttctagaa
9001 tacaaactcc actagggcag agactttgtt ttaacagtgc ctgacacatg gtaggtgcat
9061 aatcaactgt tgttgaatga atgaatgctt attgtagaaa actagaaaat acatataagg
9121 aacatgaaaa aatacctcca ctacaaacta gaagtctcct ctgatcctac catacagata
9181 acccattgat atttcagtaa atatcttact aggcacataa atacttatct atataaaagt
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9301 tagagggagg aaagaggatg tgattgagga agagtatact gagagtttcc gctgcattgg
9361 cagtaattta tttcttaagc tagatgatgg atacatgaaa gtttattata ttattcattg
9421 tgtattgtgt ttcttgtata tgtaaattac ttcatatttt attcaaaata cctccagatt
9481 tttttttttt tttgagatgg agtcttgctc tgttgcccag gctggaatgc agtggcgcaa
9541 tctcggctca ctgaaacctc cgcctcctgg gttcaagcag ttctctgcct cagcctcctg
9601 agtagctggg attacaggtg cctaccccca tgcctggcta atttttgtat ttttagtaga
9661 gacggggttt caccatcttg gccagggtgg tcttgagctc ctgacctcct gatccaccca
9721 cttcggcctc ccaaagtgct gggattacag gtgtgactca ccgcgcccgg tccctccggc
9781 tttttttaat gcgtacactc ccacaggctg gagtgggagt gtatttttta caaaagagga
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9901 catctctcca cgttactgaa tgtacttctg agcatcacat caatttcatt tcatagaatt
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10621 tgggctcaaa caatcctcct gcctcagcct ccttaataac taggactaca ggcgtgaacc
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10861 tcccactgat ctgattggtg gaagactgaa ttactgatca actgagtcca ttcatttgag
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11041 actgtaaatt gagagtatct gtgtaaaggc ccttctttct gcagtagaaa gacagatgct
11101 cctctacttc tcatgagtta catcctaata acccattgca agttgaacat attttaagtc
11161 aaaaatgcac ttaatacacc taacctatgg aacatcatcg cttaggctat cctacctgaa
11221 atgtgctcag aacacttaca ataacctaca gttgggcaaa ataatctaac gcaagcctat
11281 tttataataa agtattgaat atctcatgta gtttactgaa taatgtactg aaagtgaaaa
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11521 ctagctgcag ttcctgtcgg atatggtctc tactctgctt ttttccctat cctgacatac
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11641 tatttgctca tgtttaaagt gttttggcta tattaagtgc attatacctc tattaggttg
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11761 ttgcaccaac ctaatatatc tgtgttaatg ttgtcaggga aatgggattt cagtgttttg
11821 cctgcttttt ctattcactg atgttaggta acttttttaa tgaagtggaa aaataaaaaa
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12001 taccatttta ctggattaac ttagaaatta ctaagtatgt tcatcaaata catgttcatg
12061 atttaattaa agagcatact tattttaaat cactaatatt agaagactgg caaaatctta
12121 ccaaaacaat ttagaagcta agcttggctt tctttcttgg tatggcttat aataagtttt
12181 cctgctattc ctaaaatttg aattctcgtt tgttagaatg tcctagtaaa tgagtgtttt
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12361 cccaacccat gtttttgtcc ttagttgtat ttccttagaa ggagatcaga aagaggtttt
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12601 atcatcgtca tggataaaaa taacagtagt gaacggagca attgctgaaa aaaaaatatt
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13381 gccactgggt ccggctcagc ttctttcgtg aacaaacaat attttcctag tcacagctaa
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13561 atctgttgtt ctgagcatgg cccccgacga acactttctc gtatccagca gcaatggaac
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13741 atggatgtaa tttttatttg aaattaactt taaagcatat agacttaaag attctactaa
13801 aaacaaaaca aagtaatttc ctggaaccca aaattatttt ctaaattacg ttgttttagg
13861 tcaggtgcta aaatagtaag caagacccca cttattaagg ctcacttatc atcaaagtca
13921 gagacagaaa aaagcacaga agaacatgtg tgattcaatt gaggatgaga gaagggaaat
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14281 ttaatttttc tttccttttc cttatcgtag ttgatatttg gtggcttgca gattggattc
14341 atagtgaggt acttggcaga tcctttggtt ggtggcttca caacagctgc tgccttccaa
14401 gtgctggtct cacagctaaa gattgtcctc aatgtttcaa ccaaaaacta caatggagtt
14461 ctctctatta tctatgtaag tgttgcttct tgctccaggg atgggtcact gttcattcca
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14641 cctcatctct taaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagaaagaaa gaaaagaaaa gaaaaagaaa
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17701 gtattctcac ctcactgggc aaacattgct aggccttcat ctacacagat cgcaggaggt
17761 ccaaactaat tgttgacctg ggtccatggc catttcagga cccctgcaga acaggagaaa
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17881 ttgacaggga caaaagtgag caggaaacac tagaccaagg tcaaaaatag tttttaaacc
17941 aagtgcagtc attatgtaac ttacttcctg ttgaatattt ttcttgaaat ctcagtttag
18001 catacagcat agaattttgc aagaaactcc tcacaggcca cccaagttgg aaaaggtatt
18061 tcagtcatcc ctatatggtg gtgaatataa gtttgctctt ctgaaaaaaa aaaaaaatca
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18181 ttgcttatga cattaccatt gcaattatac atgaaagaat ccttcaataa atgcagagta
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18781 cgtgaagcat ttgtgatatt cgtagagata aaataaacaa aaataaattc agttccaata
18841 gtaaactgat caattttctc atacacatta ttgggcataa ttttttctta cggtttcata
18901 aacacaggta atcctgggca agaacaaaga aattatctaa atgaaattgt cctaaaattt
18961 tccaaacaca gcaggaaata taataaaata ttatctatta ccaaaaagtt cattatcata
19021 atttgaatta tttggaatac taagctaaaa tacagaatta tatgtgtatc catactatta
19081 acatacttta tggtatttta acagtaaact aaattagaag tactgttcag tgtttttgta
19141 gagtctaatt tctatgtcgt taaatataat cttatattat tatataatat aatcttatat
19201 tattatataa tcttatatta ttatattata taatcttata ttatataatc ttatcttata
19261 taatcttata ttatatgctc ttatataata taatcttatt atataatctt atcttatata
19321 atataatctt attatataat ataatcttat tatataatat aatcttatct tattatataa
19381 tataatctta ttatataata taatcttatc ttattatata atataatctt attatataat
19441 atattcttat cttattatat aatcttatct tattatataa tataatctta tcttattata
19501 taatataatc ttatcttatt atataatata atcttatctt attatataat ataatcttat
19561 cttattatat aatataatct tataatataa tcttaactta ttatataata taatcttatt
19621 atataatctt atcttattat ataatataat cttatcttat tatataatat aatcttatat
19681 tattatataa tcttatctta ttatataatg ttatattatt atataatctt atcttattat
19741 ataatgttat attattatat aatcttatct tattatataa tcttatatta ttatataagt
19801 ataatctttt attatattat tacataatat ataagtataa tcttatatta ttatataata
19861 ttattattat acaataataa tgtaaactga ctattgcagt ttacatggtg agttttattt
19921 ctgcacagat taaactttct atcatagagc tcttcttaaa agattctgaa tgactactca
19981 atatgtaggc aacttattta catactcaga taccttgcat gatgcaattc tgtaatataa
20041 actgattttg gtttttgaac ctcgtgttac atttctaatc caccagacat actttttatt
20101 caaaggtcta attgattctc atggattaaa ctggaatcct gtagtgatta tttttgtaag
20161 gtaaaaatgt ttgtgtgatt gggataatga ttccaaatgt tttgtttttc aagttttaat
20221 ttttgcatct tgagttgaaa agtacacctt taatgaatag acaattcatc aaaatgttat
20281 acctagctcc tgaattaatt agggtcattc atcagaaaac tgattatgta aaggaccaaa
20341 cagcaatgat aaccttcaag cctctgggat aggtagggct gtttgctcct gtgctaaatg
20401 ccctaagttc ttgttatcgt gtctgctggt ggtagttatc ccattttctt tttcactctg
20461 ctgtccctgg catcatcttg tttctgtcag tgtaaatgcc tttagcaatt ttcagtgact
20521 ctgaaaacca gacaaagtga atttgttagt actggatttc aagaaagagc aaaagtaccc
20581 tctgagtgaa agttcaagag tcttcctaca agttaaatgc ctgaactcta gtccaagtgt
20641 ttggtgggag gtattttgca tgcataatag cttctccccc atttccttac tcttcttgaa
20701 tgtgttccag agagctgagg ttgctggcaa agtgactcct agattactta aggttcatta
20761 agtacttaaa gttcattaag ctcatacata attgtcacca gattatcatt ataattattt
20821 taaaagtagt ttatctgtga aaataagtaa aatacatttt ataaatgtta taaactataa
20881 gatgctccat tattttatct tcctataaaa tatgtctata aaaaagctca tttaaagaaa
20941 agttaccttc actgtgagat tgtctcaaag aaatgtctca aagatacctt cttaaatcct
21001 gccttctaca ggactgaagt taatataaca aagatattag tgttcttcct tgggattctt
21061 ccttgctaat ttccttgaaa acacccttga ttcccagaag tctcctattt acaaaacaaa
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21241 ggagttcaag accagtctgg gcaacaaagt gagacaccat cccctgcccc cacctcctcc
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21481 aaaaaaaaaa aaaaaatttt ttttatgtta tcttagttca agtttgagaa ataaaattaa
21541 gtaccaaatt tattcccaaa aatgtatgct tgtcaggaga tatacctaat gttaaatgac
21601 gagttaatgg gtgcagtaca ccaacatggc acacgtatac atatgtaaca aacctgcacg
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21721 acagattcaa ttcagcttta ggaattaaaa aaaagatttg atgtaattat atcattataa
21781 aatcaaattt tttaaataaa acatgaaatt gttttaattt aaaaaaaagt atgcttggcc
21841 tatatgtcaa ttcaatagct tttctttgcc agaaagaatg aagtcagtct acctgtatcc
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21961 taggaaagaa ctttacctaa aatactggct aattgtgccc caaaaaaaag aaagctagaa
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22141 aaatcaggct acttgatagc acctagaaac ccattttaaa atataaactt gtaaagcatt
22201 tctgtaagta aaagttagta tgtttataat gacatttttt cttttaagac atctttatta
22261 ttatcataaa aaatacagag aagcaaaaat aagaatgtag aaatcaccca gtttttcctt
22321 tccaagtaaa caatcataaa aaacttggtg tatatatata ttgcagcaat tgtatgtatg
22381 taatggtctc tgtatcaacc aacacatttt tatcatttta ctgaaacttt tgagtgttgt
22441 ttgatgctga tatcatggtt tttcatgtgg gaagattcat atgagaattg attgtgtgtg
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22621 tgctggattg ctcaccattg tcgtctgtat ggcagttaag gaattaaatg atcggtttag
22681 acacaaaatc ccagtcccta ttcctataga agtaattgtg gtaagtagaa tatgtagtta
22741 gaaagttcag cattatttgg ttgacaaaca aggaattatt aaaaccaatg gagtttttaa
22801 catcttttgt tttatttcag acgataattg ctactgccat ttcatatgga gccaacctgg
22861 aaaaaaatta caatgctggc attgttaaat ccatcccaag ggggtgagtg tggtgttcct
22921 cttagtacta atacattaag tcagtaagtc agtctttttt atttaaataa aaccttttat
22981 tacaagcttc atttcactga tactccttca atagtcctat ttgtgtgtga tctggaagaa
23041 acaaccataa gacaaacagt atgtgtgtag ataaacgtca agccatttgt ttaaaagcag
23101 cccgtatatg ctcttttttc ttcattttct taaaacatgg cagaacatgt acggttaaca
23161 ccagagtcct gatttaaact tatacataac attataatat aatataaata gaatcatttc
23221 tcagtaacat ctattgcact gtgaacaatc tgcttaagga atcagggacg tctggcctaa
23281 attctctatc atttagttta atcaattttg gataataatt atatcctcgt acccataagt
23341 aaaatgcatt atcttcaagg gaagttttag aaacatttgg tagtttggtg aattagaaga
23401 gtaaaagatc aaggtccttc attcatctct gtcaccttcc agttttgtga cctgaggaga
23461 ttctcctata taagacaagg ataatgaaaa cagccgaagc ctcaactcaa gcttattatg
23521 aaacaccagt gagatctctc atgaaatgaa gagtagtcaa gacaccctac accataattt
23581 tctcatatgg ggttacaaag gaggcctaga cgtttattat atttgtaaca tacactcata
23641 acatttaaga ctagacttgc tgttaatcaa gaagtactag ttttccctaa gactggaaga
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23761 ctgtttggta ccagtgtttg ttttccatgc tcttaataga aacttcctca ggcaagctta
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24001 ttttcacaca gattcctggt tcccacccca aacctattga atcaggcttt ccagaggtgg
24061 ggctcaggaa ttaatatttt tcaaaagtgc ctcaagtgat tcttgccctc aaggaaactg
24121 gagaaactct ttaagagagg atcaacaaat ctaatctaac aactagataa tttcattagt
24181 tagaaacaat tacagaaaaa gatactttac agatctcttt tgtcaggctt cctaggatgt
24241 atcaagttat aggtggtcca cagagcaggc cctgtcccat ccatccgtgt tccattagtt
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24361 cctgtgctct cctcctgaga acagatttct agcctctcgc ccttgagttt aatgaagctg
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24601 aagcctatgt cattataaac aagccacaac aaaggccttg gttatctgat ctcacttggt
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24841 ctgctgctcg tagttccctt tatcctattg agggtccata agttaggatc actcctaacc
24901 taggaccata cgttaggacc ataagttagt ccccaataac aatgccccat tggacagcca
24961 aaaacagtgg ctccatgccc ttccctctac tccctttcct ggtagaaaca tacaactttt
25021 ccttgtccag tcaacaccta agcgccccac taggattcac tcattctccc atcctgggtg
25081 ctttcttaac cagcagacac tatgagggcc agtcatgtgc ctctcttctc atgcaactgg
25141 tccttatctg caactcgtaa tctgcccagt tcctcactca tcctgcccag gcttctcttt
25201 tacctcttct gttatagtgg tgtgtgtgtg tctgtgtgta tgtgtgtgtg tgtgctcacg
25261 cacgtgtatg tgtaaaccca taacaagatt gacagctctg tcctctaaat tttaatccct
25321 attcactctc ttgcctcctg tccttgccag ttccagaggt ccccttgttg tcatgtttgt
25381 tactctcttt tttcttttct tttctttaac agagtctcac tctgtcaccc agcctggaat
25441 gcagtggcat gatctctgtg gtgtgtgtgt gtgggtgtgt gtgtgtgtgt ataaacccat
25501 aacaagattg acggctctgt cctctaaatt ttaatcccta ttcactgtct tgcctcctgt
25561 cttcgtcagt tccagaggtc ctcttgttgt catgtttgtt actctttctt tcattctctt
25621 tctttcttcc cttccttccc tcccttccct ccctttccta ccttccctcc cttccctccc
25681 ttccctccct ttcctacctg cactcccttt cctccccttc ctaccttccc tccctttcct
25741 ccccttcctt ccttccttcc tctctctctt ttttctttct ttctttcttt ctttctttct
25801 ttctttcttt ctttctttct tttctttctt tccttctttc tttctttttc ttttcctttc
25861 tttccttttc tgaaacagaa cctcactctg tcacccagca tggaatgcag tggcatgatc
25921 tcggctcact gcaacctctg cctcccaggt tcaagcaatt ctcctgcctc agcctcctga
25981 gtagctggga caacaggcac acactgccat gcctggctaa tttttagtag agacggggtt
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26101 ctcccaaagt gctgggatta caggcactgt tatagacccc ttttgtcagg tttcctagga
26161 tgtatcaagt tataggtggc ccgcagaaca tgccctgtcc catcaatctg ggttccattc
26221 attggtttgg ggaactcagg cctactgttg tttttaaagt atgtgctttg cagttgtact
26281 tgaaagtgtg gcacaggggc aaagccaaca aaaccacagg gtttttttcc tggctgcttt
26341 ctgagggcta ctcttctcct ctagctggag tggtggtgca tttgccaagt gttcagaccc
26401 agtctgaagt actctggtat tctgtttggt attctgttta tgacgctggc ctgtcgtttg
26461 tggaattttg ggcccttcag ggttcacttc tcccggtctt catcttttca gataagtgtg
26521 tgttcacatg ctcactccct tgggctcttc atagtgttgt cttatgatca ggcctgacat
26581 gcttggctgg ggccaaacag gcccactgag caaaaaattt ggagagttat atccacagaa
26641 ggagggcaag ggcaagggca aggacaaaag gcttacttac aggtcattag aagatatcca
26701 gacgggactt caattggttt ggggcaaata attggcacac ttagggttca gcaagacagc
26761 agacatgagt ggcaggagta tgacagactt agattctccc aatatatacc aagaacctac
26821 tatatgtgta gacactaatt acttacttac acaagtgatt cctcattgaa tcatatgaga
26881 agaatatata gtccccattt gacagctgag gaaactggga tgtggtgggt ttaaataaca
26941 tgcctaaagt catttgagag tgattctggt cctttgactt aagtctttgc actttacact
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27061 aaagtgcatt aggctgctat caaaactaag ctgtatgtga aactggaaag ttatcctgac
27121 aagtccgagt gacctgaagt agggttgact gggtctcagg agcaagtcag gagcctgttt
27181 tgagaagtgt ggtcccaagt cacatcccaa ctagcaggtg atgtcatgct gagtcgccca
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27361 agggagagta aggctacaag ggcagagaac cagacagatc ttgttaggta ggaaatcgtc
27421 taatatctaa catttagacc tggacccact aactgacatc aagcaaatca cttcacgttt
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27541 ggatgctttc tctatggttt tctctaagaa ccttatttct attttatttt taccactgtt
27601 ctctaattat aggggaaaat gtagtttcct tattaaagaa actttaggca taagtgatgt
27661 aggtcgggga gacctttcat ggctgggggc ctctggaatt ataccatatg gatagtcatc
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27781 ggttaatttt tttatatggt ttgtagggta gctctggttt tgtcaaacag tagtcattgg
27841 accccacaat cactgagata ttttagtcac tatggagcgt tgtgataatt acattaattt
27901 aatctttttt gccttaagaa gattttaaat gtcctggctc tcaaaggatt ttccactgag
27961 ctcttttagc ttcatacatt ctttgtctct ttaacagagc tgatacctct tcaaacacag
28021 taaatctcat attatggcta gaatctcttt taaattcaaa gaactttaag atggaattgt
28081 ggaaggagaa acactaacat gtgaaatggc atggatgggg ctgtatgata ttaaagaatc
28141 agtaacagca gatttattca tgtgagagat agagaagagt cagcatggct aggctcaaaa
28201 atagaggaca aagaaatcag ccagtaagat aacaccaact tctgattaaa cattataaaa
28261 gctgctacta tcatgtatgt atttcgtgtg ctttttgttc ttttggatca agtactttca
28321 tgtctaatat gtgactgagc agatatagca tttgatgaga tggggaaaaa ggatggtggt
28381 caaatcttca cagcattttt cacttaaaaa ctcactaggt ttttgcctcc tgaacttcca
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28501 gctattgcag tgtcagtagg aaaagtatat gccaccaagt atgattacac catcgatggg
28561 aaccaggtat gggtgccctt ttgctgaact ggttttatag ggctggaaac aggaaaaaaa
28621 cataaatgga aaagattttg gtgtcagcta aagaaggggt tggattcttt caccagacct
28681 tattgggttg gttttcctct tgtgtttgct aattagaaat tattttggaa tagacacact
28741 gcatcacttt gcttttttaa gaaataagtt gaaataacac taattttaaa agagctaatt
28801 cagtcaggtc ataaataaca ttcaaagtga acatattagg tcagaaagag aattcttcat
28861 gtaacccagt acctcttggc aattattttt aacggcagtt ataatgtgac aaaacagtgc
28921 aacaaacatt aataatagtt gtgaccactt taaattgagg tggttcactg tgcagttaat
28981 atatacaggc aatttttgta ggcatgtgat acattgccag gtaagctgat ttcacactgc
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29101 agttaaatgg ttagtaatca agcagaataa cagcactgct agtcataata tgcttcatag
29161 tgaatattca accacagaaa aacactttat gtgagagctg cagacattcc attcactagg
29221 cagtgaaaaa gcttagcaaa tgatcaggtg ctatttcttg tcaactttaa aaattatcga
29281 gagcaatgag acctctctca gatggtatgg cgtccaaact cctgatgtcg tacaaggacc
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29761 acctgaaatc tcttaaaaaa caacatgtat ggttttctga tacagtgatt ctcaaatcta
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29941 cctggtaaaa gcgcttcctg gctttaggag ctattctatt ttcaggaaag tgaaaagctc
30001 tattcacatt tcctttagaa ggatcaggaa cttcctccag gggcgtttgg tcccacagaa
30061 caacagtttg ctagccaaga atatttttgt tgtaacattt ttggcatttc ttcctgagta
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30241 ctccttcagt gttcagaaag ctcaggagcc atactcaaag gccactcttt ccagcaggac
30301 acagtcgaag agaccacacc aagcagatgg gcacaagaga cagactcagg aattttgctt
30361 ctgtctctta tgccttgagg tccttatctt cccaacacag aaagaactat tatttaggag
30421 taagaagtgc attgagactc caaagaacaa caaacccaaa ctacatagtg caatacacac
30481 acacacacac acacacacac acacacacat gcacacacac atgcacagtc ttcacagtct
30541 tcaaatgggt tttactaagg cggggacact taaaaaataa atataagtcg ggcacagtgg
30601 ctcatgcttg taatcccagc actttgggag gctgaggtgg gcggatcaat tgaggtcagg
30661 agttcgagac taacatggcc aacatggtga aaccccttct ctactaaaaa tgcaaaaatt
30721 agccaggtgt ggtggtagat gcctgtaatc ccagctactt gggaggctga ggcaggagaa
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30901 acacacacac aaacatatat atatatatat attctcatat atatatacga gaataactga
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31381 tgctgatgtc cattctcctg atgttacctc caggctcaaa tgaggcatgg gctggctgtc
31441 ccagtaagta tgcccatgta aagtgacctc cttggcacag ggtttggggg ataatggtgc
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31861 ttcactcctt taggcaagaa tagcatctta gcatctatga tacatatatt gtgcctggca
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32041 tttccctcac ccccatctga cttccactga ctcacagaaa agtaattctg attacaaacc
32101 actctttagc tctgattacc ccctccctta acagaataat tttttagtaa ctgaatctgg
32161 ttgtagatat aaagtctaca gagtttctca caaacaagcc ttatcaagta agtagaaata
32221 attgatcact caccaatttt aatatagtgg ccaaaatgag ccttggcctc ccataattgg
32281 agactcatta tgacatataa ttggcaagta ggtggccact ctcctggcat gagtttggca
32341 gctgactgtg gtccttgtcc ccaaatctcc atatctttct ccagttcaca gagctcccca
32401 tccacagtga gatgcaagtg gctcggtaaa tactggttga gtaattgcat gcaaggaagg
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32641 gcatagaaaa gccagccaga catacaaagc acgcttttta gtacctcata cacatcatat
32701 tgcctcaggc tgacccaact ataatctaaa tataaatgat caatttgcca ggtagagcaa
32761 gtgctttcta attttctgtt tatatttgct gtgtctgtct cccgtaactc agaccttttg
32821 cactagacag tacttgtgct caacaaaatc ttcccagttg tttcctctct gattgctttg
32881 cttgtagttc cctgtctcct tttcttcttt gtttcagagc ttctaatctt catcttggct
32941 ctgccccagc tgtctcaaca gagaattcat tggtcatcta atcaaacgag agagtagtcc
33001 ccaccccctc agcctctctc ctaactagta tggatcttag gagagctatt tttgccagcg
33061 aaggtaaagt ttctgaagct tccttttacc cctgctattg ccccgttact ccatagtcac
33121 tgtttcaggc tgccttgggg caaagctctg agcctgcctc cgtggaactg tcagaggagg
33181 caggagacac aatcccacct ctcaatgtgc aaatgtggca tttcgaattt gcaataggat
33241 gagtaaattt attttctctg agactttaat gagaccatgt gctacaagta cgaagtgtta
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33361 gaatttattt cccaagaata cgacaatgat ctctgttgtt gggaaagggg ggattggtcc
33421 atgtttcctg ccatggtaaa taactagaag cttggcctga atggacgccg aaaccgcagg
33481 tgtgtactat caccaaataa aatccctgtc aaactggctt taatttcata ggatcagtcc
33541 ccatattttc tttaacttct ctgccatagc atatatagat gccatttttg ttcagttttg
33601 tggcttgagc aaataactat cacttttctc gacagtattg agcagaaggg ggagacaggg
33661 aagtatgaag tgtgtctgtg aacaggctgt ctcatacaca catccagtga gctggaagac
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33901 taccagataa ataacaggag atttaacaat catcacatgg aaaaccattc cctgaataac
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34261 tgtgaagatt ctgtatctct gggaaggtca atttccagca agaatcccat atgaggctca
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47401 agttacctgg aagagaaaat cctctcacaa ttttctatta agagtaaacc aatcctctga
47461 gaaaactcta ttgttccaac acataggccc acactttagc cttccatcag tgtactttaa
47521 tattaatgct caatttttag aaaaacttat aaataattcc cttctacttt tagccaactc
47581 aatcacataa aatttttcat gatatttatc ttctacaaac cttctacaac ttgcttaaac
47641 cttcatttgg tcctatactt ccttttttaa aattggcatt gtaccttagg acaaagattt
47701 acttttcttt tctccttatc attttgacca tataaggtta tctcctatac aaaagaaaaa
47761 attactctct tttcaatttt ctttatctct tcatacttgt aaatttcttc tcacatcttt
47821 cctacctagt ggttccttcc tgccttgttt tgatttcctt cataagtcca tatttagaaa
47881 caacctttaa ataacctctg attgccaagc tagagttaag ttttaaataa ataaataggc
47941 cggtcatggc ggctcacatc tgtaatccca gcactttggg aggcaaaggt cagaggatca
48001 cttcaggcca ggagtttgag accagcctga gcaacatggt gagaccccgt ctctattatt
48061 ttttttttaa aaaacaaaaa gcataaaaac tctgagaaca ttttgaaccc agaaagatat
48121 tacttccaat ttgtgccaca gagctggtaa tgtatggaaa tgtgtatctt gacagtgggt
48181 gggggtgggg tgaatattga caatgggggg atgttgttat gaggagagca aagctggaga
48241 ttacttagat tccttagaac aggaggactc tcaagggtgt gagtctctgt gtgtttcttt
48301 atgaatgtat gtgtgtagga aagtgctaag gcttaggttg aattctttag cagcagagcc
48361 caagatgggg attcttgcac aagcgattta ttgagaatac atctgaggaa atttatgaag
48421 cagtgagggg agcaggatag ggaaggggaa gaagctgatc aaagacatgg tttctgaagt
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48541 gcctccttga ggcaagagga cctgctttct cccccagtaa tgagtcagtc agtggctgca
48601 ggccagccat gtgtggggat gaaacctccc agttctcttt atttacttat ttatttgaga
48661 cagggtcttg ctctgtcacc caggctggag tgcagtggtg caactgtggc tcactgcagc
48721 ctcaaactcc tgggctcaag tgatcctccc atctcagcct cctgagtagc tgagactata
48781 ggtgcacaac cacacctggc taatttttgt atttttttat aaagatgggg tttcaccata
48841 ttgcccagaa gttctgggtt caaagtgatc tgccctcctc ggcctctcaa agtgctggaa
48901 ttacagaccc agtcctcttt agatgacaca gctcccaacg ggcaagggaa agtctccaga
48961 gaagggcaca gctgtgaaac attggcagcc tggcccacag cagcaggagg atggatacac
49021 tggcttggcc aaagggacgt gatcgtccac aaggttgact acgaccagtt atgggataac
49081 cattctatat actactggaa aagaaactgt catttcaaat ctgggtcaca ttttggataa
49141 gagaaaaata aataaataaa aggaggagct acaaaaactt agtataggtt gatgctttaa
49201 aatttctttt cttagctggg catggtaggg tgtgccctgt agtcctagct aattgggagg
49261 gtgaggtggg gggatcactt gaacttggga cgcggaggtt gcagtgagca atgatgccac
49321 tgcactccag cctgggcaat agaatgagac tctgtctcaa aaacaaacaa aaatttcttt
49381 tcctaggaac taacaaaaca ttgtgtcttt cttttgaaga ttatgtgata gaaaagctgg
49441 agcaatgcgg gttctttgac gacaacatta gaaaggacac attctttttg acggtccatg
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49561 aaacggtaaa tattcaacct ttctacagat gtatcttttc taaactatca tgatttctat
49621 aaatggcaaa cattacacaa gtctagtcta gctgttgaat tttaagctac ctatataact
49681 tcatggagcc tcagtttttt catcagtaaa atggaagtaa aaacattaac cttgctaggt
49741 agatatgaag actaaataag atagtttata ggaaattacc tggtagtacc cagtactgaa
49801 tagttctaca atgtgtaggt ttattaataa aagtgggcat tagctataat gccttttaag
49861 aatattgaat cttggatctt ttgtgatctg ggatttgtgt acataaattc cacttaaatt
49921 ctcagcaatc tggaaaacct tgaattataa atgtctttaa acaggatcca ccaggccata
49981 agtgatcttt gaaaaagaaa tttaaaaatc aagccacaaa gaagcccagg gttaattttt
50041 ccctacaaaa tagaataggc cctgatggga ggcctcatgg cacaacagta gcgcatctgg
50101 ctccagaata ggccctgatt tcccatgggt attattttgt taatttttct gtcaaatacc
50161 cagaagaggt gagcattctg gtctggttca ttgggcttgg cctaatggtg ctcctggtgg
50221 tacaagaatc tcatttctca tagtgaattt aggaaactaa agcaaatacc tatcaagata
50281 taataacagt aatgattcca gtgacatcgt ggatatttta aattgcttcc catttttcta
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50401 gaaatgatat tatattattc tttttaggca ctggtagtgg agagattgtt ctatttgatg
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50521 aaaaaaaaaa gagtaaagct acaaatctaa agaaaaaaaa actgtttatc attgaaaatt
50581 cataaacttt ttctatccaa cttaaaattc tctaacccat aggtgataag aaagttggat
50641 catatgaagt atcctttaag agatccacat taaaagtaaa acagaaccaa ggtatcaagt
50701 tctttctcaa catgaaagca gttattttat ttgtttatac ccattcttac taagatttta
50761 ggctatgaat gtcataaaaa ccactaacca agagtgtatc tactaggtta gactcactct
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50881 atagactaag cataacggaa tgcttgtatt acatacttac tggtccacta aaagtgggtt
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51061 ccctctgtat caaagatatt gtgactgcaa tgacacaacc ttcttcctat ccctttattt
51121 taccatcaca ggactatctc aggacacaac ttgtagttag acttatcctc tacctttccc
51181 attatgtcat accatttgca cagggactta accctctaat tcattctcat actagctaag
51241 agaattgggc tatttgtgag ttgaaaagta gctaagtagc atttcaaaat gttattttag
51301 cctggatata tatttggagt tgctttgaaa atgtcctttt ccatgcaaaa cacaaagcca
51361 aaattgtcgt tggtttcctc tgtgtagaag attaaattac atgccacctc taaacagtag
51421 agcttttctg aataaccaac ttggtccata gacattggtt tccatctcca atagaattaa
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51661 gttggggaag agagctgaaa aggagtttac acaatggaga actataccag ttcacctttc
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51841 ttttcagtgg agcatcaggt gggttgatgc tattctattt ctaccctgtg ttctcttttt
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52021 aattacattt tgaataatta gagtaataca aatagtgaat atatctgatt aagaactgtc
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52201 atgatcagca actggcaaga gccaacacac tgctcctgat ttgataccta cacctctgca
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52321 taagctagga actttataag cctcaggaat agtatgtgag gaacagaaac cctatgacct
52381 tccttcatat gactgataaa ggctttaaaa acacactctc cccaccctag actgattctg
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52561 cagaattgta aaaagttgaa agatttctta gaatcaagta gtctaacatt ctagcccatg
52621 cagaaatcct tcctacacca tccttgatga atgttcattc agcttttatg tgaacatttc
52681 cagacattgg ccactagcgg cttctcaagg gagtttgtta catggttgga agtctctaaa
52741 tgttacttgt gcttacagaa ctcaatttgg cctttctgta gtaaccacct agtgaactga
52801 gatctgcctt ccttagcaac acagaccttc ccactgaaca gcccttcaaa tatttgagaa
52861 tagttctcat gtctccagca gactctcttc cagttgagac tcttctagtt ccttctattc
52921 cttacaaaca agcagtcagt gcttctctgg tcacgatggg gacacaaaac cctaaatgcg
52981 gccaggccag catggagatt attcaaccat gacctacctt gatctcatca agatattcct
53041 attactacag cttaaaaatg tgtttccttt cataatagca acatcagaat tttagcttct
53101 attgagcagg ggccaactaa agactggggc attttcatac aagctatggt ctagtagagt
53161 tccctagtta tatttattta attgagcttt gaccctaata cagaactaca cctatttctg
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53341 tacaatctca gctcactgca atccctccct cccaggttca agagattctc acgtgtgcct
53401 cagcttccca agtagttggg attacaggcg ctcgccacca cgtccagata attttttttt
53461 tttgtattct tagtagagac agggttttgc catgttgtcc aggctggtct tgaactcctg
53521 acctcaagta atccacctgc cttgccctcc cagattgctg ggattacagg catgagccac
53581 cacattggcc agttttgtgt tttgaatcta acatccagga tattgtctac cccagtaccc
53641 gttacctggt gtcataatca aatctgataa gcctgccttc tctgcctttt tctaggtctt
53701 gaaaaaatgt tgcaaagaaa acattcaacc ccctatagtg aaatcaggca gtaaggatga
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53881 tccagtagtt tatgactcta tggatatagg gtgccttagt ttgagtaaaa actcatatgt
53941 caacattaaa acttaagact gctatattat aggatattta ttggttgcca cgtaaaataa
54001 tcattcaggg agggtttcta tagatggtaa aacaatatag cacaatagtt tcaagggcat
54061 ggactttaga acaagacaga cctgggtgct agtcctcatt ctgctactta ctggctgtgc
54121 accccagggc aaattactta tcctgtcttc atattagtat cttcatgtaa agtagtaata
54181 ataccacaga gttgtgaaaa ttaaaggata aatgtaaagt aacaagagca gtgccttgta
54241 catagtaagt gctcaataaa tagtaatcat tgctcttaaa taaatccaat taaagtgtga
54301 tgaatacagg ccaggctcag tgactcaagc ctgtaatccc agcactttgg gaggctgagg
54361 cagggggatc acttgaggtc aggagtttga gaccagcctg actaacatgg taaccccccg
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54901 ttcttttttc tattaagcca ttgaaagaga agcactaaga ctgcttctag gctttattta
54961 taaaataaac accttatccc taacatgggc aaaatggcta gaattattca gacgatttgg
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56581 agcctagcgt ggtggctggc gggcgcctgt agtcccagct atttgggagg ctaaggcagg
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56701 cagcctgggc gacagagcaa gactccgtct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaagagt
56761 gaatgtaata gtcttgcaga aaatgaatga atacctttgt tcaataaagg aaatatgcac
56821 tgctcacttt tttgaaggaa atgccaaagt tacgttttac aacaaggcta gagtttgtaa
56881 attctgggtt catttgtgat gacataagtc agcaaactgc gggaatactg tctcttctat
56941 gtattttgtg aatagtaagc ataattttag ttttgtatta tcaatgaaaa tttcacttga
57001 aattaaagct gccttttgtt atatttttaa cctataggat aagattccag tattgtatat
57061 gagttttaac aaattaaaaa atcaaatcat gtacatttga aaatatttgc acacatttaa
57121 aaataaatgt aaagttgtct tttaaactac tcggatgtgt cctttctgaa caaaa
【0128】
オトフェリン
これまでのところ、ヒトOTOF遺伝子の数百の変異が重度言語習得期前聾DFNB9を引き起こすことが確認されている。このような変異は、異なる集団において常染色体劣性遺伝性非症候性聾を伴って出生した者の2~8%に難聴を引き起こす原因となる(Rodriguez-Ballesteros et al.(2008)Hum.Mutat.29 823-831;Choi et al.(2009)Clinical Genetics 75 237-243;Duman et al.(2011)Genet Test Mol Biomarkers 15 29-33;Varga et al.(2006)J Med Genet 43 576-581;Iwasa et al.(2013)BMC Med.Genet.14 95)。例えば、オトフェリンの保存されたC2Cドメイン内の位置490及び515のエクソン15内の2つの置換は、DFNB9を引き起こす(Mirqhomizadeh et al.(2002)Neurobiol. Dis.10(2):157-164)。Migliosiらは、症候性難聴を有するスペイン人患者のOTOF内に新規の変異Q829Xを発見した(Migliosi et al.(2002)J.Med.Genet.39(7):502-506)。
【0129】
難聴を有する対象で検出されるオトフェリン遺伝子内のさらなる例示的な変異、及びオトフェリンをコードする核酸をシークエンシングする方法は、例えば、Rodriguez-Ballesteros et al.(2003)Hum Mutat.22:451-456;Wang et al.(2010)BMC Med Genet.11:79;Yildirim-Baylan et al.(2014)Int.J.Pediatr. Otorhinolaryngol 78:950-953;Choi et al.(2009)Clin.Genet.75(3):237-243;及びMarlin et al.(2010)Biochem Biophys Res Commun 394:737-742に記載されている。
【0130】
DFNB9患者からの耳音響放射は少なくとも生後10年間にわたって正常だが、このことは、内耳の形態学的完全性及び外有毛細胞の適切な機能を示すものである。シナプス伝達の欠如及びそれに続くシナプス喪失は別として、DFNB9における内耳の形態及び生理学は、少なくともヒトの生後10年間は保たれている。
【0131】
マウスモデルにおける研究により、シナプスが構造的に正常であり、生後1週間以内のマウスにおいてIHCが正常なシナプス数を維持することが明らかになった。P6からP15の間では、シナプスの約半数が喪失する(Roux et al.(2006)Cell 127 277-289)。動物モデルにより、オトフェリンの変異がシナプス伝達に及ぼす効果について、小胞融合後の形質膜容量の変化及び聴神経の活性を記録することによって試験することができた。オトフェリンノックアウト(Otof-/-)マウスでは、電位開口型Ca2+チャネルを介した脱分極誘導性Ca2+流入により、IHCでエキソサイトーシスがほとんど誘発されなかった(Roux et al.(2006)Cell 127 277-289)。C2Fドメイン内にランダムな点変異を有する重度聴覚障害pachanga(OtofPga/Pga)マウスでは、IHCの短い(<10ms)脱分極は野生型マウスと同様の大きさの小胞融合を誘発したが、持続刺激により、容易に放出可能なプールに対する小胞の補充において強力な欠陥があることが明らかになった(Pangrsic et al.(2010)Nat.Neurosci.13 869-876)。p.Ile515Thr変異は、聴力閾値の上昇は軽度にとどまるが重度の言語理解低下及び温度依存性聾を有するヒト患者に認められる変異である(Varga et al.(2006)J Med Genet 43 576-581)が、マウスモデルで試験した際に中間表現型が明らかになった(Strenzke et al.(2016)EMBO J.35:2519-2535)。これらのOtofI515T/I515Tマウスは、I波振幅の減少を伴うABRによって評価したときには聴力閾値の中程度の上昇を示したが、行動試験及び単一の聴神経単位の記録では正常な聴力閾値を示した。RRPのエキソサイトーシスはこの場合もインタクトであるが、持続性エキソサイトーシスはOtofPga/Pgaほど重度ではないものの減少する。室温における野生型マウスでは、持続刺激の間、各活性ゾーンで毎秒750個の小胞が融合することができるが、この速度は、OtofI515T/I515Tマウスでは350個の小胞/s/活性ゾーンに低下し、OtofPga/Pga IHCでは200個の小胞/s/活性ゾーンに低下する(Pangrsic et al.(2010)Nat.Neurosci.13 869-876;Strenzke et al.(2016)EMBO J.35 2519-2535)。これは、IHCの細胞膜におけるオトフェリンタンパク質レベルの低下と相関していた。このことは、オトフェリンの量がエキソサイトーシス及び聴覚と共に変化することを示すものである(Strenzke et al.(2016)EMBO J.35 2519-2535)。
【0132】
遺伝子の変異を検出する方法は、当技術分野で周知されている。このような技法の非限定的な例としては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、PCR、シークエンシング、サザンブロット法、及びノーザンブロット法が挙げられる。
【0133】
OTOF遺伝子は、蝸牛有毛細胞内のシナプス小胞エキソサイトーシスに関与するタンパク質であるオトフェリンをコードする(例えば、Johnson and Chapman(2010)J.Cell Biol.191(1):187-198;及びHeidrych et al.(2008)Hum.Mol.Genet.17:3814-3821を参照)。
【0134】
ヒトOTOF遺伝子は染色体2p23.3上に位置し、約132キロ塩基(kb)を包含する48のエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NG009937.1)。脳で発現するオトフェリンのロング形態をコードするmRNAは48個のエクソンを含む(Yasunaga et al.,Am.J.Hum.Genet.67:591-600,2000)。OTOF遺伝子の48個の各エクソンを増幅するために使用され得る順方向及び逆方向プライマーは、Yasunaga et al.,Am.J.Hum.Genet.67:591-600,2000の表2に記載されている。いくつかの例において、完全長OTOFタンパク質は完全長野生型OTOFタンパク質である。ヒトOTOF遺伝子から発現する完全長野生型OTOFタンパク質は、1997残基の長さである。
【0135】
例示的なヒト野生型オトフェリンタンパク質は、配列番号8~12のいずれか1つの配列であるか、またはこれを含む。ヒトオトフェリンタンパク質のアイソフォームe(配列番号12)は、オトフェリン遺伝子のエクソン48を含みかつエクソン47を含まないmRNAによってコードされる(Yasunaga et al.,Am.J.Hum.Genet.67:591-600,2000)。いくつかの実施形態において、活性オトフェリンタンパク質は配列番号12の配列を有するが、Strenzkeら(EMBO J.35(23):2499-2615,2016)で同定されたRXRモチーフを含む20個のアミノ酸が欠如している。野生型オトフェリンタンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号13~17のいずれか1つであるか、またはそれを含む。当技術分野で理解され得るように、配列番号13~17内のコドンの少なくとも一部または全ては、非ヒト哺乳類またはヒト内での最適な発現を可能にするようにコドン最適化することができる。ヒトオトフェリンタンパク質のオルソログは当技術分野で知られている。
【0136】
ヒトカノニカル(ロング)アイソフォーム配列(オトフェリンタンパク質)(配列番号8)(オトフェリンアイソフォームaとも呼ばれる)(NCBIアクセッション番号AAD26117.1)
MIKTEKSYPERRLRGVLEELSCGCCRFLSLADKDQGHSSRTRLDRERLKSCMRELENMGQQARMLRAQVKRHTVRDKLRLCQNFLQKLRFLADEPQHSIPDIFIWMMSNNKRVAYARVPSKDLLFSIVEEETGKDCAKVKTLFLKLPGKRGFGSAGWTVQAKVELYLWLGLSKQRKEFLCGLPCGFQEVKAAQGLGLHAFPPVSLVYTKKQAFQLRAHMYQARSLFAADSSGLSDPFARVFFINQSQCTEVLNETLCPTWDQMLVFDNLELYGEAHELRDDPPIIVIEIYDQDSMGKADFMGRTFAKPLVKMADEAYCPPRFPPQLEYYQIYRGNATAGDPLAAFELLQIGPAGKADLPPINGPVDVDRGPIMPVPMGIRPVLSKYRVEVLFWGLRDLKRVNLAQVDRPRVDIECAGKGVQSSLIHNYKKNPNFNTLVKWFEVDLPENELLHPPLNIRVVDCRAFGRYTLVGSHAVSSLRRFIYRPPDRSAPSWNTTGEVVVTMEPEVPIKKLETMVKLDATSEAVVKVDVAEEEKEKKKKKKGTAEEPEEEEPDESMLDWWSKYFASIDTMKEQLRQQEPSGIDLEEKEEVDNTEGLKGSMKGKEKARAAKEEKKKKTQSSGSGQGSEAPEKKKPKIDELKVYPKELESEFDNFEDWLHTFNLLRGKTGDDEDGSTEEERIVGRFKGSLCVYKVPLPEDVSREAGYDSTYGMFQGIPSNDPINVLVRVYVVRATDLHPADINGKADPYIAIRLGKTDIRDKENYISKQLNPVFGKSFDIEASFPMESMLTVAVYDWDLVGTDDLIGETKIDLENRFYSKHRATCGIAQTYSTHGYNIWRDPMKPSQILTRLCKDGKVDGPHFGPPGRVKVANRVFTGPSEIEDENGQRKPTDEHVALLALRHWEDIPRAGCRLVPEHVETRPLLNPDKPGIEQGRLELWVDMFPMDMPAPGTPLDISPRKPKKYELRVIIWNTDEVVLEDDDFFTGEKSSDIFVRGWLKGQQEDKQDTDVHYHSLTGEGNFNWRYLFPFDYLAAEEKIVISKKESMFSWDETEYKIPARLTLQIWDADHFSADDFLGAIELDLNRFPRGAKTAKQCTMEMATGEVDVPLVSIFKQKRVKGWWPLLARNENDEFELTGKVEAELHLLTAEEAEKNPVGLARNEPDPLEKPNRPDTSFIWFLNPLKSARYFLWHTYRWLLLKLLLLLLLLLLLALFLYSVPGYLVKKILGA
【0137】
ヒトアイソフォーム2(ショート1)(オトフェリンタンパク質)(配列番号9)(オトフェリンアイソフォームdとも呼ばれる)(NCBIアクセッション番号NP_919304.1)
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【0138】
ヒトアイソフォーム3(ショート2)(オトフェリンタンパク質)(配列番号10)(オトフェリンアイソフォームcとも呼ばれる)(NCBIアクセッション番号NP_919303.1)
MMTDTQDGPSESSQIMRSLTPLINREEAFGEAGEAGLWPSITHTPDSQEEGLNDIQEMIKTEKSYPERRLRGVLEELSCGCCRFLSLADKDQGHSSRTRLDRERLKSCMRELENMGQQARMLRAQVKRHTVRDKLRLCQNFLQKLRFLADEPQHSIPDIFIWMMSNNKRVAYARVPSKDLLFSIVEEETGKDCAKVKTLFLKLPGKRGFGSAGWTVQAKVELYLWLGLSKQRKEFLCGLPCGFQEVKAAQGLGLHAFPPVSLVYTKKQAFQLRAHMYQARSLFAADSSGLSDPFARVFFINQSQCTEVLNETLCPTWDQMLVFDNLELYGEAHELRDDPPIIVIEIYDQDSMGKADFMGRTFAKPLVKMADEAYCPPRFPPQLEYYQIYRGNATAGDLLAAFELLQIGPAGKADLPPINGPVDVDRGPIMPVPMGIRPVLSKYRVEVLFWGLRDLKRVNLAQVDRPRVDIECAGKGVQSSLIHNYKKNPNFNTLVKWFEVDLPENELLHPPLNIRVVDCRAFGRYTLVGSHAVSSLRRFIYRPPDRSAPSWNTTVRLLRRCRVLCNGGSSSHSTGEVVVTMEPEVPIKKLETMVKLDATSEAVVKVDVAEEEKEKKKKKKGTAEEPEEEEPDESMLDWWSKYFASIDTMKEQLRQQEPSGIDLEEKEEVDNTEGLKGSMKGKEKARAAKEEKKKKTQSSGSGQGSEAPEKKKPKIDELKVYPKELESEFDNFEDWLHTFNLLRGKTGDDEDGSTEEERIVGRFKGSLCVYKVPLPEDVSREAGYDSTYGMFQGIPSNDPINVLVRVYVVRATDLHPADINGKADPYIAIRLGKTDIRDKENYISKQLNPVFGKSFDIEASFPMESMLTVAVYDWDLVGTDDLIGETKIDLENRFYSKHRATCGIAQTYSTHGYNIWRDPMKPSQILTRLCKDGKVDGPHFGPPGRVKVANRVFTGPSEIEDENGQRKPTDEHVALLALRHWEDIPRAGCRLVPEHVETRPLLNPDKPGIEQGRLELWVDMFPMDMPAPGTPLDISPRKPKKYELRVIIWNTDEVVLEDDDFFTGEKSSDIFVRGWLKGQQEDKQDTDVHYHSLTGEGNFNWRYLFPFDYLAAEEKIVISKKESMFSWDETEYKIPARLTLQIWDADHFSADDFLGAIELDLNRFPRGAKTAKQCTMEMATGEVDVPLVSIFKQKRVKGWWPLLARNENDEFELTGKVEAELHLLTAEEAEKNPVGLARNEPDPLEKPNRPDTSFIWFLNPLKSARYFLWHTYRWLLLKLLLLLLLLLLLALFLYSVPGYLVKKILGA
【0139】
ヒトアイソフォーム4(ショート3)(オトフェリンタンパク質)(配列番号11)(オトフェリンアイソフォームbとも呼ばれる)(NCBIアクセッション番号NP_004793.2)
MIKTEKSYPERRLRGVLEELSCGCCRFLSLADKDQGHSSRTRLDRERLKSCMRELENMGQQARMLRAQVKRHTVRDKLRLCQNFLQKLRFLADEPQHSIPDIFIWMMSNNKRVAYARVPSKDLLFSIVEEETGKDCAKVKTLFLKLPGKRGFGSAGWTVQAKVELYLWLGLSKQRKEFLCGLPCGFQEVKAAQGLGLHAFPPVSLVYTKKQAFQLRAHMYQARSLFAADSSGLSDPFARVFFINQSQCTEVLNETLCPTWDQMLVFDNLELYGEAHELRDDPPIIVIEIYDQDSMGKADFMGRTFAKPLVKMADEAYCPPRFPPQLEYYQIYRGNATAGDLLAAFELLQIGPAGKADLPPINGPVDVDRGPIMPVPMGIRPVLSKYRVEVLFWGLRDLKRVNLAQVDRPRVDIECAGKGVQSSLIHNYKKNPNFNTLVKWFEVDLPENELLHPPLNIRVVDCRAFGRYTLVGSHAVSSLRRFIYRPPDRSAPSWNTTGEVVVTMEPEVPIKKLETMVKLDATSEAVVKVDVAEEEKEKKKKKKGTAEEPEEEEPDESMLDWWSKYFASIDTMKEQLRQQEPSGIDLEEKEEVDNTEGLKGSMKGKEKARAAKEEKKKKTQSSGSGQGSEAPEKKKPKIDELKVYPKELESEFDNFEDWLHTFNLLRGKTGDDEDGSTEEERIVGRFKGSLCVYKVPLPEDVSREAGYDSTYGMFQGIPSNDPINVLVRVYVVRATDLHPADINGKADPYIAIRLGKTDIRDKENYISKQLNPVFGKSFDIEASFPMESMLTVAVYDWDLVGTDDLIGETKIDLENRFYSKHRATCGIAQTYSTHGYNIWRDPMKPSQILTRLCKDGKVDGPHFGPPGRVKVANRVFTGPSEIEDENGQRKPTDEHVALLALRHWEDIPRAGCRLVPEHVETRPLLNPDKPGIEQGRLELWVDMFPMDMPAPGTPLDISPRKPKKYELRVIIWNTDEVVLEDDDFFTGEKSSDIFVRGWLKGQQEDKQDTDVHYHSLTGEGNFNWRYLFPFDYLAAEEKIVISKKESMFSWDETEYKIPARLTLQIWDADHFSADDFLGAIELDLNRFPRGAKTAKQCTMEMATGEVDVPLVSIFKQKRVKGWWPLLARNENDEFELTGKVEAELHLLTAEEAEKNPVGLARNEPDPLEKPNRPDTSFIWFLNPLKSARYFLWHTYRWLLLKLLLLLLLLLLLALFLYSVPGYLVKKILGA
【0140】
ヒトアイソフォーム5(ショート4)(オトフェリンタンパク質)(配列番号12)(オトフェリンアイソフォームeとも呼ばれる)(NCBIアクセッション番号NP_001274418.1)
MALLIHLKTVSELRGRGDRIAKVTFRGQSFYSRVLENCEDVADFDETFRWPVASSIDRNEMLEIQVFNYSKVFSNKLIGTFRMVLQKVVEESHVEVTDTLIDDNNAIIKTSLCVEVRYQATDGTVGSWDDGDFLGDESLQEEEKDSQETDGLLPGSRPSSRPPGEKSFRRAGRSVFSAMKLGKNRSHKEEPQRPDEPAVLEMEDLDHLAIRLGDGLDPDSVSLASVTALTTNVSNKRSKPDIKMEPSAGRPMDYQVSITVIEARQLVGLNMDPVVCVEVGDDKKYTSMKESTNCPYYNEYFVFDFHVSPDVMFDKIIKISVIHSKNLLRSGTLVGSFKMDVGTVYSQPEHQFHHKWAILSDPDDISSGLKGYVKCDVAVVGKGDNIKTPHKANETDEDDIEGNLLLPEGVPPERQWARFYVKIYRAEGLPRMNTSLMANVKKAFIGENKDLVDPYVQVFFAGQKGKTSVQKSSYEPLWNEQVVFTDLFPPLCKRMKVQIRDSDKVNDVAIGTHFIDLRKISNDGDKGFLPTLGPAWVNMYGSTRNYTLLDEHQDLNEGLGEGVSFRARLLLGLAVEIVDTSNPELTSSTEVQVEQATPISESCAGKMEEFFLFGAFLEASMIDRRNGDKPITFEVTIGNYGNEVDGLSRPQRPRPRKEPGDEEEVDLIQNASDDEAGDAGDLASVSSTPPMRPQVTDRNYFHLPYLERKPCIYIKSWWPDQRRRLYNANIMDHIADKLEEGLNDIQEMIKTEKSYPERRLRGVLEELSCGCCRFLSLADKDQGHSSRTRLDRERLKSCMRELENMGQQARMLRAQVKRHTVRDKLRLCQNFLQKLRFLADEPQHSIPDIFIWMMSNNKRVAYARVPSKDLLFSIVEEETGKDCAKVKTLFLKLPGKRGFGSAGWTVQAKVELYLWLGLSKQRKEFLCGLPCGFQEVKAAQGLGLHAFPPVSLVYTKKQAFQLRAHMYQARSLFAADSSGLSDPFARVFFINQSQCTEVLNETLCPTWDQMLVFDNLELYGEAHELRDDPPIIVIEIYDQDSMGKADFMGRTFAKPLVKMADEAYCPPRFPPQLEYYQIYRGNATAGDLLAAFELLQIGPAGKADLPPINGPVDVDRGPIMPVPMGIRPVLSKYRVEVLFWGLRDLKRVNLAQVDRPRVDIECAGKGVQSSLIHNYKKNPNFNTLVKWFEVDLPENELLHPPLNIRVVDCRAFGRYTLVGSHAVSSLRRFIYRPPDRSAPSWNTTVRLLRRCRVLCNGGSSSHSTGEVVVTMEPEVPIKKLETMVKLDATSEAVVKVDVAEEEKEKKKKKKGTAEEPEEEEPDESMLDWWSKYFASIDTMKEQLRQQEPSGIDLEEKEEVDNTEGLKGSMKGKEKARAAKEEKKKKTQSSGSGQGSEAPEKKKPKIDELKVYPKELESEFDNFEDWLHTFNLLRGKTGDDEDGSTEEERIVGRFKGSLCVYKVPLPEDVSREAGYDSTYGMFQGIPSNDPINVLVRVYVVRATDLHPADINGKADPYIAIRLGKTDIRDKENYISKQLNPVFGKSFDIEASFPMESMLTVAVYDWDLVGTDDLIGETKIDLENRFYSKHRATCGIAQTYSTHGYNIWRDPMKPSQILTRLCKDGKVDGPHFGPPGRVKVANRVFTGPSEIEDENGQRKPTDEHVALLALRHWEDIPRAGCRLVPEHVETRPLLNPDKPGIEQGRLELWVDMFPMDMPAPGTPLDISPRKPKKYELRVIIWNTDEVVLEDDDFFTGEKSSDIFVRGWLKGQQEDKQDTDVHYHSLTGEGNFNWRYLFPFDYLAAEEKIVISKKESMFSWDETEYKIPARLTLQIWDADHFSADDFLGAIELDLNRFPRGAKTAKQCTMEMATGEVDVPLVSIFKQKRVKGWWPLLARNENDEFELTGKVEAELHLLTAEEAEKNPVGLARNEPDPLEKPNRPDTAFVWFLNPLKSIKYLICTRYKWLIIKIVLALLGLLMLGLFLYSLPGYMVKKLLGA
【0141】
完全cds(オトフェリンcDNA)(配列番号13)(配列番号8のタンパク質をコード)
atga tcaaaacgga gaagtcctac cctgagcgtc gcctgcgggg cgtcctggag gagctgagct gtggctgctg ccgcttcctc tccctcgctg acaaggacca gggccactca tcccgcacca ggcttgaccg ggagcgcctc aagtcctgca tgagggagct ggaaaacatg gggcagcagg ccaggatgct gcgggcccag gtgaagcggc acacggtgcg ggacaagctg aggctgtgcc agaacttcct gcagaagctg cgcttcctgg cggacgagcc ccagcacagc attcccgaca tcttcatctg gatgatgagc aacaacaagc gtgtcgccta tgcccgtgtg ccctccaagg acctgctctt ctccatcgtg gaggaggaga ctggcaagga ctgcgccaag gtcaagacgc tcttccttaa gctgccaggg aagcggggct tcggctcggc aggctggaca gtgcaggcca aggtggagct gtacctgtgg ctgggcctca gcaaacagcg caaggagttc ctgtgcggcc tgccctgtgg cttccaggag gtcaaggcag cccagggcct gggcctgcat gccttcccac ccgtcagcct ggtctacacc aagaagcagg cgttccagct ccgagcgcac atgtaccagg cccgcagcct ctttgccgcc gacagcagcg gactctcaga cccctttgcc cgcgtcttct tcatcaatca gagtcagtgc acagaggtgc tgaatgagac cctgtgtccc acctgggacc agatgctggt gttcgacaac ctggagctct atggtgaagc tcatgagctg agggacgatc cgcccatcat tgtcattgaa atctatgacc aggattccat gggcaaagct gacttcatgg gccggacctt cgccaaaccc ctggtgaaga tggcagacga ggcgtactgc ccaccccgct tcccacctca gctcgagtac taccagatct accgtggcaa cgccacagct ggagacccgc tggcggcctt cgagctgctg cagattggac cagcagggaa ggctgacctg ccccccatca atggcccggt ggacgtggac cgaggtccca tcatgcccgt gcccatgggc atccggcccg tgctcagcaa gtaccgagtg gaggtgctgt tctggggcct acgggaccta aagcgggtga acctggccca ggtggaccgg ccacgggtgg acatcgagtg tgcagggaag ggggtgcagt cgtccctgat ccacaattat aagaagaacc ccaacttcaa caccctcgtc aagtggtttg aagtggacct cccagagaac gagctgctgc acccgccctt gaacatccgt gtggtggact gccgggcctt cggtcgctac acactggtgg gctcccatgc cgtcagctcc ctgcgacgct tcatctaccg gcccccagac cgctcggccc ccagctggaa caccacgggg gaggttgtgg tgactatgga gccagaggta cccatcaaga aactggagac catggtgaag ctggacgcga cttctgaagc tgttgtcaag gtggatgtgg ctgaggagga gaaggagaag aagaagaaga agaagggcac tgcggaggag ccagaggagg aggagccaga cgagagcatg ctggactggt ggtccaagta ctttgcctcc attgacacca tgaaggagca acttcgacaa caagagccct ctggaattga cttggaggag aaggaggaag tggacaatac cgagggcctg aaggggtcaa tgaagggcaa ggagaaggca agggctgcca aagaggagaa gaagaagaaa actcagagct ctggctctgg ccaggggtcc gaggcccccg agaagaagaa acccaagatt gatgagctta aggtataccc caaagagctg gagtccgagt ttgataactt tgaggactgg ctgcacactt tcaacttgct tcggggcaag accggggatg atgaggatgg ctccaccgag gaggagcgca ttgtgggacg cttcaagggc tccctctgcg tgtacaaagt gccactccca gaggacgtgt cccgggaagc cggctacgac tccacctacg gcatgttcca gggcatcccg agcaatgacc ccatcaatgt gctggtccga gtctatgtgg tccgggccac ggacctgcac cctgctgaca tcaacggcaa agctgacccc tacatcgcca tccggctagg caagactgac atccgcgaca aggagaacta catctccaag cagctcaacc ctgtctttgg gaagtccttt gacatcgagg cctccttccc catggaatcc atgctgacgg tggctgtgta tgactgggac ctggtgggca ctgatgacct cattggggaa accaagatcg acctggagaa ccgcttctac agcaagcacc gcgccacctg cggcatcgcc cagacctact ccacacatgg ctacaatatc tggcgggacc ccatgaagcc cagccagatc ctgacccgcc tctgcaaaga cggcaaagtg gacggccccc actttgggcc ccctgggaga gtgaaggtgg ccaaccgcgt cttcactggg ccctctgaga ttgaggacga gaacggtcag aggaagccca cagacgagca tgtggcgctg ttggccctga ggcactggga ggacatcccc cgcgcaggct gccgcctggt gccagagcat gtggagacga ggccgctgct caaccccgac aagccgggca tcgagcaggg ccgcctggag ctgtgggtgg acatgttccc catggacatg ccagcccctg ggacgcctct ggacatctca cctcggaagc ccaagaagta cgagctgcgg gtcatcatct ggaacacaga tgaggtggtc ttggaggacg acgacttctt cacaggggag aagtccagtg acatcttcgt gagggggtgg ctgaagggcc agcaggagga caagcaggac acagacgtcc actaccactc cctcactggc gagggcaact tcaactggcg ctacctgttc cccttcgact acctggcggc ggaggagaag atcgtcatct ccaagaagga gtccatgttc tcctgggacg agaccgagta caagatcccc gcgcggctca ccctgcagat ctgggatgcg gaccacttct ccgctgacga cttcctgggg gccatcgagc tggacctgaa ccggttcccg cggggcgcaa agacagccaa gcagtgcacc atggagatgg ccaccgggga ggtggacgtg cccctcgtgt ccatcttcaa gcaaaagcgc gtcaaaggct ggtggcccct cctggcccgc aatgagaacg atgagtttga gctcacgggc aaggtggagg ctgagctgca tttactgaca gcagaggagg cagagaagaa cccagtgggc ctggcccgca atgaacctga ccccctagag aaacccaacc ggcccgacac gagcttcatc tggttcctga accctctcaa gtcggctcgc tacttcttgt ggcacacgta tcgctggctg ctcctcaaac tgttgctgct cctgctgctg ctcctcctcc tcgccctgtt cctctactct gtgcctggct acctggtcaa gaaaatcctc ggggcctga
【0142】
ヒトオトフェリン転写物バリアント1(配列番号14)(配列番号8のタンパク質をコード)
atggccttgctca tccacctcaa gacagtctcg gagctgcggg gcaggggcga ccggatcgcc aaagtgactt tccgagggca atccttctac tctcgggtcc tggagaactg tgaggatgtg gctgactttg atgagacatt tcggtggccg gtggccagca gcatcgacag aaatgagatg ctggagattc aggttttcaa ctacagcaaa gtcttcagca acaagctcat cgggaccttc cgcatggtgc tgcagaaggt ggtagaggag agccatgtgg aggtgactga cacgctgatt gatgacaaca atgctatcat caagaccagc ctgtgcgtgg aggtccggta tcaggccact gacggcacag tgggctcctg ggacgatggg gacttcctgg gagatgagtc tcttcaagag gaagagaagg acagccaaga gacggatgga ctgctcccag gctcccggcc cagctcccgg cccccaggag agaagagctt ccggagagcc gggaggagcg tgttctccgc catgaagctc ggcaaaaacc ggtctcacaa ggaggagccc caaagaccag atgaaccggc ggtgctggag atggaagacc ttgaccatct ggccattcgg ctaggagatg gactggatcc cgactcggtg tctctagcct cagtcacagc tctcaccact aatgtctcca acaagcgatc taagccagac attaagatgg agccaagtgc tgggcggccc atggattacc aggtcagcat cacggtgatc gaggcccggc agctggtggg cttgaacatg gaccctgtgg tgtgcgtgga ggtgggtgac gacaagaagt acacatccat gaaggagtcc actaactgcc cctattacaa cgagtacttc gtcttcgact tccatgtctc tccggatgtc atgtttgaca agatcatcaa gatttcggtg attcactcca agaacctgct gcgcagtggc accctggtgg gctccttcaa aatggacgtg ggaaccgtgt actcgcagcc agagcaccag ttccatcaca agtgggccat cctgtctgac cccgatgaca tctcctcggg gctgaagggc tacgtgaagt gtgacgttgc cgtggtgggc aaaggggaca acatcaagac gccccacaag gccaatgaga ccgacgaaga tgacattgag gggaacttgc tgctccccga gggggtgccc cccgaacgcc agtgggcccg gttctatgtg aaaatttacc gagcagaggg gctgccccgt atgaacacaa gcctcatggc caatgtaaag aaggctttca tcggtgaaaa caaggacctc gtggacccct acgtgcaagt cttctttgct ggccagaagg gcaagacttc agtgcagaag agcagctatg agcccctgtg gaatgagcag gtcgtcttta cagacctctt ccccccactc tgcaaacgca tgaaggtgca gatccgagac tcggacaagg tcaacgacgt ggccatcggc acccacttca ttgacctgcg caagatttct aatgacggag acaaaggctt cctgcccaca ctgggcccag cctgggtgaa catgtacggc tccacacgta actacacgct gctggatgag catcaggacc tgaacgaggg cctgggggag ggtgtgtcct tccgggcccg gctcctgctg ggcctggctg tggagatcgt agacacctcc aaccctgagc tcaccagctc cacagaggtg caggtggagc aggccacgcc catctcggag agctgtgcag gtaaaatgga agaattcttt ctctttggag ccttcctgga ggcctcaatg atcgaccgga gaaacggaga caagcccatc acctttgagg tcaccatagg caactatggg aacgaagttg atggcctgtc ccggccccag cggcctcggc cccggaagga gccgggggat gaggaagaag tagacctgat tcagaacgca agtgatgacg aggccggtga tgccggggac ctggcctcag tctcctccac tccaccaatg cggccccagg tcaccgacag gaactacttc catctgccct acctggagcg aaagccctgc atctacatca agagctggtg gccggaccag cgccgccgcc tctacaatgc caacatcatg gaccacattg ccgacaagct ggaagaaggc ctgaacgaca tacaggagat gatcaaaacg gagaagtcct accctgagcg tcgcctgcgg ggcgtcctgg aggagctgag ctgtggctgc tgccgcttcc tctccctcgc tgacaaggac cagggccact catcccgcac caggcttgac cgggagcgcc tcaagtcctg catgagggag ctggaaaaca tggggcagca ggccaggatg ctgcgggccc aggtgaagcg gcacacggtg cgggacaagc tgaggctgtg ccagaacttc ctgcagaagc tgcgcttcct ggcggacgag ccccagcaca gcattcccga catcttcatc tggatgatga gcaacaacaa gcgtgtcgcc tatgcccgtg tgccctccaa ggacctgctc ttctccatcg tggaggagga gactggcaag gactgcgcca aggtcaagac gctcttcctt aagctgccag ggaagcgggg cttcggctcg gcaggctgga cagtgcaggc 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ttcggtcgct acacactggt gggctcccat gccgtcagct ccctgcgacg cttcatctac cggcccccag accgctcggc ccccagctgg aacaccacgg tcaggcttct ccggcgctgc cgtgtgctgt gcaatggggg ctcctcctct cactccacag gggaggttgt ggtgactatg gagccagagg tacccatcaa gaaactggag accatggtga agctggacgc gacttctgaa gctgttgtca aggtggatgt ggctgaggag gagaaggaga agaagaagaa gaagaagggc actgcggagg agccagagga ggaggagcca gacgagagca tgctggactg gtggtccaag tactttgcct ccattgacac catgaaggag caacttcgac aacaagagcc ctctggaatt gacttggagg agaaggagga agtggacaat accgagggcc tgaaggggtc aatgaagggc aaggagaagg caagggctgc caaagaggag aagaagaaga aaactcagag ctctggctct ggccaggggt ccgaggcccc cgagaagaag aaacccaaga ttgatgagct taaggtatac cccaaagagc tggagtccga gtttgataac tttgaggact ggctgcacac tttcaacttg cttcggggca agaccgggga tgatgaggat ggctccaccg aggaggagcg cattgtggga cgcttcaagg gctccctctg cgtgtacaaa gtgccactcc cagaggacgt gtcccgggaa gccggctacg actccaccta cggcatgttc cagggcatcc cgagcaatga ccccatcaat gtgctggtcc gagtctatgt ggtccgggcc acggacctgc accctgctga catcaacggc aaagctgacc cctacatcgc catccggcta ggcaagactg acatccgcga caaggagaac tacatctcca agcagctcaa ccctgtcttt gggaagtcct ttgacatcga ggcctccttc ccc



atggaat ccatgctgac ggtggctgtg tatgactggg acctggtggg cactgatgac ctcattgggg aaaccaagat cgacctggag aaccgcttct acagcaagca ccgcgccacc tgcggcatcg cccagaccta ctccacacat ggctacaata tctggcggga ccccatgaag cccagccaga tcctgacccg cctctgcaaa gacggcaaag tggacggccc ccactttggg ccccctggga gagtgaaggt ggccaaccgc gtcttcactg ggccctctga gattgaggac gagaacggtc agaggaagcc cacagacgag catgtggcgc tgttggccct gaggcactgg gaggacatcc cccgcgcagg ctgccgcctg gtgccagagc atgtggagac gaggccgctg ctcaaccccg acaagccggg catcgagcag ggccgcctgg agctgtgggt ggacatgttc cccatggaca tgccagcccc tgggacgcct ctggacatct cacctcggaa gcccaagaag tacgagctgc gggtcatcat ctggaacaca gatgaggtgg tcttggagga cgacgacttc ttcacagggg agaagtccag tgacatcttc gtgagggggt ggctgaaggg ccagcaggag gacaagcagg acacagacgt ccactaccac tccctcactg gcgagggcaa cttcaactgg cgctacctgt tccccttcga ctacctggcg gcggaggaga agatcgtcat ctccaagaag gagtccatgt tctcctggga cgagaccgag tacaagatcc ccgcgcggct caccctgcag atctgggatg cggaccactt ctccgctgac gacttcctgg gggccatcga gctggacctg aaccggttcc cgcggggcgc aaagacagcc aagcagtgca ccatggagat ggccaccggg gaggtggacg tgcccctcgt gtccatcttc aagcaaaagc gcgtcaaagg ctggtggccc ctcctggccc gcaatgagaa cgatgagttt gagctcacgg gcaaggtgga ggctgagctg catttactga cagcagagga ggcagagaag aacccagtgg gcctggcccg caatgaacct gaccccctag agaaacccaa ccggcccgac acgagcttca tctggttcct gaaccctctc aagtcggctc gctacttctt gtggcacacg tatcgctggc tgctcctcaa actgttgctg ctcctgctgc tgctcctcct cctcgccctg ttcctctact ctgtgcctgg ctacctggtc aagaaaatcc tcggggcctg a
【0143】
ヒトオトフェリン転写物バリアント2(配列番号15)(配列番号11のタンパク質をコード)
atgatcaaaacgga gaagtcctac cctgagcgtc gcctgcgggg cgtcctggag gagctgagct gtggctgctg ccgcttcctc tccctcgctg acaaggacca gggccactca tcccgcacca ggcttgaccg ggagcgcctc aagtcctgca tgagggagct ggaaaacatg gggcagcagg ccaggatgct gcgggcccag gtgaagcggc acacggtgcg ggacaagctg aggctgtgcc agaacttcct gcagaagctg cgcttcctgg cggacgagcc ccagcacagc attcccgaca tcttcatctg gatgatgagc aacaacaagc gtgtcgccta tgcccgtgtg ccctccaagg acctgctctt ctccatcgtg gaggaggaga ctggcaagga ctgcgccaag gtcaagacgc tcttccttaa gctgccaggg aagcggggct tcggctcggc aggctggaca gtgcaggcca aggtggagct gtacctgtgg ctgggcctca gcaaacagcg caaggagttc ctgtgcggcc tgccctgtgg cttccaggag gtcaaggcag cccagggcct gggcctgcat gccttcccac ccgtcagcct ggtctacacc aagaagcagg cgttccagct ccgagcgcac atgtaccagg cccgcagcct ctttgccgcc gacagcagcg gactctcaga cccctttgcc cgcgtcttct tcatcaatca gagtcagtgc acagaggtgc tgaatgagac cctgtgtccc acctgggacc agatgctggt gttcgacaac ctggagctct atggtgaagc tcatgagctg agggacgatc cgcccatcat tgtcattgaa atctatgacc aggattccat gggcaaagct gacttcatgg gccggacctt cgccaaaccc ctggtgaaga tggcagacga ggcgtactgc ccaccccgct tcccacctca gctcgagtac taccagatct accgtggcaa cgccacagct ggagacctgc tggcggcctt cgagctgctg cagattggac cagcagggaa ggctgacctg ccccccatca atggcccggt ggacgtggac cgaggtccca tcatgcccgt gcccatgggc atccggcccg tgctcagcaa gtaccgagtg gaggtgctgt tctggggcct acgggaccta aagcgggtga acctggccca ggtggaccgg ccacgggtgg acatcgagtg tgcagggaag ggggtgcagt cgtccctgat ccacaattat aagaagaacc ccaacttcaa caccctcgtc aagtggtttg aagtggacct cccagagaac gagctgctgc acccgccctt gaacatccgt gtggtggact gccgggcctt cggtcgctac acactggtgg gctcccatgc cgtcagctcc ctgcgacgct tcatctaccg gcccccagac cgctcggccc ccagctggaa caccacgggg gaggttgtgg tgactatgga gccagaggta cccatcaaga aactggagac catggtgaag ctggacgcga cttctgaagc tgttgtcaag gtggatgtgg ctgaggagga gaaggagaag aagaagaaga agaagggcac tgcggaggag ccagaggagg aggagccaga cgagagcatg ctggactggt ggtccaagta ctttgcctcc attgacacca tgaaggagca acttcgacaa caagagccct ctggaattga cttggaggag aaggaggaag tggacaatac cgagggcctg aaggggtcaa tgaagggcaa ggagaaggca agggctgcca aagaggagaa gaagaagaaa actcagagct ctggctctgg ccaggggtcc gaggcccccg agaagaagaa acccaagatt gatgagctta aggtataccc caaagagctg gagtccgagt ttgataactt tgaggactgg ctgcacactt tcaacttgct tcggggcaag accggggatg atgaggatgg ctccaccgag gaggagcgca ttgtgggacg cttcaagggc tccctctgcg tgtacaaagt gccactccca gaggacgtgt cccgggaagc cggctacgac tccacctacg gcatgttcca gggcatcccg agcaatgacc ccatcaatgt gctggtccga gtctatgtgg tccgggccac ggacctgcac cctgctgaca tcaacggcaa agctgacccc tacatcgcca tccggctagg caagactgac atccgcgaca aggagaacta catctccaag cagctcaacc ctgtctttgg gaagtccttt gacatcgagg cctccttccc catggaatcc atgctgacgg tggctgtgta tgactgggac ctggtgggca ctgatgacct cattggggaa accaagatcg acctggagaa ccgcttctac agcaagcacc gcgccacctg cggcatcgcc cagacctact ccacacatgg ctacaatatc tggcgggacc ccatgaagcc cagccagatc ctgacccgcc tctgcaaaga cggcaaagtg gacggccccc actttgggcc ccctgggaga gtgaaggtgg ccaaccgcgt cttcactggg ccctctgaga ttgaggacga gaacggtcag aggaagccca cagacgagca tgtggcgctg ttggccctga ggcactggga ggacatcccc cgcgcaggct gccgcctggt gccagagcat gtggagacga ggccgctgct caaccccgac aagccgggca tcgagcaggg ccgcctggag ctgtgggtgg acatgttccc catggacatg ccagcccctg ggacgcctct ggacatctca cctcggaagc ccaagaagta cgagctgcgg gtcatcatct ggaacacaga tgaggtggtc ttggaggacg acgacttctt cacaggggag aagtccagtg acatcttcgt gagggggtgg ctgaagggcc agcaggagga caagcaggac acagacgtcc actaccactc cctcactggc gagggcaact tcaactggcg ctacctgttc cccttcgact acctggcggc ggaggagaag atcgtcatct ccaagaagga gtccatgttc tcctgggacg agaccgagta caagatcccc gcgcggctca ccctgcagat ctgggatgcg gaccacttct ccgctgacga cttcctgggg gccatcgagc tggacctgaa ccggttcccg cggggcgcaa agacagccaa gcagtgcacc atggagatgg ccaccgggga ggtggacgtg cccctcgtgt ccatcttcaa gcaaaagcgc gtcaaaggct ggtggcccct cctggcccgc aatgagaacg atgagtttga gctcacgggc aaggtggagg ctgagctgca tttactgaca gcagaggagg cagagaagaa cccagtgggc ctggcccgca atgaacctga ccccctagag aaacccaacc ggcccgacac gagcttcatc tggttcctga accctctcaa gtcggctcgc tacttcttgt ggcacacgta tcgctggctg ctcctcaaac tgttgctgct cctgctgctg ctcctcctcc tcgccctgtt cctctactct gtgcctggct acctggtcaa gaaaatcctc ggggcctga
【0144】
ヒトオトフェリン転写物バリアント3(配列番号16)(配列番号8のタンパク質をコード)
atgatgaccga tactcaggat ggccctagcg agagctccca gatcatgagg tccctcactc ccctgatcaa cagggaggag gcatttgggg aggctgggga ggcggggctg tggcccagca tcacccacac tcctgattca caggaagaag gcctgaacga catacaggag atgatcaaaa cggagaagtc ctaccctgag cgtcgcctgc ggggcgtcct ggaggagctg agctgtggct gctgccgctt cctctccctc gctgacaagg accagggcca ctcatcccgc accaggcttg accgggagcg cctcaagtcc tgcatgaggg agctggaaaa catggggcag caggccagga tgctgcgggc ccaggtgaag cggcacacgg tgcgggacaa gctgaggctg tgccagaact tcctgcagaa gctgcgcttc ctggcggacg agccccagca cagcattccc gacatcttca tctggatgat gagcaacaac aagcgtgtcg cctatgcccg tgtgccctcc aaggacctgc tcttctccat cgtggaggag gagactggca aggactgcgc caaggtcaag acgctcttcc ttaagctgcc agggaagcgg ggcttcggct cggcaggctg gacagtgcag gccaaggtgg agctgtacct gtggctgggc ctcagcaaac agcgcaagga gttcctgtgc ggcctgccct gtggcttcca ggaggtcaag gcagcccagg gcctgggcct gcatgccttc ccacccgtca gcctggtcta caccaagaag caggcgttcc agctccgagc gcacatgtac caggcccgca gcctctttgc cgccgacagc agcggactct cagacccctt tgcccgcgtc ttcttcatca atcagagtca gtgcacagag gtgctgaatg agaccctgtg tcccacctgg gaccagatgc tggtgttcga caacctggag ctctatggtg aagctcatga gctgagggac gatccgccca tcattgtcat tgaaatctat gaccaggatt ccatgggcaa agctgacttc atgggccgga ccttcgccaa acccctggtg aagatggcag acgaggcgta ctgcccaccc cgcttcccac ctcagctcga gtactaccag atctaccgtg gcaacgccac agctggagac ctgctggcgg ccttcgagct gctgcagatt ggaccagcag ggaaggctga cctgcccccc atcaatggcc cggtggacgt ggaccgaggt cccatcatgc ccgtgcccat gggcatccgg cccgtgctca gcaagtaccg agtggaggtg ctgttctggg gcctacggga cctaaagcgg gtgaacctgg cccaggtgga ccggccacgg gtggacatcg agtgtgcagg gaagggggtg cagtcgtccc tgatccacaa ttataagaag aaccccaact tcaacaccct cgtcaagtgg tttgaagtgg acctcccaga gaacgagctg ctgcacccgc ccttgaacat ccgtgtggtg gactgccggg ccttcggtcg ctacacactg gtgggctccc atgccgtcag ctccctgcga cgcttcatct accggccccc agaccgctcg gcccccagct ggaacaccac ggtcaggctt ctccggcgct gccgtgtgct gtgcaatggg ggctcctcct ctcactccac aggggaggtt gtggtgacta tggagccaga ggtacccatc aagaaactgg agaccatggt gaagctggac gcgacttctg aagctgttgt caaggtggat gtggctgagg aggagaagga gaagaagaag aagaagaagg gcactgcgga ggagccagag gaggaggagc cagacgagag catgctggac tggtggtcca agtactttgc ctccattgac accatgaagg agcaacttcg acaacaagag ccctctggaa ttgacttgga ggagaaggag gaagtggaca ataccgaggg cctgaagggg tcaatgaagg gcaaggagaa ggcaagggct gccaaagagg agaagaagaa gaaaactcag agctctggct ctggccaggg gtccgaggcc cccgagaaga agaaacccaa gattgatgag cttaaggtat accccaaaga gctggagtcc gagtttgata actttgagga ctggctgcac actttcaact tgcttcgggg caagaccggg gatgatgagg atggctccac cgaggaggag cgcattgtgg gacgcttcaa gggctccctc tgcgtgtaca aagtgccact cccagaggac gtgtcccggg aagccggcta cgactccacc tacggcatgt tccagggcat cccgagcaat gaccccatca atgtgctggt ccgagtctat gtggtccggg ccacggacct gcaccctgct gacatcaacg gcaaagctga cccctacatc gccatccggc taggcaagac tgacatccgc gacaaggaga actacatctc caagcagctc aaccctgtct ttgggaagtc ctttgacatc gaggcctcct tccccatgga atccatgctg acggtggctg tgtatgactg ggacctggtg ggcactgatg acctcattgg ggaaaccaag atcgacctgg agaaccgctt ctacagcaag caccgcgcca cctgcggcat cgcccagacc tactccacac atggctacaa tatctggcgg gaccccatga agcccagcca gatcctgacc cgcctctgca aagacggcaa agtggacggc ccccactttg ggccccctgg gagagtgaag gtggccaacc gcgtcttcac tgggccctct gagattgagg acgagaacgg tcagaggaag cccacagacg agcatgtggc gctgttggcc ctgaggcact gggaggacat cccccgcgca ggctgccgcc tggtgccaga gcatgtggag acgaggccgc tgctcaaccc cgacaagccg ggcatcgagc agggccgcct ggagctgtgg gtggacatgt tccccatgga catgccagcc cctgggacgc ctctggacat ctcacctcgg aagcccaaga agtacgagct gcgggtcatc atctggaaca cagatgaggt ggtcttggag gacgacgact tcttcacagg ggagaagtcc agtgacatct tcgtgagggg gtggctgaag ggccagcagg aggacaagca ggacacagac gtccactacc actccctcac tggcgagggc aacttcaact ggcgctacct gttccccttc gactacctgg cggcggagga gaagatcgtc atctccaaga aggagtccat gttctcctgg gacgagaccg agtacaagat ccccgcgcgg ctcaccctgc agatctggga tgcggaccac ttctccgctg acgacttcct gggggccatc gagctggacc tgaaccggtt cccgcggggc gcaaagacag ccaagcagtg caccatggag atggccaccg gggaggtgga cgtgcccctc gtgtccatct tcaagcaaaa gcgcgtcaaa ggctggtggc ccctcctggc ccgcaatgag aacgatgagt ttgagctcac gggcaaggtg gaggctgagc tgcatttact gacagcagag gaggcagaga agaacccagt gggcctggcc cgcaatgaac ctgaccccct agagaaaccc aaccggcccg acacgagctt catctggttc ctgaaccctc tcaagtcggc tcgctacttc ttgtggcaca cgtatcgctg gctgctcctc aaactgttgc tgctcctgct gctgctcctc ctcctcgccc tgttcctcta ctctgtgcct ggctacctgg tcaagaaaat cctcggggcc tga
【0145】
ヒトオトフェリン転写物バリアント4(配列番号17)(配列番号9のタンパク質をコード)
atga tcaaaacgga gaagtcctac cctgagcgtc gcctgcgggg cgtcctggag gagctgagct gtggctgctg ccgcttcctc tccctcgctg acaaggacca gggccactca tcccgcacca ggcttgaccg ggagcgcctc aagtcctgca tgagggagct ggaaaacatg gggcagcagg ccaggatgct gcgggcccag gtgaagcggc acacggtgcg ggacaagctg aggctgtgcc agaacttcct gcagaagctg cgcttcctgg cggacgagcc ccagcacagc attcccgaca tcttcatctg gatgatgagc aacaacaagc gtgtcgccta tgcccgtgtg ccctccaagg acctgctctt ctccatcgtg gaggaggaga ctggcaagga ctgcgccaag gtcaagacgc tcttccttaa gctgccaggg aagcggggct tcggctcggc aggctggaca gtgcaggcca aggtggagct gtacctgtgg ctgggcctca gcaaacagcg caaggagttc ctgtgcggcc tgccctgtgg cttccaggag gtcaaggcag cccagggcct gggcctgcat gccttcccac ccgtcagcct ggtctacacc aagaagcagg cgttccagct ccgagcgcac atgtaccagg cccgcagcct ctttgccgcc gacagcagcg gactctcaga cccctttgcc cgcgtcttct tcatcaatca gagtcagtgc acagaggtgc tgaatgagac cctgtgtccc acctgggacc agatgctggt gttcgacaac ctggagctct atggtgaagc tcatgagctg agggacgatc cgcccatcat tgtcattgaa atctatgacc aggattccat gggcaaagct gacttcatgg gccggacctt cgccaaaccc ctggtgaaga tggcagacga ggcgtactgc ccaccccgct tcccacctca gctcgagtac taccagatct accgtggcaa cgccacagct ggagacctgc tggcggcctt cgagctgctg cagattggac cagcagggaa ggctgacctg ccccccatca atggcccggt ggacgtggac cgaggtccca tcatgcccgt gcccatgggc atccggcccg tgctcagcaa gtaccgagtg gaggtgctgt tctggggcct acgggaccta aagcgggtga acctggccca ggtggaccgg ccacgggtgg acatcgagtg tgcagggaag ggggtgcagt cgtccctgat ccacaattat aagaagaacc ccaacttcaa caccctcgtc aagtggtttg aagtggacct cccagagaac gagctgctgc acccgccctt gaacatccgt gtggtggact gccgggcctt cggtcgctac acactggtgg gctcccatgc cgtcagctcc ctgcgacgct tcatctaccg gcccccagac cgctcggccc ccagctggaa caccacgggg gaggttgtgg tgactatgga gccagaggta cccatcaaga aactggagac catggtgaag ctggacgcga cttctgaagc tgttgtcaag gtggatgtgg ctgaggagga gaaggagaag aagaagaaga agaagggcac tgcggaggag ccagaggagg aggagccaga cgagagcatg ctggactggt ggtccaagta ctttgcctcc attgacacca tgaaggagca acttcgacaa caagagccct ctggaattga cttggaggag aaggaggaag tggacaatac cgagggcctg aaggggtcaa tgaagggcaa ggagaaggca agggctgcca aagaggagaa gaagaagaaa actcagagct ctggctctgg ccaggggtcc gaggcccccg agaagaagaa acccaagatt gatgagctta aggtataccc caaagagctg gagtccgagt ttgataactt tgaggactgg ctgcacactt tcaacttgct tcggggcaag accggggatg atgaggatgg ctccaccgag gaggagcgca ttgtgggacg cttcaagggc tccctctgcg tgtacaaagt gccactccca gaggacgtgt cccgggaagc cggctacgac tccacctacg gcatgttcca gggcatcccg agcaatgacc ccatcaatgt gctggtccga gtctatgtgg tccgggccac ggacctgcac cctgctgaca tcaacggcaa agctgacccc tacatcgcca tccggctagg caagactgac atccgcgaca aggagaacta catctccaag cagctcaacc ctgtctttgg gaagtccttt gacatcgagg cctccttccc catggaatcc atgctgacgg tggctgtgta tgactgggac ctggtgggca ctgatgacct cattggggaa accaagatcg acctggagaa ccgcttctac agcaagcacc gcgccacctg cggcatcgcc cagacctact ccacacatgg ctacaatatc tggcgggacc ccatgaagcc cagccagatc ctgacccgcc tctgcaaaga cggcaaagtg gacggccccc actttgggcc ccctgggaga gtgaaggtgg ccaaccgcgt cttcactggg ccctctgaga ttgaggacga gaacggtcag aggaagccca cagacgagca tgtggcgctg ttggccctga ggcactggga ggacatcccc cgcgcaggct gccgcctggt gccagagcat gtggagacga ggccgctgct caaccccgac aagccgggca tcgagcaggg ccgcctggag ctgtgggtgg acatgttccc catggacatg ccagcccctg ggacgcctct ggacatctca cctcggaagc ccaagaagta cgagctgcgg gtcatcatct ggaacacaga tgaggtggtc ttggaggacg acgacttctt cacaggggag aagtccagtg acatcttcgt gagggggtgg ctgaagggcc agcaggagga caagcaggac acagacgtcc actaccactc cctcactggc gagggcaact tcaactggcg ctacctgttc cccttcgact acctggcggc ggaggagaag atcgtcatct ccaagaagga cctggcccgc aatgagaacg atgagtttga gctcacgggc aaggtggagg ctgagctgca tttactgaca gcagaggagg cagagaagaa cccagtgggc ctggcccgca atgaacctga ccccctagag aaacccaacc ggcccgacac ggccttcgtc tggttcctca accctctcaa gtccatcaag tacctcatct gcacccggta caagtggctc atcatcaaga tcgtgctggc gctgttgggg ctgctcatgt tggggctctt cctctacagc ctccctggct acatggtcaa aaagctcctt ggggcatga
【0146】
ヒトオトフェリン転写物バリアント5(配列番号18)(配列番号12のタンパク質をコード)
atg gccttgctca tccacctcaa gacagtctcg gagctgcggg gcaggggcga ccggatcgcc aaagtgactt tccgagggca atccttctac tctcgggtcc tggagaactg tgaggatgtg gctgactttg atgagacatt tcggtggccg gtggccagca gcatcgacag aaatgagatg ctggagattc aggttttcaa ctacagcaaa gtcttcagca acaagctcat cgggaccttc cgcatggtgc tgcagaaggt ggtagaggag agccatgtgg aggtgactga cacgctgatt gatgacaaca atgctatcat caagaccagc ctgtgcgtgg aggtccggta tcaggccact gacggcacag tgggctcctg ggacgatggg gacttcctgg gagatgagtc tcttcaagag gaagagaagg acagccaaga gacggatgga ctgctcccag gctcccggcc cagctcccgg cccccaggag agaagagctt ccggagagcc gggaggagcg tgttctccgc catgaagctc ggcaaaaacc ggtctcacaa ggaggagccc caaagaccag atgaaccggc ggtgctggag atggaagacc ttgaccatct ggccattcgg ctaggagatg gactggatcc cgactcggtg tctctagcct cagtcacagc tctcaccact aatgtctcca acaagcgatc taagccagac attaagatgg agccaagtgc tgggcggccc atggattacc aggtcagcat cacggtgatc gaggcccggc agctggtggg cttgaacatg gaccctgtgg tgtgcgtgga ggtgggtgac gacaagaagt acacatccat gaaggagtcc actaactgcc cctattacaa cgagtacttc gtcttcgact tccatgtctc tccggatgtc atgtttgaca agatcatcaa gatttcggtg attcactcca agaacctgct gcgcagtggc accctggtgg gctccttcaa aatggacgtg ggaaccgtgt actcgcagcc agagcaccag ttccatcaca agtgggccat cctgtctgac cccgatgaca tctcctcggg gctgaagggc tacgtgaagt gtgacgttgc cgtggtgggc aaaggggaca acatcaagac gccccacaag gccaatgaga ccgacgaaga tgacattgag gggaacttgc tgctccccga gggggtgccc cccgaacgcc agtgggcccg gttctatgtg aaaatttacc gagcagaggg gctgccccgt atgaacacaa gcctcatggc caatgtaaag aaggctttca tcggtgaaaa caaggacctc gtggacccct acgtgcaagt cttctttgct ggccagaagg gcaagacttc agtgcagaag agcagctatg agcccctgtg gaatgagcag gtcgtcttta cagacctctt ccccccactc tgcaaacgca tgaaggtgca gatccgagac tcggacaagg tcaacgacgt ggccatcggc acccacttca ttgacctgcg caagatttct aatgacggag acaaaggctt cctgcccaca ctgggcccag cctgggtgaa catgtacggc tccacacgta actacacgct gctggatgag catcaggacc tgaacgaggg cctgggggag ggtgtgtcct tccgggcccg gctcctgctg ggcctggctg tggagatcgt agacacctcc aaccctgagc tcaccagctc cacagaggtg caggtggagc aggccacgcc catctcggag agctgtgcag gtaaaatgga agaattcttt ctctttggag ccttcctgga ggcctcaatg atcgaccgga gaaacggaga caagcccatc acctttgagg tcaccatagg caactatggg aacgaagttg atggcctgtc ccggccccag cggcctcggc cccggaagga gccgggggat gaggaagaag tagacctgat tcagaacgca agtgatgacg aggccggtga tgccggggac ctggcctcag tctcctccac tccaccaatg cggccccagg tcaccgacag gaactacttc catctgccct acctggagcg aaagccctgc atctacatca agagctggtg gccggaccag cgccgccgcc tctacaatgc caacatcatg gaccacattg ccgacaagct ggaagaaggc ctgaacgaca tacaggagat gatcaaaacg gagaagtcct accctgagcg tcgcctgcgg ggcgtcctgg aggagctgag ctgtggctgc tgccgcttcc tctccctcgc tgacaaggac cagggccact catcccgcac caggcttgac cgggagcgcc tcaagtcctg catgagggag ctggaaaaca tggggcagca ggccaggatg ctgcgggccc aggtgaagcg gcacacggtg cgggacaagc tgaggctgtg ccagaacttc ctgcagaagc tgcgcttcct ggcggacgag ccccagcaca gcattcccga catcttcatc tggatgatga gcaacaacaa gcgtgtcgcc tatgcccgtg tgccctccaa ggacctgctc ttctccatcg tggaggagga gactggcaag gactgcgcca aggtcaagac gctcttcctt aagctgccag ggaagcgggg cttcggctcg gcaggctgga cagtgcaggc caaggtggag ctgtacctgt ggctgggcct cagcaaacag cgcaaggagt tcctgtgcgg cctgccctgt ggcttccagg aggtcaaggc agcccagggc ctgggcctgc atgccttccc acccgtcagc ctggtctaca ccaagaagca ggcgttccag ctccgagcgc acatgtacca ggcccgcagc ctctttgccg ccgacagcag cggactctca gacccctttg cccgcgtctt cttcatcaat cagagtcagt gcacagaggt gctgaatgag accctgtgtc ccacctggga ccagatgctg gtgttcgaca acctggagct ctatggtgaa gctcatgagc tgagggacga tccgcccatc attgtcattg aaatctatga ccaggattcc atgggcaaag ctgacttcat gggccggacc ttcgccaaac ccctggtgaa gatggcagac gaggcgtact gcccaccccg cttcccacct cagctcgagt actaccagat ctaccgtggc aacgccacag ctggagacct gctggcggcc ttcgagctgc tgcagattgg accagcaggg aaggctgacc tgccccccat caatggcccg gtggacgtgg accgaggtcc catcatgccc gtgcccatgg gcatccggcc cgtgctcagc aagtaccgag tggaggtgct gttctggggc ctacgggacc taaagcgggt gaacctggcc caggtggacc ggccacgggt ggacatcgag tgtgcaggga agggggtgca gtcgtccctg atccacaatt ataagaagaa ccccaacttc aacaccctcg tcaagtggtt tgaagtggac ctcccagaga acgagctgct gcacccgccc ttgaacatcc gtgtggtgga ctgccgggcc ttcggtcgct acacactggt gggctcccat gccgtcagct ccctgcgacg cttcatctac cggcccccag accgctcggc ccccagctgg aacaccacgg tcaggcttct ccggcgctgc cgtgtgctgt gcaatggggg ctcctcctct cactccacag gggaggttgt ggtgactatg gagccagagg tacccatcaa gaaactggag accatggtga agctggacgc gacttctgaa gctgttgtca aggtggatgt ggctgaggag gagaaggaga agaagaagaa gaagaagggc actgcggagg agccagagga ggaggagcca gacgagagca tgctggactg gtggtccaag tactttgcct ccattgacac catgaaggag caacttcgac aacaagagcc ctctggaatt gacttggagg agaaggagga agtggacaat accgagggcc tgaaggggtc aatgaagggc aaggagaagg caagggctgc caaagaggag aagaagaaga aaactcagag ctctggctct ggccaggggt ccgaggcccc cgagaagaag aaacccaaga ttgatgagct taaggtatac cccaaagagc tggagtccga gtttgataac tttgaggact ggctgcacac tttcaacttg cttcggggca agaccgggga tgatgaggat ggctccaccg aggaggagcg cattgtggga cgcttcaagg gctccctctg cgtgtacaaa gtgccactcc cagaggacgt gtcccgggaa gccggctacg actccaccta cggcatgttc cagggcatcc cgagcaatga ccccatcaat gtgctggtcc gagtctatgt ggtccgggcc acggacctgc accctgctga catcaacggc aaagctgacc cctacatcgc catccggcta ggcaagactg acatccgcga caaggagaac tacatctcca agcagctcaa ccctgtcttt gggaagtcct ttgacatcga ggcctccttc cc



