特表 2022-528481 ピモジドとメトトレキサートの医薬組成物、及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-10

(54)【発明の名称】ピモジドとメトトレキサートの医薬組成物、及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20220603BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220603BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220603BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220603BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220603BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61K31/519

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021560721

(86)(22)【出願日】2020-04-03

(85)【翻訳文提出日】2021-10-25

(86)【国際出願番号】 CN2020083164

(87)【国際公開番号】W WO2020207344

(87)【国際公開日】2020-10-15

(31)【優先権主張番号】201910281742.9

(32)【優先日】2019-04-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521447894

【氏名又は名称】ジェネラス バイオファーマ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】特許業務法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】フー、シン－ユアン

(72)【発明者】

【氏名】ルーフェイ、チョンチェン

(72)【発明者】

【氏名】リウ、シンユイ

(72)【発明者】

【氏名】チョウ、イー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC39

4C086CB09

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA96

4C086ZB15

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ピモジドとメトトレキサートの医薬組成物、及びその使用を開示する。当該医薬組成物はメトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物；及びピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む。それは関節リウマチの治療に使用できる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

メトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｍ；及び、
ピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｎを含む薬物組成物。

【請求項2】

前記物質Ｍと物質Ｎは、同時投与又は個別投与する、ことを特徴とする請求項１に記載の薬物組成物。

【請求項3】

前記物質Ｍは注射又は経口投与され；
及び／又は、前記物質Ｎは、経口投与される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の薬物組成物。

【請求項4】

メトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｍ；
ピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｎ；及び、
薬用補助剤を含む薬物組成物Ｃ。

【請求項5】

前記薬物組成物Ｃは経口投与の形態又は注射剤形の形態で現れる、ことを特徴とする請求項４に記載の薬物組成物Ｃ。

【請求項6】

物質Ｍ及び医薬賦形剤を含み、前記物質Ｍは、メトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である第３医薬組成物；及び、
物質Ｎ及び医薬賦形剤を含み、前記物質Ｎは、ピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である第４医薬組成物を含む薬物組成物Ｄ。

【請求項7】

前記第３医薬組成物は注射剤形の形態で現れ；
及び／又は、前記第４医薬組成物は経口投与の形態で現れる、ことを特徴とする請求項６に記載の薬物組成物Ｄ。

【請求項8】

請求項６又は７に記載の第３医薬組成物を有する第３容器；及び
請求項６又は７に記載の第４医薬組成物を有する第４容器を含む薬物組成物キット。

【請求項9】

関節リウマチを治療する医薬の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載医薬組成物、請求項４又は５に記載の医薬組成物Ｃ、又は請求項６又は７に記載の医薬組成物Ｄの使用。

【請求項10】

関節リウマチを治療する医薬の製造における、物質Ｍの使用であって、前記物質Ｍはメトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、前記物質Ｍと物質Ｎは併用投与し、ここで、前記物質Ｎはピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であることを特徴とする使用。

【請求項11】

関節リウマチを治療する医薬の製造における、物質Ｎの使用であって、前記物質Ｎはピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、前記物質Ｎと物質Ｍは併用投与し、ここで、前記物質Ｍはメトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であることを特徴とする使用。

【請求項12】

前記物質Ｍと物質Ｎは、同時投与又は個別投与する、ことを特徴とする請求項９～１１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項13】

前記物質Ｍは、注射又は経口投与され；
及び／又は、前記物質Ｎは、経口投与される、ことを特徴とする請求項９～１１のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は出願日が２０１９年４月９日である中国特許出願ＣＮ２０１９１０２８１７４２．９の優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

技術分野
本出願はピモジドとメトトレキサートの医薬組成物、及びその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

関節リウマチは、関節滑膜の炎症を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患である。その罹患率は総人口の約１％で、主に中高年に多発し、男性より女性の方が多く、中国では約１，１００万人の患者がいる。関節リウマチの病因は現代医学ではまだ完全には理解されておらず、現在は完全に治癒する治療法はない。その主な表現は対称性の多発性関節炎であり、手足の小関節が最も疲れやすい。早期又は急性の発病関節は主に発赤、腫れ、熱感、痛み、及び活動障害を呈し；後期には、関節の破壊、硬直、奇形及び機能喪失を招き、骨粗鬆症、及び骨格筋萎縮を引き起こす。病気の全過程で、発熱、貧血、体重減少、血管炎、及び皮下結節などの病気を伴う可能性があり、全身の多くの臓器に及ぶことも可能であり、障害率の高い疾患で、患者の死亡率を著しく高める。

【0004】

現在の第一選択肢の西洋薬の治療方法は主に免疫抑制類の薬で、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、クロロキン水和物、糖質コルチコイド系薬を含み、免疫細胞の増殖を阻害することで炎症症状を緩和する。メトトレキサートはもともと癌の治療に使用され、低濃度のメトトレキサート（週１０～２５ｍｇ）は、１９６０年代から関節リウマチの治療に使用され、１９８０年代には第一選択薬となり、３０％～４０％の患者に治療効果があった。その主な副作用は肝臓と胃腸の毒性で、約５０％の患者は副作用で１年以内に服用を中止した。

