特表 2022-508651 癌を処置するためのＳＨＰ２阻害剤組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(54)【発明の名称】癌を処置するためのＳＨＰ２阻害剤組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/574 20060101AFI20220112BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20220112BHJP

【ＦＩ】

G01N33/574 A

A61K45/00

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K45/06

A61K31/497

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021544106

(86)(22)【出願日】2019-10-07

(85)【翻訳文提出日】2021-06-02

(86)【国際出願番号】 US2019055036

(87)【国際公開番号】W WO2020076723

(87)【国際公開日】2020-04-16

(31)【優先権主張番号】62/742,787

(32)【優先日】2018-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】519011784

【氏名又は名称】レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】504438118

【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ カリフォルニア

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＡＬＩＦＯＲＮＩＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・ジェイ・ニコルズ

(72)【発明者】

【氏名】トレヴァー・ジー・ビヴォナ

(72)【発明者】

【氏名】ダナ・ニール

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA19

4C084AA20

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC20

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA10

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤を使用して、疾患または障害を処置する方法、ならびにＳＨＰ２のそのようなアロステリック阻害剤に応答する可能性が高い対象を特定するための方法および診断テストを提供する。詳細には、本開示は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤に感受性を示すある種の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）変異体と関係付けた診断的使用および治療的使用を提供する。
【選択図】図２Ｄ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象が、ＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有するかどうかを特定する方法であって、癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかを判定する工程、およびそのような場合、対象がＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有すると特定する工程を含む、前記方法。

【請求項2】

癌を有する対象を処置するためのＳＨＰ２阻害剤を使用する方法であって、
ａ．癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかを判定する工程；および
ｂ．癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程
を含む、前記方法。

【請求項3】

ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌細胞を死滅させる方法であって、
ａ．癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかを判定する工程；および
ｂ．癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する場合、癌細胞にＳＨＰ２阻害剤を接触させる工程
を含む、前記方法。

【請求項4】

ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌を有する患者を処置する方法であって、
ａ．患者が：
ｉ．患者から生体サンプルを取得すること、または取得を完了すること；および
ｉｉ．生体サンプルにアッセイを実行するまたはその実行を完了して、患者が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む腫瘍を有するかどうかを判定すること
によって、ＳＨＰ２感受性癌を有するかどうかを判定する工程；および
ｂ．患者が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む腫瘍を有する場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程
を含む、前記方法。

【請求項5】

ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書で開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つ；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）表１に列挙されているＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉ）表２に列挙されているＳＨＰ２阻害剤；ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される、請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書における、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つの化合物；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）表１に列挙されているＳＨＰ２阻害剤；または（ｖｉ）表２に列挙されているＳＨＰ２阻害剤から選択されるＳＨＰ２阻害剤の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体；またはそのような医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体のいずれか２つまたはそれ以上の組合せである、請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物およびＮＴＲＫ３融合物から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

ＭＡＰＫ活性化は、ＥＲＫリン酸化の増大を測定することによって検出される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかの判定は、患者から取得した生体サンプル中の細胞（複数可）をジェノタイピングすることによって達成される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

ジェノタイピングは、癌が、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１から選択される発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するいずれの細胞も含まない場合、化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

ＳＨＰ２阻害剤を用いて腫瘍を有する対象を処置する方法であって、
ａ．対象から取得した生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有するかどうかを判定する工程；および
ｂ．生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有する場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与する工程
を含む、前記方法。

【請求項16】

発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程をさらに含む、請求項１、２、４～１３および１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

追加的な治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項１、２、４～１３、１５および１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

接触させる工程は、対象において、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる、請求項３に記載の方法。

【請求項20】

接触させる工程は、対象へのＳＨＰ２阻害剤の投与により行われる、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

追加的な治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

追加的な治療剤は、ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤から選択される。請求項１８または２２に記載の方法。

【請求項24】

追加的な治療剤は、（ｉ）ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤もしくはＭＥＫ阻害剤の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、または（ｉｉ）（ｉ）に列挙されているそのような医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体のいずれか２つもしくはそれ以上の組合せである、請求項１８または２２に記載の方法。

【請求項25】

ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｃである、請求項２～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｃの医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である、請求項２～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

ＳＨＰ２阻害剤は、

【化1】

【化2】

からなるＳＨＰ２阻害剤の群から選択される、請求項２～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

ＳＨＰ２阻害剤は、

【化3】

【化4】

からなるＳＨＰ２阻害剤の群から選択される化合物の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である、請求項２～２４のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１８年１０月８日に出願された米国仮出願第６２／７４２，７８７号への優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

【0002】

本開示は、タンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の阻害剤を用いて、疾患または障害（例えば、癌）を処置するための方法に関する。具体的には、本発明は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いた処置の候補と特定される対象における、疾患または障害（癌のような）を処置する方法に関わる。

【背景技術】

【0003】

癌は、依然として、ヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つのままである。米国では、毎年約１３０万人の新規患者が癌に冒され、心臓疾患に次いで２番目に多い死因となっており、死亡者のおよそ４人に１人を占める（特許文献１）。多数の癌が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の構成的または異常な過活性によって引き起こされる。この悪性ＲＴＫ活性化は、ＲＴＫ遺伝子における、ミスセンス変異、小さな挿入および欠失、コピー数の変化ならびに染色体再配列のような体細胞遺伝的変化を含めた、様々な機構により生じる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。遺伝的変化の後者のクラスは、癌ドライバー遺伝子の臨床的に重要な群を含み、その主要な例は、様々な融合パートナーを含めた、とりわけキナーゼのうち、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ＲＯＳ癌原遺伝子１（ＲＯＳ１）、ＲＥＴ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３の融合物である（非特許文献１１）。これらの遺伝子再配列は、多くの場合、ＲＴＫキナーゼドメイン（例えば、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１）にＮ末端で融合した非キナーゼパートナーを含むキメラタンパク質の産生をもたらす。チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、これらのキナーゼ融合物により駆動される癌を保持する多数の患者では有効であるが（例えば、ＡＬＫおよびＲＯＳ１融合物を標的とするクリゾチニブ）、薬物耐性は、長期間の患者生存を制限するという難題が依然として存在する（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。これらのキナーゼ融合タンパク質の発癌性シグナル伝達特性を制御する機構のよりよい理解は、臨床的転帰を増大する、相補性または代替的分子戦略の特定に必須である。

【0004】

ＲＯＳ１のようなＲＴＫのキナーゼドメインに融合した非生来のＮ末端タンパク質が、キナーゼの過活性および癌の成長を引き起こす機構が、一部、理解されている。これらの機構は、Ｎ末端遺伝子パートナーのプロモーターの活性、融合キナーゼタンパク質の構成的オリゴマー化、およびキナーゼ放出の自己阻害機構の結果として、Ｃ末端キナーゼの過剰発現を含む（非特許文献２２）。癌タンパク質キナーゼ融合物の調節の比較的理解が不十分な状況は、特定の融合癌タンパク質の細胞内膜局在が、その発癌特性に寄与する可能性があるという程度に過ぎない。これは、特に関係性のある未だ答えが得られていない細胞生物学的疑問であり、なぜなら、ＡＬＫおよびＲＯＳ１変異形のような、多数のヒト癌に存在する多数の癌タンパク質融合キナーゼは、多くの場合、生来のＲＴＫキナーゼドメイン（例えば、ＥＭＬ４－ＡＬＫにおけるＥＭＬ４、ＣＤ７４－ＲＯＳ１におけるＣＤ７４）の観点から見ると、Ｎ末端パートナーの細胞内局在シグナルを高めるからである；したがって、異常な細胞内局在は、その異常特性および発癌特性の重要な特徴となり得る可能性が高い。ある場合、Ｎ末端融合パートナーは、生来のＲＴＫ（例えば、ＥＭＬ４－ＡＬＫ）に比べると、融合ＲＴＫの異常な細胞内局在を引き起こし得るという証拠が現れているが、特異的細胞内局在が、様々な癌タンパク質融合物に一層一般的な腫瘍形成の特徴であるかどうか、およびそのような特異的細胞内局在が、各キナーゼ融合物の発癌特性またはＴＫＩ処置に対する応答に影響を及ぼし得るかどうかは、依然として不明確である（非特許文献２３）。さらに、Ｎ末端融合パートナーが、発癌性チロシンキナーゼ融合物によって推進される癌を、例えば、ＳＨＰ２阻害剤を含めた癌の治療法による処置に感受性にする際にある役割を果たし得るかどうか、およびその程度は不明確である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＵＳ２０１７０２０４１８７

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｂｅｒｇｅｔｈｏｎら、２０１２年

【非特許文献2】Ｋｏｈｎｏら、２０１５年

【非特許文献3】Ｌｉら、２０１２年

【非特許文献4】Ｌｙｎｃｈら、２００４年

【非特許文献5】Ｐａｅｚら、２００４年

【非特許文献6】ＰａｏおよびＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、２０１２年

【非特許文献7】Ｒｉｋｏｖａら、２００７年

【非特許文献8】Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、２００４年

【非特許文献9】Ｔａｋｅｕｃｈｉら、２００９年

【非特許文献10】Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、２０１３年

【非特許文献11】Ｔａｋｅｕｃｈｉら、２０１２年

【非特許文献12】Ｄｏｅｂｅｌｅら、２０１２年

【非特許文献13】Ｅｎｇｅｌｍａｎら、２００７年

【非特許文献14】Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、２００５年

【非特許文献15】Ｌｙｎｃｈら、２００４年

【非特許文献16】Ｏｕら、２０１６年

【非特許文献17】Ｐａｏら、２００５年

【非特許文献18】ＲｏｔｏｗおよびＢｉｖｏｎａ、２０１７年

【非特許文献19】Ｓｈａｗら、２０１４

【非特許文献20】ＳｈａｗおよびＳｏｌｏｍｏｎ、２０１５

【非特許文献21】Ｙｕｎら、２００８年

【非特許文献22】ＭｅｄｖｅｓおよびＤｅｍｏｕｌｉｎ、２０１２年

【非特許文献23】Ｈｒｕｓｔａｎｏｖｉｃら、２０１５年

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いた処置の候補と判定される対象の、あるサブセットにおける疾患または障害（癌のような）を処置する方法に関する。本開示は、発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する癌に対するＳＨＰ２阻害剤処置の効能が、いくつかの実施形態では、融合物におけるチロシンキナーゼドメインの存在にリンクせず、むしろチロシンキナーゼドメインにリンクしている融合パートナーにリンクしているという、驚くべき発見に一部、基づいている。発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するある種の癌細胞は、ＳＨＰ２阻害（例えば、ＣＤ７４－ＲＯＳ１）に感受性がない一方、同じチロシンキナーゼドメインの融合物であるが、異なるＮ末端融合パートナー（例えば、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１）を含有する他の癌細胞は、これらの様々な融合タンパク質によるＭＡＰＫ経路の特異的活性化に少なくとも一部起因して、ＳＨＰ２阻害に対して感受性となる。さらに、いくつかの実施形態では、本発明者らは、この特異的ＭＡＰＫ活性化は、チロシンキナーゼ融合物の細胞内局在によって推進され、このことは、キナーゼドメインに融合したＮ末端タンパク質により判定することができることを本明細書において実証する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象が、ＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有するかどうかを特定する方法であって、癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物およびＮＴＲＫ３融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性化は、ＥＲＫリン酸化の増大を測定することによって検出される。いくつかの実施形態では、癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかの判定は、患者から取得した生体サンプル中の細胞（複数可）をジェノタイピングすることによって達成される。いくつかの実施形態では、ジェノタイピングは、癌が、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１から選択される発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす。いくつかの実施形態では、上記の方法によるＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有すると特定された対象は、ＳＨＰ２阻害剤により処置される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書で開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）本明細書で開示されている表１からの化合物；（ｖｉ）本明細書で開示されている表２からの化合物；ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、上の（ｉ）～（ｖｉ）のＳＨＰ２阻害剤のうちの１つもしくはそれ以上の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、またはそれらの組合せ物である。いくつかの実施形態では、上記の方法によるＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有すると特定された対象は、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて（例えば、併用療法として）、ＳＨＰ２阻害剤により処置される。

【0008】

いくつかの実施形態では、本開示は癌を有する対象を処置するためのＳＨＰ２阻害剤を使用する方法であって、（ｉ）癌がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する工程；および（ｉｉ）癌がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書で開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）本明細書で開示されている表１からの化合物；（ｖｉ）本明細書で開示されている表２からの化合物；ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、上記の方法によるＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む癌を有すると判定された患者は、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて（例えば、併用療法として）、ＳＨＰ２阻害剤により処置される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物およびＮＴＲＫ３融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性化は、ＥＲＫリン酸化を測定することによって検出される。いくつかの実施形態では、癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかの判定は、患者から取得した生体サンプル中の細胞（複数可）をジェノタイピングすることによって達成される。いくつかの実施形態では、ジェノタイピングは、癌が、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１から選択される発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす。いくつかの実施形態では、上記の方法における判定する工程（ｉ）が、癌がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含まないと判定した場合、本方法は、化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行うが、ＳＨＰ２阻害剤を投与しない工程を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌細胞を死滅させる方法であって、（ｉ）癌細胞がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかを判定する工程；および（ｉｉ）癌細胞がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含む場合、癌細胞にＳＨＰ２阻害剤を接触させる工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書で開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）本明細書で開示されている表１からの化合物；（ｖｉ）本明細書で開示されている表２からの化合物；ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、上記の方法によるＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有すると判定された癌細胞は、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて（例えば、併用療法として）、ＳＨＰ２阻害剤により処置される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物およびＮＴＲＫ３融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性化は、ＥＲＫリン酸化の増大を測定することによって検出される。いくつかの実施形態では、癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかの判定は、患者から取得した生体サンプル中の細胞（複数可）をジェノタイピングすることによって達成される。いくつかの実施形態では、ジェノタイピングは、癌が、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１から選択される発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす。いくつかの実施形態では、癌細胞が、上記の方法により、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有しないと判定される場合、本方法は、癌細胞を死滅させるために、ＳＨＰ２阻害剤ではなく、化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を癌細胞に接触させる工程を含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌を有する患者を処置する方法であって、（ｉ）患者が：（ａ）患者から生体サンプルを取得するまたはその取得を完了すること；および（ｂ）生体サンプルにアッセイを実行するまたはその実行を完了して、患者がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む腫瘍を有するかどうかを判定することによって、ＳＨＰ２感受性癌を有するかどうかを判定する工程；および（ｉｉ）患者が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む腫瘍を有する場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書で開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つ；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）本明細書で開示されている表１からの化合物；（ｖｉ）本明細書で開示されている表２からの化合物；ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、上記の方法の工程（ｉ）（ｂ）により、ＭＡＰＫを引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む腫瘍を有すると判定された患者に、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて（例えば、併用療法として）投与される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物およびＮＴＲＫ３融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性化は、ＥＲＫリン酸化の増大を測定することによって検出される。いくつかの実施形態では、癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかの判定は、患者から取得した生体サンプル中の細胞（複数可）をジェノタイピングすることによって達成される。いくつかの実施形態では、ジェノタイピングは、癌が、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１から選択される発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす。いくつかの実施形態では、上記の方法の工程（ｉ）（ｂ）において、患者が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む腫瘍を有していないと判定された場合、本方法は、患者に、化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程を含み、この場合、癌治療法はＳＨＰ２阻害剤の投与を含まない。

【0011】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を用いて腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象から取得した生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有するかどうかを判定する工程、および生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有する場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、エンドソームに局在する発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、エンドソームにおいてＭＡＰＫ活性化を引き起こす。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書で開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つ；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）本明細書で開示されている表１からの化合物；（ｖｉ）本明細書で開示されている表２からの化合物；ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、上記の方法により、生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有すると判定された場合、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて（例えば、併用療法として）投与される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物およびＮＴＲＫ３融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物から選択される。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性化は、ＥＲＫリン酸化の増大を測定することによって検出される。いくつかの実施形態では、癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかの判定は、患者から取得した生体サンプル中の細胞（複数可）をジェノタイピングすることによって達成される。いくつかの実施形態では、ジェノタイピングは、癌が、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１から選択される発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす。

【0012】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法のいずれか１つは、１つまたはそれ以上の追加治療法と組み合わせて、ＳＨＰ２阻害剤を投与する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法のいずれか１つは、化学療法、免疫療法、放射線療法および外科的腫瘍切除から選択される１つまたはそれ以上の追加治療法と組み合わせて、ＳＨＰ２阻害剤を投与する工程をさらに含むことができる。

【0013】

本明細書に記載されている様々な実施形態の特性の１つ、一部またはすべてが組み合わされて、本発明の他の実施形態を形成することができることが理解されたい。本発明のこれらの態様および他の態様が、当業者に明白となろう。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1-1】ＲＯＳ１融合パートナーが、下流経路の特異的活性化を決定づけることを示す図である。（図１Ａ）ここで検討した、一般に発生するＲＯＳ１融合癌タンパク質の概略図である。ピンク色は、膜貫通ドメインを表す。（図１Ｂ）ＣＣＴＯＰコンピュータ解析に基づいた、ＲＯＳ１融合物のトポロジー配列である（Ｄｏｂｓｏｎら、２０１５ａ）。（図１Ｃ）５時間の血清飢餓による、ＧＦＰ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、ＣＤ７４－ＲＯＳ１またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１に４８時間、一過的にトランスフェクトした２９３Ｔ細胞のイムノブロット分析である。（図１Ｄ～１Ｇ）ＲＯＳ１のｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンを有する、（図１Ｄ）ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、（図１Ｅ）ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１または（図１Ｆ～１Ｇ）ＣＤ７４－ＲＯＳ１を発現する患者由来細胞株のイムノブロット分析である（トランスフェクションの５５時間後）。（図１Ｃ～１Ｇ）に示されているデータは、≧３となる独立実験の代表例である。

【図1-2】図１－１の続き。

【図1-3】図１－２の続き。

【図2】ＭＡＰＫ経路シグナル伝達が、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ポジティブ細胞株（ｌｉｎｅ）ではなく、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１－ポジティブ細胞株およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１－ポジティブ系列の生存に必要かつ十分であることを示す図である。（図２Ａ～２Ｃ）６日間、ＤＭＳＯにより、または用量－応答分のＲＯＳ阻害剤であるクリゾチニブで処置した、エンプティベクターまたは構成的に活性なＭＥＫ－ＤＤを発現する、ＲＯＳ１融合物ポジティブな患者由来細胞株である（図２Ａ）ＨＣＣ７８、（図２Ｂ）ＣＵＴＯ－２および（図２Ｃ）ＣＵＴＯ－２３のクリスタルバイオレット定量である。（図２Ｄ）６日間、ＤＭＳＯにより、または用量－応答分のＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０で処置した、ＨＣＣ７８（ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１）、ＣＵＴＯ－２（ＳＤＣ４－ＲＯＳ１）、ＣＵＴＯ－２３（ＣＤ７４－ＲＯＳ１）およびＣＵＴＯ－３３（ＣＤ７４－ＲＯＳ１）細胞株のクリスタルバイオレット定量である。（図２Ｅ）（図２Ｄ）における実験のクリスタルバイオレット定量に基づいた、表示されているＲＯＳ１患者由来細胞株における、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０に関する、最大半数阻害濃度（ＩＣ５０）の決定である。データは、３つの独立実験を表す。データは、平均値＋／－標準偏差として表す。

【図3-1】ＲＯＳ１融合癌タンパク質を発現する細胞モデルにおけるＭＥＫ活性化の影響を示す図である。（図３Ａ～３Ｃ）表示用量のクリゾチニブ（ｃｒｉｚ）により、６日間、処置した、構成的に活性なＭＥＫ－ＤＤまたはエンプティベクターのどちらか一方を発現する、（図３Ａ）ＨＣＣ７８、（図３Ｂ）ＣＵＴＯ－２および（図３Ｃ）ＣＵＴＯ－２３細胞の代表的なクリスタルバイオレット染色である。ｎ＝３での実験の定量値は、ウェルの下に示されている。（図３Ｄ～３Ｆ）３０分間、ＤＭＳＯまたは１ｕＭのクリゾチニブにより処置した、エンプティベクター（ＥＶ）またはＭＥＫ－ＤＤのどちらか一方を発現する、患者由来細胞株である（図３Ｄ）ＨＣＣ７８、（図３Ｅ）ＣＵＴＯ－２および（図３Ｆ）ＣＵＴＯ－２３のイムノブロット分析である。表示されているデータは、３つの独立実験を表す。