catggaat ccatgctgac ggtggctgtg tatgactggg acctggtggg cactgatgac ctcattgggg aaaccaagat cgacctggag aaccgcttct acagcaagca ccgcgccacc tgcggcatcg cccagaccta ctccacacat ggctacaata tctggcggga ccccatgaag cccagccaga tcctgacccg cctctgcaaa gacggcaaag tggacggccc ccactttggg ccccctggga gagtgaaggt ggccaaccgc gtcttcactg ggccctctga gattgaggac gagaacggtc agaggaagcc cacagacgag catgtggcgc tgttggccct gaggcactgg gaggacatcc cccgcgcagg ctgccgcctg gtgccagagc atgtggagac gaggccgctg ctcaaccccg acaagccggg catcgagcag ggccgcctgg agctgtgggt ggacatgttc cccatggaca tgccagcccc tgggacgcct ctggacatct cacctcggaa gcccaagaag tacgagctgc gggtcatcat ctggaacaca gatgaggtgg tcttggagga cgacgacttc ttcacagggg agaagtccag tgacatcttc gtgagggggt ggctgaaggg ccagcaggag gacaagcagg acacagacgt ccactaccac tccctcactg gcgagggcaa cttcaactgg cgctacctgt tccccttcga ctacctggcg gcggaggaga agatcgtcat ctccaagaag gagtccatgt tctcctggga cgagaccgag tacaagatcc ccgcgcggct caccctgcag atctgggatg cggaccactt ctccgctgac gacttcctgg gggccatcga gctggacctg aaccggttcc cgcggggcgc aaagacagcc aagcagtgca ccatggagat ggccaccggg gaggtggacg tgcccctcgt gtccatcttc aagcaaaagc gcgtcaaagg ctggtggccc ctcctggccc gcaatgagaa cgatgagttt gagctcacgg gcaaggtgga ggctgagctg catttactga cagcagagga ggcagagaag aacccagtgg gcctggcccg caatgaacct gaccccctag agaaacccaa ccggcccgac acggccttcg tctggttcct caaccctctc aagtccatca agtacctcat ctgcacccgg tacaagtggc tcatcatcaa gatcgtgctg gcgctgttgg ggctgctcat gttggggctc ttcctctaca gcctccctgg ctacatggtc aaaaagctcc ttggggcatg a
【0147】
ヒト野生型オトフェリンゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号19である。配列番号19におけるエクソンは、ヌクレオチド位置5001~5206(エクソン1)、ヌクレオチド位置25925~25983(エクソン2)、ヌクレオチド位置35779~35867(エクソン3)、ヌクレオチド位置44590~44689(エクソン4)、ヌクレオチド位置47100~47281(エクソン5)、ヌクレオチド位置59854~59927(エクソン6)、ヌクレオチド位置61273~61399(エクソン7)、ヌクレオチド位置61891~61945(エクソン8)、ヌクレオチド位置68626~68757(エクソン9)、ヌクレオチド位置73959~74021(エクソン10)、ヌクレオチド位置74404~74488(エクソン11)、ヌクレオチド位置79066~79225(エクソン12)、ヌクレオチド位置80051~80237(エクソン13)、ヌクレオチド位置81107~81293(エクソン14)、ヌクレオチド位置82690~82913(エクソン15)、ヌクレオチド位置83388~83496(エクソン16)、ヌクレオチド位置84046~84226(エクソン17)、ヌクレオチド位置84315~84435(エクソン18)、ヌクレオチド位置85950~86050(エクソン19)、ヌクレオチド位置86193~86283(エクソン20)、ヌクレオチド位置86411~86527(エクソン21)、ヌクレオチド位置86656~86808(エクソン22)、ヌクレオチド位置87382~87571(エクソン23)、ヌクレオチド位置87661~87785(エクソン24)、ヌクレオチド位置88206~88340(エクソン25)、ヌクレオチド位置89025~89186(エクソン26)、ヌクレオチド位置89589~89708(エクソン27)、ヌクレオチド位置90132~90293(エクソン28)、ヌクレオチド位置90405~90567(エクソン29)、ヌクレオチド位置91050~91180(エクソン30)、ヌクレオチド位置92549~92578(エクソン31)、ヌクレオチド位置92978~93106(エクソン32)、ヌクレオチド位置95225~95291(エクソン33)、ヌクレオチド位置96198~96334(エクソン34)、ヌクレオチド位置96466~96600(エクソン35)、ヌクレオチド位置96848~96985(エクソン36)、ヌクレオチド位置97623~97750(エクソン37)、ヌクレオチド位置97857~98027(エクソン38)、ヌクレオチド位置98670~98830(エクソン39)、ヌクレオチド位置99593~99735(エクソン40)、ヌクレオチド位置100128~100216(エクソン41)、ヌクレオチド位置101518~101616(エクソン42)、ヌクレオチド位置101762~102003(エクソン43)、ヌクレオチド位置102669~102847(エクソン44)、ヌクレオチド位置102952~103052(エクソン45)、ヌクレオチド位置103494~103691(エクソン46)、ヌクレオチド位置105479~106496(エクソン47)、及びエクソン48(CCGGCCCGACで始まる配列(配列番号89);Yasunaga et al.,Am.J.Hum.Genet.67:591-600,2000におけるこのエクソンの説明も参照)である。
【0148】
イントロンは、配列番号19におけるエクソンの連続した各対の間、すなわちヌクレオチド位置100~5001(イントロン1)、ヌクレオチド位置5207~25924(イントロン2)、ヌクレオチド位置25984~35778(イントロン3)、ヌクレオチド位置35868~44589(イントロン4)、ヌクレオチド位置44690~47099(イントロン5)、ヌクレオチド位置47282~59853(イントロン6)、ヌクレオチド位置59928~61272(イントロン7)、ヌクレオチド位置61400~61890(イントロン8)、ヌクレオチド位置61946~68625(イントロン9)、ヌクレオチド位置68758~73958(イントロン10)、ヌクレオチド位置74022~74403(イントロン11)、ヌクレオチド位置74489~79065(イントロン12)、ヌクレオチド位置79226~80050(イントロン13)、ヌクレオチド位置80238~81106(イントロン14)、ヌクレオチド位置81294~82689(イントロン15)、ヌクレオチド位置82914~83387(イントロン16)、ヌクレオチド位置83497~84045(イントロン17)、ヌクレオチド位置84227~84314(イントロン18)、ヌクレオチド位置84436~85949(イントロン19)、ヌクレオチド位置86051~86192(イントロン20)、ヌクレオチド位置86284~86410(イントロン21)、ヌクレオチド位置86528~86655(イントロン22)、ヌクレオチド位置86809~87381(イントロン23)、ヌクレオチド位置87572~87660(イントロン24)、ヌクレオチド位置87786~88205(イントロン25)、ヌクレオチド位置88341~89024(イントロン26)、ヌクレオチド位置89187~89588(イントロン27)、ヌクレオチド位置89709~90131(イントロン28)、ヌクレオチド位置90294~90404(イントロン29)、ヌクレオチド位置90568~91049(イントロン30)、ヌクレオチド位置91181~92548(イントロン31)、ヌクレオチド位置92579~92977(イントロン32)、ヌクレオチド位置93107~95224(イントロン33)、ヌクレオチド位置95292~96197(イントロン34)、ヌクレオチド位置96335~96465(イントロン35)、ヌクレオチド位置96601~96847(イントロン36)、ヌクレオチド位置96986~97622(イントロン37)、ヌクレオチド位置97751~97856(イントロン38)、ヌクレオチド位置98028~98669(イントロン39)、ヌクレオチド位置98831~99592(イントロン40)、ヌクレオチド位置99736~100127(イントロン41)、ヌクレオチド位置100217~101517(イントロン42)、ヌクレオチド位置101617~101761(イントロン43)、ヌクレオチド位置102004~102668(イントロン44)、ヌクレオチド位置102848~102951(イントロン45)、ヌクレオチド位置103053~103494(イントロン46)、ヌクレオチド位置103692~105478(イントロン47)、及びヌクレオチド位置106497~108496(イントロン48)にある。
【0149】
ヒトオトフェリン遺伝子配列(配列番号19)(NCBIアクセッション番号NG_009937.1)
1 gggagagcat gcgggctttt tcacccattt ggagactctg cctgcagaat cctcaagaca
61 ttcatttcat tcattcgttc actctttttt tcagacaagg gttcttagga tcattcattc
121 attctataca gatttgctga tactgtacag gttgcctctc agaatccagt gcctgttctc
181 agtacctatg ctgactggta ggagggataa agacagcctt acaccctggg agaggcggtc
241 cagagtagaa acatcagaca ctgtaggaga aagagccaaa gaacaggagg caacagccag
301 acttgcatgt tagatggttg gagtctgaaa atatccagag taaagaaagg taggtgtaac
361 ctagtatttg aaagtgctaa acagcaagcc agcgctcagg gcaagtggcc aggaagcttt
421 ccaagaaaaa cttctgggag gataaaggga ggtctgtgaa aggaccgacc gcaaagtcgg
481 gcgggtactg cacacatgac ccattaacta cggctcttcc ggccttgcca ggttcttcga
541 gcgggcaccc acccggtatc cttccctcct tcaaccaaca agtactgacc ttgcccgaat
601 gctgggtgct ggccctgtgc gccggacgga agggcctgat tttctcgcat tttctctaag
661 cgctggaggc tgcccgcctg gggcgtctcc aagcactaaa ccccacgtgg ctccatctcc
721 tcccccttcc ccggctacat ccatgcgagg tcccttatgc cctgctggct gtgccccact
781 tgccagggag cgccttcctg tgaaggggaa tctggggagg cccccgcccg tgcctgccca
841 cttcctactc tgaaaccaca aacctctagg aaggcccctc gccccgtcgg gtggaaaatt
901 ggctcctcgg ggttccttca accccaaagt ccgggggcag ggggctgaat ttcgatcacc
961 gaggagggcg ctagtggaag ggggagggga ggaggcgctc cctcggcctt acccgggcat
1021 gagtccaggg ggcacgtagg cggcattgaa ctcggtcagt agggtgcccg cgctgcggga
1081 ggccatggtg ggtgcgcgag tacagcgagc ctggcgctcc gctccgcccc acggtaaaca
1141 gcggcgggtc acctggcaac ggccacggcg gcgagcctgg caacgccagc tggccccgcg
1201 gtcctcgcgt tccgagacac tgcgcccccc tggcggccac ctcccggagc agccccatag
1261 ggcgcgccca gaaggcgcct cccatttccg cgagctctgc tgggtgaccc ctgtcacttg
1321 ccccggcgcg tcggggctct ctgccttgct gcctgcggga tgtgcagagg ctcagatgcg
1381 ggagggaggc agaacatcgc tggagaggcc tggcgggatc cgtcttgcgg tgacccggct
1441 tggaacgcga cgctaccaca aaggacaggc caggtcctga ctttggaggt cacgcacgaa
1501 gcagctgccc caccgtggct caggcccaga aacctgagtg gccttagggt ccccaggagc
1561 tatgtctctc caaggcttcc cctgcacccc agctccatgg gagttccagg aaggggctct
1621 gtagtgggcc gcgctgggcg aggttgccta ggacgctgtg tgtaattgtg tgtgtgcgtg
1681 cgtgcgtgca tgtgtgcgtg tgtgtgtgcg cgccttgcga agaggagcat ttttcatttt
1741 tcttcttaat ctctagctga tggcttcctt ctcacctcat catacctgta aactactcca
1801 caagaggcaa aaagaaaatc atagaacgtc tgggtgtgtg atttacattt gtccccaatg
1861 ctgccgttca ttttggggat ggcatccgca ggggtagcgc ttgccccaga gagcaggcct
1921 gctgaaggcc caccccctgt gtaatcctcc ctgtgactgc ttcagcctcc acatttgagt
1981 ttctccaggg acccttacac cagccttggt gcctagggca ggcacagggc cttcggcttt
2041 tccataaggg gtgagggtat ggggacagct tccacggtgc caggctcttg gtgactcggg
2101 tggaggccct gccaccccag ctccctctgc agcagtcctg gtgtcatgaa gaagcctggc
2161 agttcccact ttgtctccag gtcttgcttc ttcccttcag atgccggatg gagagcagtg
2221 ctcccctcgc acttcggttc tgtaaatggc agtggatgaa gaccgcagac gctactgggt
2281 tcacagaatg tggctgccac cagcattctc caaagacttc ccctggcaaa tgccaatgaa
2341 atgaagggga gccacaggct tcccagaggc tcaggaagca gaaacactga ggcctggttg
2401 gaaagagagc tgtaggcaaa ggaacggctg caaacaaact gggtggaagg aaaatccatc
2461 catccttcag aatgcagtca tgtctgtatt tttctaaatt ctcattgggg aacatgttct
2521 acaataagga aaacatgagt caaagacccc cagccctggt gaggttgacc gcctacttcc
2581 tcccccattc agggctgccc agccagtcct gctggtaaac ccaccaccct gccttccacc
2641 tgcctgtgtt ctagtccatc tgtctcgtct gattgggatc ctgtgccatc catatcatat
2701 tcatccctga atctcagcac ctggctctgg aaagaattca gtaaatgttc attacataaa
2761 ttatatactc agttaccaaa atgggtaaca gaagaatgga aattaaaaag tgggttctgg
2821 ctgggaacgg tggctcatgc ctgtaatccc agcattttgg aaggccgagg caggcggatc
2881 acttgaggtc agcagtttga gaccagccta gccaacatgg tgaaacccca tctctactaa
2941 aaatacaaac attagctggg catggtagca catgcttata gtctgaccta tttgggaggc
3001 tgaggcagga gaatcgcttg aacccgggag gcagaggttg cagtgagcct agatcactcc
3061 actgccctcc agcctgggtg acagagtgag actctctctc aaaaaaaaaa aaaaaaaaag
3121 agtgggatct gtctcttagg ttttcagaaa ggccagctga ctccattgag agctgctgag
3181 tggaattgct accattttat ggatgtggaa agtgagattc agcatagatc aatgccttgg
3241 ctagggcagg atcatgggct ttttcctaaa gatgcacagg gtctataaga ggcctcatga
3301 aattcactcc tttcagggga ggacctccag agaaccaagg aagaagatat tttctgttgt
3361 tgttgttgta ccttgtagtc accaagcctt aaaaacacag atcacctgat gacctcatgg
3421 atggaaaatg ctagtgaatt taggtgtttt tttttttaag acattaaact tatctagctt
3481 ttgaaaattt agcattcata cttgtattca ataaacagaa tactctaaga catttttaaa
3541 ttcaatatga ttagataaat gtgagaaagg taagcaagaa ttggttagga aaaagtgcaa
3601 aggaaaaaaa cgtaagtaga aaaagaaaaa tagggcacag tagcaaggaa atatctagaa
3661 ggaggaaaga aggctcttgg gacatactgt aggttatttg gaatgcagaa ttcaaaagaa
3721 gtaacctctt gttaccatgc tgtgaaaaat tagtatttct ctttttaacc tttagactct
3781 gtttcaggta gatccctgag ctcactcttt tatcctttca acagtaattg ggcatcctac
3841 ggtgcacagg ataccatgtg gggctctggg gtagagggat gctgtgctcc agggccctcc
3901 tgaggtcagg aggggaaaag gcaagggaag cagccccagg actcagtaag atgagaggag
3961 gcaggagcag cacagaggag gaccccaacc cagctggggt gcgggtacag aggcacctcc
4021 aggagcaggc actcaagctg agtccagggt ggggtggagg gcattccacc aagaatgaat
4081 agcaagaaca aggctgcaga tgaccctgca cagattccag catcagggat tctggccccc
4141 agcgtccctt tccttggtgt atgctgctgg aagacaggag ggggcagttc tcttttggtc
4201 cttagaaatt tccctataga catcccttct cctgccccta gcagcttata acagcagaag
4261 gccattcaat tctgctcctc tggctggaaa gcaaacatca gcctggctta ccttcgctag
4321 cctgcctgac ccccagcctt ggggtggggc taggttagtg ccctggatcc ttaaacatgg
4381 cccctggtag cacataagcc tctgctgcct ccacaaccag ccatctccat catgcatggc
4441 ctggtcctga gcctcccctc aggcagcagc cccagcctct ctgcttcctg agattcagaa
4501 acagggatcc cagggcaggg ctcagggccc agcctcttgg gggcacagtc tccagcaggg
4561 aagaggtggg cgtaggtgga caaatacatt cccttcttct tgtagtgtgc ccctgtgggt
4621 gggagtgccc cccgccccac atccacccta cctatgctca tgcccactcc tctgtgccca
4681 ctactggtgg cagggcttgc ttagcaggga agcagcagag ccctgcagag gggtgggcag
4741 agcctccctt ccaggagctg ggagaagaca cctgaagctg gacagagctt tatctgggag
4801 ccggcggctg ctgaataatg aattccaact ctgccgcact cccaggctgc acattgggtg
4861 cacacacaca cacacacaca cgcacacacc gatacacaca cgctgggctg acaacttgga
4921 ggggcggggg ctgtgaggct ctgtgagtcg ctgcaggagc agcttagctc ggcttggttg
4981 ccttggtctc tgtgggcagc atcggagggg ggtcgggagg aggaggagga ggcagcggca
5041 gagaagagag aggcgtgtga gccgtgctcc accggctagc tccttcccgc tgctcctgcc
5101 tggcagtgcc aggcagccca caccagcatg gccttgctca tccacctcaa gacagtctcg
5161 gagctgcggg gcaggggcga ccggatcgcc aaagtgactt tccgaggtag ggaagccgct
5221 gtctcagagg gacgccagct ctgagagctg gaccagccca tgctctggag gtggccgggg
5281 ataggacagg gctgggagga tgggtgggaa aagttctagc aggggctggg gcgacgagcc
5341 ttttcacagg tagtcatctg cctgggactg actggccatt gtgatttctg gaaaatcagg
5401 gtcccctgtt cttccatgcc tgtgtctcct tgtgcttgcc aacatgccag ttccccgggc
5461 agggcacaga gccctctgcc tggggaggca gaagtgagga ccacatccct gagctcaggg
5521 agacccagga ccccctcctt ctctctctct ccctctcctg caggttgatt tccttgagca
5581 cagggtgggg gccgggtatg gagcctgggg cacccagggt gactgggaga aaccaggcag
5641 ccagtagctc cctgggcccc agagtgatgg gggacactgt tggcttcttt tagatctatt
5701 catgggcggg aaccccggga gcccctcgcc tctcttctgt ctggtctttt ctcatccttt
5761 tcactcctgt attcagcgac catttattat gatctactgt gtcccaagga taggggtaga
5821 aacacagagc tgagcacaac ccagccccag ccccaaggag cctgcatctg ttgggcaggc
5881 gtggaacaag caggacaggt atgtgagaca gaaggtgggg gtgcagcatg caagctacag
5941 aagcagcacc ctcacccagg ctggtgaccg gtggtcaggg aaggcttccc ggaggaagta
6001 acactcagct aatacccgaa ggaccagcgg gtgggagcta ggagaggagg taaggactga
6061 ggaggcagag gaaacagtgt gcccagagct gagagaggag ctgaaactct ggaactgaaa
6121 gaggttccat gtgtctacag ctcagagagg gtgcaggagc ggaggccaga gagccaagca
6181 gggcaaggag gcgaggctgg acctgacccc ggggacagcg gagcccctga gcattttaag
6241 tggggaaagg cagggccagg ctgactctgt ccttcaccac ccacctctgc ctctccatgt
6301 ggttgctgcc cagccctgag ggttgggggt acttctcact agacatggcc ccttctcccg
6361 agagaggggt ctgagagtgg gatggggacg aggtggtgag aagggggcag agaggacccc
6421 cctatactaa agagcaaagt gagccttggg gcccaggctg gacacagtgt ctgcacctct
6481 gttggaaggg atgggagaga ccattggcag aacattccag caagagccct ggggcaccca
6541 catcacctac ccagaggccc tgggatgccc acattgcagc ttgtgttcat agggacaggc
6601 aggggtggag gtgatggcag tggccctgcc ggcaggcgga ggttaggcag gagggagagg
6661 gaggtgtggg ctgggctgcc ttttgcctcc caccccaacc cactgactgc tttctctgca
6721 gcaccctgga tctccctctg tgtgccacct gcaggctcat gctggcttta gaaaaagcaa
6781 atgtgtcctt tcatctgtga aatgtggccc tgagctccac gggcagcata gtgtggggcg
6841 gttaagctac aggttgccat cctgctgcag ctgtgctgga acggtccagg ctgcaccgga
6901 caggcccact tgcaggccga gaaaccaagg ttcaggggta gaacactgcg cgtggcattc
6961 acggaggagc tgaggcacgg tggtcccagc tctcaggacc tcatcctgag tactcaatct
7021 tgcaagctct ttatctgctc ctgggccacc tgggggccag caccttgtct gacacccatc
7081 ttctccttgg agcagtgaag ggctgggcct ttagcctcac tgaccacaca ggaattagtt
7141 tatttgcaac ccttgctctc tggactgagt ggagaaatcg cttccaagct ccacattggc
7201 aggaggtggc catgggcaga gctcctgggg aagggggctg ggcagcagga ataggcagat
7261 gacaagcagt ttccagaaag tacctttatt acaacgaaag atgcctcagc cgctcacctg
7321 tgtcatctag cagttcacag ttgtaggcgc cccaaaagac caacactgac cacaattcag
7381 agggaatgga cccgctctac aatgttcctt agcatctccc agcacatgca accactgggg
7441 gccaagcaag tcctctgcag ggggaaacaa gaaactggta aacacgcaga gggagacact
7501 ggccccaggc tccccaaggc ttttgagtga aagtcaatgc cgggggaggt ggtgagggag
7561 cccttggtga gctgtgccca ttggcagtgg ccctaggtag gccagagcag ctggttgaaa
7621 tatggcttga ccttctgtgc tgtgccatcc aagacactaa ggaaagagcc ctcctgggct
7681 attgtggaaa aagttctgga tatggagtca gaagccctag atcctacctg ggttctgcca
7741 ctcaccctca gtttcctcat ctgtaaaatg ggcatgataa taacactcac ttcactagat
7801 tgcttcaggg aaaccatagg tatggaagag tttgtgggaa gagtattcaa atggtcgatg
7861 tgtttgtgag gcagccattc ccattctcct tgggagcagc tgctggcccc tgaggtatct
7921 tctctccaga ccagcagagg gccccatgtg agatataaag ggaagaggag agcacgtcta
7981 aggggttcca gtctgccagg agaaggcaga gagcctggac tctgctctgt aggagcctct
8041 gctgagatgt tccgcaggaa cccaggcagg cagacccccg agactcctgt tctcatctgg
8101 ctgggtgtgc accagctttg cccgtggcca cctcttttcc cactgccctc aggccagtcg
8161 gcccctcggt cagtgctccc agccagttct gtatctagct cttagttctt actgcccctg
8221 gctgctccta agctggtgct gccctgttca tgcatttcct gaacatgcta atatttgtgc
8281 acaggcctgg gaccctgagg tgaaggggcc agcctggccc tccaggagtc acaatcccat
8341 tgggtcagac aggagatagg gagtcctggg cgaatctcta ttgtgcctgc aggccacagg
8401 gctcagctgg gtttctcatt aacaaaatgg agacagtggt cctcatttag ctcagaggcc
8461 tgcagttccc aggagtaatc aagagtgggc tatctaagaa ggagccatct tgaccacagg
8521 ttgctactca aagagaggaa gtattagctt caggtatttc ctttatcaac tcctgagata
8581 gttccctaca tcaatcacag agccacagaa cgcagggtgt gaagggtccc gaagttcttc
8641 tagtccaacc ttctgtccag tgctgagcac caaggctggg ggacctggac tgtaagggaa
8701 ccaagtgaca gacagtccag ggccaaccct gatgtctccc ttctctttct atcccctgag
8761 ccttcttgcc aagacatgag gtttggggat tttctgtgtg agataagaac atctaaaggc
8821 tggatctggc ttccacataa ttcactgtgg ctggaaattg gcacaaaggt ttgcagggca
8881 tccccctcca ccttttcatt cttactcttc ttcccaccct ccccctgatt cccaccctgc
8941 tatgttccca ctacattcaa cttccagcca ttcccaaaag ataccacacc cttttacacc
9001 tccaaacttt gagacatcga tcatatttct tctgcctgga atgaccaccc tccaccttga
9061 gaacgcccat taattctgct catccttcaa ggcccagctc atatgctacc tcctccatga
9121 aggagtagta ctttgcacac aaagtactcc tctagcagta ctttgcacac attcttccta
9181 ctgctctgcc aaggtacatt gcatttcaga aactggccac acctctgcat gctgcccaag
9241 cttttgagca tcttcaggac agacatcaga catggtttct gtctttgagg gattcactgt
9301 gtcatgggtt tgagttcttc cactgtggca ctgtcactct ttggctccat ttccccaact
9361 gtgagctctc accccagaac tttctatcca aggaggatca agggactgga agaggcctca
9421 agggccaaga accaagaacc ttggctctta ctccttccat caacttccct aacccagaga
9481 atcttctagg gctccagagg ggcctaacga tttttttttt tttttttttt tttgagtctc
9541 gctctgtcgc caggctggag tgcagtgcag tgcgatctcg gctcactgca acctccagct
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9661 ccaccatgcc cgactaattt ttgtattttt agtagagacg gtgtttcacc atatttccca
9721 ggctggtctc aaactcctga cctcatgatc cgcctgcctc ggcctcccaa agtgctggga
9781 ttacaggtgt gagccactgc gcccagtcaa gcctaacaaa tattagcaag ttcagctcca
9841 gcccataggt gggaagcaag agggattgcg tgtgtaagcc agagtcagtt aggggaagac
9901 agaggaagga gaaagggcag acgggaaagg aggtgggagc aggctctgag ttggcccccg
9961 gagctcagaa gggaggcggg agtttttatt gagcagggga aatgggcggt atttaagaag
10021 ccaccgaagg gtcttagttc attggcagga tcaaaggcca tgaaagggcc aggcgtggtg
10081 gctcatgcct ctttccgagc cttactgcga ccacacgtgg ggcaggatct caccatctga
10141 cagaggagaa gaaacataca cacagaggtg aaatgagtgc agcatacagg agggccagcg
10201 gtgggggtaa atagcaacaa tgttcagagg atgacagctt acttagagct acagagacga
10261 gggaaaagga gcaggaggag gaagtgccta agctgggtct tgaaaaactg cccctgtttg
10321 tacctatgga gatgcaggaa gtgaggaatt ggtgatggag gaaggtgaag tctttttggg
10381 tgagggaccg accagaccag aggccagagg aggagaattg cagccaagtt ccatgtcggg
10441 gaagccacac catgtagctg gagcagaggc tataggaagt agaagaggga gaccagctag
10501 ggagggagca gtgggcctgc tgagtgattg tgcagggaag ggttgcagct gaggcactgg
10561 ggacaagatg tccccctact gttggctgca ggctccacct ctgactccac attacattta
10621 ttttccccag taaaatgagg gagccctccc tcttgatgat aaatatagct actatttgga
10681 aacttatctg ccgcccctgg taaaggaggc agaataccca gtgcacccac ccctgaaatg
10741 ctcctgcaat gcctaggcct gtctgtgggc tgtggtccag cctagcaccc cctctcttgg
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10861 ccttggcagc cggtggctgg ctgtggacac agccctgcgc ttttgtttta gtcctaacgg
10921 atatgccccc tgcatcctcc attcttcaca gcacactcag tccccctcac cacacctgag
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11041 agcaagccat tgcacaccag cgaagggcag acagagcaca cagaaaattc cccagacttc
11101 tgctttgata ggaagtgtat tttcatgtaa tggaaatgat tgtaaaactg ccttcccctg
11161 caaaagccct caggaatatg ctgctggaaa tgtgcttgag aacagacttg caaatcattt
11221 ctctgaattg ggaagtcttg gttatcttag ccacttttac cgatcatgtg aaagccacat
11281 ctctcgcacc cactcccatc cctgggtctc atttttttct tttttctgtc gcccacgctg
11341 gagtgcagtg gcacaatcat agttcactgc aacctcaacc tcctgggttc aagcgatgct
11401 cccacctcag cctcccgagt agctaggact acaggcacgc accaccatgc tcagctaatt
11461 tttgtatttt tagtagagat ggggtttcac catattgccc aggctggtct tgaactcccg
11521 ggctcatgtg agctgcctgg ctcagcctcc caaagtgctg ggattatagg cgtaagccac
11581 tgtgcctggc cttttttttt tttttttaac tttttatata taaaaaaact ctcaaataca
11641 tacaagagtg gggagaacag tatcatggcc ctatgttgta ccatccaatt tcagctacca
11701 tcaattcatg gccaatcttg cttcatttgc atcccatcct acttcctcac cccaaattat
11761 tttgaagaag atcccaaacc ccataccatt ccatctgtaa atattcagta cacagttata
11821 aaagataaga gctcaaataa ataccacata ctttgtcatt ttaaagaaat taataacaat
11881 tccttagtac tataaactaa tcaggcagtc atcaaattcc taattgtctc atcaatgtca
11941 taattttttt ccaatttatt aaaagcttca ttttaatgtg ttttgtaaat caggtattta
12001 atcatttatc cactcgttct gttgaagggc agccatgtgc cacgcactgg gggatggtgg
12061 ggaatgagac agatgtggtt cctgtcctca aagggggaag atgaccactg cacccatcat
12121 catgaggagc tttatggaag ggaggcacag gtgcccaggc agctcatggt gaggaaaccc
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12421 tggctcacgc ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggggggat catttgaggg
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12541 aattagccgg gcgtggtggt gcacgcctat aatcccagct actcgggagg ctgaggcagg
12601 agaatcgctt gaacccagga ggcagaggct gcagtgagcc gagattgtgc cactgcactc
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12841 tggtgtcaca ctcttagcag gagaatggga tgctaagatc ttgttttgga gagaaggctc
12901 tagaggtgag gactgcgggc agggacactg gggaggaagc ccggggcagg cggagggctg
12961 agtgcctcag caggcgccat gagagaggaa ggagcggcgc tgggatcagg ggagtgagtg
13021 acagggcagg gcaagagtca attgtggtcc tggggaccac cgcggaccca gggatttggg
13081 gtacagggcc ttagttgatt ctcatctaga caggtgccag ttgctgacac cctgaattct
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13201 ttgagggcca ggccccttgg ctgctttccc agcagcagca tggagcctgg cacagaacag
13261 acctggcata gaagtgggag caaggaacac cgcctgtggg tgcaggagca gtgatcagtt
13321 agcaacaggg gcccccctgc agccagccat ccaggcagca ccagacagtg atccatttct
13381 ctcggtgaca gttctagaaa aggctccgga gacagggact atcatgtgat catttttacc
13441 ctagaccgct tgaccgcttt ctgtctgaac tgatccacct gctagacgct gcctcaacag
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14101 gtacaatttg tggataataa agggttagag ttccatgggg cctccattta gctgagaaat
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14461 ctctgaccat agtggaattc agctaaaaat caataataag aagattatct ttgaaagttc
14521 caaatatttg gaaattaatg cctttcttaa cctatggtca aagaaggaag taaaagagaa
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14701 aaagatacca aaagaaaagc aaattaaacc caaatcttga aaacattatg ttaaataaaa
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14941 tgacctactg ctcctaggcc acaaacgtgt acagaacgta actgtattca atgctgtagg
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15241 agtctccttc cagggtgatg aaaatattct ggaattaggt agtggtgatg ggtgtacaac
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15361 gtgaattata tttcaataaa taaaaatcaa acacccccca ccaaattaaa cccaaggaca
15421 gtataaaagg aaggaaatag aaaatagaca acagagaaat ttaacaaagc caaaagttgg
15481 ttcttcaaaa aaaattaata aaatagataa accctagcaa gacttatcaa aaataaaaag
15541 caagaaaaca caaattacca atatcaggaa taaaagaggg aatatcatta catttaaagg
15601 aaaatatggg aatattacca ataacttacc tcaataaatt ctacaactca gatgaaatga
15661 ataaatcttt tgaaaaacaa cttaccaaaa ctgacagaaa aagaaatgga aaatccaaag
15721 agcctccata tctattaaag aaattgaatt tgtaataaca atgatgatga tgacaataaa
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16261 ttacacaaaa agaaaattac agcccaatat ctctcatgaa cacagatgta aaaatcctta
16321 acaaaatatt agccaactga atagcaatat atgaaaagaa taacacatca tgacaagtga
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16441 taacacagta aaggaaaaaa ttcatgatta tatcaataga tgcagaaaat gcatttgaca
16501 aaattcaaca cccattcatg ataataacta tcagcaaact accaataaaa ggagcttcct
16561 caatctgata aaaatcatcc agctaacatt atacttaatt cagaaatatt gaacattaag
16621 atcatgagtc aggcaaagtt ttctactctc accacttctg ttcaacactg tgctagaatt
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16741 aactatcttt attcacagaa aacctgattg gttatgtaga aaatcctaag gaatctatta
16801 aaaagctact acaattaatg aatgaattta gcaagttttc aggatatatg attaatacac
16861 aagaaaataa attttaccaa agacaggaaa gacttccacc ctaaaaacaa aacaacacaa
16921 aatgctgaga gaaataaaaa aaaaaaaaaa ccaaacatgt agaaaataga ttatgtttat
16981 ggactgaaga ttcataattg ttaagatgac aattctccac aaaatgatct atagactgaa
17041 tgcaatccta ataaaaatca caacaaacta ttttgtagaa attgaaaact actttaaaat
17101 ttatgtggac atgcaaatga tctagaatag ctaaagcagc cttgaaaatg gagaagagaa
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18301 agaatatata aagaatccct ataagtcaat aataataaga caaattatga aattttttat
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18901 cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc attgcgcccg gccagcaatt tcttataaag
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19021 aaaattatat tttcagaaaa agactcacat gaatgtttac agcaactttg ctcatatagc
19081 ccaaccctag aagcacccaa aagtttatca tcaacagaga aatggaccaa gaagttgtgg
19141 tataggcatg caacgggcta ttactctaca ataaaaatca atacattact tatatatgca
19201 acaacatgga tgaatcacaa aaacattacc ttgaccaaaa gaagccagac acacaaaaag
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19381 catgtggaac aaatggaaat gttctatgtc ttgattgtgt ggcggtatac agggaaatgc
19441 atttattgaa actcattgaa ttttacactt aagatccatg aatgtaagtt tcacctagtt
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19681 ctgggcgcag tggcccacgc ctataatcct agcattttgg gaggccaagg caggaggatc
19741 acttaaagtc aggaatttga gaacagcttg gccacatgct ggtgaaaccc tgtctctcta
19801 aaaatacaaa aaaagttagc caggcatggt ggcacacgcc tgtaattcca gctacttagg
19861 aggctaatgc aggagagtca cttgaaccca ggaggtggag gttgcagtga gcggagatta
19921 cgccactgca ctccagcctg ggtgacagat caagactccg tctcaaaaaa ataaattcaa
19981 aacaaaatag aatgaaggag aaacaagact atttagtaga ctgagaatag ctgtttctta
20041 ttgagggata aactgcacca aatgctattg taagcattat tatttccttc attttaaggg
20101 tgaggaaaca agggcaaaga gaagttaatt agcttcatcc agggcacgca aactaggaag
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20221 cccctcgtgc ttgtaaagga cttgatgctt tacttagact ttcccacaac agtttcttgt
20281 catcctcgtg atggtcccag gacacaggct ggtccaggat aatgaccccc ggctaacaga
20341 tggtgagtct gagaccccaa ggggttggat ggccagctcc caggcctcca gaccatgggc
20401 cgttgtgccg ggccgcacac ctgagtgggc ctggcttttt cctgcacgca ggggtgcttg
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20521 aagtggggag agagaaaata cagcaggacc atcactcaga gagtcgctgt agaggaagag
20581 agggagagga gacgccagga catgggagct ttgtgggagg gaatgggact atttgctgag
20641 ctttgtacag cccagcccag gcagtgcata caacaaggct ttgctgattt taaataacac
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20941 tgctccctga gggcagacca ttcttgcttt tcccttcacc atcgggactc ccctgtcctg
21001 tgtccagctc cttggaggct ctactctctg ctctacgctt tcaaacattt ccttacactg
21061 ttctctctgc ctggatttcc ctccttctcc ttgcttccca gtctctctga atatccagat
21121 ttcttctggt cttctagcgt caatgcgtgt gcctctgcaa tgcctcctta atccactaca
21181 ttgagagtca ttgctccttt tcctgtgttc tcactttatt tacacttttt gcatgccaat
21241 gacaaaattc tgccttgtat catcggcaga attttccatg tctgatatat ctccctctgg
21301 attgtaatac gctcttaaag gcatcgttca gattcgaatg atcttagtac aactcccctc
21361 tgtgaaggcc aaatggcaca caagccagga gctagaaagc cctggttgcc tgtggaaatg
21421 aatgaacaca catgggctgg cagccgtgtc cctgcacacc tgccttttct cagaggtgtg
21481 gccctagcag ggtaagctgt ctggaagagg gagctatttt gtgcagatgg aacattttgt
21541 ccccttaaat catgtcccat gaaaggccag catggcatcc tgcttctgaa acaagcactg
21601 agctcgtctc catttggaga agatctgtcg tgtgggtatt tttaaatggt gaaaggagaa
21661 atgggtatat ctgataccat ggcacttgtt acactttaag cacagactct gttattcata
21721 ctccatctat tgactcaggg aggagtttat ttcaaaccaa acagctcagc tatcccagga
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21901 ccattttccc tgtggcaaga aaggtgattg gatattggga tttgtaatgg ttttatctga
21961 aagccattta aaatgaagct ggaatgtcaa caagactgac gctgaatgga gtagatgtga
22021 agtggaaatg aacttgaaac aagagatggg gttagtcatc cccctgatca cttggaacag
22081 atgatggagg tcccctgcct ctgctccagt gaacagaaca gaaccacttg aatactgcca
22141 gccactgttt gtacataccc tcctgaaacg gctcttccaa aatgctgaag gacattttgt
22201 tttcttaata atttggcctt tccactgttt ctgtatgatt gatgtgtttc agcaaacctt
22261 ttttaaaaaa gaatatctac aggtaaattt agctcatcat gtttgagaat attcaccatc
22321 tctaaatccc cagggcctaa atcaatgagg ttttagcaca ttttgaaaca gaaccctgat
22381 gtataaattc tgcaatggct gatttcacgt attttacttc ctctctaaca aagctatgga
22441 aaaatgcaca agcaggggag ggtttgatcc tcggtgtttc ctgcagatgt gaatctgaca
22501 ccaccttgga gcagggcccc tccccacctt ctcccaatcc tccgctgggt tgctgcattt
22561 ttcactccaa gagaccccgg aggacagcta tatccgaggc ttattaaaat cttctaggat
22621 gcaaaggcct ttggttattc agagcagcag gtctttaggg gaagccccca tacacaaaca
22681 tgctcagctg attctcaatt tatattgtgt gttacctgcg gggaaaatta aaagctcaaa
22741 cctcaggcac tttccctctc ctcccttgat tgcccggggg cttgttgttg agatatttct
22801 tgttgatttt tttgtttttt atgtctctgg ctggtgctaa acattctttc tttcccatca
22861 tgtttacttc acatctcttt gccgtataga tagcttctgc tttatggttt tttcctcctt
22921 atctcagatg cagccagccc ttccccacct gcccccgccc caaaacacac acacgaacac
22981 acaccctttc agactgcatc cacactctct gtttcagtgg atctgacatc aacgaccccg
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23101 taaaagttgc taggaccctg gagagctctt actaaacaga tgaggccacc actgacagag
23161 gagagaggtc agttcccgga gggaacgagc ctgctttgct gagccccctt ccttgcccag
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23281 cctgacgccg ctctagcccg ggctcccagg ttttctgtag ggagaggagc acagtccgct
23341 ccacccatgc catgggcttc atcagtgaca acccaaactc acccccaaat aggaatggct
23401 tcaacctgga gacagccctt caatgaaatg gtttatgctg gtggagattt aaaggtattc
23461 gtctttcggc tgggcgcggt gactcacacc tataatccca gcactttggg aggccgaggt
23521 gggagatcac ttgaggccag gaattcgaga ccagcctgac caacatgcga aaccccatct
23581 ctactaaaag taaaaaaatt agctaggcac agtggcgcat gcctgtaatc ccaactactt
23641 gggaggctga ggcacgagaa tcatttgaac cccggaggca gagtttgcag tgagccaaga
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23761 agggtgtttg tctttcaatt gcaaaaatca agcatggtca ctgaaaaaaa attcaaattc
23821 acatttcatt ttgttttgtt ttgttttgtt tgtctttcag ccaggtgcag tggctcacat
23881 caaagtatgc tgctttcaat atcttctcac tctccctccc cagggataac cactttcttt
23941 tttattttat ttatttaact tttttgagat ggagtttcac tagttgccca ggctggagtg
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24061 ctcggcctct tgagtagctg ggattacagg catgtgccac cacacccagc tatttttgta
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24181 ggtgatccgc ccgcctcggc ctcccaaatt gctgggatta caggcgtgag ccactgcgcc
24241 caggggggta accactttca gtggtttgag atgtttgtct cttcatagaa gaaatatatg
24301 catatagttt gggttttggt atttttttta attaatggag ttctaatata catgctgcct
24361 tttttccctt accatggaat tgacacagga taataaatta attctaagca acaaattttt
24421 ctttaaccca tcctgtctct aggtttctcc tcacagaaat tacaacccct tctcttgtgg
24481 ttccatccca tccctaaaac agtatttatc ctcccttctc tgtaccatta ctgtttcttg
24541 tgcgaaattg taccttggag tatgtactga atggtgttgt actggaggcc tggcgcggtg
24601 actcatgcct gtaatcccag cactttggga gaccaaggtg ggcgggtcat ttgaggtcaa
24661 gagttccaga cgagcctggc caacatggtg aaaccccgtc tctactaaaa atacaaaaat
24721 tagctgggca tggtggcggc gcctgtaatc ccagttactc aggaggctga ggcaggagaa
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24961 gtgcctttgt cattggtcca tcctctatcc cgaggccccg ggacatggcc tagaacatca
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25081 agccccctcg acctgccctc gattctctcc tgacttattt ctccccacat cttgggccag
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25861 tctgacccca tgctcatcgt ctggacagct ctgaccctag aatttatttc ctctttcccc
25921 acagggcaat ccttctactc tcgggtcctg gagaactgtg aggatgtggc tgactttgat
25981 gaggtaggag gcccaagact cccccctccc tcagccctga gcccagaggg gaacagccac
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26221 gaacagcagc ctcgcccacc tcgacggccc tgctgggtct gggcctgtta ttccctgtgg
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26461 ccccacctga gtgagggcgc catctccaga ccttgagggg aagcataggg aacagaagac
26521 agtctggatt ttcagaaaca gctctggggg ttccatgaga aaagacgtga gctgctggtc
26581 tattgacaac gatttttctc aatcctcact ccagctgggc tgttgtcaca attttatcag
26641 caaaggagca ggcgacacca tcccacaggg gtgcccagga gcagtgagag gacttacaac
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26821 gtgtttgctg cttccagaat ctatattccc ctctggctgc tgtaggttct ccagggatga
26881 ctttggagtg agggccagca gtcatccgtc accatcttag cacaaactgg aagccatgta
26941 gtgaccctca aatagtgtac cccctctctc ctggggttgg ctctcccgct tggctctgtg
27001 ggggctggga agggcctcat agcagactgt gcctcttgag gttggctgct ggcgttcggc
27061 tgagcagcca ccaggctgac acttggcacc agctgtctcc ccctcctcca gaaaccaggc
27121 cacacgatgt ggctgtgtcc atcgacccag agctggagac acagggagca aaacctcgct
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27301 gtgaatcact catttaaagt gaatcactag agctaaggaa gtttctgtcc ttaccttctc
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27421 gttggtgatg ggtgtgaagg tctctgtgaa atgatgaaca aaatgaaggg ttatggtgag
27481 agtggaatca tggctgccca ctgagacagc tgtcatagat gcttcaggct tgccccatta
27541 cacacccggc ctgctccctc ccctccccat ttcctcagtc agggcactgg gctggctggg
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27721 cccaggcgtt cagccagggg gcaacctgat gccccttcca agggcactgc cacccttttc
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27901 gccctgaaca aggggccaca ttccgagcat ctagtgcatg ccaggccggg cttgagatat
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28321 gcttcccgag ccatgcccct tccactcaat ctccgaaatc atccacagac gaaattaggc
28381 tcagatggta actacccttc cccaggtgac agagctggaa gcggccaagc cagggttctg
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34201 ccgagttcct tgtttataga gcacagaagc cattacccac ctctccggcc attggaaaga
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34321 aaatggcagc gattattact attattattt attactggac tattgagcag tctgaatttg
34381 gtagggtata aaaatggaac taaaaaataa aaagtcactg ccttctacca gatctgtcaa
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34741 tgctgtactc tatgggtctc ctgccagtcc actgccctgc agatgccact ggggatttgc
34801 atgccatgct gcccctcttg caggtatcta atcaccatga gctgtttccc caagaagtac
34861 cacaaaaaca ctacgcctag gacagaattc ttcccacctt tcccttgccc agtcttcttt
34921 cccatcccag gaaggtgggc tgggtgatgg ttggaggtaa cagggccttt gaggaagccc
34981 taggaagatg tctggctctg cccattggca gctttttaca gaatggggca ctgggccact
35041 ttagcctctg ttttgagcca ttgttgccac ttctagggca ccaggaaaaa tcccaatcaa
35101 attcctactc atcattaaca ttgagttagg gaggaagcaa cgaagaagtg gtaagggtga
35161 atctagaaac aatgagttgg ggacaggctg tgggcctgac cccaataaca ctaatcagct
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35281 gtctggggca gagcctgtgc cagtcagggt gattctgatg agagagagct ggaagctcac
35341 agctccattc agcacccacc aaaaaccagg ctcacaccca cattccttgc tgtctccctg
35401 ggacccgacc accaccctgg ttgcaccacc ctctcccaac ccccctcagg agctgggagg
35461 ccatggaagc agcgctgtgt agggagtcaa aagtcctggt aggtccaggc tcttcaccta
35521 ccacatgacc ttgggcaggt cctccaacat ctctgagcac catctttgaa agaggagtgg
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35641 ctttgtccct ggggagcact gggcccaagt gaggggccac tctgactgtt ggagatcccc
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35761 ttgtccctct ctccccagac atttcggtgg ccggtggcca gcagcatcga cagaaatgag
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35881 ggggcaggag gggctgggcc tggacgggct gggagcctgc tcttctcctt gggctaccct
35941 ctgtttgggg cttaaaaagg ggacctacac tcccaacctg ccctggattg atcttcaaag
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36061 atcccccagt tctcccagct gctgtcagcc aagaacactc caccctccta tcacctctgc
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36361 gttacataac ctctctgatt tcaatgtgct catgtgtgaa aaggacaagt atttacctca
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36481 ctaagcgtcg attgtgtatc aggtactgaa ttaggtgatg cagagggcgg ggtgcctacc
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37261 tgatttatcc acccttcctt tctttcatcc atccttccat cctttcatcc atccattcat
37321 caatccatcc ctccatccat ttatcaattc atttatccac ccatttatcc atctatccat
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37501 attcatccac cacttaccct ttcatccttt ccattcatcc ttccatccac tcatccatcc
37561 attcatccat ccttccacct tttttctttt cctttttttt tttttttttt ttgagacaga
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48781 cctcctcgac tgtctccatt cagaaaagag gttggcaggg ctggtccaga aaccagaagc
48841 cgggctctaa gaaagagctt ccagagaaca agatcggaag ccacacaagg gccatcagtc
48901 acagggaaag gaatgctgac cccaaatcag gagagctaag gcccattaag tcccatcttg
48961 actgtgccac tcattggctg agtgacactg ggcatgtcac cagcccctgt aggtcagtga
49021 caggaatggg ttcagcaagt tacatctggc tcccctccaa ctctgaggtc ctaagggacc
49081 catggatgct ccggacctgt gggtcacatc catgggaaac aacatcctgg gagcccttag
49141 cagccacgaa ggcaacctcc ctggggtggc gtagcaacac agagccagtt tctcactcag
49201 tcctaagaga gtgggccagg gtgctgatgg gggctctgga gagcttagag tcccagagag
49261 ccctaggcac caggaatctg gagataagag ggctcccccg acccttcctc acagcctggt
49321 ggcttcccca cctctcccca tcttcgtgtg gcccctccca gggtagcagc aagaagcggg
49381 agcaaaagga ggggcttcac cccggactgg gaattgggag agggtgacag ccgaagccag
49441 gcacccccac cctgcattgc aggggcagtg tgcaggagca cagtttccct gctgccactg
49501 gggctgccag cccaggtttg agagcacatt ggggacaggc atcgctgcta caccttctcc
49561 cgccaggcct agccatgcag ccagcaggcc tggttgtgga aaagaggggt tgagaaaaat
49621 tctagagatg ggccatttgc tggtgaggag aaggtggagc gggttcaaga acttggggtt
49681 ttcctgtagc ttaatcctgg ctgcccatat ggggccattg agttctgggt caaggagtgc
49741 tgaggtgagg agggggacct ggaagctggc cccgcagccc tagatgttgc atctcaccct
49801 tgtcacatag tgtgggttct gggaggaagc cagagagctc tccagaaggg acttggccaa
49861 ccttttatca ggaaaacacc tactccttaa agaggacaac accggggaag gggtgtcagt
49921 gcctcacctc tgaccccgtt aggagcccag gcaggcttcc cctgcatctg ctccctgccc
49981 tccatcctct cctgggaagg ccaatcccct tatagatcag ggtattcaat aaccacagtt
50041 ccctcttgtt cctgctttag ccacaatgag caagaggaaa atcccgttgc tggcaagcag
50101 cagtgtctca ccggccatct tgaccgttag ggtccggcgt ggggatcagc cgctccctgg
50161 ctgatggggt gaaatgaagg cctgctgggg gctgcgggga ggtagactga gtgggcagga
50221 aacagcctca gcccagacag gccccgggca gcccaggctg gaatcttcca cggatggagg
50281 ggaggctgat gccaggagat cctctgggca ctcctcacct ctccctccag ggcctgggtc
50341 caccccccag ccctgccctg cctggcctgc ttctctggga cttcacccac attcatcctg
50401 tcctcactct gggggtcaga tggttctaag caggggcagt gtggacctca ggcctcagct
50461 gctgtgacac tcactcctaa gaccctaaga atctgccatg aagttacccc gttcctcctc
50521 agggaatcag tatgggggct ctgcctgaat gaccaccaac cccaccgccc actgactctc
50581 tgccccaacg attccacctc ccctaggccc tggtcagccg catgccctct gagccactct
50641 gcccacttct ctagttcctg ccacgaagcc ctgatttctg ccggcttttt gcacaatgcc
50701 cccggtaatg tgccaggaag ctgtgctgtg tgacagagca caggctccac tcacagctct
50761 gctattggga acccccctcc ccatttgtga gatggggctc aaggatgcct cacagaagtg
50821 ccaggattga gtgaggtgca cctgcgagtc atccacccct gtgcctggca tgtggcaggt
50881 gctcagccag tgttcacttc cttcctcttc actgactcca tgttaccctg atgtcaactt
50941 ctaccccgag cagcacctga ccctcttgtt caggtgctgt ccaagcacct tctcagctct
51001 tgctccccac cctataccaa gggctctgca gaagctgccc acacaggagc cttactggcc
51061 caggggcagg tatagggagc tcatttactc aaagttcccc tcacctcccc aggctctcag
51121 tgttgcagag atgtaatgaa tccctaacct catgggcgct ccactctcag cagcacaaaa
51181 tcagtgttcc agacccttgc atggcagcgt atgcctgccc tagtctctgg agagaaagtg
51241 acttcggccc tgaccacact cacatgcaca cacatgtgta cacaagtgcc catgtgtttg
51301 cacacactca catgcactgc atgacaccag ggaggactct ggattctggg ctctgctgtt
51361 gatgctgtct ttaggagtca catcttagag aggacaaaga aagaaatccc agctttagtc
51421 ttgcagctaa actgtagaga cctgagcctt tcctcctgag tcccagtatt ctgcgactat
51481 ctcctcttct cattttctcc acctggcctg gctctcctgc cctccacgac ccccacctcc
51541 ttctgctgcc caaaccctct tctgctggtc tcctctctgc tgggtctcat ctgggaggag
51601 tttggggcag gagccacttt tctcattctc cttattgatc attcttccac tccagtggag
51661 gcctgcagaa gccaggtaac ttcctcctat gctggggcca gagggcagtg gggcacgtgt
51721 gcatggtggg gctctgagac agaggggcag agagtgggca tgcagaagtg tgtgcatgtg
51781 gggccagtac atgcagcctt accccaagag tgtttttaaa tcggtttcca cagcccctag
51841 agagctagaa aatcctctgc tgccttcctt ctccaggctg agccccagag ttgcagcagc
51901 tcccaaagct gctcagatga gccggggcag ccgggcgcac tgggattttg tgcttgagac
51961 acattcctcc tcctatgctg tgagctcttc tccgcttagt agtctcagct gatgtgggca
52021 gccgaggcct ggctgatgtt aacacctttg aattacagac tgacctgctt gcccaacgta
52081 aaggttagct ggccagcgct ggactgcagc tgtgctgtgt ctaggccttc aggtcttgag
52141 ccatcaggat atgcagtcaa gtctacctgg gcaaggcctg tgccagaaca gggtgtgagg
52201 agaggaataa tttgctaatt gttattcact ttcctgtctt catcctcatt gccacagcac
52261 tgggaaagca ttgagagaac attccagaaa agttttctgg aagcctccct aaagtgagat
52321 aggggggccg tttttccctg ctctgagccc tggagtggta gctcacttac cgccccacct
52381 acacccctag aactgccccc aaccacccgt gtgcactcca tagcaggacc cccagccctg
52441 cctcaccctc acagagcagg cttagcccac tgttccccta gaggccccca gagcctggga
52501 gctcccaccc cattggaggg gagcagggga gcaggggagc cggtgggcag aggagcaggg
52561 tggcccaggc cgggagggtg gccaggctca tctaaccctg tgttccctga ggaagctgcg
52621 acccacattg tggaatcatc agatcttagc ctggtagggg cgatgagctg aggccctgag
52681 gtatcagagc ttggggttgg aatagtggcc acccaggccc agcactgtgg gcccctccca
52741 tctcccccaa ggcagaaccc agggccatgg gacccctttt ctgcagacct aggcttgcta
52801 ccgtgcgaag ctgtggggtg agaggtctgt gggacaagga ggcccccggg gagcgtgcag
52861 gcccgtgggg ccggggctga ggccagtgtc tctggtccac agcccctcac acgtgtcccc
52921 ttgtctcctc atttcttccc cctactcagc aaaggcagag agaagaccaa gggaggcaga
52981 gatgacgagc acaagtaggt gtcccaggcg agggcagacg caacagcgtc tctggggaga
53041 cagaggcctc ctccccacag gctgtggagg gcgggatggg ctcggctgag agggctcagg
53101 agtgggctgt cgtggtagag ctggcacggg tcatggaggc ccagggaggc cttttcacct
53161 ggccacgggg gtgagggatg aggaggggtt agggtcgcgg gggaggtggc cagaccttct
53221 ggtttccact ctgggctctc gggggtgacc atcctcctct ccgtgtcttg ttcctcctcc
53281 actgttcagc ccccatcctg tggccttcgg gcttccctgg gagggagggg acagctaaag
53341 gctaagggga gaggggcatg aggacctcag ggatccctct cccaacaggg gcgaggtagg
53401 gccaggcagc tggaggcata aggaggagga actctgggta ccctttgcag ctgcaggtcg
53461 tgggtggagt tggagacccc cagaaagctt aggagaggcc accatttggg cggccctctc
53521 tatcttcatc tccccaaaag gcttcctgga aaaatgaggt cagggtgctg tctggagagg
53581 acaggagaag ggtcctgcag gtgggagggg ctggtcacaa gggtctggaa agattcgaag
53641 gctgggagtt gtgaatgggt cttgtaggca cccctagaag cacactgaca tctggaggac
53701 tctagcatta cgggatctca taagggcagt ggtagccaag gtggaccata ctggaggagg
53761 cctctggtta acacctgctc ttacagatga caaatctgtc tcagaacagg ggcagagctg
53821 gaaccagaag acagggaagc tgacttctga cccagagctc accatagacc caggaaattt
53881 agagaacttg actgtatcta aatttaatct aattctccaa acataccaat gagagctgaa
53941 aagccaggag tgtggtcttt tttatcttcc agataagcaa cctgagcccc agagatctta
54001 agagatttgc tcaaaactgt ggcctcaata tattaagaat tagttcatct gaagatatca
54061 tggaaatatc aggattgtgt gttgaggggt ctgaactgat caacactggt gtgggcttgg
54121 gatatccact ggcattaaga tcctggggaa ctcacagcct cattcattgc ttcaaaaaaa
54181 ggtatgagtt ctaactcgca tttgttacgc acaagcaaaa gcaatgatga tgcagtgtta
54241 actctgtagt gatggaggaa atggcgctgt gtaggaagag ctccagccca gagacctgaa
54301 ggatggagga gtttgccagg ttcccagtaa gggaagacac gtaggcagag catgtgtcaa
54361 ggctcagagc cagggaactg aatccagggt gggtggcgat gatggggaat gctgagctgg
54421 ggagtcctct tagggagtcc tcaagggttc aggtttctcc atagatgctt agatgtaaag
54481 ggcatatgaa tgagatacaa gcagcctgtc catccccagc ttctctgcct gagatcagcg
54541 atgctctaag gcccttcttg atgcccagct tcccagtctg tcccaggcca gacccacagg
54601 gacacagact ggcctgatcc ctttgactgg ctacagttgg agtaagaggt acctcacagt
54661 gccagcacat agtaggtcca ccaaaatact ggtttcctag cacttctctg tcctaatttc
54721 ttaccatctc taattagcac atgagataaa gtaaactggc atatagtatt gttattatta
54781 ttatgtgtag agcaatagga ctattgaaag aataggaaaa tgagatttct aagaagagat
54841 tgaacaaatt taaactcttt agcctggagg agagaaaact gtggagacag atttcaatct
54901 ctgaaatgtt aatgtgtggc aaagctggtt ggtatctatc tccactgaga agagataaat
54961 ggaaataaat ttaagttgaa gttaagttga agtagagaaa caagattcaa cccacgaaag
55021 aactcatagt gtgtgacatt ctgggatagg ctggtttggg gagatgagaa aacacccatc
55081 atcttccatg atgctgcttg cttgagcctt gcaaagggct gggccgccag caagaactga
55141 agagccagct tccctgacaa tcctggggtc aggacaagtg tgtgtgggtc ccccaagcct
55201 tctggtacaa cgtgggcaca tgtgcaaacg ggccagtttg gagacagggt ggttcttgta
55261 taaagggtca gcctatcctg cccacctatg gaaagctatt caaaaactaa ctgacattca
55321 acacactttc aaagacacct gtaaagacca aaattatgaa attccctgtg ccttggggca
55381 tggaaaattt ttaaaataaa cccatttagg ggcgcttgga taacatgctc cgaggttttg
55441 aaaattgggc tgtttgagca atgcaaagaa ggaccacaga ccctatttct catagacagg
55501 agtctttatc ctgattgatt acctgaggcc tgagctaatg agcctagtag ttccagttga
55561 agccagtcat ggggcagaag ccctgggcag tgaatggact cgacctgcag ctcatttatg
55621 gtcaggtctc tattagcttt cagaataatc cagagacctg aattaatgaa acactcgggt
55681 cactaaattt agtttggtga atgttcccaa gtcattatga atactaagct ctacctagga
55741 ccctgtgtgc accacacagc aacacgcttc taaatctggg ccataaaatg agcggagaaa
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55861 aaataccagt ctagattgta ggtgcatttc attctgacca tggtgaatgt agccacagga
55921 aactcaaacg gattctaaat cctcagaggg tcctgggata ctggcctccc cttggctctc
55981 acttctcaag ctttaatacg cccaagaata aggagccatt tgattgtaaa gtgagttttc
56041 actgagttga ttattggctt gttttctttg tctgtttctc accatatcct gtttttggta
56101 attgtagaac tcaactagac caaatgcaga attttacttt gaaaacaaaa aaaggccagg
56161 acaacggaca cctcaacagc aaattacatt ttttgaaatc taagtctttc agacaaatag
56221 ataatcttca aaattccctg attaagttga catttatttc aaaactctcc tttacagttt
56281 gccaagagaa gtaggcatac tgctttctgg gaactggtgc tgcaatcagg cagaaaggct
56341 ttttctatag tgaacttctg atgtgttact gatcagaaaa ttacaaaggc tagtggcagt
56401 gatgacatca tgctgtactg atcacaattc agattcattg aagagcaagt ctaggagaat
56461 cagaggtaca gagcctgtag taagaattct ggaaattaca tccttcacta cacatttctg
56521 catttttaat aaagggacaa agacaatatc cttttgagat attcccaggc acacaggagt
56581 gctaccagta ctaccacttc agacagctaa aactatgcag ggttggaagg gagagatttc
56641 tcctttcaat tgcttcaagg tgtagtagag atagttggac aagtatagtt tttgtttgtg
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57121 gaccagcctc tgaaagccac tatttcttgc taccttgcac tccccccggg actcaggcag
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57241 taacctacca tctcagagca cttcccctct ggggaagtgg ggaaggggca ggggagaggg
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57421 gtcaaacgct gagccctgca ggagactcct gggtaattca ggagagacat agttgagcag
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57541 acaaaaacta cacttctgaa gctgggccta tggcaggggt caggacagcc agcacccctg
57601 tccttggggc cagcaggtgg ggcaaaatcc cacaggatgc ttcagggcaa gccagccagg
57661 gtggtccttt ccccaccatc acacgattat ttctggtggg ttcattgatc tgttcaatgt
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57901 agccctgggg ccttttagct aaaatcccaa atggtcagga atggatggga ttcttgccca
57961 cagaaaagtg cagtcctacg gcatcgaggc aaaggacctg agatgcagta aaaatattgc
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58081 cgcgattatt gtcccctctc tgagcctcag tctttttatt ggttgaatga ggagaagtat
58141 gtggccctca gaggattgcc aggaagatga aatgagcaga catctgcaga cattgcagac
58201 atctagaaag gcctttggcc ctatgtagtc tctttttggc ctgtatgtgt gtgtgtgtgt
58261 gtctgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtaact cacctccccc atcagaaggg aggaagcttt
58321 tgaaaataat tccaaaggca tcagctttga ttttagagcc tctttctttc cctttcttct
58381 cattgtcgta tttcagatgg tatgctactg aagagtgcag acacatcagc cttcttccat
58441 tcctttttag gaattcaaag aacatgctaa tgttccctaa attgtgagct gctgccacgt
58501 gaaaagggtg attctcaatt gctccctcac tgggatatga acgtgctttg tcctgcatat
58561 gaacagtaaa gaaaggtcct ggggttggga tagggccagg tttggggaat aagattggcc
58621 ccacaatcct gaggagaggg gcttgaggtt tctaggtcat ctgcctgagg acagaaaggt
58681 tttccccaac ctcctattgc ccagcataaa gaacaaggat ctggggtctt agaaaccata
58741 gtcaagcctc cacagggaga tgtgtgaccc aaaaagggtg gactctgctg taagcgagct
58801 ccaggttgga gcctacacct ggctccacct ggacctacag gatgatgggg ccatacccag
58861 gaggagggag aacgggaagt ggagagagtc aggtatccac tcatgcaata tggatggggt
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59221 cctatctccc cctttttcat ggggaccaag gagcatccca gaacacggag aggttggaga
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59341 catctcccat ctcctcatcg gcctctgccc ctgagtcctc tctggtccct gccccgccgt
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59581 ccacgttccc tgcttgctgg ggaccccatc cctctcctcc gtgtgtgaaa ggatggcaaa
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60721 ggaatccaca tgtctgcatc tcattagatg aatacacacc aatgcattag gttctgaatt
60781 ccatcagctg tttgatatgg ataagttact tcctaagcct tcgtttctgt acctgtgaca
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61321 ggctaggaga tggactggat cccgactcgg tgtctctagc ctcagtcaca gctctcacca
61381 ctaatgtctc caacaagcgg tgagtggacg ggagccctgc aaccccagct gcccccaccc
61441 tgtcaggcag gacctggctt gccatgattg gaatttgggt agggaagaat cagggctcat
61501 ggacggcttc ttcctaacct aaccttaccc ttttctgctt ttccttgggt gtttttctca
61561 cctctctccc tgcaaaagca gagcacagca gctgcaggcc tgttctcagg tccttgaata
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61681 gtctgtctct ctgttacttc tgcctttgat tagttctctg tgttgaggcc tctgaagaca
61741 actaatcctc actattcttg gcagtgcttg agtgtttaaa gaccatgatt ctgtccctct
61801 gcccactccc aggtctaacc actgccagtg tcctcctccc caacaagcag tccccatacc
61861 ccaggcctga tggtacattc tcttcctcag atctaagcca gacattaaga tggagccaag
61921 tgctgggcgg cccatggatt accaggtagg tgggcacctg gaggcctcat gtctttcaga
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62041 ccaggggtca tagagaacaa caagctgaat ataagttccc aaagtaagct tgttcctggg
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62161 ctgcctatgc taatcaaagc ccttccagta tttcatgttc agtattggac ttcataaagt
62221 gagaagcacc tagaaaaacc ataaagagac caagaactac aaaaaagtat tcaaacagtt
62281 aaaataaggg cctttgaaga aagttttcct ggcatgattt ttaaattgtt gttttgtatt
62341 atttgattgc tggaagtaat gacgattctg tttatctctg gatggtgaga ctgtgagtga
62401 tttttttctt ctttttgctt ctctgtattt tctgagatta acacaacttt tttatttgtg
62461 tgcttctaag accagagaca aaagactgag acaaagagag gttgacagct gtaagaatgt
62521 gaatgtggcc aacagtgcag gcaggacagg tgatgagcat gtctggtggc tgctgggaca
62581 ccatctctca ggaagggccc agggaccctc cattgctcca gaccctccct tggaggctaa
62641 caggactcag ctataaatca gaagactgct gggctttcct aggattgagt tagaatgctg
62701 gctgctcaga ggggacaggg cttgcaagag atctcacctg gctgccactg cacttctgtc
62761 ctggggatgt tcggtctggg tatcagcacc aggccccaga atcagagtga gccccatcta
62821 ccagggtaga gctttatctc tgatgcctag ttccagaccc caagcacact aacccttctt
62881 tacggacaac cccacctccc ctcactcagg tgatgatgga aaggataaga tggcactttt
62941 ctatgtaaaa ggtacatctg gccatgtttt ctccagaata tacttcatct cccttcatct
63001 ttgttttagt tagtttccat ctactcaggc aactgtcttc ccaggtgcct gaaaaacagc
63061 cccaggcaat gtcaaacgga cctgcccctg tggttttaaa taacttcaag ccattggatt
63121 ccttaggggt ttgagaatgc cggcccctca cctctgccaa aacccaaaca caaagtgtcc
63181 tgagacttcc gagggctttt ccaagggatt gggctcaggg ctttgtttct ctgtgtgctg
63241 agaactggag aattccaaag aacaacgacc ccaactcagg tatcatgtca ctggcctaag
63301 aggtaaggac acatcaaaaa tagagtcatt attgttcatg aaacttattt ttgaaggttt
63361 attctatgcc aggcactgtg ctaggagcta tatatgtatt tccattgaag ttaatgtaat
63421 tcttcaacca cccaaatata ggtgttactg catttatagg taagaaagtg aggccccagg
63481 aaggtcagga acttgtccca ggtcgttgcc actaagttag ccaaggttag agccagggtt
63541 caaggccagg ggtgtctggc catagccata agagcaattg acttctctat atcaagcctt
63601 ctagacagct gctcccttcg ggtccctggt tcatcttcat cttgctactt agtgcttgtt
63661 ttccaaacct tttcaaactg cctcctacca gagactttta ttaactggac cagacattgt
63721 cccctccaaa gactttttaa accgaactga acaaaacggt tgttgtattt aacctggtag
63781 catagtgttt cccgacaagt tcattcacaa ttaaccttgc aaacatttga gtgagagcta
63841 tgaggatgca aatgtgaaat tattttcact tccaatacat acagtgtata atgcaataaa
63901 agcaggccgg gtgcagtgac tcatgcctgt aatcccagca ctttcagagg ccgagatgag
63961 tggattgcaa gaccagcctg gccaacatgg tgaaaccccg tctctactaa aaatacaaaa
64021 attagccagg catggtggtg gcgcatacct gtaatcccag ctacttggga ggctgaggca
64081 ggagaatcac ttgaacccag aaagtggagg ttgtagtgag tcgagaccgc accactgcac
64141 tccaacctgg gcaacagagg gagaccttgt ctcaaaagaa aattaaaaat aaataaataa
64201 ataataaaaa gcaataaaac cagatacgac ttcactctct tggagacttt gggtttgatg
64261 agatataaag accgcaggaa ggacacctcg ttggtgagat gtggggagac ttagctgaac
64321 tcagatccag gaagggttgt gagggctcag gaccattcta aaggttatgg cactgaaaga
64381 agcctggagg taaaaggacc gcggcgtacc catgctcttt gtttcttcca tttagaatgc
64441 acgtcacgtg taaactcttt cctgattatt gccatctcca aggcaagaaa ccacagtcac
64501 ccccctgtga atgtgcagtt tccccaccag agtgagcaac gcttggcact tggcagagat
64561 gttcttggtg gatcaagggg tcttgagtct ctttattacc atctcttcct ggcaccaaga
64621 cttaatacat tgtcacccaa catctctcca gttttcacct ccatttcatg cccctgccac
64681 tgacctgagg tccccagcct caactgcatg gttgtaccta ctttctacct ggtctccctg
64741 ccctcatatt gcctcctcca ctccaaactc catgccacca ctggagcaaa cttctgaaaa
64801 tgcaaatctg gtcatgtcac atctctgcca cctggaaaag tggggagtgg gtaatggatg
64861 ttgcagaagg acagtactaa agggcgcacc aactctcatc tctggctccc agcagatgtt
64921 cctgaagctg gatcaggtcc ctgggaagca ggtcacaaag cattattact ctcgggtttt
64981 cccaggacag gggtatagat ttaccactca gcattattcc ttgtgatcgc tttcatgaag
65041 ccactgggga gtatgtccct tatcttgaaa ggagatggtg gaatagtcag ctggtcagtt
65101 ggtcccagct gtggctccgt ttgcctcttc atcttccacc ctggaaaaat tgagtcctct
65161 gctgatgatt ggagagaagg atggccaagc ccctccccca gaaccctgga gaatgaccag
65221 ccatttttta ttttttattt caagtgcatc atttcccctt cctagagccc caggaggggt
65281 gggaggcagc aggaatggca ttccccttcc cccaacacca tgcgcctggt ggtctttctc
65341 cagcgccctc agcttcctct cggggctgcc cttcaaccag caatgagcac cctctggagc
65401 ttctcttccc tccgttgctc cttcaagcct ctgcccacct tcccctccac cctccgcctc
65461 tactgccaga gcttctgccc aggttgtcac cttcactggc tctgctacat ggaggaaggg
65521 agaaacgtat gaggcctgaa aagggggaca gggagaagta gcctgtctta tggccatgcc
65581 tcgagatgga aaacataaaa accaaccact ctcttggcag tgggaagagg acttgctgct
65641 ggcttatctt cggtagatgc caaaactatg tctgtccgct tcccagtcct gagttataga
65701 aagccttttt tattgttggt gggggcatta gttgtggaaa aattcatggg gtttttaaaa
65761 atctttggca aaaaagggtt cgtggaagtt aaaactctac aaactattgt gcaaagaagg
65821 acttctagtg tccgtttgct ctcttcatag taaacttctc agagctaagt tagttagtcc
65881 tatttccttt ttagctccct gaaggagcag tgaatattga acttctgtga agctccagat
65941 tctaagcttt tacttccgtc cctttgtcac ttcacgttcc aaacggaaat gtttgcttcc
66001 tagttcaagt gtcacttcat ttgtaaatat cccctttcct ggcaatgttc tcattaacat
66061 tggaatttct atttccttaa catgattact tctgatgtgt agatttttaa tcaccctcag
66121 gttatttttc agactttgat ggacactgga tgatcatttt agtggttatt ctttttcatg
66181 gaaagggaag ataattctct caagtaaagt cgtatttaga agttgcatca aagcacaact
66241 aaaatatgaa atctccaaga tgacaggcat gaaaagcaac cttcggagtc gcattagaag
66301 aatgtgccgg gctcagtggc tcacgcctgt aattccagca ctttgggaag ccaaggcagg
66361 tggatcacga gggagactga gaccatcccg gccaacatgg tgaaacctcg tctctactaa
66421 aaatacaaaa attagccgtg cggtggcagg cgcctataat cccagctact cgggaggctg
66481 agtctggaga atagcttgaa cccgggaggt ggaggttgca gtgagcctag atcgtgccac
66541 tgcactccag ccggggcaac agagtgagac tctgtctcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
66601 aaaaaaaaag aagaatgtac agaggtccat gcttattcta gctggggaaa ggcttttctt
66661 gttaaaacac acgtttgaga gaggcaagtg aatcaatcat tctaagtatc atgcacaagc
66721 tccctacttg agagatcaac cgcttagctg aagggagatt ctgttggggt cactcacatt
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66841 tacaacctta caggtagctg gtgtctctgc ttgtaactga aaaacacaag gctatgtggt
66901 catttgccct cacacctggc aacatgtcag gtctggggtt caatcccaag ttcagcaacc
66961 cccagtacat gcctctgtct atcttaacat ggccaccctg acaggaactg acacctccaa
67021 atccaaatga gacctgatgg cttaaaatga gggttcggga aaagtagtag tgatgtcaaa
67081 aattactggt gctctggctc tctctctctc tgtctctctc tctgtcctta tatcttttta
67141 gcttaaaaag ccaataattg gctggtcaca gtggctcgtg cctgcattcc cagcactttg
67201 ggaggccaag gcaggcagat cacctgaggt caggagttca agaccagcct ggccaacatg
67261 gtaaaaccca atctctacta aaaaaaaaat acaaaaatta gccgggcggg gtggcatatg
67321 cttgtaatcc cagctacttg ggaggctggg gcagaagaat cgcttgaacc caggaggtgg
67381 aggctgcagt gagctgagat catgccactg cactccaggc ctgagtgaca gagagagact
67441 cagtgtgaaa aaaaaaaaaa agccattaat catttgtggt aagctccaca aggaagaatt
67501 tgttgcaatc ccacctgtgc ctggctccag caggtttcca ggaaacattt gttgcatgaa
67561 tgaacaactg aaatagggct tcccaggata taagtaagat tgcagagctg gacgccacat
67621 aaaggacaca gcagagtgca cacaacatac aatcagtagg ctgaaaaagg cggctcaggc
67681 aggcaccaaa gccgcactgg ccatacaaac aaagaaattc agcaaacaat gtggaaaggg
67741 gggggagcca aattccagaa atgcaaagac gtatcagagg cctgcaggct tacatgagaa
67801 ttcctggagc aggaaattaa atgcaagtta atgaagactt tgaaagcttt attcctgagt
67861 gcatgaaacc tgtgacatgg gtttggcagc tctttctgaa gcagagccat cgacgctggg
67921 gaagaacgca gggcacttgg catcacctag gagctttaaa aatacagatt ccagcctggg
67981 cacggtggct catgcctgta attccagcac tttgggaggc cgaggcagac agatcacttg
68041 aggccgggag tttgagaaca gcctggccaa catggcaaaa ccccatctgt ataaaaaaga
68101 caaaaattag cccggtgtgg tagtgcatgc ctgtaatccc agctactcag gaggctgagg
68161 cagaagaatc acttgaaccc aggaggcaga gggttgcagt gagccgagat catgccactg
68221 cactccagcc tgggcaacag agtaagactc catcaaaaaa ataaaaatac agatgcctga
68281 gctgcatgtc caggattgga ttggattggt ctggaggtgg cctgggcatc agtgttttta
68341 atgcctctcc ctcccttcgg cccagcaagt taagtctagt gaacactgac ttagaggtta
68401 gccaactcat actcctctat aaatgaagac acttgaggca tagaaggaga aagagccagg
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68701 gacgacaaga agtacacatc catgaaggag tccactaact gcccctatta caacgaggtc
68761 agtggccctg tggggaaagg agcctctgta aatatggcag gagggtggcc ccagccctcc
68821 ccaggagaaa taggagtggc tggaagtcaa ggagcacaca gggctaccag caggggtgat
68881 ccaccctgtt acaaccccca ggacactgac aaacagagcc acatcttctg aatcctctga
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69001 cctgggcaga ccccagcagt gcctgtgaaa gaaccccccc ccaccccact ccccaagagg
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69121 tggtggcact ggcaccatta gtaagcactt tctaccagcc aggcatgctc ctaaatgctt
69181 ctgaactgga ccatccaaag ttgtcactat caattccctt ttacacaagg ggacagtgag
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69301 ggggttctgc cctcttggct cggctccttc atggttgcct aaacttctgc gggcttctct
69361 ccagagcact ggccttgatt ttagggtgtg aaagagaaaa catttggtac ccactcctat
69421 tctttccagc catttgaggc cacatcaagg gtgagggacc tcagagacct tctactttaa
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70621 gcctagataa gcatctatgt ccccaagaca ggcatggaga caggtccctg tggccccggt
70681 ggttacttga tagcagtgaa gccacttctg ctaacttaag ggatctccct ccaccaggcc
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71041 ttcagtaaca ctcacccaaa ggaagacaca aacatccact gagcatctgc cgcacaccag
71101 acagtggcac gtggggcaac atggaggctg ccgagatgaa ggaggcacag tttccgccct
71161 gcgcaggtcc cctccttgtt tcagcctaga atctttctaa attccctatt tacttcctct
71221 aagactgact attcattctg ctcatctttg gacaatctta aatgtgtttc tgatcacatt
71281 tttgttcttt ttcacaaacc caaatagctc tgattttgtt tctgtttcct ctaaactagg
71341 gtttctcaaa ctcagcacta tggtatcttg gactggataa ttgtggtggg atcgtcctgt
71401 gctgtgtagg atgtgagcag catccctggc ctctacccag tagatgccaa tagcaactcc
71461 ccttagttac agctaccaag tttccagaca tgccaaatgt cccctgaaat cgccctcagt
71521 tgagaccacc attctaaact atcttactat gattccttcc agccccaaat cagcctttcc
71581 agccccaaag ctttgtttcc cttttcttct ctttctatgc cacattcctt ttcaatgaag
71641 gacatcctcc tcgtcgtggg aatgtattat ttctgactaa ttatctgagc tggtaggaac
71701 cttcctttgg ctccattaaa acaacagagg gaggtgggaa caatcaacat gacttaggta
71761 tctaagctat tacaaaagga aaatatgctc aggaaataac aggaatttga ttgcagacag
71821 ctcagagagt tcgggattct ggctctagct cagctagctc gctcccctgg ggctggcaca
71881 tctgcgggca cctggcctga tcaccctgcc tggccctgag cctgcctgtg tgcagggaag
71941 ctcaaaacct ttgcccttcc ggaacaagct ggccattcac aaaccagact aaggctcctt
72001 tcctgtgtgt cctgtgtgtg catctggccc cgccctgggc atcttgggag cgccaccatc
72061 cttcctcctg ctgaaaatcc acctctcccc tttgccttgg atccttctct ttctacagct
72121 caaagaacct ggcattgcac agcccaactc tgtctttgtt tttcttccag ccccttcttc
72181 cttgcctata aggtgttcta ctccagcata tgctaagtac aaccatgaag acccatgtgt
72241 gctcaaggac aggaactagg agtctgtcac ctctctctgg gcctttcctc attcccacac
72301 acttctccag tgacctcctt tttccctcca cccctccaca gtcagaccac ttgggttgtc
72361 ctcacttcct ccccccagtc acccctcaat ctctgcaggg tttctgcctc cagatgtcat
72421 tgacactgct ctcctcaagg tcaccaagga cattgctgtt cctgagtata atgtccatgt
72481 catcctcctc tcccttgatc acccagtttc tttcatcccg ctgcctgctg ctcctcttgg
72541 gggcccctca cgccactctc ctgcttcccc tgtctctcca gctccatctc cccggcctaa
72601 cttcttggct gaaaggctgt gtcttcttgg agccctgacc tgggcctgct tcccctccca
72661 tgctctcccc aggtatctcc tccatctcca aggtgtcagt taccatcttg tgctgacgat
72721 tcccaaatcc atatccccac ccgcctcccc agagcttcag aactctggcc agcacaccct
72781 gggcctgtta gtgtcatgca cagctgtcgc tgcttgctat gtgcttaccg tggtgcacac
72841 ctgtgttaaa gacttgacca gggtgtctca ttgcaacttc acaaccacac cttgaagccc
72901 cccaagtgaa tggcacccct ggagcagttc agcacgacag ccctggatca tatctccaca
72961 ttcataggat aataggtaaa ctgaggctca ggcaagaaag tgagtgatct agcagtaaca
73021 gccaggtggg gctggctctg aagctggctt taccctcagt gctcaagggc cagcccccag
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73261 cccacagcac caaaggacag tgcacaccca tggcatttca catcgactgc caactaagtg
73321 cttggcacac catggttcat ctgctctgag gcttgcgtta ttttacagtt tcacctctct
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75361 cattaggcgc tttgacagtg agaacataat ttcacccaat tgtcacattg ggccctcaca
75421 aaacagtaat gtaggcagca gcatttcttc ccattttgca catgagataa atgaggctaa
75481 gagaaatgaa ggggcttaga gataccacta aactagtagg ttgaacaaat tggcgatcgc
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75601 gaatctgagt ccaaaaccaa gattatacac ataaaaatca caagatcata gaacactcaa
75661 gctgcccaag acctgaaaaa catctagtcc agcctctgtg aagataaact gaagcccaag
75721 gtgatgaagg ggtttgtcca ccatctagga gtagcacccc tgtctccagc tcccaggcca
75781 gtgcctttgc caccacccca cacatgccat agccctcagc ggagggcagc cctgctgacc
75841 atcagtgcca tggggagcag ggaagagtcg gcctcctgcc atgttgcttt ccaggaagca
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76021 agggggtgga gaaaaaggca gatattagtc taatatggac ctctgggctt ctgggtagta
76081 aagtcctggt gaggaaacca ccagggcatc agtaagtgcc agatgttggg ctaagctcac
76141 tgtcccagca ggcctcaccc tcacgacccc atataggcat cattcccatt tcaccataag
76201 gaaactgagg ctcagcaggc ttaaacagct ggtccagggc cacattgtga gtaagcggca
76261 gaaacaggat gtgggccgag gtctccactt gggtaaccta gctcgagatt tgctgcttct
76321 gctgaatcca gccctgagcc tggtgccctc ccagggacag gagagcctga agtcacatgg
76381 gtcctggagt tgagacccaa tgtctttact ctgatatctc cagtttggcc tgaacttctt
76441 gatgagtcgt tggttccagc cagggcattg ttggacagca tgctcccaga gacactcctg
76501 ggtgctgctg ggaagctttg ggtggtgtcg atatctcttg gaactggaag gggtttcccg
76561 agagaacctc ttctcaccct ggcaggacca cattttgtca tttgtaccac cagatgcaac
76621 atcaggaaac tgtttactgt ttgctactct ctgttggggg tgaggacggg ccatacactc
76681 atcctcatag atcatagagg aagtcagggg catacactca tcctcataga tcataaagga
76741 ggtctgggat gcagcaactt ccccagctgg gctacccttg actggcaggt gtcagcccca
76801 ggctgaaggg aggtgaaatg atgtttcagg ctggtaagca tatagctcag gatctcatgt
76861 ggtccttgta tctctagcct gagatcacac agtattagga ctagaagggc ctcagaagtc
76921 atgagtcaag tgttaacctg atgtagggac ccccacagca ccatctctga ttggtcctct
76981 aaccttgctt agtcctccca gaaatggggc actcactact tcttatttta gatatcttca
77041 ctttctttag gtcatctcaa aatctgtcac cctgtaacct tcacccactt tcacacgtct
77101 ctctttcagg acaaaaagaa aaatagcctt taaatttgaa ggtaaatttt acattcctcc
77161 tgaaccgtat tctctttctt tgctaaatgt ccccaattca tctaaccatg cacacctcta
77221 tacatctacc cctgtatcca tccatccact cacccaccca tctacaaatc catccaccca
77281 cctgtccaca gatccaccca cccatccatg tatccatcca ttcacgcacc aatccatata
77341 tccattggtc cacccaccca cccatccgtg aatccatcca cccacccacc cgcctgtcta
77401 cagatccacc cactcaccca tatatccatc catccaccca cccacccatc catatatcta
77461 cccacccatc tatccacaga tccatccacc tacccaccca tccacagatc cacccaccca
77521 tatatccacc catccaccca cccatccata tatctaccca cccacctgtc cacagattaa
77581 tggctccttc tatccagtaa tccattcacc atctgtccgt ctatctctca gccggccagg
77641 cagctcacca cccatccctc tgcccattta tgcacccatt cattgagctt tctgtccatc
77701 tcctcatccg acacacatct gctctggcaa gacctgaagc tcctgggatt cctgggacat
77761 ggcccctccc tggaggcctg ccagcctggc tgaggttctc cagtgactcc tcatccacgt
77821 gccttcctgc cctctcacct tgcttgtccc tctcttcaga ctctactgtg gcattatctt
77881 ttctgagaca caggtggcct ggctattccc agaaaggcca acctctgtac acagccccta
77941 acatctccgg gagcccacca gggccacagg cttgcaggac acaggcctgg gctacggtag
78001 aaggtggaag aggagggagt gaaggaggga ggtgctgagt ccctgagagt tcagtgccca
78061 cctaacatcc cgggaagcag attcctaagg cacagtgatg cgcttccctt tgcttgccca
78121 ctgggcttaa agtaaacctg aaggggcaaa tccttcctaa agcgcctcct tccctgacat
78181 ccgtcctttc ctccacacag tcataggtca tgggacactg ggatgagact gacaatccct
78241 gtctttagga gactctcagt ctaaaatcag agccaaacaa tacccagatc agcacagtga
78301 gatgggaggt gtgcatggag agcacagaga acaaacacta aagagcccag gatcaactct
78361 tccgaggaag tcagggaggg ctgcatggag gaggagagac ttgagcaaaa tgagtagaag
78421 tttacaaatt gaatagggag aaagacaggt ggaggtggag agaacaggaa tgagggcatt
78481 ccaagctcaa agagcagcag atgcaaaggc atggaggtat aaaagggcat ataaaaccgc
78541 aacacctgtt cagcaaggag gaacacaggg ctgggtgggc tcagcagagt gagtcaggga
78601 gcactaaatc aggagcctgc aggccatgcc ttttgtcttc accccaaggc actgggaagc
78661 cccagagggg ctgaagatgg ggagcaggag catgagcctc cacctgggaa ggccctgtgt
78721 gcagctgtgt ccttcacagc tatgtgaagg ctggctgact ggggtggggc catagaagag
78781 gccacaggca gaaaaaccca attaggagga ggctgtcgtg cttccaagtc acaccactca
78841 tgggatatat gtccatgggc aggccatgca cccactgccc cagctccaga ggacctcaga
78901 ctctatcaca ccctgggcta gggacaggca gagctgtggc cccaggtccc gggactctag
78961 ggaccaagac agcatttggt tctgccaccc cttggcctgc cctgagcact gggagacgct
79021 ctgggtgggg gtgtctggtg cagtgcccac ccctcatcat tgcagagcac cagttccatc
79081 acaagtgggc catcctgtct gaccccgatg acatctcctc ggggctgaag ggctacgtga
79141 agtgtgacgt tgccgtggtg ggcaaagggg acaacatcaa gacgccccac aaggccaatg
79201 agaccgacga agatgacatt gaggggtgag gcccagctac cccagcccct ggagtctgag
79261 ccagcccttc cttcccccag ggagcccccg gtgagggttt gctgagagca cctgccaccc
79321 gtctccctca ccctgctctc gctcactctc ccaagcagcc ccactcttcc gaggcagggc
79381 aggggcaggg ggtgatggag gatggctgag aatatcagtc ctttgacatc ctttctgcca
79441 gtgagaaatg ggttgagaag agtcgatgct ggcagaccag aaccagcagc tgctgggtcc
79501 tgagtatagc agcaggaagt gctgggagag ccaaggtttc ttctggtgtg ccaattccag
79561 gcagctgata gcagctgttg agaaatattc tgtgaccttg tctggagtca gtgggtaaaa
79621 gtgctgggaa tcaatgaatc ctgtcttttg tgagctgggg gagagagagt ggctactgtg
79681 aagtttttgt ctacgaaaca aaagatacgg cacaaaacta taaaacactg acaataatac
79741 taagatcata tcccaatgta caatctacaa agcactcata tgttttagcg tgcttgagcc
79801 gatcatgttc ttgggaggtg ggtattatta cagccacctc aacagtgagg aaacggcagc
79861 tcagtgagat gggaagattt gcccagaatc ccacaagggg caagttccgt gaacacaagt
79921 gtctaatcct agccttgctc cctcagctgt cccttagaga ctgtgccagg acccaggagt
79981 gtgtagatgc caggatgggg gttggggacc tggacctggt gaccatggcc ctggctgtat
80041 gtgctggcag gaacttgctg ctccccgagg gggtgccccc cgaacgccag tgggcccggt
80101 tctatgtgaa aatttaccga gcagaggggc tgccccgtat gaacacaagc ctcatggcca
80161 atgtaaagaa ggctttcatc ggtgaaaaca aggacctcgt ggacccctac gtgcaagtct
80221 tctttgctgg ccagaaggta ctggggtatg aggtacagga ggctggggct gggtgacagg
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80401 gactgagagc tgcgcagggg gcatgagagg gaggagaggc tgggggtgtg ggaagagtgg
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80941 acccactcac acacgcacac atgcatccac tcacacacgc atgcacaccc actcacacat
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81061 tcacacacac atgccacgcc ctcacctgtg ctcccccttc caccagggca agacttcagt
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81241 catcggcacc cacttcattg acctgcgcaa gatttctaat gacggagaca aaggtcagca
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81541 ccatttgtaa agtgaaaata ataatgatta tatgatatga taattatagt atgatatgca
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81961 taggtgcaga gtttcttttg agggggtgga actgctctgg aagtagatga tggtttatag
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82141 aaaaaggaaa tgaaccaaaa aaactggatc atgagacccc tgtcagaggc ctgacaaatc
82201 ttagccataa gagaagggac ttgtgcctag gaattgggaa ggcttcgtga ggaagcagca
82261 tttcacaggc agagatggag agggatggcc ttcagcaagg aggggagggg tctgcactgg
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82381 gacttggaag gactggctct gtcctacaag tagactgttg acaattcctg ctctaagttc
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82561 gaatggcaca catgaagttc tcagctcagc acccaggagc tggaggccag ggacccccaa
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82681 ctgccacagg cttcctgccc acactgggcc cagcctgggt gaacatgtac ggctccacac
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82801 ccttccgggc ccggctcctg ctgggcctgg ctgtggagat cgtagacacc tccaaccctg
82861 agctcaccag ctccacagag gtgcaggtgg agcaggccac gcccatctcg gaggtgagac
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83941 actctccctc tcccctttcc caaacccaag gcagcaccgg attggacggt gggaggggcc
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85621 tttccctctg tctctggcca gccctgagcc ccgtagccgt gagttctgcc caggccctgt
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86341 cacaaccccc tttgtcatgg cccgagctgt cccccagttg ctgggttcac tgacaccccc
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86461 cacggtgcgg gacaagctga ggctgtgcca gaacttcctg cagaagctgc gcttcctggc
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86761 gaggagactg gcaaggactg cgccaaggtc aagacgctct tccttaaggt gctggagggg
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86941 gaaggacgtg ggggaagggg tggggaagga ggtgggggaa ggggtggggg aaggggtggg
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87241 ctccaccgga ccccagccca gcgggatggc tgtgaagggg cagggcagct ctgaccaggg
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87541 gccttcccac ccgtcagcct ggtctacacc agtgagtgag gacccctcac tcgaagcctc
87601 acctgggagg gggccggagg ggctgcccat cctggaacct caggctgccc ttccccacag
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89461 tgaccaaagc tgggggcgtg gtccttaggg ggtttccctg tctccccaga tcatggcaaa
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90181 tggaccggcc acgggtggac atcgagtgtg cagggaaggg ggtgcagtcg tccctgatcc
90241 acaattataa gaagaacccc aacttcaaca ccctcgtcaa gtggtttgaa gtggtgagtg
90301 caggccctgg cggaggacat cctgtggcca gtgtggctcc actcagccag ccggcttcct
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90421 agctgctgca cccgcccttg aacatccgtg tggtggactg ccgggccttc ggtcgctaca
90481 cactggtggg ctcccatgcc gtcagctccc tgcgacgctt catctaccgg cccccagacc
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90601 ctccacgccc cccagggaag ggctccaggt ctccgcccag tccaagccgc gaccagagtt
90661 tgctctttgg ggccgagggg gtgggcatag aagaaggtca ccctggtggc caaggaaggc
90721 tgcccaaggt gacgccagct ctacagccag agagggcaga actggagaca gcctgggggg
90781 gcctgagggc agaaagcccc ttgcgctggt tgatggagaa gacccaggcc tccccgccac
90841 ctccctccca ccggcctccg cagcttcccc ttatctcggg ctctcttctt ccctccccat
90901 gcccatattt tctcccttga ctgcctgtcc ccctctccct cagaaagttc cagaatcagc
90961 tttagttctc cgcaccttcc tgccccgcca atctcactgt tcctcttgct ccttcctctg
91021 cctgtctgtc catctatcca tctgtccagt caggcttctc cggcgctgcc gtgtgctgtg
91081 caatgggggc tcctcctctc actccacagg ggaggttgtg gtgactatgg agccagaggt
91141 acccatcaag aaactggaga ccatggtgaa gctggacgcg gtaaggcggg tggggtcagc
91201 cccctgctgg ctgggaacat gcaacttcgt gtgacacatc ctgtgaacca gactatctgc
91261 cccgagagaa aaggacacta agagcctcct ttggcatgtg actgtcgggg gctgagcttg
91321 attgtgtgtc caaacagctc cctcctaata ctatcctgga atgcacacgc gtgcgtgtgg
91381 tatgtaaatg tgcatgtgtg tgcgcatgtg tgtggtgtgc atatgtgcat gtgtgtgtgc
91441 atgcatgtga tgtatgtgca tttgtgcgtg catgcgtatg tgtggtgtgc atatgtgcat
91501 cgtgcatgta tgcatgtggt gtatgtgcat gtgtgtgtgc atgtatgtgg ggtatgtgca
91561 tatgcacgtg cgtgcgtgtg gtgtgcacat gtgcatgcat gtgtggtgta tgttcatatg
91621 cacgtgcatg catgcatgtg gtatgagcat gtgcatgtat gtgtgcatgc gtatggtgtg
91681 catatgtgca tgtggtgtgt gcatatgtgt gtgcatgtgg tgtgtaaatg catatgtgca
91741 tgtgtgcagt gtgcatgcat gcgggtggta ggtaaatgtg catgagtgtg gtatatatgc
91801 atatatgtgt gcatgtgcgc ttgtgtgcat atgtgcatgt gtgcatgtgg tatgtaaatg
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91921 tgtgcgtatg tgcacatgcg tgcatacatg tgggtgtgtg catgtgcact ggcatgtggt
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92941 gagtccatgt aggactctgg acctggccaa cctgcaggct gaggaggaga aggagaagaa
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94561 cactaaaagc aacattaaaa tgcactgtac ttttttaagt agaaaatgta aatatttatt
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96661 tcccccactc acctcccacc actgccccgg ccactgcctc cagaagccct ggactctccc
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96961 gctggtccga gtctatgtgg tccgggtgag actcccgtcg ctttccctcc ttgcaagtct
97021 cctcatcctc ccatctggga gagagcaaag aagctgcata ctggccaggt gcaatggttt
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99361 acttccccaa gcagaggacc aagggcacag acctctcttg gccctgtggg gcagctgaga
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100081 gcagagggag aaggccctgg gagatctgcc acaaccctct tcctcagggc cgcctggagc

100141 tgtgggtgga catgttcccc atggacatgc cagcccctgg gacgcctctg gacatctcac

100201 ctcggaagcc caagaagtga gcggcctggg gcccagcgct actcccttcc ggcccacccc

100261 acccacttcc caccacggcc caacccttcc tgcggggggc tcaggtccag atggccttgg

100321 ccagttggca tccctggggc ctgggtgtgg ccactgggcc ttatagggga gaaactgacc
100381 aaccaatcga tagagtttag ggcctgccct ggagagtccc cacgtgctaa ggcaggacaa

100441 cgccttccac cctgcatcag tgagcgagac aagccccaca cagcacactc cggtgcattg

100501 tatctacacg gtctacgcgc ccatacacat gcatctcatg cacacacaca cacacagcat

100561 agcactccca cggacaccca cacacatgcc cacactgacg cactccttca caacacacag

100621 aacccctggg agccggccct gcgtcatcct cacatccagg ctagtgtgat gttccgccaa

100681 gttttctttg gagtgcctgc cagtgatgaa tccaggagtg agtgcctgga agaggcagga
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100921 catttccatt tggcgctggc cccagcaaat catgcagcaa attctgccag gaatgtcctg

100981 gaaacctgag gccatgagtc agctgttcca gggcctgtca ttagggggca cccaactcac

101041 tgggccactc tgggctcgca gccctgtctg caatcccagg agagccatgc tcagatcaat
101101 ttttagtgaa tgactcagcc tcactcttaa tgattgaaat gaactacatc attcataatt

101161 acaattaaac cttgagggga aaatcctctt tggggacagg gacatacagc ttccatgggc

101221 ttccattgct ggctactggg cttaaatgca gacttctctt ggaactagca tctgagacag

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101341 tctcactcat gcctctgctc ccccaacccc aaaccactcc tccagcccca gcctggccca

101401 ggccctgtgc tgaccccaag accccagggc ttctctccgc ctgccccatc ccagccctgg
101461 caccctggca taacccccac ctggggctgc taaccagcct tctctccctg ggcccaggta

101521 cgagctgcgg gtcatcatct ggaacacaga tgaggtggtc ttggaggacg acgacttctt

101581 cacaggggag aagtccagtg acatcttcgt gagggggtgg gtgagcagtc cctgcatggg

101641 agggactgag ctgggtgggg cttgcttccc ggggggcagg agaggaggca gagggaaggt

101701 ggctgtgggt gggagaggcc ccaccagcct ggctgcgggt ctggagatgt ggcgcccaca

101761 ggtggctgaa gggccagcag gaggacaagc aggacacaga cgtccactac cactccctca
101821 ctggcgaggg caacttcaac tggcgctacc tgttcccctt cgactacctg gcggcggagg

101881 agaagatcgt catctccaag aaggagtcca tgttctcctg ggacgagacc gagtacaaga

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102181 aggcagatgt tctcagtgtc ataaccaggc tgacaacaag ctttggacac accaaggagg

102241 gggcagtcag tgatgatggg ggaggggaga ggctccctaa gggagtcggg aaacctccct

102301 gggcctcagg ttgcttctct gtaaagcagg gattctccct aaaactctaa tctgcatctg

102361 caaaagcttg tgggattagc aggactttga cagaatggat gcatggcagg gagtggcagg

102421 ggagacccca ggagagaccc tctggggtga aagaaggacc tgagtaaagc atgggggctg

102481 gggctgccta gcaagcccac gaggatgcct gcattgaggc cagttgctgg gagtgaggca
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102601 agacccccac ccccaccccg ccccacccca gccctgttca ctctgagctg acactgaggt

102661 tgccacaggg gccatcgagc tggacctgaa ccggttcccg cggggcgcaa agacagccaa

102721 gcagtgcacc atggagatgg ccaccgggga ggtggacgtg cccctcgtgt ccatcttcaa

102781 gcaaaagcgc gtcaaaggct ggtggcccct cctggcccgc aatgagaacg atgagtttga

102841 gctcacggtg cgcacccctt cctgctcggg cagtaggcag ggctgggact ggctggggtg
102901 ccaagggccc agcacgcagc ctggacgctg ggacctgtct gtcctctgca gggcaaggtg

102961 gaggctgagc tgcatttact gacagcagag gaggcagaga agaacccagt gggcctggcc

103021 cgcaatgaac ctgaccccct agagaaaccc aagtgagtgc cctgccggcc cagcccctcc

103081 ccactctggc tcttggaggc gctggaacag gaaggagacg atccccagac accccatctc

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103201 cccacaacgt ccctttgaac cagaggatgg gctaggaata ctggagagca ggaccttccc
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103441 aatcccttct cctccctgtc cctcctctgc gctctctacc cttcatactc cagccggccc

103501 gacacgagct tcatctggtt cctgaaccct ctcaagtcgg ctcgctactt cttgtggcac

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103681 tggcctcctg ggtctgatat ttcttacttc ttcctctgga ccaagggcta ggcaggcgcg

103741 tgcacacaca cacatataca cgcacacatc cacaaacaca aatatgcata catgtgcaca

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103861 aagcacacac aggcacacac ttaagcccac acaaacatgc acagcaactt tcaagctttc

103921 atgacagaat agactctcag aactagaaat gactatttta cacttttcca cattaagcca

103981 aagaggtgaa gtagcttgct caaggttacc cagcaaatta gggtagagcc gggactcaag

104041 ccaaggtttc caaatttcca atcctgtgtt ctttgcacac cacctctgct cccagccatg

104101 tttctcccag actgtaaccc aatttttttt tttttttttt ttttttggag acagagtctc

104161 gctctgtcgc ccaggctaga gtgcagtggc acaatcttgg ctcactgcca gctccgcctc

104221 ccgggttcac gccattctcc tgcctcagcc tcctgagtag ctgggactac aggcacccgc

104281 caccacgcct ggataatttt ttgtattttt agtagagacg gggtttcact gtgttagcca

104341 ggatggtctc gatctcctga cctcgtgatc cgcccatctc ggcctcccaa agtgctggga

104401 ttacaggcgt gagccaccgc gcccagccga ctctaaccca atttcattgg cagaaagaag

104461 ctgagctatg gacagggaaa agggaagggt gtggccaggg ttagccaaca ggtctggaaa

104521 tggctctcac ccgtgtgtga cctcccagtc cagggctgtt gttttctgcc cttcaggata

104581 ataattccat tcaactcaaa catttcatag ccaccatggc ctgaacaccc aactgcaggt

104641 gctcagagct ccccaggcac tggctcactg tgccattgcg ccaaacccag gaggtaggta

104701 ctgcttgtaa ccccatttta tacatgaaga aaccgaggtt gatagaggtg cctcacttgc

104761 ctgtgaaaac cattcaaaac caggtgccct gcacccaagc cccggctctg tgtccccacc

104821 aatactgagc tcagctctgg ggctgcacgc catgtcctct gggaggcagt agtttgaaaa

104881 tgcatatgca gtactttcac ttgtatcttg acattttaca aaacctattg tttttataac

104941 acaaacgaca gatagtgagg ctggccaggt gcttctcggc tgggaggctc tacagaaggt

105001 ggagtgggtc ttcatcctga gagtgggcag gtcggtgagg gcagcttgca ccccacaggg

105061 gctgctcaga ccctcagcag ggcccggtgg gaacagccat ttatgtccat cagaaaggaa

105121 gaggttgtga agcaccagtc ttaccaagga cgtggggcag cacatagaac gagctaaccg

105181 caggagcttc ctaacgatga gaactgcctg cagggccaag gctgccccat gctgcaagta

105241 gctcccatct aggccttagg aggagattcg ggccccaaag gtgctgcagg gaggatagag

105301 ttttgtaagc agcaagtcgg gtacttagaa atgggtttaa accctggctc cagcattcac

105361 tgcttttggg gctggggcca tggcagggct tttgggggtc cagaaggaca gaggatgggg

105421 tgcactggga ggcagctcct gcccactggc tgaccggctc ctctcttcca cttcccagcc

105481 ggcccgacac ggccttcgtc tggttcctca accctctcaa gtccatcaag tacctcatct

105541 gcacccggta caagtggctc atcatcaaga tcgtgctggc gctgttgggg ctgctcatgt

105601 tggggctctt cctctacagc ctccctggct acatggtcaa aaagctcctt ggggcatgaa

105661 ggccgccagc tcccgccagc cgctccccag ccctgccgca tttcctttca gtggcttgga

105721 ctctttccca tctcccctgg ggagcctgag gagcccagcg tccactcttc atgccttggg

105781 ccgagcctgc ctcctgcttg cgggggccgc ctgtcctcac tgccccaggc tgcggcttgc

105841 ccagtcccgc ccctctgacc cctgcctgtg ggctggggag ccttggatgg ggtggggacc

105901 tggaatgggt ctctcttgcc ccacctggct gaggcgccac ccttcttcag gcccaggctc

105961 cagaggaaga ctcctgaaac cctccccagg tcttccaagt acaggattga agctttagtg

106021 aaattaacca aggaccatgg gtcagtgccc agggctttaa aaagaatgaa cgagcaaaag

106081 gtatccccgc cgtgacccct gcagatagca ccggtctttg atccgcagca ggggccagac

106141 cctgcccaca agtcccagcg cggctgcttc tgccactgct gggctccact tggctcctct

106201 cacttcccag ggggtcgcct gtcctgcctg tgggtttcca tggcttccca gagctccctc

106261 tgccccagcc agcgcctcca ggcccagctg aggagctgtg agaagcagca gaggggactc

106321 cccatcccgg gcacaccctg tcctcccacc cctgccccct tgcccttcca gccctttcag

106381 ctgcagctgg gagctggccc gtcaagtgct gcccctgcct gtgtctgggt ttctgttggc

106441 tgtttttctt ttcttgagtg gtgatttttc tctaaataaa agaagtcaag cactgagctg

106501 acaggtctgc actggtcaag ctgagaggag cagccgcagg tgcggggcag aggcagcagt

106561 tctctaggct ggcagattca gtaccagcag ggctcccatg gcctttcccc ttcaagtggc

106621 ctctggtggc ccagggttca aggcaggcct caggcacagg gctgcccacc caggctgccc

106681 acaggaggag tcttacacca tagcccaaag ggcacaccag cctgggccca ggggccccca

106741 aagcaccgaa agaatccttc aggtctgggg ccagtctgaa ggcttaaggc cccacaaggg

106801 cccaaaagct ctagcctcca cccacagaaa ccagttcccc tgaaagcaag aaaggagccc

106861 cacgctactg gcctcggcct ctgactcaca ccactatctg agcctggggc aaagtcccct

106921 catgacacag aggtaggggc aagggcctgg tcttgctaga cctgacctct ttaaagagat

106981 tcagccacaa ctttaaaagg ctttaatcat aatgcaggac acaggtaact cctctggctc

107041 cttatttcga caggctataa agacagccct ggaaaatcca gagagcaggc ccaggtgcgg

107101 cccagtgggt gatatgagct ggctccggca cagacaccag catcaggcca gccctaacac

107161 atcagccttt ggcggtccag ctcattttgt gggtacccgc aacacctgag tgggaggaac

107221 ttgcagttca gagttgatct ggaaaagaaa gggtgaaagt cgttacattt ttcccagggc

107281 cctccttctt tgccaccctt gcgagccacg ctggctctcc catgggcctc caaagccctg

107341 cacgcatctc ctctccaaag ctgagagatg ctgaacaccc acagactgcc tccctgcagg

107401 agacacgcct gagccttctt gctcagcttc tgctccagct gtgacctctg gtagcgttct

107461 tcatctcccg cccgtccatt ctctgcagtc ttcccctctc ctctctccac gcacccatgc

107521 catccccaat ctagcctgcc ccacctcttc ctcccccagc ctcttgtata cagtagcatc

107581 tgtggaagcg ggaaccatac cgtccagaat gtctgggtcc tgtcacaggc caagggtcat

107641 tatgaggcca aggttcacta caacatccca ctttcagctg tggcctggga cctgggactg

107701 tgctggggcc acgcagcccc tgtggctgga cttggagctg gcctcagtca cctcacacgt

107761 gtgcaactaa cagctgcgtc acgaccttcc tggcctacag ccccagctgc aggtgcccac

107821 acccgcagag caggaaatgt cagcaatgga ctttttcctt cctcctcttg ccaggccatg

107881 gggaagttgt ccacaactat tgcagggttg ggcacagatg ggggccaggg aatatctgcc

107941 ccagcagagc ctccttcccc atgcgaggat gaccctccag tcatatccca ggcagggaac

108001 cggggctggt gggtggaaag agcccaggct ctggacgagt tgcaaactct gcaagttgtg

108061 attgtccttt gtgtgaaatg aggagcattg tttccgccct gtccacctca cacagcgggt

108121 gtgaggatgg aagaagagag cacagctgga ggctctgtag ctggggagct gctcctggct

108181 gtggcactgc ttcacacaga gcagtcccag ctggccactg gcaccagaaa ccacagtatc

108241 aaagagacac tgtcacacct gagctgtcct ggaggagact tcaggcaaga tctactcctt

108301 tggccagtag ttgtctcaag gtgccactct tgatttttta catcatatca caaagctccc

108361 ttgcctctga cggggagggg actcctcgtt ccctaatccc agctccagtg cccctgcccc

108421 acccgtgtct cccgctgccc ctccttggaa ggccccgccg cccaccttgg agttcagata

108481 ctgctgcagt agcgcc
【0150】
ノリンシスチンノット成長因子(NDP)
NDP遺伝子は、「ノリンシスチンノット成長因子」(NDP)をコードする。ヒトND遺伝子は染色体Xp11.3上に位置し、約キロ塩基(kb)を包含する3つのエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NG_009832.1)。NDPは、(FZDA)及び(LRP5)共受容体を介したWntシグナル伝達経路の網膜血管新生で役割を果たす分泌ノリンタンパク質をコードする。NDPの変異は、ノリエ病偽性神経膠腫(幼児期網膜症を特徴とするX連鎖劣性症候性難聴)と関連付けられている。ノリエ病を有する個体の約3分の1が進行性難聴を発症し、半数以上が運動技能の発達遅滞を経験する。
【0151】
NDP遺伝子の様々な変異は、聴力喪失(例えば、ノリエ病偽性神経膠腫)と関連付けられている。例えば、p.His4ArgfsX21、p.Asp23GlufsX9、p.Arg38Cys、p.Ile48ValfsX55、p.His50Asp、p.Ser57*、p.Cys93Arg、p.Lys104Gln、p.Gly113Asp、p.Arg121Gln、及びp.Cys126Arg変異はそれぞれ、ノリエ病偽性神経膠腫と関連付けられている。例えば、Musada et al.,Mol.Vis.22:491-502,2016;Chamney et al.,Eye (Lond)25(12):1658,2011;Liu et al.,J Chin. Med.Assoc.79(11):633-638,2016;及びParzefall et al.,Audiol. Neurootol.19(3):203-209,2014を参照。
【0152】
遺伝子の変異を検出する方法は、当技術分野で周知されている。このような技法の非限定的な例としては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、PCR、シークエンシング、サザンブロット法、及びノーザンブロット法が挙げられる。
【0153】
例示的なヒト野生型NDPタンパク質は、配列番号20、配列番号21、配列番号25、配列番号26、または配列番号27の配列であるか、またはこれを含む。野生型NDPタンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号21、配列番号22、または配列番号24であるか、またはこれを含む。当技術分野で理解され得るように、配列番号21、配列番号22、または配列番号24内のコドンの少なくとも一部または全ては、非ヒト哺乳類内での最適な発現を可能にするようにコドン最適化することができる。
【0154】
ヒト成熟NDPタンパク質(配列番号20)(NCBIアクセッション番号NP_000257.1)
MKTDSSFIMDSDPRRCMRHHYVDSISHPLYKCSSKMVLLARCEGHCSQASRSEPLVSFSTVLKQPFRSSCHCCRPQTSKLKALRLRCSGGMRLTATYRYILSCHCEECNS
【0155】
ヒト成熟NDPcDNA(配列番号21)
atgaaaacggacagctcattcataatggactcggaccctcgacgctgcatgaggcaccactatgtggattctatcagtcacccattgtacaagtgtagctcaaagatggtgctcctggccaggtgcgaggggcactgcagccaggcgtcacgctccgagcctttggtgtcgttcagcactgtcctcaagcaacccttccgttcctcctgtcactgctgccggccccagacttccaagctgaaggcactgcggctgcgatgctcagggggcatgcgactcactgccacctaccggtacatcctctcctgtcactgcgaggaatgcaattcc
【0156】
ヒト野生型NDPゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号22である。配列番号22のエクソンは、ヌクレオチド位置1~87(エクソン1)、ヌクレオチド位置88~468(エクソン2)、及びヌクレオチド位置469~1719(エクソン3)である。
【0157】
ヒトNDP遺伝子配列(配列番号22)(NCBI参照配列:NG_009832.1)
1 aagatgctcc gtggaaggga gccgagcggt gggcagaggc tgagtccccg ataacgagcg
61 cctcacattt ccgtggcatt cccatttgct agtgcgctgc tgcggccgca cgcctgattg
121 atatatgact gcaatggcac ttttccattt gacattctct ctctctctct ccctctctct
181 ctctccctct ctctctccct ctctctctct ccctgtgtcg cttaaacaac agtcctaact
241 tttgtgtgtt gcaaatataa aaggcaagcc atgtgacaga gggacagaag aacaaaagca
301 tttggaagta acaggacctc tttctagctc tcagaaaagt ctgagaagaa aggagccctg
361 cgttccccta aggtaagcag gaaaacaagc gctgccggct tgcctaggaa atcgcttctt
421 tccaaaccga gcatttcatc ctcctctcag acaaagagac aacctttaaa taccacttaa
481 atttgcatta ctttaatttg cattaatctg tagcatgcta gcattgtgtt tcttaaatga
541 acgggtcttt gaagtctgtg acagagcagg gagcctccta gaaaagcttg aaaatatctt
601 ttggtttgac ttaaagagat ttttcttttc aaactctctg cgtagttaga tgtaactttg
661 tgatggttct tatagttgac cccgtgaaag ggggctgcga agcagcaact tgccaacatg
721 gattcatgga gcccagtatc ttccccagca ccctcatccc acttacaatg ggggcactat
781 taacgcaggc aagactgcga gtttaaaagc gcactgttta cttttattac tacttatgta
841 tgctgctgat ctcctgccag ggctctgccg gagtgctcag aatgacttca aacaataggc
901 aacatttatt tctagctttc tgtgtcacgc tttgcaggaa tcctgctccc ttgcactctt
961 ctttcagcgt gcaggtcttc gcttccatag atgcattggg gagcaccggg aggagatgag
1021 gatggattta ctgtatgatt ttgattgggc aaaaagtccg aggaaatgca tgctgtttgc
1081 cttggactta ttgcaggggg ttatttttag tcatcagctc gtccctgcag catgatgttc
1141 aaggagtgac cgggaaagga tgctcccacc agcacagaga ccaggacctg taggaatgac
1201 tcctacctgc gggatattcc gaggtttctt tcaaactttg gaatacaagt tctctcttta
1261 aatgaacaat tgagctgtag gaggcctggg cataactctt tcttggggga cgggaagttt
1321 gattgtgtac agaatgttaa tgactcagaa cgcccagtaa ctgaggctca ttgtaataga
1381 caaacccaga taagcctcca tgagaggcag actcccatct ttactgagat tcaggtgcgg
1441 gaaaggaagc tatttggcaa gatgggagtc ccttgtacag ttctttgtaa ctcattaata
1501 acagatatgg ctgctgtgaa acatgtctct tttcatttct aatattagtg tattttaatt
1561 acaaggagct ggcattggca aattacccca acacataaga ttaaatacca ggtgcatttg
1621 aaaacagaga gatgactgaa atggggagtt gctgtgggtg tcaaccaaat acagcgggga
1681 cggcacaatg cttctcaact gagcgtttaa accagatgca aatatctgct cattttcttc
1741 tcatcagtct tactaattca aggaaacttt atggtcctgt ttgccagttt tcattgcaaa
1801 ttggtacaca gtttatgcaa aacttttctg attttctctg ataaccagcc caataagcat
1861 cgctgaatga aaatctgata tttgaatagg ttaatttaca actttggggt attcattagt
1921 caagaaagcc ataaaagaca ctatggattc cattgctgta aaattttatt gtaatttttt
1981 tttaaaaaaa ctgcggttag caaagcattt agctgaatca aaacaatttt cttagactat
2041 tattcagatc attacatgag agtatttgaa cacaaaatgc aatgttttgc atcatttatt
2101 ttaaaataca tttggttcag gtaacgggag aactggctga ggccttctta cgactgtgta
2161 ccaagcagct gacacccaca gatggaaatg tgcctgtgga gttttcaatc ttaattcgag
2221 ttccaatgac actgtcaagg gaaaaataaa tcatttttca atacatttaa caatttccaa
2281 ctcatttatt ttcctgggcc cttgaaaaat gtggtgagtt tcttggaatt atagccacca
2341 atggtggcca gcaatcttta ttttaagaac tcacaattca agtactatta ttctctggtt
2401 aattatttat ttcatcaatt tttaaataaa tatttattaa gcattttcta gatgcccagt
2461 gctatgctag tcccgatgga tgcaaaggtg aatgagacat tgtcccatac tctaattctc
2521 agtccatatg ccatctctag ttagattttg gaactgaaat gggcattgcc aatgggtaaa
2581 gtgggcaata actttcctgt tataaagaat tatttaaaac agctactggt ttctagattt
2641 acttgaaatg attctcactc atcagtgggt tttctttcca tttatgatta agggattccc
2701 ctttggcctt tttcaccaga tcctgggtac acgtcatttg cacagctaac acggctagat
2761 ctttccagcc tgggtagaag aatcccggaa aaagacagta gtttatcctt tctctgctct
2821 cctgagcacc ctgtggaaag gaccatatgc tgtctctatt ggggatgggt gtgagtcgcc
2881 tactcagtag ctaacatcag ggccacttga tgaatcatcg aattagaaac atgcatatgg
2941 aggaagatgc agtcactatc cctcaccact tacttgtccc acccccagta tcaaaacaaa
3001 tgacctctgg gcctggccta aattcaagag gcccctggga agaagctgtt ggaaactctt
3061 ccccaaaccc aggtctccat catagccaca cagtgttgct ttcaaataac ccagtatggt
3121 gttttatcac gtgtttaggt tactggggga aaaaaaaaac cctgaaaaca gcatcaccag
3181 ggtccttgac ttggtcctta tcagcagata atcccccgtg gttggattaa aatgcctctg
3241 actccctggg gtgcctgact caccctagcc agccctcagc ttcttggcca gcggccttcg
3301 agcccatcct cacctcttcc catgacggcc agtgactgct tctttgccca ggccctctgc
3361 actaggccag cagccagtgg gagcagaggg gatgggaagg caggtggaca gactgtgaag
3421 tgctaaggca gagcggggaa gcagggctgt gagacagggt gggtgagctc cagggcctgg
3481 gttgctgtgg cctgccctgg ctgtgatcag ctgtcatttc ctctttgtgt atgacactgt
3541 ggaacatatt aaaatttctc tgggatggta tgtttggaat tcctctgatg ccccacctca
3601 ccaacttacc cggacaataa aagcaaggtt gtaagccttt gaacagctgg ctggctatat
3661 atttcccttc tttctttcgc ataatctaat tcagaaaaga atccagctag actggcagtg
3721 ccatgtctgg gtacttgttt cctgcaagtc cttcctcctc cacctcctcc cgccagtcct
3781 ggaatcttcc tgggtggcat gtggcttttc ttttcttttg ctcaccactg ctcccagccc
3841 gccccctttt cccttcgcct gagctccttc ctttgtcagc tggctctttg ctctgcctgt
3901 tttccagaca gcttgggtcc tgttccatcc ggggagaaca gcccatggga tctccccatc
3961 tccatagtat tcccaggatg tcattcttgg caccagctct gccgggctga taggactggg
4021 gggctttttg tagtcccgag cctgaatcca ctcacagaga ggagcagcca catggcttag
4081 ctgccctttg ggctgccgag agcggggctg gagtgaccgg gttggcagga acgagcatac
4141 catcacagtg acccgaacat ctccggcaaa ggccttgggg tgggagcgct atgggaatgc
4201 ctggatgcac ttcggcctac attaagagaa atgtggttat tctctgtttc gggggagaga
4261 caagcggctt gaaacaaagc cctctggatc cttggcccct tccctgcccc ctttcccggt
4321 ctgtccttcc cacatccctc cctccccaaa cagaaagaaa gagagacagg acttctaatt
4381 tggccagcac agacccgaat gtctttatga aacccattta gtgaaagaaa gaggggagaa
4441 atatattctg ggttgatccg aactaaaaaa tgcatggggc tttggagatg gggcgggatt
4501 ttttctttct ttctttctgt ctcttaagag cagaacaaca gtttcgttga tgagttgcaa
4561 atggaaggaa gtggacctct caattagaga ttcccattta agagcctcaa tgtaaacctc
4621 cctgtgacat ccttaaaaga tgctgctaat gtccctggga ccaaaaggta ttaaacagca
4681 agccaccagg cggcttccta ttccttttct ttttctgggg gctttggtcg tctttttcaa
4741 attagctaaa attcattaaa ggacccaaaa ggaaaaattt aaagcagctg aattaaaatg
4801 agtctttccc tgttagcctg acaagaagaa aaaaagaaag gaagaaaggg aaagaaagag
4861 aagaaagaac caattcccct ccactaccac ttcttgggtt ttaatatgaa ttattccata
4921 caagtcccta ggctagagga tctatttaaa gacgcctggc agcatgaagg gagagggtaa
4981 aaatacaacc actcttttgt ccatcaaagg ttttctttgg gaggacatta agagcattcc
5041 tgttttcttg tctgcccctg ccagtggcaa tgttccagct ggtagtatcc actcctcgcc
5101 catcaggtca gcaatcatga acttctgtgt ttaatttcag gagaaaacaa agggtgggaa
5161 atccttccga aacccctatg tgtgtgcagc agggcagggg aggctggaac tggaatcagt
5221 actctcttgg ctgtgcaggt tgcatgctgc aaattcacac acccacacag ttgagttgtt
5281 gaggaagatt gtgccgatgg cattatttct gatgccagct tcccttgcat ctgcaaagct
5341 tttttcttgt gtctctggca gtcatttgct tgtcaccatt catgtgcact gtccccttca
5401 tcagaggttc tcagagcctg atggtcaagg atatgtcact agagtcttac ccccagaccc
5461 attttcaaca gtaagaacgt gaaaccctgg atggggtttg caatctgaag caactacttt
5521 cttgttagga agagtgctga ctcagaaaat tcaaagaatg ggtaacttcc gttggcgaca
5581 tatccccagt gctcataatc aggaattcat ccagttgggg tccatttcac cctcatggca
5641 aaatctggac ataaacattg actagtagct ttaaactggg tataagattt gcaacagata
5701 acatttttgt cttttctttt ttcttttttt tttccacaaa agctaagaat ttttcagaca
5761 atttgctctc ttccaaggcc tggatcaatc ccaacttttt cttttaagcc atgatccaac
5821 caattgcagt atcctttaaa aatgaaaggg caacaggcta agacattcaa gaaagttgat
5881 aagctgtcag aaaatgctca agggtggcct ttctacagtg ccacaaacca acaacagccc
5941 taaacgtgga gtcctcttcc atcctttcat cagtagggaa taaaaatagg gagagagcag
6001 gtcaggggag aagtaacaaa agagaagtaa gaaggattat ttttgatgtt caaaatctgc
6061 tgctgccctt tcaatatttt caaatatcac aatttcagaa agggaaggat ccctttattt
6121 cacccactct ccctcccagg aaggtgtttg aagttgctgt ctttacctga aaaggaggtc
6181 aactcctcaa gtgaaaaaac atcccctatc ttcaactcga agtaaaatgg aggtacacac
6241 atttgtacct aattatgtgg gtacaaatat aatttgtatc cacaaactat aaaggatgta
6301 aagaatcaaa gaaatccaat ccttaatcaa agtccaattt ttctttaaaa cttgagagga
6361 tattttaggg ctcattgcat tgctgtgatt tcactgcccc ccaccaaatt atgaaaaatt
6421 actccttttc agaatttaaa tttttctttt gagatgtgga atccaaaggc agcagaatag
6481 tattgttaca gggaagctgg cagtcaaaag acatagacat agctgcagca tgcatggttt
6541 aagcaaatca agacaagcag aaaaccacca ccccaacaag ttcagggtta tcagcaatat
6601 agggacacgt atttttatgt gatttttatg agaaccttgc ccctttgaca tatgtctgag
6661 tctaggagca ttccggattg caacgggatt gaattcagta ttcaaatccc accattgggc
6721 agaaaaggca aattgaatgg ggaatggaaa gactgagttg ctcctattgt ttatgcccca
6781 ttcctaacta agggctctac agctgttagg tgagatcact acccaccatt ccaaagtgtt
6841 gttgcgggtg aggaggttca aacgcagctt tggaaacact ttgctgcact ctttgaagaa
6901 aggccaacat gctcatttgg ctctagggta aaagagagcc tgtaccctga gctaacattg
6961 gtcacctctc ctcctgaggc cataccacag ccagcagtac agcagcagaa caagtgttta
7021 gttgtttcag cacaggtatc cccagaacac ctggcacctt ttcttttcca cagggagaat
7081 gtacattcat gcattttggc aagactgagt cctctgagtt gggtgtctcg gaactctcct
7141 attttccttc taaagggtct tatgtaaggt gagcagtaga gtgtgtctca ttcctcataa
7201 aaaatcccct tcctgggagg gagtgggtga aatgaaggga tccttccctg actgaaattg
7261 tgctatttga aaaaattgaa agggcagtgg cagattttga acttcaaaat gaatccttcc
7321 tcctcctcct cctcttttgt tacttctccc atgacctgct ctctccctac tttaattccc
7381 cattgaagaa aggatagaag aggactctgt gtttagggct actgttgatt tgtggcacta
7441 tagaaaggcc acccctaagc attttctgac agctcatccc catctcagtc acagctttta
7501 tttgggtagc tggatttaca gaaataatca aatccctaga ggaaaagact tcaacagaaa
7561 agtacctcct gacacttggg taacctgact tggtcatttc caatttatgc aagatttgta
7621 ttctaaaagt caattagtta tgtcaactgt taaaaactca gaatgagtct ttccattctt
7681 cagaatgact cttttctgat tatctgtggg ccatagaagc ccacagatac tcagcacagg
7741 atccaagtgc cataccaagt ggtcaactct tttagacgta agtctcagcc cagggcttct
7801 ggaatgtacc tcccctagca gagaagctct gtagtagata ctttaccaag cacagggcct
7861 cgctcttgac cccaagacta ctgattctac ttgcagagaa gacaactttt ctaatcaatc
7921 tttctcttct atcctgaacc agagtatcag agattgtccc attagggcac gaggatctgt
7981 ggctcaagct cagttaagaa ataagcgtct ttcaaaagaa aggtgcaaga gggtggaact
8041 cagcctatat tgtcattatc aaatgcaaga agtctaatcc tagcatgatt tattaatatt
8101 agcctttctt ctctccccgt ttatgctttg gtgggtactg gacagaaacc ccacaaattt
8161 taagacagtt ttaagagaaa tagtaactgg ttaaatatcc tcactacttc aaattattat
8221 tattattatt gatattactg ttaacttttg tttttttgag acagggtctc actctgatgc
8281 ccaggctgga gtgcagtgat gcgatcacag cccactgtag gctcaaccac ccatgctcag
8341 gtgatcctcc cacctcaacc tcccaagtag ctgggatgac aagcgtgtac caccatgcct
8401 ggctagtatt tttttattat ttttgtagag atgaagtctc cctgtgttac ccaggatgat
8461 cttgaactcc tgggcttaag tgatcctccc aacactgcct tctaaagtgc tgggtttaca
8521 ggcatgagcc gctgcacttg gcccacttcc tatgattaac aggatattat taatttagaa
8581 actatttagt acatggcaag cactcagtca aatggttatt aacggctgtt tttatttcag
8641 gccaccaata tagcttcatc aaggggcaaa tacttatagc ttgggcttca gtgttggatc
8701 agacaccacc ttagaagttt tttgcaatca ttaactcctt aagtaagaag ggaactcttt
8761 ttgtaggatt gctttgggga atatgtagcc ccaaggcagg ggctgtactc tgagaagctt
8821 gggtagagtt ggagactgtt agaaatggat agacacataa aagcatttag accaatctgt
8881 tcattttgca gatgaggaaa ttgagtccta gaaaaggcaa gtgacttgtt caagatcaca
8941 cagccaatga tgggagggta ggactcaggg cttgaggatc agtttcagaa tgcagtgaaa
9001 ttgttatccc atatttcttt caaatcagta tagggacacg gaacactaac aacataggcg
9061 accaatgggt ctagggagga aaagatgaaa gctgtaggta agtgggagtt tggataacaa
9121 tgagatgttt ttctggagtt cctgacaatg cctgaaaaaa aaagtcagga ttttaagctt
9181 cagtcaggct caaggtcgag tcctcccact ccagtccctc ctcagacagt aaaacttttc
9241 aagccaagga catacatata ggtgggggca tttgacagtt ggctcatctc cccaccctcc
9301 aaattattta tatttctagt ccttcagttt agcactccta tttaccccag gattgtaatt
9361 cattgcctct ttccctggcc atattcctcc atcctttttg tttctcccat ctcttttctt
9421 cctccatcac ccccactgct gagcttggct acacttggct agtagtgcag gttgggagaa
9481 cacagagtcc tatcacagac tggaggacta ttatttaatc acaagaatgt tgtctttttt
9541 ctcctaaggt agcactctgg ggacggtcat tgctgtcttt attccctcac ccccccacca
9601 cccctgcact ggattagaca catgaaatgt gcctatctct gagatgaaag gagcaagaac
9661 tgcttcctcc ccactgacct tttgcctgcc catccttgga gatacctgga gttggcaggc
9721 tggaggccta gcagcatttg cagtcagtgc cgctgcctct gggtcagccc aggcttggct
9781 ccttggctgc tactgatgtg ctgccagcta ggaatattaa aaaccattca ttgaacgcac
9841 aggatgcttt ataaaatcca acatgctgtt tacagtttat aaattaactg ccttgggaag
9901 aggcatttga cttattctcc aaggcatcta gttgactaga tccaattgga atcctttgag
9961 ttcctgggaa ggggctactt aacacttcac actttctaaa ttagacctag agtttcttgc
10021 ttttctgatc ctagtactgt atgaagtttt atctagggtt atctagcaag ctttcttcca
10081 cttataaatc tttgatgttt ttgcaatttc tttgatagag gctttatgtt ctactatctt
10141 cactttattt atgcttcata ccataatttt ttaaaaaatt acaataaata tcaagtaatt
10201 ctggctgata tactgactcc attccaaggt cattatattt tatttgctta acttggtctt
10261 cttagaaatg atgcaatgaa tactggatac aaattagatg ttcagagagt ttatcaatgt
10321 gtctaaaaac catccaggaa aacaacaggc caagactctg cctgcagagt cagtgagcta
10381 gaagagggat cgaggatagg aactatattt ttcccctgac cctatctctt atctgctaga
10441 gcaaaaggag acacacagta ggtgctcaat aaatacatgt taaaaaatat ttgttgaaag
10501 aagccacaga agggaatatc agtatacatt agtattgaaa acagcctagg gggaaatatg
10561 gatactgaag caccaccctc ctgtgcctgg caagcaaggc aagaataagg ccattcttgg
10621 cacataccac ttagcctgtt gctgagataa cttgcgtgaa accagcactt taccctctgc
10681 cagccagaag gtcagcccaa gagtgagctg atctgtgggc acaacaccat ctctcaccca
10741 ggaggctggg cccgctgtaa gctctgctat attatttccc tgaggatgac aggtggggaa
10801 atctgggcac cagttgttct tttccactgg tatcatttgg aaggtagctc caaagtcggg
10861 cacgccagcc tacgtgcctc tcctgccggc agaggctcca cattggagct attagaatgt
10921 gggctctgta cgtcggccaa gtccatgtct cagagactgt atccagagca tagcgtggcc
10981 acagggctac tgagttcagc aagagagtca ttctcttgtt caatccatta ttgcctgggc
11041 caaggttcta agtcttcgta ggcagcattt gattttatga cacgtcttaa aaaattaagg
11101 caaactggaa ttaatttagt tttgagaaaa caacagaagc tgctacaagg cagagataat
11161 tctaggctgc cagaaagtgg tgatctcagt ggtgtacatt ttcttaattc ctgattttcc
11221 tctttgtgag gtcttcctcc cactcccata ctttgcacat tctcacctat gcacaccctg
11281 agcaacacaa tgttgacaac ttgacttagc attgctcttt tcttaagctt tgttttcatt
11341 tcttcttcaa tacaacagtg ttggttcatt caatttgaac actcaaggca aaaaaaaaaa
11401 aaaaaatccc aggttatgtt ttcagaatct tacctttttg tttttgtttt gagggttctg
11461 tgagttttgt ggcatattta cattgttgct tacattctta tttcagaatt taagataaaa
11521 actgggcaac aactctcacg ttttctgagt gtgttgaaat gaaaaatctg tttcttagaa
11581 ttaatggtaa agcaacattt cctgtcaatc tttcattctt taatattact tctgggttca
11641 gctcaccatc tctaaagaga aagccagatg atcaagttac attgtatgtg acattaacta
11701 tctctttatc tgtgtaaatg tcataatatc tgcttgcaaa gtgttttatt catttttagg
11761 aaaaaatttt aaactgtgct tgcaattcag gatggtgcta ctaggtggca gtaatgtaca
11821 agaactatgt ggtcgccctg gaagagtatt tgactaagag actagcatgc cttcccgtaa
11881 ttataagaaa taaaaatata atatttttaa aatactcaaa ctggcacaaa cagtaaacat
11941 ccattaactt agttaccata tttaagctga gcttttaaaa gagaaagcct tattttttaa
12001 tgaaatttta aataaagtat acattcacaa gctcaaaaat ctaaaaatac gaaaagatat
12061 atagtgaaaa gtctttctct catgcctgtc cctcaactac cacaggtaac taattttgtt
12121 agtttcttgg gtatcctttc agagctttgc tatacaaata tgtgttttta tctctctcca
12181 ttttaactca aatcaataca tagagtttct gcatccttcc atatatagtt ggttagtata
12241 ttgttgtgtg aacattttag aatataatta accagtcccc tattaatgga tatttcatgc
12301 tgtttccaat tttatgctat ttcagccatg tgctcatgtg atttcacatg taggataatt
12361 cacagaagtg gaattgctgg gtctaaatta tatacatttg catttttaaa aggtattgcc
12421 agattggcct ctacagagtt tggaccaatt tatactgaac tttctccaaa atggacttgt
12481 tttcccacag ccttgccaat agggtgcatg atcagacttc ggaatctttg taaatctgat
12541 tggttgaaca atgtatttca aagtacttta attttcattc tcttaaatga gacttttatt
12601 ctcttaaatt ctcttctatc tttaagggcc ctttatattt cctttttctg tggagaaagt
12661 ggaaatgcca ataaatacaa cgatgcatac acatgtatag ggttttgtta ttgatgtagc
12721 ttgtttttgc catcatgctg tacatgatgt tctttaattt gctttgctca tttaaccata
12781 cctcctggcc atggctctga agagaagttg ctggcagtgc agaagaaggg ccaggactgg
12841 aatgtctgct tctctcttca tccttttgcc attgactcct gggggaaata tctgtagacc
12901 gaagcagtga aatctaatca attctctttc tgacactaat taaggcttca aagagacaga
12961 taaccacttg ggataattta gtcacagtga aacttgggaa atggtcagta atatttcatc
13021 ctctgaaagt ggaccccaag aaagttctgg ctctttgagt tgttgtcttg gtaattttca
13081 gggtaacgtg tataggaaaa cccagattat gcagatgaaa agaaaacaaa catgctcttc
13141 tgcatccttt gcagatttga aactttgggc acaggtttga tttatttcaa tgagatgttg
13201 ctattagcat gaacataaag tggtgcaaag ttgtgctgga atatggtctc gtcaactttg
13261 ggctcactgt ctgcatatgg agatgatagt aactgaatcc atagttatca agtggtggca
13321 ttttagaaca caaagggaca gcagatgcca tctctgtcaa ctccttccct ctacagatga
13381 ggaaacttgg gctagaggag gttgaatgac ttgtgtaagg cttccccagc taattaatgg
13441 cagtgccagg actcaagtcc aggtgggttc cctcattact ggtccttgcc cttcctgcaa
13501 tttataggac ttccctgagg cacatgtgct gaggctttgc tattgccagg gattctgtgc
13561 tctgaaacag ccctatctca cacacccctt tccacttagg atcccctacc tcacacttcc
13621 aagacagcta attgaggcta aatgggtctg atgccattct attagtgcaa aataaattgg
13681 cttatgccaa cttgaactcc taatcttgat tttatcaaca ctttgccctg tttattcaga
13741 ctgttcatga gtaggaagtt aaggaaaatg ttgcctatga acaaaatgat caaactttta
13801 tctgaaatac ctttgaaagt tttcccgaag ctttaattat catgttcctt ttgttttgga
13861 tgtaatagca ggccctccca attttcctaa atgtttgaaa atatttttga tactttctgt
13921 cttctgttgt ggttaaaaaa aagaaggcac cagtgttggc tatgcctggg gagttagtga
13981 ggtaatctgg agagatctct ggaccccagt cctttgtcca agaggtatgg tcaaaagaac
14041 aaagcaaatt tcagaaaaac cggtataata tgatcctatt ttaatggtaa gtctgttcca
14101 acaactgctt tctttttcga attacaccat gtgcccaggc tacaaaggct ctgcagaaat
14161 gtgactctgt tggcaaatac gcgtgtgata ccttaaccat gctggaggcc agttagcata
14221 atgtgtattt cagatgcagt ttgtcatcag tgctgggtgc tatggggctt aaaacaaaaa
14281 caggatgagc ctagagcaca gaagtggaaa attaggtggg tgggtgagta tggacttgga
14341 aatggaaaat gtgcttccct gtgggacatg gcttgtgttc attagtgctg acctgcctcc
14401 tctctagccc tgtaagctga cgctgacacc aaagcttgct gagaaactga atagaccctc
14461 ccgccccgac caaccaagga caaagatgag accacccaat tcggttacgt tgttgccaga
14521 acaacatgtt taatctttaa catgggttca aactattctt ggccctagga acatggactt
14581 cagcaattaa agtcaacatg tgcttccatt aaaccattgt gtccacctcc aaatggttat
14641 aaatatgtag cataagctat gggagttggg gtggaatgga tgacagcctt tgctaatgac
14701 gctctagaaa ccaatattct cctctcaaaa taacatggaa aaattctact taatacctcc
14761 tgggttccat tagtggttct gggtaaataa ttctggggaa agtaatttct gttttcattc
14821 cagctgtgca gcagatactg tgatgatgga ttgcaagtgc aaagagtaag acaaaactcc
14881 agcacataaa ggacaatgac aaccagaaag cttcagcccg atcctgccct ttccttgaac
14941 gggactggat cctaggaggt gaagccattt ccaatttttt gtcctctgcc tccctctgct
15001 gttcttctag agaagttttt ccttacaaca atgagaaaac atgtactagc tgcatccttt
15061 tctatgctct ccctgctggt gataatggga gatacagaca gtaaaacgga cagctcattc
15121 ataatggact cggaccctcg acgctgcatg aggcaccact atgtggattc tatcagtcac
15181 ccattgtaca agtgtagctc aaaggtaaga ccaaggtctc tgtgaggaga gcatttccct
15241 cagaaacagg caagaagcca tatttctttg tcaggggatg gagaactaag atcatagccc
15301 aaacttaagt gatgtggctg gcccacaggg cttgtgggag aatgaggctt ttagaatttc
15361 cccccgtgct ttgcactgtt atcagtaaaa gtgcctaatc aatcatgtgc acacccatcc
15421 agtgggacag gtgtcctttg tccctggctg tgatgtttat gagtggtagt gtgcttttcc
15481 aaaaaagaaa aatggagttt acaagtcatc ataactctct agctccatca tcaataaaga
15541 ggaagagaat gcaaagaatg cgattgagca gtggaacata cttcttggag ggctctttaa
15601 agagattctt ggtgaaataa ctggctttgt ggtctgagcc tttcttcagg tgctacattt
15661 ctgttcaaat gatttcaaaa gataagatgg caatatgatc atttatcatt tttacattgc
15721 ttatccaaat cgttctcatt tggaaaagga tgcatgtttc ttgcagaggc agtccgtgcc
15781 tcagtggtgt gcaagggaat atcatgctta aaaggccacc aagagtggcc agctacatgg
15841 accacccaga agggaggcac attgtagggt ggaacatacg agatctcacg actgtcactg
15901 cccctaaaca ggcacaatga atgaaatttg tccacacttg gtaaataata atttgtttag
15961 cccaacctca gagattttta catttagttt tgagatgaaa atcacttaaa cattctcgta
16021 tggcaagtaa tttttgaaat taccagtata attaagaatt ttttatagta tcaatcacca
16081 gaattaagac catataagcc aatccctcca ctctccattc aaaaacatta tgacttttgt
16141 atgccttgaa aatttccatt aatttctctg attatagctc agtgatgatg attcatttta
16201 gtttaggagg atcagaattc gagttaaatc attttaacca ttatattaat aagatctatg
16261 actgtgggaa aaaatagaga ttttccactt aataaaaact ttctggctct tatttgtgct
16321 tgtagaacca aaaaaaaatg gagtaaatag atgaacataa atttttgcag ggccacaatt
16381 ccttcttagg aaagggaaac taaaacaaat tgagaaaaaa catgagaagt gcttttacaa
16441 gtgtgattgc tcagaaattg tgggcccatg taaggttgac tgcagcaatt attagtttct
16501 ccttccctcc cccttcagaa acagacagca tgaatattta gtgattttat tccatggata
16561 atttctttcc gtattgagtt gtcctccata atcgtgattc ttttttaaaa aaaggaatta
16621 aaattatttc aaagaaagtg tcactatgat gatagaaagg aacaaagaaa taggagcatc
16681 tataaaaact agaaaacaat ctggaaagac tggacaaaat gatggaggag tactttggca
16741 acaatcacat taatctagcg aaggtcaaag aagagacatc atgaactcaa accgaagaaa
16801 ttcacatgtg aattctgagc atgagtctta gaaacagact ttagtgtact gttattcacc
16861 tttgtttctt ccagaaagcc atggcaaata acagcgcaaa attgtgatag caggagaaat
16921 gtttgtaatt tcatgggaac aatctgtttt caaacatccc aaactatccc aaatatagca
16981 atagttttat gtaaatggtg cttgcaatta taaacctttc ttccctggcc ataaaatatg
17041 cctggcaaaa tctcaactac ccagaccttt tctaggttag atttttctct atgtatccag
17101 gagcaaaact gttttcattt ggaaatgttc tataattctt aactcttaca ttctcgggct
17161 gatcttttct ctaatgggtc tcacttaatg aaattgtttg cctttagaga cttggataaa
17221 acatttagcc tatgtctaga aaagaggcaa caacaatcta ccctagcttc tttttacaaa
17281 gaaaagactg ggatagattt ttttgtctct ataaaaatta tcccttgaca tcatgttcaa
17341 gggtcattat ttattaaaca tgtgcctact gtttgcctgc caattgttaa tgctttctga
17401 ctcacattta tccattatct ggccttgtaa aggcaagaaa gggagaatgt gacccaggct
17461 cagggaaggg agtgtacctg cttgaacacc taatatatgt gtcaggcacc tcatattgta
17521 tattataatc attgccaaga aacctgtgat ggcaggcatt attattccca ttatcctggt
17581 aaggaaaact gaagcccaaa ataattagat tgcttgatat catatagcca gggagtggca
17641 atgtctgcct tacagcattc atcttcccac tacttggatc ttcatattgg aggaacacaa
17701 gtagaatgta ggagccatca catagaagtt caggctctgc ttctgatctg ctggcagtaa
17761 taatttatac tcagcaatgt ttctagaaaa aataaataat agtgaaagcc tttctgggag
17821 ctttcaatga gactgttcat cccagccctg aacttgcagc tggccagtcc taggtccctg
17881 ctgcccatct cctagcaatt ccggaaagga ctgagaggga gtcaggcaga aaagactggc
17941 cacagtggcc caccaaagag gacagtgtgg ccacagatta ggatgtgcct gatagtttta
18001 agtggtggca cctcctgggt ttgggtacaa aagatcctgg gagtagcagg ttcatttata
18061 atcttcatgg aagactaagt ttctctaaaa tttggagtaa aggctgtaga gcaaacaggc
18121 aaaagaccag ttgatagtgg aaacagactg cctggtggaa tctctatgag aactgaggca
18181 tgccaggctt tgaagtgaga gagacctggt ttccaattcc agctccatgg cttgccgaat
18241 gagtgacttt gaggaagttc agtaacttcc ttctttgtgc ctcagtttct tcccatgcaa
18301 aatagagctg tctacctgag ggtatgggta tgggtgttgg tgatttgtaa agcatccagc
18361 ggtgtccagc acataatagc catttaatag aagatattat gatcttgatg ataaagttat
18421 aaactaagca ggtgtttaga ctcaattttc tatttcagtc acaactgaga tctcaataac
18481 tgctgggatc tcctatagcc ttaaaagatt aggaaaatga accttattgt agttcttgtt
18541 aagcacaggg tggggcagaa gagcaaagta aatgtaagcc actgtgctgg gtgctaacag
18601 ggaggataaa agtaaaagag aaacagcccc gatatctgtc taaccttcct tcccagatga
18661 gtggaggaag gaggggctgg agggggatga gttttggact tgggccaggg aggggatttc
18721 aggaatggag ggtgggaaag caaactggca gggaagacct ggaaagtctc agttgggtga
18781 ggagtggggg atgctggccc caggccaggg catggaacca gggcatgact atctgaaccg
18841 gtaagggcca caggagcagg tggggaactg gaagagcaac aacaaaggat aaggaggaag
18901 aggtttggga gacaaaacct aggaaaagag gacctggtat gctaagggct gagtcctaac
18961 agcttcctaa caggaccccc aagccatctt ctactgctac ccaccaagct catggtgtga
19021 taggagaaat ggagggagtc aggaaaattg tgtttataat acaatagact tcttgagaga
19081 tataatttga tttttttaaa aggaacaaat ttatactgag tgcctaccat gtccaggtgc
19141 tgtggaaggt gctggagact ctaaagtgga aagaaagaaa aaagagacaa tttttttgcc
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19441 gaagatgagc ggagttatga ggctgcccgt ggggaaagaa tgggagaaga agcatgggtg
19501 aatcttgttc ctgaggttat agagggtgtt tcaagaggtg ccatggaaat aagggtgcat
19561 agtgttcact gctgcgaaaa aggcaaaata cttttccact ctgtcggagt aaaatcgcaa
19621 aaatgctctt ctagggtggg acaggtgggt ctttattctg atgctaatgg tgacatctgg
19681 tcagtcaagg ctcttggaag attcagctct gcataagctt ggggatggtg aagctaatgt
19741 cccaagaagc ccacaagaaa aagttagact tgtatgtcta tggatatggt caggggtttc
19801 tgaggcaaat caatgtagat aaggaagtct gtgagttggc atatgcttga ggaaaacatg
19861 gtatcaggag gcaggtatta tactggttta ggtcagggct ttggtttcag atagaccttg
19921 gtttgattcc agctctgcat tttaccacct atgtgagttt gggcaagtta ctggaactct
19981 ctaaagcttg agtttcctta tctgtcctaa tagtgtagat cataacagta ctttcttgta
20041 gggttgttgt aaggatgaaa taactcacat tgcaagtgct caataaatgt tcttattagc
20101 gaaatgatgg ttatctagtg attcatctag agcacagccc tcaaacttga atgggtccag
20161 agacctgcta ctcaaagtgt gggcaccagc ccagtaggac tgacatcaac tggaatctga
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20341 caggagatgt tcaagtgctg aaacacaagt aaggcatggc agaagctaaa atgtgaagta
20401 ttgagagtaa accaggagag cagatggtta ttccttccat cccttaagga tcttatcttt
20461 caaacttctg ctttaccact tcaacacaca aaacagagat agatttcctt ctaggagtgt
20521 gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgttg agaacatcaa tggttcaata attgcttcat
20581 agtcttttct tccaggaaag agcatttgaa tttggctaca gagaatagat aggtgggatt
20641 ttattaggca gagcaaggtg gaaaggacat atttgggaga cagaagacat aagcaaaggc
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20761 tagggagtgg gtagtagagt gatgagaata gttgtaagta agactggaaa tacatgtgaa
20821 acctgggtca tgaagggcct tgactcctct tcaagatttt ggattttatt ctgaactact
20881 gaaggcattt attgtacatg tctgtgcatt cttcttgcac aaacagtcca gctcccaagg
20941 aagaggggcc cagcccattg gaggtggccc cacgtccttc agtgcctgga gttcttgtcc
21001 ttcagagtgg gctgggggtg gagctggaca tcctgaaaac ttttagtgag attgcaatca
21061 gatgagctca tttacaaatg gccctacgct gttgacttgg tcattttatg gacagtgcta
21121 atggcccagt cagttaggcc tacgtttggt tcacctgtgt atacatcact tggatattat
21181 gtcccatatc attgttggcc cttctgagtt aagttcgttg gcacagattt actttgtcca
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21301 cttagtcaac ctaatagatg atctagatga gagattagca aatttaacac tactccaagg
21361 tgaggtatca agcagctctt cccacataca gggagatggg gggagaacag actaaggaag
21421 atcttggact ctctctctca ttagagaaat gggggtggga attagggact agcctgtgta
21481 ctactgacct atggcatagt ctctcaaaac ccatttcaga gccaggcaca gtggtacatg
21541 cctgtagtcc tggctacaca ggaggctgag gcaggaggat cccttgagct caggagttta
21601 aggctgtagt gtgctatgat catgcctgtg aataaccact gcactgcagc ctggacaaca
21661 tagcaagact ctgtctctaa aaacaaaaca aaacaaacaa acaatcattt ctgatagttt
21721 actttgcctg tcaaaatgaa gagcaggtag gatagaatca aaagctttaa aaaaatcaaa
21781 acagcttaca gctgctattt tctctctgcc tctgcgatca ttcagagaaa ataaattcac
21841 tggtctagtc caacttattc ttccctaagc cctgctgttt tttttttcta gtatttcata
21901 ttgccttggt ggttgctaag tgattgttgg atttagcccc agtatattct cagataacta
21961 tgccaataat ctataattac cagaattcat cttttctccc ttttggaaag atggactggc
22021 tatttttttc ttgtaaacct tgggtgttta attctgccct acaggatgat gtcagagata
22081 atagctggtg agtctttaat aataactgcg aattcctaca atattgtaag gtaaacgtca
22141 aaaggtttca tgcatatata tgtatctttt aatctttcat ttgaacagtt tcacttttta
22201 tgatcttgct gttggttctg gaattatagg acaaattttt cttttctttt cttttctttt
22261 tgagacaggg ccttgctctg tcactcatgc tggagtacag tggcttgatc atagcttcct
22321 gcagcctcta attcctgggt tcaagtgatc ctcctgcctc agctgccaaa gtagctggga
22381 ctacaggtgc acatcaccac gcctggttaa ctttttattt ttttttttag agacacggtc
22441 atgctatgtt gcccaggctg gtctcaaact cctggggtca agtgatcctc ctgcctcaga
22501 ctccaaagtg ttgggattat aggcatgaga caatacacct ggcccagggg atttttttct
22561 ccatcactta acatgaaatt caccaagcaa aacctcttac ataaccatgg gaccaataat
22621 ctcagattct ccattcccct ccccaccttg atattaggat tatgcagctt aatgagtcaa
22681 gctgtcccac cctacccacc tattactccc actcccagga taccaggagt tttgtatggg
22741 atacataaat gatccttttt tccattccgt taagctgtat gcaaattgtg tgtgtgctta
22801 tgtacatttt tctggggata actttggtag ttttcatcag attcttaaag gtgtctgttt
22861 gctaaagcca gattaagagc tactataaag aacacatagc ctccgttatt ccagcccaat
22921 ctttggaaat agagattatc agaatgggta catcctaata tttgccgcaa atgactctga
22981 agatgcggat gcaattacat aaatcccagg ctccttcaac atataaaccc agaagtgtga
23041 tttcagggcc ccagacatgc cctgtctcta cttcattctc ttgtcccaaa ttgcagcacc
23101 cagaatattt cttcctaagc attactcagg ctatcctatt ttcttattca gaaactatat
23161 tcctgttctt tagctatttc ctgcacaaat caatttcttt tttttttttt tttttttggt
23221 agtcatttta atttacttct tggtttcaat ttggattgac tttctgcatt ttgctactgg
23281 tagaattgca atgcattggg ccagtggtag accactacct gtcaggagaa atttcttttg
23341 ttctttggtt tttactcgca catcacagtg atgggcgtca ttcagtggtt ctaaaccctc
23401 agtacactta gaaatcacct aagaagcttt gaaaaccatg aaagcctggt ccctatctcc
23461 aaggatttta attcaatcga tctgaatgag gcctgggtgt tgacttaaaa aaaatgcaac
23521 atgcattgag ccactggtct aatctagcag gaattggcaa cgagtgtgag ggtctttcaa
23581 aagatgctgt tttacctggc taaggttgtg gcatgcccac agagtaacca cctccttttc
23641 tttccccaga tggtgctcct ggccaggtgc gaggggcact gcagccaggc gtcacgctcc
23701 gagcctttgg tgtcgttcag cactgtcctc aagcaaccct tccgttcctc ctgtcactgc
23761 tgccggcccc agacttccaa gctgaaggca ctgcggctgc gatgctcagg gggcatgcga
23821 ctcactgcca cctaccggta catcctctcc tgtcactgcg aggaatgcaa ttcctgaggc
23881 ccgctgctgt gtgtggcttc tggatgggac aactgtagag gcagttcgac cagccaggga
23941 aagactggca agaaaagagt taaggcaaaa aaggatgcaa caattctccc gggactctgc
24001 atattctagt aataaagact ctacatgctt gttgacagag agagatactc tgggaacttc
24061 tttgcagttc ccatctcctt tctctggtac aatttctttt ggttcatttt cagattcagg
24121 cattttcccc cttggctctc aatgctgttt gggtttccaa caattcagca ttagtgggaa
24181 aaagtgggcc ctcatacaca agcgtgtcag gctgtcagtg tttggtgcac gctggggaag
24241 aatttacttt ggaaagtaga aaagcccagc ttttcctggg acatcttctg ttattgttga
24301 tgtttttttt taccttgtca ttttggtcta aggttgccat tgctgctaaa ggttaccgat
24361 ttcaaagtcc agataccaag catgtggata tgtttagcta cgtttactca cagccagcga
24421 actgacatta aaataactaa caaacagatt cttttatgtg atgctggaac tcttgacagc
24481 tataattatt attcagaaat gactttttga aagtaaaagc agcataaaga atttgtcaca
24541 ggaaggctgt ctcagataaa ttatggtaaa attttgtaag ggagcagact tttaaagact
24601 tgcacaaata cggatcctgc actgactctg gaaaaggcat atatgtacta gtggcatgga
24661 gaatgcacca tactcatgca tgcaaattag acaaccaagt atgaatctat ttgtgggtgt
24721 gctatagctt tagccgtgtc acgggcatca ttctctaata tccacttgtc catgtgaaac
24781 atgttgccaa aatggtggcc tggcttgtct tctgaacgtt tggttcaaat gtgttttggt
24841 cctggaggct caaattttga gttattccca cgttttgaaa taaaaagagt atattcaaaa
【0158】
マウス成熟NDPタンパク質(配列番号23)(NCBIアクセッション番号NP_035013.1)
KTDSSFLMDSQRCMRHHYVDSISHPLYKCSSKMVLLARCEGHCSQASRSEPLVSFSTVLKQPFRSSCHCCRPQTSKLKALRLRCSGGMRLTATYRYILSCHCEECSS
【0159】
マウス成熟NDP cDNA(配列番号24)
aaaacagacagttcatttctgatggactctcaacgctgcatgagacaccattatgtcgattctatcagtcacccactgtacaaatgtagctcaaagatggtgctcctggccagatgtgaggggcactgcagccaggcatcacgctctgagcccttggtgtccttcagcactgtcctcaagcaacctttccgttcctcctgtcactgctgccgaccccagacttccaagctgaaggctctgcgtctgcgctgctcagggggcatgcgacttactgccacttaccggtacatcctctcctgtcactgtgaggaatgcagctcc
【0160】
アカゲザル成熟NDPタンパク質(配列番号25)(NCBIアクセッション番号NP_001253901.1)
MRKHVLAASFSMLSLLVIMGDTDSKTDSSFIMDSDPRRCMRHHYVDSISHPLYKCSSKMVLLARCEGHCSQASRSEPLVSFSTVLKQPFRSSCHCCRPQTSKLKALRLRCSGGMRLTATYRYILSCHCEECNS
【0161】
ラット成熟NDPタンパク質(配列番号26)(NCBIアクセッション番号NP_001102284.1)
KTDSSFLMDSQRCMRHHYVDSISHPLYKCSSKMVLLARCEGHCSQASRSEPLVSFSTVLKQPFRSSCHCCRPQTSKLKALRLRCSGGMRLTATYRYILSCHCEECSS
【0162】
チンパンジーNDPタンパク質(配列番号27)(NCBIアクセッション番号XP_016799622.1)
KTDSSFVMDSDPRRCMRHHYVDSISHPLYKCSSKMVLLARCEGHCSQASRSEPLVSFSTVLKQPFRSSCHCCRPQTSKLKALRLRCSGGMRLTATYRYILSCHCEECNS
【0163】
トリオrhoグアニンヌクレオチド交換因子(TRIO)及びF-アクチン結合タンパク質(TRIOBP)
TRIOBP遺伝子は、「トリオRhoグアニンヌクレオチド交換因子(TRIO)及びF-アクチン結合タンパク質(TRIOBP)」をコードする。これは、不動毛アクチンフィラメントに沿って及び内耳細胞の不動毛の小根(rootlet)内で発現するタンパク質である。TRIOBPは、内耳における特化型有毛細胞の不動毛の安定性及び剛性にとって重要である(例えば、Kitajiri et al.(2010)Cell 141:786-798;及びZhao et al.(2015)Curr.Opin. Neurobiol.34:172-179)。
【0164】
長さ約10~50・高フ不動毛は、聴覚及び平衡感覚にとって重要である。不動毛は、聴覚において機械感受性の役割を果たしている。不動毛は、音に応答して曲がることにより、音刺激の機械受容のための構造を形成する。
【0165】
ヒトTRIOBP遺伝子は染色体22q13.1上に位置し、約80キロ塩基(kb)を包含する24のエクソンを含む(Hirosawa et al.(2001)DNA Res 8:1-9;NCBIアクセッション番号NG_012857.1)。これまでのところ、TRIOBPスプライスアイソフォームは、TRIOBP-5、TRIOBP-4、及びTRIOBP-1の3つのファミリーが知られている(例えば、Kitajiri et al.(2010)Cell 141:786-798を参照)。TRIOBP-1は至る所で発現するが、TRIOBP-5及びTRIOBP-4は主に内耳及び目で発現する。最も長いアイソフォームであるTRIOBP-5遺伝子(NCBIアクセッション番号NM_001039141)は、24のエクソンを含み、TRIOBP-5アイソフォームの翻訳開始部位はエクソン3に見いだされる。TRIOBP-5タンパク質の分子量は約218kDaである。TRIOBP-4はエクソン1~6によってコードされる遺伝子であり、TRIOBP-5と同じプロモーターから発現する。TRIOBP-4タンパク質の分子量は約107kDaである。TRIOBP-1(NCB1アクセッション番号NM-007032)は、エクソン11a-24によってコードされ、約72kDaの分子量を有し、エクソン11aの開始部位から翻訳される(例えば、Siepel et al.(2001)J.Cell. Sci.114:389-399を参照)。
【0166】
TRIOBP遺伝子の様々な変異は、非症候性難聴(例えば、重度言語習得期前難聴(deadness))DFNB28(MIM#609761)(例えば、Riazuddin et al.(2006)Am J Hum Genet 78:137-143を参照)及び加齢性聴覚障害(例えば、Hoffmann et al.(2016)PLoS Genet 12(10):e1006371を参照)と関連付けられている。DFNB28を引き起こす変異は、主にTRIOBPのエクソン6で見いだされており、このエクソンは、TRIOBP-4 mRNA及びTRIOBP-5 mRNAの両方に存在するエクソンである。DFNB28-聴覚消失は、ヒトTRIOBP-4及びTRIOBP-5のエクソン6のオルソログであるマウスエクソン8が変異/欠失したTRIOBP-4/5欠損マウスを作製することにより、モデル化することができる(例えば、Kitajiri et al.(2010)Cell 141:786-798を参照)。ナンセンス変異(TRIOBP-5のエクソン9内のc.5014G>T(p.Gly1672*))ならびにフレームシフト変異(エクソン6内のc.2653del(p.Arg885Alafs*120)、c.3460_3461del(p.Leu1154Alafs*29)、及びc.3232dup(p.Arg1078Profs*6))が、先天性及び中等度の聴覚障害を有するオランダ人家系に認められた(例えば、Wesdorp et al.(2017)Hearing Research 347:56-62を参照)。エクソン9に見いだされるナンセンス変異は、TRIOBP-5にのみ存在した最初の疾患関連変異であった。
【0167】
難聴を有する対象で検出されたTRIOBP遺伝子のさらなる例示的な変異、及びTRIOBPをコードする核酸のシークエンシングは、例えば、Shahin et al.(2006)Am J Hum Genet 78:144-152;Diaz-Horta et al.(2012)PLoS One 7: e50628;Gu et al.(2005)Clin.Genet.87:588-593;及びWesdorp et al.(2017)Hearing Research 347:56-62の表1に記載されている。遺伝子の変異を検出する方法は、当技術分野で周知されている。このような技法の非限定的な例としては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、PCR、シークエンシング、サザンブロット法、及びノーザンブロット法が挙げられる。
【0168】
例示的なヒト野生型TRIOBPタンパク質は、配列番号28、配列番号30、または配列番号31、配列番号32の配列であるか、またはこれを含む。野生型TRIOBPタンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号29及び配列番号33であるか、またはこれを含む。
【0169】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、TRIOBPタンパク質は、配列番号28に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0170】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、TRIOBPタンパク質は、配列番号30に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0171】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、TRIOBPタンパク質は、配列番号31に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0172】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、TRIOBPタンパク質は、配列番号32に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0173】
ヒト完全長野生型TRIOBPタンパク質アイソフォーム5(配列番号28)
MEEVPGDALCEHFEANILTQNRCQNCFHPEEAHGARYQELRSPSGAEVPYCDLPRCPPAPEDPLSASTSGCQSVVDPGLRPGPKRGPSPSAGLPEEGPTAAPRSRSRELEAVPYLEGLTTSLCGSCNEDPGSDPTSSPDSATPDDTSNSSSVDWDTVERQEEEAPSWDELAVMIPRRPREGPRADSSQRAPSLLTRSPVGGDAAGQKKEDTGGGGRSAGQHWARLRGESGLSLERHRSTLTQASSMTPHSGPRSTTSQASPAQRDTAQAASTREIPRASSPHRITQRDTSRASSTQQEISRASSTQQETSRASSTQEDTPRASSTQEDTPRASSTQWNTPRASSPSRSTQLDNPRTSSTQQDNPQTSFPTCTPQRENPRTPCVQQDDPRASSPNRTTQRENSRTSCAQRDNPKASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPSRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPSRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRAARDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRTTQQDSPRTSCARRDDPRASSPNRTIQQENPRTSCALRDNPRASSPSRTIQQENPRTSCAQRDDPRASSPNRTTQQENPRTSCARRDNPRASSRNRTIQRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRTIQQENLRTSCTRQDNPRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNLRASSPIRATQQDNPRTCIQQNIPRSSSTQQDNPKTSCTKRDNLRPTCTQRDRTQSFSFQRDNPGTSSSQCCTQKENLRPSSPHRSTQWNNPRNSSPHRTNKDIPWASFPLRPTQSDGPRTSSPSRSKQSEVPWASIALRPTQGDRPQTSSPSRPAQHDPPQSSFGPTQYNLPSRATSSSHNPGHQSTSRTSSPVYPAAYGAPLTSPEPSQPPCAVCIGHRDAPRASSPPRYLQHDPFPFFPEPRAPESEPPHHEPPYIPPAVCIGHRDAPRASSPPRHTQFDPFPFLPDTSDAEHQCQSPQHEPLQLPAPVCIGYRDAPRASSPPRQAPEPSLLFQDLPRASTESLVPSMDSLHECPHIPTPVCIGHRDAPSFSSPPRQAPEPSLFFQDPPGTSMESLAPSTDSLHGSPVLIPQVCIGHRDAPRASSPPRHPPSDLAFLAPSPSPGSSGGSRGSAPPGETRHNLEREEYTVLADLPPPRRLAQRQPGPQAQCSSGGRTHSPGRAEVERLFGQERRKSEAAGAFQAQDEGRSQQPSQGQSQLLRRQSSPAPSRQVTMLPAKQAELTRRSQAEPPHPWSPEKRPEGDRQLQGSPLPPRTSARTPERELRTQRPLESGQAGPRQPLGVWQSQEEPPGSQGPHRHLERSWSSQEGGLGPGGWWGCGEPSLGAAKAPEGAWGGTSREYKESWGQPEAWEEKPTHELPRELGKRSPLTSPPENWGGPAESSQSWHSGTPTAVGWGAEGACPYPRGSERRPELDWRDLLGLLRAPGEGVWARVPSLDWEGLLELLQARLPRKDPAGHRDDLARALGPELGPPGTNDVPEQESHSQPEGWAEATPVNGHSPALQSQSPVQLPSPACTSTQWPKIKVTRGPATATLAGLEQTGPLGSRSTAKGPSLPELQFQPEEPEESEPSRGQDPLTDQKQADSADKRPAEGKAGSPLKGRLVTSWRMPGDRPTLFNPFLLSLGVLRWRRPDLLNFKKGWMSILDEPGEPPSPSLTTTSTSQWKKHWFVLTDSSLKYYRDSTAEEADELDGEIDLRSCTDVTEYAVQRNYGFQIHTKDAVYTLSAMTSGIRRNWIEALRKTVRPTSAPDVTKLSDSNKENALHSYSTQKGPLKAGEQRAGSEVISRGGPRKADGQRQALDYVELSPLTQASPQRARTPARTPDRLAKQEELERDLAQRSEERRKWFEATDSRTPEVPAGEGPRRGLGAPLTEDQQNRLSEEIEKKWQELEKLPLRENKRVPLTALLNQSRGERRGPPSDGHEALEKEVQALRAQLEAWRLQGEAPQSALRSQEDGHIPPGYISQEACERSLAEMESSHQQVMEELQRHHERELQRLQQEKEWLLAEETAATASAIEAMKKAYQEELSRELSKTRSLQQGPDGLRKQHQSDVEALKRELQVLSEQYSQKCLEIGALMRQAEEREHTLRRCQQEGQELLRHNQELHGRLSEEIDQLRGFIASQGMGNGCGRSNERSSCELEVLLRVKENELQYLKKEVQCLRDELQMMQKDKRFTSGKYQDVYVELSHIKTRSEREIEQLKEHLRLAMAALQEKESMRNSLAE
【0174】
ヒト野生型TRIOBPアイソフォーム5 cDNA(配列番号29)
atggaggag gtgcctgggg atgccctgtg tgaacacttt gaggccaaca tacttaccca gaaccgctgt caaaactgct tccaccctga ggaggcccat ggagcaagat accaggagct caggagccct tcaggtgctg aggtgcccta ctgcgacctg cctcgatgtc cacctgcccc tgaggaccca ctcagcgcct caacctccgg ctgccagtct gtggtggacc caggcctcag gccagggccc aagaggggcc catccccctc agcagggctc ccagaagagg gtcccacagc tgcccccagg agcaggagcc gggagcttga ggcagtaccc tatctggagg gcctgaccac ttccttgtgt ggcagctgca acgaggaccc cggctctgac cccacctcca gccctgactc cgccacccct gatgatacca gcaactcgtc ctctgtggac tgggacactg ttgagaggca ggaggaggag gcccccagct gggacgagct cgcagtgatg atcccgagga ggcctcggga ggggccgaga gctgacagct cccaaagggc tccgtctctc ctcaccaggt cccctgtggg aggagatgct gcaggccaga aaaaggagga caccggcggt gggggccgga gcgcaggaca gcactgggca aggctccggg gagaaagcgg gttgtccctg gagcggcacc ggtcaacact gacccaggct tcctccatga caccacacag tggacctcga agcaccacgt ctcaggcttc tcctgcccaa agggacactg ctcaggctgc ctctacacgt gaaatcccca gagcctcctc tccccatcga atcacccaaa gggacacctc cagggcctca tccacccaac aggaaatctc cagggcctca tccacccaac aggaaacctc cagggcctca tccacccaag aggacacccc tagggcctca tccacccaag aggacacccc cagggcctca tctacacagt ggaacacccc cagagcttcc tctccctcac gaagcaccca actggataac cccagaacct cttctaccca gcaggacaac ccccaaactt cttttcctac ttgtactccc cagcgggaaa accccaggac accctgtgtc cagcaggacg atcccagagc ctcctctccc aacagaacca ctcaacgaga gaattccaga acatcctgtg cccagcggga caatcccaaa gcctccagaa cctcctctcc caatagagcc acacgagaca accccagaac atcctgcgcc cagcgggaca atcccagagc ctcctctccc agtagagcta cacgagacaa ccccacaaca tcctgtgccc agcgggacaa tcccagagcc tccagaacct cctctcccaa tagagccaca cgagacaacc ccagaacatc ctgtgcccag cgggacaatc ccagagcctc ctctcccagt agagctacac gagacaaccc cacaacatcc tgtgcccagc gggacaatcc cagagcctcc agaacctcct ctcccaatag agccacacga gacaacccca gaacatcctg cgcccagcgg gacaatccca gagcctcctc tcccaataga gctgcacgag acaaccccac aacatcctgt gcccagcggg acaatcccag agcctccaga acctcctctc ccaatagagc cacacgagac aaccccagaa catcctgtgc ccagcgggac aatcccagag cctcctctcc caatagagct acacgagaca accccacaac atcctgtgcc cagcgggaca atcccagagc ctccagaacc tcctctccca atagagccac acgagataac cccagaacat cctgtgccca gcgggacaat cccagagcct cctctcccaa cagaaccacc caacaagaca gccccagaac atcctgtgcc cgacgggacg atcccagagc ctcctctcct aacagaacca tccaacaaga gaaccccaga acatcctgtg ccctacggga caatcccaga gcctcctctc ccagcagaac catccaacaa gagaacccca gaacatcctg tgcccaacgg gacgatccca gagcctcctc tcctaacaga accacccaac aagagaaccc cagaacatcc tgtgcccgac gggacaatcc cagagcctcc tctcgcaaca gaaccatcca gcgagacaac cccagaacat cctgtgccca gcgggacaat cccagagcct cctctcctaa cagaaccatc caacaagaga acctcagaac atcctgtacc cgacaggaca atcccaggac ctcctctccc aatagagcca cacgagacaa ccccagaaca tcctgtgccc agcgggacaa tctcagagcc tcctctccca tcagagccac ccaacaggac aaccccagaa cttgtattca acagaacatc cccagatcat cttctaccca acaagacaac cctaaaacct cttgtaccaa acgagataac ctcagaccca cttgtacaca gcgggaccgc acacagtcct tttcctttca acgagacaac cctggaacct cctcatctca atgctgcacc caaaaggaga atctgagacc atcatctccc caccgctcca ctcaatggaa caatcccagg aattcatctc cccatcgtac taacaaagac atcccctggg cctcgtttcc cctccggcca actcagagtg atggtccccg aacctcttcc ccatctcgct ccaagcaaag cgaggttccc tgggcatcca tcgccctccg gccaacccaa ggtgacaggc ctcagacatc ctctcccagc aggccagccc agcatgaccc accccagtcc tcctttggcc ccacccagta caacttgcca tcccgggcca cctcttcctc ccataaccca ggccaccaga gcacctcccg aacttcctca cctgtgtacc ccgctgccta tggggctccc ctgacctctc ctgagccctc ccagcctcca tgtgctgtgt gcattgggca ccgggatgcc cctcgagcct cttcgccccc tcgctatttg cagcacgacc ccttcccctt cttcccagag ccccgcgccc ctgagagtga accgccccac cacgagcctc cctatatacc acctgctgtg tgcattggac accgagatgc cccccgggcg tcctcgcccc cccgccacac ccaatttgac cccttcccct tcctcccaga cacatcagat gccgagcatc agtgtcagtc cccccaacac gagccccttc agctccctgc acctgtgtgt attgggtacc gagatgcacc ccgggcctcc tccccaccac gccaggcccc agagccttcc ctcttattcc aggacctccc cagggccagc acagagagcc ttgtcccttc catggactct ctgcacgagt gcccccacat ccccacccct gtgtgcattg ggcaccggga tgcaccctcc ttctcatccc caccacgcca ggctcctgag ccatccctct tcttccagga tccccctgga actagtatgg agagcctggc cccctccact gactctctgc atggctcccc agtgctgatc ccccaagtgt gcatcgggca ccgggatgca ccccgagcct cctccccacc ccgccaccca cccagtgacc tagcgttcct ggcaccctca ccttcaccgg gcagctctgg gggctcccgg ggctcagcgc ctcccgggga gaccaggcac aacttggagc gggaggagta cactgtgctg gccgacctgc ccccacccag gaggctggcc cagagacagc cagggcccca ggcgcagtgc agcagcgggg gccgcaccca cagccctggc cgtgcagagg tggagcgcct cttcgggcaa gagcgcagga agtccgaggc agcgggggcc ttccaggccc aggacgaggg acggtcacag cagcccagcc aaggccagag ccaacttctc cgaagacagt ccagccctgc ccccagcagg caggtgacca tgctccctgc caaacaggca gaactgaccc ggcggagcca agcagagccc cctcatcctt ggagtcctga gaagagacct gagggagatc ggcagctcca ggggtccccg ctgcccccca ggacatcagc caggacccct gagagggagc tgcggacaca gagacctctg gagagtggcc aagcaggccc aagacagcct ctgggggtgt ggcagagtca ggaggaaccg ccagggtccc agggccctca tagacaccta gaaaggagct ggagcagcca ggagggaggc ctgggccctg ggggctggtg gggatgtgga gagcccagcc tgggggcagc caaagccccg gagggagcat gggggggcac ttccagggag tacaaggaga gctgggggca gccagaggcc tgggaggaga agcccactca tgagctcccc agagaactag gaaagagaag cccactcacg agcccccctg agaactgggg aggccccgca gagtcctcac aatcctggca ctctgggaca cccactgctg tgggctgggg ggcagaggga gcgtgtccat acccgcgtgg ctctgag



