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特表2022-511755精神障害の治療のためのガボキサドールとリチウムとの組み合わせ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-01
(54)【発明の名称】精神障害の治療のためのガボキサドールとリチウムとの組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/437 20060101AFI20220125BHJP
A61K 33/10 20060101ALI20220125BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20220125BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20220125BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220125BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20220125BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20220125BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20220125BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220125BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20220125BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20220125BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220125BHJP
【ＦＩ】
A61K31/437
A61K33/10
A61P25/24
A61P25/18
A61P13/12
A61P13/02
A61P1/12
A61P1/08
A61P3/04
A61P5/14
A61P17/10
A61P21/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021529144
(86)(22)【出願日】2019-11-21
(85)【翻訳文提出日】2021-07-14
(86)【国際出願番号】 US2019062644
(87)【国際公開番号】W WO2020106976
(87)【国際公開日】2020-05-28
(31)【優先権主張番号】62/770,287
(32)【優先日】2018-11-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/879,921
(32)【優先日】2019-07-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521220987
【氏名又は名称】セルテゴ セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＲＴＥＧＯ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】オステン、パヴェル
(72)【発明者】
【氏名】ボールドウィン、クリスティン
(72)【発明者】
【氏名】デビータ、ロバート
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB22
4C086HA01
4C086HA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA12
4C086ZA18
4C086ZA71
4C086ZA89
4C086ZA92
4C086ZA94
4C086ZC06
4C086ZC75
(57)【要約】
この開示は、低用量のリチウムがガボキサドールと相乗的に作用して、脳のシグナル伝達活性に対するリチウムの作用を増強できるという発見について報告している。リチウムとガボキサドールのこの組み合わせは、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、自殺傾向などの多くの衰弱性精神障害の治療に必要なリチウムの量を大幅に減らし、高用量および慢性リチウム治療に関連するしばしば深刻である副作用、特に腎毒性、腎性尿崩症および慢性腎疾患、低減することができる。ガボキサドールおよびリチウムの同時投与は、難治性双極性障害、すなわちリチウム単独の投与では適切に治療できない双極性障害の治療にも有用であり得る。ガボキサドールはまた、従来のリチウム単剤療法に反応しない患者のリチウムへの反応を増強するための追加療法として有用であることを証明している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
相乗的に有効な量で存在する化合物の相乗的組合せを含む医薬組成物であって、前記相乗的組合せが、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩からなる組合せである、医薬組成物。
【請求項2】
前記リチウムが、標準以下の１日量のリチウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記標準以下の用量のリチウムは、それを必要とする対象に毎日投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向を治療するための医学的に推奨された用量を下回る、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記標準以下の用量のリチウムの動物相当量は、ファーマコマッピングによって測定されたときに動物モデルの脳におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化するのに効果がない、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記標準以下の用量のリチウムのヒト相当量は、約５０～約６００ｍｇの炭酸リチウム／日の範囲にある、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ガボキサドールが、低用量から中用量までのガボキサドールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記ガボキサドールの低用量の動物相当量は、ファーマコマッピングによって測定されたときに動物モデルの脳におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化するのに効果がない、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記ガボキサドールの低用量のヒト相当量が、約５～約１５ｍｇガボキサドール／日の範囲にある、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記ガボキサドールの中用量が、約１５～約３０ｍｇガボキサドール／日の範囲にある、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記リチウムが標準用量のリチウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記リチウムの標準用量が約６００～約１８００ｍｇの範囲にあり、最大１日用量が２４００ｍｇの炭酸リチウム／日である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記ガボキサドールが高用量のガボキサドールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記ガボキサドールの高用量の動物相当量は、動物モデルの脳において広いｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化するのに有効である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記ガボキサドールの高用量のヒト相当量が、約３０～約３００ｍｇガボキサドール／日の範囲にある、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項15】
それを必要とする動物モデルに毎日投与される動物等価用量のリチウムおよびガボキサドールが、１）運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質、前障（ＣＬＡ）を含む広い皮質活性化、ならびに２）海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、内側膝状複合体（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）を含む皮質下活性化、からなる群より選択される動物モデルの脳の少なくとも１つの領域におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化するのに相乗的に有効である、請求項１、２、６、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記ガボキサドールおよびリチウムが、それを必要とする対象に毎日投与されると、相乗的に作用して、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、および急性自殺傾向からなる群より選択される対象の精神障害を治療する、請求項１、２、６、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記対象の精神障害の治療が、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、または自殺傾向に特異的な少なくとも１つの精神医学的評価尺度のスコアを改善するのに有効である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
双極性うつ病、単極性うつ病または治療抵抗性うつ病と診断された対象に投与される場合、前記ガボキサドールおよびリチウムが、前記対象のモンゴメリー－アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアを増加させるのに相乗的に有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記ガボキサドールおよびリチウムが、それを必要とする対象に投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、または自殺傾向に特異的な少なくとも１つの精神医学的評価尺度のスコアを増加させるのに相乗的に有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記リチウムが、それを必要とする対象に毎日投与される場合、リチウムの前記対象の血清レベルを約０．４～約１．２ｍｍｏｌ／Ｌの範囲に維持するのに十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記リチウムが、それを必要とする対象に毎日投与される場合、リチウムの前記対象の血清レベルを約０．２～約０．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲に維持するのに十分な量である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記医薬組成物が、経口摂取のための単一の錠剤の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記医薬組成物が、制御放出製剤の形態でである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項24】
１つまたは複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記医薬組成物が、前記リチウムおよびガボキサドールまたはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩のための別個のコンパートメントを有する単一の投薬単位の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項26】
請求項１に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項27】
請求項１、２、６、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象を治療するための方法。
【請求項28】
前記対象が精神障害と診断される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記精神障害が、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、または急性自殺傾向から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記医薬組成物が、腎毒性、腎性尿崩症、慢性腎臓病、下痢、手の震え、喉の渇きの増加、排尿の増加、嘔吐、体重増加、記憶障害、集中力の低下、眠気、筋力低下、脱毛、にきびおよび甲状腺機能の低下、からなる群から選択される有害な副作用を軽減する、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
双極性障害、うつ病、または急性自殺傾向と診断されたヒトを治療するための方法であって、前記方法は、約５～約３００ｍｇ／日の範囲の用量のガボキサドールと、ａ）約５０ｍｇ～約１８００ｍｇの炭酸リチウムの用量；または
ｂ）約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウム；または
ｃ）約０．２～１．２ｍｍｏｌ／Ｌのリチウム血清濃度を達成するのに十分な量；
でのリチウムとの相乗的組み合わせを同時に投与することを含み：
前記ガボキサドールおよびリチウムの組み合わせ用量は、少なくとも１日１回投与される、方法。
【請求項32】
双極性障害、うつ病、または自殺傾向と診断されたヒトを治療するための方法であって、前記方法は、約５～約５０ｍｇ／日の範囲の用量のガボキサドールと、ａ）約５０ｍｇ～約９００ｍｇの炭酸リチウム／日の用量；または
ｂ）０．２～１．０ｍｍｏｌ／Ｌのリチウム血清濃度を達成するのに十分な量；
でのリチウムとの相乗的組み合わせを同時に投与することを含み：
前記ガボキサドールおよびリチウムの組み合わせ用量は、少なくとも１日１回投与される、方法。
【請求項33】
双極性障害、うつ病、または自殺傾向の慢性型と診断された患者を治療するための方法であって、前記方法は、約５～約３０ｍｇ／日の範囲の用量のガボキサドールと、ａ）約５０ｍｇ～約６００ｍｇの炭酸リチウムの用量；または
ｂ）０．２～０．８ｍｍｏｌ／Ｌのリチウム血清濃度を達成するのに十分な量；
でのリチウムとの相乗的組み合わせを同時に投与することを含み：
前記ガボキサドールおよびリチウムの組み合わせ用量は、少なくとも１日１回投与される、方法。
【請求項34】
双極性障害、うつ病、または自殺傾向の１つまたは症状を低減するための、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせの使用。
【請求項35】
双極性障害、うつ病、または自殺傾向の１つまたは症状を低減するための医薬の製造における、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、リチウムとガボキサドールとの相乗的な組み合わせを用いて精神障害を治療する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【0002】
臨床診療ガイドラインによれば、リチウムは、１９６０年代以降、双極性障害（ＢＤ）における気分の安定と自殺傾向の減少のための第一選択薬であり、無数のＢＤ患者に急性の抗躁病治療を提供し、ＢＤ再発の予防を提供している（バルデッサリーニ（Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ）他、２００６；シプリアーニ（Ｃｉｐｒｉａｎｉ）他、２０１３；ケッシング（Ｋｅｓｓｉｎｇ）他、２０１８年；ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）他、２０１７年；サニ（Ｓａｎｉ）他、２０１７；セベルス（Ｓｅｖｅｒｕｓ）他、２０１４年）。しかしながら、リチウムが広く使用されているにもかかわらず、患者がこの薬から重篤な副作用を経験することは珍しくない。
【0003】
例えば、リチウム治療に関する第１の懸念は、疑いなくその治療域が非常に狭いことであり、介護者は双極性障害の維持のために典型的には０．６～１．０ｍｍｏｌ／Ｌの血清中濃度を維持し、急性躁病治療においてはより高レベルである１．０～１．２ｍｍｏｌ／Ｌを維持する必要がある（アソシエーション（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２００２年；ゲレンベルク（Ｇｅｌｅｎｂｅｒｇ）他、１９８９年；グランジャン（Ｇｒａｎｄｊｅａｎ）およびオーブリ（Ａｕｂｒｙ）、２００９）。より低レベルでは効果がないと考えられており、この範囲を超えるリチウム血清レベルは深刻な副作用と毒性を引き起こす可能性があるため、リチウムによる治療は常に監視を継続する必要がある。これは、関連する糸球体濾過率の増加が、ＢＤ再発の有意なリスクが存在する点まで実質的に血清リチウムレベルを低下させるため、妊娠しているＢＤ患者において特に当てはまる。したがって、妊娠中の臨床戦略は、妊娠中にリチウムの用量を増加させ、それによって、しばしば再発リスクの増加と関連する分娩後早期のより高い血清レベルを達成することである（デリジアンニディス（Ｄｅｌｉｇｉａｎｎｉｄｉｓ）他、２０１４）。しかしながら、分娩後に患者の腎機能がより低い糸球体濾過率に戻ると、関連する血清リチウム濃度の上昇により、母親および乳児に急性毒性が生じる可能性があるため、血清リチウム濃度の綿密なモニタリングが不可欠である（ホートン（Ｈｏｒｔｏｎ）他、２０１２；ヴェッセロー（Ｗｅｓｓｅｌｏｏ）他、２０１７年）。
【0004】
急性リチウム毒性は、非痙攣性てんかん重積状態、ＥＥＧアルファリズムの遅延、病理学的な３～１０Ｈｚデルタリズムおよびびまん性スパイク放電、生命を脅かす昏睡、筋緊張低下および反射低下として現れる（イボコビッチ（Ｉｖｋｏｖｉｃ）およびステルン（Ｓｔｅｒｎ）、２０１４年；マドゥスダン（Ｍａｄｈｕｓｕｄｈａｎ）、２０１４年；メガルバーン（Ｍｅｇａｒｂａｎｅ）他、２０１４年；チョウ（Ｓｃｈｏｕ）他、１９６８年）。
【0005】
さらに、リチウムの長期維持療法に関連する慢性副作用には、甲状腺機能低下症、腎性尿崩症、特にすでに腎不全と診断されている患者における顕著な腎毒性および慢性腎臓病がある（デービス（Ｄａｖｉｓ）他、２０１８ａ；デービス他、２０１８ｂ）。ＢＤ患者がリチウムの投与を中止した理由を調査した疫学調査によると、主として腎疾患、下痢および／または振戦などの有害事象のためにリチウムの投与を中止した人が過半数６２％を占めた（オルンド（Ｏｅｈｌｕｎｄ）他、２０１８年）。２０１４年だけで、米国で６８５０例のリチウム中毒が報告された。したがって、長期にわたる治療効果を得るためには、血清リチウム濃度を注意深く監視し、滴定する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、双極性障害を含む多くの重篤な精神障害のリチウム治療に関連する副作用を軽減する治療選択肢の改善が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
この開示は、ガボキサドールがリチウムと相乗的に作用して、脳のシグナル伝達活動においてリチウムの作用を増強できるという発見について報告するものである。特に、標準を下回る用量範囲のリチウム（例えば、６００ｍｇ未満／日）とガボキサドールとの併用は、双極性障害（急性躁病および長期維持（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）の両方において）、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向などの精神障害の治療に必要なリチウムの量を減少させ、前述の副作用、特に腎毒性および慢性腎臓病などの慢性副作用を伴わない。したがって、ガボキサドールと標準以下の用量のリチウムとを同時に投与すると、副作用のリスクが低下し、双極性障害やリチウム治療に反応する他の精神障害の管理が容易になる。加えて、リチウムの標準用量範囲（例えば、６００～１８００ｍｇ、１日最大用量２４００ｍｇ）もまた、ガボキサドールと相乗的に、または特定の実施形態では相加的に作用し、このことは、リチウムの標準用量へのガボキサドールの追加が、従来のリチウム単剤療法に最初に反応しない治療抵抗性の患者におけるリチウムに対する反応の増強に有用であることを証明できることを示すものである。
【0008】
第１の態様において、相乗的な組合せは、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらの化合物のいずれかもしくは両方の薬学的に許容される塩を含む。
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムは、それを必要とする対象に毎日投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向の治療に無効である標準以下の（ｓｕｂ－ｓｔａｎｄａｒｄ）用量範囲で与えられる。
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムは、それを必要とする対象に毎日投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向の治療に無効である標準以下の（ｓｕｂ－ｓｔａｎｄａｒｄ）用量範囲で与えられる。
【0009】
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムは、それを必要とする対象に毎日投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向を治療するための医学的に推奨された用量を下回る標準以下の用量範囲で与えられる。
【0010】
第１の態様の特定の実施形態において、動物モデルの脳においてｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化する際に、標準以下の用量のリチウムの動物等価用量は、ファーマコマッピングによって測定されるように無効である。
【0011】
前臨床試験では、例えば、マウスやラットなどの動物において、最初期遺伝子（ＩＥＧ）ｃ－ｆｏｓの誘導を視覚化することで表されるリチウム誘発脳活性化をマッピングしたり、動物の脳波図（ＥＥＧ）においてリチウム誘発変化を記録したりすることによって、リチウムのヒトにおける標準以下の用量範囲を確立し、標準用量範囲と区別することができる。
【0012】
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムの標準以下の用量は、１日あたり約５０～約６００ｍｇの炭酸リチウムの範囲である。
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールは、低～中程度のヒト用量範囲で投与され、それは、動物等価用量（ＡＥＤ）でマウスまたはラットのような動物に投与される場合、ファーマコマッピングによって測定されるように、脳におけるｃ－ｆｏｓ活性のわずかな誘導を誘発することができないかまたは誘発するに過ぎない。
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールは、低～中程度のヒト用量範囲で投与され、それは、動物等価用量（ＡＥＤ）でマウスまたはラットのような動物に投与される場合、ファーマコマッピングによって測定されるように、脳におけるｃ－ｆｏｓ活性のわずかな誘導を誘発することができないかまたは誘発するに過ぎない。
【0013】
第１の態様の特定の実施形態において、低用量のガボキサドールは、成人ヒトにおいては約５～約１５ｍｇのガボキサドール／日の範囲であり、中用量のガボキサドールは、成人ヒトにおいて約１５～約３０ｍｇのガボキサドール／日の範囲である。
【0014】
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムは、リチウムの標準的な用量範囲で与えられる。
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムの標準的な用量範囲は、約６００～約１８００ｍｇの範囲であり、成人ヒトの１日あたりの炭酸リチウムの１日最大用量は２４００ｍｇである。
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムの標準的な用量範囲は、約６００～約１８００ｍｇの範囲であり、成人ヒトの１日あたりの炭酸リチウムの１日最大用量は２４００ｍｇである。
【0015】
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールは、動物等価用量（ＡＥＤ）でマウスまたはラットなどの動物に与えられる場合、脳におけるｃ－ｆｏｓ活性の強力な誘導を誘発する高用量として与えられる。
【0016】
第１の態様の特定の実施形態において、高用量のガボキサドールは、成人ヒトの場合、１日あたり約３０～約３００ｍｇのガボキサドールの範囲である。
第１の態様の特定の実施形態において、それを必要とする対象に毎日投与されるリチウムおよびガボキサドールの量は、運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質の各皮質および前障（ＣＬＡ）からなる群から選択される対象の皮質脳の少なくとも１つの領域におけるＩＥＧ ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の誘導において相乗的に有効である。
第１の態様の特定の実施形態において、それを必要とする対象に毎日投与されるリチウムおよびガボキサドールの量は、運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質の各皮質および前障（ＣＬＡ）からなる群から選択される対象の皮質脳の少なくとも１つの領域におけるＩＥＧ ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の誘導において相乗的に有効である。
【0017】
第１の態様の特定の実施形態において、それを必要とする対象に毎日投与されるリチウムおよびガボキサドールの量は、運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質の各皮質および前障（ＣＬＡ）からなる群から選択される対象の皮質脳の少なくとも２つの領域におけるＩＥＧ ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の誘導において相乗的に有効である。
【0018】
第１の態様の特定の実施形態において、それを必要とする対象に毎日投与されるリチウムおよびガボキサドールの量は、運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質の各皮質および前障（ＣＬＡ）からなる群から選択される対象の皮質脳の少なくとも３つの領域におけるＩＥＧ ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の誘導において相乗的に有効である。
【0019】
第１の態様の特定の実施形態において、それを必要とする対象に毎日投与されるリチウムおよびガボキサドールの量は、海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、視床の内側膝状核（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）からなる群より選択される対象の皮質下脳の少なくとも１つの領域におけるＩＥＧ ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の誘導において相乗的に有効である。
【0020】
第１の態様の特定の実施形態において、それを必要とする対象に毎日投与されるリチウムおよびガボキサドールの量は、海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、視床の内側膝状核（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）からなる群より選択される対象の皮質下脳の少なくとも２つの領域におけるＩＥＧ ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の誘導において相乗的に有効である。
【0021】
第１の態様の特定の実施形態において、それを必要とする対象に毎日投与されるリチウムおよびガボキサドールの量は、海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、視床の内側膝状核（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）からなる群より選択される対象の皮質下脳の少なくとも３つの領域におけるＩＥＧ ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の誘導において相乗的に有効である。
【0022】
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムの量は、それを必要とする対象に毎日投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向からなる群より選択される対象の精神障害を治療する上で相乗的に有効である。
【0023】
第１の態様の特定の実施形態において、対象の精神障害の治療は、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向に特有の少なくとも１つの精神医学的評価尺度のスコアを改善するのに有効である。