【図3-2】図３－１の続き。

【図4-1】ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路活性化は、クリゾチニブ感受性から、ＲＯＳ１融合物にポジティブな患者由来の細胞をレスキューすることができないことを示す図である。６日間、ＤＭＳＯにより、または用量－応答のＲＯＳ１阻害剤であるクリゾチニブで処置した、エンプティベクターまたは構成的に活性なＳＴＡＴ３を発現する、ＲＯＳ１融合物ポジティブな患者由来細胞株である、（図４Ａ、図４Ｄ）ＨＣＣ７８、（図４Ｂ、図４Ｅ）ＣＵＴＯ－２および（図４Ｃ、図４Ｆ）ＣＵＴＯ－２３のクリスタルバイオレット染色（図４Ａ～４Ｃ）および定量値（図４Ｄ～４Ｆ）である。ｎ＝３の実験での平均定量値がウェルの下に示されている。（図４Ｇ～４Ｉ）３０分間、ＤＭＳＯ（－）または１ｕＭのクリゾチニブにより処置した、エンプティベクター（ＥＶ）またはＣＡ－ＳＴＡＴ３のどちらか一方を発現する、（図４Ｇ）ＨＣＣ７８、（図４Ｈ）ＣＵＴＯ－２および（図４Ｉ）ＣＵＴＯ－２３細胞のイムノブロット分析である。クリスタルバイオレットおよびイムノブロットデータは、３つの独立実験を表す。（図４Ｄ～４Ｆ）中のデータは、平均値＋／－標準偏差として示されている。

【図4-2】図４－１の続き。

【図4-3】図４－２の続き。

【図5-1】ＲＯＳ１－融合癌タンパク質を発現する患者由来のＮＳＣＬＣ細胞株における、ＳＨＰ２阻害剤処置による、ＭＡＰＫ経路の抑制効果を示す図である。（図５Ａ～５Ｃ）ＤＭＳＯ、０．１μＭまたは１μＭのＳＨＰ２阻害剤（ＳＨＰ２ｉ）であるＲＭＣ－４５５０により３０分間、処置した、（図５Ａ）ＨＣＣ７８、（図５Ｂ）ＣＵＴＯ－２および（図５Ｃ）ＣＵＴＯ－２３細胞のイムノブロット分析である。データは、３つの独立実験を表す。（図５Ｄ～５Ｇ）６日間、表示用量のＲＭＣ－４５５０により処置した、（図５Ｄ）ＨＣＣ７８、（図５Ｅ）ＣＵＴＯ－２、（図５Ｆ）ＣＵＴＯ－２３および（図５Ｇ）ＣＵＴＯ－３３細胞の代表的なクリスタルバイオレット染色である。ｎ＝３での実験の平均定量値が、ウェルの下に示されている。

【図5-2】図５－１の続き。

【図6】ＲＯＳ１エクソンのブレイクポイントは、融合タンパク質がＭＡＰＫ経路と関わる能力を決定づけないことを示す図である。エクソン３２またはエクソン３４のどちらか一方で、ＲＯＳ１ブレイクポイントを保持するＳＤＣ４－ＲＯＳ融合物を発現する２９３Ｔ細胞のイムノブロットである。どちらのアイソフォームも、類似したタンパク質レベルで発現された場合、同程度までＭＡＰＫ経路を活性化（ホスホ－ＥＲＫにより測定される）することができる。

【図7】同質ＢＥＡＳ－２Ｂ系におけるＲＯＳ１タンパク質の局在により、融合癌タンパク質が様々に局在することが明らかになることを示す図である。ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞の免疫蛍光法および共焦点顕微鏡法は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１およびＣＤ７４－ＲＯＳ１を安定して発現する。列１、２＝ＳＤＣ４－ＲＯＳ１；列３、４＝ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１；列５、６＝ＣＤ７４－ＲＯＳ１。使用した抗体は、以下：（Ａ～Ｆ）＝ＲＯＳ１；（Ｇ、Ｉ、Ｋ）＝ＥＥＡ１；（Ｈ、Ｊ、Ｌ）＝カルネキシンに特異的であった；（Ｍ～Ｒ）＝ＤＡＰＩ；（Ｓ～Ｘ）＝左の３つの列の重ね合わせ画像であり、隣（最も右側の列）にある代表的な細胞の高倍率画像を含む（白色の四角形により輪郭を描いている）。画像は、≧１０の領域、および少なくとも２つの生物学的反復実験の代表である。

【図8】患者由来細胞株におけるＲＯＳ１の局在により、様々なＲＯＳ１融合癌タンパク質の特異的細胞内局在が明らかとなる図である。（Ａ～Ｂ）ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、（Ｃ～Ｄ）ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳおよび（Ｅ～Ｆ、Ｇ～Ｈ）ＣＤ７４－ＲＯＳ１を発現する、患者由来細胞株の免疫蛍光法および共焦点顕微鏡法である。最後の２つの列は、左の３つの列の重ね合わせ画像を、最も右側の列に示されている個々の代表的な細胞、および白色の四角形に表示して強調した細胞の倍率を向上したものと一緒に示している。画像は、≧１０の領域、および少なくとも２つの独立実験の代表である。

【図9】ＲＯＳ１癌タンパク質の局在により、下流のシグナル伝達経路の関わりが調節されることを示す図である。（図９Ａ）エンドソーム標的化ＦＹＶＥタグ付きＣＤ７４－ＲＯＳ構築物を安定的に発現する、表示抗体で染色したＢＥＡＳ２－Ｂ細胞の免疫蛍光法および共焦点顕微鏡法である。最も右側のパネル＝代表的な個々の細胞の倍率向上したもの。共焦点像は、≧１０の領域、および少なくとも２つの独立実験の代表である。（図９Ｂ）ＧＦＰ、ＷＴ ＣＤ７４－ＲＯＳ１またはＦＹＶＥ－ＣＤ７４－ＲＯＳ１をトランスフェクトしたＢＥＡＳ２－Ｂ細胞のイムノブロット分析である。イムノブロットは、３つの独立実験の代表である。

【図10-1】ＲＯＳ１融合癌タンパク質駆動癌モデルにおけるＭＡＰＫ経路の活性化は、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍形成特性の増大に関連することを示す図である。（図１０Ａ）同質ＮＩＨ－３Ｔ３細胞における、ＲＯＳ１融合癌タンパク質発現のイムノブロット分析である。（図１０Ｂ）免疫無防備マウスの脇腹に埋め込んだ、（図１０Ａ）に記載されているＮＩＨ－３Ｔ３ ＲＯＳ１融合癌タンパク質を発現する細胞の腫瘍異種移植片の腫瘍成長速度である。（図１０Ｃ）ＣＤ７４－ＲＯＳ１ ＷＴまたはＦＹＶＥタグ付きＣＤ７４－ＲＯＳ１を発現する、ＮＩＨ－３Ｔ３細胞の腫瘍異種移植片の腫瘍成長速度である。（図１０Ｄ）野生型（ＷＴ）またはＦＹＶＥタグ付きＣＤ７４－ＲＯＳ１を発現する、ＮＩＨ－３Ｔ３腫瘍異種移植片外植片のイムノブロット分析である。各列は、個々の腫瘍を表す。（図１０Ｂ～１０Ｃ）におけるデータは、６つの腫瘍の平均値＋／－標準偏差として示されている。

【図10-2】図１０－１の続き。

【図11】Ｎ末端融合パートナーの発生率、およびＲＯＳ１エクソンのブレイクポイントを示す図である。（図１１Ａ）ＣＯＳＭＩＣデータセット（円グラフ中）に示されているＲＯＳ１融合パートナーおよびこの症例報告において特定された他のＲＯＳ１融合パートナーの発生率である。（図１１Ｂ）ＲＯＳ１融合物に関するＣＯＳＭＩＣデータの分析により、特定のエクソンのブレイクポイントの場合、融合物内に偏在していることが実証される。

【図12】ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合細胞株における、ＥＲＫリン酸化に及ぼすＲＭＣ－４５５０の効果を示す図である。ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物を発現するＮＣＩ－Ｈ３１２２肺腺癌細胞をＲＭＣ－４５５０により処置すると、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定される、ＥＲＫリン酸化の用量依存的阻害がもたらされる。

【図13】ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合細胞株の細胞増殖に及ぼすＲＮＡ－４５５０の効果を示す図である。ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物を発現するＮＣＩ－Ｈ３１２２肺腺癌細胞をＲＭＣ－４５５０により処置すると、３Ｄ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価される、細胞増殖の用量依存的阻害がもたらされる。

【図14】ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合細胞株における、ＥＲＫリン酸化に及ぼすＲＭＣ－４５５０の効果を示す図である。ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合物を発現するＬＣ－２／ＡＤ肺腺癌細胞をＲＭＣ－４５５０により処置すると、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定される、ＥＲＫリン酸化の用量依存的阻害がもたらされる。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明の詳細は、以下の添付の説明に明記されている。本明細書に記載されているものと同様の、またはそれに等しい方法および材料は、本発明の実践またはテストに使用できるが、例証的方法および材料が、ここに記載されている。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかである。明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数形も含む。特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で挙げられているすべての特許および公報は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。

【0016】

一般的方法
本発明の実践は、特に指示がない限り、従来技術の細胞培養、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学を用い、これらは、当業者の範囲内である。そのような技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第３版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、２００１年）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ編、２００４年）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ）編、１９８７年）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ＆Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７年）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１年）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）；Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂ．Ｄｅｔｒｉｃｋ，Ｎ．Ｒ．ＲｏｓｅおよびＪ．Ｄ．Ｆｏｌｄｓ編、２００６年）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｊ．Ｐｏｕｎｄ編、２００３年）；Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａ．ＮｉｇａｍおよびＡ．Ａｙｙａｇａｒｉ編、２００７年）；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｉｖａｎ Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ編、１９９６年）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ編、１９８８年）；のような文献で十分に説明されている。

【0017】

定義
特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様の、またはそれに等しいある方法および材料は、本発明の実践またはテストに使用できるが、好ましい方法および材料が記載されている。本発明の目的のために、以下の用語が以下に定義されている。

【0018】

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の対象の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すように本開示で使用される。例として、「要素」は、１つの要素または１つ超の要素を意味する。

【0019】

「および／または」という用語は、特に指示がない限り、「および」または「または」を意味するように本開示で使用される。

【0020】

本明細書全体で、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、定められた工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の包含を意味するが、ある他の工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の除外を意味しないことが理解される。「からなる」は、「からなる」という語句に先行するあらゆるものを含み、それらに限定することを意味する。したがって、「からなる」という語句は、列挙されている要素が必要となる、または必須であること、および、他の要素が存在し得ないことを指し示す。「から本質的になる」は、語句の後に列挙されているある要素を含み、列挙されている要素に対し、本開示で指定されている活性または作用に干渉も寄与もしない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になる」という語句は、列挙されている要素が必要となる、または必須であるが、他の要素は場合により、列挙されている要素の活性または作用に著しく影響を与えるか否かに応じて、存在してもしなくてもよいことを指し示す。

【0021】

「例えば（ｅ．ｇ．）」という用語は、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」を意味するように本明細書で使用されており、定められた工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の包含を意味するが、ある他の工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の除外を意味しないことが理解される。

【0022】

「場合による」または「場合により」は、続いて記載されている事象または状況が、発生してもしなくてもよいこと、および、説明が、事象または状況が発生する例および発生しない例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換アリール」は、本明細書で定義されている「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。１個またはそれ以上の置換基を含有するある基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能、合成的に実行不可能、および／または本質的に不安定なある置換、または置換パターンを誘導するように意図されていないことは当業者により理解される。

【0023】

本開示で使用されている「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示されている化合物、もしくは開示されている化合物の医薬として許容できる塩または組成物を、対象に直接的に投与すること、または、対象の体内で当量の活性化合物を形成できる、化合物、もしくは化合物の医薬として許容できる塩のプロドラッグ誘導体、もしくは類似体、または組成物を、対象に投与することを指す。

【0024】

「サンプル」または「生体サンプル」という用語は、本明細書で使用する場合、対象、例えば、ヒト対象または患者から取得したサンプルであって、特定の分子、例えば、本明細書に記載されているＲＴＫ融合物（例えば、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物またはＮＴＲＫ３融合物）のうちの１つまたはそれ以上をテストすることができる、サンプルを指す。サンプルは、以下に限定されないが、生検、組織，細胞、口内スワブサンプル、体液（血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、涙液、胸膜液などを含む）を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法に使用するのに好適なサンプルは、遺伝物質、例えば、ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）を含有する。いくつかの実施形態では、サンプルは、ヌクレオチド、例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）、またはｍＲＮＡに由来するｃＤＮＡを含有する。いくつかの実施形態では、サンプルはタンパク質を含有する。サンプルの取得、処理および分析のための方法および試薬は、当業界で公知である。サンプルは、検出工程の前に、さらに処理される。例えば、細胞または組織サンプル中のＤＮＡもしくはタンパク質は、サンプルの他の構成成分から分離される。サンプルは、ＤＮＡおよび／またはタンパク質を濃縮および／または精製して、これらを単離することができる。細胞は、当業界で公知の標準技術を使用して、生体サンプルから取得することができる。例えば、細胞は、細胞サンプルを遠心分離し、ペレット化した細胞を再懸濁することによって取得することができる。細胞は、リン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）のような緩衝溶液中で再懸濁することができる。細胞懸濁液を遠心分離にかけて、細胞ペレットを取得した後に、この細胞は、ＤＮＡ、例えば、ゲノムＤＮＡおよび／またはタンパク質を抽出するために溶解される。対象から取得したサンプルはすべて、なんらかの種類のさらなる処理が施されたものを含めて、対象から取得したと見なされる。

【0025】

本開示で使用されている「担体」という用語は、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、ある器官、または体の一部から、別の器官、または対象の体の一部への、医薬品の移動または輸送に関与する、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような材料、組成物またはビヒクルを意味する。

【0026】

「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）Ａ」、「化合物（Ｃｍｐ）Ａ」、「ＲＭＣ３９４３」および「ＲＭＣ－０６９３９４３」という用語は、以下の構造：

【化1】

を有するＳＨＰ２阻害剤を指すように、本明細書で互換的に使用される。

【0027】

「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）Ｂ」、「化合物（Ｃｍｐ）Ｂ」、「ＲＭＣ－４５５０」および「ＲＭＣ－０６９４５５０」という用語は、以下の構造：

【化2】

を有するＳＨＰ２阻害剤を指すように、本明細書で互換的に使用される。

【0028】

「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）Ｃ」および「化合物（Ｃｍｐ）Ｃ」という用語は、ＲＭＣ－３９４３およびＲＭＣ－４５５０に類似した構造のアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物を指すように、本明細書で互換的に使用される。化合物Ｃは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８／０１３５９７）で開示されており、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。

【0029】

実施例９は、ＲＭＣ－３９４３、ＲＭＣ－４５５０および化合物Ｃの各々のＳＨＰ２阻害活性を示す。

【0030】

ＳＨＰ０９９という用語は、以下の構造：

【化3】

を有するＳＨＰ２阻害剤を指す。

【0031】

「障害」という用語は、本開示では、特に指示がない限り、疾患、状態または疾病という用語を意味するように使用され、それと互換的に使用される。

【0032】

「有効量」は、化合物に関して使用される場合、望ましい反応を導くのに必要とされる、化合物、例えばＳＨＰ２阻害剤の量である。いくつかの実施形態では、望ましい反応は、例えば、対象における生物学的反応である。いくつかの実施形態では、本化合物（例えば、ＳＨＰ２阻害剤）は、対象における生物学的反応をもたらすのに有効な量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、有効量は、「治療有効量」である。

【0033】

「阻害剤」という用語は、生体分子（例えばタンパク質、核酸）を反応の完了または開始から防止する化合物を意味する。阻害剤は、競合的、非競合的または不競合的手段により反応を阻害できる。模範的な阻害剤は、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、小分子、化学物質、酵素、受容体、または例えばシグナル伝達に関与する他のタンパク質の結合部位を模倣する類似体、治療剤、医薬組成物、薬物およびこれらの組合せを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞における機能タンパク質の量を低下させるｓｉＲＮＡを含むが、それらに限定されない核酸分子であり得る。したがって、特定のタンパク質、例えばＳＨＰ２を「阻害することが可能な」といわれる化合物は、そのような阻害剤のいずれかを含む。

【0034】

「アロステリックＳＨＰ２阻害剤」という用語は、酵素の活性部位以外の部位における、ＳＨＰ２への結合を介してＳＨＰ２を阻害することが可能な小分子化合物を意味する。本明細書で開示されている模範的なアロステリックＳＨＰ２阻害剤は：（ｉ）ＲＭＣ－３９４３；（ｉｉ）ＲＭＣ－４５５０；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）本明細書で開示されている式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５、（ｖｉｉ）本明細書で開示されている表１からの化合物；（ｖｉｉｉ）本明細書で開示されている表２からの化合物；ならびに（ｉｘ）それらの組合せを含むが、限定されない。本明細書で使用されている「変異」という用語は、変化した核酸またはポリペプチドを生じる、核酸および／またはポリペプチドの修飾を指し示す。「変異」という用語は、例えば、遺伝子のタンパク質コード領域内に生じる変化、ならびに、以下に限定されないが、制御配列またはプロモーター配列のようなタンパク質コード配列の領域外における変化、ならびに増幅および／または染色体切断もしくは転座を含む、ポリヌクレオチドにおける単一または複数の残基の点変異、欠失または挿入を含み得る。

【0035】

「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルのようなヒト以外の霊長類である。

【0036】

対象に関して、「防止する」または「防止すること」という用語は、対象を疾患または障害に苛まれることから防ぐことを指す。防止することは、予防的処置を含む。例えば、防止することは、対象が疾患に苛まれる前から、対象に、本明細書で開示されている化合物を投与することを含み得、投与は、対象を疾患に苛まれることから防ぐ。

【0037】

治療剤、例えば、ＳＨＰ２阻害剤を「対象に付与する」という用語は、そのような作用剤を投与することを含む。

【0038】

「ＲＡＳ経路」および「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」という用語は、様々な細胞表面成長因子受容体のシグナル伝達カスケードの下流を指すように、本明細書で互換的に使用され、そこでは、ＲＡＳ（ならびにその様々なアイソフォームおよびアロタイプ）の活性化が中心事象であり、これにより、細胞の増殖、活性化、分化、動員および他の機能的性質を決定する多彩な細胞のエフェクター事象が推進される。ＳＨＰ２は、成長因子受容体から、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ、ＳＯＳ１のような）により調節されるＲＡＳ活性化／不活化サイクルに正シグナルを伝達し、この交換因子は、ＧＴＰをＲＡＳに加えて、機能的に活性なＧＴＰ－結合ＲＡＳ、ならびにＧＴＰをＧＤＰへと変換することによりシグナルの停止を促進するＧＴＰ－促進タンパク質（ＧＡＰ、ＮＦ１のような）を生成する。このサイクルにより生成されたＧＴＰ－結合ＲＡＳは、追加のシグナルから様々な細胞のエフェクター機能へと発せられるＲＡＦおよびＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／トレオニンキナーゼに不可欠な正シグナルを、伝達する。

【0039】

「ＳＨＰ２」という用語は、「Ｓｒｃ相同２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２」を意味し、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ－２またはＰＴＰＮ１１としても公知である。本開示におけるＳＨＰ２変異の番号付けは、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｉｓｏｆｏｒｍ ２（受託番号Ｑ０６１２４－２）による。

【0040】

「治療剤」は、疾患または障害を処置することが可能ないずれかの物質、例えば、化合物または組成物である。いくつかの実施形態では、本開示に関連して有用な治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤（ＴＫＩ）および癌化学療法剤を含むが、限定されない。多くのそのような阻害剤は、当業界で公知であり、本明細書で開示されている。

