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特表2022-537151癌の処置のためのネオアジュバント併用療法での活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-24
(54)【発明の名称】癌の処置のためのネオアジュバント併用療法での活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220817BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220817BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220817BHJP
A61K 47/66 20170101ALI20220817BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20220817BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20220817BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K47/66
C07K19/00 ZNA
C07K16/46
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021573714
(86)(22)【出願日】2020-06-12
(85)【翻訳文提出日】2022-02-08
(86)【国際出願番号】 US2020037556
(87)【国際公開番号】W WO2020252358
(87)【国際公開日】2020-12-17
(31)【優先権主張番号】62/860,953
(32)【優先日】2019-06-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520011599
【氏名又は名称】シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】フンハリー，レイチェル
(72)【発明者】
【氏名】ウィル，マティアス
(72)【発明者】
【氏名】ヤロン，イファ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA95
4C076BB13
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C076FF68
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC23
4C085EE03
4C085GG02
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA28
(57)【要約】
本発明は一般に、癌の処置のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体のネオアジュバント併用療法の利用に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）前記ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を前記対象に施すこと
を含む、方法。
【請求項2】
前記ネオアジュバント併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量で前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ネオアジュバント併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与される、請求項１～２のいずれかに記載の方法。
【請求項4】
前記ネオアジュバント併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与される、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
前記ネオアジュバント併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で前記対象に投与される、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
前記ネオアジュバント併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で前記対象に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、（Ａ）８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的に、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的に、連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を前記対象に施すことを含む、方法。
【請求項8】
前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６～９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
前記ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９のアミノ酸配列を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、かつ前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、軽鎖および重鎖を含み、かつ前記軽鎖が、スペーサー、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、かつ前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、（Ａ）８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を前記対象に施すことを含む、方法。
【請求項16】
前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
時間間隔あたり前記ネオアジュバント併用療法の１回用量の頻度で前記対象に前記ネオアジュバント併用療法の多回用量を投与することを含む、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記ネオアジュバント併用療法の２回用量が、時間間隔あたり１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記ネオアジュバント併用療法の多回用量が、３週ごとに前記ネオアジュバント併用療法の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項１８～１９のいずれかに記載の方法。
【請求項21】
前記多回用量での前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の各用量が、同じであり、かつ前記多回用量での前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の各用量が、同じである、請求項１８～２０のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
前記ネオアジュバント併用療法の最終用量後に前記固形腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除することをさらに含む、請求項１～２１のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
前記固形腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除するステップが、前記ネオアジュバント併用療法の最終用量の投与の６週後に実行される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記ネオアジュバント併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が両者とも、静脈内輸注により投与される、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記対象に前記ネオアジュバント併用療法を施すことが、前記ネオアジュバント併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与する前に前記ネオアジュバント併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記ネオアジュバント併用療法を施すことが、同日に前記対象に前記ネオアジュバント併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分と前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項１～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
前記ネオアジュバント併用療法を施すことが、６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記ネオアジュバント併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項１～２６のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
前記ネオアジュバント併用療法を施すことが、３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記ネオアジュバント併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記ネオアジュバント併用療法を施すことが、前記ネオアジュバント併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与した後３０分以上を経て前記ネオアジュバント併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項１～２８のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記ネオアジュバント併用療法を施すことが、（ｉ）６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与すること、
を含み、
前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップが、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分以上を経て実行される、
請求項１～２６のいずれかに記載の方法。
【請求項31】
前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の用量を含む術後併用療法の１または複数回の用量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３０のいずれかに記載の方法。
【請求項32】
前記術後併用療法の多回用量が、第一の術後期間にわたり時間間隔あたり前記術後併用療法の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記術後併用療法の２回用量が、前記第一の術後期間にわたり時間間隔あたり１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項３１～３２のいずれかに記載の方法。
【請求項34】
前記術後併用療法の多回用量が、３週ごとに前記術後併用療法の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項３１～３３のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量で前記対象に投与される、請求項３１～３４に記載の方法。
【請求項36】
前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与される、請求項３１～３４のいずれかに記載の方法。
【請求項37】
前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与される、請求項３１～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項38】
前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で前記対象に投与される、請求項３１～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項39】
前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で前記対象に投与される、請求項３１～３８のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で前記対象に投与され、かつ前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、１ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項３１～３４のいずれかに記載の方法。
【請求項41】
前記術後併用療法の初回用量が、腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除するステップの４～８週後の範囲のまたは５～７週後の範囲の期間内に前記対象に投与される、請求項３１～４０のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
前記術後併用療法の初回用量が、腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除するステップの約６週後に前記対象に投与される、請求項３１～４１のいずれかに記載の方法。
【請求項43】
前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が両者とも、静脈内輸注により投与される、請求項３１～４１のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
前記術後併用療法を前記対象に施すことが、前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与する前に前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項３１～４３のいずれかに記載の方法。
【請求項45】
前記術後併用療法を施すことが、同日に前記対象に前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分と前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項３１～４４のいずれかに記載の方法。
【請求項46】
前記術後併用療法を施すことが、前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を６０分の期間にわたり静脈内輸注により投与することを含む、請求項３１～４５のいずれかに記載の方法。
【請求項47】
前記術後併用療法を施すことが、３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項３１～４６のいずれかに記載の方法。
【請求項48】
前記術後併用療法を施すことが、前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与した後３０分以上を経て前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項３１～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項49】
前記術後併用療法を施すことが、（ｉ）６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与すること、
を含み、
前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップが、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分以上を経て実行される、
請求項３１～４５のいずれかに記載の方法。
【請求項50】
前記１または複数回の用量の前記術後併用療法の投与後に前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量の投与を含む術後単剤療法の１または複数回の用量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３１～４９のいずれかに記載の方法。
【請求項51】
前記術後単剤療法の多回用量が、第二の術後期間にわたり時間間隔あたり前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項３１～４９のいずれかに記載の方法。
【請求項52】
前記術後単剤療法の多回用量が、２週ごとに前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の前記術後単剤療法の用量が、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量である、請求項５０～５２のいずれかに記載の方法。
【請求項54】
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の前記術後単剤療法の用量が、８００ｍｇの固定用量である、請求項５０～５３のいずれかに記載の方法。
【請求項55】
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の前記術後単剤療法の用量が、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である、請求項５０～５２のいずれかに記載の方法。
【請求項56】
前記術後単剤療法の多回用量が、前記術後併用療法の最終用量の投与後２週ごとに前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の８００ｍｇの１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項５１～５２のいずれかに記載の方法。
【請求項57】
前記術後単剤療法の初回用量が、前記術後併用療法の最終用量の３週後に前記対象に投与される、請求項５０～５６のいずれかに記載の方法。
【請求項58】
前記第二の術後期間が、約１年である、請求項５１～５７のいずれかに記載の方法。
【請求項59】
前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の前記術後単剤療法の用量が、静脈内輸注として投与される、請求項５０～５８のいずれかに記載の方法。