agg cgacccgagc ttgactggag ggatctgctt ggccttctcc gggcaccagg agagggggtc tgggcccgtg tccccagcct ggactgggag ggcctcttgg agctcctgca ggccaggctg ccccgcaagg acccagctgg acacagggat gacctggcca gggctttagg gccagagctg ggtcccccag gcacaaacga tgtccctgag caggagtcac acagccagcc agaaggctgg gccgaggcca ccccagtcaa tggacacagc cccgcactgc agtcccagag cccggtccag ctgcccagcc ctgcctgcac ctccacccag tggccaaaga tcaaagtgac aagaggacca gcgaccgcaa ctctggcagg cctggagcag acgggccccc tggggagcag gagcactgcg aagggcccca gcttgccaga gctgcagttc caaccagagg agcctgagga gtcagaacca agcagaggcc aagaccccct gactgaccag aagcaggcag actcggcaga caagaggcca gcagagggca aggctgggag cccgctcaag ggccgactgg tgacctcatg gcggatgccc ggggaccggc ccacgctgtt caatccgttc ctgctgtctc tgggggtcct caggtggcga aggcccgatc tgctcaactt caagaaggga tggatgtcga tcttggacga gcctggagag cctccctccc cctcgctcac caccacctct acttcgcagt ggaagaaaca ttggtttgtg ctgacagatt caagtctcaa atattacaga gactccactg ctgaggaggc agatgagctg gatggtgaga tcgacctgcg ttcctgcacg gatgtcactg agtacgcggt gcagcgcaac tatggcttcc agatccacac caaggatgct gtctatacct tgtcggccat gacctcaggc atccggcgga actggatcga ggctctgaga aagaccgtac gtccaacttc agccccagat gtcaccaagc tctcggactc taacaaggag aacgcgctgc acagctacag cacccagaag ggccccctga aggcagggga gcagcgggcg ggctctgagg tcatcagccg gggtggccct cggaaggcgg acgggcagcg tcaggccttg gactacgtgg agctctcgcc gctgacccag gcttccccgc agcgggcccg caccccagcc cgcactcctg accgcctggc caagcaggag gagctggagc gggacctggc ccagcgctcc gaggagcggc gcaagtggtt tgaggccaca gacagcagga ccccagaggt gcctgctggt gaggggccgc gccggggcct gggtgccccc ctgactgagg accagcaaaa ccggcttagt gaggagatcg agaagaagtg gcaggagctg gagaagctgc ccctgcggga gaataagcgg gtgcccctca ctgccctgct caaccaaagc cgcggagagc gccgagggcc cccaagtgac ggccacgagg cactggagaa ggaggttcag gctcttcggg cccagctgga ggcgtggcgt ctccaagggg aggctcctca gagtgcactg agatcccagg aggatggcca catccccccg ggctacatct cacaggaggc atgtgagcgc agcctggcag agatggagtc ctcgcaccag caggtgatgg aggagctgca gcggcaccac gagcgggagc tgcagcgcct gcagcaggag aaggagtggc tcctggctga ggagacggca gccacggcct cagccattga agccatgaag aaggcctacc aggaagagct gagccgagag ctgagcaaaa cacggagtct ccagcagggc ccggatggcc tccggaagca gcaccagtca gatgtggagg cactgaagcg agagctgcag gtgctatcgg agcagtactc gcagaagtgc ctggagattg gggcactcat gcggcaggct gaggagcgcg agcacacgct gcgccgctgc cagcaggagg gccaggagct gctgcgccac aaccaggagc tgcatggccg cctgtcagag gagatagacc agctgcgcgg cttcattgcc tcgcagggca tgggcaatgg ctgcgggcgc agcaacgagc ggagttcctg cgagctagag gtgctgcttc gcgtaaaaga aaacgaactc cagtacctaa agaaggaggt gcagtgcctc cgggacgagc tccagatgat gcagaaggac aagcgcttca cctcgggaaa gtaccaggac gtctatgtgg agctgagcca catcaagaca cggtctgagc gggagatcga gcagctgaag gagcacctgc gtcttgccat ggccgccctc caggagaagg agtcgatgcg caacagcctg gctgagtag
ヒト完全長野生型TRIOBPタンパク質アイソフォーム1(配列番号30)
MTPDLLNFKKGWMSILDEPGEPPSPSLTTTSTSQWKKHWFVLTDSSLKYYRDSTAEEADELDGEIDLRSCTDVTEYAVQRNYGFQIHTKDAVYTLSAMTSGIRRNWIEALRKTVRPTSAPDVTKLSDSNKENALHSYSTQKGPLKAGEQRAGSEVISRGGPRKADGQRQALDYVELSPLTQASPQRARTPARTPDRLAKQEELERDLAQRSEERRKWFEATDSRTPEVPAGEGPRRGLGAPLTEDQQNRLSEEIEKKWQELEKLPLRENKRVPLTALLNQSRGERRGPPSDGHEALEKEVQALRAQLEAWRLQGEAPQSALRSQEDGHIPPGYISQEACERSLAEMESSHQQVMEELQRHHERELQRLQQEKEWLLAEETAATASAIEAMKKAYQEELSRELSKTRSLQQGPDGLRKQHQSDVEALKRELQVLSEQYSQKCLEIGALMRQAEEREHTLRRCQQEGQELLRHNQELHGRLSEEIDQLRGFIASQGMGNGCGRSNERSSCELEVLLRVKENELQYLKKEVQCLRDELQMMQKDKRFTSGKYQDVYVELSHIKTRSEREIEQLKEHLRLAMAALQEKESMRNSLAE
【0175】
ヒト完全長野生型TRIOBPタンパク質アイソフォーム4(配列番号31)
MIPRRPREGPRADSSQRAPSLLTRSPVGGDAAGQKKEDTGGGGRSAGQHWARLRGESGLSLERHRSTLTQASSMTPHSGPRSTTSQASPAQRDTAQAASTREIPRASSPHRITQRDTSRASSTQQEISRASSTQQETSRASSTQEDTPRASSTQEDTPRASSTQWNTPRASSPSRSTQLDNPRTSSTQQDNPQTSFPTCTPQRENPRTPCVQQDDPRASSPNRTTQRENSRTSCAQRDNPKASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPSRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPSRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRAARDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRTTQQDSPRTSCARRDDPRASSPNRTIQQENPRTSCALRDNPRASSPSRTIQQENPRTSCAQRDDPRASSPNRTTQQENPRTSCARRDNPRASSRNRTIQRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRTIQQENLRTSCTRQDNPRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNLRASSPIRATQQDNPRTCIQQNIPRSSSTQQDNPKTSCTKRDNLRPTCTQRDRTQSFSFQRDNPGTSSSQCCTQKENLRPSSPHRSTQWNNPRNSSPHRTNKDIPWASFPLRPTQSDGPRTSSPSRSKQSEVPWASIALRPTQGDRPQTSSPSRPAQHDPPQSSFGPTQYNLPSRATSSSHNPGHQSTSRTSSPVYPAAYGAPLTSPEPSQPPCAVCIGHRDAPRASSPPRYLQHDPFPFFPEPRAPESEPPHHEPPYIPPAVCIGHRDAPRASSPPRHTQFDPFPFLPDTSDAEHQCQSPQHEPLQLPAPVCIGYRDAPRASSPPRQAPEPSLLFQDLPRASTESLVPSMDSLHECPHIPTPVCIGHRDAPSFSSPPRQAPEPSLFFQDPPGTSMESLAPSTDSLHGSPVLIPQVCIGHRDAPRASSPPRHPPSDLAFLAPSPSPGSSGGSRGSAPPGETRHNLEREEYTVLADLPPPRRLAQRQPGPQAQCSSGGRTHSPGRAEVERLFGQERR
【0176】
ヒト完全長野生型TRIOBPタンパク質アイソフォーム6(配列番号32)
MEEVPGDALCEHFEANILTQNRCQNCFHPEEAHGARYQELRSPSGAEVPYCDLPRCPPAPEDPLSASTSGCQSVVDPGLRPGPKRGPSPSAGLPEEGPTAAPRSRSRELEAVPYLEGLTTSLCGSCNEDPGSDPTSSPDSATPDDTSNSSSVDWDTVERQEEEAPSWDELAVMIPRRPREGPRADSSQRAPSLLTRSPVGGDAAGQKKEDTGGGGRSAGQHWARLRGESGLSLERHRSTLTQASSMTPHSGPRSTTSQASPAQRDTAQAASTREIPRASSPHRITQRDTSRASSTQQEISRASSTQQETSRASSTQEDTPRASSTQEDTPRASSTQWNTPRASSPSRSTQLDNPRTSSTQQDNPQTSFPTCTPQRENPRTPCVQQDDPRASSPNRTTQRENSRTSCAQRDNPKASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPSRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPSRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRAARDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRATRDNPTTSCAQRDNPRASRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRTTQQDSPRTSCARRDDPRASSPNRTIQQENPRTSCALRDNPRASSPSRTIQQENPRTSCAQRDDPRASSPNRTTQQENPRTSCARRDNPRASSRNRTIQRDNPRTSCAQRDNPRASSPNRTIQQENLRTSCTRQDNPRTSSPNRATRDNPRTSCAQRDNLRASSPIRATQQDNPRTCIQQNIPRSSSTQQDNPKTSCTKRDNLRPTCTQRDRTQSFSFQRDNPGTSSSQCCTQKENLRPSSPHRSTQWNNPRNSSPHRTNKDIPWASFPLRPTQSDGPRTSSPSRSKQSEVPWASIALRPTQGDRPQTSSPSRPAQHDPPQSSFGPTQYNLPSRATSSSHNPGHQSTSRTSSPVYPAAYGAPLTSPEPSQPPCAVCIGHRDAPRASSPPRYLQHDPFPFFPEPRAPESEPPHHEPPYIPPAVCIGHRDAPRASSPPRHTQFDPFPFLPDTSDAEHQCQSPQHEPLQLPAPVCIGYRDAPRASSPPRQAPEPSLLFQDLPRASTESLVPSMDSLHECPHIPTPVCIGHRDAPSFSSPPRQAPEPSLFFQDPPGTSMESLAPSTDSLHGSPVLIPQVCIGHRDAPRASSPPRHPPSDLAFLAPSPSPGSSGGSRGSAPPGETRHNLEREEYTVLADLPPPRRLAQRQPGPQAQCSSGGRTHSPGRAEVERLFGQERRKSEAAGAFQAQDEGRSQQPSQGQSQLLRRQSSPAPSRQVTMLPAKQAELTRRSQAEPPHPWSPEKRPEGDRQLQGSPLPPRTSARTPERELRTQRPLESGQAGPRQPLGVWQSQEEPPGSQGPHRHLERSWSSQEGGLGPGGWWGCGEPSLGAAKAPEGAWGGTSREYKESWGQPEAWEEKPTHELPRELGKRSPLTSPPENWGGPAESSQSWHSGTPTAVGWGAEGACPYPRGSERRPELDWRDLLGLLRAPGEGVWARVPSLDWEGLLELLQARLPRKDPAGHRDDLARALGPELGPPGTNDVPEQESHSQPEGWAEATPVNGHSPALQSQSPVQLPSPACTSTQWPKIKVTRGPATATLAGLEQTGPLGSRSTAKGPSLPELQFQPEEPEESEPSRGQDPLTDQKQADSADKRPAEGKAGSPLKGRLVTSWRMPGDRPTLFNPFLLSLGVLRWRRPDLLNFKKGWMSILDEPGEPPSPSLTTTSTSQWKKHWFVLTDSSLKYYRDSTAEEADELDGEIDLRSCTDVTEYAVQRNYGFQIHTKDAVYTLSAMTSGIRRNWIEALRKTVRPTSAPDVTKLSDSNKENALHSYSTQKGPLKAGEQRAGSEVISRGGPRKADGQRQALDYVELSPLTQASPQRARTPARTPDRLAKQEELERDLAQRSEERRKWFEATDSRTPEVPAGEGPRRGLGAPLTEDQQNRLSEEIEKKWQELEKLPLRENKRVPLTALLNQSRGERRGPPSDGHEALEKEVQALRAQLEAWRLQGEAPQSALRSQEDGHIPPGYISQEACERSLAEMESSHQQVMEELQRHHERELQRLQQEKEWLLAEETAATASAIEAMKKAYQEELSRELSKTRSLQQGPDGLRKQHQSDVEALKRELQVLSEQYSQKCLEIGALMRQAEEREHTLRRCQQEGQELLRHNQELHGRLSEEIDQLRGFIASQGMGNGCGRSNERSSCELEVLLRVKENELQYLKKEVQCLRDELQMMQKDKRFTSGKYQDVYVELSHIKTRSEREIEQLKEHLRLAMAALQEKESMRNSLAE
【0177】
ヒト野生型TRIOBPゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号33である。配列番号33におけるエクソンは、ヌクレオチド位置1~102(エクソン1)、ヌクレオチド位置601~709(エクソン2)、ヌクレオチド位置4319~4492(エクソン3)、ヌクレオチド位置13440~13579(エクソン4)、ヌクレオチド位置16223~16424(エクソン5)、ヌクレオチド位置18776~18947(エクソン6)、ヌクレオチド位置26198~29516(エクソン7)、ヌクレオチド位置36311~36425(エクソン8)、ヌクレオチド位置37412~38455(エクソン9)、ヌクレオチド位置41655~41732(エクソン10)、ヌクレオチド位置43908~44045(エクソン11)、ヌクレオチド位置54785~54841(エクソン12)、ヌクレオチド位置57890~57997(エクソン13)、ヌクレオチド位置58114~58203(エクソン14)、ヌクレオチド位置58563~58672(エクソン15)、ヌクレオチド位置60626~61151(エクソン16)、ヌクレオチド位置62167~62277(エクソン17)、ヌクレオチド位置68683~68830(エクソン18)、ヌクレオチド位置71087~71189(エクソン19)、ヌクレオチド位置72041~72200(エクソン20)、ヌクレオチド位置72275~72388(エクソン21)、ヌクレオチド位置74663~74749(エクソン22)、ヌクレオチド位置75614~75777(エクソン23)、及びヌクレオチド位置76796~79569(エクソン24)である。イントロンは、配列番号33におけるこれらのエクソンの各対の間、すなわち、ヌクレオチド位置103~600(イントロン1)、ヌクレオチド位置710~4318(イントロン2)、ヌクレオチド位置4493~13439(イントロン3)、ヌクレオチド位置13580~16222(イントロン4)、ヌクレオチド位置16425~18775(イントロン5)、ヌクレオチド位置18948~26197(イントロン6)、ヌクレオチド位置29517~36310(イントロン7)、ヌクレオチド位置36426~37411(イントロン8)、ヌクレオチド位置38456~41654(イントロン9)、ヌクレオチド位置41733~43907(イントロン10)、ヌクレオチド位置44046~54784(イントロン11)、ヌクレオチド位置54842~57889(イントロン12)、ヌクレオチド位置57998~58113(イントロン13)、ヌクレオチド位置58204~58562(イントロン14)、ヌクレオチド位置58673~60625(イントロン15)、ヌクレオチド位置61152~62166(イントロン16)、ヌクレオチド位置62278~6862(イントロン17)、ヌクレオチド位置68831~71086(イントロン18)、ヌクレオチド位置71190~72040(イントロン19)、ヌクレオチド位置72201~72274(イントロン20)、ヌクレオチド位置72389~74662(イントロン21)、ヌクレオチド位置74750~75613(イントロン22)、及びヌクレオチド位置75778~76795(イントロン23)にある。
【0178】
ヒト野生型TRIOBPゲノム配列(配列番号33)(NCBIアクセッション番号NG_012857.1)
1 cttccacctc ccgagcatcg ctctgattca ttgttaaaat aaagaggcca tgaccctggc
61 actcccaccc cggcagcccc tgtgcgtgga aacccagcca aggttagcac tgggcctcag
121 aaaagaggag ctggtagggg gaggcctaca ggaggggtag gggtcgaggg atccggggag
181 gaactggctg aatgcctgga tggagagggt cccgggtcca ttctctgggt ggggcatgtg
241 tagctgctta aggttttgat tattatatcc acatctcaag tgcattttag agaaggattc
301 tgcctattgg ttgtgggtag gggaggaaac gggagcagcg aggggcacgt ggagtagagc
361 cccctaccca cccccaggaa aatgagcggc gttctcctgc taggcgacgc tcctttatgt
421 ggccagacca ggagagaaac gcccaggacg ggcggggccg atgcgcccct cttccaccac
481 caggagtcgg gaggacgacc gcccggggag gatcagagac cctggggcca cggaaggacc
541 agtgggtagc cctctcccca ccgtgccttg ctgtcgcccc caccgcattc ccttctccag
601 gtctgatgat ggaggagcct tggccctggc tgtcccaggg gaggaggtga aattcctcag
661 ctctccacca agattggcca caaaagcctg atcccctgga acacagcagg tgaggatgga
721 tgtgggcagg tgacctgggg gcaccaaaag ctgcaggtgt tttgggatgt tgggttcctc
781 ccacccccca ccctccccct ggggctctgt gtgagtgggg aggccatctt taagtgattc
841 tcctgaccca gctccactcc agggcatgga tgttggtggc cttaggggca cccagaaagg
901 agaacccttg cacaagtaag ataccagggc ggccgggcgc ggtggctcaa gcctgtaatc
961 ccagcacttt gggaggtcga ggtgggtgga tcacaaggtc aggagttcga gaccagcctg
1021 gcccatatgg tgaaacctcg tctctaccaa aaatacaaaa aaattatccg ggcatggtgg
1081 cacatgcctg taatcccagc tatttgggag gctgcggcag gagaattgct tgaatccggg
1141 aggcagaggt tgcagtgagc cgagatcgcg ccactgcact ccagcctggg tgatagaccg
1201 agattctgtc tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa agaaagaaag acaccagggt ttcagaaggg
1261 tatgatgctt cacacctgta atcccagcac tttgagggaa ggaggaggat tacttgaggt
1321 caggagttca ggagttcaaa accagcctgg gtaacactgc aagagccttt tttttttttt
1381 tttttttttt tgagacacac tgttgcccag gctggagtgc agcggggcga tcttagctcc
1441 actgcaacct ccacctcctg ggttcaagca attctcttgc cccagcctct tgagtagctg
1501 ggattacagg catgcgcacc acgcccagct aatttttata gttttagtag agacagggtt
1561 tcatcatgtt gggcaggctg gtcttgaatt cctggcctca agtgatctgc ctgcctcagc
1621 ctcccaaagt gctgggatta taggcgtgag ccaccgcacc tggccaagag cccattttta
1681 caaaataaaa aagaaaaaaa ttagctgggc gtggtggcgt acacctgtag tcccagttac
1741 tcagtcccag agactgaggc aggagaatca tttgagcccg ggagtttgag gttgcaagga
1801 gctatgatcg agccactgca ctccagcctg ggtgacagag caagaccctg cccccacctc
1861 cccaaaaaag acattagggg ccggatgcag tggctcacac ctgtaatccc agcattttgg
1921 gaggccgaag ggggcggatc acctgaggtc aggagttcac ctggccaaca tggcgaaacc
1981 ccgttgctac taaaaataca aaaattagcc aggcatgacg gtgcatgcct gtgatcccag
2041 atactactgg ggaggctgag gtagaattgc ttgaacccag gaggcggagg ttgcagtgag
2101 ccgagtgagc caagatcaca tcacggcact ccagcctagg tgacagagag agacttcgtc
2161 tcaaaaaaac aaaacaaaac aaaacgaaaa cacattagga tttctttttg gctaagttct
2221 gccacaaact tgctgtgtga ctttaggctg ttcacgtttg tcaaagacgt cgtcctcaac
2281 tctgaaaata cctggccagc tttttgcctc cctcgctgtg cttcccaagg gacctgtgcg
2341 agttggcagt atgatccagt gctcctcact tccacctccg agagagcagg gacacacaca
2401 gccctggatt tgaatcagcc actgcgacct tcagtgaccg aaggaacctc tctgagcctt
2461 agttgcctga tctaaaattg gcattaattt gatctacaat gcagctataa gacaaggaca
2521 ctcaaacttt ggggcgcact agaatcacct ggggaatcac tttttttttt taagacagag
2581 tctcactctt atcacccagg ctggagtaca gtggtgcaat cttggctcac tgcaacctcc
2641 gcctcctggg ttcaagtgat tctcctgcct cagcctcccg agtaactggg actacaggtg
2701 cataccacca tgcctggcta attttgtatt tttagtagag acagggtttg gcaatattgg
2761 ccaggctggt ctcgaactcc tgacctcagg tgatctgccc gcctcggcct cccaaagtgc
2821 tgggattata ggcgtgagcc actgcgcctg gccaggaatc gcttctttat tttcattttc
2881 atttatttat ttatttattt atttattttg agatggagtc tcgctctgtt gctcagtctg
2941 gagtgaagtg gcgtgctctc cgctcactgc tacctctgcc tcccaggttc aagcgattct
3001 cgtgcctcag cctcccaagt agctgggact acaggtgcgt gctaccacgc ccagctaatt
3061 tttgtattta gtagaggcgg ggtttcacca tgttggccag gctggtcttg aactcctggc
3121 ctcaagtgat ctgcctgcct cagcctccca aagtgctggg attacaggcg tgagccaccg
3181 ccctcggctg gaatcacttc tttaacatgc acagccccag acctcagtct cttggagatt
3241 ctaactgtgt gaattgggag agagaaaggg gaatctagat tttttttttt tttttttgag
3301 atgtggtctt gctatgttgc ctaggctgga gtgctgtaac tattcacagg tgcagttata
3361 gcacactacc acctcaaact cctgggctca agagatcctc ccacctctgc ctcccgagta
3421 gcttggactg caggtgcaca ccatcttacc cagctgaaat ctgctttttt tttttctcag
3481 tgcagtggca cagtcatggc tcactgcagc ctcgacctcc cagactcagg tgatcctccc
3541 aacttcagcc tcctgagtag cagggaccac aggcctgcac caccttgccc agctaatttt
3601 tgtatttttt gtagagacgg agtttcgcca gttgcccagg atggtcttga actcttgggc
3661 tcaaatgatc cgccgcccgc aatgggccca gctggaatct gcattttttt gttttttgtt
3721 ttgagatgaa gtctcactct gtcgcccagg ctggagtgca atggcgcaat cttggctcac
3781 tgcaacctcc gcctcctggg ttcaagccat tctcctgcct caggctccca agtagctggg
3841 attacaggca cgtgccatca cacttggctg atttttgtat ttttagtaga gacagggttt
3901 taccatattg gccaggctgg tctcgaactc ctgacctcaa gtgatcggcc cacctcggcc
3961 tcccaaagtg ctgggattac aggcatcagc cactgtgcct ggcctggtat ctgcattttt
4021 atgaacagcc caggagggtg taatgcagag tccttggcgt gcactttcag caacactgca
4081 gtaaggacta gaaatcgcac atcaaatgct ggcagagtgc ctggtgctta gtaggtgctt
4141 agtgagtgtt tgttgagtga ataaatgaac aggaatggat ggagaacagg aacccaaagg
4201 aatggatgag taaccttatt tccttggtcc ttgtctggaa actggggcaa ctggggctgg
4261 ggttcaggtg agtggccagc cagtcatctg gtctttgcct ccccctcatt tttgccaggc
4321 ctcacataga cggtcagcca ttggatcata ggaactgccc tggcctgact cacccaatat
4381 ggaggaggtg cctggggatg ccctgtgtga acactttgag gccaacatac ttacccagaa
4441 ccgctgtcaa aactgcttcc accctgagga ggcccatgga gcaagatacc aggtgggcca
4501 gttttccacg tggttggggt ggtttgtgat gggggcatgg gtgaaggact gggcctgtgg
4561 tgtccgctaa ctcgcagttg aacccagatg ctggacttcc tcctgtcgag agcctcggtt
4621 ttcccacatt gcagggaagt ggttgaacca tgtgaatgtt tcacaatctt cagtcacttt
4681 cctcctgctt atatgatacg attgttacca tagccttatc taatctgtta cttactttgt
4741 tattctttaa atcaacatct ttttcccctt ctattgaaac aaaacttcac atcatcaaca
4801 caagtagaaa actagaatta cttcctgtta agaagaagag gttaagaaga aaggtagagg
4861 ctgggcacgg tggctcacgc ctgtaatccc agcactttgg gaggccgagg tgggtggatc
4921 acccgaggtc gggagtttga aaccagcctg gccaacatgg tgaaaattag ctgggcatgg
4981 tggtgcatgc ctgtaatccc agctacttgg gaggctgagg caggagaatc acttgaacct
5041 gggaggcgga gattgtggtg agccgagatc gcgccattgc actccagcct gggcaacaga
5101 atgaaactgt ctcaaaaaac aaaacaaaac aaaacaaaaa agagaagaaa ggtagaaaaa
5161 gaaaaaacaa aacagaaatg tcgttacacc ctaacttgag agtgttttct ttttcttttt
5221 cttttttttg agacagagtc tcactctgtc gcctgggcta gagtgcaatg gcaatggtgt
5281 gatctcagct cactgcaatc tctgcctcct aggttcaagc gatcctcccg cctcagcctc
5341 ccaagtattg ggattacagg tgcctgccac catgcccagc taatttttgt atttttagta
5401 gaaacggggt ttcgccatat tggccaggct ggtcttaaac tcctgacctc aggtgatcca
5461 cccgcctcag cctcccaaag tgttgggatt acaggcgtga gccaccgcgc ctggcctcga
5521 gagtgttttc tatggaaggc tctgagcttg catcctgctg tctctttgtc aaaaagggag
5581 attagcagat gttagagaga tgttaagaat acaccagcat catctagaga ttttctttct
5641 ctctctcttt tttttttttt tttttttttt tggagatagg gtcttgctct gtagcacagg
5701 ctggagtgca gtggtccaac ctatagtaca tggctcactg tagcctcgac ctcccaggct
5761 caaatgatct tcccaccttg gcctcctgag tagcagggac tacaggcaca tgccaccatg
5821 gccagctaat tttcttgtaa agatgggatc tcactatgtt gccagggctg gtctcaaatt
5881 cctgggctca ggtgatcctc ccacctcaac ctctgtaact gcagggatta caggtgtgag
5941 acactgcacc tggtctcaag attttcttct tcaagttatt gaaggagtga agaagaatcc
6001 ttttttttct ttcttttttt ttcatttgag acggagtctc tctctgtcgc caggctagag
6061 ttcagtggct caatctcagc tcactgcaac ctccgtctcc tgggttcaag caattctcct
6121 gcctcagcct cctgagtacc tgggattaca ggtgcccacc accatgccca gctaattttt
6181 gtatctttag tagagacagg gtttcaccat gttggtcagt ctggtctcga actcctgacc
6241 ttgtgatctg tctgcctcgg cttcccaaag tgctgggatt acaggtgtga gccaccgcgc
6301 ctggccgaga ttttcttctt caagttattg aaggagtgaa gaagagtcct tttctgactt
6361 tgtgattgat gtagtctgct gccaagcccc catgcatgta aacacagagc acctgataca
6421 cacgcaatga gaaacctggg actcacgaac ctccgagggc ccttccaacc ttgaccacca
6481 tggcttcgtc attcccattg gggtctgaag gtcctctttt tttttttttt tttttgagac
6541 agagtctcgt tctgttgccc aggctggagt acagtggtgc gatctgggct cactgcaagc
6601 tcggcctccc aggtttatgc cattctcctg cctcagcctc atgagtagct gggacaacag
6661 gcacccggca ccacgcccag ctaatttttt gtctttttag tagagacagg gtttcaccat
6721 gttagccagg atggcctcga tcttcctgac ctcgttattc gcccacctcg acctcccaaa
6781 gtgctgggat tacaggcatg agccaccgcg cccagcttct accagtcttg atacctccaa
6841 taatagctct cttgtgctca cctgcaagtt caggttcagg gaacagatgc ctgggagtcc
6901 atctttcatg caaatgactt tcttccagtg gttgggaaga tggcaagaat ggaacaggag
6961 agccgtggat tcaggctcgt ctgagttcta gtctcaatcc caccatttcc cacccgagac
7021 cgtgggtcag ctcacaaatt catacgtact gaataggtgc ttaaaatgtg ccaggcatta
7081 tgctagatga tggggaaatc atgataaatc agaaaggcac agccaggcac agtgactcac
7141 tcctgtaatc ccagcacttt gggaggccaa ggtgggtgga tcacttggag tttgagacca
7201 tcctggcaac atggcaaaac cccatctcta caaaaaattt aaaaaattag ctgggcgtag
7261 tgggatgcgg ctatagtctc agttactcag gaggctgagg tgggagaatc acctgagact
7321 gggaggcggg ggcttcagtg agccgtgatc gcattactgt atttcagcct gggtgacaga
7381 gttggaccct gactcagaac agaacagaac agaacagaac agaacagaac agaacagaac
7441 agaacagaac agtacagaaa acagggagaa ggaggggaag ggggagggga agggggaggg
7501 ggagagagag gaggagagga ggagagaggg acacatccct ggcttgtctt catggggctt
7561 atattctagc aagagaaatg cacatgatta tttaatcttg gttgtgataa atgtataaag
7621 gaacagtaag tggcatgaag gtaaaggata gggcattagg gaaagtttct ccaaaaaaaa
7681 aaaaatgaca tttcagctgc ttagtaaagg ctgtgcaggc attagcatta gtgaaattgc
7741 aggaagagga gaggaaggaa ggagaatgtg caaaggccag cctggcacgg cagctcacgc
7801 ctgtaatccc agcactttgg gaggaagtgc ttggattgag gcaccgaagc aggaagatca
7861 cttgaactca ggagtttgag accagcctgg gcagcacagt gagaccccat ttctaccaaa
7921 aaaaaaaaaa aaaaaattag ccaggcagga tggtgcacac ctgtagtccc agctagtcag
7981 aaggctgatg tgggaggatt actggatccc aggagttcaa ggttgcagtg agccatgagc
8041 atgccaatgc actccagcct gggcaacaga atgagacctt gtctcaaaaa caaaacaaac
8101 aaacaggtca ggtgcagtgg ttcatgcctg taatctcagc actttacgag gccgagacgg
8161 gtggatcacc tgaggtcagg agttcaagac caccctggcc aacatggtga aaccccatct
8221 ctattaaaaa tacacaaatt agctacatgt ggtggtgggt gcctgtaatc ccaggtactt
8281 aggaggctga ggcaggagaa tctcttgaac ccaggaggca gaggttgcag tgagccaaga
8341 ttgcaccact gtactccagc ctgggcaaca gagcgagaat cctctcaaaa caaaacaaac
8401 aaacaaagaa tatgcaaagg ccctgaggca gaaaggaggc tgcacatcgg gctggagagg
8461 acaggcaaga ggggggcaca gaggagctat aggacaagga tggagaatgg ggggaggcct
8521 ggtctcactg gccttgtgcg gctttgtgga catgttgagg acttaggatt ctgaggtttt
8581 tttctgtttt gtttttgttt ttttttgaga tggagtctcg ctctgtcgca caggctggag
8641 tgcagaggcg tgatctcggc tcactgcaac ctctgcctcc caggttcaag cgattctcct
8701 gcctcagcct cccaggtagc tgagactaca ggcatgtact accaaaccca gttaattttt
8761 gtatttttag tagagatggg gtttcaccat gccgctcagg ctggtcttga actcctggcc
8821 tcaagcaatc tgccctcctt ggcctcccaa agtgctgaga ttacaagtgt gagccacctc
8881 gcccggccaa gccacggaag atttcaaata agggagtgac gtgctctgat ttgcattttt
8941 cacagtcact ctgattgctg ggcagagaga atggagggca gggtggtgag agtgaatcag
9001 gtgacccgcc aggaaaaggt gcacgtactc atcggtgcca gagatgattg gggctttgag
9061 atggaggcaa atggacacat ttccgaacta attgagcagg cacgtctaca ggatttgggg
9121 gtgagggagg ggagaaaccc atggctgact cctgtaattt cttcaggcag ggtacttggg
9181 ttgggaggtc tgtttggagt tgtctggggc atggtgtggg gtgtcggcag gatacagtgg
9241 agatgagggg gaagttagtg aattggtggg gctggagctc agagccagac catcacagga
9301 gatggaggcc tgcgagtctt caggatctgt cactgaccaa agtcttgctc acggatgagc
9361 ctatcatctg tggaagaaag tgtggaatga gatgagaaca ggcctgggtg gaggccaggg
9421 aatcagcaga gacagccaag aaggccagag gctaggaggc aaaccccaca gtgtgcccct
9481 cctccccagg agccaagacc agagatggtt tcaagagagg gggccaggca caatggctcc
9541 cgcctgtgat cacagcactt taggaggctg aggctaaagg atggcttgaa accaggagtt
9601 taagaccagc ctagttaaca aagtgagatc ccatctctac aaaacaaaaa atgaactggg
9661 tgtagtggtg catgcctgca gtcccagcta cttgggaggc tgaggcagga ggattgtttg
9721 agcccaggag attgaggctg cagtgcactg tgatcatgcc actgccacag caagactatc
9781 ttaaaaaaaa aaaaaaaaga tcagagaggg gcacgacatc aaatcctcca ctttcttgag
9841 cttccagttg ctctgatgat gatcaaggct gtgaaactct cctttggcaa atgcatgagg
9901 ggtgactgtt gtgtctccga gccaggccct gggacccaac tctgggcagg tagcagctcc
9961 ctgtgtatac cagatgtgat agtaaaaaac tgacactggg ccgggcgcgg tggctcacgc
10021 ctgtaatccc agcactttgg gaggccgagg cgggtggatc acttgaggtc aggagtttga
10081 gaccagcctg actagcatgg tgaaatcctg actctactaa aaatacaaaa atacaaaaat
10141 taacagggtg tggtggcgga tgcctgtaat cccagctact cgggaggctg aggcaggaga
10201 atttcttgaa tccgggaggc ggaggttgca gtgagccgag atctggccac cgcactccag
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10321 agaagatggc aactgcctct tccagcctct tccacctgcc tgcctgtgca ctcctctgcc
10381 actctggacc tattccatgg tgccacgtgg tcaggcattg aaggaatggg tgggtttttt
10441 ttccatcacc ctcagatgct gctgctgggg ttggggcggg tcttccctgg ctgactctgt
10501 ctgcctcacc cactctctcc ccatctctct gtcaccacag gtctccaggg accaaattta
10561 gcccattttt cctccaagga ttctggaccc ttggccatat ttgcctctag ctttaggtca
10621 acagatttct aacatggagt caaaaaatct gtatgtttaa aaaaaaaaaa ttggctggga
10681 gtggtggctc acgtctgtaa tcccagcact ttgggaggcc gaggcaggtg gatcacctga
10741 ggtcaggagt tcgagaccac cctggccaac atggtgaaac cccgtctcta ctaaaaatac
10801 aaaaattagc tgggtatggt ggcggacccc tgtagtccca gctactcagg aggctgaggc
10861 aggacaattg cttgaacccg ggaggcagag gttgcagtga gctgagatcg cgccattgca
10921 ctccagcctg ggtgacagag tgagactctg tctcaaaaaa aagaaaaaaa aaaaaaaggc
10981 cgggcgtggt ggctcacggc tgtaatccca gcactttggg aggccgaggc gggcggatca
11041 cgagatcagg agatcgagac catcctggct aacacggtga aaccctgtct ctactaaaaa
11101 tacaaaaaat tagctgggca tggtggcggg cgtccatagt cccagctact cgggaggctg
11161 aggcaggaga atggcatgaa cccgggaggc ggagcttgca gtgagccaag atcacgccac
11221 tgcactctag cctgagcgac agagtgagac tccgtctcac aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
11281 attgaggcca ggcacagtgg ctcatgcctg tgatcccagc actttggccg aggcaggcag
11341 atcacctgcc atcaggagtt cgagaccagt ctcgccaaca tggcaaaccc ctgtctctac
11401 taaaaataga aaaattagcc gggcatggtg tcgggcacct gtaatcacag ctactggggt
11461 ggctgaggca gaagaattgc ttgaacccag gaggcgaagg ttgcagtgag ccgagactgc
11521 accattgcac tctaacctgg gctataagag cgagactctg tctcaaaaaa aaagcccttt
11581 acaaatatta actcgtttaa ttctcagaac acccctagga ggtgggtcct gctatcctgc
11641 cggttttgta gatgaggtaa ctgaggcaca gagaggataa gtcacgtggc ccaggtcttg
11701 gtcgcttctc agcctccatt tccgagagga gaaaacaatg ctccgaaagg ggaagtcatc
11761 ggcctgaggt caccagccgg gaaccggagg agccaggatg gggcccgagg tccatctgag
11821 gccagagcca gtgctgaccc gccagacagg aaatcagagc tggggactga ccgtggggcc
11881 cactcaagtg ggtggtgtgg ggtggtgacg ggggctgggg tgaaagccag gatgaggtgt
11941 cacattaggc tagggttcct gctgggcctg gcggggcaga gacccctggt tgatgcctgg
12001 caagtctctc ctcatttctg ctgtgctgtc ccctgggtgg ccaaggcgcc aggcccggct
12061 gtggatctga cacctcctgc tgccgagctc tgatcagaat ctggctgcag ggcagggggt
12121 gaaactgaat cccaccaggc ctcccctggc ctggatgtca cggcagacat cccaacccca
12181 cttcttggca ctgcctgacc ccagcagtgg ccttcttgga acctggagag cctgtgccca
12241 ccctgtggtg ccgaccaggc tgctgccttg gccctgggct ctgggctcca gggtccccag
12301 ggatcccagg cccaggctct tgcccctccc ggctctcagg tgagctgctg ggatcgggtt
12361 cctgcggttt catgtctttc attgttcttg gctggggccc ggcttatgaa actgtaatga
12421 ggggcccctg ctcccgaagc cggcccctct aaggtttcca ctgcctcggc ggctgctgcc
12481 accacagccc ggagtcgggg cctgggaggg cagcagtgtg ggggcctgag ccggagcccc
12541 ccggggacga gggtgctgac agtcgacagc caccaccacc accagagccc gcagcccagg
12601 taatccgaga ggaggcgggg cgcagggtgc catggccgct gtctcccacc accaggggag
12661 ggaactgccg ctctccagag gtggggagga attggggggg gccctggagg tgagcagccg
12721 ttcccccctg gtgagcccag caccagacca gccttcacag gtgtggcctt gccaaaggtg
12781 gagggagaga ggagtgggca gctggctcta gcccccgccc ttttcctggg gccttgaccc
12841 tccagccctg gatcccctgc ctctccttta gtggggcaaa tctcttctgt cctccaagac
12901 cttgctttcc catctcctct accatcaaac tgcctcttcc tccctcagac ctctcccttc
12961 tctcagccag cctaatcctt cctcctcgcc cttgtctttt ggccgcaaaa gaccctggtg
13021 gatccttcta tccacctcgt tctggggcgc acgcacatac atgcatgtat acatgaagtt
13081 gcactcatgc aaacgtacag atcggtgtac ccgcgggacc tgcgtagaca cgcatgcgca
13141 agagctcgct ccacctatgt gcacacatgt gcccccaata ccaggccttt atccacacac
13201 atacctgctc caaggcccat atgtgtacac tcacgtgtgc aggcacacac caggtacctc
13261 agccagccct cggcttgagt cccaaggggt gcttctagcc tgatgggcag ctccttgaga
13321 agtgcaggat cccccgagga gatgcctgga gactcccacg ccaccgggag gggctgtgca
13381 gggggagggg agcccccacg tgggcgctga gctgtctcct ctctccaacc ctggcccagg
13441 agctcaggag cccttcaggt gctgaggtgc cctactgcga cctgcctcga tgtccacctg
13501 cccctgagga cccactcagc gcctcaacct ccggctgcca gtctgtggtg gacccaggcc
13561 tcaggccagg gcccaagagg tgggtagagt cccagggccc aggaagggct tcatggggtg
13621 gaatgccctc acccttccca tttgcactcc ttccccaagg cagcacctgt ctctaatggc
13681 tgctggcatg ggtcacgtgg tcagtcctct aaacctaggc acaggtgggt ggtgggcatg
13741 ctccttgggc ccacaggaag aactcagatc acaccaccct gtttgcactt cagtggctga
13801 gcctcccctc cccagtcctg gctgtctctc ccaggggccc tgcccacccc ataacctccc
13861 aagaccgagc tcagctttgc cccagggtgt gtggctgctg tacactcacc ttgcagtggg
13921 catggccaca gcctactcac atttcctggt tccctttgca cagctttaaa agattaaaca
13981 gtccctgcac ccaggggcac ctgctgtcac ccacctacgt gggtgtgcac tgctccaggc
14041 tctggggttc cttccaccct caggcctgag tggcagtccc cctttaaggt catggtacct
14101 tgggaggcca tggtctgaga gtctagaaac ctgggttcca gcttcagatc catccctgat
14161 gggtcttgag caagttactc tgtctttctg tgtctcagtt tccctctctg taaaataaga
14221 gggattgaat taaatcagca ttgtgctggg atcattcatg tgctcctcac aggtaggcat
14281 attaaaacaa acaaacaaac aaaaaaacag cctgggtgca gtggctcatg cctgtaattc
14341 cagaactttg ggaggccaag gtgggcggat cacttgaggt caggaggtcg agaccagcct
14401 gaccaacatg gcgaaaccct gtctctacta actatacaaa aattagccag gcatggtggc
14461 aggtgcctgt aatcccagct gctcgggagg ctgaggcagg agaaccactt gaacccggga
14521 ggcagaggtt gcagtgagtt gagatcgtgc cattacactc cagcctgggt gacacagcga
14581 ggctccgtct caaaaaaaaa aaaaacaaca aaaaaaaaaa acaaaaaaaa acccacaaaa
14641 aaacgaaaaa aaaaacaaag acagctttgt tatcaagtat gtttcagaaa gtctgggata
14701 aatgaagttg aatagctttc ctgcaggact tgtcagagcc tttagcttgc ctgcgtgcat
14761 cgtggctttt gggtaacgga agtagagaag tatgtcattt gactacagag ctctttttta
14821 tggccatcac ttattatcat cgtgtaggcc agtctgtggg tcactctttg gggatactgc
14881 cagcgctaag ccttcttgag cctgtgactt cttttaaagc agagccttct ctgcagctcc
14941 ctccctcagc atctgggcta gtgaacccgt caatgcctgt ggagccatgc tgcctctcac
15001 atcctcgtta gccaagcatg agtctgtctt cttagactta ctgaacttgg ggtcagtaga
15061 ctaagactaa gacttaaagt tggggctggg gcaatagttt tggttcataa cacagctctg
15121 ccctttccta tctcggtgac cttggccagt ctcttgacct ctctgagcct cagtgtcttc
15181 ctctgtgaaa tgggaattat tattattatt attattttga gatggcatct tgctctatca
15241 cccaagctgg agtgcaatga cacgatgttg gctcactgca acctcagcct cccgagtagc
15301 tgggattcca ggcatacacc accacacccg actaattttt gtatttttat ttatttattt
15361 ttgagataga gtctcgtgct gtcacccagg ctggagcgca atggcacgat cttggctcac
15421 tgcaacctcc acctcctggc ttcaagcgat tatcttgcct cagcctcctg agtagctggg
15481 attacaggtg tgtgccacca ccatgcccat ctaatttttt tatttttagt agagacgggg
15541 tttcaccatg ttggacaggc tagtctcgga ctactgacct caggtgatcc acccaccttg
15601 acctcccaaa gtgctaggat ttcaggtgtg agccactgcg cccggcctaa aatgggaatt
15661 attatactta ctttaaaggg atgctgttgc tgggcgcagt ggctcacgcc tgtaatccca
15721 gcactttggg agtccgagac gggcggatca cgaggtcagg agatcgagac catcctggct
15781 aacacggtga aaccccatct ctactaaaaa atacaaaaaa ttagccaggc gtggtggcgg
15841 gcgcctgtag tcccagctac tggggaggct gaggcaggag aatggcatga acctgggagg
15901 cagagattgc agtgagccga gatggtgcca ctgcactcca gcctgggtga cagagcgaga
15961 ctctgtctca aaataaataa ataaataaat aaataaataa ataaataaat aataaaatta
16021 caaaaaaaaa agggatgctg ttttagctca atgaggcaat ccatataaaa agtctgacac
16081 agaggcagct ctcaccattg gctccctttc ccacaccagc gtgtgggccc caggctccct
16141 gtgtgagtga gtgcatatgc ctgggtgggg tgggggatgc tcctaactcc ccattacttt
16201 ttgggtctgt ctcctctccc aggggcccat ccccctcagc agggctccca gaagagggtc
16261 ccacagctgc ccccaggagc aggagccggg agcttgaggc agtaccctat ctggagggcc
16321 tgaccacttc cttgtgtggc agctgcaacg aggaccccgg ctctgacccc acctccagcc
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16561 gcagctcggg ccaccccggc gaacccctgg agagtgggga tttctgcaca ggctggccca
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16741 ggtgtctagc gcaagagtgg cacagggccc cagggccctg ccctcgacac acagtgctga
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16981 gacagggggt ggtgataaga ctcagaataa aacaacccag cctcacacgc ttcatggcca
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17281 atggatgtac atgcctccta ggtccgttga agatgagcga cttggcactt agcacctgct
17341 agagcccagc acagtgccag gcaaacagca catgctttta atttaattga ttgattgaag
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17461 cacctgaagt caggagatcg agaccagcct ggccaacatg gtgaaactct gtctctacta
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17701 attgattgag acagggtctt gctccattgc ccagactgga atgcaatgat gtgaacatgg
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17941 gtctacacca cagaaggtgt ggcaccactc actgtcacct cttggggaca gaacttgaca
18001 gtttaggaag tgctttttat tttttattta attttattta tttttgagat ggagtcttgc
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18301 tacaggcgtg agccactgcg ccctgcaggg aagtgctttg tttttttttg ttttgttttt
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19861 ccagttaaga gactgttgca ggcactgtag caataactgg ttcaggcatg aatcactggc
19921 ggatgcaaaa tccctagggt gataatttgt cagcaaacag gatagtcatg gtttcaaagt
19981 attgtgtccg gaattggtgg gttcttggtc tcactgactt caagaatgaa gcggcagacc
20041 ctcgcgatat tacagttctt aaaggcggcg tgtctggagt ttgttccttc tgatgttcgg
20101 atgtgtttgg agtttcttcc ttctggtggg ttcgcggtct cgctggctca ggagtgaagc
20161 tgcagacctt tgtggtgagt gttacggctc ttaaggagac gcgtccgcag ttgttctttc
20221 ctccctgtgg gttcatggtc tggatggctt caggagtgaa gctgcagacc ttcgtggtga
20281 gcgttacagc tcataaaggc agtgtggacc caaagagtga gcagcagcaa gatttattgc
20341 aaagagcgaa agaacaaagc ttccacagca tggaagagga cccgagcggg ttgccagagc
20401 tggctggggc agcctgcttt tattctcttg tctggcccca cccacatcct gctgattggt
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20581 cacaaaggtt ctccaagtcc ccaacagagt agctagatac agagtgtgga ttggtgcatt
20641 cacaaaccct gagctagaca cagggtgctg attggtgtgt ttacaaacct tgagctagag
20701 acagagtgct gattggtgta tttacaatcc cttagctaga cataaaggtt ctccaagttc
20761 ccactacact caggagccca gctggcttca cccagtggat ctcgttctgg ggctgcaggt
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20881 ggactgggcg ctgtggagca ggggcggcgc tcatcgggga ggctcgggct gcacaggagc
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26101 ttgccctaat cactggtcct aagggacaaa gaaaggtaga atatgagagc tgcctggacc
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33601 gaaaattcac tctaaggcct tcagctctca cagagtaagg aaacgcactc acctccaatt
33661 agattacaaa ttggctgggt gcagtggctc atgcttgtaa tgccaagact ttgggaggtc
33721 aaggcaggtg gattacctga ggtcaggagt tcaaaatgag accagcctgg ccaacatggt
33781 gaaaccccgt ctctactaaa aatataaaaa ttagctgggc atggtggtgg acacctgtaa
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33901 agtgagctga gattgcacca ctgcactcca gcctgggtga cagagcgaga ctccatctca
33961 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa gttacaaaca gcctgcccag ggagccctca agctcagaaa
34021 cacttcctcc agggaacttt ggttcctctc cgaaccagct gccaataact gctaacaact
34081 aacattattg tgctttatgg ctctgattct aatgacattg gcaaaagaca tgaaacaaca
34141 aaaaactcca accccatact ttttttttga gacaggatct tgctctttca cccaggctgg
34201 aatgcagtgg catgatcatg gctcactgca gcctcaacct cccaggctga agcgatcctc
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34321 aaaaaatttt tttttcctag aacaaggtct cattctgttg ccagggctgt ctcaaactcc
34381 tcgactcaag tgatcctctg acctcagcct ccccaagtgc tggaattaca ggtgtaaaga
34441 cactgtacct ggcctcccaa ccccatatat atatatatat attttttgag acagggtctc
34501 actatgtcac ccaggctgga gtgcagtggc gcgatctcag ctcactgcaa cctccacctc
34561 ctggggtcaa gcgatcctcc tgcctcagcc tcctgagtag ctgggattac aggcacgtgc
34621 caccacgcct ggctaagttt tgtattttta gtagagattg ggtttcacta tgttgaccag
34681 gctggtctcg aactcctgac ctcaagtgat ccacccacct cagcctccca aagtgctgtg
34741 attagaggca tgagccacca cacctgggct aatttttgta tttttagaga ctaggtttca
34801 ctatgttgtc taggctggtc ttgaactcct gagctcaagc catccgcctg cctcagcctc
34861 ccaaagttct gggattacag gcgtgaccca ttgcgccctg cccaatccca tacttttgaa
34921 ggtgtcgttc cagcatggct cctcaggcac aggcccacca cagacagcag ggcctatgga
34981 ggcctgagca gagtttcctc atacttccct ttttgctgcc tcactctggg tccaccacag
35041 ggtggccttt ttcaggcttc tcttcctggt tcagttcatc gaccaaagac atggctccat
35101 ttgctaactg agacccaacc aaaataaaca ttcatggagt ggttgggcct tttgttgtga
35161 ccccttaggt agaggaaggg agagatatgc ccaggttctg tttggtgttt ctacctgtca
35221 atagagatac cacgttaatc attaacagcc atgcctccca gttagtaagc aagacaacta
35281 actggaacta gactttttac acaagttaga gatgatcttc atcggatgcg tcaacaatgc
35341 ctgaagccca gtgtcttaga aacaacactt gcccagggtc aggcgtggtg gctcatgcct
35401 gtaatcccag ctacttggga gattaaggca gagaatcact tgaacccggg agatggaagt
35461 tgcagtgagc cgagatcgcg ccactgcact ccagcctggg tgacagagcg agactccatc
35521 tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagacacttg cttggacagt ttatgttggc ctctctgaag
35581 ttgtcaggga gaatgtttct ttcttctgat cttgctcaga gctcttttgc caacagctag
35641 gatggcctgg agttttcaag gctaagcgct gggattctgt tggttaacag tgatgggagg
35701 gaaaaaggaa aagaaatcca aaatttacaa tatggacagg aaaaggcaga aagaatggaa
35761 cacgggggca cacagcagtc tggctctgtc gtcccacctc gtgggctgcg atcatgatac
35821 aagtgcttgg cccctggaac ataagaagca ctcaataaat gctttgtcat aatgattatg
35881 tgtgcccagt gcctggtaca cagtaggtgc tcaataaatc ttaattcccg caaagaccag
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36001 agtactggat gagacaggag agggccatgg ccagggccag atccccctcc ccacccaacc
36061 gcctctactc cccacttttc tcgtcatgtt cgcaagagcc tcatgaggca gaatagagca
36121 gtgttaacca tccccatttt tcagaagggg aaactaaggc cctgagagtc atcctcactt
36181 agggcccttc aacgagcttg cagtgggtcc ctggctgtcc cacatctcct cctgttggag
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36301 ttgctcatag gaagtccgag gcagcggggg ccttccaggc ccaggacgag ggacggtcac
36361 agcagcccag ccaaggccag agccaacttc tccgaagaca gtccagccct gcccccagca
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36781 tcaagtgatt cttctacctc agcctcccaa atagctggga ttacaggcgt gtgccaccac
36841 acccaactaa ttttcgtact tttagtagag acagggtttc accatgttgg ccaggctggt
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37441 actgacccgg cggagccaag cagagccccc tcatccttgg agtcctgaga agagacctga
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39361 ggggttcctg cttgtttctc caaagcctcc tcatctccta gatgcaaagt ccaacgccac
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39481 cttgccatat gtgcctcaag tggataggag gcagctgcca cttgacagat ggggaaactg
39541 aggctcagac tccttaggca tttgctgggg gtcacacatg cataggtcgt gagaaatgag
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40621 ccgagatcac gccactgcac tccagcctgg gtgacagagc gagactccat ctcaaaaaaa
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41161 gcatgttgaa tgaataatag acatcttttg gatggatgac agatgggtga tgatggatgg
41221 atagctgggt gatgaatata tggtggtggt ggatatatga tggatgttgc ttaggtgatg
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41461 aatggatgat gggtacatga gagggtgagt catgtgatag acactggatg gttggatgga
41521 tacatggatc tactgatgct ggacgttaga tgggtgttgc atggacagat gatagaatgg
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41641 tttttaatct ccagttccaa ccagaggagc ctgaggagtc agaaccaagc agaggccaag
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42721 gtggaatggg cggggacagg ggacactggt cgctaaaggc gctgccagcc ctcccaggga
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43021 tacccaggtg tgggtcacag gtgagtcgga gcgccatcaa agagttcagt ctagtgagat
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46381 agactggata acctcgaagt ttggtagctc tggtctttgc cagtttaata actcacccct
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46561 gtttccaaga tgtagacaaa aaacattcca gccctggcca ctggagccca gttaggtaag
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47641 tgaggtctcc tgcgtgttca ttcactctcc caaggactga ctgcctgagt gaggtgcaag
47701 ggtagggtga gaaaactcag cccggggtgc cagaaggcca gtttctagag ttagatggac
47761 ttaaccttgg cctcattcct catggtggag agactcctgg cagcaaatgc tgggaaagaa
47821 cttcagctcc ctgggcctcc atttctttat ctgcaaaatg ggaacagtaa ttataaaagc
47881 aataattttt ttttttgaga gggagtctcg ctccgtctcc caaggtggag tgcagtggca
47941 caatctctgc tcactgtaac ctctgcctcc cgggttcaag cgattctcct gcctcagcct
48001 tttacatagc tggattacag gcgcctgaca ccacgcccgg ctaatttttg tatttttagt
48061 agagacgggg tttcaccatg ttggccagtc tgctcttgaa ctcctgatct caatgatcca
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48181 caataatttt tgaaccccaa atcaagatga cagaataatt gaaatgccaa ttattccaag
48241 cttccctgcc tccttgccta aggatagcta atgagggata aagaggttgt cctaggtgcc
48301 ttacttgaat taacacttaa tccttccagc aacctcatga ggtaacagca ttaccccatt
48361 ttacagagag tgaaattgag caccgagagg tgccttgctt aaggtaacac taggctggaa
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48541 tgcacgccca cacctgaaaa accccaaacc aaaaaagacc catttgtgag gagtgggcat
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48721 ttagcaaaat aagacctccc tcccaagtct gtggtgagga cgaaaatcga ctcttggcga
48781 gtgggacccg ctgagtcgtt agtactgggt gctttgcccc ggtccccgcc aaatcacggc
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49381 cgcgtccacg ttcctgcctc ctgctcccgc cgccctgggg cgccgccatg acggtgagtg
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49561 ggaagacggg gccacctccg aagcgctttc ggccagaccg gcctcaccct tcccgcaggc
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49681 aacgacccgt ctcgggcgcc ccctcctcac acttgcggca ccagtcacgg gtggattcgg
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50161 tcacagctgg gttcgctgga ctccccactt cacagccaga taaactgagg cttggggagg
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50281 gtccttctgg cccactgacc gtgatgttcg ggaagggagg ggtggggctg cttttggttt
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50881 tttctttcac agttgcctgt cctgggggca gcacgtgctg agcaagggta aggctgccgg
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51121 aggggtctgg ggaggagggc ctcactgcta gggcttggac aggggcaata gagagccatg
51181 aaagctttta gagcagagag gaggctatga tcaccattaa tagtgttcat tgagttcatc
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51421 gcctttgcct gggtgcagct ttgctcccgg atcagccttc cccctcgcct gctgggcatc
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61441 attttgggag gccaaggtgg gagggtccct tgaagccaag agtttgagac cagtctgtgc
61501 gacatggcaa aaccccatgt ctacaaaaaa atacaaaatt tagctgggcg tgctggtgca
61561 tacctggagc cccagctact tgagaggctg aggtgggagg atggctggag cccgggaggc
61621 agaggatgca gtgagccaag atcaagccac tgcactccag cagtctggca atagagcccg
61681 actttgtctc agattaaaaa aaaaaaagaa gaagaagaag ggcgagaccg tttattgttc
61741 atcttctgcc cgtggcctcc ctgcctgcac tgactcgtgg aatcctcaca gcggcctcta
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62161 tcgtaggttc aggctcttcg ggcccagctg gaggcgtggc gtctccaagg ggaggctcct
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62941 aataaaaata tataatttta ttgtgaattc cgtacagcaa atggattttt ctcagaatgc
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75301 gaactcacag gaagggcccg agcacccagc caggctgacc tggttctcat cccagccact
75361 cactgccctg cggtcttggt caaaatcttc tcccccgaaa caggatgagg atgacaatga
75421 cgcctgtgtc cctgggtggt accagggagg tgggaggggt aagcccagaa cccacggcca
75481 tcttggggag ccacctggag ggatgaagcg aggtatctgc ggggaggtct ggctgctggt
75541 gctgcccatg tgcccggttg gcagggctgg agggagagac ttcatgccct catacctgcc
75601 tcctgccccc caggacaagc gcttcacctc gggaaagtac caggacgtct atgtggagct
75661 gagccacatc aagacacggt ctgagcggga gatcgagcag ctgaaggagc acctgcgtct
75721 tgccatggcc gccctccagg agaaggagtc gatgcgcaac agcctggctg agtagaggtg
75781 gatgccgagg cgtgtgccct gcagggtggg caggggctga ggctctccca cacccgggac
75841 tccctggacc accccagcca ggccacttcc ttcttctggc ctccaattcc cgttctgtaa
75901 aaaggacaat gaaaccagca acacggggtt gttgcagaga tcccatcaga cccgggccac
75961 aggctgcttc atcagcttaa gcctgttcct ccagagctgg gcggcacagt gcagagccac
76021 agcctactca gtgcaccccc cttcttgggg ctggaggcaa atgcagcgtg cacatccctg
76081 acccccacag tgaatctcca ctgagcttca cacacacaca tcgcacgctg aggccgggct
76141 tctatcccag ttagtcttaa cactccttct tgacttagca gggctcaaag tggttggttg
76201 gttggttggt tggttggttg gttggttggt tggttggttt tggttgcttt gagaaaggtc
76261 ttactctgac acccaggctg gagtgcagtg gtgcaatcac ggctcactgc agcctcaacc
76321 tcctaggctc aagggatcct cccacctcag ccttctgagt agctgggacc acaggccctc
76381 accaccatgc ccagataatt tttgcacttt ttgtataggt ggggtttcgc cgtgatttcc
76441 caggctggtc tcgaactcct gggctcaagc aatacacctg cctcagcctc ccaaaattct
76501 gagattacag gtgtgagccg ctgcacctgg ccaaagtgtt cttatttttg ctttttcaac
76561 gccacatcta cctggagcat cctctttctg ataagtcctc atggacttcc tatggcatgc
76621 aggagaggcc accctatggc tgagctgctt gggaaggagc caggaagagc ggatctggct
76681 gtaccttagg ggctgagagg tggtggaagg acccactcag cacccttgct tggccttggg
76741 gtggcctcgc agcccctcag cccaggcctc agccctgccg caccttgtct ttcaggtccc
76801 gcccagctgc agaccctcca ggctggagga ccagccgccc tccttccctc ctggatggaa
76861 gtaaaaagcc aagctttctc cccaccctct gtgggccaca cgtgcacttg cacccaccac
76921 acacacacac acacacacac acacacacac agacacacag acacatacgc acacacgtgc
76981 acacatgtac acacggatac acacacacac acacacactg catatctgag cgcgcccctc
77041 gcactgggtc tcaccttgca ccttcttcag gattttatat gtgaagagat ttttatatag
77101 atttttttcc tttttttcca aaacacttta tactttaaaa aaaaaaaaaa aaagcaattc
77161 ctggtggctg tgtgcctcca accctggtcc ccctctgtct ccagccaccc tctgcttggg
77221 cttctgagct ggtggccctg gcccagaggt ctggcggagg cccaggcagc agccatggcg
77281 gggtgtctct acaggggaga ggcgggagcc tgccaccctc ttcctgccct acctcctact
77341 aacacttcct gccccatttg gacccgtacc atggggctca ggacagaggg agctagcagc
77401 tggcctccat ggccccacag cctccttcga ggctgtgctg ggtgcagaac cgccagagcc
77461 acccaaaagg tgtttctctt ctgctccctg aacctcttaa cttaataaaa cgttccagca
77521 gctctggtgt cctagatggc tggcagaaca ggaatggaga ttggggtttc ttgaagtggc
77581 ttccccactc acaccctacc cacaccccac ccttcctaaa gcagcggcct ctaggcttct
77641 gagggtgggg ctgaaaatcc aaggtctccc ttagtacaga ctgtgacgcc cccagtgtgg
77701 cttgcaggct agtggcagcg gaagcatgtg ggaaatagca agtccagtcc caccccaacc
77761 tactgaacca gcgtctgcat tttaacaggg tgccccagtg attcacgtga ccttcaaagt
77821 ctgaggagcc ctggagtagg gcccagggcc caggcctgag agagaggcct ggggctaaga
77881 ctagccctga ccatgacctt gggcaagtca cacccctcac tgagcctcag tttgcttctc
77941 catcaaatgg gtgtttttct ttcagtccca gtcctctcct gaggcttttc ccagaggtca
78001 tgcccagccc tgggcagggg tgagggcagg gttgtggctg ccaggcacag gtccagcggg
78061 ctgggagtcc tcaccatggc tggctgtgct gattatggtt gcatggggct gggaagaggt
78121 cccatttctg agccacagaa acaggccaca tccagtaggg gtcctggaag gctgtgagaa
78181 cccagaggag accctgaccc agcctgcagg tagaagactg cctttggagg cagctttgaa
78241 agatgactct tccagatgga agaatcagga agggccttcc cacgtggagg caccagcagg
78301 agcaaacgtc cctggtgtgt tcaggcaaag agccacagga gagtgacctc gtggagtggg
78361 aagagattgt ttcccattcc cttgccaggg attggttgag gaatggacaa ggcttgcagt
78421 tcacgcaagc cagtgaaatg cgaggggaag tcttgggagt ggggtggagg aggtcatctg
78481 ggaagggtgt ccttggtctt aaaaagaggc acaagaggcc gggcgcggtg gctcttgcct
78541 attatcctag cactttggga ggccaaggca gggggatcac ttgaggtcag gagttcgaga
78601 ccagcctggc caacatggtg aaaccccgtc tctactaaaa atacaaaaaa ttagccagac
78661 gtggtgccaa gcacctgtaa tcccagctac tcaggaggct gaggcaggag aatcacttga
78721 acccaggagg cagaagttgc agtgagccaa gatcgcgcca ctgcactcca gcctgtgtga
78781 caagggcgaa actccatctc aaaaaaaaag ggggagggtg gcgcaaggag aggacacctc
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78901 ccaggacccc gtgccatcaa atcctccggc cttgtgctgc cctgtctcgg cactgcttgc
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79021 tgccgtccat cctcaccatc ccaccgtccc cccaagacag ctctccatcc catcctctgc
79081 ctcccttcta gcctcaacct aactcagggc tcccccgtct cacacctggg ttgcaggaac
79141 atcctcttca ccaacccccc tcccatccct cctcagggct gcctagggca gctacaaaaa
79201 ccaggccagc ctctgaaagg tgctccacat ctcattaaaa accgtgaaat cgcactgccc
79261 cactatcaga atagctcaga ggagaaggtc tgccagtacc aagtgctggt ggggatacgg
79321 agaagagcag ctcccaggcg ctgctggtgc aaatgtgctt tgttgcaccc acggcaggaa
79381 actgaccagc ttctcatcaa gttaaatacg catctaccct atggcctagc atttccactc
79441 ttgcttacac atccaggaga aatgagtcct tacatgcaca aaaggatgag taccgtaata
79501 ctcacatcag caaataaaca atacagctgt gtgtcagtag tagaatgaat aaattgtggt
79561 cgattcata
【0179】
ステレオシリン
STRC遺伝子はステレオシリンをコードする。ステレオシリンは、通常は内耳内で発現し、内耳内の特化型有毛細胞の不動毛に関連するタンパク質である(例えば、Verpy et al.,Nature 456:255-258,2008;及びZhang et al.,J.Med.Genet.44:233-240,2007を参照)。長さ約10~50・高フ不動毛は、聴覚及び平衡感覚にとって重要である。不動毛は、聴覚において機械感受性の役割を果たしている。不動毛は、音に応答して曲がることにより、音刺激の機械受容のための構造を形成する。
【0180】
ヒトSTRC遺伝子は染色体15q15上に位置し、約19キロ塩基(kb)を包含する29のエクソンを含む(Verpy et al.,Nature Genetics 29(3):345-349,2001、NCBIアクセッション番号NG011636.1)。この遺伝子は、染色体15q15上にテロメア→セントロメアの方向で縦列に重複しており、縦列コピーは100kb未満離れて染色体上に位置する。第2のコピーのコード配列は、エクソン20内の終止コドンによって中断されている。このことは、当該配列が、機能しない切断タンパク質をコードする「偽遺伝子」であることを意味する。(以後、「STRC遺伝子」への言及は、エクソン20内に終止コドンを有しない遺伝子を意味し、一方「偽遺伝子」または「STRC偽遺伝子」への言及は、エクソン20内に終止コドンを有する遺伝子を表す)。いくつかの例において、完全長STRCタンパク質は完全長野生型STRCタンパク質である。ヒトSTRC遺伝子から発現する完全長野生型STRCタンパク質は1775残基の長さであり、シグナルペプチド及びいくつかの疎水性セグメントを含む。シグナルペプチドが野生型タンパク質のプロセシング中に切断されたときに得られる成熟野生型ステレオシリンタンパク質は、1719残基の長さである。いくつかの実施形態において、完全長STRCタンパク質は、成熟野生型ステレオシリンタンパク質のアミノ酸配列に対しN末端側に位置する異種のシグナルペプチドを含み得る。
【0181】
STRC遺伝子の様々な変異は、難聴(例えば、無症候性感音性難聴)と関連付けられている。例えば、常染色体劣性非症候性感音性聾-16(DFNB16)を有する同族パキスタン人家族のエクソン13内でホモ接合型の1bpの挿入が同定された(Verpy et al.(2001)。DFNB16を有する家族に認められた別の例としては、エクソン5内の4bpの欠失及びエクソン17~29を包含するより大きな欠失の両方が挙げられる。これらの2つの欠失は、それぞれ父親及び母親から受け継がれたものである。4bpの欠失は、5個のアウトオブフレームアミノ酸の翻訳及びエクソン5内の未成熟終止コドンをもたらすと予測された。
【0182】
無症候性感音性難聴を有する対象で検出されたステレオシリン遺伝子のさらなる例示的な変異、及びステレオシリンをコードする核酸をシークエンシングする方法は、例えば、Verpy et al.,Nature 456:255-259,2008;Verpy et al.,Res.Systems Neurosci.519:194-210,2011、Hofrichter et al.,Clinical Genetics 87:49-55,2015;及びMandelker et al.,J.Mol.Diagnostics 16:639-647,2014に記載されている。遺伝子の変異を検出する方法は、当技術分野で周知されている。このような技法の非限定的な例としては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、PCR、シークエンシング、サザンブロット法、及びノーザンブロット法が挙げられる。
【0183】
例示的なヒト野生型ステレオシリンタンパク質は、配列番号34の配列であるか、またはこれを含む。野生型ステレオシリンタンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号35及び配列番号36であるか、またはこれを含む。当技術分野で理解され得るように、配列番号35内のコドンの少なくとも一部または全ては、非ヒト哺乳類またはヒト内での最適な発現を可能にするようにコドン最適化することができる。
【0184】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、STRCタンパク質は、配列番号34に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0185】
ヒト完全長野生型ステレオシリンタンパク質(配列番号34)(シグナル配列は太字で示される)
MALSLWPLLLLLLLLLLLSFAVTLAPTGPHSLDPGLSFLKSLLSTLDQAPQGSLSRSRFFTFLANISSSFEPGRMGEGPVGEPPPLQPPALRLHDFLVTLRGSPDWEPMLGLLGDMLALLGQEQTPRDFLVHQAGVLGGLVEVLLGALVPGGPPTPTRPPCTRDGPSDCVLAADWLPSLLLLLEGTRWQALVQVQPSVDPTNATGLDGREAAPHFLQGLLGLLTPTGELGSKEALWGGLLRTVGAPLYAAFQEGLLRVTHSLQDEVFSILGQPEPDTNGQCQGVFFLTLSLLGNLQQLLLWGVRHNLSWDVQALGFLSGSPPPPPALLHCLSTGVPLPRASQPSAHISPRQRRAITVEALCENHLGPAPPYSISNFSIHLLCQHTKPATPQPHPSTTAICQTAVWYAVSWAPGAQGWLQACHDQFPDEFLDAICSNLSFSALSGSNRRLVKRLCAGLLPPPTSCPEGLPPVPLTPDIFWGCFLENETLWAERLCGEASLQAVPPSNQAWVQHVCQGPTPDVTASPPCHIGPCGERCPDGGSFLVMVCANDTMYEVLVPFWPWLAGQCRISRGGNDTCFLEGLLGPLLPSLPPLGPSPLCLTPGPFLLGMLSQLPRCQSSVPALAHPTRLHYLLRLLTFLLGPGAGGAEAQGMLGRALLLSSLPDNCSFWDAFRPEGRRSVLRTIGEYLEQDEEQPTPSGFEPTVNPSSGISKMELLACFSPVLWDLLQREKSVWALQILVQAYLHMPPENLQQLVLSAEREAAQGFLTLMLQGKLQGKLQVPPSEEQALGRLTALLLQRYPRLTSQLFIDLSPLIPFLAVSDLMRFPPSLLANDSVQQGYRGSEENSLEEDKGLRPMTPRSLAAIRDYSPGMRPEQKEALAKRLLAPELFGEVPAWPQELLWAVLPLLPHLPLENFLQLSPHQIQALEDSWPAAGLGPGHARHVLRSLVNQSVQDGEEQVRRLGPLACFLSPEELQSLVPLSDPTGPVERGLLECAANGTLSPEGRVAYELLGVLRSSGGAVLSPRELRVWAPLFSQLGLRFLQELSEPQLRAMLPVLQGTSVTPAQAVLLLGRLLPRHDLSLEELCSLHLLLPGLSPQTLQAIPRRVLVGACSCLAPELSRLSACQTAALLQTFRVKDGVKNMGTTGAGPAVCIPGQQPIPTTWPDCLLPLLPLKLLQLDSLALLANRRRYWELPWSEQQAQFLWKKMQVPTNLTLRNLQALGTLAGGMSCEFLQQINSMVDFLEVVHMIYQLPTRVRGSLRACIWAELQRRMAMPEPEWTTVGPELNGLDSKLLLDLPIQLMDRLSNESIMLVVELVQRAPEQLLALTPLHQAALAERALQNLAPKETPVSGEVLETLGPLVGFLGTESTRQIPLQILLSHLSQLQGFCLGETFATELGWLLLQESVLGKPELWSQDEVEQAGRLVFTLSTEAISLIPREALGPETLERLLEKQQSWEQSRVGQLCREPQLAAKKAALVAGVVRPAAEDLPEPVPNCADVRGTFPAAWSATQIAEMELSDFEDCLTLFAGDPGLGPEELRAAMGKAKQLWGPPRGFRPEQILQLGRLLIGLGDRELQELILVDWGVLSTLGQIDGWSTTQLRIVVSSFLRQSGRHVSHLDFVHLTALGYTLCGLRPEELQHISSWEFSQAALFLGTLHLQCSEEQLEVLAHLLVLPGGFGPISNWGPEIFTEIGTIAAGIPDLALSALLRGQIQGVTPLAISVIPPPKFAVVFSPIQLSSLTSAQAVAVTPEQMAFLSPEQRRAVAWAQHEGKESPEQQGRSTAWGLQDWSRPSWSLVLTISFLGHLL
【0186】
ヒト野生型ステレオシリンcDNA(配列番号35)
atggctctcagcctctggcccctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgtcctttgcagtgactctggcccctactgggcctcattccctggaccctggtctctccttcctgaagtcattgctctccactctggaccaggctccccagggctccctgagccgctcacggttctttacattcctggccaacatttcttcttcctttgagcctgggagaatgggggaaggaccagtaggagagcccccacctctccagccgcctgctctgcggctccatgattttctagtgacactgagaggtagccccgactgggagccaatgctagggctgctaggggatatgctggcactgctgggacaggagcagactccccgagatttcctggtgcaccaggcaggggtgctgggtggacttgtggaggtgctgctgggagccttagttcctgggggcccccctaccccaactcggcccccatgcacccgtgatgggccgtctgactgtgtcctggctgctgactggttgccttctctgctgctgttgttagagggcacacgctggcaagctctggtgcaggtgcagcccagtgtggaccccaccaatgccacaggcctcgatgggagggaggcagctcctcactttttgcagggtctgttgggtttgcttaccccaacaggggagctaggctccaaggaggctctttggggcggtctgctacgcacagtgggggcccccctctatgctgcctttcaggaggggctgctccgtgtcactcactccctgcaggatgaggtcttctccattttggggcagccagagcctgataccaatgggcagtgccagggagttttcttccttactctttccctcctaggtaaccttcaacagctgctcttatggggcgtccggcacaacctttcctgggatgtccaggcgctgggctttctgtctggatcaccacccccaccccctgccctccttcactgcctgagcacgggcgtgcctctgcccagagcttctcagccgtcagcccacatcagcccacgccaacggcgagccatcactgtggaggccctctgtgagaaccacttaggcccagcaccaccctacagcatttccaacttctccatccacttgctctgccagcacaccaagcctgccactccacagccccatcccagcaccactgccatctgccagacagctgtgtggtatgcagtgtcctgggcaccaggtgcccaaggctggctacaggcctgccacgaccagtttcctgatgagtttttggatgcgatctgcagtaacctctccttttcagccctgtctggctccaaccgccgcctggtgaagcggctctgtgctggcctgctcccaccccctaccagctgccctgaaggcctgccccctgttcccctcaccccagacatcttttggggctgcttcttggagaatgagactctgtgggctgagcgactgtgtggggaggcaagtctacaggctgtgccccccagcaaccaggcttgggtccagcatgtgtgccagggccccaccccagatgtcactgcctccccaccatgccacattggaccctgtggggaacgctgcccggatgggggcagcttcctggtgatggtctgtgccaatgacaccatgtatgaggtcctggtgcccttctggccttggctagcaggccaatgcaggataagtcgtgggggcaatgacacttgcttcctagaagggctgctgggcccccttctgccctctctgccaccactgggaccatccccactctgtctgacccctggccccttcctccttggcatgctatcccagttgccacgctgtcagtcctctgtcccagctcttgctcaccccacacgcctacactatctcctccgcctgctgaccttcctcttgggtccaggggctgggggcgctgaggcccaggggatgctgggtcgggccctactgctctccagtctcccagacaactgctccttctgggatgcctttcgcccagagggccggcgcagtgtgctacggacgattggggaatacctggaacaagatgaggagcagccaaccccatcaggctttgaacccactgtcaaccccagctctggtataagcaagatggagctgctggcctgctttagtcctgtgctgtgggatctgctccagagggaaaagagtgtttgggccctgcagattctagtgcaggcgtacctgcatatgcccccagaaaacctccagcagctggtgctttcagcagagagggaggctgcacagggcttcctgacactcatgctgcaggggaagctgcaggggaagctgcaggtaccaccatccgaggagcaggccctgggtcgcctgacagccctgctgctccagcggtacccacgcctcacctcccagctcttcattgacctgtcaccactcatccctttcttggctgtctctgacctgatgcgcttcccaccatccctgttagccaacgacagtgtacagcagggctacagagggtcagaggaaaacagtttggaggaagacaaagggttaagacccatgactcctcgcagcctggctgccatccgggattacagcccaggaatgaggcctgaacagaaggaggctctggcaaagcgactgctggcccctgaactgtttggggaagtgcctgcctggccccaggagctgctgtgggcagtgctgcccctgctcccccacctccctctggagaactttttgcagctcagccctcaccagatccaggccctggaggatagctggccagcagcaggtctggggccagggcatgcccgccatgtgctgcgcagcctggtaaaccagagtgtccaggatggtgaggagcaggtacgcaggcttgggcccctcgcctgtttcctgagccctgaggagctgcagagcctagtgcccctgagtgatccaacggggccagtagaacgggggctgctggaatgtgcagccaatgggaccctcagcccagaaggacgggtggcatatgaacttctgggtgtgttgcgctcatctggaggagcggtgctgagcccccgggagctgcgggtctgggcccctctcttctctcagctgggcctccgcttccttcaggagctgtcagagccccagcttagagccatgcttcctgtcctgcagggaactagtgttacacctgctcaggctgtcctgctgcttggacggctccttcctaggcacgatctatccctggaggaactctgctccttgcaccttctgctaccaggcctcagcccccagacactccaggccatccctaggcgagtcctggtcggggcttgttcctgcctggcccctgaactgtcacgcctctcagcctgccagaccgcagcactgctgcagacctttcgggttaaagatggtgttaaaaatatgggtacaacaggtgctggtccagctgtgtgtatccctggtcagcagcctattcccaccacctggccagactgcctgcttcccctgctcccattaaagctgctacaactggattccttggctcttctggcaaatcgaagacgctactgggagctgccctggtctgagcagcaggcacagtttctctggaagaagatgcaagtacccaccaaccttaccctcaggaatctgcaggctctgggcaccctggcaggaggcatgtcctgtgagtttctgcagcagatcaactccatggtagacttccttgaagtggtgcacatgatctatcagctgcccactagagttcgagggagcctgagggcctgtatctgggcagagctacagcggaggatggcaatgccagaaccagaatggacaactgtagggccagaactgaacgggctggatagcaagctactcctggacttaccgatccagttgatggacagactatccaatgaatccattatgttggtggtggagctggtgcaaagagctccagagcagctgctggcactgacccccctccaccaggcagccctggcagagagggcactacaaaacctggctccaaaggagactccagtctcaggggaagtgctggagaccttaggccctttggttggattcctggggacagagagcacacgacagatccccctacagatcctgctgtcccatctcagtcagctgcaaggcttctgcctaggagagacatttgccacagagctgggatggctgctattgcaggagtctgttcttgggaaaccagagttgtggagccaggatgaagtagagcaagctggacgcctagtattcactctgtctactgaggcaatttccttgatccccagggaggccttgggtccagagaccctggagcggcttctagaaaagcagcagagctgggagcagagcagagttggacagctgtgtagggagccacagcttgctgccaagaaagcagccctggtagcaggggtggtgcgaccagctgctgaggatcttccagaacctgtgccaaattgtgcagatgtacgagggacattcccagcagcctggtctgcaacccagattgcagagatggagctctcagactttgaggactgcctgacattatttgcaggagacccaggacttgggcctgaggaactgcgggcagccatgggcaaagcaaaacagttgtggggtcccccccggggatttcgtcctgagcagatcctgcagcttggtaggctcttaataggtctaggagatcgggaactacaggagctgatcctagtggactggggagtgctgagcaccctggggcagatagatggctggagcaccactcagctccgcattgtggtctccagtttcctacggcagagtggtcggcatgtgagccacctggacttcgttcatctgacagcgctgggttatactctctgtggactgcggccagaggagctccagcacatcagcagttgggagttcagccaagcagctctcttcctcggcaccctgcatctccagtgctctgaggaaca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tcagcactgctgcggggacagatccagggcgttactcctcttgccatttctgtcatccctcctcctaaatttgctgtggtgtttagtcccatccaactatctagtctcaccagtgctcaggctgtggctgtcactcctgagcaaatggcctttctgagtcctgagcagcgacgagcagttgcatgggcccaacatgagggaaaggagagcccagaacagcaaggtcgaagtacagcctggggcctccaggactggtcacgaccttcctggtccctggtattgactatcagcttccttggccacctgctatga
【0187】
ヒト野生型ステレオシリンcDNA-コドン最適化済み(配列番号36)
atggctctgtctctgtggcctctgctgctgctcctgttgctgcttctgctgctcagcttcgccgtgacactggctccaacaggaccccactctctggatcctggcctgagctttctgaagtccctgctgagcaccctggatcaggctcctcagggcagcctgagcagatccagattcttcaccttcctggccaacatcagcagcagcttcgagcctggcagaatgggagaaggacctgtgggagaacctcctccactgcaacctccagctctgcggctgcacgattttctggtcacactgagaggcagccccgactgggaacctatgctgggactgctgggagatatgctggccctgctcggacaagagcagacccctagagatttcctggtgcatcaggctggcgtgctcggaggactggttgaagttctgcttggagcactggtgcctggcggacctcctacacctacaagacctccatgcaccagagatggccccagcgattgtgtgctggctgctgattggctgcctagcctgctcctgcttctggaaggcacaagatggcaggccctggtgcaggttcagccttctgtggatcctaccaatgccaccggcctggatggaagagaagccgctccacactttctgcagggactgcttggactgctcacacctactggcgagctgggctctaaagaagccctttggggaggcctgctgagaacagttggagcccctctgtacgccgcctttcaagagggactcctgagagtgacacacagcctgcaggacgaggtgttcagcatcctgggacagccagagcctgacaccaatggacagtgtcagggcgtgttctttctgaccctgagcctgctgggcaacctgcagcaactgcttctgtggggcgtcagacacaacctgagctgggatgtgcaggcactgggctttctgtctggaagccctccacctccaccagcactgctgcattgtctgtctactggcgtgccactgcctagagcctctcagcctagcgctcacatcagccccagacagagaagggccatcaccgtggaagctctgtgcgagaatcacctgggacctgctcctccatacagcatcagcaacttctccatccatctgctgtgtcagcacaccaagcctgccacacctcagcctcatcctagcaccacagccatctgtcagaccgccgtttggtacgccgtttcttgggctcctggtgctcaaggatggctgcaggcctgtcacgatcagttccccgacgagttcctggacgccatctgcagcaatctgagcttctctgccctgtccggcagcaatcggagactggtcaaaagactgtgcgccggactgctgcctcctccaacatcttgtcctgagggactgcctcctgtgcctctgactcccgatatcttttggggctgcttcctggaaaacgagacactgtgggccgagagactgtgtggcgaagcctctctgcaagccgtgcctccatctaatcaggcctgggtgcagcacgtttgtcagggccctacacctgacgtgacagcctctcctccttgtcacatcggaccttgcggcgagagatgtcctgatggcggcagctttctcgtgatggtctgcgccaacgacactatgtacgaggtgctggtgcccttctggccttggctggctggccagtgtagaatctccagaggcggcaacgatacctgtttcctggaaggactcctgggaccactgcttccatctctgcctccgcttggaccctctcctctgtgtcttacccctggacctttcctgctggggatgctgtctcagctgcctagatgccagtctagcgtgccagctctggcccatccaaccagactgcactatctgttgcggctgctgaccttcctccttggacctggcgctggcggagctgaagctcaaggcatgcttggcagagccctgctgctgtcatccctgcctgacaactgcagcttctgggacgccttcagacctgaaggacgcagaagcgtgctgaggaccatcggcgagtacctggaacaggatgaggaacagcctacaccaagcggcttcgaacccaccgtgaatcctagcagcggcatctccaagatggaactgctggcctgcttcagccccgtgctgtgggatctgctgcagagggaaaaaagcgtgtgggccctgcagatcctggtccaggcctatctgcacatgcctccagagaacctgcaacagctggtgctgtctgccgagagagaagctgcccagggattcctgactctgatgctgcagggaaagctgcagggcaaactccaggtgccacctagcgaagaacaggcccttggcagactgacagcactcctgctccagagataccccagactgacctctcagctgtttatcgatctgagccctctgatcccattcctggccgtgtccgacctgatgagattccctcctagtctgctggccaacgactccgtgcagcagggatacagaggcagcgaggaaaacagcctggaagaggacaaaggcctgcggcctatgacacctagatctctggccgccatccgggattacagccctggaatgaggcccgagcagaaagaggccctggctaagagactgctggctcccgagctgtttggcgaagttccagcctggcctcaagaactgctgtgggctgttctgcccctgctgccacatctgcctctggaaaacttcctgcagctgagcccacaccagattcaggccctcgaggattcttggcctgccgctggactcggacctggacatgctagacacgtgctgagaagcctggtcaaccagagcgttcaggacggcgaggaacaagtgcggagacttggacccctggcctgttttctgagccccgaggaactgcagagtctggtgcctctgtctgaccctacaggccctgttgaaaggggcctgctggaatgtgccgccaatggaacactgagccctgagggcagagtggcctatgaacttctgggagtgctgagatctagcggcggagccgttctgtcccctagggaacttagagtgtgggcacccctgtttagccagctgggcctgagattcctgcaagagctgtctgagccacagctgagggctatgctgcctgtgctccagggcacatctgtgacaccagctcaagccgtcctgctgttgggcagactgctccctagacacgatctgtccctggaagaactgtgcagcctgcacttgctgctgcctggactgtctcctcagacactgcaggccattcctcggagagtgcttgtgggagcctgtagctgtctggcccctgagctgtctagactgagcgcctgtcaaacagccgctctcctgcagaccttcagagtgaaggatggcgtgaagaacatgggcaccacaggcgctggacctgccgtgtgtattcctggacagcagcccattcctaccacctggccagattgtctgctcccactgctgcccctgaaactgctgcagctggattctctggctctgctggctaaccggcggagatattgggaactgccttggagcgaacagcaggcacagttcctgtggaagaagatgcaggtccccaccaatctgacactgcggaatctgcaggctctcggcacacttgctggcggaatgagctgcgagttcctccagcagatcaacagcatggtggactttctggaagtggtgcacatgatctaccagctgccaaccagagtgcggggaagcctgagagcttgtatttgggctgaactgcagcggcggatggccatgcctgaacctgaatggacaacagtgggccccgagctgaacggcctggactctaaacttctgctggatctccccatccagctgatggacagactgagcaacgagagcatcatgctggtggtggaactggtgcagagagccccagaacagctgctggcactgacacctctgcatcaagctgctctggccgaacgggcccttcagaatctggctcccaaagaaacccctgtgtccggggaagtgctggaaacactgggacctcttgtgggcttcctgggcaccgagtctaccagacagattcctctccagatcctgctgtcccacctgagccagctccagggattttgtctgggcgagacattcgccaccgaactcggatggttgctgctccaagagagcgtgctgggaaagcccgaactgtggtcacaggacgaagtggaacaggccggcagactggtgtttaccctgtctaccgaggccatcagtctgatccccagagaagcactgggccctgaaacactcgagaggctgctggaaaagcagcagtcttgggaacagagcagagtgggccagctgtgtagagaacctcagctggccgctaaaaaggccgcactggttgctggcgttgtcagacctgctgccgaggatctgccagagccagtgcctaattgtgccgatgtgcggggcacatttcctgccgcttggagcgctacacagatcgccgaaatggaactgagcgacttcgaggactgtctgactctgtttgccggcgatcctggactgggaccagaagaactgagagccgccatgggcaaagccaagcaactttggggacctccaagaggcttcagacccgaacagattctgcagctcggccgcctgcttatcggactgggcgatagagagctgcaagaactgatcctggtggactggggcgtgctgtctactctgggacaaatcgacggctggtccaccacacagctgcggattgtggtgtccagcttcctgaggcagtctggcagacatgtgtctcacctggacttcgtgcacctgactgccctgggctacacactgtgtggactgcggcctgaggaacttcagcacatcagctcttgggagttcagccaggcagccctgtttctgggaaccctgcatctgcagtgctccgaagaacaactggaagtgctcgcccatctgctcgtgctgccaggcggatttggccccatctctaattggggacccgagatcttcaccgagatcggcaccattgccgctggcatccctgatctggccctg