【0024】
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムは、うつ病と診断された対象に投与される場合、対象のモンゴメリー－アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアを増加させるのに相乗的に有効である。
【0025】
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムは、それを必要とする対象に投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向に特異的な少なくとも１つの精神医学的評価尺度のスコアを増加させるのに相乗的に有効である。
【0026】
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムは、それを必要とする対象に投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向に特異的な少なくとも２つの精神医学的評価尺度のスコアを増加させるのに相乗的に有効である。
【0027】
第１の態様の特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムは、それを必要とする対象に投与される場合、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向に特異的な少なくとも３つの精神医学的評価尺度のスコアを増加させるのに相乗的に有効である。
【0028】
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムは、それを必要とする対象に毎日投与される場合、約０．２～約１．２ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のリチウムの血清レベルを維持するのに十分な量である。
【0029】
第１の態様の特定の実施形態において、リチウムは、それを必要とする対象に毎日投与される場合、約０．４～約０．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のリチウムの対象血清レベルを維持するのに十分な量である。
【0030】
第２の態様において、リチウムとガボキサドールの相乗的組み合わせの先行する実施形態のいずれか１つを含む医薬組成物が開示される。
第２の態様の特定の実施形態において、医薬組成物は、経口摂取用の単一の錠剤の形態である。
第２の態様の特定の実施形態において、医薬組成物は、経口摂取用の単一の錠剤の形態である。
【0031】
第２の態様の特定の実施形態において、医薬組成物は、制御放出製剤の形態である。
第２の態様の特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の不活性な薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
第２の態様の特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の不活性な薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【0032】
第２の態様の特定の実施形態において、医薬組成物は、リチウムおよびガボキサドールまたはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩のための別個のコンパートメントを有する単一の投薬単位の形態である。
【0033】
第３の態様において、前述の医薬組成物のいずれか１つを含むキットが開示されている。
第４の態様において、リチウムとガボキサドールの相乗的組み合わせの前述の実施形態のいずれか１つを投与することを含む、それを必要とする対象を治療するための方法が開示されている。
第４の態様において、リチウムとガボキサドールの相乗的組み合わせの前述の実施形態のいずれか１つを投与することを含む、それを必要とする対象を治療するための方法が開示されている。
【0034】
第４の態様の特定の実施形態において、対象は精神障害と診断されている。
第４の態様の特定の実施形態において、精神障害は、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向から選択される。
第４の態様の特定の実施形態において、精神障害は、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向から選択される。
【0035】
第４の態様の特定の実施形態において、この組み合わせは、腎毒性、腎性尿崩症、慢性腎臓病、下痢、手の振戦、口渇増加、排尿増加、嘔吐、体重増加、記憶障害、集中力低下、眠気、筋力低下、脱毛、にきびおよび甲状腺機能低下からなる群から選択される少なくとも１つの副作用を軽減する。
【0036】
第４の態様の特定の実施形態において、この組み合わせは、腎毒性、腎性尿崩症、慢性腎臓病、下痢、手の振戦、口渇増加、排尿増加、嘔吐、体重増加、記憶障害、集中力低下、眠気、筋力低下、脱毛、にきびおよび甲状腺機能低下からなる群から選択される少なくとも２つの副作用を軽減する。
【0037】
第４の態様の特定の実施形態において、この組み合わせは、腎毒性、腎性尿崩症、慢性腎臓病、下痢、手の振戦、口渇増加、排尿増加、嘔吐、体重増加、記憶障害、集中力低下、眠気、筋力低下、脱毛、にきびおよび甲状腺機能低下からなる群から選択される少なくとも３つの副作用を軽減する。
【0038】
第５の態様において、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または急性自殺傾向と診断されたヒトを治療するための方法が開示され、同方法は、約５～約３００ｍｇ／日の範囲の用量のガボキサドールと、同時に約５０ｍｇ～約１８００ｍｇの用量の炭酸リチウム、最大１日用量２４００ｍｇ［ヒト６０ｋｇについて］、または最大用量４０ｍｇ／ｋｇで約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウム；あるいは約０．２～１．２ｍｍｏｌ／Ｌのリチウム血清濃度を達成するのに十分な量でのリチウムと、の相乗的組み合わせを同時に投与することを含み、前記組み合わせは、少なくとも１日１回投与される。
【0039】
第６の態様において、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向の急性の形態と診断されたヒトを治療するための方法が開示され、同方法は、約５～約１５０ｍｇ／日の範囲の用量のガボキサドールと、約３００ｍｇ～約１８００ｍｇの炭酸リチウム／日［ヒト６０ｋｇについて］；もしくは約０．４～１．２ｍｍｏｌ／Ｌのリチウム血清濃度を達成するのに十分な量でのリチウムと、の相乗的組み合わせを同時に投与することを含み、前記組み合わせは、少なくとも１日１回投与される。
【0040】
第７の態様において、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向の急性の形態と診断された患者を治療するための方法が開示され、同方法は、約５～約１５０ｍｇ／日の範囲の用量のガボキサドールと、約５０ｍｇ～約９００ｍｇの炭酸リチウム／日［ヒト６０ｋｇについて］；もしくは約０．２～１．０ｍｍｏｌ／Ｌのリチウム血清濃度を達成するのに十分な量でのリチウムと、の相乗的組み合わせを同時に投与することを含み、前記組み合わせの用量は、少なくとも１日１回投与される。
【0041】
第８の態様において、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病または自殺傾向の急性の形態と診断された患者を治療するための方法が開示され、同方法は、約５～約１５０ｍｇ／日の範囲の用量のガボキサドールと、同時に約５０ｍｇ～約９００ｍｇの炭酸リチウム／日［ヒト６０ｋｇについて］；もしくは約０．２～１．０ｍｍｏｌ／Ｌのリチウム血清濃度を達成するのに十分な量でのリチウムと、の相加的組み合わせを同時に投与することを含み、前記組み合わせの用量は、少なくとも１日１回投与される。
【0042】
第９の態様において、固定した用量の組み合わせ医薬の調製におけるガボキサドールおよびリチウムの使用が開示され、リチウムは、約１０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲［炭酸リチウム５０ｍｇ～約１８００ｍｇ］の範囲にて存在し、かつガボキサドールは、双極性障害、うつ病、または急性自殺傾向と診断されたヒト患者の治療のために、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲で存在する。
【0043】
第１０の態様において、単位剤形でリチウムとガボキサドールを含む固定した用量の組み合わせの使用が開示され、リチウムは、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲［炭酸リチウム５０ｍｇ～約１８００ｍｇ］の範囲にて存在し、かつガボキサドールは、双極性障害、うつ病、または急性自殺傾向と診断されたヒト患者の治療のために、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲で存在する。
【0044】
第１１の態様において、１日１回投与するための単位剤形でリチウムとガボキサドールを含む固定した用量の組み合わせの使用が開示され、双極性障害、うつ病、または急性自殺傾向と診断されたヒト患者の治療のために、ガボキサドールは約５ｍｇ～約１５０ｍｇで存在し、最初の週ではリチウムは、約４０ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲［炭酸リチウム２００ｍｇ～約１８００ｍｇ］の範囲にて存在し、最初の週の後、リチウムは、約１０ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲［炭酸リチウム５０ｍｇ～約９００ｍｇ］の範囲にて存在する。
【0045】
第１２の態様において、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせの使用が、双極性障害、うつ病、または自殺傾向の１つまたは症状を軽減するために開示される。
【0046】
第１３の態様において、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせの使用が、双極性障害、うつ病、または自殺傾向の１つまたは症状を軽減するの薬剤の製造において開示される。
【図面の簡単な説明】
【0047】
【図1】図１は、マウスの薬物誘発性脳活性化を表す例示的な全脳ファーマコマップ（ｐｈａｒｍａｃｏｍａｐ）（登録商標）を示す。（Ａ）マウスは、腹腔内（ｉ．ｐ．）、経口（ｐ．ｏ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）の送達のいずれかを使用して、対照群の薬物またはビヒクル溶液で治療される。（Ｂ）薬物での治療は、活性化ニューロンにおける最初期遺伝子（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ ｇｅｎｅ）ｃ－ｆｏｓの誘導をもたらし、それは、薬物の薬物動態に応じて、約１．５～約３時間以内にピークに達する。（Ｃ）前述のｃ－ｆｏｓの誘導の期間の後、マウスをと殺し、ｃ－ｆｏｓ誘導は全脳免疫染色を使用して視覚化した。次に、脳を化学的に除去し、ライトシート蛍光顕微鏡（ＬＳＦＭ）によって画像化した。（Ｄ）全脳スキャンは、４×４×５ミクロン（μｍ）のＸＹＺ解像度のシリアルセクションデータセットとして表される。（Ｅ）ｃ－ｆｏｓ陽性細胞は、カスタムアルゴリズムを使用してこれらのデータセットで検出した。（Ｆ）次に、検出したｃ－ｆｏｓ陽性細胞の全脳分布は、マウス脳の３Ｄ空間内の重心点の空間マップとして３Ｄで表した。（Ｇ）この３Ｄマップ分布は、参照マウスの脳に登録され、重なり合う１５０ミクロン（μｍ）の球体ボクセルを使用して空間的にボクセル化される。（Ｈ）最後に、薬物誘発性ファーマコマップ（登録商標）は、薬物治療済みマウスと対照ビヒクル治療済みマウスのｃ－ｆｏｓ陽性細胞分布の統計的比較によって生成され、通常はグループあたり６匹の動物を使用する。
【図2】図２は、リチウム用量曲線の例示的なファーマコマップを示す。白色は、マウス脳においてリチウムによって誘発されたｃ－ｆｏｓ活性の有意な誘導を示す空間領域を示す。用量の増加に伴ってリチウムによって誘発される幅広い活性化パターンは、例えば、以下の解剖学的構造に局在化していた：皮質：前辺縁（ＰＬ：ｐｒｅｌｉｍｂｉｃ）および下辺縁（ＩＬＡ：ｉｎｆｒａｌｉｍｂｉｃ）皮質、梨状皮質（ＰＩＲ：ｐｉｒｉｆｏｒｍ ｃｏｒｔｅｘ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｌ ｖｉｓｃｅｒａｌ）、味覚（ＧＵ：ｇｕｓｔａｔｏｒｙ）、無顆粒島（ＡＩｐ：ａｇｒａｎｕｌａｒ ｉｎｓｕｌａｒ）皮質領域、脳梁膨大後部（ＲＳＰ：ｒｅｔｒｏｓｐｌｅｎｉａｌ）、運動（ＭＯ：ｍｏｔｏｒ）、体性感覚（ＳＳ：ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ）、聴覚（ＡＵＤ：ａｕｄｉｔｏｒｙ）、視覚（ＶＩＳ：ｖｉｓｕａｌ）、側頭連合（ＴＥａ：ｔｅｍｐｏｒａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｌ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ：ｐｅｒｉｒｈｉｎａｌ）および内嗅（ＥＮＴ：ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ）、ならびに内嗅（ＥＣＴ：ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ）皮質；大脳基底核：側坐核（ＡＣＢ：ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）、分界条床核（ＢＳＴａ：ｔｈｅ ｂｅｄ ｎｕｃｌｅｉ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｉａ ｔｅｒｍｉｎａｌｉｓ）の前部、皮質扁桃体および中央扁桃体（ＣＥＡ：ｃｏｒｔｉｃａｌ ａｍｙｇｄａｌａ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ａｍｙｇｄａｌａ）；正中視床：室傍核（ＰＶＴ：ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ）、中背核（ＩＭＢ：ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｏｄｏｒｓａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ）、内側中心核（ＣＭ：ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｄｉａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ）および菱形核（ＲＨ：ｒｈｏｍｂｏｉｄ ｎｕｃｌｅｕｓ）；中脳：膝状複合体（ＭＧ：ｇｅｎｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）；脳幹：青斑核（ＬＣ：ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ）。
【図3】図３は、リチウムによって誘発される脳の活性化の例がガボキサドールの活性化と類似していることを示す。白色は、マウス脳においてリチウムによって誘発されたｃ－ｆｏｓ活性の有意な誘導の空間領域を示す。３００ｍｇ／ｋｇ（上段；ヒト等価用量約１５００ｍｇ）の用量でリチウムによって誘発された広範な活性化パターンは、以下の解剖学的構造を含む２０ｍｇ／ｋｇ（下段；ヒト等価用量約１００ｍｇ）のガボキサドールの効果と類似しているように思われる。皮質：下辺縁（ＩＬＡ）皮質、梨状皮質（ＰＩＲ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、味覚（ＧＵ）、無顆粒島（ＡＩｐ）皮質領域、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、運動（ＭＯ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、視覚（ＶＩＳ）、側頭連合（ＴＥａ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）および内嗅（ＥＮＴ）、ならびに内嗅（ＥＣＴ）皮質；大脳基底核：側坐核（ＡＣＢ）、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、皮質扁桃体および中央扁桃体（ＣＥＡ）；正中視床：室傍核（ＰＶＴ）、中背核（ＩＭＢ）、内側中心核（ＣＭ）および菱形核（ＲＨ）；中脳：膝状複合体（ＭＧ）；脳幹：青斑核（ＬＣ）。
【図4】図４は、低用量のガボキサドールと標準以下の用量のリチウムとの同時投与による相乗効果の例を示す。白色は、マウス脳においてリチウムによって誘発されたｃ－ｆｏｓ活性の有意な誘導の空間領域を示す。８５ｍｇ／ｋｇのリチウム（上段；ヒト等価用量約４２５ｍｇ）も３ｍｇ／ｋｇのガボキサドール（中段；ヒト等価用量約１５ｍｇ）も単独では脳の活性化を誘発しなかったが、これらの低用量の併用は顕著で広範な活性化を誘発し（下段）、以下を含む複数の解剖学的脳構造内での２つの化合物間の相乗作用を示した：皮質：下辺縁（ＩＬＡ）皮質、梨状皮質（ＰＩＲ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、味覚（ＧＵ）、無顆粒島（ＡＩｐ）皮質領域、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、運動（ＭＯ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、視覚（ＶＩＳ）、側頭連合（ＴＥａ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）および内嗅（ＥＮＴ）、ならびに内嗅（ＥＣＴ）皮質；大脳基底核：側坐核（ＡＣＢ）、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、皮質扁桃体および中央扁桃体（ＣＥＡ）；正中視床：室傍核（ＰＶＴ）、中背核（ＩＭＢ）、内側中心核（ＣＭ）および菱形核（ＲＨ）；中脳：膝状複合体（ＭＧ）；脳幹：青斑核（ＬＣ）。尾状核被殻（ＣＰ：ｃａｕｄｏｐｕｔａｍｅｎ）と海馬（ＨＩＰＰ）にわたって見られる弱い抑制パターン（緑色）は、２つの化合物によって誘発される中程度の鎮静を示唆している。
【図5A】図５Ａは、中用量のガボキサドールおよび標準用量のリチウムの同時投与の例示的な相乗的および相加的脳活性化効果を示す。白色は、マウス脳においてリチウムによって誘発されたｃ－ｆｏｓ活性の有意な誘導の空間領域を示す。１５０ｍｇ／ｋｇのリチウム（上段；ヒト等価用量約７５０ｍｇ）および６ｍｇ／ｋｇのガボキサドール（中段；ヒト等価用量約３０ｍｇ）は、それ自体で、下辺縁（ＩＬＡ）皮質、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、青斑核（ＬＣ）およびいくつかの付加的な皮質領域を含んで、中等度の脳活性化を引き起こしたが、これらの２つの用量の併用は、以下の解剖学的構造：皮質：下辺縁（ＩＬＡ）皮質、梨状皮質（ＰＩＲ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、味覚（ＧＵ）、無顆粒島（ＡＩｐ）皮質領域、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、運動（ＭＯ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、視覚（ＶＩＳ）、側頭連合（ＴＥａ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）および内嗅（ＥＮＴ）、ならびに内嗅（ＥＣＴ）皮質；大脳基底核：側坐核（ＡＣＢ）、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、皮質扁桃体および中央扁桃体（ＣＥＡ）；正中視床：室傍核（ＰＶＴ）、中背核（ＩＭＢ）、内側中心核（ＣＭ）および菱形核（ＲＨ）；中脳：膝状複合体（ＭＧ）；脳幹：青斑核（ＬＣ）を含んで、２つの化合物間の相乗作用および相加作用をさらに示す、かなり顕著な活性化（下段）を引き起こした。尾状核被殻（ＣＰ）と海馬（ＨＩＰＰ）にわたって見られる弱い抑制パターン（緑色）は、２つの化合物によって誘発される中程度の鎮静を示唆している。
【図5B】図５Ｂは、中用量のガボキサドールおよび標準用量のリチウムの同時投与の例示的な相乗的および相加的脳活性化効果を示す。白色は、マウス脳においてリチウムによって誘発された有意な活性化の空間領域を示す。２００ｍｇ／ｋｇのリチウム（上段；ヒト等価用量約１０００ｍｇ）および６ｍｇ／ｋｇのガボキサドール（中段；ヒト等価用量約３０ｍｇ）は、それ自体で、下辺縁（ＩＬＡ）皮質、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、青斑核（ＬＣ）およびいくつかの付加的な皮質領域を含んで、中等度の脳活性化を引き起こしたが、これらの２つの用量の併用は、以下の解剖学的構造：皮質：下辺縁（ＩＬＡ）皮質、梨状皮質（ＰＩＲ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、味覚（ＧＵ）、無顆粒島（ＡＩｐ）皮質領域、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、運動（ＭＯ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、視覚（ＶＩＳ）、側頭連合（ＴＥａ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）および内嗅（ＥＮＴ）、ならびに内嗅（ＥＣＴ）皮質；大脳基底核：側坐核（ＡＣＢ）、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、皮質扁桃体および中央扁桃体（ＣＥＡ）；正中視床：室傍核（ＰＶＴ）、中背核（ＩＭＢ）、内側中心核（ＣＭ）および菱形核（ＲＨ）；中脳：膝状複合体（ＭＧ）；脳幹：青斑核（ＬＣ）を含んで、２つの化合物間の相乗作用をさらに示す、かなり顕著な活性化（下段）を引き起こした。尾状核被殻（ＣＰ）と海馬（ＨＩＰＰ）にわたって見られる弱い抑制パターン（緑色）は、２つの化合物によって誘発される中程度の鎮静を示唆している。
【図6】図６は、低用量のガボキサドールと標準以下の用量のリチウムとの同時投与の例示的な相乗的行動効果を示す。３．５ｍｇ／ｋｇのｄ－アンフェタミンによる処置の前に、２０分間、ビヒクル（生理食塩水）、治療用量以下のリチウム（リチウム１４．１ｍｇ／ｋｇ；ヒト等価用量約７０ｍｇ）、低用量のガボキサドール（ガボキサドール－３ｍｇ／ｋｇ；ヒト等価用量約１５ｍｇ）、またはリチウムとガボキサドールとの併用（リチウム１４．１ｍｇ／ｋｇ＋ガボキサドール－３ｍｇ／ｋｇ）でマウスを前処置した。運動量（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）は、歩行回数（歩行中にビームが途切れた回数）で表され、最初の２０分間は４群間で同等であったが、ｄ－アンフェタミンを投与すると、ビヒクル処置動物の運動量が急激に増加し（上の紺色の線）、１４．１ｍｇ／ｋｇのリチウム単独（上から２番目のオレンジ色の線）では緩和されず、３ｍｇ／ｋｇのガボキサドール単独（下から２番目の黄色の線）ではわずかに緩和された（Ａｎｏｖａ ｐ値＝０．００７、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ＰＬＳＤ試験ｐ＝０．６）が、これに対して、リチウム１４．１ｍｇ／ｋｇおよびガボキサドール３ｍｇ／ｋｇの組み合わせ（下の水色の線）では運動量が顕著に緩和され（Ａｎｏｖａ ｐ値＝０．００７、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ＰＬＳＤ試験ｐ＝＜０．０１）、２つの分子の相乗効果が示された。
【発明を実施するための形態】
【0048】
次に、本発明の各実施形態について詳細に説明する。そのような実施形態は、本発明の説明として提供され、本発明に限定されることを意図していない。実際、当業者であれば、本明細書を読み、本図面を見ると、さまざまな修正および変形を行うことができることを理解することができる。
【0049】
１）定義
他に規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
他に規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0050】
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明白に示されていない限り、複数形も含むことが意図される。
本明細書および特許請求の範囲において使用される際の「および／または」という句は、そのように結合された要素、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されたい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンド言語と組み合わせて使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意選択で他の要素を含む）等を指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲において使用される際の「および／または」という句は、そのように結合された要素、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されたい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンド言語と組み合わせて使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意選択で他の要素を含む）等を指すことができる。
【0051】
本明細書の明細書および特許請求の範囲で使用される際、１つまたは複数の要素のリストに関連する「少なくとも１つ」という句は、要素のリスト内の要素のうちの任意の１つまたは複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的にリストされている各々のおよびすべての少なくとも１つを含む必要はなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外するものではないことを理解されたい。この定義はまた、「少なくとも１つ」という句が参照する要素のリスト内で具体的に識別される要素以外の要素が、具体的に識別される要素に関連するかどうかにかかわらず、任意選択で存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、任意選択で２つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（および任意選択でＢ以外の要素を含む）ということを含む、少なくとも１つ、別の実施形態では、任意選択で２つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（および任意選択でＡ以外の要素を含む）ということを含む、少なくとも１つ、さらに別の実施形態では、任意選択で２つ以上のＡを含む、少なくとも１つと任意選択で２つ以上のＢを含む（および任意選択で他の要素を含む）、少なくとも１つと、等を指すことができる。
【0052】
特定の実施形態では、本明細書で使用される際の「約」または「ほぼ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の制限に部分的に依存する。特定の実施形態では、「約」は、当技術分野の慣行に従って、３標準偏差以内または３標準偏差を超えることを意味することができる。特定の実施形態では、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。
【0053】
特定の実施形態では、「約」または「ほぼ」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、それらの数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、記載された値の上下の数値を２０％、１０％、５％、または１％の変動で修正するために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、記載された値の上下の数値を１０％の分散で修正するために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、記載された値の上下の数値を５％の分散で修正するために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、記載された値の上下の数値を１％の分散で修正するために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、記載された値の上下の数値を０．１％の分散で修正するために使用される。
【0054】
値の範囲が本明細書でリストされている場合、それは各値およびその範囲内のサブ範囲を包含することを意図している。例えば、「１～５ｎｇ」または「約１ｎｇ～約５ｎｇ」は、１ｎｇ、２ｎｇ、３ｎｇ、４ｎｇ、５ｎｇ、１～２ｎｇ、１～３ｎｇ、１～４ｎｇ、１～５ｎｇ、２～３ｎｇ、２～４ｎｇ、２～５ｎｇ、３～４ｎｇ、３～５ｎｇ、および４～５ｎｇを包含することを意図する。
【0055】
さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および／または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、整数、ステップ、動作、要素、および／または構成要素の存在を指定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、および／またはそのグループの存在または追加を排除するものではないことが理解されるであろう。