【請求項60】
前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブである、請求項１～５９のいずれかに記載の方法。
【請求項61】
前記癌が、黒色腫である、請求項１～６０のいずれかに記載の方法。
【請求項62】
前記癌が、切除可能なステージＩＩＩ黒色腫である、請求項１～６１のいずれかに記載の方法。
【請求項63】
癌の処置での使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記処置が、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体とのネオアジュバント併用で前記対象に静脈内で前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的に、連結されたマスキング部分（ＭＭ）と、
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含み、
前記対象が、固形腫瘍を有する、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項64】
前記ネオアジュバント併用の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で前記対象に投与される、請求項６３に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項65】
前記ネオアジュバント併用の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇ未満の用量でまたは１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で前記対象に投与される、請求項６３～６４のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項66】
癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記処置が、１ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体とのネオアジュバント併用で８００ｍｇの固定用量で前記対象に静脈内で前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的に、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的に、連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含み、
前記対象が、固形腫瘍を有する、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項67】
前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６３～６６のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項68】
前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列を含む、請求項６４～６７のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項69】
前記ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６～９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６３～６８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項70】
前記ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９のアミノ酸配列を含む、請求項６３～６９のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項71】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項６３～７０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項72】
軽鎖および重鎖を含み、かつ前記軽鎖が、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、かつ前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項６３～７０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項73】
軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、かつ前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項６３～７０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項74】
癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記処置が、１ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体とのネオアジュバント併用で８００ｍｇの固定用量で前記対象に静脈内で前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含み、
前記対象が、固形腫瘍を有する、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項75】
前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む、請求項７４に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項76】
前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む、請求項７４に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項77】
前記処置が、時間間隔あたり前記ネオアジュバント併用の１回用量の頻度で前記対象に前記ネオアジュバント併用の多回用量を投与することを含む、請求項６３～７６のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項78】
前記ネオアジュバント併用の２回用量が、時間間隔あたり１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項７７に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項79】
前記ネオアジュバント併用の前記多回用量が、３週ごとに前記ネオアジュバント併用の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項７７～７８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項80】
前記多回用量での前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の各用量が、同じであり、かつ前記多回用量での前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の各用量が、同じである、請求項７７～７９のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項81】
前記処置が、前記ネオアジュバント併用の最終用量の投与後に前記固形腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除することをさらに含む、請求項６３～８０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項82】
前記固形腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除するステップが、前記ネオアジュバント併用の最終用量の投与の６週後に実行される、請求項８１に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項83】
前記ネオアジュバント併用の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、前記ネオアジュバント併用の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与する前に前記対象に投与される、請求項６３～８２のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項84】
前記ネオアジュバント併用の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、６０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される、請求項６３～８３のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項85】
前記ネオアジュバント併用の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記対象に投与される、請求項６３～８４のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項86】
前記ネオアジュバント併用の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、前記ネオアジュバント併用の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与した後３０分以上を経て前記対象に投与される、請求項６３～８５のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項87】
前記処置が、（ｉ）６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与すること、
を含み、
前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップが、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分以上を経て実行される、
請求項６３～８３のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項88】
前記処置が、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の用量を含む術後併用療法の１または複数回の用量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項６３～８７のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項89】
前記術後併用療法の多回用量が、第一の術後期間にわたり時間間隔あたり術後併用療法の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項８８に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項90】
前記術後併用療法の２回用量が、第一の術後期間にわたり時間間隔あたり１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項８８～８９のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項91】
前記術後併用療法の多回用量が、３週ごとに前記術後併用療法の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項８８～９０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項92】
前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で前記対象に投与され、かつ前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、１ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項８８～９１のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項93】
前記術後併用療法の初回用量が、前記腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の４～８週後の範囲のまたは５～７週後の範囲の期間内に前記対象に投与される、請求項８８～９２のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項94】
前記術後併用療法の初回用量が、前記腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の約６週後に前記対象に投与される、請求項８８～９３のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項95】
前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が両者とも、静脈内輸注により投与される、請求項８８～９４のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項96】
前記対象に前記術後併用療法を施すことが、前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与する前に前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項８８～９５のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項97】
前記術後併用療法を施すことが、６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項８８～９６のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項98】
前記術後併用療法を施すことが、３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項８８～９７のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項99】
前記術後併用療法を施すことが、前記術後併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与した後３０分以上を経て前記術後併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項８８～９８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項100】
前記術後併用療法が、（ｉ）６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）３０分の期間にわたり静脈内輸注により前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与すること、
を含み、
前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップが、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分以上を経て実行される、
請求項８８～９６のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項101】
前記処置が、前記術後併用療法の前記１または複数回の用量の投与後に前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量を含む術後単剤療法の１または複数回の用量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項６３～１００のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項102】
前記術後単剤療法の多回用量が、第二の術後期間にわたり時間間隔あたり前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項１０１に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項103】
前記術後単剤療法の前記多回用量が、２週ごとに前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項１０２に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項104】
前記術後単剤療法の用量が、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の８００ｍｇの固定用量である、請求項１０２に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項105】
前記術後単剤療法の初回用量が、前記術後併用療法の最終用量の３週後に前記対象に投与される、請求項１０１～１０４のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項106】
前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の前記術後単剤療法の用量が、静脈内輸注として投与される、請求項１０１～１０５のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項107】
前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブである、請求項６３～１０６のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項108】
前記癌が、黒色腫である、請求項６３～１０７のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【請求項109】
前記癌が、切除可能なステージＩＩＩ黒色腫である、請求項６３～１０８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月１３日出願の米国特許仮出願第６２／８６０，９５３号の利益を主張するものであり、その仮出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、２０１９年６月１３日出願の米国特許仮出願第６２／８６０，９５３号の利益を主張するものであり、その仮出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【0002】
配列表の参照