【0041】

「治療有効量」および「治療用量」という用語は、本明細書に記載されている通り、対象における疾患または障害を処置するため、対象に投与した後に有効な、化合物、例えば、ＳＨＰ２阻害剤の量を指すように、本明細書で互換的に使用される。

【0042】

「予防有効量」という用語は、本明細書に記載されている通り、対象における疾患または障害の発病を予防するためまたは遅延させるため、対象に投与した後に有効な、化合物、例えば、ＳＨＰ２阻害剤の量を指すように、本明細書で使用される。

【0043】

対象に関して、「処置」または「処置すること」という用語は、少なくとも１つの症状、病変、または、対象の疾患もしくは障害のマーカーを、直接、または別の処置の効果を向上させて、改善することを指す。処置することは、障害を治癒、改善または少なくとも部分的に寛解することを含み、処置される疾患または状態の１つまたはそれ以上の測定可能なマーカーにおける最小限の変化または改善さえも含み得る。「処置」または「処置すること」は、疾患もしくは状態、またはその関連する症状の完全な根絶または治癒を必ずしも指し示さない。この処置を受ける対象は、それを必要とするある対象である。臨床的改善の模範的なマーカーは、当業者に明らかである。

【0044】

外観
本開示は、とりわけ、ＳＨＰ２阻害剤を単体で用いた、または、別の好適な治療剤と組み合わせた、疾患または障害（例えば、癌）を処置または防止するための方法、組成物およびキットに関する。具体的には、いくつかの態様では、本開示は、対象におけるある発癌性チロシンキナーゼ融合物の変異の存在に基づいて、アロステリックＳＨＰ２阻害剤により処置するための候補として、疾患または障害（例えば、癌）を有する対象を層別することに関する。

【0045】

添付の実施例に記載されている通り、本出願人らは、様々なＲＴＫ融合体を検討して、ＲＴＫ融合パートナーが、ＲＴＫの活性および腫瘍形成のモジュレートに果たす潜在的な役割を探索した。本出願人らは、独特なＮ末端融合パートナーは、独特な細胞のシグナル伝達および様々な臨床的に関連するＲＴＫ融合癌タンパク質の発癌特性をもたらす特異的細胞内局在を推進することを驚くべきことに実証する。ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合癌タンパク質はエンドソームに存在して、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路を活性化し、これらの融合癌タンパク質を発現する細胞は、ＳＨＰ２阻害剤による処置に感受性がある。ＣＤ７４－ＲＯＳ１は、その代わりに、小胞体（ＥＲ）に局在し、ＲＡＳ／ＭＡＰＫを活性化することはできず、この融合癌タンパク質を発現する細胞は、ＳＨＰ２阻害剤による処置に感受性がない。ＥＲからエンドソームにＣＤ７４－ＲＯＳ１を強制的に再局在させると、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達が復活し、ＲＡＳ／ＭＡＰＫを一層良好に活性化するＲＯＳ１融合癌タンパク質は、一層の侵襲性の腫瘍を形成する。したがって、Ｎ末端融合パートナーにより制御される特異的細胞内局在は、あるＲＴＫ融合癌タンパク質の発癌機構および産生量を調節する。

【0046】

したがって、本開示は、すべてではないが、一部の発癌性チロシンキナーゼ融合物の変異は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の活性化をもたらし、そのような変異を有する癌は、ＳＨＰ２阻害剤による処置に特に感受性があるという驚くべき発見に一部、基づいている。さらに、本開示は、そのような発癌性チロシンキナーゼ融合物の細胞内局在は、ＲＴＫの下流のシグナル伝達の改変および腫瘍形成にある役割を果たし得るという驚くべき発見に一部、基づいている。

【0047】

したがって、いくつかの態様では、本開示は、癌がＭＡＰＫを活性化するＲＴＫ融合物を含むかどうかを判定することにより、対象がＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有するかどうかを特定する方法を提供する。そのような判定は、患者層別に利用することができ、この場合、ＭＡＰＫを活性化するＲＴＫ融合物を含む癌を有する患者に、ＳＨＰ２阻害剤を単独で、または１つもしくはそれ以上の追加の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。

【0048】

本明細書で使用する場合、「患者層別」は、治療剤（例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤）により処置可能となる可能性があるかまたはその可能性がないかのどちらか一方である疾患または障害（例えば、癌）を有すると、１人またはそれ以上の患者を分類することを意味する。「患者層別」および「対象層別」という用語は、互換的に使用することができる。

【0049】

患者層別は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による処置に感受性のある腫瘍を有すると患者を分類することを含むことができる。患者層別は、発癌性であり、かつＭＡＰＫ経路を活性化するＲＴＫ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む腫瘍の存在または非存在に基づくことができる。

【0050】

「発癌性ＲＴＫ融合物」という用語は、癌に関連するＲＴＫ融合物を意味する。いくつかの実施形態では、この用語は、独立して発癌性（すなわち、「癌推進性」ＲＴＫ融合物）である融合物、および発癌性ＲＴＫ融合物が１つまたはそれ以上の他の発癌性変異と組み合わされて生じる場合に発癌性となる融合物を包含する。

【0051】

ＭＡＰＫ経路を活性化する発癌性ＲＴＫ融合物の存在は、例えば、患者層別の目的のため、当業界においてまたは本明細書に記載されている任意の好適な方法によって判定される。例えば、以下に決して限定されないが、いくつかの実施形態では、患者からの生体サンプル（例えば、腫瘍細胞のような細胞）は、ＲＴＫ融合物（例えば、ＭＡＰＫ経路を活性化することが知られている発癌性ＲＴＫ融合物）が存在することまたは存在しないことに関してジェノタイピングされる。細胞またはそのような細胞の集団を、さらにまたは代替として、分析し、そのようなＲＴＫ融合物が、存在する場合、患者の細胞におけるＭＡＰＫ経路活性化を引き起こすかどうかを判定することができる。

【0052】

ＭＡＰＫ経路の活性化は、当業界において公知のまたは本明細書に記載されている任意の好適な方法を使用して判定される。例えば、ＭＡＰＫ経路の活性化は、イムノブロット；免疫蛍光法；またはＥＬＩＳＡ；例えば、ＭＡＰＫシグナル伝達分子のリン酸化型に特異的な抗体の利用によって判定される。例えば、実施例１を参照されたい。

【0053】

多数の好適なジェノタイピング方法が、当業界で公知であり、以下で議論され、本発明において使用するのに好適である。これらは、例えば、例えば単一分子レベルでの配列決定手法、マイクロアレイ手法、質量分析法、ハイスループット配列決定手法を含むことができる。

【0054】

例えば、以下に決して限定されないが、いくつかの態様では、患者からの生体サンプル（例えば、腫瘍細胞のような細胞）は、細胞が発癌性ＲＴＫ融合物（例えば、ＭＡＰＫ経路を活性化することが知られている発癌性ＲＴＫ融合物）を含有するかどうかを判定するハイブリダイゼーション検出方法を使用してジェノタイピングされる。

【0055】

ハイブリダイゼーション検出方法は、核酸配列の変異を検出する働きをする、相補性核酸配列間の特定のハイブリッドの形成に基づく。そのような方法には、例えば、マイクロアレイ解析およびリアルタイムＰＣＲが含まれる。サザン分析、ノーザン分析またはインシチュハイブリダイゼーションのようなハイブリダイゼーション法も使用される（参照によってその全体が組み入れられる、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００３年を参照されたい）。

【0056】

細胞が、ＲＴＫ融合（例えば、ＭＡＰＫ経路を活性化することが知られている発癌性ＲＴＫ融合物）を含有するかどうかを判定するため、細胞（例えば、腫瘍細胞）をジェノタイピングする他の好適な方法は、例えば、直接マニュアル配列決定法（ｄｉｒｅｃｔ ｍａｎｕａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）（すべての目的のため、参照により各々の全体が組み入れられる、Ｃｈｕｒｃｈ ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８１巻：１９９１～１９９５頁（１９８８年）；Ｓａｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第７４巻：５４６３～５４６７頁（１９７７年）；Ｂｅａｖｉｓら、米国特許第５，２８８，６４４号）；自動蛍光配列決定法；一本鎖高次構造多型アッセイ（ＳＳＣＰ）；固定変性ゲル電気泳動（ｃｌａｍｐｅｄ ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）（ＣＤＧＥ）；二次元ゲル電気泳動（２ＤＧＥまたはＴＤＧＥ）；コンフォメーション高感度ゲル電気泳動（ＣＳＧＥ）；変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８６巻：２３２～２３６頁（１９８９年））、移動度シフト分析（参照によってその全体が組み入れられる、Ｏｒｉｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８６巻：２７６６～２７７０頁（１９８９年））；制限酵素分析（参照によってその全体が組み入れられる、Ｆｌａｖｅｌｌら、Ｃｅｌｌ 第１５巻：２５頁（１９７８年）；Ｇｅｅｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第７８巻：５０８１頁（１９８１年））；定量的リアルタイムＰＣＲ（参照によってその全体が組み入れられる、Ｒａｃａら、Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ 第８巻（４号）：３８７～９４頁（２００４年））；ヘテロ二本鎖分析；化学的ミスマッチ切断（ＣＭＣ）（参照によってその全体が組み入れられる、Ｃｏｔｔｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８５巻：４３９７～４４０１頁（１９８５年））；ＲＮアーゼ保護アッセイ（参照によってその全体が組み入れられる、Ｍｙｅｒｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２３０巻：１２４２頁（１９８５年））；ヌクレオチドミスマッチ、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ｍｕｔＳタンパク質を認識するポリペプチドの使用；アレル特異的ＰＣＲを含む。例えば、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許公開第２００４／００１４０９５号を参照されたい。

【0057】

一実施形態では、対象から取得したサンプル中に存在するＲＴＫ融合物の部位を含有する、ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）またはその断片（「領域」）が、最初に増幅される。一実施形態では、ＲＴＫ融合ｇＤＮＡは、本明細書に記載されている、１つまたはそれ以上の発癌性ＲＴＫ融合物である。そのような領域は、その部位の両側のゲノム配列および／またはｃＤＮＡ配列に基づいて設計されたオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＰＣＲにより増幅して単離される。例えば、ＰＣＲ Ｐｒｉｍｅｒ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｄｉｅｆｆｅｎｂａｃｈ ａｎｄ Ｄｖｅｋｓｌｅｒ（編）；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎら、ＰＣＲ Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｏ Ｂｅｎｃｈ（参照によってその全体が組み入れられる、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、２０００年）；参照によってその全体が組み入れられる、Ｍａｔｔｉｌａら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、第１９巻：４９６７頁（１９９１年）；参照によってその全体が組み入れられる、Ｅｃｋｅｒｔら、ＰＣＲ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、第１巻：１７号（１９９１年）；参照によってその全体が組み入れられるＰＣＲ（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎら（編）、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ）；および参照によってその全体が組み入れられる米国特許第４，６８３，２０２号を参照されたい。使用される他の増幅方法は、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）（Ｗｕ ａｎｄ Ｗａｌｌａｃｅ、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第４巻：５６０頁（１９８９年）、Ｌａｎｄｅｇｒｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４１巻：１０７７頁（１９８８年））、転写増幅（Ｋｗｏｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８６巻：１１７３頁（１９８９年））、参照によってその全体が組み入れられる、自家持続配列複製法（Ｇｕａｔｅｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８７巻：１８７４頁（１９９０年））および核酸ベースの配列増幅（ＮＡＳＢＡ）を含む。ＰＣＲ増幅のためにプライマーを選択するためのガイドラインは、当業者に公知である。例えば、参照によってその全体が組み入れられる、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎら、ＰＣＲ Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｏ Ｂｅｎｃｈ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、２０００年を参照されたい。プライマーを設計するための様々なコンピュータプログラムが、利用可能である。

【0058】

一例では、サンプル（例えば、ゲノムＤＮＡを含むサンプル）は、対象から取得される。次に、サンプル中のＤＮＡは、本明細書に記載されている通り、そのＲＴＫ融合プロファイルを判定するためにテストされる。「ＲＴＫ融合プロファイル」という用語は、いずれか１つまたはそれ以上の公知のＲＴＫ融合物の変異（例えば、本明細書に記載されている発癌性ＲＴＫ融合物）が存在するまたは存在しないことを指す。このプロファイルは、本明細書に記載されている任意の方法によって、例えば、配列決定法によって、またはゲノムＤＮＡ、ＲＮＡまたはｃＤＮＡにおける遺伝子を核酸プローブ、例えば、ＤＮＡプローブ（これは、ｃＤＮＡおよびオリゴヌクレオチドプローブを含む）またはＲＮＡプローブにハイブリダイゼーションすることによって判定される。核酸プローブは、ＲＴＫ融合物のｇＤＮＡ領域と特異的にまたは優先的にハイブリダイズするよう設計される。

【0059】

いくつかの実施形態では、代替ＲＴＫ融合物が制限部位の生成または排除をもたらす場合、制限消化分析を使用して、ＲＴＫ融合物の存在を検出することができる。ゲノムＤＮＡを含有するサンプルは、個体から取得される。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、ＲＴＫ融合部位（例えば、ＲＴＫに融合したタンパク質のＣ末端およびＲＴＫタンパク質のＮ末端）を含む領域を増幅することができ、制限断片の長さ分析が行われる（参照によってその全体が組み入れられる、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００３年を参照されたい）。適切なＤＮＡ断片の消化パターンは、特定のＲＴＫ融合物が存在することまたは存在しないことを示しており、したがって、ＳＨＰ２阻害剤による処置に感受性があるまたはないことを示す。

【0060】

配列分析はまた、１つまたはそれ以上のＲＴＫ融合物（例えば、本明細書に記載されている発癌性ＲＴＫ融合物）を検出するために使用することができる。ＤＮＡまたはＲＮＡを含むサンプルは、対象から取得される。所望の場合、ＰＣＲまたは他の適切な方法を使用して、ＲＴＫ融合部位を包含する部分を増幅することができる。次に、この配列は、任意の標準的な方法を使用して確認され、ＲＴＫ融合物の存在が判定される。

【0061】

アレル特異的オリゴヌクレオチドはまた、例えば、アレル特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）プローブを用いて増幅したオリゴヌクレオチドのドットブロットハイブリダイゼーションの使用により、ＲＴＫ融合物の存在を検出するために使用することができる（例えば、Ｓａｉｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）第３２４巻：１６３～１６６頁（１９８６年）を参照されたい）。「アレル特異的オリゴヌクレオチド」（本明細書において、「アレル特異的オリゴヌクレオチドプローブ」とも称される）は、通常、ＲＴＫ融合物を含有する核酸領域に特異的にハイブリダイズする、約１０～５０の塩基対、好ましくは約１５～３０の塩基対からなるオリゴヌクレオチドである。特定のＲＴＫ融合物に特異的なアレル特異的オリゴヌクレオチドプローブは、標準法を使用して調製することができる（参照によってその全体が組み入れられる、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００３年を参照されたい）。

【0062】

いくつかの実施形態では、どのＲＴＫ融合物が対象に存在するかを判定するため、ＤＮＡを含むサンプルを対象から取得してもよい。ＰＣＲまたは別の増幅手順を使用して、ＲＴＫ融合部位を包含する部分を増幅することができる。

【0063】

リアルタイムピロホスフェートＤＮＡ配列決定法が、ＲＴＫ融合物を検出する、さらに別の手法である（参照によってその全体が組み入れられる、Ａｌｄｅｒｂｏｒｎら（２０００年）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１０巻（８号）：１２４９～１２５８頁）。追加的な方法は、例えば、変性高速液体クロマトグラフィー（ｄＨＰＬＣ）と組み合わせたＰＣＲ増幅を含む（すべての目的のため、参照によってその全体が組み入れられる、Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第７巻、１０号、９９６～１００５頁、１９９７年）。

【0064】

ハイスループット配列決定法または次世代配列決定法もまた、本明細書に記載されている、１つまたはそれ以上のＲＴＫ融合物を検出するために使用することができる。そのような方法は、当業界で公知であり（例えば、すべての目的のため、参照によってその全体が組み入れられる、Ｚｈａｎｇら、Ｊ Ｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２０１１年３月２０日；第３８巻（３号）：９５～１０９頁；すべての目的のため、参照によってその全体が組み入れられる、Ｍｅｔｚｋｅｒ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．２０１０年１月；第１１巻（１号）：３１～４６頁）、以下に限定されないが、ＡＢＩ ＳＯＬｉＤ配列決定技術（現在、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡにより所有されている）；パイロ配列決定法として知られている合成技術による配列決定法を使用するＲｏｃｈｅ４５４ＦＬＸ（Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス）；ＩｌｌｕｍｉｎａのＧｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；Ｄｏｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｏｌｏｎａｔｏｒ Ｇ．００７（Ｓａｌｅｍ、ＮＨ）；Ｈｅｌｉｃｏｓ（Ｈｅｌｉｃｏｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｓｓ．、米国）およびＳａｎｇｅｒのような技術を含む。一実施形態では、ＤＮＡ配列決定法は、質量分析法技術、および全ゲノム配列決定技術、単一分子配列決定法などを含めた、当業界で周知の方法を使用して行うことができる。

【0065】

一実施形態では、核酸、例えばゲノムＤＮＡは、ナノポア配列決定法を使用して配列決定され、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上のＲＴＫ融合物の存在を判定する（例えば、すべての目的のため、参照によってその全体が組み入れられる、Ｓｏｎｉら（２００７年）．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ 第５３巻、１９９６～２００１頁に記載されている通りである）。ナノポア配列決定法は、単一分子配列決定技術であり、この技術によって、ＤＮＡの単一分子は、ナノポアを通過すると、直接、配列決定される。ナノポアとは、直径が１ナノメートル程度の小さな孔である。導電性流体中でのナノポアの浸漬、およびナノポアに電位（電圧）をかけると、ナノポアをイオンが導通するため、わずかな電流が生じる。流れる電流の量は、ナノポアのサイズおよび形状に敏感である。ＤＮＡ分子がナノポアを通過すると、ＤＮＡ分子上の各ヌクレオチドは、様々な程度にナノポアを詰まらせ、様々な程度にナノポアを流れる電流の大きさが変わる。したがって、ＤＮＡ分子がナノポアを通過する際の電流のこのような変化が、ＤＮＡ配列の読取り値となる。すべての目的のため、参照によってその全体が組み入れられる、米国特許第５，７９５，７８２号、同第６，０１５，７１４号、同第６，６２７，０６７号、同第７，２３８，４８５号および同第７，２５８，８３８号、ならびに米国特許出願公開第２００６／００３１７１号および同第２００９／００２９４７７号に開示されているナノポア配列決定技術が、本明細書に記載されている方法を用いる使用に適する。