【0056】
本明細書中で使用される場合、「同時に（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）」とは、ガボキサドールおよびリチウムの別々の投与が行われる間の時間の長さを指す。特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムの「同時投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、ガボキサドールおよびリチウムの同時投与（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を指す。特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムの投与は、ガボキサドールが、リチウムの投与の約５分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間以内に、それを必要とする患者に投与される場合に、同時である。特定の実施形態において、ガボキサドールは、それを必要とする患者に、リチウムの投与から約２時間以内に投与される。特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムの投与は、リチウムが、ガボキサドールの投与の約５分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間以内に、それを必要とする患者に投与される場合に、同時である。特定の実施形態において、リチウムは、それを必要とする患者に、ガボキサドールの投与から約２時間以内に投与される。特定の実施形態において、リチウムおよびガボキサドールの同時投与は、別々の用量または組み合わせた用量のいずれかとして、ガボキサドールと同時に投与されるリチウムを含み得る。
【0057】
本明細書で言及されるように、特に明記しない限り、すべての組成パーセンテージは、特に明記しない限り、全組成物の重量によるものである。本明細書で使用される場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびその変形は、リスト中の項目の列挙が、この技術の組成物および方法においても有用であり得る他の同様の項目を排除しないように、非限定的であることを意図している。同様に、用語「ｃａｎ」および「ｍａｙ」ならびにそれらの変形は、実施形態が特定の要素または特徴を含むことができるまたは含むことができるという記載が、それらの要素または特徴を含まない本技術の他の実施形態を排除しないように、非限定的であることを意図している。
【0058】
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「対象」は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒなどの非ヒト霊長類を指す。「対象」および「患者」という用語は交換可能に使用される。特定の実施形態において、対象は、うつ病または双極性障害などの精神障害を患っているヒトである。特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、ヒトは小児ヒトである。特定の実施形態において、対象は成人ヒトである。
【0059】
本明細書で使用される用語「有効量」または「治療有効量」は、別段の記載がない限り、所望の結果を達成する、例えば、治療される疾患または状態の１つ以上の症状をある程度まで緩和するために投与される、十分な量の少なくとも１つの薬剤を指す。特定の例において、結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化である。いくつかの実施形態において、有効量は、双極性障害または躁病に関連する症状を軽減、低減、著しく低減、または排除するのに一般的に有効である用量である。特定の例において、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書に記載の薬剤を含む組成物の量である。個々の症例における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの適切な技術を使用して決定される。
【0060】
本明細書で使用される「治療抵抗性」という用語は、別段の記載がない限り、当業者に理解される用語として使用され、本発明で使用されるように、約６週間の十分な用量で抗うつ薬を少なくとも１回試した後に治療応答がないことを意味する。
【0061】
本明細書で使用される「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内又は注入を含む）、局所および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されている薬剤および方法とともに任意に使用される投与技術は、例えば、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、最新版（ペルガモン）；およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、最新版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン）において論じられているものを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤および組成物は経口投与される。
【0062】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、本明細書に記載される作用物質の生物学的活性または特性を阻害せず、比較的無毒である（すなわち、当該物質の毒性が当該物質の有益性を著しく上回ること）物質を指す。場合によっては、薬学的に許容される材料は、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で著しく相互作用したりすることなく、個体に投与される。
【0063】
本明細書で使用される「共結晶」は、化学量論比（１：１）または比（２：１）で２つ以上の非同一の化合物（共結晶前駆体）を含有し、その各々が、それらの純粋な形態である場合、周囲条件下（すなわち、２２℃、１気圧）で固体である多成分結晶を指す。
【0064】
本明細書中で使用される、用語「治療する」、「治療」または「治療する」とは、治療的処置を意味し、ここで、その目的は、精神障害、例えばうつ病、治療抵抗性うつ病、急性自殺傾向および双極性障害の進行または重症度を逆転させる、軽減する、改善する、阻害する、減速する、または停止することである。用語「治療する」は、精神障害の少なくとも１つの副作用または症状を低減または軽減することを含む。１つ以上の症状や臨床マーカが減少した場合、一般的に治療は「有効」であると考えられる。あるいは、障害の進行が減少または停止した場合、治療は「有効」であると考えられる。つまり、「治療」には、症状やマーカの改善だけでなく、治療を行わなかった場合に予測され得ることと比較して、症状の進行や悪化が止まること、あるいは少なくとも遅れることも含まれる。有益で望ましい臨床結果には、限定されるものではないが、１つ以上の症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の進行の遅延または減速、疾患の状態の改善または緩和、寛解（部分的または全体的）、および／または検出可能または検出不可能な死亡率の低下などが含まれる。「治療」という用語はまた、障害（例えば、精神障害）の症状または副作用からの軽減を提供することを含む（緩和治療を含む）。
【0065】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「予防する」、「予防する」および「予防」という用語は、患者が特定の疾患や障害に苦しみ始める前に発生する作用であって、疾患や障害の重症度や症状を抑制または軽減する作用、を企図している。
【0066】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「管理する」、「管理する」および「管理」という用語は、すでに病気や障害を患っている患者の特定の病気や障害の再発を防止すること、および／または、病気や障害を患っている患者が寛解状態を維持する時間を長くすることを包含する。これらの用語は、疾患または障害の閾値、発症および／または期間を調節すること、または患者が疾患または障害に応答する方法を変更することを包含する。
【0067】
本明細書で使用される場合、「ｃ－ｆｏｓシグナル伝達」、「ｃ－ｆｏｓ活性」、「ｃ－ｆｏｓ発現」、「ｃ－ｆｏｓ活性化」、「ｃ－ｆｏｓ遺伝子発現」、「ｃ－ｆｏｓシグナル伝達活性」、「脳内シグナル伝達活性」または「ｃ－ｆｏｓ最初期遺伝子（ＩＥＧ）発現」は、互換的に使用され、例えば、免疫組織化学、ｃ－ｆｏｓ指定プローブのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ｃ－ｆｏｓ－ＧＦＰマウスにおけるＧＦＰ発現、または本明細書に開示されているようなファーマコマッピングによって測定される、例えばｃ－ｆｏｓのような最初期遺伝子（ＩＥＧ）の発現の活性化を意味する（実施例１～５を参照）。
【0068】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「相乗効果」または「相乗（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）」または「相乗的に」または「相乗的な」という用語は、リチウムとガボキサドールの相互作用により、それらの併用効果が個々の効果の合計よりも大きくなることを意味する。特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの相乗的組み合わせは、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向を含むがこれらに限定されない精神障害を治療、予防および／または管理するのに効果的である。
【0069】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「相加的な」または「相加的に」または「相加効果」または「相加作用」という用語は、リチウムとガボキサドールの相互作用により、それらの併用効果が個々の効果の合計に等しいことを意味する。特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの相加的組み合わせは、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向を含むがこれらに限定されない精神障害を治療、予防および／または管理するのに効果的である。
【0070】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「脳におけるｃ－ｆｏｓ活性の低誘導」という用語は、前帯状（ＡＣＡ）および脳梁膨大後部（ＲＳＰ）皮質のような１～２個の皮質、および／または、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、青斑核（ＬＣ）などの１～３個の皮質下領域を含む、ガボキサドール誘発またはリチウム誘発またはガボキサドール＋リチウム併用誘発のｃ－ｆｏｓの誘導を指す。
【0071】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「脳におけるｃ－ｆｏｓ活性の中程度の誘導」という用語は、ＡＣＡ、ＲＳＰ、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、聴覚（ＡＵＤ）および、視覚（ＶＩＳ）皮質のような３～６個の皮質領域、および／または、ＢＳＴ、ＣＥＡ、ＬＣ、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）および内側中心核（ＣＭ）などの４～６個の皮質下領域を含む、ガボキサドール誘発またはリチウム誘発またはガボキサドール＋リチウム併用誘発のｃ－ｆｏｓの誘導を指す。
【0072】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「脳におけるｃ－ｆｏｓ活性の強力な誘導」という用語は、ＡＣＡ、ＲＳＰ、ＧＵ、ＶＩＳＣ、ＡＵＤ、ＶＩＳ、運動（ＭＯ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）および、梨状（ＰＩＲ）皮質と幽門（ＣＬＡ）などの６個以上の皮質領域；および／または、ＢＳＴ、ＣＥＡ、ＬＣ、ＲＥ、ＲＨ、ＣＭ、海馬ＣＡ１領域、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、基底外側扁桃体および基底内側扁桃体（ＢＬＡ、ＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、傍脳室下核（ＳＰＦ）、膝状複合体（ＭＧ）、上帯状核（ＳＧＮ）、視床傍室下核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ：ｐａｒａｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）と視床下核（ＳＴＮ：ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）、傍盲腸核、孤路核（ＮＴＳ）などの６個以上の皮質下領域、を含む、ガボキサドール誘発またはリチウム誘発またはガボキサドール＋リチウム併用誘発のｃ－ｆｏｓの誘導を指す。
【0073】
本明細書で使用される場合、および別段の指示がない限り、リチウムに対する「標準以下用量（ｓｕｂ－ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｏｓｅ）」という用語は、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向のリチウム単独療法において治療効力を欠くことが予想される、成人ヒトに対する約５０～約６００ｍｇの範囲のヒト用量を指す。
【0074】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、リチウムの「標準用量」という用語は、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および自殺傾向のリチウム単剤療法として治療的に有効であることが期待される炭酸リチウムの６００～１８００ｍｇの範囲のヒト用量を指し、最大１日用量は２４００ｍｇ（成人ヒトの場合）である。
【0075】
本明細書で使用される場合、および別段の指示がない限り、ガボキサドールの「低用量」という用語は、成人ヒトに対して５～約１５ｍｇの範囲のヒト用量、またはマウスまたはラットなどの動物モデルに投与された場合、マウス脳における最初期ｃ－ｆｏｓ遺伝子（ＩＥＧ）発現の活性化を誘導しない約１～約３ｍｇ／ｋｇの動物等価用量を指す。
【0076】
本明細書中で使用される場合、および別段の指示がない限り、ガボキサドールについての「中用量」という用語は、成人ヒトについての１５～約３０ｍｇの範囲のヒト用量、またはマウスまたはラットなどの動物モデルに投与される場合、マウス脳においてｃ－ｆｏｓ最初期遺伝子（ＩＥＧ）発現の中等度活性化を誘導する約３～約６ｍｇ／ｋｇの動物等価用量を指す。
【0077】
本明細書で使用される場合、および別段の指示がない限り、ガボキサドールの「高用量」という用語は、成人ヒトに対して約３０～約１００ｍｇの範囲のヒト用量、またはマウスまたはラットなどの動物モデルに投与された場合、マウス脳においてｃ－ｆｏｓ最初期遺伝子（ＩＥＧ）発現の強い活性化を誘導する約６～約２０ｍｇ／ｋｇの動物等価用量を指す。本明細書で使用される場合、ｍｇ／ｋｇとして表される用量は、薬物を服用している対象の体重１キログラムあたりの薬物のミリグラム数を指す。
【0078】
２）リチウム単剤療法
リチウムは、１９４９年にオーストラリアの精神科医ジョン・ケイドによって急性躁病の治療のために気分安定薬として最初に説明された（Ｃａｄｅ ＪＦ Ｍｅｄ Ｊ Ａｕｓｔ．１９４９；２（１０）：３４９－５２）。１９７０年に米国食品医薬品局により承認されたリチウムの作用機序は謎のままであるが、リチウムの作用は少なくとも部分的には、酵素活性に不可欠な補因子であるマグネシウムを置換することにより、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３およびイノシトールモノホスファターゼを阻害するＬｉ＋イオンの能力に由来すると提唱されている（例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，２６５，７６４号明細書を参照されたい）。リチウムは現在、双極性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病、および自殺予防の治療のために広く処方されている。
リチウムは、１９４９年にオーストラリアの精神科医ジョン・ケイドによって急性躁病の治療のために気分安定薬として最初に説明された（Ｃａｄｅ ＪＦ Ｍｅｄ Ｊ Ａｕｓｔ．１９４９；２（１０）：３４９－５２）。１９７０年に米国食品医薬品局により承認されたリチウムの作用機序は謎のままであるが、リチウムの作用は少なくとも部分的には、酵素活性に不可欠な補因子であるマグネシウムを置換することにより、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３およびイノシトールモノホスファターゼを阻害するＬｉ＋イオンの能力に由来すると提唱されている（例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，２６５，７６４号明細書を参照されたい）。リチウムは現在、双極性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病、および自殺予防の治療のために広く処方されている。
【0079】
ａ）双極性障害の治療
双極性障害は、「気分エピソード」と呼ばれる明確な期間に発生する異常に激しい感情状態を特徴とする気分障害である。過度に高揚または過度に興奮した状態は躁病エピソードと呼ばれ、極度に悲しい状態や絶望的な状態はうつ病エピソードと呼ばれる。双極性障害に苦しむ個人は躁病エピソードを経験し、また一般的にうつ病エピソードまたは症状、あるいは躁病とうつ病の両方の特徴が同時に存在する混合エピソードを経験する。これらのエピソードは通常、「通常の」気分の期間によって分けられるが、一部の個人では、うつ病と躁病が急速に交互に起こることがあり、これは急速サイクリングとして知られている。極端な躁病エピソードは、妄想や幻覚などの精神病症状を引き起こすことがある。双極性障害の影響を受けた患者は、少なくとも一回の躁病または軽躁病（軽度の躁病）のエピソードを受けている。完全な躁病とうつ病を有する患者は、「双極Ｉ型障害」を有することが示唆される。軽躁病とうつ病を有する患者は「双極ＩＩ型障害」と記載される。エピソードの発生は急性の傾向があり、症状は数日から数週間かけて現れる。
双極性障害は、「気分エピソード」と呼ばれる明確な期間に発生する異常に激しい感情状態を特徴とする気分障害である。過度に高揚または過度に興奮した状態は躁病エピソードと呼ばれ、極度に悲しい状態や絶望的な状態はうつ病エピソードと呼ばれる。双極性障害に苦しむ個人は躁病エピソードを経験し、また一般的にうつ病エピソードまたは症状、あるいは躁病とうつ病の両方の特徴が同時に存在する混合エピソードを経験する。これらのエピソードは通常、「通常の」気分の期間によって分けられるが、一部の個人では、うつ病と躁病が急速に交互に起こることがあり、これは急速サイクリングとして知られている。極端な躁病エピソードは、妄想や幻覚などの精神病症状を引き起こすことがある。双極性障害の影響を受けた患者は、少なくとも一回の躁病または軽躁病（軽度の躁病）のエピソードを受けている。完全な躁病とうつ病を有する患者は、「双極Ｉ型障害」を有することが示唆される。軽躁病とうつ病を有する患者は「双極ＩＩ型障害」と記載される。エピソードの発生は急性の傾向があり、症状は数日から数週間かけて現れる。
【0080】
躁病または躁病エピソードの症状には、気分変化および行動変化の両方がある。気分の変化には以下のようなものがある：「ハイ」な気分が長く続く；過剰に幸せな気分や外向的な気分になる；極端にイライラした気分、焦燥感、「ビクビク（ｊｕｍｐｙ）」した気分、または「ドキドキ（ｗｉｒｅｄ）」した気分。行動上の変化としては、早口になる、考えが次々に浮かぶ、思考を繰り返す、気が散りやすい；新しいプロジェクトに取り組むなど目標に向かって行動することが増える；落ち着きがない；睡眠時間が短い；自分の能力を非現実的に信じる；衝動的に行動し、楽しいことにたくさん参加する；浪費、衝動的なセックス、衝動的な事業投資などリスクの高い行動をとる、などが挙げられる。
【0081】
うつ病やうつ病エピソードの症状には、気分の変化と行動の変化がある。気分の変化には、以下のようなものが含まれる：不安感や空虚感が長く続く；セックスを含むかつて楽しんでいた活動に興味がなくなる、など。行動の変化には、以下のようなものが含まれる：疲労感や「動きが鈍くなった」と感じること；集中力や記憶力、判断力に問題があること；落ち着きがなくイライラすること；食事や睡眠またはその他の習慣が変わること；および、死や自殺を考えたり、自殺を試みたりすることなど。
【0082】
成人ＢＰ患者において、急性躁病の治療効果を得るために必要なリチウムの投与量は、通常、１日あたり炭酸リチウム６００～９００ｍｇ、または成人ヒトで約１０～１５ｍｇ／ｋｇから始まり、これを１日あたり成人ヒトの炭酸リチウムで、１８００ｍｇまで、または約３０ｍｇ／ｋｇで徐々に増やしていく。リチウムは従来、２～４回に分けて投与されてきたが、夜間の単回投与も行われており、同等の治療効果が得られ、コンプライアンスも改善され、さらに腎障害の副作用も少ないことが示されている（カーター（Ｃａｒｔｅｒ）ら、２０１３年、リュビッチ（Ｌｊｕｂｉｃｉｃ）ら、２００８年、シン（Ｓｉｎｇｈ）ら、２０１１年）。通常、１日の最大投与量は、成人ヒトの場合、炭酸リチウム２４００ｍｇまたは約４０ｍｇ／ｋｇを超えてはならない。躁病エピソードの急性期治療における典型的な血清中のリチウムの治療濃度は０．６～１．２ｍｍｏｌ／Ｌの範囲であり、血清中のリチウム濃度が高くなるにつれて治療効果が得られる患者の数が増加する。
【0083】
成人のＢＤを長期的にコントロールするためには、成人ヒトの場合は１日当たり、炭酸リチウム９００～１５００ｍｇ／日、または約１５～２５ｍｇ／ｋｇを経口投与することが推奨されている。ＢＤの維持療法において安全と考えられる血中リチウム濃度は、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ～１．２ｍｍｏｌ／Ｌの範囲であり、この範囲の上限は有効な予防療法の可能性を改善する。しかしながら、リチウムの長期使用による副作用が懸念されることから、０．４～０．８ｍｍｏｌ／Ｌという低い目標範囲が用いられることが多い。一方、１．２～２．５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度は軽度の毒性に関連し、２．５～３．５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度は重度の毒性に関連し、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ以上の濃度では生命を脅かす可能性がある。
【0084】
小児のＢＤ患者では、リチウムの投与は、体格を考慮した成人の推定用量の範囲内、すなわち、急性期治療では１日当たり、２０～３０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウム、慢性期治療では１０～２５ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウムを投与する。
【0085】
高齢者の投与量は、加齢に伴う腎機能の低下を考慮して注意深く監視する必要があり、望ましい血清濃度を得るために必要な投与量は２～３倍減少する（レイ（Ｒｅｊ）ら、２０１４年）。
【0086】
妊娠中のリチウム治療およびモニタリングは、糸球体濾過率の上昇がリチウム濃度の大幅な低下およびＢＤ再発リスクをもたらすため、特に困難である。したがって、妊娠中の臨床戦略は、妊娠中にリチウムの用量を増加させることに加えて、再発リスクの大幅な増加と関連している分娩後早期に高い血清中濃度を達成することである（デリジアニディス（Ｄｅｌｉｇｉａｎｎｉｄｉｓ）ら、２０１４）。しかしながら、分娩後に腎機能が正常に戻ると、高用量のリチウムは母親および乳児に急性毒性を引き起こす可能性がある（ホートン（Ｈｏｒｔｏｎ）ら、２０１２年；ヴェッセロー（Ｗｅｓｓｅｌｏｏ）ら、２０１７年）。
【0087】
急性躁病を患っている成人および１２歳以上の小児には、徐放錠９００ｍｇを１日２回または６００ｍｇを１日３回経口投与することができる。躁病の長期治療については、１２歳以上の成人及び小児では６００ｍｇを１日２回、または１日１２００ｍｇまでを３回、経口投与することができる。１２歳未満の小児の躁病の治療は推奨されていない。
【0088】
ｂ）単極性うつ病の治療と自殺予防
単極性うつ病（ｕｎｉｐｏｌａｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）または大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、当技術分野で理解される用語として使用され、ＤＳＭ－ＩＶまたはＩＣＤ－１０、または類似の命名法（ＤＳＭ ＩＶ－ＴＲ－ＤＳＭ ＩＶ－ＴＲの診断基準を参照したＤｅｓｋ、 ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｒｏｍ ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ワシントンＤＣ、２０００年；カプラン（Ｋａｐｌａｎ）、Ｈ．Ｉ．ら、カプラン（Ｋａｐｌａｎ）およびサドック（Ｓａｄｏｃｋ）の「Ｓｙｎｏｐｓｉｓ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」（第８版）、１９９８年、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ボルチモア））に列挙された診断基準によって導かれる診断を指す。単極性うつ病は、西洋文化における生涯有病率が４％～１２％と推定される主要な臨床的問題である。約７０％の患者が抗うつ薬による治療に反応するが、最大７５％が１０年以内に再発し、非常に高い割合の患者が診断されず未治療のままである。単極型は大うつ病と、うつ病と躁病の間の振動状態を意味する双極性うつ病と、の違いを意味する。その代わり、単極性うつ病は、否定的な感情に対する反芻を特徴とする「低さ」だけに焦点を当てている。ＤＳＭ ＩＶは大うつ病の診断に大うつ病エピソードの存在を必要とする。これは、同じ２週間にみられる９つの症状のうち少なくとも５つで構成されており、そのうちの１つは抑うつ気分、興味または喜びの喪失でなければならない。体重／食欲の変化、睡眠、エネルギー、精神運動遅滞または激越、罪悪感、集中力の低下、自殺傾向は他の症状である。自殺につながる精神障害はうつ病だけではないことにも注意が必要だ。双極性障害、精神病性障害（統合失調症など）、不安障害（パニック障害、ＯＣＤ、ＰＴＳＤを含む）、アルコール依存症や薬物依存症、人格障害などの他の障害も自殺につながることがある。
単極性うつ病（ｕｎｉｐｏｌａｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）または大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、当技術分野で理解される用語として使用され、ＤＳＭ－ＩＶまたはＩＣＤ－１０、または類似の命名法（ＤＳＭ ＩＶ－ＴＲ－ＤＳＭ ＩＶ－ＴＲの診断基準を参照したＤｅｓｋ、 ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｒｏｍ ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ワシントンＤＣ、２０００年；カプラン（Ｋａｐｌａｎ）、Ｈ．Ｉ．ら、カプラン（Ｋａｐｌａｎ）およびサドック（Ｓａｄｏｃｋ）の「Ｓｙｎｏｐｓｉｓ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」（第８版）、１９９８年、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ボルチモア））に列挙された診断基準によって導かれる診断を指す。単極性うつ病は、西洋文化における生涯有病率が４％～１２％と推定される主要な臨床的問題である。約７０％の患者が抗うつ薬による治療に反応するが、最大７５％が１０年以内に再発し、非常に高い割合の患者が診断されず未治療のままである。単極型は大うつ病と、うつ病と躁病の間の振動状態を意味する双極性うつ病と、の違いを意味する。その代わり、単極性うつ病は、否定的な感情に対する反芻を特徴とする「低さ」だけに焦点を当てている。ＤＳＭ ＩＶは大うつ病の診断に大うつ病エピソードの存在を必要とする。これは、同じ２週間にみられる９つの症状のうち少なくとも５つで構成されており、そのうちの１つは抑うつ気分、興味または喜びの喪失でなければならない。体重／食欲の変化、睡眠、エネルギー、精神運動遅滞または激越、罪悪感、集中力の低下、自殺傾向は他の症状である。自殺につながる精神障害はうつ病だけではないことにも注意が必要だ。双極性障害、精神病性障害（統合失調症など）、不安障害（パニック障害、ＯＣＤ、ＰＴＳＤを含む）、アルコール依存症や薬物依存症、人格障害などの他の障害も自殺につながることがある。
【0089】