ファイル名「ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」として、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してコンピュータ可読形態（ＣＦＲ）で３７米国特許法施行規則第１．８２１条に準じて本明細書と同時に電子的に出願された「配列表」は、参照により本明細書に組み入れられる。配列表の電子コピーは、２０２０年６月１２日に作成され、ディスクサイズは、３７．６キロバイトである。
ファイル名「ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」として、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してコンピュータ可読形態（ＣＦＲ）で３７米国特許法施行規則第１．８２１条に準じて本明細書と同時に電子的に出願された「配列表」は、参照により本明細書に組み入れられる。配列表の電子コピーは、２０２０年６月１２日に作成され、ディスクサイズは、３７．６キロバイトである。
【0003】
発明の分野
本発明は一般に、癌の処置のためのネオアジュバント併用療法での活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用に関する。
本発明は一般に、癌の処置のためのネオアジュバント併用療法での活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用に関する。
【背景技術】
【0004】
発明の背景
抗体に基づく治療は、複数の疾患に効果的処置を提供してきたが、いくつかの例では、広範囲の標的発現による毒性が、それらの治療有効性を限定してきた。加えて、抗体に基づく治療法は、投与後の循環からの急速なクリアランスなどの他の限定を呈してきた。
抗体に基づく治療は、複数の疾患に効果的処置を提供してきたが、いくつかの例では、広範囲の標的発現による毒性が、それらの治療有効性を限定してきた。加えて、抗体に基づく治療法は、投与後の循環からの急速なクリアランスなどの他の限定を呈してきた。
【0005】
低分子治療法の領域では、活性化学物質のプロドラッグを提供する方策が、開発されてきた。そのようなプロドラッグは、相対的に不活性の（または顕著に低い活性の）形態で投与される。投与されると、プロドラッグは、インビボで活性化合物に代謝される。そのようなプロドラッグ方策は、意図する標的への薬物の増加された選択性、および有害効果の低減を提供し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、抗体に基づく治療法の分野では、低分子プロドラッグの所望の特徴を模倣する抗体が、必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
発明の概要
一態様において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
一態様において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
【0008】
別の態様において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）８００ｍｇの用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
（Ａ）８００ｍｇの用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
【0009】
さらなる態様において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。
（Ａ）８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。
【0010】
またさらなる態様において、本発明は、癌の処置での使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、処置が、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体とのネオアジュバント併用で対象に活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内投与することを含み、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された、切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に、連結されたマスキング部分（ＭＭ）と、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と、
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含み、
対象が、固形腫瘍を有する、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を提供する。
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された、切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に、連結されたマスキング部分（ＭＭ）と、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と、
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含み、
対象が、固形腫瘍を有する、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を提供する。
【0011】
特定の態様において、癌は、黒色腫である。幾つかの実施形態において、癌は、切除可能なステージＩＩＩ黒色腫である。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】実施例１に記載されたネオアジュバント併用療法試験の略図を提供する。この試験では、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体およびイピリムマブのネオアジュバント併用療法が、それぞれ８００ｍｇの固定用量および３ｍｇ／ｋｇで３週ごとに（ｑ３ｗ）輸注２回（１～４２日目）として施され、続いて４３日目に腫瘍の外科的手術を施す。腫瘍の外科的切除の６週後（８５日目に開始する）、それぞれ８００ｍｇの固定用量および１ｍｇ／ｋｇの活性化可能抗ＰＤＬ１抗体およびイピリムマブの術後併用療法が、３週ごとに（ｑ３ｗ）輸注２回（８５～１２６日目）として施される。１２７日目に開始して、任意選択による活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法が、８００ｍｇの固定用量で２週ごとに最大１年間、施される。
【発明を実施するための形態】
【0013】
詳細な記載
本発明は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すことにより、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法を提供する。対象は、哺乳動物、典型的にはヒトである。
本発明は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すことにより、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法を提供する。対象は、哺乳動物、典型的にはヒトである。
【0014】
一実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
【0015】
本明細書で用いられる、用語「併用療法」に関連して用いられる場合の用語「ネオアジュバント」は、対象が固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除を受ける前に、固形腫瘍を有する対象に施される併用療法を指す。したがってネオアジュバント併用療法は、外科的処置の転帰を向上させることが意図される。幾つかの実施形態において、対象が固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除を受ける前にネオアジュバント併用療法を対象に施すことは、腫瘍を退縮させ、その結果手術を実施することがより効果的、かつ／または容易である。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法を対象に施すことは、ネオアジュバント併用療法を受けなければ外科的切除を介して処置可能でない固形腫瘍が、外科的切除を介して処置可能になり得る。幾つかの実施形態において、固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の前にネオアジュバント併用療法を対象に施すことは、術後の対象に残存するより少ない癌細胞をもたらす（例えば、ネオアジュバント併用療法を受けていない対象に残存する癌細胞の数に比較して）。幾つかの実施形態において、固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の前にネオアジュバント併用療法を対象に施すことは、術後の対象に残存する癌細胞をなくする（例えば、以前に腫瘍に存在した癌細胞がない）。本明細書の以下により詳細に記載される幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む術後併用療法、および場合により、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を含むさらなる術後単剤療法もまた、対象に施される。用語「併用療法」または「単剤療法」に関連して用いられる場合の用語「術後」は、固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の処置後の時点で対象に施される併用療法または単剤療法を指す。幾つかの実施形態において、対象は、固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の前にネオアジュバント併用療法（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）を施され、その後、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む術後併用療法が、対象に施される。幾つかの実施形態において、対象は、固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の前にネオアジュバント併用療法（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）を施され、その後、術後併用療法（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）が、対象に施され、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を含むさらなる術後単剤療法もまた、術後併用療法の術後実施の後に対象に施される。
【0016】
本明細書で用いられる用語「活性化可能抗ＰＤＬ１抗体」は、以下の構造を含む化合物を指す：マスキング部分（ＭＭ）および切断可能な部分（ＣＭ）を含むプロドメインに直接的または間接的のどちらかでカップリングされた、ヒトＰＤＬ１を結合する抗ＰＤＬ１抗体またはそれらの抗原結合部分（集合的に「ＡＢ」）。本明細書で用いられる用語「ヒトＰＤＬ１」および「ＰＤＬ１」は、ヒトプログラム細胞死リガンド１を指すために本明細書で互換的に用いられる。本明細書で用いられる用語「ＰＤ１」は、ヒトプログラム細胞死タンパク質１を指す。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、非ヒトＰＤＬ１（例えば、マウスＰＤＬ１、ラットＰＤＬ１、霊長類ＰＤＬ１、イヌＰＤＬ１、ネコＰＤＬ１、ウマＰＤＬ１、ウシＰＤＬ１、ブタＰＤＬ１、またはヒツジＰＤＬ１）に結合する抗ＰＤＬ１抗体またはそれらの抗原結合部分を含む。ヒトＰＤＬ１に結合する活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の特性、機能、または利点を記載する本明細書に記載された実施形態が非ヒトＰＤＬ１に結合する活性化可能抗体の実施形態にも概ね適用可能であることは、当業者に理解されよう。例えば「活性化可能抗マウスＰＤＬ１抗体」は、それがマウスＰＤＬ１に結合できるように活性化され得る（例えば、アンマスクされる（ｕｎｍａｓｋｅｄ））。
【0017】
用語「マスキング部分」および「ＭＭ」は、ＡＢの付近に位置づけられた場合にＰＤＬ１へのＡＢ（したがって活性化可能抗ＰＤＬ１抗体）の結合を妨げるペプチドを指すために本明細書で互換的に用いられる。用語「切断可能な部分」および「ＣＭ」は、少なくとも１種のプロテアーゼ（例えば、腫瘍微小環境に存在する内因性プロテアーゼ）の基質を含むペプチドを指すために本明細書で互換的に用いられる。ＣＭは、ＣＭの切断がＡＢの付近の位置からのＭＭの放出（本明細書では「アンマスキング」または「活性化」とも称される）を可能にするように、ＭＭおよびＡＢ成分に相対的に位置づけられる。したがってＡＢのアンマスキングは典型的には、ＰＤＬ１を結合できる「活性化された」抗ＰＤＬ１抗体の発生をもたらす。用語「切断されていない」または「インタクトの」は、プロドメインの部分が活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の構造内でインタクトであるような活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を指すために本明細書で互換的に用いられる。用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、天然由来または非天然由来アミノ酸残基またはアミノ酸類似体を含むポリマーを指すために本明細書で互換的に用いられる。
【0018】
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＡＢ成分は典型的には、ＰＤＬ１に対する結合特異性を有する抗ＰＤＬ１抗体の抗原結合ドメインの少なくとも一部を含む。そのため活性化された抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１に対する特異性を有する。用語「抗原結合ドメイン」は本明細書では、抗原結合に参加する免疫グロブリン分子の一部を指す。抗原結合部位は、重（「Ｈ」）および軽（「Ｌ」）鎖の可変（「Ｖ」）領域のアミノ酸残基により形成される。「超可変領域」と称される、重鎖および軽鎖のＶ領域内の３つの高度に分岐したストレッチ（ｈｉｇｈｌｙ ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｓｔｒｅｔｃｈｅｓ）が、「フレームワーク領域」または「ＦＲ」として知られるより保存されたフランキングストレッチの間に挟まれている。抗体分子では、軽鎖の３つの超可変領域および重鎖の３つの超可変領域が、三次元空間内で互いに関して配設されて、抗原結合表面を形成する。抗原結合表面は、抗原の三次元表面に相補的であり、重鎖および軽鎖の各々の３つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」と称される。重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）の各々は、それぞれ３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り付けは、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ （全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ （１９８７および１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７ （１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３ （１９８９））の定義に従う。
【0019】
具体的実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＡＢ成分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８（ＣＤＲＬ１）、１２９（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０（ＣＤＲＬ３）に対応するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７（ＣＤＲＨ３）に対応するアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）とを含む。ＣＤＲ配列のこの特異的組み合わせを有するＡＢは、各々が参照により本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９２０１号およびＷＯ２０１８／２２２９４９号に記載される通り、ヒトＰＤＬ１に対し結合特異性を有することが実証されている。
【0020】
本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、例えば、１つまたは複数の軽鎖可変領域（ＶＬ）、重鎖可変領域（ＶＨ）、または軽鎖および／もしくは重鎖の超可変領域、可変断片（Ｆｖ）、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、一本鎖抗体（ｓｃａｂ）、一本鎖可変領域（ｓｃＦｖ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ドメイン抗体（ｄＡＢ）、ＢＨＨまたはＢＮＡＲ型のシングルドメイン重鎖免疫グロブリン、シングルドメイン軽鎖免疫グロブリン、またはヒトＰＤＬ１を結合することが知られる他のポリペプチドを含むＡＢを有してよい。幾つかの実施形態において、ＡＢは、２つのＦａｂ領域および１つのＦｃ領域を含む免疫グロブリンを含む。特定の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、多価、例えば二価、三価などである。多くの場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、２つの軽鎖（各々がＶＬ領域を含む）および２つの重鎖（各々がＶＨ領域を含む）を含む。特定の実施形態において、各軽鎖は、ＶＬに直接的または間接的に（例えば、リンカーを介して）連結されたプロドメインを含む。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一であり、同様に２つの重鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一である。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一であるが、２つの重鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一でない。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一でないが、２つの重鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一である。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一でなく、２つの重鎖は、互いにアミノ酸配列に関して互いに同一でない。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なり、かつ／または２つの重鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なる。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なるが同一のＣＤＲ配列を有し、かつ／または２つの重鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なるが同一のＣＤＲ配列を有する。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）であり、かつ／または２つの重鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）である。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）であり、同一のＣＤＲ配列を有し、かつ／または２つの重鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）であり、同一のＣＤＲ配列を有する。