【0066】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌を有する対象を処置するためのＳＨＰ２阻害剤を使用する方法であって、（ｉ）癌がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する工程；および（ｉｉ）癌がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。そのような方法は、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、併用療法として）と組み合わせて、対象に１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）を投与する工程をさらに含むことができる。そのような方法は、さらにまたは代替として、追加治療法、例えば、追加的な癌治療法を投与する工程をさらに含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、化学療法、免疫療法、放射線療法および外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて、上記の方法により投与される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、化学療法、免疫療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて、上記の方法により投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する工程、および癌がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含まない場合に、ＳＨＰ２阻害剤を投与するのではなく、化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程を含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌細胞を死滅させる方法であって、（ｉ）癌細胞がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかを判定する工程；および（ｉｉ）癌細胞がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含む場合、癌細胞にＳＨＰ２阻害剤を接触させる工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、接触させる工程は、対象においてｉｎ ｖｉｖｏで行われる。いくつかの実施形態では、対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで接触させる工程は、対象へのＳＨＰ２阻害剤の投与により行われる。ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌細胞を死滅させるそのような方法は、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて（例えば、併用療法として）、癌細胞にＳＨＰ２阻害剤を接触させる工程をさらに含むことができる。そのような方法は、さらにまたは代替として、追加治療法、例えば、追加的な癌治療法を行う工程をさらに含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、化学療法、免疫療法、放射線療法および外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて、上記の方法により投与される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、化学療法、免疫療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて、上記の方法により投与される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌細胞を死滅させる方法は、（ｉｉｉ）癌細胞がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含まない場合に、癌細胞に、ＳＨＰ２阻害剤ではなく、化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を接触させる工程を含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌を有する患者を処置する方法であって、（ｉ）患者が：（ａ）患者から生体サンプルを取得するまたはその取得を完了すること；および（ｂ）生体サンプルにアッセイを実行するまたはその実行を完了して、患者がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む腫瘍を有するかどうかを判定することによって、ＳＨＰ２感受性癌を有するかどうかを判定する工程；および（ｉｉ）患者が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む腫瘍を有する場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。実施例において示されている通り、いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物の存在は、ＳＨＰ２感受性癌であることを示す。そのような方法は、ＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて（例えば、併用療法として）、対象に１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）を投与する工程をさらに含むことができる。そのような方法は、さらにまたは代替として、追加治療法（例えば、追加的な癌治療法）を行う工程を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、上記の方法により、ＳＨＰ２感受性癌を有すると特定された患者に、化学療法、免疫療法、放射線療法および外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、上記の方法により、ＳＨＰ２感受性癌を有すると特定された患者に、化学療法、免疫療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）患者が、上記の方法により、ＳＨＰ２感受性癌を有するかどうかを判定する工程；および（ｉｉ）患者がＳＨＰ２感受性癌を含む腫瘍を有さない場合（例えば、患者がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含む細胞を含む腫瘍を有さない場合）、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与するのではなく、患者に化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程を含む方法を提供する。

【0069】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を用いて腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象から取得した生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有するかどうかを判定する工程、および生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有する場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。そのような方法は、ＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて（例えば、併用療法として）、対象に１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）を投与する工程をさらに含むことができる。そのような方法は、さらにまたは代替として、追加治療法（例えば、追加的な癌治療法）を行う工程を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、上記の方法により、ＳＨＰ２感受性癌を有すると特定された患者に、化学療法、免疫療法、放射線療法および外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、上記の方法により、ＳＨＰ２感受性癌を有すると特定された患者に、化学療法、免疫療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法と組み合わせて投与される。

【0070】

ある種の実施形態では、本明細書で開示されている方法により、患者に投与するための本明細書に記載されているＳＨＰ２阻害剤のいずれか１つは、併用治療として、１つまたはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与される。例えば、ＳＨＰ２阻害剤は、発癌性チロシンキナーゼ融合物を含む細胞を含む癌を処置するための、別の薬剤を用いる併用療法として患者に投与される。併用療法は、ＳＨＰ２阻害剤、および当業界で公知の、または本明細書で開示されている任意の他の抗癌治療剤の投与を含むことができる。例えば、ＳＨＰ２阻害剤は、例えば、以下に限定されないが、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンのような有糸分裂阻害剤、および他の抗癌剤、例えば、シスプラチン、５－フルオロウラシルまたは５－フルオロ－２－４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミド、ゲムシタビン、チェックポイント阻害剤（例えば、チェックポイント阻害剤抗体）（例えば、ペムブロリズマブ（または「Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）」、Ｍｅｒｃｋ）、ニボルマブ（または「Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）」、ＢＭＳ）、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）のような、例えばＰＤ－１抗体、例えば、アベルマブ（または「ＭＳＢ００１０７１８Ｃ」または「Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）」、ＰＦＥ＆Ｍｅｒｃｋ Ｋｇａ）、デュルバルマブ（または「Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）」または「ＭＥＤＩ－４７３６」、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、アテゾリズマブ（または「Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）」または「ＭＰＤＬ－３２８０Ａ」、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ＆Ｒｏｃｈｅ）、ピジリズマブ（または「ＣＴ－００１」、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ － 現在のＰｆｉｚｅｒ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）のようなＰＤ－Ｌ１抗体のような）、または非限定的に、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９およびＫＷ－６００２を含む、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ、Ｍ．ら（２０１５年）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（参照によってその全体が本明細書に組み入れられる）に開示されているチェックポイント阻害剤；ＲＴＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路阻害剤、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤およびＭＥＫ阻害剤から選択される、抗癌剤と組み合わせて、対象に投与される。ＲＴＫ阻害剤（ＴＫＩ）は、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ－２）、インスリン成長因子－Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、ＲＥＴ癌原遺伝子およびＡＬＫから選択される１つまたはそれ以上のＲＴＫを阻害することができる。ＴＫＩは、以下に限定されないが、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１５年９月；第７巻（３号）：１７５８～１７８４年に記載されている１つまたはそれ以上のＴＫＩを含むことができる。ＴＫＩは、以下に限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤またはＡＬＫ阻害剤を含むことができる。ＴＫＩは、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；アファチニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；パゾパニブ；ニロチニブ；ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）；ＣＨＩＲ－２５８（ＴＫＩ－２５８）；ＳＧＸ５２３；およびイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））を含むことができる。ＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて、本開示により使用される他のＴＫＩは、以下に限定されないが、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ Ｃ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）第１０巻（６号）：８０３～８１８頁；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ 第２巻、２号、１９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら、「Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（編）Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ、ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４年、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている成長因子受容体阻害剤薬剤を含むことができる。併用療法は、当業界で公知のまたは本明細書で開示されている、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路（「ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤」）の阻害剤と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤を含むことができる。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、以下に限定されないが、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１５年９月；第７巻（３号）：１７５８～１７８４頁に記載されている１つまたはそれ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤を含むことができる。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５；ＢＧＴ２２６；ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９；ＳＦ１１２６；ＧＤＣ－０９８０；ＰＩ－１０３；ＰＦ－０４６９１５０２；ＰＫＩ－５８７；ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つまたはそれ以上から選択することができる。ＡＬＫ阻害剤は、以下に限定されないが、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（本明細書において、「ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４」とも称される）、ＰＦ０２３４１０６６（本明細書において、「クリゾチニブ」または「１０６６」とも称される）、アレクチニブ；ブリガチニブ；エントレクチニブ；エンサルチニブ（Ｘ－３９６）；ロルラチニブ；ＡＳＰ３０２６；ＣＥＰ－３７４４０；４ＳＣ－２０３；ＴＬ－３９８；ＰＬＢ１００３；ＴＳＲ－０１１；ＣＴ－７０７；ＴＰＸ－０００５およびＡＰ２６１１３を含むことができる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加例は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、ＷＯ２００５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。ＳＨＰ２阻害剤は、１つまたはそれ以上のそのような抗癌剤の前、後またはこれと同時に投与される。いくつかの実施形態では、そのような組合せ物は、治療法における相加活性または相乗活性を含めた、大きな利点をもたらし得る。

【0071】

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、当業界で公知のまたは本明細書で開示されているＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）と組み合わせて、当業界で公知のまたは本明細書で開示されているＳＨＰ２阻害剤を含む併用療法により、疾患または障害、例えば癌を処置する方法を提供する。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤であってもよい。本明細書で開示されている方法に使用するためのＭＡＰＫ阻害剤は、以下に限定されないが、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１５年９月；第７巻（３号）：１７５８～１７８４年に記載されている１つまたはそれ以上のＭＡＰＫ阻害剤を含むことができる。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ－１０４０；ＰＤ－０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９／ＢＡＹ８６－９７６６）；ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）；ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、ＰＬｏＳ ｏｎｅ．２０１４年１１月２５日；第９巻（１１号））；およびＧＳＫ１１２０２１２（または参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１年３月１日；第１７巻（５号）：９８９～１０００頁に記載されている、「ＪＴＰ－７４０５７」）のうちの１つまたはそれ以上から選択することができる。ＳＨＰ２阻害剤は、１つまたはそれ以上のそのようなＭＡＰＫ阻害剤の前、後またはこれと同時に投与される。いくつかの実施形態では、そのような組合せ物は、治療法における相加活性または相乗活性を含めた、大きな利点をもたらし得る。

【0072】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＭＧ５１０、ＢＩ－２８５２またはＡＲＳ－３２４８のようなＲＡＳの阻害剤と組み合わせて、ＳＨＰ２阻害剤を含む併用療法により、疾患または障害、例えば癌を処置する方法を提供する。

【0073】

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、当業界で公知のまたは本明細書で開示されているＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）と組み合わせて、および上で開示されているいずれか１つまたはそれ以上の抗癌剤と組み合わせて、当業界で公知のまたは本明細書で開示されているＳＨＰ２阻害剤を含む併用療法により、疾患または障害、例えば癌を処置する方法を提供する。ＳＨＰ２阻害剤は、１つまたはそれ以上のそのようなＭＡＰＫ阻害剤の前、後またはこれと同時に投与される。いくつかの実施形態では、そのような組合せ物は、治療法における相加活性または相乗活性を含めた、大きな利点をもたらし得る。

【0074】

ＭＡＰＫを活性化する発癌性ＲＴＫ融合物に関連するいずれかの疾患または状態が、本開示により、特定される、評価される、および／または処置される。特定の実施形態では、ＭＡＰＫを活性化する発癌性ＲＴＫ融合物は、変異した細胞をＳＨＰ２のアロステリック阻害剤に対して感受にする。本開示により処置可能となり得るそのようないくつかの疾患または状態は、当業界において公知である。例えば、ある実施形態では、本開示は、以下に限定されないが、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および白血病、例えば、急性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病を含む造血系およびリンパ系腫瘍；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経芽細胞腫、膀胱癌、前立腺癌；膠芽腫；尿路上皮癌、子宮癌、咽頭扁桃嚢胞腺癌および卵巣漿液性嚢胞腺癌、傍神経節腫、クロム親和性細胞腫、膵臓癌、副腎皮質癌、胃腺癌、肉腫、横紋筋肉腫、リンパ腫、頭頸部癌、皮膚癌、腹膜癌、腸癌（小腸および大腸）、甲状腺癌、子宮内膜癌、胆道癌、軟部組織癌、卵巣癌、中枢神経系癌（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、下垂体癌、生殖器癌、尿路癌、唾液腺癌、子宮頸癌、肝臓癌、眼癌、副腎癌、自律神経節癌、上気道消化管癌、骨癌、精巣癌、胸膜癌、腎臓癌、陰茎癌、副甲状腺癌、髄膜癌、外陰部癌ならびに黒色腫から選択される疾患または状態を処置するための方法を提供し、例えば、ＳＨＰ２阻害剤を含む本明細書で開示されている単剤療法または併用療法のような、本明細書で開示されている方法を含む。

【0075】

いくつかの例では、ＭＡＰＫを活性化するＲＴＫ融合物を含む癌を有する患者へのＳＨＰ２阻害剤の投与は、癌を有する患者の一般集団にＳＨＰ２阻害剤を投与するよりも、効能が相加を超えた改善をもたらし得る。例えば、ある種の態様では、本開示は、対象の癌細胞における、ＭＡＰＫが活性化するＲＴＫ融合物が存在することまたは存在しないことに基づいて、ＳＨＰ２阻害剤により処置するための患者層別であって、そのようなＭＡＰＫを活性化するＲＴＫ融合物を有すると判定された患者にＳＨＰ２阻害剤を投与すると、癌を有する患者の一般集団へのＳＨＰ２阻害剤の投与に起因することが予期される処置と比べて、癌の相乗処置をもたらす、患者層別を実現する。処置の効能は、任意の検出可能な読取り値に基づくことができる。例えば、いくつかの例では、相乗処置は、腫瘍負荷の低下に基づく。いくつかの例では、相乗処置は、ＳＨＰ２阻害剤誘発性腫瘍死滅に基づく。

【0076】

ＲＴＫ融合物は、発癌性ＲＴＫ融合物であってもよい。多数のＲＴＫ融合物は、腫瘍形成にある役割を果たすことが知られている。例えば、ＲＴＫ融合物は、いくつかの例では、ＡＬＫ融合物、ＲＯＳ１、融合物、ＲＥＴ融合物およびＮＴＲＫ融合物（例えば、ＮＴＲＫ１）から選択される。ＮＴＲＫ融合物は、さらにまたは代替として、ＮＴＲＫ２融合物またはＮＴＲＫ３融合物を含むことができる。ＲＴＫ融合物は、ＲＴＫ、およびＳＤＣ４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＦＩＧ、ＬＲＩＧ３、ＥＺＲ、ＴＰＭ３、ＣＤ７４、ＧＯＰＣ、ＫＤＥＬＲ３、ＣＣＤＣ６またはＥＭＬ４のうちの少なくとも一部を含むことができる。例えば、ＲＴＫ融合物は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＲＥＴ、ＮＴＲＫ１に融合した、ＳＤＣ４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＦＩＧ、ＬＲＩＧ３、ＥＺＲ、ＴＰＭ３、ＣＤ７４、ＧＯＰＣ、ＫＤＥＬＲ３、ＣＣＤＣ６またはＥＭＬ４から選択されるタンパク質を含むことができる。ＲＴＫ融合物は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＲＥＴ、ＮＴＲＫ１のＮ末端に融合した、ＳＤＣ４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＦＩＧ、ＬＲＩＧ３、ＥＺＲ、ＴＰＭ３またはＥＭＬ４から選択されるタンパク質を含むことができる。例えば、いくつかの態様では、ＲＴＫ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１、ＦＩＧ－ＲＯＳ１、ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１、ＴＰＭ３－ＲＯＳ１、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１、ＫＤＥＬＲ３ｖ、ＣＣＤＣ６－ＲＯＳ１から選択することができる。特定の態様では、ＲＴＫ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物；およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物から選択することができる。特定の態様では、ＲＴＫ融合は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物から選択することができる。特定の態様では、ＲＴＫ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合であってもよい。いくつかの態様では、ＲＴＫ融合物は、ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３融合物；ＴＰＭ３－ＮＴＲＫ１融合物、ＭＰＲＩＰ－ＮＴＲＫ１融合物、ＣＤ７４－ＮＴＲＫ１融合物から選択することができる。いくつかの態様では、ＲＴＫ融合物は、ＲＴＫ（例えば、ＮＴＲＫ）に融合した、ＭＰＲＩＰ；ＣＤ７４；ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ；ＴＰＭ３；ＴＰＲ；ＴＦＧ；ＰＰＬ；ＣＨＴＯＰ；ＡＲＨＧＥＦ２；ＮＦＡＳＣ；ＢＣＡＮ；ＬＭＮＡ；ＴＰ５３；ＱＫＩ；ＮＡＣＣ２；ＶＣＬ；ＡＧＢＬ４；ＴＲＩＭ２４；ＡＦＡＰ１；ＳＱＳＴＭ１；ＥＴＶ６；ＢＴＢ１；ＬＹＮ；ＲＢＰＭＳから選択されるタンパク質を含むことができる。例えば、いくつかの態様では、ＲＴＫ融合物は、ＭＰＲＩＰ－ＮＴＲＫ１；ＣＤ７４－ＮＴＲＫ１；ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ－ＮＴＲＫ１；ＴＰＭ３－ＮＴＲＫ１；ＴＰＲ－ＮＴＲＫ１；ＴＦＧ－ＮＴＲＫ１；ＰＰＬ－ＮＴＲＫ１；ＣＨＴＯＰ－ＮＴＲＫ１；ＡＲＨＧＥＦ２－ＮＴＲＫ１；ＮＦＡＳＣ－ＮＴＲＫ１；ＢＣＡＮ－ＮＴＲＫ１；ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１；ＴＰ５３－ＮＴＲＫ１；ＱＫＩ－ＮＴＲＫ２；ＮＡＣＣ２－ＮＴＲＫ２；ＶＣＬ－ＮＴＲＫ２；ＡＧＢＬ４－ＮＴＲＫ２；ＴＲＩＭ２４－ＮＴＲＫ２；ＡＦＡＰ１－ＮＴＲＫ２；ＳＱＳＴＭ１－ＮＴＲＫ２；ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３；ＢＴＢ１－ＮＴＲＫ３；ＬＹＮ－ＮＴＲＫ３；ＲＢＰＭＳ－ＮＴＲＫ３から選択することができる。様々な態様では、上で列挙した融合物の１つまたはそれ以上が、ＭＡＰＫ経路を活性化する。

【0077】

様々な実施形態では、本明細書で開示されている組成物および方法、例えば、本明細書において議論されているそのような疾患または障害（例えば、癌）を処置する方法は、対象に、有効量のＳＨＰ２阻害剤またはＳＨＰ２阻害剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を投与する工程を含む。「ＳＨＰ２阻害剤」および「ＳＨＰ２の阻害剤」という用語は、ＳＨＰ２を阻害することが可能な任意の化合物または物質を指すように、本明細書で互換的に使用される。これらの用語には、非限定的に、本明細書に記載されている「アロステリックＳＨＰ２阻害剤」および他のＳＨＰ２阻害剤が含まれる。ＳＨＰ２を阻害することが可能なそのような任意の化合物または物質は、本開示による用途に利用されて、ＳＨＰ２を阻害することができる。ＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当業界で公知であり、本明細書で開示されている。例えば、以下に決して限定されないが、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物および方法は、ＳＨＰ２阻害剤である化合物Ｃを利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物および方法は、以下に限定されないが、本明細書における表１に提示されているいずれかのＳＨＰ２阻害剤から選択される、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物および方法は、以下に限定されないが、本明細書における表２に提示されているいずれかのＳＨＰ２阻害剤から選択される、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物および方法は、Ｃｈｅｎ、Ｙｉｎｇ－Ｎａｎ Ｐら、１４８ Ｎａｔｕｒｅ、第５３５巻、２０１６年７月７日で開示され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられ、そこで開示されているＳＨＰ０９９を含むあるＳＨＰ２阻害剤から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、以下に限定されないが、そのそれぞれが参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１３０１８（ＷＯ２０１８１３６２６４）；およびＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１３０２３（ＷＯ２０１８１３６２６５）のいずれか１つに開示されている、任意のＳＨＰ２阻害剤から選択される、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用することができる。本明細書に記載されている組成物および方法は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４３（ＷＯ２０１５１０７４９３）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４４（ＷＯ２０１５１０７４９４）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４５（ＷＯ２０１５０７４９５）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４８（ＷＯ２０１６／２０３４０４）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４９（ＷＯ２０１６２０３４０５）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５５０（ＷＯ２０１６２０３４０６）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５８１７（ＷＯ２０１１０２２４４０）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２１７８４（ＷＯ２０１７１５６３９７）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６０７８７（ＷＯ２０１７０７９７２３）；およびＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８７４７１（ＷＯ２０１７２１１３０３）で開示され、そのそれぞれが、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、あるＳＨＰ２阻害剤から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、Ｃｈｅｎ Ｌら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年、Ａｕｇ；７０（２）：５６２～７０頁で開示され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられ、そこで開示されているＮＳＣ－８７８７７を含む、あるＳＨＰ２阻害剤から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、ワールドワイドウェブアドレス：ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３１１４３１９で利用できるＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３１１４３１９に記載され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられるＴＮＯ１５５を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、本明細書で開示されている式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物および方法は、ＳＨＰ２阻害剤である化合物Ａを利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物および方法は、ＳＨＰ２阻害剤である化合物ＲＭＣ－４５５０を利用することができる。

【0078】

したがって、いくつかの実施形態では、明細書に記載されている組成物および方法は、以下に限定されないが、（ｉ）本明細書で開示されているＲＭＣ－３９４３；（ｉｉ）本明細書で開示されているＲＭＣ－４５５０；（ｉｉｉ）本明細書で開示されている化合物Ｃ、（ｉｖ）本明細書で開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物、（ｖ）本明細書における表１に示されているＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉ）本明細書における表２に示されているＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉ）またはそれらの組合せ物から選択される、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤から選択される。

【0079】

本開示の一態様は、式Ｉ：

【化4】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ^１は、－Ｓ－または直接結合であり、
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Ｙ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｄもしくは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0080】

本開示の別の態様は、式ＩＩ：

【化5】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Ｙ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｄもしくは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0081】

本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：

【化6】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Ｙ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｄもしくは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0082】