tctgcactgctgagaggacagatccagggcgtgacaccactggccattagcgtgatccctccaccaaagttcgccgtggtgtttagccccattcagctgtccagcctgacatctgcccaagccgtggctgtgacccctgaacagatggcatttctgtctcccgagcagcggagagctgttgcttgggctcaacacgagggcaaagagagtcctgagcaacagggaagaagcaccgcttggggactgcaggattggtccagaccttcttggtcactggtgctgaccatcagctttctgggccacctcctgtga
【0188】
ヒト野生型ステレオシリンゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号37である。配列番号37におけるエクソンは、ヌクレオチド位置1~142(エクソン1)、ヌクレオチド位置445~1230(エクソン2)、ヌクレオチド位置1319~1343(エクソン3)、ヌクレオチド位置2111~3368(エクソン4)、ヌクレオチド位置4325~4387(エクソン5)、ヌクレオチド位置4489~4605(エクソン6)、ヌクレオチド位置4748~4914(エクソン7)、ヌクレオチド位置5570~5756(エクソン8)、ヌクレオチド位置5895~6010(エクソン9)、ヌクレオチド位置6292~6424(エクソン10)、ヌクレオチド位置6777~6959(エクソン11)、ヌクレオチド位置7264~7302(エクソン12)、ヌクレオチド位置7486~7653(エクソン13)、ヌクレオチド位置7817~7882(エクソン14)、ヌクレオチド位置8364~8489(エクソン15)、ヌクレオチド位置9467~9525(エクソン16)、ヌクレオチド位置10598~10721(エクソン17)、ヌクレオチド位置10826~10938(エクソン18)、ヌクレオチド位置13402~13537(エクソン19)、ヌクレオチド位置13955~14151(エクソン20)、ヌクレオチド位置14350~14440(エクソン21)、ヌクレオチド位置14649~14805(エクソン22)、ヌクレオチド位置15390~15559(エクソン23)、ヌクレオチド位置17250~17405(エクソン24)、ヌクレオチド位置17787~17929(エクソン25)、ヌクレオチド位置18119~18267(エクソン26)、ヌクレオチド位置18509~18605(エクソン27)、ヌクレオチド位置18694~18841(エクソン28)、及びヌクレオチド位置19041~19238(エクソン29)である。イントロンは、配列番号37におけるこれらのエクソンの各々の間、すなわち、ヌクレオチド143~444位(イントロン1)、ヌクレオチド1231~1318位(イントロン2)、ヌクレオチド1344~2110位(イントロン3)、ヌクレオチド3369~4324位(イントロン4)、ヌクレオチド4388~4488位(イントロン5)、ヌクレオチド4606~4747位(イントロン6)、ヌクレオチド4915~5569位(イントロン7)、ヌクレオチド5757~5894位(イントロン8)、ヌクレオチド6011~6291位(イントロン9)、ヌクレオチド6425~6776位(イントロン10)、ヌクレオチド6960~7263位(イントロン11)、ヌクレオチド7303~7485位(イントロン12)、ヌクレオチド7654~7816位(イントロン13)、ヌクレオチド7883~8363位(イントロン14)、ヌクレオチド8490~9466位(イントロン15)、ヌクレオチド9526~10597位(イントロン16)、ヌクレオチド10722~10825位(イントロン17)、ヌクレオチド10939~13401位(イントロン18)、ヌクレオチド13538~13954位(イントロン19)、ヌクレオチド14152~14349位(イントロン20)、ヌクレオチド14441~14648位(イントロン21)、ヌクレオチド14806~15389位(イントロン22)、ヌクレオチド15560~17249位(イントロン23)、ヌクレオチド17406~17786位(イントロン24)、ヌクレオチド17930~18118位(イントロン25)、ヌクレオチド18268~18508位(イントロン26)、ヌクレオチド18606~18693位(イントロン27)、及びヌクレオチド18842~19040位(イントロン28)に位置する。
【0189】
ヒト野生型ステレオシリン遺伝子(配列番号37)(NCBIアクセッション番号NG_011636.1)
1 gccctgccct cacctggcta tcccacacag gtgagaataa ccagaactca cctccggtac
61 cagtgttcac ttggaaacat ggctctcagc ctctggcccc tgctgctgct gctgctgctg
121 ctgctgctgc tgtcctttgc aggtaagaag aacagtgagc agaactgggg atgaggagga
181 gggtggctgg aaaaagactt taagaatatg gaggtgaacc tgttagatag aaggacaaag
241 gagagaggca gagacttgtg caaaagggaa aaatgagggt taagaaaagc aggccaagac
301 ttactgtagg ccagtgaaag gggttcagct caccatcccc tcacctcatc tttagatcca
361 ggtagggaac tgtgctcagg ggcagggttg agtttgggct ctgtgttcct ctccttcagt
421 gacctctggt ttctctcctt acagtgactc tggcccctac tgggcctcat tccctggacc
481 ctggtctctc cttcctgaag tcattgctct ccactctgga ccaggctccc cagggctccc
541 tgagccgctc acggttcttt acattcctgg ccaacatttc ttcttccttt gagcctggga
601 gaatggggga aggaccagta ggagagcccc cacctctcca gccgcctgct ctgcggctcc
661 atgattttct agtgacactg agaggtagcc ccgactggga gccaatgcta gggctgctag
721 gggatatgct ggcactgctg ggacaggagc agactccccg agatttcctg gtgcaccagg
781 caggggtgct gggtggactt gtggaggtgc tgctgggagc cttagttcct gggggccccc
841 ctaccccaac tcggccccca tgcacccgtg atgggccgtc tgactgtgtc ctggctgctg
901 actggttgcc ttctctgctg ctgttgttag agggcacacg ctggcaagct ctggtgcagg
961 tgcagcccag tgtggacccc accaatgcca caggcctcga tgggagggag gcagctcctc
1021 actttttgca gggtctgttg ggtttgctta ccccaacagg ggagctaggc tccaaggagg
1081 ctctttgggg cggtctgcta cgcacagtgg gggcccccct ctatgctgcc tttcaggagg
1141 ggctgctccg tgtcactcac tccctgcagg atgaggtctt ctccattttg gggcagccag
1201 agcctgatac caatgggcag tgccagggag gtgagtgtgg ccagggctgg gactgggatg
1261 tggcagggca aggaaagtga aattggggta gttttcttcc ttactctttc cctcctaggt
1321 aaccttcaac agctgctctt atggtaagta acaggagacc agttctgagg gattgggcct
1381 ggaaaatctg gaggtgaaga gctgaagacc tcagcctcta gagaggaaaa ctgatgggag
1441 gagtgtagtt tagtggtttt ggggtgtgac tgtctgggtt ggtgtcccag ctccacctct
1501 tcctagccat atgaccttga gcaggttaca tagtctttct atacctcagt ttccccattt
1561 ataaaatgag aatgataata ttagttacca cagagttgtt gcacccggtt aaatgagttg
1621 atactgtgta tgcaaacgac ttaaaaccgt gctggcacat agcgcttaat aatgttagct
1681 agtaaagatg ggatttggaa aataaggaca cagctggatt cctctacccc cttactactt
1741 cagtacaaca atgccagaca gtagttagac atattgagtt gctgagcaga tttcctaaca
1801 tgaggcccgc tgagggttgt gtttaagcta tctaaaagca tacgaagaaa ggagacagaa
1861 gggggccagg tggacagaaa gaattccaac tggggcttct cctaggtgat tttggacctt
1921 ggcagggcag ctttctcttt tttgccccgt tgcagcattt caaccagtaa cgcctaaact
1981 ctcagggacc tcgcttgtag aaaagcctat gcttgccatg ccccttgagg gctctgagtc
2041 agggtcagaa tcttcagctg gaggaaatgt gaactgacca gatcctgcct gctcctccct
2101 ctgcacccag gggcgtccgg cacaaccttt cctgggatgt ccaggcgctg ggctttctgt
2161 ctggatcacc acccccaccc cctgccctcc ttcactgcct gagcacgggc gtgcctctgc
2221 ccagagcttc tcagccgtca gcccacatca gcccacgcca acggcgagcc atcactgtgg
2281 aggccctctg tgagaaccac ttaggcccag caccacccta cagcatttcc aacttctcca
2341 tccacttgct ctgccagcac accaagcctg ccactccaca gccccatccc agcaccactg
2401 ccatctgcca gacagctgtg tggtatgcag tgtcctgggc accaggtgcc caaggctggc
2461 tacaggcctg ccacgaccag tttcctgatg agtttttgga tgcgatctgc agtaacctct
2521 ccttttcagc cctgtctggc tccaaccgcc gcctggtgaa gcggctctgt gctggcctgc
2581 tcccaccccc taccagctgc cctgaaggcc tgccccctgt tcccctcacc ccagacatct
2641 tttggggctg cttcttggag aatgagactc tgtgggctga gcgactgtgt ggggaggcaa
2701 gtctacaggc tgtgcccccc agcaaccagg cttgggtcca gcatgtgtgc cagggcccca
2761 ccccagatgt cactgcctcc ccaccatgcc acattggacc ctgtggggaa cgctgcccgg
2821 atgggggcag cttcctggtg atggtctgtg ccaatgacac catgtatgag gtcctggtgc
2881 ccttctggcc ttggctagca ggccaatgca ggataagtcg tgggggcaat gacacttgct
2941 tcctagaagg gctgctgggc ccccttctgc cctctctgcc accactggga ccatccccac
3001 tctgtctgac ccctggcccc ttcctccttg gcatgctatc ccagttgcca cgctgtcagt
3061 cctctgtccc agctcttgct caccccacac gcctacacta tctcctccgc ctgctgacct
3121 tcctcttggg tccaggggct gggggcgctg aggcccaggg gatgctgggt cgggccctac
3181 tgctctccag tctcccagac aactgctcct tctgggatgc ctttcgccca gagggccggc
3241 gcagtgtgct acggacgatt ggggaatacc tggaacaaga tgaggagcag ccaaccccat
3301 caggctttga acccactgtc aaccccagct ctggtataag caagatggag ctgctggcct
3361 gctttagtgt gagtgctctg ccagagggaa agctcctaga acagtgagaa ggccctccag
3421 gggaattcct cgaatactca gaggcagtag tgtggggtag tagttgaagc acacagctct
3481 agagtcagac aggcttggat tcatatcttg gttctgtgac cagccttgaa tgagttattt
3541 aacttctctg agcaatattt ttctcgtctc atttataaac tagggatgat aatggtatat
3601 gagataatac atgctgtggg cttagcacag tgcatgatac acaaacatgc aataaatatt
3661 accttgttat tcttttgggc tctttgactc tctcactttc tgcaccagaa agaaaaagga
3721 tcaagttaga ggactctaaa tttttcccct agagagtgag aattggaggc tggcagaata
3781 caggaagata aggtaggaat gagaaagatt cagggacact accaatcaga agactttggt
3841 tctaggttca actgtgccac aaattagtgt gatcttaggc aagcaatttc atttagtttt
3901 tctgggcttc agtttttagt ctgtagaatg gaggggtgag aatatgttaa acaccataat
3961 taattcactg agtgcctatt atatgcaagg cactttgcta ggttctgtag gatatataaa
4021 gatttcttac tccatgttgg ggccaccttt ttcaaaccct gggcccagta aaatggaatt
4081 agatagtctc atagtatttg gttcaggtct acaagtatta attgagccaa ctatggacct
4141 ggcatgggag agggtacaag agaaattaga gatatgatcc cggacctaaa agagcttaat
4201 atctgaagaa tcacacttga gatgatggac aagcatccca gcaagtggag ctggaatgcc
4261 tgggggagct gcaggagaga cagagaagac agctctgttg gcatattgtc tttcttccca
4321 ccagcctgtg ctgtgggatc tgctccagag ggaaaagagt gtttgggccc tgcagattct
4381 agtgcaggta acaggtggag ggcacatggg tgggctgggt gacagccatg gctggaggtc
4441 cctgccccgt gaggtgaggc catacccacc atgacctcct attcgcaggc gtacctgcat
4501 atgcccccag aaaacctcca gcagctggtg ctttcagcag agagggaggc tgcacagggc
4561 ttcctgacac tcatgctgca ggggaagctg caggggaagc tgcaggtgag cactgagaaa
4621 ggggagcaag ggcacctgga gcctagtgtt cagagggctt gctttagtgg gaggaggaac
4681 tccagagagg aaatggcagg gatactgagc atctccagag gcagaatcca ttcctgtgcc
4741 cctacaggta ccaccatccg aggagcaggc cctgggtcgc ctgacagccc tgctgctcca
4801 gcggtaccca cgcctcacct cccagctctt cattgacctg tcaccactca tccctttctt
4861 ggctgtctct gacctgatgc gcttcccacc atccctgtta gccaacgaca gtgtgtaagg
4921 ttcttgcact actcctcctg ctcctgtcac ggtcaggcca accgcatcca cctggagcag
4981 ccccttccgg agctcctctc tgtttttttc tttcatgcca gataggcaat gtgccaacat
5041 cgtagcaagg tttgagagag gcacatctca cgcctgagtg tgaaaaccca atcattatgc
5101 taatgaacta caaaaggatc agagagctcc tctctattaa aaccagggag aggatgggcg
5161 tggtggctca tgcctgtaat cccagcacgt tgggagcccg aggcaggtgg atcactaggt
5221 ccgcctagtg agttcgagac cagcctggcc aatatggtga aaccccgtct ctattaaact
5281 acaaaaatta gccaggcatg gtggtgggcg cttgtagtcc cagttactct ggaggctgag
5341 gcaggaggat agcttgaacc tgggaggcag aggttgcagt gaaccaagat cgtgccactg
5401 cactccagcc tgggtgacag agcgagactc cgtcttaaaa aaaacaaaaa acaaaacaaa
5461 acaaaaaaac agggagagtc tccttcctat ctagacagca gggctacaga gggtcagagg
5521 aaaacagttt ggaggaagac aaagggttaa gacccatgac tcctcgcagc ctggctgcca
5581 tccgggatta cagcccagga atgaggcctg aacagaagga ggctctggca aagcgactgc
5641 tggcccctga actgtttggg gaagtgcctg cctggcccca ggagctgctg tgggcagtgc
5701 tgcccctgct cccccacctc cctctggaga actttttgca gctcagccct caccaggtat
5761 gagaatcatc ttctttactt gactggccca tcttctgcta gtggggacaa agagtcaatg
5821 gcatgtctct cagtggcccc tccctgcaag aaccctatag tgaccccagt gcgagctaac
5881 cttccccatc tcagatccag gccctggagg atagctggcc agcagcaggt ctggggccag
5941 ggcatgcccg ccatgtgctg cgcagcctgg taaaccagag tgtccaggat ggtgaggagc
6001 aggtacgcag gtgagttgtt gtgggatcag taaccaaggc aagagtggaa gaggtagaga
6061 gaggaaggca cagctgtcac gctgggtcgg tgttctagga agaaaggggc aagagagtag
6121 gcagtggcct caggcagcat agagttccag gagagaggtc tatagatggt gcccctgtgt
6181 agtggtgtag tgtcagagtg cccagtgtat gtacccatac catctgctgc caggcctgcc
6241 ttagtgctag tcttggggac cacacaaagg tcagcttcat gccctcctca ggcttgggcc
6301 cctcgcctgt ttcctgagcc ctgaggagct gcagagccta gtgcccctga gtgatccaac
6361 ggggccagta gaacgggggc tgctggaatg tgcagccaat gggaccctca gcccagaagg
6421 acgggtgagc ccctcagcac aagcctacaa gactttaggc ttcccctggg tctgtgtgga
6481 tggctttccc attgtgtcaa cttgagcaca gtggtgccag cccccatccc acttttgcaa
6541 cctccattcc ttactccatg gccattctta cctgttacca cctcttcctg gcccttctct
6601 atctggtctg tagcacccca aacataccct ttgccatttt gaacctaatc tactccagtc
6661 caatccctag ttccaaaccc tagcccaggc cctgggaaat tcagatgtgg gattagagag
6721 gaagttcaag gttcatctgt cttttctctc cagtcctaaa ccttctttgg ttacaggtgg
6781 catatgaact tctgggtgtg ttgcgctcat ctggaggagc ggtgctgagc ccccgggagc
6841 tgcgggtctg ggcccctctc ttctctcagc tgggcctccg cttccttcag gagctgtcag
6901 agccccagct tagagccatg cttcctgtcc tgcagggaac tagtgttaca cctgctcagg
6961 tttgcctgtc tcactccctg gcatgtaccc tccatccccg cttgagcccc agtcaagaga
7021 atcccattca gggataaaag cagcccctcc tttccctggg tgaacagtag aggtaaactc
7081 tgtctgcagg aggacgcctt cattcccttt cctcagatca agaagggacc tgagtcactg
7141 aggatggtta ctagggatgg ttaagaggca gcgggaagtt ttggagggtt tgccttagga
7201 acccacttag gacctggctg ctgggtcctg agagctgttg ttttcggtcc catcccaaca
7261 caggctgtcc tgctgcttgg acggctcctt cctaggcacg atgtgagtag cagcaacttc
7321 tcagcctccc gccagaggtc tctatcctct tttaacctgg ctcctgcatc tgcccctcct
7381 ctctctccgc tcccctcata cttactgcct tgctgcattg tgattgttgt cttccccaac
7441 acccttccct tcttcttcag gcctcttgtc tctcttgctc tttagctatc cctggaggaa
7501 ctctgctcct tgcaccttct gctaccaggc ctcagccccc agacactcca ggccatccct
7561 aggcgagtcc tggtcggggc ttgttcctgc ctggcccctg aactgtcacg cctctcagcc
7621 tgccagaccg cagcactgct gcagaccttt cgggtatgag agtggcaagg aggatgagat
7681 aatcagggat accggctctt tctggttggg aggaaggcat cttccctgag gccagggaag
7741 gcctttcata cctccccact tacacacaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca
7801 accaattctc atgcaggtta aagatggtgt taaaaatatg ggtacaacag gtgctggtcc
7861 agctgtgtgt atccctggtc aggtaagtgt gagatctccc aactgagctc ctctccccat
7921 tctggggcag tttcatatgg ctggtgctac ctcccacact accctgcagt ggccctgaga
7981 gttctggtta gctctgtgcc cattagcagc cctccccagt gccagatgca ggacagcatg
8041 atccactcac attgtcctag actaatgtca aagctggaag ggcctgagaa atcttccagg
8101 ccacccaccc tgctttcaga tgaaaagacc aaggctggga gaagctaagg gactttgttt
8161 gcctggtgcc taactagcag caacacttga ccacagcagc ctgcagtgtg aggctcttag
8221 gcgtttattg ctacagtggc aaatgccatt ccacttctgt cctagctttg gtccctttcc
8281 acccccatgg ttccttttct ctgagtgcta agtacagact ctctcaccta tcactacact
8341 gctataccca tcaccgccag cagcctattc ccaccacctg gccagactgc ctgcttcccc
8401 tgctcccatt aaagctgcta caactggatt ccttggctct tctggcaaat cgaagacgct
8461 actgggagct gccctggtct gagcagcagg taattctccc cacttaattt cagaacttcc
8521 tccctcaatg tagtctacct tctttaccta tcccttagcc ctatttggcc agcttatccc
8581 tactatcctt tatttgattg tttgagatac agtctcactc tgttgcccag gctgcagtgc
8641 agtggcatga tcagagttcg ctgtaacctc aaactcctga gctcaggcaa tctttctgcc
8701 tcagcctcct gaatagctag gacgacaggt ggttaccacc atgcctggct aatttttaaa
8761 tttttttttt gttttttgag atgaagtctt gctctgtcac ccaggcttga gtacagtggc
8821 acaagcttgg ctcactgcaa cctctgtctc ccgggttcaa gcgattctcc tgcctcagcc
8881 tcccgagtag ctgggactac aggcactccc cacaatgcct ggctaatttt ttttttgttt
8941 tagtagagac agggtttcac catattggcc aggctggtct cgaactgctg accttgtgat
9001 ctgcctgcct ctgcctctca aagtgctggg attacaggtg tgagccacca tgcccggcca
9061 atttttaaat tttttgtaga gacagacaat acaaaaatgt ggacactatg tggagacact
9121 atgttgaggt actatgctgt ccagattggt cttgaactcc tggcctcaag caatcctcct
9181 gccttggcct cccaaagtgc tgggattaca gacctgagcc actgcaccca gccccctagt
9241 atctcttata atgtgacttg cttttctttt tctttctcct tcccttttct ttcatttctt
9301 tctcactctc gagagaagag tgggcatctg ggagagtggg aggctggtgg gtcccacaga
9361 gtgaggaggc aggactgggt ccaaggcagt cctgcctctc cactctaggg ggtatccttg
9421 gacagtgtct cttctgggaa ggggctcgtc tttctttctc ttgtaggcac agtttctctg
9481 gaagaagatg caagtaccca ccaaccttac cctcaggaat ctgcagtgag taacttgtgt
9541 tgagcagtgc gctgaattcg accaacattt ttttgagtgc ttactatgtg ccaggcacca
9601 tgtgatatgg aatgggggat atagggatga atgatgcata gtccctgcct cgtggacgtt
9661 ctcctagcac ctccctttgc cctcctttcc ttccacagtg ccatgcctat cctgactaga
9721 gccaaaggac tcagaaaacc tggattcagg ttccagtcct gtcacctact tgtcctcttg
9781 ggcaagtcat ttaacgtccc tgtgtcagtt ttcccttctt taaatgagaa ttacaatggc
9841 accagcctca taggtagtta ctgtgaagat taaatgaggt aggtcatgta agatatttaa
9901 cacagtgttt ggtccattgt aaagtcccag tagtcatttg ctactgttag tttacttcag
9961 gatgacttca gaggcactgg ccaagcaaga ataaatagga ataagaaggt atcactttac
10021 ttacacccac attagaagaa caatgggctt cagaatcttt tttttttttt ttttttcgag
10081 acagtcttgc tctgttgccc aggctggagt gcagtggcgc gatttcggct cactgcaacc
10141 tctgcctccc aggttcaagc gattctcctg tctcagcctc tggagtagct gggattacag
10201 gaatgtgcca ccatacccag ctaatttttg tatttttagt agagatgggg tttcaccatt
10261 ttggccaggc tggtctcaaa ctcctgacct caggtgatcc acccgcctca gcctcccaag
10321 ggcttcagaa tctaagacat ggctctagtt tcagtttacc acatttctag cagaatgatg
10381 ttgggaatgt cacctgactt ccataaatcc ttattttctc ctctgataaa cagcagtgat
10441 gttatgggga gctgatgaga tatctatgta aaaacatttc tcaaaccata aattacggtg
10501 gatgaacatc tgtacttgtg ttgagagtac tgatatcaag gagcaaacag gctgttgtat
10561 gtgttgaatg agcctctccc cactcacaca cccacagggc tctgggcacc ctggcaggag
10621 gcatgtcctg tgagtttctg cagcagatca actccatggt agacttcctt gaagtggtgc
10681 acatgatcta tcagctgccc actagagttc gagggagcct ggtgagaggg ggtgcctgga
10741 ctttagtggg agcagggagg ctgggaccct aggtatagaa cccagctcct atgttctgct
10801 ctggcctcac actgcttccc tacagagggc ctgtatctgg gcagagctac agcggaggat
10861 ggcaatgcca gaaccagaat ggacaactgt agggccagaa ctgaacgggc tggatagcaa
10921 gctactcctg gacttaccgt aagtactgca gctagagata ttggcccctc agaaagctca
10981 atctggggtg aagatctgcc cttagggaat gccctggagg aggtagtttt tctgtctggt
11041 agttccctga cataatttat agcccaaagc agaggatttt attcaaagtt gctctatgta
11101 ttgactggtt cccagaatat gctccagcac agggcagctg agggtggcaa cactgtattg
11161 aagcctgcca agtaatctta caataaccta gtccacatta attgagattg agacagagca
11221 tctgaagtga gggaggcaat gctccaaatc tgccccagag gattgtagtt tgctcagggc
11281 actgtgttct tagtgcattc agaggagtag atcgagagaa aaatatatga aaaatgtgat
11341 aaataccttc aaatacctga ggggctatca agtagaaatt agattgtcat atttatgagt
11401 ggccccattg ggcaagacta agagtagtta acggagatca gatttttaca tagtataaga
11461 aaaactaagg tagtgagttc ctggtccttg gagctgttcg agcctaagcc agatggcccc
11521 atggcaggaa tgttgtagag cacgttcata tacaggttgt gggaagaaaa ggctatagga
11581 acccaaggct cctccctacc catggagaaa tttattagta tgttactcat atgctgcttt
11641 tctcatttta cccctaccac caccccgttg ccatccgcac tgtaagtcag gataggaaaa
11701 tgctggtgtt acagtcttcc tggggaatat ggagctgaag tggagtaaaa gcagttgact
11761 tcattcctac ttttttcttt tttttctttt tttttttttt tgagacagag ttttgctgtg
11821 tcaccaaggc tggagtgcag tgacgtgatc tcggctcact gcaacctcca tcttccaggt
11881 tcaagcaatt ctcctgcctc agtctcccga gtagctggga ctgtaggtgt gcaccaccat
11941 gccaggctaa tttttgtatt tgttgtaggg acgagctttc accatgttgg ccaggctggt
12001 cttgaactcc tggcttcaag tgatctgccc acctcggctt cccaacattc ttatattttt
12061 ataggccttt ccacagattt cagctcttgt atgacttagc ccagttccag aactggtaat
12121 cctaggtagg gtacaggtta tcacctctga tttcgggtaa aagggattta tttatttatt
12181 tgtttattta tttatatttt tgagacagag tctcgctctg tcacccaggc tggagtgcaa
12241 tggtgccatc tcggctcact gcaacctctc cctctggggt tcaagcaatt ctcctgcctc
12301 agcctgctga gtagctggga ttacaggcgc gtgccaccac acccggctaa tttttgcatt
12361 tttagtagag acggggtttc accatgttgc tcagggtggt ctcgaatttc tgaccctgtg
12421 atctgcctgc ctcggcctcc caaagtgctg ggattacagg catgagccac tgcgtccggc
12481 ctgtttttac ttttttttaa tgccattcag atctgtttaa atatgtgggt tctgtgagat
12541 aatttagaat cccaaggtta cagatgaggt gaaagatcct agaccatgca tcaaaaaact
12601 tgagtttctc atttgtgaaa gaaggataag agaaacacct attttgtctg ggtgcagtgg
12661 ctcatgccta taatcccagc atttggggag gccaaggtgg gtggatcacg gaggtcaggt
12721 gttcaagacc agactggcca acatggcaaa acaccatctc tactaaaaat acaaaagtta
12781 gctgggcgtg gtggcacgtg cgtgtaattc cagctattcg ggaggctgag gcacgagaat
12841 tgcttgaacc tgggaggtgc gggttgcagt gaactgagat cgcagcacca ctgtgctcca
12901 gcctgagtga tggagtgagg ccaggtcttg ttgtaggatc aaatgagata acacctgaaa
12961 gaactttgta aattgtatag cacgtacaaa caagaaggga cctcttcaca agcagaggaa
13021 gggtggtcct gtggaaaaaa acgggaattg ggagtgagag acctcaacat ttgatctctg
13081 tgaacctcag ttttttaatc tataaaatgg ggaaatgtta atggtactta atatttggag
13141 cttttgagtc cattagatca ggtaggattg ttcgttattt ttttttttta ggaagactag
13201 aaatatgttg ctcccttttt ctcccccact caagcttgat ggtgggaatt ggccctggag
13261 ctgtttacta tcagttcctg tccagcttca ctaaatttgg tctggggtca catcttagct
13321 gcggactgtg gggttttgtg gtcccttctc gacttggccc agctccacct gaatcctgtt
13381 gttgtcaaat tgctgtaata ggatccagtt gatggacaga ctatccaatg aatccattat
13441 gttggtggtg gagctggtgc aaagagctcc agagcagctg ctggcactga cccccctcca
13501 ccaggcagcc ctggcagaga gggcactaca aaacctggta agagtccacc ctaccagact
13561 cagatttgct gccctgggca attcttgctc ctcagacaat gctctctgac tgtcccccaa
13621 ccctctactt cttgctttct tgctgccaaa cagattcctg tctacaaggc ctggcccctg
13681 ttttgcctct gggttctgtt ccttgataat atgcttcacg ttacttgtcc atacctcttg
13741 gagtccgaga aatctcttgg agtccacctc tcagtctttc tgcctgctcc tatctgggct
13801 cattgcttaa ggaagtgaac aaaggtagtg agcatcatag ggtgctgagc tgggagcagg
13861 agggagggaa ggttaggggg cttggtgtct tgatcaaggt gtctggtatt ctgagtcaga
13921 agtgcattgt ccaagttctg atgctcttct ccaggctcca aaggagactc cagtctcagg
13981 ggaagtgctg gagaccttag gccctttggt tggattcctg gggacagaga gcacacgaca
14041 gatcccccta cagatcctgc tgtcccatct cagtcagctg caaggcttct gcctaggaga
14101 gacatttgcc acagagctgg gatggctgct attgcaggag tctgttcttg ggtatggacc
14161 ttcgagaact tcagattcta actcattcta tacccagtcc ctcagccacc atcatcagtg
14221 gcagcctgtt ccatattctt aaggtcccct ggagccctgt gtccgaaatc ctagcatgtc
14281 ctcttttccc cttccttttc ctcacagttc cctcagctcc ccagcccccg attttcttcc
14341 tgtccccagg aaaccagagt tgtggagcca ggatgaagta gagcaagctg gacgcctagt
14401 attcactctg tctactgagg caatttcctt gatccccagg gtgagatgaa ggaagaaggg
14461 aagggagtaa atgcatagag gggactggtg agctggttat ggggacccgt ggccaaagag
14521 ggcaaaggat atgaagccta gatctggggg gagactgcaa aacagagaca ggactttgga
14581 cttagagcta tagcagcagg tcctgatctg tccagatctc cccactctcc ttctaccttc
14641 tcatgcagga ggccttgggt ccagagaccc tggagcggct tctagaaaag cagcagagct
14701 gggagcagag cagagttgga cagctgtgta gggagccaca gcttgctgcc aagaaagcag
14761 ccctggtagc aggggtggtg cgaccagctg ctgaggatct tccaggtgaa actacccaaa
14821 tacttatatg tccagcagga tgtacaggga gtatcaaacg gtctgggttc tacatgtgct
14881 cttccctggg actgggtttt ctaatttata aagcaaagag tttagaggga tgatcttcaa
14941 gcctcttgta gttctagaat tctgtagttc tgggagtttg taaactatta agttttcttt
15001 tagcccagaa cttccatttt cctgctctct cgtgtctgct ctagactcag ctctagctcg
15061 gctaagtgtg gagctctctg ctggggagat ccctagaagc tttgaaggag acattgtgag
15121 gctggagaac tgggttcaaa ttcagtgcta ccattaaatc tctgaataac atcctcagtc
15181 ttccatctat aaaagtcttg gcatctccaa tcacttcttg ttctattatc tcctaagccc
15241 tatacatatt actctgtaat actcctttga tccctatttc tcacagtgct ctatcctcca
15301 aaggttggaa gactcactct atctacagat atctctctgg gcatatttta ttactgcgct
15361 gacctcctgg ccctgccttc ccccttcaga acctgtgcca aattgtgcag atgtacgagg
15421 gacattccca gcagcctggt ctgcaaccca gattgcagag atggagctct cagactttga
15481 ggactgcctg acattatttg caggagaccc aggacttggg cctgaggaac tgcgggcagc
15541 catgggcaaa gcaaaacagg ttagggatgg agagccaact ggggttggcc atgaggaagc
15601 tatttgggtg tgatgtagga cacaaagaga atggagagtt ggatgagagg tgggggaagc
15661 aagagataga agagttagaa gatttgggtc acaagtagga ggtgaaggga gataaatatt
15721 gaggaaagag agctagtata atgaatagag ggacgaaagc agtggttacc aaattttaat
15781 gcatatcacg atcatcaagg gaacagattt ttttctttat ttttttttct ttcttaaaaa
15841 aataatggca tgcttcggct gggtgcagcg gctcacgcct ataatctcag aactttggga
15901 ggccaaggcg ggcagatcac gaggtcagga gatcaagacc atcctgtcta acacggcgaa
15961 acacggtctc tactaaaaat acaaaaaagt tagccgggca tggtggtgca cacttgttgt
16021 cccagctact tgggaggctg aggcaggaga atggcgtgaa cctgggaggg ggagcttgca
16081 gtgagccgaa gtcaagccaa tgcactccat cctgggtgac agagcaagac tccatctcaa
16141 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ggcatgcttc atgaatttgc gtgttatcct tgcacaggcg
16201 ccatgcaaat ctctgtatca ttccaatttt ttggggtatg tgctgctgaa ctgagcatgg
16261 gaacagtgcc agtgccagat taccatgctt cactgactta ataaaaacct ttggggaggc
16321 tgggcgcagt gactcatgcc tgtaatcaca gcactttggg aggcggaggc aggtggattg
16381 cttgagccca ggagttagag accagactgg gcaacatggt gaaaccctgt ctctactaaa
16441 aatagaaaaa acattagctg ggtgtggcgg cacatgcctg taatcccagc tactcaggag
16501 gctggggtag gagaatccca tgagtgcagg aggtggaggg tgcaatgtgc caagatcgca
16561 ccactgccct ccagcctggg tgtcagagca agaccctgtc tcataaatta aaaaataagc
16621 ctctggggga aagagtctag acatctgcat ctcctttttt tttttttttt tttttttttg
16681 agacagagtc tcactctgtc acccagcatc caggctggag tgcagtggtg tgatcttggc
16741 tcactgtaac ctctacatcc tgggttcaaa cgatcctcct gcctcagcct ctcaagtagc
16801 tgggactaca ggtgcaccac acctggctaa tttttgtatc tttggtagag atggggtttc
16861 actatgttgc ccaggatggt ctcgaacttc tgggctcaag caatcctccc acctcagcct
16921 cccaaagtgc tgggattaca gctgttagcc actgtgctgg gccctaggca tctgttttaa
16981 taagcgtctc tgtgtctgat gcacataaaa gtgtggaact catggactag agttagtttg
17041 ctcttctttt ccactgattg taatgtcttt caaaacacct tagaggaact gtaaggcaac
17101 ggtctcattt tatagtggag gaaactaaag aaaaggcaaa tgatttacct agagttatac
17161 agctaagggc agaggcaaga cttaaaaccc agcagtatga ctcccaatcc actgcttttc
17221 cactcacatt gttcctgtct ttctcctagt tgtggggtcc cccccgggga tttcgtcctg
17281 agcagatcct gcagcttggt aggctcttaa taggtctagg agatcgggaa ctacaggagc
17341 tgatcctagt ggactgggga gtgctgagca ccctggggca gatagatggc tggagcacca
17401 ctcaggtaac acttttcctc ctccctacgg cttcccaaac acccatccca cagacccagc
17461 cctatagatc atctaaagcc caaggaattt ttttcctgtg accctacctg gtccttcttt
17521 ctatcttttg ttgatacccc atactagtga ccttcaggac tctgatttat tcactctgag
17581 gccctggaca cataatactg tctcctacct cttttcctgg aggcttcctc tttttctttc
17641 cttttctttt ctgagtcctc agccttcccc atgactcctt aggtcttaat agtaacagaa
17701 tataacccag taacacctat cacttccctg tccattaatt ctccataact ttcctccttc
17761 ccctcttctc ccacccccca ccccagctcc gcattgtggt ctccagtttc ctacggcaga
17821 gtggtcggca tgtgagccac ctggacttcg ttcatctgac agcgctgggt tatactctct
17881 gtggactgcg gccagaggag ctccagcaca tcagcagttg ggagttcagg tcatttgtga
17941 aggggctgag ggtggtggtg ctgaggtaaa ggtggactta ctggggaaag aaggatcatg
18001 aaggtctggt cccatggagg aagggaactc atttgaagcc atctcttcct ttgtctcatg
18061 accacagccc ctttcactga agccgaattc ttcttccttc cttcctactg ttctacagcc
18121 aagcagctct cttcctcggc accctgcatc tccagtgctc tgaggaacaa ctggaggttc
18181 tggcccacct acttgtactg cctggtgggt ttggcccaat cagtaactgg gggcctgaga
18241 tcttcactga aattggcacc atagcaggtg gggagctggg ccactgctgg tgcaagttgg
18301 tttggtttct ataccatggg tggactggat ggaagactgc cctgcaattc ttaaggtggg
18361 ggcctgaggg tgtttaaata aggggctaga gacatattgg ggaaggtcta tgatagggca
18421 ctttgggagt agttagagaa ggtctatagg tttgaagaga gggaaggtca gtctaagaca
18481 atgtttggat gccacttgct tcaacagctg ggatcccaga cctggctctt tcagcactgc
18541 tgcggggaca gatccagggc gttactcctc ttgccatttc tgtcatccct cctcctaaat
18601 ttgctgtaag tattaatgga ctggggtgac cacaggagag ccagggccca atggggacta
18661 catgcatgca ctgattccta cccctgccct caggtggtgt ttagtcccat ccaactatct
18721 agtctcacca gtgctcaggc tgtggctgtc actcctgagc aaatggcctt tctgagtcct
18781 gagcagcgac gagcagttgc atgggcccaa catgagggaa aggagagccc agaacagcaa
18841 ggtgagttcc cagctgcaca gcttgatcct ccatctcctg acccagaatc aaacccctaa
18901 tttggtgctg tctggctctt agagtgcacc cagggagatc cctggagtga aggagtctac
18961 aggcagagcg ctaatttcca agtatcaatg ctcctggaga gctgagttgt gatattactc
19021 ccattccctg tctattatag gtcgaagtac agcctggggc ctccaggact ggtcacgacc
19081 ttcctggtcc ctggtattga ctatcagctt ccttggccac ctgctatgag cctgtctcta
19141 cagtagaagg agattgtggg gagagaaatc ttaagtcata atgaataaag tgcaaacaga
19201 agtgcatcct gattattttc agaagctgat gaggaata
【0190】
ヒトSTRC偽遺伝子のヌクレオチド配列は、配列番号38に示される。
【0191】
ヒトステレオシリン偽遺伝子1(STRCP1)(配列番号38)
1 gccctgccct cacctggcta tcccacacag gtgagaataa ccagaactca cctccggtac
61 cagtgttcac ttggaaacat ggctctcagc ctctggcccc tgctgctgct gctgctgctg
121 ctgctgctgc tgtcctttgc aggtaagaag aacagtgagc agaactgggg atgaggagga
181 gggtggctgg aaaaagactt taagaatatg gaggtgaacc tgttagatag aaggacaaag
241 gagagaggca gagacttgtg caaaagggaa aaatgagggt taagaaaagc aggccaagac
301 ttactgtagg ccagtgaaag gggttcagct caccatcccc tcacctcatc tttagatcca
361 ggtagggaac tgtgctcagg ggcagggttg agtttgggct ctgtgttcct ctccttcagt
421 gacctctggt ttctctcctt acagtgactc tggcccctac tgggcctcat tccctggacc
481 ctggtctctc cttcctgaag tcattgctct ccactctgga ccaggctccc cagggctccc
541 tgagccgctc acggttcttt acattcctgg ccaacatttc ttcttccttt gagcctggga
601 gaatggggga aggaccagta ggagagcccc cacctctcca gccgcctgct ctgcggctcc
661 atgattttct agtgacactg agaggtagcc ccgactggga gccaatgcta gggctgctag
721 gggatatgct ggcactgctg ggacaggagc agactccccg agatttcctg gtgcaccagg
781 caggggtgct gggtggactt gtggaggtgc tgctgggagc cttagttcct gggggccccc
841 ctaccccaac tcagccccca tgcacccgtg atgggccgtc tgactgtgtc ctggctgctg
901 actggttgcc ttctctgctg ctgttgttag agggcacacg ctggcaagct ctggtgcagg
961 tgcagcccag tgtggacccc accaatgcca caggcctcga tgggagggag gcagctcctc
1021 actttttgca gggtctgttg ggtttgctta ccccaacagg ggagctaggc tccaaggagg
1081 ctctttgggg cggtctgcta cgcacagtgg gggcccccct ctatgctgcc tttcaggagg
1141 ggctgctccg tgtcactcac tccctgcagg atgaggtctt ctccattttg gggcagccag
1201 agcctgatac caatgggcag tgccagggag gtgagtgtgg ccagggctgg gactgggatg
1261 tggcagggca aggaaagtga aattggggta gttttcttcc ttactctttc cctcctaggt
1321 aaccttcaac agctgctctt atggtaagta acaggagacc agttctgagg gattgggcct
1381 ggaaaatctg gaggtgaaga gctgaagacc tcagcctcta gagaggaaaa ctgatgggag
1441 gagtgtagtt tagtggtttt ggggtgtgac tgtctgggtt ggtgtcccag ctccacctct
1501 tcctagccat atgaccttga gcaggttaca tagtctttct atacctcagt ttccccattt
1561 ataaaatgag aatgataata ttagttacca cagagttgtt gcacccggtt aaatgagttg
1621 atactgtgta tgcaaacgac ttaaaaccgt gctggcacat agcgcttaat aatgttagct
1681 agtaaagatg ggatttggaa aataaggaca cagctggatt cctctacccc cttactactt
1741 cagtacaaca atgccagaca gtagttagac atattgagtt gctgagcaga tttcctaaca
1801 tgaggcccgc tgagggttgt gtttaagcta tctaaaagca tatgaagaaa ggagacagaa
1861 gggggccagg tggacagaaa gaattccaac tggggcttct cctaggtgat tttggacctt
1921 ggcagggcag ctttctcttt tttgccccgt tgcagcattt caaccagtaa cgcctaaact
1981 ctcagggacc tcgcttgtag aaaagcctat gcttgccatg ccccttgagg gctctgagtc
2041 agggtcagaa tcttcagctg gaggaaatgt gaactgacca gatcctgcct gctcctccct
2101 ctgcacccag gggcgtccgg cacaaccttt cctgggatgt ccaggcgctg ggctttctgt
2161 ctggatcacc acccccaccc cctgccctcc ttcactgcct gagcacgggc gtgcctctgc
2221 ccagagcttc tcagccgtca gcccacatca gcccacgcca acggcgagcc atcactgtgg
2281 aggccctctg tgagaaccac ttaggcccag caccacccta cagcatttcc aacttctcca
2341 tccacttgct ctgccagcac accaagcctg ccactccaca gccccatccc agcaccactg
2401 ccatctgcca gacagctgtg tggtatgcag tgtcctgggc accaggtgcc caaggctggc
2461 tacaggcctg ccacgaccag tttcctgatg agtttttgga tgcgatctgc agtaacctct
2521 ccttttcagc cctgtctggc tccaaccgcc gcctggtgaa gcggctctgt gctggcctgc
2581 tcccaccccc taccagctgc cctgaaggcc tgccccctgt tcccctcacc ccagacatct
2641 tttggggctg cttcttggag aatgagactc tgtgggctga gcgactgtgt ggggaggcaa
2701 gtctacaggc tgtgcccccc agcaaccagg cttgggtcca gcatgtgtgc cagggcccca
2761 ccccagatgt cactgcctcc ccaccatgcc acattggacc ctgtggggaa cgctgcccgg
2821 atgggggcag cttcctggtg atggtctgtg ccaatgacac catgtatgag gtcctggtgc
2881 ccttctggcc ttggctagca ggccaatgca ggataagtcg tgggggcaat gacacttgct
2941 tcctagaagg gctgctgggc ccccttctgc cctctctgcc accactggga ccatccccac
3001 tctgtctgac ccctggcccc ttcctccttg gcatgctatc ccagttgcca cgctgtcagt
3061 cctctgtccc agctcttgct caccccacac gcctacacta tctcctccgc ctgctgacct
3121 tcctcttggg tccaggggct gggggcgctg aggcccaggg gatgctgggt cgggccctac
3181 tgctctccag tctcccagac aactgctcct tctgggatgc ctttcgccca gagggccggc
3241 gcagtgtgct acggacgatt ggggaatacc tggaacaaga tgaggagcag ccaaccccat
3301 caggctttga acccactgtc aaccccagct ctggtataag caagatggag ctgctggcct
3361 gctttagtgt gagtgctctg ccagagggaa agctcctaga acagtgagaa ggccctccag
3421 gggaattcct cgaatactca gaggcagtag tgtggggtag tagttgaagc acacagctct
3481 agagtcagac aggcttggat tcatatcttg gttctgtgac cagccttgaa tgagttattt
3541 aacttctctg agcaatattt ttctcgtctc atttataaac tagggatgat aatggtatat
3601 gagataatac atgctgtggg cttagcacag tgcatgatac acaaacatgc aataaatatt
3661 accttgttat tcttttgggc tctttgactc tctcactttc tgcaccagaa agaaaaagga
3721 tcaagttaga ggactctaaa tttttcccct agagagtgag aattggaggc tggcagaata
3781 caggaagata aggtaggaat gagaaagatt cagggacact accaatcaga agactttggt
3841 tctaggttca actgtgccac aaattagtgt gatcttaggc aagcaatttc atttagtttt
3901 tctgggcttc agtttttagt ctgtagaatg gaggggtgag aatatgttaa acaccataat
3961 taattcactg agtgcctatt atatgcaagg cactttgcta ggttctgtag gatatataaa
4021 gatttcttac tccatgttgg ggccaccttt ttcaaaccct gggcccagta aaatggaatt
4081 agatagtctc atagtatttg gttcaggtct acaagtatta attgagccaa ctatggacct
4141 ggcatgggag agggtacaag agaaattaga gatatgatcc cggacctaaa agagcttaat
4201 atctgaagaa tcacacttga gatgatggac aagcatccca gcaagtggag ttggaatgcc
4261 tgggggagct gcaggagaga cagagaagac agctctgttg gcatattgtc tttcttccca
4321 ccagcctgtg ctgtgggatc tgctccagag ggaaaagagt gtttgggccc tgcagattct
4381 agtgcaggta acaggtggag ggcacatggg tgggctgggt gacagccatg gctggaggtc
4441 cctgccccgt gaggtgaggc catacccacc atgacctcct attcgcaggc gtacctgcat
4501 atgcccccag aaaacctcca gcagctggtg ctttcagcag agagggaggc tgcacagggc
4561 ttcctgacac tcatgctgca ggggaagctg caggggaagc tgcaggtgag cactgagaaa
4621 ggggagcaag ggcacctgga gcctagtgtt cagagggctt gctttagtgg gaggaggaac
4681 tccagagagg aaatggcagg gatactgagc atctccagag gcagaatcca ttcctgtgcc
4741 cctacaggta ccaccatccg aggagcaggc cctgggtcgc ctgacagccc tgctgctcca
4801 gcggtaccca cgcctcacct cccagctctt cattgacctg tcaccactca tccctttctt
4861 ggctgtctct gacctgatgc gcttcccacc atccctgtta gccaacgaca gtgtgtaagg
4921 ttcttgcact actcctcctg ctcctgtcac ggtcaggcca accgcatcca cctggagcag
4981 ccccttccgg agctcctctc tgtttttttc tttcatgcca gataggcaat gtgccaacat
5041 cgtagcaagg tttgagagag gcacatctca cgcctgagtg tgaaaaccca atcattatgc
5101 taatgaacta caaaaggatc agagagctcc tctctattaa aaccagggag aggatgggcg
5161 tggtggctca tgcctgtaat cccagcacgt tgggagcccg aggcaggtgg atcactaggt
5221 ccgcctagtg agttcgagac cagcctggcc aatatggtga aaccctgtct ctattaaact
5281 acaaaaatta gccaggcatg gtggtgggcg cttgtagtcc cagttactct ggaggctgag
5341 gcaggaggat agcttgaacc tgggaggcag aggttgcagt gagccaagat cgtgccactg
5401 cactccagcc tgggtgacag agcgagactc cgtcttaaaa aaaacaaaaa acaaaacaaa
5461 acaaaaaaac agggagagtc tccttcctat ctagacagca gggctacaga gggtcagagg
5521 aaaacagttt ggaggaagac aaagggttaa gacccatgac tcctcgcagc ctggctgcca
5581 tccgggatta cagcccagga atgaggcctg aacagaagga ggctctggca aagcgactgc
5641 tggcccctga actgtttggg gaagtgcctg cctggcccca ggagctgctg tgggcagtgc
5701 tgcccctgct cccccacctc cctctggaga actttttgca gctcagccct caccaggtat
5761 gagaatcatc ttctttactt gactggccca tcttctgcta gtggggacaa agagtcaatg
5821 gcatgtctct cagtggcccc tccctgcaag aaccctatag tgaccccagt gcgagctaac
5881 cttccccatc tcagatccag gccctggagg atagctggcc agcagcaggt ctggggccag
5941 ggcatgcccg ccatgtgctg cgcagcctgg taaaccagag tgtccaggat ggtgaggagc
6001 aggtacgcag gtgagttgtt gtgggatcag taaccaaggc aagagtggaa gaggtagaga
6061 gaggaaggca cagctgtcac gctgggtcgg tgttctagga agaaaggggc aagagagtag
6121 gcagtggcct caggcagcat agagttccag gagagaggtc tatagatggt gcccctgtgt
6181 agtggtgtag tgtcagagtg cccagtgtat gtacccatac catctgctgc caggcctgcc
6241 ttagtgctag tcttggggac cacacaaagg tcagcttcat gccctcctca ggcttgggcc
6301 cctcgcctgt ttcctgagcc ctgaggagct gcagagccta gtgcccctga gtgatccaac
6361 ggggccagta gaacgggggc tgctggaatg tgcagccaat gggaccctca gcccagaagg
6421 acgggtgagc ccctcagcac aagcctacaa gactttaggc ttcccctggg tctgtgtgga
6481 tggctttccc attgtgtcaa cttgagcaca gtggtgccag cccccatccc acttttgcaa
6541 cctccattcc ttactccatg gccattctta cctgttacca cctcttcctg gcccttctct
6601 atctggtctg tagcacccca aacataccct ttgccatttt gaacctaatc tactccagtc
6661 caatccctag ttccaaaccc tagcccaggc cctgggaaat tcagatgtgg gattagagag
6721 gaagttcaag gttcatctgt cttttctctc cagtcctaaa ccttctttgg ttacaggtgg
6781 catatgaact tctgggtgtg ttgcgctcat ctggaggagc ggtgctgagc ccccgggagc
6841 tgcgggtctg ggcccctctc ttctctcagc tgggcctccg cttccttcag gagctgtcag
6901 agccccagct tagagccatg cttcctgtcc tgcagggaac tagtgttaca cctgctcagg
6961 tttgcctgtc tcactccctg gcatgtaccc tccatccccg cttgagcccc agtcaagaga
7021 atcccattca gggataaaag cagcccctcc tttccctggg tgaacagtag aggtaaactc
7081 tgtctgcagg aggacgcctt cattcccttt cctcagatca agaagggacc tgagtcactg
7141 aggatggtta ctggggatgg ttaagaggca gcgggaagtt ttggagggtt tgccttagga
7201 acccacttag gacctggctg ctgggtcctg agagctgttg ttttcggtcc catcccaaca
7261 caggctgtcc tgctgcttgg acggctcctt cctaggcacg atgtgagtag cagcaacttc
7321 tcagcctccc gccagaggtc tctatcctct tttaacctgg ctcctgcatc tgcccctcct
7381 ctctctccgc tcccctcata cttactgcct tgctgcattg tgattgttgt cttccccaac
7441 acccttccct tcttcttcag gcctcttgtc tctcttgctc tttagctatc cctggaggaa
7501 ctctgctcct tgcaccttct gctaccaggc ctcagccccc agacactcca ggccatccct
7561 aggcgagtcc tggtcggggc ttgttcctgc ctggcccctg aactgtcacg cctctcagcc
7621 tgccagaccg cagcactgct gcagaccttt cgggtatgag agtggcaagg aggatgagat
7681 aatcagggat accggctctt tctggttggg aggaaggcat cttccctgag gccagggaag
7741 gcctttcata cctccccact tacacacaca cacacacaca cacacacaca accaattctc
7801 atgcaggtta aagatggtgt taaaaatatg ggtacaacag gtgctggtcc agctgtgtgc
7861 atccctggtc aggtaagtgt gagatctccc aactgagctc ctctccccat tctggggcag
7921 tttcatatgg ctggtgctac ctcccacact accctgcagt ggccctgaga gttctggtta
7981 gctctgtgcc cattagcagc cctccccagt gccagatgca ggacagcatg atccactcac
8041 attgtcctag actaatgtca aagctggaag ggcctgagaa atcttccagg ccacccaccc
8101 tgctttcaga tgaaaagacc aaggctggga gaagctaagg gactttgttt gcctggtgcc
8161 taactagcag caacacttga ccacagcagc ctgcagtgtg aggctcttag gcgtttattg
8221 ctacagtggc aaatgccatt ccacttctgt cctagctttg gtccctttcc acccccatgg
8281 ttccttttct ctgagtgcta agtacagact ctctcaccta tcactacact gctataccca
8341 tcaccgccag cagcctattc ccaccacctg gccagactgc ctgcttcccc tgctcccatt
8401 aaagctgcta caactggatt ccttggctct tctggcaaat cgaagacgct actgggagct
8461 gccctggtct gagcagcagg taattctccc cacttaattt cagaacttcc tccctcaatg
8521 tagtctacct tctttaccta tcccttagcc ctatttggcc agcttatccc tactatcctt
8581 tatttgattg tttgagatac agtctcactc tgttgcccag gctgcagtgc agtggcatga
8641 tcagagttcg ctgtaacctc aaactcatga gctcaggcaa tctttctgcc tcagcctcct
8701 gaatagctag gatgacaggt ggttaccacc atgcctggct aatttttaaa tttttttttt
8761 gttttttgag atgaagtctt gctctgtcac ccaggcttga gtacagtggc acaagcttgg
8821 ctcactgcaa cctctgtctc ccgggttcaa gcgattctcc tgcctcagcc tcccgagtag
8881 ctgggactac aggcactccc cacaatgccc ggctaatttt ttttttgttt tagtagagac
8941 agggtttcac catattggcc aggctggtct cgaactgctg accttgtgat ctgcctgcct
9001 ctgcctctca aagtgctggg attacaggtg tgagccacca tgcccggcca atttttaaat
9061 tttttgtaga gacagacaat acaaaaatgt ggacactatg tggagacact atgttgaggt
9121 actatgctgt ccagattggt cttgaactcc tggcctcaag caatcctcct gccttggcct
9181 cccaaagtgc tgggattaca gacctgagcc actgcaccca gccccctagt atcccttata
9241 atgtgacttg cttttctttt tctttctcct tcccttttct ttcatttctt tctcactctc
9301 gagagaagag tgggcatctg ggagagtggg aggctggtgg gtcccacaga gtgaggaggc
9361 aggactgggt ccaaggcagt cctgcctctc cactctaggg ggtatccttg gacagtgtct
9421 cttctgggaa ggggctcgtc tttctttctc ttgtaggcac agtttctctg gaagaagatg
9481 caagtaccca ccaacctgac cctcaggaat ctacagtgag taacttgtgt tgagcagtgc
9541 gctgaattcg accaacattt ttttgagtgc ttactatgtg ccaggcacca tatgatatgg
9601 aatgggggat atagggatga atgatgcata gtccctgcct cgtggacgtt ctcctagcac
9661 ctccctttgc cctcctttcc ttccacagtg ccatgcctat cctgactaga gccaaaggac
9721 tcagaaaacc tggattcagg ttccagtcct gtcacctact tgtcctcttg ggcaagtcat
9781 ttaacgtccc tgtgtcagtt ttcccttctt taaatgagaa ttacaatggc accagcctca
9841 taggtagtta ctgtgaagat taaatgaggt aggtcatgta agatatttaa cacagtgttt
9901 ggtccattgt aaagttccag tagtcatttg ctactgttag tttacttcag gatgacttca
9961 gaggcactgg ccaagcaaga ataaatagga ataagaaggt atcactttac ttatacccac
10021 attagaagaa caatgggctt cagaatcttt tttttttttt ttttcgagac agtcttgctc
10081 tgttgcccag gctggagtgc agtggcgcga tttcggctca ctgcaacctc tgcctcccag
10141 gttcaagcga ttctcctgtc tcagcctctg gagtagctgg gattacagga atgtgccacc
10201 atacccagct aatttttgta tttttagtag agatggggtt tcaccatttt ggccaggctg
10261 gtctcaaact cctgacctca ggtgatccac ccgcctcagc ctcccaaggg cttcagaatc
10321 taagacatgt ctctagtttc agtttaccac atttctagca gaatgatgtt gggaatgtca
10381 cctgacttcc ataaatcctt attttctcct ctgataaaca gcagtgatgt tatggggagc
10441 tgatgagata tctatgtaaa aacatttctc aaaccataaa ttacggtgga tgaacatctg
10501 tacttgtgtt gagagtactg atatcaagga gcaaacaggc tgttgtatgt gttgaatgag
10561 cctctcccca ctcacacacc cacagggctc tgggcaccct ggcaggaggc atgtcctgtg
10621 agtttctgca gcagatcaac tccatggtag acttccttga agtggtgcac atgatctatc
10681 agctgcccac tagagttcga gggagcctgg tgagagggga tgcctggact ttagtgggag
10741 cagggaggct gggaccctag gtatagaacc cagctcctat gttctgctct ggcctcactc
10801 tgcttcccta cagagggcct gtatctgggc agagctacag cggaggatgg caatgccaga
10861 accagaatgg acaactgtag ggccagaact gaacgggctg gatagcaagc tactcctgga
10921 cttaccgtaa gtactgcagc tagagatatt ggcccctcag aaagctcaat ctggggtgaa
10981 gatctgccct tagggaatgc cctggaggag gtagtttttc tgtctggtag ttccctgaca
11041 taatttatag cccaaagcag aggattttat tcaaagttgc tctatgtatt gactggttcc
11101 cagaatatgc tccagcacag ggcagctgag ggtggcaaca ctgtattgaa gcctgccaag
11161 taatcttaca ataacctagt ccacattaat tgagattgag acagagcatc tgaagtgagg
11221 gaggcaatgc tccaaatctg ccccagagga ttgtagtttg ctcagggcac tgtgttctta
11281 gtgcattcag aggagtggat cgagagaaaa atatatgaaa aatgtgataa ataccttcaa
11341 atacctgagg ggctatcaag tagaaattag attgtcatat ttatgagtgg ccccattggg
11401 caagactaag agtagttaac ggagatcaga tttttacata gtataagaaa aactaaggta
11461 gtgagttcct ggtccttgga gctgttcgag cctaagccag atggccccat ggcaggaatg
11521 ttgtagagca cgttcatata caggttgtgg gaagaaaagg ctataggaac ccaaggctcc
11581 tccctaccca tggagaaatt tattagtatg ttactcatat gctgcttttc tcattttacc
11641 cctaccacca ccccgttgcc atccgcactg taagtcagga taggaaaatg ctggtgttac
11701 agtcttcctg gggaatatgg agctgaagtg gagtaaaagc agttgacttc attcttactt
11761 ttttcttttt cttttttttt ttttttttga gacagagttt tgctgtgtca ccaaggctgg
11821 agtgcagtga cgtgatctcg gctcactgca acctccatct tccaggttca agcaattctc
11881 ctgcctcagt ctcccgagta gctgggactg taggtgtgca ccaccatgcc aggctaattt
11941 ttgtatttgt tgtagggacg agctttcacc atgttggcca ggctggtctt gaactcctgg
12001 cttcaagtga tctgcccacc tcggcttccc aacattctta tatttttata ggcctttcca
12061 cagatttcag ctcttgtatg acttagccca gttccagaac tggtaatcct aggtagggta
12121 caggttatca cctctgattt cgggtaaaag ggatttattt atttatttgt ttatttattt
12181 atatttttga gacagagtct cgctctgtca cccaggctgg agtgcaatgg tgccatctcg
12241 gctcactgca acctctccct ctggggttca agcacttctg cctcagcctc ctgagtagct
12301 gggattacag gcgcgtgcca ccacacccgg ctaatttttg catttttagt agagacgggg
12361 tttcaccatg ttgctcaggg tggtctcgaa tttctgaccc tgtgatctgc ctgcctcggc
12421 ctcccaaagt gctgggatta caggcatgag ccactgcgtc cggcctgttt ttactttttt
12481 ttaatgccat tcagatctgt ttaaatatgt gggttctgtg agataattta gaatcccaag
12541 gttacagatg aggtgaaaga tcctagacca tgcatcaaaa aacttgagtt tctcatttgt
12601 gaaagaagga taagagaaac acctattttg tctgggtgca gtggctcatg cctataatcc
12661 cagcatttgg ggaggccaag gtgggtggat cacggaggtc aggtgttcaa gaccagactg
12721 gccaacatgg caaaacacca tctctactaa aaatacaaaa gttagctggg cgtggtggca
12781 cgtgcgtgta attccagcta ttcgggaggc tgaggcacga gaattgcttg aacctgggag
12841 gtgcgggttg cagtgaactg agatcgcagc accactgtgc tccagcctga gtgatggagt
12901 gaggccaggt cttgttgtag gatcaaatga gataacacct gaaagaactt tgtaaattgt
12961 atagcacgta caaacaagaa gggacctctt cacaagcaga ggaagggtgg tcctgtggaa
13021 aaaaacggga attgggagtg agagacctca acatttgatc tctgtgaacc tcagtttttt
13081 aatctataaa atggggaaat gttaatggta cttaatattt ggagcttttg agtccattag
13141 atcaggtagg attgttcgtt attttttttt tttaggaaga ctagaaatat gttgctccct
13201 ttttctcccc cactcaagct tgatggtggg aattggccct ggagctgttt actgtcagtt
13261 cctgtccagc ttcactaaat ttggtctggg gtcacatctt agctggggac tgtggggttc
13321 tgtggtccct tctcgacttg gcccagctcc acttgaatga tattgttgtc aaattgctat
13381 aatagaatcc agttgatgga cagactatcc aatgaatcca ttatgttggt ggtggagctg
13441 gtgcaaagag ctccagagca gctgctggca ctgacccccc tccaccaggc agccctggca
13501 gagagggcac tacaaaacct ggtaagagtc caccctacca gactcagatt tgctgccctg
13561 ggcaattctt gctcctcaga caatgctctc tgactgtcct ccaaccctct acttcttgct
13621 ttcttgctgc caaacaggtt cctgtctaca aggcctggcc cgttttgcct ctgggttctg
13681 ttccttgata atatgcttca cgttacttgt ccatacctct tggagtccga gaaatctctt
13741 ggagtccacc tctcagtctt tctgcctgct cctatctggt ctcattgctt aagaaagtga
13801 acaaaggtag tgagcatcat agggtgctga gttgggagca ggagggaggg aaggtcaggg
13861 ggcttggtgt cttgatcaag gtgtctggta ttctgagtca gaagtgcatt gtccaagttc
13921 tgatgctctt ctccaggctc caaaggagac tccagtctca ggggaagtgc tggagacctt
13981 aggccctttg gttggattcc tggggacaga gagcacacga cagatccccc tacagatcct
14041 gctgtcccat ctcagtcagc tgtaaggctt ctgcctagga gagacatttg ccacagagct
14101 gggatggctg ctattgcagg agtctgttct tgggtatgga tcttcgagaa cttcagattc
14161 taactcattc tatacccagt ccctcagcca ccatcatcag tggcagcctg ttccatattc
14221 ctaagggccc ttggagccct gtgtccgaaa tcctagcatg tcctcttttc cccttccttt
14281 tcctcacagt tccctcagct ccccagcccc cgattttctt cctgtcccca ggaaaccaga
14341 gttgtggagc caggatgaag tagagcaagc tggacgccta gtattcactc tgtctactga
14401 ggcaatttcc ttgatcccca gggtgagatg aaggaagaag ggaagggagt aaatgcatag
14461 aggggactgg tgagctggtt atggggaccc gtggccaacg agggcaaagg atatgaagcc
14521 tagatctggg gggatactgc gaaacagaga caggactttg gacttatagc tatagcagca
14581 ggtcctgatc tgtccagatc tccccactct ccttctacct tctcatgcag gaggccttgg
14641 gtccagagac cctggagcgg cttctagaaa agcagcagag ctgggagcag agcagagttg
14701 gacagctgtg tagggggcca cagcttgctg ccaagaaagc agccctggta gcaggggtgg
14761 tgcgaccagc tgctgaggat cttccaggtg aaactaccca aatacttata tgtccagcag
14821 gatgtacagg gagtatcaaa cggtctgggt tctacatgtg cttttctctg ggactgggtt
14881 ttctaattta taaagcaaag agtttagagg gatgatcttc aagtctcgtc tagttctaaa
14941 attctatagc tctgggagtg tgtaaactat taagttttcc tttagcccag aacttccatt
15001 ttcctgctgt cttgtctctt taaacagctg actcagctct agctcggcta agtgtggagc
15061 tctctgctgg ggagatccct cgaaggagac attgtgaggc tagagaactg gtttcaaatt
15121 cagctctgcc atgaaatccc tgaccaacat cctcagtctt ccatctataa aatgagggac
15181 ttggcatctc caatcacttc ttgttcaatt cacttctaag ccctatacat cttaacctgt
15241 aatactccct cgatccctac ttcccacagt gctccatcct ccaaaggttg gaagagtcat
15301 tccatctaca gatacctcct ggccctgcct tcccccttca gaacctgtgc caaattgtgc
15361 agatgtacga gggacattcc cagcagcctg ctctgcaacc cagattgctg agatggagct
15421 ctcagacttt aaggactgcc tgacactatt tgcaggagac ccaggacttg ggcctgagga
15481 accacgggca gccatgggca aagcaaaatg ggtcagggac ggagagccaa ctgaggttgg
15541 ccatgaggaa gctgtgtggg tgtgatgtag gacacgaaga gaatagagag ttggatgaga
15601 ggtgggggaa gcagaagata aaagagttag aagatttggg tcacaagtag aaggtgagga
15661 gagataaata ttgaggaaag agagctacta taatgaatag agggactaaa gcagtgatta
15721 ccaaatttta atgcatatca caatcatcaa gggaacagat ttttttcttt tttctttttt
15781 tttctttctt aaaaaataat ggcatacttc atgaatttgt gtgttatcct tgcgcaggcg
15841 ccatgctaat ctctgtatca ttccaatttt tttttgtata tgtgctgctg aaccgagcac
15901 gggaacagtg ccaatgctgg attaccatgc tagactgact taataaaaac ctttgcggag
15961 gctggacgga gtggctcgtg cctgtaatca cagcactttg ggaggctgag gcaggtggat
16021 tgcttgagcc caggagtttg agaccagact gggcaacatg gtgaagccct gtctctacta
16081 aaaatagaaa aaaaattagc tgggtgtggc ggcacatgcc tgtaatccca gctactcagg
16141 aggctggggt aggagaatcc cctgagcgca ggaggtggag ggtgcaatga gccaagatca
16201 caccactgca ctccagcctg ggtgtcagag caagaccctg tctcataaat taaaaaataa
16261 gcctctggga gaaagtctag acatctgcat ctgctttttt tttttttttt ttttttgaga
16321 cacagtctca ctctgtcacc cagcatccag gctggagtgc ggtggtgtga tcttggctca
16381 ctgtaacctc tacatcctgg gctcaaacga tcctcctgcc tcagcctctc gagaagctgg
16441 gactacaggt gcacaccact acacctggct aatttttgta tttttggtag agatgaggtt
16501 tcgctgtgtt gcccaggatg gtcttgaact cctgggctca agcattcctc ccacctcagc
16561 ctcccaaagt gctgggatta cagctgtgag ccactgtgct gggccccagg catctgcatt
16621 ttaataagcg tctctgtgtc tgatgcacat aaaagtgtgg aactcatgga ctagagttag
16681 tttgctcttc ttttccactg attgtaatgt ctttcaaaac accttagagg aactgtaagg
16741 caacggtctc attttatagt ggaggaaacc aaagaaaagg caagtgactt gcctagagtt
16801 atacagctaa ggtcagaggc aagacttaaa acccagcatt ctgactccca atctactggt
16861 tttccactca cattgttcct ctctttctcc tagttgtggg gtcccccccg gggatttggt
16921 cctgagcaga tcctgcagct cggtagactc ttaataggtc tgggagatca ggaactacag
16981 gagctgatcc tagtggactg gggagtgctg agcaccctgg ggcagataga tggctggagc
17041 tccactcagg taacactttt actcctccct accgcttccc aaacacccat cccacagacc
17101 cagccctata gatcatctaa agcccaagga attttttcct gtgaccctac ctggtcattc
17161 tttctgtctt ttgttaatat cccatactag tgaccttcag gactcttgat ttattcactc
17221 tgaggccctg gacacataat actgtctcct acctcttttc ctggaggctt cctctttttc
17281 tttccttttc ttttctgagt cctcagcctt ccccatgact ccttaggtct taatagtaac
17341 agaatataac ccagtaacac ctatcacttc cctgtccatt aattctccat aactttcctc
17401 cttcccctct tctcccaccc cccaccccag ctccgcattg tggtctccag tttcctacgg
17461 cagagtggtc ggcatgtgag ccacctggac ttcgttcatc tgacagcgct gggttatact
17521 ctctgtggac tgcggccaga ggagctccag cacatcagca gttgggagtt taggtcattt
17581 gtgaaggggc tgagggtggt cgtgttcagg taaaggtgga cttgctgggg aaaggaggat
17641 catgaagtta tagtcccatg gaggaaggga actcatttga agccatctct tcctttgtct
17701 catgaccaca gtccctttca ctgaagccga attcttcttc cttccttccc actgttctac
17761 agccaagcag ctctcttcct gggcaccctg catctgcagt gctctgagga acaactggag
17821 tttctggccc acctctttgt actgcctggt gggtttggcc caatcagtaa ctgggggcct
17881 gagatcttca ctgaaattgg caccatagca ggtggggagc tgggccactg ctggtgcaag
17941 ttggtttggt ttctatacca tgggtggact ggatggaaga ctgccctgca attcttcagg
18001 tgtgggcctg agagggtgtt taaataaggg gctagagaca tattggggaa ggtctatgat
18061 agggcacttt gggagtagtt agagaaggtc tataggtttg aagagaggga aggtcagtct
18121 aagacaatgt ttggatgcca cttgcttcaa cagctgggat cccagacctg gctctttcag
18181 cactgctgcg gggacagatc cagggcgtta ctcctcttgc catttctgtc atccctcctc
18241 ctaaatttgc tgtaagtatt aatggactgg ggtgaccaca ggagagccag ggcccaatgg
18301 ggactacatg catgcactga ttcctacccc tgccctcagg tggtgtttag tcccatccaa
18361 ctatctagtc tcgccagtgc tcaggctgtg gctgtcactc ctgagcaaat ggcctttctg
18421 agtcctgagc agcgacgagc agttgcatgg gcccaacatg agggaaagga gagcccagaa
18481 cagcaaggtg agttcccagc tgcacagctt gatcctccat ctcctgaccc agaatcaaac
18541 ccctaatttg gtgctgtctg gctcttagag tgcacccagg gagatccctg gagtgaagga
18601 gtctacaggc agagcgctaa tttccaagta tcaatgctcc tggagagctg agttgtgata
18661 ttactcccat tccctgtcta ttataggtcg aagtacagcc tggggcctcc aggactggtc
18721 acgaccttcc tggtccctgg tattgactat cagcttcctt ggccacctgc tatgagcctg
18781 tctctacagt agaaggagat tgtggggaga gaaatcttaa gtcataatga ataaagtgca
18841 aacagaagtg catcctgatt attttcagaa gctgatgagg aata
【0192】
クラリン1(CLRN1)
CLRN1遺伝子は「クラリン1」(CLRN1)をコードする。これは、内耳の有毛細胞(例えば、内耳有毛細胞、外耳有毛細胞)及び網膜内で発現するタンパク質である。
【0193】
ヒトCLRN1遺伝子は染色体3q25.1上に位置し、約47キロ塩基(kb)を包含する7つのエクソンを含む(Vastinsalo et al.(2011)Eur J Hum Genet 19(1):30-35、NCBIアクセッション番号NG_009168.1)。
【0194】
CLRN1遺伝子の様々な変異は、アッシャー症候群III型(例えば、アッシャー症候群III型A(MIM番号606397)(例えば、Fields et al.(2002)Am J Hum Genet 71:607-617;及びJoensuu et al.(2001)Am J Hum Genet 69:673-684を参照)ならびに網膜色素変性(例えば、Khan et al.(2011)Ophthalmology 118:1444-1448を参照)と関連付けられている。アッシャー症候群III型を引き起こす変異は、主にCLRN1のエクソン3内で見いだされている。アッシャー症候群III型聾は、CLRN1欠損マウスを生成することによってモデル化することができる(例えば、Geng et al.(2017)Sci Rep 7(1):13480を参照)。アッシャー症候群III型に関連する例示的なCLRN1変異としては、T528G、M120K、M44K、N48K、及びC40Gが挙げられる。
【0195】
網膜色素変性に関連する例示的なCLRN1変異としては、L154W及びP31Lが含まれる(例えば、Khan et al.(2011)Ophthalmology 118:1444-1448を参照)。
【0196】
難聴を有する対象で検出されたCLRN1遺伝子のさらなる例示的な変異、及びCLRN1をコードする核酸をシークエンシングする方法は、例えば、Fields et al.(2002)Am J Hum Genet 71:607-617;Joensuu et al.(2001)Am J Hum Genet 69:673-684;Adato et al.(2002)Europ J Hum Genet 10:339-350;Aller et al.(2004),Clin Genet 66:525-529に記載されている。遺伝子の変異を検出する方法は、当技術分野で周知されている。このような技法の非限定的な例としては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、PCR、シークエンシング、サザンブロット法、及びノーザンブロット法が挙げられる。
【0197】
例示的なヒト野生型CLRN1タンパク質は、配列番号39、配列番号41、配列番号43、及び配列番号45の配列であるか、またはこれを含む。野生型CLRN1タンパク質をコードするヌクレオチド配列の非限定的な例は、配列番号40、配列番号42、配列番号44、及び配列番号46であるか、またはこれを含む。
【0198】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、CLRN1タンパク質は、配列番号39に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0199】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、CLRN1タンパク質は、配列番号41に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0200】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、CLRN1タンパク質は、配列番号43に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0201】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、CLRN1タンパク質は、配列番号45に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0202】
ヒト完全長野生型CLRN1タンパク質アイソフォームD(配列番号39)
MPSQQKKIIFCMAGVFSFACALGVVTALGTPLWIKATVLCKTGALLVNASGQELDKFMGEMQYGLFHGEGVRQCGLGARPFRFSFFPDLLKAIPVSIHVNVILFSAILIVLTMVGTAFFMYNAFGKPFETLHGPLGLYLLSFISVALWLPATRHQAQGSCGCLVMILFASEVKIHHLSEKIANYKEGTYVYKTQSEKYTTSFWVIFFCFFVHFLNGLLIRLAGFQFPFAKSKDAETTNVAADLMY
【0203】
ヒト野生型CLRN1アイソフォームD cDNA(配列番号40)
atgccaagccaacagaagaaaatcattttttgcatggccggagtgttcagttttgcatgtgccctcggagttgtgacagccttggggacaccgttgtggatcaaagccactgtcctctgcaaaacgggagctctgctcgtcaatgcctcagggcaggagctggacaagtttatgggtgaaatgcagtacgggcttttccacggagagggtgtgaggcagtgtgggttgggagcaaggccctttcggttctcattttttccagatttgctcaaagcaatcccagtgagcatccacgtcaatgtcattctcttctctgccatccttattgtgttaaccatggtggggacagccttcttcatgtacaatgcttttggaaaaccttttgaaactctgcatggtcccctagggctgtaccttttgagcttcatttcagttgccctttggctgccagctaccaggcaccaggctcaaggctcctgtggctgtcttgtcatgatattgtttgcctctgaagtgaaaatccatcacctctcagaaaaaattgcaaattataaagaagggacttatgtctacaaaacgcaaagtgaaaaatataccacctcattctgggtcattttcttttgcttttttgttcattttctgaatgggctcctaatacgacttgctggatttcagttcccttttgcaaaatctaaagacgcagaaacaactaatgtagctgcagatctaatgtactga
【0204】
ヒト完全長野生型CLRN1タンパク質アイソフォームA(配列番号41)
MPSQQKKIIFCMAGVFSFACALGVVTALGTPLWIKATVLCKTGALLVNASGQELDKFMGEMQYGLFHGEGVRQCGLGARPFRFSFFPDLLKAIPVSIHVNVILFSAILIVLTMVGTAFFMYNAFGKPFETLHGPLGLYLLSFISGSCGCLVMILFASEVKIHHLSEKIANYKEGTYVYKTQSEKYTTSFWVIFFCFFVHFLNGLLIRLAGFQFPFAKSKDAETTNVAADLMY
【0205】
ヒト野生型CLRN1アイソフォームA cDNA(配列番号42)
atgccaagccaacagaagaaaatcattttttgcatggccggagtgttcagttttgcatgtgccctcggagttgtgacagccttggggacaccgttgtggatcaaagccactgtcctctgcaaaacgggagctctgctcgtcaatgcctcagggcaggagctggacaagtttatgggtgaaatgcagtacgggcttttccacggagagggtgtgaggcagtgtgggttgggagcaaggccctttcggttctcattttttccagatttgctcaaagcaatcccagtgagcatccacgtcaatgtcattctcttctctgccatccttattgtgttaaccatggtggggacagccttcttcatgtacaatgcttttggaaaaccttttgaaactctgcatggtcccctagggctgtaccttttgagcttcatttcaggctcctgtggctgtcttgtcatgatattgtttgcctctgaagtgaaaatccatcacctctcagaaaaaattgcaaattataaagaagggacttatgtctacaaaacgcaaagtgaaaaatataccacctcattctgggtcattttcttttgcttttttgttcattttctgaatgggctcctaatacgacttgctggatttcagttcccttttgcaaaatctaaagacgcagaaacaactaatgtagctgcagatctaatgtactga
【0206】
ヒト完全長野生型CLRN1タンパク質アイソフォームC(配列番号43)
MQALQQQPVFPDLLKAIPVSIHVNVILFSAILIVLTMVGTAFFMYNAFGKPFETLHGPLGLYLLSFISGSCGCLVMILFASEVKIHHLSEKIANYKEGTYVY KTQSEKYTTSFWLTKGHS
【0207】
ヒト野生型CLRN1アイソフォームC cDNA(配列番号44)
atgcaggccctgcagcagcaaccagtttttccagatttgctcaaagcaatcccagtgagcatccacgtcaatgtcattctcttctctgccatccttattgtgttaaccatggtggggacagccttcttcatgtacaatgcttttggaaaaccttttgaaactctgcatggtcccctagggctgtaccttttgagcttcatttcaggctcctgtggctgtcttgtcatgatattgtttgcctctgaagtgaaaatccatcacctctcagaaaaaattgcaaattataaagaagggacttatgtctacaaaacgcaaagtgaaaaatataccacctcattctggctgactaaaggccacagctga
【0208】
ヒト完全長野生型CLRN1タンパク質アイソフォームE(配列番号45)
MPSQQKKIIFCMAGVFSFACALGVVTALGTPLWIKATVLCKTGALLVNASGQELDKFMGEMQYGLFHGEGVRQCGLGARPFRFSCYFLDPFMGLPTGVPHLLSLPCSTSCRREHTSERVQEPAGCFSAVRSKLHAGPAAATSFSRFAQSNPSEHPRQCHSLLCHPYCVNHGGDSLLHVQCFWKTF
【0209】
ヒト野生型CLRN1アイソフォームE cDNA(配列番号46)
atgccaagccaacagaagaaaatcattttttgcatggccggagtgttcagttttgcatgtgccctcggagttgtgacagccttggggacaccgttgtggatcaaagccactgtcctctgcaaaacgggagctctgctcgtcaatgcctcagggcaggagctggacaagtttatgggtgaaatgcagtacgggcttttccacggagagggtgtgaggcagtgtgggttgggagcaaggccctttcggttctcatgctattttcttgaccccttcatgggactcccaacaggggtaccccatttactcagcctgccctgctcaacctcttgcaggagggagcacacgagtgaacgagtgcaggaaccagctggctgctttagtgctgtgaggagtaaactccatgcaggccctgcagcagcaaccagtttttccagatttgctcaaagcaatcccagtgagcatccacgtcaatgtcattctcttctctgccatccttattgtgttaaccatggtggggacagccttcttcatgtacaatgcttttggaaaaccttttga
【0210】
ヒト野生型CLRN1ゲノム配列(配列番号47)(NCBIアクセッション番号NG_009168.1)
1 aggagatact tgaaggcagt ttgaaagact tgttttacag attcttagtc caaagatttc
61 caattaggga gaagaagcag cagaaaagga gaaaagccaa gtatgagtga tgatgaggcc
121 ttcatctact gacatttaac ctggcgagaa ccgtcgatgg tgaagttgcc ttttcagctg
181 ggagctgtcc gttcagcttc cgtaataaat gcagtcaaag aggcagtccc ttcccattgc
241 tcacaaaggt cttgtttttg aacctcgccc tcacagaagc cgtttctcat catgccaagc
301 caacagaaga aaatcatttt ttgcatggcc ggagtgttca gttttgcatg tgccctcgga
361 gttgtgacag ccttggggac accgttgtgg atcaaagcca ctgtcctctg caaaacggga
421 gctctgctcg tcaatgcctc agggcaggag ctggacaagt ttatgggtga aatgcagtac
481 gggcttttcc acggagaggg tgtgaggcag tgtgggttgg gagcaaggcc ctttcggttc
541 tcatgtaagt agcaattgca tttgagttat ttaatgcttt aggcagactc ttcccagtgt
601 tgcgaggaat tatatttgag aattttgccg tgtttactgc aggacttttt aaatcggtgt
661 gaaccatatg aaaaacctat gactctgagc aatttcttct tcctagtttt tattatttta
721 tacttgcttt ttattataat atagagttaa ttcattgtta cataattaag gtttttggaa
781 atattggcaa ttaagatgct taagtattaa tatttatgta aaaaattatg gagtcttttt
841 aaaaaagtaa acttggggaa ataggaaagc tgtaaagaat gatctttatg ctttttgttc
901 tttataaaaa gaaccaaggt catgggctcc gtatttaacc aggttgccac ctttctcatg
961 attttgtttc ctgctcccca ctccctccca ttattcctgc taagaccttt cctgctgcta
1021 aatattcagt tttcattttt aactaatttg gaatcatttg gctatagaaa tttaaaatga
1081 tctgctgtgc taactgggaa agaaatggat gcctatttag tatagaacat tttaaactga
1141 ttgacctgca aatcatgtag agaatatgag agagattttc ttgttgtgat ttttgtgaaa
1201 tggaagtgta atccacagta tttataacct gtttatctta agaagagaat ttttaaaaat
1261 taccatgtga ataggcaact cattaaatga aaattaatag gaagtcattt gttatatctc
1321 ttacaacaca cattcagaag ttattattat ttcagaaggg ctggtttgga acaaccttat
1381 gaagacacag tcagtaaatt actgcataaa tcactcttca ggaaaggagg ttaccaactg
1441 aagcatttaa aatgaattat tattttgccc aggttttttt tttctttcta gtataggtag
1501 aaggctaaat taattgaatt tattattaac atatgcagtg cctaattaaa tttcagtgct
1561 ggtctattta tatttctgca acattcctta tatcttctta gcagtcattg gacaccaacc
1621 ttcagctcac ataggttact aagtgatatg aattttcata gggctccaga aaatttccaa
1681 gaattggttg ttagcttttt aattgatgaa gtggatacca gttcttttca ctgaatggct
1741 tttattcatt aaggtaatgg ggctgttaga gttgcttagt tttcctgggg aaggggaagg
1801 aagaaaacaa agcagaatgt catgtgatat gcaactgtat taaaaaaccg aaaaggaaaa
1861 aagttgagag agatgattta accgtgagtc accggcagcc aaagcgtgag taaagcttct
1921 cacagatgaa tttagacaaa agcggagaag gtactggtga attttctgga gcctttacat
1981 tttctacagt gaaatggaga taaactttac tcatgccata ggacatgttt caaaacaata
2041 ataagatgtt ttctgaacac ttactacata ctaagcactt tatatgcttt gtctcattta
2101 atccttacac agccacattc ttctggggtt tagcgaatga tttttgtggt tgtgtcctat
2161 gcttgtcctg tctaaggatg aagttgttct aattgggtgc ccctcctttt gctttctgtg
2221 aggacttgca gaactggtgg ggtttaaaca gtaccctcac ttatctcaca gaatttcatt
2281 agctcccaga tacccctgac attctccccc tagcctagtg aagaaaatct tccatttact
2341 tgttcattct gcagtgacag ctccatcaat atacaataga ctatacatat taagtgtact
2401 gtatatacta tacatgttaa aaatctcatt cattttggtg aggcccagct aagaatactt
2461 acagtagagc tttttttttt ttcctaagca taaaagtatc tttttcaatg cagcatgaga
2521 cagagttggg aaaaccaaaa taaatagatc caatggactc cccaaagagg ataatattca
2581 tttaaataaa cacccctctc agtgttaaaa ctttctaatc aacatgcctt tgggacacat
2641 tgcaccctca aagtttacac tcccattgca acgcagcttt gtggttcacg ttttttccat
2701 tcagaatgtc attaccctgt caatgatgtt tcatcaacgt ttgcttggat gagaatcctc
2761 tgatattctt cctgatagaa atgtataagc cctgttcata taaatgaata aaagatctaa
2821 ccttactttc tcagtagtgg cttccttgga gcaaaaagca gggacctcca gagagctcag
2881 gtggatgact cttttctgtt tcttccagag ctcaacttac aattagtgca caattcattt
2941 cccagaatgt cttctttctt attgtgcctt tagaaagtta ttaagcaaac atttgaattc
3001 acagaatctt accagtgtaa gaggaatgga aaaggtaact tatcaaggta acaatcactt
3061 cgtggccagt tttttcggct cactgcaact acccctcctg ggttcaagcg attctcctgc
3121 ctcagcctcc caagtagctg ggactacagg cgtgcaccac catgcccagc taattttttt
3181 tttgtatttt tagtaaagac agggtttcac catgtgggcc aggctggtct catggcaagt
3241 tttctttgtg ttgtcatgtt attatcaatt aataggaatt tatatttcag ttctgttagg
3301 tggataaaca ctattttgca tacctaaatg tttcatttat atcagcactg gccaataaaa
3361 atatactata agcaggccgg gtgcagtggc tcacgcctgt aatcccaact tttgggaggc
3421 caacactttg ggaggacaca gggtcaggag atcgagacca tcctggctaa cctggtgaaa
3481 tcccgtctct actaaaaata caaaaaatta gccgggcgtg gcgggggcgc ctgtagtccc
3541 agctacttgg gaggctgagg caggagaatg gcacgaaccc gggaggtgga gcttgcagtg
3601 agccgagatc tcgccactgc actccagcct tggtgacaga gcaagactct gtctcaaaaa
3661 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaatata tatatatata tatatattac aagccacaag
3721 ccacatatgt acttttaaat gtcctagtag ccatattaga aaacaaaagt aaaaaggaat
3781 agatgaaatt aattttaatg atttttttaa acccaagata tccaaaatat tatcatttta
3841 acatataatt aaaaatttat tgagatgttt tacattgttt ttttttttct tgacgctgtc
3901 ttggaaatct agagtgtatt ttacatttac attacatcta attcagtcta gccacatttc
3961 acatgctcat ttttttgtgt gtggttttat ggagcagaga gtttaatagg caagaaagaa
4021 aagagaaggc agaagaaaat ggctcccctg tacagagacg cgggggtggg gcgctccaaa
4081 gccaaaagag gaggtcccta agtatggtag acaccagcca ggaatatatg cagtgtctgg
4141 aggaggggat gtctgatttg catagggtca catgctcatt tttatggcta ctgtattggt
4201 cagtacagat ttagatgggg atttgctctg aacaagttgg tgattgatgg tgttcatatt
4261 ttaattgaat ttttcctggg ttctgctgta cacttgtatg tgtgttagtt tcatgtgcaa
4321 tgcttgtgtc acttttaaaa cccagatata tggcataaca tgagaatgaa aaatggacca
4381 gaaaaatagt ttggcaatgt agtcatgttt gttcctatta aatgttccct attgaccact
4441 ctatctcttt taattataac aagaatctgc cctgccagca tgcccagtta cgctgggaaa
4501 acttctgcct catttactct ggctgattct catccactta tgggtcagtg gttcattttc
4561 tagaggtcac cagcattcat acctagcata caatttcatt cattataatg aaggaatgtt
4621 ttcccttcaa agagacacaa ctagtgggct taatttttct tgatatgtca cctgtaaaat
4681 tttaatgatg atgtttaaac tctaaatgta gccatcaaga caaaaactgc aaattttgag
4741 cctcagtgtg tgtgggtggg tttctgtttc ggtaatttga aacattgcag aatatcatca
4801 aaatatgata cccaagaatc atatggtatc aatcattcct agatatactg atctattcat
4861 tgccaagata gttcaatgag ctggcaaaaa catatggaat tattttctta aaatgtgaaa
4921 aataaaattt aaccaatcat gtatcacagc ttgcaacttt agtcatactt tgaaaagcat
4981 tttaatttgg acctcatgat tgaaaattta taaaaagctg aacagaaatt agttcacttc
5041 atattttaga aaagcagagt ttctttacta aatgaggcat ttgacccaaa ttggagagaa
5101 aatgttgaaa ctacttctgt gagcaagcag gtggcttctc aaacacatgt tgggatgaaa
5161 tggttgggcc tcagggtctc agtgcctgtc actgagagtt ggcactctct atctccatgg
5221 tctcctccaa gtgtgactct tgtctcttgc tgacctgacc tgccccaagt gactcactgg
5281 tcatgaccct gcacaccttg cgtctctcct atcaccctgc cgatggcaga gctacaaagg
5341 tctttgatgt agctctgtct gatatcctgt gtttccccct atggtctgtg tggaagcagg
5401 tatgggggtg tgtaaagggg aagcctatga agttcatctg caaagactac ctggttaggg
5461 gaggagagga agaagctata tgcaccattt caccagcaag catgggctct tctgcctttt
5521 agcttagggg tcctgttgtc tagtctcact cacctattaa aacagtccag caaatagagg
5581 ttttgtttac ctcccattaa aaaaaaagca attaatggaa tagaagataa taatgtatga
5641 gaagcactat tgtgaaagaa aaaccttcaa cttctctcag ccaaataatt gcttcctcct
5701 ctgtccttcc cagaccttga tgtttgctct attatttcaa aacaactata ttataaatat
5761 ttgagaatgt gtatttccct gcaaggagat cttaatcccc aagaaggcag gagctgtgta
5821 ttattcatcc cagtgctcct tcaaaccagg gcctcagaca gtgcatggcc caaagaggta
5881 cttaataaac gtttggtaaa ctgacactat tgaaattaag caacctggat ttgaggtggg
5941 tctctgccac tcacaagaga ttacgctttg agaaaattcc atcacttcat tgattttcag
6001 ttcttgcatc tgtatatggg agacgatact aggtgatttc tgacatctct caccgtttaa
6061 atgctctgtg atctatacaa cgaggggctc gctgttctag acaagttcct tccagcttta
6121 cagttgcata acccttctaa tcttagtcac atgatgactc cactgacaga tttttggcca
6181 ccatcattag acatgctgag ttacgtgtgc ctttgctctg atcctcaaaa ctcatgattt
6241 ttaaagtttt ctgaaatatc taccatttat caggatccag atggatttca tgaccaaagt
6301 ggatgtttct tttctctccc attacaatct tttacttttt gtgtgggaaa ttgcatgtta
6361 aagaaaggga aattgaagaa tgggatgctt tggaattctg gcaagatgga ttagtgggtt
6421 ccagaaagta ggggcagcca caaataccga aataaatgag atcgtattat tgagaaagca
6481 caaatggaag aaggtcaaaa gcaagaagaa gctgacatcc tgcttcctcc aatttttgct
6541 ttctctgttt ttccaagaaa ctcctcttcc aagccttgct gaaaaactcc actttcctaa
6601 atctaacttc ttaaactgat aatggcaaga agttaggaat gaccaatatg tttaacactc
6661 caagagtatt tgttttgttt tgttttgaga ctgggtctca ctctgtcgtc cagcctggag
6721 tgcagtggtg tgatcacagc tcactgcagc cttgacctct cctgcccaag gaatcctccc
6781 acctcagcct cctgagtaga agggaccaca ggcatgtgcc actacacctg gctaactttt
6841 aaaaaatttt tttgtagaga tggggttgcc caggcaggtc tcaaactgct gggctcaagc
6901 aatcctcctg cattggcctc ccaaagtgct ggaattatgg gcataagcca ctacgcctga
6961 cctctccaag ggcattcttt acccagaaga ggaacttggc agaacttatc ctccaattgg
7021 tgaggaatat ggagaaaatg actttaagca aaggaacttc tggttctgcc tacctaatcc
7081 agaaaaagaa gttttatttc tcccttcccc tagtaactat cttcccatat tcacataaaa
7141 aagtacagaa tcaacattgt tcaagaatta taattttact tgtaagcaca tgtgcacacg
7201 cacacccata taccttcctt ccctttaaat catcccacac cctaatagta gtaaaatcat
7261 tgacccgagc atacctggga gaggaagagg agtctgacag gggcaggttc taagtggcac
7321 tcctggaact taaccctggt gtatatgaac tttacctatt gaaggatgac tcctcaactg
7381 ttctcacaat ttgctgctct gctttctttt ctaatttctg aaggtgactc atcttcccca
7441 aggactttca gacttctcag aagaaaaaaa tattgggtgg gtctctgcca ctggcaaaag
7501 attagacttt gagaatcata aaagtatatc agtatatact cattaatatt gaattactat
7561 aattaatatt atgatattga tataatgata gaatgatatt gataaaagca atattcaata
7621 atgaatatta tttcagctgc ccacttattg ggtgcctcat aggtgccagg cattttgtat
7681 gtattatcta caacccttac atgggacata ttatgatgct gtttctcttg aagaaatatg
7741 gaaactggaa acagagaggt caccacaatt ttccaaagtc acatagctaa taggtagcag
7801 acttgggatt caaattcata tgcatatggt aaatcatgct cttcctctgc tacattttgc
7861 ccccttagaa tatgaaaaag ggatacaaag agatgaagaa aatatgtaag attatccttc
7921 aatttcacta tcttttttaa agtttttttt attatacttt aaattctgaa atacatgtgc
7981 agaacatgca ggtttgttac ataggtatac acgtgccatg atggtttgtt gcacccatca
8041 acctgtcatc tacattaggt atttttccta atgctatccc tcccctagtc ccccacccac
8101 cgacaagccc cggtgtgtga tattcccctc cctgtgtcca tgtgttctca ttgttcaact
8161 cccacttatg agtgagaaca tgcggtgttt ggttttctgt tcctgcgtca gtttgctgag
8221 aatgatggtt tccagcttca ttcatgttcc tgcaaaaggc atgaactcat tttatggctg
8281 cataccattc tatggtatac atgtgccaca ttttcttaat ctagtctatc attgatgggc
8341 atttggctta gttccaagtc cttgctattg tgaacagtgc tgcaataaac atatgtgggc
8401 atatgtcttt atagtagaat gatttataat cctttgggta tagacccagt aatgggattg
8461 ctgggtcaaa tggcatttct ggttctaggt ccttcaggaa ttgccacact gtcttccaca
8521 atagctgaac tagtttacac tcccaccaac agtgtaaaag cgttcctatt tctccacatc
8581 ctctccaaca tctgttgctt cctgactttt taatgattgc cattctaatt ggagtgagat
8641 ggtatctcag tgtggttttg attagcattt ctttaatgac aagtgatgat gagctttttt
8701 tcatgtttgt tggccgtata aatgtcttct tttgagaagt gtccgttcat atcctttgcc
8761 cactttttaa cggggttttt tcttgtaaat ttgtttaact tccttgtaga ttctggatat
8821 tagtcctttg tcagatgggt agattgcaaa aattttcttc cattctgcag gttgcccgtt
8881 cactctgata atagtttctt ttgctgcgca gaagtttttt tagtttaatt agatcccatt
8941 tgtcaatttt ggcttttgtt gccattgctt ttggtgttta gtcatgaagt ctttgcccac
9001 gcctatgtcc tgaatggtaa tgcctaggtt ttcttctagg atttttatgg ttttaggtct
9061 tatgtttaaa tctttaatcc atcttgagtt aatttttgta taaggtataa ggaaggggtc
9121 cagtttagtt ttctgcatat ggctagccag ttttcccaac accatttatt aaatagggaa
9181 tcctttcccc gttgcttgtt tttgtcaggt ttgtcaaaga gcagatggtt gtagatgtgt
9241 ggcattattt ctgaggcctc tgttctgttt cattggtctc tgtatctgtt ttgatacaag
9301 taccatgctg ttttggttac tgtagacttg tagtataatt tgaagtcagg tagcgtaata
9361 cctccagttt tgttcttttt gcttaggatt gtcttgacta ttcaggctct tttttggttc
9421 catatgaaat ttaaagtagt tttttctaat tctgtgaaga aagtcaatgg tagcttgatg
9481 ggaaaagcat tgaatctata agttactttg ggcagtatgg ccattttcat gatattaatt
9541 cttcctatcc gtgagcatgg aatgtttttc catttgtttg tgtcctttct tatttccttg
9601 agcagtagtt tgtagttctc cttgaagagg tccatcacat cccttgtaag ttgtattcct
9661 aggtattttg ttctctttgt agcaattgtg aatggaagtt cactcataag tttgctctct
9721 gtttgtctgt tattggtgta taggaatgct tgtgattttt gcacattgat tttgtatcct
9781 gagactttgc cgaagttgct tatcagctta aggagatttt gggctgagac gacagggttt
9841 tctaaatata caatcatctc atctgcaaac agagacaatt tgacttcctc tcttcctatt
9901 tgaatacgct ttatttcttt ctcttgcctg tttgccctgg ccagaacttc caatactgtg
9961 ttgaatagga gtgttcacca cctattttaa gaatagtatt gaagcctcac aaaagctggt
10021 tctcatgtaa ccatctgaga atatttggcc ttatgacttg aattcattca ttgccttttt
10081 atttcacatt ttagtgatcc tgatgtctaa atcttaatct ttgatccttg caaggtaaaa
10141 tagccaagtc aagcctgttt aataatattg gttgaggaag tcacatgctt atgatcaatc
10201 tttgggttat gtaattatat taccttaatg ttggcagttt aggtgtaagg cagagatatc
10261 tgatcacatg tgtggttagc taatttaaga tcactgccaa ctaaaatctt catggtatga
10321 tcttcaaagt tagctacttt gaccacagca atgatttcac cacagcaatt aacaaaatgg
10381 cagactcttt cctgaggtgg catgaacagt tttaaaacaa agtcaaggac caaaagaaaa
10441 gcaggcacat ggcatttgat tcatttcaaa aactagtatt gtattaagag ccaaggggat
10501 agaattgtag catcaattaa aatcttgttt gaaaaaaaat aaaaacaaac gtccattttt
10561 atctctcaaa tatattaggg ttttcataaa gttataggtg tatttttaaa aaaacaaaac
10621 tcatatacat tagactgaaa aatttgcctg tcatctcatc atgcagctaa atgcaattgt
10681 ctatggcgag atacactctt attagaggta tgatagcact aactaatagc aaactttgta
10741 cctggtagtc taatttatgc agggttcata tttcgctccc tctcagcatg ctgtaactgt
10801 ggcaaagcca ttctcaggag ttattacccc aacataatca tacccctgtg gattaggagc
10861 agttaaatgg gtcctgttat cagagacaca tatgtgccac agccgctgtc atccctaagc
10921 caccgtgggt gattaagact cactgatggg actacctctg aataggcttg agtgaggtgg
10981 atacacttca gctgagagaa attcaggtaa ggggctgaga aaatcagatt ttgaatggtt
11041 ttatcatacc atcaggtctc cttttaagtg ctggggtcat ggatttcatt caacctgacc
11101 acatagcctt tggaagcttg gctcaatacc tgagtgtgag attatgggtg atattaaagg
11161 agatgaatgc attgagctga tgtcagagaa tgtcttttac tggattttca taatgactgg
11221 ctgcagatgg gctgagggga aagtcagatc aagagcattt ctgtaagaag aaagaaatct
11281 tccctcttat tctctttcaa gaaaatgaat agctgagcac caagaggcca aatacttttt
11341 taaaaaacac atccttttat gtagagaagg acaggttgag acgaaaaaca ggacctctga
11401 aactgtcttt atagctttaa tctaggaaga aattgcggca ccattgctga catcattatc
11461 agaggctgcc ttagttctga gagcttcaca gatggccttt tctgcatttt acatctggcc
11521 agatgaaggc aaaaaggttg atgaaaccaa aactattaga tcagtggtcc ataactctgg
11581 ctgcacttta gaatcatctg gggagtcctt aaaactactg atcctgaggc tccatcccag
11641 accaattgaa tcaggatctc tgggggtggg acctgagcat tggaatgctt taaaagttcc
11701 tcagggactc taatgtgcag ccaaggctga gaatgactga ggtggatggt ggccaagaca
11761 ggtgaggcca agagttagaa gcccttactg ttagggaagg cagaagccac aaggaggagg
11821 ggagggggaa ggagcagtat ttagcatttc ttccacacag ttggggggtt ttctgatcaa
11881 aattaggctg ggatctttcg cttccatttt catgaaggtc ttatgctttg tccacagcca
11941 cctggcctca gggcaatgag caatctgatt gatgaatttt cagtaagaaa ctgagcacac
12001 ttggctctca gccccagtgg cttcccctgt ttccaaatct gcccaccagt tacaggagcc
12061 tgctcaccaa ctggttgggt taaagaagtc ggctctgtcc ttggcaggga ggccttcagc
12121 tgtctggccc tgtctgtgac tgcgtgggtg aagctgccta atttggggaa cttgatggaa
12181 gatctaagct atgttctcta acagttttat cagaaataaa gttaactttt gacctccatc
12241 tgcctgtctc ctgtggaagg gctctgctcc ttccaaagag actctcaggg gttctcctta
12301 gaggtgtgtt atcagtccaa agatcatttt agaccagcca ttacagagga tgtccaagaa
12361 attgcacaag ggaaatagaa gtaagaatga gagcaatata tcagatagta aggaaagtat
12421 gtgactggtt tcaaataagt aattaaccat aaatccaaag ttcctgcatt agttatagca
12481 atagtcatcc acctggtcag gaaaaaaaaa gtaaaagact gagctgcaag atagaaagtt
12541 tgcctgaatt ccacgtactt caaggactac tatggaggat tccttggtcc caatgcagag
12601 acatgtactc tgaccaccca tgggccaaat ccctcttacc caccctcagt gattcctcct
12661 gggacctcac tacattgagt tcttacattc cccactcttt tcgggggaaa tataaccctt
12721 ctgctcttct catgatgtta aaaatattta gacaattact taaaatttac aacaatcttc
12781 cacataaatg atctcactta tgtttcttgt gagctctgtg atttatttct attatcatct
12841 atgctgatag ttaaggaaac tgagatatcg agaccaacat gcatagtaaa tggcaaaacc
12901 agatgaattt taaactttcc taactccaaa agccacatcc tgcccaaccc gccatgctgc
12961 cgctcagtta atgcctggct gtttgtctcc ccattggccc ctctacccat tgtgctttga
13021 tggcacactg tattccaact gcctgagact cctggttaat gccattacgt acagacttag
13081 gttgaattta ctaggatttt taagatttgt aggataagag atatgactgt tagactggaa
13141 tcagcaatag ataaaaggtt aacaaagttt cagaataaaa tataatagaa aaccccagca
13201 gatagaagta aaatgaatgg taagacaact gaaatgaaag ccatacattt agaaatatca
13261 aataaaacac agattaatgg cagacaataa aggaacatac ttagcagtta gtaaaaacac
13321 tttttacctt attcttatta ccctccagta accttttttt tttttttttt tgagacaaag
13381 tctcgctgtg tcgtccaggc tggagggtag tgatgtgatc tcggctcact gcaacttctg
13441 cctcttgggc tgaagagatt ctcctgcccc agcctcctga gtagctggga ctataggggc
13501 ccatcactgc acctggctaa tttttgtatt tttagtagag acggggtttc accatgttgg
13561 ccaggctggt cttgaactcc tggcctcagg tgatccaccc gcctcagcct cccaaagtgc
13621 tgagattaca agcgtgagcc accaagcccg gctgtaacct attgaaaata acattacttg
13681 acatgtgaga caaattattt gtaagttaaa gagtttatgt gccttcaatg ctcccaccct
13741 tccctcccct aaaaagatta ttgagtgccc atgatgtgcc taagccttct ggtagactct
13801 gagaatgtga agagagttag aggatacttg ttcaacaacc cagaatctag cagaagtgtt
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13921 atgttttaat aacaagtaag tttgaacttt ataggtttga aacaaaaaag atgtgtttct
13981 tgctcacagt tcatattttt tggagattgg ctggagcttc attccaggat actgccacca
14041 tctggaatgt tgacagttac cgtaacagag aaagagttgt ggaggctgtc acactggcaa
14101 ttaaattcgc tgacctggaa ctgacacatg ccacctccac ttatatttta ttggccaagg
14161 cttgttacac agccacatct aacttcagag aggtcaagat gagcaaatcc taccacgagc
14221 tatagatgga tgagtagcac tcattattat cacaattatt ttatttgtta taaaaactcc
14281 aagaaggaga ggtactctat gtgaggaata ggcataggaa aatcagaggg aagttcttaa
14341 agatgagcta gatttcacta gatggcattg aagaaacatt ccaagtaaat gaacagcata
14401 agcaaatgca tgaagaactt attgtggtcc tagtacagac gatgcgtgag agtgtggagg
14461 agggaaaagg taagactgga gaggaaggca ggaaccagaa caggacagac tgtgttcact
14521 gtcaggcagt taagtctatc ttgtaggcaa catgaagcct tttaaggaag gcaagcagct
14581 atgtgacagg acagaagatg gattggaaga aaatcaaaag agaagtgggg accagtcata
14641 aggctcctcc aatatttggg gatccaaacc aaagcactgg cagagaaata gaaaggaagg
14701 gaaatatttc caaaatattc aaaacagaaa ccaagagaac ttgatgacag aagatgaacc
14761 caggtttcta ctgaatggac agttgttaca ttctctgaga taaggaatac agaaggaaaa
14821 agttgagagg gaatatgaaa ttatttttaa tcatgtttaa tttgatcact tgtggaacat
14881 caaccagaga tgtccatcag ttacaccaat ttgtaggttt tgagagaggc ctgaggtaga
14941 ggcagagaag tgggaatcag cagattagcg gcagtagttg gaaccataac tgaagatgag
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15061 cctgtaatcc cagcactttg ggaggctgca gtgggtagat cacaaacaag atcaggagtt
15121 caagaccagc ctggccaaca tggtgaaacc ccgtctctac taaaaaaaca caaaaattag
15181 ccgggcgtgg tggcacacac ttgtaatccc agcctcagga ggctgaggca ggagaattgc
15241 ttgaacccgg gaggcagagg ttgcagtgag ccaagatcgt gccattgcac tccagcctgg
15301 gcgacagagc gagactccgt ccccaccgac cccctaaaaa agaaagtaga caaagatgtg
15361 tcctagaaaa cactaatatg aatgggtaga gaggggagac ttgtcaagga gatcgagggg
15421 agagtcagtg aggtgaaacc ttagaggata gaccttcacc aaggaagtaa cagtcaacag
15481 gcctaaatgc cacagagatg tcaaatgaga gacactggaa atggttcttt gaatattaca
15541 gccagaacat cacaggagac catttccaaa gcagtcttga tgaagtggtg gggaagggag
15601 gtccctgaag gagctaagga gggactggga gatcatgacc cagagataag tgttgcaggt
15661 ataaaaggga aagactgaga tcaggaaata gccacaggat ccctaaggcc aggcttcggg
15721 tggggtggtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tataaaatgg gaagaccttg
15781 agtataattc tgtactaaga agatagagca gtagagagga aaaggctgaa gacagatggg
15841 agggtaaata gtgaattaga aaggtctgtg caaagatgag aaaggatgag tctgaaagca
15901 cagggagaag ggccagcctt ggacaggaga aaacatttct ttcactaaga ataaagggaa
15961 ggttgggtat acaccacaaa gaaggtgtag atgggtggca atggagttct gtcaagttga
16021 gggcattcca tgatagcctc acctttctct gtgaaatgag agagtttagt ttacaagata
16081 tttctgagca cttcataagc caggttcata gactgaaaga agtggaggtg gagtgtgata
16141 ggtccttaag aataggggaa gtttggaata tctgacaagg gacagagagg aaaaaactag
16201 aaaaggcttt gcagaatgtg ggcccacaga tcagaggcta aggggtcccc atttgtgcag
16261 gagagtaagg gcagggaggc aaggctcaca gcccaaaata tagagcccct caccaaatga
16321 ctgcaggagg gcagctttcc tatgagagca tccctatcac tgttttcact ccgagtcatt
16381 aacttacgac ttactcagct ctgtttcgta atagcagact cgagtaatga gggtatgaca
16441 gcctctctct gcatgccaag gtatgcagcg tggatttcct ttttcgcttt ctctctcctg
16501 tggcttaggt gccttctgtt ctgctaccag gatagagaac ccagtgacta gtttcttcta
16561 gctctctttt tctgactagg tatcttgtca gaaatttctg cttaccagac ttcatggaga
16621 gggaatcaag ctttgaatca gggttgaaaa agtagagctt aatatatata ttacaaaatg
16681 ccactcacgt tcttgaggtt accttgtatc tataccacaa ctagcattct tttagaaagc
16741 accattaccg aagtaatccc tttcctggga attcacccaa aaaggttatt cccacttatc
16801 ccccatctcc aaaataaaaa agaaaaatgt gtgtgcttag agatgttcct ggaagcatga
16861 gctgtaatac tgaaccaata gaagacgaac taacagattg cagggcatcc gtttggcaaa
16921 aaacttatgc agttatctaa atgatagtta tgaagacaat atgtataaca cattatattc
16981 tgagtgaaaa gaacagaagg tgatttcaaa actgcattgg gataatagta atataggaaa
17041 tagtgagatg aacaaagatt tcaaaggaac aaaaataaag aaaaattttg ctttttatat
17101 tggtaggcgt atgggtgaaa ttccaatttt aattttaatt tcatagttat aaaattgttc
17161 ataaaaaaag gtcccccata gacagttggg ctttgggaca aactaacaga aacagagtag
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17281 ttgtcatgtt caggtgtgca acgaattctt tttccaaatc tggaacttta catctgctat
17341 taaacaggag tcagtttcca tgtaacatgt tgacaatccc ccaagtgtgt tggaataatt
17401 ttttttaatg aggagatttg aaattccatt tcaattgcca acctgcctct ttcaacttct
17461 aaaaacaaag taaaacaaaa caaaaacaca ctgggtccta tcaccccctc ttgctactac
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17581 tttcagtcgg gtttattgag gcataattta cgtacagtaa aattcatcct tcttagattt
17641 agaggtctat gcattttgac taatgcatat tggcttataa tgactaccac aacaaagata
17701 tagaacacac ccatcactcc cgggttctcc ctgtcccttt tttggtccat ctcctctcct
17761 acccccaacc ccttggcaac cactgatctg ttttctgtcc ttatcatttt gctttttcca
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17881 agcacagtta tttaagatct atccgagtta ttgtgagtag cagcatcttt tttattgctg
17941 actagtattt catcacatgg atgggccaca acttgtttat ctgttcacct gtcaatggat
18001 actaagttgt ttccagtttt tggcaaatat gaataaagta aacatttgca tacagatttt
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18181 aatacaaaat taaccttgac tcaaacttgt accatacaca aaaaataacc tgaaagagat
18241 cacaggtgta aatgtaaacc tagaactaaa aacttcaagg agagaaacat agcagaaaat
18301 atttgtgacc ttgcattagg caaagacttc ttagatttga catttgaaac atgatacata
18361 aaaaatcttg ataaattgga gttcataaaa ataagaacta ctcttcaaaa gacactgata
18421 agagaatgaa aatacaagcc acagacagag aaaatatttg tgaatttctt atctgataaa
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18541 aaatgcacaa aagatacaaa cacatcatcg aaaatgacct atgaaaggca aataagccca
18601 caaaaaaatt ctcaacatca ttagacactt gggaaatgca aattaaaaca acactgagat
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19021 aaggaaaaaa taaaatcaat gccactgtgc gactttgggc aagttacttc acttctctgt
19081 gccttggtct tttgaaatct atacattaag gataaaataa taccttcctc atactgttag
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19201 acacctgtaa tcccagcact gtgggaggcc gaggtgggca gatcacttga ggacaggagt
19261 tcaagactag cctggtcaac atggtgaaac cctgtctcta ctaaaaatac aaaaattagc
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19621 gactcagagt gaagaaatca aagataagag aatgaaagaa agggagggta attctgaacg
19681 cacagacaaa gttatgttac taacgtggca tcggctgtgt gttgtaataa ataactccct
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19861 taaaagaaca gagagaccaa gcaaatctac ctcccaacat cattaaagtg acaactctca
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19981 cagaaaacag aagggtgtta cgagagttct ggctggtcat tacagacttg gggatttttg
20041 attaaaagaa gaagaagaag aagaaacctg ataaagtgta aatatagcaa gcagggatta
20101 gtgtcctgct gggtcatgtt ctcacaacag tgagaatttc agagatttca taagaattaa
20161 actgctccac atgacaattt attttacctt ctggcttttc caggaggcaa atcagtgcaa
20221 cttctttctg cctttgtttc aatttggtaa caaccctcaa ttttaggaca ggctaaacct
20281 agccacccta tcagagatga tgaagtagcc atctttttaa caggtgggga gatgaatgga
20341 atcagggttt gtttgtttgt ttgtttaata actgctagta aaaaccaagt caatagctga
20401 ctgagtgtaa gggaggctcc agaaggcagg ttattgtagt atagatgtga ctcgacttat
20461 gatgatgtta cttcccgata aacccgtcat aagttgaaat atcgttaaat tgaaaatgct
20521 tttaatacac cgaatctacc gaacatcata gcttagctca gcctacgtta aatgtgctca
20581 ggacgcacat tgcctacagc tgagccaaat cacctggcaa cacaggacac tgtagagtat
20641 cggttgctgg cccttgtgat gctgtgactg actgggagct gcgcttagtg cctctaccca
20701 gcattgagag tttcttatcg cttattacta gcctgggaaa agaccaaaat tcaaaactca
20761 aagtgcggtt tctaccgaat gcttataact ttcagaccat catgatgttg aaaaatcgaa
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20881 tatgctgccg gaagatgggg catagtggac aactgcaagt cctgacaaca ggaggtcagc
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21061 gtggggcctg gtgggaggtg attgggtcat gggggcagag ttcttatgaa tggtttagca
21121 cggtcccccc ttggtactgt atagtgagtg agttctcatg cgatctggtt gtttaaaagt
21181 gtgtggcacc tcccctctct ctctttctcc tactctggcc atgtgaagtg ttggctcccg
21241 ctttgccttc caccatgatt gttaaattcc cagaggtctc cctagaagct aatgctgcca
21301 cgtacagcct ggagaactgt gagccaatta aacctcatct ctttttaaat tacccagtct
21361 caggccgggc gcggtgactg acacctgtaa tctcagcact ttgggaggct caggcaggaa
21421 gatgatttga ggtcaggagt tcgagaccag cctggccaac atggtgaaac cccatctcta
21481 ctgaaaatat aaaaattagc caggcatggt ggcgggtgcc tgtaatccca gctacttggg
21541 aggctgaggc aggagaatcg cttgaacctg ggagtcagag gttgcagaga gccaaaatgg
21601 agccactgta ctccagcctg ggcaatggag tgagaccctg tctcaaaaaa tatatatata
21661 ttacccagac tcaggtattt ctttacctga gactatgaga gaatggacta atatagctga
21721 agaattttat tttattttta aaaaactttt acgtttgggg gtacctgtaa aagtctgtta
21781 cataggtaaa ctcctgtcat gaggatttgt tgtacagatt ctttcctgct cctccccctc
21841 ctcccaccct ccatcctcaa gaagatccca gtgtctgttg tttccttctt tgtgttcgta
21901 agttctcatc atgtagctcc cacgtataag tgagaacatg cagtatttgg ttttctgtcc
21961 ctgtgttagt ttgctaagga tgatagcctc caactccatc tatcttcctg caaaagacat
22021 gatctcattc atttttattg ctgcatagta ttccatggtg tatatgtacc acattttctt
22081 tatccagtct gtcattgatg ggcatttagg ttgattctgt gtcttcagaa ttgtgaatag
22141 tgctgcaacg aacattcgtg tgcttgtgtc tttatagtag aatgatttct attcttctgg
22201 tagtaatggg attgctgggt caaatggtcg ttctgctttt agctctttgc agaatcacca
22261 tactgctttc cacagtggtt gaactaattt acactcccac taacagtgta taagtgttcc
22321 cttttctctg caaccttgcc agcctctgtt atcttttgac tttttaataa aaaccattct
22381 aattagtgtg atggtatttc attgttgttt tgatttgcat ttctctaatg atcagtgatg
22441 ttgagctttt tttcatgttc gttggctgca ggtacatctt cttttgaaaa gtgtctgctc
22501 atgtcctttg cccacttttt aatggggttg tttttctctt gtaaatttaa gttcctcata
22561 gatgctgggt attagacctt tgtcagatgt atagcttgca aatattttct cccattctgt
22621 aggttgtctg cttactcttt tgattgtttc ttttaccatg cagaagctcc taagtttaat
22681 tagatcccat ttgtcaattt ttgcttttgt tgcaattgct tttggtgtct ttgtcatgaa
22741 atctttgcca ggtcctatgt ccagaatgat attgcctagg ttgtcttcta gggtttttat
22801 agttttgggt tttacattta aatctttaat ccatcttgag ttgatttttg tgtttggtgt
22861 aaggaagggg tccagtttca atattctgca tatggctagc cagttatccc agcattattt
22921 attgagtaag gagtatctcc tccgttgctt gtttttccca ggtttgttga agatcagatg
22981 gttgtaggtg tgtggcctta ttttggggct ctctatcctg ttcatttggt ctatgtgcct
23041 gtttttgtac cagtaccatt ctgttttggt tactgtagcc ctatagcata tttcaaagtt
23101 gggtaacatg atgcctccag ctttattctt tttgcttaga attaccttgg ccatttgggc
23161 tctttttggt accatatgaa gtttaaaata gttttttttc tagttatgtg aagaatgtcg
23221 ttggtaattt gataggaata acatgtaatg atattgattc ttcctatcca tgagcatggg
23281 atgtttttcc atttgtttgt gtcttctctg atttcttcaa gcagtgtttt gtaactcata
23341 ttgtagagat tattcacctc cttgcttagc tgtattccta ggtattgtat tctttctgta
23401 gtaattgtga atgggattgc ttttctgatt tggccctcag cttggtattg ttggtgtata
23461 ggaatgctag tgattttttg tatcctgaga ctttgctgaa gttatttatc agctgaagga
23521 gcttttgggc tgagactagg gggtttttta gatatagaat catgttctct gcaaacagat
23581 ttagtttgac ttcctctctt cctacttgga tgccctttat ttctttctct tgcctgattt
23641 ccctggccag gacttccagt accatgttga ataggcgtgg tgagagaggg cattcttgtc
23701 ttgtgccagt tttcagggag aatgcttcca ccttttgccc attcagtacg atgtttgtgg
23761 tggtttgtca tatatggcta ttattatttt gaggtgtgtt cctttaatac ctagtttatt
23821 gacagttttt aacatgaagc agtgtttaat tttattaaaa gtcttttctg cctctgttga
23881 gatagtcatg tggcttttgt ctttagttct gtttatgtga tgaatcacat ttgttgattt
23941 ccttatgttg gaccaacctt gcatcccagg gatgaagcct acttgattgt ggtggtttag
24001 ctttttgata tactactgga ttcagtttgc aagtattttg ttgaggattt ttgcattgat
24061 gttcatcacg gatatcggcc tgaagtttct ttttttgttg tgtctctgtc aggttttggt
24121 atcagaatga tgctggcctc ctagaatgag ttggggagga gttcctcctc ctcaattttt
24181 ttggaatagg ttctgtagga atggtaccag ctcttcttta tacatctggt agagtttggc
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24301 aatagaccga taatgatttt agaagtggag tcggtttttt cctggtccag tcttgggaag
24361 gtgtatgtat ccaggaattt atttagctct tctaggtttt ctagtttgtg tgcatatggg
24421 tgttcatagt agtttctgat ggttgttttt atttccgtgg gatcagtggt aacattctct
24481 tcatcatttc tttttttttt tttttttttt ttttttgaga cggagtctcg ctctgtcgcc
24541 caggctggag tgcagtggcg cgatctcggc tcactgcaag ctccgcctcc cgggttcacg
24601 ccattctcct gcctcagcct cccgagtagc tgggactaca ggcgcccgct accacgtccg
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24721 atctcctgac ctcgtgatcc gcccgcctcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcgtg
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24901 tttcttgatc ttttgaatgg tttttcatgt atcaatcctt cagttcagct ctgattttgg
24961 ttatttcttg tcttgtgcta gctttggggt tgacttgttc ttgcttctct aattctttca
25021 gttctgatgt tagtttgtta gtttgagatc taactttttg atgtggacat ttagtgctat
25081 aaatttaact cttaacactg ccttagctgt gtcccagaga gtctggtatg ttgtatcttt
25141 gttctcatta gtttgaaaaa acttcttgat ttctgtctta atttaattat ttatccaaag
25201 tcattcagga acatgttgtt taatttccat gtaattgcat ggttttgagc gattttctta
25261 gtcttgactt ctatttttat tgtaccgtgg tctgagggtg tttgatatga ctttggttct
25321 tttgcatttg ctgaggattg ttttatgtcc aattatgtgg ttgattttag agtatgtgcc
25381 atgtggtgat gagaagaatg tatattctgt tggttttggg tacagagttc tgtagaggtc
25441 tattagatcc atttggtcca atgttgagtt cagatcctga atatctttgc taatttcctg
25501 cctccatgat ctaatactgt cagtaaagca ctgaagtctc ctactactat tgtgtgggag
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25621 gatgcatata tatttaggat agttagatct tcttgttgaa ttgaaccctt taccattatg
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25801 tttattttgg acctatgggt gtccttacat attttatctt tatctatcca tccagccatc
25861 cagccatcca ttcatccgta tcatttttaa ccaataagga cttttaaaag cgcaaccaca
25921 acaccattaa cataaccaat aaaatctata acaatgataa aatatcatct aatactcagt
25981 ccatgtccaa ttttccctcg ctatctcaaa atcgtcttct tagaaatggt ctgttcaaat
26041 gagatcacat ggacagagga aggcgaacct cacactgtgg ggactgttgt ggggtggggg
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26161 agcgcaccag catggcacat gtatatgtat gtaactaacc tgcacaatgt gcacatgtac
26221 cctaaaactt aaagtataat aataaaaaat aaaaataaaa aaataaaaag tgaaaaaaga
26281 aaaaaaaaaa aaaaagaaat ggtctgttca aatcacaaac cagattcaga aacaatagcc
26341 atacattaca ttttattaat atgtctctta aatttctttt aatctattac agtctttgga
26401 atttttatgt cttcgtttat ccttccaatt attaaaaaaa aagtattttt gtattcattg
26461 aatagacaat gcttgcagaa aagtaaaaaa aaaaaaattt agtacaaaaa ggtacatagt
26521 gagctgttcc ttagtctccc ttcccagaag caatgttacc acttttgtac aaatagtctc
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26641 atgaattcaa attcctatta tgccactcac taagtataaa tcttggtcat ggtacatgcc
26701 tctgtgcctc agtttttaat aatggtacct acctcatagg gctgttgaga gaattaaatc
26761 agataagtgc ttaaataact attaatattt attattattc acattccctt ttggcttttt
26821 tcccaaatag cagagtggtg cacatatgtc ttcatttatt tggcttgttt tttcacctca
26881 catcacattt tgatgaataa ttccatacat gttgttatag atttgcttca ttctttgtaa
26941 tcattgacta atattccatt gtatgaatat gctactgcta aacatgtacg ttatttccaa
27001 cctcttatta tcaagaaatg ctgcaatgaa tatccttgta atactttagt ggattcatgt
27061 gcaaaaatat tcataggata aaatcctgaa agttaaattg ctgagctaaa gggtatgtgc
27121 attttaatgc tttatagatt gcccagctgc ctcaaaggag gttataacaa tttacactcc
27181 caagaaaaat gcacaagggt ccccatttcc ccatacccta gctaacacag gatattgcta
27241 aatgctttca tctttgtaaa catgatgtat tgaaaatggt atctcaaagt tttaatgtgc
27301 atttttctga ttgtgagaag ataaaggaaa tgtagtacaa ctaaacatca gcagtcaaat
27361 gacctggcca tgactcctga gtgaggacac tggtaaacac catcaggatc caaacacctc
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27541 ttctctcctg gcccccttcc agcatgtggt caggagtaga gtgttgtggc catgaggcat
27601 gcatttgtac agatgactac ttactcctcc ttgaaacatt tttttccatt tgcttccctg
27661 ctgtctcact catgggtctg ctcctaattc acaaatcact cttttcccag tcttcttggt
27721 tgggttttct cctcttctgt gcttgtagac atgggggagc cccagggctt ctctcttgaa
27781 ctacagcttc tccctgggtt catctccttg ggatgtctgt tccaatgggt ttaaatacta
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28081 aactcaaacg taaaatatct aagacagaac tcttgcatca cttcccatcc tggggcccaa
28141 gcctgtctct tctactagtc tatctcagtt aacagcatca ccatttattc agttgctcag
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28501 cgtaggccag cccccatctc tcccctctga aaatagcctc ccttagatct ctggacattt
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28621 aaggagactg tgttcctctc ctacttaaaa ttctctagtg gcttcctaat aaatttagaa
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30061 agtagcctgg acttcttggc aactcaagct tccaaaagaa aaaaaagcag agactgctgg
30121 ttctcttatc aaacaggcct ggaactggca caatgtactt ctgctgccat attcaggagg
30181 tcaaagcaat cgaaggccaa tccaagttca aaggcattgg agaaaaatga gaagtgtcac
30241 ttaaatgaga agtgacacat gcgtaaaagg gggaaaagca ttgattgtgg ccatttttgg
30301 agataagcta tcacgtttat ttgtttgttt gctttctaat ggtctgtctt ctcccattag
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30541 gctgatgcca agcatgctga tgcctcacca gatgaaagaa gccctaaaat gtagggtttc
30601 gctttctctg caaacaagaa aaacttgccc tgaacacaaa atctagaaat agatttggcg
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30841 tatccccaga tatctccaaa cttaaaatat cattgcaagt taagataaat ttttttaaat
30901 gactaccgag aaaggtcatt aaaggcttgg ttattaaaat gtacagattt gggttataaa
30961 gccagaactt atttgtttaa atcattacat atgaccaagc acagaaaata aattacctca
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31321 catggtgggg acagccttct tcatgtacaa tgcttttgga aaaccttttg aaactctgca
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31441 gaagacaaat gtgcttttca atatgtcaaa aagaccgtct acctaaatat aaagttataa
31501 tcttaacata tatacatgga tgcacactgt agtattatac ataataacaa aaagtgtgga
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31741 tttgattata tatataaaat atagggaata tacatataaa atacatatat gtatatatgg
31801 gggctatata tatatatata tgaaagagat agatagatag atagatagat agatagatag
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33481 tttgaactac aggtagttgg ttcaacaggt gttggtggac tgacaaacaa aaagagactc
33541 cgaggtaact ccaagatggt aatgtcagaa agcagctacc acccctaggg cttgggggaa
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34801 gcccaggtgg cagtgctcac tgtcagcaga gaagaaaaat gctttcctcc ttggacctct
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35161 gaccaggcca gcaaaggctt cagtcacaca gctggctcat acttatggct tcatattctg
35221 ttgcctcttg aaccagacat ttcttccact ctcataacct ccagtttagc tcgtattcct
35281 cagcattctc catgtaatat tgttgcatga aacccatgca agtcagccaa tttgctcttt
35341 ctcatcttgt catttataaa ttgatgctga gaagtctttt tcccaaggtt tttagtaata
35401 ccttcatcat cccccatagt tcattttggg cagtgattcg cttctttgac tgtacattag
35461 aatcatctga agaactttct aaaactactg atctcaggtc tcacacaaca ctaattaaat
35521 tatagtctct ggtggggtag ggcttgggca ctgctatttt accttaagct ctctggagtc
35581 attctaattt gtagccagtg ctaagggttg caatataagt gaatatattt cacgtatttg
35641 tcaaacattg actgagtgcc cattatgtgc cagccattat aataggcact ggtgatccca
35701 cagtgaatca ggcacacaat gctgtcttca cggagcttgt tgtctagtgg gagagtcaaa
35761 caaaagtgta tatcaataat taagtgatta cagattgcaa taattacaat aagggtgata
35821 aacaggttgc tataatatac aatagtattg cctttcacca gacatttctt aaagaggtaa
35881 atcatctatc agacaccttt taaaaatctc atctaatttc aaaagtgtac ataaataatt
35941 aagtgattac agtttgcaat aattacaatg agggtgataa acaagttgct atgaaagaga
36001 aagatagcag agatctggct ttgagatggt ggtcagggaa gactgctcca atagctgagt
36061 tctaaagcta agaaggaact gagaaccttc acagaacgtc ccaagtagaa gagaaagcac
36121 actgaagact ctagggaaag aggtctgctt gttgtaggaa ccgaaagaag gccaatgtgg
36181 ctaggtgctg ggtagtgagg ggaaatggca caaggaaaaa atgaggttag agagatcagt
36241 tgataccagt taatgttgga ccctaaacat taaccatggt aagtctttta gaattgattc
36301 taattgcaat gaaaaccttt tgaaagattt taaaaagata tctgatagct gatttacctc
36361 tctaagaaat gtctggtgaa agacaatacc atcacattgg agatggaaaa agatgaatgg
36421 attctaaaaa cattctgaaa gtacattcaa aatgtttttc aggtagctta tgcaactaat
36481 aaatagtggt ggcattctgg gtaagacaag ggaggagcag gcttgcagtt tagggcaaga
36541 aaggggtggg gagaagagct cagcactaaa atcatgtgtt ccatttgggg cacatcgagt
36601 ctgagttgct atgagaccac caagtggaga tgccaagtaa atagtcagtt acatgaatct
36661 ggagttcagt gaagaggtct agaagaaaga tgtatatttg ggcattattc ggatatagat
36721 attatgtaaa gcaataaaat tggatgagat cacctaggga gagaatgcac atagataaaa
36781 actgacctag gaccacttca tgtctaaaac accaaaagca atgtcaacaa aagccaaaat
36841 tgacaaatgg gatctaatta aactaaagag cttctgcaca gcaaaagaat cagagtgaac
36901 aggcaaccca caaaatggaa gaaaattttc acaacctact catctgacaa agggctaata
36961 tccagaatct acagtgaact caaacaaatt tacaagaaaa aaacaaacaa ccccatcaaa
37021 aagtgggtga aggacatgaa cagacacttc tcaaaagaag acatttatgc agccaaaaaa
37081 cacatgaaaa aatgctcacc atcactggcc atcagagaaa tgcaaatcaa aaccacaatg
37141 agataccatc tcacaccagt tcaaatggca atcattaaaa agtcaggaaa caacaggtgc
37201 tggagaggat ctggagaaat aggaacactt ttacactgtt ggtgggacta taaactagtt
37261 caaccattgg ggaagtcatt gtggcgattc ctcagggatc tagaactaga aataccattt
37321 gacccagcca tcccattact gggtatatac ccaaaggact ataaatcatg ctgctataaa
37381 gacacatgca catgtatgtt tattgcggca ctattcacaa tagcaaagac ttggaaccaa
37441 cctaaatgtc caacaatgat agactggatt aagaaaatgt ggcacatata caccatggaa
37501 tactatgcag ccataaaaaa tgatgagttc atgtcctttg tagggacatg gatgaagctg
37561 gaaaccatca tcctcagcaa actatcgcaa ggacaaaaaa ccaaacaccg catgttctca
37621 cccataggtg ggaattgaac gatgagaaca catggacacg ggaaggggaa catcacacac
37681 tggggactgt tgtggggtgg gaagaggggg gagggatagc attaggagat atacctaatg
37741 ctaaatgacg agttattggg tgcagcacac cagcatggca catgtataca tatgtaccta
37801 acctgcacat tgagcacacg taccctaaaa cttaaagtat aataataata aaataaaata
37861 aaataaaaaa acaaaaattg atgtaggacc aattcctgaa gaacactgac agttaatttt
37921 ttggtttagg aggaggagaa gccagcaaac gacactgagt agcaatatcc aaagaaaaag
37981 aggaaaaagg aaaactggga gattatgagt gtcccagagg gaatgtttca agattaccat
38041 cagcagtgag ctttgtgtaa aggtggcctc ctgtaataga ggtgcgggca ggagaaggca
38101 gaatagggaa aagggggtga aaaagcttcc ctcaagattt ataatacagt ggaagagaga
38161 gacagagaga gagaaagaga aagagagaga gagaacttaa ggaggtagag gaagagagag
38221 aaccaaaaaa gagggagctg agtatagaag caattagatt catagttttt agttgcggca
38281 gtgatatttg agtgggggcc ttttatatat tccattctag gtgtttccca gttgatggga
38341 gagggtctta cctagatctg catgtaaaag ggagtaggcc agctggcaga cttgacatgg
38401 atcagtggta gaacatccta gcagttctgt gaatactctc tgagaatgac atgaaaggta
38461 ttggttcagg ccttttggag gtgataaaaa ccaccaaaat gtggacttat tgcaaattgt
38521 atttgttacc atttgcaatg attataatta ttctcttata tataggcttt cttacatata
38581 gcttctctta cacatagcgt catgagttat gccttctctt acatatagtg tctgctatga
38641 gttatgccaa gcagggcaaa caaaattgct gcctttcttt aaaaagagga cgctcctagt
38701 atgggcctaa ttaattatga taattacagc tatggcatgg aacataagca cattcatata
38761 cacaaagaca ataaaataaa gaacagttca aaaacagaac agttacatta tatatcagtt
38821 tcagtatgaa taataccctg gactctgaaa tatgtctggg gcacattatt ctgtaattgg
38881 tggtgaaaaa aaatctgcat cttatctcta cgccaatcct tatgaaggag ctgtttttca
38941 ggagttcgag aaagagacac agggatgtcc agtcatcaaa gccgcagagc ctgaggaaga
39001 ataaaggatt tgtggcagga aaacccagta atgaatgtat tctgctagtt tctcagcata
39061 gaacttagaa aagaggccac agaaggaaaa gagaagtaat gttagacagc tgatgttggc
39121 aatgggcaaa gaatttcatt ctcatatgca gggcagtggc taaaggggca gtgttgtgag
39181 gaatcacatt ccaggtcatt catgtccagg gtgtggtagg aggactgtgt ttcatttatt
39241 ttgtacatgg cccagctatg accttgtgca aggaaatgct taatcatttt ctatcacagt
39301 tgcaaagaga ttcttatcct actcagaatg tacgtcttct cttctgtttc atttacagtc
39361 acaacccaag tccttgcttt gacctccaaa gcaccacttg atgtatccac ttcagaaaca
39421 cacacagaca gctcacctct ttctatccct taccttcctc ccctcttcac tcaaaccacc
39481 tacttccttt gcattcactc ttccttcagc ctgaaataat cttcctccaa atatctacct
39541 tctcactccc tcacttctct caagatacac ttaaatgtta tattccctat gaggcctccc
39601 ctggccatcc ctccccagcc ttcctatccc ccctctctgc tttattttat tctccttaat
39661 atatatcaca ctctgataaa ccattgaatg tacttatcaa gttattgcct ctctctccct
39721 ttccattgtc tccatcactg agagctctgt gaagaaaagg atttgtacct gtttcattta
39781 gtgctgtacc cccagttccc acaacagcgc aacaggcact caataaatag ttgttgaata
39841 agtgaataaa acagaagtag ctgcatattt tctggtaaca aatgatattc ttctgaaaat
39901 gtcatatttt cagacatatt tccgaaaata aattcaaatt agataaacat tgtattttta
39961 gaccatttct tctttgcatt aatcatcctt ctcaataata taacatttgt aaaacttagg
40021 ttagatatgg gctcttcaac tttccattac agaagataaa gtgaaaaggc tagacccaat
40081 ggtgttattc cttcatctac atctatcctt tggaaacaca tgaccaaatt gcttgccatc
40141 acaatctcaa aatctaccct ttggtattaa ctcacttcac ttgtccctct gtcccttttt
40201 agatggtagc catcggtctc tggagcagtg tagagtcaga acaacttcta tttggggaag
40261 aaatcattgc tggtgacctt actttcaatt actaactttc tagtgacatt tacataattt
40321 tagagaaaat taacacctac acttgtaaag ttgtggcttt cccacaccta tttatcatct
40381 ctcaatattc cttgaaaagg aaattatcaa tttatcattc tatattggca atgaaatgcc
40441 cctaatatct gtcacctata agacaattga agatgatgtg ttgaaagctt tctgaaaatg
40501 ctgatcatta ctttaaatgg aattgaaatt ccagtttatt atttccaaaa atatgatctt
40561 actgatcata ggataacatt tcataacatt tcagagattt cttccccttc gaggagccaa
40621 acccatagga cctctggact cccacagatc ctggcaggga gttcccactc ataaaagcac
40681 aggtgccctc agagtcattc agggatgaag aagcaaccct cattggccat gtcctacgtt
40741 ccccatatag taaggactgg aggagaccag tgctcaattc tgcagtctca gacagctgtc
40801 agaggagagt catgaatgtg cagtgtctag cacattacaa acgtttgtta attgactgat
40861 cattcatggt gtgacagccc tataactcag ctatcctatt cagtcagaaa ttaactcagt
40921 aatcaaagtc attaaaagga agaaaaaaaa aacctacagt accagacaga tggtggggaa
40981 atcagacaga tgaaaggaaa aatggctgta ggtcattgag taagacactg ggcagcaaaa
41041 cctgggcctt gtgcctggtt atactccaca ttatagctcc agcaaggttt ggcaggattt
41101 ccacagtcct ggcttattct aacctttctt gggagcagga gcagtgttgg tcagatagac
41161 agacacataa ggaatctgtc caactggcac cgtgtgaatt tgggctcttg gtgtacatgg
41221 ataactggga aaaagaggag agagacatgt aggactgatc ctaccgtttg tgaagtcttg
41281 ggcaagagta tgaatgaaaa cccacttctc ttcccctgcc tggctccact gcacacagta
41341 aagagcctca agcataggtg tgtggacatt gcaccatgta tccaagctct gaccatgcct
41401 cttgaaacag ctattcctca gccaccctct gaccatggga ggaatgaccc aggagaaatg
41461 accacatagg tcttgaaaat gggctcaggg ctatttacga agtcaattcc ggggtcccag
41521 gagtatggac taaaatgtga gtcaggcatg ccagatgggt atgttctatt gacttcaagg
41581 attcctcatg ctgtgggaag gaacctctcc agaagagaga cagagcagaa ccctctaaat
41641 gtggggcaca aagcaggagc ccctcttgct ggattcaaag ggtcatactg gaagagtgta
41701 ggttgagtct tattctcaca tcactcatat cacttacaca cttcttttat agccttagca
41761 gccatgccac aaagagaaac tcttcatgca tatcttttgg tccataagtc ataaatagtt
41821 atccttgatc ccatgtcttt tttagagcca tggacagaga gaagcaaaaa tataccaagt
41881 tcacactgag ttgtctccct tcatatctct tagcagtcac tgaaaggtta tgagactcag
41941 gctgggtttc tatcctctgt ccctgaaacg acaacgttga cctcgtgatc aaccctagaa
42001 tccagagcaa gatctcagac tgtcctctct actaccagac agcacacttt gttttggggg
42061 ctgtgtgctt gaaatattag ctatggcaaa aggctttgag tcttatgaca ccccaagtaa
42121 cttttacttt aggaatttga aatacagcct tgctgtaatg ctgtctcctt aacaaagcag
42181 tacctttgaa atatttaaca acttgaaaag gaaaccgagc ttgaattttc ctttcaggtg
42241 ctcaggaaat aatgtttcac ttctgtctga aattcaccat ctcctcagac aaagaaggct
42301 cttatggtaa aaggaatggc attttctcca caattttcga ataaaagata aagagaaaac
42361 agcactgcag cctttttgtt aggatctaac aataaagaaa taatacggtt ttgccagggg
42421 agagctctgg ttttaagctc agaatacaaa aataggctga caaaatttta caaaggaata
42481 ttctcagcta ccactctgag gatggtagaa agtgaaattt caagaaaatt atattatttg
42541 attatttgat gatgattaag ctgattggcc agtcctatgt gaaattctaa agtagaagaa
42601 atgtgatgtt gtcttttctg ctcacctctc ccctcattcc tacccccaaa tctctgcctc
42661 taccccaaac ccagcctgac ctttgggaaa ggaatggggg ctgtcacttg caccgtagct
42721 cctcctgcct gcagtactct ccccccacag tccagcctcc ctctgctcag ctaacttttc
42781 ctatagctcc ttctggctac ttctaaggaa ccttccataa tgctgcccac cctctcagta
42841 acagcccctc tactatccct tgattacatg cactgtaatt ggttagtaat tgattttatg
42901 tcctctgcca aattatactc catgagagca aaaatcatga gtattatctt taatgtttaa
42961 atctccacaa ctatccccca tataagtcta gagaataaat gaatgagtga attaatgaat
43021 agaaactcaa gccattatgt tgccactcct aggatatttg gattaacttt aactgaagag
43081 taaaaagcat ttacctgtcc taaaggagac ataaaattag tgggagagta tttggagaaa
43141 aaaaagacac tgtaatacat tcttttgtgt tgcctaccct gatgtagtca ggtgtccctg
43201 atatggggtg ggctgaggat ttgaaataaa atacctaatt tgacattgta agtggaggaa
43261 tcaggatttg aaaccaaatt ggtttgacct aaatcaagct attatgataa ggacttgcaa
43321 gaaaaaagga atccataaaa accatatgaa tagctaccaa ttagtaagca tttatatgtg
43381 tcaattacaa agccaaatgc aaatcatgct ttatttatat tagccacctt ttatagatga
43441 agaaattgag acctgaatat taaaattgcc tacttttaca tagtaagtaa aggaatcagg
43501 gtttgaaccc aaattggttt cacctaaggt agaaaaccat cccagcaagt ctcctattaa
43561 ctggaaccct attgtggtgg cctgagatat aacagtagct gtggaagcgc tgtagagtcc
43621 tggccatcct atgtgctcct gatctggtcc ctcctgccac ctgcttctgc tccctgtgcc
43681 atccacccat ctggaagtct cccagtgtcc atcttcgggg gagacactca ccagagtttc
43741 cagcttccag ccagtatgga gtgcccctgt cccacagcaa tctcaccgaa atcacagcta
43801 catctgttaa aattaggcta ccaatgagtg atagatgagg gggaaaaata ataatagtgt
43861 actaaacaaa acaaatgttt atttttctca cacataaaaa tctagaggtt gaagtccagg
43921 gctggtccag aggctccaag gatctgggat ttagactccc tctttcttgt ttttccacag
43981 catatggctt ccatttctgg ggccacattg gtccaaaatg tatgctgggg ctccagccat
44041 tgcatccata tttcagccac aggaaggagg aagtggggaa gaaaggacag gcccctaata
44101 cctgtatagt tcaagaagac tatcccgccc atacttccca accaccctta gttgaacaat
44161 gctgtcttaa ttcaagacac tcacatgtct agccaaaaat ctgaattctg ttacaaacaa
44221 ggagaataga gatgtgcgcc acctcaatac ctcatccata gctacctttt cctttgtgca
44281 gctgtggcca agtgaaagct gaaggagctg tggtaaccct tctgaaggga ggctggggcc
44341 tttcacaaga ggctgcatga ttgacattta tcctgcatgg cctgtgaagt acagagaaat
44401 attttctctt gaagccacat catagcagtg gctgctttgt agcctgattc caccattatg
44461 cctttaaagt gcctagcaat tcagccttca catcatgcaa agaggaatat ctcccagtct
44521 ttgtaagatc agcttaattc taaccacctc cttacctccc actgcactcc tacacgcaca
44581 cacaaatctt cttcactcag agcagaacca taacccaagc cctaccacct agagactgaa
44641 gaatcaggct catgattaca aatatgcaat aattttttgt gtggataatg tcaatgggga
44701 tgatggtaag agaattcctt ggtttacaca ttgaccctct tccctgtccc ttacaatcag
44761 gaaatatttg tcccaacacc ttgtttcttc tgttgcaggc tcctgtggct gtcttgtcat
44821 gatattgttt gcctctgaag tgaaaatcca tcacctctca gaaaaaattg caaattataa
44881 agaagggact tatgtctaca aaacgcaaag tgaaaaatat accacctcat tctgggtcat
44941 tttcttttgc ttttttgttc attttctgaa tgggctccta atacgacttg ctggatttca
45001 gttccctttt gcaaaatcta aagacgcaga aacaactaat gtagctgcag atctaatgta
45061 ctgaaaggca aacctttcta taattttaca agggagtaga cttgctttgg tcacttttag
45121 atgtggttaa ttttgcatat ccttttagtc tgcatatatt aaagcatcag gacccttcgt
45181 gacaatgttt acaaattacg tactaaggat acaggctgga aagtaaggga agcagaagga
45241 aggctttgaa aagttgtttt atctggtggg aaattgcttg acccaggtag tcaaaggcag
45301 ttgactagaa tcgacaaatt gttactccat atatatatat gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt
45361 gtgtgtgtaa gatgtcttcc tatcaaaaag atatcaaagg cacatggaat atattttaat
45421 aaaaacaaat aatatctcta atatatccac acatttgttg ccagatttca gaaaactgag
45481 ctgcaatcgc tttcctaaaa cagtagtgta ttaaatgaac atctataaaa tgtatcaaca
45541 cacattttaa aaaatttgtt taaagtatac tcttaggcca ggcgtggtga ctcacacctg
45601 taattccagc acttcaggag gccaaggtgg gaagatcatt tgagttcagg agttcgagtt
45661 acagcctggg caataaagtg agaccctgtc actaacaaaa ttaaaaaata aaataaatat
45721 aaaatatagg ctttaaaaaa gcatagtctt attaaccatg tctgttggtc aaaatctgca
45781 aactctaaaa gaagaaaaga agaaaaaacc aagcttaggg tatttttcct cccgtgcctg
45841 agtcccaatt acattcacga cagtactttc aatgaacata attgttagga ccactgagga
45901 atcatgaaaa atgatctctg cttagtacat ttgatgcaaa atgacttatt aggggctgtt
45961 tttctagcta tagtgtctcg agtactaata tgcaattatg aaaattatat taaatctggg
46021 attatgacgg tatcactgta tcatcttggt cttgttctgg ctgtcaccaa gcatgaccca
46081 ggtcaacttt ttttttcccc tgaattaccc atcaaattga tctgcagctg actaaaggcc
46141 acagctgagc ctggaactga cccttccttc atcctcaacc tgctgtcctc cagaaagcac
46201 caaggaaaaa gcagagaatg acagcaaaca gatcactagg cctctgacca caggtgctga
46261 gtactcagca gccctcatat aataggtttg aaagtactcc ttaaaataaa acactgtttc
46321 cctttggaac tatttacaag gatgaaacaa ccgtatacct gagaaataac ttgctctggt
46381 gtcaattcgc tattcgccag cagacatcag aacacaccga gtttccagat gctggttttt
46441 ccccttaaat caggaaatac acctggacaa tttctagaag actacaattc agtctagcca
46501 caaaggggat tttttttttt tggtaacagg ctagagcccg gttctgtaag tctttagctg
46561 aaatggtcca gtacaaaagc actggaaatg agtgggctag gaggacaagg accgtctcct
46621 gcgtgaggag ttggttggag gtccccaagg ccaggtaccc cctgcactct tattggattc
46681 ctctctgtct tcttggagtt ttgaaaaact ccttcgaaca ccaggctttt ttctttagaa
46741 aacaagtctc caatcgttct ctgttccgta gaaagagaaa gaaaacctgg agcagctgct
46801 gaaaaatcta atgaggaact aagaggcaaa cccacca
【0211】
ヒト野生型CLRN1ゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号47である。配列番号47におけるエクソンは、ヌクレオチド位置1~544(エクソン1)、ヌクレオチド位置28764~29180(エクソン2)、ヌクレオチド位置31239~31418(エクソン3)、ヌクレオチド位置32481~32519(エクソン4)、ヌクレオチド位置44799~46433(エクソン5)、ヌクレオチド位置44799~44935(エクソン6)、及びヌクレオチド位置46128~46837(エクソン7)である。イントロンは、配列番号47におけるこれらのエクソンの各対の間、すなわち、ヌクレオチド位置545~28763(イントロン1)、ヌクレオチド位置29181~31238(イントロン2)、ヌクレオチド位置31419~32480(イントロン3)、ヌクレオチド位置32520~44798(イントロン4)、及びヌクレオチド位置44936~46127(イントロン7)にある。
【0212】
膜貫通チャンネル様1(TMC1)
TMC1遺伝子は「膜貫通チャンネル様1」(TMC1)をコードする。TMC1はカルシウム依存性塩化物チャンネルであり、有毛細胞の不動毛内の膜貫通O-メチルトランスフェラーゼホモログと相互作用する。TMC1の変異は、非症候性感音性難聴をもたらし得る。例えば、TMC1のD572N変異は聾と関連付けられている(Kurima et al.,Nat Genet 30:277-284,2002;及びWei et al.,J Transl Med 12:311,2014)。
【0213】
ヒトTMC1遺伝子は染色体9q21上に位置し、約314キロ塩基(kb)を包含する24のエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NG008213.1)。ヒトTMC1遺伝子から発現する完全長の野生型TMC1タンパク質は、760アミノ酸の長さである。
【0214】
例示的なヒト野生型TMC1タンパク質は、配列番号48の配列であるか、またはこれを含む。野生型TMC1タンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号49であるか、またはこれを含む。
【0215】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、TMC1タンパク質は、配列番号48に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0216】
ヒトTMC1タンパク質(配列番号48)(NCBIアクセッション番号NP_619636.2)
MSPKKVQIKVEEKEDETEESSSEEEEEVEDKLPRRESLRPKRKRTRDVINEDDPEPEPEDEETRKAREKERRRRLKRGAEEEEIDEEELERLKAELDEKRQIIATVKCKPWKMEKKIEVLKEAKKFVSENEGALGKGKGKRWFAFKMMMAKKWAKFLRDFENFKAACVPWENKIKAIESQFGSSVASYFLFLRWMYGVNMVLFILTFSLIMLPEYLWGLPYGSLPRKTVPRAEEASAANFGVLYDFNGLAQYSVLFYGYYDNKRTIGWMNFRLPLSYFLVGIMCIGYSFLVVLKAMTKNIGDDGGGDDNTFNFSWKVFTSWDYLIGNPETADNKFNSITMNFKEAITEEKAAQVEENVHLIRFLRFLANFFVFLTLGGSGYLIFWAVKRSQEFAQQDPDTLGWWEKNEMNMVMSLLGMFCPTLFDLFAELEDYHPLIALKWLLGRIFALLLGNLYVFILALMDEINNKIEEEKLVKANITLWEANMIKAYNASFSENSTGPPFFVHPADVPRGPCWETMVGQEFVRLTVSDVLTTYVTILIGDFLRACFVRFCNYCWCWDLEYGYPSYTEFDISGNVLALIFNQGMIWMGSFFAPSLPGINILRLHTSMYFQCWAVMCCNVPEARVFKASRSNNFYLGMLLLILFLSTMPVLYMIVSLPPSFDCGPFSGKNRMFEVIGETLEHDFPSWMAKILRQLSNPGLVIAVILVMVLAIYYLNATAKGQKAANLDLKKKMKMQALENKMRNKKMAAARAAAAAGRQ
【0217】
ヒトTMC1 cDNA(配列番号49)
atgtcacccaaaaaagtacaaatcaaagtggaggaaaaagaagacgagactgaggaaagctcaagtgaagaggaagaggaggtggaagataagctacctcgaagagagagcttgagaccaaagaggaaacggaccagagatgttatcaatgaggatgacccagaacctgaaccagaggatgaagaaacaaggaaggcaagagaaaaagagaggaggaggaggctaaagagaggagcagaagaagaagaaattgatgaagaggaattggaaagattgaaggcagagttagatgagaaaagacaaataattgctactgtcaaatgcaaaccatggaagatggagaagaaaattgaagttctcaaggaggcaaaaaaatttgtgagtgaaaatgaaggggctcttgggaaaggaaaaggaaaacggtggtttgcatttaagatgatgatggccaagaaatgggcaaaattcctccgtgattttgagaacttcaaagctgcgtgtgtcccatgggaaaataaaatcaaggctattgaaagtcagtttggctcctcagtggcctcatacttcctcttcttgagatggatgtatggagtcaatatggttctctttatcctgacatttagcctcatcatgttgccagagtacctctggggtttgccatatggcagtttacctaggaaaaccgttcccagagccgaagaggcatcggcagcaaactttggtgtgttgtacgacttcaatggtttggcacaatattccgttctcttttatggctattatgacaataaacgaacaattggatggatgaatttcaggttgccgctctcctattttctagtggggattatgtgcattggatacagctttctggttgtcctcaaagcaatgaccaaaaacattggtgatgatggaggtggagatgacaacactttcaatttcagctggaaggtctttaccagctgggactacctgatcggcaatcctgaaacagcagacaacaaatttaattctatcacaatgaactttaaggaagctatcacagaagaaaaagcagcccaagtagaagaaaacgtccacttgatcagattcctgaggtttctggctaacttcttcgtgtttctaacacttggagggagtggatacctcatcttttgggctgtgaagcgatcccaggaatttgcacagcaagatcctgacacccttgggtggtgggaaaaaaatgaaatgaacatggttatgtccctcctagggatgttctgtccaacattgtttgacttatttgctgaattagaagactaccatcctctcatcgctttgaaatggctactgggacgcatttttgctcttcttttaggcaatttatacgtatttattcttgcattaatggatgagattaacaacaagattgaagaggagaagctagtaaaggccaatattaccctttgggaagccaatatgatcaaggcctacaatgcatcattctctgaaaatagcactggaccacccttttttgttcaccctgcagatgtacctcgaggaccttgctgggaaacaatggtgggacaggagtttgtgaggctgacagtctctgatgttctgaccacctacgtcacaatcctcattggggactttctaagggcatgttttgtgaggttttgcaattattgctggtgctgggacttggagtatggatatccttcatacaccgaattcgacatcagtggcaacgtcctcgctctgatcttcaaccaaggcatgatctggatgggctccttctttgctcccagcctcccaggcatcaatatccttcgactccatacatccatgtacttccagtgctgggccgttatgtgctgcaatgttcctgaggccagggtcttcaaagcttccagatcaaataacttctacctgggcatgctactgctcatcctcttcctgtccacaatgcctgtcttgtacatgatcgtgtccctcccaccatcttttgattgtggtccattcagtggcaaaaatagaatgtttgaagtcattggagagaccctggagcacgatttcccaagctggatggcgaagatcttgagacagctttcaaaccctgggctggtcattgctgtcattttggtgatggttttggccatctattatctcaatgctactgccaagggccagaaggcagcgaatctggatctcaaaaagaagatgaaaatgcaagctttggagaacaaaatgcgaaacaagaaaatggcagctgcacgagcagctgcagctgctggtcgccagtaa
【0218】
ヒト野生型TMC1ゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号50である。配列番号50におけるエクソンは、ヌクレオチド位置1~113(エクソン1)、ヌクレオチド位置56102~56223(エクソン2)、ヌクレオチド位置94568~94677(エクソン3)、ヌクレオチド位置106121~106263(エクソン4)、ヌクレオチド位置126797~126864(エクソン5)、ヌクレオチド位置166909~166956(エクソン6)、ヌクレオチド位置172743~172914(エクソン7)、ヌクレオチド位置178718~178843(エクソン8)、ヌクレオチド位置218319~218409(エクソン9)、ヌクレオチド位置220644~220725(エクソン10)、ヌクレオチド位置230050~230156(エクソン11)、ヌクレオチド位置232986~233084(エクソン12)、ヌクレオチド位置250613~250755(エクソン13)、ヌクレオチド位置266539~266683(エクソン14)、ヌクレオチド位置267323~267517(エクソン15)、ヌクレオチド位置270086~270265(エクソン16)、ヌクレオチド位置270391~270552(エクソン17)、ヌクレオチド位置283582~283710(エクソン18)、ヌクレオチド位置294343~294410(エクソン19)、ヌクレオチド位置299042~299281(エクソン20)、ヌクレオチド位置305069~305194(エクソン21)、ヌクレオチド位置308651~308729(エクソン22)、ヌクレオチド位置308831~30882(エクソン23)、及びヌクレオチド位置314151~314551(エクソン24)である。配列番号50におけるイントロンは、ヌクレオチド位置114~56101(イントロン1)、ヌクレオチド位置56224~94567(イントロン2)、ヌクレオチド位置94678~106120(イントロン3)、ヌクレオチド位置106264~126796(イントロン4)、ヌクレオチド位置126865~166908(イントロン5)、ヌクレオチド位置166957~172742(イントロン6)、ヌクレオチド位置172915~178717(イントロン7)、ヌクレオチド位置178844~218318(イントロン8)、ヌクレオチド位置218410~220643(イントロン9)、ヌクレオチド位置220726~230049(イントロン10)、ヌクレオチド位置230157~232985(イントロン11)、ヌクレオチド位置233085~250612(イントロン12)、ヌクレオチド位置250756~266538(イントロン13)、ヌクレオチド位置266684~267322(イントロン14)、ヌクレオチド位置267518~270085(イントロン15)、ヌクレオチド位置270266~270390(イントロン16)、ヌクレオチド位置270553~283581(イントロン17)、ヌクレオチド位置283711~294342(イントロン18)、ヌクレオチド位置294411~299041(イントロン19)、ヌクレオチド位置299282~305068(イントロン20)、ヌクレオチド位置305195~308650(イントロン21)、ヌクレオチド位置308730~308830(イントロン22)、及びヌクレオチド位置30883~314150(イントロン23)である。
【0219】
ヒトTMC1遺伝子配列(配列番号50)(NCBI参照配列:NG_008213.1)
1 cagaaactat gagggcagaa cccagcaatc tgtgctttct ttcacaagcc ctccaggagt
61 tgctgaaatt taggaatcat tgccccaaaa agtggccctc ataatgatgc caggtaagga
121 aagacaacat tattacctat gtgtggtgtg ttaacattct ttatgaaaca tgtgtgaaga
181 cctaaatcga agactttctc catgagatat tccctaatca cattagtgaa ataaaactat
241 atttcctcta cttttctact gctacagaaa tctcccccag ttaggatagt cccagtttcc
301 tatttatctt tgtttttctt gcagtgcaca gcatgtcacc cagtaattga taagtttttt
361 tttttttgag acggagtctt gctctgtctc ccaggctgga gtgcagtggc gcgatctcgg
421 ctccccaagt agctgggact acaggcgccc gccatcacgc ccggctaatt ttttgtattt
481 ttagtagaga cggggtttcg ccgtgttagc caggatggtc tcgatttcct gacctcgtga
541 tccgcccgcc tcagcctccc aaagtgctgg gattacaggc gtgagccacc gcacctggcc
601 taattgatat gtttaaatgt taaaattaaa tgcaatgatt tcctaaaata aacaaatgtg
661 ggacaattta ttgcactctg ttcaaattcc cattttgaag tggaattcaa acaaacatga
721 cagtaaaggg ggacagtgag cacagggaca agagaaaagg agaaagggaa gaaatacaga
781 gaactagata ggaggaagtg tcaaagactg atgggtgtaa gccaccttta cctctggata
841 ttggttttcc tttgaattgt ggtatgtggt catattgctt attagttata acatacagct
901 gtcagaagag tttttcaatt aaaatttcaa atgtaatatt aaaactgttt ggattccttc
961 ctactgggca ctggacactg tctgtggagc tgctggaaca gcgctgaata gggtcatatt
1021 ttaaaggaac tcagcctagt gcagtttctc aaccttagca ctattggcct ttggggcctg
1081 ataatccttt tttgtgaggg gctgtcctgt gcactgtagg atgtttagca gcatccttgg
1141 cttctactca gtagatgaca gtatcaaccc ccttccccag aagtgacaat taaaaatgtc
1201 tccagacttt tccaaatgtc ccctgaggag caaaattgtc tccagttgaa aaccactggg
1261 ttagtgggag aaacagataa gacagaagtt ctccatacac catgataatg ccatgatgcc
1321 atagggctgg caggagtgaa gggaagagca tctcacaaag actcgggggg atgcagggag
1381 gaggaaaaat taggaaatga agtgggctga gttgcagtta gcctgtgggg aaaatgaagg
1441 agaagggata aggaagaaga ggaggaagga gggaggaaga gtgaggagta atagggaatt
1501 atagttgacc ttgaacaact tggggtttag ggatgccgac ccttgcgtag tcaaaaatct
1561 gagcttaact tttgactacc ctcacacttt cctaacagcc tactgttgac cagatgcttt
1621 accaataaca taaacagttt attaacacat attttgtatg ttttatgtat tatacactgt
1681 attcttacaa taaggtaagc tagagaaaag aaaatgctat taagaaaatt gtaaggaaga
1741 aaaaatatat ttactgttca ttaaggggaa gtagatcatc ataaagctct tcatccttgt
1801 catcttcaag ttgaataggc tgaaggagga gggggagaga gaagagactg gccttgctgt
1861 cttaggggtg gcagggatgg tagaggtgca ggaggtggaa ggggaggcag gaaaggcagg
1921 cacactcggg gtagctttcg ttgaaagaaa tcttcatatg agtggaccca tgcagttcaa
1981 acctgacttg ttcagagtca actgtacttg ttccaggcta agaacagaga ataaaaaaaa
2041 aatgtataga ggcctgaaac agcatattat attaaaagaa ctcaaagccg gtaaatgctt
2101 tgctactgaa gcataaagtg agaaaggggc atcatgggct ctgaaattgc agccacaagt
2161 ctacagaaca catttttcat agcccaaggt cagtcttcta ttaccctttg cagtgaggtt
2221 atcatcatcc attttcactc gtcagtgctg gggagcccat taaatacttg ccactatact
2281 tggtcccaac agttaataga ctgtagcatc ttttatttct tcacctagcc tgaaatcagt
2341 tgagcttttg cagaatctta gatatgtcgt ttttttcttc aggtttagaa tggggcactt
2401 aaaaagatgc atagtacttg aaaatagaga aagaaaatag catgtagaaa tttgtgcctt
2461 tattctgccc aaacgtctca aaaaggaaaa aaataatttt aagggtaaat attgtcatca
2521 atttatctga gctcttttga cttcctttga gcctgaaaaa caggatcagt gtctttttag
2581 tatttaccat agtgcctgat atgtagaagg tgtttgacca atgtttatta gataaatgtt
2641 cacttttatt actagtaata ttaaccacat tttaatagag actaataata catgataaac
2701 ttctcaagga tgcgatctca tttgatcact ataacaaccc aatgaggtaa gcgaggaata
2761 gttgttaact ctaatacatg ttatatctta tccttgaccc agtattaccc cagtcatgcc
2821 ttcctttccc tgcaatgaaa gaaaaccgat aaacacaaaa tgttgtatcc catataagca
2881 ttcattctta tggtagataa gtaaatggaa aagataggta tgcattctca atttttttaa
2941 gtcctagaat tataaaacag taaagaagtg agaagagaga gaaatcttaa gggaccaacc
3001 tcttgatttt acaggtgaga aaactgaggc cacatagcca tttagtgcag agccaggatt
3061 ataaaccaga tgtttggaat cctatgtggt ggtggacacg aggatatact aattagcgtc
3121 gttaccggaa aattccacat atctctaagg agcagatcac cacacacctg cacagcccaa
3181 gcctggattg tggaggtttt tcttgtagag tttgtctttg atagaaagat acggtccaga
3241 aggccggctt caaggacata agaaagggca tattcaaaac aaatacatgt atgcctattc
3301 ttttaaaccg gtacttaaca atagtatcca ggtgtccaaa tataatagct tatctgtttt
3361 attttttcca gaaaaggaaa caaggtctta gagaggttac attttgcata ggattttgtt
3421 agccaagtca gcatctgttt gcatcttaaa aatgagtcat acctattcct tgtaagtagg
3481 acaggagggc agctggaatt tcccagctca ctccttgtca ctgcttcctg cctctgctgc
3541 tctttgtcct ccacagcacg cttcattggc taaaaagtga accagatact acattacctc
3601 agggcagttg taagtactga gtcagatgcc ttaggcttgt gtgatgggaa gtttagggcg
3661 agaccaatgt cttgctttaa caacagtgtg aataagttaa tttcttttga gattttatta
3721 ctcaatattc cacccagaaa gaaacacaga tgacactcag ccaatcaaag gccatctggg
3781 actgacaaac gcagagcttg ttgtagatga caaggctcag tggatggatc atcactgaaa
3841 gaaagggaaa cagtttgaac tgttgtatct ctctccttgc tcacatgaaa aacaaaaaaa
3901 tccttggcca gttgcggtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gcccaggcgg
3961 gcagatcact tgaggtcaga agttctggac cagcctggcc aacatggcaa aaccccgtct
4021 ctactaaaaa tacaaaaatt agccgggcgt ggtggcacac acctgtattc ccagctactt
4081 gggaggctga ggcatgagaa ttgcttgaac ctgggaggtg gaggttgcag tgagccaagg
4141 tcgtgccact gcactccagc ctggatgaca gagtgagact ccgtctcaaa aaaaaaaaaa
4201 aattccttaa ccacagacta agtaagcatt attgcacaga gtgtcattcg ctaatcttgc
4261 ttgtgcctga actttgaaag caccagcccc ttgctttggg ggctgggggc gtggggtgta
4321 agtgtgtgtg tcctctagaa gaagacaaca ctgagaacag aaggagagga tcttggagat
4381 ttgttaattt cctattgcag ttagccttgt ctggggctct cactttagca cttaaaataa
4441 catactcctt tgcacagatg ttattttttt ctcttcatgt gtacaacttg aattatccaa
4501 tggccttgct ttgaggatat tcatcctatc ttattgatcc tgtcactgtg taggacaatg
4561 gagaacacag taaaaaaccc tcaatggata ctacttacac taaattaact ctatgaattc
4621 aaaatttgaa gatgctactt aatcatgtaa gcctggttct ccaaaacttc atctgccatg
4681 ggaaaaatca aagcttgtaa aatgattaaa cttgtaaagg aattaaactc taggattcac
4741 tcattttata attggtattt tcaccctaag agctttcttt ttcctctctg gtgtttaaaa
4801 acaaagtaaa accagacaaa acaagattaa ctaaattaaa acccctgtga ctttaaaaaa
4861 tgtagccaag aataatgtgc aagtgtctag ttaggccaat agatatcctt aacatacgtg
4921 agctgggaac acaaatgagc atgaagggca aggaagagca ccaccccctg cttcttttcc
4981 tgctcctgtt cttgcagagg gtcaggcttg gagaccacat atggtcagct caacactcaa
5041 gtccaccaag cagcccatga ggaactcttc cttccagagt tgtgcacacc atgcagtgtg
5101 gtccacctgc agaagcacac aacaggcgct gcctgggcca gaggtccatt caggccatgg
5161 aattggtctc aatgccattt aggcatgaat ccagggtcct gggtaccaga cgcatggtct
5221 aggtaggggg tgtcatgtac taggtgagca tggggttccg ctgggcatgt tcccttgtct
5281 tgtaggatgt tagctctgag gggcgtggct ggaagaaggc tagccttgag ccctctaaaa
5341 ggcagggctc agggcaaagc tcccagttgc tcaggcctgt gggtaatact gcttaaaaat
5401 ccccttgaga acttctttaa aatgcaaata tctcgattct tttgtagttc aaaagcatga
5461 tgattgggtg ttcacaggca tgtgtaagac gtgacaccct ctgaacctcc ttatgacccg
5521 gtacattacc tgtctgacct gaaaaaaaaa tgcaaatttc tggattctac ccgcctcccc
5581 gcactccgac attacgatgt agcagctctg tggtaggatc caggaatctg cctgtgtaat
5641 cacaggttga tattctggtg tttcctggtt ttgctctgct gatttggggg atgtttacca
5701 gcaggagagc agcctctttc ctctgccctc ctcccttgct gccctcccca gaccccagtg
5761 actcacgctc ctcctgctcc tcctgttgct ggcctctctg ttgtggttgc cagcgctact
5821 ttgcagacgc tgcctgctcc ctgcacgcca acacagattc tgtttccctg cgaccgctgc
5881 tgctgttgtt tgttccgtcc ctggtttatt gtaggagagc tgattgttct gttgccactg
5941 ctaccaagct gcaaacacca ggctcacggt gcaaggggaa ggggcttctc ctctgggtgt
6001 tctgcctcta tcgcctaggc tctcaggctt tgttgccaat ggcactgcga gaccctaaac
6061 tatggccttg tgattcccac atctccattt agttctttct tttgttctct aagatctgag
6121 aaggagccca tgtctttcag tgttcctgtt ttcttgcgat acttcccccc tccccgactc
6181 cagaatttag ggcaaccttc tgctgtggtc tgaatgttta tttctctcca ccccgccaaa
6241 cttatatgtt gaaatcttaa cccctaaggt ggtggtatta gaaactgaag cctctgggag
6301 gtaattaagt tataaggaca aagccctcat gaatgggatt actgttctta taaaaaaaag
6361 gccccagaga gctagctagc tccttccacc atgtgaggac acaacgtgaa ggtgctgtct
6421 atgaggaagg gtccctcacc agacaccaat catctggcac attgatcttg aacttcctat
6481 cctccagaac tgtaaacaaa taaatttctc ttgcttataa accataagtt catgattttt
6541 tttttttttt tgagacggag tttcgctctt gttgcccagg ctggagtgca atggtgtgat
6601 ctcggctcac aacaaactcc gcctcccggg ttcaagcgat tctcctgcct cagcttccca
6661 agtagctggg attataggca tgcgccacca tgcctggcga attttgtatt tttggtagag
6721 acagggtttc tccatgttgg tcaggctggt ctcgaactcc tgacctcagg tgatccaccc
6781 gcctcggcct cccaaagtgc tagggttaca gatgtgagcc actgcacctg gccaagttca
6841 tgatttttgt aattagcatc caaaatggac taaaaccccc atcctcctga aggttctgaa
6901 tctgaggacc caagacttgg ctctcagcct taatgtcctg ctcccactat tttcaggggg
6961 cccaatataa atttcctgag tttttgaggt ggttgggctt gcagactgac ctttagtatg
7021 ccctttgtta catttacaaa atagattgct tacagggtta gacaaataca gttgaccctc
7081 tgtatccctg ccttccatat ccatgggtca aaattatttg gaaaaaaaaa tgtgtctgta
7141 ttgaacatgt atagattttt tttttgtata tttcctaaac tatatcgtat aataactact
7201 tacagagcat tcatattgta ttaggcatta taagtagtgt agttatgatt taaagtatgt
7261 gagagaatgt gcacaggtta tacagaaata ctacaccatt tttttttttt taatcaggga
7321 ctgaagcatc ttttcagcta tgactttggt atccggtggc gggtggggcg gtgggtgggt
7381 cctggaacca ttcctccatg aataccaagg gataactcta attgctaaat cgtttcctat
7441 ttttgtgaac tggtaaagga ctgcatgaga aaggccaaaa attaaagaat aatatgctta
7501 ttcaagcccg gtgtggtggc gggcacttgt agtcctagct acttggaagg ccgagatggg
7561 cccaggagtt tgaggctata gagggctatg gttgcacctg tgaatagtca ctgcacacta
7621 gctcgggcaa catagctaga ccctgtctct aaaaaagaaa aattctgctg taataaacct
7681 gcacgcataa aatgatgtct atgtgtctat atagtgtgta tatacatatg tgtttaggaa
7741 atgtgtatat atgtgtgtgt gtttgtgtgt gtggatactg tattagttaa gacaaaaaaa
7801 tctggcttca tatgttataa aataatgtct ggagctatcc actcaagtgt gctttcttgt
7861 ttctctgttt tttttttttt cctatttcat tcagtggttt tcactgcctt tgggaaaaag
7921 tgacacagca aaacacttag aagaatcaaa tgtttatcct ttgagaatgt ggtctgtaca
7981 taagagaaaa catttagaat caaattatga gactaaacca gtttccctca cctgcagcta
8041 gataaaaatt tctaagagga aggagagaat caggaaagat tgaagacttg actccctgat
8101 aagggttctg cccgagttct gagaatggag aataaaagac accctccccc tctctaatag
8161 attttgtcag tgaaggtcag agaggcccac gaaatcaggt ctggggagca aggtaaaacc
8221 cagaatttct acatgatcat gttaaagagg gaataaagga atatcattat agtgtatctg
8281 ggcaggtggg catgagacag cctgattgag ttcctgaaat cccaggtcgg tgtgggagca
8341 gcagaatatt ttaggtggct gagagctcca tagtttcttt ctttctttct ttctttgaga
8401 tggagtctca ctctgttgcc caggctggag tgtagtgacg cgatctctac tcactgcaac
8461 ctgtctccct ggttcaagta attatgtctc agcttcctga gtagctggga ttacagatgt
8521 gtgccaccac acctggctaa ttttttttta tttttagtag agatgggatt ttatcatgtt
8581 gcccaggctg gtctcaaact cctgacctca agtgatccac ctgcctcagc ctcacaaagt
8641 gctgggatta caggtgtgag ccaccagcag tcccagctac tcaggaggct gaggcagaag
8701 aatcgcttga acccgggagg tggaggttgc agtggaccga gattgtgcca ctgcactcca
8761 gcctggtgac agagcaagac tccatcttaa aaaaaaaaaa accttctcaa ggtattttct
8821 gtgcttcttg ttttctcttt tgtatttttc atctttatat ctttgtgttt cattctggat
8881 aacttttagt gacctgtctc ctagttcact aattctcttt ttagctatgt ctagtattat
8941 aatttgttta ttgaattatt aagtttaggt atcaaatttt cagctttagg atatctaatt
9001 tgccacttgt tttctgccat gatttttttt ttttttttga ggtggagtct tactctgtca
9061 cccaggctgg agtgcactgg tgtgatcttg actcactgca agatctgcat cccgagttca
9121 catcattctc ctgcctcagc ctctcaagta gctgggacta caggcgcctg ccaccacgcc
9181 cagctaatta ttattattat tattattatt tgtattttta gtagagacag ggtttcacca
9241 tgttagccag gatggtctcc atctcctgac cccatgatcc acccaccttg gccttccaaa
9301 gtgctgggat tactggcatg agccactgca cctggcttct gccataattt ttaaccttga
9361 gttttaccta cttaaacata gcaaacacag ttgtttatat atttatctaa taattccagt
9421 atcaggagcc tctggagtct acttttgtct actttcattg ttttttgttt tttaaattta
9481 cattaacagt gtctagtctg tatttatgcc tggttacttt tgattgtgtg ctagacattg
9541 tttttggcaa ataatttttt aaacacaata tgtacaaatc atatgaagcc tagactggtg
9601 ttttgttcac caaaaaagat tttaaattac ttcagttacg ttcctaggga cactattaac
9661 tcaggatgat gttaattgaa gtttcagatt tgatattttc caggtcaact ggaccaactg
9721 tccctgctat atgatttatt tcctaaagca atatcaagtt cagctctgca cctctcttat
9781 atactatgga gctctcagtc acataaaata ttctgctgct ctcacactgc cctgtagttc
9841 ataagaggaa cagtttactg ttaatccgta ttactcttac atctagggtg tagctctttg
9901 agctaccagt ccaaagtgaa gaataattta ctgaattcct actttgtctg gctctaggca
9961 ctgatttttt ttaccctctt ggccacctat cttcaattgg aaaatgccct caattcaaaa
10021 atgctccaag tgccaagctt tcctatctga attcccattt tttcctgtat ctggctggca
10081 attcattaga atcctgctag ccctctgatg cttctaagat tttcatcttt tatttttatt
10141 tatttattcg agatggagtc ttgctctgct gcccaggctg gagtgcagtg gtgtgatctt
10201 ggctcactgc aacctccatc tcctagggtt aagtgattct cctgcctcag cctcccaagc
10261 agctgggact acaggcatcc accagcatgc ccggctaatt ttgtattttt agtagagatg
10321 gagtttcacc atgttggcca ggctgatctt gaactcctaa cctcaggtta tctgcctgcc
10381 ttggccttcc aaagtgttgg gtttataggc attagccacc atacccagcc tgaagttttg
10441 attaaaaatg ctttactggg ctgggcatgg cagctcacgc ctgtaatccc agcactttgg
10501 gaggttgagg cgggcagatc acttgaggtc aggagttcga gaccagcctg accaacatgg
10561 tgaaacccca tctctactaa aaatacaaaa attagccagg tatggtggtg catgcctgca
10621 atcccagcta ctcaggaggc tgaggcagga gaatcgcttg aatctgggag gcagaggttg
10681 cagtgagccg agatcgtgcc actgtactcc agcctggaca acaagagcga gactccgtct
10741 caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaactt taccggaatt
10801 aaagcccagt catcttgaag ccatgatcat gacgctgtgg aagaaccggt gaggtaggat
10861 gagacatatt ctcagatgct atgctgattt ggggctgtga tgattttgga ccatagacta
10921 tgatgaggct tcaaaaagag tgcaatagtg tattttaatt tctttggtta gattcaaatt
10981 aatcttcaga aagacaaaat gcagatgtag tcttgttaga gcttgctgat gagactaaat
11041 tttccaagtg tttgaggaat gcctaacagg ggaaaggcaa agcaaactat ttttaatgac
11101 cttatggctc tgaattgcta aaagggagtc agtccaccag gctcaggcta cttggagtag
11161 aggatcctgt ttcagtgaca aactggctca tcccttaatc tgccataaaa tgatggctta
11221 gcatacatgt aggagctggg gctaagggag aaggaggtgc tgtgttttgc agaagaagct
11281 acattctgta gtaaggcctg actcttccct ggccttggag gggaaatact tgtgagacag
11341 tggccaggat cagctgaagt gccctctctt cttgctttgc ctatgggaca ctgagcccct
11401 ttttgtggaa tatattcatc cagagaaccc tcacacctta taatgcataa agtgataaag
11461 gcttggagat ctggagaaac ccaaggtgcg atccctggct ctagaagaaa ctctgggcag
11521 ccagcatgat ttacttttct ctgctccaaa gactggagga taaattaaag gaaaagaggg
11581 tatgacccag caatccactg gtgcgagttg ttgctttaag caaagactac tgcttctctt
11641 cctgattttc ccctgaccat actctcccag aggtgtctcc cagcaaccac cagagttgtg
11701 gttaagtaca cctagccaat ccaataaatc taaaggagat gcagtccaca caaccttgca
11761 tgacttgtca tgtgagttac tgttctggag agacaaactc aggctggaaa cttatttgag
11821 atagcttatg aaaacaaaga taatttatga taaggataca ggcactctca tacaatctaa
11881 ggtagaaaaa cagctaagca tcagaacaaa ctggaccaaa gacttaaaca cttctgctcc
11941 tttgtgtaat tggtttcatg cgtttctctc tctcccttcc tctctctctt ttctctctgt
12001 ggactaggtt tttctacttt tcatatacaa attttaaaaa tacaatttct ggccaggtgc
12061 agtgactcac gcttgtaatc ccagcacttt gggaggccga gggaggtgga tcacttgagg
12121 ccaggacttt aagaccagcc tggccatcat ggtgaaactc catctctatt gcaaatacaa
12181 aaattagccg ggtgtgatgg tgcacgcctg taatctcagc tacttgggag gctgaggcag
12241 gagaatcgct taaacctggg aggcagaggt tgcagtgagc tgagattgtg tcactgcact
12301 ccagcctggg taacagagtg agaatctgtc tcgaaataaa tgaataaata agtaaaataa
12361 acaataaaaa taaataaaga caattttaaa aatttcccaa cattaagtgt cagcaatttg
12421 gagagggaca gctgtctctt gttctctctc ttctccaatt ctcaattcct aggtctgatg
12481 ctttccctgg ctcaactgac tatggttgtg gggtagggcc atgaaacaga aatatcacat
12541 taggatccaa cctttaatta tgtagatgga cagcagttta cagaaaaagt ggtggggagg
12601 tggagggagg tgctgaacag acattctaaa agggctccac caaagaaagc tatttgttat
12661 atttatgaac attctggaaa attctttcaa ttgtgttcat gaataaatta tgattggtta
12721 aaagctaaca cacatgtaga ttatataact tctaaaattt gtatttggta tctgaatcta
12781 tatattattt tggcatgtat agaaaaatcc cagatatttc aaaggctatc attagaaaaa
12841 cgttaatgaa aaggttaatg gaattctata tatttagttc ctgtgagaat gtccagttta
12901 actttcttaa tcaactgatg aagaaacaga actgaaatca caagattata aagatatttt
12961 aacgatgcat ttaggttttc attctaaatg ctgaaaaaag gtatccctgc aaatactggt
13021 taagaaatta agaagtccaa aacccaataa tgtagttggc agcctgttat aaagatttag
13081 agtattcaaa gataaaggca aataaaaaga ctacttttta taccagagta gaaacagttt
13141 attttcatga tcactactct tacttcaaat atatctatta tctaagttga tgcttgcaaa
13201 aagtcctgat tcttacacaa aggcagtcga ttcatggatc tcttagagag agagaaaaaa
13261 aaaaagctag ttgggtgtgt tacagttata tgaatcatgt aggatgctgc ttaacgctat
13321 atttatcatg gatgaaggca tgttttcagg ggaaactatg agtctaccta aagttaccca
13381 gttcacctct gttccaaggg actcatcttt tcagcatttt gtttagcatg ttacaaagta
13441 ccccgatgtc ttctaaacta ttaggattgc aggaggaaac tctcccagag ctgctagaag
13501 tcatccttga aagtttggat ttctcccgaa aacttgtatt tctatcattg ttttaactat
13561 cttcttgaat cctcttgatc ctgacctaca tgtcctcttc ccttgattgc atttaaattt
13621 agctgcatat aaccttgctc ttttccttct aatccaacct ataaaccata tcaggggagg
13681 atatgtgatt tgtcaatttt gttgcctcac ttcctcctca agaactttca gtggctccat
13741 tttacctctg agattaaatt gcagccactc atcctgagtt ttggtgttcc acaatctgac
13801 atatctagtc agctttgtgt tctagtgtgt ttgtgttgct ataaaggaag actgagacta
13861 gatagtttaa taagaaaaga ggttgatttg gctcacaatt ctgcttgctg gaagattggg
13921 catttggtaa aagccttagg ctgcttctat tcatggcaga agagtaagcg gagccttcat
13981 gtgtggaaat catagggcaa gggaggcagc aagggaggtg tggagaggtg ccaggctctt
14041 tttaacaacc acttctcatg ggaactaata cagtgagaac tcactgactc tttctacagg
14101 gagggcatta atttattcgt gaatgattct cccccatgac caaaatacct ctcattaggc
14161 cccacctcca acattgggat aaaatttcaa catgaggttt gaagggggga caaacatcca
14221 aactatagca ttctgctttg gccccctaaa acttatgtcc ttctcacatt caaatacaat
14281 catttcttcc taatagtccc taaaagtctt aacttgttcc agcataaact caaaagtcca
14341 aagtccaaag tatcacctgc gactcaaggc aacttcttta cagctgtgag cttgcaaaaa
14401 taaaaaatga attatattct tccatgatac aatggttgta caggcattga gtaaacattc
14461 ccatttccct aagggagaaa ctggccaaaa gaaagtggta acaggtccca tccaagtctg
14521 aaacccagtg cggcagacat tctttttttt gaggcagagt ctcgctccgt cacccaggct
14581 ggagtgcagt ggtgcgatct cggctcactg caagctctgc ctcctgggat cacgccattc
14641 tcctgcctca gcctcctgag tagctgggac tacaggcagc tgccaccatg cctggctaat
14701 tttttgtatt tttagtagag acggggtttc actgtgttag ccaggatggt cttgatctcc
14761 tgacctcgtg atccgcctgc ctcagcctcc caaagtgctg ggattacaga cgtgagccac
14821 cgcgcctggc cagacattaa ttcttaaaac tccaaaataa tttcctttga ttccatatac
14881 cacatcctgg gcatagtagt gtgaggggtg ggtcctaagg ccttaggcag ccccactctt
14941 tggctttgct gggtgcagcc cacgtgactg ctctcacaga ttgaagccca atgcctgtgc
15001 ctttttcagg ctgcagttgt atgttgctgg tggctctata attctggggt ctggagggtg
15061 gtagccctgc tcccacacct ccaatagata atgcccaagt agaggctgtg tgtggttgat
15121 ctgaccctat ggcagacttc tgcctgcctt cccaggtgtt ccaataaatc ctctgaaatc
15181 taggtggaag ctgccaagcc tccaacattc ttgcattatg ggcacctgca gatttcacac
15241 catgaagcca ccaaggctta ccacttacac ccacctaagc agtggctcaa acagtacctg
15301 gggccattgg agccatggat ggagccagag tggccaggat gcagacagca gcatcctgag
15361 gcagcacagg gcagtggtac cccaggcttg tcctgcaaaa ttattttgtc ctcctaggcc
15421 tctaggcttg tgatgggagg agcagcctca aaggtttctg aaatgccttt ggggcctttt
15481 ttttccaaag tcttggctat tagaacctag ctcccactta gtcatgctaa tatctctcta
15541 gcaagtgttt ggctgcatcc ttgaattcct ctcctgaaaa cactctttct tcatctacca
15601 cagggccagg ctgtaaatct tccaaatttt tatgctttac ttggttttta gttacaattt
15661 acaactttag gtcactcatt tgctgccata tctagtttac aatcatattt acaattaaaa
15721 gcagtgtaaa ccaaaaagta tctgagacag gtctcaatca atgtaagggt ttattttgcg
15781 atggttaagg accatggccc atgacacagc ctcaggaagt cctgagaaca tgtgcccaag
15841 gtagttttgt gtagcttggt tttatacatt ttagggagac agaagttaca gacaaaaaca
15901 taaatcaata catgcaaggt atacattggt ttggcccaga aaggcaagac atctacaagt
15961 gggggcttcc aggtcatagg tatattcaaa aatttcctga ttggcaatgg ttgaatgagt
16021 taagctctgc ctgaacagtt gaagtcagct tgagttaaga taaagaggtt ggctgggcac
16081 tgtggctcat gcctgtaatc ctagcacttt taggaggctg aggtggtcag attgccacct
16141 gggcaatctg tttgagatca gcctgggcaa catgatgaga ccctgtcttt ccaaaaaata
16201 aaaaaattag atgggcatgg tggagcacac ctgtagtcct tgctactcga gagactgggg
16261 caggaggatt acttgagccc aggaggcaga ggttgcagtg agctgagatt gcaccattgc
16321 attccagcct gggtgacaga gccagaccct gtctgaaaaa aaaaaaaaaa aaagtgaaag
16381 tcaaggttct tgtcatgtgg atgaagcctc caggtagcag gcttcagagt gaatagatga
16441 tgaatgtctc ttattagaac ttaaaaggtg tcagactctc tggaaaaaac ttggtaaggg
16501 agagattctc tacagaacac taacttcctc cacaagagac aacattgcag ggccttttca
16561 aaatgtcaaa taaatatatt ttgggataaa atacttgtat tgtattgtat tgtattgtat
16621 tgtattgtat tgtattgtat tgtatcgtat ttttgagaca gagccttgct ctgtcatcca
16681 ggctggagtg cagtggcacg atctcggctc actgtaacct ccgtctcccc agctcaagcg
16741 attctcctgc atcagcctcc tatgtagctg ggattacagg tgtccaccac catgcctggc
16801 taattttttt gtatttttag tagagatggg gtttcaccat gttggccagg ctggtcttga
16861 actcttgacc tcaagtgatc tgcctgcctt ggcctcccaa agtgctggga ttactgggat
16921 tacaggcatg agccaccaca cctggacaat aaaatacttt tatttccttt aggtcttgct
16981 atgtcatgtg atgctatatc agagtcgggt tcaaatttgg tatcttattg ctacaaagag
17041 tctgtcttgt cagtcatatg atctctgttt taatgttaat gctggtcatt tgtgtctaaa
17101 ctccaaaggg ggagggtgta ataaggcatg ttgggtaccc tctcatcttg ctatggcatg
17161 agctagtttt tcaggtttct ttgggatctc cttgaccaag gggtccattc agttgattgg
17221 gggagtttga attttaattt tgatttccag cagccacgcc acttcttgaa tgctgtgttg
17281 cttagaaatt tcttctgctg ctgggcatgg tgactcatgc ctgtgagagg caggcacttt
17341 ggaaggctga ggtgggcaga tcaattgggc tcaggagttt gagaccagcc tgggcaacat
17401 ggcaaaaccc catctctaca aaaaatacaa aaaaaaaaca acaacaaaaa aacaaatcag
17461 ccaggtgtgg tggcatgtgc ttgtagtccc agttactcgg gaggctgagg tgggagaatg
17521 acctcagcct aggagatgga ggtttcaatg atcctagatc gtgccactgc attccagcct
17581 gagtgacaga gcaagatcct gtctcaaaaa caaaacaaaa caaaacaaaa tttccgccag
17641 atatcctagg tcatcactct taactgcagc cttccacaaa tccatagggc atggacacaa
17701 cacagccaag tttttttttc taaagcataa catggaaccc tttgctctag ttcccagtaa
17761 gtttctcatt tccttctgag acctgctcag ccttgccttt actatctata tttctatcag
17821 cattttggtc aaaaccactt aactaatctc taagaagttc caaactttcc ctcatctgcc
17881 tgtcttcttc tgagccctcc aggttcttcc aacctctgtc caatgccctg ttccaaagtt
17941 gcttccacat tttcagttgt ctttacagca acatttcact acttggtacc agtattctga
18001 ctttgtccat tttgcattgc tttaaacgaa taccggagga tgggtcattt acaaagaaag
18061 gggtttattt ggctcacagt tctgcaagcc tgtacaagaa gcatggtgcc aggatttgct
18121 tttggtgaag gcaaggaagc ttccattcat ggcagaaagt gaaggggagc ctccatgtgc
18181 agagatcaca tggcgagaga ggaagagcgt gagaggaggg gaaggtacca tggtcttttt
18241 aacagaggta caggcttttg agggaactaa cagattgaga actcgctcac tcccacccct
18301 gccagggagg tcattaatct attcatgagg gatccaccca cataacacac acatctcact
18361 aggccccacc tccaacattg ggatcaaatt tcaacatgaa gtttgggagg gcgaacatcc
18421 aaagtacagc accttgtttc ttgttgtttt ctaatatttg ttctttatcc caggaaatgg
18481 ggggtaggaa ggtgagttct tggtgtactc taagcagtca tgctcagcct gtactatcaa
18541 attttattcc atttattctt ctgttgaggc ttgcatgact tccctaaggt acaatggcag
18601 agatagccac atgggtagta aaatcagggg cagacagacc agctttctgc caggaattta
18661 cctcagggaa attcctcatc tttgactttc ctcgttctga cttttttttc ttttaattcc
18721 acctcctctc caaacctggc actattcctt tccgatcttt atccttgtcc ttactgtttt
18781 gaagttggct cttatgcctg tttgtctttg caatctgtct ctgcgtcgcg tgttggtagt
18841 catttatttt tgtccctagt catgattccc agaaccttgc tgtggtcatt ttgatgcccc
18901 accctttgac tattacaaac caggagagct catgcaagtg gccacatgct gtagtggtta
18961 agagcacagg ccccgtagct gaacttgaaa ctcagcatga caacatgctg gctgtgtgac
19021 taaggcaaat taaatgacca ctctgtgtcc ttattttctt atacataaaa tggagctaca
19081 atagtacctc ctcataggga tgttgtgaag cttcagtgag ttaatacaga tataatgatt
19141 agttatctgc ctccattaaa tccaatcatc aatactaccc agctttatta aaacttctga
19201 cttttgtttt ggatgtggcc aggtcctgaa ctgaattgtt ttttccaggt caaatttaaa
19261 tctaccctcc tttccttttt ctcaatgcca aattgttctt cagtttccat ctctagcccc
19321 ataatctttg atttctcttg cccacatgga tggttacctt ttctgaaatg tcatagctct
19381 tacagtgcta gccacctatt ttgatgccaa atctttacac caaccagtgt tatcacttaa
19441 tcaattctta catctatgtc ttaacttctc caaccaaact taagacttgt tggtgccaag
19501 aatcaaatct catacttttg agttattcaa accatacaga acagtagata ctgaataagt
19561 atttgtctga atgaattgtt tgaataactt aaagagccta gaagcggctg ggtgcgatgg
19621 ctcatgccta taatccgagc actttgggag gctgaggcgg gccgatcacc tgaggtcagg
19681 agttcgagac cagcctgaca aatatgatga aaccccgtct gtactaaaaa tacaaaaatt
19741 agccgggcat ggtggcatgc acctgtaatc ccagctactc aggaggctga gacaggagaa
19801 tctcttgaac ccaggaggtg gaggttgcag tgagccaaga tcacaccatt gcactccagc
19861 ctgggcaata aaagcaaaac tccatctcaa aaaaaaaaaa agagcctaga agctttccag
19921 ggtggtcttg ggggtattgg ctttagaaga ggaagcttga tagatgaaaa tttccagatc
19981 aacggcattt tatgtacttc tcagaaacaa ggtatgacta gactgaaaga tctgaagtca
20041 ggaagaaact tcttggtatc agtctgtgcc cttaggaaga agtgaggtca taagctctat
20101 tagcacacat agctgaaaaa ctgaaagagg atgtaagaga aaggattgtt aaaaaacaaa
20161 aacaaaaaaa cacaaaaaac caaaaataaa aaatctgggt gaggtatttg caatactaga
20221 gccaaagaat ttgacctaag aggccgggcg tggtggttca catctgtaat cccagtactt
20281 tgggaggccg aggtgggtgg atcacttgag gccagaagtt tgaaactaac ctggccaact
20341 tgttgaaacc ccatgtctac taaatacaca caaaaaaggg cccggcgcgg tggctcgtgc
20401 ctgtaattcc agtactttgg gaggctgagg tgggaggatc acctgaggtc aggagatgga
20461 gaccatcctg gctaacatgg tgaaaccccg tctctgctaa aaatacacaa attagccggg
20521 tgtggtggca tgtgcctgaa gtcccagcta cttggagggt gaggcaggag aatcacttca
20581 acctaggagg tggaggttgc agtgagctga ggtagcgcca ctgcactcca gcctgggcga
20641 cagagcaaga ctctgtctca aaataaacaa ttaactgggt gtggtggcac acacctgtaa
20701 tctcagctgc tcctgagcct gaggtgggag aatcacttga acccgggagg cagaggttgc
20761 agtgagctga cattgtgcca ctgcgctcca gcctaggggg gagaaaaaga aaaaaaagaa
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21001 tcccgagtag gtgggattac aggtgcctgc caccgcgccc agctaatttt tgtactttta
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21481 tctgttcttc cttaaattta gttcccagat ctatctcctg catctcaggt ctatgtactt
21541 cttcccatct cccctgctac tagtctgtcc agagctacaa ccacttccct tatagattat
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21781 gagatcagcc tggccaacat ggtgaaactc tgtctctact aaaaatacaa aaattagctg
21841 ggcatggtgg tgggtgcctg taatcccagc tacttgggag gctgaggcag aactgcttga
21901 acctgggagg ccatatatat ataaagtttg atcacaccac tgtcctgctt aatctttttt
21961 tattttttaa cttttaaatt ttttaagaga agggtctctc tgtgttgccc agactggtct
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22261 tctgcctcag tcttccaagt agctgggact acagcatgtg ccaccacacc tcaataattt
22321 tttgtatttt tagtagaaat gggtttcacc atgttggtca ggctggtctc gaacagctga
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22501 gcctataagg tgtcatatga ccaggcccct caaggtatat ccacttcact caagccatgt
22561 ttgtctcatc ttaattcttc aaacacccca cattctttcc taactcaagg tctttgagct
22621 tgctgcttct tccaggtgga ctgatcttag cccttccctt tgttgttgat tttttaactt
22681 tttttttttt ttttttgtga gaaagtcttg ctcttgtttt ccaggctgga gtgcagtggt
22741 gcaatctcgg ctcactgcaa cctccacctc ctgggttcaa gtgagtctcc tgactcagcg
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23041 gtgaaaagtt ctttagttgt gatttctgag attttagcac acccatcacc tgagcagcgt
23101 acactctacc caatgtgtag ctttttatcc ttcacccccc caagtctttc cctgagttcc
23161 caaagttcat tgtatcattc ttatgccttt gcattctcgt agcttagctc ccacttacga
23221 gtgagaacat acaatatttg gttttccatt cctgagtctc caattccacc caggttgctg
23281 tgaatgccat taatatgttc ctttttatgg ctgagtagta tttcatgata tatatataca
23341 cacacacaca cacacacaca catatataca cacacacatt tatatgtgta tatatacaca
23401 tatatatata tgtcacattt ctttatccac tcattgattg atgggcattt gtagccctgc
23461 cctttgaatg gctgacttct tcttatgctt cagaattaat actttgtaat tacattaata
23521 tgtttttttt aaaaaaaaac cttttacata tatattggtc tgtcacaata atgtataaca
23581 atattatagt ttctgtttta atgacttaac tttggcaaac tggtcaatga tttcattaaa
23641 actgatcttt ttaaaaataa tcagcttcaa tagacagttt aaccagattt gtcaactttt
23701 tgtttttggc acagtctcac tctgttgccc aggatggagt gcagtggtgc catcttggct
23761 cactgcaacc tctgcctcct gggttcaagt gattctcatg cctcagcctc ccgagtagct
23821 gggattagag gcacctgcca ccatgcccag ctaagttttg aatttttagt agagataggg
23881 tttcaccatg ttcgccaggc tggtctcgaa tgcctgacct caagtgatct ggctccctcg
23941 aactcccaga gtgctgggat tacaggcgtg agccaccaca cccggtctcc ataaaaaaat
24001 cttaaacaaa aggatatggt tggtgaaata caaatcctat tgcgcagtaa ttttcacaaa
24061 ttttaaaatt gacaatacct tcgcttcttt cagatcaatt atagtggctt tcaaatgtca
24121 tcgctcaaaa aagttcaaat gtcatcgctc aaaaaaaaaa caaaccttca ctagaaaatt
24181 aatcataaat tgatggtaca gactgggtgc agtggctcac aactgtaatc ccaccacttt
24241 gggaggccga ggtggatgga tcacctgagg tcaggagttc aagaccagca tggccaacat
24301 ggtgacaccc cagctctact aaaaaaaaaa aaaaatgaaa aaattagccc ggcgtggtgg
24361 tgcatgtctg taatcccagc tacttgagag gctgagacag gagaatcgct tgaatgcaga
24421 aggcggaggt tgcagtgagt cgagatcata acactgtaat ccagcctggg caacagaggg
24481 agactcctca aaaaatataa aaataaataa attgatgtta catttggaaa aactgctgaa
24541 attttcttct tctgcaaaaa gttagaaaaa accactgaat gattgaaaac attgacatta
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24661 acattgtcct tttgttttct tccggtaacg tcagaccagc atattttgtt attgctgctg
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24841 aaacctgcac acaaaatttt aaagactgaa cacagaattt taaagcatgc acatttttca
24901 aagctgtttc tatctctttg gaagtttgtg tctgattaag ttcatctaag acttcactcc
24961 aggaaaaaag ttaacccaga aaagataaat agcctcagca gagagaaaaa tctactgatt
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25081 taaactttac tgtgtgcata gcttcaaaat gaatactttg ttgtgtgtgg gaaagccttt
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38701 tctttttctt ttttttgagg ccaagtctct ttctgtcacc cagactggag tgcaatgacg
38761 cgatctcagc tcactgcaac ctctgcctcc cgggttcaag taattcccct gcctcagcct
38821 cctaaatagc tgggactaca ggtgcatgcc accatgcctg gctaactttt tgtattttta
38881 gtagagacgg ggttttaccg tgttagccag gatggtctct tgatccgccc gcctccgcct
38941 cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc accgcgcccg gcctcatttt ctctatctgt
39001 ctgcttaatc aggttttgca agtttcacat ttcctcaact aaacttcatt ttaccaccca
39061 agcaaacttc attataatta ttttattttt ctgatgacat cagatttctg taggggtacc
39121 tattagctag agatacttag attttatttt cccagcatgt gactatttcc cattctatac
39181 aacacaatgg caagagcagg agtatgtttt tggacaatta aagagagaaa aggccgggcg
39241 cggtggccca tgcctgtaat cccagcactt tgggaggctg aggtgggcag atcatgaggt
39301 caggagatca ggagattgag accatcctgg ctaacacggt gaaaccccat ctctactaaa
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39601 gtggatgttc acagaagtgt aggaaccaaa actatgcaag ttaaactgtt aattttagaa
39661 gtttatagca gtgatgtgga aggctgacca aagttggcgc tttggtctca ctataagcca
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39781 gctccaagcc aggcactgtt ttcagcttaa gtctcacagc cttgtgaagt agattctgtc
39841 ccatcttaga gcaagttggt ctgaggatcc tcaagggtaa ggtctcttgc caaaggtcag
39901 cagaggtagt gagttcagaa ctgggattta aatccaggct gttctatttc tattccacaa
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40021 acagagttgg agatgtttct tcttctaggc cccaaaccgg agcggggtgc agtggctcaa
40081 gcctgtaatc cgcactactt gggaagctga ggcgggagga tcgcttgagc tcaggagttt
40141 gaagatacag tcagctatga tcctgccact gcactctagc ctgggcaaca gaacaagatc
40201 ctatctctaa aaaaaaaaaa aaattaaaat tttaacacaa gggcccaaac aagtcaacag
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40441 ttaaaaaaca caattttttt gagggtcact ggctttacat tatctcattc ttttcaagtt
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42061 tgcattccag cctggacaac aggagcaaaa ctctggctca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
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52861 ttaaggtcga taatggttac ttccttgtca ctttttacat gcatccttgc tctgcagtgg
52921 gggtcataag aagtaagatg catgcaaggt gaatttctag aagtcagctt ctctgagaag
52981 tattctctga ccatacattc ctactagtcc ccacatacgc tgctgatctc cccatcttca
53041 cccccattgt tgaaattgct ccctcattgt aactgttcac tcatctgtct ccaccataaa
53101 gcttaggctc ctagaaagtc aggaccagag ctagtacagt gccccatgtt cttatggaat
53161 gattttagtg ccttgagttt ggtgtggtga ccagagctgg tggccaactg tcgtgaggcc
53221 ccagtccttc tttttgtcat gctttccctc ccagcccctc cttgaccact ctttcacctc
53281 catctttcta cttatataga gacaaataat aagatgcttg tacaaagggt gtacttgtat
53341 tatcccattt gtgttgatat tccacaacag caaattaggt ttttttgttt gtttgttttt
53401 tgatggagtc ttgctctgtt gcccaggctg gagtgcaatg cgtgatctcg gctcactgca
53461 acctctgcct cccgggttca agtgattctc ctgcctcagc ctcccgagta gctaggacta
53521 caggcaccca ccaccaagcc cggctaattt ttgtattttt agtactgacg gggtttcacc
53581 atattggcca ggctggtctt gaactcctga cctcaggtga tctgcccgcc tcggcctccc
53641 aaagtgctgg gattacacgt gtgagccact gtgcctggcc tgataaggtt taaagattaa
53701 ataccatgtc gttaaatttg caaatctctc gaataggaaa atcaggaaca atgacaacat
53761 tcggagcttc ccagaaggta acaactatgg ggagttttgt gggcatctga gagaagcaca
53821 cacacagatg gtttgccttt cattggtcca ttcttgccca gaaggcgaca ctaactgaaa
53881 caaagaagcc tcatatgaga aggacatggg gtcacagcag cttttggggt ggccctgggt
53941 ccttgatctg gtctttctct ggctcatttt gtattgctca ctttgttact tcacaatcca
54001 gggcttgtga catttttctt ctctggagtg gaaatgacag agctgcagaa cacaagtttc
54061 tgattggttc ctatgagtca ggaaagaggg ccagttgaaa ctgggctcac acacacacac
54121 acacacaaac taggctcaca tgtgttttcc catcagctaa acaagttttc agaagtacag
54181 aaataactcg ttggggaagg ggacccagga caatgacaat gtttttgatg gtaatgtctg
54241 cagaagtaag gcaggtttcc tctgtgcctg aaaagatggc accatttgag gagatggcat
54301 actcgtggtg gaatcttcat taagatgtca aactaagctg taggaaatca actctagaaa
54361 acagctctaa tgtgagaaaa catatatcca gttttataga gcaagagctg tgatcatggt
54421 gacatttaac aactgtatta gttggccaag agggtaaaaa tatacttgac ctcttagagc
54481 accataaata ctctcagctt gtgggccaac tgtgtcatgg tcttttttct agcccctcct
54541 ctttctccct tccttcttgt ctctctcctc ctctctcttc cctccccttt ctcctttctg
54601 accctctttt ctcttctcta tcttctcgaa ccttcccttc ctcctctcct ttaggtgctc
54661 agcacctctt tgattcaata aacatttacg gagctccttc ttgtgccaac gactgtacac
54721 agagctggga tgtcaagatg aatcagttac atttcctgcc caatgccaag ggatggcttg
54781 atgggttttg accagcccct ccctggactc ccaatttctt tttttttttt ttcttttttt
54841 tttttagacg gagtcttgct ctgttgccag gctggagtgc agtggcacga tctcggctca
54901 ctgcagtctc tgtctccctc ccaacttcaa gcgattctcc tgctcagcct ctcgagtatc
54961 tgggattgca ggcatgcgcc accacaccca gctaattttt ttgtattttt agtagagaca
55021 gggtttcacc atgttggcca gggtggtctg gatctcctga cctcgtgatc cacccgcctt
55081 ggcttcccaa agtgctggga atacagtcat gagccaccgc gcccggtgcc ctggactccc
55141 aatttctacc tcctggaacg tgctttactc accagccttg gtgttattct gcaatatggc
55201 caactgggat ttttttcaat cttacagaaa ttattctcgg aaatgtttgc tatttttttt
55261 taatgaagct acagcataca atttaaggat aaataatgta cttactctgc agctattgtt
55321 tcaagtcaaa tccgctgatt actcctccaa aattcttttc ttaataaaat ctctgaccct
55381 ttcctcttcc tgttagaact tctggagcta ccattgttcc tcctcttggg ctgctcataa
55441 cctaggggag tcacagtgaa attacttgct ttaaaattct ttaatcactc tgcgagttgt
55501 taggaaaagc tgacacatct gatttggaaa ctcccactcc agtggactgt tgtgcctcag
55561 cacacaggga cgggtggagc aaaggaacaa gaagccaaaa actctcaggg cacttactat
55621 gattgtgtaa aagagagact catcaattaa cacaggtact ggcaagtgca cttcataatg
55681 cctccatttc tagacagatc aaaaacagtg tgccctgtca ataaatgctg agtttctgta
55741 gcagcctgat tgagatcagc taacctttag gccaaaagcg ggattcttcc ttgctgaagc
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55861 caccaggaac aatgactcag tgtttttttt ttagtatccg gcatattgtg tggagcagct
55921 ataaatatat ttacaagctg gagtttcaag ggaggggagt aatagcttgc tgaaaaacat
55981 gccaactgag ttatgggtct tcacgcagcc agcatgctgt gttttgggct ctgcctcttg
56041 taatttttag aaattaatta gtttattctt tatttatatt tatttattta tttattttca
56101 gatgggatct tactctgttg cccaggctgg agtgcagtgg tgcgatctcg gctctctgca
56161 acctccgcct cccaggttca agtgattctc ctgcctcggc ctcctgagta gctgggattt
56221 caggtatgcc tcaccatgcc tggctgattt ttgtattttt agtagaggca gggtttcacc
56281 atgttggtca ggctggactt gaactcctga cctcaagtga tccacctaag ggtactggga
56341 ttacaggcat gaaccactgc acccggcctg ttggttgtaa ttttattttc ctcctcaagg
56401 actttgagca cattatcttc tctttaataa cttgtttcca ccctcctttg tgcacgcgcg
56461 cacgcgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtatttt ctgatctccc
56521 tacgggggca gagagtctca agcaggtatg tccatgttat taacatactg tctgcttatt
56581 aactaactgc accaatgatg aaagccaact gacaaacaag tgatgctctt atccctcctt
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56881 aatagaggag ctttttaaaa gtattaaata tgctaatgtg cctagggcat agtcaacaaa
56941 gagttataat acatgtcatt tttcatattt atcaaggaaa ccatgtcacc cgcagccttt
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57061 gaatagaatg aatggggcat ctcagaatcg taaactcccc cagttgtagt tcctttcgat
57121 gttggtcgtt ggatgaattt ccagtttcta ctattgtggt tggattgggg agagtagctc
57181 aaattgggaa ttgctttttg aggatctagg gcttctggaa ttctcccagt ttctttttac
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57361 ttaaaggtgc aagtcattgt aacctaagta tttactcaca ctgatcctta atatactccc
57421 ctttcttatc tgcaagcttc tttctctggt ttctcctaac tctgttactg ctcatgagtt
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57661 aatctccact tctaaatggc tctccggttg attctgatgc cagtccaggg ttgagaacca
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58261 atttaaaaga gcgtggtccg tggactagca gaatcagtgt cacctgggat cttggtagaa
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58561 cctcaaccag cagttttatt acacacaccc ttctcatttc ctcacattgc tcatggtatc
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58741 aatctgacag tgaagcagtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgcatgccag tgcatacacc
58801 acacatacaa gcacatacac agagttaagt ttggtcacat ttacttcatt aattgatata
58861 taccacaact gagaaaaact tactggcatt ctgctccaag cttgaattcc cagacgaaaa
58921 acaaacaagc aaacaaacaa ctcctcctta cacaaaaata tctagtggcc ttggaaaatt
58981 ccatttaaca ttaaattgtg tctcttcaaa gtgaagcagg gtgggcagat ttttgaacat
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59461 ttagggttct ttatttattt ttctctagtt atgtttacct tcccaggttg ttttattaat
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66961 gatagaaaaa caagattttt tttttttttt ttgagacagg gttttgctct tgttgcccag
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67081 ttctcctgcc tcagcctccc gagtagctgg gattacaggc atgcgccacc cagttaattt
67141 tgtactttta gtagagacag ggtttctcca tgttggtcag gctggtcttg aactcccaac
67201 ctcaggtgat ccgcctgcct tggcttccca aagtgctggg attacaggtg tgagccacca
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67321 agtaaacggc atgcatcaag gcacagaaac atcagagctg catttgaata aattctccta
67381 gctggtctta cctcctagct acttacttct actgttgaca tcaaccttat aaacttgcta
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67501 aaatgtctat taaatacatt gtgtttcaca aatgtgaact attaatacaa tctgggtttg
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76681 gattgttctc tgcttcataa tcgtatcact tattactgat aatctttttc tgcccccaga
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80941 ttttgttggt gtgttttgtg actaatattg cctttttctg agatgaatgc tgttctttga
81001 aaaaacattt gtatttttag atagaaatgt acttcatccc cagtgaatat ttctgacttt
81061 agagaaattg ccaaacctgc tgactcataa caaaaataaa gagcatctac tattcagttt
81121 atggctttta gttttgggag gtggtaggag gaaggataga ttaccaccca ctatagatca
81181 ttttattttc attttatttt aatgccattt accagtattg tgtatatgga ggtggtcttg
81241 agagctttgt ggagattatt ttttcaatag tacagatggc tctgataaat atttaaggca
81301 tcttgggaaa caagaatacc atcctgactc aggagaaatt ggtcacgtaa atcactttgt
81361 ttcaagtgct ttggcctctg agcatctcaa atggacacat acttcattgg cttattaact
81421 cattgccgga gtcactgaag gcccaaacta caacttcatg cctgaccaca caccaaggct
81481 tttttattgc ttagttttct ggctctttgc ctattctgct ctccctaccc ataaccatgt
81541 gagtatcatg tccagcaaac taacttactc cttctctctc cccactacac acacacacac
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81661 gggtatgttg tcagacagat ttctctgttc tgaaggctca tctccttaga gaaccttacc
81721 gtgtcaatgt tgcatttagt ttagtttagt gttgttgttg ttgttgttgt tgttgctgtt
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81841 ttgggttcaa gcaattctcc tgccgcagcc tgctgagtag ctgggattac aggcccccgc
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81961 tcaagtcttg acttcctgac ctcgtgatcc acctggcttg gcttcccaaa gtgttgggat
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82141 attgcaactt ctgcctcctg ggttcaagca attctcctgc ttcagcctcc caggtagctg
82201 agattgcagg tgcccaccac catgcctggc taatttttgt attttagtag agatgggatt
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82321 aacaggctat catcacttgg tgataaaatt tcctgtaatt ataatctcat tctcaaagat
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82921 ttagtaaata ggtgaagcat gttggtttaa tattcatcat cagaacttaa aaacagttta
82981 aagaacctca actgagtttt gtacaataag tagtgacaag gtgggacaga ggtaatttct
83041 ttgtatctct gaggctttcc atttcatgag gaacatagaa taatatgtgt ttccaaatgc
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84361 aaagatgggc ttcccagctc actggtgtag ttgttggcag gcctcagttt cttctcgctg
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93781 caaaatgtct tttcgacttc aatgtggtga ttccatagta atgtataggt ttttaaaaaa
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95041 cacaaggaag gagctggcta gctttcatgg gagccacatc atccatcaaa tcacattagt
95101 gttgttgatt tgaatgttgt ttcctttgta ggtctgcttg ctttgacttt gtaaaattgt
95161 ttagtcttgc cattattata taaggactat aatcataagg catttatatt tcattttgta
95221 ttatgtattt aagcaaaatt aagttaaaaa ttagacagag atatatagga tgatttttcc
95281 ttcaagagtt attcatttat ttccttttgg atatgaaaaa cgcttatgca gtcctgtatg
95341 tggtctctct ctctttttat ttttatttat ttattttttg agatggagtc ttgctctgtt
95401 gcgcaggctg gagtgcaggg gtgctatctc ggctcactga aacctctgcc tcctgggttt
95461 aaatgattct cctgcttcag cctcctgagt agcttggatt acaggtgcca gccaccatgt
95521 ccggctaatt tttttgtatt tttagtagag acggggtttc accatgttgg ccaggctggt
95581 cttgatcctg acctcaagtg atccgcttgc ctcagcctcc caaaatgctg ggattacagg
95641 catgagccat tgtgcctggc ctgtggtctc tttttaaatg tttgagattt tctctgacca
95701 tcacatgatg gcagccgcaa gttgtaaata tattaaatga gataatacca aatggcataa
95761 gaccactgtg aattcagtga tgttccaaaa taacttgtat tttattcatc acacaggcat
95821 ttatataaat taaaaaataa tagcacctga aaacatgaaa ataattgtat tcaaggttat
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95941 gactgtgtga acccaagatg ttatagctgc atcacacagc tgagagaagg aataagatct
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96061 gagaaaatgt gaatagtggt taccatttac ccaagaagtc tatgtgtggt gtgtgtgtgt
96121 gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt atgtgtgatt tctagaggga cagaggaaaa
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96241 ttttttgaga caaagtctca ttttgttacc caggctggag tgcagtcgct tgatctcagc
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96541 tacatttgac tttgaagcca agttagtatt ttccataatt aagaaaaaaa tagaataaaa
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96841 taaatagtaa ttttggtatt gttattttaa aacagttata tttataatac atatgttaat
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97441 aaatttaatc atatcgtaga tactcatagc agcattattt aaaataatga aatattagac
97501 acaacttaaa tattcaaaac tagcagtgtg cccttatata tagaaatgtc atttaaacct
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97861 aaacaaaaaa ttaaaaatta atatatttta taaaaacaaa agcatatgaa tagaaaagta
97921 cattattttt taggttatag acaatgcttg tacctgtgtt tagggatttg atcctccagg
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98881 tgactaaaga ttgaccttca aggatctgaa gatctgacca gtgtagattt atagtaatta
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101221 cagcctgggt gacagagcga gactccatct caaaaaaaaa aacaaacaaa agaaaaacaa
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104401 tgctttgctg aacccagtca acctccagat ttgtaagtaa aataaatggt tatcattgat
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104761 ataaggtgat caaatggcat ccatccaaga gatgatgtcc aggaagccaa gaatgagagt
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108961 gaaagaaact ggaaagaaat ccacagaatg ttaataatca tggtcattgt gttgagtggt
109021 aggactatgg gtaatttttt ctttctattt ttatacattt ttcacttttt tttttttttt
109081 caatttgagg cagagtctca ctctgtcacc caggctggag tgcagtggaa cgatcttggc
109141 ttactgcagc ctctgcctcc gggttcaatc aattattcta cctcagcctc cagagtagct
109201 ggaattacag gtgcacacca tcacgcccgg ctaatttttg tatttttggt agagacaggg
109261 tttcactatg ttggtcaggc tagtctcaaa gtcctcccaa agtgctgggc ctccaaaagt
109321 gctgggattt ggcctcccaa aatgctggga ttacaggtgt gagcaccaca cccggcccat
109381 ttttcacatt tttaatgatg tttttaactt taaaagtaaa aatttgtaat ttaaaatttg
109441 tttaactttt acaaataaaa attacaaatg caaattaaaa ttgctatata tttttgttac
109501 tggacaagaa aagatgcatt atagagtctc gttttatttt gttttctgat aaatctattg
109561 ctggggagca tgtgcgtaat tcgttttaaa aattctcagt gttaactaga tttcttttgg
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109681 tctagaaaga gagaaattat agaaagctac aatctacaaa ttgctatgta ctacagtcta
109741 ctaaatagta taatacttta ttttgcaaac tatatctctc agagtacaag gctccacagc
109801 tagtcttgca ccaaatatat gaggttcttg aatagtcatt ttctcaaagt tctcatctct
109861 ttacaaagca agttgagggg ggaagcagag agagcactct ggtgcttcca aaagcatcag
109921 ccatccacac tctgcctatt gaaaacacca aatctgagca tgtgtgtcat tgtccaggaa
109981 taaacaatca caaaaaggca tcaatgaggc ctataaaaac aagagcgcat gcaagaagat
110041 gggattgtta tgaaacagga gcacaaggct actaaaagag ggcaagccta aaggaaaagt
110101 caccagggtg agatggaaat agatatagga agaatagtga acggtggcaa ggaagtaaag
110161 gaatacaaaa gtaataaaat atccattgca ttagtccgtc cttgcattgc tgtaaagaaa
110221 tacctgagac tggataattt ataaagaaaa gggtttattt ggtttatggt tctgcaggct
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110521 ccaaacacct cccactaggc ccacctccaa catgggcagt cacatttcaa cataagactt
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110761 tacatctaag aactttacat attcctaagg aacccacaaa gataaaacaa acagagcaag
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110881 ggaaaggctc acaaattcca ataaaaagaa ttgaaaacaa aaaaaaatgc tgcaataaca
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111001 aagtttgcga ataaagaaac caaaattaaa ctctaacttt tcttatgtaa taccaaattc
111061 cagaacttgg aaacatatct gcatgcttta ccagggacca gattatgagg cagttattta
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111301 aatgagaatg ttaacattta aaagaatagg tggaattttt ccttactcag tttgttcaat
111361 aaaatcatgg gtccactgta acctgatata tcttgttgct taaagggaaa gcttggccct
111421 accttttctg ctttcttctg tgttcatggt gtagaaaatg tatttttgtt aaccaattat
111481 ttacttcaca cttgaggtag actttgttgc catgttggat ggctattttg ttaggtcaaa
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111661 cctgacccat gcctgtcaag tcataggtgg ttaaggtcat gggagttgga gtcagactgt
111721 ctggttccaa atccaaggtc taccagttga ttttgacctt aattttctta ttctgtaaaa
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111841 tgtaactttt tgactggcac aagacacaat cctattacat gttctgaaaa aaaattctct
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113221 ctgaggtggg tggatcatct gaggtcagca gtttaagacc agcctggcca atgtggcgaa
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114361 gatggtcaag aaactggtgc acatttaagt tagacgcatc tctaaattgt ctgggcttag
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114481 tttcaatata tgattagcaa agtgctatag aaaaaaataa aatggcacag tttggcagtt
114541 ggcatcttgt atctttctgt cccaggtctt tcttgtgctt gtaattcttt cattgataaa
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114901 ccatctcaaa aaaaaaaaaa aaaaggattc agcaatgtgt ggttcttttg aatctatggt
114961 atgtattagc acatcacagc agagcagagg ttctcaacaa ttgattttat tccccagggg
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116641 cgcagtgtcc actgctgttg ttctggtctg gggcacaatc gacactcatg ctcaccgaac
116701 tgcagcagcc cccttcctgc tgcttatttt gaccacacct ctttttgaac ctattctgta
116761 caaaggagct ggaaagagtc agtaaaaata cagagcatag tgttcattgc cttgcttgga
116821 caggacctgc catatgtgtc ttctctatag tattggctga atgcataaac agcgagaaat
116881 aaatgtgtag agagtaaatt gatagaaagc tgccctcagt catctcccat ggagagggct
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117061 ttctcactcc ctgcaaatta gtggcatttt agtttactta aatgcacaat tatttttaat
117121 tttgattgaa aaattaatac tcatttactt ctgaaaacta tttctttacc gaagagcata
117181 gagaaataag ggagtaattt atcaacctac cataggtgga atttttactt tcatctttat
117241 actttcttct tcattattgt tttttttaaa aaacgtaagt atgcatttat ttttataatc
117301 aggaaatatg tgaagttata taaatgtgta atgaatttca ttactgggaa ctaactgctg
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117421 tgtactataa cttattctaa tatttcatgg gatttatttg caattagtgt gatataaatt
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117541 tcataatttg aaacacggcc cacacaatta ataaatataa gacatttggc actctacttc
117601 taatctcttg atttttttta tagcaactgt ctttaagaac cccagcatat tcatggattt
117661 tttagaaacc taattatttc ctagaaaaat cctttgaaaa aggaaaatta tatttgacag
117721 ttttctaaag attttctgtg cagaagttgt atctggatat acatataaag ccctgaagta
117781 atctatacat tttatcgctg gtcttcagat atgttggcag agtcgctcgt gaaatatatg
117841 cttgaaatta atgtaattac tctgacattt gttattttaa taagcattct tagctaatac
117901 atagaggaat acattaaagg aactctaaca ccaaaattat cctttcttaa ttaaataaga
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118021 ttttctgtta cttacatttt aaaatggcca tagctttttt cgttgttcat ctttcttaat
118081 tctttaggca ctacttaccc cccaactcca gcaaccaaaa ttaatcctaa tttgcatcac
118141 aataatttaa aatagatcaa agaaccaatt tcatagccta attcaaaagc atcatgcgac
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121441 tcataacata ctctcatttg ggcccatgca tggcttgtat ttcaatagct ctattgagat
121501 aaaactcata tacattcaca tggagaaaca gccctgtgga gggaaagaaa ttgatatgca
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122521 ttatatctaa aaaaaaatct gcctaaccca tagccttatg tgttttcttc tagaagtttt
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122641 ataagatgca gattgaagat ttttttttaa tatgtggaaa actgattgtt ccagcactat
122701 ttattgaaaa gactaatttc tccattaaat tgtctttgta cctttgttgt gaatcatttg
122761 cctatatatg tgtgagtcta tttctgaatt ctcttttctg tttcagtgat tcatctatgt
122821 tgatgccaat gctacactgt cctgataact gtagttaata aagtcttaaa gttaggtagt
122881 aaaagtctgc tattttcttc cttttcaagg ttgcattttc ctattccaag taatttgcat
122941 taatcaaaaa gtacatggaa aatgtgtatt ataacaaaag gtatggaatt ttaaaatttt
123001 caaaattctt ttgcatcaaa gtaaatgtgt actaacttgt tataatatgt gtgaacagga
123061 gctagtttga ggcactaaaa aggataaatc atcaatttaa aaacagcccc tatcagagca
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136441 ttgggggtgc aggatataaa gtatcaattg aattgtagaa gcaatatata ctgtgtattt
136501 tttcacctgg gtgagagggt gagactccgt ctaaaaaaaa aaaaaaaact atggttgttc
136561 accataacta aacatttaat ctctttcagt ctatcttact catctacaaa atggagataa
136621 tacctgtttt gcagtgcagg ccctgacata cgggtagagt tccataaatc ctagcttcta
136681 ttccttaact cttttaactc ttttcttcct tccttctttc tagctaattt ttaactctct
136741 atcctagaca acttttgcta aacgtgtata acatgtagta cctacgcata ggaatatgtt
136801 ttatagaaca gaattattga aaacagcttc ttacatttct gttatttttt caaaagcaag
136861 aattcatgta ttccttctga gccaagtaca tgcaataaaa agtaagagag attcagaaat
136921 tctgatgatt attctcccaa gaagagtgct tgctagagtg agggtcttgc agacacagaa
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137101 ttacaaattt ttccaggcaa tagccacaga tgctagcaca agggcattat ggccacatag
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137281 caaaaagatg cctatattca cttccgcact taggtctcca agcctcagtt cctggcatga
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137401 ctggatattt gaatacctga aaatgaatct gaattctcaa aatgaggtgg ttcctgcaac
137461 tgaaaataac aagaaagcta caggatcttc tgccatgtta tccaggggtg gaaaagtgaa
137521 attcagtgga gccaggttaa agatggagtt tgggccggga gtggtggttc atgcctataa
137581 tcccagaact ttgagaggcc aaggtgggca gattacttga ggccaggata tcaagaccag
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137821 aagaccctgt gtgaccttgt gtccaaaaac agacaaacaa acaaatacca tgtggagttt
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137941 ggcacatagc aggttttaat aagatatcta gttcttcctc ttaaggtaac tcgttagaac
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138121 tgctgatgac agagttcaaa atcattgctt tctaactttg agaatgactg cctaatatga
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139741 ctggatttcc tcagtaagac atagtttctc cctttcatac ttctgtggta ttaagtatgc
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141961 ttttgaagtt tttaattttt ttgaactttt gactcttgta ataacagcat aaaacacact
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149221 attaataaca cagaagcata cacatttact taatataagt gttatgtgac acagtagcca
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149341 gaatggatag tcatggagaa atataatggg gcatataata caatggggtt atgatctaat
149401 ggtagtaaac tgggggaaat ttagctgggt ttgcttgttc agatttttct ccttgacctt
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149701 agttgtacat aatataccat aaaggtggta aaatggaatc attggaaaag tcaattcatc
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150001 tagttgttaa atcattttaa tagtatattc agtggctgaa atgacaggga gtatcaatca
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150121 ttggatccct cacacatcca cttaatttct taaaggaaga aagatgaaac acatgtaaga
150181 acagaaacaa ataaaccatt tactgtaaca ttccaggaat tgtgggatcc ttttcttccc
150241 aagtttattt atttgcttat ctttatctcc tagtggtagt ttgtttcctt tggtagaata
150301 tatggcagtc ccacattggt gacacctggt gctcccttca tccaactgga tcactttgag
150361 attcagtttt acaccttttt agcattttct ttgtgttcat atatcagtta tgatgagcca
150421 ctgataatat tttgttctaa aacgaaacat attacttagt acttttttta ttgtctcgct
150481 gacttttaaa atttgagtga tgtacagact ttgttttttt aatgaaatat aaatattttc
150541 tcatggtttc taaattcctt ataaaattaa attaattcaa tctgcaaaaa tattaaatgg
150601 taagagaata aactcatcac ttagatgttc atattaaatg taaatggcct aaatacccca
150661 attaaaagtt aaaaatggtc taattgaata aaatacccat atccaactat atcttgccta
150721 taagaaaata ttgccacttg cagtataaaa atacaaatag gtaaaagata aaaggatgga
150781 aaaagacata ctattttaaa ctaataaaat attaattaat taattagtca gatttcagga
150841 cctttttctg aataattgat agaataaaca gacaaaaata tcagtaagga tacagaaaac
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151201 gctaatacaa agtatattct gtaactacag tggaattaag tttgaaatta atagcaaaag
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151321 caaataagaa atcaaaatag aaatttgaaa gtgtttgaac taaattaaac acacatttca
151381 aaacttttga gatgcaacaa cagcagtatt tagaggaaaa tttataatag tatagaccta
151441 tattagaaaa gaagatctca agccagtgat ctcagtttct acctgaagaa actagaaaaa
151501 caaaacaaat aaatccaaaa taagcagaag aaagtaagta ttaaagacca gagctgaaat
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151681 gaagaaacga tttccttttt ttcatactgt atatgtagca cccaaaaata aataacttta
151741 gtataacatt tattcatcta atacagaaga cagaaatgag aaaagtggca tcattacaaa
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151981 aattatccta caaaacgtat tccaagctct gactgtttcc ctagagaatt gtacccaata
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152161 caagaaaaca aaactacaga ccactgtatg caagaagcaa tcggaaatta aaaattgtaa
152221 aatatcattt aaaatatcag aaaaagtaat tatgaagtac ttaggaacaa acctgacaaa
152281 agtggctcaa gatttgaaca ctgaaaacta taaaacattg ctgtaagaaa ttaaagaggg
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152461 aaaatgcttg caaaatttga caagctaatc ctaaaattta tatgaaaatg caaaggacct
152521 acaagaggca aactatcttt gaaaaagaag agtaagtttg gaagacatat acttgccctc
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152641 agaaagacaa tttctaggtc atgagagtta tgtttcctaa aggaaggcag cagatgctta
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155761 gggcacccgg cctggcaagg agtaagtgct ccatatatat ttactaaatg acaagagatg
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156121 catttttata tatttattgt ttttaaccaa actttaccca tgtaaagaat aacattgatg
156181 gcaggaactt gaatttggat ctacgtacat gttccatttc agactcacca tgaaatgagg
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163381 actgcaagct ccgcctcccg ggttcatacc attctcctgt ttcagcctcc cgagtagctg
163441 ggactacagg cgcccaccac cacacccgga taatttttta tatttttagt agagacgggg
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163681 agcctcctga gtagctggga ttacaggcgc ctgccaccaa gcccagctaa tttttgtgtt
163741 tgtagtagag gcggggtttc accttgctgt ccaggctggt cttaaactcc tgacctcaag
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163861 gcctataaag tcattctttt gcatcaaata gtaagactca ttaaaggcag tggtattttc
163921 ttttactgtc tacaaaccct tatccaagag cattttctct atattccttt gtgagcacac
163981 aataaatggt aattcaataa gtgaattttc agtttccaaa ataataacct ggagctataa
164041 acattgcttc aagaagtaaa tgtgggtcag agaaaaaggc aataccattc aactcttctg
164101 gccacttggt cactgtgtta tcctgaagaa gcataaacta ctttcagcat tatagattta
164161 aaaagaagcc ccagaacaac atccactttt ctgaacgact cctatgcctc tgaaatgtga
164221 cattttgctg ttgtttcttt ttactgtttt taattactga gtctatctgc atgaaatgag
164281 gatctgggtt gcctaggagt tcatctgctc ctattgcata ttcctctttt aactacacat
164341 acttcaatgc agttttgctt gctgcctcca acattttgac agacttcccc tcctcttcct
164401 tcactatcct cccatcactc tccaggagac aaggttattt ttaaagtgca tgatcaatgg
164461 gcattgggga gcagctgagg catgaagaga tcatacgatt gggaataagg tactagggac
164521 tgctgagaga aggaatggca acatgccatc tcagacattg tctgagaaag gaaagggttt
164581 gtagctccca ttcaagtatt ctgagctatc tcttcacaca ggtttttgtc ttggagggag
164641 ttcttaacat agttctttag cattgcttta agttgaagga gatataggcc agtgctgata
164701 gttacttttc aggccaaata atgttccatt aaaatcgagc ttgctctgag gatcttggta
164761 gtgtcttaaa tctcctggtc atagtgctgc tatttggttc ttgatgctta tgacaccttt
164821 gctgagggtt tgaatcaaga acaaaacaag tattatcaca atgactataa aacatgactg
164881 ttccacgatc agacaaagga atgctgttaa gcaaagaagg cacctaagga gaatgtggag
164941 atgaccatgc acagaccaga atcactattg gaaaaccaac tcaagaggag ggactgggtc
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165061 ttgccaccac agggaatatc ttcccttatg gacttttagg ttttatttaa tggttattta
165121 taaactattc cttctgtgcc ggagaagatg attcatgact ctagccctgc tttttctctc
165181 ccgtggttat tagaggaaac tgagttgttg cttatctctt tagcttggga taccttattc
165241 tgctcttttt atttaatata taatctttcc taaagatttc cttatatttt tgttcattta
165301 gtaggttttt ctgttttatt taattaactt tatattatca cattctagtg aaataatcat
165361 cacaaatcat cctaatacat cgtgcaaatg ttttaaaaat gtgctttggt tgtgcatatc
165421 gcaaagtagg ctgtgggtca gcatttgcta tttgtcctca gctgtttctt ctttatatat
165481 aactgataac accctgctcc aatgttaatc ttatatcatt aaaattcttt cctagagaat
165541 ccttctttga ctgaagaagc ttagtggtga cattaattgc aaataaaaga ccatgaccta
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165721 ttcactttga acaaaagaac atttattttc acattctgtg gctgatgttg agtgataaca
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166021 ccttaaataa aaatatgata aaattcatgt tttataagca agttaataga cttcgattat
166081 taagaaatat tttaattttt ccaaggcaag aaacctgtga tgaatgaaca ttaagttgac
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166441 tttcatgctt ggtaaaagtg tttggaataa attattctct atttttaagt agttaatttg
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167221 ggcatataat ttcatagaac ttgtattcat taaagcctta ggatgaagac ccaaagatag
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167341 gattggacga aaagggtata atctaatgtt tacatagagt ggggaaacac aacaaggcct
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168421 aaaactctac acttctactt tccttgacac ttaatattat tgacatcttg agttacatat
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169321 gttactctat tcttcagtta ttgtgttcag ttattgtctt gtactcttca atatttatct
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169441 ctgaatttgt tgagcatctt tatgagttat ttttaatagt ctgttaagta attcatatat
169501 ctccattata ttagggctgg tttctggagc tttatcttct gttgtttggg gtatgttttc
169561 ctgtttcttt atttttcttg attttgtttg tttgttttgg tatccatata ttagaaaaaa
169621 cagattcctt tcccagcctt caggagaagg attagccttg tacaggagaa gagtttcacc
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169741 ggacttgtgt gtgtaaattc tcaataagag ggatttttca gttgactttt tctttttaag
169801 aattcataat ctcttgttcc ctccagtgtc cttctgtcat aacatgtgtc ttctgaggaa
169861 gcagcatgtc ctgagttctt ttttttgttt ccagtagtcc ccaggcatca acagtatgct
169921 gggtcctgtc catgccctga gactggtcat tcccttaggc agcctcctga gaagtctgaa
169981 cacagggtat atatttcagt cttttatttc ccatttcagg ggcaagtcaa gggctggaat
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176221 catatcattc taattggcaa attaaaaaaa aaaattgtgg atatagatag agtaaaaaaa
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176341 aaataatgaa aatagaaaca acccaatggc tatcagagat gtatcttaga agagtgtact
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177301 acaatagctt aaaaactgaa ataatctatt accaaaaagc tgatctctac aatgtggtat
177361 tgcatgcctc gatttaaaat tatgttgctc ttgtttagat tttgtttcct ttgagttctg
177421 gaccgcatag tgttttcgta atactaggaa cacagaaaag aaaagctaca tctcatgctc
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177541 caaggtgaat tttaccaaat gaagttataa gtttaattaa cagataacat taagttacct
177601 ttgagaaata gatttttatt tttcccgatt tcaatttttc tttctttctt tctcttgaga
177661 cagggctaac aaaattttta agggcaaaga catcttcacc cctaatttat tatccttatt
177721 gagaaataaa atatttaaac gaaatgtaga attgagggaa ggtattcaag ggaacaaaga
177781 agagagggaa atatcttgat atatctgtaa ttattctttc cacagatttt ctggttcaga
177841 gagtttgagg ctctagacat aaaagaattg cttagggcgg gtgcggtggc tcacacctgt
177901 aatcccagca cattgggagg ccggggaggg tggatcacct gaggtcagaa gttcaagacc
177961 agcctggcca acgtggtgaa actctgtctc taataaaaat acaaaaatta gccgggcaag
178021 atggcagatg cctgtaatcc cagctactgg ggagcctgag gcaggagaat tgcttgaacc
178081 tgagaggtgg aggttgcagt gagccgagat tgtcccactg cactccagcc tgggcaacag
178141 aacgagactc tgtctcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa gcccggctta tgcctgtaat
178201 cccagcactt tgggaggccg aggtgggcag atcacctgag gtcaggagtt cgagaccagc
178261 ctggccaaga tggtgaaacc cccatctcta ttaaaaatat aaaaattagc tgggctaggt
178321 ggtgggcgcc tgtaatccca gctactcggg aggctgaggt agattgcttg aacctgggag
178381 gcagaggttg cagtgagcca agatcgcacc attgcactac agcctgggtg acaagagcaa
178441 aactccatct caaaaaaaaa aaaagaaaag aaaagaaaaa aacagaatgg cttagattca
178501 gattcaggaa ggcaaacact actgcttaaa gttataatag ttccagtaat cctgcatcag
178561 tgttcagatt tgagttctca tgcttatggg tcctaatgtt gactgcatat ggttacattt
178621 aaaaaaaatg agctaaatat ctgatacctg ccttccttaa gttccaaagt caagcaaagc
178681 ttaactttat taaggtgttt cttttttact tttaaagaga agaagaagaa attgatgaag
178741 aggaattgga aagattgaag gcagagttag atgagaaaag acaaataatt gctactgtca
178801 aatgcaaacc atggaagatg gagaagaaaa ttgaagttct caagtatggt gccacttttt
178861 ataagtagaa acactttccc tgatattgat tttctaaatc ctctgaatat tccatatata
178921 tatatatata tatatatata tatacacaca cacacacaca tacacacaca cacacacaca
178981 tacactgtat atatagtata tgtaatacta tatatatcat ttatatatga ctcattatat
179041 ataatggtca cagtcataaa catgtatatc atatttctgc atatataccc aaatatatgt
179101 atatttacat atatctgttt cttatcacta gagagactgg gctaatgatt ataaattgga
179161 agcaactctg agaaattatt tagagtcttt taaattcttt ggtcatcttt aatcatttgt
179221 tccttaaact ggagtttcct tagcttaata catttgttac catctctttg aaagagataa
179281 tatatttgaa ttttacaagt ttgtgtggat tgtgcactct tgtttctctt cagggccctg
179341 gtctcaaatg aacttttcat gtgacagctt acattaaagc acagagaaga tgctaggcca
179401 acagaatagt aaataggatt ccaattaaag gttatgctaa tagctattcc ccgaacatgt
179461 cagtgaccca atttcagtct tatgttgatg ctaatgtgga cgcgaacgca gtcagagcac
179521 acagatttat aaactcttca tatgaaaagt caaatgatta tcctattctg ggggatggga
179581 agattcaccc ctgaggatca cactatattt ccctgccctg gtggttggga gaggaggaaa
179641 gggcagggaa aagggaaact gtttgtgata acagccatgt ttgcatctcc tagttttgcc
179701 aaagattgca ttcttccata aatcattttt ataaatagta gtaagtttta aaaactatcc
179761 cttcacaagc ctatttaact agtaatgctg taaaaatgat agtatagtat tattgtctct
179821 gatgatgaaa acaagaactg aaatagctat caggataatt cacttctagt cttggttctg
179881 caagagcttg tgtgctattt aaaggtatcg cttaatctcc tgaagcctta gttacctcat
179941 atccaaaata aagaaagata ttctatatct tctctgtgcg cttgaagcgt agccatcatt
180001 tatagtattt ttgttttgtt ttgtagagta aggttttcca agttctaaac aatggttttc
180061 ccagaaaact tttgcaacac cacaaaattg cagtctggga actccctttg catgctcatg
180121 tacacatcca tcataaatga aggcaaaggc aagcagcatc ctacgttcca cagagctaca
180181 aattttgtgt atgcatgctc atgtgtctgt acattaaaat aattttcatt tagcgaagtg
180241 ataatgatgc taaattatag gttttaaaaa tattcttacc tggcaaaata gaagtttggc
180301 aaccctatgt gggcctctca aatatatttg aaatattaat gacccataaa gtccccaaac
180361 ttgggaactt cagataacta tatatagaaa gtttaaaatt ggagcaatat tgtgaacttc
180421 caaaatatat gattgaataa aaattccaag gactaccttt cctttccaac tgcatggagg
180481 tgtagaaata cccccctggt ctttgcccgt atctctcgtg caggatcgtg gaggagacag
180541 cagcttcaga tttgagttag gatctcagat cttccattta atagctgtgc acatttgatc
180601 gagttgtgta gtctctctac acaactcagg ttccttatga aattgtacct tattgacaga
180661 gtttttggaa ttataaaatg agataattta tgtaaaacat gttgccagaa cttggcacat
180721 agctgggaaa cctaagttgt agttattact tcatctcaga acagacttga tgcccaattc
180781 ctgaagggtg acaagagaga tggagagaat ttgggacctg gcaagtctag gtgggagcag
180841 acctagtcac aatcagaccc cagaagcctt gtgggatggt gacacattgg taccagtttg
180901 gataaacaat aagattttga ggatgcaaca gaaggaagta aggcatttga caatttagca
180961 aaatccagga ccagaccgtt ctcagatctt ctaaaacata gccatagttc tgtggcagat
181021 ttcaaggtct caggccttgg tctggagtcc aagagttaag caaattttag caatggggag
181081 agataggcat tagcattgga aagaaggaca atacgagccc ttagtacgaa agcagacact
181141 gacaataagg agaccgcacc tgactctaat ctagacatag gtttttttat ttggcccaca
181201 tgtgttttgt ttctttttct tttatttttt ttaaccgtgg caatatatac aatacaaaat
181261 tcaccatttt aaccatgaaa tcgattttct ttatcataat ttttttcaat atttttaaaa
181321 atttaaatta cttttttttt ctcgagacag ggtcttaact ctgttgccca tgctggagtg
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181501 tttttgtgta gggatggggt cttactatgt cgcccaggct gatctcgaac tcctggcctc
181561 aagccatctt cctacctcag cctcccaaag tgctgagatt ataggcatga gccactgcac
181621 ccagcctcaa tcttttaaaa gtgggagtaa aatattcaga tgttcagctt ttcatgaaca
181681 agtggaagat ttggtcctac attcttccat cacagtaaca gctaggacta agcacctggc
181741 ctctattaat ggggcattcc tttttcaatt tgcaccattc tcaaacaatc catattactt
181801 gtttatgctg cttggctgga ccctgtagac attcagattt gctgcctcct accagtgcag
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181921 gctcacagaa tggaagcaca aatttagtcc cagaaaagaa acaactgtgg cttctcacat
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182101 cagtctccgt gatgaagttg ttggtactta agtgcctgac ttatctctct ttgaatgctc
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182341 actttgagag cgtgtttcta aggattatgt tattaatatt ccccaaatta gcctgcatca
182401 tcgctcctgg ctaagtctgt gaaacccaag atactaagct cagtgtaact gaaagagatg
182461 ttttgatcac agctttgaat ctgtgcctgg gttcgaagcc ttcttgttct ggacttggag
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182581 gagtaagcct caggaatggc aacttatggt tctgagggtg ttatgggaga ctcagagata
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182701 tcaaaagatg gttaatataa gtggttgcta cataggcagg cagctctagg aattggttgt
182761 gaatccatat taatcctcaa acatggctca ggagctagag ttcagcattt tcaagatagc
182821 agaattggct ctatacagct gaaaggaagc catctccttt tcatcatcac tgtggaaatt
182881 gtgattttca ttctatgttt tattgtatat caatacaatt tcacacattc ctgtagcctt
182941 aaacctactg aatgataatc tcttggtgga aaggcaggtg tgtctggccc agaccagaaa
183001 tgtatatttt tattttttga tctaaaaatt actgatatat agtcagaatg aaagctgctg
183061 ttttcaattc tgagagacag aaagctccac taaacagaat actcagctct acagatgatt
183121 tatacaatga ggaagagtgt gtgtagggag ttggaggggg gtaagggaaa cagtgtcata
183181 ttttccaatt atttgaaagt caatttctat attttattaa tcacatcatt taaaaatatc
183241 cattaatgag aatactaagt ataatctgtt tttaagctgt tcatgggttt aattcagagg
183301 ctgtatgact agatctttcc tacctataag aggtcgcagc acttacctga tagcagccac
183361 cacaagtgaa ataaaatacc caggtagaaa gtaacaggtc tacttattac ttgtcttgaa
183421 acctaagact tttaactgta tcagaacatt atatgtggta gattgaaagt gctcatgact
183481 aaacctaaat aagcaaccac cttattttgt tacagtagaa taggttttag actgaaaatt
183541 gagacttgga ctttgagcta agtgcttcct ataacttctc tttgaacctc catttattca
183601 tttataaaac agataaattg gattgtggac catggtcttc aaactgctat cctccaaagt
183661 caagcagttt ggtgaaatca aatcagggca aaggaggcag aggtcgcagg gagagctact
183721 gggccacaat gccggcttca aaaacagacc tatggtttct ctcttctaca cagtgtactt
183781 ccatataaag cattgattgg aagaaagaat gcttctgtgg ctattaaaat aaaaaacagt
183841 tttaaaaacc cacttagctg gatatttaaa gaaacttatt ttggagaagg gacagttcta
183901 acatttcatg agtctacaaa ttaggataca gaaacactcc aagtatactt ttgcagggaa
183961 ttggcttttg gatagacacc attttaaaat gatttatttt gataacaaaa atgtttattt
184021 agctattata ctgactactt taatttctga gctttgtagt accctgacct attgtttctg
184081 ggagttgtcc attggctggc taggcctggt gatttattaa tgagacaccc agtaaagcca
184141 ggaaagttat cctcagattt cattcacact taaacaggtg cttcaaactg tcagctggcc
184201 attaaggtaa cattcctcct tactcaatct cccttgatct tttcacactt cttttcattt
184261 gtttgtttgt tttttatttt gttttatttt ttagttggga gaatgaatac atttttagga
184321 aagtgaaaac agaccatggt tgatttcctc taatggagct gttgggaaaa ctttgggaaa
184381 actatttatt tggcttccat tctcaccctt tctctcctgt tttcttgtag cttaagattt
184441 tcacaggcaa gaatcatggt ttatacttta gtttttctct catctgtcat tgtgaaggaa
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184561 aaccattctg gattattttc ttttttaaat tttatatttc cataagtttt tggggaacag
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185041 ctcggctcac tgcaaccttt acctgccagg ttcaagcgat tttcctgcct cagcctcctg
185101 agtagctggg attacaggca tgtgccacaa cacccagcta atttttgtat ttttagtaga
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185221 caccttggcc tcccaaagtg ctgggattac aggcgtaagc caccatgcca ggcccaaatg
185281 ccaatatttc actccttttt atggctgagt agtattccat catgtatata taccacaatt
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185521 taaggaatct ccaccctgtt ttccatattg gttgtactag tttacattcc caccagcagt
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185821 tgctaatttg tttgagttct ttgtagattc tggatattag tctttgtcag atgtagagat
185881 tgtgaagacc ttctccctct ctgtgggttg tctgtttact ctgctgactg ttccctttgc
185941 tgtgcagaag ctctttagtt taattaagtc ccacttattt atctttgttt ttgttgcatt
186001 tgctttgggg ttcttggtca tgaagtcttt gcctaagcca atgtctagaa ggttttttct
186061 gatgttatct tccagaattt ttatagtttc aagtcttaga tttaagtcct tgatccattt
186121 tgagttgatt tttgtataag gtgagagatg aagatccagt tttattctcc tgcatgtggc
186181 tagccaatta tcccagcaac atttgttgaa tgaatagggt gtcttttccc cacattatgt
186241 ttttgtttgc tttgtcaaag atcagttggc tgtaagtatt tggatttatt tctgggttct
186301 ctattctatt ccattggtct atgtgcctat ttttatacca gtagcctgct gttttggtga
186361 ccatagcctt atagtatagt ttgaaggaag gtaattggat gcttccagat ttgttctttt
186421 tgcttagtct tgatttggct atgtggcctc ttttttggct ccatatgaat tttagaattt
186481 tttttctagt tctatgaaga atgatggtgg tattttgatg agaattgcat tgaatttgta
186541 gattacttta ggtagtatgg tcattttcac aatagtgatt ctacccaacc acattagcat
186601 ggatgtattt ccatttgttt gtgtcatctg tgatttattt cagccatgtt ttgtagtttt
186661 ccttgtagaa gtatttcacc tccttggtta ggtataatcc caagtacttt tttttttttc
186721 ctgtggctat tgtaaaaggg gttgaatagt tgatttgatt ctcagcttgg tcactgttgg
186781 taaacagcag agctactgat ttgtgtacat taattttgta tcctgaaact ttgctgaatt
186841 catttattag ttccaggagc tttttggagg agtcttcagg gttttctggg tatatgatca
186901 catcatcagc aaacagtgac agtttcacct ctttaccaat ctggatgccc tttatttctt
186961 tctcgtgtct gattggtctg gctagtacta tgttgaatag tagtgagagt gggcatcctc
187021 gtcttgttcc agttctcaga gggaatgctt tcaactattc cctgttcagt attatgttgg
187081 ctgtatgttt gtcatagatg gcttttatta cattgaggta cgtcccttgt atgccgattt
187141 tgctgagggt tttaatcaaa atgggatgct ggtttttgtc aaatgctttt tctgtgtcta
187201 tttttttttc gggggggtgg gtgtttaaga gcagaaagtt taataggcaa aagaaagaag
187261 agaaaaccac ccccatgcag agggaggggg atcctctctt gctgcatcta ttgagatgat
187321 catgtcattt ctgttttaat tctgtttatg tgttgtgtca catttattta caagtgtatg
187381 tcaaactatc cctgcatcca tggtatgaaa ttcacttgat catagtggat tatctttttg
187441 atatggtgtt ggatttggtt agctagtatt ttgttaagga tttttgcatc tatgttcatc
187501 agggatattg gtctgtggtt ttcttttttt gttttgttct ttcctggttt tggtattagg
187561 gtgatactgg tttcatagaa tgatttaggg agtactccct ctttctcttt cttgtggaat
187621 agtgtcaata ggattgaatg tctgatagaa ttcagctgtg aatctgtctg gtcctggact
187681 tttttttgtt ggtaattttt aaattactat ttcaatttca ttgcttgtta ttggtctgtt
187741 cagggtttct aattctgatt ctagctaaat cctcctgatt taagctagga ggattgtatc
187801 tttgcaggaa tttattcatc tcttctaggt tttctagttt atgtgcataa aggtgttcat
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188041 ttgttgttgt ttcaatttca tttagttctg ctctgatctt tgttatttct tttcttctac
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189061 tgccatggtg gtttgctgca cctgtcaacc cgtcatccac attgggtatt tctcctaatg
189121 ctgtccctcc cttagctccg catccccaaa caggccacag tgtgtgtaca tgtgttctca
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189241 gtttgctgag aatgatggtt ttcagcttca tccgtgtccc tgcaaaagac attaactcat
189301 ccttttttat ggctgcatag tattccatgg tgtatatgtg ccacattttc tttatctagt
189361 ctatcattga tgggcatttg ggttggttcc aagtctttgc tattatgaat agtgctgcag
189421 taaacatacg tgtgcatgtg tctttacagt aaaatgattt ataatccttt gggtatatac
189481 ccagtaatgg gatggctggg tcaaatggta tttctagttt cagatccttg aggaattgcc
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189601 ctatttctcc acatcctctc cagcacctgt tgtttcctga ctttttaatg atcaccattc
189661 taactggcgt gagatggtat ctcattgtgg ttttgatttg catttctcta ataaccagtg
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190021 ttttagtcat gaagtctttg cccatgccta tgtcctgaat ggtattgcct aggttttctt
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190141 ttgtataagg tgtaaggaag gaatccagtt tcagctttct gcatatggct agccagtttt
190201 cccaacacca tttattgaat agggaatcct ttccccattg tttgtttttg tcaggtttgt
190261 caaagatcag atggttgtag atgtatggcg ttatttctga ggcctctgtt ctgttccatt
190321 ggcctatata tctgttttgg taccagtacc atgctgtttt tgctactgta gccttgtagt
190381 ataagtttga atcaggtagt gtgatgcctc cagctttgtt ctttatgctt aggattgtct
190441 tggctatgca ggatattttt tggttccata tgaaatgtaa agtagttttt ttcaagtctg
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190681 acatcccttg taagttagat tcctaggtat tttattcact ttgtagcaat tgtgaatggg
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191341 ataagctttt tgatatgcta ctggattcag tttgccagta ttttattgaa gatctttgca
191401 ttgatgttca tcagggatat tggcctgaaa ttttcttttt ttgttgtgtc tctgccaggt
191461 tttgctatta ggatgatgct ggcctcataa aataagttaa ggaggattcc ctctttttat
191521 attgtttgga atagtttcag aaggaatgat accagatcct tttagtactt ctggtggaat
191581 tcatctgtga atttgtctgg tcctggactt tttggttggt aggctattaa ttgctgcctc
191641 aatttcagaa cttgttattg gtctagtcag ggattcaact tcttcctggt tcagttttag
191701 gagggtgtat gtggctagaa acttatccat ttcttctaga ttttctagtt tatttgcata
191761 gaggtattta tagtattctc tgatggtagt ttgtatttct gtgggatcgg cggtgatata
191821 ccctttatca ttttttattg catctacttg atttttctct cttttcttct ttattagtct
191881 ggctagttgt tgatctttca aaaaagccag ctcctggatt cattgatttt tttttttttt
191941 gaagggcttt ttgtatctct gtctccttca gttctgctct gctcttagtt acttcttgcc
192001 ttctgttagc ttttaaattt ttttgctctt gcttctctag ttcttttaat tgtgatttta
192061 gggtgtcgat tttagatctt tctttctttc tcttgtgggc ttttagtgct ataaatttcc
192121 ctcaacatac tgctttcaat gtgtcccaga gattctggta cattgtttct ttgttctcat
192181 tggcttcaaa gaacatcttt atttgtgcct taatttcatt atttacccag tagtcattta
192241 ggaacaggtt gttcagtttc gatgtagttg tgaagttttg agtgagtttc ttaatcctga
192301 gttctaattt gattgcactg tggtctgaga gactgttatg atttccattc ttttgcattt
192361 gctgaggagt gttttacttc caattacgtg gtcaatttta gaataagtgc gatgtggtgc
192421 tgagaagagt gtatattctg tttatttcgg gtggagagtt ctttagatat ccattaggtc
192481 tgcttggccc agagctaagt ttaagtcctg gatatccttg ttaattttct gtctcgttga
192541 tctgtctaat attgacagtg gggtgttaaa gtctcatgct attattgtgt gagggtctaa
192601 gcctctttgt aggtctctaa ggacttgctt tatgaatctg ggtgctcctg tattgggtgc
192661 atatatattt aggatagtta gctcttcttg ttgcattgat ccctttacca ttatgtaatg
192721 ctcttctttg tctttttttg atgtttgttg gtttaaagtc tgttttgtcg gagactagga
192781 ttggaacctc tgcttttttt tgctgtccat ttgcttggta aatattcctc catcccttta
192841 ttttgagcct atgtgtgtct ttgcacgtca gatgggtctc ctgaatacag cacaccaatg
192901 ggtcttgact cttaatccaa tttgccagtc tgtgtctttt aattggggca tttggcccat
192961 ttacatttaa ggttaatatt gttatgtgtg atttgatcct gccattatga tgctggatgg
193021 ttattttgct cattagttga tgcgatttct tcatagcgtt gatggtcttt acaatttagt
193081 atgtttttgc agcggctggt actagttgtt cctttccatg tttagtgctt ccttcatgag
193141 ctcttgtaag gcaggcctgg tggtgacaaa atctctcagc atttccttgt ctgtaaagga
193201 ttttatttct ccttcactta tgaagcttag tttggctgga tatgaaattc tgggttgaaa
193261 attattttct ttaagaatgt tgaatattgg cactgtcttc tggcttgtag ggtttctgca
193321 gagagatcta ctgttagtct gatgggcttc cctttgtggg taacccaacc tttctctctg
193381 gctgccctta atattttttc tttcatttca accttggtaa atctgatgat tacatgtatt
193441 ggggttgctc ttcttgagca gtatctttgt ggtgttctct gtatttcctg aatttgaatg
193501 ttggcttgcc ttgctagctt ggggaagttc tcctggataa tatcctgaag aatgttttcc
193561 aacttggttc cattctcccc atcactttca ggtacaccaa tcaaacatag atttggtctt
193621 ttcacatgat cccatatttc ctggaggttt tgttcatttc ttttcactgt tttttatcta
193681 atcttgtctt cttgctttat atcattgaat tgatctccaa tctctgatag cctttcttct
193741 gcttgatcga ttcggctatt catactcgtg tatgtttcat gaagttctcg tgctgtgttt
193801 ttcagctcca tcaggtcatt tatgtcctct aaactggtta tttcagttag caatttgtct
193861 aacctttttt caaggttctt agcttctttt cattgggtta gaacatggtc ctttagctcg
193921 gaggagtttg ttattaccca ccttctaaag cctacttctg tcaattcgtc aaactcattc
193981 tccatccagt tttgttcgct tgctggcaag gagttgtgat cctttggagg agaagaggca
194041 ttctggtttt tggaatgttc agccttttcg cactggtttc tccccatctt cgtggattta
194101 tctacctttg gtctttgaag ttggtgacct tcggctgggg tctctgagtg gtcctttttg
194161 ttgatgttga tactattcct ttctgtttgt tagttttcct tctaaccatc aggcccctct
194221 gctgcaggtc tgctggagtt tgctggaggt ccactccaga ccctgttcac ttgggtatca
194281 ccggcagagg ctgcagaaca gcaaagattg ctacctgttc cttcctctga aagctttgtc
194341 ccagagggac atccaccaga taccagccag agctctcctg tatgaggtgt ctgtcagccc
194401 ctactgggag gtgtttccca gtcagtatac ctgggggtga gggactcact tgaggagtca
194461 ctgtgtccct tatcagagct ggaacccagt gttgggaaat ctgctgctct cttcagagct
194521 gccacacagg gctgtttaag tctgctgagg ttgcacccac aaactcccct tcccccaggt
194581 gctctgtccc aggaaggtgg gggttttacc tatgagtccc tgactggggc tgctggcttt
194641 ttttcagaga tgccctggcc acagaggagg gaatctagag aggcagtttg ggtgcagtgt
194701 ccttactgag ctgtggtgag cttcgtccag tttgaacttc ctggcaactt tgtgtacact
194761 gtgagggtaa aaccccctac tcaagcctca gcaatggcag acgtccctcc ccccaccaag
194821 ctcgagcatg ccagatcgag ctcagattgc tgtgctggca gcgagaattt caagccagtg
194881 gatcttagct tgctgggctc cgtgggagtg ggacccactg agccagacca cttggctccc
194941 tggcttcagc cccctttcca ggggcgtgaa tggttctgtc tcactgacat tccaggcacc
195001 actggggtat gaaaaaacaa ctcctgcggc tagctctgtg tctgcccaaa cggcagccca
195061 gttttgtgtt ggaaacccag caccagggcc ctggtggcgt gggaactgga gggaatctcc
195121 tggtctgcag gttgtgaaga ccatgggaaa agtgcagtat ctgggccggt gtatgtggta
195181 cagtccatag tggcttccct tggctaggag agggagttcc ctgatccctt gcacttcctg
195241 ggtgaggcaa cgccccaccc tactttggct tgccctcctt gggctgcatc cactgtccaa
195301 ccagtcccaa tgaaatgaac tgggtacctc agttggaaat gcagaaatca cccaccttct
195361 gcatcgatct tgctgagagc tgcagactgg agctgttctt gttttgccat cttgccagca
195421 aatcggtgaa ttgttatgta ttctgcaatt ctatatcttt taagtggagc atttaggcca
195481 tctgcattca atgttagtat tgagatgtga ggtactattc tattcatcat actatctgtt
195541 gcctgaatac cttggttttt tatttattta cttatttatt gtatttttgt tttaatgggt
195601 cttgtgagac tcatgattta gagattctgt tttgatgtgt ttccatggtt cgtttcaata
195661 tttagagctc ctttcagcag ttcttatagt gctggcttgg tagtggcaaa ttctcttggc
195721 ctttgtctga aaaagactgt atctttcctt catttatgaa gcttaggata caaaactgtt
195781 ggctgataat tgttttgttt aaggaggata aaaataggac cccagtcccc tctagcctgt
195841 agggtttctg ctgagaaatc tgctgttact ctgatagatt ttcctttata ggctacctgg
195901 tgcttttgcc tcacagctct taagattttt ccctctgtct tgactttaga taacctgata
195961 actataggtt taggcaatga tctttttgca atgaatttcc caggtgttcg ttgaacttct
196021 tgtatttgga tgtctacatc tccagcaagg ctgaggaagt tttcctctat tattccccca
196081 aatatgtttt ccaaacttag atttctcttc ttccttaggg actccactta ttcttaggtt
196141 tggtcattta acataatccc aaacttcttg gaggctttat tcatttttta aaattctttt
196201 actttccagt acattttgca tttctctgtg ttctttactt cctgaagtag tgattgtttt
196261 atatttatgc tatctatttc actgaagatt tctcccctca tatcttgtat catatttttt
196321 tatttcctta agttggactt cacctttttc tggtgcctcc ttgattagct tactactcga
196381 ccttctgaat ttttttttct ggcaattcag ggatttcata ttggtttgga tccattgctg
196441 gtgagctatt gtgatttttt gatgatgtta aagaacatta ttttgtcata ttaccagaac
196501 tgtgtttctg gctccttctt atttgggtag gctatttcag aggaaagatc tgaagctcaa
196561 ggctgctgtt cagattcttt tgtcccatgg ggtgttccct tgatgtagta ctctccccct
196621 tttcttagga atgtggcttc ctgagagcca aactgtagtg attgttattt gtcttttgga
196681 tctagccacc cagtggagct actggtctct gggctggcac tgggggatgt ctgcacagag
196741 tcctgtgatg tgaaccatct ttaggtctct cagctgtgga taccagcatc tggtccagtg
196801 gaggtggcag aggagtaaaa cagactctgt gaggtgcctt agttgtagtt gtttaatgca
196861 ctagttttgt gctagttggc ctcctgccag gaggtggcgc tttcaagagt acgtcagctg
196921 tggtagtata ggggaggatc aggtggtggg tgggggccct agaactccca agaaaatatg
196981 aactttgtct ttagctacca gggtgggtag ggaaggacca tcaggtggga gcagggttag
197041 gtacgaatga cctcagactc tccttgtgtg gggcttgctg tggctgctgt ggggataggg
197101 gtgtggttct caggtcaatg gagttatgtt cccaggagga ttatggctgc ctctgctgtg
197161 tcatgcaggt tgtcaggaaa gtggagaaag ctgatagcct cacccagctc ccatgcaacc
197221 caaaaggctg gtctcattcc cactgtgccc cctccaacag cactgagatt gttttcaggc
197281 agtgggcaag tagggctgag aacttgcccc aggttaccag cctcctggtt gagaaagcaa
197341 gcggggcttt tgtgccacct ccctgcctgt caccggattc acatcctccc ccaagttctg
197401 gccaggaaac ttcacatttg gttggaatcg ttacagagtt cagctggagg tttccttctc
197461 cctgtggtct tttcccagtt cctctggcag ccctcctcaa ggactcctgt gagacaagtc
197521 agaaattgct tctctgggga cccggagaac ccacatggct tttcctgtgg cttcttctac
197581 ccttgtgttt cactcagctc tctaaattgt ctcagctcca ggtaaggtca aatctttctc
197641 ttgtgatctg gacctttagg ttccccagtg agtgtgtata ttcggggcag gggatgatct
197701 ccctttccca cttttgcagt ttgggcactc acagtatttg ggctgtctcc caagtcctgc
197761 aggagcaacc tgtttccttc aaatggtctg tggattctct tgactttccc agtatatttc
197821 tgcagcagtt cttggaacaa aagttcacaa tgcaagtctc cacattctat tctatccatc
197881 caagtggggg ctgcaattta gtcctgactc ctatctgcca ttttttccta gcagttcatt
197941 ctggattatt tttaaccaat aactcaacca aagcacaggc cttcagttct tgtactttac
198001 aggtatcttg agtatagcaa tttttcatct gcagaatgga gagtatatag gcaattaatg
198061 catctagatt ttgtccatca aaaggtaaca ttgacatccc atttttctgc tattttataa
198121 gttcatacca ggtgtcaagc attatgctgt gggcaagttt cttagtctct acatccttga
198181 gtctccttac tatgaatgga gataaaagta ctactgcata aagttattga gataattaaa
198241 taagctcata gatacaagca tgtaacatgg tacctagcat aataattttc tttatccctc
198301 ttaaccctcc ttcaaggtag gttttactat tttgacttta catataagga aactgaaact
198361 ctgagaggat aaataattgt cagacaatta ataagtgata gatccacaat ttaagcttgt
198421 tgtgtggaaa cttaccttgg tatgatggag gtctctaagt acactaccaa gcaagctctc
198481 ccagaagtca caaacctgaa gttcacatac caaattaaaa tgctcaaatc acatggctta
198541 gtaagcttat ttaaagcaca gtgagaagta aggggaaaga gatgggttat ggtaagacat
198601 gggataaagt agcaatatcg tgagatcatg ggcaacagga ccacacttct gtatcctgtg
198661 ttctgcagtg ttcgtgtgcc ctgtctctct catcctgctg atagtgtggc taaggggact
198721 gaggtcccaa tgggggccac ataataaaga ttacttgggc caatgatagg tacaagctcc
198781 attggaatga atgacacagg acaagtacgc ctgatcatag cagtagcttg tgattagcct
198841 gctgaaattg caggagttgt gtctgcattt cttggacaga gcagatgcaa gaggaacaaa
198901 ctggatgaca ccaatggctg gtcaagttag cagtgacagg tatctcagtc ccaaagtgtc
198961 aggataatga tttggtcttt tcatctcttt ctaactgtaa tgttcttgtt tgttcatcat
199021 atatattttt aaaaatttat tttctgtctt tctttggcag atattacagg ttactaattt
199081 acctgctatc tgtagtgaac acatcaaaca tgcctatgca tcatatgtac atgtttactt
199141 attagctata tttaacatat cctatgtgca ggaccagcta cataatttgc atgatgtaat
199201 gtaaaatgca aatggggggc cccttgttaa aaaatactta agaatttcta ttattaagaa
199261 ttttaagatg atgaaagaaa ccagaatatg ccagctctaa atatgcctca ttgacgtaaa
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199381 tgcctaaaag caggacagag aattacaaaa acaaaaggtc ttttatgttc ctcctcccct
199441 ttcctgccta aagacaagat gtaaattctc ctttacaacc tttaccagct gagagcctgc
199501 ttcagaaaaa tctgggaaca gacttgactc tttcccacag ttctctggcc tttggaagct
199561 tagggctgtt ttcctctttg tcctgtcact tctctacaat gtattgatct tgttgaatac
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199681 tcatgtatta atagacttgt ttgtttttct cttgttaatc tgtcatttgt tacaggagac
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199861 ggtcacaggc ctatgaaatt gcccctgcct atgaatttca cctgactatt ccaagccaag
199921 agctacttat tatctatgct gaacatttct aatgatttcc atcttttcca atagcagaat
199981 tcagtggtct caaataattc agccaactca cattatagaa ctcaagtcta tgtaactcca
200041 agtcactgtt catgcactat agtcatggag ttctttttaa atacctgtca tccccatgtt
200101 caaacccttc aatgtctccc tagtaattaa caaaatttag tcaattttgc ctaaaaaata
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200581 atccgctcca ttttttggca tcctatgctt cttccatgcc tgactttatc tcccgtttga
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200821 tcaagtacta gcatagtgct ttgtatgcaa tatttaatta atattttctg tgtgggtgaa
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200941 atgtttaaag ggtctggatg aataggtgag tgaaggacag aaatgtgctg gtaaaaagcc
201001 ctgatctata gtgcttgcca atttccgtgg tgtaaatact tccactatag ccaattttaa
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201181 aaggtaaaac tgatctggaa caactgaaag cagaggttaa agtaaaataa ctctgttatt
201241 taatctataa tcaactatga aatgcttgaa ttagagctgc ctgtgagaag gaaaaacaat
201301 gattccataa tgtgaaggct ccagacaaag gccaaaagtg catcaatgac ttcttatccc
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201601 cacattagag ttgatctacc acaattgcct gcttcatcat tttcattcta ttggaataag
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201721 gtgacagttt tctgtctcag gatttatctt attaatattt attgtattgt tatgagtgct
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201961 cttttgtcta ccaagaattc cctttacttg tctgtttcgt gatttgttta atctttctta
202021 gttatgcatg taccatttta ccatagttac ctggagatat tcttgtctct gccttagttt
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202621 atagagccct catggccgaa ttatctctta aaggtcccat ctcttactac tgttacaatg
202681 gcaattaagt ttccaataca taaactttag gagacatagt caaaccatag aaatcttaaa