リチウムはまた、単極性うつ病、特に治療抵抗性うつ病（シプリアニ（Ｃｉｐｒｉａｎｉ）ら、２０１３年；シプリアニ（Ｃｉｐｒｉａｎｉ）ら、２００５年；ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）ら、２０１７年）患者の集団において、補助療法および自殺傾向の軽減にも使用される。さらに、この集団における単極性うつ病エピソードの再発予防にもリチウムが推奨されており、５年以内に自殺リスクを伴う重度のうつ病エピソードが２回発生した場合には、予防的な生涯にわたる治療を開始することが提唱されている（アブ－サレ（Ａｂｏｕ－Ｓａｌｅｈ）ら、２０１７年；バルデッサリーニ（Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ）ら、２００３；ポスト（Ｐｏｓｔ）、２０１８年；ティホネン（Ｔｉｉｈｏｎｅｎ）ら、２０１６年；トッフォル（Ｔｏｆｆｏｌ）ら、２０１５年）。注目すべきことに、リチウムは、飲料水中の非常に低い濃度、典型的には１５０μｇ／Ｌ未満であっても、抗自殺効果を有するようである（アンドウ（Ａｎｄｏ）ら、２０１７年；ヴィタ（Ｖｉｔａ）ら、２０１５年）。
【0090】
ＢＤの治療におけるその十分に確立された有効性にもかかわらず、リチウム治療にはいくつかの欠点がある。治療効果のある範囲は非常に狭く、わずかな血清中濃度の変化でも重大な毒性を示すことがあり、例えば、極度の口渇、吐き気、嘔吐、下痢、眠気、筋力低下、振戦、協調運動障害、幻覚、痙攣発作（ブラックアウトまたは痙攣）、視覚障害、めまい、失神、心拍数の低下、心拍数の増加または不均等などを伴う腎毒性を引き起こす。加えて、ＢＤ患者間の長期治療維持は非常に多様であり、良好な長期有効性を示す患者はわずか約３０％である（スコット（Ｓｃｏｔｔ）ら、２０１７年）。したがって、より広いＢＤ集団における良好な治療効果を有するリチウム形態の開発は、ＢＤ治療選択肢を劇的に改善するであろう。
【0091】
３）ガボキサドール単剤療法
ガボキサドール、ガボキサドラム（ｇａｂｏｘａｄｏｌｕｍ）またはＴＨＩＰ（４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ（５，４－ｃ）ピリジン－３－オール；Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２型；Ｃａｓ番号：６４６０３－９１－４；ＰｕｂＣｈｅｍ ＣＩＤ：３４４８）は、以下の構造：
ガボキサドール、ガボキサドラム（ｇａｂｏｘａｄｏｌｕｍ）またはＴＨＩＰ（４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ（５，４－ｃ）ピリジン－３－オール；Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２型；Ｃａｓ番号：６４６０３－９１－４；ＰｕｂＣｈｅｍ ＣＩＤ：３４４８）は、以下の構造：
【0092】
【化1】
【0093】
を有するδ－サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体を優先する、選択的ＧＡＢＡＡ受容体作動薬である。
「ガボキサドール」は、任意の形態の化合物、例えば、塩基（双性イオン）、薬学的に許容される塩、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、および非晶質形態または結晶形態を含むことが意図される。
「ガボキサドール」は、任意の形態の化合物、例えば、塩基（双性イオン）、薬学的に許容される塩、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、および非晶質形態または結晶形態を含むことが意図される。
【0094】
典型的には、薬剤は、錠剤またはカプセルなどの固体経口投与形態、または液体経口投与形態であり得る。したがって、典型的な実施形態は、有効量の２．５ｍｇ～１００ｍｇのガボキサドールを含む経口投与形態の薬剤を調製するためのガボキサドールの使用である。好ましくは、ガボキサドールは結晶形である。薬剤のさらなる実施形態は、約２．５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば２．５ｍｇ～４ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇ、または１８ｍｇ～２０ｍｇ、例えば２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または５０ｍｇの有効量のガボキサドールを含む。典型的な実施形態は、約１５ｍｇ～約５０ｍｇの結晶性ガボキサドール、例えば、ガボキサドールの塩酸塩である。
【0095】
固形医薬調製物の調製方法は当技術分野でよく知られている。従って、錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、次いで、その混合物を便利な打錠機で圧縮することによって調製することができる。アジュバントまたは希釈剤の例は、コーンスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどを含む。着色剤、芳香剤、保存剤などのような任意の他のアジュバントまたは添加剤も、それらが活性成分と適合性であることを条件として使用することができる。
【0096】
ガボキサドール製剤またはその薬学的に許容される塩の例は、以下の特許刊行物に開示されている：国際公開第ＷＯ２０１８１４４８２７号、米国特許出願公開第２０１１００８２１７１号明細書、米国特許出願公開第２００９００４８２８８号明細書、国際公開第ＷＯ２００６１１８８９７号、国際公開第ＷＯ２００６１０２０９３号、米国特許出願公開第２００５０１３７２２２号明細書、国際公開第ＷＯ２００２０９４２２５号、国際公開第ＷＯ２００１０２２９４１号、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0097】
１９８０年初頭、ガボキサドールは一連のパイロット研究の対象となり、鎮痛薬および抗不安薬としての有効性、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および痙縮の治療薬としての有効性が検証された。１９９０年、ガボキサドールは不眠症の治療のための後期開発段階に移行した。３カ月間の有効性試験において、化合物の入眠及び睡眠維持に有意な効果が認められなかったため、開発は中止された。
【0098】
オヴィド・セラピューティクインコーポレイティッド社（Ｏｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）（米国臨床試験登録データベース（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）識別子：ＮＣＴ０２９９６３０５）が後援するアンジェルマン症候群（発達障害）の症状の治療におけるガボキサドールの有効性を調査するための臨床試験が、現在進行中である。関連する主題に関する特許出願には、米国特許第９７４４１５９号明細書、公開された米国特許出願公開第２０１７／３４８２３２号明細書及びＷＩＰＯ国際特許出願ＷＯ２０１７０１５０４９号が含まれ、これらの内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。睡眠時無呼吸の治療のためのガボキサドールは国際公開第ＷＯ２００５０９４８２０号に開示されており、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ガボキサドールを用いてうつ病を治療する方法は、米国特許出願公開第２００９／００４８２８８号明細書に開示されており、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0099】
４）ヒト等価用量（ＨＥＤ）
げっ歯類などの実験動物に投与される薬物の用量は、体表面積（ＢＳＡ）法（例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている「産業のためのガイダンス：成人健康ボランティアにおける治療のための初期臨床試験における最大安全開始用量の推定」（２００５年７月）は、ＦＤＡのウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｆｉｌｅｓ／ｄｒｕｇｓ／ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ／Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ－ｔｈｅ－Ｍａｘｉｍｕｍ－Ｓａｆｅ－Ｓｔａｒｔｉｎｇ－Ｄｏｓｅ－ｉｎ－Ｉｎｉｔｉａｌ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ－Ｔｒｉａｌｓ－ｆｏｒ－Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ－ｉｎ－Ａｄｕｌｔ－Ｈｅａｌｔｈｙ－Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ｐｄｆ、からダウンロードすることができる。下記の表Ｉを参照）を用いてヒト等価用量（ＨＥＤ）に外挿することができる。
げっ歯類などの実験動物に投与される薬物の用量は、体表面積（ＢＳＡ）法（例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている「産業のためのガイダンス：成人健康ボランティアにおける治療のための初期臨床試験における最大安全開始用量の推定」（２００５年７月）は、ＦＤＡのウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｆｉｌｅｓ／ｄｒｕｇｓ／ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ／Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ－ｔｈｅ－Ｍａｘｉｍｕｍ－Ｓａｆｅ－Ｓｔａｒｔｉｎｇ－Ｄｏｓｅ－ｉｎ－Ｉｎｉｔｉａｌ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ－Ｔｒｉａｌｓ－ｆｏｒ－Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ－ｉｎ－Ａｄｕｌｔ－Ｈｅａｌｔｈｙ－Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ｐｄｆ、からダウンロードすることができる。下記の表Ｉを参照）を用いてヒト等価用量（ＨＥＤ）に外挿することができる。
【0100】
ヒトの等価用量（ＨＥＤ）は次式１を用いて計算することができる。
【0101】
【数1】
【0102】
したがって、成人ヒトには、ヒト１日等価用量（ｍｇ／ｋｇ）又は１日投与量（ｍｇ）を投与する。ヒト（ｈｕｍａｎ）は、マウスに投与された薬剤の１日用量（ｍｇ／ｋｇ）から推定することができる。
【0103】
【表1】
【0104】
ａ）リチウム
特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「リチウム」という用語は、炭酸リチウムなどのリチウム塩、共結晶、ならびに同位体修飾リチウム化合物などの合成リチウム医薬品を含む任意のリチウム含有化合物を指す。
特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「リチウム」という用語は、炭酸リチウムなどのリチウム塩、共結晶、ならびに同位体修飾リチウム化合物などの合成リチウム医薬品を含む任意のリチウム含有化合物を指す。
【0105】
リチウム塩
精神状態の治療に最も一般的なリチウム含有化合物は、天然に存在する炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）である。炭酸リチウム分子は、酸素イオンに結合した中心炭素原子と、リチウムイオンに結合した２個の酸素イオンからなる。構成原子の電子価は分子構造と分子の化学的および生化学的反応の両方を決定する。Ｌｉの分子量は６．９４ｇ／ｍｏｌであり、Ｌｉ２ＣＯ３の質量は７３．８９ｇ／ｍｏｌであり、炭酸リチウムの用量におけるリチウムイオン（Ｌｉ＋）の質量は炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）の質量の１８．７９％に等しい。
精神状態の治療に最も一般的なリチウム含有化合物は、天然に存在する炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）である。炭酸リチウム分子は、酸素イオンに結合した中心炭素原子と、リチウムイオンに結合した２個の酸素イオンからなる。構成原子の電子価は分子構造と分子の化学的および生化学的反応の両方を決定する。Ｌｉの分子量は６．９４ｇ／ｍｏｌであり、Ｌｉ２ＣＯ３の質量は７３．８９ｇ／ｍｏｌであり、炭酸リチウムの用量におけるリチウムイオン（Ｌｉ＋）の質量は炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）の質量の１８．７９％に等しい。
【0106】
特定の実施形態において、リチウムの供給源として機能することができる他の塩形態としては、例えば、安息香酸リチウム、臭化リチウム、フッ化リチウム、カコジル酸リチウム、カフェインスルホン酸リチウム、塩化リチウム、オロト酸リチウム、クエン酸リチウム、ジチオサリチル酸リチウム、ギ酸リチウム、グリセロリン酸リチウム、ヨウ素酸リチウム、乳酸リチウムおよびサリチル酸リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。クエン酸リチウム（Ｌｉ３Ｃ６Ｈ５Ｏ７）は躁病および双極性障害の治療薬としてＦＤＡに承認されており、カプセル剤、シロップ剤および錠剤の形で経口摂取することができる。オロト酸リチウム（ＬｉＣ５Ｈ３Ｎ２Ｏ４）および他のいくつかのリチウム化合物は、ビタミンとして店頭で市販されている。
【0107】
特定の実施形態において、リチウム源は、リチウムガボキサドール塩を含まない。
特定の実施形態では、リチウム塩、好ましくはリチウムの有機アニオン塩、および相補的な中性有機化合物の組成物を化学量論比で組み合わせる。共結晶は、式ＬｉＸ．ａＭを有し、式中、Ｘは、例えば、サリチル酸塩または乳酸塩であり、Ｍは、中性有機分子であり、ａは、０．５～４である。本発明の特定の変形例において、サリチル酸リチウムまたは乳酸リチウムは、有機分子に対して１：１または１：２のモル比を有する。任意選択で、有機分子は、アミノ酸、合成アミノ酸、キサンチン、ポリフェノール、または糖である。一般に、有機アニオンリチウムイオン共結晶組成物は、リチウム塩と相補的有機化合物（すなわち、共結晶前駆体）とを溶媒中で組み合わせ、結晶化を促進するために一般的に使用される方法、例えば、溶媒を蒸発または冷却して共結晶を形成することによって調製することができる。
特定の実施形態では、リチウム塩、好ましくはリチウムの有機アニオン塩、および相補的な中性有機化合物の組成物を化学量論比で組み合わせる。共結晶は、式ＬｉＸ．ａＭを有し、式中、Ｘは、例えば、サリチル酸塩または乳酸塩であり、Ｍは、中性有機分子であり、ａは、０．５～４である。本発明の特定の変形例において、サリチル酸リチウムまたは乳酸リチウムは、有機分子に対して１：１または１：２のモル比を有する。任意選択で、有機分子は、アミノ酸、合成アミノ酸、キサンチン、ポリフェノール、または糖である。一般に、有機アニオンリチウムイオン共結晶組成物は、リチウム塩と相補的有機化合物（すなわち、共結晶前駆体）とを溶媒中で組み合わせ、結晶化を促進するために一般的に使用される方法、例えば、溶媒を蒸発または冷却して共結晶を形成することによって調製することができる。
【0108】
アミノ酸または合成アミノ酸の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、ニコチン酸、およびバリンである。さらなる例として、アミノ酸はＬ－フェニルアラニン、Ｌ－ロイシン、またはＬ－チロシンなどのＬ－アミノ酸である。代替的な実施形態において、アミノ酸は、Ｄ－フェニルアラニン、Ｄ－ロイシン、またはＤ－チロシンなどのＤ－アミノ酸である。代替的な実施形態において、共結晶前駆体は、非タンパク質生成性アミノ酸を含む。合成アミノ酸は、天然アミノ酸を骨格としてのアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環、置換された複素環、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなどの部分、およびカルボキシル、アミン、ヒドロキシル、フェノール、カルボニル、またはチオール官能基で修飾または伸長する天然に存在する側鎖官能基または合成側鎖官能基を含むことができ、例示的な合成アミノ酸には、β－アミノ酸および天然（標準）アミノ酸のホモまたはβ－類似体が含まれる。他の例示的なアミノ酸としては、ピロリジン、ベタイン、およびカルニチンが挙げられる。
【0109】
キサンチンの例には、カフェイン、パラキサンチン、テオフィリン、トレオブロミン（ｔｈｒｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）がある。
ポリフェノールの例は、以下のカテゴリーに分類することができる：１）フェノール酸類、（２）フラボノイド類、（３）スチルベノイド類；（４）タンニン類、（５）ヒドロキシチロソール又はｐ－チロソール等のモノフェノール類、（６）カプサシン及び他のカプサイシノイド類、並びに（７）クルクミン。フェノール酸は、例えば、（ａ）ヒドロキシ桂皮酸、例えば、ｐ－クマル酸、カフェ酸、及びフェルラ酸；（ｂ）ヒドロキシベンゾイド酸、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、没食子酸及びエラグ酸；および（ｃ）ロスマリン酸、を含む多様な基を形成する。
ポリフェノールの例は、以下のカテゴリーに分類することができる：１）フェノール酸類、（２）フラボノイド類、（３）スチルベノイド類；（４）タンニン類、（５）ヒドロキシチロソール又はｐ－チロソール等のモノフェノール類、（６）カプサシン及び他のカプサイシノイド類、並びに（７）クルクミン。フェノール酸は、例えば、（ａ）ヒドロキシ桂皮酸、例えば、ｐ－クマル酸、カフェ酸、及びフェルラ酸；（ｂ）ヒドロキシベンゾイド酸、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、没食子酸及びエラグ酸；および（ｃ）ロスマリン酸、を含む多様な基を形成する。
【0110】
特定の実施形態において、フラボノイドは、レスベラトロール、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、ケルセチン、フェルラ酸、エラグ酸、ヘスペレン、およびプロトカテク酸であり得る。
【0111】
有機分子としての糖が糖である特定の実施形態において、糖は単糖および二糖を含むことができる。例えば、糖は、フルクトース、ガラクトース、グルコース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、メレジトース、ミオイノシトール、パラチナイト、ラフィノース、スタキオース、スクロース、トレハロース、またはキシリトールであり得る。
【0112】
特定の実施形態において、組成物は、ビタミンＢ２（リボフラビン）、グルコサミンＨＣＩ、クロロゲン酸、リポ酸、カテキン水和物、クレアチン、アセチル－Ｌ－カルニチンＨＣＩ、ビタミンＢ６、ピリドキシン、カフェ酸、ナリンゲニン、ビタミンＢ１（チアミンＨＣＩ）、バイカレイン、ルテオリン、ヘスペレディン、ロスマリン酸、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、ビタミンＢ９（葉酸）、ゲニステイン、メチルバニリン、エチルバニリン、シリビニン、ジアゼイン、メラトニン、ルチン水和物、ビタミンＡ、レチノール、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＥ（トコフェロール）、ジオスミン、メナジオン（Ｋ３）、ビタミンＤ３（カホールカルシフェロール）、フロレチン、インドール－３－カルビノール、フィセチン、グリシテイン、クリシン、ガロカテキン、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ７（ビオチン）、テオブロミン、レスベラトロール、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、ケルセチン、フェルラ酸、エラグ酸、ヘスペレテンおよびプロトカテキン酸からなる群より選択される１つ以上の栄養補助食品を任意に含む。さらに例を挙げると、本実施形態において、栄養補助食品は、ビタミンＢ２（リボフラビン）、グルコサミンＨＣＩ、クロロゲン酸、リポ酸、カテキン水和物、クレアチン、アセチル－Ｌ－カルニチンＨＣＩ、ビタミンＢ６、ピリドキシン、カフェ酸、ナリンゲニン、ビタミンＢ１（チアミンＨＣＩ）、バイカレイン、ルテオリン、ヘスペレディン、ロスマリン酸、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、ビタミンＢ９（葉酸）、ゲニステイン、メチルバニリン、エチルバニリン、シリビニン、ジアゼイン、メラトニン、ルチン水和物、ビタミンＡ、レチノール、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＥ（トコフェロール）、ジオスミン、メナジオン（Ｋ３）、ビタミンＤ３（カホールカルシフェロール）、フロレチン、インドール－３－カルビノール、フィセチン、グリシテイン、クリシン、ガロカテキン、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ７（ビオチン）、テオブロミン、ケルセチン、フェルラ酸、エラグ酸、ヘスペレテンおよびプロトカテキン酸、からなる群より選択され得る。
【0113】
特定の実施形態において、リチウム塩および相補的な中性有機化合物は、水系において組み合わされる。特定の実施形態において、リチウム塩および相補的な中性有機化合物は、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯおよびアルコールなどの極性有機溶媒に溶解され得る。
【0114】
特定の実施形態において、有機アニオンリチウムイオン共結晶組成物は、リチウム含有化合物、有機酸、および相補的な中性有機化合物を、水などの溶媒中で組み合わせ、溶媒を蒸発または冷却するなど、結晶化を促進するために一般的に使用される方法を使用することによって調製することができる。
【0115】
リチウム塩および／または共結晶化合物を製造および投与する組成物および方法は当技術分野で知られており、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９７４４１８９号明細書に記載されている。
【0116】
同位体修飾（Ｉｓｏｔｏｐｅ－Ｍｏｄｉｆｉｅｄ）リチウム化合物
多くの原子にはいくつかの安定同位体があり、原子核内の中性子の数によって区別されている。リチウムには２つの安定同位体があり、４中性子のリチウム７と３中性子のリチウム６である。自然界では、リチウム原子の９２．５％がリチウム７であり、リチウム６が残りの７．５％を占める。概して生物学は異なる原子同位体に対して鈍感である。しかしながら、１９８６年から実施された試験では、リチウムを投与された雌親ラットは、プラセボを投与された対照ラットと比較して覚醒状態が「低」であったのに対し、リチウム６を投与された雌ラットは、対照ラットと比較して覚醒状態が「非常に高」であったと報告されている。したがって、リチウム６を主成分（総リチウムの９５％を超える）とする合成リチウム６精製化合物は、全てが天然のリチウム同位体濃度（リチウム７が９２．５％、およびリチウム６が７．３％のみである）を有する現在のリチウム医薬品では十分に治療できない疾患である、慢性うつ病や大うつ病など覚醒レベルが低下した精神状態の治療に有効である可能性がある。リチウム６を精製するには合成手段が必要である。なぜなら、天然に存在するすべてのリチウム（例えば乾燥した湖底から採掘されたもの）は、天然に存在するリチウム同位体を豊富に含んでいるからである。
多くの原子にはいくつかの安定同位体があり、原子核内の中性子の数によって区別されている。リチウムには２つの安定同位体があり、４中性子のリチウム７と３中性子のリチウム６である。自然界では、リチウム原子の９２．５％がリチウム７であり、リチウム６が残りの７．５％を占める。概して生物学は異なる原子同位体に対して鈍感である。しかしながら、１９８６年から実施された試験では、リチウムを投与された雌親ラットは、プラセボを投与された対照ラットと比較して覚醒状態が「低」であったのに対し、リチウム６を投与された雌ラットは、対照ラットと比較して覚醒状態が「非常に高」であったと報告されている。したがって、リチウム６を主成分（総リチウムの９５％を超える）とする合成リチウム６精製化合物は、全てが天然のリチウム同位体濃度（リチウム７が９２．５％、およびリチウム６が７．３％のみである）を有する現在のリチウム医薬品では十分に治療できない疾患である、慢性うつ病や大うつ病など覚醒レベルが低下した精神状態の治療に有効である可能性がある。リチウム６を精製するには合成手段が必要である。なぜなら、天然に存在するすべてのリチウム（例えば乾燥した湖底から採掘されたもの）は、天然に存在するリチウム同位体を豊富に含んでいるからである。
【0117】
炭酸リチウムのような天然に存在するリチウム化合物において、リチウム７およびリチウム６原子の濃度は、天然の比率－９２．５％のリチウム７および７．５％のリチウム６に一致する。ただし、この濃度比は、合成手段によって変更することができ、合成同位体修飾リチウム化合物は、既存の薬物に耐性のものを含む、または本明細書に開示されるようなガボキサドールと組み合わせて、種々の精神障害および状態を治療するために使用することができる。
【0118】
Ｌｉ－６－精製化合物：
精製されたＬｉ－６化合物は、化合物中の全リチウム（すなわちリチウム６とリチウム７）の少なくとも９５％の量で存在するリチウム－６を有する任意のリチウム含有化合物であり得る。９５％閾値は、（合成されていない）リチウム医薬品中に存在するリチウム６の７．５％天然存在量よりもはるかに高く、１００％リチウム６を含むリチウム化合物の理想的な限界に近い。
精製されたＬｉ－６化合物は、化合物中の全リチウム（すなわちリチウム６とリチウム７）の少なくとも９５％の量で存在するリチウム－６を有する任意のリチウム含有化合物であり得る。９５％閾値は、（合成されていない）リチウム医薬品中に存在するリチウム６の７．５％天然存在量よりもはるかに高く、１００％リチウム６を含むリチウム化合物の理想的な限界に近い。
【0119】
Ｌｉ－７－精製化合物：
Ｌｉ－７精製化合物は、化合物中のリチウム７の割合が総リチウム含有量の少なくとも９９％である任意のリチウム含有化合物であり得る。このリチウム７の濃度は、天然のリチウム７存在量の９２．５％よりも有意に高い。Ｌｉ－７精製化合物はリチウム６濃度が非常に低く（１％未満）、天然のリチウム６存在量の７．５％よりもはるかに低い。
Ｌｉ－７精製化合物は、化合物中のリチウム７の割合が総リチウム含有量の少なくとも９９％である任意のリチウム含有化合物であり得る。このリチウム７の濃度は、天然のリチウム７存在量の９２．５％よりも有意に高い。Ｌｉ－７精製化合物はリチウム６濃度が非常に低く（１％未満）、天然のリチウム６存在量の７．５％よりもはるかに低い。
【0120】
Ｌｉ－６富化（Ｅｎｒｉｃｈｅｄ）化合物：
Ｌｉ－６富化化合物は、化合物中に存在するリチウム６の割合が全リチウム含有量の１０％より大きく９５％未満である任意のリチウム含有化合物であり得る。１０％リチウム６は、天然リチウム６の存在量７．５％よりも有意に多い。Ｌｉ－６富化化合物中のリチウム６の濃度は、原理的に任意に変更することができるが、実際的には、１０％の増分で濃度を制御することが可能であり得る。特定の実施形態において、Ｌｉ－６富化化合物のクラスは、約１０％～２５％、約２５％～３５％、約３５％～４５％、約４５％～５５％、約５５％～６５％、約６５％～７５％、約７５％～８５％および約８５％～９５％のリチウム６の濃度を含むことができる。特定の実施形態において、Ｌｉ－６富化化合物中のリチウム６の平均濃度は、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％および約９０％であり得る。
Ｌｉ－６富化化合物は、化合物中に存在するリチウム６の割合が全リチウム含有量の１０％より大きく９５％未満である任意のリチウム含有化合物であり得る。１０％リチウム６は、天然リチウム６の存在量７．５％よりも有意に多い。Ｌｉ－６富化化合物中のリチウム６の濃度は、原理的に任意に変更することができるが、実際的には、１０％の増分で濃度を制御することが可能であり得る。特定の実施形態において、Ｌｉ－６富化化合物のクラスは、約１０％～２５％、約２５％～３５％、約３５％～４５％、約４５％～５５％、約５５％～６５％、約６５％～７５％、約７５％～８５％および約８５％～９５％のリチウム６の濃度を含むことができる。特定の実施形態において、Ｌｉ－６富化化合物中のリチウム６の平均濃度は、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％および約９０％であり得る。
【0121】
Ｌｉ－７富化化合物：
Ｌｉ－７富化化合物は、全リチウム含有量の約９５％を超えるが約９９％未満であるリチウム７の割合を有する任意のリチウム含有化合物であり得る。９５％リチウム７は、天然リチウム７の存在量９２．５％よりも有意に大きい。
Ｌｉ－７富化化合物は、全リチウム含有量の約９５％を超えるが約９９％未満であるリチウム７の割合を有する任意のリチウム含有化合物であり得る。９５％リチウム７は、天然リチウム７の存在量９２．５％よりも有意に大きい。
【0122】
同位体修飾リチウム化合物を製造および投与する方法は当技術分野で公知であり、例えば米国特許第９０４４４１８号明細書に記載されており、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0123】
リチウムのヒト等価用量（ＨＥＤ）
特定の実施形態において、成人ヒトに毎日投与される炭酸リチウムの量（ｍｇ／ｋｇ）は、ＢＳＡに基づく用量変換のための前記式を使用して、例えば表ＩＩを参照することにより、実験動物、例えば、マウスに投与される炭酸リチウムの用量から外挿することができる。特定の実施形態において、炭酸リチウムの投与量は、６０の成人ヒトに毎日投与されるｍｇでの炭酸リチウムの量を指す。
特定の実施形態において、成人ヒトに毎日投与される炭酸リチウムの量（ｍｇ／ｋｇ）は、ＢＳＡに基づく用量変換のための前記式を使用して、例えば表ＩＩを参照することにより、実験動物、例えば、マウスに投与される炭酸リチウムの用量から外挿することができる。特定の実施形態において、炭酸リチウムの投与量は、６０の成人ヒトに毎日投与されるｍｇでの炭酸リチウムの量を指す。
【0124】
【表2】
【0125】