【0021】
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体におけるプロドメインの存在はしたがって、ＡＢがＰＤＬ１ターゲットへの結合からマスクされない、またはさもなければ阻害されない場合、さもなければ非処置部位のＡＢの結合から生じ得る毒性および／または有害副作用が低減される可能性を付与する。
【0022】
本発明の実践での使用に適したマスキング部分としては、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の構造で用いられた場合に、ヒトＰＤＬ１への対応する親抗ＰＤＬ１ ＡＢの結合親和性に比較して、ヒトＰＤＬ１への活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の結合親和性を低減するように機能するマスキング部分が挙げられる。本明細書で用いられる用語「親ＡＢ」は、プロドメインのないＡＢを指す。幾つかの実施形態において、ＭＭは、ヒトＰＤＬ１への活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の結合親和性が、全体として参照により本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９２０１号に記載されたものなどのインビボまたはインビトロアッセイで測定された場合に、少なくとも２、４、６、８、１２、２８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、もしくは９６時間、または５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、もしくは１８０日間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月間、またはより長い期間に、ヒトＰＤＬ１への対応する親ＡＢの結合に比べて少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％およびさらに１００％低減されるように、選択される。
【0023】
幾つかの実施形態において、ＭＭは、得られる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、ヒトＰＤＬ１への対応する親ＡＢの結合親和性よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１，０００、２，５００、５，０００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００、１，０００，０００、５，０００，０００、１０，０００，０００、５０，０００，０００倍、もしくはより多い倍率、または５～１０、１０～１００、１０～１，０００、１０～１０，０００、１０～１００，０００、１０～１，０００，０００、１０～１０，０００，０００、１００～１，０００、１００～１０，０００、１００～１００，０００、１００～１，０００，０００、１００～１０，０００，０００、１，０００～１０，０００、１，０００～１００，０００、１，０００～１，０００，０００、１０００～１０，０００，０００、１０，０００～１００，０００、１０，０００～１，０００，０００、１０，０００～１０，０００，０００、１００，０００～１，０００，０００、もしくは１００，０００～１０，０００，０００倍の間の倍率だけ低い、ヒトＰＤＬ１への結合親和性を呈するように、選択される。本明細書で用いられる、本明細書の上および下に表される全ての数値範囲は、その範囲を定義する数値限界を含むものとする。
【0024】
本明細書で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体における使用に適したマスキング部分は、全体として参照により本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０２５８４６号に記載されたものを含む、種々の公知技術のいずれかを利用して容易に同定され得る。
【0025】
多くの場合、ＭＭは、約２～４０アミノ酸長のポリペプチドである。幾つかの実施形態において、ＭＭは、最大で約４０アミノ酸長のポリペプチドである。特定の実施形態において、ＭＭポリペプチドのアミノ酸配列は、標的ヒトＰＤＬ１のアミノ酸配列と異なる。幾つかの実施形態において、ＭＭポリペプチド配列は、任意のヒトＰＤＬ１アミノ酸配列と５０％以下同一である。幾つかの実施形態において、ＭＭポリペプチド配列は、標的ＰＤＬ１のアミノ酸配列と４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％以下の同一性がある。２つの配列の％同一性は、デフォルトギャップウェイトを用いたＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴなどのプログラムを利用するテストポリペプチド配列と参照ポリペプチド配列の最適アライメントにより決定される。
【0026】
模範的なマスキング部分としては、以下のアミノ酸配列のいずれか１つを含むものが挙げられる：ＹＣＥＶＳＥＬＦＶＬＰＷＣＭＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＳＣＬＭＨＰＨＹＡＨＤＹＣＹＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＣＥＶＬＭＬＬＱＨＰＷＣＭＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＡＣＲＨＦＭＥＱＬＰＦＣＨＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＦＧＰＲＣＧＥＡＳＴＣＶＰＹＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＬＹＣＤＳＷＧＡＧＣＬＴＲＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＤＧＰＲＣＦＶＳＧＥＣＳＰＩＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＬＣＹＫＬＤＹＤＤＲＳＹＣＨＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＰＣＹＷＨＰＦＦＡＹＲＹＣＮＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＶＣＹＹＭＤＷＬＧＲＮＷＣＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＬＣＤＬＦＫＬＲＥＦＰＹＣＭＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＹＬＰＣＨＦＶＰＩＧＡＣＮＮＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＩＦＣＨＭＧＶＶＶＰＱＣＡＮＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＡＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＰＣＨＰＡＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＰＣＨＰＨＡＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、ＰＣＨＰＨＰＡＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ＰＣＨＰＨＰＹＡＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＡＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＡＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＹＣＡＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）、ＰＣＨＡＨＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）、およびＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＡＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）。多くの場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、アミノ酸配列ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を含むＭＭを含む。
【0027】
幾つかの実施形態において、ＭＭは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0028】
ＣＭにおける使用に適した基質は、各々が全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第７，６６６，８１７号、米国特許第８，５６３，２６９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０２６１３６号、およびＢｏｕｌｗａｒｅ ｅｔ ａｌ．“Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｔｈａｔ ｅｘｈｉｂｉｔ ｒａｐｉｄ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｋｉｎｅｔｉｃｓ，” Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ． １０６．３ （２０１０）： ３３９－４６に記載されるものを包含する種々の公知の技術のいずれかを利用して同定されてよい。
【0029】
幾つかの実施形態において、ＣＭを切断するプロテアーゼは、罹患した組織において活性であり、例えば上方制御され、プロテアーゼは、活性化可能抗体がプロテアーゼに暴露されると、活性化可能抗体中のＣＭを切断する。典型的には罹患組織は、腫瘍組織である。幾つかの実施形態において、プロテアーゼは、組織中でＰＤＬ１と共局在し、プロテアーゼは、活性化可能抗体がプロテアーゼに暴露されると、活性化可能抗体中のＣＭを切断する。幾つかの実施形態において、プロテアーゼは、非処置部位の組織（例えば、健常組織）よりも、処置部位または診断部位のＰＤＬ１ターゲット含有組織の中に、またはそこに接近して、相対的に高いレベルで存在し、プロテアーゼは、活性化可能抗体がプロテアーゼに暴露されると、活性化可能抗体中のＣＭを切断する。
【0030】
本明細書で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体中での使用に適した例示的ＣＭとしては、以下のアミノ酸配列のいずれか１つを含むものが挙げられる：ＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）、ＴＧＲＧＰＳＷＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）、ＰＬＴＧＲＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）、ＴＡＲＧＰＳＦＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）、ＮＴＬＳＧＲＳＥＮＨＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）、ＮＴＬＳＧＲＳＧＮＨＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）、ＴＳＴＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２） ＴＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）、ＶＨＭＰＬＧＦＬＧＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）、ＡＶＧＬＬＡＰＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）、ＡＱＮＬＬＧＭＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）、ＱＮＱＡＬＲＭＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）、ＬＡＡＰＬＧＬＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）、ＳＴＦＰＦＧＭＦ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）、ＩＳＳＧＬＬＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）、ＰＡＧＬＷＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）、ＶＡＧＲＳＭＲＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）、ＶＶＰＥＧＲＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）、ＩＬＰＲＳＰＡＦ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）、ＭＶＬＧＲＳＬＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）、ＱＧＲＡＩＴＦＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）、ＳＰＲＳＩＭＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）、ＳＭＬＲＳＭＰＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）、ＩＳＳＧＬＬＳＳＧＧＳＧＧＳＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）、ＬＳＧＲＳＧＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）、ＬＳＧＲＳＤＤＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）、ＬＳＧＲＳＤＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）、ＬＳＧＲＳＤＱＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）、ＬＳＧＲＳＤＴＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）、ＬＳＧＲＳＤＹＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）、ＬＳＧＲＳＤＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９）、ＬＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）、ＬＳＧＲＳＡＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）、ＬＳＧＲＳＤＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）、ＭＩＡＰＶＡＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）、ＲＰＳＰＭＷＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）、ＷＡＴＰＲＰＭＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）、ＦＲＬＬＤＷＱＷ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）、ＩＳＳＧＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）、ＩＳＳＧＬＬＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）、ＩＳＳＧＬＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＴＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＤＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＱＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＴＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＹＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＡＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＤＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＱＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＴＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＹＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＡＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）、ＧＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＡＶＧＬＬＡＰＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）、およびＧＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＶＨＭＰＬＧＦＬＧＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）。具体的実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、アミノ酸配列ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）を有するＣＭを含む。