【0005】

ＷＯ２０１８２１３０２７Ａ１は、ピモジド（ピモジド又はｐｉｍｏｚｉｄｅ、本出願ではＮｉｂ１と略称する）が関節炎の動物モデルに有意な治療効果があり、ＳＴＡＴ５活性を阻害することで疾患の重症度を軽減できることを報告した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明によって解決しようとする技術的問題は、メトトレキサートとピモジドを含む薬物組成物及びその使用を提供することである。発明者は、関節リウマチの治療において、メトトレキサートとピモジドの併用投与は、メトトレキサート又はピモジドの単独投与よりも効果的であることを発見した。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】実施例１の各群の動物の体重の経時変化の結果である。

【図2】実施例１の各群の動物の四足関節のスコア加算の経時変化の結果である。

【図3】実施例１の各群の動物の足の体積の経時変化の結果である。

【図4】実施例１の各群の動物の足の体積の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）分析結果である。

【図5】実施例２の各群の動物の体重の経時変化の結果である。

【図6】実施例２の各群の動物の四足関節のスコ加算アの経時変化の結果である。

【図7】実施例２の各群の動物の足の体積の経時変化の結果である。

【図8】実施例２の各群の動物の足の体積の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）分析結果である。

【図9】実施例３の各群の動物の体重の経時変化の結果である。

【図10】実施例３の各群の動物の四足関節のスコア加算の経時変化の結果である。

【図11】実施例３の各群の動物の足の体積の経時変化の結果である。

【図12】実施例３の各群の動物の足の体積の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）分析結果である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

第一の態様では、本発明は、薬物組成物を提供し、それは：
メトトレキサート又はその薬学的に許容される塩である物質Ｘ；及び、
ピモジド又はその薬学的に許容できる塩である物質Ｙを含む。

【0009】

前記薬物組成物において、前記物質Ｘと物質Ｙは、同時投与又は別々投与できる。

【0010】

前記「同時投与」は、例えば、物質Ｘと物質Ｙを、単独の薬物組成物に含まれて同時に投与するか；或いは、「物質Ｘを含む単独薬物組成物」と「物質Ｙを含む単独薬物組成物」を同時に投与する。

【0011】

前記「個別投与」は、例えば、「物質Ｘを含有する単独医薬組成物」と「物質Ｙを含有する単独医薬組成物」を異なる時間で個別に投与し、例えば、「物質Ｘを含有する単独医薬組成物」と「物質Ｙを含有する単独医薬組成物」の一方を先に投与し、他方を後で投与する。前記個別投与は、時間的に近い場合もあれば、時間的に遠い場合もある。

【0012】

同時投与又は個別投与とは関係なく、前記物質Ｘと物質Ｙの投与方法（投与経路、投与量、投与間隔等を含む）は、同じでも異なっていてもよく、当業者が最適な治療効果を提供するために必要に応じて調整できる。

【0013】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与される。

【0014】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、経口投与される。

【0015】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0016】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与され；及び、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0017】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、経口投与され；及び、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0018】

別の態様では、本発明は、薬物組成物Ａを提供し、それは：
メトトレキサート又はその薬学的に許容される塩である物質Ｘ；
ピモジド又はその薬学的に許容できる塩である物質Ｙ；及び、
薬用補助剤を含む。

【0019】

前記医薬組成物Ａは、単独医薬組成物である。

【0020】

前記医薬組成物Ａは、投与方法によって様々な適切な剤型に製造することができ、胃腸投与用の剤形（例えば、経口剤形）及び非経口投与用の剤形（例えば、注射剤形）を含む。

【0021】

幾つかの実施の態様において、前記医薬組成物Ａは、経口剤形の形態で現れる。

【0022】

幾つかの実施の態様において、前記医薬組成物Ａは、注射剤形の形態で現れる。

【0023】

別の態様では、本発明は、薬物組成物Ｂを提供し、それは：
物質Ｘと医薬賦形剤を含み、前記物質Ｘはメトトレキサート又はその薬学的に許容される塩である第１薬物組成物；及び、
物質Ｙと医薬賦形剤を含み、前記物質Ｙはピモジド又はその薬学的に許容できる塩である第２薬物組成物を含む。

【0024】

第１薬物組成物は単独医薬組成物であり；第２薬物組成物は単独医薬組成物である。

【0025】

幾つかの実施の態様において、前記第１薬物組成物は、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）剤形の形態で現れる。

【0026】

幾つかの実施の態様において、前記第１薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0027】

幾つかの実施の態様において、前記第２薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0028】

幾つかの実施の態様において、前記第１薬物組成物は注射剤形の形態で現れ；及び、前記第２薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0029】

幾つかの実施の態様において、前記第１薬物組成物は経口投与の形態で現れ；及び、前記第２薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0030】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する医薬の製造における、本明細書に記載の医薬組成物、医薬組成物Ａ又は医薬組成物Ｂの使用を提供する。

【0031】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する医薬の製造における、物質Ｘの使用を提供し、前記物質Ｘはメトトレキサート又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記物質Ｘは物質Ｙと併用投与し、前記物質Ｙはピモジド又はその薬学的に許容できる塩である。