ｂ）ガボキサドール
特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「ガボキサドール」（例えば、エスカリス（Ｅｓｋａｌｉｔｈ（登録商標））、リトビッド（Ｌｉｔｈｏｂｉｄ（登録商標）））という用語は、ガボキサドール塩、ならびに例えば、重水素化および／またはフッ素化医薬品を含む任意のガボキサドール含有化合物を指す。
特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「ガボキサドール」（例えば、エスカリス（Ｅｓｋａｌｉｔｈ（登録商標））、リトビッド（Ｌｉｔｈｏｂｉｄ（登録商標）））という用語は、ガボキサドール塩、ならびに例えば、重水素化および／またはフッ素化医薬品を含む任意のガボキサドール含有化合物を指す。
【0126】
ガボキサドール、またはＴＨＩＰ（４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ（５，４－ｃ）ピリジン－３－オール）は、δ－サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体を優先する、選択的ＧＡＢＡＡ受容体作動薬である。ガボキサドールは、欧州特許第００００３３８号明細書、欧州特許第０８４０６０１号明細書、欧州特許第１６４１４５６号明細書、米国特許第４２７８６７６号明細書、米国特許第４３６２７３１号明細書、米国特許第４３５３９１０号明細書、および公開された国際特許出願ＷＯ２００５／０９４８２０号に記載されており、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0127】
ガボキサドール塩
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩または臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で提供され得る。酸付加塩には、限定されるものではないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス－メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン－ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリック酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸付加塩、ならびに８－ハロテオフィリン、例えば８－ブロモ－テオフィリンが含まれる。他の適切な実施形態において、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸付加塩を含むがこれらに限定されない無機酸付加塩を使用することができる。特定の実施形態において、ガボキサドールは、ガボキサドール一水和物として提供される。
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩または臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で提供され得る。酸付加塩には、限定されるものではないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス－メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン－ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリック酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸付加塩、ならびに８－ハロテオフィリン、例えば８－ブロモ－テオフィリンが含まれる。他の適切な実施形態において、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸付加塩を含むがこれらに限定されない無機酸付加塩を使用することができる。特定の実施形態において、ガボキサドールは、ガボキサドール一水和物として提供される。
【0128】
特定の実施形態において、ガボキサドールの塩基塩形態が調製され、ここで、塩基は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩基、および第一級、第二級および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジル（エチレン）ジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、から選択される無機塩基または有機塩基である。
【0129】
特定の実施形態において、ガボキサドール源はリチウムガボキサドール塩を含まない。
重水素化またはフッ素化ガボキサドール
特定の実施形態において、ガボキサドールは、重水素化またはフッ素化された形態で提供される。当業者は、医薬組成物中の有効成分の量が、提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解するであろう。
重水素化またはフッ素化ガボキサドール
特定の実施形態において、ガボキサドールは、重水素化またはフッ素化された形態で提供される。当業者は、医薬組成物中の有効成分の量が、提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解するであろう。
【0130】
薬物動態学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化および／またはフッ素化は、これまでにいくつかのクラスの薬物で示されている。したがって、重水素またはフッ素で富化された（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）ガボキサドールの使用が企図されており、本明細書に記載の方法および組成物の範囲内である。重水素またはフッ素は、当技術分野で知られている合成手順に従って、水素の代わりに任意の位置に合成的に組み込むことができる。例えば、重水素またはフッ素は、プロトン－重水素平衡交換を介して、アミンＮ－－Ｈなどの交換可能なプロトンを有する様々な位置に組み込まれ得る。したがって、重水素またはフッ素は、重水素に富むガボキサドールを提供するために、当技術分野で知られている方法を介して選択的または非選択的に組み込まれ得る。たとえば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、１９（５）巻、６８９－７０２頁（１９８２年）を参照されたい。
【0131】
重水素またはフッ素が富化されたガボキサドールは、水素の代わりに分子内の特定の位置に重水素またはフッ素が取り込まれた割合で表すことができる。例えば、所与の位置での１％の重水素の富化（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）は、所与の試料中の分子の１％が、その特定の位置に重水素を含有することを意味する。重水素の富化は、質量分析や核磁気共鳴分光法などの従来の分析方法を使用して決定できる。実施形態において、重水素が富化されたガボキサドールは、指定された位置が、天然に存在する分布を超える重水素（すなわち、約０．１５６％超）で富化されることを意味する。実施形態において、重水素の富化は、少なくとも指定された位置にある重水素の、約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上である。
【0132】
ガボキサドールのヒト等価用量
特定の実施形態において、成人ヒトに毎日投与されるガボキサドールの量（ｍｇ／ｋｇ）を、実験動物、例えば、マウスに投与されるガボキサドールの用量から、ＢＳＡに基づく用量変換のための前記式を使用して、例えば、表ＩＩＩを参照することにより外挿することができる。
特定の実施形態において、成人ヒトに毎日投与されるガボキサドールの量（ｍｇ／ｋｇ）を、実験動物、例えば、マウスに投与されるガボキサドールの用量から、ＢＳＡに基づく用量変換のための前記式を使用して、例えば、表ＩＩＩを参照することにより外挿することができる。
【0133】
特定の実施形態において、ガボキサドールの投与量は、成人ヒトに毎日投与されるｍｇでのガボキサドールの量を指す。特定の実施形態において、ガボキサドールは、結晶性塩酸塩、結晶性臭化水素酸塩、または結晶性双性イオン一水和物などの結晶性である。特定の実施形態において、ガボキサドールは、ガボキサドール一水和物として提供される。特定の実施形態において、５．０、１０．０、１５．０、３３．０、５０．０または１５０．０ｍｇのガボキサドールは、それぞれ５．６、１１．３、１６．９、３７、５６または１６９ｍｇのガボキサドール一水和物に対応する。
【0134】
【表3】
【0135】
５）ガボキサドールおよびリチウムの相乗的組み合わせ
「ファーマコンパッピング」と呼ばれる独自の大部分が自動化された薬物スクリーニングプラットフォームは、ｃ－ｆｏｓなどの最初期遺伝子（ＩＥＧ）の薬物誘発性発現によって表される薬物誘発性ニューロン活性化の全脳検出を含む。ファーマコマッピングは、ニューヨーク州ファーミングデールのＣＲＯ Ｃｅｒｔｅｒｒａ社によりサービス料として市販されている。
「ファーマコンパッピング」と呼ばれる独自の大部分が自動化された薬物スクリーニングプラットフォームは、ｃ－ｆｏｓなどの最初期遺伝子（ＩＥＧ）の薬物誘発性発現によって表される薬物誘発性ニューロン活性化の全脳検出を含む。ファーマコマッピングは、ニューヨーク州ファーミングデールのＣＲＯ Ｃｅｒｔｅｒｒａ社によりサービス料として市販されている。
【0136】
抗精神病薬、抗うつ薬、覚醒剤、抗不安薬を含むさまざまな向精神薬に対するマウスまたはラットの脳のファーマコマッピング（エングバー（Ｅｎｇｂｅｒ）ら（１９９８年）、サルミネン（Ｓａｌｍｉｎｅｎ）ら（１９９６年）、センバ（ＳＥＭＢＡ）ら（１９９６年）、スラッタリー（Ｓｌａｔｔｅｒｙ）ら（２００５年）、サムナー（Ｓｕｍｎｅｒ）ら（２００４年））は、げっ歯類の脳におけるｃ－ｆｏｓ活性化の画像化が向精神薬のスクリーニングの有効な方法であることを確認した（サムナー（Ｓｕｍｎｅｒ）ら（２００４年））。
【0137】
この実験的アプローチを用いて、低用量のガボキサドールが、実施例２および３に見られる標準的な治療的に有効なリチウム単独療法で見られるように、脳の同じ領域でｃ－ｆｏｓ発現を活性化するために、リチウムの標準以下の用量と相乗的に作用することを、実施例４および実施例５Ａに示す。重要なことに、低用量のガボキサドールのみまたは標準以下の用量のリチウムのみを投与されたマウスの脳は、検出可能なｃ－ｆｏｓシグナル伝達活性を誘発しなかった。結果として、単剤療法で通常使用されるよりも低用量のガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩を使用する併用療法が効果的であり、単剤療法で使用される大量のリチウムに関連する副作用減らすか、完全に防ぐことができる。
【0138】
さらに、リチウムの標準用量はまた、ガボキサドールと相乗的および／または相加的に作用し（実施例５Ｂ）、ガボキサドールが、特に従来の単剤療法に反応しないまたは再発する患者において、従来のリチウム単剤療法を増強できる可能性があることを示唆する。
【0139】
ａ）標準以下の用量のリチウム
本明細書中で用いるように、リチウムの「標準以下の」用量は、マウスのような動物に適用された場合、検出可能ないかなるものも誘導せず、または脳ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の低活性化のみを誘導する炭酸リチウムのヒト等価用量として定義される。
本明細書中で用いるように、リチウムの「標準以下の」用量は、マウスのような動物に適用された場合、検出可能ないかなるものも誘導せず、または脳ｃ－ｆｏｓシグナル伝達の低活性化のみを誘導する炭酸リチウムのヒト等価用量として定義される。
【0140】
特定の実施形態において、リチウムの「標準以下」用量は、それ自体で、すなわち、リチウム単剤療法として、うつ病、治療抵抗性うつ病、急性自殺傾向または双極性障害を治療することができない炭酸リチウムの１日量として定義される。
【0141】
特定の実施形態において、ヒトにおけるリチウムの「標準以下」用量は、成人ヒトの場合、約１０ｍｇ炭酸リチウム／ｋｇ未満の１日量であり、これは、約６００ｍｇ炭酸リチウム／日未満の用量に対応する。
【0142】
特定の実施形態において、成人のヒト患者に対するリチウムの「標準以下」の１日量は、約５０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約５５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約６０～６００ｍｇの炭酸リチウム、６５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約７０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約７５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約８０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約８５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約９０～６００ｍｇの炭酸リチウム、または約９５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１００～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１０５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１１０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１１５～１００ｍｇの炭酸リチウム、約１２０～１００ｍｇの炭酸リチウム、約１２５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１３０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１３５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１４０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１４５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１５０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１５５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１６０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１６５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１７０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１７５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１８０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１８５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１９０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約１９５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２００～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２１５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２１０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２１５～１００ｍｇの炭酸リチウム、約２２０～１００ｍｇの炭酸リチウム、約２２５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２３０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２３５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２４０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２４５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２５０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２５５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２６０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２６５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２７０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２７５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２８０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２８５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２９０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約２９５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３００～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３１５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３１０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３１５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３２０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３２５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３３０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３３５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３４０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３４５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３５０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３５５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３６０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３６５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３７０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３７５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３８０～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３８５～６００ｍｇの炭酸リチウム、約３９０～６００ｍｇの炭酸リチウム、または約３９５～６００ｍｇの炭酸リチウム（その間のすべての値と範囲を含む）の１日量を指す。
【0143】
特定の実施形態において、成人のヒト患者に対するリチウムの「標準以下」の１日量は、約５０～６００ｍｇの炭酸リチウム、５０～５９５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５９０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５８５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５８０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５７５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５７０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５６５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５６０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５５５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５５０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５４５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５４０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５３５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５３０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５２５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５２０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５１５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５１０ｍｇの炭酸リチウム、５０～５０５ｍｇの炭酸リチウム、５０～５００ｍｇの炭酸リチウム、５０～４９５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４９０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４８５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４８０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４７５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４７０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４６５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４６０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４５５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４５０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４４５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４４０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４３５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４３０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４２５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４２０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４１５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４１０ｍｇの炭酸リチウム、５０～４０５ｍｇの炭酸リチウム、５０～４００ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３９５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３９０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３８５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３８０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３７５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３７０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３６５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３６０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３５５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３５０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３４５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３４０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３３５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３３０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３２５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３２０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３１５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３５００ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３０５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３００ｍｇの炭酸リチウム、約５０～３００ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２９５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２９０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２８５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２８０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２７５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２７０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２６５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２６０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２５５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２５０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２４５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２４０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２３５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２３０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２２５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２２０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２１５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２１０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２０５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～２００ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１９５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１９０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１８５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１８０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１７５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１７０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１６５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１６０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１５５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１５０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１４５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１４０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１３５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１３０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１２５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１２０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１１５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１１０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１０５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～１００ｍｇの炭酸リチウム、約５０～９５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～９０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～８５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～８０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～７５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～７０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～６５ｍｇの炭酸リチウム、約５０～６０ｍｇの炭酸リチウム、約５０～５５ｍｇの炭酸リチウム（その間のすべての値と範囲を含む）の１日量を指す。