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202981 atgatttatc aaatgtgtac tctttagaat tttagctgtc agtaacagtt gattttcaca
203041 acttttatta gactatccat gatgtttttt ggaaaggtag ttaaaaggat aaatacatta
203101 attatcataa aattatctag gaatgctttt aaatacattt gacataatac attaacacta
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203221 ttgctgtttt ggggaagagt tatccagatc tcaggtaagg tactttttgt ggagataacc
203281 ttctgtttta tgaagcttgt aacaagataa caatcaaggc atttttgtgg ccatgtttat
203341 gtatatgagc aagcaatggc aagtgagata ctagtttggg ggcttaaata agataaaagt
203401 agttaaactt tattaaaatg cacatattaa aataaatttt gaaatacatt gtattcaaat
203461 attgtattag ggttctctta gacaactcat aggatacccc cacacacaca ttttatgtgt
203521 gtatgtatat atatatatat atatatatat atatatatat atatatatgt atatacacac
203581 acacatgcgt acatatatat acaggagttt attaagtatt aacttacatg atcacaaggt
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203761 ggggaggcta ggccagtctc tcattttcag atttttctgc ttggtttata gtcactggca
203821 gctgattaga ttgtgcccac cagattaagg gtgcatctgc cttccccagc ccactgactc
203881 aaatgttaat ctctctctct ttttttttga gacggagtct ggctctgtcg cccaggctgg
203941 agtgcagtgg cacgatctcg gctaactgca agctctgcct cccgggttca agccattctc
204001 ctgcctcagc ctcccgagta cctgggacta caggtggccg ccaccatgcc cggctaattt
204061 tttgtatttt tagtagagac agggtttcac tgtgttagcc aggatggtct cgatctcctg
204121 acctcgtgat ccacccgcct cagcctccca aagtgctggg attacaggcg tgagccacca
204181 cgcccggcct caaatgttaa tctcttttgg cagtacccac acagacatgc ctaggattaa
204241 ttctttgtac ccctcaatcc aatcaagttg acactcagta ttaaccatca caaatatcat
204301 aacaaatcgt gtgaaaggag gaaaggggaa tagttttaca tttcaaatat aaggggtcca
204361 agattccctt ttatagttat aaaaattaga aatttttaaa tggtatgaat cacttatttc
204421 aaatagttgt atttatgatg cttttgtaat atatatgcat aagtttacct atatatttat
204481 atatgtgtgc atgtacatat aatgtataaa tacacaaagg cactcatatc tacataatga
204541 tacatgattc tttggatgaa ttaactttta cattttatgc atacactctt attgtgtttc
204601 ttgaccagtg cttggtcaca gggatcagga caagttagaa gggaggctat gggaggacac
204661 tgtaaaatat taacacaact taattctgca gaaaggccag ttcacatagg aagatggtgt
204721 cctctgaggg tgcacttacc caagctgtgt tccccaattg cttaggacag tcttccatgt
204781 ctaagtttgt catgtggcaa acaatcaaat ttacctggta gtcctagtga tttgcagagc
204841 tcactgaaat gccatcgttt aaaagcatca ttttaaattt attgtccact gatagatcaa
204901 aagatagaat accctattcc aagagaaaaa ctaaagactt ctattagaaa aatttaggtt
204961 tagcacttct aaatatcact atacaacatt ttgaaaaatg ttttgaaaaa acagttataa
205021 tgcttagaaa catttagaag aatataagca cacaggtatt gtgttgaaac acattaccta
205081 cactttcaat gcaggatgct tcttctcact atggggcagc actttgtgaa tttttctgtt
205141 tcacagtatt cagaattcat tagaacatgt ttgattagaa tgcacatgag gcaagcaaaa
205201 ttagcacagt ctgtctatca agccacgtag atggccttgc aaagagctga atgctagtat
205261 atctaagaat atgagattat atgtatgatt catggtggaa atgtctcctt tgttagataa
205321 attcctgcaa accaatgcct ggaatgccct ctctgcctac tcgaattcta ttagctcttt
205381 aacatccatt tgaattctta tctcatctac aatatcttca gcaactctga agcctccatt
205441 gtcctctccc ttttcacttc aaggctgtct tgcattgtta tgtaactatt tcatgggcct
205501 agatctcatt tttcttaata aagtttaagc tgtagaaagg aattcatata tttccttgat
205561 ttcttttaaa cacttaacac attaagaaca taaaacatac ccagtaatta cttaaagaaa
205621 aaaaagacta agtaaaaggg acaatgaaag aataatagaa ataaaatgaa tttgtttatc
205681 agccagaatt ttgggtgggt cctcctcata gctatgtata gcaatctata atttcagtgc
205741 tatttctacc tacttctaat aaaaatattc ccacagtaaa ggggcaaggg gaaattccac
205801 cattttgcaa cattttggtg attagaattg ttgagatatg gttttagaca gagtttcctt
205861 cttattcttg ggctggtgat tttaagattc atttgtgtgt tttaggtcac attctcccca
205921 aatctcattt ttgctcaaca caagaacagt aagagtaagc tgggatgcct tagtgatatg
205981 gcctggaact ctgcagccta cataatacta tccctacctt caggtattag tgttgctaat
206041 aacatgctca actgattcat taaaacaaag gacaaaaaaa taaacaaaca taaaatcatt
206101 ttcatagagc ttaaagagac tatccagaga gacatttata aagttaccat tataaaatgc
206161 ttcacactaa aaaagaattc tttacaataa tttggttgta aattgtgtaa aattcttttt
206221 ccctccatca attttagatt tattggttgg agccttgtaa gtcagactga caaaagacag
206281 attaacaaga gaaaaacaag cagaagttta ttaccatgta tatccctctt attcatggga
206341 gatgagtaac tgaaagagga ggttagaact tgagctcaca tagcatctta acaaaagaac
206401 agtacatttt taaagaagtg acaagacaaa ggaaaaggac tttgagtttc taggatggca
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206521 ttgtcatgca gattcctctg gtgccctctc ttgactgata agtctggaat agtcttcagt
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214321 ctaagatata tatgttgagg ctagggcggg gtagtaattg aaagagaaat atgaaactat
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214441 gttcaaagga aaatgatatt tataacatct gacaaaaact ttattaatgc catgtagaca
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217081 atcatgacag aggctactcc atcacttaaa ctatatgttc tgcagccccc gagagctgaa
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218761 tttttctacc aggaacatca actatacatt ggacagaaaa taagaaaaca ataaatgata
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218881 ttactatgtg ccaagcactg aattgaattc ttttataaag ttatatttaa ttcttacagt
218941 aaagtaggaa catagatatt attatctcct ctttacaaat gttataccaa ctgtaagcta
219001 aatgtattcc cataaagttt tgtgaataaa gttcatatat cctaactttc atatatatat
219061 atactcacat acaatagatt aattttgtct gtttctacag tttaaataaa ttgaatcata
219121 tagtatctat gcatttgttt ctggcttctt tgatgcaatg ttatgttcac aagatatatc
219181 cacgttgttg tgggagttat acttcatttt tattcatgtg ttgtagtcta ttgtataaag
219241 atgctgtgac aatgtattta cccattctat tgtagatgga catttgggct gtttctagtt
219301 atgagtaatc tttttttttt ttgttcattt ttaaaattaa ctcatacaca attacttgtc
219361 ttctggtttg ttgaaacaat aatgcagaca tttgctacaa caatgactgt taaaatggct
219421 ggccacaaaa tctccagcaa tacattaatc tgaagggcat tcttgatgaa gttgactaat
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219541 atgcttattc ttctttggag tggtgtaaga cttcttcctt ttcttagcac caccatgaag
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219721 atcctagatc ttggacttcg cattttctat tgtatccaag ggttcaaact ccagagtgat
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219841 aggcagatgg gaaaaaaagc gtgggtgatc ttttgaactt cagacttgtc tcatgctatt
219901 atttagacaa tagtgcctgt ccagctccca cttcatccca gcatttgcat acatgcaaaa
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220021 gagttaaata gaaagaaggc cttttgcaaa atgattttat gacttgttgt cttctctttc
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232621 tgggtaagat tgttttgttg agtcctatgt gactcaaaag gctacctctc tcctttccag
232681 acttccaagt cagaacagtt tggtggtggt ggtggcaatg gggtcctcag aaagccctct
232741 ggggaatgtg gttgacctga ctgctggtgg tcccctgaac ttggaatgca gggtcctttg
232801 cactcccttt gttcttacct ctggatttag tagtcgattc ccagaaaatg ggaccccaca
232861 tggagaccca aagagtcccc ataaaaatgt ttcagaaggg cttttaaaca aaaccatttg
232921 tgatcacatg tgtggctcag actttgtttc taattgttca ctgctttctt tgcttcttca
232981 tacagtacct ctggggtttg ccatatggca gtttacctag gaaaaccgtt cccagagccg
233041 aagaggcatc ggcagcaaac tttggtgtgt tgtacgactt caatgtaagt gtctccacac
233101 aagtgtattg gtgggaggat ggatttttat ttagtttatt ttattctgaa acccacggcc
233161 tcctctcctg ggtcaggctg aatgtcttaa gaaagacgtc cctgctccct ttaagaaaga
233221 aaggaaagaa agaaagaaag agagagagag agagggaggg agggagggag ggagagagag
233281 agagagagag agagagaaag aaagaaagaa agagaaagaa agaaagaaag aaagaaacat
233341 gtccctttat ataaatgtga ctatgattta ggacaatggt aatatgatta tatgggaata
233401 tagactactg gataaaggtg agctcagagt tcaaagactt gaagcaaata ttcttatcac
233461 tgactttgga aaagaataaa ggaagagttt gcaaatgtgc tttttggaaa atcttgttgg
233521 attcctaggg aattaaaact tttacacttc ctattaacct ctttacttcc taaacaagcc
233581 tcctatttag tattactcaa tagttagtac taaataaagc taaatattga aaactaagaa
233641 atactaaatt ctaactttta aataatacta aaattagtat tattccattg tagtattcaa
233701 atgagcatta ctccttgagc tcccttaggt agagattatt actatggaaa ggagttattt
233761 ctgtccattg aaaaaccatt ttggactata tgattcaagt cttcgacaac aatgtaattc
233821 cacatattct ttttttaagt agtgactaga ctagaaatgt ctggaagcat atgcgtggga
233881 aagtagccag gttgaaattg aggaattgat aattcaagta atttttggag gctagacaat
233941 gagaataaaa ttttatacag attgcagaat gaaggaggga aaagcagact gcctgtttat
234001 agtgttaata tgtatatctc acaaacattt tgatttctac ttttaacctc cttaaattgt
234061 gagtttccca aagaagagat caggtctgct acatcttttc agcccgtaat ctagtcctca
234121 tccactacag gctaaatgaa tctcattgac tgaaaatcct gagtgagggg gatgattcat
234181 agagccttga agtaagaacc acaggaccag tttatgtgag gagtaccaga acatgcaaac
234241 cttaagaaaa gtttcccatc tccgaatgaa caaagcaagc tattgagtta gcatgaggca
234301 caatgatagc aacaaatatg tggcatttgt aatcttcaat cacccctgtc agttggactt
234361 tccatttcaa ttcagcattt tttaaactga attataaact tgcataggtt ttacaaagat
234421 gaatgtgaca tgattcttga cttcagggta ctcgtgatat tagaaggaag acacgtaagc
234481 aaccagtata caagatgctg tgcacaaagt tagcaaaatt taaaaaaagg aaaaaagatc
234541 ctggggaact gagcaagtgg ttcttatttc ttcttaggcg ggtctgggtt ttacagaaga
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234661 ttctaccact tctaacttct tccacctctt cctcctcccc tccctttatc cctcccttta
234721 tttatctctc tcactttcaa atttcaaata atgcattact atgtcccttt accactgttt
234781 taatttctca ttctcttcct ctgattagca aaatgacaaa cttccagtct gcttaataag
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234961 ttctgaattt cccaatgcac tgaaatggaa aattttgggc aaaaatgtcc atttgagatt
235021 tgaaagttag tgactcagtt gaggaagaca aacagaaaag ttgctgtaag agagttacta
235081 atgagtggac aagagggtct gagaggcaaa ttcaggggaa agtagaggga aagggtttgg
235141 atgatgagtg tgcttcccaa gattgtatca ctgcccttga cagctctctc acatccagtt
235201 tggtgaaata tgatttgtcg gtcagcaggg gatacagaaa ccagagtgtt ctatgatagt
235261 tatttcaagg cctgcctgaa aacaatacta aggcaatgag agaaatttta aaggtcaaga
235321 aaatataaga aagccattac actgatttta ttcacttaca ggcttgctgc atgctggtat
235381 cagtcattaa tttggtatgc atcattgctg gggttagtag tgattttaat agctgtattt
235441 ctccaatgtc tgcatcatgc agtgaactgt gattggtaag taaggtccct cacttcacaa
235501 cccacttcat ggtgggtatt tatatctgag actaagctcg agtgttctta tatgtgaaat
235561 ggagaaaata atagtatcta cctcaaaaag catcaagtga gataatgcat gaaatagcag
235621 atagctcaga gtatgtagca cacagtacag gctgagtatt ccttatccaa aatgcttgag
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235861 aaagatttga tggtgttttg actgtgacct gtcacgtgag gtgaggtgtg gaatttttca
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235981 ttttttttta ttaggaatgc tcaatttcta aatattcctt attacaagaa ccataacttg
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236401 ataggttgat tcatattaag ggacactttg cttttacatt tttgtaagaa aaaggaattc
236461 agcccatcct acaataagct aataattgag cacattctct atactagggt caaaataatt
236521 tcacaagtac atcaataaga gagagggaag gacctttaat tattaaactg aagataacaa
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237121 agtgatttat actacttgtt tcagtatgca tcaagaaatg gaaggcacag atatcttgac
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238141 gatatatcta tttcacaagg ggaaatggag ttgaagcatt tgggccccat tttaatcttt
238201 cataataatc ttgtaattcc caaatcagct tctcaaatag aatgagagct ttcatgtttt
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246361 atgtcctttg cagggacatg gatgaagctg gaaaccatca ttctcagcaa actaacacag
246421 gaacagaaaa ccaaacacca catgttctca ctcataagtg ggagttgaac aatgagaacg
246481 catggacaca aggaagggaa catcacacac tggggcctgt tggggggttg ggggctaggg
246541 gagggatagc attagaagga atacctaatg tagtgacagg ttgatgggtg cagcaaacca
246601 ccatggcata tgtataccta tgtaacaaac ctgcacattc tgcacatgta ccccagaact
246661 taaagtataa taaaaagtta attaattaaa aataaataaa caaaaactgt gctttttaac
246721 attcatttat agatttgact tcatatatat caaataggca aactgcagaa acctttgtga
246781 actaatcatg actctgcctg ccccaactag aaaaacaaaa caacacaaaa caaaacaaaa
246841 ccagaaccat tcttgggctt tggttatgat ctagtattta tgaagtgcca gccattaaac
246901 atatgttgaa tggtacctat gccagatgag ctggctgccc ccagtagcta ttgtgctaac
246961 ctaacaagct caccagatgc ttgttctata tctgctttct ccttttatga tattttcggt
247021 gtgtctttta atcccaaaat tgtcattatg aattagataa aagatatcag gtggggggtg
247081 accccctctg aaatattctc aaaagggatg cctggggttc tttccaagag gccctgtcac
247141 caccagggac cagtctaggg tatagatcaa agtctgtgat gggttcatag agtttcttgt
247201 ttctttcctt tctttcactg agaaggtatg gcactagcat gatataactc ttgctggata
247261 aagaaagcac aggagaagca gtatagtgca gtggttaagc atataggatt tggattagac
247321 tcaggtcaag ttcagacact gtcactcatt agtcatgtga acttggacaa attacttaac
247381 ctctctaagg ctcagtttct tcatctgtaa aataggtata gtgatagcag ctattgaatt
247441 tttgtgtgtg caggagaggg gaaaattatg gtaaataata attcctccct tgtccaacaa
247501 gattgtgagc tcaccggaaa tataacaaag ggtaagacca gtgaaggtca acatgccgcc
247561 tttattattg ttaaagctga cataaaagaa tgtagtgtct ttatggacaa gtgaacttca
247621 cagccagacc tctctgccag gacaggcctc tccttgcagg agcagagcac agcatgttcc
247681 ctctcaagag aaggaagaga tgtccgcatg tctccatcca tgctctactg tcaaatcagt
247741 cacttttccc cgaggctaga gtgaggcagt ggagggtggc tgggagtgtt atgttaatgg
247801 gtcttcactt ggaagggaac gtcaagagtt ggagatacga ttaccctagt agcagcaact
247861 tcatagtgtt ctcctgagga ttctgtgaga taaaataagg tgtttggcaa gtgctaaatg
247921 ttcacgaaat gtatacggtg atgttacttg tcacagcaac cattatcact gagtgtcaca
247981 tctgtggcaa ggaaataggg caatgaaaaa cagagacatt tggaagttgt ggtgttgtcc
248041 catgagggtt aaataaagag ttcaggatat aatctttaaa ccaaacaaga gattaagtgt
248101 ctatacttag catgttctgt tattgtcacc ctgggacaga ggaacaagca tgaaggttta
248161 agacatgata gaaggagatt ggatttaaca caagtgggaa gaagcagaga tcttaactag
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248521 gtatttatat aataaattta ttttgattta tcattattat tacttaaatt tattatataa
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248821 ttactacaga tataaaagga gattcatttt gaggaatagg ctcacacaac catggaggct
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249421 ttttgttcta gttcttaaag agtacaatat ttaagaaaat ttgccccata ttttgaaagc
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249901 agaaaaggtg catattataa aggaagcagc atcagaatat gccaatgttc tgagaataaa
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251761 aaagtgtaat cagagacctc aaatataaga gactgtccat cagataaact actatcacat
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260221 tcaggccaat atccttgata aacatacatg caaaaatcct caacaaaata atagcaaacc
260281 aaatccacca gcactcccaa aagtaattta ccatgatcaa gtaggcttta ttcctgggat
260341 gcaaggttgg ttcaacatac acaaataaat aaatgtgatt tatcacataa acagaatgaa
260401 aaacagaaac tacgtgatca tctcaataga cgcagaaaag gctttggata aaattcaaca
260461 tcctttcatg ttaaaaactc tgaacaaact aggcattgaa ggaacatacc tcaaaataat
260521 gagccatcta tgttaaactc acagccaaca tcatactgaa caggcaaaag ctggaagcat
260581 tatccttgag aactggaaca agacaaggat acccaccctc actattctta ttcaacatag
260641 tacgggaagt cctagccaga gcaattaggc aagagaaaga aataaaaggc acgcaaatag
260701 gaagagagga agtcaaacta tctctctttg tggacaatat aattctaaac ctagaaaacc
260761 acatagtctc tgcccaaagg ttcctagatc tgataaataa cttctgcaaa gtttcagaat
260821 aaaaaaccaa tgtacatttc tatacagcaa tattgtccaa gccaaaccag gaatgcaatt
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261181 tcacaagcta aaaattaaaa aaaatttaaa aagctggagg catcagaatc acactacctg
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273901 atacacagac cagtgacact gtaaagcaac catacaaaca agccagcata ataatcagtg
273961 aacaacacaa tgacaggatt aaatccatac atattaatac taatcttgaa tgtaaatggg
274021 ctaaatgctc catttaaaag gcacagagta gcaagctgta ttaaaaaaaa agcaagaccc
274081 aatggtatgc tgtcttcaag agacccatct catgcttaat aacacccaca cgctaaaaat
274141 aaagggatgg aagaaaatct accaaccaag agaaaacaga aaaaaacatg ggttattgaa
274201 attaaaattc ccaatttcaa aaaaaaaatg caaaaaacaa aacacacaca tgcacacaca
274261 aatacacttc aaaccaacaa agataaaaaa aaggcaaaga agggcattac ataatggtaa
274321 agggttcaat gcaacaagaa gacctaacta tcctaaatat atatgcactc aatacaagag
274381 tacccagatt cataaagcaa gttcttagag acctacaaag agacataggc taccaccacc
274441 caataatagc ccaggccctg atgaattcac agctgaattc taccagatgt acaaagaaga
274501 actggtaaca ttcctactga agctatttca cgaaattgag gaggaggagg aacttcttcc
274561 cagctcatcc tatgaggcca gtatcattct gctaccaaaa cctggcagag acacaacaaa
274621 aaaagaaatc ttcaggccaa tatcatgagg cccatcaatt caaaaatctt caacaaaata
274681 cttgcaaacc gaattcagca gcacatcaaa tggctaatcc accacaatca agtaggcgtc
274741 atccttggga tggaaggtta gttcaacata tgcaaaacaa taaatgtgat tcatcatgta
274801 aaaagaaata aagagaaaaa ccacatgatt atctccatag atgcagaaaa agctttcaat
274861 aaaattcaac acccgttcat gttaaaaact ctcaataaac taggtattga aggaacatac
274921 ctcaaaataa taagagcctt ctatgacaaa cccacagcca aaatcataat gaacggacaa
274981 aagctgaaag cattcccctt gaaaaccagc acgagacaag gatgccctct ctcaccactc
275041 ctattcaaca tagtatttga agttctggcc agggcaatca ggcaagagaa agaaatgaag
275101 ggtatcaaaa taggaaaaga gggagtcaaa ttatctttgt ttgcagatga catgatccta
275161 tatctagaaa accccattac cccggcccaa aagcttctta agcggataag caacttcagc
275221 agtctcagga tatatcaatg tgcaaaattg ctcgcattct tatacaccaa caacaggcaa
275281 gcagagagcc aaatcatgaa tgaactcaca tctacaattg ctacaaagat aataaaatac
275341 ttaagaatgc agctaacaag ggaagtgaag gacctcttca tggagaacta caaactactg
275401 ctcaaggaaa tcagagagga cacacacaaa tgggaaaaca ttcaatgctc atacatggga
275461 agaatcaatt ttgttaaaat ggccatactg cccaaagtaa tttatagatt caatgctatt
275521 cccattaaac cacaactgaa attcttcaca gaattagaaa aaaactattt taaaattcct
275581 atggaaccaa aaaagagctc gtatagccaa gacaatccaa agaaaaaaga ataaagctgg
275641 aggaatcaca ctacctgact tcaaactata ctacagggcc acagtactca aaacagcatg
275701 gtactggtgc aagaacagac acatagacca atggaacaga atagataact tagaaataaa
275761 accacacaac tacaaccatc tgatctttga caaacctgac aaaaacaagc aatggggaaa
275821 atatttccta tttaataaat gttactggga gaactggtag ccatatgcag aaaattgaaa
275881 ctggacctct tctttacacc atgtataaaa attaactcaa gatggattaa aggcttaaat
275941 gtaaaaccca aaactatgaa aactctagga gaaaatctag gcaatatcat tcaggacata
276001 ggcacaagca aagatttcat gacaaaaatg ccagaagcga ttgcagtgaa agcaaaaatt
276061 aacaaatggg atctaactaa actaaagagc tccagcacag caaaagaaac tatcatcaga
276121 gtgaacagac aacctacaga atgggagaac atttttgcaa tctatccatc tgacaaaggt
276181 ctaatatgca gagtctacaa ggaaattaaa caaatttaca agaaaaaaac tggatcccat
276241 taaaaagtgg gcaaaggaca tgaacagaca cttctcaaaa gaagacatac atgcggcaaa
276301 caagcatgtg aaataaaact tcatatcact gatcattaga gaaatgcaaa tcaaaaccac
276361 aatgggatac cagctctcac cagtcagagt gattagtagt aaaaagtgaa aaaataatat
276421 gctggcaagg tcgcagagaa aaaggaacat ttatacactg ttagtgggaa tgtaaaatag
276481 ttcaaccatt gtggaaagca gtatggcgat tcctcaaaga gctaaaagca gaactatcat
276541 tcaacccagt catcccatta ctgggtatat acccagaggt atataaatca taaagacaca
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276661 tgtccatcaa tgacagattg gatagggaaa atgtgatata ccatggaata ttatgcagcc
276721 ataaaaaaga atgagatcat gtctgttgca gaaaaatgga tctattatcc ttagcaaact
276781 catgtaggaa caccaaatac tgcatgttct tacttatatg ggagctaaat tatgataact
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277021 ctactaaacc taaaataaaa gttttttttt aatggataat ttggggagca cacactaaga
277081 aattttaata atgtcaattt ttgttaaata attttccctt aaaagaaaaa aaatactatt
277141 ttaagttatt tgttttcatg atgattttgt aaataacccc agcccaagac tagccatacc
277201 ttaccagaga aaagaaataa tgtttcatat ggctttctat cccttaaggg aaaccaagac
277261 aaataaaacc aaacaaaacc caagaaaaat ctacttcaga tctcgtattt ttatacaaat
277321 ccaatttata ttttgaaaag cttttatgat ttcatttagt tagaattgat attcctaacg
277381 tgcagtccat aaattgattt tggggcttca gattatcatt gagaacagct tttgtcataa
277441 agcttctgta tgttagacaa cagttgagtt tagcactgaa tgtagtgttt gtgaaattat
277501 ttgaacaatt ttttactgca ttatttggta agataacata aaaattgaag gactagcatt
277561 agtcttataa aattcatata atttaaacaa atatgtaaaa atatatctta ggcttcaatc
277621 agatgctcat caaacttaag ccaatcaaga tttcaactgt gaaagaaaaa aataagataa
277681 atgtgtaaaa tgctagacat gtatcattaa tgattgagta caaaaattat ggtataattg
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277801 gatatatgct attaatttga ttttcagaca tgcacatttc atacaactta caggaacata
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278041 tgaaagaatt attgtggatt atgtgagcag gcttaatgaa atcataagga tctttataag
278101 caggagataa agggaaaaag tcagaaaatt gagatgtaac agcagaagca gaggttggaa
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278521 gaaactgaag gaatttgaga cgttctcttc tgcacatcct agaacacagg ttggcctgaa
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278641 gctgtaaaga gtaggatctg ggctggccac ttctggagtg aaggaatgga ttaattagat
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279121 tctgtatcca tgcatctaaa atttctattc tttaattgct taaaaaatat gcctccaaaa
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279361 tttacttctg cagattccca agcaatcatt tagtttcatc cccaatggat ttgataggtg
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279481 gaaagcaaca gctgaagata aaatggctaa tgtgccaagt atttcctcct caaattttta
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279661 atagtctgct tacagagttt gtgtctttgt tcacagtgct aaattgtccc ccagttagca
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279781 ttccttgcct attgttttcc cttcacctat taataaatta tttctttagc tttattgatc
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279961 ctaggatgat atccttgaga ttggctgggc taccattgtt tggattctct ttcttttaaa
280021 atatattttt cctatggtat atgaataaac atttaaaatt tttaatacaa tgtttgaatc
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280261 cctctaattg atgctagtta ttagaatctg agctcaacat tgcctggaaa gggtgggcat
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280381 ccaggagttc caggtcagcc tgggcaacat agcaagaccc ctgtctctac atacatacat
280441 acatacatac atatatacat acatacatac atacatacat acatacaaag aactgcctta
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280561 aatactatca ttcattcatt ttttatttat gagtgtacag aaattgctgg gcattgtgtg
280621 attatataat tggaagtaaa acacttctca gcaaatgcaa aataactgaa atcataacaa
280681 acagtatctc agacaacaga acaattagat tagaaatcaa aattaagaaa ctcactcaaa
280741 accacacaac tacatggaaa ttgaacaatt tgctcctgaa cgactcctga gtaaataatg
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281041 aaaccaccat tgacattctt cacagaatta gaaaaaaaac atttttaaat tcatatggaa
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281161 cacactacct gacttcaaac catactacaa ggctatagta atcaaaacag catagtactg
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282721 tttatttaat tagtctccca agcatattca aatttttccg tttttaatct ggaagaagca
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286381 ctcaagtcat ttgctacctc ttttgctctt gctttgtaaa gttcacatgg gcttcttttt
286441 atgctcaaac atgggctgct ttttatgctc aaacacaaga tggtccttgc atttgtaatt
286501 gctgtttctc ccgcaagggg tgctgttgcc ctagagctag gaatggctgg tttcttcttg
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286621 atgtagccaa tcaggcactg tttatatcaa cacactgttc tgttttcttc ataagatgtg
286681 catctatttg acattactct tgtaaaatgt actcatggtc tatctccctc tgttagaaag
286741 aatactctat gaaaatagag gccctgacct ctcttatttg aactgtgtga gtcacgtagc
286801 aggcagcatg tgttggctgg ctgtttgaat gttgaacctt ctcatttttg caccatcaag
286861 gcagcactgt ctattgccag aactctgcct ccttcgaagc atgtgcccat ggagtctcag
286921 tgtttgtaat gtttttgagt tattgagcca gtaatgcttc tctcctcacc agtgagggaa
286981 tatcctttat agctgatctt ctatctcttt tatctcctgc cctctagtct ctggatgagt
287041 ccaacagtta ggactgtttt caagatttca ggctagatct gtctggctgt ctgactttga
287101 gatggtacct tttataaggt cgtctccatc accctcattg aaagtgcctc ctcggactgg
287161 ccaaaagcag ttaggtaatg ctcttcggtg aacgacagtg aggtaatggc tacagataca
287221 ggatgctctt gtgttgcttt cccattcttt gctatgaggt attcagctgg cttggtttca
287281 tttctatttt ccttacctga ttcagctcct ctgaggcaga cataaaaatt gccatttctt
287341 ccttagacca ttgcttggct tgtacttacc ttttatccct tggctgcctt cttcttaagt
287401 ggcagaaaat ctgagtgcaa atatgaagtc aatattacat gacctggatg cataaaagct
287461 gtaattaaat gactgtaatt tattatttat tgactgctga cagtgttcct gggttagtag
287521 aaagtacagg aaaaaagaca agttcctgtt ttaggtcaca gagaaggaat tttctcccac
287581 gttacctttg gaaggctcaa aaaagctctg tcagaatcaa aacaagtttt aaaacattaa
287641 tgatggatga cgaatctttg atgtagatcc cattgtcatt gacttaccaa atggatagct
287701 tacacgggtg agggcctact aggtgcaagc cattatgaac aaactctgtg ctaggtgata
287761 aaggaataca gggatgtaga agatgtagac ttacgtagag gttgcaaatt tggcctgcag
287821 ggtagattca gctaatggat atttttgttt ggtatgccca gtggtggtgt ttgtttttgt
287881 ttcatttttt atgagctaat attttaaaat gagagctctt acataaaaac acatggattt
287941 attgtttttc ttgaaaggct ggcaacatta aatctgtatt cccactaggg agaaattggc
288001 tggagttgag aaaccactgc catctgcagt tgggatattc attctccagt tcctcatact
288061 cttcaccact cttttctctt acaagctccc gatataaata gagaaatcaa ttgtatggcc
288121 cttgaagaga aagtgtgtgt gtgtttgtgt gtgtgtgtga gagagagaga gacaggcgtg
288181 catcagtaga aatgcagaca cagaggagga gacatttgaa ctaagtcttg aagaatgatc
288241 aggatttcaa gagatgaaag aaagaattcc cggtggaggg acaagtgtaa gacagagcac
288301 cagagataga tagtgtgggc aatccaggca tagattaaaa aaaaaaaaaa aaaaaactaa
288361 aatgaggctg ttttagagca gaaaaggcta ataagaatgt ttctctgcta ttctcctaga
288421 cctgctaatc aataatatgg tttcagaaag tacctgtcat gaagggaagg acaacctgag
288481 ataggcagag gacatacttg agaattctgt cagaaataaa agataaaatc atggtccttt
288541 ctactgtatg catgcatgtg catgtataca cacacacaaa gcacatgatt tttttcttct
288601 gaattccaaa aataatgcca gtttattgta gaaaatttgg aaaatataac aaagctaata
288661 tgaaagtaaa aatcataggt aatctctgcc actaatgaga ttaattattt ggattgttga
288721 atcaaatagt gttagataac aagtgctaca tatttatata tagtaacaga tttttataaa
288781 tatacacata tatacttttg tatacgtata tatgtgtgta aacaggtagt agagtagact
288841 ggttacttgc ttttatttgt tttacctaac actgatcatt tcccaatgct attaactgtt
288901 gttttgtaac atacctttta aatggttgta taatattctg tatgcaaatg tagtataatt
288961 aatctaatta gtttttaatt tgctttaagt tgaactgtct aattattctt atgataataa
289021 gtgttgtgat gacatttaat tatatccatg tacataagta tcttcataga taaatcatag
289081 tggatgtaca aattattttc ttatgataaa tttctctgag ttgaattgct cagtcacagt
289141 agagggcttt aaaaaagtct attcactttt attacaacag cctctgtaga gactctgcag
289201 atttcagcat tagattcaga gatctataga atgctaaagt taggtggatt ttgacacaac
289261 cagttgtaat gcatgtattt aacatatgaa aaattgcatc tgtgaattga aatgaggttc
289321 ctaagtttat gtagccagag aataataagg acaatgaagt acacttctgg acgaaaatgt
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289681 caaagtgtgc cctcttgtaa actttgggtt ttctttggca gttcaatgca gaatatcttt
289741 atcttcactt cagttttcat tgacaccatt cttactattt accagcaaag caagtaaaga
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289981 aataagaggc atataattga ctgactacct tagtggattc ccaatcatat tatattgtat
290041 tatgtcacat ctcaatgtac tgcttatttt gtatcagaaa ctctacaaaa tactttacat
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291421 tgcaaattga tttatattta ttaaagtatt gctttaaaaa tttaaaatat aatataacct
291481 aatgtttata aaagcctacc tctaaaacaa tgagcactga cttttatact acatatgtgt
291541 agtttttctg ccttctcttt tgttttagtt ttaaagtgag agcttctgtg tttattgcat
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291661 ttttcaacca ataacgtatt tttagactag aaagggatct tagaaatgaa ctagttcaga
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293701 atcacccgca tataaagtat gactatcttg ctgattattt tccagtcttt gtgcatagtt
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293941 aagtttatca tcacatcaga taattttatt aagacagatt ctagaagttt tcttacagaa
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301441 ctggacttaa aagtttgaaa ggattgtcct gctctagaaa tgaggtgaga atgcttgtat
301501 gcttgtacta gtgggtgcct catagcttgt catctttatg aaccccaagt tttaggtgat
301561 ttgcttaacc ttcctggtga aggttgtctg actctatcta gatcctgggc aagcaggaat
301621 ttaggaaata taaatttgaa ctaggttact ggaggtatca cagtgatggc tagttgctct
301681 ccagtgtagg gaagttttca ggtaagatgg ctatagtata tttatccatt cagtaaagca
301741 atttgatgag atattctagc ttgtctggtt ttataagacc tggctagaga gggtaaattt
301801 tccaagaaat tattccaata ggctagtaag tggatttatc gtaaatagtt gacaatttaa
301861 agatgtccag atgaaggcaa ttctaattgt tctatagcat ttcctgacac ctgatgtttc
301921 ctcccatcta tgtcaataat tctgaacaat ttatagttct ctaggttttt atatacatcc
301981 ctgcttacat tatgacaatt ttatttttca tatattttca tcttactgca aagataatat
302041 gtgtttatgc tagaaaacct aaacattgta gaaatatttt tacatgaaaa gaaacatggc
302101 ccataatctt gaaaacctga aataacaact ttttagcatt ttatattctg ttttgccttt
302161 catgcatgat ttttcataac tgagcttgta ctgacacagg atgtttctca gcctcttcac
302221 tggactcaca gaggggcacc ctgtctactc ggcctgctgt gcttaacccc ttgtgggagg
302281 aagcacgtgg gcaagtgagt gcgggatctg gcgagacaca ctgggcactg acacaggagc
302341 aagctccatg tggggcccgt ggccagacca ggtgtgtcac cttgaggaga atgcaatggt
302401 gcccaagtgc ctatgaccct aaagccccag agggggtgtt acaatgcttc ctgagttcca
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302521 tgtggggcag ctgccctcca ctggagaggg caaagggcca gtgtgacagt ctttcctggg
302581 ttcccacaat cggtgggtcc caagctcttg tccagcatcc aagaagaatg aggtcacatg
302641 gattattgaa ggatggtgaa ggaggagaat tttattgagt aatgaaattg gctctcagca
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302761 tcttctccaa agtcaggccg actcttcccc aaagtcaggc cgtctctccc ctctaccaac
302821 tgagtctgtg gtctttatag gcacaggatg gaagtgtgtg ctgactggtt tgtgagtatg
302881 caaaaaaggc taaagtgaag gtgtcactca aaggtagaca cgacagtata gaaacccaac
302941 taggaaaggg taggtatatg taaaataggt gaagggtggg gatgaatcag aggaaagtgc
303001 gccaaacagg aagacaagtt ctcaatccgg tctgaggatt taacttggac cttggctttc
303061 aggctttaaa ctgtctttgg cttggaggtg gcatttcacc aggtacctgc ccctatctgc
303121 ctaggcattt ggctgcctcc tgttgctatc agtatactag gtgcaggttt tttagtatta
303181 aaagttaaaa ttatattgtg agactgctat tatattggtc atttgcaatc atgctttatg
303241 catctatttt tcttaatagt ttagctgact tctagagatt ggggatagag aagtttcctc
303301 tctgtggatc taggacacag taaagtgctg gtcaataatt tgaatgaatg aatgaataat
303361 gactgcttat tgtgcactaa gcactagaag agacacaggg ttaagtccat gcattaagca
303421 ttgattctgg tcctgtggca cttatcaccc agctgggaag acaggcctcc tcataaactg
303481 ttctaatcta gagtggcgct atgcctacag caggactatg gatagacaca gacaactgga
303541 aaacaattct gagaatattg tatgatagca tactttggct aacctggcag gagaaggcat
303601 tgccagggac atgtagatgc gtccataatt tgtacgtaat taagatatct ggactccttt
303661 ctttggtaaa agacctgacc tgaaaaaggt acacaggaat ccccagggac ttagcaactt
303721 tgctttgggt cacactggat gctgagaagg cctttgtgtg tagggataat ttcataaaat
303781 ttgaatgccc ccactctaac tacgttcatc agctatgacc tgaggtgctg gagaagggag
303841 gatagatggt cttatctttt ttggtacttt taatttatct gcttatcctg tattccatct
303901 ggctggggct gcattggggg gtatgaacaa tttggaatgg tgaaaaataa aacatattgg
303961 aatagggagt tataatctta tattgcttgt aagcttcatt ccctcttatg tatcataagt
304021 cttgaaaatt agagtgtaga tctttaattt gtgaagcaaa acttgtacct ctgtagtcca
304081 atgactactg acaaaatata tggagtcact atgtctgctg gaagatagta ttggttagac
304141 caggagaaaa aaaccataat ctgggacttg cgtgtcattg ttatttagta gttgaaaatg
304201 cttaaagatt aaaatacaaa agcaaaacta aacattgtat taaatgttgc accaacattt
304261 attctgatga tgcatacaat ttggtgaaac ccaacccaaa tctcttctga aaattacatc
304321 ttttcgtagt acaatcagta tgcatataca gagaaaataa tgatgtaatg aatattttga
304381 atattatggt acaattctag ctattcctta gtaagtcaag acatcctgtt ctcagttttc
304441 tagtttatag gagctgatac ttgccttcat ggagcttagc agtggagcta agctggtatt
304501 cattagggcc tgtccaggag aagaaactga gagggaaaaa acccatgatt cggtgtggtt
304561 accttaccta ttaacatatc tgatgaagga agtctggtgg aaaatgaggt ggaagctatt
304621 gcgtggaaag agatattgga ttatatgtgg attttattcc actgggctat tccttgctct
304681 catttccaag gctaattaaa aatacttagc tcaaagagag tgttctccta caagagcagc
304741 tgactgagag gcagacttat gagctattta caaaatatat ttcaatcaaa atcttagaaa
304801 tacagttttt aaaaatcttc tcctaaatat gtggttaatt ttctaactgc tttgactata
304861 tgtttatact gggatcatat ttctcgtatc ttacccatat attgactaca tgaggtcaaa
304921 gtgtcagcaa gttgtagcta aacatcagat tcctaccctg aaagaggacc taagcagtaa
304981 ttgagaaaga tttccagttt tcttgcttta accatggttt ttccatatgt tcttaataaa
305041 cttatctccc cctttttaat tcccccagtg gcaaaaatag aatgtttgaa gtcattggag
305101 agaccctgga gcacgatttc ccaagctgga tggcgaagat cttgagacag ctttcaaacc
305161 ctgggctggt cattgctgtc attttggtga tggtgtatgt gcttttcctc ctcatagaaa
305221 gagcctctgt gatgttcttc ctggctgttt ttacatttca gctttttcag ctctctcact
305281 ctccctaagg gttctgctgt aacctatcca aattcaacac tgattacatg gtggtgagag
305341 gctaaaattc atgagccata ttctgatcct attggatgta attcacaggc atctgcatct
305401 gtctttgctt ccccaggatt ataagatttg ttcccaagta accacaataa ttatccataa
305461 acagctaaag caagggaaac ataaatgcta aatgctaaat ctaatcagta cattgagctt
305521 ccccccaaca acccggcctc cacctctcgt tccataaagc agatggcaat gaatatacag
305581 aaataatgat cctctaagtt aatattcccc ttgggggccc tatagactat attttagggg
305641 caagggcttc aagggtctta aaaatttcac tgtccttgtt gttagagggc cgccaataac
305701 tgtgtgttca cgataataga atcagaggac cagaggatct tgggaagttc ctgtagtctg
305761 tcccttcaaa gtcagaagtg atttccaaag gggaacttgt cagatgactt ttgttttcac
305821 ataactttca ttggcttctg actcttggcc atcacagata aacttagatt ctaagtaaaa
305881 gtacagattt gctgtggaag agccaaaagc agcgtccatc tcttcctttc agtccctgag
305941 tgcctcctac atagaatgtc tggagctgcc acgactctca gtcagtgggt aaatattaaa
306001 cagccccagg gacactttaa gaacaaagtt gatgcaaagg atttggttca tttaaataaa
306061 ggtaaaacaa ggaaatctca gggagaaaac tcccagtggt ttgcagtaaa tgagcaggga
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306361 ttaaacagta aatcagatta ccattatata ttacataacc ttgataatgg ggtgctatta
306421 agaatctgat agtaaatctc tggcacagat gcattagaaa atgacctact gaatgcagca
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306541 ttctgagagc atgttaatca gtatcctgtg gcctttgaga gtcaaggccc tttagtggta
306601 tgaatgaggt gttgtttaaa acacacacac acacacacac acaatgtaaa tgtcagattt
306661 cgttaccata ttcttacttg attaggagac atgtttattt ttaagtgaag gagtggcatt
306721 gttcaaatgc cttaatccaa agatttagta atcagtccta agagggttta aaaggaattc
306781 acactgcctt tgtttcaggt actatttaca cactgactca tttaattccc ataacagctt
306841 tgagaagctg gcttcattaa tcatactatc aataacacat tgaaattctg ccccaagtca
306901 agtgactaag tggaactgaa actcatgtct tctccttatt tcctacactc acttgcagca
306961 ccaaacaggg atcagaatca gtgggaattt cagatgggct gaaagccact tgtccgaggt
307021 ggtatagacc cagggtcagc acacttttcc taattcgagg gccagaggca aattaggcca
307081 agaggcaaaa ttgaggctct taattaagta attactaata ataaccgttt aaaagacaga
307141 aaaaccattc ttaattcatg ggccatacaa aacagtctgg cagtcatctt catcctgcag
307201 gacctagttt gctttgatct ggacagcctg gaggaaagct ggccccatgc aaatgtcaaa
307261 tagatgtact gaaaggttga ttgtggctct gaggttctga tttaaaaccc agattttagc
307321 ttattactga gtatattttt tcaaattctg agatctcatc ttctattttt ggggcccata
307381 caattggctt agctttttat tacctttaat tagagaattg tactagtatg ttgaatttcc
307441 cccaatggat tatattaaat caacctggat ggctttcggg tatctaagca gagttcaggt
307501 tagttctctg caggcagttt cattcctttg gagactagaa aaagatttgt gaggaatact
307561 tatttaacgt gcattacaag gtagaaaatc atggtggata aatagagaat tccagaactt
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308701 atctggatct caaaaagaag atgaaaatgg tatgatacaa tttatttcat agaaatatta
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309121 gcagtagtga tttttaaaag tgaccttgaa aatgcgcaga aaatgaagaa atcccccata
309181 tagtcgtcta caaacagcag atacaaatgc agatgctctc ctgcccatgt tgactatttt
309241 catacatgga aggatatggc aagaagatcc caagagggtc ctctgggctt tccaccactg
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309541 caaattggtt taattgagaa agagtaattt attcgaccac acaaatgcag ggaaatggta
309601 tgtatggctt caggccactt tcttttttct atatatatat atatttttta attatacttt
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309901 ccttgcgata gtttgctgag aatgatggtt tccagcttca tctatgtccc tacaaaggac
309961 atgaactcat cattttttat ggctgcatag tattccatgg tgtatatgtg ccacattttc
310021 ttaatccagt ctatcattgt tggacatttg ggttggttcc aagtctttgc tattgtgaat
310081 agtgccgcaa taaacatacg tgtgcatgtg tctttatagc agcatgattt ataatccttt
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310441 tgtgcccagc attcagggca ctttttatcc taagtttaga acagagtcag gtctgagccc
310501 acctctctgt gaatctctga agctaaactc ctttcacatt ggctgacctt tatggcagca
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310681 ccagtcactg tgtctgagta tggtaagtta ctgaagtcag tcaggaccca tccttgaagc
310741 tgggattggt ctgttttcct gacacatgtg aaatgcactg gggaggtcac acctacctaa
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310921 aaagttgaat gctgggtgct gaattagatg attacagtga tgtacagtta tcagactagt
310981 ttttaatgaa atttttaatt ttttaaatca atactacatg tgtgcataat ttagagttcc
311041 atttagaatt tcataattct ataaggctta tcatgaaaaa cagcatcttc ttctgcctcc
311101 tacaccagtt ttgctctctt ctcctcccct gcactcaaat accctaagac aaacactttc
311161 aatttgttag ttgattttta gatatttatc tccaaattac ctaattttgt tgtaatttct
311221 tgacttttta gttttaagta ttatctctta aaattattaa ctacaatgga tataataatt
311281 ttaatagata atatttaaac gatttttata ctcttgcccc agtctttcta tgcattctac
311341 ctatgtagtt atattattat tttggttagg ccagtataca ttattatgga cacacagtct
311401 tcacagctaa gccaagtagt aaactatgat acttgtgcat actttaaaat tttctcagga
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312301 atgaacattt ccttatcttt aaattttaac atttctcttg gccttttcac ttttgctatc
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312421 gtttttgttt aatggctgca atggcttgtt ttgtctttat gagaatatta ataactcttt
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312781 gcaaatctgt agcacctgag tgggaaaaac aacacgggtg gggctcagct ttcaacctac
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312901 gcatctctgt tttactcttt ttagaaaaaa ttattccagt cttctgccag attaaaggta
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313081 taacagctaa aacatcctct ttgtattggt tccttacttc cagaggtacc tgttgctgca
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313201 ccctggctta gcttttcagt ttgttagaat tgataagtca ttatcattaa tctgtctgct
313261 ttccagcttc taaaattttg tcattgatgt ctcttcccct attctccccc tccttgcagg
313321 tttatgcaac cttctccatc ttcctcccca accccctcaa aatttcttga ctgtcatgtt
313381 tgtgaaaggg tgaaagttca attcaatgta tttacctccg cagtttaggc aaacctttgt
313441 atttcctaca ctaggagaac aatggtttta tgtccatctt cactctgttc atcccacagt
313501 gcttacctga ggtattattt tgaaatagag tctgggatgg agtctacctt agtgagaatt
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313681 gacttataag atctaaattc taattaaggc ttattgttat ctttattgtt ttaaatgata
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313981 aaatggtaaa tattatggga aagtagagca catttggaca atacagattt ctggccacct
314041 cattcagaac cattaagcac actgaaagct acgtttttat ttgcctcctg ttcatcttct
314101 ctctctctct ccttgttttt tttttttttt tttttctgtt ttgtgaacag ctgcagctgc
314161 tggtcgccag taataagtat cctgagagcc cagaaaaggt acactttgcc ttgctgttta
314221 aaagtaatgc aatatgtgaa cgcccagaga acaagcactg tggaactgct attttcctgt
314281 tctacccttg atggattttc aaggtcatgc tggccaatta aggcatcatc agtcctacct
314341 gagcaacaag aatctaaact ttattccaag tcagaaactg tttctgcaga gccactctct
314401 cccctgctcc atttcgtgac tttttttttt tttttaacaa attgagttta gaagtgagtg
314461 taatccagca atacagttta ctggtttagt tggtgggtta attaaaaaaa atttgctcat
314521 atgaactttc attttatatg tttcttttgc c
【0220】
Pejvakin(PJVK)
PJVK遺伝子は「pejvakin」(PJVK)をコードする。PJVKは、ガスダーミンファミリーのメンバーであり、聴覚路ニューロンの適切な機能に必要とされる。PJVKの変異は、非症候性感音性難聴をもたらし得る。例えば、PJVKのv.930_931del ACフレームシフト変異は聾と関連付けられている(Zhang et al.,Acta Otolaryngol 135(3):211-216,2015)。
【0221】
ヒトPJVK遺伝子は染色体2q231上に位置し、約17キロ塩基(kb)を包含する8のエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NG_012186.1)。ヒトPJVK遺伝子から発現する完全長の野生型PJVKタンパク質は、352アミノ酸の長さである。
【0222】
例示的なヒト野生型PJVKタンパク質は、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、または配列番号61の配列であるか、またはこれを含む。野生型PJVKタンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、及び配列番号62であるか、またはこれを含む。
【0223】
ヒトPJVKタンパク質アイソフォーム1(配列番号51)(NCBIアクセッション番号NP_001036167.1)
MFAAATKSFVKQVGDGGRLVPVPSLSEADKYQPLSLVVKKKRCFLFPRYKFTSTPFTLKDILLGDREISAGISSYQLLNYEDESDVSLYGRRGNHIVNDVGINVAGSDSIAVKASFGIVTKHEVEVSTLLKEITTRKINFDHSLIRQSRSSRKAVLCVVMESIRTTRQCSLSVHAGIRGEAMRFHFMDEQNPKGRDKAIVFPAHTTIAFSVFELFIYLDGAFDLCVTSVSKGGFEREETATFALLYRLRNILFERNRRVMDVISRSQLYLDDLFSDYYDKPLSMTDISLKEGTHIRVNLLNHNIPKGPCILCGMGNFKRETVYGCFQCSVDGQKYVRLHAVPCFDIWHKRMK
【0224】
ヒトPJVKアイソフォーム1 cDNA(配列番号52)
atgtttgctgctgctaccaagagctttgtcaagcaagttggagatggagggagattagttcctgttccaagcctcagtgaagctgacaaatatcaacctctaagtctggtggtaaaaaagaagcgatgctttctgtttcctagatataaatttacttcaacaccttttacactgaaagatattctcctaggagacagagaaatttcagctggtatttcatcttatcaattactgaattatgaagatgaatcagatgtttcactctatggaaggcgaggtaaccatattgtaaatgacgttgggattaacgttgctggatcagattccattgcagtgaaagcttcatttggtatagtaaccaaacatgaagtggaagtatcaacattactcaaagaaattactacacgaaaaattaactttgaccacagcttgatacgtcagtcaaggagcagcagaaaggcagtattgtgtgtggtcatggagagcatccgaaccacacgacagtgctcactgtctgtgcatgctggaattcgaggggaagcaatgcggtttcactttatggatgaacagaatcccaagggaagggacaaagctattgttttcccagcacatacaaccatagctttcagtgtttttgaactcttcatatacctggatggtgcctttgacctttgtgtcacttcagtgtcaaaaggaggatttgaaagggaagaaacggcaacatttgcactgctgtacaggttgagaaatatcctatttgaaagaaatagaagagtgatggatgtcatttctcgttcacagctttacttggatgatcttttttctgactactatgacaaacctctcagcatgactgatatttcactcaaagaagggacccatatccgagttaacttacttaatcacaacattcccaaagggccttgcatactctgtggaatggggaacttcaaaagggagacagtttatgggtgctttcagtgttctgttgatggtcagaagtatgtgagacttcatgcagttccttgttttgatatttggcacaagaggatgaaataa
【0225】
ヒトPJVKタンパク質アイソフォーム2(配列番号53)(NCBIアクセッション番号NP_001340704.1)
MAFAWDAAPLSFVKQVGDGGRLVPVPSLSEADKYQPLSLVVKKKRCFLFPRYKFTSTPFTLKDILLGDREISAGISSYQLLNYEDESDVSLYGRRGNHIVNDVGINVAGSDSIAVKASFGIVTKHEVEVSTLLKEITTRKINFDHSLIRQSRSSRKAVLCVVMESIRTTRQCSLSVHAGIRGEAMRFHFMDEQNPKGRDKAIVFPAHTTIAFSVFELFIYLDGAFDLCVTSVSKGGFEREETATFALLYRLRNILFERNRRVMDVISRSQLYLDDLFSDYYDKPLSMTDISLKEGTHIRVNLLNHNIPKGPCILCGMGNFKRETVYGCFQCSVDGQKYVRLHAVPCFDIWHKRMK
【0226】
ヒトPJVKアイソフォーム2 cDNA(配列番号54)
atggcgtttgcctgggatgcagcacctttgagctttgtcaagcaagttggagatggagggagattagttcctgttccaagcctcagtgaagctgacaaatatcaacctctaagtctggtggtaaaaaagaagcgatgctttctgtttcctagatataaatttacttcaacaccttttacactgaaagatattctcctaggagacagagaaatttcagctggtatttcatcttatcaattactgaattatgaagatgaatcagatgtttcactctatggaaggcgaggtaaccatattgtaaatgacgttgggattaacgttgctggatcagattccattgcagtgaaagcttcat ttggtatagtaaccaaacatgaagtggaagtatcaacattactcaaagaaattactacacgaaaaattaactttgaccacagcttgatacgtcagtcaaggagcagcagaaaggcagtattgtgtgtggtcatggagagcatccgaaccacacgacagtgctcactgtctgtgcatgctggaattcgaggggaagcaatgcggtttcactttatggatgaacagaatcccaagggaagggacaaagctattgttttcccagcacatacaaccatagctttcagtgtttttgaactcttcatatacctggatggtgcctttgacctttgtgtcacttcagtgtcaaaaggaggatttgaaagggaagaaacggcaacatttgcactgctgtacaggttgagaaatatcctatttgaaagaaatagaagagtgatggatgtcatttctcgttcacagctttacttggatgatcttttttctgactactatgacaaacctctcagcatgactgatatttcactcaaagaagggacccatatccgagttaacttacttaatcacaacattcccaaagggccttgcatactctgtggaatggggaacttcaaaagggagacagtttatgggtgctttcagtgttctgttgatggtcagaagtatgtgagacttcatgcagttccttgttttgatatttggcacaagaggatgaaataa
【0227】
ヒトPJVKタンパク質アイソフォーム3(配列番号55)(NCBIアクセッション番号NP_001340705.1)
MYVYRLLSITVLMDILLEGLHSQYFTIYELRITPMAKHFSTQSFVKQVGDGGRLVPVPSLSEADKYQPLSLVVKKKRCFLFPRYKFTSTPFTLKDILLGDREISAGISSYQLLNYEDESDVSLYGRRGNHIVNDVGINVAGSDSIAVKASFGIVTKHEVEVSTLLKEITTRKINFDHSLIRQSRSSRKAVLCVVMESIRTTRQCSLSVHAGIRGEAMRFHFMDEQNPKGRDKAIVFPAHTTIAFSVFELFIYLDGAFDRRVMDVISRSQLYLDDLFSDYYDKPLSMTDISLKEGTHIRVNLLNHNIPKGPCILCGMGNFKRETVYGCFQCSVDGQKYVRLHAVPCFDIWHKRMK
【0228】
ヒトPJVKアイソフォーム3 cDNA(配列番号56)
atgtatgtatatagattactatccatcactgttttaatggatatcttattggaagggctacatagtcagtatttcacaatatatgaactccgcataacacctatggcaaaacatttcagcactcagagctttgtcaagcaagttggagatggagggagattagttcctgttccaagcctcagtgaagctgacaaatatcaacctctaagtctggtggtaaaaaagaagcgatgctttctgtttcctagatataaatttacttcaacaccttttacactgaaagatattctcctaggagacagagaaatttcagctggtatttcatcttatcaattactgaattatgaagatgaatcagatgtttcactctatggaaggcgaggtaaccatattgtaaatgacgttgggattaacgttgctggatcagattccattgcagtgaaagcttcatttggtatagtaaccaaacatgaagtggaagtatcaacattactcaaagaaattactacacgaaaaattaactttgaccacagcttgatacgtcagtcaaggagcagcagaaaggcagtattgtgtgtggtcatggagagcatccgaaccacacgacagtgctcactgtctgtgcatgctggaattcgaggggaagcaatgcggtttcactttatggatgaacagaatcccaagggaagggacaaagctattgttttcccagcacatacaaccatagctttcagtgtttttgaactcttcatatacctggatggtgcctttgatagaagagtgatggatgtcatttctcgttcacagctttacttggatgatcttttttctgactactatgacaaacctctcagcatgactgatatttcactcaaagaagggacccatatccgagttaacttacttaatcacaacattcccaaagggccttgcatactctgtggaatggggaacttcaaaagggagacagtttatgggtgctttcagtgttctgttgatggtcagaagtatgtgagacttcatgcagttccttgttttgatatttggcacaagaggatgaaataa
【0229】
ヒトPJVKタンパク質アイソフォーム4(配列番号57)(NCBIアクセッション番号NP_001340706.1)
MESIRTTRQCSLSVHAGIRGEAMRFHFMDEQNPKGRDKAIVFPAHTTIAFSVFELFIYLDGAFDLCVTSVSKGGFEREETATFALLYRLRNILFERNRRVMDVISRSQLYLDDLFSDYYDKPLSMTDISLKEGTHIRVNLLNHNIPKGPCILCGMGNFKRETVYGCFQCSVDGQKYVRLHAVPCFDIWHKRMK
【0230】
ヒトPJVKアイソフォーム4 cDNA(配列番号58)
atggagagcatccgaaccacacgacagtgctcactgtctgtgcatgctggaattcgaggggaagcaatgcggtttcactttatggatgaacagaatcccaagggaagggacaaagctattgttttcccagcacatacaaccatagctttcagtgtttttgaactcttcatatacctggatggtgcctttgacctttgtgtcacttcagtgtcaaaaggaggatttgaaagggaagaaacggcaacatttgcactgctgtacaggttgagaaatatcctatttgaaagaaatagaagagtgatggatgtcatttctcgttcacagctttacttggatgatcttttttctgactactatgacaaacctctcagcatgactgatatttcactcaaagaagggacccatatccgagttaacttacttaatcacaacattcccaaagggccttgcatactctgtggaatggggaacttcaaaagggagacagtttatgggtgctttcagtgttctgttgatggtcagaagtatgtgagacttcatgcagttccttgttttgatatttggcacaagaggatgaaataa
【0231】
ヒトPJVKタンパク質アイソフォーム5(配列番号59)(NCBIアクセッション番号NP_001340707.1)
MESIRTTRQCSLSVHAGIRGEAMRFHFMDEQNPKGRDKAIVFPAHTTIAFSVFELFIYLDGAFDLCVTSVSKGGFEREETATFALLYRLRNILFERNRRVMDVISRSQLYLDDLFSDYYDKPLSMTDISLKEGTHIRVNLLNHNIPKGPCILCGMGNFKRETVYGCFQCSVDGQKYVRLHAVPCFDIWHKRMK
【0232】
ヒトPJVKアイソフォーム5 cDNA(配列番号60)
atggagagcatccgaaccacacgacagtgctcactgtctgtgcatgctggaattcgaggggaagcaatgcggtttcactttatggatgaacagaatcccaagggaagggacaaagctattgttttcccagcacatacaaccatagctttcagtgtttttgaactcttcatatacctggatggtgcctttgacctttgtgtcacttcagtgtcaaaaggaggatttgaaagggaagaaacggcaacatttgcactgctgtacaggttgagaaatatcctatttgaaagaaatagaagagtgatggatgtcatttctcgttcacagctttacttggatgatcttttttctgactactatgacaaacctctcagcatgactgatatttcactcaaagaagggacccatatccgagttaacttacttaatcacaacattcccaaagggccttgcatactctgtggaatggggaacttcaaaagggagacagtttatgggtgctttcagtgttctgttgatggtcagaagtatgtgagacttcatgcagttccttgttttgatatttggcacaagaggatgaaataa
【0233】
ヒトPJVKタンパク質アイソフォーム6(配列番号61)(NCBIアクセッション番号NP_001356841.1)
MFAAATKSFVKQVGDGGRLVPVPSLSEADKYQPLSLVVKKKRCFLFPRYKFTSTPFTLKDILLGDREISAGISSYQLLNYEDESDVSLYGRRGNHIVNDVGINVAGSDSIAVKASFGIVTKHEVEVSTLLKEITTRKINFDHSLIRQSRSSRKAVLCVVMESIRTTRQCSLSVHAGIRGEAMRFHFMDEQNPKGRDKAIVFPAHTTIAFSVFELFIYLDGAFDLCVTSVSKGGFEREETATFALLYRLRNILFERNRRVMDVISRSQLYLDDLFSDYYDKPLSMTDISLKEGTHIRVNLLNHNIPKGPCILCGMGNFKRETVYGCFQCSVDGQKYVRLHAVPCFDIWHKRMK
【0234】
ヒトPJVKアイソフォーム6 cDNA(配列番号62)
atgtttgctgctgctaccaagagctttgtcaagcaagttggagatggagggagattagttcctgttccaagcctcagtgaagctgacaaatatcaacctctaagtctggtggtaaaaaagaagcgatgctttctgtttcctagatataaatttacttcaacaccttttacactgaaagatattctcctaggagacagagaaatttcagctggtatttcatcttatcaattactgaattatgaagatgaatcagatgtttcactctatggaaggcgaggtaaccatattgtaaatgacgttgggattaacgttgctggatcagattccattgcagtgaaagcttcatttggtatagtaaccaaacatgaagtggaagtatcaacattactcaaagaaattactacacgaaaaattaactttgaccacagcttgatacgtcagtcaaggagcagcagaaaggcagtattgtgtgtggtcatggagagcatccgaaccacacgacagtgctcactgtctgtgcatgctggaattcgaggggaagcaatgcggtttcactttatggatgaacagaatcccaagggaagggacaaagctattgttttcccagcacatacaaccatagctttcagtgtttttgaactcttcatatacctggatggtgcctttgacctttgtgtcacttcagtgtcaaaaggaggatttgaaagggaagaaacggcaacatttgcactgctgtacaggttgagaaatatcctatttgaaagaaatagaagagtgatggatgtcatttctcgttcacagctttacttggatgatcttttttctgactactatgacaaacctctcagcatgactgatatttcactcaaagaagggacccatatccgagttaacttacttaatcacaacattcccaaagggccttgcatactctgtggaatggggaacttcaaaagggagacagtttatgggtgctttcagtgttctgttgatggtcagaagtatgtgagacttcatgcagttccttgttttgatatttggcacaagaggatgaaataa
【0235】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、PJVKタンパク質は、配列番号51に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0236】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、PJVKタンパク質は、配列番号53に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0237】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、PJVKタンパク質は、配列番号55に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0238】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、PJVKタンパク質は、配列番号57に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0239】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、PJVKタンパク質は、配列番号59に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0240】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、PJVKタンパク質は、配列番号61に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0241】
ヒト野生型PJVKゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号63である。配列番号63におけるエクソンは、ヌクレオチド位置5001~5334(エクソン1)、ヌクレオチド位置6953~7185(エクソン2)、及びヌクレオチド位置7897~8092(エクソン3)、ヌクレオチド位置8281~9208(エクソン4)、ヌクレオチド位置9575~9716(エクソン5)、ヌクレオチド位置12075~12192(エクソン6)、ヌクレオチド位置13913~14011(エクソン7)、及びヌクレオチド位置14547~15131(エクソン8)である。配列番号63におけるイントロンは、ヌクレオチド位置1~5000(イントロン1)、ヌクレオチド位置5335~6952(イントロン2)、ヌクレオチド位置7186~7896(イントロン3)、ヌクレオチド位置8093~8280(イントロン4)、ヌクレオチド位置9209~9574(イントロン5)、ヌクレオチド位置9717~12074(イントロン6)、ヌクレオチド位置12193~13912(イントロン7)、及びヌクレオチド位置14012~14546(イントロン8)である。
【0242】
ヒトPJVK遺伝子配列(配列番号63)(NCBI参照配列:NG_012186.1)
1 tttcttgccg ggagagaggg attagaggga ttgtccggcg tgggtctagg gtcgttgagg
61 cctaaagtta agcctttgtg gggaggacgg attgggggct gggtcacttt aagaaaaaga
121 ttctaaaatt acgaaggcag aattccaggg agtctcccgg gcctggtcct gaagcttgag
181 accccggata tatacgctcc agggggctgc ggtgcgctct tcgggtcccc gagccctgtg
241 tttaggaaca cgcggggacg tccaaacacc cgctcctctc ccgccgggcg ggctcctttg
301 tcttctgggc tttcgtcgcg agatggaacg ctgggtcagt gcatcccagc aaaacacgtt
361 aggagtaaac gaaggccttt ccggggacct gggtagtcgg ttgtaatggc gtttgcctgg
421 gatgcagcac ctttggtggg ccattagatg acgtgtcgct tctccagggg cttgctaggc
481 actagcagaa atgctcccct gtgcttactc ggtgttatgg aagattgctt gcacaatgct
541 attcgtacga aaggatatta ttaaaagtga tttatgggcg ggcgcggtgg ctcacgcctg
601 taatcccagc actttaggag gccgaggctg gcggatcgcc tgaagtaagc agttcgagac
661 cagcctggcc aacatggtga aaccctgtct ctactaaaaa tacaaaaatt agccgggcgt
721 ggtggcatgc gcctgtaatc ccagctactc gggaggctaa agcaggagaa tcgcttgaac
781 ccgggaggca aatgttgcag tgagccgaga tcgcgccact gcactccagc ctgggcgaca
841 gagtcagact ccctctcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaag cgatttgttg ttttgttagc
901 atgtaagccc tggatgcttg aaacaagtga aagatgttca gaatctaatc aaattatatc
961 atctgatgct ttaattagag cctattctct cttcctctcc gtctatatat gtatgtatat
1021 agattactat ccatcactgt tttaatggat atcttattgg aagggctaca tagtcagtat
1081 ttcacaatat atgaactccg cataacacct atggcaaaac atttcagcac tcaggtaaaa
1141 ttcatttttt gccacaaaat tacttaaaaa caggccagaa ctttatatag ctcttgttaa
1201 aggttaagta gctgggataa taatgaaaca aaaagatgca gcaggactcc atttcaaaga
1261 gagagagtct gtgtgcccaa cttcagagta agaaaccact aggtaatagt ttatatagtt
1321 acttatatgt aatgtggctt tattttttaa ataaagattt gcatataatt gtttatatct
1381 gtgaatttat atttaatatt aaacacagtt ttgtaagcat ataagatgga aaatgaatga
1441 aatgctcaat caatgagctg tatgccatga ggattcaaaa cagcactttg gtgttgccaa
1501 aattccggtg gtggacttgt gaaggaattc cctttggact aggtccactg tagattgtat
1561 ccgggactat cgttagtgcc taaattgcat tgcttcccac agcactatat gcttccctta
1621 aaattggccc attgccagtg gcaaatcact atctactgtg atccttatca tagacattgg
1681 tcatattttt acgttattag ttttctgtgt atattttagt gctatagcct gccattccaa
1741 gttaaacatg ctcttagcat atcattttac accgttgatc tataattcat tacctgagca
1801 catgagcaga ggcagggaat tatacagtgg taaactactt ggtgaaacca tgctttgtat
1861 ttttaagatg tataattata tttaaaaaca agcaatgctt aattttgtgc ctgattttcc
1921 tctttaaaaa tggatttatc tgggggttgc agttgatgac gttttgattt taatatgttt
1981 gctgctgcta ccaagagctt tgtcaagcaa gttggagatg gagggagatt agttcctgtt
2041 ccaagcctca gtgaagctga caaatatcaa cctctaagtc tggtggtaaa aaagaagcga
2101 tgctttctgt ttcctagata taaatttact tcaacacctt ttacactgaa agatattctc
2161 ctaggagaca gagaaatttc agctggtaag tttaaatgtt tgggagtgcc aactcattca
2221 tctgtattat tggcaaccta aacataggtc atatatgcta cttatgttag taatacacat
2281 tttcaatgat taaagcaact tttattatga tgttagtgta ataacattat taagattaac
2341 aatgccaaaa gtttgtataa tatcaaatct cttattggtc aaataatttt caaatctatc
2401 aattatttta taaattgttt taaccaaatc aacttagaat atgacatatt tcttcatcta
2461 taaaatggga tattatttgg gcttacctat gttacatggt caaatgagat gaaaataatt
2521 tgtatttatt ttttacaatt caattattac aattggtaaa ctgaaatgta ttgaagggta
2581 ggttatataa taagctgata ttttgatgag ttactactta taaacgctta ttttttcttt
2641 taattgcccg gtggatcttg atgcttaaga agttctgttg gctgaataga aaatttgagt
2701 tccttttaag aattctggct atgtgtttct ttttgttgta agattaattg aattactact
2761 ttaagtcttg gtgagtcatg ttgcctttct ctaacatttg ggtatttgag tcttcaattg
2821 ttaatttaac atgttactat atataatcta cataagataa agatgtttaa aaaatactga
2881 gtttcttctt ataaaggtat ttcatcttat caattactga attatgaaga tgaatcagat
2941 gtttcactct atggaaggcg aggtaaccat attgtaaatg acgttgggat taacgttgct
3001 ggatcagatt ccattgcagt gaaagcttca tttggtatag taaccaaaca tgaagtggaa
3061 gtatcaacat tactcaaaga aattactaca cggtcagtat aataatccta atatatttca
3121 gtgttttcat taaatacttt aggtatataa acttcattac aaagaatgct taaaacattg
3181 aggttgtatt ttactagtgt aatttgctag atatgtttga aatacattgg tagtatatcc
3241 aaactttgaa taaggataga tatcaaaaat cacttggctg aagtcagaga cctcagggcc
3301 ccagatcaag gagctaactg atgaagaggc agagaggctg cagctagaga ttgaccagaa
3361 ataggatgca gagaatcatg aggcccagat caagaatggc agccttgact ccccagggaa
3421 gcagaagact gaggaagatg aggaggagga agatgagaag gacaaaggaa aactgaagcc
3481 caacctaggc aacagggcag acctgcctga ttaccgctgg accaagaccc tgtcggagct
3541 ggacctggcg gtccctttct gtgtggactt ccagctgaaa gggaaggacg tggtggtggc
3601 atccaacggc ggcacctcca ggtggggctc aaggggcagc cagcgatcat cgatggggag
3661 ctctacaacg aagtgaaggc ggaggagagc tcgtggctca ttgaggacgg caaggtggtg
3721 actgtgcatc tggagaagat caagaagatg gagtggtgga gccgcttggt gtccagtgac
3781 cctgagatca ataccaagaa gattaaccct gagaattcca agctgtcaga cctggacagt
3841 gagactcaca tcatggtgga aaagacaatc tatgaccagt aacagaagtc catggggctg
3901 ccaacctcag acgaacagaa gaaacaggag attctgaaga agttcatgga tcagcatccg
3961 gagatggatt tttccaaggc taaattcaac tagcccctgt ttttccctcc ctgaactctt
4021 ggggctgagc tgcaaccacc caactttctt tcccactctt ctctgggact tgtgggcctc
4081 agggcttggg gcaggcatgg gactggccca ggcacacagg tcccagggca tcaggagaaa
4141 ggctggggct tggggtcttg tcctccccag ttggcctact gttacacatt aaaatgattt
4201 gcccagctaa aaaaaaaaaa aaaccacttg gcttaaacaa aacttttaat tgttccacaa
4261 aattactttg gctctacaca catttgctta attattagat ttaaataata cagcaatctg
4321 tctgcaacaa atagagtccc cttcaacaga ctttcaacag acagagtgaa acattctgca
4381 taagcatgtt ttaagaaaat agagaggaga gacaaattat tacatttctt ttgggtgtat
4441 tttctgacta ttaggattgc cttgatttac tattaggtga actatgaatg aataacacat
4501 gatagcaaaa aatgtatttg attatgtgta attagatgtt atagagtctt gtgaatgtat
4561 cttctttatt ttagaaaaat taactttgac cacagcttga tacgtcagtc aaggagcagc
4621 agaaaggcag tattgtgtgt ggtcatggag agcatccgaa ccacacgaca gtgctcactg
4681 tctgtgcatg ctggaattcg aggggaagca atgcgggtaa accacacttg ttgggttctc
4741 ttactaacta aagtgttgcc atgggaattt ttttaagtat tgaatttcta gtcaggcttg
4801 tgtattttgt gaaatgttct gatgaaagag ctgcagttgt ataggatttt gcacagcaat
4861 gtctgttcta gaatatgaaa aaaaaaaaca aatcttggga ttctaaacat gtgtaatata
4921 atgcaaaaac agtaatcctt gtgaaattac gtgcatactg gagtccctca agttactatt
4981 taagtgttgt tttaagaata aaaattgagt gagttgaatt gattttattt ttaagtgata
5041 cagtttttga ctgggcacag tggctcacgc ctgtaatcct agcattttgg gaggccgagg
5101 tgggcggatc acttgcagtc aggagttgga gatcaagttg ggcaacacag agaaacccca
5161 tctctactga aaatacaaaa attagccagg tgtggtggta cacccctgta atcccaagcc
5221 actcaggaag ctgaggcaca agaatcactt gaacctggga ggtggaggtt gcagtgagcc
5281 gagattgtgc cattgcactc taacctgggt ggcagagtga gactccgtct caaaaaaaca
5341 aaacaaaaca aaaaccccaa ccaaaaaaaa aatgtgtaac ataatgcaaa aacagtaatc
5401 cttgtgaaat tacatgcata ctggagtccc tcatattact atttaagtgc tgttttaaga
5461 ataaaaattg agtgcttaag ttgaattgat ttaagtgata gagtttttac actttgaatt
5521 ttttaaagct gaatttatag attttttttt tgagacggag tctcgctctg tccccgaggc
5581 tggagtgcag tggcgcgatc ttggctcact gcaaactccg cctcccgggt tcatgccatt
5641 cttctgcctc agcctcccga gtagctggga ctacaggcac ctgccaccac gcccggcagt
5701 gttatccagg atggtttcga tctcctgacc tcgtgatccg ctagcctcgg cctcccaaaa
5761 tgctgggatt acaggtgtga gccaccgcgc ctggcctgaa tttatatttt tatattcaaa
5821 tagtttttca aagttaatat tatcaatggc catacatgct ttattcaagg ttagttaaat
5881 cctttaaaaa atattagcgg caaggtgcag tggatcatgc ctgtaatccc agtgcttagg
5941 aagactgaga taggaagaca gcttgggacc aggagttcaa gaccaacttg agcaaaataa
6001 tgagaccttg tctctacaaa aaataaaaga attagctggt tgtggtggca catgcctata
6061 gtcccagcta ctcggaaggc tgaggcaggg ggctgcctgc ggggtttggg tcattgtctt
6121 ttagaatttg ggaggctttg aaaagccgtg cttttgtgct ggggaagatg tagcagtctc
6181 ttctccaaac cacccatttg ccttcggact tctctggggc cagcagccat ccaactaggg
6241 gcccggggcc acgggctcag ctgacgacca tgggcttcgc gtccaaccag cagtttgcag
6301 gttcgagctc aggacttggc ggggacacct taggatgcag gagtggccag gagttcaagg
6361 ttacagtagg ctatgattgt gccactgctc tccagcctgg gtgacagaga gagaccctgt
6421 ctctgaaaaa aaaattggaa aagtatctgt gtttaatttt cagctcaatt atgatattgt
6481 ttatctttgt cattcagtga cacctaataa tgacttgatt ggattaaaac caattgttag
6541 aaagataggg ttcaaggata atcttttcaa gtctttgcaa ataaaagtta ttttcgcata
6601 ttcagctgcc tgtcaaattc tgattaacat tggatcattt ttgaggcaca aactgaaaca
6661 tttacttgat tgttagcgat tgctttagaa agctactaaa agctctggag ggctttggaa
6721 tggtagacag gctaggctga aaactttaac tctggcactg ctttctaaga tttcctgtta
6781 aaaaaaaaaa aaaggcttct gctccagagc attatggttg tggtagcact aatcatgggc
6841 tgtaatacca aagtaagtga aaagtgcaga ggtatttcct aatatagacc aggagtttct
6901 gttggaccaa ttggatctct gctataaaaa atggtttaat tcaagcagaa taatccttta
6961 cttgggaatt ttttgttttg tttttggtag gattatagga aatgtttcat ttctccaaaa
7021 agctatcctt acatgttatg atccttaatt atgttattta tttattcaat atagtttcac
7081 tttatggatg aacagaatcc caagggaagg gacaaagcta ttgttttccc agcacataca
7141 accatagctt tcagtgtttt tgaactcttc atatacctgg atggtgcctt tggtgagtta
7201 agggtctgca tgaaatacaa atgattatat ttttaaggag cattcattag ggcatgtgct
7261 ctctctctct cttttctctc atttctcgtg tctaacaatt atagaagatg ctctcagcac
7321 tgtcaatctt atgctttggc aaaatagctg agaaagaccc tccgttcgct gcttccccat
7381 tccacttttc tgcttcttgg tgaaggttgt aaactctcca ctaccccatt taaaattata
7441 aataagagct aaaatgccat ctactgacaa agtattcctt agcttacatg gggagataat
7501 aaatgacctt cttataggta gtttttgatg gtggcaaaca gaggagtagg tagatagtag
7561 gatgcctgaa gtgttaggat gcccaaacca gggcctctaa agacagcttt tcttacttca
7621 gttttactta tcatagaccc agcttcccct tgcactcttc ctaaaaaata actttaaaaa
7681 gtgaaaatac ttcctccaaa attgtcacct tgtataatac ctaagtgcag ctcactttag
7741 gtctctacat ttcacaggtc tttaaggtct gttggccaac tggaacaagt ccaggtgtag
7801 cccaagggat caggaaaggc agcccctagc catggtaatt tacaaatgtt tttagacctg
7861 ttcttgttca tttctgcaat tttgtaggag gagggaatag ggagtccaga aacaaaacaa
7921 aactacatgt taagtaaatt gtctttttaa aaaatatttt taatttttgt ggctatatag
7981 tagattatat atatatttat gtatgggata catgaggtat tttgatacgg gcatacagtg
8041 cataataatc acatcatgga aaatggggta tccatcccct caagcattta tcctttgtgt
8101 tacaaacaat ccaattatac tcttttagtt atttaaaaat gtacaaattc tcagtctaag
8161 atggagaaaa aactgtacaa ttacattatt ttgactgtag tcaccctatt atgcttccaa
8221 atactaggtc ttattaagta aattctaatt ggataacttt aggtttttac agttttattg
8281 atggttggga ggaatgtaaa tggactgata tatccacaag aatttaaaat atatatataa
8341 tttggacttc cacttctagg aatttatcct acagatatat ttacacatat atgaaatgat
8401 atgagtgcaa gtatattcag tcctcaataa caagagattg gaaacaacat taaggagact
8461 aaataatggt gcatccttgc aagagaatac tatgaagcca ataagaatat aatactttta
8521 atagatattt ttcaagagct gagtataata tgtaactatt tgggcataaa taattttata
8581 cacatacatg tatatatgca tctttcttta tgcttataaa atatatggag tatttctgga
8641 agcaaacata agaaacttaa accacgggtg cccctaagcc cctgaggtag aagactgtgg
8701 ctggatacag ggtgggccag agacctattt gtcactgtat ctcctttctg tatgaatttt
8761 gtaccatgtg aatgttacct tttccaaaag tatgtaaaag tcaactttta aaaacaatac
8821 aatgaatgat ttgtactaga attcatcacc ccatcaaaca ataaaatatg aattattcaa
8881 gttataacat cttctaacaa ttttttttgt agacctttgt gtcacttcag tgtcaaaagg
8941 aggatttgaa agggaagaaa cggcaacatt tgcactgctg tacaggttga gaaatatcct
9001 atttgaaaga agtatgttta ttgaagagta ctgtgaatgt cttttttttt tctttcctgg
9061 cttaacacat gaggttttct attcagtaat ctcatctgtt aaggaaaaat ttaaatttaa
9121 aagcctggct ggtatggtgg ctcatgccta taatcccagc actttgggag gccagggcag
9181 gcagattgct agcactcaga agtttgaaac acttgggcaa tgtgagaaaa ccccatctgt
9241 acaaagaata caaaagaaaa aaaattagtt ggttgcagtg gtgtgcacct gtagtcccag
9301 ctacttgaga ggctgaggta ggaggatcac ttgagcgtgg gaggcggagg ttgtagtaag
9361 tggagattgt gccactgccc tccagcttgg gtgacagagc cagaccctgt ctcaaaaaaa
9421 aaaaaaaaaa aaaaaaagcc aaattatttc atgactagtg gattcacata tttattaatg
9481 ctgtttgcat tatgtatttt tcattttcac ttctaacaca tttcttttct gtttttgtcc
9541 ttttagatag aagagtgatg gatgtcattt ctcgttcaca gctttacttg gatgatcttt
9601 tttctgacta ctatgacaaa cctctcagca tgactgatat ttcactcaaa gaagggaccc
9661 atatccgagt taacttactt aatcacaaca ttcccaaagg gccttgcata ctctgtggaa
9721 tggggaactt caaaagggag acagtttatg ggtgctttca gtgttctgtt gatggtcaga
9781 agtatgtgag acttcatgca gttccttgtt ttgatatttg gcacaagagg atgaaataaa
9841 atgaaaaatg aatacaccgt gttggtgttt taggtgcagt tgtgccacaa accttcccta
9901 aattatctag gtttgctttg atgaattaaa ttaaaatgag aaaagcaaaa agaaattaac
9961 ctgtctgggt atcatattcc ctatctataa agtagcaatt ataacagtag tgtctatttc
10021 ttaagttgtc atgaaaatta ataacattgt ttatatcaaa aaagatttac atataaaatt
10081 cagagattat gaatcatgcc agtcacttta gaatcatttt tgggatgtag t
【0243】
熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー1A(HSPA1A)
HSPA1A遺伝子は「熱ショックタンパク質ファミリーAメンバー1A」(HSPA1A)をコードする。ヒトHSPA1A遺伝子は染色体6p21.33上に位置し、約2400bpを包含する1つのエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NC_000006.12)。HSPA1Aは70kDaの熱ショックタンパク質をコードし、タンパク質凝集に対しタンパク質を安定化し、タンパク質フォールディングに関与する。
【0244】
例示的なヒト野生型HSPA1Aタンパク質配列は、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号69、配列番号70、及び配列番号93の配列である、またはこれらを含む。NDPタンパク質をコードする例示的なDNA配列を以下に示す。
【0245】
ヒト成熟HSPA1Aタンパク質(配列番号64)(NCBIアクセッション番号NP_005336.3)
MAKAAAIGIDLGTTYSCVGVFQHGKVEIIANDQGNRTTPSYVAFTDTERLIGDAAKNQVALNPQNTVFDAKRLIGRKFGDPVVQSDMKHWPFQVINDGDKPKVQVSYKGETKAFYPEEISSMVLTKMKEIAEAYLGYPVTNAVITVPAYFNDSQRQATKDAGVIAGLNVLRIINEPTAAAIAYGLDRTGKGERNVLIFDLGGGTFDVSILTIDDGIFEVKATAGDTHLGGEDFDNRLVNHFVEEFKRKHKKDISQNKRAVRRLRTACERAKRTLSSSTQASLEIDSLFEGIDFYTSITRARFEELCSDLFRSTLEPVEKALRDAKLDKAQIHDLVLVGGSTRIPKVQKLLQDFFNGRDLNKSINPDEAVAYGAAVQAAILMGDKSENVQDLLLLDVAPLSLGLETAGGVMTALIKRNSTIPTKQTQIFTTYSDNQPGVLIQVYEGERAMTKDNNLLGRFELSGIPPAPRGVPQIEVTFDIDANGILNVTATDKSTGKANKITITNDKGRLSKEEIERMVQEAEKYKAEDEVQRERVSAKNALESYAFNMKSAVEDEGLKGKISEADKKKVLDKCQEVISWLDANTLAEKDEFEHKRKELEQVCNPIISGLYQGAGGPGPGGFGAQGPKGGSGSGPTIEEVD
【0246】
ヒト成熟HSPA1A cDNA(配列番号65)
atggccaaagccgcggcgatcggcatcgacctgggcaccacctactcctgcgtgggggtgttccaacacggcaaggtggagatcatcgccaacgaccagggcaaccgcaccacccccagctacgtggccttcacggacaccgagcggctcatcggggatgcggccaagaaccaggtggcgctgaacccgcagaacaccgtgtttgacgcgaagcggctgatcggccgcaagttcggcgacccggtggtgcagtcggacatgaagcactggcctttccaggtgatcaacgacggagacaagcccaaggtgcaggtgagctacaagggggagaccaaggcattctaccccgaggagatctcgtccatggtgctgaccaagatgaaggagatcgccgaggcgtacctgggctacccggtgaccaacgcggtgatcaccgtgccggcctacttcaacgactcgcagcgccaggccaccaaggatgcgggtgtgatcgcggggctcaacgtgctgcggatcatcaacgagcccacggccgccgccatcgcctacggcctggacagaacgggcaagggggagcgcaacgtgctcatctttgacctgggcgggggcaccttcgacgtgtccatcctgacgatcgacgacggcatcttcgaggtgaaggccacggccggggacacccacctgggtggggaggactttgacaacaggctggtgaaccacttcgtggaggagttcaagagaaaacacaagaaggacatcagccagaacaagcgagccgtgaggcggctgcgcaccgcctgcgagagggccaagaggaccctgtcgtccagcacccaggccagcctggagatcgactccctgtttgagggcatcgacttctacacgtccatcaccagggcgaggttcgaggagctgtgctccgacctgttccgaagcaccctggagcccgtggagaaggctctgcgcgacgccaagctggacaaggcccagattcacgacctggtcctggtcgggggctccacccgcatccccaaggtgcagaagctgctgcaggacttcttcaacgggcgcgacctgaacaagagcatcaaccccgacgaggctgtggcctacggggcggcggtgcaggcggccatcctgatgggggacaagtccgagaacgtgcaggacctgctgctgctggacgtggctcccctgtcgctggggctggagacggccggaggcgtgatgactgccctgatcaagcgcaactccaccatccccaccaagcagacgcagatcttcaccacctactccgacaaccaacccggggtgctgatccaggtgtacgagggcgagagggccatgacgaaagacaacaatctgttggggcgcttcgagctgagcggcatccctccggcccccaggggcgtgccccagatcgaggtgaccttcgacatcgatgccaacggcatcctgaacgtcacggccacggacaagagcaccggcaaggccaacaagatcaccatcaccaacgacaagggccgcctgagcaaggaggagatcgagcgcatggtgcaggaggcggagaagtacaaagcggaggacgaggtgcagcgcgagagggtgtcagccaagaacgccctggagtcctacgccttcaacatgaagagcgccgtggaggatgaggggctcaagggcaagatcagcgaggcggacaagaagaaggttctggacaagtgtcaagaggtcatctcgtggctggacgccaacaccttggccgagaaggacgagtttgagcacaagaggaaggagctggagcaggtgtgtaaccccatcatcagcggactgtaccagggtgccggtggtcccgggcctgggggcttcggggctcagggtcccaagggagggtctgggtcaggccccaccattgaggaggtggattag
【0247】
ヒト成熟HSPA1A cDNA(配列番号94)
atgtaccggatgcagctgctgagctgtatcgccctgtctctggccctggtcaccaattctgccaaagccgcggcgatcggcatcgacctgggcaccacctactcctgcgtgggggtgttccaacacggcaaggtggagatcatcgccaacgaccagggcaaccgcaccacccccagctacgtggccttcacggacaccgagcggctcatcggggatgcggccaagaaccaggtggcgctgaacccgcagaacaccgtgtttgacgcgaagcggctgatcggccgcaagttcggcgacccggtggtgcagtcggacatgaagcactggcctttccaggtgatcaacgacggagacaagcccaaggtgcaggtgagctacaagggggagaccaaggcattctaccccgaggagatctcgtccatggtgctgaccaagatgaaggagatcgccgaggcgtacctgggctacccggtgaccaacgcggtgatcaccgtgccggcctacttcaacgactcgcagcgccaggccaccaaggatgcgggtgtgatcgcggggctcaacgtgctgcggatcatcaacgagcccacggccgccgccatcgcctacggcctggacagaacgggcaagggggagcgcaacgtgctcatctttgacctgggcgggggcaccttcgacgtgtccatcctgacgatcgacgacggcatcttcgaggtgaaggccacggccggggacacccacctgggtggggaggactttgacaacaggctggtgaaccacttcgtggaggagttcaagagaaaacacaagaaggacatcagccagaacaagcgagccgtgaggcggctgcgcaccgcctgcgagagggccaagaggaccctgtcgtccagcacccaggccagcctggagatcgactccctgtttgagggcatcgacttctacacgtccatcaccagggcgaggttcgaggagctgtgctccgacctgttccgaagcaccctggagcccgtggagaaggctctgcgcgacgccaagctggacaaggcccagattcacgacctggtcctggtcgggggctccacccgcatccccaaggtgcagaagctgctgcaggacttcttcaacgggcgcgacctgaacaagagcatcaaccccgacgaggctgtggcctacggggcggcggtgcaggcggccatcctgatgggggacaagtccgagaacgtgcaggacctgctgctgctggacgtggctcccctgtcgctggggctggagacggccggaggcgtgatgactgccctgatcaagcgcaactccaccatccccaccaagcagacgcagatcttcaccacctactccgacaaccaacccggggtgctgatccaggtgtacgagggcgagagggccatgacgaaagacaacaatctgttggggcgcttcgagctgagcggcatccctccggcccccaggggcgtgccccagatcgaggtgaccttcgacatcgatgccaacggcatcctgaacgtcacggccacggacaagagcaccggcaaggccaacaagatcaccatcaccaacgacaagggccgcctgagcaaggaggagatcgagcgcatggtgcaggaggcggagaagtacaaagcggaggacgaggtgcagcgcgagagggtgtcagccaagaacgccctggagtcctacgccttcaacatgaagagcgccgtggaggatgaggggctcaagggcaagatcagcgaggcggacaagaagaaggttctggacaagtgtcaagaggtcatctcgtggctggacgccaacaccttggccgagaaggacgagtttgagcacaagaggaaggagctggagcaggtgtgtaaccccatcatcagcggactgtaccagggtgccggtggtcccgggcctgggggcttcggggctcagggtcccaagggagggtctgggtcaggccccaccattgaggaggtggattaa
【0248】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、HSPA1Aタンパク質は、配列番号64に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0249】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、HSPA1Aタンパク質は、配列番号66に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0250】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、HSPA1Aタンパク質は、配列番号68に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0251】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、HSPA1Aタンパク質は、配列番号69に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0252】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、HSPA1Aタンパク質は、配列番号70に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0253】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、HSPA1Aタンパク質は、配列番号94に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0254】
マウス成熟HSPA1Aタンパク質(配列番号66)(NCBIアクセッション番号NP_034609.2)
MAKNTAIGIDLGTTYSCVGVFQHGKVEIIANDQGNRTTPSYVAFTDTERLIGDAAKNQVALNPQNTVFDAKRLIGRKFGDAVVQSDMKHWPFQVVNDGDKPKVQVNYKGESRSFFPEEISSMVLTKMKEIAEAYLGHPVTNAVITVPAYFNDSQRQATKDAGVIAGLNVLRIINEPTAAAIAYGLDRTGKGERNVLIFDLGGGTFDVSILTIDDGIFEVKATAGDTHLGGEDFDNRLVSHFVEEFKRKHKKDISQNKRAVRRLRTACERAKRTLSSSTQASLEIDSLFEGIDFYTSITRARFEELCSDLFRGTLEPVEKALRDAKMDKAQIHDLVLVGGSTRIPKVQKLLQDFFNGRDLNKSINPDEAVAYGAAVQAAILMGDKSENVQDLLLLDVAPLSLGLETAGGVMTALIKRNSTIPTKQTQTFTTYSDNQPGVLIQVYEGERAMTRDNNLLGRFELSGIPPAPRGVPQIEVTFDIDANGILNVTATDKSTGKANKITITNDKGRLSKEEIERMVQEAERYKAEDEVQRDRVAAKNALESYAFNMKSAVEDEGLKGKLSEADKKKVLDKCQEVISWLDSNTLADKEEFVHKREELERVCSPIISGLYQGAGAPGAGGFGAQAPKGASGSGPTIEEVD
【0255】
マウス成熟HSPA1A cDNA(配列番号67)
atggccaag aacacggcga tcggcatcga cctgggcacc acctactcgt gcgtgggcgt gttccagcac ggcaaggtgg agatcatcgc caacgaccag ggcaaccgca cgacccccag ctacgtggcc ttcaccgaca ccgagcgcct catcggagac gccgccaaga accaggtggc gctgaacccg cagaacaccg tgttcgacgc gaagcggctg atcggccgca agttcggcga tgcggtggtg cagtccgaca tgaagcactg gcccttccag gtggtgaacg acggcgacaa gcccaaggtg caggtgaact acaagggcga gagccggtcg ttcttcccgg aggagatctc gtccatggtg ctgacgaaga tgaaggagat cgctgaggcg tacctgggcc acccggtgac caacgcggtg atcacggtgc ccgcctactt caacgactct cagcggcagg ccaccaagga cgcgggcgtg atcgccggtc taaacgtgct gcggatcatc aacgagccca cggcggccgc catcgcctac gggctggacc ggaccggcaa gggcgagcgc aacgtgctca tcttcgacct ggggggcggc acgttcgacg tgtccatcct gacgatcgac gacggcatct tcgaggtgaa ggccacggcg ggcgacacgc acctgggagg ggaggacttc gacaaccggc tggtgagcca cttcgtggag gagttcaaga ggaagcacaa gaaggacatc agccagaaca agcgcgcggt gcggcggctg cgcactgcgt gtgagagggc caagaggacg ctgtcgtcca gcacccaggc cagcctggag atcgactctc tgttcgaggg catcgacttc tacacatcca tcacgcgggc gcggttcgaa gagctgtgct cagacctgtt ccgcggcacg ctggagcccg tggagaaggc cctgcgcgac gccaagatgg acaaggcgca gatccacgac ctggtgctgg tgggcggctc gacgcgcatc cccaaggtgc agaagctgct gcaggacttc ttcaacgggc gcgacctgaa caagagcatc aacccggacg aggcggtggc ctacggggcg gcggtgcagg cggccatcct gatgggggac aagtcggaga acgtgcagga cctgctgctg ctggacgtgg cgccgctgtc gctgggcctg gagactgcgg gcggcgtgat gacggcgctc atcaagcgca actccaccat ccccaccaag cagacgcaga ccttcaccac ctactcggac aaccagcccg gggtgctgat ccaggtgtac gagggcgaga gggccatgac gcgcgacaac aacctgctgg ggcgcttcga actgagcggc atcccgccgg cgcccagggg cgtgccacag atcgaggtga ccttcgacat cgacgccaac ggcatcctga acgtcacggc caccgacaag agcaccggca aggccaacaa gatcaccatc accaacgaca agggccgcct gagcaaggag gagatcgagc gcatggtgca ggaggccgag cgctacaagg ccgaggacga ggtgcagcgc gacagggtgg ccgccaagaa cgcgctcgaa tcctatgcct tcaacatgaa gagcgccgtg gaggacgagg gtctcaaggg caagctcagc gaggctgaca agaagaaggt gctggacaag tgccaggagg tcatctcctg gctggactcc aacacgctgg ccgacaagga ggagttcgtg cacaagcggg aggagctgga gcgggtgtgc agccccatca tcagtgggct gtaccagggt gcgggtgctc ctggggctgg gggcttcggg gcccaggcgc ccaagggagc ctctggctca ggacccacca tcgaggaggt ggattaga
【0256】
アカゲザル成熟HSPA1Aタンパク質(配列番号68)(NCBIアクセッション番号XP_014991489.2)
MAKAAAIGIDLGTTYSCVGVFQHGKVEIIANDQGNRTTPSYVAFTDTERLIGDAAKNQVALNPQNTVFDAKRLIGRKFGDPVVQSDMKHWPFQVINDGDKPKVQVSYKGETKAFYPEEISSMVLTKMKEIAEAYLGYPVTNAVITVPAYFNDSQRQATKDAGVIAGLNVLRIINEPTAAAIAYGLDRTGKGERNVLIFDLGGGTFDVSILTIDDGIFEVKATAGDTHLGGEDFDNRLVNHFVEEFKRKHKKDISQNKRAVRRLRTACERAKRTLSSSTQASLEIDSLFEGIDFYTSITRARFEELCSDLFRSTLEPVEKALRDAKLDKAQIHDLVLVGGSTRIPKVQKLLQDFFNGRDLNKSINPDEAVAYGAAVQAAILMGDKSENVQDLLLLDVAPLSLGLETAGGVMTALIKRNSTIPTKQTQIFTTYSDNQPGVLIQVYEGERAMTKDNNLLGRFELSGIPPAPRGVPQIEVTFDIDANGILNVTATDKSTGKANKITITNDKGRLSKEEIERMVQEAEKYKAEDEVQRERVSAKNALESYAFNMKSAVEDEGLKGKISEADKKKVLDKCQEVISWLDANTLAEKDEFEHKRKELEQVCNPIISGLYQGAGGPGPGGFGAQGPKGGSGSGPTIEEVD
【0257】
ラット成熟HSPA1Aタンパク質(配列番号69)(NCBIアクセッション番号NP_114177.2)
MAKKTAIGIDLGTTYSCVGVFQHGKVEIIANDQGNRTTPSYVAFTDTERLIGDAAKNQVALNPQNTVFDAKRLIGRKFGDPVVQSDMKHWPFQVVNDGDKPKVQVNYKGENRSFYPEEISSMVLTKMKEIAEAYLGHPVTNAVITVPAYFNDSQRQATKDAGVIAGLNVLRIINEPTAAAIAYGLDRTGKGERNVLIFDLGGGTFDVSILTIDDGIFEVKATAGDTHLGGEDFDNRLVSHFVEEFKRKHKKDISQNKRAVRRLRTACERAKRTLSSSTQASLEIDSLFEGIDFYTSITRARFEELCSDLFRGTLEPVEKALRDAKLDKAQIHDLVLVGGSTRIPKVQKLLQDFFNGRDLNKSINPDEAVAYGAAVQAAILMGDKSENVQDLLLLDVAPLSLGLETAGGVMTALIKRNSTIPTKQTQTFTTYSDNQPGVLIQVYEGERAMTRDNNLLGRFELSGIPPAPRGVPQIEVTFDIDANGILNVTATDKSTGKANKITITNDKGRLSKEEIERMVQEAERYKAEDEVQRERVAAKNALESYAFNMKSAVEDEGLKGKISEADKKKVLDKCQEVISWLDSNTLAEKEEFVHKREELERVCNPIISGLYQGAGAPGAGGFGAQAPKGGSGSGPTIEEVD
【0258】
ウシHSPA1Aタンパク質(配列番号70)(NCBIアクセッション番号NP_976067.3)
MAKNMAIGIDLGTTYSCVGVFQHGKVEIIANDQGNRTTPSYVAFTDTERLIGDAAKNQVALNPQNTVFDAKRLIGRKFGDPVVQSDMKHWPFRVINDGDKPKVQVSYKGETKAFYPEEISSMVLTKMKEIAEAYLGHPVTNAVITVPAYFNDSQRQATKDAGVIAGLNVLRIINEPTAAAIAYGLDRTGKGERNVLIFDLGGGTFDVSILTIDDGIFEVKATAGDTHLGGEDFDNRLVNHFVEEFKRKHKKDISQNKRAVRRLRTACERAKRTLSSSTQASLEIDSLFEGIDFYTSITRARFEELCSDLFRSTLEPVEKALRDAKLDKAQIHDLVLVGGSTRIPKVQKLLQDFFNGRDLNKSINPDEAVAYGAAVQAAILMGDKSENVQDLLLLDVAPLSLGLETAGGVMTALIKRNSTIPTKQTQIFTTYSDNQPGVLIQVYEGERAMTRDNNLLGRFELSGIPPAPRGVPQIEVTFDIDANGILNVTATDKSTGKANKITITNDKGRLSKEEIERMVQEAEKYKAEDEVQRERVSAKNALESYAFNMKSAVEDEGLKGKISEADKKKVLDKCQEVISWLDANTLAEKDEFEHKRKELEQVCNPIISRLYQGAGGPGAGGFGAQGPKGGSGSGPTIEEVD
【0259】
ヒト成熟HSPA1Aタンパク質(配列番号93)
AKAAAIGIDLGTTYSCVGVFQHGKVEIIANDQGNRTTPSYVAFTDTERLIGDAAKNQVALNPQNTVFDAKRLIGRKFGDPVVQSDMKHWPFQVINDGDKPKVQVSYKGETKAFYPEEISSMVLTKMKEIAEAYLGYPVTNAVITVPAYFNDSQRQATKDAGVIAGLNVLRIINEPTAAAIAYGLDRTGKGERNVLIFDLGGGTFDVSILTIDDGIFEVKATAGDTHLGGEDFDNRLVNHFVEEFKRKHKKDISQNKRAVRRLRTACERAKRTLSSSTQASLEIDSLFEGIDFYTSITRARFEELCSDLFRSTLEPVEKALRDAKLDKAQIHDLVLVGGSTRIPKVQKLLQDFFNGRDLNKSINPDEAVAYGAAVQAAILMGDKSENVQDLLLLDVAPLSLGLETAGGVMTALIKRNSTIPTKQTQIFTTYSDNQPGVLIQVYEGERAMTKDNNLLGRFELSGIPPAPRGVPQIEVTFDIDANGILNVTATDKSTGKANKITITNDKGRLSKEEIERMVQEAEKYKAEDEVQRERVSAKNALESYAFNMKSAVEDEGLKGKISEADKKKVLDKCQEVISWLDANTLAEKDEFEHKRKELEQVCNPIISGLYQGAGGPGPGGFGAQGPKGGSGSGPTIEEVD
【0260】
ヒト野生型NDPゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号71である。
【0261】
ヒトHSPA1A遺伝子配列(配列番号71)(NCBI参照配列NC_000006.12)
1 aacggctagc ctgaggagct gctgcgacag tccactacct ttttcgagag tgactcccgt
61 tgtcccaagg cttcccagag cgaacctgtg cggctgcagg caccggcgcg tcgagtttcc
121 ggcgtccgga aggaccgagc tcttctcgcg gatccagtgt tccgtttcca gcccccaatc
181 tcagagcgga gccgacagag agcagggaac cggcatggcc aaagccgcgg cgatcggcat
241 cgacctgggc accacctact cctgcgtggg ggtgttccaa cacggcaagg tggagatcat
301 cgccaacgac cagggcaacc gcaccacccc cagctacgtg gccttcacgg acaccgagcg
361 gctcatcggg gatgcggcca agaaccaggt ggcgctgaac ccgcagaaca ccgtgtttga
421 cgcgaagcgg ctgattggcc gcaagttcgg cgacccggtg gtgcagtcgg acatgaagca
481 ctggcctttc caggtgatca acgacggaga caagcccaag gtgcaggtga gctacaaggg
541 ggagaccaag gcattctacc ccgaggagat ctcgtccatg gtgctgacca agatgaagga
601 gatcgccgag gcgtacctgg gctacccggt gaccaacgcg gtgatcaccg tgccggccta
661 cttcaacgac tcgcagcgcc aggccaccaa ggatgcgggt gtgatcgcgg ggctcaacgt
721 gctgcggatc atcaacgagc ccacggccgc cgccatcgcc tacggcctgg acagaacggg
781 caagggggag cgcaacgtgc tcatctttga cctgggcggg ggcaccttcg acgtgtccat
841 cctgacgatc gacgacggca tcttcgaggt gaaggccacg gccggggaca cccacctggg
901 tggggaggac tttgacaaca ggctggtgaa ccacttcgtg gaggagttca agagaaaaca
961 caagaaggac atcagccaga acaagcgagc cgtgaggcgg ctgcgcaccg cctgcgagag
1021 ggccaagagg accctgtcgt ccagcaccca ggccagcctg gagatcgact ccctgtttga
1081 gggcatcgac ttctacacgt ccatcaccag ggcgaggttc gaggagctgt gctccgacct
1141 gttccgaagc accctggagc ccgtggagaa ggctctgcgc gacgccaagc tggacaaggc
1201 ccagattcac gacctggtcc tggtcggggg ctccacccgc atccccaagg tgcagaagct
1261 gctgcaggac ttcttcaacg ggcgcgacct gaacaagagc atcaaccccg acgaggctgt
1321 ggcctacggg gcggcggtgc aggcggccat cctgatgggg gacaagtccg agaacgtgca
1381 ggacctgctg ctgctggacg tggctcccct gtcgctgggg ctggagacgg ccggaggcgt
1441 gatgactgcc ctgatcaagc gcaactccac catccccacc aagcagacgc agatcttcac
1501 cacctactcc gacaaccaac ccggggtgct gatccaggtg tacgagggcg agagggccat
1561 gacgaaagac aacaatctgt tggggcgctt cgagctgagc ggcatccctc cggcccccag
1621 gggcgtgccc cagatcgagg tgaccttcga catcgatgcc aacggcatcc tgaacgtcac
1681 ggccacggac aagagcaccg gcaaggccaa caagatcacc atcaccaacg acaagggccg
1741 cctgagcaag gaggagatcg agcgcatggt gcaggaggcg gagaagtaca aagcggagga
1801 cgaggtgcag cgcgagaggg tgtcagccaa gaacgccctg gagtcctacg ccttcaacat
1861 gaagagcgcc gtggaggatg aggggctcaa gggcaagatc agcgaggcgg acaagaagaa
1921 ggtgctggac aagtgtcaag aggtcatctc gtggctggac gccaacacct tggccgagaa
1981 ggacgagttt gagcacaaga ggaaggagct ggagcaggtg tgtaacccca tcatcagcgg
2041 actgtaccag ggtgccggtg gtcccgggcc tgggggcttc ggggctcagg gtcccaaggg
2101 agggtctggg tcaggcccca ccattgagga ggtagattag gggcctttcc aagattgctg
2161 tttttgtttt ggagcttcaa gactttgcat ttcctagtat ttctgtttgt cagttctcaa
2221 tttcctgtgt ttgcaatgtt gaaatttttt ggtgaagtac tgaacttgct ttttttccgg
2281 tttctacatg cagagatgaa tttatactgc catcttacga ctatttcttc tttttaatac
2341 acttaactca ggccattttt taagttggtt acttcaaagt aaataaactt taaaattcaa
【0262】
ヒトHSPA1A遺伝子配列(配列番号94)
atgtaccggatgcagctgctgagctgtatcgccctgtctctggccctggtcaccaattctgccaaagccgcggcgatcggcatcgacctgggcaccacctactcctgcgtgggggtgttccaacacggcaaggtggagatcatcgccaacgaccagggcaaccgcaccacccccagctacgtggccttcacggacaccgagcggctcatcggggatgcggccaagaaccaggtggcgctgaacccgcagaacaccgtgtttgacgcgaagcggctgatcggccgcaagttcggcgacccggtggtgcagtcggacatgaagcactggcctttccaggtgatcaacgacggagacaagcccaaggtgcaggtgagctacaagggggagaccaaggcattctaccccgaggagatctcgtccatggtgctgaccaagatgaaggagatcgccgaggcgtacctgggctacccggtgaccaacgcggtgatcaccgtgccggcctacttcaacgactcgcagcgccaggccaccaaggatgcgggtgtgatcgcggggctcaacgtgctgcggatcatcaacgagcccacggccgccgccatcgcctacggcctggacagaacgggcaagggggagcgcaacgtgctcatctttgacctgggcgggggcaccttcgacgtgtccatcctgacgatcgacgacggcatcttcgaggtgaaggccacggccggggacacccacctgggtggggaggactttgacaacaggctggtgaaccacttcgtggaggagttcaagagaaaacacaagaaggacatcagccagaacaagcgagccgtgaggcggctgcgcaccgcctgcgagagggccaagaggaccctgtcgtccagcacccaggccagcctggagatcgactccctgtttgagggcatcgacttctacacgtccatcaccagggcgaggttcgaggagctgtgctccgacctgttccgaagcaccctggagcccgtggagaaggctctgcgcgacgccaagctggacaaggcccagattcacgacctggtcctggtcgggggctccacccgcatccccaaggtgcagaagctgctgcaggacttcttcaacgggcgcgacctgaacaagagcatcaaccccgacgaggctgtggcctacggggcggcggtgcaggcggccatcctgatgggggacaagtccgagaacgtgcaggacctgctgctgctggacgtggctcccctgtcgctggggctggagacggccggaggcgtgatgactgccctgatcaagcgcaactccaccatccccaccaagcagacgcagatcttcaccacctactccgacaaccaacccggggtgctgatccaggtgtacgagggcgagagggccatgacgaaagacaacaatctgttggggcgcttcgagctgagcggcatccctccggcccccaggggcgtgccccagatcgaggtgaccttcgacatcgatgccaacggcatcctgaacgtcacggccacggacaagagcaccggcaaggccaacaagatcaccatcaccaacgacaagggccgcctgagcaaggaggagatcgagcgcatggtgcaggaggcggagaagtacaaagcggaggacgaggtgcagcgcgagagggtgtcagccaagaacgccctggagtcctacgccttcaacatgaagagcgccgtggaggatgaggggctcaagggcaagatcagcgaggcggacaagaagaaggttctggacaagtgtcaagaggtcatctcgtggctggacgccaacaccttggccgagaaggacgagtttgagcacaagaggaaggagctggagcaggtgtgtaaccccatcatcagcggactgtaccagggtgccggtggtcccgggcctgggggcttcggggctcagggtcccaagggagggtctgggtcaggccccaccattgaggaggtggattaa
【0263】
血管内皮成長因子(VEGF)
VEGF遺伝子は、血管内皮増殖因子(VEGF)(旧称fms様チロシンキナーゼ(Flt-1))をコードする。VEGFタンパク質は、血管内皮細胞の移動及び増殖を誘導するヘパリン結合タンパク質である。
【0264】
ヒトVEGF遺伝子は染色体6p21上に位置し、約16キロ塩基(kb)を包含する8のエクソンを含む(NCBIアクセッション番号NG_008732.1)。ヒトVEGF遺伝子から発現する完全長の野生型VEGFタンパク質は、412アミノ酸の長さである。
【0265】
例示的なヒト野生型VEGFタンパク質は、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号77、配列番号78、または配列番号79の配列であるか、またはこれを含む。野生型VEGFタンパク質をコードする核酸の非限定的な例は、配列番号73及び配列番号75であるか、またはこれを含む。
【0266】
野生型VEGFタンパク質をコードするタンパク質及びヌクレオチド配列の非限定的な例を以下に示す。
【0267】
ヒトVEGF転写物バリアント1タンパク質配列(配列番号72)
MTDRQTDTAPSPSYHLLPGRRRTVDAAASRGQGPEPAPGGGVEGVGARGVALKLFVQLLGCSRFGGAVVRAGEAEPSGAARSASSGREEPQPEEGEEEEEKEEERGPQWRLGARKPGSWTGEAAVCADSAPAARAPQALARASGRGGRVARRGAEESGPPHSPSRRGSASRAGPGRASETMNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQAAPMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRYKSWSVYVGARCCLMPWSLPGPHPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR
【0268】
ヒトVEGF転写物バリアント1cDNA(配列番号73)
ctgacggacagacagacagacaccgcccccagccccagctaccacctcctccccggccggcggcggacagtggacgcggcggcgagccgcgggcaggggccggagcccgcgcccggaggcggggtggagggggtcggggctcgcggcgtcgcactgaaacttttcgtccaacttctgggctgttctcgcttcggaggagccgtggtccgcgcgggggaagccgagccgagcggagccgcgagaagtgctagctcgggccgggaggagccgcagccggaggagggggaggaggaagaagagaaggaagaggagagggggccgcagtggcgactcggcgctcggaagccgggctcatggacgggtgaggcggcggtgtgcgcagacagtgctccagccgcgcgcgctccccaggccctggcccgggcctcgggccggggaggaagagtagctcgccgaggcgccgaggagagcgggccgccccacagcccgagccggagagggagcgcgagccgcgccggccccggtcgggcctccgaaaccatgaactttctgctgtcttgggtgcattggagccttgccttgctgctctacctccaccatgccaagtggtcccaggctgcacccatggcagaaggaggagggcagaatcatcacgaagtggtgaagttcatggatgtctatcagcgcagctactgccatccaatcgagaccctggtggacatcttccaggagtaccctgatgagatcgagtacatcttcaagccatcctgtgtgcccctgatgcgatgcgggggctgctgcaatgacgagggcctggagtgtgtgcccactgaggagtccaacatcaccatgcagattatgcggatcaaacctcaccaaggccagcacataggagagatgagcttcctacagcacaacaaatgtgaatgcagaccaaagaaagatagagcaagacaagaaaaaaaatcagttcgaggaaagggaaaggggcaaaaacgaaagcgcaagaaatcccggtataagtcctggagcgtgtacgttggtgcccgctgctgtctaatgccctggagcctccctggcccccatccctgtgggccttgctcagagcggagaaagcatttgtttgtacaagatccgcagacgtgtaaatgttcctgcaaaaacacagactcgcgttgcaaggcgaggcagcttgagttaaacgaacgtacttgcagatgtgacaagccgaggcggtga
【0269】
ヒトVEGF転写物バリアント3タンパク質配列(配列番号74)
MTDRQTDTAPSPSYHLLPGRRRTVDAAASRGQGPEPAPGGGVEGVGARGVALKLFVQLLGCSRFGGAVVRAGEAEPSGAARSASSGREEPQPEEGEEEEEKEEERGPQWRLGARKPGSWTGEAAVCADSAPAARAPQALARASGRGGRVARRGAEESGPPHSPSRRGSASRAGPGRASETMNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQAAPMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR
【0270】
ヒトVEGF転写物バリアント3 cDNA(配列番号75)
ctgacggacagacagacagacaccgcccccagccccagctaccacctcctccccggccggcggcggacagtggacgcggcggcgagccgcgggcaggggccggagcccgcgcccggaggcggggtggagggggtcggggctcgcggcgtcgcactgaaacttttcgtccaacttctgggctgttctcgcttcggaggagccgtggtccgcgcgggggaagccgagccgagcggagccgcgagaagtgctagctcgggccgggaggagccgcagccggaggagggggaggaggaagaagagaaggaagaggagagggggccgcagtggcgactcggcgctcggaagccgggctcatggacgggtgaggcggcggtgtgcgcagacagtgctccagccgcgcgcgctccccaggccctggcccgggcctcgggccggggaggaagagtagctcgccgaggcgccgaggagagcgggccgccccacagcccgagccggagagggagcgcgagccgcgccggccccggtcgggcctccgaaaccatgaactttctgctgtcttgggtgcattggagccttgccttgctgctctacctccaccatgccaagtggtcccaggctgcacccatggcagaaggaggagggcagaatcatcacgaagtggtgaagttcatggatgtctatcagcgcagctactgccatccaatcgagaccctggtggacatcttccaggagtaccctgatgagatcgagtacatcttcaagccatcctgtgtgcccctgatgcgatgcgggggctgctgcaatgacgagggcctggagtgtgtgcccactgaggagtccaacatcaccatgcagattatgcggatcaaacctcaccaaggccagcacataggagagatgagcttcctacagcacaacaaatgtgaatgcagaccaaagaaagatagagcaagacaagaaaaaaaatcagttcgaggaaagggaaaggggcaaaaacgaaagcgcaagaaatcccgtccctgtgggccttgctcagagcggagaaagcatttgtttgtacaagatccgcagacgtgtaaatgttcctgcaaaaacacagactcgcgttgcaaggcgaggcagcttgagttaa acgaacgtacttgcagatgtgacaagccgaggcggtga
【0271】
成熟ヒトVEGF-A(配列番号76)
APMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRYKSWSVYVGARCCLMPWSLPGPHPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR
【0272】
成熟ヒトVEGF-B(配列番号77)
PVSQPDAPGHQRKVVSWIDVYTRATCQPREVVVPLTVELMGTVAKQLVPSCVTVQRCGGCCPDDGLECVPTGQHQVRMQILMIRYPSSQLGEMSLEEHSQCECRPKKKDSAVKPDRAATPHHRPQPRSVPGWDSAPGAPSPADITHPTPAPGPSAHAAPSTTSALTPGPAAAAADAAASSVAKGGA
【0273】
成熟ヒトVEGF-C(配列番号78)
AHYNTEILKSIDNEWRKTQCMPREVCIDVGKEFGVATNTFFKPPCVSVYRCGGCCNSEGLQCMNTSTSYLSKTLFEITVPLSQGPKPVTISFANHTSCRCMSKLDVYRQVHSIIRR
成熟ヒトVEGF-D(配列番号79)
FAATFYDIETLKVIDEEWQRTQCSPRETCVEVASELGKSTNTFFKPPCVNVFRCGGCCNEESLICMNTSTSYISKQLFEISVPLTSVPELVPVKVANHTGCKCLPTAPRHPYSIIRR
【0274】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、VEGFタンパク質は、配列番号72に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0275】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、VEGFタンパク質は、配列番号74に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0276】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、VEGFタンパク質は、配列番号76に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0277】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、VEGFタンパク質は、配列番号77に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0278】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、VEGFタンパク質は、配列番号78に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0279】
本明細書に記載される任意の組成物のいくつかの実施形態において、VEGFタンパク質は、配列番号79に対し、少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%)同一である配列を含む。
【0280】
ヒト野生型VEGFゲノムDNA配列の非限定的な例は配列番号80である。配列番号80におけるエクソンは、ヌクレオチド位置1~1104(エクソン1)、ヌクレオチド位置4133~4184(エクソン2)、及びヌクレオチド位置7261~7457(エクソン3)、ヌクレオチド位置8252~8328(エクソン4)、ヌクレオチド位置8681~8710(エクソン5)、ヌクレオチド位置10524~10646(エクソン6)、ヌクレオチド位置11748~11879(エクソン7)、及びヌクレオチド位置14333~16279(エクソン8)である。配列番号80におけるイントロンは、ヌクレオチド位置1105~4132(イントロン1)、ヌクレオチド位置4185~7260(イントロン2)、ヌクレオチド位置7458~8251(イントロン3)、ヌクレオチド位置8329~8680(イントロン4)、ヌクレオチド位置8711~10523(イントロン5)、ヌクレオチド位置10647~11747(イントロン6)、及びヌクレオチド位置11880~14332(イントロン7)である。
【0281】
ヒトVEGF-A遺伝子(配列番号80)(NCBIアクセッション番号NG_008732.1)
1 cgcctgtaat cccagcactc tgggaggcag aggtgggccg atcacttgag gtcaggagtt
61 cgagaccagc ctgggcaaca tggtgaaaca ccatctctac taaaaacaca aaaattagcc
121 aggtgtggtg gcaggcacct gcagtcccag ctactccgga ggctgaggca ggagaattgc
181 tcgaacctgg gaggcagggg ttgcagtgag ccgacatggc gccactgcac tccagtctgg
241 gcgacagagt gagaccctat ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaagaccc aactcaagta
301 tcatctccag gaagccttcc cctactccca gcaattaaat gctcctcaga gaattcccat
361 ttttggttta ctctttggtt tacctccaga caggaagccc ccactgacac tgttgtagtc
421 ccagggtgca acacaaagca gagatcacaa gctgagttta ataattgctt gtggaataca
481 tgtcccaagc cacctcctgc aggaagccct tccagatgcc cattctagcc agtctggctc
541 tttgcttcca taccttcaca acacttgtgc ctcccccagg gcctctttct catcttgctt
601 tctggggcag ctgtgtgcac atttgtctgt gtgcagcaac tctctaaggc agggattttt
661 actcctattt ttgatgaggg gagctgtggc tcagagaggt tgaataacct aaggccacac
721 agtgagtggc agagccagga atgtgacttg ggtccatttg aatccaaagt ccctgtactt
781 tccactgccc tacctagatg tccctgtacc tcctataaaa tcagcatgga gcctggtgcc
841 tggtagtccc tacaaatatt cacaaattgg agcttagctc agctctcagg caaggcccag
901 gtcaaaaggg cagatacagc tttgggacct tagttgccac cacatgccat accttcttcc
961 cagcagaagg actccctcca agacagggta ggggtggagg atgtgaacag gggcagaaat
1021 gggcatgttt tggggtcaga cttggaggaa tagcagagat tggagtgtca gaaggtgagc
1081 atgcctgggg gtgttgggga gatgcaattc atcagggaca gcttagtgtc aggggattag
1141 actggggccc atgaaggaga ggcagaggct gatgggccta ggggtggtgt gggtaggtga
1201 gcttccccag acagtgactc tgccctgccc tctctccagc taggtcctct tccccattcc
1261 ttcccccttt cctgactgga tcctcttggg agagttaccc tccttggctt cctctgctcc
1321 aatcttttta tcagttggcc atcattactt atcattacct caagtcaaac ctccagatcc
1381 acatggggct aggacattgg cactggacca aagaggccct ttcctttgct ttctctttgt
1441 ctttttaatg ctttgttgca aagacctagg cggggagaga gagagagaga gagagacaga
1501 gattgaccca cagtcagggt cagggaattg aggggaacca acccaattct ctctccttca
1561 attcaccagg tttgtatcct gcccttcctg cagatcagtg tcctgctagt cacctggggg
1621 tcaggggatg gagtgaagga caagacctcc ttccattgca gtgaagccac ttggagaaat
1681 gtgtggaaaa cagcaagacc cagtgactct ctcctcacct tctttccaat ctcaggagag
1741 attttgtccc ttcatccacc ggcttctaga ttaaccaccc acacccacac aggcgagagt
1801 ttccctgaat attggaggtg acaggacatc aggacaaagt acaactattg tgccttggcc
1861 caatcactac tttctttgtc tggggccgcc gctggctcct ggctgccttt cgcacttttc
1921 tccaccccca cccctttctc cccttccccc tcacctggaa caccttcccc ttcctccttg
1981 gctccttctg aactgccttc agagccacag actgtgggga gtggccactg cgctcccaag
2041 gtgaggccct ccaagcgggg ccgagtttgc ccctcaactg ggagccagca tgacctctgt
2101 gtgggctgct ctctgcttca ctgccccttc ccccaatctg ctaggtgacc ctgggcccct
2161 ttgtgccctc tctgggcctt cggaggattc tttggggaga cagtctgctc tgacgcccct
2221 tcccctgcag caagcagcct ggggagggag gtgaggataa gtgaagtcaa gttgttcagg
2281 gggctaagcc catggaaggg aagatgccac agagatacat gtggtcttgt gattgttgtt
2341 ttgtgctttt tccccttttt tgaaagctca ggtgactagg tgacttgagc ttttaatttg
2401 gtgacaatgt gggcactggc tgagtcctta agagtacatt gttgtaaatg ccggtgacaa
2461 cacactgggg catgggatcc agagttaacc cctccaggtc acagccaggt tatatctcca
2521 caatgaaggg gggaggtggg ccatactttc tcgccctaat gaaggtagct caaaaacccc
2581 taggccaggt tgtaatccta gccttatata aaaggaattc tgtgccctca ctcccctgga
2641 tccctgggca aagccccaga gggaaacaca aacaggttgt tgtaacacac cttgctgggt
2701 accaccatgg aggacagttg gcttatgggg gtggggggtg cctggggcca cggagtgact
2761 ggtgatggct atccctcctt ggaacccctc cagcctcctc ttagcttcag atttgtttat
2821 ttgtttttta ctaagacctg ctctttcagg tctgttggct cttttagggg ctgaagaagg
2881 ccgagttgag aagggatgca agggaggggg ccagaatgag cccttagggc tcagagcctc
2941 catcctgccc caagatgtct acagcttgtg ctcctggggt gctagaggcg cacaaggagg
3001 aaagttagtg gcttcccttc catatcccgt tcatcagcct agagcatgga gcccaggtga
3061 ggaggcctgc ctgggagggg gccctgagcc aggaaataaa catttactaa ctgtacaaag
3121 accttgtccc tgctgctggg gagcctgcca agtggtggag acaggactag tgcacgaatg
3181 atggaaaggg agggttgggg tgggtgggag ccagcccttt tcctcataag ggccttagga
3241 caccataccg atggaactgg gggtactggg gaggtaacct agcacctcca ccaaaccaca
3301 gcaacatgtg ctgaggatgg ggctgactag gtaagctccc tggagcgttt tggttaaatt
3361 gagggaaatt gctgcattcc cattctcagt ccatgcctcc acagaggcta tgccagctgt
3421 aggccagacc ctggcaagat ctgggtggat aatcagactg actggtccca ctcttcccac
3481 aggcctcaga gccccaactt tgttccctgg ggcagcctgg aaatagccag gtcagaaacc
3541 agctaggaat ttttccaagc tgcttcctat atgcaagaat gggatggggc ctttgggagc
3601 acttagggaa gatgtggaga gttggaggaa aagggggctt ggaggtaagg gaggggactg
3661 ggggaaggat aggggagaag ctgtgagcct ggagaagtag ccaagggatc ctgagggaat
3721 gggggagctg agacgaaacc cccatttcta ttcagaagat gagctatgag tctgggcttg
3781 ggctgataga agccttggcc cctggcctgg tgggagctct gggcagctgg cctacagacg
3841 ttccttagtg ctggcgggta ggtttgaatc atcacgcagg ccctggcctc cacccgcccc
3901 caccagcccc ctggcctcag ttccctggca acatctgggg ttgggggggc agcaggaaca
3961 agggcctctg tctgcccagc tgcctccccc tttgggtttt gccagactcc acagtgcata
4021 cgtgggctcc aacaggtcct cttccctccc agtcactgac taaccccgga accacacagc
4081 ttcccgttct cagctccaca aacttggtgc caaattcttc tcccctggga agcatccctg
4141 gacacttccc aaaggacccc agtcactcca gcctgttggc tgccgctcac tttgatgtct
4201 gcaggccaga tgagggctcc agatggcaca ttgtcagagg gacacactgt ggcccctgtg
4261 cccagccctg ggctctctgt acatgaagca actccagtcc caaatatgta gctgtttggg
4321 aggtcagaaa tagggggtcc aggagcaaac tccccccacc ccctttccaa agcccattcc
4381 ctctttagcc agagccgggg tgtgcagacg gcagtcacta gggggcgctc ggccaccaca
4441 gggaagctgg gtgaatggag cgagcagcgt cttcgagagt gaggacgtgt gtgtctgtgt
4501 gggtgagtga gtgtgtgcgt gtggggttga gggcgttgga gcggggagaa ggccaggggt
4561 cactccagga ttccaataga tctgtgtgtc cctctcccca cccgtccctg tccggctctc
4621 cgccttcccc tgcccccttc aatattccta gcaaagaggg aacggctctc aggccctgtc
4681 cgcacgtaac ctcactttcc tgctccctcc tcgccaatgc cccgcgggcg cgtgtctctg
4741 gacagagttt ccgggggcgg atgggtaatt ttcaggctgt gaaccttggt gggggtcgag
4801 cttccccttc attgcggcgg gctgcgggcc aggcttcact gagcgtccgc agagcccggg
4861 cccgagccgc gtgtggaagg gctgaggctc gcctgtcccc gccccccggg gcgggccggg
4921 ggcggggtcc cggcggggcg gagccatgcg cccccccctt ttttttttaa aagtcggctg
4981 gtagcgggga ggatcgcgga ggcttggggc agccgggtag ctcggaggtc gtggcgctgg
5041 gggctagcac cagcgctctg tcgggaggcg cagcggttag gtggaccggt cagcggactc
5101 accggccagg gcgctcggtg ctggaatttg atattcattg atccgggttt tatccctctt
5161 cttttttctt aaacattttt ttttaaaact gtattgtttc tcgttttaat ttatttttgc
5221 ttgccattcc ccacttgaat cgggccgacg gcttggggag attgctctac ttccccaaat
5281 cactgtggat tttggaaacc agcagaaaga ggaaagaggt agcaagagct ccagagagaa
5341 gtcgaggaag agagagacgg ggtcagagag agcgcgcggg cgtgcgagca gcgaaagcga
5401 caggggcaaa gtgagtgacc tgcttttggg ggtgaccgcc ggagcgcggc gtgagccctc
5461 ccccttggga tcccgcagct gaccagtcgc gctgacggac agacagacag acaccgcccc
5521 cagccccagc taccacctcc tccccggccg gcggcggaca gtggacgcgg cggcgagccg
5581 cgggcagggg ccggagcccg cgcccggagg cggggtggag ggggtcgggg ctcgcggcgt
5641 cgcactgaaa cttttcgtcc aacttctggg ctgttctcgc ttcggaggag ccgtggtccg
5701 cgcgggggaa gccgagccga gcggagccgc gagaagtgct agctcgggcc gggaggagcc
5761 gcagccggag gagggggagg aggaagaaga gaaggaagag gagagggggc cgcagtggcg
5821 actcggcgct cggaagccgg gctcatggac gggtgaggcg gcggtgtgcg cagacagtgc
5881 tccagccgcg cgcgctcccc aggccctggc ccgggcctcg ggccggggag gaagagtagc
5941 tcgccgaggc gccgaggaga gcgggccgcc ccacagcccg agccggagag ggagcgcgag
6001 ccgcgccggc cccggtcggg cctccgaaac catgaacttt ctgctgtctt gggtgcattg
6061 gagccttgcc ttgctgctct acctccacca tgccaaggta agcggtcgtg ccctgctggc
6121 gccgcgggcc gctgcgagcg cctctcccgg ctggggacgt gcgtgcgagc gcgcgcgtgg
6181 gggctccgtg ccccacgcgg gtccatgggc accaggcgtg cggcgtcccc ctctgtcgtc
6241 ttaggtgcag ggggaggggg cgcgcgcgct aggtgggagg gtacccggag agaggctcac
6301 cgcccacgcg ggccctgccc acccaccgga gtcaccgcac gtacgatctg ggccgaccag
6361 ccgagggcgg gagccggagg aggaggccga gggggctggg cttgcgttgc cgctgccggc
6421 tgaagtttgc tcccggccgc tggtcccgga cgaactggaa gtctgagcag cgggggcggg
6481 agccagagac cagtgggcag ggggtgctcg gaccttggac cgcgggaggg cagagagcgt
6541 ggagggggca gggcgcagga gggagagggg gcttgctgtc actgccactc ggtctcttca
6601 gccctcgccg cgagtttggg aaaagttttg gggtggattg ctgcggggac cccccctccc
6661 tgctgggcca cctgcgccgc gccaaccccg cccgtccccg ctcgcgtccc gctcggtgcc
6721 cgccctcccc cgcccggccg ggtgcgcgcg gcgcggagcc gattacatca gcccgggcct
6781 ggccggccgc gtgttcccgg agcctcggct gcccgaatgg ggagcccaga gtggcgagcg
6841 gcacccctcc ccccgccagc cctccgcggg aaggtgacct ctcgaggtag ccccagcccg
6901 gggatccaga gaaccatccc taccccttcc tactgtctcc agaccctacc tctgcccagt
6961 gctaggagga atttcctgac gccccttctc ttcacccatt tcctttttag cctggagaga
7021 agcccctgtc accccgctta ttttcatttc tctctgcgga gaagatccat ctaacccctt
7081 tctggcccca gagtccaggg aaaggatgat cactgtcaga agtcgtggcg cgggagccca
7141 ctgggcgctt tgtcacattc caccgaaagt cccgacttgg tgacagtgtg cttcccttcc
7201 ctcgccaaca gttccgagtg agctgtgctt tagctctcgt gggggtgggt caagggagga
7261 tttgaagagt cattgcccca ctttaccctt ttggagaaat ggcttgaaat ttgctgtgac
7321 acgggcagca tgggaatagt ccttcctgaa ccctggaaag gagctcctgc cagccttgca
7381 cacactttgt cctggtgaaa ggcagccctg gagcaggtgt ttttttggaa ctccaaacct
7441 gcccacccaa cttgcttctg aaagggactc taaagggtcc ctttccgctc ctctctgacg
7501 ccttccctca gccagaattc ccttggagag gaggcaagag gaaagccatg gacaggggtc
7561 gctgctaaca ccgcaagttc ctcagaccct ggcacaaagg ccttggctac aggcctccaa
7621 gtagggagga gggggaggag tggctgcctg gccacagtgt gaccttcaga ggcccccaga
7681 gaaggacacc tggcccctgc ctgcctagaa ccgcccctcc tgtgctccct ggccttggaa
7741 ggggtatgaa atttccgtcc cctttcctcc ttggggccca ggaggagtgg agggtcccgg
7801 gagaatattg tcagggggaa ggcagggggt gtcatgggaa tgggtgaggg ggctgaggtg
7861 cagaatccag ggggtccctg caggagccgc agtggtaagc tgtccagctg gaagcctggt
7921 aactgttgtt ttctcttgag aggggcttcc tgtgaccttg gctgtctctg ggagcagggc
7981 tggggtacct gagtggggtg catttggggt gtgtgggaag gagagggaaa gaaagatgga
8041 cagtgggact ctcccctagc agggtctggt gttccgtagg ctagagtgcc cctctgctct
8101 gcgagtgctg ggcgggaggg gagttggtga gagctggaga cccccaggaa gggctggcag
8161 aagcctttcc ttttgggtgc tgtcaggtcc gcatgtcttg gcgtgttgac cttcacagct
8221 tctggcgagg ggaggaatga tctgatgcgg gtggggaggg ttagaggagg cctcaggcct
8281 aaggtggtgc agggggcccc ctaggggctg ggcagtgcca aggcataaaa gccttccctg
8341 gtccctggtg gcatttgaag gtgcccaggt gagaggggct tggcacctcc tcaccctggg
8401 agggagaaga aaccagggaa caggtaggag tgggagacag gtgaggcttt ggaaatctat
8461 tgaggctctg gagagatttg tgtagagagg aaaatgtggt tctcccccag ggtctcctcc
8521 tgggttttta ccctctaagc aacctgtggg catgctgggt tattcctaag gactagaaga
8581 gcttggatgg gggagggtgg ttggtgccct tcggtcctcg gcacccccct ccgtctccaa
8641 caccagctca ccctggtatt tgtcatgtca gcaggagaag gtcaccatgt tgtttttctc
8701 gcccctagtc cttccttcct gccccagtcc aaatttgtcc tcctatttga ccttaatact
8761 taccatggct ttggaccagg gaactagggg gatagtgaga gcagggagag ggaagtgtgg
8821 ggaaggtaca ggggacctcg acagtgaagc attctggggt tttcctcctg catttcgagc
8881 tccccagccc ccaacatctg gttagtcttt aacttcctcg ggttcataac catagcagtc
8941 caggagtggt gggcatattc tgtgcccgtg gggacccccg gttgtgtcct gttcgactca
9001 gaagacttgg agaagccaga ggctgttggt gggagggaag tgaggaggga ggaggggctg
9061 ggtggctggg cctgtgcacc ccagcccctg cccatgccca tgccttgctc tctttctgtc
9121 ctcagtggtc ccaggctgca cccatggcag aaggaggagg gcagaatcat cacgaaggtg
9181 agtccccctg gctgttggat ggggttccct gtcctctcag gggatgggtg gatggcctaa
9241 ttcctttttc ttcagaactg tggggaggaa ggggaagggg cacaggaata taaggatcaa
9301 gaaagaaaga gctgggcacc acgaggttca ccctcagttt cgtgaggact ctccgctgtt
9361 caggtctctg ctagaagtag gacttgttgc ctttttcttc tgctctttcc agtaaaattt
9421 tatttggaga aggagtcgtg cgcacagagc aggaagacag tgttcaggga tcctaggtgt
9481 tgggggaagt gtcccttgtt tcccctagct cccaggggag agtggacatt tagtgtcatt
9541 tcctatatag acatgtccca tttgtgggaa ctgtgaccct tcctgtgtga gctggaggca
9601 cagagggctc agcctaatgg gatctctcct cccttccctg gtttgcattc ctttgggggt
9661 ggagaaaacc ccatttgact atgttcgggt gctgtgaact tccctcccag gccagcagag
9721 ggctggctgt agctcccagg cgccccgccc ccctgcccaa ccccgagtcc gcctgccttt
9781 tgttccgttg tggtttggat cctcccattt ctctggggac accctggctc tccccaccac
9841 tgactgtggc ctgtgctctc cacctctggg gagggaaggc cctggggtct tccttcccgc
9901 gagtttccct gacctaaatc tggcgtggct gggtagtggc cagcagtggt gatgcccagc
9961 ctgttctgcc tcctccttcc ccaccccagg agccctttcc ttggcctagg acctggcttc
10021 tcagccactg accggccccc tgcttccagt gcgccactta ccccttccag cttcccagtg
10081 gtctctggtc tgggagaggc aggacaaagg tctttgtttg ctggagaaaa ggttgtctgc
10141 gataaataag gaaaaccacg aaagcctggt tgttggagtg tacgtgtgtg ctcccccagg
10201 cagtggaggc cagccctcct tggaggggcg gctgcctgat gaaggatgcg ggtgaggttc
10261 cccgcctcca cctcccatgg gacttgggga ttcattccaa ggggaagctt tttgggggaa
10321 ttcctacccc aggtcttttt accctcagtt accaacccct tgcccaggcc agaccttcct
10381 gctatcccct cctgggccac aagcctggcc ctcctctgtc ccaattgtga tgaaggggca
10441 gttcaaaact tcttgattag tcatcttctc ccctatcgac ttggctttaa aaaatgacct
10501 tttcagactt ctagtctcgt tcactctttt tgatgatgct ttgccgtaac ccttcgtggg
10561 tagagaagga ttctgtgccc attggtggtc tggataaaag aaatagagac ctcacaggaa
10621 gcagtggact ggcctgtttc cccactgttc tttctgtttt cacacctgtg gccttctccc
10681 caccttcttc ccaatcaacc tattgtgtac atagcccccc tcattgtcct ttattcttct
10741 ggaaagcaga ccttggaggg aggagtgagg gggaggctca gctgtggtct ctggggggtg
10801 ggggttggga gctggggtgg aagtccacga agcatacact taagatgctt tggtgaagtt
10861 ctaaacttca tattacccag gctgaaaaaa gagcacttgt tcctagggct ggaaatggaa
10921 gccaaaacac cacctttttc agcctgtttc agcatcttta gagatcagcc caacccactt
10981 acacagttga gcagagttgg aggcctagag aggggaggga ctggcccaag gtcataccaa
11041 ctcatggcca gagcctgggc ctcctcactg gccaggtgtt atttcttccc tctgggtagg
11101 gaacctattt cagggacagg attgctatgt ggtagtggtg gtggggtgcg ataggcgtgg
11161 caggctgggc cacaatttgg agtagtcatg ccagagtcct gcatttattt attctcaagg
11221 gccccgcctc tgtggcccag aattacccct tcatgctcca gtgcacccca ggcttcgtgg
11281 ccagcctggg aaactgtctc taccctggtc tcccttcaga tcagcttcta gaaatgtttc
11341 gtggctacag tggcagcact gttttttcca tgatgcaagc agtttgccct cttgggcggg
11401 gttatcagtg gctggcaggg ctggcacagc gtgtccgccc actgccacct gtgggttcca
11461 ggagggccca gcccctgtgc tgatgcccac caccttctca gctcatgtct ggggaagagg
11521 actggcaggg ggaaaggtgc ctcctcctga aaggtgcctc ctctgttttt gcctaatata
11581 ggcttgggaa cactttgatg tcagctaatt ctgactcctt tacttactag ctgtgcggcc
11641 ttggggcaac ttacttagcc tctttgagcc tcctgttccc catctgtaaa atggaatctc
11701 aatagtgtct aatagtacca tgtggagaaa cttgtgtgaa atgatagctg tggactactg
11761 tacacagtac tcaggatgta gtaagtgctc aataaacagc tgttggtatg gttgacgtta
11821 tggtagtggt tgtggggagg acgtaggaaa ctggagacta gcttggcaaa gctggctctt
11881 cctcctttta gggaaagctt agagcatccc catggggtat acccatactc agactgtcct
11941 ctggcatcga ggttggccca ggattcagtt cagctgtcac agtgaggtgg cgggatcaga
12001 tgtggcaggc catgtccctt ggaacttgag tacatcgtgt gatctctgga atgaaaacag
12061 gccttcacca gtgttgatgg tggaaagctt agggaagtgc ttcaaacaca gtaggaggga
12121 cttacgttag attttggaag gacttgcctg attcggaagc tccaaagagt ggcattacag
12181 agctgggtgg agagaggggc tagccatctt ttgtgtcgcc caccgggctc atgtgtcatc
12241 gcctctcatg cagtggtgaa gttcatggat gtctatcagc gcagctactg ccatccaatc
12301 gagaccctgg tggacatctt ccaggagtac cctgatgaga tcgagtacat cttcaagcca
12361 tcctgtgtgc ccctgatgcg atgcgggggc tgctgcaatg acgagggcct ggagtgtgtg
12421 cccactgagg agtccaacat caccatgcag gtgggcatct ttgggaagtg gggcaagggg
12481 gggataggga ggggggtaac actttgggaa caggtggtcc caggtcgttt cctggctaga
12541 tttgccttgt ctggctcctg cccctgagtt gcacagggga ggtatggtgg ggtcttgcct
12601 tctgtggaga agatgcttca ttcccagccc aggttcccag caagccccaa ccatctcctt
12661 ctccctgatg gttgcccatg ggctcaggag gggacagatg gatgcctgtg tcaggagccc
12721 ctctctccct ctcttggaga gagtcctgag tgccccccct tcttgggggc tttgtttggg
12781 aagctggatg agcctggtcc atggagagtt taaaaagtct tttggtgtta cctggtaatg
12841 gggcacatct cagcccagat agggtgggag ggagctgtga aacacaggga gggggttgct
12901 ttcgggtatc tactaggagt cagggtgaag cctagagagg atgaaagaag gggaggggat
12961 ggggagtggt aagaacctag gatttgaatt cccagcctgg ccaacccttg cagccatgtc
13021 ttggcctcaa gtggaacaag ggctccttga ggccagcagg gttgggggag ttggggtggg
13081 cctgagcctc tttcctgcta gagctcttgg tcctccctgc ctccaccacc catccctgct
13141 ctgcagaacc cctgggtgct gagtggcagg agccccaggg ttgtcccatc tgggtatggc
13201 tggctgggtc actaacctct gtgatctgct tccttccttt ccagattatg cggatcaaac
13261 ctcaccaagg ccagcacata ggagagatga gcttcctaca gcacaacaaa tgtgaatgca
13321 ggtgaggatg tagtcacgga ttcattatca gcaagtggct gcagggtgcc tgatctgtgc
13381 cagggttaag catgctgtac tttttggccc ccgtccagct tcccgctatg tgacctttgg
13441 cattttactt caatgtgcct cagtttctac atctgtaaaa tgggcacaat agtagtatac
13501 ttcatagcat tgttataatg attaaacaag ttatatatga aaagattaaa acagtgttgc
13561 tccataataa atgctgtttt tactgtgatt attattgttg ttatccctat cattatcatc
13621 accatcttaa cccttccctg ttttgctctt ttctctctcc ctacccattg cagaccaaag
13681 aaagatagag caagacaaga aaagtaagtg gccctgactt tagcacttct ccctctccat
13741 ggccggttgt cttggtttgg ggctcttggc tacctctgtt gggggctccc atagcctccc
13801 tgggtcaggg acttggtctt gtgggggact tgtggtggca gcaacaatgg gatggagcca
13861 actccaggat gatggctcta gggctagtga gaaaacatag ccaggagcct ggcacttcct
13921 ttggaaggga caatgccttc tgggtctcca gatcattcct gaccaggact tgctgtttcg
13981 gtgtgtcagg gggcactgtg gacactggct cactggcttg ctctaggaca cccacagtgg
14041 ggagagggag tgggtggcag agaggccagc ttttgtgtgt cagaggaaat ggcctctttt
14101 ggtggctgct gtgacggtgc agttggatgc gaggccggct ggagggtggt ttctcagtgc
14161 atgccctcct gtaggcggca ggcggcagac acacagccct cttggccagg gagaaaaagt
14221 tgaatgttgg tcattttcag aggcttgtga gtgctccgtg ttaaggggca ggtaggatgg
14281 ggtgggggac aaggtctggc ggcagtaacc cttcaagaca gggtgggcgg ctggcatcag
14341 caagagcttg cagggaaaga gagactgaga gagagcacct gtgccctgcc ctttccccca
14401 caccatcttg tctgcctcca gtgctgtgcg gacattgaag cccccaccag gcctcaaccc
14461 cttgcctctt ccctcagctc ccagcttcca gagcgagggg atgcggaaac cttccttcca
14521 ccctttggtg ctttctccta agggggacag acttgccctc tctggtccct tctccccctc
14581 ctttcttccc tgtgacagac atcctgaggt gtgttctctt gggcttggca ggcatggaga
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14701 actgctctgc catggggaga gtagggggct cgcctgggct cggaagagtg tctggtgaga
14761 tggtgtagca ggctttgaca ggctggggag agaactccct gccaagtacc gcccaagcct
14821 ctcctcccca gacctcctta actcccaccc catcctgctg cctgcccagg gctccaggac
14881 acccagccct gcctcccagt ccaggtcgtg ctgagcaggc tggtgttgct cttggttccg
14941 tgccagctcc caaggtagcc gcttccccca caccgggatt cccagaggtt ctgtcgcagt
15001 tgcaaatgaa ggcacaaggc ctgatacaca gccctccctc ccactcctgc tccccatcca
15061 ggcaggtctc tgaccttctc cccaaagtct ggcctacctt ttatcacccc cggaccttca
15121 gggtcagact tggacagggc tgctgggcaa agagccttcc ctcaggcttt gccccctgcc
15181 ggggactggg agccactgtg agtgtggaga cctttgggtc ctgtgccctc cacccagtct
15241 cggcttccca ccaaagcctt gtcaggggct gggtttgcca tcccatggtg ggcagcgtga
15301 ggagaagaaa gagccatcga gtgcttgctg cccagacacg cctgtgtgcg cccgcgcatg
15361 cctccccaga gaccacctgc ctcctgacac ttcctccggg aagcggccct gtgtggcttt
15421 gctttggtcg ttcccccatc cctgcccacc ttaccacttc ttttactccc cccaccgccc
15481 ccgctctctc tctgtctctg tttttttatt ttccagaaaa tcagttcgag gaaagggaaa
15541 ggggcaaaaa cgaaagcgca agaaatcccg gtataagtcc tggagcgtgt acgttggtgc
15601 ccgctgctgt ctaatgccct ggagcctccc tggcccccag tacaacctcc gcctgccatt
15661 ccctgtaacc ctgcctccct cccctggtcc ttccctggct ctcatcctcc tggcccgtgt
15721 ctctctctca ctctctcact ccactaattg gcaccaacgg gtagatttgg tggtggcatt
15781 gctggtccag ggttggggtg aatgggggtg ccgacttggc ctggaggatt aagggagggg
15841 accctggctt ggctgggcac cgattttctc tcacccactg ggcactggtg gcgggcccat
15901 gttggcacag gtgcctgctc acccaactgg tttccattgc tctaggcttc tgcactcgtc
15961 tggaagctga gggtggtggg gagggcagac atggcccaag aagggctgtg aatgactgga
16021 ggcagcttgc tgaatgactc cttggctgaa ggaggagctt gggtgggatc agacaccatg
16081 tggcggcctc ccttcatctg gtggaagtgc cctggctcct cacggaggtg gggcctctgg
16141 aggggagccc cctattccgg cccaacccat ggcacccaca gaggcctcct tgcagggcag
16201 cctcttcctc tgggtcggag gctgtggtgg gccctgccct gggccctctg gccaccagcg
16261 gcctggcctg gggacaccgc ctccgggctt agcctcccat cacaccctac tttagcccac
16321 cttggtggaa gggcctggac atgagccttg cacggggaga aggtggcccc tgattgccat
16381 ccccagcagg tgaagagtca aggcgtgctc cgatgggggc aacagcagtt gggtccctgt
16441 ggcctgagac tcacccttgt ctcccagaga cacagcattg ccccttatgg cagcctctcc
16501 ctgcactctc tgcccgtctg tgcccgcctc ttcctgcggc aggtgtccta gccagtgctg
16561 cctctttccg ccgctctctc tgtcttttgc tgtagcgctc ggatccttcc agggcctggg
16621 ggctgaccgg ctgggtgggg gtgcagctgc ggacatgtta gggggtgttg catggtgatt
16681 ttttttctct ctctctgctg atgctctagc ttagatgtct ttccttttgc ctttttgcag
16741 tccctgtggg ccttgctcag agcggagaaa gcatttgttt gtacaagatc cgcagacgtg
16801 taaatgttcc tgcaaaaaca cagactcgcg ttgcaaggcg aggcagcttg agttaaacga
16861 acgtacttgc aggttggttc ccagagggca agcaagtcag agaggggcat cacacagaga
16921 tggggagaga gagagagaaa gagagtgagc gagcgagcga gcgggagagc gcctgagagg
16981 ggccagctgc ttgctcagtt tctagctgcc tgcctggtga ctgctgcctt ctctgctttt
17041 aaggcccctg tggtgggctg caggcactgg tccagcctgg cggggcctgt tccgaggttg
17101 ccctggttgc ctgagtggta ggctggtgtg gcttagtgta gtggtgtgga cgcaagctgt
17161 gtgttgtgtc ctgtggtcct tctgctcata gtggctgttg gtcctgatgt tattactacc
17221 tctggtagta atgctgagaa gctgaaagcc gattccaggt gtggacaatg tcaacaaagc
17281 acagatgctc tcgctggggc cttgcctcgg ccctttgaag tctgcatggc tgggcttctc
17341 actcactcag tgtttcttgc tgggggaagg aattgagtct cccacttcag actgggcctc
17401 cctgaggaaa gggttgtgtc tccccactca gactgaggtt ccctgagggt agggctgtgt
17461 ctctcccctc cgacctgggc tccctgatag ggctgtctcc ccgctcagac tgaggctccc
17521 tcaggccagg gctatgtctc cctcctcaga ctggggctct gagggcaagg ggtctggctg
17581 ttcgtttagg atggggcact tttgcctaca cactgaagga gctgtagcat ccaagaatac
17641 tagatacctt taatcctcca ccagtcatgg tgacaacccc aagcagccca cacattttca
17701 agtgccccca ggatgcgtgg agggaggggt ctgtgcccat tctcctgaca ttagcctgtg
17761 agctccgtaa gcccgggcct cgtttacgta cctttgtgag ccccgggcat ctgtacctct
17821 ttcctttgcc catactgggg accaaggaag tgtcaagtgc atgagtgaat gtgtgactca
17881 gttcagaggg tgaggtcagg agcacagggt cgggacaggt ggctggcatc ttttaatgcc
17941 ttagcttatg ttctttatac caacttggcc tgtgctcaga gtgagggagg ccctgggggt
18001 cagggtaagc gtcagtcagg gaggcaagac tttgtgggga tttcctagac agggccaagg
18061 cacccccagc tcaccccgag gctgtgttag ggaagtcctt ggagtgtctc ccctccccca
18121 gcaatgttct tgtggcttgt gtgtgctcag gggatgctgg gaaccaggcc tgggtagttg
18181 gtgtggggtg ctgtctgtct tggccctatg tgaaaccaag agggcgtata ttagtgctgg
18241 ggtgggggct ctgcctaact tcagggctgg atgaggggag tctcagttcc ccaggggtcc
18301 ttgggaaaga taagggactt gacattttag ggtttttagg tgattattct gctgatgggg
18361 gtttgtgtga agtgacctgg gagctaactg aagttactct aacctcccaa tacctttacc
18421 caacccccaa gctggctgta tctgggaata tcagtttcca aaattggagg cttaggactc
18481 cgtttcgggg ctccccagaa gggtagggcc tgttctgcct ccttctcaca atcacccagg
18541 ggcaggggca tgctgagaaa gttcttggag gccccctttg cttcagctgg agtagtgaag
18601 ccgccgaatt gtctctcccc atcctaagtg aagcagcata tttgaaagga aagacaacct
18661 gttacctggg cctgcaacct ccaggcagct caagagagat gaggcctaca gccacagtgg
18721 gaggggacat ggggaatgga gatggtccct caccttcctg gggcctcctg ctctacgcta
18781 ccccctcggg agcctcctgt ccccagggca ggcccttgcc attgttggtc acccggccaa
18841 gcctctctgc ctcaggcgtt ctcccagaag atctgcccac tctcttcccc acaccagccc
18901 ctagagactg aactgaaaac cctcctcagc agggagcctc ttctgattaa cttcatccag
18961 ctctggtcac ccatcagctc ttaaaatgtc aagtggggac tgttctttgg tatccgttca
19021 tttgttgctt tgtaaagtgt tcccatgtcc ttgtcttgtc tcaagtagat tgcaagctca
19081 ggagggtaga ctgggagccc ctgagtggag ctgctgctca ggccggggct ccctgagggc
19141 agggctgggg ctgttctcat actggggctt tctgccccag gaccacacct tcctgtcctc
19201 tctgctctta tggtgccgga ggctgcagtg acccaggggc ccccaggaat ggggaggccg
19261 cctgcctcat cgccaggcct cctcacttgg ccctaacccc agcctttgtt ttccatttcc
19321 ctcagatgtg acaagccgag gcggtgagcc gggcaggagg aaggagcctc cctcagggtt
19381 tcgggaacca gatctctcac caggaaagac tgatacagaa cgatcgatac agaaaccacg
19441 ctgccgccac cacaccatca ccatcgacag aacagtcctt aatccagaaa cctgaaatga
19501 aggaagagga gactctgcgc agagcacttt gggtccggag ggcgagactc cggcggaagc
19561 attcccgggc gggtgaccca gcacggtccc tcttggaatt ggattcgcca ttttattttt
19621 cttgctgcta aatcaccgag cccggaagat tagagagttt tatttctggg attcctgtag
19681 acacacccac ccacatacat acatttatat atatatatat tatatatata taaaaataaa
19741 tatctctatt ttatatatat aaaatatata tattcttttt ttaaattaac agtgctaatg
19801 ttattggtgt cttcactgga tgtatttgac tgctgtggac ttgagttggg aggggaatgt
19861 tcccactcag atcctgacag ggaagaggag gagatgagag actctggcat gatctttttt
19921 ttgtcccact tggtggggcc agggtcctct cccctgccca ggaatgtgca aggccagggc
19981 atgggggcaa atatgaccca gttttgggaa caccgacaaa cccagccctg gcgctgagcc
20041 tctctacccc aggtcagacg gacagaaaga cagatcacag gtacagggat gaggacaccg
20101 gctctgacca ggagtttggg gagcttcagg acattgctgt gctttgggga ttccctccac
20161 atgctgcacg cgcatctcgc ccccaggggc actgcctgga agattcagga gcctgggcgg
20221 ccttcgctta ctctcacctg cttctgagtt gcccaggaga ccactggcag atgtcccggc
20281 gaagagaaga gacacattgt tggaagaagc agcccatgac agctcccctt cctgggactc
20341 gccctcatcc tcttcctgct ccccttcctg gggtgcagcc taaaaggacc tatgtcctca
20401 caccattgaa accactagtt ctgtcccccc aggagacctg gttgtgtgtg tgtgagtggt
20461 tgaccttcct ccatcccctg gtccttccct tcccttcccg aggcacagag agacagggca
20521 ggatccacgt gcccattgtg gaggcagaga aaagagaaag tgttttatat acggtactta
20581 tttaatatcc ctttttaatt agaaattaaa acagttaatt taattaaaga gtagggtttt
20641 ttttcagtat tcttggttaa tatttaattt caactattta tgagatgtat cttttgctct
20701 ctcttgctct cttatttgta ccggtttttg tatataaaat tcatgtttcc aatctctctc
20761 tccctgatcg gtgacagtca ctagcttatc ttgaacagat atttaatttt gctaacactc
20821 agctctgccc tccccgatcc cctggctccc cagcacacat tcctttgaaa taaggtttca
20881 atatacatct acatactata tatatatttg gcaacttgta tttgtgtgta tatatatata
20941 tatatgttta tgtatatatg tgattctgat aaaatagaca ttgctattct gttttttata
21001 tgtaaaaaca aaacaagaaa aaatagagaa ttctacatac taaatctctc tcctttttta
21061 attttaatat ttgttatcat ttatttattg gtgctactgt ttatccgtaa taattgtggg
21121 gaaaagatat taacatcacg tctttgtctc tagtgcagtt tttcgagata ttccgtagta
21181 catatttatt tttaaacaac gacaaagaaa tacagatata tcttaaaaaa aaaaaagcat
21241 tttgtattaa agaatttaat tctgatctca aagctcctct tggtttctcc ttctccattg
21301 aatccttgct ctagacttcc tcccgccccc tttccctctt cctctgggga acatggcatt
21361 tgtcttgggt ctgggaaagg tacgtctaat gtgtaggata tggggtgacc caccttgttg
21421 tgctgggggc aaagtccttc cattttggct gagctggtcc tgggggaacc catccatcct
21481 gtcttgatat agaaggtggg aagctctggg aatgggtgga gggggagaaa cagcttagga
21541 gccaagggcc cttgcaattg gtagtgctgc cttcaggaat tagatgatcc aggcccctgt
21601 cccttagcca gggaaagaac tggccatgtc tccaagcttg ctgcccagga gacaggagag
21661 agctgttttt gtctgtgggg gtcttgttgg ctgcaacagg ctgggagtgg gagggggatg
21721 ctgctggagg gctgtgactc cagggtgtaa cttaatttta catagtttta caccctggag
21781 ttccttgagc ctctggaaga tggacccata ggtttggtca ccactgatgg gacactccct
21841 gccccagctt gccataagct cttctctcac gtcctgctcc tgggtaaggt ggcacctatc
21901 caggtctttg acactgaagg gcagtgcttc caaattcact tcctctagcc tctcatttat
21961 tcttgcaaac catagatatg gcttgaataa atattgagcc agtcattgtg ctgctatgaa
22021 taagacacaa ttccacccct caaggatctg gtgaggatgg gtgggtgggg agacccaaaa
22081 ctataaatcc atgagcagaa aaatacataa aatgtgctgg gggcatctga tctagcttgg
22141 gagtgggagt tgtattgggg gtggtggctg gggggtggtg tcttatgaca ttatctctag
22201 gctgccactt aaagtatggt ttgaagacag ggagaacggg gcggcggagt gaaagggttg
22261 aggacatccc aggcagaagg gatagtgtga gcaaggcatg aaggtggcac ttgggcaggg
22321 gcagggagtg ggtgggcagg gtggaggctg gagacacggg caagggttag ctccaaggga
22381 gcctgcagca ccatgccaag agcctagggc ctgtcaggga tgagcagcag ccgaggggtt
22441 ttaaacactg agcggctcag tcagatagac ttttccatag gtgcctggca acagtatggg
22501 aggcagagag gccggtagag gctgttgtgg tcttccagga ggaattgtgc tggtggtggg
22561 gaagcacctt tggtgactgg cagtgccggc cattgcaagg tctcagcctc aggcagcttt
22621 tggtctagta agtgctcctt tcccaatcac tgaccacgtg ccgaccccta cattggttaa
22681 cactgaatct gcacagcagc cctgggaggt aggtgctttt tttttttttt tttttttttt
22741 gagatggagt cttgctctgt cacccaggct ggagtacaat ggtgcgatct cgggtcactg
22801 caacctccgc ctcccaggtt caagggattc tccctcctca gcctcccgag tagctgggat
22861 tacaggcacg caccatcatg cccgactaat ttttgtgttt tcgtagagac ggggtttcac
22921 catgttggcc aggctggcct caaacccttg acctcaggtg atctgcccgc cttggcctcc
22981 caaagtgctg gcattacaga tgtgagccac cgcgcccggc aggtaggggc ttttttcatc
23041 ccatctggat ttttgctgga gcctttaaat tggccgcctg gcttctcctc tggccttcct
23101 ttagttgaat ctcacacaac tgccagagtg agcctgttaa aatgtgagtt aagttttggc
23161 accttttgac tcaaaacctt ccagagatag ttttactcgg agaaaaaccc aaatggcctt
23221 aaaaggcctg caccatttgg gctgcctccc tgactactca atgacttcgg gc
【0282】
ヒトVEGF-B遺伝子(配列番号81)(NCBIアクセッション番号NG_029823.1)
1 gccgtccccg ccgccgctgc ccgccgccac cggccgcccg cccgcccggc tcctccggcc
61 gcctccgctg cgctgcgctg cgctgcctgc acccagggct cgggaggggg ccgcggagga
121 gtcgcccccc gcgcccggcc cccgcccgcc gcgcccgggc ccgcgccatg gggctctggc
181 tgtcgccgcc ccccgcgccg ccgggctagg gcgatgcggg cgcccccggc gggcggcccc
241 ggcgggcacc atgagccctc tgctccgccg cctgctgctc gccgcactcc tgcagctggc
301 ccccgcccag gtacgtgcgg cccgacagcg cgcccgcccg cccgccgtgc cctctctcaa
361 ggttggcgga agtgaggagg cgacccgcgg cctcggccga ggggatctgc ggggtccggc
421 cttggacgcg ggcgtctcgg gggcccggcg cgtgcatccc ctgggaggtg cccctccccg
481 ctggcccgcc agccccagtc tggggccact cctccgcccc accccgtccc ctgggcaccg
541 ccgggggcgg ggctccctcg gtgcctgcag gacctgcttc ggtgggcact gtgcgcgctc
601 ctgatctgca tgcagccccc aaacatgctc ggctccgcgg cctggagatt tggcgcggcc
661 accagagcac ctgttgcgtt ttgggccagg gcaggtcccg ggtggccagg agaggacagg
721 taaagctaga gcagtggccg caggaacaga gcaatctgga aagatgtcag agaggtggtg
781 aagcctactg atgcaagggc aaagccccag ggacggtgac agggccacac cctcctaaag
841 tgtaccttgg gtacaggtct tttctctccc acaggcccct gtctcccagc ctgatgcccc
901 tggccaccag aggaaaggta atacttacaa aaactcggca ctagccagca ctaagagggt
961 ttgtcatggg ccctgattcc aggtgtccat catcttgtgt aactccccta gaagattcaa
1021 actattattc tacccatttc acagaggagg aaattgaggc agtggggtta ctgggatctg
1081 gataaacagg gcaggggaag acaggttgtg agggcagagt ggggagggct agtggagggt
1141 ggctgtgact tggggactgg ggaggacaga tgctgggagc agctgcagga aaaccagtga
1201 ggacttaacc cctaccggtc tgctcccagt ggtgtcatgg atagatgtgt atactcgcgc
1261 tacctgccag ccccgggagg tggtggtgcc cttgactgtg gagctcatgg gcaccgtggc
1321 caaacagctg gtgcccagct gcgtgactgt gcagcgctgt ggtggctgct gccctgacga
1381 tggcctggag tgtgtgccca ctgggcagca ccaagtccgg atgcaggtac tgggcaggtg
1441 gggcaacggg caggggatgc aggtactggg caggtggggc agcgggcagg gtggatgctg
1501 gctggctctg gggctggggc agcctggaga ctgatgcaca ggagacaggg ttggggggag
1561 ggctggtggc cagcctcccg gctgttgggt gagcttttct cccttcagtc ttagagcatc
1621 ccctttctct ctctccctca ctgtcccccc tgttcttctc ctgagcacag atcctcatga
1681 tccggtaccc gagcagtcag ctgggggaga tgtccctgga agaacacagc cagtgtgaat
1741 gcaggtgcca gccaggccca acttctgagc tcgcagaggc caggcttggg gggtgctggg
1801 tatggtggtc cacagaactg gggaccaggt tcctaagagt agaaccaagg ggccgggcgt
1861 ggtagctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcgggcgga tcatgaggtc
1921 aggagatcga gaccatcctg gctaacatgg taaaaacctg tctctactaa aaaaatacaa
1981 aaaattagcc gggcgtggtg gcgggcacct gtagtcccag ctactccgga ggctgaggca
2041 ggagaatggc atgaacctgg gaggcgtagc ttgcagtgag ccaagatcgt gccactgcat
2101 tccagcctgg gcgacagagc aagactctgc cacaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
2161 agagtagagc caagggtagg ccttggatct ggggcaacaa agtaggatgc ttgggccggg
2221 ggtagtggct cacacctata atcccagcac tttgggaggc ccaggcaggc agatcacctg
2281 aggtaaggcg tttgagacca gcctggccaa catggtgaaa ccccatctct actaaaaaaa
2341 aatacaaaaa ttagccgcgc atggtggcag gtgcctgtaa tcccagctac ttgggaggct
2401 gagacaagag aatagcttga acctgggagg cggaggttgc agtgagccga gaccacgcca
2461 ctgcactcca gcctgggcaa gaagagggaa acacagtctc aaagagagag agagagagag
2521 agagagagag agagagagag taggatgctg ggatttcctg atcttcctct tgtttgtctg
2581 tgtctgtcta tcttactttt cagacctaaa aaaaaggaca gtgctgtgaa gccagacagg
2641 tgagtctttt ggactccagc tgagtagggg tatggggagt acaagtgagt ccagaagctg
2701 ttgctcctct ttctcctccc acccgtcccc cactttccct tttcctctgc tccccaagcc
2761 tgtgttctct gccccgaccc cagctctagg gaagactctt ccttcccacc ccagacatgt
2821 cgcttctcct ccctagggct gccactcccc accaccgtcc ccagccccgt tctgttccgg
2881 gctgggactc tgcccccgga gcaccctccc cagctgacat cacccatccc actccagccc
2941 caggcccctc tgcccacgct gcacccagca ccaccagcgc cctgaccccc ggacctgccg
3001 ctgccgctgc cgacgccgca gcttcctccg ttgccaaggg cggggcttag agctcaaccc
3061 agacacctgc aggtgaggcg tctgtggggt ggtgtttgtt tgggaaggca ccaaggccct
3121 gtcctggagc aggtccaggg tgagcctgcc agtaggagga gggccaggga aggggaaact
3181 gttgaatgtg ttgaacaaat atttaccaaa cagctgctgg cacctggagc tgtataagca
3241 agtccaacat tctaactcag gagtcagata caggagggac aatgccagca gaggatgtca
3301 agggctgtgg tgaggggtac ctggcctcgt ctttcagagg tcagagatct cttggaggag
3361 gtgacatctg cccggagtag aaatgtagga cacagctttt ccagcttgca gttcgggcct
3421 tcccagaagc ccctgtggta gacatctgcc cttacctacg ggcttcaaga ggccagggga
3481 catagtggaa cccttgtcca cccttacctg atgtgtttct caccatccgt gtcccgcagt
3541 gaggccatgg ggtgaaatca tatgggcagg gccagtgggg gctcccgagg agtgtcagga
3601 ggggatgacc tttgcaaaag gttcatcctt cgccctgcag cctccagtgc ccagggccga
3661 gtggtgtggc aggatgctca ggttgtgatc ttagtgggcc cgaggcacac atgagtccag
3721 ggctggggct gcgctccagc cagcatgaac agatcacttc ctccctcctc aggtgccgga
3781 agctgcgaag gtgacacatg gcttttcaga ctcagcaggg tgacttgcct cagaggctat
3841 atcccagtgg gggaacaaag aggagcctgg taaaaaacag ccaagccccc aagacctcag
3901 cccaggcaga agctgctcta ggacctgggc ctctcagagg gctcttctgc catcccttgt
3961 ctccctgagg ccatcatcaa acaggacaga gttggaagag gagactggga ggcagcaaga
4021 ggggtcacat accagctcag gggagaatgg agtactgtct cagtttctaa ccactctgtg
4081 caagtaagca tcttacaact ggctcttcct cccctcacta agaagaccca aacctctgca
4141 taatgggatt tgggctttgg tacaagaact gtgaccccca accctgataa aagagatgga
4201 aggagctgtc cctgcctgtg tcactgtttg tcactgtcca ggctggctgg tttgggcatg
4261 aatgtctgca tcactaaatc cagagcttgt cttgctccct cattgtgcag atggaggaaa
4321 tgaggactaa ggccccacag cagatcccag gcagggccag aattatgtat tcatcacttt
4381 caagttattg ccacgcatgg gagtcaggga tagcccagtc aatacagact gcctgccctc
4441 ctgctcttca ccagggttct tttctagaag gagacagcct tctgtggcca gagagcttgg
4501 ggtaggaccc agatctactg agtgaccttg cttgtcacta cccctgcctc tctgagcagc
4561 agtttccaca tgtgcacata gagggaacag aagattgctg tggttggcgt cctcgggccc
4621 cagagaagtt tgagactatc tttacgtaat agaaaagaac acttgttctt cctgccaggc
4681 a
【0283】
ヒトVEGF-C遺伝子(配列番号82)(NCBIアクセッション番号NG_034216.1)
1 acttcgggga aggggaggga ggagggggac gagggctctg gcgggtttgg aggggctgaa
61 catcgcgggg tgttctggtg tcccccgccc cgcctctcca aaaagctaca ccgacgcgga
121 ccgcggcggc gtcctccctc gccctcgctt cacctcgcgg gctccgaatg cggggagctc
181 ggatgtccgg tttcctgtga ggcttttacc tgacacccgc cgcctttccc cggcactggc
241 tgggagggcg ccctgcaaag ttgggaacgc ggagccccgg acccgctccc gccgcctccg
301 gctcgcccag ggggggtcgc cgggaggagc ccgggggaga gggaccagga ggggcccgcg
361 gcctcgcagg ggcgcccgcg cccccacccc tgcccccgcc agcggaccgg tcccccaccc
421 ccggtccttc caccatgcac ttgctgggct tcttctctgt ggcgtgttct ctgctcgccg
481 ctgcgctgct cccgggtcct cgcgaggcgc ccgccgccgc cgccgccttc gagtccggac
541 tcgacctctc ggacgcggag cccgacgcgg gcgaggccac ggtaggtctg cgttagggtt
601 tgcggagaac ccgagagttt gcgttagggt ctgcggcgga cccgagaacc tgcgcggggg
661 aaagtgtgtg tgctttaagc ttgtgtacgt gggatccaaa gttactgagc tcagtgcacg
721 ctgctttgga gaaaaatctt cttcttttta aatagaaagt tgttactaga gaggcaagca
781 agttacacga gtgaagggcc cggagaggtg cccagtgaga gatcccgaaa tctatttcag
841 actggtttcc tctggggcaa ccaaggggtc ttgaaccctg cccagtcagc ggggctctgg
901 agagtatgag ttcattttgg tcgggaaatg ctcgtttctt tccccagctg attcatggga
961 ctccaaacag attctgggac actggtgatc agtcaaccca gccttacttt cctggagtgt
1021 tcatagtctg cagagcacca ggcgctgtga gcgactttag aaaaaaagtg tcagggactt
1081 tagtaaccag gctccagagc tttcagagtt cacttgaagt tggtcagact tgagatgtaa
1141 cgggagatta gagtcagtta gatcacaatc aagcaatgca aggcttgttt caactttata
1201 agctcttcat tcctaaaatc tggtcatgag atactgcaaa ctaagttttt ttttttcttg
1261 tttgggtttt ttgtttgttt tgttttcttt taaataagag gtgtttaatc ctttgcctga
1321 aaatgttgcc aaaatacttt tgaggcatcc tgattttgaa aaaggatttg tgtgtgttcc
1381 tacttcttac tggctcttcc aaaagagtat atctttatct aaaaagttca tacctgccat
1441 aaccatatag agtatgctta agagagttcc taaagaagtt atattcgaca tttcagttca
1501 aacacttgca gtaccccttg ctggaactat actgcggtag tttatttcaa ctggtggcaa
1561 gtggagaggt acctgtggtg tgttacagtc aactttaatt tgactgttga ttaacacata
1621 cacaatgtgt agaaaatagc cttatatttt gaaatatttt atttatattt atattttgaa
1681 atacacttaa agattgagaa gactaatttt tggaaatcaa actacctttg catttaaatt
1741 ttgggaaaac attaaaatgt tggaatgtgt aataatttaa tataggggtt aaaggaatgc
1801 ctcttgagta aaaacaatat acatgaaata gaacagactg cattctgtga atcacaaaaa
1861 taattttcag tgcctatact tacattgccg taactatagt gatgaaaata tctttctgtt
1921 cttaaatacc gcagaaatgt aataatcggc tcaataacgc ttctgataat ttgagtcctt
1981 gattttgcag tacctatttg ctatttctgc aaagtcaaaa ctagtaaaag tatgatttag
2041 taaggcaaca tctctgtatt ggttacggtc acttactttg gtttacagta agaaaatgtg
2101 cagtagagag taaaatgaga aacattccct gataagccaa tagcctgtat gagagtcact
2161 cactgctggg tgagtctaga attaatgtac cttgagtgtg tgtgtgtgtg tgtttacgtg
2221 tgttatgtat aggtatggga ttggaggatt aaaaaagtta acttattttt aactttcaaa
2281 agtgtcttcg ttggtgatgt aaaatttgcc attggtgata tggcaaattt taccattgct
2341 gtgaaaatca ctatgcattt ttgtttgcaa atgtcgcttt tcatatttaa ccatttttat
2401 attctgtatg gtgaatatgg gttagtattc tgcatgtgat gtgggttcct ttcctatgtg
2461 atgaaacatc atttcccata tgaaacatca tctctgagtt ccatagacca caaagcagta
2521 tttcattgct ccattaaagt gtcgttcccc agtgggtgaa tagagccttg acagggcatg
2581 tgtcattaat gcattcagtg aaactgctgt gtccttgcta tgaaacatgt cacacaactg
2641 ccaagaaact gatatgaaga ctctatgtct ctccctagtg gcctgtacaa gcaccacatt
2701 tagatttaag cactagagaa gaactgggga gaaatcaatt gttaattttc tataactaca
2761 tgaaccccaa gaaaatattt cagaaggtaa acagaagatg ctaaatatct ataatcccaa
2821 tagatgcaat gttttcataa ctttcaccta ggaacttttt taatatttaa aaaatcaaaa
2881 atagcacaca aactatgaac caaggttagc catccagccc ttcagcccac ccgtaaagcc
2941 atgcaaaaga ttgtaggtaa aaatcacaaa tagaatgaag atctccttat tcctcgactt
3001 atatttgcat ttactggatt cctatttcta gttatttgtg gttgcatgac ttactgaaaa
3061 gtcttaaaat gtttctctga aggatgttaa cacaaacaag acagtgtcaa aaaagtaagg
3121 caggcaaaag taaaattaac tggacatgat gggaacaaaa gagaatagca agtctgaagc
3181 tgttctattt acaatttttc ttatagtata tgattatgtt tgtcaacatc tactcttata
3241 agagatttct gacattcctc tgagtgatgc tacttatatg aggttttaga tatagaaagt
3301 tcaattcatc tttcattttg atttccactc cattatagtc ttctgaacta tgaatatctg
3361 attgatagct atttattcac aagacagtta tcaaaattgc ttcatagaaa gcagttaatt
3421 actgatctta gtggcatatg tctaagaccc gtagatctct aatcctgtcc ttttcagttg
3481 agttgagaaa gacggagggt agtggattta gatttcattt tggacttcca gttctggttc
3541 cggttcctct tgagaggaag gtcctggcct cctagttatc tccatgtgtc caacccagaa
3601 tgctgtttct cagctcttgc tggggttttc accaacagag gaactggcgt gagactaatg
3661 aaggtttccc gaatccctgg gactgtgctt gcctgcttgc ctttggcagt cctggggttg
3721 ttattgagag taggagttta taatcattat ctgtgatgtt cataacgtgt gttaagcact
3781 tcgcaaagag ctttgcaagt tagttttgtt tttcactaca cctccataat atggacatta
3841 ttttatttca ttaaggatga tgaacccaag atctgaatga cttaaccagg aaaaagaata
3901 gatgtttttt tccttttttt cttttaaaaa aagttttatg gcatatacca acagtccccg
3961 acttagaatg gttctattta ggacttttgg actttacaat ggtgcaaagt cgatagacat
4021 tcagtagaaa ccatacttca aggtttgaat tttgatcttt tcctgggcta ataatatgca
4081 gtaaaatact ttctctggat gctggacaat ggaagtgagc tgtgaccagt cagccatgtg
4141 atcgtgagag taaacaacag gtactctact gtatattaaa tatattttca actcaggagg
4201 aatttgtcag gatgtagccc catcgtaaat cgagaagcat gtatgtttta gagaaatgtg
4261 gtaatgggtt tgggcctttg ggcctgtgat tcagactcct ttcagcccct ctgctggtct
4321 cctttggcac actatagcag cgtgcaggaa ggcagagaaa agcactgcgt gtgactttgc
4381 agttaggggc accttgttgc atttatttag gtcctaattc cccacaacgg gacaaacgga
4441 aataaaccca gactttcttc caggctttac cacatggtgt tcgtttgact aaagataaat
4501 tataaatgac ctaatccatg gtaatattat aagaacgact gcttaactgg aggcttaaca
4561 agattttctg acaaacggtt tttcaaagtt gtgctcaagt aacttcagtg aaagattgtg
4621 attttacctc tgccaaatga cctttcacaa ataagtggat ttggaaagaa caaatttaag
4681 ttggcagaag cgttatactt cctctgactt ctgagcatat attgtttcac ctttcaccag
4741 ttacattatt ccttgtagat gtgcatttta taaatactat atgggtctac cttttgttac
4801 aaacacatat ttgtatgtac agatttgtat aaattgtgga ttaagttatc attgattttt
4861 ctcattagaa aaaacagata tagcagagaa ctttaaacaa ggagagatgc tgatgagttt
4921 gagttatagt gtaattataa aatttactat aaatatttta ggtttgtgta attgtttttc
4981 tgaaacttac tagtgtaaat ttttggggtg gcttctttcc tcggttgatt aatttttttt
5041 ttcagagttt atgtttaacc atgagaaagc agagactgtt tttatttaat ttgctttatt
5101 gggcatccat catggaatta atcaaattgt acattaaatg ctttgtcagt ggattagtac
5161 tgtttcctta tactgctcgc gccctagtgg ctttcaggtg ttaggagtta tccacgatag
5221 ttttttttcc aattttgaaa tccaaaaact cattttcttt ttctttcttt cctttttttt
5281 tttttttttg agacagggtc atgctctatt gcccaggctg gagtgcagtg gcatgatgtt
5341 ggctcactgc aacctctgcc tcgtgggttc aagcgattct cgtgcctcag cctcccaagt
5401 agctggaatt acaggcatgt gccactagag caggctaatt tttgtatttt tcatagagag
5461 agggttttgt cttgtaggcg aagctggttt caaactcctg acttcaggtg atccacttga
5521 tctcctaaag tgctgggatt acaggcatga gccactgcgc ccggccccaa aagctaattt
5581 tcttaaatta tttggtgcta taatcctgat ctgaactgac ataaggctat ttatagtcat
5641 tattatctaa tttaaatatt tctaatcttc actgggaaaa tagtaatgta tttatttaca
5701 tgatgctgcc atcagtcctg cttgtttttg gggtgtgagt attaatatgt ctatgcactt
5761 ggtttccaga aaaattccag gttcagagac tcttgcagtc tccaggcatt ttggataagc
5821 agatggattg tagccctgtt ccacaggcct tcctccattg ctttattgcc ttggggctgc
5881 ctggaagagg cagggaaagg taatccagga attcaagaaa gaagccatgt ggatgctcct
5941 aattcctttt tacccattag taccaggttt atttgctctt taatctactt caactcatgt
6001 taatcagttc ttactagtgg cagcttcagt tctaagcagg aaattacagt tcagtgtgtg
6061 atgcaaaaaa tgtagagtga gtgatcttgt ctataacaag cttataatca ttttggagaa
6121 aataaattta ctcattaaaa atactacaag tgaattaaac tataaatcca gaccatgtaa
6181 gtggttttgt aagagagtct tgtgagttac caccagttgt tggctagcct tctgggagtt
6241 gcatgggcag gcctgggaaa ggtggaatga tatgagaccc aatgttaaaa atgagtagat
6301 gctaattaca gaaatggggg agagagggat gttttgaata ttgaagaatg acagcaaagt
6361 acagaggaag taaaggtcag ggatatttgg ggaactagaa gcaaaccctt tggtgcaaaa
6421 gtcaagagct ttaagggaaa ctgaagggag catggtggga agtgtgaaaa ccaaagagaa
6481 agtctgagtt tgagttgaaa gcagcaggag ccaatgaaga ttctttagtg gtatgctgaa
6541 agtgaggttt ttaaggagct taacctggca ttgttgcaca gaagtgtcta agaaagctga
6601 ccagaagctt ctcagaagct tctcagaagc cattttcaac tgcagggttt cttaaagtgt
6661 ctggcagtga ctctgccttt ctcattacag tggccaccca tatatggtat tcgaactcct
6721 ctatatgctc ctgattgctg gcgatgatag tggtgattac ttttgactta ctgtaggcac
6781 ccatcattgt gctatctgga tacatttaca aaagtataga aatagacatc tctgccatta
6841 tggtttgcat tccaaacgaa gcaagcagtg taaacagtgg tcatgcttag atacacatac
6901 acagaacccc ccacacacat attcatgcat acaccgctta atagttcttc agactgccaa
6961 gtgtgactta cgtgttcttt cttgcatggt taagaatttg tagacagttc attgaaatag
7021 aatatttaga caatcagaag tgtacaagat tagaatctct atatttgcac acacatttat
7081 ttgtaggtca gtgggcaatt gaaaaaaaag agaaggagag aaccctaaag tgtcctggaa
7141 attcctgctt tttaaaatct gctaaaaatg agaccagaaa ggtgggagtg gggatgtgag
7201 gaggtgggta aactaccaaa taaacaatat aaatactttg gctgttctta taaaaggttt
7261 ttttaaatat ggtggaataa tttactcaaa ctcaagagat gccacctact agagaaagga
7321 catactgaaa gaggaaatat tcaaatgcac aactttgtgt aaaaggtaat acttacaagt
7381 ttaaaagact cacttctaaa gaagtttggc ttcaacctgt cctcatttgg acaggtggaa
7441 agatgtatat tttggggtag accagaaaga tgtggtttga cttctatagt tgaaaggttt
7501 ctatttagac atttattttg taatttaatt tacctaaaac ttcatcccta aattaccatt
7561 ttctcttact tttatgcaat agtaaagtat gcagtcataa gtgataaagg ctgggatcaa
7621 agctagctat tttgctaact gcagaaccta tgcactctgt ttacactgcc tgtgatagcg
7681 cctggaagaa ctcactgcca atatttctgc ttgtttcagt cacataactg ttgcttgtgt
7741 cagtgacgta acttgtttag agatgcagtg cagtggataa gagcacaggg tatggacatg
7801 cctttctgta ttcatgtcct gaggatgcct cttagtacct gtgtgacctt ggacaagtta
7861 cttagtttct ctctgcttct ttgtagcaca atgagtagat gctaattttt aatttttaat
7921 tttttctttt tctttgtgtc tgttttgtgt atttagttac tttatctttt tttttttttt
7981 tttttttttg agacagactc tggctctgta gcccaggctg gatggaatgc agtggtgcta
8041 tctcagctca ctgcaagctc cgcctcccag gttcacgcca ttctcctgcc tcagcctcct
8101 gagtagctgg aactacaggt gcccaccacc acacccagct aatttttttt ttatattttt
8161 ttagtagaga cggggtttga ccatgttagc cagaatggtc tcaatctcct gacctcgtga
8221 tctgcccgcc tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggt gtgaaccacc acgcccagcc
8281 tagttacttt atccttttaa aagtcctctt ccaaaatgta gaatataatt aatgcctgct
8341 taatcaggtt gttttgagga taagaatgtg tatataggcc aggtgtggtg gctcacgtct
8401 gtaatcccag cactttggga gtctgagtca ggtagatcac ttgaacccag gagtttgaga
8461 ccagcctgag caacatgggg aaaaccctat ctctacaaaa aatagaaaaa ttaactgggc
8521 atggtgacac gtgcctgtat tcacagctac tctggaggct gaggtgagaa gatggcttga
8581 gcccaggagg cggaggttgc agtgagtgag ctgagatcac cccactgcac tccagcctgg
8641 gcaacagagt gagactctgt ttcaaaaaaa aaaaaaaaaa aacagcatgt gcatacatat
8701 aaagcccttg gaaccatgat tggcatatag taagctttct gtaaatttgt gttaaataga
8761 tagtcttcat gatcagaaaa caaacaaaga atatagcatg taagtactat gtcctagaca
8821 tatgacataa ctgtgattct tcagcacctt gcaactaatt tattaaattt ttaaaattat
8881 aaattactga caattttccc aatttctaaa atatagcaag aggatataat actgatgttt
8941 gattttgaaa caggtgaagg aaatgcaggg tgtttaatca ttcagtgtct ggaggctaca
9001 tactgtagtt ctgcctataa tatgttccca cttcccctgg gtgccggggt ttgttcctct
9061 cctggagggc agcacaggtg tccatagacc acaccaaacc aaagaatctg ggatgatgct
9121 gtctccttat gtgcttcatt catacttagg tcatttggct gtaaaggatt ttggtacaca
9181 taagcttttt ataatgccat ataatttaat atgaactcat cttgaatata ttcagagcat
9241 atacattttc aagtttaaat gtttattaat gaaacatgct aatgttgcta ctttgatgtg
9301 taaatatctc atctatatta ttgccacaaa aaataaatat gcattctaaa tttacaatga
9361 aatcatcaca gaatacctaa aatatcaaca atttcactga ggaaaatata aagaaaactt
9421 aaggggagaa tgctatatgc cagagttaaa cttgtgtgaa tttgtttagg aaaatgtgat
9481 tgcactgttc ctaagggacc ctcttccaga atggtaacta gtacagcgtg tgctgtctga
9541 gatgtgcgga cactgggaca ctgggatgaa ttatggagta gatactttcc ttctctgaga
9601 gtaagctgat ttgcttgagt actctagttt attccaaata gttgattttg tttggtggtt
9661 ctctttgtca atttgccagt cagtgctgtg acttgcgtgg ttaccctgtg ctgaagacta
9721 cagtgctggg ggcattggag gcccgtgagc agacaggaaa aagggaggaa aaatcagtgg
9781 tggacacact tcccagctct tgaacagctg acagcatatt tttttgattc agtaacatcc
9841 agaaagtatt cacttcccta ggattccagt gcagatgtta gttggagtat tttagaactt
9901 ttgaccagat accacatttt taaacagaat tttttttctg actggaactg gaacaaagca
9961 ctaaacacta aatagaccct caggtagtat gtaagtacat taaaaattag ataatactat
10021 attattcatt cacatctcta tggagatact gtatcatctt tttaaaagca attttcgtat
10081 taatatttgt atttcagaat tagaattgta tgtaagcata taataaaatg aagctttata
10141 gttcagtgct attatgtttt cccaattata gaattcaaat taacatttta atgtgatttt
10201 cttcatagta atttttcatt gtcacactaa tttatttttc tctcaacttt tttttattta
10261 aaaatttttt ttttttttaa tttgagacag gcctcactct atttcccagg ctgcagtgca
10321 gtggcatgaa cgtggctcgt tgcagcctcc gcctcctgta ctcaagtgat ccacctacct
10381 cagcttccca agtagctggg atcacaggca cgtgccaccc cacccagcta ttttttaaaa
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10501 agtgatctgc cttggcctcc caaagtgctg ggattacagg catgagccgc tgttccagcc
10561 taatttcttt ttctcttaca agtgctttgc ttacattttt attgttagaa acaggattca
10621 aataactgct tatttaatat tctttttatg tagaagaaac agtcttgaac ttgataatac
10681 ttttggttcc aacttgttaa aatattggaa aaggatgaaa catttgtgaa aataatcaga
10741 ccttggcact gcggtagttg aggaagagtc atgcgtgtga gtgagtgcca ctctgagaca
10801 ggcagcactt tctcccttgt ggtaattgaa tagggtatgg gaagccgact acttaatctg
10861 cttcaggcaa gcagtgttca aagtttaacg cccttttact gaaatgacaa acataatcac
10921 cttacctaaa aggatgtgtg ggtaatgatt ttaccaaata gttcacttgg tgaacaatag
10981 tgaaaacagt tcaccttccc ttgtctttgt ttacaattaa atgagcccct ccaggtccct
11041 ccctgcccca agagtggatg aatttggcaa atcagactga aatgttaaag aaaatggtct
11101 tgactactct gttttaactg aagtgaccac acagctgcca tgaatcctgt gattgaattc
11161 ctataacctg taaaagggat tgttatttcc actcactcca aatttcttgg aagtagctag
11221 ttgatatcag ataccagatg cgaggctatt ttaaatcact gtgatttaat ttactataat
11281 atcattgcct acatggaata tttttaattc tttctttttg tttgtgtctg ttttgtgtat
11341 ttagttactt tatcctttta aaagtcctct tccaagttta tgttttgaaa aaagagaaca
11401 cttactgaga ttcatgtttg cttacaggtc atgacattta tgacttccct aaaaaacaaa
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11521 tctctctgag tcctagatct ctcttttaat tttggtgtct gtccatgcca aattagaatt
11581 ttattaaggc caaaattatt catgagtcat gaccatcaca cttaacaatt gggtaatttg
11641 aagctgcttc agatacacat taaagcaaat aatgatgtca taaattttaa tgcaatattt
11701 tttttccttt aatattggta gcagtgaagc ctgctctgtt agagaccaat tctgttttac
11761 tttagaaaaa tgtacctttg tgctcatgtc catgagagca cagtgtagtt attttattac
11821 tataatatag cacacagtga cacataactt agtaaattaa agattgaaaa tatttaaaat
11881 tggtgatttt ttgtgccatg ttgatttgac atttattctt ctatctgtct aaaactagga
11941 gcagtgctag tgtgacagcc tcaagtcatg ttaacacgac acacgtagaa gactgacgct
12001 cgggcttcct ctagtgcaaa acacctgaaa ttcaaatttt gcttttctgt gctattttcc
12061 taattaaatg tatccttgat gttgagttta actttattac acccctgtta aatatctgca
12121 atgtgttggg aaggaggagg acacatatgc ctgatttaaa tttaatataa ctgtatagat
12181 ataatttcat tttccattca atcattgaaa tgatataaat taatatatgt acagctaaaa
12241 ttaaatctgt gatgtcgaga tgaactccat gctgtccttg gtgcactgtg tattacacat
12301 gggtattaaa tgcgtgctta gtgcttagtg aatgggttag aaggagtttt tttttttttt
12361 ttttgagatg gagtctcgct ctgtcgccca ggctggagtg cagtggggta atctcggctc
12421 actgcaacct ccgcctcccg ggttcaagca attctccctg cttcagcctt ctgagtagct
12481 gggattacag gcacgcacca ccatgccagg ctaatttttg tattatttag tagagactgg
12541 gtttcaccct gttggccagg ctggtcttga acacctgacc tcaggtgacc tgcccgcctc
12601 tgcctcccaa agtgttggga ttacaggcgt gagccaccac acctggccta gaaaagagtt
12661 ttaatagata cccctgtaaa atgccaagca atcagttgcc attactaaga actgcaacaa
12721 gttccagtta aagatgtaca tgtttaagag ctgtcgttct ttaataaaat atgaccaaga
12781 tgtcttaaac atgggcttta atacatgtta ctgtgggttt cactccaact taatagcaca
12841 caaagttctg aagacacatg atttcactgg tggtacattc gcacattgtt ttctgtccat
12901 gtttaagttc attcttgtcc agaacagttt ctggttttct aagcctaacg tattaacatt
12961 tgagttaatt aaatcgatag ggagcctttt atcttttttt ttttcctatc tgggggcttt
13021 gctttcgcac tgacattagc agttcccttc ctatgtgcaa taggaaaatg tgcagtcatt
13081 ccaggagcat ggtctcctca ggaggttaaa agtgattgta acttagaggt taatgtttca
13141 ctccagagga aagtgtttca ccccacttga tgatgtgccc ctgggtgctc acagaaagag
13201 tagtactctt ttttaaacca aaattttaga cacgtgttat gcaaatcttc tttataaatt
13261 acacattctt ttctttcctt ttattctttt actccagtat actattttgc aattaaaaca
13321 ttttaaactt cttccagaaa aaaacttctt ccaataactt cttacttcaa actactttta
13381 ctaatgacaa aataactatg tccatcacag tgaggaatta ttcattgttt ataccacctt
13441 gtattactta tataaatatc atcctataaa aaatactata tattgggact agattttctt
13501 aaatttaaat ttaaattctt ttggaaaatc aggttctatc agctctgttg tcttttcatc
13561 tctaattgta catcttccca ctattttgat ttatacatga tgttattata ttaggatagc
13621 tttgatttta atgtaatatt agctagtttt atggcttgaa aaacttagta catagactat
13681 attcataaat acagcactat acattctagc atatggcgtg tgcacttaat ctgaagaatt
13741 agacattttt tcctgttctg tgatgattga ttgattggtg gtgggggcag aaggtggcca
13801 gtctttggca acatgtaaaa ttttgttaaa attttgtcaa actgatttat tccattgcta
13861 aattttgaaa tcagcatttt tttaggggga atatctcgag tttatgagga cagaaagaaa
13921 tattcttaga aaattgagaa ggttttgtcc ctgtacatgc aaactagggg gtgtttagat
13981 cagagcaaat gtcttgcagc aggggttgac gccgggccat gtttagtcat caaagcatga
14041 cttctattct gggaatgtgg taattgagag gtaaatatta tttacaatag cccttataaa
14101 tctttagttg ttcaacaaaa taacttgcca tcagagttag atgatttagc taaaattatt
14161 taattgggtt attcctactt gatccaacat ttgattataa tatatgtagt agcgttaaat
14221 aatttgggat ttctggcctc tggctggctg ttgaagactt tttgttggtg gcggggggca
14281 tcctaaggaa caacttgccc tctactagca ttctttacta gaaaaagctc ctatttactt
14341 gttttttttt tcctaaatat gtgttttatt tccttttggc attgtctttc ttgctcccaa
14401 ttataattgt gagcaaatag caatcgaaat tctgtgtaac ttccagcaca gtttagtcat
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14581 tctgattcaa gttcagcatc tcagtgatca taattgtggg gaaaaaaatt cattttgaac
14641 tataaacaga aaagatacca agttgttgta tttgaaagat tattttagaa tgtggttata
14701 ccttcaagta aaataagctg taaaataagc tgaagaacca tatatttagg cacattttga
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15061 cctcccaaag tgctgggatt acaggtgtga gccacggagc ctggcctata tataacaaga
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15781 aagcaggaga tattagaaca atacaacact tactgtgcta tttataattt aaaatattaa
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15901 gttgttcatt ttgatagata caaaaaacca aagccaagca aaataaaaca cacctaaaac
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16441 atttatggga aaacttttgc ttttttttgc taaggcactg cttttcttct tgttccctta
16501 tttccttcca tggaaatcag aaaatgtttt ataattttaa aactttacct ttgtttctca
16561 aaataacact ttcagactta tgtaaagcaa gattttaata attaatatgt tgcctcgatt
16621 atggagtaac tttccaaagt tgtactatca tgatcttaat ttattgaccc ttagggttaa
16681 gataatttgt gtgtttataa cctaacattc tttgcttggc tgatagattc ctttaaaatg
16741 ttatgtgttt atattttgta catactttaa gaagctttat tcaattgcca catttcaaat
16801 aaataaaggt tctttttttt ttggtaagcc tatacctttg tttcttctag cttttaaaag
16861 tgttaatagc gtgggaatga cccttgacca tctctgattg tttgggaaat ggtaactaga
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17041 attcaaaaat ctagtttgag tctaggcttt tgcaagcctg aatttgtcat cataatcatc
17101 aaaattagaa attacgaaag aatgttaatt taaatttaaa acagctggaa atacaataca
17161 tggcctataa gcttatcttc tcatctgtca acaactgctt gcatatgtca catgaactgt
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17881 aagcaacagt aaagcataag ttcttttttt ttttttgcat tctttttttt tttattatta
17941 tactttaagt tttagggtac atgtgcacaa tgtgcaggtt agttacatat gtatacaagt
18001 gccatgctgg tgcgctgcac ccactaacaa gcatatgttc taatgtgtaa tatatcttca
18061 agacagtctg gaccatgaag tgtattttta cttattgagt gtatatggga ggatcatttt
18121 ataggattgg ttatattttt ccatttcttg attctttgat acttaaattt ttggtttcat
18181 attctcctct ttcacatgtt gtccccattt tacatatgca aagatagttg tttgccacaa
18241 aaataaacat ttaacagact ccaaacacat agactgtgta attagcataa cgaaataata
18301 gtggctgagt gacgagcaga agtgattcac tcatttggct ctgtggcttt caaagttatt
18361 aatgatgtta catattcttc tctattttat ttaaaaacta acactcataa agttaattct
18421 cataattttt gctgggttta ataattcaaa atatgaatca aaatttttat ttattatgca
18481 gtttcattct attaaaatta tctgctaaat taatattaag tagtcctata gcatatatta
18541 tttaataatt gcaagtagtg acatatcata aataaactgt ataatatgta ttattgattc
18601 tgttattttt cctagcaatg cacagggaac cagtaaattt cacaagcaga gaatactaac
18661 ttgtcattta tttaatattc taaacaaatg aagccgcctc tataagtgaa ttttctggac
18721 ttctaaagat gagcattgtt gagtttaata actcaaattt ttattgtgtt aagtaaagta
18781 tattaaatat aacctcaccc taatgactca gctgtaatta aaaaagagtt cacgaccagc
18841 ctgggtaaca cggtgagacc ccatctctac aaaaataaaa aataaaaatg aaaattaaaa
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19021 gggaaacaga gcaagaccct gtctcttaaa aaacaacaac aaacctacac atgaaaatta
19081 ttgctgcttc ccatcaattt tcagtgctat ctttatttaa cctctctact atttgccttc
19141 actttttaaa attttgcttt tattcttctt tctttggtct ccttctctaa aatttttccc
19201 ctgcttctgt ttttttgtat actaggaaga catttattat ttttataggt atgatcaaat
19261 tgtaaaataa gtttatttca ttctctggtg atttcactaa ctattttgag agtatcagtt
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19381 ttatttttct ctagtaacta aaaggcccca gtgggcgttt aagggctggt accacatgga
19441 gcaacatcat atcatcaatg tccagactcc tgtgcttttt tcacttgatc atttttagag
19501 tttggccttc tgtgcttcat tcctcgtggt cacaacatgg ctgattgttg tgcagcttta
19561 tgtctgattt caaggaagaa agaatagtga gagaggaggt tgttgcctta acacattcaa
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19681 gaagtgcatt tttgccattc ctggctgtaa gagaagccga taaagaaaat acatgcactt
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19861 aaattagttt tcctcacaat tctgaagact ggaaagtcca gggttgcagg gctgtgtctg
19921 gtgagggcct tcttactgtg tcttctcatg gtggaaggca tcacatcagg agagatttct
19981 ccagagtgca agaacaggtg gaactttata taacaaactc attcctgtga taaggagccc
20041 actcccaaga taataccatt aatccattca ggtgggcaga gcctcatgac ctaatcacct
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32161 tggagtggaa ttctcatcac atttctttct tacctactac tctggggaaa cttcagttac
32221 agggctgata aatatttatt aagaatatat agacagtata acctaaaaac attggaagat
32281 attttagcga ggcttgagtc agattaaatc taccaaccgc taaaagatgg ctttgcctag
32341 agaaattctt ttttctttgg gagcagctat tagggaaaag cctattgcct aatatcttaa
32401 ttgaaaccta tgcataaaat tcaattaaaa atggcctata ttttgaattg tttttcaagt
32461 tacagaagaa ctttaagatc tttgtaggta atttctaaaa agcataaata tcttaaaata
32521 tatatctgta ctatcaccat taaaacttac cattctttgc tctatatttt ccaaagctat
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32641 gctatttttc atctcctgat ctatccctca agaatatgat tttaaaactg cattacctca
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32821 accatgttaa cattttaaat ttttaaaaat attttaatat attttattca aacagtccca
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46381 tttgttcatt tccagagaat gcccagctct gtgttttctt aaaaataagt ttagaattct
46441 cataaaggtg gacattattg gcctagcatg agttaatttt ctctacccct ggacctggac
46501 caatcatata tataagcaga gagcagaaag gtagcacaga ctgaggcaag gtgaggataa
46561 ggtatttttt gtgtgtcaca gagacacctt gcttgtctca tttttgaaaa tgatgaaaac
46621 aaatggtgac taataaatag aaaatgctct gtggtattat cttctagtac taatgttttc
46681 ttcactgtcc ctggcctggt atctttcttg gcatacctca caaattactt gacttctgtt
46741 ttatgttgac ttcactcctt tacattacat tattgggaag ccctaggtct tagaaaacta
46801 tttcttaaac tgaattaaaa ttttgccctt gtacactggt actggctctg tcctctcagt
46861 aatagaaaag aagtcttcca tatgtccaca gccattattt gcaaaaagat atctctttct
46921 tcaggcttat gtttcccatg ctacatctct cttgttctct gaaccacact ttatacagcc
46981 tgactttcca tattctcact gttgctgtca tccccatctg atcattcccc tctgtcttaa
47041 aatgtgacaa ttacaactgg acataatact ccatctgtga tcttctcagg acagacccaa
47101 gcaggtccca gtatagtgtt agcaggacat cacatttttg gcttcagatg aacctgtaaa
47161 tacctaaagt acctggactt ttcccatgaa ttgttggtag gccaggatgt gtgccccatt
47221 agttggggac actttctagt gacagttcct ggaactctat ctggctattt ctctagtcag
47281 gcagtgaagg cagataaatc ctcggttcct ggcaggttca ggtggaacac gcagcacagt
47341 gtgcgctgtt gaatgagtgt tcccgagatc taatcacatg gaatgcctga ttgtcaaatg
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47461 ttacatatat gcatttttaa caaaagtttt ataatcattg atatagtgat ggtagcacca
47521 gtagatattc aggcaagtaa ttatcaactg gatgacttat aaaggaattg ataaagcctc
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47761 gacccagtta tcaaggctgc actacaacta gggcttgtaa aagttagggg attttggaat
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48721 agctaatctt taaaaatcta gtaacaaatg tttctgggaa ttgtggctat tgttcccttt
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52141 atcaaatata tatatagtta tatgtattct ctctctatat atagaatata tagttacata
52201 tgttctatat atagttatat atactctcta tatatagaat atatagttat atatactctc
52261 tatatataga atatatagtt atatatactc tatatactct atatagaata tatatataac
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52381 tatatataac tatatataaa tatatagtta tatatattta tttataaata tagttatata
52441 tactctatat agatatatac tctatataga gaatatatag ttatatatat tctatatata
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52621 atatagaata tatatataga atatatgtat agaatatata gaatatataa tatatagtta
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52741 tattcgatat atcgaatata tagttatata tattcgatat atcgaatata tagttatata
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55801 aaaaatccat ccttaaaatt aaaatgactt atgcttcact gtgtagtgca ttgataaata
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55921 aacagtacct tattaggaat atgaaaattt ttgaagcagt catgaaatat ttaacaatta
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56101 atgtgtataa atttaaactt caaaatactt aaatcactta atgcctcaga gaaaatatct
56161 taatacttat gaagtgttac gtgtactaag cattatgtta aattctataa agacatcttt
56221 ttaaatcatc acaagaaatt acaaggcagg tgcatctatt atatttttta tagtagaact
56281 aattgaggca cagtgagagg aaatgatgta ctcaagttcc acaggtgata agtggtacag
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60661 tttctgccat acaaaaattt tcattttatt ttatattcac tttaaaaagg cctttttcag
60721 cctaagagta taaatataat agcttttcta cttttttcat tttttaatat tgcattttct
60781 ctattgtgaa tgttatgctt atgtttttct ccagctgatc tattgaggaa cagtgttttt
60841 ttaataaata taaatattgt tatagttatt tctcatttcg aagttttacg gtactaattt
60901 gtctgtctta aaacttcaaa taatacttaa ttgaaagtct ctgtctacca tcatcccttt
60961 cttaacagtt cggtgaatat cttttattat attgtgtaag gatgttgtat tgcagctcct
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61081 cctgtcttga atcacagctg acttgtagtg gagagttcca ggaaccttcc aatcacacac
61141 aggtccctat tgctcctttt cttctagggc tattcaacaa gcagagacaa acaaaaactg
61201 atctgtcaca ttttactgca ggtaacagtg accacaaata cacctgtaca ctgttttttt
61261 tccaacatta ttgaggtgtg actgacaaat aaaaatggta tatatttaag gtatgtgatg
61321 cgatgttttg ctgtacatgt acattgtgaa atgattatca taatcatgtt aacatatcca
61381 tcacctcaca tattgttatt tttataatca cttttataaa ttttcccttc agtagtaacc
61441 ttttgagatt ctgaaacact tttgagtttt gaatgttgtg tcataagtga gtttttttgg
61501 caaatatttt ataaacatct aattgggaaa ctgtgagagg atgttttgta actttcattt
61561 aaactaagat ctcctctcca cctccaccct tcccatattc agtagatttt ctatggctgt
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61681 tctaacatag acctacagag attaagtgat atactcaaat cataccataa atggtagtga
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62161 tatatttaaa agctgggata atcatgacaa tataaaataa acaattgatg ttgtatttta
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66841 taggccaagc agatattctt tgaaaggtaa tattcatttt taaaacatat taataattaa
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74881 ctaagtcaaa atgctaagac cttttcccat tttggggcat tatttcttta aattcgttgt
74941 agttttaaaa tctgatttta tagttattaa tcatattctt ctgggggtac atatatctgt
75001 acttaatgga ctaaagtttg gaatatttaa atttaaatta aatatggtag tgagatttgt
75061 tctgaagaga aactggttat atttaggata taatggtgtt ttaaaggaag gcattttttg
75121 tgtcatattt gtatccacac aaacattact tataatttag tactaaatta taactcaaga
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75241 aggaattgtt gctttatagc cgttgctatg ctgctgtaaa caacctattg tttcaaaatg
75301 tggctttatt tgaagtccat tcttgttggt gagaattgac tattaaatat tcctattaaa
75361 gaatgccagt agattacaac tgggaacctc tcagttggaa acacttgcca tttcctcttg
75421 tttattatag ttttacagaa tatacagtca gatttttttt tcagtttcca accttgctta
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75601 attggacaca agttaatatt acttattggt tcagaacaat tcactttatt gtataaaact
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75901 acttactgtt tcaaacattg atatgtttgg atagatctaa actcttttga gaggaaattc
75961 tagttactat gttagttcag atcattatta atggcaagaa caaattgcat aagggaatta
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76741 taatgaaatg gaggcttggg gaagttaggt aatttttcca agtctcagaa gtagtaaatt
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89101 ctttgtgttg taaacatttt aaatcttcta gctattttga aatatataat aaaatattat
89161 taactattgt taccctactg tgctgtggaa tactagaact tgtttcttct atataactgt
89221 actttggaat gcattaccaa cctctcttca ttccccccac aactgaccca cacttcccag
89281 actctagtaa ccatcattct actctctact tccgtgagat tcactttttg gctctcataa
89341 atgagtgaga acatgagata tgtgtctttc tgtgcccagc ttatttcact taacataata
89401 gcctccagtt ccctccatgt tgatgcaaat gacaggattg cattcttttt atggctaaat
89461 agtactccgt tgtgtatata taacagattt tctttatttt taacttctat aaattaaaaa
89521 atatcaaaca tcaaggacaa aacaaaaaca aaacaaaaaa gttcccttct accccaattt
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89641 ttcttcactc ttcattccca gaagtaacca ccactcaaaa attgtattat tctcactctt
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89821 tttacagata tagtcatatt gctatctgta cacctggtgt attcatttaa taactatata
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90061 ggacaatgtc cctaaagatg taataaaata acacgttctg tgcacagtta ataaaccagg
90121 ttgatttcag tcttaagctg tgaaagcaat tggatattaa atgaaaacac aatactgtga
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101101 gaaaaacaca tatactcata tttttgtcac gtgattttaa ccagcataaa gcaatagctg
101161 ccacaccaaa gtcaagtgaa gctgtgaaaa taattaatga aacaattctg ataaaagcat
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103021 tcaaaaagtt aaaagtcaaa attaaaataa ataaaagacc cataatagac tgtttttcac
103081 cttgctaaag gagaaatgac tcttgaagaa actcaagaag ggacaaagaa aggtcaaatc
103141 agtcattgct atttgcagaa ggtgatgggt ggatggagga caagggggca atcttcgaca
103201 aactgtcata tgaagaggaa tgaagagacc ttccccatgt ctgtgtctag tagatgctgt
103261 agagacttgc tggacaggaa agctttggta aatcttcaga aatgatgttc aagctgaagg
103321 aagatgttca agctgcattt tggttgcaaa atgcagattt gcttgttttt ctgttgaaaa
103381 attcctctat gtgatgctgt aagagttacc aggctattat taaaagaaag atgtattgtc
103441 acactgagta tgtctgcaaa actttcttag taactggcct gtttgtttat actcaatgca
103501 catgttaaga tggctacata ggattcttac tatgttctat caatttggaa tgtaactcaa
103561 cattcttcca gcacataaag ttgtttacaa tatataatga gtgtgaaaga tataaataaa
103621 tacttctatt tgatgtctac accaacatta gatgaaaaaa tgaggtagtg agaagttgat
103681 atatatcctg taaattagca tatttaaaac caaaaatcct tctactgggt aaatattaac
103741 taggaaaaca ttctacagga tataatgcat ttttctagct ctgccccctg aaaaggtcta
103801 gtagtaatgt gatctgatgg cactaaacac ttctgatctc aaatgatagc ctctaaaatg
103861 ctgttttcca acaaagagaa ttagggctcc tgaagaaatg gctgatgcca ggtgtggagg
103921 agaaaatgag caagctgagc ttgtgatata tgttcacccc agagagggct catgtcacgt
103981 gggcaccaac agagaggggt ctcaggtagc aacagtgggg ccattggacc atcaaaggag
104041 caattagggt acttgactga agcctgtagg ttcataattt ttactctaaa acaaggaagg
104101 aaggtgggaa gaaaggggaa aggaggggaa gggaaggaag aaaggaggga gggagggaag
104161 gaaggaagta aagagctaga acaacaatga aacaaaatat ctttgataac tttttggggg
104221 agtacagagt ggaaattttg catttctgga ggctttacaa gatggggatc tgtgcttcag
104281 aaataagtca gtaaagatac atttacatag atgtttcctc cagtattgct tggaaaagcc
104341 aaaatcaaag tgatgtagat agttacctaa gagatgaata aaataaataa tggtacatct
104401 tttgtatgga atattacata gccactaaaa ataatggagc agaactctac tcaatgacat
104461 ataaaaatgt ccatgatata ttgtataatg gaaaaaaatt ttaaagcaaa aggttttacc
104521 ttatttattt cacaagctaa aaccctatat gattatacaa accaatgtgt ttgccttaaa
104581 aagataaaag tctggtgtcc tctaagacca taccacaaac agtgatcacc tctgggattg
104641 gaattttata gcagttgtgg gtagagagag tttgggagaa aacattcaca ttttatctca
104701 taattcttat atttttaaag cttttctatg agcattattt tgatacatat gtgagcagag
104761 atggtccctt ctaggtacca gttacaccat tgctaaacct cgtctgtttc ttccaaaggt
104821 gtcaggcagc gaacaagacc tgccccacca attacatgtg gaataatcac atctgcagat
104881 gcctggctca ggaagatttt atgttttcct cggatgctgg agatggtaag cagaatgatg
104941 ctttaaagac taaacgccag gggtctatat tgtgattaac atactctaat attaaaacca
105001 cacatataat attcatcatt cttctaaata agtgactaaa aaatagtaca ttttctactt
105061 cacgttggta ttattttgaa ctcctttata aaggaacata ctcatgtttg tacccaatcc
105121 tttgatggaa aacatacaaa aggaagatgc ttttaaaagc ttttgtttca tgccacaccc
105181 agaaccaagt aaggtatagt aaagattctc tgactatttg tctagactca acagatggat
105241 tccatgacat ctgtggacca aacaaggagc tggatgaaga gacctgtcag tgtgtctgca
105301 gagcggggct tcggcctgcc agctgtggac cccacaaaga actagacaga aactcatgcc
105361 agtgtgtctg taaaaacaaa ctcttcccca gccaatgtgg ggccaaccga gaatttgatg
105421 aaaacacatg ccagtgtgta tgtaaaagaa cctgccccag aaatcaaccc ctaaatcctg
105481 gaaaatgtgc ctgtgaatgt acagaaagtc cacagaaatg cttgttaaaa ggaaagaagt
105541 tccaccacca aacatgcagg taagagatcc tcatgaagaa tattaattta tcttactaga
105601 aatatgctct aaaccaaaag cagttttctt aaccaaagta acaattgctt gttagaatga
105661 ggccaataca ttctgaaaga caaaaatctt atattttttt aaccaatgct aaacttgcat
105721 gagactggat ttgcttccaa aaaagcaaga caggagcctt gaggatcaaa attagatcca
105781 agctcagaat atactctaaa ttagtggttc ctgtgggatg ttttcaaaat acctaaaggc
105841 aatccacttc acccccacca aaaagtagga tgccttcaga cataatttag gacaactgtt
105901 ctaaatgcag acaattttta tgcaaaactt acaaacaaag gacaggagag taccactggt
105961 atagaattat atctggaaat gaaaatacat agctaagtat ttgatagaat tagagaaata
106021 aatgaatatg ttgttaaagg tacccaagac tcatgtctta aacttggttt tgactcttct
106081 gcatcaagaa aaaaaaaatg aagttattcg actcaagcac attcagtgtt aatcccgaaa
106141 cctcttcctc tttaatctca gagaataaat tgatcctact atttaagcca gacctgtccg
106201 tttgacattt tctccacatt ccttcaacat tgcttcatgc cattccttct ttcttctgta
106261 acttgaacat cttcaactct actttttttc cccttagttt ataaaagttc ccaaatttct
106321 tctattttat tagcctctta ctgtgaagtt gagcaaactt tagcaaccca ggtctgttct
106381 cttcaaagct gctcaaaaac gaggcatttg ttttcacctc tttcacctac catgtattca
106441 accaactaaa acctggttta tggcctacag tgctatgtta aacctctgtt taacgtttca
106501 ttggcctcat agttgccaaa tccaacagag aattttgtcc ttaggtaacc tgtcctttcc
106561 atggcctttt tctttaagct cacctcttct atgacatgac attgtacttt cctagttgtc
106621 tacttaattt tcagaccatt tgtttttaat cactttcact ggattctctt tttacatcca
106681 ttctttacat atgggtagat aatgttcttt ttaacagaaa aaagcttgta tttcatttat
106741 ttactatctt cactaatgtt cattattatt tttccacagt atataacgag ttcatctttt
106801 tattctcaag agttttgtgt ccttatttta atgtatattt ttggtggttt tcctaaacta
106861 atattttagc tactggataa aaaggcttta gtggatctgg ctatctcatt gattatattt
106921 ttcttccctt atactgcaaa gtacatcata ggtataattt tattttgaga aagaactata
106981 ttccaatttt acctatatat tcctactgta ataaccaaga ggacatttca aaaatgtata
107041 tgctactatt ttcagaagga tatagatact aaatcttttt aagccttatt aaactatgtt
107101 ttatattgaa ttcttattga gtgaatttag tatacattga aaaatctgaa attcttatgt
107161 ctgcatacct acttttctac agaattatat gaacacagac aatatttcta tcattgcatt
107221 tctcctaata ctatacattc tttcaaaaag actctgttta ctgcaactca tcctagattc
107281 atttttctaa gtgtataatt ccaagctttg tgatataaat tggagcaaaa gagaaaatat
107341 catattttga aaatatatat tctcctcatt ctctcttaat atctattaca aagtgcagta
107401 ggcagagtat atattctttg gttcattgcc ttaattaaca gcttttatgg atcattaagt
107461 atcatatccc tttttagtag aggaatacca gtagtcataa ctatgaattt gcatttgcaa
107521 agtttaagaa aaattaacta gacatgcttt cttttctaga gccaaataaa tgaaatgtca
107581 aaaccaaatt gtgtagggtt ttttatagca cacttttgat ttccacctca ggtcatcttg
107641 cacttttccc tttacaccta ttcccacaca ttaggcatgc tcatactcca aaatgttttt
107701 aaaagatagc tccaattctc accaggcgtg gtggctcaca cctgtaatcc tagcactttg
107761 gaaggccaag gcgggcagat cacttgaggc caggagttca agaccagccc agccaacatg
107821 gcaaaaccct ggctctatga aaaatacaga aacttagcca ggcgtggcca cacatacctg
107881 taatcccagc tactcgggag gctgagacac aagaatggct tgagcccagg aggcggaggt
107941 tgcagtaagc tgagattgcc ccactgcgct ccagcctggg cgacagaaca agactctgtc
108001 tcaaaaaatg aagcctcaat tcactggagc aacagggcag gagacacact gaccaattga
108061 taatttgtcc tctcaccgct actggaaact ggaagtctag gatgggagga aggggaccct
108121 cgctgctgag tattgtcctt ctcacctccc tgccccagaa tgcctctgtt tcacctggag
108181 ccaaggtgga aaggaagagt tagtcaccgt catgcagcca gctgccaagt agagacacaa
108241 gagtgagggt ggggctgctc actgaggacc acagttctgc caacatggct gggtttaatt
108301 gcctggaagt ctgggtccca tacaagtccc agactcatgt gaattctgcc atgcttatgt
108361 gatcacagta agtcagcaga ccttcagtgt tcactttcag aatttctgtt ttatgtttct
108421 ttcacccatg aagcaaagag cacttcaaag gaactaatgc ttacaatacc tcatccttcc
108481 atttgttata tcagcaagca agacttttat tttaaggctt ttccattcct cttaaatgtt
108541 gtaattctaa gcagaaacaa acttttttaa acctatgaac aatttcgtca taaaattagt
108601 aattttattc cagtctgaaa tttaaaaaca cagaaatacc ttggtagcat gatgaatcca
108661 ttgccttgat ctttaacgta agtgtgttct tgtttgttct cctagctgtt acagacggcc
108721 atgtacgaac cgccagaagg cttgtgagcc aggattttca tatagtgaag aagtgtgtcg
108781 ttgtgtccct tcatattgga aaagaccaca aatgagctaa gattgtactg ttttccagtt
108841 catcgatttt ctattatgga aaactgtgtt gccacagtag aactgtctgt gaacagagag
108901 acccttgtgg gtccatgcta acaaagacaa aagtctgtct ttcctgaacc atgtggataa
108961 ctttacagaa atggactgga gctcatctgc aaaaggcctc ttgtaaagac tggttttctg
109021 ccaatgacca aacagccaag attttcctct tgtgatttct ttaaaagaat gactatataa
109081 tttatttcca ctaaaaatat tgtttctgca ttcattttta tagcaacaac aattggtaaa
109141 actcactgtg atcaatattt ttatatcatg caaaatatgt ttaaaataaa atgaaaattg
109201 tattataagc tg
【0284】
ヒトVEGF-D遺伝子(配列番号83)(NCBIアクセッション番号NG_012509.1)
1 aagacacatg cttctgcaag cttccatgaa ggttgtgcaa aaaagtttca atccagagtt
61 gggttccagc tttctgtagc tgtaagcatt ggtggccaca ccacctcctt acaaagcaac
121 tagaacctgc ggcatacatt ggagagattt ttttaatttt ctggacatga agtaaattta
181 gagtgctttc taatttcagg tagaagacat gtccaccttc tgattatttt tggagaacat
241 tttgattttt ttcatctctc tctccccacc cctaagattg tgcaaaaaaa gcgtaccttg
301 cctaattgaa ataatttcat tggattttga tcagaactga ttatttggtt ttctgtgtga
361 agttttgagg tttcaaactt tccttctgga gaatgccttt tgaaacaatt ttctctagct
421 gcctgatgtc aactgcttag taatcagtgg atattgaaat attcaaaatg tacagagagt
481 gggtagtggt gaatgttttc atgatgttgt acgtccagct ggtgcagggc tccagtaatg
541 aacatggacc agtgaaggta ggtgagctca atttttaatg tgatgaagtt ctttttattg
601 gctcatacag aggactttct ttgccctcac tatttttgaa acaatataaa aatgcagaac
661 catcctagta gtggactgga caggatatat cctgcatttc ttggtgactg ttctgtttct
721 tagtcttatt aaacttctgg ccatgagtat ttgaaaatgc tggggtgggg gttggttgtt
781 ttttgaagtt atggtagaac atgagcagtc tggaatcttt ttggatggag aagtttctcc
841 tcggttgcat atgcagatgg cacagtggtt ttttaatgaa acattgattt gtttttatga
901 ctgataactt tgtgggccat ttattttcag gtctttgtga gcagcagagg ttagtttatt
961 cgtttggtaa attgaaaatt gcagtgcttt ctatgaacat tttctatctg cttttgcaaa
1021 ttaccaattg ctgccatcca gaaaaatgtt ttctcagaga gtgtttggtt ttttcgcttc
1081 ttgaaaggtg taaaattcaa cactaatcaa atctttggtt ctgtgagcaa gcatcaaata
1141 gagcttaacg aacagagagt aatgcaaaaa attaaccaga atgttgctga ctgctggaac
1201 aatacttagc ccaattttat gcatttcatg gattatatat attttaagct tctattttga
1261 aaatgattcg gatgtaattg ttttgactga agtggtgcta aatcattatt gatttaggaa
1321 cttctggcct tgaaaagaca attaaatgtg agtttgagtt tttgtagctg ttgtttagga
1381 cgtgcatttt caacaggggt gatatcgccc ccagcagggg aaaattggtt cgtggaggga
1441 tgaaaaagtt ttaccctttt gatacatcac gcacagacgt acatacagta catatggtat
1501 gtagtttaaa atacgttata cattcaaatt gcataggggg aaagtgtctt caaaggctcc
1561 tggctggtgt tggtggcctg gcgagggtgg gggctgatat ttaaaaatgt tgaacactga
1621 gctggaggtg agtgggaagt caccttgtct ggcagccagc acttttctaa cttctcaaat
1681 tccaaattta catgggagaa atcacagtgt ttggctccat tttactgcca ccagccttga
1741 tattggatct caaggccaga ttgtaggtaa atgggaatct gactgtaagc ataggtaaca
1801 ggagaaaacg gtctgacttg tttgaagcaa gtaagacttt tccgactgtc cagctttttc
1861 gtaagttcat gaaacagaaa tcctttagat gtgctgggct cctcgagttt taaaatattt
1921 ccattttcct tgtaaaacat cactttatct gatggtataa taaaggagac tgaattgttg
1981 gacataagtc atattcttta ggttgctcag ctctttcaaa gagcacaagc accaagaatg
2041 tctcaggtgt cctgggcact gtgaagtttt atttatttat ttatttattt atttgagacg
2101 gagtctcact ctgtcaccca ggctggagtg tagtgatgca atctcagctc gctgcaacct
2161 ctgcctcccg ggttcaagtg attcccctgc ctcagcctct cgagtagctg gaattatagg
2221 cacgtgccac catgccgggc taattttttg tatttttagt agagacaggg tttcactgtg
2281 ttagccagga tggtctcgat ctcctgacct gatgatctgc ccgccttggc ctcccatagt
2341 gctgggatta caggcgtgag ccaccgcgcc cggctggcac tgtgaagttt taaatgcttt
2401 gaatgtactg ttaatatata aatttgttga atggagtaac gaaggaaagc agctgaattt
2461 gcatgtgaca gaaaacaagt tgttacacgt ggaggatgca gcattatata cttactaata
2521 cgattagcaa ttttttttca gaatatatca gaatttcctt taaaaagtga agctacatat
2581 actgaactta tatccaccct acccctcgct caattaaatt atttctgata tgaaggaaag
2641 gattgcctat agctaaacag aagttttggc atagatatga ctgagtggta agggataatg
2701 agatatataa tattggttat agttttcttt tttccccaac ttttaagaaa agaaaatcta
2761 agaggaaata atgtttctaa atgttaaagt tcttcttgtt aaaattaaaa tgtagtgtga
2821 aaacatattc atggtggtaa tggtttaggg tggtggtatt tgaatttttt gttttttttt
2881 ttttactttt tgaaataaaa tgttttattt attataagaa attcatggtc ttcctcggta
2941 cttggtccat atgtatttct ttctcctcac cctcccctct tctaaccacc tcttttccag
3001 aatggatggt gatgccaatt ttgctcctag gttgtcctcc agccaccccc agcccagttt
3061 tcactttcta gctttgaaga ttgtccagtt ttccagctta gactagcatt gcctctacga
3121 tagttctagg tatctgtgaa gatttttttt tttcctgtag caatcatgaa atagctacta
3181 gtgctctgga cgattgtgct taatgccatt tgggtgtaag gcctcctaat ttcattagtc
3241 ttaccacttg tgtttgcaag gatagctgtt tggagtcagc agtgcatgga acatgtgaac
3301 tgagacaaat ctgtttgaaa atctcaactt aagatttcaa atccactgtg tatactattt
3361 agctgttaag tttctcagtc taagaagaac acgttttcct ctagaaataa gcttaaccca
3421 gtacctatgc atcgttcatt aatataatca gattacggcc tagatgtgga atttatttct
3481 gtttctattt tctccagctt tttaatacag ctcagacagt catatacagt tgtacacgat
3541 gtgcactgca caactctagg gtgctccatg catatagaca tatctgtatg tgacagccct
3601 aagtacaatg tggtagacac tctggacatt tggtaaataa gtatctacat cctcactctt
3661 ctctcattca cattggcctt ctggccagca ctatttctgg tttatttaat aaacaattct
3721 tgtcccccag aaattctgtg agtcttctga agatgctggg gaaagccagc cttcataaat
3781 cttttcaatg tcactaatga agacatgtca ctattgcaac aaaggaatac caggccatag
3841 taggctttca caactttttt ctgacagaat ttgtttcttt ctgctttatc ttccctgtgt
3901 actgtctttt tttatccacc ctctttctta attacactgg tagaagaata ttggtgggtg
3961 atggagtcat tcacattctg tgtaagacta gaatcagtcc aagatccaca ggaatgtggg
4021 atacttcttt catgagaagc cacatggctc acaagacttc tttacatttg tgttacttgc
4081 cttctcctga aattgtctct acagtgaatc aaataacaag gactgaggtg tattttccat
4141 atttaattcc aggaagcagt cccactcctt ctccctgccc gatttccagt tccaaagtca
4201 tgtacaggga agtccattga ctttgatgtt ggtcaaatgg cccagcaagc ttttgtccac
4261 ttttctgtca gacacagtcc ttggcacaaa agacatctga aatacttccc attaatttct
4321 tctttattta tgaccttgta gttaagtgtg ttgaattata tgcttctata cacatctgtt
4381 ttaatccagt tactcactta taactggtga ctgaaacttt tatatcacta tagcgtatta
4441 ttggtaccca ggatacaata gaatcctcaa tatcttacat cttcaatata gtacttcctt
4501 gtatgactta tttcttaaca taaaaatcct gttttagacc tgtggataaa cctttactat
4561 aaatcccaga gacaatttct ggaatgagaa tatagtattt gtccacacac atgattccat
4621 gtagaacttg aggtaataag atctgggact cccagataca tttattatta ccacaattgg
4681 atagaggtgc tacagaaata ggcacacaaa tgacagtaaa attgtttctg agaacatttc
4741 taggctcaac ttttttctac aacttaggat gaacagagag agtggaaact gtatataatt
4801 gggaatgtga ctgagatgag acaaagatga catggaagca tttcttcttc ccttgctttt
4861 ctggtggtaa gttcactctt ctgtcttcct tgccactagt tcttgcagtc cctaccaaga
4921 cactagggca ttatacagca aacacaccct gaggccccct gctactgcat catgaaagcc
4981 ttagctggtt gtgatgtcct agttcataaa gaatctgcct agtctctcat tagagctttc
5041 caatatttga caattcattc atttattttt ttcaacaggt atttattggg caccaatata
5101 tctaggcatt gatctagggg ctgggaatga agcaggaaat aagtctaggg gctgggaatg
5161 cagcaggaaa taagacaatg tttcaattct cttggaattt gcattccaag tgtgatgggt
5221 agaggcagac aatatgcaaa tgtgtaacat gtcaggtgtg ataaatgcta tgaagaaaat
5281 caagtagggg gagcggatac agtactgaat aaatcagagg agacctttct gattcagtta
5341 tgtctctaca gagtcctgaa ggtaataaga gagacagagg caaccatcag tgcagtggcc
5401 atggtgggcg cagcaagttg gcttcgatgt ctgggtatta gccagggagc cggtgcagct
5461 ggaggtgggg tgagtggagg ccagaagtgc agttgttgag gttggagaag tagccagaga
5521 agatcatgta aggtgtgact gtgctcccat aaaactttat ggacactaaa aattgaattt
5581 tatgtaattt tcctgcatca tgaaattaaa aaaaaaattg tttcaaccat tggaaaatgt
5641 aaaaaattgt tcttagctaa caggccatac aaaaacaggc tgcaggttag atttggccca
5701 tgggtcatag tttggcaatt gtgttatata taaattatta cactgtttta tcttcatcat
5761 ggtacacatc catacctgac atgttttatt tgcctgtgta tacatttatt gctttgtcac
5821 cgtctactag aatacaagtt ttttgagaaa aggagctctt aattgtcttg tttactgcag
5881 catcccaatc accagtgaaa agcctgtatg taatagagta gatactaaaa acagtatttg
5941 ttgactgatt gatggactag acctcaggat ttttagatac ccaggatcag gatatgaact
6001 actgcattaa atcatctcca acatctactc tcatgatggc ttgtctgact tcatgattta
6061 aaaaaaattc taaagcattt ttaaggcagt atattcaccc tgtgctattt tcctgtgggc
6121 ataggatagg gtttgtgtgg atgtatcaaa gacttctcca ctgtccttcc aggcacaagc
6181 catcctataa ggcgttccct tttaggagcc agaggtatag aaggaagtca tctgagccca
6241 ttattccagc ctgttggtaa cagaaagaga gatgagcaaa gtagcatttg gctgcacagg
6301 ggtctggaca aaacttcaac atcttgatgt tttccttcat ccctgagagc cttagaaatg
6361 ctacctatgc tttcatttta tgttaggttg tttgtaaaat catggtaaat tatggcaaaa
6421 tactctggtc agatacttta tcaggttagg ccaggatatg ctgtgaaaac aaacaccccc
6481 gaaatcttgg tggttcataa acaacagaga cttatttatt gcttatacca catgaccagc
6541 ctggttcatc tggggtcaaa tccacatggg gatgaagctg gctgagtatc cgatcttgaa
6601 tgttaggaat cactatgaca gagggaggga gagcctgaga gcgcctcacc ctggcactta
6661 aattctctgg cccagaagtg acacatatta cttctagttg cagccccttg acccactgcc
6721 ccatctagcc acaaagggcc aggaagtgca atcccaccat gcgctcagaa ggcagagaga
6781 tggaaatatt tgacaaaccg tattaatgac tgtgacacat ggtgagttct tcacattggt
6841 gacttctaag tgcttctgaa cacacctttg actgtagaat gtcaaaaaca ttctcaattt
6901 tacagcagtg ctggaaaatg aattgtattg agacaacttg ggaggagtag aaggagatgg
6961 aataaaaaaa attcactgat ttctgtcatg tgtcatgcct cctttaatgc acggaagaac
7021 gtatactttg cttaggaaat cacattacca cattcagaac aactttagtg aagatgggaa
7081 acaaccatgg ctggtcaatg gggtaacgtg tgctgaagga agacaggttt atttctcagg
7141 aggcatcttc tccctgggaa aaggaaagac acatattcat ctcagtaaat atttgtggaa
7201 tgtctaccat gtgccaggca tatgagtgga aatgatgttt ttataaaata aagatgtctt
7261 aagtatttgc atgtcttact aacagtcagg gagttcaact tggccagtgg gaaggataat
7321 tttatgcctg aaactttagt aatgtaaatt tttatgctga ttctcttttt gtcattcact
7381 gagtattcct aagtaactat aacactcaca tattggagat aagtattggt ttcctgaaat
7441 ctaggtttgg ctaacattgc ttctggaaag agaaaataac atgtgttgaa tgtccctatg
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7621 ggaatgaaaa agtgaaaaca actttgcaat ggtgtgcttc gtttataagt acattgtcac
7681 agcaagacta gggatgattg ggcatcttag agagtgcaga ggatgttgat aaggaagagg
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7801 agggtattct gggctgactg ccgctggcat agcaaggctg ctttgtagaa gggacaataa
7861 agttttgcat aaggatcctt tttcccatcc aatggattat gctatacttt agctggaata
7921 gggctgtagc agttagctat tgccacaata atgctgtgta acaaagcagt ccaaatttca
7981 gtggcttaaa acatcactac cttattctca cttatgtctc caagtcagct gggagtcaga
8041 ggattaaggc tcaaggctta ggtttggtgc aggtcagccc caggtgtctc tcatcctcct
8101 ttgatcagtg ggctagcagg agcatgtgct tgcaatgatg gtggaaatag aaaaacgtgc
8161 aatcatatgt gagtttcaag cctctccttg catcatgtct tgtaatgtcc tattggtcag
8221 tagggctggg aaatatatcc ctccctcaga gagtcaggag tggaaatgaa aatgttttta
8281 acaatagcct aatcaccata aaggctttgg gtggcacact gggcccttga tcttggagat
8341 cagtgataga ctgtaacaga cctcagaaac cccttggggt tattcagagc atacttctag
8401 agggtctggg gttgtcttgc cattcaagcc catcccacac ccatctgccc ccacatatcc
8461 taagcacagt tatgtcaagt gagaacagag gcatttgagt ggagcacaga tttcaaacac
8521 ataaaggcag ggcatggcca tctcccgcag tgctagatga tctggctggg agaaaaccac
8581 aagcagtctt catcaaattg gaggatgtgg aggtcccagg catttagtcc cctagtatgt
8641 ccttaaaaaa cccagacagc catgcacaca cactcacaca aatgcacacg cacacacaca
8701 tacattcaca cacacactct tttcctgcat ttgtagttcc tttcctcagt ctaagtttaa
8761 ttaaacaact tggatttcat atatattcat ttaaatatag aattgcataa agaaaagagc
8821 caccagaacc accaatggta gcatgaggcc tctgaaatga aagatgagcc caccccaacc
8881 ttaaatggcc aggtttctgg atttcagaga agcaagatca gacccttggc aggttccatc
8941 tgagcagcca cagcagccat agctacagca ataattatta gcaagtgtgc gttctccctg
9001 ccctagttag tacaccctat accatcaggt gtcatctgtt ctagttaaag tcagaccgta
9061 ataacaaaac atcaaaatgt aaaatgtggg ttgttttttt ctttacacac ttctaaagac
9121 atttaaagcc tgagcagata ccttaaaatt catcttctat ctgaaaatac ctcctagaac
9181 cattttaaaa aggagatgga ggcaaggtgg agagaaaaag tttgtctttg gttgacactg
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9421 aaaggaaaga ggaaggaaag aaaggaatgc aacatttatt gtgtgcctac catatacctg
9481 accctttcct acatatgacc acatatgatc tcttcatgag ctttatgagg tgacctatta
9541 ttaacaatgc tgctttataa atgaggaaac caagccttaa ggaagtcaaa taccatatcc
9601 tcagtcaaat agctaaaaaa aaaaaaagaa aagaaaaaga aaaggtagtg cctggattca
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9721 ttctatgaat tctaacacat gtatagattt atataaccac aaccataatt aggatacgga
9781 actattccat caccccccaa aaattcactt acgttatcct tttacagtca gaccttcctc
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9901 tggttcgctg tcattttggt tttttgggaa tgtcatataa atggaatcat acagtatgta
9961 gcagtttgag attggcttct ttcactcata ctgcctttga gattctacca gtgtcccagt
10021 agttcattcc tttttattgc tgagtagtat tacatcgatt gctgaaccgt tcacccattg
10081 aatgacacat aagttgtttc tagttttttg gctattgtga ataaagctac tacaaacatt
10141 catgtacatg tatttatgtg aacataaggc ttcatttatc aagggtaaaa tccccagaag
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10381 aatgttattt ccaactgaga gctatgggag gcaaagtcac aaaccttcag ctcagactca
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10681 ccacctcccc aaacccactg caaagggaaa ttgctgactg caatgtccct gaactccagg
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10801 ggaaagttgt gtaaaatgtg tcccttccat aactcaccct aaagcttctg ggtattctaa
10861 atatacaaat tctattcatc acaccgtttt atcaccaagc ttcctgaagg catattgcca
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11041 atatatagaa caagaggatt gttaatagca tgggattgga atggctcaag aaaagctttt
11101 tgaagctctt tgagaaaagt agccagggtc cccccttaaa ccttctttgc tgatggcctt
11161 acagctcaaa accagcattg gaaccggcta ggtactccca aaccaaagcc tcttccactt
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11341 taattttatt ttgaaaaatt ggttggtttg gcttttgggg aatttgagag gcaatttagt
11401 ctgtcattta ggatggcatc atataaggca gccaacttca tcatgctatt tagcctgaaa
11461 agcgatattg ttgatcttca accttgaaaa agtcgtacag gttgggagct gacctgcaaa
11521 tggtcaggta tcttgagata ggaaaaggat ttacaaatcc aggtcagcaa gatactcata
11581 caaatatttt gaacccaagg tatacatcaa atagatttaa agactaagac tatttctgag
11641 catgcatcga ctgtttgaag actagtggac ttgtatgaag ttcaggagtt aacctgggtc
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11881 agattcgagc atcagtattt ctttgaagct tattcccagg tagattcaag aagaagccaa
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12061 aatagatgga gaacgcataa ccactttggc tcagttaatc caataatttc cacaatgggt
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12241 tgctcttgat tctatttaca aatatcttaa gccagttttc atcaaacata tgaaaaatga
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12481 gctctcataa taaattttac tgttatgatg tattcatttt ttaagtaatt ttccataatt
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12661 caatgcacta gctgtaagaa gtcagttttg ggtaatgaat aattttactt ttccctcctg
12721 taataccaat ttcatactgt agcagtttat ctagtcagtt ctcctaactt tctgtccttt
12781 ccaattttat tcaggctttt caaaaatcag tgagccatca gatttacttt cttcccaaag
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12961 aaatgctaga aagaaaaaag aaaattactt gcaaaactat ttaggatata tcatctttct
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13261 gtgcagtcag ccaatcaaca gtattgccat cacctgggaa cttgttagac cccactttgt
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13741 taaaatatgc aacagaccac acaaacctgg gcccaattgc tatttgtcag atacatgtat
13801 gtatttatta cttataaatt ccttcatcag atatgtatta cgtgcttatt actttaaaaa
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13921 gtgttcataa ataatatagt ctaagttagg gacttcataa aatgcttgat ggaagaagtg
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14101 atcaagttgt ttattcatac atttaataaa tatttattca gctcttacta ttgctataag
14161 acagatacca ttactgctca ggtggttttt acaacctagt ggggaagaca agcagataac
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15421 acattcaaat gatggtgaag tcttattaaa aagactttaa gcctcccaat ttagaagctg
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16081 gagccattta attactttaa ttcaatccag agatttgata ttttctcctg agttctcaca
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16321 ttctttcttt tctttctttc tttctttctt tcctttcttt cttctttctt tctttcttct
16381 ttcctttctt tctttctttc tttctttctt tctttctttc tttctttttc tttttctttc
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16501 cgagatcatg gctcactgca accttgacct ccccaggctc aggtgattct cccacctcag
16561 tctcctgagt agctgggagt acaggcatgc accagcatgt ctggctaatt tttgtatttt
16621 tagtagagac agggtctcac catgtttcca gtctgatctt gaactcttgg gctcaggcaa
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16741 ttgtattttt ggataatatt gagtgaaatt tgcctcaata cataaaaatc ctttcaatat
16801 gcttcaactc taaaatcttt aaaaagctgc ttggtttcat tattttcacg tggaagcagc
16861 attgtcacaa agttttattt tgaagactga attgtatatg gagtactgtc caactagaag
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16981 aatttcaaag ctgccagaga cattagcaat tgttcagttt catctccaga tttcttagat
17041 gaagaagctg tggcaagcca atttcacaaa cccgatctat gatcctcatg ctccccactc
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17281 cacttatgtc aaaacaaccc ctctaggtcc tgccttagct ctcctgcata tgctttttct
17341 ttcttcctgt ctgttgcctc tttcccccag cttataattc tcccgctttt attaaaaaca
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17881 gagaaagaaa aatgaatctc tgaatgaaaa tggaactact aaccaaaatt ccaaatcacg
17941 ttaatataat tattactaag aatgacagca acaaaatgaa taatcagtat atgtcatacc
18001 tataaagtta aaatctaaaa taatttgaag aaatacttaa aaatatttgc aaccctcaaa
18061 gagataaaga aataatattc ataaaattga aatgacaaac taggggcagg gcgcagtggc
18121 tcacgcctgt aatcccagca ctgtgggagg ccgaggtggg tggatcacaa agtcaggaga
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19141 gtagtcccag ctacttagga ggctgaggca ggagaatcgc ttgaacctgg gaggctgagg
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19681 ccaccctcct ctctcagcac tggtcctttg cctcctccct catcccagct ctacaaatgg
19741 cctcagcctg catattccaa ccacccagca aaacaaacat ctagtaacta ccgggtcagc
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19861 caggaaggat ctcaattcgt tctgtcccaa tatacctcta catcctttgt tttgatgatc
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20941 agaagatatc ctttttccta ggcactggca tacgtttcaa tagtatctct aattacagat
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21661 ctactgccat acatacatag acaaaaacca aagatggcca ggcatggtgg ctcatgcctg
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21781 cagcctgggc aacatgacga gaccccatct ctacaaaaaa atagaaaaaa atagctgaac
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21901 gcccaggagg tcgaggctgc agtgagccat gatcatgcta ctgcactcca gcctgggcaa
21961 cagagcaaga tcctgtctca aaaaaaccac cccctccccg aaccaataga ttaggtatag
22021 cttttttttt tatttctgca aagttgtgtg attttttagt aaaagtgaaa agtaaaagtt
22081 agacactgag ttgtaatatt gggtactggt attgctagga gaataatgaa gggagaaaat
22141 tctcaagaca aaatgatcaa aactccagac tagaaaataa cataatttga aataaggata
22201 atgatcgttc cctagtaacg tatgaagatt ctttaaaaga aaatcaggcc aggtgtggtg
22261 gatgacacct gtaatcccag cactttggga ggttgaggca ggtggatcac ctgaggtcag
22321 gagttcgaga ccagcctgac caacatggtg aaaacccatc tctactaaaa atacaaaatt
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22561 aaaaacaaag aaagaaagaa agaaaaccag tgtgagtagg tactgtcata atgaataaaa
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22681 aaaacaacac aagaagctgc tacagcattg ctgatctagc attctagatt tgattaacat
22741 gattacctgg taactgacta tatatatagc ataattcaaa ttaaccacta ggccaaaact
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36181 tgagtggaca tgatgctcag acttaccaga gcaggtgagt caagaatgat gtcaccattc
36241 cctaaatgag gcaaactggg agagaagcag atttggggag aaaactacta aacatgtacg
36301 tccctccaaa accttcaaga atgctaaagg gacagagtca agttcttcca aagtttctgt
36361 ctcttccatt tattttgcaa tgaatttcaa cttgttaatc agaaatggat ttggagtagt
36421 agctattcaa ttgttttata caccttctag aagaaatatt tgtcagatga gtatgtcaaa
36481 aacttctcag accctcccct ttacttgaat gtatcttcca gcagatgttg gtggaatcaa
36541 agttcattat tactcctata tcttttatac tagtgttatg atctgcagtg aggacatgca
36601 ttgctattgc tacgcctggc ctggaatgtc tgaggtgtat ttctacaaca ccaattattt
36661 tgtgtgtctc tccttttaat ctccaccaaa aaatggagac agctagattc ataaccctta
36721 gacatcctat attttattac taatacttgg ttgtggaagt ttgcattcta aacaagtcat
36781 caacataaaa atctctaaaa atattttatg aaaaatattc agcttatgat attttaaaaa
36841 tcacaaacct aagaaaacac acaaacctgt gtttgtattg tgaaatcaga ggttaatctt
36901 cctcaccctg tgaaaaaatt aggggcataa atctatagga aggagattgg gtgaatccaa
36961 gttacttacg gatgacataa aagatacaat caactttggt gatccaattg ccacactaca
37021 actatctgac caacacgttt ctgtttctct ttagaccact ctcatctcca ggaaccagct
37081 ctctgtgggc cacacatgat gtttgacgaa gatcgttgcg agtgtgtctg taaaacacca
37141 tgtcccaaag atctaatcca gcaccccaaa aactgcagtt gctttgagtg caaagaaagt
37201 ctggagacct gctgccagaa gcacaagcta tttcacccag acacctgcag gtaaatgcct
37261 tgagttgtct tgcctttact catgacattt aacgtagatg ccattttaat ttggtgggat
37321 tccttagtaa gctaattttt ccccttggtg cctgagtccc ttttggataa tagaacagag
37381 gtttagcagc taaggaataa gcaagagtat accgagtcat gattaatcat gaaaataaga
37441 aaatcaatcc tgcctgttat tatgtgtgta gagctttttt tttttagacg gagtctcgct
37501 ctgtctccag gctggagtgc agtggcgtga tctgggctca ctgcaacctc cgtctctctg
37561 gttcaaggga gtctcctgcc tcagcctccc aagtagctgg gattacaggc acgtgccacc
37621 acacccagct aatttttgta tttcagtaga gacggggttt caccatgttg gccaggatag
37681 tcttgatctc ctgacctcat gatccacccg tctcggcctc ccaaagtgct gggattacag
37741 gcatgagcca ccgcgcccac ccggggttta gagctcttaa acaacaatga aattggtaaa
37801 atttaagcag ttattaggat attgcttaat aataatattt taggaagggg aggtttcaga
37861 tcatcaacct gtttagttca atctctcatt gtttatgtct atatatgttt gtttttttct
37921 ttaatggagg gaatatcatt ggatttatat agcaagtaat ttattcatga atagaacact
37981 tggaggttac tgattcactt cagtagattt tgaatccatg tgggataacc atgcaggatt
38041 ttatactgac attttaaata catgtctgga aaacttaatc aaatcagagc agagttattc
38101 ttttgaatcc agtcattgat tctgaattct catctttatt ttcttttgca acagctgtga
38161 ggacagatgc ccctttcata ccagaccatg tgcaagtggc aaaacagcat gtgcaaagca
38221 ttgccgcttt ccaaaggaga aaagggctgc ccaggggccc cacagccgaa agaatccttg
38281 attcagcgtt ccaagttccc catccctgtc atttttaaca gcatgctgct ttgccaagtt
38341 gctgtcactg tttttttccc aggtgttaaa aaaaaaatcc attttacaca gcaccacagt
38401 gaatccagac caaccttcca ttcacaccag ctaaggagtc cctggttcat tgatggatgt
38461 cttctagctg cagatgcctc tgcgcaccaa ggaatggaga ggaggggacc catgtaatcc
38521 ttttgtttag ttttgttttt gttttttggt gaatgagaaa ggtgtgctgg tcatggaatg
38581 gcaggtgtca tatgactgat tactcagagc agatgaggaa aactgtagtc tctgagtcct
38641 ttgctaatcg caactcttgt gaattattct gattcttttt tatgcagaat ttgattcgta
38701 tgatcagtac tgactttctg attactgtcc agcttatagt cttccagttt aatgaactac
38761 catctgatgt ttcatattta agtgtattta aagaaaataa acaccattat tcaagccata
38821 taa
【0285】
本明細書に記載される任意のベクターのいくつかの実施形態において、ベクターは、VEGFに特異的に結合し得る抗体または抗原結合抗体断片をコードする配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合抗体断片は、ヒトIgG Fcドメイン(例えば、配列番号113)を含み得る。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片をコードする配列はさらに、分泌シグナル配列(例えば、配列番号92)をコードする配列を含み得る。本明細書に記載される任意のベクターのいくつかの実施形態において、ベクターは、T2Aペプチダーゼ(例えば、配列番号99)を含む。
【0286】
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多価抗体であり得る。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合抗体断片は、scFv-Fc、VHドメイン、VNARドメイン、(scFv)、ミニボディ、またはBiTEであり得る。いくつかの実施形態において、抗体または抗体結合抗体断片は、DVD-Ig、及び二重親和性再標的化抗体(DART)、トリオマブ、共通のLCを有するkih IgG、クロスマブ、オルト-Fab IgG、2-イン-1-IgG、IgG-ScFv、scFv-Fc、バイ-ナノボディ、タンデン(tanden)抗体、DART-Fc、scFv-HAS-scFv、DNL-Fab3、DAF(2-イン-1または4-イン-1)、DutaMab、DT-IgG、ノブズインホールズ(knobs-in-holes)共通LC、ノブズインホールズアセンブリー、チャージペア抗体、Fab-アーム交換抗体、SEEDボディ、トリオマブ、LUZ-Y、Fcab、k・|ボディ、直交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)-IgG、IgG(L、H)-Fc、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、ナノボディ、ナノボディ-HSA、ダイアボディ、TandAb、scダイアボディ、scダイアボディ-CH3、ダイアボディ-CH3、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、トリバイミニボディ、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)-scFV、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四価HCAb、scダイアボディ-Fc、ダイアボディ-Fc、タンデムscFv-Fc、イントラボディ、ドックアンドロック(dock and lock)二重特異性抗体、ImmTAC、HSAボディ、scダイアボディ-HAS、タンデムscFv、IgG-IgG、Cov-X-ボディ、及びscFv1-PEG-scFv2であり得る。
【0287】
抗体または抗原結合抗体断片のさらなる例としては、Fv断片、Fab断片、F(ab’)断片、及びFab’断片が挙げられる。抗体または抗原結合抗体断片のさらなる例としては、IgGの抗原結合断片(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4の抗原結合断片)(例えば、ヒトもしくはヒト化IgG(例えば、ヒトもしくはヒト化IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4)の抗原結合断片)、IgAの抗原結合断片(例えば、IgA1もしくはIgA2の抗原結合断片)(例えば、ヒトもしくはヒト化IgA(例えば、ヒトもしくはヒト化IgA1もしくはIgA2)の抗原結合断片)、IgDの抗原結合断片(例えば、ヒトもしくはヒト化IgDの抗原結合断片)、IgEの抗原結合断片(例えば、ヒトもしくはヒト化IgEの抗原結合断片)、またはIgMの抗原結合断片(例えば、ヒトもしくはヒト化IgMの抗原結合断片)が挙げられる。
【0288】
本明細書に記載される任意の抗体または抗原結合抗体断片は、VEGFに特異的に結合し得る。
【0289】
Hドメインは、ラクダ科に見いだすことができる単一の単量体可変抗体ドメインである。VNARドメインは、軟骨魚類に見いだすことができる単一の単量体可変抗体ドメインである。VHドメイン及びVNARドメインの非限定的な態様は、例えば、Cromie et al.,Curr.Top. Med.Chem.15:2543-2557,2016;De Genst et al.,Dev. Comp. Immunol.30:187-198,2006;De Meyer et al.,Trends Biotechnol.32:263-270,2014;Kijanka et al.,Nanomedicine 10:161-174,2015;Kovaleva et al.,Expert. Opin. Biol.Ther.14:1527-1539,2014;Krah et al.,Immunopharmacol. Immunotoxicol.38:21-28,2016;Mujic-Delic et al.,Trends Pharmacol. Sci.35:247-255,2014;Muyldermans,J.Biotechnol.74:277-302,2001;Muyldermans et al.,Trends Biochem. Sci.26:230-235,2001;Muyldermans,Ann.Rev.Biochem.82:775-797,2013;Rahbarizadeh et al.,Immunol. Invest.40:299-338, 2011;Van Audenhove et al.,EBioMedicine 8:40-48,2016;Van Bockstaele et al.,Curr.Opin. Investig. Drugs 10:1212-1224,2009;Vincke et al.,Methods Mol.Biol.911:15-26,2012;及びWesolowski et al.,Med.Microbiol. Immunol.198:157-174,2009に記載されている。
【0290】
「Fv」断片は、1つの重鎖可変ドメイン及び1つの軽鎖可変ドメインの非共有結合二量体を含む。
【0291】
「Fab」断片は、Fv断片の重鎖及び軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)を含む。
【0292】
「F(ab’)」断片は、ジスルフィド結合によってヒンジ領域付近で連結した2つのFab断片を含む。
【0293】
「二重可変ドメイン免疫グロブリン」または「DVD-Ig」とは、例えば、DiGiammarino et al.,Methods Mol.Biol.899:145-156,2012;Jakob et al.,MABs 5:358-363,2013;ならびに米国特許第7,612,181号;8,258,268号;8,586,714号;8,716,450号;8,722,855号;8,735,546号;及び8,822,645号(これらの各々の全体が参照により援用される)に記載されているように、多価性かつ多重特異性のタンパク質を意味する。
【0294】
DARTは、例えば、Garber,Nature Reviews Drug Discovery 13:799-801,2014に記載されている。
【0295】
抗体及び抗原結合抗体断片のさらなる態様が当技術分野で知られている。
【0296】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の抗体または抗原結合抗体断片の解離定数(K)は、例えば、VEGFタンパク質(例えば、本明細書に記載される任意のVEGFタンパク質、例えば、成熟ヒトVEGF-A、成熟ヒトVEGF-B、成熟ヒトVEGF-C、及び成熟ヒトVEGF-Dのうちの1つ以上)に対する表面プラズモン共鳴(SPR)を用いたリン酸緩衝生理食塩水中での測定において、1ラ10-5M未満(例えば、0.5ラ10-5M未満、1ラ10-6M未満、0.5ラ10-6M未満、1ラ10-7M未満、0.5ラ10-7M未満、1ラ10-8M未満、0.5ラ10-8M未満、1ラ10-9M未満、0.5ラ10-9M未満、1ラ10-10M未満、0.5ラ10-10M未満、1ラ10-11M未満、0.5ラ10-11M未満、または1ラ10-12M未満)である。
【0297】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の抗体または抗原結合抗体断片のKは、例えば、VEGFタンパク質(例えば、本明細書で説明されるVEGFタンパク質のいずれか、例えば、成熟ヒトVEGF-A、成熟ヒトVEGF-B、成熟ヒトVEGF-C、及び成熟ヒトVEGF-D)について表面プラズモン共鳴法(SPR)を用いたリン酸緩衝食塩水中で測定した場合において、約1ラ10-12M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、約1ラ10-8M、約0.5ラ10-8M、約1ラ10-9M、約0.5ラ10-9M、約1ラ10-10M、約0.5ラ10-10M、約1ラ10-11M、もしくは約0.5ラ10-11M(両端値を含む);約0.5ラ10-11M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、約1ラ10-8M、約0.5ラ10-8M、約1ラ10-9M、約0.5ラ10-9M、約1ラ10-10M、約0.5ラ10-10M、もしくは約1ラ10-11M(両端値を含む);約1ラ10-11M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、約1ラ10-8M、約0.5ラ10-8M、約1ラ10-9M、約0.5ラ10-9M、約1ラ10-10M、もしくは約0.5ラ10-10M(両端値を含む);約0.5ラ10-10M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、約1ラ10-8M、約0.5ラ10-8M、約1ラ10-9M、約0.5ラ10-9M、もしくは約1ラ10-10M(両端値を含む);約1ラ10-10M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、約1ラ10-8M、約0.5ラ10-8M、約1ラ10-9M、もしくは約0.5ラ10-9M(両端値を含む);約0.5ラ10-9M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、約1ラ10-8M、約0.5ラ10-8M、もしくは約1ラ10-9M(両端値を含む);約1ラ10-9M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、約1ラ10-8M、もしくは約0.5ラ10-8M(両端値を含む);約0.5ラ10-8M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、約0.5ラ10-7M、もしくは約1ラ10-8M(両端値を含む);約1ラ10-8M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、約1ラ10-7M、もしくは約0.5ラ10-7M(両端値を含む);約0.5ラ10-7M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、約0.5ラ10-6M、もしくは約1ラ10-7M(両端値を含む);約1ラ10-7M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、約1ラ10-6M、もしくは約0.5ラ10-6M(両端値を含む);約0.5ラ10-6M~約1ラ10-5M、約0.5ラ10-5M、もしくは約1ラ10-6M(両端値を含む);約1ラ10-6M~約1ラ10-5M、もしくは約0.5ラ10-5M(両端値を含む);または約0.5ラ10-5M~約1ラ10-5M(両端値を含む)である。
【0298】
本明細書に記載される抗体または任意の抗原結合抗体断片のK値を決定するために、当技術分野で知られている様々な異なる方法が使用され得る(例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、フィルター結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、及び生体分子結合動態アッセイなど)。
【0299】
本明細書に記載される任意の抗体及び/または抗体結合断片のいくつかの実施形態において、対象(例えば、ヒト)における抗体及び/または抗体結合断片の半減期は、同じ対象における対照抗体及び/または抗体結合断片(例えば、本明細書に記載される任意の対照抗体及び/または抗体結合断片)に比べて、約0.5倍~約4倍(例えば、約0.5倍~約3.5倍、約0.5倍~約3倍、約0.5倍~約2.5倍、約0.5倍~約2倍、約0.5倍~約1.5倍、約0.5倍~約1倍、約1倍~約4倍、約1倍~約3.5倍、約1倍~約3倍、約1倍~約2.5倍、約1倍~約2倍、約1.5倍~約4倍、約1.5倍~約3.5倍、約1.5倍~約3倍、約1.5倍~約2.5倍、約1.5倍~約2倍、約2倍~約4倍、約2倍~約3.5倍、約2倍~約3倍、約2倍~約2.5倍、約2.5倍~約4倍、約2.5倍~約3.5倍、約2.5倍~約3倍、約3倍~約4倍、約3倍~約3.5倍、または3.5倍~約4倍)減少する。例えば、Leabman et al.,MAbs.5(6):896-903,2013を参照。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体または抗原結合性抗体断片は、Fc領域内に哺乳類の半減期を減少させる1つ以上のアミノ酸置換を有し、対照抗体は、Fc領域内のこのような1つ以上のアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを欠く(例えば、全てを欠く)。
【0300】
本明細書に記載される任意の抗体及びその抗原結合断片のいくつかの例において、抗体及び抗原結合断片は、VEGF抗原(例えば、本明細書に記載される任意の例示的なVEGFタンパク質、例えば、成熟ヒトVEGF-A、成熟ヒトVEGF-B、成熟ヒトVEGF-C、及び成熟ヒトVEGF-Dのうちの1つ以上)(例えば、本明細書に記載される任意の結合親和性)に結合し得る。
【0301】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、抗体または抗原結合抗体断片は、VEGF(例えば、本明細書に記載される任意の例示的なVEGFタンパク質、例えば、成熟ヒトVEGF-A、成熟ヒトVEGF-B、成熟ヒトVEGF-C、及び成熟ヒトVEGF-Dのうちの1つ以上)の活性を低下させることができる。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合抗体断片は、VEGF(例えば、本明細書に記載される任意の例示的なVEGFタンパク質のうちの1つ以上、例えば、成熟ヒトVEGF-A、成熟ヒトVEGF-B、成熟ヒトVEGF-C、及び成熟ヒトVEGF-Dのうちの1つ以上)がその1つ以上の受容体(例えば、1つ以上のVEGF受容体)への結合から遮断することができる。例えば、WO1998/045331、US9079953、US2015/0147317、US2016/0289314、Plotkin et al.,Otology & Neurotology 33:1046-1052(2012);及びFerrara et al.(2005)Biochem Biophys Res Commun 333(2):328-335を参照。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合抗体は、下流シグナル伝達(例えば、VEGF受容体、例えば、本明細書に記載される任意の例示的なVEGF受容体のうちの1つ以上、例えば、ヒトVEGFR-1(配列番号111)、ヒトVEGFR-2(配列番号112)、及びヒトVEGFR-3のうちの1つ以上の下流のシグナル伝達)を減少させることができる。いくつかの実施形態において、VEGF活性の減少は、例えば、本明細書に記載される任意のAAVベクターを投与する前の哺乳類における聴力レベルまたは聴神経腫瘍、前庭神経鞘腫、もしくは神経線維腫症II型のサイズと比較した場合の、それぞれ哺乳類における聴力の増加(例えば、聴力の1%~約400%(もしくは本明細書に記載されるこの範囲の任意の部分範囲)の増加)、または聴神経腫瘍、前庭神経鞘腫、もしくは神経線維腫症II型のサイズもしくは1つ以上の症状の重症度の減少(例えば、1%~99%、1%~95%、1%~90%、1%~85%、1%~80%、1%~75%、1%~70%、1%~65%、1%~60%、1%~55%、1%~50%、1%~45%、1%~40%、1%~35%、1%~30%、1%~25%、1%~20%、1%~15%、1%~10%、1%~5%、5%~99%、5%~95%、5%~90%、5%~85%、5%~80%、5%~75%、5%~70%、5%~65%、5%~60%、5%~55%、5%~50%、5%~45%、5%~40%、5%~35%、5%~30%、5%~25%、5%~20%、5%~15%、5%~10%、10%~99%、10%~95%、10%~90%、10%~85%、10%~80%、10%~75%、10%~70%、10%~65%、10%~60%、10%~55%、10%~50%、10%~45%、10%~40%、10%~35%、10%~30%、10%~25%、10%~20%、10%~15%、15%~99%、15%~95%、15%~90%、15%~85%、15%~80%、15%~75%、15%~70%、15%~65%、15%~60%、15%~55%、15%~50%、15%~45%、15%~40%、15%~35%、15%~30%、15%~25%、15%~20%、20%~99%、20%~95%、20%~90%、20%~85%、20%~80%、20%~75%、20%~70%、20%~65%、20%~60%、20%~55%、20%~50%、20%~45%、20%~40%、20%~35%、20%~30%、20%~25%、25%~99%、25%~95%、25%~90%、25%~85%、25%~80%、25%~75%、25%~70%、25%~65%、25%~60%、25%~55%、25%~50%、25%~45%、25%~40%、25%~35%、25%~30%、30%~99%、30%~95%、30%~90%、30%~85%、30%~80%、30%~75%、30%~70%、30%~65%、30%~60%、30%~55%、30%~50%、30%~45%、30%~40%、30%~35%、35%~99%、35%~95%、35%~90%、35%~85%、35%~80%、35%~75%、35%~70%、35%~65%、35%~60%、35%~55%、35%~50%、35%~45%、35%~40%、40%~99%、40%~95%、40%~90%、40%~85%、40%~80%、40%~75%、40%~70%、40%~65%、40%~60%、40%~55%、40%~50%、40%~45%、45%~99%、45%~95%、45%~90%、45%~85%、45%~80%、45%~75%、45%~70%、45%~65%、45%~60%、45%~55%、45%~50%、50%~99%、50%~95%、50%~90%、50%~85%、50%~80%、50%~75%、50%~70%、50%~65%、50%~60%、50%~55%、55%~99%、55%~95%、55%~90%、55%~85%、55%~80%、55%~75%、55%~70%、55%~65%、55%~60%、60%~99%、60%~95%、60%~90%、60%~85%、60%~80%、60%~75%、60%~70%、60%~65%、65%~99%、65%~95%、65%~90%、65%~85%、65%~80%、65%~75%、65%~70%、70%~99%、70%~95%、70%~90%、70%~85%、70%~80%、70%~75%、75%~99%、75%~95%、75%~90%、75%~85%、75%~80%、80%~99%、80%~95%、80%~90%、80%~85%、85%~99%、85%~95%、85%~90%、90%~99%、90%~95%、もしくは95%~99%の減少)により、間接的に検出され得る。いくつかの実施形態において、VEGF活性の減少はin vitroアッセイで検出され得る。
【0302】
いくつかの実施形態において、VEGFに特異的に結合する抗体は、ベバシズマブ(Avastatin(登録商標))(配列番号103)またはその抗原結合断片である。ベバシズマブ(フルサイズ抗体約150kDa)は、VEGF-Aの全てのアイソフォームを阻害する。ベバシズマブは、2004年に結腸癌向けに食品医薬品局(FDA)の承認を受けており、静脈内(IV)用量の場合4.0~7.5mg/kgを2~3週間(血漿中半減期21日)、硝子体内(intravetrial)(IVT)用量の場合1.25mg/0.05mL(半減期5.6日)である。ベバシズマブのVEGF165(VEGF-A)に対するKは58pMである。例えば、WO2017/050825を参照。ベバシズマブのリーダー配列は配列番号104、ベバシズマブの重鎖可変ドメインは配列番号105、ベバシズマブの重鎖定常領域は配列番号106、ベバシズマブ(devacizumab)の軽鎖可変ドメインは配列番号107、ベバシズマブの軽鎖定常領域は配列番号108である。ベバシズマブをコードする例示的なcDNA配列は配列番号109である。
【0303】
いくつかの実施形態において、VEGFに特異的に結合する抗体は、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))(配列番号95)またはその抗原結合断片である。ラニビズマブ(約50kDa)は、VEGF-Aの全てのアイソフォームを阻害する。ラニビズマブは、2006年に眼科使用向けにFDAの承認を受けており、静脈内(IV)用量の場合4.0~7.5mg/kgを2~3週間(血漿中半減期0.5日)、硝子体内(intravetrial)(IVT)用量の場合0.5mg/0.05mL(半減期3.2日)である。ラニビズマブのVEGF165(VEGF-A)に対するKは46pMである。例えば、WO2014/178078を参照。ラニビズマブのリーダー配列は配列番号96の配列を有し、ラニビズマブの重鎖可変ドメインは配列番号97の配列を有し、ラニビズマブの重鎖定常領域は配列番号98の配列を有し、ラニビズマブの軽鎖可変ドメインは配列番号100の配列を有し、ラニビズマブの軽鎖定常領域は配列番号101の配列を有する。ラニビズマブをコードする例示的なcDNA配列は配列番号102である。
【0304】
いくつかの実施形態において、VEGFに特異的に結合する抗体は、セバシズマブ(APX003/SIM-BD0801)またはその抗原結合断片である。
【0305】
いくつかの実施形態において、VEGFに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、アフリベルセプト(配列番号110)である。アフリベルセプトをコードする例示的なcDNA配列は配列番号114である。
【0306】
本明細書に記載されるVEGF及びその抗原結合断片に特異的に結合する抗体のいくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片は、ベバシズマブの可変軽鎖ドメインに対し、少なくとも80%同一(例えば、少なくとも82%、少なくとも84%、少なくとも86%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)である配列であるか、もしくはこれを含む可変軽鎖ドメインを含み、及び/またはベバシズマブの可変重鎖ドメインに対し、少なくとも80%同一(例えば、少なくとも82%、少なくとも84%、少なくとも86%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)同一の配列であるか、もしくはこれを含む可変重鎖ドメインを含む。
【0307】
本明細書に記載されるVEGF及びその抗原結合断片に特異的に結合する抗体のいくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片は、ベバシズマブの可変軽鎖ドメインであるか、もしくはこれを含む可変軽鎖ドメイン、及び/またはベバシズマブの可変重鎖ドメインであるか、もしくはこれを含む可変重鎖ドメインを含む。本明細書に記載されるVEGF及びその抗原結合断片に特異的に結合する抗体のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは15のアミノ酸置換を含むことを除いて、ベバシズマブの可変軽鎖ドメインの配列であるか、もしくはこれを含む可変軽鎖ドメインを含み、及び/または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは15のアミノ酸置換を含むことを除いて、ベバシズマブの可変重鎖ドメインの配列であるか、もしくはこれを含む可変重鎖ドメインを含む。いくつかの実施形態において、第1の抗原結合ドメインは、ベバシズマブの軽鎖可変ドメイン内の3つのCDR、及び/またはベバシズマブの重鎖可変ドメイン内の3つのCDRを含む。
【0308】
本明細書に記載されるVEGF及びその抗原結合断片に特異的に結合する抗体のいくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片は、ラニビズマブの可変軽鎖ドメインに対し、少なくとも80%同一(例えば、少なくとも82%、少なくとも84%、少なくとも86%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)である配列であるか、もしくはこれを含む可変軽鎖ドメインを含み、及び/またはラニビズマブの可変重鎖ドメインに対し、少なくとも80%同一(例えば、少なくとも82%、少なくとも84%、少なくとも86%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも94%、少なくとも96%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)同一の配列であるか、もしくはこれを含む可変重鎖ドメインを含む。
【0309】
本明細書に記載されるVEGF及びその抗原結合断片に特異的に結合する抗体のいくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片は、ラニビズマブの可変軽鎖ドメインであるか、もしくはこれを含む可変軽鎖ドメイン、及び/またはラニビズマブの可変重鎖ドメインであるか、もしくはこれを含む可変重鎖ドメインを含む。本明細書に記載されるVEGF及びその抗原結合断片に特異的に結合する抗体のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは15のアミノ酸置換を含むことを除いて、ラニビズマブの可変軽鎖ドメインの配列であるか、もしくはこれを含む可変軽鎖ドメインを含み、及び/または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは15のアミノ酸置換を含むことを除いて、ラニビズマブの可変重鎖ドメインの配列であるか、もしくはこれを含む可変重鎖ドメインを含む。いくつかの実施形態において、第1の抗原結合ドメインは、ラニビズマブの軽鎖可変ドメイン内の3つのCDR、及び/またはラニビズマブの重鎖可変ドメイン内の3つのCDRを含む。
【0310】
ベクター
本明細書で提供される組成物は、少なくとも2つ(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ)の核酸ベクターを含み、このとき、この少なくとも2つの異なるベクターは、標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)の異なる部分をコードするコード配列を含み、コードされた部分の各々は約30アミノ酸(例えば、30アミノ酸~約800アミノ酸、約30アミノ酸~約750アミノ酸、約30アミノ酸~約700アミノ酸、約30アミノ酸~約650アミノ酸、約30アミノ酸~約600アミノ酸、約30アミノ酸~約550アミノ酸、約30アミノ酸~約500アミノ酸、約30アミノ酸~約450アミノ酸、約30アミノ酸~約400アミノ酸、約30アミノ酸~約350アミノ酸、約30アミノ酸~約300アミノ酸、約30アミノ酸~約250アミノ酸、約30アミノ酸~約200アミノ酸、約30アミノ酸~約150アミノ酸、約30アミノ酸~約100アミノ酸、約30アミノ酸~約50アミノ酸、約50アミノ酸~約800アミノ酸、約50アミノ酸~約750アミノ酸、約50アミノ酸~約700アミノ酸、約50アミノ酸~約650アミノ酸、約50アミノ酸~約600アミノ酸、約50アミノ酸~約550アミノ酸、約50アミノ酸~約500アミノ酸、約50アミノ酸~約450アミノ酸、約50アミノ酸~約400アミノ酸、約50アミノ酸~約350アミノ酸、約50アミノ酸~約300アミノ酸、約50アミノ酸~約250アミノ酸、約50アミノ酸~約200アミノ酸、約50アミノ酸~約150アミノ酸、約50アミノ酸~約100アミノ酸、約100アミノ酸~約1600アミノ酸、約100アミノ酸~約800アミノ酸、約100アミノ酸~約750アミノ酸、約100アミノ酸~約700アミノ酸、約100アミノ酸~約650アミノ酸、約100アミノ酸~約600アミノ酸、約100アミノ酸~約550アミノ酸、約100アミノ酸~約500アミノ酸、約100アミノ酸~約450アミノ酸、約100アミノ酸~約400アミノ酸、約100アミノ酸~約350アミノ酸、約100アミノ酸~約300アミノ酸、約100アミノ酸~約250アミノ酸、約100アミノ酸~約200アミノ酸、約100アミノ酸~約150アミノ酸、約150アミノ酸~約800アミノ酸、約150アミノ酸~約750アミノ酸、約150アミノ酸~約700アミノ酸、約150アミノ酸~約650アミノ酸、約150アミノ酸~約600アミノ酸、約150アミノ酸~約550アミノ酸、約150アミノ酸~約500アミノ酸、約150アミノ酸~約450アミノ酸、約150アミノ酸~約400アミノ酸、約150アミノ酸~約350アミノ酸、約150アミノ酸~約300アミノ酸、約150アミノ酸~約250アミノ酸、約150アミノ酸~約200アミノ酸、約200アミノ酸~約800アミノ酸、約200アミノ酸~約750アミノ酸、約200アミノ酸~約700アミノ酸、約200アミノ酸~約650アミノ酸、約200アミノ酸~約600アミノ酸、約200アミノ酸~約550アミノ酸、約200アミノ酸~約500アミノ酸、約200アミノ酸~約450アミノ酸、約200アミノ酸~約400アミノ酸、約200アミノ酸~約350アミノ酸、約200アミノ酸~約300アミノ酸、約200アミノ酸~約250アミノ酸、約250アミノ酸~約800アミノ酸、約250アミノ酸~約750アミノ酸、約250アミノ酸~約700アミノ酸、約250アミノ酸~約650アミノ酸、約250アミノ酸~約600アミノ酸、約250アミノ酸~約550アミノ酸、約250アミノ酸~約500アミノ酸、約250アミノ酸~約450アミノ酸、約250アミノ酸~約400アミノ酸、約250アミノ酸~約350アミノ酸、約250アミノ酸~約300アミノ酸、約300アミノ酸~約800アミノ酸、約300アミノ酸~約750アミノ酸、約300アミノ酸~約700アミノ酸、約300アミノ酸~約650アミノ酸、約300アミノ酸~約600アミノ酸、約300アミノ酸~約550アミノ酸、約300アミノ酸~約500アミノ酸、約300アミノ酸~約450アミノ酸、約300アミノ酸~約400アミノ酸、約300アミノ酸~約350アミノ酸、約350アミノ酸~約800アミノ酸、約350アミノ酸~約750アミノ酸、約350アミノ酸~約700アミノ酸、約350アミノ酸~約650アミノ酸、約350アミノ酸~約600アミノ酸、約350アミノ酸~約550アミノ酸、約350アミノ酸~約500アミノ酸、約350アミノ酸~約450アミノ酸、約350アミノ酸~約400アミノ酸、約400アミノ酸~約800アミノ酸、約400アミノ酸~約750アミノ酸、約400アミノ酸~約700アミノ酸、約400アミノ酸~約650アミノ酸、約400アミノ酸~約600アミノ酸、約400アミノ酸~約550アミノ酸、約400アミノ酸~約500アミノ酸、約400アミノ酸~約450アミノ酸、約450アミノ酸~約800アミノ酸、約450アミノ酸~約750アミノ酸、約450アミノ酸~約700アミノ酸、約450アミノ酸~約650アミノ酸、約450アミノ酸~約600アミノ酸、約450アミノ酸~約550アミノ酸、約450アミノ酸~約500アミノ酸、約500アミノ酸~約800アミノ酸、約500アミノ酸~約750アミノ酸、約500アミノ酸~約700アミノ酸、約500アミノ酸~約650アミノ酸、約500アミノ酸~約600アミノ酸、約500アミノ酸~約550アミノ酸、約550アミノ酸~約800アミノ酸、約550アミノ酸~約750アミノ酸、約550アミノ酸~約700アミノ酸、約550アミノ酸~約650アミノ酸、約550アミノ酸~約600アミノ酸、約600アミノ酸~約800アミノ酸、約600アミノ酸~約750アミノ酸、約600アミノ酸~約700アミノ酸、約600アミノ酸~約650アミノ酸、約650アミノ酸~約800アミノ酸、約650アミノ酸~約750アミノ酸、約650アミノ酸~約700アミノ酸、約700アミノ酸~約800アミノ酸、約700アミノ酸~約750アミノ酸、または約750アミノ酸~約800アミノ酸)であり、このとき、コードされた部分の各々のアミノ酸配列は、任意選択で、コードされた部分のうちの異なるもののアミノ酸配列と部分的に重複していてもよく、少なくとも2つの異なるベクターのいずれのベクターも、活性標的タンパク質(例えば、活性支持細胞標的タンパク質(例えば、完全長支持細胞標的タンパク質(例えば、完全長野生型支持細胞標的タンパク質))または活性有毛細胞標的タンパク質(例えば、完全長有毛細胞標的タンパク質(例えば、完全長野生型有毛細胞標的タンパク質)))をコードせず、霊長類細胞に導入されたときに、少なくとも2つの異なるベクターは互いに相同組換えを経て、組換え核酸が活性標的タンパク質(例えば、活性支持細胞標的タンパク質(例えば、完全長支持細胞標的タンパク質)または活性有毛細胞標的タンパク質(例えば、完全長有毛細胞標的タンパク質))をコードする。いくつかの実施形態において、核酸ベクターのうちの1つは、標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)の部分をコードするコード配列を含み得、このとき、コードされる部分は、例えば、約30アミノ酸~約800アミノ酸、約30アミノ酸~約750アミノ酸、約30アミノ酸~約700アミノ酸、約30アミノ酸~約650アミノ酸、約30アミノ酸~約600アミノ酸、約30アミノ酸~約550アミノ酸、約30アミノ酸~約500アミノ酸、約30アミノ酸~約450アミノ酸、約30アミノ酸~約400アミノ酸、約30アミノ酸~約350アミノ酸、約30アミノ酸~約300アミノ酸、約30アミノ酸~約250アミノ酸、約30アミノ酸~約200アミノ酸、約30アミノ酸~約150アミノ酸、約30アミノ酸~約100アミノ酸、約30アミノ酸~約50アミノ酸、約50アミノ酸~約800アミノ酸、約50アミノ酸~約750アミノ酸、約50アミノ酸~約700アミノ酸、約50アミノ酸~約650アミノ酸、約50アミノ酸~約600アミノ酸、約50アミノ酸~約550アミノ酸、約50アミノ酸~約500アミノ酸、約50アミノ酸~約450アミノ酸、約50アミノ酸~約400アミノ酸、約50アミノ酸~約350アミノ酸、約50アミノ酸~約300アミノ酸、約50アミノ酸~約250アミノ酸、約50アミノ酸~約200アミノ酸、約50アミノ酸~約150アミノ酸、約50アミノ酸~約100アミノ酸、約100アミノ酸~約1600アミノ酸、約100アミノ酸~約800アミノ酸、約100アミノ酸~約750アミノ酸、約100アミノ酸~約700アミノ酸、約100アミノ酸~約650アミノ酸、約100アミノ酸~約600アミノ酸、約100アミノ酸~約550アミノ酸、約100アミノ酸~約500アミノ酸、約100アミノ酸~約450アミノ酸、約100アミノ酸~約400アミノ酸、約100アミノ酸~約350アミノ酸、約100アミノ酸~約300アミノ酸、約100アミノ酸~約250アミノ酸、約100アミノ酸~約200アミノ酸、約100アミノ酸~約150アミノ酸、約150アミノ酸~約800アミノ酸、約150アミノ酸~約750アミノ酸、約150アミノ酸~約700アミノ酸、約150アミノ酸~約650アミノ酸、約150アミノ酸~約600アミノ酸、約150アミノ酸~約550アミノ酸、約150アミノ酸~約500アミノ酸、約150アミノ酸~約450アミノ酸、約150アミノ酸~約400アミノ酸、約150アミノ酸~約350アミノ酸、約150アミノ酸~約300アミノ酸、約150アミノ酸~約250アミノ酸、約150アミノ酸~約200アミノ酸、約200アミノ酸~約800アミノ酸、約200アミノ酸~約750アミノ酸、約200アミノ酸~約700アミノ酸、約200アミノ酸~約650アミノ酸、約200アミノ酸~約600アミノ酸、約200アミノ酸~約550アミノ酸、約200アミノ酸~約500アミノ酸、約200アミノ酸~約450アミノ酸、約200アミノ酸~約400アミノ酸、約200アミノ酸~約350アミノ酸、約200アミノ酸~約300アミノ酸、約200アミノ酸~約250アミノ酸、約250アミノ酸~約800アミノ酸、約250アミノ酸~約750アミノ酸、約250アミノ酸~約700アミノ酸、約250アミノ酸~約650アミノ酸、約250アミノ酸~約600アミノ酸、約250アミノ酸~約550アミノ酸、約250アミノ酸~約500アミノ酸、約250アミノ酸~約450アミノ酸、約250アミノ酸~約400アミノ酸、約250アミノ酸~約350アミノ酸、約250アミノ酸~約300アミノ酸、約300アミノ酸~約800アミノ酸、約300アミノ酸~約750アミノ酸、約300アミノ酸~約700アミノ酸、約300アミノ酸~約650アミノ酸、約300アミノ酸~約600アミノ酸、約300アミノ酸~約550アミノ酸、約300アミノ酸~約500アミノ酸、約300アミノ酸~約450アミノ酸、約300アミノ酸~約400アミノ酸、約300アミノ酸~約350アミノ酸、約350アミノ酸~約800アミノ酸、約350アミノ酸~約750アミノ酸、約350アミノ酸~約700アミノ酸、約350アミノ酸~約650アミノ酸、約350アミノ酸~約600アミノ酸、約350アミノ酸~約550アミノ酸、約350アミノ酸~約500アミノ酸、約350アミノ酸~約450アミノ酸、約350アミノ酸~約400アミノ酸、約400アミノ酸~約800アミノ酸、約400アミノ酸~約750アミノ酸、約400アミノ酸~約700アミノ酸、約400アミノ酸~約650アミノ酸、約400アミノ酸~約600アミノ酸、約400アミノ酸~約550アミノ酸、約400アミノ酸~約500アミノ酸、約400アミノ酸~約450アミノ酸、約450アミノ酸~約800アミノ酸、約450アミノ酸~約750アミノ酸、約450アミノ酸~約700アミノ酸、約450アミノ酸~約650アミノ酸、約450アミノ酸~約600アミノ酸、約450アミノ酸~約550アミノ酸、約