【0032】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する医薬の製造における、物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙはピモジド又はその薬学的に許容できる塩であり、ここで、前記物質Ｙは物質Ｘと併用投与し、前記物質Ｘはメトトレキサート又はその薬学的に許容される塩である。

【0033】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する方法を提供し、これは、必要とする被験者（例えば、ヒト又はマウス）に治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物、医薬組成物Ａ又は医薬組成物Ｂを投与することを含む。

【0034】

前記使用と治療方法において：
前記物質Ｘ及び物質Ｙの投与方法（投与経路、投与量、投与間隔等を含む）は、同じでも異なっていてもよく、当業者が最適な治療効果を提供するために必要に応じて調整できる。

【0035】

前記物質Ｘと物質Ｙは、同時投与に又は個別投与できる。

【0036】

前記物質Ｘは、経口、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）等を含む、当技術分野における任意の適切な経路で投与できる。

【0037】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与される。

【0038】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、経口投与される。

【0039】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0040】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与され；及び、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0041】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、経口投与され；及び、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0042】

前記物質Ｘは被験者の体重に応じて投与することができ、非限定的な例の範囲は、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ（単回投与量を指す）であり得、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施の態様において、メトトレキサートの投与量は０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇであり、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇである。

【0043】

前記物質Ｘの投与量はＱＷ（週１回）、ＢＩＷ（週２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）の頻度で投与することができる。幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、ＱＷ頻度で投与される。

【0044】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、上記投与量、頻度に従って注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与される。

【0045】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、上記投与量、頻度に従って経口投与される。

【0046】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで、注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与される。

【0047】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで、経口投与される。

【0048】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで、経口投与される。

【0049】

前記物質Ｘは、また、固定投与量で被験者に投与することもでき、すなわち、固定又は所定量の投与量を被験者に投与する。固定投与量（単回投与量を指す）の非限定的な例の範囲は、０．０１～５０ｍｇであり得、例えば、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ又は５０ｍｇである。

【0050】

前記物質Ｘの上記固定投与量はＱＷ（週１回）、ＢＩＷ（週２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）の頻度で投与できる。幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、ＱＷ頻度で投与される。

【0051】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、前記固定投与量、頻度に従って注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与される。

【0052】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、前記固定投与量、頻度に従って経口投与される。

【0053】

前記物質Ｙは、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）等を含む、当技術分野における任意の適切な経路で投与できる。

【0054】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0055】

前記物質Ｙは被験者の体重に応じて投与することができ、非限定的な例の範囲は、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ（単回投与を指す）であり得、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙの投与量は１～１０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。

【0056】

前記物質Ｙの上記投与量はＱＤ（週１回）、ＱＯＤ（１日間隔）又はＱＷ（２週間に１回）の頻度で投与できる。

【0057】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、上記投与量でＱＯＤ頻度で投与される。

【0058】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、上記投与量、頻度に従って経口投与される。

【0059】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、１ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで、経口投与される。

【0060】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、５ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで、経口投与される。

【0061】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで、経口投与される。

【0062】

前記物質Ｙは、また、固定投与量で被験者に投与でき、すなわち、固定又は所定量の投与量を被験者に投与する。固定投与量（単回用量を指す）の非限定的な例の範囲は、０．０１～２０ｍｇであり得、例えば、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇである。

【0063】

前記物質Ｙの上記固定投与量はＱＤ（１日１回）、ＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（１日３回）、ＱＯＤ（１日間隔）、ＱＷ（週１回）、ＢＩＷ（週２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）の頻度で投与できる。

【0064】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、上記固定投与量でＱＯＤ頻度で投与される。

【0065】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｙは、上記固定投与量、頻度に従って経口投与される。

【0066】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与され；且つ、前記物質Ｙは、経口投与される。

【0067】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与され；且つ、前記物質Ｙは、１～１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0068】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与され；且つ、前記物質Ｙは、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0069】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで経口投与され；且つ、前記物質Ｙは、１～１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0070】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで経口投与され；且つ、前記物質Ｙは、５ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0071】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｘは、０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで経口投与され；且つ、前記物質Ｙは、１ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0072】

前記物質Ｘと物質Ｙが個別投与される場合、それぞれの投与周期に従って連続的に投与できる。物質Ｘと物質Ｙの投与周期は同じ時間に開始するか、あるいは、異なる時間に開始することができる。例えば、物質Ｘと物質Ｙは、それぞれの投与周期に従って同じ日から連続的に投与することができ；あるいは、物質Ｘは、物質Ｙの投与開始後２日目又は３日目又はそれ以上後に投与し、その後、それぞれの投与周期に従って連続的に投与することができる。

【0073】

別の態様では、本発明は、薬物組成物キットを提供し、それは：
前記第１医薬組成物を有する第１容器；及び、
前記第２医薬組成物を有する第２容器を含む。

【0074】

別の態様では、本発明は、薬物組成物を提供し、それは：
メトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｍ；及び、
ピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｎを含む。