【0144】
ｂ）リチウムの標準用量
本明細書で使用される場合、リチウムの「標準」用量は、それ自体で、すなわち単回用量として、マウスなどの動物モデルにおいて脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達を誘発するリチウムの１日量として定義される。
本明細書で使用される場合、リチウムの「標準」用量は、それ自体で、すなわち単回用量として、マウスなどの動物モデルにおいて脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達を誘発するリチウムの１日量として定義される。
【0145】
特定の実施形態において、リチウムの「標準」用量は、それ自体で、すなわち、リチウム単剤療法として、うつ病、治療抵抗性うつ病、急性自殺傾向または双極性障害を治療することができるリチウムの１日量として定義される。
【0146】
特定の実施形態において、ヒトにおけるリチウムの「標準」用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ超の炭酸リチウムの１日量であり、これは、成人ヒトについての約６００ｍｇ炭酸リチウム／日超の用量に対応する。
【0147】
特定の実施形態において、マウスにおけるリチウムの「標準」用量は、約１２０ｍｇ／ｋｇ～４８０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウムの範囲の１日量である。ヒト等価用量は、約１０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇに対応し、これは、成人ヒトの場合、約６００ｍｇ～約２４００ｍｇの炭酸リチウム／日の用量である。
【0148】
特定の実施形態において、成人のヒト患者に対するリチウムの「標準的な」１日量は、約６００～２４００ｍｇの炭酸リチウムの１日量を指す。
特定の実施形態において、成人のヒト患者に対するリチウムの「標準的な」１日量は、約６００～２４００ｍｇの炭酸リチウムの１日量を指す。
特定の実施形態において、成人のヒト患者に対するリチウムの「標準的な」１日量は、約６００～２４００ｍｇの炭酸リチウムの１日量を指す。
【0149】
特定の実施形態において、成人のヒト患者に対するリチウムの「標準的な」１日量は、約６００～２３５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～２３００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～２２５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～２２００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～２１５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～２１００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～２０５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～２０００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１９５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１９００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１８５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１８００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１７５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１７００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１６５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１６００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１５５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１５００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１４５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１４００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１３５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１３００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１２５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１２００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１１５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１１００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１０５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～１０００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～９５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～９００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～８５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～８００ｍｇの炭酸リチウム、約６００～７５０ｍｇの炭酸リチウム、約６００～７００ｍｇの炭酸リチウム、または約６００～６５０ｍｇの炭酸リチウム（その間のすべての値と範囲を含む）の１日量を指す。
【0150】
特定の実施形態において、成人のヒト患者に対するリチウムの「標準的な」１日量は、約６００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約６５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約７００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約７５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約８００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約８５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約９００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約９５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１０００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１０５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１０５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１１００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１１５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１２００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１２５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１３００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１３５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１４００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１４５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１５００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１５５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１６００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１６５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１７００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１７５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１８００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１８５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１９００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約１９５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約２０００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約２０５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約２１００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約２１５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約２２００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約２２５０～２４００ｍｇの炭酸リチウム、約２３００～２４００ｍｇの炭酸リチウム、または約２３５０～２４００ｍｇ（その間のすべての値と範囲を含む）の１日量を指す。
【0151】
ｃ）低用量から中用量のガボキサドール
本明細書で使用される場合、ガボキサドールの１日の「低」用量は、それ自体では動物モデル試験において検出可能な脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達の活性化を誘発しないガボキサドールの用量として定義される一方で、中用量のガボキサドールは、それ自体で、動物モデル試験において検出可能な脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達のわずかな活性化のみを誘発するガボキサドールの用量として定義される。
本明細書で使用される場合、ガボキサドールの１日の「低」用量は、それ自体では動物モデル試験において検出可能な脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達の活性化を誘発しないガボキサドールの用量として定義される一方で、中用量のガボキサドールは、それ自体で、動物モデル試験において検出可能な脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達のわずかな活性化のみを誘発するガボキサドールの用量として定義される。
【0152】
特定の実施形態において、ガボキサドールの「低用量」の用量は、マウスにおいて、１～３ｍｇ／ｋｇの単回用量として定義され、成人ヒトについての約５～１５ｍｇのヒト等価用量に対応する。
【0153】
特定の実施形態において、ガボキサドールの「中用量」の用量は、マウスにおいて、３～６ｍｇ／ｋｇの単回用量として定義され、成人ヒトについての約１５～３０ｍｇのヒト等価用量に対応する。
【0154】
特定の実施形態において、マウスにおける「低用量」から「中用量」のガボキサドールは、約１～約６ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量である。ヒト等価用量は、約０．０８１～約０．４９ｍｇ／ｋｇに相当し、これは、成人ヒトの場合、約５～約３０ｍｇガボキサドール／日の範囲の用量に対応する。
【0155】
特定の実施形態において、成人ヒト患者に対する「低」用量のガボキサドールは、約５～約１５ｍｇのガボキサドール、約５～約１８ｍｇのガボキサドール、約５～約１７ｍｇのガボキサドール、約５～約１６ｍｇのガボキサドール、約５～約１５ｍｇのガボキサドール、約５～約１４ｍｇのガボキサドール、約５～約１３ｍｇのガボキサドール、約５～約１２ｍｇのガボキサドール、約５～約１１ｍｇのガボキサドール、約５～約１０ｍｇのガボキサドール、約５～約９ｍｇのガボキサドール、約５～約８ｍｇのガボキサドール、約５～約７ｍｇのガボキサドール、約５～約６ｍｇのガボキサドール（その間のすべての値および範囲を含む）の１日量を指す。
【0156】
特定の実施形態において、成人ヒト患者に対する「低」用量のガボキサドールは、約５～約１５ｍｇのガボキサドール、約６～約１５ｍｇのガボキサドール、約７～約１５ｍｇのガボキサドール、約８～約１５ｍｇのガボキサドール、約９～約１５ｍｇのガボキサドール、約１０～約１５ｍｇのガボキサドール、約１１～約１５ｍｇのガボキサドール、約１２～約１５ｍｇのガボキサドール、約１３～約１５ｍｇのガボキサドール、約１４～約１５ｍｇのガボキサドール（その間のすべての値および範囲を含む）の１日量を指す。
【0157】
特定の実施形態において、マウスにおける「中用量」の用量のガボキサドールは、約３～約６ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量である。ヒト等価用量は、約０．２４～約０．４８ｍｇ／ｋｇに相当し、これは、成人ヒトの場合、約１５～約３０ｍｇガボキサドール／日の範囲の用量に対応する。
【0158】
特定の実施形態において、成人ヒト患者に対する「中」用量のガボキサドールは、約１５～約３０ｍｇのガボキサドール、約１６～約３０ｍｇのガボキサドール、約１７～約３０ｍｇのガボキサドール、約１８～約３０ｍｇのガボキサドール、約１９～約３０ｍｇのガボキサドール、約２０～約３０ｍｇのガボキサドール、約２１～約３０ｍｇのガボキサドール、約２２～約３０ｍｇのガボキサドール、約２３～約３０ｍｇのガボキサドール、約２４～約３０ｍｇのガボキサドール、約２５～約３０ｍｇのガボキサドール、約２６～約３０ｍｇのガボキサドール、約２７～約３０ｍｇのガボキサドール、約２８～約３０ｍｇのガボキサドール、または約２９～約３０ｍｇのガボキサドール（その間のすべての値および範囲を含む）の１日量を指す。
【0159】
特定の実施形態において、成人ヒト患者に対する「中」用量のガボキサドールは、約１５～約３０ｍｇのガボキサドール、約１５～約２０ｍｇのガボキサドール、約１５～約２８ｍｇのガボキサドール、約１５～約２７ｍｇのガボキサドール、約１５～約２６ｍｇのガボキサドール、約１５～約２５ｍｇのガボキサドール、約１５～約２４ｍｇのガボキサドール、約１５～約２３ｍｇのガボキサドール、約１５～約２２ｍｇのガボキサドール、約１５～約２１ｍｇのガボキサドール、約１５～約２０ｍｇのガボキサドール、約１５～約１９ｍｇのガボキサドール、約１５～約１８ｍｇのガボキサドール、約１５～約１７ｍｇのガボキサドール、または約１５～約１６ｍｇのガボキサドール（その間のすべての値および範囲を含む）の１日量を指す。
【0160】
ｄ）高用量のガボキサドール
本明細書で使用される場合、ガボキサドールの「高用量」の１日量は、それ自体で、動物モデル試験において脳におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を強力に誘発するガボキサドールの用量として定義される。
本明細書で使用される場合、ガボキサドールの「高用量」の１日量は、それ自体で、動物モデル試験において脳におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を強力に誘発するガボキサドールの用量として定義される。
【0161】
本明細書で使用される場合、ガボキサドールの「高」用量は、６～３０ｍｇ／ｋｇのガボキサドールのマウスにおける１日量である。ヒト等価用量は、約０．４８～約２．４ｍｇ／ｋｇに相当し、これは、成人ヒトの場合、約３０～約１５０ｍｇガボキサドール／日の範囲の用量に対応する。
【0162】
特定の実施形態において、成人ヒトに対する「高」用量のガボキサドールは、３０～１５０ｍｇのガボキサドール、約３５～１５０ｍｇのガボキサドール、約４０～１５０ｍｇのガボキサドール、約４５～１５０ｍｇのガボキサドール、約５０～１５０ｍｇガボキサドール、約５５～１５０ｍｇガボキサドール、約６０～１５０ｍｇガボキサドール、約６５～１５０ｍｇガボキサドール、約７０～１５０ｍｇガボキサドール、約７５～１５０ｍｇガボキサドール、約８０～１５０ｍｇガボキサドール、約８５～１５０ｍｇガボキサドール、約９０～１５０ｍｇガボキサドール、約９５～１５０ｍｇガボキサドール、約１００～１５０ｍｇガボキサドール、約１０５～１５０ｍｇガボキサドール、約１１０～１５０ｍｇガボキサドール、約１１５～１５０ｍｇガボキサドール、約１２０～１５０ｍｇガボキサドール、約１２５～１５０ｍｇガボキサドール、約１３０～１５０ｍｇガボキサドール、約１３５～１５０ｍｇガボキサドール、約１４０～１５０ｍｇガボキサドール、約１４５～１５０ｍｇガボキサドール（その間のすべての値と範囲を含む）の１日量を指す。
【0163】
特定の実施形態において、成人ヒトに対する「高」用量のガボキサドールは、約３０～３００ｍｇのガボキサドール、約３０～２４５ｍｇのガボキサドール、約３０～２４０ｍｇのガボキサドール、約３０～２３５ｍｇのガボキサドール、約３０～２３０ｍｇのガボキサドール、約３０～２３０ｍｇのガボキサドール、約３０～２２０ｍｇのガボキサドール、約３０～２１５ｍｇのガボキサドール、約３０～２１０ｍｇのガボキサドール、約３０～２０５ｍｇのガボキサドール、約３０～２００ｍｇのガボキサドール、約３０～１９５ｍｇのガボキサドール、約３０～１９０ｍｇのガボキサドール、約３０～１８５ｍｇのガボキサドール、約３０～１８０ｍｇのガボキサドール、約３０～１７５ｍｇのガボキサドール、約３０～１７０ｍｇのガボキサドール、約３０～１６５ｍｇのガボキサドール、約３０～１６０ｍｇのガボキサドール、約３０～１５５ｍｇのガボキサドール、約３０～１５０ｍｇのガボキサドール、約３０～１４５ｍｇのガボキサドール、約３０～１４０ｍｇのガボキサドール、約３０～１３５ｍｇのガボキサドール、約３０～１３０ｍｇのガボキサドール、約３０～１３０ｍｇのガボキサドール、約３０～１２０ｍｇのガボキサドール、約３０～１１５ｍｇのガボキサドール、約３０～１１０ｍｇのガボキサドール、約３０～１０５ｍｇのガボキサドール、約３０～１００ｍｇのガボキサドール、約３０～９５ｍｇのガボキサドール、約３０～９０ｍｇのガボキサドール、約３０～８５ｍｇのガボキサドール、約３０～８０ｍｇのガボキサドール、約３０～７５ｍｇのガボキサドール、約３０～７０ｍｇのガボキサドール、約３０～６５ｍｇのガボキサドール、約３０～６０ｍｇのガボキサドール、約３０～５５ｍｇのガボキサドール、約３０～５０ｍｇのガボキサドール、約３０～４５ｍｇのガボキサドール、約３０～４０ｍｇのガボキサドールまたは約３０～３５ｍｇのガボキサドール（その間のすべての値と範囲を含む）の１日量を指す。
【0164】
ｅ）ガボキサドールおよびリチウムの相乗的な組み合わせ
多くの実施形態において、リチウムおよびガボキサドールの有効量は相乗的な量である。本明細書中で使用されるように、リチウムおよびガボキサドールの「相乗的組合せ」または「相乗的な量」は、（ｉ）単剤療法と同じ用量で投与された場合のリチウムの治療上または予防上の有益性、および（ｉｉ）単剤療法と同じ用量で投与された場合のガボキサドールの治療上または予防上の有益性、の単なる相加的組合せから予測または期待され得る、治療結果の増分的改善（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）よりも、精神障害の治療上または予防上でより効果的である組合せ用量である。
多くの実施形態において、リチウムおよびガボキサドールの有効量は相乗的な量である。本明細書中で使用されるように、リチウムおよびガボキサドールの「相乗的組合せ」または「相乗的な量」は、（ｉ）単剤療法と同じ用量で投与された場合のリチウムの治療上または予防上の有益性、および（ｉｉ）単剤療法と同じ用量で投与された場合のガボキサドールの治療上または予防上の有益性、の単なる相加的組合せから予測または期待され得る、治療結果の増分的改善（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）よりも、精神障害の治療上または予防上でより効果的である組合せ用量である。
【0165】
特定の実施形態において、それを必要とする対象へのリチウムおよびガボキサドールの「相乗的組み合わせ」の投与は、１）運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質、前障（ＣＬＡ）を含む広い皮質活性化、ならびに２）海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、視床の内側膝状核（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）を含む皮質下活性化、からなる群より選択される動物モデルの脳の少なくとも１つの領域におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化する。
【0166】
特定の実施形態において、それを必要とする対象へのリチウムおよびガボキサドールの「相乗的組み合わせ」の投与は、１）運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質、前障（ＣＬＡ）を含む広い皮質活性化、ならびに２）海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、視床の内側膝状核（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）を含む皮質下活性化、からなる群より選択される動物モデルの脳の少なくとも２つの領域におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化する。
【0167】
特定の実施形態において、それを必要とする対象へのリチウムおよびガボキサドールの「相乗的組み合わせ」の投与は、１）運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質、前障（ＣＬＡ）を含む広い皮質活性化、ならびに２）海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、視床の内側膝状核（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）を含む皮質下活性化、からなる群より選択される動物モデルの脳の少なくとも３つの領域におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化する。
【0168】
特定の実施形態において、それを必要とする対象へのリチウムおよびガボキサドールの「相乗的組み合わせ」の投与は、動物モデル脳の、１）運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質、前障（ＣＬＡ）を含む広い皮質活性化、ならびに２）海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、視床の内側膝状核（ＭＧ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、結節乳頭体核（ＴＭ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ）および視床下核（ＳＴＮ）、傍小脳脚核、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ）を含む皮質下活性化、において、ｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化する。
【0169】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」の投与は、それを必要とする対象に、リチウム単剤療法によっても活性化される動物モデルの脳の少なくとも１つ、２つ、３つ以上の領域におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化する。
【0170】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」の投与は、それを必要とする対象に、ガボキサドール単剤療法によっても活性化される動物モデルの脳の少なくとも１つ、２つ、３つ以上の領域におけるｃ－ｆｏｓシグナル伝達を活性化する。
【0171】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、本明細書で定義される標準以下の用量のリチウムを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、本明細書で定義される標準の用量のリチウムを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、本明細書で定義される標準の用量のリチウムを含む。
【0172】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、本明細書で定義される低用量のガボキサドールを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、本明細書で定義される中用量のガボキサドールを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、本明細書で定義される中用量のガボキサドールを含む。
【0173】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、本明細書で定義される高用量のガボキサドールを含む。
特定の実施形態において、本明細書で定義されるような標準以下の用量のリチウムは、実施例４に例示されるような低用量のガボキサドールと共に投与される。