本開示の一態様は、式Ｉ－Ｖ１：

【化7】

（式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５－から１２－員環の単環式または５－から１２－員環の多環式であり；
Ｙ^１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－であり、ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、または単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に－Ｓ（Ｏ）_２－を含み；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ^６、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは－（ＣＨ_２）_ｎ－アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２または－ＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、５－から１２－員環のスピロヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂであり、ここで、各アルキル、スピロヘテロ環、ヘテロ環またはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、－ＮＨＲ^ｂ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２、－ＣＦ_３または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＲ^ｂまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関連する。

【0083】

本開示の一態様は、式Ｉ－Ｖ２：

【化8】

（式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５－から１２－員環の単環式または５－から１２－員環の多環式であり；
Ｙ^１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－であり、ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の多環式ヘテロ環、または５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し、ここで、各ヘテロ環またはスピロヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－ＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、－ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆまたは＝Ｏで置換されており；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ^６、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは－（ＣＨ_２）_ｎ－アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２または－ＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＦ_２ＯＨ、－ＣＨＦＯＨ、－ＮＨ－ＮＨＲ^５、－ＮＨ－ＯＲ^５、－Ｏ－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＨＲ^５、－ＯＲ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、ハロゲンまたはオキソで置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２またはハロゲンで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２、－ＣＦ_３または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＲ^ｂまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、ならびに医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関連する。

【0084】

本開示の一態様は、式Ｉ－Ｗ：

【化9】

（式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５－から１２－員環の単環式または５－から１２－員環の多環式であり；
Ｙ^１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ^６、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環のヘテロシクリルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－アリールであり、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、または、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは－（ＣＨ_２）_ｎ－アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２または－ＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、５－から１２－員環のスピロヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂであり、ここで、各アルキル、スピロヘテロ環、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、－ＮＨＲ^ｂ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－ＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、－ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆもしくは＝Ｏで置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル －ＣＦ_２ＯＨ、－ＣＨＦＯＨ －ＮＨ－ＮＨＲ^５、－ＮＨ－ＯＲ^５、－Ｏ－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＨＲ^５、－ＯＲ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２もしくはハロゲンで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に－Ｓ（Ｏ）_２－を含み；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２、－ＣＦ_３または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＲ^ｂまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、ならびに医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。

【0085】

本開示の一態様は、式Ｉ－Ｘ：

【化10】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ^１は、－Ｓ－または直接結合であり、
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ^５、－ＮＨ－ＯＲ^５、－Ｏ－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＨＲ^５、－ＯＲ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２もしくはハロゲンで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に－Ｓ（Ｏ）_２－を含み；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0086】

本開示の一態様は、式Ｉ－Ｙ：

【化11】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ^１は、－Ｓ－または直接結合であり、
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２または－ＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂであり、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、－ＮＨＲ^ｂ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、－ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２もしくは－ＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ^５、－ＮＨ－ＯＲ^５、－Ｏ－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＨＲ^５、－ＯＲ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２もしくはハロゲンで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に－Ｓ（Ｏ）_２－を含み；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0087】

本開示の一態様は、式Ｉ－Ｚ：

【化12】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ^１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｙ^２は、－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－または－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－であり；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２または－ＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂであり、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、－ＮＨＲ^ｂ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、または５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環またはスピロヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、－ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２または－ＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^４は、独立して、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ^５、－ＮＨ－ＯＲ^５、－Ｏ－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＨＲ^５、－ＯＲ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンまたはオキソで置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２またはハロゲンで置換されており；
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式または多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、または単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に－Ｓ（Ｏ）_２－を含み；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２または－ＣＮであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0088】

本発明の一態様は、式ＩＶ：

【化13】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－または直接結合であり、
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Ｙ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルもしくは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており、
Ｒ^４は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄもしくは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0089】

本発明の別の態様は、式Ｖの化合物：

【化14】

および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体（式中、
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｙ^２は、：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、図示されているＹ^２の左側の結合は、ピリジン環に結合しており、Ｙ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合しており、
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨまたは－ＮＨ_２で置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、または５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環またはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨまたは－ＮＨ_２で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンまたはオキソで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルまたは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、３－から１２－員環の単環式または多環式ヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、３－から１２－員環の単環式または多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
に関する。

【0090】

本発明の別の態様は、式ＶＩ：

【化15】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Ｙ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくは３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨもしくは－ＮＨ_２で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄもしくは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0091】

本発明の一態様は、式ＩＶ－Ｙ：

【化16】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－または直接結合であり、
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ａ、－ＮＨＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ａ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ａ、－ＮＨＣＯＯＲ^ａ、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^４は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ^５、－ＮＨ－ＯＲ^５、－Ｏ－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＨＲ^５、－ＯＲ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２もしくはハロゲンで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に－Ｓ（Ｏ）_２－を含み；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。

【0092】

本発明の一態様は、式ＩＶ－Ｚ：

【化17】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ^２は、独立して、－ＯＲ^ｂ、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＮＨ_２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ａ、－ＮＨＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ａ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ａ、－ＮＨＣＯＯＲ^ａ、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^４は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ－ＮＨＲ^５、－ＮＨ－ＯＲ^５、－Ｏ－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＨＲ^５、－ＯＲ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２もしくはハロゲンで置換されており；または
Ｒ^ａおよびＲ^４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３－から１２－員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に－Ｓ（Ｏ）_２－を含み；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。

【0093】

本発明の一態様は、式ＶＩＩ：

【化18】

（式中：
Ｑは、Ｈまたは

【化19】

であり；
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｙ^１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ^１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＮＨ_２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ａ、－ＮＨＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ａ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ａ、－ＮＨＣＯＯＲ^ａ、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0094】

本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩ：

【化20】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｙ^１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ^１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＮＨ_２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ａ、－ＮＨＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ａ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ａ、－ＮＨＣＯＯＲ^ａ、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0095】

本発明の別の態様は、式ＩＸ：

【化21】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｘ^１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＮＨ_２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ａ ３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ａ、－ＮＨＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ａ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ａ、－ＮＨＣＯＯＲ^ａ、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0096】

本発明の別の態様は、式Ｘ：

【化22】

（式中：
Ａは、５－から１２－員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または－ＣＯ_２Ｒ^５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｘ^１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５－から１２－員環のヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＮ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＮＨ_２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ^２は：－ＮＲ^ａ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＮＨ－、－（ＣＲ^ａ _２）_ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^ａ）－および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ^２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ^２部分の右側の結合は、Ｒ^３に結合し；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の－ＮＨ_２で置換されており、ここで、２つのＲ^ａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３－から８－員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒ^ｂは、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^５、－ＯＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＳＲ^５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^３は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ａ、－ＮＨＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^ａと組み合わさって、３－から１２－員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５－から１２－員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－ＣＯＯＲ^ａ、－ＣＯＮＨＲ^ｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ａ、－ＮＨＣＯＯＲ^ａ、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２Ｆで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、ハロゲン、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＯ_２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、それぞれの出現において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式３－から１２－員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２または－ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0097】

本開示の別の態様は、表１における化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0098】

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【0099】

本開示の別の態様は、表２における化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。

【0100】

【表28】

【表29】

【0101】

「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような単環式または二環式基を含む、１から２個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香族環を含有する場合（二環式など）、アリール基の芳香族環は、単一の点で接続し得る（例えばビフェニル）、または縮合し得る（例えばナフチル）。アリール基は、場合により、付着のどの点であっても、１個またはそれ以上の置換基、例えば１から５個の置換基により置換できる。模範的な置換基は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２－～_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキルおよび－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２を含むが、それらに限定されない。置換基は、それ自体が、場合により置換できる。

【0102】

特に定義しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５から２４個の環原子の一価または多価単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されているヘテロアリールは、ヘテロ原子が、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、場合により、独立して、本明細書に記載されている１個またはそれ以上の置換基で置換されている。例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－α］ピリジニル、インダゾリル、１－メチル－１Ｈ－インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－α］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－α］ピリジニル、イソインドリル、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－α］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－α］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－α］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－α］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾｌ－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニルおよびそれらの誘導体を含むが、それらに限定されない。

【0103】

「アルキル」は、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、１から６個の炭素原子を含有する。Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチルならびにネオペンチルを含むが、それらに限定されない。

【0104】

「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、鎖に約２から約６個の炭素原子を有し、直線または分岐であり得る。あるアルケニル基は、鎖に２～約４個の炭素原子を有する。分岐しているとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に付着していることを意味する。模範的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニルおよびｉ－ブテニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基は、２から６個の炭素原子を含有するアルケニル基である。

【0105】

「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、鎖に約２から約６個の炭素原子を有し、直線または分岐であり得る。あるアルキニル基は、鎖に２から約４個の炭素原子を有する。分岐しているとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖に付着していることを意味する。模範的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニルおよびｎ－ペンチニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基は、２から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。

【0106】

「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合し得る（例えばデカリン）、または架橋し得る（例えばノルボルナン）。

【0107】

「シクロアルケニル」という用語は、４～１８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびノルボレニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニルは、４から８個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。

【0108】

いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」という用語は、炭素、ならびに酸素、リン、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する単環式または多環式３から２４－員環を指し、これには、環炭素またはヘテロ原子の間で共有される非局在π電子（芳香族性）がない。ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニルおよびホモトロパニルを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環は、縮合し得、または架橋し得、例えば、二環式環であり得る。

【0109】

いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」は、３～２４個の原子を含有し、その少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、特に指定されない限り、つながっている炭素または窒素であり得る飽和、部分的飽和または不飽和単環式または二環式環であり得、－ＣＨ_２－基は、場合により、－Ｃ（Ｏ）－により置き換えることができる、または、環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｓ－オキシドを形成できる。「ヘテロシクリル」は、５または６個の原子を含有し、その少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、特に指定されない限り、つながっている炭素または窒素であり得る飽和、部分的飽和または不飽和単環式または二環式環であり得、－ＣＨ_２－基は、場合により、－Ｃ（Ｏ）－により置き換えることができる、または、環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｓ－オキシド（複数可）を形成できる。「ヘテロシクリル」という用語の非限定的な例および好適な等価物は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２－ベンゾオキサゾリノニル、１，１－ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４－ジオキソイミダゾリジニル、２－オキソ－１，３，４－（４－トリアゾリニル）、２－オキサゾリジノニル、５，６－ジヒドロウラシリル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，２，４－オキサジアゾリル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４－チアゾリドニル、モルホリノ、２－オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１－ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４－ピリドニル、キノリルおよび１－イソキノロニルである。

【0110】

本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。

【0111】

「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合している炭素原子を含む官能基を指す。これは、本明細書では、「オキソ」、Ｃ（Ｏ）またはＣ＝Ｏと省略されていることがある。

【0112】

「スピロ環」または「スピロ環状」は、炭素二環式環系を意味し、これは、単一の原子を介して連結する両方の環を有する。環は、大きさおよび性質が異なり得る、または、大きさおよび性質が同一であり得る。例は、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンを含む。スピロ環における環の一方または両方は、別の炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香族環またはヘテロ芳香族環に縮合し得る。スピロ環における炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換できる。Ｃ_５～Ｃ_１２スピロ環は、５から１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。いくつかの実施形態では、Ｃ_５～Ｃ_１２スピロ環は、５から１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子で置換できる。

【0113】

「スピロ環式ヘテロ環」、「スピロヘテロシクリル」または「スピロヘテロ環」という用語は、環の少なくとも１つがヘテロ環である（例えば、環の少なくとも１つは、フラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）スピロ環を意味すると理解される。スピロ環式ヘテロ環は、５から１２個の原子を含有し得、その少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、スピロ環式ヘテロ環は、５から１２個の原子を含有し得、その少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である。

【0114】

「互変異性体」という用語は、同一の数およびタイプの原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡である一連の化合物を指す。「互変異性体」は、この一連の化合物の一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は、存在し得るすべての考えられる互変異性体を表すよう意味することは理解される。例は、エノール－ケトン互変異性を含む。ケトンが描かれている場合、エノールおよびケトン形態の両方が、本開示の一部であることは理解される。

【0115】

ＳＨＰ２阻害剤は、単剤療法として単体で、または、併用療法として、１つもしくはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて投与される。ＳＨＰ２阻害剤は、医薬組成物として投与できる。ＳＨＰ２阻害剤は、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）の前、後および／またはそれと同時に投与できる。１つまたはそれ以上の他の治療剤と同時に投与される場合、そのような投与は、同時であってもよく（例えば、単一の組成物として）、または２つ以上の別々の組成物を経由してもよく、場合により、同一の、または異なる様式の投与（例えば、局所、全身、経口、静脈内）を経由してもよい。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、癌免疫療法、放射線療法および／もしくは外科的腫瘍切除、およびさらにもしくは代替として、１つもしくはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて投与される。

【0116】

開示されている組成物および化合物（例えば、ＳＨＰ２阻害剤および／または他の治療剤）の投与は、治療剤のある投与様式を経由して達成できる。これらの様式は、全身投与、または、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、バッカル、直腸のような局所投与もしくは局部投与様式を含む。

【0117】

意図されている投与様式に応じて、開示されている化合物または医薬組成物は、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、時限放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁液剤のような固体、半固体または液体剤形であり得、一部は、単位用量であり得、従来の薬務と一致し得る。同じく、これらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内形態でも投与でき、すべての使用形態は、医薬品業者に周知である。ＳＨＰ２阻害剤の送達（単体で、または、例えば、本開示による別の治療剤と組み合わせて）に好適な医薬組成物、およびそれを調製するための方法は、当業者に容易に明らかになる。そのような組成物およびそれを調製するための方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見出すことができ、その全体が、本明細書に組み入れられる。

【0118】

例証的医薬組成物は、ＳＨＰ２阻害剤を単体で、または、本開示による別の治療剤、ならびに、ａ）希釈剤、例えば、精製水、水素化もしくは部分的水素化植物油のようなトリグリセリド油、もしくはその混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡのような魚油、もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、もしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／もしくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／もしくはポリエチレングリコール；錠剤の場合、また、；ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはベータ－ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、ワックスおよび／もしくはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料；ｆ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＰＧＳもしくは他の許容できる乳化剤のような、乳化剤もしくは分散剤；ならびに／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００のような、化合物の吸収を向上させる作用剤のような、医薬として許容できる担体と組み合わせて含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。

【0119】

液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散により製造できる。例えば、ＳＨＰ２阻害剤（単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて）は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールのような医薬として許容できる溶媒に溶解して、またはそれと混合して、それにより注射可能な等張液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質のようなタンパク質を使用して、ＳＨＰ２阻害剤を（単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて）可溶化できる。

【0120】

ＳＨＰ２阻害剤は、単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて、坐剤としても製剤化でき、これは、脂肪エマルションまたは懸濁液から製造でき；プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを担体として使用する。

【0121】

ＳＨＰ２阻害剤は、単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて、小単一ラメラ小胞、大単一ラメラ小胞および多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達系の形態でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する多彩なリン脂質から形成できる。いくつかの実施形態では、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和して、例えば米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように薬物をカプセル化した脂質層を形成し、その内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。

【0122】

ＳＨＰ２阻害剤は、モノクローナル抗体を、開示されている化合物に結び付く個別の担体として使用することによっても送達できる。ＳＨＰ２阻害剤は、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと結び付き得る。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリジンを含み得る。さらに、ＳＨＰ２阻害剤は、薬物、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーの徐放を達成するのに有用なある分類の生分解性ポリマーに結び付き得る。一実施形態では、開示されている化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。

【0123】

非経口注射剤の投与は、一般的に、皮下、筋肉内または静脈内注入および浸出液で使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体中に溶解するのに好適な固体形態として、従来の形態で製造できる。

【0124】

本発明の別の態様は、ＳＨＰ２阻害剤（単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて）、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物に関する。医薬として許容できる担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。

【0125】

したがって、本開示は、本明細書で開示されている方法、例えば、ＳＨＰ２単剤療法に使用するための１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を含む組成物（例えば医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ならびに例えば、１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る。

【0126】

本開示は、本明細書で開示されている方法、例えば、ＳＨＰ２併用療法に使用するための、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤、および１つまたはそれ以上の追加の治療剤を含む組成物（例えば薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、追加の治療剤（例えば、ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤）、ならびに例えば、１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る。

【0127】

本開示は、本明細書で開示されている方法、例えば、ＳＨＰ２併用療法に使用するための、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤、および１つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤を含む組成物（例えば医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに例えば１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに例えば１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤から本質的になり得る。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに例えば１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤からなり得る。例えば、本開示の組成物の非限定的な一例は、（ａ）ＳＨＰ２阻害剤；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ－１０４０；ＰＤ－０３２５９０１；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤；ならびに（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤および／または界面活性剤を含み得る、それらから本質的になり得る、またはそれらからなり得る。本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）ＭＥＫ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＲＭＣ－３９４３；（ｉｉ）ＲＭＣ－４５５０；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）本明細書で開示されている式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）本明細書で開示されている表１からの化合物；（ｖｉｉｉ）本明細書で開示されている表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤；ならびに（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る、それらから本質的になり得る、またはそれらからなり得る。

【0128】

組成物は、それぞれ、慣用的な混合法、造粒法またはコーティング法により調製することができ、本医薬組成物は、質量または体積に対して、開示される治療剤を約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％含有することができる。したがって、そのような組成物は、質量または体積に対して、開示化合物Ｃを約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％含有することができる。組成物は、質量または体積に対して、開示されているＲＭＣ－４５５０を約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％含有することができる。組成物は、質量または体積に対して、表１に列挙されているＳＨＰ２阻害剤化合物を約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％含有することができる。組成物は、質量または体積に対して、表２に列挙されているＳＨＰ２阻害剤化合物を約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％含有することができる。組成物は、質量または体積に対して、２種またはそれ以上のＳＨＰ２阻害、例えば、質量または体積に対して、化合物Ｃおよび１つまたはそれ以上の追加のＳＨＰ２阻害剤からなる組合せ物を約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％含有することができる。

【0129】

開示されている化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、質量、性別および医学的状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓または肝臓機能；ならびに用いられる、開示されている特定の化合物を含む多彩な要因に従って選択される。当業界の医師または獣医は、状態の進展を防止する、無効にする、または停止にするために必要な有効量の薬物を容易に決定でき、処方できる。

【0130】

有効な投与量のＳＨＰ２阻害剤は、指し示されている効果に使用される場合、状態を処置するために、必要に応じて、約０．５ｍｇから約５０００ｍｇの範囲になる。ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで使用するための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００もしくは５０００ｍｇの開示されている化合物を含有し得る、または、用量の列挙におけるある量から別の量の範囲で含有し得る。一実施形態では、組成物は、スコア付けできる錠剤の形態である。

【0131】

本発明はまた、ＳＨＰ２阻害剤、１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を用いる、疾患または障害を処置するためのキット、ならびに、対象からのサンプル（例えば腫瘍サンプル）が、ＳＨＰ２処置に感受性である可能性があるかどうかを判定する手段も提供する。いくつかの実施形態では、この判定するための手段は、サンプルが、ＲＴＫ融合物を含むかどうかを判定するための手段を含む。いくつかの実施形態では、この判定するための手段は、サンプルが、ＭＡＰＫ経路を活性化するＲＴＫ融合物を含むかどうかを判定するための手段を含む。いくつかの実施形態では、この判定するための手段は、サンプルが、本明細書に記載されているＲＴＫ融合変異のいずれかを含むかどうかを判定するための手段を含む。そのような手段は、直接配列決定法、および高感受性診断アッセイ（ＣＥ－ＩＶＤマーク付き）、例えば、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ストリップアッセイ（登録商標）；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；およびＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、Ｄｏｍａｇａｌａら、Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５～１６４頁（２０１２年）に記載され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられるものの利用を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、この判定するための手段は、本明細書に記載されているＲＴＫ融合変異を含むサンプルが、ＭＡＰＫ経路を活性化するかどうかを判定するための手段を含む。したがって、この手段は、イムノブロット；免疫蛍光法；またはＥＬＩＳＡとすることができる。

【0132】

本明細書で参照される、またはいずれかの出願データシートで列挙されている米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、ＰＣＴ特許出願、ＰＣＴ特許出願公報、海外特許、海外特許出願および非特許公報のすべては、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。以上のことから、本発明の特定の実施形態は、例証の目的で本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変が行われることが認識される。