【0075】

前記薬物組成物において、前記物質Ｍと物質Ｎは、同時投与又は個別投与できる。

【0076】

前記「同時投与」は、例えば、物質Ｍと物質Ｎを、単独薬物組成物に含まれて同時に投与するか；又は「物質Ｍを含む単独薬物組成物」と「物質Ｎを含む単独薬物組成物」を同時に投与する。

【0077】

前記「個別投与」は、例えば、「物質Ｍを含有する単独医薬組成物」と「物質Ｎを含有する単独医薬組成物」を異なる時間で個別に投与し、例えば、「物質Ｍを含有する単独医薬組成物」と「物質Ｎを含有する単独医薬組成物」の一方を先に投与し、他方を後に投与する。前記個別投与は、時間的に近い場合もあれば、時間的に遠い場合もある。

【0078】

前記医薬組成物において、同時投与又は個別投与とは関係なく、前記物質Ｍと物質Ｎの投与方法（投与経路、投与量、投与間隔等を含む）は、同じでも異なっていてもよく、当業者が最適な治療効果を提供するために必要に応じて調整できる。

【0079】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与される。

【0080】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、経口投与される。

【0081】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0082】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与され；及び、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0083】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、経口投与され；及び、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0084】

別の態様では、本発明は、薬物組成物Ｃを提供し、それは：
メトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｍ；
ピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｎ；及び、
薬用補助剤を含む。

【0085】

前記医薬組成物Ｃは、投与方法によって様々な適切な剤型に製造することができ、胃腸投与用の剤形（例えば、経口剤形）及び非経口投与用の剤形（例えば、注射剤形）を含む。

【0086】

幾つかの実施の態様において、前記医薬組成物Ｃは、経口剤形の形態で現れる。

【0087】

幾つかの実施の態様において、前記医薬組成物Ｃは、注射剤形の形態で現れる。

【0088】

別の態様では、本発明は、薬物組成物Ｄを提供し、それは：
物質Ｍ及び医薬賦形剤を含み、前記物質Ｍは、メトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である第３医薬組成物；及び、
物質Ｎ及び医薬賦形剤を含み、前記物質Ｎは、ピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である第４医薬組成物を含む。

【0089】

幾つかの実施の態様において、前記第３薬物組成物は、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）剤形の形態で現れる。

【0090】

幾つかの実施の態様において、前記第３薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0091】

幾つかの実施の態様において、前記第４薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0092】

幾つかの実施の態様において、前記第３薬物組成物は注射剤形の形態で現れ；及び、前記第４薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0093】

幾つかの実施の態様において、前記第３薬物組成物は経口投与の形態で現れ；及び、前記第４薬物組成物は、経口投与の形態で現れる。

【0094】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する医薬の製造における、本明細書に記載の医薬組成物、医薬組成物Ｃ又は医薬組成物Ｄの使用を提供する。

【0095】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する医薬の製造における、物質Ｍの使用を提供し、前記物質Ｍはメトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、ここで、前記物質Ｍは物質Ｎと併用投与し、前記物質Ｎはピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である。

【0096】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する医薬の製造における、物質Ｎの使用を提供し、前記物質Ｎはピモジド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物であり、ここで、前記物質Ｎは物質Ｍと併用投与し、前記物質Ｍはメトトレキサート、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である。

【0097】

別の態様では、本発明は、関節リウマチを治療する方法を提供し、これは、必要とする被験者（例えば、ヒト又はマウス）に治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物、医薬組成物Ｃ又は医薬組成物Ｄを投与することを含む。

【0098】

前記使用と治療方法において：
前記物質Ｍと物質Ｎの投与方法（投与経路、投与量、投与間隔等を含む）は、同じでも異なっていてもよく、当業者が最適な治療効果を提供するために必要に応じて調整できる。

【0099】

前記物質Ｍと物質Ｎは、同時投与に又は個別投与できる。

【0100】

前記物質Ｍは、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）等を含む、当技術分野における任意の適切な経路で投与することができる。

【0101】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与される。

【0102】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、経口投与される。

【0103】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0104】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、又は筋肉内注射）によって投与され；及び、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0105】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、経口投与され；及び、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0106】

前記物質Ｍは被験者の体重に応じて投与することができ、非限定的な例の範囲は、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ（単回投与を指す）であり得、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍの投与量は０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇであり、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇである。

【0107】

前記物質Ｍの上記投与量はＱＷ（週１回）、ＢＩＷ（週２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）の頻度で投与できる。幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、ＱＷ頻度で投与される。

【0108】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、上記投与量、頻度に従って注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与される。

【0109】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、上記投与量、頻度に従って経口投与される。

【0110】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで、注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与される。

【0111】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで、経口投与される。

【0112】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで、経口投与される。

【0113】

前記物質Ｍは、また、固定投与量で被験者に投与することもでき、すなわち、固定又は所定量の投与量を被験者に投与する。固定投与量（単回投与量を指す）の非限定的な例の範囲は、０．０１～５０ｍｇであり得、例えば、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ又は５０ｍｇである。

【0114】

前記物質Ｍの上記固定投与量はＱＷ（週１回）、ＢＩＷ（週２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）の頻度で投与できる。幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、ＱＷ頻度で投与される。