450アミノ酸~約500アミノ酸、約500アミノ酸~約800アミノ酸、約500アミノ酸~約750アミノ酸、約500アミノ酸~約700アミノ酸、約500アミノ酸~約650アミノ酸、約500アミノ酸~約600アミノ酸、約500アミノ酸~約550アミノ酸、約550アミノ酸~約800アミノ酸、約550アミノ酸~約750アミノ酸、約550アミノ酸~約700アミノ酸、約550アミノ酸~約650アミノ酸、約550アミノ酸~約600アミノ酸、約600アミノ酸~約800アミノ酸、約600アミノ酸~約750アミノ酸、約600アミノ酸~約700アミノ酸、約600アミノ酸~約650アミノ酸、約650アミノ酸~約800アミノ酸、約650アミノ酸~約750アミノ酸、約650アミノ酸~約700アミノ酸、約700アミノ酸~約800アミノ酸、約700アミノ酸~約750アミノ酸、または約750アミノ酸~約800アミノ酸の長さである。
【0311】
これらの組成物のいくつかの実施形態において、コード配列の少なくとも1つは、標的ゲノムDNA(例えば、支持細胞標的ゲノムDNAまたは有毛細胞標的ゲノムDNA)の2つの隣接するエクソンにまたがるヌクレオチド配列を含み、2つの隣接するエクソン間に天然に生じるイントロン配列を欠く。
【0312】
いくつかの実施形態において、コードされた部分のいずれのアミノ酸配列も、コードされた部分の異なる部分のアミノ酸配列と部分的にすら重複しない。いくつかの実施形態において、コードされた部分の1つ以上のアミノ酸配列は、コードされた部分の異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複する。いくつかの実施形態において、コードされた部分の各々のアミノ酸配列は、コードされた部分の異なる部分のアミノ酸配列と部分的に重複する。
【0313】
いくつかの実施形態において、重複するアミノ酸配列は、約30アミノ酸残基~約800アミノ酸(例えば、または本明細書に記載されるこの範囲の任意の部分範囲)の長さである。
【0314】
いくつかの例において、ベクターは2つの異なるベクターを含み、各ベクターは、イントロンの異なるセグメントを含み、イントロンは、標的ゲノムDNA内に存在するイントロンのヌクレオチド配列(例えば、支持細胞標的ゲノムDNA(例えば、SLC26A4ゲノムDNAもしくはGJB2ゲノムDNA)(例えば、本明細書に記載される配列番号3内の任意の例示的なイントロン)または有毛細胞標的ゲノムDNA(例えば、OTOFゲノムDNA、TRIOBPゲノムDNA、PJVKゲノムDNA、NDPゲノムDNA、CLRN1ゲノムDNA、TMC1ゲノムDNA、VEGFゲノムDNA、HSPA1AゲノムDNA、もしくはSTRCゲノムDNA)(例えば、本明細書に記載される配列番号19、配列番号22、配列番号33、配列番号37、配列番号47、配列番号50、配列番号61、配列番号71、もしくは配列番号80内の任意の例示的なイントロン))を含み、2つの異なるセグメントの配列は、少なくとも100ヌクレオチドの長さ(例えば、約100ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約1,500ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約1,000ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約800ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約600ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約400ヌクレオチド、約100ヌクレオチド~約200ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約1,500ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約1,000ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約800ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約600ヌクレオチド、約200ヌクレオチド~約400ヌクレオチド、約400ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約400ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約400ヌクレオチド~約1,500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド~約1,000ヌクレオチド、約400ヌクレオチド~約800ヌクレオチド、約400ヌクレオチド~約600ヌクレオチド、約600ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約600ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、約600ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約600ヌクレオチド~約1,500ヌクレオチド、約600ヌクレオチド~約1,000ヌクレオチド、約600ヌクレオチド~約800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約1,500ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約1,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約1,500ヌクレオチド、約1,500ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約1,500ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、約1,500ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約2,000ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約2,000ヌクレオチド~約2,500ヌクレオチド、または約2,500ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド)重複する。
【0315】
異なるベクターの任意の2つのベクター内の重複ヌクレオチド配列は、標的遺伝子の1つ以上のエクソンの一部または全部(例えば、支持細胞標的遺伝子(例えば、SLC26A4遺伝子またはGJB2遺伝子)(例えば、本明細書に記載される配列番号3内の任意の1つ以上の例示的なエクソン)または有毛細胞標的遺伝子(例えば、OTOF遺伝子、TRIOBP遺伝子、PJVK遺伝子、NDP遺伝子、CLRN1遺伝子、TMC1遺伝子、もしくはSTRC遺伝子)(例えば、本明細書に記載される配列番号19、配列番号22、配列番号33、配列番号37、配列番号47、配列番号50、配列番号63、配列番号71、もしくは配列番号80内の任意の1つ以上の例示的なエクソン))を含み得る。
【0316】
いくつかの実施形態において、組成物中の異なるベクターの数は、2つ、3つ、4つ、または5つである。組成物中の異なるベクターの数が2つである組成物中では、2つの異なるベクターのうちの第1のベクターは、標的タンパク質のN末端部分(例えば、支持細胞標的タンパク質のN末端部分または有毛細胞標的タンパク質のN末端部分)をコードするコード配列を含み得る。いくつかの例において、標的遺伝子のN末端部分(例えば、支持細胞標的遺伝子のN末端部分または有毛細胞標的遺伝子のN末端部分)は、約30アミノ酸~約800アミノ酸(例えば、約30アミノ酸~約790アミノ酸、約30アミノ酸~約780アミノ酸、約30アミノ酸~約770アミノ酸、約30アミノ酸~約760アミノ酸、約30アミノ酸~約750アミノ酸、約30アミノ酸~約740アミノ酸、約30アミノ酸~約730アミノ酸、約30アミノ酸~約720アミノ酸、約30アミノ酸~約710アミノ酸、約30アミノ酸~約700アミノ酸、約30アミノ酸~約690アミノ酸、約30アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約30アミノ酸~約660アミノ酸、約30アミノ酸~約650アミノ酸、約30アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約30アミノ酸~約620アミノ酸、約30アミノ酸~約610アミノ酸、約30アミノ酸~約600アミノ酸、約30アミノ酸~約590アミノ酸、約30アミノ酸~約580アミノ酸、約30アミノ酸~約570アミノ酸、約30アミノ酸~約560アミノ酸、約30アミノ酸~約550アミノ酸、約30アミノ酸~約540アミノ酸、約30アミノ酸~約530アミノ酸、約30アミノ酸~約520アミノ酸、約30アミノ酸~約510アミノ酸、約30アミノ酸~約500アミノ酸、約30アミノ酸~約490アミノ酸、約30アミノ酸~約480アミノ酸、約30アミノ酸~約470アミノ酸、約30アミノ酸~約460アミノ酸、約30アミノ酸~約450アミノ酸、約30アミノ酸~約440アミノ酸、約30アミノ酸~約430アミノ酸、約30アミノ酸~約420アミノ酸、約30アミノ酸~約410アミノ酸、約30アミノ酸~約400アミノ酸、約30アミノ酸~約390アミノ酸、約30アミノ酸~約380アミノ酸、約30アミノ酸~約370アミノ酸、約30アミノ酸~約360アミノ酸、約30アミノ酸~約350アミノ酸、約30アミノ酸~約340アミノ酸、約30アミノ酸~約330アミノ酸、約30アミノ酸~約320アミノ酸、約30アミノ酸~約310アミノ酸、約30アミノ酸~約300アミノ酸、約30アミノ酸~約290アミノ酸、約30アミノ酸~約280アミノ酸、約30アミノ酸~約270アミノ酸、約30アミノ酸~約260アミノ酸、約30アミノ酸~約250アミノ酸、約30アミノ酸~約240アミノ酸、約30アミノ酸~約230アミノ酸、約30アミノ酸~約220アミノ酸、約30アミノ酸~約210アミノ酸、約30アミノ酸~約200アミノ酸、約30アミノ酸~約190アミノ酸、約30アミノ酸~約180アミノ酸、約30アミノ酸~約170アミノ酸、約30アミノ酸~約160アミノ酸、約30アミノ酸~約150アミノ酸、約30アミノ酸~約140アミノ酸、約30アミノ酸~約130アミノ酸、約30アミノ酸~約120アミノ酸、約30アミノ酸~約110アミノ酸、約30アミノ酸~約100アミノ酸、約30アミノ酸~約90アミノ酸、約30アミノ酸~約80アミノ酸、約30アミノ酸~約70アミノ酸、約30アミノ酸~約60アミノ酸、約30アミノ酸~約50アミノ酸、約30アミノ酸~約40アミノ酸、約50アミノ酸~約800アミノ酸、約50アミノ酸~約790アミノ酸、約50アミノ酸~約780アミノ酸、約50アミノ酸~約770アミノ酸、約50アミノ酸~約760アミノ酸、約50アミノ酸~約750アミノ酸、約50アミノ酸~約740アミノ酸、約50アミノ酸~約730アミノ酸、約50アミノ酸~約720アミノ酸、約50アミノ酸~約710アミノ酸、約50アミノ酸~約700アミノ酸、約50アミノ酸~約690アミノ酸、約50アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約50アミノ酸~約660アミノ酸、約50アミノ酸~約650アミノ酸、約50アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約50アミノ酸~約620アミノ酸、約50アミノ酸~約610アミノ酸、約50アミノ酸~約600アミノ酸、約50アミノ酸~約590アミノ酸、約50アミノ酸~約580アミノ酸、約50アミノ酸~約570アミノ酸、約50アミノ酸~約560アミノ酸、約50アミノ酸~約550アミノ酸、約50アミノ酸~約540アミノ酸、約50アミノ酸~約530アミノ酸、約50アミノ酸~約520アミノ酸、約50アミノ酸~約510アミノ酸、約50アミノ酸~約500アミノ酸、約50アミノ酸~約490アミノ酸、約50アミノ酸~約480アミノ酸、約50アミノ酸~約470アミノ酸、約50アミノ酸~約460アミノ酸、約50アミノ酸~約450アミノ酸、約50アミノ酸~約440アミノ酸、約50アミノ酸~約430アミノ酸、約50アミノ酸~約420アミノ酸、約50アミノ酸~約410アミノ酸、約50アミノ酸~約400アミノ酸、約50アミノ酸~約390アミノ酸、約50アミノ酸~約380アミノ酸、約50アミノ酸~約370アミノ酸、約50アミノ酸~約360アミノ酸、約50アミノ酸~約350アミノ酸、約50アミノ酸~約340アミノ酸、約50アミノ酸~約330アミノ酸、約50アミノ酸~約320アミノ酸、約50アミノ酸~約310アミノ酸、約50アミノ酸~約300アミノ酸、約50アミノ酸~約290アミノ酸、約50アミノ酸~約280アミノ酸、約50アミノ酸~約270アミノ酸、約50アミノ酸~約260アミノ酸、約50アミノ酸~約250アミノ酸、約50アミノ酸~約240アミノ酸、約50アミノ酸~約230アミノ酸、約50アミノ酸~約220アミノ酸、約50アミノ酸~約210アミノ酸、約50アミノ酸~約200アミノ酸、約50アミノ酸~約190アミノ酸、約50アミノ酸~約180アミノ酸、約50アミノ酸~約170アミノ酸、約50アミノ酸~約160アミノ酸、約50アミノ酸~約150アミノ酸、約50アミノ酸~約140アミノ酸、約50アミノ酸~約130アミノ酸、約50アミノ酸~約120アミノ酸、約50アミノ酸~約110アミノ酸、約50アミノ酸~約100アミノ酸、約50アミノ酸~約90アミノ酸、約50アミノ酸~約80アミノ酸、約50アミノ酸~約70アミノ酸、約50アミノ酸~約60アミノ酸、約80アミノ酸~約800アミノ酸、約80アミノ酸~約790アミノ酸、約80アミノ酸~約780アミノ酸、約80アミノ酸~約770アミノ酸、約80アミノ酸~約760アミノ酸、約80アミノ酸~約750アミノ酸、約80アミノ酸~約740アミノ酸、約80アミノ酸~約730アミノ酸、約80アミノ酸~約720アミノ酸、約80アミノ酸~約710アミノ酸、約80アミノ酸~約700アミノ酸、約80アミノ酸~約690アミノ酸、約80アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約80アミノ酸~約660アミノ酸、約80アミノ酸~約650アミノ酸、約80アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約80アミノ酸~約620アミノ酸、約80アミノ酸~約610アミノ酸、約80アミノ酸~約600アミノ酸、約80アミノ酸~約590アミノ酸、約80アミノ酸~約580アミノ酸、約80アミノ酸~約570アミノ酸、約80アミノ酸~約560アミノ酸、約80アミノ酸~約550アミノ酸、約80アミノ酸~約540アミノ酸、約80アミノ酸~約530アミノ酸、約80アミノ酸~約520アミノ酸、約80アミノ酸~約510アミノ酸、約80アミノ酸~約500アミノ酸、約80アミノ酸~約490アミノ酸、約80アミノ酸~約480アミノ酸、約80アミノ酸~約470アミノ酸、約80アミノ酸~約460アミノ酸、約80アミノ酸~約450アミノ酸、約80アミノ酸~約440アミノ酸、約80アミノ酸~約430アミノ酸、約80アミノ酸~約420アミノ酸、約80アミノ酸~約410アミノ酸、約80アミノ酸~約400アミノ酸、約80アミノ酸~約390アミノ酸、約80アミノ酸~約380アミノ酸、約80アミノ酸~約370アミノ酸、約80アミノ酸~約360アミノ酸、約80アミノ酸~約350アミノ酸、約80アミノ酸~約340アミノ酸、約80アミノ酸~約330アミノ酸、約80アミノ酸~約320アミノ酸、約80アミノ酸~約310アミノ酸、約80アミノ酸~約300アミノ酸、約80アミノ酸~約290アミノ酸、約80アミノ酸~約280アミノ酸、約80アミノ酸~約270アミノ酸、約80アミノ酸~約260アミノ酸、約80アミノ酸~約250アミノ酸、約80アミノ酸~約240アミノ酸、約80アミノ酸~約230アミノ酸、約80アミノ酸~約220アミノ酸、約80アミノ酸~約210アミノ酸、約80アミノ酸~約200アミノ酸、約80アミノ酸~約190アミノ酸、約80アミノ酸~約180アミノ酸、約80アミノ酸~約170アミノ酸、約80アミノ酸~約160アミノ酸、約80アミノ酸~約150アミノ酸、約80アミノ酸~約140アミノ酸、約80アミノ酸~約130アミノ酸、約80アミノ酸~約120アミノ酸、約80アミノ酸~約110アミノ酸、約80アミノ酸~約100アミノ酸、約100アミノ酸~約800アミノ酸、約100アミノ酸~約790アミノ酸、約100アミノ酸~約780アミノ酸、約100アミノ酸~約770アミノ酸、約100アミノ酸~約760アミノ酸、約100アミノ酸~約750アミノ酸、約100アミノ酸~約740アミノ酸、約100アミノ酸~約730アミノ酸、約100アミノ酸~約720アミノ酸、約100アミノ酸~約710アミノ酸、約100アミノ酸~約700アミノ酸、約100アミノ酸~約690アミノ酸、約100アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約100アミノ酸~約660アミノ酸、約100アミノ酸~約650アミノ酸、約100アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約100アミノ酸~約620アミノ酸、約100アミノ酸~約610アミノ酸、約100アミノ酸~約600アミノ酸、約100アミノ酸~約590アミノ酸、約100アミノ酸~約580アミノ酸、約100アミノ酸~約570アミノ酸、約100アミノ酸~約560アミノ酸、約100アミノ酸~約550アミノ酸、約100アミノ酸~約540アミノ酸、約100アミノ酸~約530アミノ酸、約100アミノ酸~約520アミノ酸、約100アミノ酸~約510アミノ酸、約100アミノ酸~約500アミノ酸、約100アミノ酸~約490アミノ酸、約100アミノ酸~約480アミノ酸、約100アミノ酸~約470アミノ酸、約100アミノ酸~約460アミノ酸、約100アミノ酸~約450アミノ酸、約100アミノ酸~約440アミノ酸、約100アミノ酸~約430アミノ酸、約100アミノ酸~約420アミノ酸、約100アミノ酸~約410アミノ酸、約100アミノ酸~約400アミノ酸、約100アミノ酸~約390アミノ酸、約100アミノ酸~約380アミノ酸、約100アミノ酸~約370アミノ酸、約100アミノ酸~約360アミノ酸、約100アミノ酸~約350アミノ酸、約100アミノ酸~約340アミノ酸、約100アミノ酸~約330アミノ酸、約100アミノ酸~約320アミノ酸、約100アミノ酸~約310アミノ酸、約100アミノ酸~約300アミノ酸、約100アミノ酸~約290アミノ酸、約100アミノ酸~約280アミノ酸、約100アミノ酸~約270アミノ酸、約100アミノ酸~約260アミ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ノ酸~約560アミノ酸、約450アミノ酸~約550アミノ酸、約450アミノ酸~約540アミノ酸、約450アミノ酸~約530アミノ酸、約450アミノ酸~約520アミノ酸、約450アミノ酸~約510アミノ酸、約450アミノ酸~約500アミノ酸、約450アミノ酸~約490アミノ酸、約450アミノ酸~約480アミノ酸、約450アミノ酸~約470アミノ酸、約450アミノ酸~約460アミノ酸、約480アミノ酸~約800アミノ酸、約480アミノ酸~約790アミノ酸、約480アミノ酸~約780アミノ酸、約480アミノ酸~約770アミノ酸、約480アミノ酸~約760アミノ酸、約480アミノ酸~約750アミノ酸、約480アミノ酸~約740アミノ酸、約480アミノ酸~約730アミノ酸、約480アミノ酸~約720アミノ酸、約480アミノ酸~約710アミノ酸、約480アミノ酸~約700アミノ酸、約480アミノ酸~約690アミノ酸、約480アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約480アミノ酸~約660アミノ酸、約480アミノ酸~約650アミノ酸、約480アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約480アミノ酸~約620アミノ酸、約480アミノ酸~約610アミノ酸、約480アミノ酸~約600アミノ酸、約480アミノ酸~約590アミノ酸、約480アミノ酸~約580アミノ酸、約480アミノ酸~約570アミノ酸、約480アミノ酸~約560アミノ酸、約480アミノ酸~約550アミノ酸、約480アミノ酸~約540アミノ酸、約480アミノ酸~約530アミノ酸、約480アミノ酸~約520アミノ酸、約480アミノ酸~約510アミノ酸、約480アミノ酸~約500アミノ酸、約480アミノ酸~約490アミノ酸、約50アミノ酸~約800アミノ酸、約50アミノ酸~約790アミノ酸、約50アミノ酸~約780アミノ酸、約50アミノ酸~約770アミノ酸、約50アミノ酸~約760アミノ酸、約50アミノ酸~約750アミノ酸、約50アミノ酸~約740アミノ酸、約50アミノ酸~約730アミノ酸、約50アミノ酸~約720アミノ酸、約50アミノ酸~約710アミノ酸、約50アミノ酸~約700アミノ酸、約50アミノ酸~約690アミノ酸、約50アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約50アミノ酸~約660アミノ酸、約50アミノ酸~約650アミノ酸、約50アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約50アミノ酸~約620アミノ酸、約50アミノ酸~約610アミノ酸、約50アミノ酸~約600アミノ酸、約50アミノ酸~約590アミノ酸、約50アミノ酸~約580アミノ酸、約50アミノ酸~約570アミノ酸、約50アミノ酸~約560アミノ酸、約50アミノ酸~約550アミノ酸、約50アミノ酸~約540アミノ酸、約50アミノ酸~約530アミノ酸、約50アミノ酸~約520アミノ酸、約50アミノ酸~約510アミノ酸、約550アミノ酸~約800アミノ酸、約550アミノ酸~約790アミノ酸、約550アミノ酸~約780アミノ酸、約550アミノ酸~約770アミノ酸、約550アミノ酸~約760アミノ酸、約550アミノ酸~約750アミノ酸、約550アミノ酸~約740アミノ酸、約550アミノ酸~約730アミノ酸、約550アミノ酸~約720アミノ酸、約550アミノ酸~約710アミノ酸、約550アミノ酸~約700アミノ酸、約550アミノ酸~約690アミノ酸、約550アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約550アミノ酸~約660アミノ酸、約550アミノ酸~約650アミノ酸、約550アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約550アミノ酸~約620アミノ酸、約550アミノ酸~約610アミノ酸、約550アミノ酸~約600アミノ酸、約550アミノ酸~約590アミノ酸、約550アミノ酸~約580アミノ酸、約550アミノ酸~約570アミノ酸、約550アミノ酸~約560アミノ酸、約580アミノ酸~約800アミノ酸、約580アミノ酸~約790アミノ酸、約580アミノ酸~約780アミノ酸、約580アミノ酸~約770アミノ酸、約580アミノ酸~約760アミノ酸、約580アミノ酸~約750アミノ酸、約580アミノ酸~約740アミノ酸、約580アミノ酸~約730アミノ酸、約580アミノ酸~約720アミノ酸、約580アミノ酸~約710アミノ酸、約580アミノ酸~約700アミノ酸、約580アミノ酸~約690アミノ酸、約580アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約580アミノ酸~約660アミノ酸、約580アミノ酸~約650アミノ酸、約580アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約580アミノ酸~約620アミノ酸、約580アミノ酸~約610アミノ酸、約580アミノ酸~約600アミノ酸、約580アミノ酸~約590アミノ酸、約600アミノ酸~約800アミノ酸、約600アミノ酸~約790アミノ酸、約600アミノ酸~約780アミノ酸、約600アミノ酸~約770アミノ酸、約600アミノ酸~約760アミノ酸、約600アミノ酸~約750アミノ酸、約600アミノ酸~約740アミノ酸、約600アミノ酸~約730アミノ酸、約600アミノ酸~約720アミノ酸、約600アミノ酸~約710アミノ酸、約600アミノ酸~約700アミノ酸、約600アミノ酸~約690アミノ酸、約600アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約600アミノ酸~約660アミノ酸、約600アミノ酸~約650アミノ酸、約600アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約600アミノ酸~約620アミノ酸、約600アミノ酸~約610アミノ酸、約650アミノ酸~約800アミノ酸、約650アミノ酸~約790アミノ酸、約650アミノ酸~約780アミノ酸、約650アミノ酸~約770アミノ酸、約650アミノ酸~約760アミノ酸、約650アミノ酸~約750アミノ酸、約650アミノ酸~約740アミノ酸、約650アミノ酸~約730アミノ酸、約650アミノ酸~約720アミノ酸、約650アミノ酸~約710アミノ酸、約650アミノ酸~約700アミノ酸、約650アミノ酸~約690アミノ酸、約650アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約650アミノ酸~約660アミノ酸、約680アミノ酸~約800アミノ酸、約680アミノ酸~約790アミノ酸、約680アミノ酸~約780アミノ酸、約680アミノ酸~約770アミノ酸、約680アミノ酸~約760アミノ酸、約680アミノ酸~約750アミノ酸、約680アミノ酸~約740アミノ酸、約680アミノ酸~約730アミノ酸、約680アミノ酸~約720アミノ酸、約680アミノ酸~約710アミノ酸、約680アミノ酸~約700アミノ酸、約680アミノ酸~約690アミノ酸、約700アミノ酸~約800アミノ酸、約700アミノ酸~約790アミノ酸、約700アミノ酸~約780アミノ酸、約700アミノ酸~約770アミノ酸、約700アミノ酸~約760アミノ酸、約700アミノ酸~約750アミノ酸、約700アミノ酸~約740アミノ酸、約700アミノ酸~約730アミノ酸、約700アミノ酸~約720アミノ酸、約700アミノ酸~約710アミノ酸、約750アミノ酸~約800アミノ酸、約750アミノ酸~約790アミノ酸、約750アミノ酸~約780アミノ酸、約750アミノ酸~約770アミノ酸、約750アミノ酸~約760アミノ酸、または約780アミノ酸~約800アミノ酸)の長さである。いくつかの例において、第1のベクターはさらに、プロモーター(例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られている任意のプロモーター)及びコザック配列(例えば、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られている任意の例示的なコザック配列)の一方または両方を含む。いくつかの例において、第1のベクターは、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、または組織特異的プロモーターであるプロモーターを含む。いくつかの例において、2つの異なるベクターのうちの第2のベクターは、標的タンパク質のC末端部分(例えば、支持細胞標的タンパク質のC末端部分または有毛細胞標的タンパク質のC末端部分)をコードするコード配列を含む。いくつかの例において、標的タンパク質のC末端部分(例えば、支持細胞標的タンパク質のC末端部分または有毛細胞標的タンパク質のC末端部分)は、約30アミノ酸~約800アミノ酸(例えば、約30アミノ酸~約790アミノ酸、約30アミノ酸~約780アミノ酸、約30アミノ酸~約770アミノ酸、約30アミノ酸~約760アミノ酸、約30アミノ酸~約750アミノ酸、約30アミノ酸~約740アミノ酸、約30アミノ酸~約730アミノ酸、約30アミノ酸~約720アミノ酸、約30アミノ酸~約710アミノ酸、約30アミノ酸~約700アミノ酸、約30アミノ酸~約690アミノ酸、約30アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約30アミノ酸~約660アミノ酸、約30アミノ酸~約650アミノ酸、約30アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約30アミノ酸~約620アミノ酸、約30アミノ酸~約610アミノ酸、約30アミノ酸~約600アミノ酸、約30アミノ酸~約590アミノ酸、約30アミノ酸~約580アミノ酸、約30アミノ酸~約570アミノ酸、約30アミノ酸~約560アミノ酸、約30アミノ酸~約550アミノ酸、約30アミノ酸~約540アミノ酸、約30アミノ酸~約530アミノ酸、約30アミノ酸~約520アミノ酸、約30アミノ酸~約510アミノ酸、約30アミノ酸~約500アミノ酸、約30アミノ酸~約490アミノ酸、約30アミノ酸~約480アミノ酸、約30アミノ酸~約470アミノ酸、約30アミノ酸~約460アミノ酸、約30アミノ酸~約450アミノ酸、約30アミノ酸~約440アミノ酸、約30アミノ酸~約430アミノ酸、約30アミノ酸~約420アミノ酸、約30アミノ酸~約410アミノ酸、約30アミノ酸~約400アミノ酸、約30アミノ酸~約390アミノ酸、約30アミノ酸~約380アミノ酸、約30アミノ酸~約370アミノ酸、約30アミノ酸~約360アミノ酸、約30アミノ酸~約350アミノ酸、約30アミノ酸~約340アミノ酸、約30アミノ酸~約330アミノ酸、約30アミノ酸~約320アミノ酸、約30アミノ酸~約310アミノ酸、約30アミノ酸~約300アミノ酸、約30アミノ酸~約290アミノ酸、約30アミノ酸~約280アミノ酸、約30アミノ酸~約270アミノ酸、約30アミノ酸~約260アミノ酸、約30アミノ酸~約250アミノ酸、約30アミノ酸~約240アミノ酸、約30アミノ酸~約230アミノ酸、約30アミノ酸~約220アミノ酸、約30アミノ酸~約210アミノ酸、約30アミノ酸~約200アミノ酸、約30アミノ酸~約190アミノ酸、約30アミノ酸~約180アミノ酸、約30アミノ酸~約170アミノ酸、約30アミノ酸~約160アミノ酸、約30アミノ酸~約150アミノ酸、約30アミノ酸~約140アミノ酸、約30アミノ酸~約130アミノ酸、約30アミノ酸~約120アミノ酸、約30アミノ酸~約110アミノ酸、約30アミノ酸~約100アミノ酸、約30アミノ酸~約90アミノ酸、約30アミノ酸~約80アミノ酸、約30アミノ酸~約70アミノ酸、約30アミノ酸~約60アミノ酸、約30アミノ酸~約50アミノ酸、約30アミノ酸~約40アミノ酸、約50アミノ酸~約800アミノ酸、約50アミノ酸~約790アミノ酸、約50アミノ酸~約780アミノ酸、約50アミノ酸~約770アミノ酸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300アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約300アミノ酸~約660アミノ酸、約300アミノ酸~約650アミノ酸、約300アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約300アミノ酸~約620アミノ酸、約300アミノ酸~約610アミノ酸、約300アミノ酸~約600アミノ酸、約300アミノ酸~約590アミノ酸、約300アミノ酸~約580アミノ酸、約300アミノ酸~約570アミノ酸、約300アミノ酸~約560アミノ酸、約300アミノ酸~約550アミノ酸、約300アミノ酸~約540アミノ酸、約300アミノ酸~約530アミノ酸、約300アミノ酸~約520アミノ酸、約300アミノ酸~約510アミノ酸、約300アミノ酸~約500アミノ酸、約300アミノ酸~約490アミノ酸、約300アミノ酸~約480アミノ酸、約300アミノ酸~約470アミノ酸、約300アミノ酸~約460アミノ酸、約300アミノ酸~約450アミノ酸、約300アミノ酸~約440アミノ酸、約300アミノ酸~約430アミノ酸、約300アミノ酸~約420アミノ酸、約300アミノ酸~約410アミノ酸、約300アミノ酸~約400アミノ酸、約300アミノ酸~約390アミノ酸、約300アミノ酸~約380アミノ酸、約300アミノ酸~約370アミノ酸、約300アミノ酸~約360アミノ酸、約300アミノ酸~約350アミノ酸、約300アミノ酸~約340アミノ酸、約300アミノ酸~約330アミノ酸、約300アミノ酸~約320アミノ酸、約300アミノ酸~約310アミノ酸、約350アミノ酸~約800アミノ酸、約350アミノ酸~約790アミノ酸、約350アミノ酸~約780アミノ酸、約350アミノ酸~約770アミノ酸、約350アミノ酸~約760アミノ酸、約350アミノ酸~約750アミノ酸、約350アミノ酸~約740アミノ酸、約350アミノ酸~約730アミノ酸、約350アミノ酸~約720アミノ酸、約350アミノ酸~約710アミノ酸、約350アミノ酸~約700アミノ酸、約350アミノ酸~約690アミノ酸、約350アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約350アミノ酸~約660アミノ酸、約350アミノ酸~約650アミノ酸、約350アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約350アミノ酸~約620アミノ酸、約350アミノ酸~約610アミノ酸、約350アミノ酸~約600アミノ酸、約350アミノ酸~約590アミノ酸、約350アミノ酸~約580アミノ酸、約350アミノ酸~約570アミノ酸、約350アミノ酸~約560アミノ酸、約350アミノ酸~約550アミノ酸、約350アミノ酸~約540アミノ酸、約350アミノ酸~約530アミノ酸、約350アミノ酸~約520アミノ酸、約350アミノ酸~約510アミノ酸、約350アミノ酸~約500アミノ酸、約350アミノ酸~約490アミノ酸、約350アミノ酸~約480アミノ酸、約350アミノ酸~約470アミノ酸、約350アミノ酸~約460アミノ酸、約350アミノ酸~約450アミノ酸、約350アミノ酸~約440アミノ酸、約350アミノ酸~約430アミノ酸、約350アミノ酸~約420アミノ酸、約350アミノ酸~約410アミノ酸、約350アミノ酸~約400アミノ酸、約350アミノ酸~約390アミノ酸、約350アミノ酸~約380アミノ酸、約350アミノ酸~約370アミノ酸、約350アミノ酸~約360アミノ酸、約380アミノ酸~約800アミノ酸、約380アミノ酸~約790アミノ酸、約380アミノ酸~約780アミノ酸、約380アミノ酸~約770アミノ酸、約380アミノ酸~約760アミノ酸、約380アミノ酸~約750アミノ酸、約380アミノ酸~約740アミノ酸、約380アミノ酸~約730アミノ酸、約380アミノ酸~約720アミノ酸、約380アミノ酸~約710アミノ酸、約380アミノ酸~約700アミノ酸、約380アミノ酸~約690アミノ酸、約380アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約380アミノ酸~約660アミノ酸、約380アミノ酸~約650アミノ酸、約380アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約380アミノ酸~約620アミノ酸、約380アミノ酸~約610アミノ酸、約380アミノ酸~約600アミノ酸、約380アミノ酸~約590アミノ酸、約380アミノ酸~約580アミノ酸、約380アミノ酸~約570アミノ酸、約380アミノ酸~約560アミノ酸、約380アミノ酸~約550アミノ酸、約380アミノ酸~約540アミノ酸、約380アミノ酸~約530アミノ酸、約380アミノ酸~約520アミノ酸、約380アミノ酸~約510アミノ酸、約380アミノ酸~約500アミノ酸、約380アミノ酸~約490アミノ酸、約380アミノ酸~約480アミノ酸、約380アミノ酸~約470アミノ酸、約380アミノ酸~約460アミノ酸、約380アミノ酸~約450アミノ酸、約380アミノ酸~約440アミノ酸、約380アミノ酸~約430アミノ酸、約380アミノ酸~約420アミノ酸、約380アミノ酸~約410アミノ酸、約380アミノ酸~約400アミノ酸、約380アミノ酸~約390アミノ酸、約400アミノ酸~約800アミノ酸、約400アミノ酸~約790アミノ酸、約400アミノ酸~約780アミノ酸、約400アミノ酸~約770アミノ酸、約400アミノ酸~約760アミノ酸、約400アミノ酸~約750アミノ酸、約400アミノ酸~約740アミノ酸、約400アミノ酸~約730アミノ酸、約400アミノ酸~約720アミノ酸、約400アミノ酸~約710アミノ酸、約400アミノ酸~約700アミノ酸、約400アミノ酸~約690アミノ酸、約400アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約400アミノ酸~約660アミノ酸、約400アミノ酸~約650アミノ酸、約400アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約400アミノ酸~約620アミノ酸、約400アミノ酸~約610アミノ酸、約400アミノ酸~約600アミノ酸、約400アミノ酸~約590アミノ酸、約400アミノ酸~約580アミノ酸、約400アミノ酸~約570アミノ酸、約400アミノ酸~約560アミノ酸、約400アミノ酸~約550アミノ酸、約400アミノ酸~約540アミノ酸、約400アミノ酸~約530アミノ酸、約400アミノ酸~約520アミノ酸、約400アミノ酸~約510アミノ酸、約400アミノ酸~約500アミノ酸、約400アミノ酸~約490アミノ酸、約400アミノ酸~約480アミノ酸、約400アミノ酸~約470アミノ酸、約400アミノ酸~約460アミノ酸、約400アミノ酸~約450アミノ酸、約400アミノ酸~約440アミノ酸、約400アミノ酸~約430アミノ酸、約400アミノ酸~約420アミノ酸、約400アミノ酸~約410アミノ酸、約450アミノ酸~約800アミノ酸、約450アミノ酸~約790アミノ酸、約450アミノ酸~約780アミノ酸、約450アミノ酸~約770アミノ酸、約450アミノ酸~約760アミノ酸、約450アミノ酸~約750アミノ酸、約450アミノ酸~約740アミノ酸、約450アミノ酸~約730アミノ酸、約450アミノ酸~約720アミノ酸、約450アミノ酸~約710アミノ酸、約450アミノ酸~約700アミノ酸、約450アミノ酸~約690アミノ酸、約450アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約450アミノ酸~約660アミノ酸、約450アミノ酸~約650アミノ酸、約450アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約450アミノ酸~約620アミノ酸、約450アミノ酸~約610アミノ酸、約450アミノ酸~約600アミノ酸、約450アミノ酸~約590アミノ酸、約450アミノ酸~約580アミノ酸、約450アミノ酸~約570アミノ酸、約450アミノ酸~約560アミノ酸、約450アミノ酸~約550アミノ酸、約450アミノ酸~約540アミノ酸、約450アミノ酸~約530アミノ酸、約450アミノ酸~約520アミノ酸、約450アミノ酸~約510アミノ酸、約450アミノ酸~約500アミノ酸、約450アミノ酸~約490アミノ酸、約450アミノ酸~約480アミノ酸、約450アミノ酸~約470アミノ酸、約450アミノ酸~約460アミノ酸、約480アミノ酸~約800アミノ酸、約480アミノ酸~約790アミノ酸、約480アミノ酸~約780アミノ酸、約480アミノ酸~約770アミノ酸、約480アミノ酸~約760アミノ酸、約480アミノ酸~約750アミノ酸、約480アミノ酸~約740アミノ酸、約480アミノ酸~約730アミノ酸、約480アミノ酸~約720アミノ酸、約480アミノ酸~約710アミノ酸、約480アミノ酸~約700アミノ酸、約480アミノ酸~約690アミノ酸、約480アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約480アミノ酸~約660アミノ酸、約480アミノ酸~約650アミノ酸、約480アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約480アミノ酸~約620アミノ酸、約480アミノ酸~約610アミノ酸、約480アミノ酸~約600アミノ酸、約480アミノ酸~約590アミノ酸、約480アミノ酸~約580アミノ酸、約480アミノ酸~約570アミノ酸、約480アミノ酸~約560アミノ酸、約480アミノ酸~約550アミノ酸、約480アミノ酸~約540アミノ酸、約480アミノ酸~約530アミノ酸、約480アミノ酸~約520アミノ酸、約480アミノ酸~約510アミノ酸、約480アミノ酸~約500アミノ酸、約480アミノ酸~約490アミノ酸、約50アミノ酸~約800アミノ酸、約50アミノ酸~約790アミノ酸、約50アミノ酸~約780アミノ酸、約50アミノ酸~約770アミノ酸、約50アミノ酸~約760アミノ酸、約50アミノ酸~約750アミノ酸、約50アミノ酸~約740アミノ酸、約50アミノ酸~約730アミノ酸、約50アミノ酸~約720アミノ酸、約50アミノ酸~約710アミノ酸、約50アミノ酸~約700アミノ酸、約50アミノ酸~約690アミノ酸、約50アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約50アミノ酸~約660アミノ酸、約50アミノ酸~約650アミノ酸、約50アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約50アミノ酸~約620アミノ酸、約50アミノ酸~約610アミノ酸、約50アミノ酸~約600アミノ酸、約50アミノ酸~約590アミノ酸、約50アミノ酸~約580アミノ酸、約50アミノ酸~約570アミノ酸、約50アミノ酸~約560アミノ酸、約50アミノ酸~約550アミノ酸、約50アミノ酸~約540アミノ酸、約50アミノ酸~約530アミノ酸、約50アミノ酸~約520アミノ酸、約50アミノ酸~約510アミノ酸、約550アミノ酸~約800アミノ酸、約550アミノ酸~約790アミノ酸、約550アミノ酸~約780アミノ酸、約550アミノ酸~約770アミノ酸、約550アミノ酸~約760アミノ酸、約550アミノ酸~約750アミノ酸、約550アミノ酸~約740アミノ酸、約550アミノ酸~約730アミノ酸、約550アミノ酸~約720アミノ酸、約550アミノ酸~約710アミノ酸、約550アミノ酸~約700アミノ酸、約550アミノ酸~約690アミノ酸、約550アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約550アミノ酸~約660アミノ酸、約550アミノ酸~約650アミノ酸、約550アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約550アミノ酸~約620アミノ酸、約550アミノ酸~約610アミノ酸、約550アミノ酸~約600アミノ酸、約550アミノ酸~約590アミノ酸、約550アミノ酸~約580アミノ酸、約550アミノ酸~約570アミノ酸、約550アミノ酸~約560アミノ酸、約580アミノ酸