【0031】
本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、種々の構造的形態で存在し得る。活性化可能抗体の模範的式を、以下に提供する。ＭＭおよびＣＭは以下の式で異なる成分として示されるが、本明細書に開示された全ての模範的実施形態（式を含む）において、ＭＭおよびＣＭのアミノ酸配列は、例えばＣＭがＭＭ内に完全にまたは部分的に含有されるように、重複し得ることが企図されることに留意するべきである。
【0032】
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＭＭ、ＣＭ、およびＡＢ成分は、以下の式で示される通り配列されてよい（Ｎ末端からＣ末端への順に）
（ＭＭ）－（ＣＭ）－（ＡＢ）
（ＡＢ）－（ＣＭ）－（ＭＭ）
（式中、ＭＭ、ＣＭ、およびＡＢは、先に定義された通りであり、各「－」は、独立して、直接的または間接的な（即ち、本明細書の以下に記載されるようなリンカーを介する）連結を指す。
（ＭＭ）－（ＣＭ）－（ＡＢ）
（ＡＢ）－（ＣＭ）－（ＭＭ）
（式中、ＭＭ、ＣＭ、およびＡＢは、先に定義された通りであり、各「－」は、独立して、直接的または間接的な（即ち、本明細書の以下に記載されるようなリンカーを介する）連結を指す。
【0033】
多くの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体構築物中に１つまたは複数のリンカーを挿入して、ＭＭ－ＣＭ接合、ＣＭ－ＡＢ接合またはその両方の１つまたは複数に可撓性を授けることが望ましい場合がある。例えば特定の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、以下の式の１つを含んでよい（ここで以下の式は、Ｎ末端からＣ末端の方向、またはＣ末端からＮ末端の方向のどちらかのアミノ酸配列を表す）
（ＭＭ）－Ｌ１－（ＣＭ）－（ＡＢ）
（ＭＭ）－（ＣＭ）－Ｌ２－（ＡＢ）
（ＭＭ）－Ｌ１－（ＣＭ）－Ｌ２－（ＡＢ）
（式中、ＭＭ、ＣＭ、およびＡＢは、先に定義された通りであり、Ｌ１およびＬ２は、同じであるまたは異なってよく、各々が独立して、場合により存在しても、または存在しなくてもよい）。
（ＭＭ）－Ｌ１－（ＣＭ）－（ＡＢ）
（ＭＭ）－（ＣＭ）－Ｌ２－（ＡＢ）
（ＭＭ）－Ｌ１－（ＣＭ）－Ｌ２－（ＡＢ）
（式中、ＭＭ、ＣＭ、およびＡＢは、先に定義された通りであり、Ｌ１およびＬ２は、同じであるまたは異なってよく、各々が独立して、場合により存在しても、または存在しなくてもよい）。
【0034】
本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体での使用に適したリンカーは、種々の長さのいずれかであってよい。適切なリンカーとしては、約１～約２０アミノ酸、または約１～約１９アミノ酸、または約１～約１８アミノ酸、または約１～約１７アミノ酸、または約１～約１６アミノ酸、または約１～約１５アミノ酸、または約２～約１５アミノ酸、または約３～約１５アミノ酸、または約３～約１４アミノ酸、または約３～約１３アミノ酸、または約３～約１２アミノ酸の範囲の長さを有するものが挙げられる。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０アミノ酸残基を含む１つまたは複数のリンカーを含む。
【0035】
典型的にはリンカーは、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、およびＴｈｒからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基を含むフレキシブルリンカーであり、多くの場合、リンカーは、ＧｌｙおよびＳｅｒからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基を含む。模範的なフレキシブルリンカーとしては、グリシンホモポリマー（Ｇ）ｎ（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）；例えば（ＧＳ）ｎ（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）、（ＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）を含む、グリシン－セリンコポリマー；例えばＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）、ＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）、ＧＳＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７、ＧＳＧＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）、ＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）、ＧＳＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６）、ＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７）、ＧＧＳおよび同様のものなどのグリシンおよびセリン残基を含む、またはそれらからなるリンカー；例えばＧＳＳＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）などのグリシン、セリン、およびトレオニン残基を含む、またはそれらからなるリンカー；アラニン－セリンコポリマー、ならびに当該技術分野で公知の他のフレキシブルリンカーが挙げられる。
【0036】
本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体はまた、例えばＭＭのアミノ末端で、配置されるスペーサーを含んでよい。幾つかの実施形態において、スペーサーは、例えばＮ末端からＣ末端へ、スペーサー－ＭＭ－ＣＭ－ＡＢ（ここで各「－」は、独立して直接的または間接的な（即ち、本明細書に記載されたリンカーのいずれかを介する）連結を指す）の構造配列で、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＭＭに直接接続される。例示的なスペーサーアミノ酸配列は、以下の模範的アミノ酸配列のいずれかを含む、またはそれからなってよい：ＱＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）；ＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）；ＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）；ＳＧＳ；ＧＳ；Ｓ；ＱＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）；ＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）；ＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）；ＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）；ＧＱＧ；ＱＧ；Ｇ；ＱＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）；ＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）；ＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）；ＳＧＱ；ＧＱ；およびＱ。
【0037】
したがって幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＳＧＳを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＳを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列Ｓを含む、またはそれからなる。 幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＧを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列Ｇを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）を含む、またはそれからなる。 幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＳＧＱを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列Ｑを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、スペーサー配列を含まない。
【0038】
具体的実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２であり、それは２つの軽鎖および２つの重鎖を含む。各軽鎖は、ＶＬアミノ酸配列のＮ－末端側に位置づけられたプロドメインアミノ酸配列（即ち、ＭＭおよびＣＭを含むプロドメイン）を含む。ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各軽鎖中の可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９）。ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３は各々、下線を付された文字で示される。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９）。ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３は各々、下線を付された文字で示される。
【0039】
ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＷＲＮＧＩＶＴＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＷＳＡＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８）。ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３は各々、下線を付された文字で示される。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＷＲＮＧＩＶＴＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＷＳＡＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８）。ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３は各々、下線を付された文字で示される。
【0040】
したがって一実施形態において、本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＶＬと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む。重鎖および軽鎖のＶＬおよびＶＨは、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＡＢを一緒に形成する。
【0041】
スペーサー、ＭＭ、ＣＭ、ＶＬおよびヒトカッパ定常ドメインを含むＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各軽鎖のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４で表される：
【化1】
【0042】
スペーサー配列は、下線が付された文字で示され（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８に対応）、ＭＭ配列は、斜体の文字で示され（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に対応）、ＣＭは、太文字で示される（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に対応）。ＶＬ配列は、下線と斜体の文字で示される（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９に対応）。ＭＭ配列のＣ末端とＣＭ配列のＮ末端の間に、第一のリンカー配列がある（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７に対応）。ＣＭ配列のＣ末端とＶＬ配列のＮ末端の間に、第二のリンカー配列ＧＧＳがある。
【0043】
ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各重鎖配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２の配列を含む：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＷＲＮＧＩＶＴＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＷＳＡＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２）。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＷＲＮＧＩＶＴＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＷＳＡＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２）。
【0044】
ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の重鎖配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のＶＨと、ＩｇＧ４ Ｓ２２９Ｐのアミノ酸配列を含む。したがって具体的実施形態において、本発明の方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を用い、軽鎖は、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬ（ここでＭＭおよびＣＭは、プロドメイン内に位置づけられる）を含む。活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は典型的には、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む。
【0045】
したがって本発明の実践での使用に適した活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に対応する配列により具体化される、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２中の各軽鎖のＭＭ－Ｌ１－ＣＭ－Ｌ２－ＶＬ構造を含む軽鎖を含んでよい：
ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）。
ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）。
【0046】
これらの実施形態の幾つかにおいて、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に表される通り、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の上記のＭＭ－Ｌ１－ＣＭ－Ｌ２－ＶＬ－ヒトカッパ定常ドメイン構造を含む：
ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）。
ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）。
【0047】
これらの実施形態において、各重鎖は典型的には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【0048】
同様に適切な活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に対応する配列により具体化される、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２中の各軽鎖のスペーサー－ＭＭ－Ｌ１－ＣＭ－Ｌ２構造を含む軽鎖を含んでよい：
ＱＧＱＳＧＳＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１）。これらの実施形態において、各重鎖は典型的には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
ＱＧＱＳＧＳＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１）。これらの実施形態において、各重鎖は典型的には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【0049】
上記方法の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書に記載されたＭＭ、ＣＭ、およびＡＢ成分のいずれかを含んでよい。特有の実施形態において、ＭＭは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列を含む。これらおよび他の実施形態において、ＣＭは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９のアミノ酸配列を含む。これらの実施形態の幾つかにおいて、ＡＢは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
【0050】
幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖および重鎖を含み、軽鎖は、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬを含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖および重鎖を含み、軽鎖は、スペーサー、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬを含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、重鎖はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【0051】
幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）の多回用量が、対象に投与される（例えば、対象が固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除を受ける前に）。本明細書で用いられる、本明細書に記載された併用療法に関連する「用量」の言及は、ネオアジュバント併用療法の各成分の用量を意味するものとする。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回用量またはより多い用量が、対象に投与されてよい。典型的にはネオアジュバント併用療法の用量は、３週（２１日）ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の用量は、週ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の用量は、２週ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の用量は、４週ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の用量は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の用量は、一定の頻度で投与される（例えば、ネオアジュバント併用療法の２回以上の用量は、３週ごとに投与され得る）。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の用量は、様々な頻度で投与される（例えば、ネオアジュバント併用療法の最初の２回の用量の間の期間は、３週間であり得、ネオアジュバント併用療法のその後の用量は、毎週投与され得る）。当業者に理解される通り、本明細書に記載されたネオアジュバント併用療法の他の一定のおよび様々な投与期間が、利用され得る。これらの実施形態の特定のものにおいて、ネオアジュバント併用療法の２回用量が、固形腫瘍の全てまたは一部の外科的切除の前に、対象に投与される。
【0052】
これらの実施形態の特定のものにおいて、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量で投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、８００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態において、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。特定の実施形態において、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、または３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。これらの実施形態の特定のものにおいて、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約２４０ｍｇ～約２４００ｍｇの範囲の固定用量で投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約８００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態において、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、または約３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【0053】
幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。時にはネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。特定の実施形態において、ネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、３ｍｇ／ｋｇ未満または２ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。時にはネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。多くの場合、ネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。時にはネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。特定の実施形態において、ネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、約３ｍｇ／ｋｇ未満または約２ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。時にはネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、約１ｍｇ／ｋｇおよび約２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。多くの場合、ネオアジュバント併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0054】
幾つかの実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
（Ａ）８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。
【0055】
適切なＭＭ、ＣＭ、スペーサー、およびリンカーアミノ酸配列としては、本明細書に記載されたもののいずれかが挙げられる。これらの実施形態の幾つかにおいて、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。これらの実施形態の特定のものにおいて、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖および重鎖を含み、軽鎖が、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬを含み、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含むか、または軽鎖および重鎖を含み、軽鎖が、スペーサー、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬを含み、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【0056】
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、
ヒトＰＤＬ１に結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。
（Ａ）８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、
ヒトＰＤＬ１に結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含むネオアジュバント併用療法を対象に施すこと
を含む、方法を提供する。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。
【0057】
特定の実施形態において、ネオアジュバント併用療法の１つまたは複数の用量の投与と、固形腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除する処置の両方の完了後に、方法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与および抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与を含む術後併用療法の１または複数回の用量を対象に投与することをさらに含む。ネオアジュバント併用療法と術後併用療法とにおいて、用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は典型的には、同じである。
【0058】
幾つかの実施形態において、術後併用療法の多回用量が、第一の術後期間にわたり時間間隔あたり術後併用療法の１回用量の頻度で対象に投与される。例えば、術後併用療法の２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０回、またはより多くの用量が、対象に投与されてよい。典型的には、術後併用療法の用量は、３週（２１日）ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の用量は、週ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の用量は、２週ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の用量は、４週ごとに１回投与される。これらの実施形態の特定のものにおいて、腫瘍の外科的切除の後、術後併用療法の２回の用量が、（第一の）術後期間にわたり時間間隔あたり１回用量の頻度で対象に投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の用量は、術後に一定の頻度で投与される（例えば、術後併用療法の２回以上の用量が、３週ごとに１回投与され得る）。幾つかの実施形態において、術後併用療法の用量は、術後に様々な頻度で投与される（例えば、術後併用療法の最初の２回用量の間の期間は、３週間であり得、術後併用療法のその後の用量は、毎週投与され得る）。当業者に理解される通り、術後併用療法の他の一定の投与期間および様々な投与期間が、利用され得る。多くの場合、術後併用療法の初回用量の投与は、腫瘍の外科的切除の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週後に投与される。特定の実施形態において、術後併用療法の初回用量は、腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除する手順の４～８週後、または５～７週後の範囲内の時点で投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の初回用量は、腫瘍の外科的切除の約６週後に投与される。
【0059】
これらの実施形態の特定のものにおいて、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量で投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、８００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態において、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、または３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。これらの実施形態の特定のものにおいて、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約２４０ｍｇ～約２４００ｍｇの範囲の固定用量で投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約８００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態において、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、または約３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【0060】
幾つかの実施形態において、術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。時には術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。特定の実施形態において、術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、３ｍｇ／ｋｇ未満または２ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。時には術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。多くの場合、術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の実施形態において、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、８００ｍｇの固定用量で対象に投与され、術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、１ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。幾つかの実施形態において、術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。時には術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの範囲の、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。特定の実施形態において、術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、約３ｍｇ／ｋｇ未満または約２ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。時には術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、約１ｍｇ／ｋｇおよび約２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。多くの場合、術後併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0061】
幾つかの実施形態において、単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与する術後レジメンが、用いられる。典型的にはこの活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ネオアジュバント併用療法および術後併用療法で用いられるものと同じである。これらの実施形態において、術後併用療法の１または複数回の用量の投与の後に、単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１または複数回の用量が、投与される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の少なくとも１週後に投与される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の少なくとも２週後に投与される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の少なくとも３週後に投与される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の少なくとも４週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の１週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の２週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の３週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、術後併用療法の最終用量の４週後に投与される。
【0062】
多くの場合、術後単剤療法の多回用量は、第二の術後期間にわたり時間間隔あたり活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回用量の頻度で対象に投与される。例えば、術後単剤療法の２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０回、またはより多くの用量が、対象に投与されてよい。幾つかの実施形態において、多回投与の術後併用単剤療法の多回用量は、２週ごとに活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回用量の頻度で対象に投与される。単剤療法での処置は、対象がもはや改善を呈さなくなるまで、継続してもよい。幾つかの実施形態において、単剤療法での処置は、最大１年間継続する。典型的には、単剤療法としての活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量が、対象に投与される。幾つかの実施形態において、単剤療法の用量は、２週ごとに１回投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量は、第二の術後期間にわたり一定の頻度で単剤療法として対象に投与される（例えば、単剤療法として対象に投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の２回以上の用量が、２週ごとに１回投与され得る）。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量は、第二の術後期間にわたり様々な頻度で単剤療法として対象に投与される（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の最初の２回用量の間の期間は、２週間であり得、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のその後の用量は、毎週または毎月投与され得る）。当業者に理解される通り、本明細書に記載された活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の他の一定の投与期間および様々な投与期間が、利用され得る。
【0063】