特定の実施形態において、本明細書で定義されるような標準以下の用量のリチウムは、実施例４に例示されるような低用量のガボキサドールと共に投与される。
【0174】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、成人のヒト患者に対して、約５０～６００ｍｇの炭酸リチウムおよび約５～約３０ｍｇのガボキサドールの１日量を含む。
【0175】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、成人のヒト患者に対して、約５０～６００ｍｇの炭酸リチウムおよび約３０～約１５０ｍｇのガボキサドールの１日量を含む。
【0176】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、成人のヒト患者に対して、約６００～２４００ｍｇの炭酸リチウムおよび約５～約３０ｍｇのガボキサドールの１日量を含む。
【0177】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、成人のヒト患者に対して、約６００～２４００ｍｇの炭酸リチウムおよび約３０～約１５０ｍｇのガボキサドールの１日量を含む。
【0178】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相乗的組み合わせ」は、１：１のモル比でリチウムとガボキサドールとを含まない。
特定の実施形態では、リチウムとガボキサドールとの相乗作用により、動物モデルの脳における最初期遺伝子（例えば、ｃ－ｆｏｓ、ａｒｃ、ｅｇｒ－１、ｆｏｓｂ、ｎｐａｓ４）の活性化がもたらされ、これは、脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達に対するリチウム単独およびガボキサドール単独の作用の合計（相加効果）よりも、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、４００％、５００％または１０００％大きい。
特定の実施形態では、リチウムとガボキサドールとの相乗作用により、動物モデルの脳における最初期遺伝子（例えば、ｃ－ｆｏｓ、ａｒｃ、ｅｇｒ－１、ｆｏｓｂ、ｎｐａｓ４）の活性化がもたらされ、これは、脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達に対するリチウム単独およびガボキサドール単独の作用の合計（相加効果）よりも、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、４００％、５００％または１０００％大きい。
【0179】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールとの相乗作用により、動物モデルの脳において、脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達に対するリチウム単独およびガボキサドール単独の作用の合計（相加効果）よりも、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、４００％、５００％または１０００％大きいｃ－ｆｏｓ遺伝子発現の活性化がもたらされる。
【0180】
特定の実施形態において、リチウムとガボキドールとの間の相加効果は、動物モデルの脳において、脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達におけるリチウム単独およびガボキサドール単独の作用の合計に等しい最初期遺伝子（例：ｃ－ｆｏｓ、ａｒｃ、ｅｇｒ－１、ｆｏｓｂ、ｎｐａｓ４）の活性化がもたらされる。
【0181】
特定の実施形態において、リチウムとガボキドールとの間の相加効果は、動物モデルの脳において、脳のｃ－ｆｏｓシグナル伝達におけるリチウム単独およびガボキサドール単独の作用の合計に等しい最初期ｃ－ｆｏｓ遺伝子の活性化がもたらされる。
【0182】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、本明細書で定義される標準以下の用量のリチウムを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、本明細書で定義される標準の用量のリチウムを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、本明細書で定義される標準の用量のリチウムを含む。
【0183】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、本明細書で定義される低用量のガボキサドールを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、本明細書で定義される中用量のガボキサドールを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、本明細書で定義される中用量のガボキサドールを含む。
【0184】
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、本明細書で定義される高用量のガボキサドールを含む。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、１：１のモル比でリチウムとガボキサドールとを含まない。
特定の実施形態において、リチウムとガボキサドールの「相加的組み合わせ」は、１：１のモル比でリチウムとガボキサドールとを含まない。
【0185】
特定の実施形態において、リチウムおよびガボキサドールは、併用療法のための別個の組成物として（それらが別々に処方されることを示す）、または一緒に（それらが一緒に処方されることを示す）投与され得る。
【0186】
特定の実施形態において、リチウムおよびガボキサドールは、本明細書で定義されるように、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）または同時に（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）投与することができる。
【0187】
６）ガボキサドールおよびリチウムの相乗的組み合わせによる精神障害の治療
ガボキサドールおよびリチウムの相乗的併用療法と従来のリチウム単独療法との間のファーマコマップの類似性に基づき、ガボキサドールは、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および急性自殺傾向の治療におけるリチウムの確立された活性を増強する（上記参照）。
ガボキサドールおよびリチウムの相乗的併用療法と従来のリチウム単独療法との間のファーマコマップの類似性に基づき、ガボキサドールは、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および急性自殺傾向の治療におけるリチウムの確立された活性を増強する（上記参照）。
【0188】
したがって、特定の実施形態において、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病および急性自殺傾向を治療する方法であって、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む方法が開示される。
【0189】
特定の実施形態では、治療の有効性は、疾患固有の精神医学的評価尺度を使用して医師によって監視することができる。精神医学的評価尺度とは、特定の気分障害の症状の重症度を監視し、治療への反応を測定する信頼性が高く客観的な方法を提供するために開発された心理学的検査を指す。例えば、ベア、リー（Ｂａｅｒ，Ｌｅｅ）およびブライス、マーク Ａ．（Ｂｌａｉｓ，Ｍａｒｋ Ａ．）による「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅｓ ａｎｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ ｍｅｎｔａｌ ｈｅａｌｔｈ」、ニューヨーク、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ社、２０１０年；ＩＳＢＮ：９７８１５８８２９９６６６（その内容全体を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。
【0190】
例示的な精神医学的評価尺度には、限定されるものではないが：
うつ病については、ベックうつ病調査表（ＢＤＩ：Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、ベック抑うつ尺度（Ｂｅｃｋ Ｈｏｐｅｌｅｓｓｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ）、疫学研究センター－うつ病評価尺度（ＣＥＳ－Ｄ）、小児用の疫学研究センター－うつ病評価尺度（ＣＥＳ－ＤＣ）、エジンバラ産後うつ病評価尺度（ＥＰＤＳ）、高齢者うつ病評価尺度（ＧＤＳ）、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、病院不安およびうつ病評価尺度、カッチャー（Ｋｕｔｃｈｅｒ）青年うつ病評価尺度（ＫＡＤＳ）、大うつ病評価尺度（ＭＤＩ）、モンゴメリー－アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、ＰＨＱ－９、気分および感情質問票（ＭＦＱ）、ワインベルグスクリーン情動尺度（ＷＳＡＳ）、およびズング（Ｚｕｎｇ）うつ病自己評価尺度；
躁病および双極性障害に対しては、アルトマン自己評価躁病尺度（ＡＳＲＭ）、双極スペクトル診断尺度、小児躁病評価尺度、一般行動調査票（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、軽躁病チェックリスト、気分障害質問票（ＭＤＱ）、ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）；
自殺リスクに対しては、ＳＡＤ ＰＥＲＳＯＮＳ尺度、
が含まれる。
うつ病については、ベックうつ病調査表（ＢＤＩ：Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、ベック抑うつ尺度（Ｂｅｃｋ Ｈｏｐｅｌｅｓｓｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ）、疫学研究センター－うつ病評価尺度（ＣＥＳ－Ｄ）、小児用の疫学研究センター－うつ病評価尺度（ＣＥＳ－ＤＣ）、エジンバラ産後うつ病評価尺度（ＥＰＤＳ）、高齢者うつ病評価尺度（ＧＤＳ）、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、病院不安およびうつ病評価尺度、カッチャー（Ｋｕｔｃｈｅｒ）青年うつ病評価尺度（ＫＡＤＳ）、大うつ病評価尺度（ＭＤＩ）、モンゴメリー－アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、ＰＨＱ－９、気分および感情質問票（ＭＦＱ）、ワインベルグスクリーン情動尺度（ＷＳＡＳ）、およびズング（Ｚｕｎｇ）うつ病自己評価尺度；
躁病および双極性障害に対しては、アルトマン自己評価躁病尺度（ＡＳＲＭ）、双極スペクトル診断尺度、小児躁病評価尺度、一般行動調査票（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、軽躁病チェックリスト、気分障害質問票（ＭＤＱ）、ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）；
自殺リスクに対しては、ＳＡＤ ＰＥＲＳＯＮＳ尺度、
が含まれる。
【0191】
特定の実施形態において、治療の有効性は、動物モデルにおいて前臨床的に確立された薬物誘発性バイオマーカ変化に基づくＥＥＧにおける薬物誘発性バイオマーカ変化を伴う、薬物併用適用時、および適用後の期間におけるＥＥＧ記録を使用して医師によって監視され得る。
【0192】
７）ガボキサドールおよびリチウムの製剤
ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせの投与方法には、限定されるものではないが、経口、皮下、皮内、筋肉内（非限定的な例として、例えば、米国特許第６，５６９，４４９号明細書（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような筋肉内デポー）、腹腔内、静脈内、鼻腔内、硬膜下、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、経直腸、吸入によるもの、または局所的に、特に耳、鼻、目、または皮膚への投与、が含まれる。投与方法は医師の裁量に任せることができる。ほとんどの場合、投与は、本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の血流への放出をもたらす。
ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせの投与方法には、限定されるものではないが、経口、皮下、皮内、筋肉内（非限定的な例として、例えば、米国特許第６，５６９，４４９号明細書（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような筋肉内デポー）、腹腔内、静脈内、鼻腔内、硬膜下、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、経直腸、吸入によるもの、または局所的に、特に耳、鼻、目、または皮膚への投与、が含まれる。投与方法は医師の裁量に任せることができる。ほとんどの場合、投与は、本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の血流への放出をもたらす。
【0193】
特定の実施形態において、本発明は、治療効果の迅速な開始のために設計された、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩、の投与を企図する。以前に文献に記載されたものを含む多種多様な剤形を使用することができる。好ましい剤形は、経口または鼻腔内投与に適している。経口送達用の組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末、ピル、ペレット、液体を含有するカプセル、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤、坐剤、徐放性製剤、または使用に適したその他の形態、であり得る。
【0194】
経口投与される組成物は、１つ以上の剤（ａｇｅｎｔ）、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、チェリーなどの香味料；着色料；および保存料のような１種類以上の剤を含んでいてもよく、薬学的に嗜好性の高い製剤を提供することができる。さらに、錠剤またはピルの形態では、組成物をコーティングして、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させることができ、それにより、長期間にわたって持続的な作用を提供することができる。本発明の浸透圧的に活性な化合物を取り囲む選択的に透過性の膜もまた、経口投与用に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り巻く環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、それが膨潤して、薬剤または薬剤組成物が開口部から押し出される。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロオーダーの送達プロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートなどの時間を遅延させる材料も有用であり得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【0195】
本発明の組成物は、場合により、対象への適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。そのような医薬賦形剤は、石油、動物、植物、またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの合成由来のものを含む、水および油などの液体であり得る。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、対象に投与された場合、無菌である。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が静脈内投与される場合、水は有用な賦形剤である。生理食塩水および水性のデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射可能な溶液のために、液体賦形剤として使用することができる。適切な医薬賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、一ステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、などが含まれる。さらに、必要に応じて、本発明の組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含み得る。適切な医薬賦形剤の他の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７－１６７６（アルフォンソ（Ａｌｆｏｎｓｏ） Ｒ．、ゲンナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、第１９版、１９９５年）に記載されている。
【0196】
急速な発症に特に好ましい形態は、口腔内で崩壊する剤形（ＯＤＤＦ）であり、患者の頬腔内で直ちに放出され、薬物の頬側の吸収を高める。ＯＤＤＦは、舌の上に置くと通常数秒以内に急速に崩壊する薬用物質または有効成分を含む固形剤形である。ＯＤＤＦの崩壊時間は、一般に１～２秒から約１分の範囲である。ＯＤＤＦは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶解するように設計されている。この投与方法は、本質的に精神医学的な状態で一般的であるように、錠剤を飲み込むのに問題があるかもしれない人々にとって有益であり得る。
【0197】
特定の実施形態において、本明細書の医薬組成物は、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の即時放出を提供し、これは、口腔に投与された場合、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）崩壊試験法（２００８年８月１日改正公報、７０１項）に基づき、１分未満、５５秒未満、５０秒未満、４５秒未満、４０秒未満、３５秒未満、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、または５秒未満で崩壊する。
【0198】
好ましい実施形態において、ＯＤＤＦは、２０分以下のＴｍａｘを含む薬物動態特性をもたらす。特定の実施形態において、本明細書の医薬組成物は、２０分以下、１９分以下のＴｍａｘ、１８分以下のＴｍａｘ、１７分以下のＴｍａｘ、１６分以下のＴｍａｘ、１５分以下のＴｍａｘ、１４分以下のＴｍａｘ、１３分以下のＴｍａｘ、１２分以下のＴｍａｘ、１１分以下のＴｍａｘ、１０分以下のＴｍａｘ、９分以下のＴｍａｘ、８分以下のＴｍａｘ、７分以下のＴｍａｘ、６分以下のＴｍａｘ、または５分以下のＴｍａｘを提供する。このような医薬組成物には、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）などのＯＤＤＦが含まれる。
【0199】
ＯＤＴは、舌の上に置くと通常数秒以内に急速に崩壊する薬用物質または有効成分を含む固形剤形である。ＯＤＴの崩壊時間は、一般に数秒から約１分の範囲である。ＯＤＴは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶解するように設計されており、錠剤を噛んだり、無傷の錠剤を飲み込んだり、液体と一緒に服用したりする必要性を排除できる。一般的に、ＯＤＤＦと同様に、この投与方法は、治療の迅速な開始を必要とする人々にとって有益であり得る。
【0200】
特定の実施形態において、ＯＤＴの迅速な溶解特性は、錠剤マトリックスへの水の迅速な侵入を必要とする。これは、錠剤の多孔性構造を最大化し、適切な崩壊剤を組み込み、製剤に水溶性の高い賦形剤を使用することによって達成することができる。ＯＤＴで使用される賦形剤は、典型的には、少なくとも１つの超崩壊剤（導水、膨潤、またはその両方のメカニズムを持つことができる）、希釈剤、潤滑剤、および任意選択で膨潤剤、甘味料、香料を含有する。例えば、ナガール（Ｎａｇａｒ）ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２０１１年）、０１（０４）：３５～４５を参照されたい。超崩壊剤は、合成、天然、および共処理に分類することができる。これに関連して、合成超崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、部分アルファ化デンプン、架橋アルギン酸および変性樹脂によって例示することができる。天然超崩壊剤は、加工粘液であり、ガムは植物から得られ、レピジウムサティバム種子粘液、バナナ粉末、ジェランガム、イナゴ豆ガム、キサンタンガム、グァーガム、カラヤガム、カッシア瘻種子ガム、マンギフェラインディカガム、カラギーナン、テングサおよびその他の紅藻由来の寒天、大豆多糖類およびキトサンによって例示することができる。希釈剤には、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウムなどを含めることができる。潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどを含めることができる。当業者であれば、ＯＤＴ製造技術に精通している。
【0201】
本明細書で使用できる他のＯＤＤＦには、ガボキサドールおよびリチウムなどの薬物、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩を、口腔に投与した直後に放出する薄い経口ストリップである迅速溶解フィルムを含めることができる。フィルムは、患者の舌または他の粘膜表面に置かれ、唾液で即座に濡れると、フィルムは迅速に水和および溶解して薬剤を放出する。例えば、チャトゥルヴェディ（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ）ら、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．、第８巻、第４号、３７３～３８０ページ（２０１１年７月）を参照されたい。ファストキャップ（Ｆａｓｔｃａｐｓ）は、ゼラチンカプセルをベースにした迅速に崩壊するドラッグデリバリーシステムである。従来のハードゼラチンカプセルとは対照的に、ファストキャップは、ブルーム強度の低いゲル化と、カプセルシェルの機械的特性および溶解特性を改善するためのさまざまな添加剤で構成されている。例えば、シパー（Ｃｉｐｅｒ）およびボドマイヤー（Ｂｏｄｍｅｉｅｒ）、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ．、第３０３巻、第１－２号、６２～７１ページ（２００５年１０月１３日）を参照されたい。フリーズドライ（凍結乾燥）ウエハースは、薬剤を含有する迅速に崩壊する薄いマトリックスである。ウエハースまたはフィルムは、口腔内で迅速に崩壊し、唾液に溶解または分散する薬物を放出する。例えば、ボアテング（Ｂｏａｔｅｎｇ）ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ．、第３８９巻、第１－２号、２４～３１ページ（２０１０年４月１５日）を参照されたい。当業者であれば、凍結乾燥、噴霧乾燥、相転移処理、溶融造粒、昇華、大量押出、綿菓子処理、直接圧縮など、ＯＤＤＦを製造するために利用されるさまざまな技術に精通している。例えば、上記のナガール（Ｎａｇａｒ）らを参照されたい。
【0202】
投与されると、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩を含有するＯＤＤＦは、迅速に崩壊して薬物を放出し、それが唾液に溶解または分散する。薬物は、唾液が下に移動するときに口腔内に、例えば、咽頭および食道から、または胃腸管の他のセクションから舌下に、頬側に吸収され得る。このような場合、生物学的利用能は、薬物が放出され得る胃または腸に移動する従来の錠剤剤形から観察されるものよりも大幅に大きくなることができる。
【0203】
鼻腔内形態は、鼻および肺系を介したガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の迅速な取り込みを促進する。治療剤の鼻腔内製剤は周知であり、当業者であれば、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩をそのようなフォーマットに適合させることができる。設計の選択は、製品が懸濁液か溶液になるかによって異なる。重要なパラメータには、ｐＨと緩衝剤の選択、浸透圧、粘度、賦形剤の選択、および鼻腔内での滞留時間を強化するための浸透促進剤またはその他の成分の選択が含まれる。（ｗｗｗ．ｄｐｔｌａｂｓ．ｃｏｍでのＤＰＴラボラトリーズリミティッド社（ＤＰＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ）の出版物を参照されたい）。
【0204】
ここで、本明細書に記載される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、放出制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）または徐放手段（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅａｎｓ）によって、または当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例としては、限定されるものではないが米国特許３８４５７７０号明細書；米国特許第３９１６８９９号明細書；米国特許第３５３６８０９号明細書；米国特許第３５９８１２３号明細書；米国特許第４００８７１９号明細書；米国特許第５６７４５３３号明細書；米国特許第５０５９５９５号明細書；米国特許第５５９１７６７号明細書；米国特許第５１２０５４８号明細書；米国特許第５０７３５４３号明細書；米国特許第５６３９４７６号明細書；米国特許第５３５４５５６号明細書；および米国特許第５７３３５５６号明細書（それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている）が含まれる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを用いて、１つ以上の活性成分の制御されたまたは持続された放出を提供するために有用であり、様々な比率で所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、ガボキサドールおよびリチウム、またはそのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせで使用するために容易に選択することができる。したがって、特定の実施形態において、本発明は、制御放出または持続放出に適合される錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットなどであるがこれらに限定されない、経口投与に適した単一単位剤形を提供する。特定の実施形態において、単一の単位用量の成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェのような密閉容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、別々にまたは一緒に混合されて供給される。本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が注入によって投与される場合、それらは、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルで分配することができる。本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が注射によって投与される場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供して、投与前に成分を混合することができる。
【0205】
８）投与計画
ガボキサドールおよびリチウムまたはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせを利用する投与計画は、対象のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき疾患の重症度；投与経路；対象の腎機能または肝機能；および使用される本発明の特定の化合物、を含む種々の因子に従って選択することができる。
ガボキサドールおよびリチウムまたはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせを利用する投与計画は、対象のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき疾患の重症度；投与経路；対象の腎機能または肝機能；および使用される本発明の特定の化合物、を含む種々の因子に従って選択することができる。
【0206】
ガボキサドールおよびリチウムまたはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の相乗的組み合わせは、１日１回投与されてもよく、または１日の総投与量が、１日２回、１日３回または１日４回、分割用量で投与されてもよい。
【0207】
特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムまたはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の組み合わせは、例えば、４００ｍｇ／２０ｍｇ、４００ｍｇ／１０ｍｇ、３００ｍｇ／１０ｍｇ、３００ｍｇ／５ｍｇ、２００ｍｇ／５ｍｇ、または１００ｍｇ／５ｍｇの炭酸リチウム／ガボキサドールの用量を有するカプセルで投与されてもよい。