【0115】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、上記固定投与量、頻度に従って注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与される。

【0116】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、上記固定投与量、頻度に従って経口投与される。

【0117】

前記物質Ｎは、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）等を含む、当技術分野における任意の適切な経路で投与することができる。

【0118】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0119】

前記物質Ｎは被験者の体重に応じて投与することができ、非限定的な例の範囲は、０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ（単回投与を指す）であり得、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎの投与量は１～１０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。

【0120】

前記物質Ｎの上記投与量はＱＤ（週１回）、ＱＯＤ（１日間隔）又はＱＷ（２週間に１回）の頻度で投与することができる。

【0121】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、上記投与量でＱＯＤ頻度で投与される。

【0122】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、上記投与量、頻度に従って経口投与される。

【0123】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、１ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで、経口投与される。

【0124】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、５ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで、経口投与される。

【0125】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで、経口投与される。

【0126】

前記物質Ｎは、また、固定投与量で被験者に投与することもでき、すなわち、固定又は所定量の投与量を被験者に投与する。固定投与量（単回用量を指す）の非限定的な例の範囲は、０．０１～２０ｍｇであり得、例えば、０．０１～１０ｍｇであり、例えば、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇである。

【0127】

前記物質Ｎの上記固定投与量はＱＤ（１日１回）、ＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（１日３回）、ＱＯＤ（１日間隔）、ＱＷ（週１回）、ＢＩＷ（週２回）又はＱ２Ｗ（２週間に１回）の頻度で投与することができる。

【0128】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、上記固定投与量でＱＯＤ頻度で投与される。

【0129】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｎは、上記固定投与量、頻度に従って経口投与される。

【0130】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与され；且つ、前記物質Ｎは、経口投与される。

【0131】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与され；且つ、前記物質Ｎは、１～１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0132】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）によって投与され；且つ、前記物質Ｎは、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0133】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで経口投与され；且つ、前記物質Ｎは、１～１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0134】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで経口投与され；且つ、前記物質Ｎは、５ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0135】

幾つかの実施の態様において、前記物質Ｍは、０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷで経口投与され；且つ、前記物質Ｎは、１ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口投与される。

【0136】

物質Ｍと物質Ｎを個別投与する場合、それぞれの投与周期に従って連続投与できる。前記物質Ｍと物質Ｎの投与周期は、同じ時間に開始するか、あるいは、異なる時間に開始することができる。例えば、物質Ｍと物質Ｎは、それぞれの投与周期に従って同じ日から連続的に投与することができ；あるいは、物質Ｍは、物質Ｎの投与開始後２日目又は３日目又はそれ以上後に投与し、その後、それぞれの投与周期に従って連続的に投与することができる。

【0137】

別の態様では、本発明は、薬物組成物キットを提供し、それは：
前記第３医薬組成物を有する第３容器；及び、
前記第４医薬組成物を有する第４容器を含む。

【0138】

本明細書で使用される「治療」という用語は、治療療法を指す。具体的の疾患に関して、治療とは、（１）病気又は疾患の１つ又は複数の生物学的症状を緩和すること、（２）（ａ）疾患の原因又は疾患を引き起こす生物学的カスケードの１つ又は複数のポイント、又は（ｂ）疾患の１つ又は複数の生物学的症状を妨害すること、（３）疾患に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善するか、あるいは、疾患又はその治療に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善すること、又は（４）病気の進行又は病気の１つ又は複数の生物学的症状を遅くすることを指す。

【0139】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、被験者に投与される場合、本明細書に記載の病気又は疾患を効果的に治療するのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、状態及び重症度、及び治療被験者の年齢によって異なるが、必要に応じて当業者が調整することができる。

【0140】

本明細書で使用される「容器」という用語は、医薬品の保管、輸送、分配、及び／又は取り扱いに適した任意の容器及びカバーを指す。

【0141】

本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、所定の有効成分を含み、同じ剤形に製造できる組成物を指す。

【0142】

本明細書で使用される「被験者」という用語は、本発明の実施例によって、前記化合物又は組成物をもうすぐ、又はすでに投与された任意の動物を指し、哺乳動物が好ましく、ヒトが最も好ましい。例えば、本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されなく、ヒトが最も好ましい。

【0143】

本明細書で使用される「医薬賦形剤」という用語は、医薬品の製造及び処方箋の処方に使用される賦形剤と添加剤を指し、有効成分に外に医薬品に含まれるすべての物質である。中華人民共和国の薬局方第４部（２０１５年版）、又は医薬品添加剤のハンドブック（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ、２００９年第６版）を参照できる。

【0144】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、（塩の調製に使用される）酸又は塩基、溶媒、賦形剤などを指し、一般に無毒で安全であり、患者による使用に適している。前記「患者」は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。

【0145】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物と比較的毒性のない、薬学的に許容される酸又は塩で製造される塩を指す。化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される酸には無機酸が含まれ、前記無機酸には：塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン等を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される酸には：酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（すなわち、４，４’－メチレン－ビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸））、アミノ酸（グルタミン酸、アルギニンなど）などが含まれるが、これらに限定されない。化合物に相対的に酸性及び相対的に塩基性の官能基が含まれる場合、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。詳細については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９ （１９７７）、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００２）を参照できる。