~約800アミノ酸、約580アミノ酸~約790アミノ酸、約580アミノ酸~約780アミノ酸、約580アミノ酸~約770アミノ酸、約580アミノ酸~約760アミノ酸、約580アミノ酸~約750アミノ酸、約580アミノ酸~約740アミノ酸、約580アミノ酸~約730アミノ酸、約580アミノ酸~約720アミノ酸、約580アミノ酸~約710アミノ酸、約580アミノ酸~約700アミノ酸、約580アミノ酸~約690アミノ酸、約580アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約580アミノ酸~約660アミノ酸、約580アミノ酸~約650アミノ酸、約580アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約580アミノ酸~約620アミノ酸、約580アミノ酸~約610アミノ酸、約580アミノ酸~約600アミノ酸、約580アミノ酸~約590アミノ酸、約600アミノ酸~約800アミノ酸、約600アミノ酸~約790アミノ酸、約600アミノ酸~約780アミノ酸、約600アミノ酸~約770アミノ酸、約600アミノ酸~約760アミノ酸、約600アミノ酸~約750アミノ酸、約600アミノ酸~約740アミノ酸、約600アミノ酸~約730アミノ酸、約600アミノ酸~約720アミノ酸、約600アミノ酸~約710アミノ酸、約600アミノ酸~約700アミノ酸、約600アミノ酸~約690アミノ酸、約600アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約600アミノ酸~約660アミノ酸、約600アミノ酸~約650アミノ酸、約600アミノ酸~約640アミノ酸、約30アミノ酸~約630アミノ酸、約600アミノ酸~約620アミノ酸、約600アミノ酸~約610アミノ酸、約650アミノ酸~約800アミノ酸、約650アミノ酸~約790アミノ酸、約650アミノ酸~約780アミノ酸、約650アミノ酸~約770アミノ酸、約650アミノ酸~約760アミノ酸、約650アミノ酸~約750アミノ酸、約650アミノ酸~約740アミノ酸、約650アミノ酸~約730アミノ酸、約650アミノ酸~約720アミノ酸、約650アミノ酸~約710アミノ酸、約650アミノ酸~約700アミノ酸、約650アミノ酸~約690アミノ酸、約650アミノ酸~約680アミノ酸、30アミノ酸~約670アミノ酸、約650アミノ酸~約660アミノ酸、約680アミノ酸~約800アミノ酸、約680アミノ酸~約790アミノ酸、約680アミノ酸~約780アミノ酸、約680アミノ酸~約770アミノ酸、約680アミノ酸~約760アミノ酸、約680アミノ酸~約750アミノ酸、約680アミノ酸~約740アミノ酸、約680アミノ酸~約730アミノ酸、約680アミノ酸~約720アミノ酸、約680アミノ酸~約710アミノ酸、約680アミノ酸~約700アミノ酸、約680アミノ酸~約690アミノ酸、約700アミノ酸~約800アミノ酸、約700アミノ酸~約790アミノ酸、約700アミノ酸~約780アミノ酸、約700アミノ酸~約770アミノ酸、約700アミノ酸~約760アミノ酸、約700アミノ酸~約750アミノ酸、約700アミノ酸~約740アミノ酸、約700アミノ酸~約730アミノ酸、約700アミノ酸~約720アミノ酸、約700アミノ酸~約710アミノ酸、約750アミノ酸~約800アミノ酸、約750アミノ酸~約790アミノ酸、約750アミノ酸~約780アミノ酸、約750アミノ酸~約770アミノ酸、約750アミノ酸~約760アミノ酸、または約780アミノ酸~約800アミノ酸)の長さである。いくつかの例において、第2のベクターはさらに、ポリ(A)配列を含む。
【0317】
組成物中の異なるベクターの数が2つであるいくつかの例において、2つのベクターの一方によってコードされたN末端部分は、野生型有毛細胞標的タンパク質のアミノ酸位置1~約アミノ酸位置800、約アミノ酸位置790、約アミノ酸位置780、約アミノ酸位置770、約アミノ酸位置760、約アミノ酸位置750、約アミノ酸位置740、約アミノ酸位置730、約アミノ酸位置720、約アミノ酸位置710、約アミノ酸位置700、約アミノ酸位置690、約アミノ酸位置680、約アミノ酸位置670、約アミノ酸位置660、約アミノ酸位置650、約アミノ酸位置640、約アミノ酸位置630、約アミノ酸位置620、約アミノ酸位置610、約アミノ酸位置600、約アミノ酸位置590、約アミノ酸位置580、約アミノ酸位置570、約アミノ酸位置560、約アミノ酸位置550、約アミノ酸位置540、約アミノ酸位置530、約アミノ酸位置520、約アミノ酸位置510、約アミノ酸位置500、約アミノ酸位置490、約アミノ酸位置480、約アミノ酸位置470、約アミノ酸位置460、約アミノ酸位置450、約アミノ酸位置440、約アミノ酸位置430、約アミノ酸位置420、約アミノ酸位置410、約アミノ酸位置400、約アミノ酸位置390、約アミノ酸位置380、約アミノ酸位置370、約アミノ酸位置360、約アミノ酸位置350、約アミノ酸位置340、約アミノ酸位置330、約アミノ酸位置320、約アミノ酸位置310、約アミノ酸位置300、約アミノ酸位置290、約アミノ酸位置280、約アミノ酸位置270、約アミノ酸位置260、約アミノ酸位置250、約アミノ酸位置240、約アミノ酸位置230、約アミノ酸位置220、約アミノ酸位置210、約アミノ酸位置200、約アミノ酸位置190、約アミノ酸位置180、約アミノ酸位置170、約アミノ酸位置160、約アミノ酸位置150、約アミノ酸位置140、約アミノ酸位置130、約アミノ酸位置120、約アミノ酸位置110、約アミノ酸位置100、約アミノ酸位置90、約アミノ酸位置80、約アミノ酸位置70、約アミノ酸位置60、約アミノ酸位置50、または約アミノ酸位置40を含めた部分(例えば、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号20、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号34、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号48、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号77、配列番号78、または配列番号79)を含み得る。
【0318】
組成物中の異なるベクターの数が2つであるいくつかの例において、有毛細胞標的タンパク質前駆体のN末端部分は、野生型有毛細胞標的タンパク質のアミノ酸位置1~約アミノ酸位置300、アミノ酸位置1~アミノ酸位置310、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置320、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置330、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置340、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置350、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置360、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置370、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置380、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置390、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置400、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置410、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置420、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置430、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置440、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置450、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置460、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置470、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置480、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置490、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置500、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置510、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置520、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置530、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置540、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置550、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置560、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置570、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置580、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置590、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置600、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置610、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置620、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置630、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置640、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置650、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置660、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置670、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置680、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置690、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置700、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置710、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置720、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置730、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置740、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置750、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置760、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置770、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置780、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置790、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置800を含めた部分(例えば、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号20、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号34、配列番号35、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号48、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79)を含み得る。
【0319】
組成物中の異なるベクターの数が2つであるいくつかの例において、2つのベクターの一方によってコードされたN末端部分は、野生型支持細胞標的タンパク質のアミノ酸位置1~約アミノ酸位置800、約アミノ酸位置790、約アミノ酸位置780、約アミノ酸位置770、約アミノ酸位置760、約アミノ酸位置750、約アミノ酸位置740、約アミノ酸位置730、約アミノ酸位置720、約アミノ酸位置710、約アミノ酸位置700、約アミノ酸位置690、約アミノ酸位置680、約アミノ酸位置670、約アミノ酸位置660、約アミノ酸位置650、約アミノ酸位置640、約アミノ酸位置630、約アミノ酸位置620、約アミノ酸位置610、約アミノ酸位置600、約アミノ酸位置590、約アミノ酸位置580、約アミノ酸位置570、約アミノ酸位置560、約アミノ酸位置550、約アミノ酸位置540、約アミノ酸位置530、約アミノ酸位置520、約アミノ酸位置510、約アミノ酸位置500、約アミノ酸位置490、約アミノ酸位置480、約アミノ酸位置470、約アミノ酸位置460、約アミノ酸位置450、約アミノ酸位置440、約アミノ酸位置430、約アミノ酸位置420、約アミノ酸位置410、約アミノ酸位置400、約アミノ酸位置390、約アミノ酸位置380、約アミノ酸位置370、約アミノ酸位置360、約アミノ酸位置350、約アミノ酸位置340、約アミノ酸位置330、約アミノ酸位置320、約アミノ酸位置310、約アミノ酸位置300、約アミノ酸位置290、約アミノ酸位置280、約アミノ酸位置270、約アミノ酸位置260、約アミノ酸位置250、約アミノ酸位置240、約アミノ酸位置230、約アミノ酸位置220、約アミノ酸位置210、約アミノ酸位置200、約アミノ酸位置190、約アミノ酸位置180、約アミノ酸位置170、約アミノ酸位置160、約アミノ酸位置150、約アミノ酸位置140、約アミノ酸位置130、約アミノ酸位置120、約アミノ酸位置110、約アミノ酸位置100、約アミノ酸位置90、約アミノ酸位置80、約アミノ酸位置70、約アミノ酸位置60、約アミノ酸位置50、または約アミノ酸位置40を含めた部分(例えば、配列番号1または配列番号4)を含み得る。
【0320】
組成物中の異なるベクターの数が2つであるいくつかの例において、支持細胞標的タンパク質前駆体のN末端部分は、野生型支持細胞標的タンパク質のアミノ酸位置1~アミノ酸位置300、アミノ酸位置1~アミノ酸位置310、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置320、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置330、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置340、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置350、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置360、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置370、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置380、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置390、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置400、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置410、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置420、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置430、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置440、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置450、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置460、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置470、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置480、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置490、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置500、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置510、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置520、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置530、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置540、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置550、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置560、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置570、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置580、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置590、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置600、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置610、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置620、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置630、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置640、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置650、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置660、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置670、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置680、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置690、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置700、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置710、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置720、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置730、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置740、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置750、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置760、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置770、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置780、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置790、アミノ酸位置1~約アミノ酸位置800を含めた部分(例えば、配列番号1または配列番号4)を含み得る。
【0321】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、少なくとも1つの外来性の核酸断片を運搬可能なポリヌクレオチドを含む組成物、例えば、プラスミドベクター、トランスポゾン、コスミド、人工染色体(例えば、ヒト人工染色体(HAC)、酵母人工染色体(YAC)、細菌人工染色体(BAC)、またはP1由来人工染色体(PAC))、またはウイルスベクター(例えば、本明細書に記載される任意のアデノウイルスベクター(例えば、pSVまたはpCMVベクター)、任意のレトロウイルスベクター)、及び任意のGateway(登録商標)ベクターを意味する。ベクターは、例えば、発現のために十分なシス作用性エレメントを含み得、発現のための他のエレメントは、宿主霊長類細胞によって、またはin vitro発現系で供給され得る。「ベクター」という用語は、適切な調節エレメントに関連付けられた際に複製可能な任意の遺伝子エレメント(例えば、プラスミド、トランスポゾン、コスミド、人工染色体、またはウイルスベクターなど)を含む。したがって、この用語は、クローニング及び発現ベクターを含むことに加え、ウイルスベクター(例えば、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、またはレトロウイルスベクター)も含む。
【0322】
ベクターには、当技術分野で知られている全てのベクターが含まれ、これには組換えポリヌクレオチドを組み込むコスミド、プラスミド(例えば、裸またはリポソーム内に収容されているもの)、ならびにウイルス(例えば、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス)が含まれる。当業者は、本明細書に記載される任意の核酸を作製するための好適なベクター及び霊長細胞を選択することができるであろう。
【0323】
いくつかの実施形態において、ベクターはプラスミド(すなわち、細胞の内部で自律的に複製することができる環状DNA分子)である。いくつかの実施形態において、ベクターはコスミド(例えば、pWE及びsCosシリーズ(Wahl et al.(1987);Evans et al.(1989))であり得る。
【0324】
いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はウイルスベクター(例えば、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、及びレトロウイルス)である。ウイルスベクターの非限定的な例が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)は、アデノ随伴ウイルスベクター(AAV)である(例えば、Asokan et al.,Mol.Ther.20:699-7080,2012を参照)。典型的には、「組換えAAVベクター」または「rAAV」は、少なくとも導入遺伝子またはその部分及び制御配列、ならびに任意選択で5’及び3’AAV逆方向末端反復(ITR)から構成される。このような組換えAAVベクターはカプシドにパッケージングされ、選択された標的細胞(例えば、外有毛細胞)に送達される。
【0325】
ベクターのAAV配列は、典型的には、シス作用5’及び3’ITR配列を含む(例えば、B.J.Carter(唐gandbook of Parvoviruses煤Ced.,P.Tijsser,CRC Press,pp.155 168,1990)を参照)。典型的なAAV ITR配列は、約145ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、典型的なITR配列の少なくとも75%(例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%)がAAVベクターに組み込まれる。これらのITR配列を修飾する能力は、当業者の技量範囲内である(例えば、Sambrook et al.,唐lolecular Cloning. A Laboratory Manual煤C2d ed.,Cold Spring Harbor Laboratory,New York,1989;及びK.Fisher et al.,J Virol.70:520 532,1996を参照)。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意のコード配列は、AAVベクター内で5’及び3’AAV ITR配列と隣接する。AAV ITR配列は、本明細書で同定されたAAV型を含む任意の既知のAAVから得ることができる。
【0326】
本明細書に記載されるAAVベクターは、本明細書に記載される任意の制御エレメント(例えば、プロモーター、ポリA配列、及びIRESのうちの1つ以上)を含むことができる。
【0327】
いくつかの実施形態において、AAVベクターは、AAV1ベクター、AAV2ベクター、AAV3ベクター、AAV4ベクター、AAV5ベクター、AAV6ベクター、AAV7ベクター、AAV8ベクター、AAV9ベクター、AAV2.7m8ベクター、AAV8BP2ベクター、及びAAV293ベクターからなる群より選択される。本明細書で使用され得るさらなる例示的なAAVベクターが当技術分野で知られている。例えば、Kanaan et al.,Mol.Ther. Nucleic Acids 8:184-197,2017;Li et al.,Mol.Ther.16(7):1252-1260;Adachi et al.,Nat.Commun.5:3075,2014;Isgrig et al.,Nat.Commun.10(1):427,2019;及びGao et al.,J.Virol.78(12):6381-6388を参照。
【0328】
いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はアデノウイルスである(例えば、Dmitriev et al.(1998)J.Virol.72:9706-9713;及びPoulin et al.,J.Virol 8:10074-10086,2010を参照)。いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はレトロウイルスである(例えば、Maier et al.(2010)Future Microbiol 5:1507-23を参照)。
【0329】
本明細書で提供されるベクターは、異なるサイズであってもよい。本明細書に記載される組成物、キット、及び方法のうちのいずれかで使用されるベクターの選定は、ベクターのサイズに依存し得る。
【0330】
いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はプラスミドであり、最大約1kb、最大約2kb、最大約3kb、最大約4kb、最大約5kb、最大約6kb、最大約7kb、最大約8kb、最大約9kb、最大約10kb、最大約11kb、最大約12kb、最大約13kb、最大約14kb、または最大約15kbの全長を含み得る。いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はプラスミドであり、約1kb~約2kb、約1kb~約3kb、約1kb~約4kb、約1kb~約5kb、約1kb~約6kb、約1kb~約7kb、約1kb~約8kb、約1kb~約9kb、約1kb~約10kb、約1kb~約11kb、約1kb~約12kb、約1kb~約13kb、約1kb~約14kb、または約1kb~約15kbの範囲の全長を有し得る。
【0331】
いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はウイルスベクターであり、最大10kbのヌクレオチドの総数を有し得る。いくつかの実施形態において、ウイルスベクター(複数可)は、約1kb~約2kb、1kb~約3kb、約1kb~約4kb、約1kb~約5kb、約1kb~約6kb、約1kb~約7kb、約1kb~約8kb、約1kb~約9kb、約1kb~約10kb、約2kb~約3kb、約2kb~約4kb、約2kb~約5kb、約2kb~約6kb、約2kb~約7kb、約2kb~約8kb、約2kb~約9kb、約2kb~約10kb、約3kb~約4kb、約3kb~約5kb、約3kb~約6kb、約3kb~約7kb、約3kb~約8kb、約3kb~約9kb、約3kb~約10kb、約4kb~約5kb、約4kb~約6kb、約4kb~約7kb、約4kb~約8kb、約4kb~約9kb、約4kb~約10kb、約5kb~約6kb、約5kb~約7kb、約5kb~約8kb、約5kb~約9kb、約5kb~約10kb、約6kb~約7kb、約6kb~約8kb、約6kb~約9kb、約6kb~約10kb、約7kb~約8kb、約7kb~約9kb、約7kb~約10kb、約8kb~約9kb、約8kb~約10kb、または約9kb~約10kbの範囲のヌクレオチドの総数を有し得る。
【0332】
いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はレンチウイルスであり、最大8kbのヌクレオチドの総数を有し得る。いくつかの例において、レンチウイルス(複数可)は、約1kb~約2kb、約1kb~約3kb、約1kb~約4kb、約1kb~約5kb、約1kb~約6kb、約1kb~約7kb、約1kb~約8kb、約2kb~約3kb、約2kb~約4kb、約2kb~約5kb、約2kb~約6kb、約2kb~約7kb、約2kb~約8kb、約3kb~約4kb、約3kb~約5kb、約3kb~約6kb、約3kb~約7kb、約3kb~約8kb、約4kb~約5kb、約4kb~約6kb、約4kb~約7kb、約4kb~約8kb、約5kb~約6kb、約5kb~約7kb、約5kb~約8kb、約6kb~約7kb、約6kb~約8kb、または約7kb~約8kbのヌクレオチドの総数を有し得る。
【0333】
いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はアデノウイルスであり、最大8kbのヌクレオチドの総数を有し得る。いくつかの実施形態において、アデノウイルス(複数可)は、約1kb~約2kb、約1kb~約3kb、約1kb~約4kb、約1kb~約5kb、約1kb~約6kb、約1kb~約7kb、約1kb~約8kb、約2kb~約3kb、約2kb~約4kb、約2kb~約5kb、約2kb~約6kb、約2kb~約7kb、約2kb~約8kb、約3kb~約4kb、約3kb~約5kb、約3kb~約6kb、約3kb~約7kb、約3kb~約8kb、約4kb~約5kb、約4kb~約6kb、約4kb~約7kb、約4kb~約8kb、約5kb~約6kb、約5kb~約7kb、約5kb~約8kb、約6kb~約7kh、約6kb~約8kb、または約7kb~約8kbの範囲のヌクレオチドの総数を有し得る。
【0334】
いくつかの実施形態において、ベクター(複数可)はアデノ随伴ウイルス(AAVベクター)であり、最大5kbのヌクレオチドの総数を含み得る。いくつかの実施形態において、AAVベクター(複数可)は、約1kb~約2kb、約1kb~約3kb、約1kb~約4kb、約1kb~約5kb、約2kb~約3kb、約2kb~約4kb、約2kb~約5kb、約3kb~約4kb、約3kb~約5kb、または約4kb~約5kbの範囲のヌクレオチドの総数を含み得る。
【0335】
本明細書で提供される任意の組成物、キット、及び方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターは、実質的に同じ種類のベクターであってもよく、サイズが異なってもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるベクターは、異なる種類のベクターであってもよく、実質的に同じサイズでも異なるサイズでもよい。
【0336】
いくつかの実施形態において、少なくとも2つのベクターのうちのいずれかは、ヌクレオチドの総数を約500ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約4,800ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約4,400ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約4,200ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約4,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約3,800ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約3,600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約3,400ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約3,200ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約2,800ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約2,600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約2,400ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約2,200ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約1,800ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約1,600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約1,400ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約1,200ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約1,000ヌクレオチド、約500ヌクレオチド~約800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約4,800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約4,600ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約4,400ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約4,200ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約4,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約3,800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約3,600ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約3,400ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約3,200ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約2,800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約2,600ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約2,400ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約2,200ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約1,800ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約1,600ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約1,400ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約1,200ヌクレオチド、約800ヌクレオチド~約1,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約4,800ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約4,600ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約4,400ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約4,200ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約4,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約3,800ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約3,600ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約3,400ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約3,200ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約2,600ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約2,400ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約2,200ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約1,800ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約1,600ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約1,400ヌクレオチド、約1,000ヌクレオチド~約1,200ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約4,800ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約4,600ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約4,400ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約4,200ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約4,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約3,800ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約3,600ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約3,400ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約3,200ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約2,800ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約2,600ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約2,400ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約2,200ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約1,800ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約1,600ヌクレオチド、約1,200ヌクレオチド~約1,400ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約4,800ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約4,600ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約4,400ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約4,200ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約4,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約3,800ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約3,600ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約3,400ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約3,200ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約3,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約2,600ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約2,400ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約2,200ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約2,000ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約1,800ヌクレオチド、約1,400ヌクレオチド~約1,600ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約1,600ヌクレオチド~約6,8