【0133】

例示的実施形態
本開示の実施形態の一部は、以下のような実施形態Ｉである：

【0134】

実施形態Ｉ－１．対象が、ＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有するかどうかを特定する方法であって、癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかを判定する工程、およびそのような場合、対象がＳＨＰ２阻害に感受性の癌を有すると特定する工程を含む、方法。

【0135】

実施形態Ｉ－１ａ．癌を有する対象を処置する方法に使用するためのＳＨＰ２阻害剤であって、癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む、ＳＨＰ２阻害剤。

【0136】

実施形態Ｉ－１ｂ．ＳＨＰ２阻害剤を用いて処置するための、癌を有する対象を選別する方法であって、
癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで判定する工程を含み、生体サンプルが、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する場合、対象がＳＨＰ２阻害剤を用いて処置するために選択される、
方法。

【0137】

実施形態Ｉ－１ｃ．癌を有する対象を処置する方法に使用するためのＳＨＰ２阻害剤であって、
癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含む１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで判定する工程；および
癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む場合、対象にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程
を含む、ＳＨＰ２阻害剤。

【0138】

実施形態Ｉ－２．癌を有する対象を処置するためのＳＨＰ２阻害剤を使用する方法であって、
癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかを判定する工程；および
癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含む場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程
を含む、方法。

【0139】

実施形態Ｉ－３．ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌細胞を死滅させる方法であって、
１つまたはそれ以上の癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかを判定する工程；および
１つまたはそれ以上の癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する場合、癌細胞にＳＨＰ２阻害剤を接触させる工程
を含む、方法。

【0140】

実施形態Ｉ－３ａ．癌細胞を死滅させる方法に使用するためのＳＨＰ２阻害剤であって、１つまたはそれ以上の癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する、ＳＨＰ２阻害剤。

【0141】

実施形態Ｉ－３ｂ．ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を死滅させる医薬の製造のための、ＳＨＰ２阻害剤の使用。

【0142】

実施形態Ｉ－３ｃ．癌細胞を死滅させる方法に使用するためのＳＨＰ２阻害剤であって、
１つまたはそれ以上の癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで判定する工程；および
１つまたはそれ以上の癌細胞が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する場合、癌細胞にＳＨＰ２阻害剤を接触させる工程
を含む、ＳＨＰ２阻害剤。

【0143】

実施形態Ｉ－４．ＳＨＰ２阻害剤を用いて癌を有する患者を処置する方法であって、
患者が：
患者から生体サンプルを取得すること、または取得を完了すること；および
生体サンプルにアッセイを実行するまたはその実行を完了して、患者が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む腫瘍を有するかどうかを判定すること
によってＳＨＰ２感受性癌を有するかどうかを判定する工程；および
患者が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む腫瘍を有する場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程
を含む、方法。

【0144】

実施形態Ｉ－４ｂ．ＳＨＰ２阻害剤を用いて処置するための癌を有する患者を選別する方法であって、
患者が：
患者から生体サンプルを取得すること、または取得を完了すること；および
生体サンプルにｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイを実行するまたはその実行を完了して、生体サンプルが、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかを判定すること
によって、ＳＨＰ２感受性癌を有するかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで判定する工程を含み、
生体サンプルが、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む場合に、ＳＨＰ２阻害剤を用いて処置するために患者が選別される、
方法。

【0145】

実施形態Ｉ－４ｃ．癌を有する患者を処置する方法に使用するためのＳＨＰ２阻害剤であって、方法が：
患者から生体サンプルを取得すること、または取得を完了すること；および
サンプルにｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイを実行するまたはその実行を完了して、生体サンプルが、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含むかどうかを判定すること
によって、患者がＳＨＰ２感受性癌を有するかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで判定する工程；および
生体サンプルが、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む場合、患者にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程
を含む、ＳＨＰ２阻害剤。

【0146】

実施形態Ｉ－５．ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８／０１３５９７）において開示されている、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つ；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）表１に列挙されているＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉ）表２に列挙されているＳＨＰ２阻害剤；ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂおよびＩ－４ｃのいずれか１つの方法。

【0147】

実施形態Ｉ－５ｂ．ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）ＮＳＣ－８７８７７；（ｉｉ）ＴＮＯ１５５、（ｉｉｉ）本明細書における、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ－Ｖ１、式Ｉ－Ｖ２、式Ｉ－Ｗ、式Ｉ－Ｘ、式Ｉ－Ｙ、式Ｉ－Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ－Ｘ、式ＩＶ－Ｙ、式ＩＶ－Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つ；（ｉｖ）化合物Ｃ；（ｖ）表１に列挙されているＳＨＰ２阻害剤；または（ｖｉ）表２に列挙されているＳＨＰ２阻害剤から選択されるＳＨＰ２阻害剤の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体；またはそのような医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体のいずれか２つまたはそれ以上の組合せである、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂおよびＩ－４ｃのいずれか１つの方法。

【0148】

実施形態Ｉ－６．発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＲＯＳ１融合物、ＡＬＫ融合物、ＲＥＴ融合物、ＮＴＲＫ１融合物、ＮＴＲＫ２融合物およびＮＴＲＫ３融合物から選択される、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５およびＩ－５ｂのいずれか１つの方法。

【0149】

実施形態Ｉ－７。発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂおよびＩ－６のいずれか１つの方法。

【0150】

実施形態Ｉ－８．発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＦＩＧ－ＲＯＳ１融合物；ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１融合物；ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物およびＴＰＭ３－ＲＯＳ１融合物である、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂおよびＩ－６のいずれか１つの方法。

【0151】

実施形態Ｉ－９．発癌性チロシンキナーゼ融合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物から選択される、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂおよびＩ－６のいずれか１つの方法。

【0152】

実施形態Ｉ－１０．ＭＡＰＫ活性化は、ＥＲＫリン酸化の増大を測定することによって検出される、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８およびＩ－９のいずれか１つの方法。

【0153】

実施形態Ｉ－１１．癌細胞がＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するかどうかの判定は、患者から取得した生体サンプル中の細胞（複数可）をジェノタイピングすることによって達成される、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９およびＩ－１０のいずれか１つの方法。

【0154】

実施形態Ｉ－１２．ジェノタイピングは、癌がＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１から選択される発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有する細胞を含むかどうかを判定する、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０およびＩ－１１の方法。

【0155】

実施形態Ｉ－１３．癌が、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす発癌性チロシンキナーゼ融合物を含有するいずれの細胞も含まない場合、化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程を含む、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１およびＩ－１２のいずれか１つの方法。

【0156】

実施形態Ｉ－１４．ＳＨＰ２阻害剤を用いて腫瘍を有する対象を処置する方法であって、
対象から取得した生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有するかどうかを判定する工程；および
生体サンプルが、融合タンパク質をエンドソームに局在させるＮ末端融合パートナーを含む発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質を含有する場合、対象にＳＨＰ２阻害剤を投与する工程
を含む、方法。

【0157】

実施形態Ｉ－１５．発癌性チロシンキナーゼ融合タンパク質は、ＭＡＰＫ活性化を引き起こす、実施形態Ｉ－１４の方法。

【0158】

実施形態Ｉ－１６．化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程をさらに含む、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－４、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１４およびＩ－１５のいずれか１つの方法。

【0159】

実施形態Ｉ－１７．追加的な治療剤（例えば、ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤）を投与する工程をさらに含む、実施形態Ｉ－１、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－４、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１４、Ｉ－１５およびＩ－１６のいずれか１つの方法。

【0160】

実施形態Ｉ－１８．接触させる工程は、対象において、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる、実施形態Ｉ－３の方法。

【0161】

実施形態Ｉ－１９．接触させる工程は、対象へのＳＨＰ２阻害剤の投与により行われる、実施形態Ｉ－１８の方法。

【0162】

実施形態Ｉ－２０．化学療法、放射線療法および／または外科的腫瘍切除から選択される癌治療法を行う工程をさらに含む、実施形態Ｉ－１９の方法。

【0163】

実施形態Ｉ－２１．追加的な治療剤（例えば、ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤）を投与する工程をさらに含む、実施形態Ｉ－１９またはＩ－２０の方法。

【0164】

実施形態Ｉ－２２．追加的な治療剤を投与する工程をさらに含む、実施形態Ｉ－１９またはＩ－２０の方法であって、追加的な治療剤が、（ｉ）ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤もしくはＭＥＫ阻害剤の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、または（ｉｉ）（ｉ）に列挙されているそのような医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体のいずれか２つもしくはそれ以上の組合せである、方法。

【0165】

実施形態Ｉ－２２．ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｃである、実施形態Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０およびＩ－２１のいずれか１つの方法。

【0166】

実施形態Ｉ－２２ｂ．ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｃの医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である、実施形態Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０およびＩ－２１のいずれか１つの方法。

【0167】

実施形態Ｉ－２３．ＳＨＰ２阻害剤が、

【化23】

【化24】

からなるＳＨＰ２阻害剤の群から選択される、実施形態Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０およびＩ－２１のいずれか１つの方法。

【0168】

実施形態Ｉ－２３ｂ．ＳＨＰ２阻害剤は、

【化25】

【化26】

からなる、ＳＨＰ２阻害剤の群から選択される化合物の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である、実施形態Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－１ｃ、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－３ａ、Ｉ－３ｂ、Ｉ－３ｃ、Ｉ－４、Ｉ－４ｂ、Ｉ－４ｃ、Ｉ－５、Ｉ－５ｂ、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０およびＩ－２１のいずれか１つの方法。

【実施例】

【0169】

本開示は、以下の実施例および合成例によりさらに例証され、これらは、本開示を、範囲または精神において、本明細書に記載されている特定の手順に限定するとは解釈されない。実施例は、ある実施形態を例証するために示されていること、および、それによる本開示の範囲の限定は意図されていないことは理解されるべきである。様々な他の実施形態、その改変および等価物に対する策を講じられるべき場合があり、この策により、それらが、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく当業者に示唆されることはさらに理解されるべきである。

【実施例1】

【0170】

物質および方法
特に明記しない限り、本明細書で開示されている実施例は、以下の物質および方法を利用する。

【0171】

細胞培養物。すべての細胞株は、３７℃、５％ＣＯ_２で加湿インキュベータ中に維持した。患者に由来するＲＯＳ１－ポジティブ肺腺癌細胞株であるＨＣＣ７８、ＣＵＴＯ－２、ＣＵＴＯ－２３、およびＣＵＴＯ－３３、および正常な肺上皮細胞株であるＢＥＡＳ２－Ｂをすべて、１０％ＦＢＳおよび１００ｕｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＰＲＭＩ－１６４０に維持した。ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞およびＮＩＨ－３Ｔ３細胞は、１０％ＦＢＳおよび１００ｕｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充した高グルコースＤＭＥＭに維持した。ＣＵＴＯ－２、ＣＵＴＯ－２３およびＣＵＴＯ－３３細胞は、Ｒｏｂｅｒｔ Ｄｏｅｂｅｌｅ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｄｏ、Ｄｅｎｖｅｒ、ＣＯ、米国）からの好意による提供品であった。

【0172】

化合物。クリゾチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ、米国）およびＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、米国）、化合物Ｃ（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、米国）およびＲＭＣ－３９４３（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、米国）をＤＭＳＯ中に溶解した。

【0173】

抗体。以下のＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、米国）の抗体を使用した：ホスホ－ＲＯＳ１（Ｙ２２７４、＃３０７８）、ＲＯＳ１（＃３２８７）、ホスホ－ＡＬＫ（Ｙ１６０４、＃３３４１）、ＡＬＫ（＃３６３３）、ホスホ－ＳＴＡＴ３（Ｙ７０５、＃９１４５）、ＳＴＡＴ３（＃９１３９）、ホスホ－ＡＫＴ（Ｓ４７３、＃５０１２）、ＡＫＴ（＃２９２０）、ホスホ－ＥＲＫ（Ｙ２０２／２０４、＃４３７０）、ＥＲＫ（＃４６９４）、ホスホ－ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１、＃９１２１）、ＭＥＫ１（＃２３５２）、抗ウサギＩｇＧ、ＨＲＰ連結抗体（＃７０７４）、抗マウスＩｇＧ、ＨＲＰ連結抗体（＃７０７６）。以下のＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）の抗体を使用した：ベータ－アクチン（＃Ａ２２２８）。以下のＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ、米国）の抗体を使用した：ＥＥＡ１（ｓｃ－６４１５）。以下のＡｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、英国）の抗体を使用した：Ｃａｌｎｅｘｉｎ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８（ａｂ２０２５７４）、ＰＴＰ１Ｂ（ａｂ２０１９７４）。以下のＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、米国）の抗体を使用した：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ロバ抗マウス（＃２１２０２）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４９９ロバ抗ヤギ（＃１１０５５）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５９４ロバ抗ウサギ（＃２１２０７）。

【0174】

ＤＮＡトランスフェクション。ＴｒａｎｓＩｔ（登録商標）－ＬＴ１トランスフェクション試薬（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ ＬＬＣ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）を使用して、２９３Ｔ細胞を一過的にトランスフェクトした。

【0175】

イムノブロッティング。イムノブロッティングに関しては、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、氷冷ＲＩＰＡ緩衝液［１Ｘ ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテルおよび１Ｘ ＨＡＬＴ ホスファターゼ阻害剤 カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を補充した、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ－４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ ＳＤＳ］中にこすり落とした。溶解物を超音波処理および遠心分離で濁りをとった。溶解物にＳＤＳ／ＰＡＧＥ、次いで、表示した抗体を用いるブロッティングを施した。シグナルは、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＬＡＳ４０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）での化学発光を使用して検出した。２９３Ｔ細胞を、溶解物の採取前の５時間、血清飢餓（０％Ｓ）にして、ＲＯＳ１ ＢＥＡＳ２－Ｂ細胞を、溶解物の採取前の２４時間、血清飢餓（０％Ｓ）にした。

【0176】

ｓｉＲＮＡノックダウン。細胞を６ウェルプレートにシードした。翌日、ＤｈａｒｍａＦＥＣＴトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む５ｕＭの最終濃度の無血清培地にｓｉＲＮＡを再懸濁し、次に、ピペット操作で細胞の上に加えた。５５時間後に溶解物を採取した。Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈからの以下のＲＯＳ１ ｓｉＲＮＡを使用した：Ｈｓ０１＿００１８３６８５（ｓｉＲＯＳ１ ＃１）およびＨｓ０１＿００１８３６９０（ｓｉＲＯＳ１ ＃２）。非標的対照ｓｉＲＮＡは、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。

【0177】

構築物。ＳＤＣ４－ＲＯＳおよびＣＤ７４－ＲＯＳのためのレンチウイルス発現構築物は、Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｌｏｖｌｙ博士（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ、ＴＮ、米国）からの好意による提供品であった。ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳのためのレンチウイルス発現構築物は、Ｍｏｎｉｋａ Ｄａｖａｒｅ博士（ＯＨＳＵ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、米国）からの好意による提供品であった。ＭＥＫ－ＤＤ（＃１５２６８）およびＣＡ－ＳＴＡＴ３（＃２４９８３）のためのレンチウイルス発現構築物は、Ａｄｄｇｅｎｅから購入した。

【0178】

ウイルス形質導入。２９３Ｔウイルスパッケージング細胞を、トランスフェクトする前日に１０ｃｍの皿にプレート賠償した。これらの細胞に、レンチウイルスまたはレンチウイルス発現構築物、およびＴｒａｎｓＩｔ（登録商標）－ＬＴ１トランスフェクション試薬（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ ＬＬＣ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）を使用する適切なパッケージングプラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクトして４８～７２時間後にウイルスの上清を採集して、これを使用し、１Ｘ ポリブレンの存在下で２４時間、細胞株に形質導入した。感染して７２時間後、培地を標準成長培地および適切な選択可能なマーカーに変更した（ＮＩＨ－３Ｔ３を除くすべての細胞株には１ｕｇ／ｍＬのピューロマイシンとし、ＮＩＨ－３Ｔ３は、２ｕｇ／ｍＬのピューロマイシンを選択した）。ＣＡ－ＳＴＡＴ３－感染細胞は、ＧＦＰ陽性の場合、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ ＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）に分類した。

【0179】

クリスタルバイオレットアッセイ。細胞は、１０％集密度で１２ウェルプレートにシードし、翌日に薬物で処理した。細胞を６～８日間、成長させて、次に、４％パラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色した。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＬＡＳ４０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、米国）で徹照を使用して、染色した細胞の写真を撮影した。クリスタルバイオレットを５００ｕｌの１％ ＳＤＳに溶解し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、米国）を使用して、４７０ｎＭの吸光度に基づいて定量した。相対細胞生存率は、ＤＭＳＯ処置対照に正規化することにより決定した。クリスタルバイオレット画像はすべて、代表的なものであり、定量値は、≧ｎ＝３の実験からのものである。統計学的有意性は、Ｐｒｉｓｍ６（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、米国）を使用する、多重ｔ検定解析によって求めた。

【0180】

免疫蛍光法。細胞は、４ウェルのＬａｂ Ｔｅｋ（登録商標）ＩＩチャンバスライド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にシードした。翌日、細胞を４％パラホルムアルデヒドで１５分間、固定して洗浄し、ブロキング用緩衝液（１％ ＢＳＡおよび０．３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む、１Ｘ ＰＢＳ）中で１時間、インキュベートした。ブロッキング用緩衝液を吸引し、細胞を一次抗体値と共に、４℃で一晩、暗所でインキュベートした。翌日、細胞を洗浄して、暗所でフルオロフォア－コンジュゲート二次抗体と共に１時間、室温でインキュベートし、洗浄し、次に、ＤＡＰＩ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）を含むＰｒｏＬｏｎｇ（登録商標）Ｇｏｌｄ Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬を使用してマウントした。ＣＳＵ－Ｗ１スピニングディスク共焦点（Ｎｉｋｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ、ＵＣＳＦ）を装備したＮｉｋｏｎ Ｔｉ顕微鏡を使用してスライドを分析した。

【0181】

異種移植片。ＮＩＨ－３Ｔ３異種移植片は、８週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの脇腹に、マトリゲル中の１×１０^６細胞（図５ｂ）または５×１０^５細胞（図５ｃ）を注入することによって生成した。腫瘍が、一旦、１５０ｍｍ^３（処置群あたり、ｎ＝６腫瘍）のサイズに到達すると、マウスを処置群に無作為に割り当てた。

【実施例2】

【0182】

ＲＯＳ１融合癌タンパク質は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路を特異的に活性化する
ＲＴＫ ＲＯＳ１を含む融合物は、１～２％の肺腺癌に見出されている（Ｂｅｒｇｅｔｈｏｎら、２０１２年；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、２０１２年）。ＲＯＳ１は、最後に残された希少受容体チロシンキナーゼの１つであり、このタンパク質の野性型の機能に関してはほとんど知られていない。野性型ＲＯＳ１は、相当量のＮ末端細胞外ドメインを含有し、その構造は、細胞外マトリックスタンパク質がリガンドとして働き得ることを示唆している（Ａｃｑｕａｖｉｖａら、２００９年）。癌推進性ＲＯＳ１遺伝子融合物では、この細胞外ドメインは含まれておらず、様々なＮ末端融合パートナーに融合したＲＯＳ１の膜貫通ドメインおよびキナーゼドメイン全体はそのままである（ＤａｖｉｅｓおよびＤｏｅｂｅｌｅ、２０１３年；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、２０１２年）。現在まで、ＲＯＳ１キナーゼ融合物に対して１０種の異なるＮ末端融合パートナーが、癌において特定されている（図１１）（Ｆｏｒｂｅｓら、２０１７年）。最も一般的なＲＯＳ１融合パートナーは、ＣＤ７４（ＲＯＳ１融合物の約５０％に見出されている）である（Ｋｏｈｎｏら、２０１５年）。他の一般に観察されているＲＯＳ１融合パートナーには、ＳＤＣ４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＬＲＩＧ３、ＥＺＲおよびＴＰＭ３（ＤａｖｉｅｓおよびＤｏｅｂｅｌｅ、２０１３年；Ｇｏｖｉｎｄａｎら、２０１２年；Ｓｅｏら、２０１２）が含まれる。これらのＮ末端パートナーはすべて、明らかにタンパク質ドメインまたは機能をまとめることに欠如しており、これらの融合タンパク質のすべてが必ずしも、発癌性シグナル伝達および癌成長を同じ程度に推進するわけではない可能性が高まる。ＲＯＳ１癌タンパク質融合物中のＮ末端パートナーが、各キナーゼ融合物の細胞内局在および発癌特性、またはＴＫＩ処置に対する応答を調節するかどうかは、十分に理解されていない。