【0146】

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と化学量論的又は非化学量論的溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、秩序化又は非秩序化された配置で存在することができる。前記溶媒は、水、メタノール、エタノールなどが含むが、これらに限定されない。

【0147】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩の溶媒和物」という用語における「薬学的に許容される塩」と「溶媒和物」は上記の通り、比較的毒性のない、薬学的に許容される酸又は塩と化合物を反応させ、又、化学量論的又は非化学量論的溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。

【0148】

本明細書に記載の「メトトレキサート」、「ピモジド」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、無定形又は結晶形の形態で存在できる。「無定形」という用語は、その中のイオン又は分子の無秩序な分布状態を指し、即ち、イオン、分子の間に周期的な配置規律を有さない。「結晶形」という用語は、その中のイオン又は分子が、確定的方法で３次元空間において厳密に周期的に配列され、所定の間隔を置いて周期的に規律が繰り返すことを指し；前記周期的配列の違いにより、複数の結晶型が存在でき、すなわち、結晶多形の現象である。

【0149】

本明細書に記載の「メトトレキサート」、「ピモジド」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、立体異性体が存在する場合、単一の立体異性体又はそれらの混合物（例えば、ラセミ体）の形態で存在できる。「立体異性体」という用語は、シス－トランス異性体又は光学異性体を指す。これらの立体異性体は、非対称合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない）によって分離、精製及び濃縮することができ、また、他のキラル化合物との結合（化学結合など）又は塩を形成（物理結合など）することでキラル分割して得られる。「単一の立体異性体」という用語は、当該化合物において、特定の立体異性体の質量含有量が９５％以上であることを意味する。典型的な単一の立体異性体は、例えば、純度が９８．５％を超えるＬ－グルタミン酸である。

【0150】

本明細書に記載の「メトトレキサート」、「ピモジド」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、互変異性体が存在する場合、単一の互変異性体又はそれらの混合物の形態で存在でき、好ましくは、比較的安定な互変異性体を主とする形で存在する。アセトンと１－プロピレン－２－アルコールは互いに典型的な互変異性体である。

【0151】

本明細書に記載の「メトトレキサート」、「ピモジド」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」の原子は、それらの天然存在比又は非天然存在比の形で存在し得る。水素原子を例にとると、その天然存在比の形とは、その中の約９９．９８５％が軽水素で、約０．０１５％が重水素であることを意味し；その非天然存在比の形は、その中の約９５％が重水素であることを意味する。すなわち、「メトトレキサート」、「ピモジド」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」のうちの１つ又は複数の原子は、非天然存在比の形で存在する原子であり得る。あるいは、「メトトレキサート」、「ピモジド」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」、「薬学的に許容される塩の溶媒和物」のすべての原子のいずれも天然存在比で存在する原子であり得る。

【0152】

別途の説明がない限り、本明細書で使用される用語の単数形式「一」、「一個」、又は「一種」は、複数の意味も含む。

【0153】

前記各好ましい条件は、当技術分野の常識に違反しない限り、任意に組み合わせることができる、すなわち、本発明の各好ましい例が得られる。

【0154】

本発明で使用される試薬及び原材料はすべて市販で入手できる。

【0155】

本発明の積極的な進歩効果は、メトトレキサートとピモツィトを含む薬物組成物を提供することであり、リウマチ性関節炎の治療において、メトトレキサートとピモジドの併用投与は、メトトレキサートとピモジドの単独投与より効果的である。

【実施例】

【0156】

以下は、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。以下の実施例に具体的な条件を指定しない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、又は製品の説明書に従って選択される。

【0157】

実施例１：Ｌｅｗｉｓラットのアジュバント誘発関節炎モデルでＮｉｂ１経口投与とメトトレキサート注射を併用投与した治療効果の評価
実験材料：
結核菌の熱滅菌体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ Ｒａ）、ＢＤ会社から購入され、製品番号：２３１１４１；
鉱油（Ｐａｒａｆｆｉｎ ｏｉｌ）は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、から購入し、製品番号：３０１３９８２８；
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）は中国大連Ｍｅｉｌｕｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、製品番号：ＰＢＮ２０１１５８６－０１；
メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈｅｎｇｇｏｎｇ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、から購入し、製品番号：Ａ６００６１２－００５；
ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ、本明細書ではＮｉｂ１）は米国のＳｉｇｍａ社から購入し、製品番号：Ｐ１７９３。

【0158】

実験方法：
フロイント完全アジュバントの製造：熱不活化結核菌を鉱油（１０ｍｇ／ｍＬ、ｗ／ｖ）に再懸濁し、氷浴で３０分間超音波処理して、安定した懸濁液を製造した。

【0159】

６～８週齢のＬｅｗｉｓオスラットをＳＰＦ標準マウスハウスに収容し、１週間の適応後、無作為に群を分けた。群分けと投与の情報は以下の表１に示された通りである。正常対照群を除いて、他の群のすべての動物はフロイント完全アジュバントの皮下接種を受け、１００μｌを左後肢の足蹠に皮下注射された（５ｍｇ／ｋｇ投与量）。正常対照群には、結核菌を含まない鉱物油注射を注射した。疾患モデル動物は異なる治療方法を受け、実験が終了するまで３日の間隔で動物の体重を測定し、関節炎の臨床症状を評価した（評価基準は表２に示された通りである）。選択された動物は人道的に処刑された後、関節を収集して病理スライスを分析した。