【0208】
特定の実施形態において、ガボキサドールおよびリチウムの相乗的組み合わせが、制御放出性薬剤として投与される。本明細書で使用される「制御された放出（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、使用環境によって実質的に影響されない、選択された、または他の方法で制御可能な速度、間隔、および／または量での物質（例えば、リチウムおよび／またはガボキサドール）の放出を包含することを意味する。したがって、「制御された放出」は、実質的に連続的な送達、およびパターン化された送達（例えば、定期的または不規則な時間間隔によって中断される、ある期間にわたる断続的な送達）を含むが、必ずしもこれらに限定されない。薬物送達の文脈で使用される「パターン化された」または「一時的な（ｔｅｍｐｏｒａｌ）」とは、事前に選択された期間（例えば、ボーラス注入に関連する期間以外）にわたり、一般に実質的に規則的なパターンでの薬物の送達を意味する。「パターン化された」または「一時的な」薬物送達とは、増加、減少、実質的に一定、または拍動性（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、速度または速度の範囲（例えば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間あたりの薬物製剤の量）での薬物の送達を包含することを意味し、さらに、連続的または実質的に連続的な、あるいは慢性的な送達を包含する。
【0209】
特定の実施形態において、双極性障害と診断された成人ヒトは、以下のように治療することができる：
【0210】
【表4】
【0211】
９）キット
精神障害、例えば、うつ病、治療抵抗性うつ病、急性自殺傾向および双極性障害を治療するためのキットは、複数のガボキサドールおよびリチウムの剤形、ならびに所定の投薬計画に従って同剤形を投与するための指示書を含む。ここで、所定の投薬計画は、ガボキサドールおよびリチウムの用量を同時に投与することを含み得る。所定の投薬計画は、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の一定の用量を、午前中、例えば、午前６時または午前６時～午前９時の間に投与すること、およびリチウム用量を、午後、例えば午後１２時（正午）または午後１２時～午後３時の間、夕方、例えば午後６時または午後６時～午後９時の間、または深夜、例えば午前１２時（深夜）に投与されるべく、提供される。
精神障害、例えば、うつ病、治療抵抗性うつ病、急性自殺傾向および双極性障害を治療するためのキットは、複数のガボキサドールおよびリチウムの剤形、ならびに所定の投薬計画に従って同剤形を投与するための指示書を含む。ここで、所定の投薬計画は、ガボキサドールおよびリチウムの用量を同時に投与することを含み得る。所定の投薬計画は、ガボキサドールおよびリチウム、またはそれらのいずれかもしくは両方の化合物の薬学的に許容される塩の一定の用量を、午前中、例えば、午前６時または午前６時～午前９時の間に投与すること、およびリチウム用量を、午後、例えば午後１２時（正午）または午後１２時～午後３時の間、夕方、例えば午後６時または午後６時～午後９時の間、または深夜、例えば午前１２時（深夜）に投与されるべく、提供される。
【0212】
キットは、所定の投薬計画に従って剤形を組織化するように構成されたハウジングを含み得る。例えば、ハウジングは、複数の剤形を、朝の剤形および夕方の剤形に組織化するように構成され得る。幾つかの変形例では、ハウジングは、急速に又は徐々に減少する投薬計画に従って複数のガボキサドール剤形及びリチウム剤形を組織化するように構成することができる。さらに別の変形例では、ハウジングは、服用する曜日に従ってガボキサドール剤形およびリチウム剤形を組織化するように構成することができる。
【0213】
キットは、所定の投薬計画に従って剤形を組織化するように構成されたハウジングを含み得る。例えば、ハウジングは、複数の剤形を、朝の剤形および夕方の剤形に組織化するように構成され得る。幾つかの変形例では、ハウジングは、急速に又は徐々に減少する投薬計画に従って複数の剤形を組織化するように構成することができる。さらに別の変形例では、ハウジングは、服用する曜日に従って剤形を組織化するように構成することができる。キットは、特定の双極性状態またはサブタイプを治療するように調整することもできる。例えば、キットは、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、混合双極性障害、急速に循環する双極性障害、急性躁病、薬物誘発性躁病、軽躁病、気分循環性障害、またはそれらの組み合わせを治療するように調整することができる。
【0214】
本発明をある程度具体的に説明してきたが、本開示は説明のためだけになされたものであり、部品の構造および配置の詳細における多くの変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解されたい。
【0215】
明細書において特定される特許、特許出願、公開又は他の開示資料は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により本明細書に組み込まれると言われているが、本明細書に明示的に示されている既存の定義、記述、または他の開示材料と矛盾する任意の材料またはその一部は、組み込まれた材料と本開示材料との間に矛盾が生じない範囲においてのみ組み込まれる。本願の明示的な開示と参照により組み込まれた文書との間に矛盾がある場合、本願の明示的な開示が有効な開示であるものとする。
【実施例】
【0216】
実施例１：全脳薬物スクリーニングプラットフォーム
現在、多くの前臨床アッセイが、脳に対する新薬の臨床効果を解明しようとまたは予測しようとするために使用されている。これらには、特定の分子標的に対する薬物の薬物動態および単純な細胞アッセイ、におけるその効果を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）アッセイ、比較的低解像度（ＰＥＴ／ＣＴ、ＰＥＴ／ＭＲＩ、ｆＭＲＩ）でのグローバル応答または高細胞分解能（電気生理学または２光子イメージング）での局所応答を測定するｉｎ ｖｉｖｏアッセイ、およびさまざまなタスクにおける動物のパフォーマンスを測定する行動アッセイ（ジェイン（Ｊａｉｎ）およびヒューティンク（Ｈｅｕｔｉｎｋ）（２０１０年）、ユーデンホーファー（Ｊｕｄｅｎｈｏｆｅｒ）ら、（２００８年）、マルコウ（Ｍａｒｋｏｕ）ら（２００９年））が含まれる。前臨床研究に多大な努力が払われているにもかかわらず、薬剤の臨床効果は予測不可能であり続けており、薬剤開発パイプラインを悩ませ、臨床試験で９０％超の失敗率をもたらしている（パモッリ（Ｐａｍｍｏｌｌｉ）ら（２０１１年））。
現在、多くの前臨床アッセイが、脳に対する新薬の臨床効果を解明しようとまたは予測しようとするために使用されている。これらには、特定の分子標的に対する薬物の薬物動態および単純な細胞アッセイ、におけるその効果を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）アッセイ、比較的低解像度（ＰＥＴ／ＣＴ、ＰＥＴ／ＭＲＩ、ｆＭＲＩ）でのグローバル応答または高細胞分解能（電気生理学または２光子イメージング）での局所応答を測定するｉｎ ｖｉｖｏアッセイ、およびさまざまなタスクにおける動物のパフォーマンスを測定する行動アッセイ（ジェイン（Ｊａｉｎ）およびヒューティンク（Ｈｅｕｔｉｎｋ）（２０１０年）、ユーデンホーファー（Ｊｕｄｅｎｈｏｆｅｒ）ら、（２００８年）、マルコウ（Ｍａｒｋｏｕ）ら（２００９年））が含まれる。前臨床研究に多大な努力が払われているにもかかわらず、薬剤の臨床効果は予測不可能であり続けており、薬剤開発パイプラインを悩ませ、臨床試験で９０％超の失敗率をもたらしている（パモッリ（Ｐａｍｍｏｌｌｉ）ら（２０１１年））。
【0217】
ライブイメージングが到達しにくい領域におけるニューロン活性を評価するために、その発現レベルがニューロン活性の最近の変化を反映するｃ－ｆｏｓのような最初期遺伝子（ＩＥＧ）が代用として使用されている。ニューロンに誘導されたｃ－ｆｏｓ発現の最初のｉｎ ｖｉｖｏの例は、侵害受容刺激後の脊髄の後角で報告された（ハント（Ｈｕｎｔ）ら、１９８７年）。それ以来、ｃ－ｆｏｓ、ａｒｃ、ｅｇｒ－１、ｆｏｓｂおよびｎｐａｓ４のようなＩＥＧの発現のアップレギュレーションが、大部分の神経系および脳の大部分の領域におけるニューロン活性の代用として用いられている。
【0218】
精神病薬の前臨床試験への開示されたユニークで新規なアプローチは、精神病薬が脳内の特定の神経回路と細胞の種類の活性化または阻害を介してその効果を発揮するため、動物における薬物誘発脳の活性化または阻害の直接読み取りが最も適切な前臨床アッセイであるという提案に基づいている。
【0219】
重要なことに、低い空間分解能に悩まされるＰＥＴ／ＣＴ、ＰＥＴ／ＭＲＩ、ｐｈＭＲＩ、または空間範囲が限られている電気生理学もしくは２光子イメージングなどの、脳の活性化を測定するための既存のｉｎ ｖｉｖｏ法の制限とは対照的に、開示された「ファーマコマッピング（ｐｈａｒｍａｃｏｍａｐｐｉｎｇ）」のアプローチは、前例のない単一細胞解像度でマウス脳全体にわたり薬物誘発脳活性化または阻害の直接の可視化および測定を可能にする。「ファーマコマッピング」と呼ばれるこの方法（ニューヨーク州ファーミングデールのＣＲＯ サーテラインコーポレイティッド社（ＣＲＯ Ｃｅｒｔｅｒｒａ，Ｉｎｃ．）によって実装される）は、最初期遺伝子（ＩＥＧ）ｃ－ｆｏｓの薬物誘発性発現によって表される薬物誘発性ニューロン活性化の全脳検出を含む、独占的かつ大部分が自動化された薬物スクリーニングプラットフォームに基づいている。これまで、脳活性化のマーカとしてのｃ－ｆｏｓの検出は、脳組織切片でのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションまたは免疫組織化学の時間のかかる骨の折れる方法、続いて顕微鏡スライドへの切片のマウント、手動イメージング、および主に視覚的定量化によって行われてきた。それにもかかわらず、過去２０年間にわたって、多くの研究がこれらの方法を使用して、抗精神病薬、抗うつ薬、覚醒剤、抗不安薬などのさまざまな向精神薬について、マウスまたはラットの脳における薬物誘発活性を試験した（エングバー（Ｅｎｇｂｅｒ）ら（１９９８年）、サルミネン（Ｓａｌｍｉｎｅｎ）ら（１９９６年）、センバ（ＳＥＭＢＡ）ら（１９９６年）、スラッタリー（Ｓｌａｔｔｅｒｙ）ら（２００５年）、サムナー（Ｓｕｍｎｅｒ）ら（２００４年））。これらの研究は、典型的には、一度に少数の脳領域のみを分析する場合であっても、向精神薬のスクリーニングでげっ歯類の脳でｃ－ｆｏｓ発現を使用するという概念の検証を表している（サムナー（Ｓｕｍｎｅｒ）ら（２００４年））。
【0220】
以前の方法とは対照的に、ファーマコマッピング法では、自動化および標準化された全脳免疫染色と脳クリアリングを、高度な顕微鏡（ライトシート蛍光顕微鏡、ＬＳＦＭ）、計算的（機械学習など）方法および統計的方法とともに使用する（図１、例えば、その内容が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開第２０１４／０２９７１９９号明細書を参照されたい）。このプラットフォームの第１世代では、イメージングの方法としてのシリアル２光子トモグラフィ（ＳＴＰＴ）と、ｃ－ｆｏｓプロモータの制御下での緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するｃ－ｆｏｓ－ＧＦＰマウスとを使用した（例えば、その内容が参照により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１４／０２９７１９９号明細書を参照）。
【0221】
サーテラ社（Ｃｅｒｔｅｒｒａ）が現在採用している第２世代のファーマコマッピングプラットフォームは、ｉＤＩＳＣＯ＋という名前の全脳免疫染色およびクリアリング手順と、ライトシート蛍光顕微鏡による全脳イメージングとを使用して、野生型マウスのｃ－ｆｏｓ陽性ニューロンを検出する（レニエル（Ｒｅｎｉｅｒ）ら、２０１６年）。従って、ファーマコマッピングプラットフォームは、ニューロン活性化の細胞マーカとしてのｃ－ｆｏｓ発現の確立された概念を使用し、ファーマコマップ（ｐｈａｒｍａｃｏｍａｐ（登録商標））と呼ばれる詳細で再現性のある薬物誘発性全脳活性化パターンを生成できる標準化された高定量の全脳アッセイとして適用される。
【0222】
実施例２：精神医学におけるリチウムの治療作用の基礎となる脳活性化のマッピング
脳全体にわたるリチウムの作用機序を理解するために、前述のファーマコマッピング法を用いて、マウス（ｍｇ／ｋｇ）における次の用量に応答したリチウム誘発脳活性化をマッピングした：１２０、１５０、２００および３００、これらはヒト等価用量（ｍｇ）：６００、７５０、１０００および１５００にほぼ相当する。これらの実験から、脳の活性化パターンが用量依存的に増加することが明らかになり、その中には、１２０および１５０ｍｇ／ｋｇにて少数の構造のわずかな活性化から中等度の活性化と、２００および４００ｍｇ／ｋｇでのかなり広範な活性化が含まれていた（図２）。１２０と１５０ｍｇ／ｋｇのリチウム用量で観察された活性化パターンは、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、中央扁桃体（ＣＥＡ）および青斑核（ＬＣ）を含んでいた（図２、上方の段）。同じ構造は２００と３００ｍｇ／ｋｇでのリチウムによって顕著に活性化され、上記に加えて、ブレグマ１．５ｍｍでの前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）皮質、梨状皮質（ＰＩＲ）と側坐核（ＡＣＢ）、ブレグマ０．１５～１．８ｍｍでの味覚（ＧＵ）、無顆粒島（ＡＩｐ）皮質領域、運動（ＭＯ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、側頭連合（ＴＥａ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）および内嗅の皮質、ならびに室傍核（ＰＶＴ）、中背核（ＩＭＢ）、内側中心核（ＣＭ）、および菱形核（ＲＨ）を含む正中視床核、ならびに、ブレグマ２．７ｍｍでの視覚（ＶＩＳ）、内嗅（ＥＣＴ）、ＴＥａ、ＡＵＤ、ＰＥＲＩおよびＥＮＴ皮質領域、ならびに内側膝状体複合体（ＭＧ）皮質扁桃体の活性化であった（図２、下方の段）。
脳全体にわたるリチウムの作用機序を理解するために、前述のファーマコマッピング法を用いて、マウス（ｍｇ／ｋｇ）における次の用量に応答したリチウム誘発脳活性化をマッピングした：１２０、１５０、２００および３００、これらはヒト等価用量（ｍｇ）：６００、７５０、１０００および１５００にほぼ相当する。これらの実験から、脳の活性化パターンが用量依存的に増加することが明らかになり、その中には、１２０および１５０ｍｇ／ｋｇにて少数の構造のわずかな活性化から中等度の活性化と、２００および４００ｍｇ／ｋｇでのかなり広範な活性化が含まれていた（図２）。１２０と１５０ｍｇ／ｋｇのリチウム用量で観察された活性化パターンは、分界条床核（ＢＳＴａ）の前部、中央扁桃体（ＣＥＡ）および青斑核（ＬＣ）を含んでいた（図２、上方の段）。同じ構造は２００と３００ｍｇ／ｋｇでのリチウムによって顕著に活性化され、上記に加えて、ブレグマ１．５ｍｍでの前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）皮質、梨状皮質（ＰＩＲ）と側坐核（ＡＣＢ）、ブレグマ０．１５～１．８ｍｍでの味覚（ＧＵ）、無顆粒島（ＡＩｐ）皮質領域、運動（ＭＯ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、側頭連合（ＴＥａ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）および内嗅の皮質、ならびに室傍核（ＰＶＴ）、中背核（ＩＭＢ）、内側中心核（ＣＭ）、および菱形核（ＲＨ）を含む正中視床核、ならびに、ブレグマ２．７ｍｍでの視覚（ＶＩＳ）、内嗅（ＥＣＴ）、ＴＥａ、ＡＵＤ、ＰＥＲＩおよびＥＮＴ皮質領域、ならびに内側膝状体複合体（ＭＧ）皮質扁桃体の活性化であった（図２、下方の段）。
【0223】
実施例３：リチウム誘導ｃ－ｆｏｓ活性化のパターンは、ＧＡＢＡ－Ａアゴニストであるガボキサドールのパターンとほぼ一致する
前述のファーマコンパッピングプラットフォームを使用して、マウスの脳全体でリチウムの効果をマッピングすることにより、リチウムによって引き起こされる脳の活性化パターンを他の試験化合物のパターンと直接比較することができる。注目すべきことに、高用量の３００ｍｇ／ｋｇのリチウムによって誘発されたファーマコマップパターンは、２０ｍｇ／ｋｇのガボキサドールのそれと密接に一致しており、それは、１）運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質、前障（ＣＬＡ：ｃｌａｕｓｔｒｕｍ）を含む広い皮質活性化、ならびに２）海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、内側膝状複合体（ＭＧ：ｍｅｄｉａｌ ｇｅｎｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ：ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｒｅｕｎｉｏｎｓ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ：ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ：ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）、結節乳頭体核（ＴＭ：ｔｕｂｅｒｏｍａｍｍｉｌｌａｒｙ ｎｕｃｌｅｕｓ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ：ｐａｒａｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）および視床下核（ＳＴＮ：ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）、傍小脳脚核（ｐａｒａｂｒａｃｈｉａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ）、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ：ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｉｔａｒｙ ｔｒａｃｔ）を含む皮質下活性化、のｃ－ｆｏｓ活性化を含んでいた。
前述のファーマコンパッピングプラットフォームを使用して、マウスの脳全体でリチウムの効果をマッピングすることにより、リチウムによって引き起こされる脳の活性化パターンを他の試験化合物のパターンと直接比較することができる。注目すべきことに、高用量の３００ｍｇ／ｋｇのリチウムによって誘発されたファーマコマップパターンは、２０ｍｇ／ｋｇのガボキサドールのそれと密接に一致しており、それは、１）運動（ＭＯ）、味覚（ＧＵ）、連合野内臓（ＶＩＳＣ）、無顆粒島（ＡＩ）、体性感覚（ＳＳ）、聴覚、視覚（ＶＩＳ）、聴覚（ＡＵＤ）、前辺縁（ＰＬ）および下辺縁（ＩＬＡ）、脳梁膨大後部（ＲＳＰ）、頭頂（ＰＴＬ）、側頭連合（ＴＥａ）、内嗅（ＥＣＴ）、内嗅（ＥＮＴ）、鼻周囲（ＰＥＲＩ）、梨状（ＰＩＲ）、および前帯状（ＡＣＡ）皮質、前障（ＣＬＡ：ｃｌａｕｓｔｒｕｍ）を含む広い皮質活性化、ならびに２）海馬ＣＡ１領域、分界条床核（ＢＳＴ）、中央扁桃体（ＣＥＡ）、皮質扁桃体（ＣＯＡ）、扁桃体の基底外側部および内側基底核（ＢＬＡおよびＢＭＡ）、内側扁桃体（ＭＥＡ）、視床腹側後内側核（ＶＰＭ）、結合腕傍下核（ＳＰＦ）、内側膝状複合体（ＭＧ：ｍｅｄｉａｌ ｇｅｎｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）、膝状体上核（ＳＧＮ）、結合核（ＲＥ：ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｒｅｕｎｉｏｎｓ）、菱形核（ＲＨ）、視床中央内側核（ＣＭ）、傍室視床下部核（ＰＶＨ：ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ：ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）、結節乳頭体核（ＴＭ：ｔｕｂｅｒｏｍａｍｍｉｌｌａｒｙ ｎｕｃｌｅｕｓ）、視床下部傍核（ＰＳＴＮ：ｐａｒａｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）および視床下核（ＳＴＮ：ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）、傍小脳脚核（ｐａｒａｂｒａｃｈｉａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ）、青斑核（ＬＣ）および孤束核（ＮＴＳ：ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｉｔａｒｙ ｔｒａｃｔ）を含む皮質下活性化、のｃ－ｆｏｓ活性化を含んでいた。
【0224】
ガボキサドールおよびリチウムは構造的に無関係な分子であるため、この発見はさらに驚くべきものである：即ち、ガボキサドールは脳内の抑制性ＧＡＢＡ－Ａ受容体のシナプス外集団を構成すると考えられているδサブユニット含有ＧＡＢＡ作動性受容体にてアゴニストである一方、脳内でのリチウムの作用機序はまだ十分に確立されていないが、いくつかの研究はグリコーゲンシンターゼキナーゼ３－βの阻害の下流のシグナル伝達カスケードへの関与を示唆しており、それが神経栄養効果と神経可塑性および細胞の弾力性を増強していることを示唆している（ウォン（Ｗｏｎ）およびキム（Ｋｉｍ）、２０１７年）。したがって、リチウムがガボキサドールで見られるパターンと一致する脳の広い活性化を引き起こすという発見はまったく予想外であり、科学文献の報告に基づいて予測することはできなかった。
【0225】
実施例４：ファーマコマッピングアッセイにおけるリチウムおよびガボキサドールの相乗効果
リチウムとガボキサドールのファーマコマップの類似性は、最初の化合物特異的シグナル伝達イベントが共通の下流脳回路活性化をもたらすことを示唆した。ガボキサドールおよびリチウムが互いに相乗的に作用できるかどうかを試験するために、各化合物の２つの低用量を、各化合物のそれ自体の用量が急性脳活性化を引き起こさない条件下で組み合わせた。図４に示すように、３ｍｇ／ｋｇのガボキサドールおよび８５ｍｇ／ｋｇのリチウムは単独では、ファーマコマッピングアッセイを用いて検出可能な脳活性化をいずれも誘発しなかった（図４、上の２段）。しかしながら、３ｍｇ／ｋｇでのガボキサドール＋８５ｍｇ／ｋｇでのリチウムの併用は、上記したように、多くの領域にて強い活性化を誘導し、それは、それぞれ２０および３００ｍｇ／ｋｇの用量で、各薬剤を個別にそれぞれ投与した時にも活性化された（図４、上下段（ｔｏｐ ｂｏｔｔｏｍ ｒｏｗ））。
リチウムとガボキサドールのファーマコマップの類似性は、最初の化合物特異的シグナル伝達イベントが共通の下流脳回路活性化をもたらすことを示唆した。ガボキサドールおよびリチウムが互いに相乗的に作用できるかどうかを試験するために、各化合物の２つの低用量を、各化合物のそれ自体の用量が急性脳活性化を引き起こさない条件下で組み合わせた。図４に示すように、３ｍｇ／ｋｇのガボキサドールおよび８５ｍｇ／ｋｇのリチウムは単独では、ファーマコマッピングアッセイを用いて検出可能な脳活性化をいずれも誘発しなかった（図４、上の２段）。しかしながら、３ｍｇ／ｋｇでのガボキサドール＋８５ｍｇ／ｋｇでのリチウムの併用は、上記したように、多くの領域にて強い活性化を誘導し、それは、それぞれ２０および３００ｍｇ／ｋｇの用量で、各薬剤を個別にそれぞれ投与した時にも活性化された（図４、上下段（ｔｏｐ ｂｏｔｔｏｍ ｒｏｗ））。
【0226】
さらに、この相乗作用は、低用量のリチウム（＜１００ｍｇ／ｋｇ）およびガボキサドール（＜５ｍｇ／ｋｇ）に限定されるものではなく、６ｍｇ／ｋｇのガボキサドールおよび１５０ｍｇ／ｋｇのリチウム（図５Ａ）または６ｍｇ／ｋｇのガボキサドールおよび２００ｍｇ／ｋｇのリチウム（図５Ｂ）のような高用量での２つの化合物の併用においても見られる。より高用量の薬物の組み合わせでは、相乗効果に加えて、ガボキサドールおよびリチウムの間の相加効果も観察される。
【0227】
まとめると、これらのデータは、リチウムとガボキサドールが脳の活性化作用において相乗効果を発揮できることを明確に示しており、リチウムが誘発する副作用を抑えながらリチウムの有効性を達成するための効果的な戦略が併用療法であることを証明している。また、ガボキサドールは臨床試験で試験されており、本願の試験で使用されたマウスの６ｍｇ／ｋｇに相当するヒト等価用量では副作用がないことが明らかになっていることに注目することも重要である。例えば、１９８０年初頭において、ガボキサドールは一連のパイロット研究の対象となり、鎮痛薬および抗不安薬としての有効性、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および痙縮の治療薬としての有効性を検証されている。１９９０年、ガボキサドールは不眠症の治療のための後期開発段階に移行した。３カ月間の有効性試験において、同化合物の入眠及び睡眠維持に有意な効果が認められなかったため、開発は中止された。
【0228】
実施例５：リチウムおよびガボキサドールは躁病のアンフェタミン誘発げっ歯動物モデルで相乗効果を発揮する
リチウムによる前処置がアンフェタミン誘発性運動亢進を抑制することが示されたことから、覚醒剤のｄ－アンフェタミン誘発性運動亢進は躁病の治療的予測げっ歯類試験として用いられてきた（ベルグレン（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ）ら、１９７８年；カッペリーズ（Ｃａｐｐｅｌｉｅｚ）およびムーア（Ｍｏｏｒｅ）、１９９０年；カトウ（Ｋａｔｏ）ら、２００７年）。上記のファーマコマッピング実験で見られたリチウムとガボキサドールとの間の脳活性化相乗作用は、２つの分子がｄ－アンフェタミン試験でも相乗作用し、いずれかの分子単独で見られるよりも運動亢進の抑制を増強することを示唆する。
リチウムによる前処置がアンフェタミン誘発性運動亢進を抑制することが示されたことから、覚醒剤のｄ－アンフェタミン誘発性運動亢進は躁病の治療的予測げっ歯類試験として用いられてきた（ベルグレン（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ）ら、１９７８年；カッペリーズ（Ｃａｐｐｅｌｉｅｚ）およびムーア（Ｍｏｏｒｅ）、１９９０年；カトウ（Ｋａｔｏ）ら、２００７年）。上記のファーマコマッピング実験で見られたリチウムとガボキサドールとの間の脳活性化相乗作用は、２つの分子がｄ－アンフェタミン試験でも相乗作用し、いずれかの分子単独で見られるよりも運動亢進の抑制を増強することを示唆する。
【0229】
図６に示すように、有効量以下のリチウム（１４．１ｍｇ／ｋｇ）による前処置は行動効果を示さなかったが、１４．１ｍｇ／ｋｇの有効量以下のリチウムと３ｍｇ／ｋｇの低用量のガボキサドールとの併用による前処置は、リチウムまたはガボキサドール単独のいずれかと比較してアンフェタミン誘発性運動亢進の抑制において相乗効果を示した。
【0230】
参考文献
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【0245】
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【0246】
Ｇｅｌｅｎｂｅｒｇ（グレンベルク），Ａ．Ｊ．，Ｋａｎｅ（カーン），Ｊ．Ｍ．，Ｋｅｌｌｅｒ（ケラー），Ｍ．Ｂ．，Ｌａｖｏｒｉ（ラボリ），Ｐ．，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ（ローゼンバウム），Ｊ．Ｆ．，Ｃｏｌｅ（コール），Ｋ．，およびＬａｖｅｌｌｅ（ラベーレ），Ｊ．、（１９８９年）、双極性障害の維持療法のためのリチウムの標準および低血清レベルの比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｌｏｗ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｌｉｔｈｉｕｍ ｆｏｒ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２１、１４８９－１４９３。
【0247】
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【0248】
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【0277】
Ｔｏｆｆｏｌ（トッフォル），Ｅ．，Ｈａｅｔｏｅｎｅｎ（ヘートネン），Ｔ．，Ｔａｎｓｋａｎｅｎ（タンスカネン），Ａ．，Ｌｏｅｎｎｑｖｉｓｔ（レンビスト），Ｊ．，Ｗａｈｌｂｅｃｋ（ワールベック），Ｋ．，Ｊｏｆｆｅ（ジェッフェ），Ｇ．，Ｔｉｉｈｏｎｅｎ（ティホネン），Ｊ．，Ｈａｕｋｋａ（ハウカ），Ｊ．，およびＰａｒｔｏｎｅｎ（パルトネン），Ｔ．、（２０１５年）、リチウムは高リスク双極性患者における全原因および自殺死亡率の減少と関連する：全国的な登録に基づく前向きコホート研究（Ｌｉｔｈｉｕｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ａｌｌ－ｃａｕｓｅ ａｎｄ ｓｕｉｃｉｄｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｂｉｐｏｌａｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ ｒｅｇｉｓｔｒｙ－ｂａｓｅｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１８３、１５９－１６５。
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【国際調査報告】