幾つかの実施形態において、単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与する術後レジメンは、術後併用療法の事前投与を行わずに利用され得る。典型的にはこの活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ネオアジュバント併用療法で用いられるものと同じである。これらの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１または複数回用量が、術後に単剤療法として対象に施される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の少なくとも１週後に投与される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の少なくとも２週後に投与される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の少なくとも３週後に投与される。幾つかの実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の少なくとも４週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の１週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の２週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の３週後に投与される。特定の実施形態において、術後単剤療法の初回用量は、手術の４週後に投与される。
【0064】
多くの場合、術後単剤療法の多回用量は、第一の術後期間にわたり時間間隔あたり活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回用量の頻度で対象に施される。例えば、術後単剤療法の２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０回、またはより多くの用量が、対象に投与されてよい。幾つかの実施形態において、術後併用単剤療法の多回用量は、２週ごとに活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回用量の頻度で対象に投与される。単剤療法での処置は、対象がもはや改善を呈さなくなるまで、継続してよい。幾つかの実施形態において、単剤療法での処置は、最大１年間継続する。典型的には、単剤療法としての活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量が、対象に投与される。幾つかの実施形態において、単剤療法の用量は、２週ごとに１回施される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量は、第一の術後期間にわたり一定の頻度で単剤療法として対象に投与される（例えば、単剤療法として対象に投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の２回以上の用量が、２週ごとに１回投与され得る）。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量は、第一の術後期間にわたり様々な頻度で単剤療法として対象に投与される（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の最初の２回用量の間の期間は、２週間であり得、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のその後の用量は、毎週または毎月投与され得る）。当業者に理解される通り、本明細書に記載された活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の他の一定の投与期間および様々な投与期間が、利用され得る。
【0065】
幾つかの実施形態において、単剤療法として（術後併用療法の事前投与を有して、またはなしに）対象に投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量は、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量である。幾つかの実施形態において、単剤療法として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、８００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態において、単剤療法として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。これらの実施形態の特定のものにおいて、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、または３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で単剤療法として対象に投与される。典型的には、それぞれ活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の８００ｍｇの固定用量である、術後単剤療法の多回用量は、２週ごとに対象に施される。幾つかの実施形態において、単剤療法として（術後併用療法の事前投与を有して、またはなしに）対象に投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量は、約２４０ｍｇ～約２４００ｍｇの範囲の固定用量である。幾つかの実施形態において、単剤療法として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約８００ｍｇの固定用量で投与される。幾つかの実施形態において、単剤療法として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。これらの実施形態の特定のものにおいて、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で単剤療法として対象に投与される。典型的には、それぞれが活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の約８００ｍｇの固定用量である、術後単剤療法の多回用量は、２週ごとに対象に施される。
【0066】
ネオアジュバントと術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与する場合、投与経路、投与期間、および投与順序に関して同じプロトコルが用いられてよい。典型的には、併用療法（即ち、ネオアジュバントおよび術後併用療法のどちらか）の成分として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与する前に対象に投与される。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ネオアジュバント併用療法または術後併用療法のどちらかの活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分の投与の完了後３０分以上を経て対象に投与される。多くの場合、ネオアジュバント併用療法の成分（即ち、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は、同日に対象に投与される。同じく、術後併用療法の成分（即ち、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は多くの場合、同日に投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、静脈内（ＩＶ）輸注により対象に投与される。同様に幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内輸注により対象に投与される。典型的には、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の両方が、対象に静脈内投与される（例えば、静脈内輸注による）。
【0067】
幾つかの実施形態において、併用療法（即ち、ネオアジュバントおよび術後併用療法のどちらか）の成分として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与した後に対象に投与される。特定の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ネオアジュバント併用療法または術後併用療法のどちらかの活性化可能抗ＣＴＬＡ－４抗体成分の投与の完了後３０分以上を経て対象に投与される。多くの場合、ネオアジュバント併用療法の成分（即ち、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は、同日に対象に投与される。同じく、術後併用療法の成分（即ち、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は多くの場合、同日に投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、静脈内（ＩＶ）輸注により対象に投与される。同様に幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内輸注により対象に投与される。典型的には、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の両方が、対象に静脈内投与される（例えば、静脈内輸注による）。
【0068】
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の術後単独療法を施す場合、投与経路、投与時間、および投与順序に関して同じプロトコルが、用いられてよい。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の術後単独療法は、対象に静脈内に施される（例えば、静脈内輸注による）。
【0069】
具体的実施形態において、併用療法（例えば、ネオアジュバントまたは術後併用療法のどちらか）の実施は、
（ｉ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内輸注により６０分または約６０分の期間にわたり投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内輸注により３０分または約３０分の期間にわたり投与すること、
を含み、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップは、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分または約３０分以上を経て実行される。
（ｉ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内輸注により６０分または約６０分の期間にわたり投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内輸注により３０分または約３０分の期間にわたり投与すること、
を含み、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップは、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分または約３０分以上を経て実行される。
【0070】
具体的実施形態において、併用療法（例えば、ネオアジュバントまたは術後併用療法のどちらか）の実施は、
（ｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内輸注により３０分または約３０分の期間にわたり投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内輸注により６０分または約６０分の期間にわたり投与すること、
を含み、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップは、抗ＣＴＬＡ－４活性化可能抗ＰＤＬ１抗体（ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ａｎｔｉ－ＰＤＬ１ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップの完了後３０分または約３０分以上を経て実行される。
（ｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内輸注により３０分または約３０分の期間にわたり投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内輸注により６０分または約６０分の期間にわたり投与すること、
を含み、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップは、抗ＣＴＬＡ－４活性化可能抗ＰＤＬ１抗体（ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ａｎｔｉ－ＰＤＬ１ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップの完了後３０分または約３０分以上を経て実行される。
【0071】
幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、または１２０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、または約１２０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４は、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分以上を経て投与される。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０分以上を経て投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップの完了後１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分以上を経て投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップの完了後約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０分以上を経て投与される。
【0072】
具体的実施形態において、方法は、ネオアジュバント併用療法の２回用量を３週ごとに１回用量の頻度で対象に施すこと、および術後併用療法の２回用量を第一の術後期間にわたり３週ごとに１回用量の頻度で対象に施すこと、および術後単独療法の多回用量を第二の術後期間にわたり２週ごとに１回用量の頻度で対象に施すこと、を含み、ネオアジュバント併用療法および術後併用療法は各々、８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＦＰＤＬ１抗体（ａｎｔｉ－ＦＰＤＬ１ ａｎｔｉｂｏｄｙ）および１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を含み、術後単独療法は、８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を含む。別の具体的実施形態において、方法は、ネオアジュバント併用療法の２回用量を約３週ごとに１回用量の頻度で対象に施すこと、および術後併用療法の２回用量を第一の術後期間にわたり約３週ごとに１回用量の頻度で対象に施すこと、および術後単独療法の多回用量を第二の術後期間にわたり約２週ごとに１回用量の頻度で対象に施すこと、を含み、ネオアジュバント併用療法および術後併用療法は各々、約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および約１ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を含み、術後単独療法は、約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を含む。
【0073】
本明細書に記載された方法および処置における使用に適した抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、ヒトＣＴＬＡ－４への特異的結合を有する任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体が挙げられる。典型的には抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。イピリムマブは、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＹＥＲＶＯＹとして販売されている。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ２モノクローナル抗体である、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６とも称される）である（例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１９ Ｎｏｖ；３０（６）：ｅ１１２． ｄｏｉ： １０．３８０２／ｊｇｏ．２０１９．３０．ｅ１１２を参照されたい）。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ１モノクローナル抗体である、ＣＳ１００２である。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＩｇＧ１モノクローナル抗体のザリフレリマブ（ＡＧＥＮ１８８４とも称される）である。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒト化ＩｇＧ２モノクローナル抗体のＡＤＵ－１６０４である。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、新規なＩｇＧ１ヒト化モノクローナル抗体のＣＢＴ－５０９である（例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ＤＯＩ： １０．１２００／ＪＣＯ．２０１９．３７．８＿ｓｕｐｐｌ．３２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７， ｎｏ． ８＿ｓｕｐｐｌ （Ｍａｒｃｈ １０， ２０１９） ３２－３２を参照されたい）。他の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、Ｗａｉｇｈｔら（全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ２０１８ Ｊｕｎ １１； ３３（６）： １０３３－１０４７．ｅ５， ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１８．０５．００５）に開示された抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか、または当業者がｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのウェブサイトを検索することにより見出し得る任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体が、本明細書に記載された方法および材料での使用に企図される。
【0074】