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チド~約8,000ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約



4,400ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約4,800ヌクレオチド、約4,400ヌクレオチド~約4,600ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約4,600ヌクレオチド~約4,800ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約4,800ヌクレオチド~約5,000ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約5,000ヌクレオチド~約5,200ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約5,200ヌクレオチド~約5,400ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約5,400ヌクレオチド~約5,600ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約5,600ヌクレオチド~約5,800ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約5,800ヌクレオチド~約6,000ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約6,000ヌクレオチド~約6,200ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約6,200ヌクレオチド~約6,400ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約6,400ヌクレオチド~約6,600ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約6,600ヌクレオチド~約6,800ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約



7,200ヌクレオチド、約6,800ヌクレオチド~約7,000ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約7,000ヌクレオチド~約7,200ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約7,200ヌクレオチド~約7,400ヌクレオチド、約7,400ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約7,400ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約7,400ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約7,400ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約7,400ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約7,400ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約7,400ヌクレオチド~約7,600ヌクレオチド、約7,600ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約7,600ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約7,600ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約7,600ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約7,600ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約7,600ヌクレオチド~約7,800ヌクレオチド、約7,800ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約7,800ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約7,800ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約7,800ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約7,800ヌクレオチド~約8,000ヌクレオチド、約8,000ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約8,000ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約8,000ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約8,000ヌクレオチド~約8,500ヌクレオチド、約8,500ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約8,500ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、約8,500ヌクレオチド~約9,000ヌクレオチド、約9,000ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド、約9,000ヌクレオチド~約9,500ヌクレオチド、または約9,500ヌクレオチド~約10,000ヌクレオチド(両端値を含む)の範囲で有し得る。
【0337】
当技術分野で知られている様々な異なる方法を使用して、本明細書に開示される任意のベクターを霊長類細胞(例えば、支持蝸牛外有毛細胞または有毛細胞(例えば、内有毛細胞もしくは外有毛細胞))に導入することができる。核酸を霊長類細胞に導入するための方法の非限定的な例としては、リポフェクション、形質移入(例えば、リン酸カルシウム形質移入、高度に分岐した有機化合物を用いた形質移入、カチオン性ポリマーを用いた形質移入、デンドリマーベースの形質移入、光学形質移入、粒子ベースの形質移入(例えば、ナノ粒子形質移入)、またはリポソーム(例えば、カチオン性リポソーム)を用いた形質移入)、マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、細胞圧搾、ソノポレーション、原形質体融合、インペールフェクション(impalefection)、流体力学的送達、遺伝子銃、マグネトフェクション、ウイルス形質移入、及びヌクレオフェクションが挙げられる。
【0338】
当業者は、本明細書に記載される任意のベクターが、例えばリポフェクションにより、霊長類細胞に導入され得ることを理解するであろう。
【0339】
また、変異(複数可)及び/または欠失(複数可)を内在性遺伝子に導入するために使用され得る様々な分子生物学技法も当技術分野で知られている。このような技法の非限定的な例としては、部位特異的変異誘発、CRISPR(例えば、CRISPR/Cas9誘導性ノックイン変異、及びCRISPR/Cas9誘導性ノックアウト変異)、TALEN、ならびに塩基編集(Rees & Lui,Nature Rev.Genetics 19:770-788,2018;Eid et al.,Biochem J.475(11):1955-1964,2018)が挙げられる。これらの方法を使用して、標的細胞の染色体に存在する、欠陥のある内在性遺伝子の配列を修正することができる。
【0340】
本明細書に記載される任意のベクターは、調節配列、例えば、転写開始配列、転写終結配列、プロモーター配列、エンハンサー配列、RNAスプライシング配列、ポリアデニル化(ポリA)配列、及びコザックコンセンサス配列の群から選択される調節配列をさらに含み得る。これらの調節配列の非限定的な例が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、プロモーターは、ネイティブプロモーター、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、及び/または組織特異的プロモーターであり得る。
【0341】
本明細書に記載される任意の組成物及びキットのいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるAAVベクターの任意の組合せを含み得る。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるAAVベクターの任意の組合せの使用を含み得る。
【0342】
プロモーター
「プロモーター」という用語は、特定の遺伝子(例えば、有毛細胞標的遺伝子)の転写を開始するために要する、霊長類細胞内の酵素/タンパク質に認識されるDNA配列を意味する。プロモーターは、典型的には、例えば、RNAポリメラーゼ及び/または任意の関連因子が結合し、転写が開始されるヌクレオチド配列を意味する。プロモーターの非限定的な例が本明細書に記載される。プロモーターのさらなる例が当技術分野で知られている。
【0343】
いくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質(例えば、ヒト有毛細胞標的タンパク質)のN末端部分または有毛細胞標的タンパク質をコードするベクターは、プロモーター及び/またはエンハンサーを含み得る。有毛細胞標的タンパク質のN末端部分または有毛細胞標的タンパク質をコードするベクターは、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られている任意のプロモーター及び/またはエンハンサーを含み得る。
【0344】
いくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質(例えば、ヒト支持細胞標的タンパク質)のN末端部分または支持細胞標的タンパク質をコードするベクターは、プロモーター及び/またはエンハンサーを含み得る。支持細胞標的タンパク質のN末端部分または支持細胞標的タンパク質をコードするベクターは、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られている任意のプロモーター及び/またはエンハンサーを含み得る。
【0345】
いくつかの実施形態において、プロモーターは、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、霊長類細胞プロモーター、ウイルスプロモーター、キメラプロモーター、操作プロモーター、組織特異的プロモーター、または当技術分野で知られている他の任意のタイプのプロモーターである。いくつかの実施形態において、プロモーターはRNAポリメラーゼIIプロモーター(例えば、哺乳類RNAポリメラーゼIIプロモーター)である。いくつかの実施形態において、プロモーターはRNAポリメラーゼIIIプロモーターであり、限定されるものではないが、H1プロモーター、ヒトU6プロモーター、マウスU6プロモーター、またはブタU6プロモーターがこれに含まれる。概して、プロモーターは、有毛細胞などの蝸牛細胞内で転写を促進することができるプロモーターである。いくつかの例において、プロモーターは、蝸牛特異的プロモーターまたは蝸牛指向性プロモーターである。
【0346】
本明細書で使用され得る様々なプロモーターが当技術分野で知られている。本明細書で使用され得るプロモーターの非限定的な例としては、ヒトEF1a、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)(米国特許第5,168,062号)、ヒトユビキチンC(UBC)、マウスホスホグリセリン酸キナーゼ1、ポリオーマアデノウイルス、シミアンウイルス40(SV40)、竅|グロビン、竅|アクチン、瘁|フェトプロテイン、縺|グロビン、竅|インターフェロン、縺|グルタミルトランスフェラーゼ、マウス乳癌ウイルス(MMTV)、ラウス肉腫ウイルス、ラットインスリン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、メタロチオネインII(MT II)、アミラーゼ、カテプシン、MIムスカリン受容体、レトロウイルスLTR(例えば、ヒトT細胞性白血病ウイルスHTLV)、AAV ITR、インターロイキン-2、コラゲナーゼ、血小板由来成長因子、アデノウイルス5 E2、ストロメリシン、マウスMX遺伝子、グルコース制御タンパク質(GRP78及びGRP94)、瘁|2-マクログロブリン、ビメンチン、MHCクラスI遺伝子H-2黶@b、HSP70、プロリフェリン、腫瘍壊死因子、甲状腺刺激ホルモン瘉笂`子、免疫グロブリン軽鎖、T細胞受容体、HLA DQ瘠yびDQ竅Aインターロイキン-2受容体、MHCクラスII、MHCクラスII HLA-DR瘁A筋クレアチンキナーゼ、プレアルブミン(トランスチレチン)、エラスターゼI、アルブミン遺伝子、c-fos、c-HA-ras、神経細胞接着分子(NCAM)、H2B(TH2B)ヒストン、ラット成長ホルモン、ヒト血清アミロイド(SAA)、トロポニンI(TN I)、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ヒト免疫不全ウイルス、ならびにテナガザル白血病ウイルス(GALV)プロモーターが挙げられる。プロモーターのさらなる例が当技術分野で知られている。例えば、Lodish,Molecular Cell Biology,Freeman and Company,New York 2007を参照。いくつかの実施形態において、プロモーターはCMV最初期プロモーターである。いくつかの実施形態において、プロモーターは、CAGプロモーターまたはCAG/CBAプロモーターである。
【0347】
「構成的」プロモーターという用語は、標的タンパク質(例えば、有毛細胞標的タンパク質)をコードする核酸に作用可能に結合したときに、ほとんどまたは全ての生理的条件下の霊長類細胞内で核酸からRNAを転写させるヌクレオチド配列を意味する。
【0348】
構成的プロモーターの例としては、限定されるものではないが、レトロウイルスラウス肉腫ウイルス(RSV)LTRプロモーター、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター(例えば、Boshart et al,Cell 41:521-530,1985を参照)、SV40プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、ベータ-アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ(PGK)プロモーター、及びEF1-アルファプロモーター(Invitrogen)が挙げられる。
【0349】
誘導性プロモーターは遺伝子発現の制御を可能にし、外来的に供給される化合物、温度などの環境因子、または特定の生理的状態の存在(例えば、急性期、細胞の特定の分化状態、もしくは複製中の細胞中でのみ)によって制御され得る。誘導性プロモーター及び誘導系は、様々な市販の供給源(限定されるものではないが、Invitrogen、Clontech、及びAriadを含む)から入手可能である。誘導性プロモーターのさらなる例が当技術分野で知られている。
【0350】
外来的に供給される化合物によって制御される誘導性プロモーターの例としては、亜鉛誘導性ヒツジメタロチオニン(metallothionine)(MT)プロモーター、デキサメタゾン(Dex)誘導性マウス乳癌ウイルス(MMTV)プロモーター、T7ポリメラーゼプロモーター系(WO98/10088);エクジソン昆虫プロモーター(No et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3346-3351,1996)、テトラサイクリン抑制系(Gossen et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:5547-5551,1992)、テトラサイクリン誘導系(Gossen et al,Science 268:1766-1769,1995;また、Harvey et al,Curr.Opin. Chem.Biol.2:512-518,1998も参照)、RU486誘導系(Wang et al,Nat.Biotech.15:239-243,1997及びWang et al,Gene Ther.4:432-441,1997)、ならびにラパマイシン誘導系(Magari et al.J.Clin.Invest.100:2865-2872,1997)が挙げられる。
【0351】
「組織特異的」プロモーターという用語は、ある特定の細胞タイプ及び/または組織内でのみ活性を有するプロモーターを意味する(例えば、特定の遺伝子の転写は、組織特異的プロモーターに結合する転写制御タンパク質を発現する細胞内でのみ生じる)。
【0352】
いくつかの実施形態において、制御配列は組織特異的遺伝子発現能を付与する。いくつかの場合において、組織特異的制御配列は、組織特異的方式で転写を誘導する組織特異的転写因子に結合する。
【0353】
例示的な組織特異的プロモーターとしては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:肝臓特異的チロキシン結合グロブリン(TBG)プロモーター、インスリンプロモーター、グルカゴンプロモーター、ソマトスタチンプロモーター、膵ポリペプチド(PPY)プロモーター、シナプシン-1(Syn)プロモーター、クレアチンキナーゼ(MCK)プロモーター、霊長類デスミン(DES)プロモーター、アルファ-ミオシン重鎖(a-MHC)プロモーター、及び心臓トロポニンT(cTnT)プロモーター。さらなる例示的なプロモーターとしては、ベータ-アクチンプロモーター、B型肝炎ウイルスコアプロモーター(Sandig et al.,Gene Ther.3:1002-1009,1996)、アルファ-フェトプロテイン(AFP)プロモーター(Arbuthnot et al.,Hum.Gene Ther.7:1503-1514,1996)、骨オステオカルシンプロモーター(Stein et al.,Mol.Biol.Rep.24:185-196,1997);骨シアロタンパク質プロモーター(Chen et al.,J.Bone Miner. Res.11:654-664,1996)、CD2プロモーター(Hansal et al.,J.Immunol.161:1063-1068,1998);免疫グロブリン重鎖プロモーター;T細胞受容体アルファ鎖プロモーター、神経細胞、例えば神経特異的エノラーゼ(NSE)プロモーター(Andersen et al.,Cell. Mol.Neurobiol.13:503-515,1993)、神経フィラメント軽鎖遺伝子プロモーター(Piccioli et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88:5611-5615,1991)、及び神経特異的vgf遺伝子プロモーター(Piccioli et al.,Neuron 15:373-384,1995)が上げられる。
【0354】
いくつかの実施形態において、組織特異的プロモーターは蝸牛特異的プロモーターである。いくつかの実施形態において、組織特異的プロモーターは蝸牛有毛細胞特異的プロモーターである。蝸牛有毛細胞特異的プロモーターの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ATOH1プロモーター、POU4F3プロモーター、LHX3プロモーター、MYO7Aプロモーター、MYO6プロモーター、痰XACHRプロモーター、及び痰P0ACHRプロモーターが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロモーターは、外有毛細胞特異的プロモーター(例えば、PRESTINプロモーターまたはONCOMODプロモーター)である。例えば、Zheng et al.,Nature 405:149-155,2000;Tian et al.Dev. Dyn.231:199-203,2004;及びRyan et al.,Adv. Otorhinolaryngol.66:99-115,2009を参照。
【0355】
本明細書に記載される任意のAAVベクターのいくつかの実施形態において、AAVベクターは、ヒトATOH1エンハンサー-プロモーター(配列番号84)を含む。
【0356】
ヒトATOH1エンハンサー-プロモーター(配列番号84)
ctatggagtttgcataacaaacgtttggcagctcgctctcttacactccattaacaagctgtaacatatagctgcaggttgctataatctcattaatattttggaaacttgaatattgagtatttctgagtgctcattccccatatgccagccacttctgccatgctgactggttcctttctctccattattagcaattagcttcttaccttccaaagtcagatccaaggtatccaagatactagcaaaggaatcaactatgtgtgcaagttaagcatgcttaatatcacccaaacaaacaaagaggcagcatttcttaaagtaatgaagatagataaatcgggttagtcctttgcgacactgctggtgctttctagagttttatatattttaagcagcttgctttatattctgtctttgcctcccaccccaccagcacttttatttgtggagggttttggctcgccacactttgggaaacttatttgatttcacggagagctgaaggaagatcatttttggcaacagacaagtttaaacacgatttctatgggacattgctaactggggcccctaaggagaaaggggaaactgagcggagaatgggttaaatccttggaagcaggggagaggcaggggaggagagaagtcggaggagtataaagaaaaggacaggaaccaagaagcgtgggggtggtttgccgtaatgtgagtgtttcttaattagagaacggttgacaatagagggtctggcagaggctcctggccgcggtgcggagcgtctggagcggagcacgcgctgtcagctggtgagcgcactctcctttcaggcagctccccggggagctgtgcggccacatttaacaccatcatcacccctccccggcctcctcaacctcggcctcctcctcgtcgacagccttccttggcccccaccagcagagctcacagtagcgagcgtctctcgccgtctcccgcactcggccggggcctctctcctcccccagctgcgcagcgggagccgccactgcccactgcacctcccagcaaccagcccagcacgcaaagaagctgcgcaaagttaaagccaagcaatgccaaggggaggggaagctggaggcgggctttgagtggcttctgggcgcctggcgggtccagaatcgcccagagccgcccgcggtcgtgcacatctgacccgagtcagcttgggcaccagccgagagccggctccgcaccgctcccgcaccccagccgccggggtggtgacacacaccggagtcgaattacagccctgcaattaacatatgaatctgacgaatttaaaagaaggaaaaaaaaaaaaaaacctgagcaggcttgggagtcctctgcacacaagaacttttctcggggtgtaaaaactctttgattggctgctcgcacgcgcctgcccgcgccctccattggctgagaagacacgcgaccggcgcgaggagggggttgggagaggagcggggggagactgagtggcgcgtgccgctttttaaaggggcgcagcgccttcagcaaccggagaagcatagttgcacgcgacctggtgtgtgatctccgagtgggtgggggagggtcgaggagggaaaaaaaaataagacgttgcagaagagacccggaaagggccttttttttggttgagctggtgtcccagtgctgcctccgatcctgagcctccgagcctttgcagtgcaa
【0357】
エンハンサー及び5’キャップ
いくつかの場合において、ベクターは、プロモーター配列及び/またはエンハンサー配列を含み得る。「エンハンサー」という用語は、目的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質有毛細胞標的タンパク質)をコードする核酸の転写レベルを増加させることができるヌクレオチド配列を意味する。エンハンサー配列(50~1500塩基対の長さ)は、概して、転写関連タンパク質(例えば、転写因子)にさらなる結合部位を提供することによって転写レベルを増加させる。いくつかの実施形態において、エンハンサー配列はイントロン配列内に見いだされる。プロモーター配列とは異なり、エンハンサー配列は、(例えば、プロモーターと比較して)転写開始部位からはるかに遠く離れて作用することができる。エンハンサーの非限定的な例としては、RSVエンハンサー、CMVエンハンサー、及びSV40エンハンサーが挙げられる。
【0358】
不安定化ドメイン(DD)
本明細書で提供される任意のAAVベクターは、任意選択で、タンパク質発現を一時的に調節するための不安定化ドメイン(「不安定化配列」)をコードする配列を含み得る。不安定化配列の非限定的な例としては、FK506配列、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)配列をコードする配列が挙げられる。
【0359】
例示的なDHFR不安定化配列(配列番号85):
MISLIAALAVDYVIGMENAMPWNLPADLAWFKRNTLNKPVIMGRHTWESIGRPLPGRKNIILSSQPSTDDRVTWVKSVDEAIAACGDVPEIMVIGGGRVIEQFLPKAQKLYLTHIDAEVEGDTHFPDYEPDDWESVFSEFHDADAQNSHSYCFEILERR
【0360】
例示的なDHFR不安定化ドメイン配列(配列番号86):
ggtaccatcagtctgattgcggcgttagcggtagattacgttatcggcatggaaaacgccatgccgtggaacctgcctgccgatctcgcctggtttaaacgcaacaccttaaataaacccgtgattatgggccgccatacctgggaatcaatcggtcgtccgttgccaggacgcaaaaatattatcctcagcagtcaaccgagtacggacgatcgcgtaacgtgggtgaagtcggtggatgaagccatcgcggcgtgtggtgacgtaccagaaatcatggtgattggcggcggtcgcgttattgaacagttcttgccaaaagcgcaaaaactgtatctgacgcatatcgacgcagaagtggaaggcgacacccatttcccggattacgagccggatgactgggaatcggtattcagcgaattccacgatgctgatgcgcagaactctcacagctattgctttgagattctggagcggcgataa
【0361】
本明細書に記載される任意のAAVベクターのいくつかの実施形態において、AAVベクターは、不安定化ドメイン(配列番号87)を含む。
【0362】
例示的な不安定化ドメイン(配列番号87)
atcagtctgattgcggcgttagcggtagattacgttatcggcatggaaaacgccatgccgtggaacctgcctgccgatctcgcctggtttaaacgcaacaccttaaataaacccgtgattatgggccgccatacctgggaatcaatcggtcgtccgttgccaggacgcaaaaatattatcctcagcagtcaaccgagtacggacgatcgcgtaacgtgggtgaagtcggtggatgaagccatcgcggcgtgtggtgacgtaccagaaatcatggtgattggcggcggtcgcgttattgaacagttcttgccaaaagcgcaaaaactgtatctgacgcatatcgacgcagaagtggaaggcgacacccatttcccggattacgagccggatgactgggaatcggtattcagcgaattccacgatgctgatgcgcagaactctcacagctattgctttgagattctggagcggcga
【0363】
不安定化配列のさらなる例が当技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、不安定化配列は、FK506-及びラパマイシン結合タンパク質(FKBP12)配列であり、安定化リガンドはShield-1(Shld1)である(Banaszynski et al.(2012)Cell 126(5):995-1004)。
【0364】
例示的なFKBP12不安定化配列(配列番号88)
MGVEKQVIRPGNGPKPAPGQTVTVHCTGFGKDGDLSQKFWSTKDEGQKPFSFQIGKGAVIKGWDEGVIGMQIGEVARLRCSSDYAYGAGGFPAWGIQPNSVLDFEIEVLSVQ
【0365】
いくつかの実施形態において、不安定化配列はDHFR配列であり、安定化リガンドはトリメトプリム(TMP)である(Iwamoto et al.(2010)Chem Biol 17:981-988)。
【0366】
安定化リガンドの不在下では、不安定化配列に作用可能に結合したタンパク質配列はユビキチン化によって分解される。これに対し、安定化リガンドの存在下ではタンパク質分解が阻害され、それにより、不安定化配列に作用可能に結合したタンパク質配列が活性に発現することが可能になる。タンパク質発現の安定化における陽性対照として、タンパク質発現は従来的な手段によって検出することができ、このような手段には、酵素、放射線撮影、比色、蛍光、または他の分光撮影アッセイ;蛍光標識細胞分取(FACS)アッセイ;免疫学的アッセイ(例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)、及び免疫組織化学法)が含まれる。
【0367】
いくつかの実施形態において、不安定化配列はFKBP12配列であり、霊長目類細胞(例えば、支持蝸牛外有毛細胞)内でFKBP12遺伝子を運搬するAAVベクターの存在が、ウェスタンブロッティングによって検出される。いくつかの実施形態において、不安定化配列は、本明細書に記載される任意のAAVベクターの時間特異的活性を検証するのに使用することができる。
【0368】
ポリ(A)配列
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される任意のベクターはポリ(A)配列を含み得る。ほとんどの新生真核生物mRNAはその3’末端にポリ(A)テールを有し、このポリ(A)テールは一次転写産物の切断及び共役したポリアデニル化反応を含む複合的なプロセス中に付加される(例えば、Proudfoot et al.,Cell 108:501-512,2002を参照)。ポリ(A)テールは、mRNA安定性及び移行性を付与する(Molecular Biology of the Cell,Third Edition by B.Alberts et al.,Garland Publishing,1994)。いくつかの実施形態において、ポリ(A)配列は、有毛細胞標的タンパク質のC末端をコードする核酸配列に対し3’側に位置する。いくつかの実施形態において、ポリ(A)配列は、支持細胞標的タンパク質または目的タンパク質(例えば、Cas9エンドヌクレアーゼ、例えば、SaCas9エンドヌクレアーゼ(例えば、本明細書に記載される任意のSaCas9エンドヌクレアーゼ)、レポータータンパク質(例えば、GFPタンパク質、mScarletタンパク質))のC末端をコードする核酸配列に対し3’側に位置する。
【0369】
本明細書で使用される場合、「ポリアデニル化」とは、メッセンジャーRNA分子への、ポリアデニリル(polyadenylyl)部分、またはその修飾バリアントの共有結合を意味する。真核生物の場合、ほとんどのメッセンジャーRNA(mRNA)分子は、3’末端でポリアデニル化される。3’ポリ(A)テールは、酵素であるポリアデニル酸ポリメラーゼの作用によってプレmRNAに付加されるアデニンヌクレオチドの長い配列(例えば、50、60、70、100、200、500、1000、2000、3000、4000、または5000)である。より高等な真核生物の場合、ポリ(A)テールは、特定の配列であるポリアデニル化シグナルまたは「ポリ(A)配列」を含む転写産物に付加される。ポリ(A)テール及びそれに結合したタンパク質は、エキソヌクレアーゼによる分解からmRNAを保護するのを助ける。ポリアデニル化は、転写終結、mRNAの核外への搬出、及び翻訳にも重要である。ポリアデニル化は、DNAをRNAに転写した直後に核内で生じるが、加えて、細胞質内でもさらに後に生じ得る。転写が終結した後、mRNA鎖は、RNAポリメラーゼに関連するエンドヌクレアーゼ複合体の作用によって切断される。切断部位は通常、切断部位付近にある塩基配列AAUAAAの存在によって特徴付けられる。mRNAが切断された後、アデノシン残基が切断部位の空いている3’末端に付加される。
【0370】
本明細書で使用される場合、「ポリ(A)配列」とは、mRNAのエンドヌクレアーゼ切断及び切断されたmRNAの3’末端への一連のアデノシンの付加を誘発する配列である。
【0371】
使用され得るポリ(A)配列はいくつか存在し、このような配列としては、ウシ成長ホルモン(bgh)(Woychik et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.81(13):3944-3948,1984、米国特許第5,122,458号)、マウス-竅|グロビン、マウス-瘁|グロビン(Orkin et al.,EMBO J.4(2):453-456,1985、Thein et al.,Blood 71(2):313-319,1988)、ヒトコラーゲン、ポリオーマウイルス(Batt et al.,Mol.Cell Biol.15(9):4783-4790,1995)、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子(HSV TK)、IgG重鎖遺伝子ポリアデニル化シグナル(US2006/0040354)、ヒト成長ホルモン(hGH)(Szymanski et al.,Mol.Therapy 15(7):1340-1347,2007)、SV40ポリ(A)部位の群、例えば、SV40後期及び初期ポリ(A)部位(Schek et al.,Mol.Cell Biol.12(12):5386-5393,1992)に由来するものが含まれる。
【0372】
ポリ(A)配列はAATAAAの配列であり得る。AATAAA配列は、ポリアデニル化をシグナル伝達可能であるAATAAAに相同な他のヘキサヌクレオチド配列と置換されてもよく、このような配列には、ATTAAA、AGTAAA、CATAAA、TATAAA、GATAAA、ACTAAA、AATATA、AAGAAA、AATAAT、AAAAAA、AATGAA、AATCAA、AACAAA、AATCAA、AATAAC、AATAGA、AATTAA、またはAATAAGが含まれる(例えば、WO06/12414を参照)。
【0373】
いくつかの実施形態において、ポリ(A)配列は、合成ポリアデニル化シグナル部位である(例えば、Levitt el al,Genes Dev.3(7):1019-1025,1989に基づくPromegaのpCl-neo発現ベクターを参照)。いくつかの実施形態において、ポリ(A)配列は、可溶性ニューロピリン-1(sNRP)(AAATAAAATACGAAATG、配列番号90)のポリアデニル化シグナルである(例えば、WO05/073384を参照)。ポリ(A)配列のさらなる例が当技術分野で知られている。
【0374】
内部リボソーム進入部位(IRES)
いくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質のC末端または有毛細胞標的タンパク質をコードするベクターは、ポリヌクレオチド内部リボソーム進入部位(IRES)を含み得る。いくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質のC末端または支持細胞標的タンパク質をコードするベクターは、ポリヌクレオチド内部リボソーム進入部位(IRES)を含み得る。IRES配列は、単一の遺伝子転写産物から2つ以上のポリペプチドを産生するために使用される。IRESは複合的な二次構造を形成しており、この構造により、IRESの位置からすぐ下流のmRNAを用いて任意の位置から翻訳開始を生じさせることができる(例えば、Pelletier and Sonenberg,Mol.Cell. Biol.8(3):1103-1112,1988を参照)。
【0375】
当業者に知られているIRES配列はいくつか存在し、このような配列としては、例えば、口蹄疫ウイルス(FMDV)、脳心筋炎ウイルス(EMCV)、ヒトライノウイルス(HRV)、コオロギ麻痺ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、A型肝炎ウイルス(HAV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及びポリオウイルス(PV)からのIRES配列が含まれる。例えば、Alberts,Molecular Biology of the Cell,Garland Science,2002;及びHellen et al.,Genes Dev.15(13):1593-612,2001を参照。
【0376】
いくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質のC末端または有毛細胞標的タンパク質をコードするベクターに組み込まれるIRES配列は、口蹄疫ウイルス(FMDV)である。いくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質のC末端または支持細胞標的タンパク質をコードするベクターに組み込まれるIRES配列は、口蹄疫ウイルス(FMDV)2A配列である。いくつかの実施形態において、目的タンパク質(例えば、Cas9エンドヌクレアーゼ、例えば、SaCas9エンドヌクレアーゼ(例えば、本明細書に記載される任意のSaCas9エンドヌクレアーゼ))のC末端部分をコードするベクターに組み込まれるIRES配列は、FMDV2A配列である。口蹄疫ウイルス2A配列は、ポリタンパク質の切断を媒介することが示されている小分子ペプチド(およそ18アミノ酸の長さ)である(Ryan,M D et al.,EMBO 4:928-933,1994;Mattion et al.,J.Virology 70:8124-8127,1996;Furler et al.,Gene Therapy 8:864-873,2001;及びHalpin et al.,Plant Journal 4:453-459,1999)。2A配列の切断活性は、プラスミド及び遺伝子療法ベクター(AAV及びレトロウイルス)を含む人工系で過去に実証されている(Ryan et al.,EMBO 4:928-933,1994;Mattion et al.,J.Virology 70:8124-8127,1996;Furler et al.,Gene Therapy 8:864-873,2001;及びHalpin et al.,Plant Journal 4:453-459,1999;de Felipe et al.,Gene Therapy 6:198-208,1999;de Felipe et al.,Human Gene Therapy 11:1921-1931,2000;及びKlump et al.,Gene Therapy 8:811-817,2001)。
【0377】
レポーター配列/検出可能マーカー遺伝子
本明細書で提供される任意のベクターは、任意選択で、レポータータンパク質または検出可能マーカーをコードする配列(「レポーター配列」または「検出可能マーカー遺伝子」)を含み得る。レポーター配列または検出可能マーカー遺伝子の非限定的な例としては、ベータ-ラクタマーゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ(LacZ)、アルカリホスファターゼ、チミジンキナーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質、mCherry蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、及びルシフェラーゼをコードするDNA配列が挙げられる。レポーター配列及び検出可能マーカー遺伝子のさらなる例が当技術分野で知られている。レポーター配列または検出可能マーカー遺伝子は、その発現を駆動する制御エレメントに関連付けられたときに、酵素、放射線撮影、比色、蛍光、または他の分光撮影アッセイ;蛍光標識細胞分取(FACS)アッセイ;免疫学的アッセイ(例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)、及び免疫組織化学法)を含めた従来的な手段によって検出可能なシグナルを提供することができる。
【0378】
いくつかの実施形態において、レポーター配列または検出可能マーカー遺伝子は、LacZ遺伝子であり、霊長類細胞(例えば、支持蝸牛外有毛細胞または有毛細胞(例えば、蝸牛外有毛細胞または蝸牛内有毛細胞))内のLacZ遺伝子を運搬するベクターの存在は、ベータ-ガラクトシダーゼ活性のためのアッセイによって検出される。他の実施形態において、レポーターまたは検出可能マーカーは、蛍光タンパク質(例えば、緑色蛍光タンパク質)またはルシフェラーゼであり、霊長類細胞(例えば、支持蝸牛外有毛細胞または有毛細胞(例えば、蝸牛外有毛細胞、蝸牛内有毛細胞))内の蛍光タンパク質またはルシフェラーゼを運搬するベクターの存在は、蛍光技法(例えば、蛍光顕微鏡法もしくはFACS)により、またはルミノメーター(例えば、分光光度計もしくはIVIS撮像装置)での光産生により測定することができる。いくつかの実施形態において、レポーター配列または検出可能マーカーは、本明細書に記載される任意のベクターの組織特異的標的化能力及び組織特異的プロモーター制御活性を検証するのに使用することができる。
【0379】
隣接領域非翻訳領域(UTR)
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意のベクター(例えば、少なくとも2つの異なるベクターのいずれか)は、非翻訳領域を含み得る。いくつかの実施形態において、ベクターは5’UTRまたは3’UTRを含み得る。
【0380】
遺伝子の非翻訳領域(UTR)は、転写されるが翻訳はされない。5’UTRは、転写開始部位で開始し、開始コドンまで継続するが開始コドンは含まない。3’UTRは、終止コドンの直後から開始し、転写終結シグナルまで継続する。核酸分子の安定性及び翻訳の点でUTRが果たす制御性の役割についての証拠が増えてきている。UTRの制御性の特徴は、本明細書に記載される任意のベクター、組成物、キット、または方法に組み込んで、支持細胞標的タンパク質もしくは有毛細胞標的タンパク質、または目的タンパク質(例えば、Cas9エンドヌクレアーゼ、例えば、SaCas9エンドヌクレアーゼ(例えば、本明細書に記載される任意のSaCas9エンドヌクレアーゼ)、レポータータンパク質(例えば、GFPタンパク質、mScarletタンパク質)の安定性を強化することができる。
【0381】
天然の5’UTRは、翻訳開始で役割を担う配列を含み、リボソームが多くの遺伝子の翻訳を開始するプロセスに関与することが一般的に知られているコザック配列のようなシグネチャーを有する。コザック配列は、コンセンサス配列CCR(A/G)CCAUGGを有し、配列中、Rは開始コドン(AUG)の3塩基上流のプリン(AまたはG)であり、この後に別の「G」が続く。また、5’UTRは、例えば、伸長因子の結合に関与する二次構造を形成することも知られている。
【0382】
例えば、いくつかの実施形態において、5’UTRは、本明細書に記載される任意のベクターに含まれる。5’UTRの非限定的な例(以下の遺伝子:アルブミン、血清アミロイドA、アポリポタンパク質A/B/E、トランスフェリン、アルファフェトプロテイン、エリスロポエチン、及び第VIII因子からのものを含む)を使用して、核酸分子(例えば、mRNA)の発現を強化することができる。
【0383】
いくつかの実施形態において、蝸牛内の細胞によって転写されるmRNAからの5’UTRが、本明細書に記載される任意のベクター、組成物、キット、及び方法に含まれ得る。
【0384】
3’UTRは、これらの中に埋め込まれた一続きのアデノシン及びウリジンを有することが知られている。これらのAUリッチシグネチャーは、高い回転率を有する遺伝子内で特に広く見られる。これらの配列特徴及び機能的特性に基づいて、AUリッチエレメント(ARE)は以下の3つのクラスに分離することができる(Chen et al.,Mol.Cell. Biol.15:5777-5788,1995;Chen et al.,Mol.Cell Biol.15:2010-2018,1995)。クラスI AREは、Uリッチ領域内にいくつかの分散したAUUUAモチーフのコピーを含む。例えば、c-Myc及びMyoD mRNAは、クラスI AREを含む。クラスII AREは、2つ以上の重複するUUAUUUA(U/A)(U/A)九量体を有する。GM-CSF及びTNF-アルファmRNAは、クラスII AREを含む例である。クラスIII AREはそれほど十分に定義されていない。これらのUリッチ領域はAUUUAモチーフを含まない。このクラスにおけるよく研究された2つの例としてc-Jun及びミオゲニンmRNAがある。
【0385】
AREに結合するほとんどのタンパク質はメッセンジャーを不安定にすることが知られており、一方ELAVファミリーのメンバー、とりわけHuRはmRNAの安定性を増加させることが実証されている。HuRは、これら3つのクラス全てのAREに結合する。HuR特異的結合部位を核酸分子の3’UTRに操作することにより、HuR結合、ひいてはインビボでのメッセージの安定化がもたらされよう。
【0386】
いくつかの実施形態において、3’UTR AREの導入、除去、または修飾を使用して有毛細胞標的タンパク質をコードするmRNAの安定性を調節することができる。いくつかの実施形態において、3’UTR AREの導入、除去、または修飾を使用して支持細胞標的タンパク質をコードするmRNAの安定性を調節することができる。他の実施形態において、AREは、有毛細胞標的タンパク質の細胞内安定性を増加させ、ひいてはその翻訳及び生産を増加させるように除去するまたは変異させることができる。他の実施形態において、AREは、支持細胞標的タンパク質の細胞内安定性を増加させ、ひいてはその翻訳及び生産を増加させるように除去するまたは変異させることができる。
【0387】
他の実施形態において、非UTR配列は5’または3’UTRに組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、イントロンまたはイントロン配列の部分は、本明細書で提供される任意のベクター、組成物、キット、及び方法におけるポリヌクレオチドの隣接領域に組み込まれ得る。イントロン配列の組み込みは、タンパク質産生及びmRNAレベルを増加させ得る。
【0388】
霊長類細胞
本明細書では、本明細書に記載される任意の核酸、ベクター、(例えば、本明細書に記載される少なくとも2つの異なるベクター)、または組成物を含む細胞(例えば、霊長類細胞)も提供される。いくつかの実施形態において、霊長類細胞はヒト細胞(例えば、ヒト支持細胞またはヒト有毛細胞)である。他の実施形態において、霊長類は、非ヒト霊長類(例えば、類人猿細胞(例えば、サル細胞(例えば、マーモセット細胞、ヒヒ細胞、マカク細胞))、またはエイプ細胞(例えば、ゴリラ細胞、テナガザル細胞、オランウータン細胞、チンパンジー細胞))である。当業者であれば、本明細書に記載される核酸及びベクターが任意の霊長類細胞(例えば、霊長類支持細胞または霊長類有毛細胞)に導入され得ることを理解するであろう。ベクターの非限定的な例及びベクターを霊長類細胞に導入するための方法が本明細書に記載される。
【0389】
いくつかの実施形態において、霊長類細胞は、哺乳類の内耳の支持有毛細胞であり得る。例えば、支持細胞は、ヘンゼン細胞、ダイテルス細胞、内柱細胞、外柱細胞、クラウディウス細胞、内境界細胞、内指節細胞、または血管条細胞であり得る。
【0390】
いくつかの実施形態において、霊長類細胞は蝸牛の特異的細胞である。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は有毛細胞である。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は蝸牛内有毛細胞または蝸牛外有毛細胞である。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は蝸牛内有毛細胞である。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は蝸牛外有毛細胞である。
【0391】
いくつかの実施形態において、霊長類細胞はin vitroである。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は霊長類内に存在する。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は、霊長類から得られex vivoで培養された自家細胞である。
【0392】
方法
また、本明細書では、霊長類における内耳の有毛細胞における有毛細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該有毛細胞における当該有毛細胞標的遺伝子欠陥を修復する、方法も提供される。
【0393】
また、本明細書では、霊長類の内耳の有毛細胞における有毛細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該有毛細胞における当該有毛細胞標的タンパク質の発現レベルの増加をもたらす、方法も提供される。
【0394】
また、本明細書では、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)を治療する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0395】
任意のこれらの方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、欠陥がある有毛細胞標的遺伝子(例えば、有毛細胞標的遺伝子によってコードされる有毛細胞標的タンパク質の発現及び/または活性の減少をもたらす変異を有する有毛細胞標的遺伝子)を有すると過去に同定されている。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態はさらに、導入または投与するステップの前に、霊長類の有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態はさらに、霊長類における有毛細胞標的遺伝子の変異を検出することを含み得る。任意の方法のいくつかの実施形態はさらに、霊長類が非症候性感音性難聴を有すると同定または診断することを含み得る。任意の方法のいくつかの実施形態はさらに、霊長類が症候性感音性難聴を有すると同定または診断することを含み得る。
【0396】
また、本明細書では、霊長類における内耳の支持細胞における支持細胞標的遺伝子欠陥を修正する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該支持細胞における当該支持細胞標的遺伝子欠陥を修復する、方法も提供される。
【0397】
また、本明細書では、霊長類の内耳の支持細胞における支持細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の当該内耳に投与することを含み、当該投与することが、当該霊長類の当該内耳の当該支持細胞における当該支持細胞標的タンパク質の発現レベルの増加をもたらす、方法も提供される。
【0398】
また、本明細書では、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると同定された霊長類における難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)を治療する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0399】
また、本明細書では、難聴を有すると同定または診断された霊長類における聴力を回復する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0400】
また、本明細書では、内耳障害を有すると同定または診断された霊長類におけるシナプスを回復する及び/またはらせん神経節神経を維持する方法であって、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を当該霊長類の内耳に投与することを含む、方法も提供される。
【0401】
また、本明細書では、本明細書に記載される任意の組成物の治療有効量を霊長類の内耳に投与することを含む方法も提供される。
【0402】
これらの任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、欠陥がある支持細胞標的遺伝子(例えば、支持細胞標的遺伝子によってコードされる支持細胞標的タンパク質の発現及び/または活性の減少をもたらす変異を有する支持細胞標的遺伝子)を有すると過去に同定されている。これらの任意の方法のいくつかの実施形態はさらに、導入または投入するステップの前に、霊長類の支持細胞標的遺伝子に欠陥があると判定することを含む。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態はさらに、霊長類における支持細胞標的遺伝子の変異を検出することを含み得る。任意の方法のいくつかの実施形態はさらに、霊長類が非症候性感音性難聴を有すると同定または診断することを含み得る。任意の方法のいくつかの実施形態はさらに、霊長類が症候性感音性難聴を有すると同定または診断することを含み得る。
【0403】
任意のこれらの方法のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物の2回以上の用量が霊長類の蝸牛に導入または投与される。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態は、組成物の第1の用量を霊長類の蝸牛に導入または投与することと、第1の用量の導入または投与の後に霊長類の聴力機能を評価することと、組成物の追加の用量を、(例えば、当技術分野で知られている任意の聴力検査を用いて判定したときに)正常な範囲の聴力機能を有しないことが分かっている霊長類の蝸牛に投与することとを含み得る。
【0404】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、組成物は、蝸牛内投与用に製剤化することができる。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、蝸牛内投与または局所投与を介して投与することができる。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、組成物は、医療デバイス(例えば、本明細書に記載される任意の例示的な医療デバイス)の使用によって投与される。
【0405】
いくつかの実施形態において、蝸牛内投与は、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られている任意の方法を用いて実施することができる。例えば、組成物は、以下の外科的技法を用いて、蝸牛に投与または導入することができる。まず、0度、2.5mm硬性内視鏡での可視化を用いて、外耳道を清浄にし、ラウンドナイフを用いておよそ5mmの外耳道鼓膜弁の輪郭を鋭く線引きする。次いで、外耳道鼓膜弁を挙上し、後方から中耳に進入する。鼓索神経を特定して分割し、キュレットを用いて、上鼓室側壁の(scutal)骨を除去して、正円窓膜を露出させる。投与または導入された組成物の頂部への分布を強化するために、手術用レーザを用いて、卵円窓に小さな2mmの開窓を作製して、組成物の経正円窓膜注入の際に外リンパ置換を可能にしてもよい。次いで、微量注入デバイスをプライミングし、術野に至らしめる。デバイスを正円窓へと操縦し、先端を正円窓の骨質突出部内に設置して、マイクロニードル(複数可)による膜の穿通を可能にする。フットペダルを連動させて、組成物を測定された一定量で注入できるようにする。次いで、デバイスを後退させ、正円窓及びアブミ骨底をゼルフォームパッチで封止する。
【0406】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、非症候性感音性難聴を有するか、または難聴を発症するリスクがある。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、有毛細胞標的遺伝子に変異を有すると過去に同定されている。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、支持細胞標的遺伝子に変異を有すると過去に同定されている。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、本明細書に記載される、または非症候性感音性難聴もしくは症候性感音性難聴に関連することが当技術分野で知られている、有毛細胞標的遺伝子の任意の変異を有する。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、本明細書に記載される、または非症候性感音性難聴もしくは症候性感音性難聴に関連することが当技術分野で知られている、支持細胞標的遺伝子の任意の変異を有する。
【0407】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、(例えば、遺伝子検査を介して)有毛細胞標的遺伝子の変異のキャリアであると同定されている。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、(例えば、遺伝子検査を介して)支持細胞標的遺伝子の変異のキャリアであると同定されている。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、有毛細胞標的遺伝子に変異を有すると同定されており、かつ難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)と診断されている。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、支持細胞標的遺伝子に変異を有すると同定されており、かつ難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)と診断されている。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、霊長類は、難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)を有すると同定されている。
【0408】
いくつかの実施形態において、難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)の治療成功は、当技術分野で知られている任意の従来的な機能的聴力検査を用いて霊長類において判定することができる。機能的聴力検査の非限定的な例としては、様々なタイプの聴力測定アッセイ(例えば、純音検査、語音検査、中耳の検査、聴性脳幹反応、及び耳音響放射)がある。
【0409】
これらの方法のいくつかの実施形態において、霊長類細胞はin vitroである。これらの方法のいくつかの実施形態において、霊長類細胞は、最初に霊長類から得られ、ex vivoで培養される。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は、有毛細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に判定されている。いくつかの実施形態において、霊長類細胞は、支持細胞標的遺伝子に欠陥があると過去に判定されている。
【0410】
本明細書に記載される任意の組成物を霊長類細胞に導入するための方法は、当技術分野で知られている(例えば、リポフェクションを介し、またはウイルスベクター(例えば、本明細書に記載される任意のウイルスベクター)の使用により)。
【0411】
本明細書に記載される活性標的タンパク質(例えば、活性支持細胞標的タンパク質(例えば、完全長支持細胞標的タンパク質)または活性有毛細胞標的タンパク質(例えば、完全長有毛細胞標的タンパク質))の発現増加は、例えば、対照と、またはベクター(複数可)に導入する前の活性標的タンパク質(例えば、活性支持細胞標的タンパク質(例えば、完全長支持細胞標的タンパク質)もしくは活性有毛細胞標的タンパク質(例えば、完全長有毛細胞標的タンパク質))の発現レベルと比較される。
【0412】
標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)の発現及び/または活性を検出する方法は、当技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質の発現レベルは、直接検出され得る(例えば、有毛細胞標的タンパク質の検出、または有毛細胞標的mRNAの検出)。いくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質の発現レベルは、直接検出され得る(例えば、支持細胞標的タンパク質の検出または支持細胞標的mRNAの検出)。標的タンパク質(例えば、支持細胞標的タンパク質または有毛細胞標的タンパク質)の発現及び/または活性を直接検出するために使用され得る技法の非限定的な例としては、リアルタイムPCR、ウェスタンブロット法、免疫沈降法、免疫組織化学法、または免疫蛍光法が挙げられる。いくつかの実施形態において、有毛細胞標的タンパク質の発現は、(例えば、機能的聴力検査により)間接的に検出することができる。いくつかの実施形態において、支持細胞標的タンパク質の発現は、(例えば、機能的聴力検査により)間接的に検出することができる。
【0413】
医薬組成物及びキット
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物はさらに、本明細書に記載される核酸または任意のベクターが霊長類細胞中に進入するのを促進する1つ以上の薬剤(例えば、リポソームまたはカチオン性脂質)を含み得る。
【0414】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意のベクターは、天然及び/または合成ポリマーを用いて製剤化することができる。本明細書に記載される任意の組成物に含まれ得るポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、DYNAMIC POLYCONJUGATE(登録商標)(Arrowhead Research Corp.,Pasadena,Calif.)、Mirus Bio(Madison,Wis.)及びRoche Madison(Madison,Wis.)による製剤、PhaseRXポリマー製剤(例えば、限定されるものではないが、SMARTT POLYMER TECHNOLOGY(登録商標)(PhaseRX(Seattle,Wash.)))、DMRI/DOPE、ポロキサマー、Vical(San Diego,Calif.)製のVAXFECTIN(登録商標)アジュバント、キトサン、Calando Pharmaceuticals(Pasadena,Calif.)製のシクロデキストリン、デンドリマー及びポリ(乳酸-グリコール酸共重合体)(PLGA)ポリマー、RONDEL(商標)(RNAi/オリゴヌクレオチドナノ粒子送達)ポリマー(Arrowhead Research Corporation,Pasadena,Calif.)、ならびに、pH反応性ブロック共重合体(例えば、限定されるものではないが、PhaseRX(Seattle,Wash.)により生産されるブロック共重合体)が挙げられ得る。これらのポリマーのうちの多くは、霊長類細胞へのオリゴヌクレオチドのin vivo送達で有効性を実証した(例えば、deFougerolles,Human Gene Ther.19:125-132,2008;Rozema et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104:12982-12887,2007;Rozema et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104:12982-12887,2007;Hu-Lieskovan et al.,Cancer Res.65:8984-8982,2005;Heidel et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104:5715-5721,2007を参照)。
【0415】
本明細書に記載される任意の組成物は、例えば、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、本明細書に記載される任意の組成物と、1つ以上の医薬的または生理的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含み得る。このような組成物は、1つ以上の緩衝液(例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など);1つ以上の炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、スクロース、及びデキストラン);マンニトール;1つ以上のタンパク質、ポリペプチド、もしくはアミノ酸(例えば、グリシン);1つ以上の酸化防止剤;1つ以上のキレート剤(例えば、EDTAもしくはグルタチオン);及び/または1つ以上の防腐剤を含み得る。
【0416】
いくつかの実施形態において、組成物は、医薬的に許容される担体(例えば、リン酸緩衝食塩水、食塩水、または静菌水)を含む。溶液は、製剤化されると、薬用量処方に適合する方式で、かつ治療的に有効であるような量で投与される。製剤は、様々な剤形(例えば、注射液、注射用ゲル、薬物放出カプセルなど)で容易に投与される。
【0417】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、薬剤投与に適合する溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤などを含む。また、補助的な活性化合物も、本明細書に記載される任意の組成物に組み込むことができる。
【0418】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物の単回用量は、少なくとも1ng、少なくとも2ng、少なくとも4ng、約6ng、約8ng、少なくとも10ng、少なくとも20ng、少なくとも30ng、少なくとも40ng、少なくとも50ng、少なくとも60ng、少なくとも70ng、少なくとも80ng、少なくとも90ng、少なくとも100ng、少なくとも200ng、少なくとも300ng、少なくとも400ng、少なくとも500ng、少なくとも1μg、少なくとも2μg、少なくとも4μg、少なくとも6μg、少なくとも8μg、少なくとも10μg、少なくとも12μg、少なくとも14μg、少なくとも16μg、少なくとも18μg、少なくとも20μg、少なくとも22μg、少なくとも24μg、少なくとも26μg、少なくとも28μg、少なくとも30μg、少なくとも32μg、少なくとも34μg、少なくとも36μg、少なくとも38μg、少なくとも40μg、少なくとも42μg、少なくとも44μg、少なくとも46μg、少なくとも48μg、少なくとも50μg、少なくとも52μg、少なくとも54μg、少なくとも56μg、少なくとも58μg、少なくとも60μg、少なくとも62μg、少なくとも64μg、少なくとも66μg、少なくとも68μg、少なくとも70μg、少なくとも72μg、少なくとも74μg、少なくとも76μg、少なくとも78μg、少なくとも80μg、少なくとも82μg、少なくとも84μg、少なくとも86μg、少なくとも88μg、少なくとも90μg、少なくとも92μg、少なくとも94μg、少なくとも96μg、少なくとも98μg、少なくとも100μg、少なくとも102μg、少なくとも104μg、少なくとも106μg、少なくとも108μg、少なくとも110μg、少なくとも112μg、少なくとも114μg、少なくとも116μg、少なくとも118μg、少なくとも120μg、少なくとも122μg、少なくとも124μg、少なくとも126μg、少なくとも128μg、少なくとも130μg、少なくとも132μg、少なくとも134μg、少なくとも136μg、少なくとも138μg、少なくとも140μg、少なくとも142μg、少なくとも144μg、少なくとも146μg、少なくとも148μg、少なくとも150μg、少なくとも152μg、少なくとも154μg、少なくとも156μg、少なくとも158μg、少なくとも160μg、少なくとも162μg、少なくとも164μg、少なくとも166μg、少なくとも168μg、少なくとも170μg、少なくとも172μg、少なくとも174μg、少なくとも176μg、少なくとも178μg、少なくとも180μg、少なくとも182μg、少なくとも184μg、少なくとも186μg、少なくとも188μg、少なくとも190μg、少なくとも192μg、少なくとも194μg、少なくとも196μg、少なくとも198μg、または少なくとも200μgの少なくとも2つの異なるベクターの総和量を、例えば緩衝液中に含み得る。
【0419】
本明細書で提供される組成物は、例えば、その意図される投与経路に適合するように製剤化することができる。意図される投与経路の非限定的な例としては、局所投与(例えば、蝸牛内投与)がある。
【0420】
いくつかの実施形態において、治療用組成物は脂質ナノ粒子を含むように製剤化される。いくつかの実施形態において、治療用組成物はポリマーナノ粒子を含むように製剤化される。いくつかの実施形態において、治療用組成物は小環状DNAを含むように製剤化される。いくつかの実施形態において、治療用組成物はCELiD DNAを含むように製剤化される。いくつかの実施形態において、治療用組成物は合成外リンパ液を含むように製剤化される。例示的な合成外リンパ液は、20~200mMのNaCl、1~5mMのKCl、0.1~10mMのCaCl、1~10mMのグルコース、2~50mMのHEPESを含み、約6~約9のpHを有する。
【0421】
また、本明細書に記載される任意の組成物を含むキットも提供される。いくつかの実施形態において、キットは、固体組成物(例えば、本明細書に記載される少なくとも2つの異なるベクターを含む凍結乾燥組成物)と、凍結乾燥組成物を可溶化させるための液体とを含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載される任意の組成物を含む充填済みシリンジを含み得る。
【0422】
いくつかの実施形態において、キットは、(例えば、水性組成物、例えば、水性薬学的組成物として製剤化された)本明細書に記載される任意の組成物を含むバイアルを含む。
【0423】
いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載される任意の方法を実施するための説明書を含み得る。
【0424】
デバイス及び手術方法
本明細書では、難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)を治療するための治療送達システムが提供される。1つの態様において、治療的送達系は、i)それを必要とする霊長類の内耳の正円窓膜に1つ以上の切開を作出することができる医療デバイスと、ii)組成物(例えば、本明細書に記載される任意の組成物)の有効用量とを含む。いくつかの実施形態において、医療デバイスは複数のマイクロニードルを含む。
【0425】
また、本明細書では、難聴(例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴)を治療するための治療送達システムも提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、霊長類の蝸牛に第1の切開点で第1の切開点を導入するステップと、本明細書で提供される任意の組成物の治療有効量を蝸牛内投与するステップとを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、第1の切開点で霊長類に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、第1の切開の中にまたはそれを通して霊長類に投与される。
【0426】
本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物は、蝸牛の卵円窓膜の中にまたはそれを通して霊長類に投与される。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物は、蝸牛の正円窓膜の中にまたはそれを通して霊長類に投与される。本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、組成物は、正円窓膜に複数の切開を作出することができる医療デバイスを用いて投与される。いくつかの実施形態において、医療デバイスは複数のマイクロニードルを含む。いくつかの実施形態において、医療デバイスは、略円形の第1の面を含む複数のマイクロニードルを含み、各マイクロニードルが少なくとも約10ミクロンの直径を有する。いくつかの実施形態において、医療デバイスは、組成物を保有可能な基部及び/またはリザーバーを含む。いくつかの実施形態において、医療デバイスは、組成物を移送可能な内腔を個々に含む複数の中空マイクロニードルを含む。いくつかの実施形態において、医療デバイスは、少なくとも部分真空を生成するための手段を含む。
【0427】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに詳述される。これらの実施例は、例示の目的で提供されるに過ぎず、別段の明記がない限り、限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、決して以下の実施例に限定されるものとして解釈されるべきでなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明白となる、ありとあらゆる変形形態を包含するように解釈されるできである。
【0428】
当業者は、さらなる説明を伴うことなく、前述の説明及び以下の例示説明となる実施例を用いて、本発明の化合物を作製及び利用すると共に、特許請求される方法を実施することができると考えられる。以下の実施例は、本発明の様々な態様を具体的に指示するものであり、決して本開示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例
【0429】
実施例1 内耳へのAAV単一ベクターの注入
マカクザル(非ヒト霊長類)において、正円窓を通じて単一のAnc80-GFPAAVベクターを内耳に直接投与した後、蝸牛組織に免疫蛍光染色を実施した。
【0430】
Myo7aを有毛細胞のマーカー、Iba-1をマクロファージのマーカーとして用いて、処置対象マカクからの蝸牛組織を免疫蛍光分析用に処理した。中回転は感覚上皮全体を代表する。図1A~1Cのデータは、有毛細胞及び支持細胞(以下の支持細胞サブタイプを含む:ヘンゼン細胞(HC)、クラウディウス細胞(CC)、ダイテルス(Dieter)細胞(DC)、内・外柱細胞(OPC/IPC)、内境界細胞、及び内指節細胞(IPHC/IBC))の両方における明確なGFP発現を示している。これらのデータは、内耳感覚上皮の異なる細胞タイプへのAnc80-GFP AAVベクター形質導入の成功と、その結果生じた、これらの異なる細胞タイプにおけるコードされたレポーター遺伝子(GFP)の発現とを実証するものである。これらのデータは、本発明で特許請求対象となる単一のAAVベクターまたは2つ以上のAAVベクターを含む組成物が、有毛細胞及び支持細胞内で遺伝子を発現させるために使用され得、また有毛細胞及び支持細胞内の遺伝子の変異を修復するために使用され得ることを示す。
【0431】
その他の実施形態
本発明は発明を実施するための形態に関連して説明されているが、上記の説明は例示を意図しており、本発明の範囲を限定することは意図しておらず、本発明の範囲は添付の特許請求によって定義されることを理解されたい。その他の態様、利点、及び変更は以下の特許請求の範囲内にある。
【0432】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が援用される。矛盾が生じる場合は、定義を含めて本明細書が優先される。加えて、節の見出し、これらの材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定することは意図していない。
図1
【配列表】
2022506613000001.app
【国際調査報告】