【0183】

本発明者らは、様々なＲＯＳ１癌タンパク質融合物が、個別の下流シグナル伝達経路に関り、様々な発癌特性を示すという仮説を検証し、特異的細胞内局在によるそのような特異的表現型の調節における、特定のＮ末端融合パートナーの機構的役割を検討した。

【0184】

特異的ＲＯＳ１癌タンパク質融合物の潜在的な特異的機能特性を検討するため、最初に、本発明者は、遺伝的に制御した同質系を操作して、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１を含めた、患者の腫瘍に存在するＲＯＳ１融合癌タンパク質の最も一般的な形態の一部を発現させた（図１Ａ）（Ｆｏｒｂｅｓら、２０１７年）。本発明者らは、確立された予測コンピュータ解析を使用して、これらの融合物のすべてがトポロジー的に予測されて、細胞質に面するキナーゼドメインをもたらすことを見つけ出した（図１Ｂ）（Ｄｏｂｓｏｎら、２０１５年ａ；２０１５年ｂ）。３種のＲＯＳ１融合物のすべてが、ＲＯＳ１リン酸化によって測定される、キナーゼの構成的活性化を実証している（図１Ｃ）。本発明者らがテストしたＲＯＳ１融合物はそれぞれ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を同程度に活性化したが（ＳＴＡＴ３リン酸化によって測定される）、ＲＯＳ１融合物がＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路を活性化する能力（ＥＲＫリン酸化により測定される）は、テストした様々なＲＯＳ１融合タンパク質に有意に様々であった（図１Ｃ）。ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物とＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物のどちらも、ＭＡＰＫ経路を活性化した。対照的に、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路のシグナル伝達を実質的に誘導できなかった（図１Ｃ）。様々なＲＯＳ１融合物によってＭＡＰＫ経路のそのような特異的活性化が患者由来のＮＳＣＬＣモデルにおいて繰り返されるかどうかを確認するため、本発明者らは、本発明者らの同質系において検討した同じ融合物を発現する、ＲＯＳ１融合物ポジティブな患者由来のＮＳＣＬＣ細胞株において、ＲＯＳ１の短期ｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンを行った。本発明者らは、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合タンパク質ではなく、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合タンパク質およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合タンパク質のノックダウンは、ＭＡＰＫ経路の抑制をもたらし（図１Ｄ～１Ｇ）、したがって、同質系における本発明者らの観察を裏付けた。

【実施例3】

【0185】

ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路シグナル伝達は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達を特異的に活性化する、ＲＯＳ１融合癌タンパク質を発現する細胞の生存に必要かつ十分である。
これらの知見に基づいて、本発明者らは、ＭＡＰＫ経路は、本発明者らが見出した、ＲＯＳ１融合癌タンパク質の下流での細胞生存の制御に一層の着目すべき役割を果たし得、ＲＯＳ１融合癌タンパク質は、それほど関わることができないものと比べると、この経路に一層良好に関わり得るという仮説を立てた。実際に、本発明者らは、構成的に活性なＭＥＫの変異形態（ＭＥＫ－ＤＤ）の発現によるＭＡＰＫ経路の過活性化は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物（これらは、ＭＡＰＫを活性化する）を発現する細胞をレスキューするのに十分であるが、ＲＯＳ１阻害剤（クリゾチニブ）感受性のものに由来するＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物（これは、ＭＡＰＫを活性化しない）は、そうではないことを見出した。対照的に、構成的に活性なＳＴＡＴ３の変異形態（ＣＡ－ＳＴＡＴ３）の発現によるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の過活性化は、テストしたすべてのＲＯＳ１融合癌タンパク質に対して、クリゾチニブ感受性のものに由来する細胞をレスキューすることができず、これらの系において、細胞生存の調節に、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達はそれほど着目すべき役割がないことを示唆している（図４）（Ｈｒｕｓｔａｎｏｖｉｃら、２０１５年）。

【実施例4】

【0186】

ＳＨＰ２阻害は、ＭＡＰＫ依存性ＲＯＳ－１融合物を保持する癌細胞を効果的に死滅させる。
発癌性ＲＴＫ活性化が下流のＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達にリンクする新たに出現した機構は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされ、ＲＡＳ－ＧＴＰレベルおよびＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫの活性化の増大に重要な非受容体タンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２を含む（Ｃｈｅｎら、２０１６年）。ＳＨＰ２はまた、ＪＡＫ－ＳＴＡＴおよび／またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を活性化することができる。ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持および移動を含めた、複数の細胞機能に寄与する。

【0187】

したがって、本発明者らは、ＳＨＰ２が、ＮＳＣＬＣ ＲＯＳ１融合癌タンパク質の下流でのＭＡＰＫ経路活性化を促進するという仮説を立てた。実際に、アロステリックＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０によるＳＨＰ２阻害は、患者由来のＮＳＣＬＣ細胞株に有効であり、この場合、ＭＡＰＫ経路は、ＲＯＳ１融合物（ＨＣＣ７８、ＣＵＴＯ－２）の下流で働くが、ＭＡＰＫ経路がＲＯＳ１融合物から断絶された細胞（ＣＵＴＯ－２３、ＣＵＴＯ－３３）では有効ではなかった（図２Ｄ～２Ｅ、図５）。本発明者らの収集データは、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物を有するものではなく、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物を保持する細胞では、ＭＡＰＫ経路活性化は、細胞生存に必要かつ十分であることを示している。

【実施例5】

【0188】

ＲＯＳ１癌タンパク質融合物の特異的細胞内局在により、特異的シグナル伝達活性化が調節される。
本発明者らは、様々なＲＯＳ１融合癌タンパク質の下流で働く特異的なシグナル伝達経路の活性化の根底にあり得るいくつかの考えられる機構を検討した。考えられる機構の１つは、様々な融合遺伝子（例えば、ＲＯＳ１エクソン３２対Ｎ末端パートナーに融合したエクソン３４）に存在する様々なエクソンのブレイクポイントが、特異的経路の関与に寄与し得るということである。しかし、本発明者らは、特定のＲＯＳ１融合物の下流で観察される特異的な経路活性化は、エクソンのブレイクポイントが、ＲＯＳ１のエクソン３２または３４に存在するかどうかと類似していることを見出した（図６）。さらに、本発明者らは、ＲＯＳ１キナーゼドメイン全体が保持され、ＤＮＡ配列分析に基づく様々な融合形態間で同一となることを認めた。本発明者らは、特異的な経路の関与を容易に説明することができる、様々な融合癌タンパク質間にタンパク質発現レベルの有意な差異がないことをさらに見出した（図１Ｃ）。まとめると、これらのデータは、特異的なシグナル経路の活性化の推進において、Ｎ末端融合パートナーに潜在的な役割があることを示唆している。

【0189】

本発明者らは、免疫蛍光法および共焦点顕微鏡法分析を使用して、これらの融合物（ＲＯＳ１ Ｂ２Ｂ）を発現するよう本発明者らが操作した同質ＢＥＡＳ２－Ｂ正常気管支上皮細胞株、および入手可能なＲＯＳ１融合物患者由来細胞株の両方において、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１およびＣＤ７４－ＲＯＳ１融合タンパク質の細胞内局在を検討した（図７、図８）。本発明者らは、様々なＲＯＳ融合物の独特な細胞内分布があることを見出した。ＭＡＰＫ経路を活性化するＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１は、確立されたエンドソームのマーカーであるＥＥＡ－１と共局在する点状構造で見出された（Ｍｕら、１９９５年）。対照的に、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達を実質的に活性化しないＣＤ７４－ＲＯＳ１は、核周囲の増強を示した異なるパターンで局在化し、ＥＲの確立されているマーカーであるカルネキシンおよびＰＴＰ１Ｂと共局在した（Ａｈｌｕｗａｌｉａら、１９９２年）。これらのデータは、特異的な細胞内コンパートメント局在が、独特なＮ末端融合パートナーを含有する様々なＲＯＳ１癌タンパク質融合物の下流での特異的なＭＡＰＫ経路活性化と相関していることを示した。

【実施例6】

【0190】

エンドソームへのＣＤ７４－ＲＯＳ１の再局在により、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の活性化が誘導される
本発明者らは、次に、経路活性化に細胞内局在は必要であるかどうかを直接、テストした。野性型ＣＤ７４は、ＭＨＣ分子のＥＲからエンド－リソソームへのトラフィキングに関与する、不変鎖であるＩＩ型膜貫通型受容体をコードする。ＣＤ７４は、ＥＲに固定する１５個のアミノ酸のＮ末端細胞質伸長部を含有する（Ｋｈａｌｉｌら、２００５年；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ、２０１６年）。本発明者らは、融合タンパク質をエンドソームに再局在させるため、ＦＹＶＥジンクフィンガードメインタグ付きＣＤ７４－ＲＯＳ構築物を生成した（Ｈａｙａｋａｗａら、２００４年）。この構築物を発現するＢＥＡＳ２－Ｂ細胞におけるＲＯＳ１の免疫蛍光解析により、ＦＹＶＥ－ＣＤ７４－ＲＯＳ１タンパク質がＥＲから点状構造体へ再局在することが示され、この場合、ＦＹＶＥ－ＣＤ７４－ＲＯＳ１タンパク質は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１の細胞内局在を連想させる、エンドソームのマーカーＥＥＡ－１と部分的に共局在した（図９Ａ）。さらに、ＣＤ７４－ＲＯＳ１とは対照的に、ＦＹＶＥ－ＣＤ７４－ＲＯＳ１タンパク質の発現は、ＭＡＰＫ経路活性化を誘導し、このことは、ＲＯＳ１融合癌タンパク質の特異的な細胞内局在が、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路のシグナル伝達の媒介に重要であることを示唆している（図９Ｂ）。ＳＴＡＴ３リン酸化に差異は観察されず、特異的な細胞内コンパートメント調節により調節される、シグナル伝達表現型に経路特異性があることを示唆している（図９Ｂ）。したがって、様々なＲＯＳ１融合物間に観察される特異的なＭＡＰＫ経路の活性化は、Ｎ末端融合パートナーによって付与される、融合物特異的かつ独特な細胞内コンパートメント局在により制御される。

【実施例7】

【0191】

ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路を活性化するＲＯＳ１融合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでより多くの侵襲性腫瘍を形成する
本発明者らは、次に、これらのＲＯＳ１融合物がＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路を活性化する特異的な能力の潜在的な発癌性有意差を検討した。複数の試みを行ったにもかかわらず、免疫無防備マウスでは、現在入手可能な限られた数のＲＯＳ１融合物にポジティブな患者由来の細胞株は、腫瘍異種移植片として首尾よく成長せず、患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルは、現在入手可能でない。したがって、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍成長を検討するため、本発明者らは、遺伝的に制御した同質系を生成し、この場合、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１（これらは、ＭＡＰＫシグナル伝達を活性化する）、ならびにＣＤ７４－ＲＯＳ１（これは、ＭＡＰＫシグナル伝達を活性化しない）融合物を発現するよう、ＮＩＨ－３Ｔ３細胞を操作した（図１０Ａ）。免疫無防備マウスにおける標準腫瘍異種移植片検討を行い、ｉｎ ｖｉｖｏでの特異的発癌特性を評価した。予期される通り、３種のＲＯＳ１融合物をすべて発現するＮＩＨ－３Ｔ３細胞は、マウスにおいて腫瘍を形成した一方、エンプティベクターを発現する対照ＮＩＨ－３Ｔ３細胞は、腫瘍を形成しなかった（図１０Ｂであり、データは図示せず）。興味深いことに、ｉｎ ｖｉｖｏでの成長速度により評価すると、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物を発現する細胞は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物駆動腫瘍に比べて、一層侵襲性の腫瘍を形成した（図１０Ｂ）。さらに、本発明者らは、ＭＡＰＫ経路を活性化することが可能な、エンドソームタグ付きＦＹＶＥ－ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合タンパク質を発現するＮＩＨ－３Ｔ３細胞を生成し、それらの細胞と、実質的にＭＡＰＫ経路の活性化を示さない野性型ＣＤ７４－ＲＯＳ１を発現するＮＩＨ－３Ｔ３細胞とのｉｎ ｖｉｖｏでの成長速度を比較した（図１０Ｃ）。興味深いことに、本発明者らは、ＦＹＶＥ－ＣＤ７４－ＲＯＳ１腫瘍は、野性型ＣＤ７４－ＲＯＳ１よりもかなり速く成長することを見出した（図１０Ｄ）。これらのデータは、エンドソームへの再局在の結果として、ＭＡＰＫ経路を活性化することができるＲＯＳ１融合癌タンパク質の発現は、ＭＡＰＫを活性化せず、ＥＲに局在しないＲＯＳ１融合癌タンパク質を発現する腫瘍に比べると、一層侵襲性の高い腫瘍をもたらすことを示唆している。

【0192】

結論
本発明者らの知見は、同じＲＴＫパートナーを含む遺伝子再配列内に存在する特定のＮ末端融合パートナーが、代替的な細胞内コンパートメント局在を引き起こすことによって、特異的なシグナル伝達経路を直接、制御し得るということを最初に実証する証拠を提供するものである。これらの知見は、癌成長の分子および細胞の生物学的基礎を理解するため含意を有しており、癌タンパク質ＲＴＫの特異的な細胞内局在とその発癌機構および特性との間の関連性を確立するものである。そのような検討は、基礎的な洞察をもたらし、臨床的転帰を改善するための、新規な診断的および治療的戦略の設計にとって重要となり得る。

【0193】

ゲノムの進歩により、遺伝子型指向性標的治療による臨床的転帰の改善を伴う、ＮＳＣＬＣを含めた腫瘍の一層正確な遺伝子分類をもたらしている。１つの着目すべき例は、クリゾチニブのようなＲＯＳ１阻害剤により処置される、ＲＯＳ１融合物にポジティブなＮＳＣＬＣを保持する患者において観察される、１９か月間の無憎悪生存である（ＳｈａｗおよびＳｏｌｏｍｏｎ、２０１５年）。最近の世界の臨床実践では、癌におけるＲＯＳ１融合物の診断は、ｂｒｅａｋ－ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ（蛍光インシチュハイブリダイゼーション）アッセイにより最も一般に行われる。したがって、特定のＮ末端融合パートナーは特定されない。本発明者らの検討は、テストしたＲＯＳ融合物はすべて、類似した程度にＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化する一方、それらが、ＭＡＰＫ経路を活性化する能力は様々であることを実証している。ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物は、ＭＡＰＫ経路を活性化する一方、ＣＤ７４－ＲＯＳ１は、ＭＡＰＫ経路を活性化しない。本発明者らは、ＲＯＳ１の場合、そのような特異的ＭＡＰＫ経路活性化は、様々なＲＯＳ１融合物の特異的細胞内コンパートメント局在によるものであることを見出した。

【0194】

本発明者らの検討に利用した患者に由来するＣＤ７４－ＲＯＳ１のｃＤＮＡは、ＥＲ標的モチーフを含有し、このモチーフは、ＲＯＳ１融合物をＥＲに固定し、ＭＡＰＫを活性化する能力を制限する。興味深いことに、野性型ＣＤ７４の一層短いアイソフォームは、このＭ末端ＥＲ標的モチーフを欠如しており、いくつかのＣＤ７４－ＲＯＳ１腫瘍は、この一層短いアイソフォームを発現することができ、ＭＡＰＫに関与することが可能となり得るという可能性を残すものである（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ、２０１６年）。本発明者らの検討において、個々の融合タンパク質がＭＡＰＫ経路を活性化する能力は、腫瘍の侵襲性と相関関係があり、融合癌タンパク質が存在するまたは存在しないという二元的にしか特定しない現在の診断は、不十分なことがあることを示唆している。融合パートナーの一層正確な特定（例えば、次世代ＤＮＡまたはＲＮＡ配列決定法）は、処置（単剤または併用療法のどちらかで）する患者をよりよく層別するために重要となり得る。多数のＲＯＳ１融合物ポジティブ腫瘍は、最初は、クリゾチニブに応答するが、腫瘍のすべてが、事実上、治療法に耐性となる。本発明者らは、ＭＡＰＫ経路の活性化は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１およびＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１を発現する細胞の生存にとって必要かつ十分であることを見出し、このことは、ＭＡＰＫ経路の再活性化は、クリゾチニブ単剤療法に対する耐性機構となり得ることを示唆している。この見解と一致して、これらのＲＯＳ１融合物により推進される癌の状況において、変異を活性化するＲＡＳまたはクリゾチニブに対する耐性を促進する上方調節に関する報告は限られている（Ｃａｒｇｎｅｌｕｔｔｉら、２０１５年；Ｚｈｕら、２０１７年）。

【実施例8】

【0195】

ＥＲＫリン酸化および追加的な発癌性チロシンキナーゼ融合物細胞株の増殖に及ぼすＳＨＰ２阻害剤の効果
他のチロシンキナーゼ融合物に上記の結果を展開するため、本発明者らは、それぞれ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物およびＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合物を含有し、かつＭＡＰＫシグナル伝達を活性化することを以前に示したＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＬＣ－２／ＡＤ肺腺癌細胞において、ＲＭＣ－４５５０によるＳＨＰ阻害は、ＥＲＫリン酸化および増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害することが可能かどうかを検討した。この実験は、以下の実施例８の方法の項目に記載されている通りに行った。

【0196】

図１２および図１３に示される通り、ＲＭＣ－４５５０を用いてＮＣＩ－Ｈ３１２２細胞を処置すると、それぞれ、ＥＲＫリン酸化（ＥＣ５０は、１３９ｎＭ）および細胞増殖（ＥＣ５０は、８３７ｎＭ）の用量依存的阻害が生じる。同様に、図１４に示されている通り、ＬＣ－２／ＡＤ細胞のＥＭＣ－４５５０処置は、ＥＲＫリン酸化の用量依存的阻害（ＥＣ５０は、１７ｎＭ）をもたらした。これらの結果は、ＭＡＰＫシグナル伝達を活性化するチロシン－キナーゼ融合物は、ＳＨＰ２阻害に感受性があるという上の結果を裏付けるものである。

【0197】

したがって、本明細書において提示されているデータは、チロシンキナーゼ融合物により推進される癌の処置に対する正確な診断的工程の実行を支持するものであり、上記の診断的工程によるＭＡＰＫ経路を活性化するチロシンキナーゼ融合物を有する患者は、ＳＨＰ２阻害剤（単独で、または１種またはそれ以上の追加の治療剤、例えばＭＥＫ阻害剤と組み合わせて）の投与を受ける処置群に層別されるべきであり、上記の診断的工程によるＭＡＰＫ経路を活性化しないチロシンキナーゼ融合物を有する患者は、代替治療法により処置されるべきである。

【0198】

実施例８の方法：
ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合細胞株－ホスホ－ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）（図１２のデータ）

【0199】

ＮＣＩ－Ｈ３１２２細胞を、完全培地中、３００００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルフォーマットプレートにシードし、５％ＣＯ_２中、３７℃で一晩、インキュベートした。シードして約１８時間後、細胞を１０ｕＭ～約１７０ｐＭの範囲の濃度のＲＭＣ－４５５０、またはビヒクル対照として、０．１％ＤＭＳＯにより、５％ＣＯ_２中、３７℃で６０分間、処理した。細胞溶解物を調製し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してｐＥＲＫレベルをアッセイした。