【0160】

【表1】

【0161】

【表2】

【0162】

実施例１の実験結果は以下の通りである。
１、体重変化の結果
各群の動物の体重の経時変化の結果は図１で示された通りである。疾病モデル群の体重はいずれも正常対照群より低く、Ｎｉｂ１治療群の体重は他の群より低いが、有意な差はなかった。

【0163】

２、関節炎発症程度の臨床評価基準
動物の四足関節のスコア加算の経時変化の結果は図２で示された通りである。動物モデルは成功し、溶媒治療群の罹患度は有意であり、Ｎｉｂ１の単独経口投与治療効果はメトトレキサートとトファシチニブ治療群は似ていて、Ｎｉｂ１とメトトレキサートの併用治療群は最適な治療効果を示したことが分かる。

【0164】

３、足の体積変化の結果
右後足の体積の経時変化の結果は図３に示された通りであり、Ｎｉｂ１とメトトレキサートの併用投与群は最も優れていた。

【0165】

４、足の体積の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）分析結果
足の体積の変化に対してをＡＵＣ分析し、溶媒対照群と他の治療群の治療効果変化を別々に計算し、有意差があり、結果を図４に示した通りであり、各治療群は、溶媒対照群に対して有意差があり、＊Ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、一元配置分散分析した。

【0166】

併用効果の評価方法は、Ｃｌａｒｋｅ Ｒ． Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， １９９７， ４６（２－３）： ２５５－２７８を参照でき、その全文は引用により本明細書に含まれる。評価方法は以下の通りである：
拮抗作用（ＡＢ／Ｃ）＞（Ａ／Ｃ）ｘ（Ｂ／Ｃ）
重ね合わせ（ＡＢ／Ｃ）＝（Ａ／Ｃ）ｘ（Ｂ／Ｃ）
相乗効果（ＡＢ／Ｃ）＜（Ａ／Ｃ）ｘ（Ｂ／Ｃ）

【0167】

その中で、Ａは単剤１の効果を表し、Ｂは単剤２の効果を表し、ＡＢは併用の効果を表し、Ｃは対照群の効果を表す。

【0168】

単独投与の治療効果で相乗効果を計算し、併用投与群は、２つの治療法を単に加算するよりも優れた効果を得、結果は表３に示された通りである。

【0169】

【表3】

【0170】

実験結論：Ｎｉｂ１の単独経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ、２日間に１回）は関節炎モデルに対して有意な治療効果があり、トファシチニブ（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与、２日に１回）、メトトレキサート（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週に１回）に劣らない。Ｎｉｂ１経口投与とメトトレキサート注射療法の併用投与は相乗効果がある（０．３７６＜０．６０７×０．６６６＝０．４０４）。

【0171】

実施例２：ラットアジュバント誘発関節炎モデルに対するＮｉｂ１の経口投与と中用量メトトレキサート療法の効果
実験材料：
結核菌の熱滅菌体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ Ｒａ）、ＢＤ会社から購入され、製品番号：２３１１４１；
鉱油（Ｐａｒａｆｆｉｎ ｏｉｌ）は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、から購入し、製品番号：３０１３９８２８；
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）は中国大連Ｍｅｉｌｕｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、製品番号：ＰＢＮ２０１１５８６－０１；
メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈｅｎｇｇｏｎｇ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、から購入し、製品番号：Ａ６００６１２－００５；
ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ、Ｎｉｂ１）は米国のＳｉｇｍａ社から購入し、製品番号：Ｐ１７９３。

【0172】

実験方法：
フロイント完全アジュバントの製造：熱不活化結核菌を鉱油（１０ｍｇ／ｍＬ、ｗ／ｖ）に再懸濁し、氷浴で３０分間超音波処理して、安定した懸濁液を製造した。

【0173】

６～８週齢のＬｅｗｉｓメスラットをＳＰＦ標準マウスハウスに収容し、１週間の適応後、無作為に群を分けた。群分けと投与の情報は以下の表４に示された通りである。正常対照群を除いて、他の群のすべての動物はフロイント完全アジュバントの皮下接種を受け、１００μｌを左後肢の足蹠に皮下注射された（５ｍｇ／ｋｇ投与量）。１週間後、マウスに同じ用量を再び尾の皮内注射して結核菌を不活化した。正常対照群には、結核菌を含まない鉱物油注射を受けた。２回目の免疫の日に経口投与を開始し、疾患モデル動物は異なる治療方法を受け、実験が終了するまで３日の間隔で動物の体重を測定し、関節炎の臨床症状を評価した（評価基準は表２にされた通りである）。選択された動物は人道的に処刑された後、関節を収集して病理スライスを分析した。