【0200】

ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合細胞株－細胞増殖（図１３のデータ）
ＮＣＩ－Ｈ３１２２細胞は、９６ウェルフォーマット超低粘度プレートに２５００または５０００細胞／ウェルの密度でシードし、３００ｘｇで１０分間、遠心分離にかけ、完全培地において、５％ＣＯ_２中、３７℃で７２時間、インキュベートし、球形成を誘導した。細胞を１０ｕＭ～約１７０ｐＭの範囲の濃度のＲＭＣ－４５５０、またはビヒクル対照として、０．１％ＤＭＳＯにより、５％ＣＯ_２中、３７℃で５日間、処理した。細胞生存率は、３Ｄ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価した。

【0201】

ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合細胞株－ホスホ－ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）（図１４のデータ）
ＬＣ－２／ＡＤ肺腺癌細胞を、完全培地中、２００００、３００００または４００００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルフォーマットプレートにシードし、５％ＣＯ_２中、３７℃で一晩、インキュベートした。シードして約１８時間後、細胞を１０ｕＭ～約１７０ｐＭの範囲の濃度のＲＭＣ－４５５０、またはビヒクル対照として、０．１％ＤＭＳＯにより、５％ＣＯ_２中、３７℃で６０分間、処理した。細胞溶解物を調製し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してｐＥＲＫレベルをアッセイした。

【実施例9】

【0202】

ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
目的：ＲＭＣ－３９４３、ＲＭＣ－４５５０および化合物ＣによるＳＨＰ２活性の阻害を実証すること。

【0203】

理論によって拘泥されることを望まないが、ＳＨＰは、ビス－チロシル－ホスホリル化ペプチドをそのＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインに結合することによってアロステリックに活性化される。後の活性化工程により、ＳＨＰ２の自己阻害界面の放出が引き起こされ、これにより、続いて、ＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）が活性になり、基質認識および反応触媒に利用できるようになる。ＳＨＰ２の触媒活性は、代替基質ＤｉＦＭＵＰを使用して、即発蛍光アッセイフォーマットでモニターした。

【0204】

ホスファターゼ反応は、平底非結合表面９６ウェル黒色ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３６５０）において、１００μＬの最終反応体積、および以下のアッセイ緩衝液条件：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｐ－２０、１ｍＭ ＤＴＴを使用して室温にて行った。

【0205】

０．２ｎＭのＳＨＰ２を０．５μＭの活性ペプチド１（配列：Ｈ_２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）（配列番号１）または活性ペプチド２（配列：Ｈ_２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＡＱＬＷＨＡ（ｄＰＥＧ８）ＬＴＩ（ｐＹ）ＡＴＩＲＲＦ－アミド）（配列番号２）と共にインキュベートするアッセイを使用して、ＲＭＣ－３９４３、ＲＭＣ－４５５０および化合物ＣによるＳＨＰ２の阻害をモニターした。２５℃で３０～６０分間のインキュベート後、この反応に代替基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を加え、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ－ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する速度読取り（ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅａｄ）によって求めた。励起波長および発光波長は、それぞれ、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍとした。初期速度はデータの線形あてはめから求め、阻害剤の用量応答曲線は、対照に基づく正規化による正規化後のＩＣ_５０回帰曲線あてはめを使用して解析した。

【0206】

上のプロトコルを使用し、ＲＭＣ－３９４３、ＲＭＣ－４５５０および化合物ＣによるＳＨＰ２阻害を表２に示す。

【0207】

【表30】

【0208】

参考文献
Acquaviva, J., Wong, R., Charest, A., 2009. The multifaceted roles of the receptor tyrosine kinase ROS in development and cancer. Biochim. Biophys. Acta 1795, 37-52. doi:10.1016/j.bbcan.2008.07.006
Ahluwalia, N., Bergeron, J.J., Wada, I., Degen, E., Williams, D.B., 1992. The p88 molecular chaperone is identical to the endoplasmic reticulum membrane protein, calnexin. J. Biol. Chem. 267, 10914-10918.
Bergethon, K., Shaw, A.T., Ou, S.-H.I., Katayama, R., Lovly, C.M., McDonald, N.T., Massion, P.P., Siwak-Tapp, C., Gonzalez, A., Fang, R., Mark, E.J., Batten, J.M., Chen, H., Wilner, K.D., Kwak, E.L., Clark, J.W., Carbone, D.P., Ji, H., Engelman, J.A., Mino-Kenudson, M., Pao, W., Iafrate, A.J., 2012. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J. Clin. Oncol. 30, 863-870. doi:10.1200/JCO.2011.35.6345
Cargnelutti, M., Corso, S., Pergolizzi, M., Mevellec, L., Aisner, D.L., Dziadziuszko, R., Varella- Garcia, M., Comoglio, P.M., Doebele, R.C., Vialard, J., Giordano, S., 2015. Activation of RAS family members confers resistance to ROS1 targeting drugs. Oncotarget 6, 5182-5194. doi:10.18632/oncotarget.3311
Charest, Al, Wilker, E.W., McLaughlin, M.E., Lane, K., Gowda, R., Coven, S., McMahon, K., Kovach, S., Feng, Y., Yaffe, M.B., Jacks, T., Housman, D., 2006. ROS fusion tyrosine kinase activates a SH2 domain-containing phosphatase-2/phosphatidylinositol 3- kinase/mammalian target of rapamycin signaling axis to form glioblastoma in mice. Cancer Res. 66, 7473-7481. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1193
Charest, Alan, Kheifets, V., Park, J., Lane, K., McMahon, K., Nutt, C.L., Housman, D., 2003. Oncogenic targeting of an activated tyrosine kinase to the Golgi apparatus in a glioblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 916-921. doi:10.1073/pnas.242741799
Chen, Y.-N.P., LaMarche, M.J., Chan, H.M., Fekkes, P., Garcia-Fortanet, J., Acker, M.G., Antonakos, B., Chen, C.H.-T., Chen, Z., Cooke, V.G., Dobson, J.R., Deng, Z., Fei, F., Firestone, B., Fodor, M., Fridrich, C., Gao, H., Grunenfelder, D., Hao, H.-X., Jacob, J., Ho, S., Hsiao, K., Kang, Z.B., Karki, R., Kato, M., Larrow, J., La Bonte, L.R., Lenoir, F., Liu, G., Liu, S., Majumdar, D., Meyer, M.J., Palermo, M., Perez, L., Pu, M., Price, E., Quinn, C., Shakya, S., Shultz, M.D., Slisz, J., Venkatesan, K., Wang, P., Warmuth, M., Williams, S., Yang, G., Yuan, J., Zhang, J.-H., Zhu, P., Ramsey, T., Keen, N.J., Sellers, W.R., Stams, T., Fortin, P.D., 2016. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature 535, 148-152. doi:10.1038/nature18621
Davies, K.D., Doebele, R.C., 2013. Molecular pathways: ROS1 fusion proteins in cancer. Clin. Cancer Res. 19, 4040-4045. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2851
Dobson, L., Remenyi, I., Tusnady, G.E., 2015a. CCTOP: a Consensus Constrained TOPology prediction web server. Nucleic Acids Res. 43, W408-12. doi:10.1093/nar/gkv451
Dobson, L., Remenyi, I., Tusnady, G.E., 2015b. The human transmembrane proteome. Biol. Direct 10, 31. doi:10.1186/s13062-015-0061-x
Doebele, R.C., Pilling, A.B., Aisner, D.L., Kutateladze, T.G., Le, A.T., Weickhardt, A.J., Kondo, K.L., Linderman, D.J., Heasley, L.E., Franklin, W.A., Varella-Garcia, M., Camidge, D.R., 2012. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non- small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 18, 1472-1482. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11- 2906
Engelman, J.A., Zejnullahu, K., Mitsudomi, T., Song, Y., Hyland, C., Park, J.O., Lindeman, N., Gale, C.-M., Zhao, X., Christensen, J., Kosaka, T., Holmes, A.J., Rogers, A.M., Cappuzzo, F., Mok, T., Lee, C., Johnson, B.E., Cantley, L.C., Janne, P.A., 2007. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 316, 1039-1043. doi:10.1126/science.1141478
Forbes, S.A., Beare, D., Boutselakis, H., Bamford, S., Bindal, N., Tate, J., Cole, C.G., Ward, S., Dawson, E., Ponting, L., Stefancsik, R., Harsha, B., Kok, C.Y., Jia, M., Jubb, H., Sondka, Z., Thompson, S., De, T., Campbell, P.J., 2017. COSMIC: somatic cancer genetics at high- resolution. Nucleic Acids Res. 45, D777-D783. doi:10.1093/nar/gkw1121
Govindan, R., Ding, L., Griffith, M., Subramanian, J., Dees, N.D., Kanchi, K.L., Maher, C.A., Fulton, R., Fulton, L., Wallis, J., Chen, K., Walker, J., McDonald, S., Bose, R., Ornitz, D., Xiong, D., You, M., Dooling, D.J., Watson, M., Mardis, E.R., Wilson, R.K., 2012. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers. Cell 150, 1121- 1134. doi:10.1016/j.cell.2012.08.024
Hayakawa, A., Hayes, S.J., Lawe, D.C., Sudharshan, E., Tuft, R., Fogarty, K., Lambright, D., Corvera, S., 2004. Structural basis for endosomal targeting by FYVE domains. J. Biol. Chem. 279, 5958-5966. doi:10.1074/jbc.M310503200
Hrustanovic, G., Olivas, V., Pazarentzos, E., Tulpule, A., Asthana, S., Blakely, C.M., Okimoto, R.A., Lin, L., Neel, D.S., Sabnis, A., Flanagan, J., Chan, E., Varella-Garcia, M., Aisner, D.L., Vaishnavi, A., Ou, S.-H.I., Collisson, E.A., Ichihara, E., Mack, P.C., Lovly, C.M., Karachaliou, N., Rosell, R., Riess, J.W., Doebele, R.C., Bivona, T.G., 2015. RAS-MAPK dependence underlies a rational polytherapy strategy in EML4-ALK-positive lung cancer. Nat. Med. 21, 1038-1047. doi:10.1038/nm.3930
Khalil, H., Brunet, A., Thibodeau, J., 2005. A three-amino-acid-long HLA-DRbeta cytoplasmic tail is sufficient to overcome ER retention of invariant-chain p35. J. Cell. Sci. 118, 4679- 4687. doi:10.1242/jcs.02592
Kobayashi, S., Boggon, T.J., Dayaram, T., Janne, P.A., Kocher, O., Meyerson, M., Johnson, B.E., Eck, M.J., Tenen, D.G., Halmos, B., 2005. EGFR mutation and resistance of non- small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 352, 786-792. doi:10.1056/NEJMoa044238
Kohno, T., Nakaoku, T., Tsuta, K., Tsuchihara, K., Matsumoto, S., Yoh, K., Goto, K., 2015. Beyond ALK-RET, ROS1 and other oncogene fusions in lung cancer. Transl Lung Cancer Res 4, 156-164. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11
Li, C., Sun, Y., Fang, R., Han, X., Luo, X., Wang, R., Pan, Y., Hu, H., Zhang, Y., Pao, W., Shen, L., Ji, H., Chen, H., 2012. Lung adenocarcinomas with HER2-activating mutations are associated with distinct clinical features and HER2/EGFR copy number gains. J Thorac Oncol 7, 85-89. doi:10.1097/JTO.0b013e318234f0a2
Lynch, T.J., Bell, D.W., Sordella, R., Gurubhagavatula, S., Okimoto, R.A., Brannigan, B.W., Harris, P.L., Haserlat, S.M., Supko, J.G., Haluska, F.G., Louis, D.N., Christiani, D.C., Settleman, J., Haber, D.A., 2004. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 350, 2129-2139. doi:10.1056/NEJMoa040938
Medves, S., Demoulin, J.-B., 2012. Tyrosine kinase gene fusions in cancer: translating mechanisms into targeted therapies. J. Cell. Mol. Med. 16, 237-248. doi:10.1111/j.1582- 4934.2011.01415.x
Mu, F.T., Callaghan, J.M., Steele-Mortimer, O., Stenmark, H., Parton, R.G., Campbell, P.L., McCluskey, J., Yeo, J.P., Tock, E.P., Toh, B.H., 1995. EEA1, an early endosome- associated protein. EEA1 is a conserved alpha-helical peripheral membrane protein flanked by cysteine “fingers” and contains a calmodulin-binding IQ motif. J. Biol. Chem. 270, 13503-13511.
Nichols, R.J., Haderk, F., Stahlhut, C., Schulze, C.J., Hemmati, G., Wildes, D., Tzitzilonis, C., Mordec, K., Marquez, A., Romero, J., Hsieh, D., Kiss, G., Koltun, E.S., Gill, A.L., Singh, M., Goldsmith, M.A., Smith, J.A.M., Bivona, T.G., 2017. Efficacy of SHP2 phosphatase inhibition in cancers with nucleotide-cycling oncogenic RAS, RAS-GTP dependent oncogenic BRAF and NF1 loss. doi:10.1101/188730
Ou, S.-H.I., Ahn, J.S., De Petris, L., Govindan, R., Yang, J.C.-H., Hughes, B., Lena, H., Moro- Sibilot, D., Bearz, A., Ramirez, S.V., Mekhail, T., Spira, A., Bordogna, W., Balas, B., Morcos, P.N., Monnet, A., Zeaiter, A., Kim, D.-W., 2016. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J. Clin. Oncol. 34, 661-668. doi:10.1200/jco.2015.63.9443
Paez, J.G., Janne, P.A., Lee, J.C., Tracy, S., Greulich, H., Gabriel, S., Herman, P., Kaye, F.J., Lindeman, N., Boggon, T.J., Naoki, K., Sasaki, H., Fujii, Y., Eck, M.J., Sellers, W.R., Johnson, B.E., Meyerson, M., 2004. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304, 1497-1500. doi:10.1126/science.1099314
Pao, W., Hutchinson, K.E., 2012. Chipping away at the lung cancer genome. Nat. Med. 18, 349-351. doi:10.1038/nm.2697
Pao, W., Miller, V.A., Politi, K.A., Riely, G.J., Somwar, R., Zakowski, M.F., Kris, M.G., Varmus, H., 2005. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med. 2, e73. doi:10.1371/journal.pmed.0020073
Rikova, K., Guo, A., Zeng, Q., Possemato, A., Yu, J., Haack, H., Nardone, J., Lee, K., Reeves, C., Li, Y., Hu, Y., Tan, Z., Stokes, M., Sullivan, L., Mitchell, J., Wetzel, R., Macneill, J., Ren, J.M., Yuan, J., Bakalarski, C.E., Villen, J., Kornhauser, J.M., Smith, B., Li, D., Zhou, X., Gygi, S.P., Gu, T.-L., Polakiewicz, R.D., Rush, J., Comb, M.J., 2007. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 131, 1190- 1203. doi:10.1016/j.cell.2007.11.025
Rotow, J., Bivona, T.G., 2017. Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC. Nat. Rev. Cancer 17, 637-658. doi:10.1038/nrc.2017.84
Schroder, B., 2016. The multifaceted roles of the invariant chain CD74--More than just a chaperone. Biochim. Biophys. Acta 1863, 1269-1281. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.03.026
Seo, J.-S., Ju, Y.S., Lee, W.-C., Shin, J.-Y., Lee, J.K., Bleazard, T., Lee, J., Jung, Y.J., Kim, J.-O., Shin, J.-Y., Yu, S.-B., Kim, J., Lee, E.-R., Kang, C.-H., Park, I.-K., Rhee, H., Lee, S.-H., Kim, J.-I., Kang, J.-H., Kim, Y.T., 2012. The transcriptional landscape and mutational profile of lung adenocarcinoma. Genome Res. 22, 2109-2119. doi:10.1101/gr.145144.112
Shaw, A.T., Kim, D.-W., Mehra, R., Tan, D.S.W., Felip, E., Chow, L.Q.M., Camidge, D.R., Vansteenkiste, J., Sharma, S., De Pas, T., Riely, G.J., Solomon, B.J., Wolf, J., Thomas, M., Schuler, M., Liu, G., Santoro, A., Lau, Y.Y., Goldwasser, M., Boral, A.L., Engelman, J.A., 2014. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 370, 1189- 1197. doi:10.1056/NEJMoa1311107
Shaw, A.T., Solomon, B.J., 2015. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 372, 683-684. doi:10.1056/NEJMc1415359
Stephens, P., Hunter, C., Bignell, G., Edkins, S., Davies, H., Teague, J., Stevens, C., O'Meara, S., Smith, R., Parker, A., Barthorpe, A., Blow, M., Brackenbury, L., Butler, A., Clarke, O., Cole, J., Dicks, E., Dike, A., Drozd, A., Edwards, K., Forbes, S., Foster, R., Gray, K., Greenman, C., Halliday, K., Hills, K., Kosmidou, V., Lugg, R., Menzies, A., Perry, J., Petty, R., Raine, K., Ratford, L., Shepherd, R., Small, A., Stephens, Y., Tofts, C., Varian, J., West, S., Widaa, S., Yates, A., Brasseur, F., Cooper, C.S., Flanagan, A.M., Knowles, M., Leung, S.Y., Louis, D.N., Looijenga, L.H.J., Malkowicz, B., Pierotti, M.A., Teh, B., Chenevix-Trench, G., Weber, B.L., Yuen, S.T., Harris, G., Goldstraw, P., Nicholson, A.G., Futreal, P.A., Wooster, R., Stratton, M.R., 2004. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 431, 525-526. doi:10.1038/431525b
Takeuchi, K., Choi, Y.L., Togashi, Y., Soda, M., Hatano, S., Inamura, K., Takada, S., Ueno, T., Yamashita, Y., Satoh, Y., Okumura, S., Nakagawa, K., Ishikawa, Y., Mano, H., 2009. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin. Cancer Res. 15, 3143-3149. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-3248
Takeuchi, K., Soda, M., Togashi, Y., Suzuki, R., Sakata, S., Hatano, S., Asaka, R., Hamanaka, W., Ninomiya, H., Uehara, H., Lim Choi, Y., Satoh, Y., Okumura, S., Nakagawa, K., Mano, H., Ishikawa, Y., 2012. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat. Med. 18, 378-381. doi:10.1038/nm.2658
Vaishnavi, A., Capelletti, M., Le, A.T., Kako, S., Butaney, M., Ercan, D., Mahale, S., Davies, K.D., Aisner, D.L., Pilling, A.B., Berge, E.M., Kim, J., Sasaki, H., Park, S., Kryukov, G., Garraway, L.A., Hammerman, P.S., Haas, J., Andrews, S.W., Lipson, D., Stephens, P.J., Miller, V.A., Varella-Garcia, M., Janne, P.A., Doebele, R.C., 2013. Oncogenic and drug- sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nat. Med. 19, 1469-1472. doi:10.1038/nm.3352
Yun, C.-H., Mengwasser, K.E., Toms, A.V., Woo, M.S., Greulich, H., Wong, K.-K., Meyerson, M., Eck, M.J., 2008. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 2070-2075. doi:10.1073/pnas.0709662105
Zhu, Y.-C., Lin, X.-P., Li, X.-F., Wu, L.-X., Chen, H.-F., Wang, W.-X., Xu, C.-W., Shen, J.-F., Wei, J.-G., Du, K.-Q., 2017. Concurrent ROS1 gene rearrangement and KRAS mutation in lung adenocarcinoma: A case report and literature review. Thorac Cancer 30, 863. doi:10.1111/1759-7714.12518

【0209】

等価物
本発明は、上に明記されている特定の実施形態に関連して記載されているが、その多くの代用物、改変および他の変形が、当業者に明らかである。そのような代用物、改変および変形のすべては、本発明の精神および範囲内にあるように意図されている。この明細書に言及されている、および／または出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公開物のすべてが、参照によってそれら全体が本明細書に組み入れられる。実施形態の態様は、必要な場合、修正されて、様々な特許、出願および公開の概念を使用して、さらなる実施形態を提示することができる。これらの変更および他の変更は、上記の詳細説明に照らし合わせて実施形態に行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示されている特定の実施形態に特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではないが、そのような特許請求の範囲に権利が与えられる全範囲の等価物を伴う可能なすべての実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2】

【図】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【国際調査報告】