【0174】

【表4】

【0175】

実験結果：
１、体重変化の結果
各群動物の体重の経時変化の結果は表５と図５で示された通りである。疾患治療群の体重はいずれも正常対照群よりも低いが、Ｎｉｂ１ ５ｍｇ／ｋｇは、体重は初期に有意に減少し、後期に徐々に回復した。各治療群間の体重差は大きくなく、対照群と比較して有意差はなかった。

【0176】

【表5】

【0177】

２．関節炎の臨床スコア結果
各群動物の四足関節のスコア加算の経時変化結果は表６と図６で示された通りである。併用投与群（Ｇ６）は、良好な治療効果を示し、トファシチニブ治療群と類似していた。

【0178】

【表6】

【0179】

３、足の体重変化の結果
右後足の体積データは表７と図７に示された通りである。

【0180】

【表7】

【0181】

４、足の体積の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）分析結果
足の体積の変化結果に対してＡＵＣ分析を実行し、その結果は図８に示された通りである。各治療群は、溶媒対照群に対して有意差があり、＊Ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、一元配置分散分析した。

【0182】

単独投与の治療効果で相乗効果を計算し、結果は表８に示された通りである。Ｎｉｂ１（５ｍｇ／ｋｇ）とメトトレキサート（０．５ｍｇ／ｋｇ）の併用治療群（Ｇ６）は相乗効果を示し、両者を単に合算した効果よりも優れていたことが分かる。

【0183】

【表8】

【0184】

実施例３：ラットアジュバント誘発関節炎モデルに対するＮｉｂ１の経口投与とメトトレキサート療法の有効性の評価
実験材料：
結核菌の熱滅菌体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ Ｒａ）、ＢＤ会社から購入され、製品番号：２３１１４１；
鉱油（Ｐａｒａｆｆｉｎ ｏｉｌ）は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、から購入し、製品番号：３０１３９８２８；
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）は中国大連Ｍｅｉｌｕｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、製品番号：ＰＢＮ２０１１５８６－０１；
メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈｅｎｇｇｏｎｇ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、から購入し、製品番号：Ａ６００６１２－００５；
ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ、Ｎｉｂ１）は米国のＳｉｇｍａ社から購入し、製品番号：Ｐ１７９３。

【0185】

実験方法：
フロイント完全アジュバントの製造：熱不活化結核菌を鉱油（１０ｍｇ／ｍＬ、ｗ／ｖ）に再懸濁し、氷浴で３０分間超音波処理して、安定した懸濁液を製造した。

【0186】

６～８週齢のＬｅｗｉｓオスラットをＳＰＦ標準マウスハウスに収容し、１週間の適応後、無作為に群を分けた。群分けと投与の情報は以下の表９に示された通りである。正常対照群を除いて、他の群のすべての動物はフロイント完全アジュバントの皮下接種を受け、１００μｌを左後肢の足蹠に皮下注射された（５ｍｇ／ｋｇの投与量）。１週間後、マウスに同じ用量を再び尾の皮内注射して結核菌を不活化した。正常対照群は、結核菌を含まない鉱物油注射を注射した。２回目の免疫の日に経口投与を開始しし、疾患モデル動物は異なる治療方法を受け、実験が終了するまで３日の間隔で動物の体重を測定し、関節炎の臨床症状を評価した（評価基準は表２に示された通りである）。選択された動物は人道的に処刑された後、関節を収集して病理スライスを分析した。

【0187】

【表9】

【0188】

実験結果：
１、体重変化の結果
体重変化の結果は表１０と図９で示された通りである。各治療群間の体重差は大きくなかった。

【0189】

【表10】

【0190】

２、関節炎発症程度の臨床評価結果
各群動物の四足関節のスコア加算の経時変化結果は表１１と図１０で示された通りである。併用投与群は良好な治療効果を示し、トファシチニブ治療群と類似していた。

【0191】

【表11】

【0192】

３、足の体重変化の結果
各群動物の右後足体積データは表１２と図１１に示された通りである。

【0193】

【表12】

【0194】

４、足の体積変化の曲線下面積（ＡＵＣ）分析
足の体積の変化曲線に対してＡＵＣ分析し、溶媒対照群と他の治療群の治療効果変化を別々に計算し、有意差があり（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）、結果は図１２に示した通りである。

【0195】

足の体積曲線下面積に基づき、相乗効果は、溶媒対照群群に対するΔＡＵＣの変化比に従って計算された。０．０５ｍｇ／ｋｇのメトトレキサートを単独投与ｚのした群自体は効果は有意ではないが、Ｎｉｂ１（１ｍｇ／ｋｇ、２日に１回）と併用投与する場合、ΔＡＵＣは相乗効果の理論値を超え、相乗効果を示し（０．６６＜１．０１４×０．７４９＝０．７５９）、結果は表１３に示された通りである。

【0196】

【表13】

【0197】

以上では本発明の具体的な実施様態を記載したが、当業者は、これらが単なる例であり、本発明の原理及び本質から逸脱しない限り、これらの実施形態に様々な変更又は修正を行うことができることを理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲によって限定される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【国際調査報告】