これらの方法の実践に従う対象は典型的には、医師のケアの下にあり、固形腫瘍を有すると典型的には診断されている。幾つかの実施形態において、方法は、ネオアジュバント併用療法の最終容量の投与後に対象における固形腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除するさらなるステップを含む。特定の実施形態において、方法は、固形腫瘍の全てまたは一部を外科的に切除するステップの後、本明細書に記載された方法に従って術後併用療法の１または複数回の用量を投与することをさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は、本明細書に記載された方法に従って術後単独療法の１または複数回の用量を投与することをさらに含む。
【0075】
本明細書に記載された実施形態において、癌は、黒色腫である。黒色腫は、切除可能なステージＩＩＩ黒色腫であってよい。切除可能なステージＩＩＩ黒色腫は、組織学的または細胞学的評定により確認されてよい。
【0076】
上記の併用療法を利用した例示的な処置レジメンを、実施例１に記載する。
【0077】
本発明の方法で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内投与に適した医薬組成物中に配合され得る。各々は、凍結乾燥または溶液形態で提供されてよいが、いずれかの化合物が凍結乾燥形態で提供される場合、それは、投与前に医薬的に許容できる希釈剤に溶解される。静脈内投与では、適切な希釈剤としては、生理学的生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシパニー）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および同様のものが挙げられる。本発明の実践での使用に適する活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を含む医薬組成物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９２０１号およびＷＯ２０１８／２２２９４９号に記載されており、それらのＰＣＴ公開のそれぞれは、参照により本明細書に組み入れられる。全ての例で、組成物は、滅菌されなければならない。
【0078】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置での使用のための、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、または活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と医薬的に許容できる希釈剤とを含む組成物を提供し、処置は、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体とネオアジュバント併用で活性化可能抗ＰＤＬ１抗体またはその組成物を対象に静脈内投与することを含み、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）と、
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含み、
対象は、固形腫瘍を有する。
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的に連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的に連結されたマスキング部分（ＭＭ）と、
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含み、
対象は、固形腫瘍を有する。
【0079】
上記の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体構造における使用に適したＣＭ、ＭＭ、ＶＬ、ＶＨ、リンカー、およびスペーサー成分をコードするアミノ酸配列は、本明細書の先に記載されたもののいずれかを包含する。
【0080】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を提供し、処置は、１ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体とのネオアジュバント併用で８００ｍｇの固定用量で対象に活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内投与することを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含み、
対象は、固形腫瘍を有する。
幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含み、
対象は、固形腫瘍を有する。
幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。
【0081】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、癌の処置における使用のための、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、または活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と医薬的に許容できる希釈剤とを含む組成物であり、処置は、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と術後併用で活性化可能抗ＰＤＬ１抗体またはその組成物を対象に静脈内投与することを含む。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法と術後併用療法において用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、同じである。
【0082】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、癌の処置での使用のための、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、または活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と医薬的に許容できる希釈剤とを含む組成物であり、処置は、ネオアジュバントおよび術後併用処置の実施後に術後単独療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体またはその組成物を対象に静脈内投与することを含む。幾つかの実施形態において、ネオアジュバント併用療法と術後併用療法と術後単独療法において用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、同じである。
【0083】
先に記載された処置における使用に適した、ネオアジュバント併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体成分、術後併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体成分、または術後単独療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の各々の用量および／または投与レジメンは、対応する処置の方法について本明細書に記載されたもののいずれかを含む。幾つかの実施形態において、癌は、例えば切除可能なステージＩＩＩ黒色腫などの黒色腫である。典型的には抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。
【0084】
癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書に記載された処置ステップのいずれかを含んでよい。
【0085】
以下の実施例は、本発明の実践をさらに例示するものであり、その範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【0086】
実施例
固形腫瘍を有する対象のためのネオアジュバント併用療法として抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせた活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の評価
この試験は、ネオアジュバント併用療法のネオアジュバントの投与後の病理学的奏効に基づいて、固形腫瘍を有する対象においてイピリムマブと組み合わせたＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の抗腫瘍効果を評価する。
固形腫瘍を有する対象のためのネオアジュバント併用療法として抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせた活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の評価
この試験は、ネオアジュバント併用療法のネオアジュバントの投与後の病理学的奏効に基づいて、固形腫瘍を有する対象においてイピリムマブと組み合わせたＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の抗腫瘍効果を評価する。
【0087】
ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２の重鎖配列とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４の軽鎖配列とを含む、プロテアーゼで活性化可能抗ＰＤＬ１抗体である。ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。軽鎖は、ＭＭおよびＣＭを含むプロドメイン配列を含有する。ＷＯ２０１６／１４９２０１号およびＷＯ２０１８／２２２９４９号を参照されたい。対応する活性化された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１を結合する。
【0088】
イピリムマブは、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。それは、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＹＥＲＶＯＹとして販売される。
【0089】
この試験では、対象は、８００ｍｇのＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２と１ｍｇ／ｋｇイピリムマブの併用療法の２回用量（即ち、１日目および２２日目のｑ３ｗ；全て±２日）と、それに続く４３日目（－２／＋７日）の腫瘍の外科的切除で処置される。８００ｍｇのＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２と１ｍｇ／ｋｇイピリムマブの併用の追加的な２回用量を、手術のおよそ６週後（即ち、８５日目（±２日）および１０６日目（±２日）にｑ３ｗ）に投与する。併用療法の４回目の用量を受けた３週後（即ち、１２７日目（±２日））に、対象は、８００ｍｇのＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２単剤療法をｑ２ｗで継続する選択肢を有する。対象は、術後にＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２を、疾患再燃、許容できない毒性、または他の処置中止理由が発生するまで最大１年間受けてもよい。最大４回用量のイピリムマブを、任意の対象に投与する。試験計画の略図を、図１に表す。
【0090】
８００ｍｇの活性化可能抗ＰＤＬ１抗体ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２を、６０分にわたり輸注する。併用療法の成分として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を最初に投与し、続いて生理食塩水洗浄液、その後、イピリムマブ輸注を行う。イピリムマブを、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２（活性化可能抗ＰＤＬ１抗体）輸注の完了後３０分以上を経て輸注する。１ｍｇ／ｋｇイピリムマブを、３０分のＩＶ輸注として投与する。ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の輸注の間に最短で１４日を要し、イピリムマブの輸注の間に最短で２１日を要する。例外的状況で、輸注を７日まで遅延させてもよい。
【0091】
この試験は、１つの対象コホートを含む。組織学的に確認された切除可能なステージＩＩＩ黒色腫および根治目的の手術に適した触知可能な疾患を有する対象。
【0092】
対象適格性の規準は、以下の通りである：
性別：全て（Ａｌ）
健常な志願者の許容：なし
性別：全て（Ａｌ）
健常な志願者の許容：なし
【0093】
組み入れ基準
１．少なくとも１８歳
２．ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により定義された測定可能な疾患
３．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンス状態が１以下の評定
４．バイオマーカ標的のために腫瘍組織および血液試料を提供することに同意
５．脳転移を治療された対象は、脳転移が安定であり（処置の完了後少なくとも８週間および試験処置の初回投与前２８日以内に核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）での進行の証拠がない）、対象が放射線治療またはステロイドを必要としないならば適格である。脳転移の有効なスクリーニング（例えば、脳のコンピュータ断層撮影またはＭＲＩ）を要しない。
６．スクリーニング実験値が以下の規準の全てに適合しなければならない：
ｉ．白血球＞２０００／μＬまたは２．０×１０９／Ｌ
ｉｉ．好中球≧１５００／μＬまたは１．５×１０９／Ｌ
ｉｉｉ．血小板≧１００×１０３／μＬまたは１００×１０９／Ｌ
ｉｖ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ（輸血されていてもよい）または９０．０ｇ／Ｌ
ｖ．クレアチニン≦２ｍｇ／ｄＬもしくは１７６．９μｍｏｌ／Ｌ、または測定もしくは計算されたクレアチニンクリアランス（糸球体濾過量もクレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに用いられ得る）＞５０ｍＬ／分
ｖｉ．ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×基準値上限（ＵＬＮ）
ｖｉｉ．ＵＬＮ内の総ビリルビン（ギルバート症候群と診断されない限り、それらの対象は、３．０ｍｇ／ｄＬまたは５１．３μｍｏｌ／Ｌ未満の総ビリルビンを有しなければならない）
ｖｉｉｉ．アミラーゼおよびリパーゼ≦１．５×ＵＬＮ
ｉｘ．国際標準比（ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
ｘ．血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ
７．生検され得る１つまたは複数の顕微鏡的リンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って測定できる）を有し、最後の６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴を有しない、組織学的または細胞学的に確認された切除可能なステージＩＩＩ黒色腫。
８．正常範囲内の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）。
１．少なくとも１８歳
２．ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により定義された測定可能な疾患
３．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンス状態が１以下の評定
４．バイオマーカ標的のために腫瘍組織および血液試料を提供することに同意
５．脳転移を治療された対象は、脳転移が安定であり（処置の完了後少なくとも８週間および試験処置の初回投与前２８日以内に核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）での進行の証拠がない）、対象が放射線治療またはステロイドを必要としないならば適格である。脳転移の有効なスクリーニング（例えば、脳のコンピュータ断層撮影またはＭＲＩ）を要しない。
６．スクリーニング実験値が以下の規準の全てに適合しなければならない：
ｉ．白血球＞２０００／μＬまたは２．０×１０９／Ｌ
ｉｉ．好中球≧１５００／μＬまたは１．５×１０９／Ｌ
ｉｉｉ．血小板≧１００×１０３／μＬまたは１００×１０９／Ｌ
ｉｖ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ（輸血されていてもよい）または９０．０ｇ／Ｌ
ｖ．クレアチニン≦２ｍｇ／ｄＬもしくは１７６．９μｍｏｌ／Ｌ、または測定もしくは計算されたクレアチニンクリアランス（糸球体濾過量もクレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに用いられ得る）＞５０ｍＬ／分
ｖｉ．ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×基準値上限（ＵＬＮ）
ｖｉｉ．ＵＬＮ内の総ビリルビン（ギルバート症候群と診断されない限り、それらの対象は、３．０ｍｇ／ｄＬまたは５１．３μｍｏｌ／Ｌ未満の総ビリルビンを有しなければならない）
ｖｉｉｉ．アミラーゼおよびリパーゼ≦１．５×ＵＬＮ
ｉｘ．国際標準比（ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
ｘ．血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ
７．生検され得る１つまたは複数の顕微鏡的リンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って測定できる）を有し、最後の６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴を有しない、組織学的または細胞学的に確認された切除可能なステージＩＩＩ黒色腫。
８．正常範囲内の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）。
【0094】
除外基準
１．試験処置の初回投与前２８日以内に細胞毒性のある化学療法、生物学的製剤、放射線照射、免疫療法または任意の研究薬剤での処置。この間隔は、骨のみの放射線治療を受けた対象、または最も近日の事前治療が３日以下の半減期を有する認可された単剤の低分子キナーゼ阻害剤であった対象では、２週間に低減され得る。
２．キメラ抗原受容体Ｔ細胞を含むレジメンでの事前治療。
３．非限定的に、炎症性腸疾患、関節リウマチ、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性肝炎、全身性硬化症、全身エリテマトーデス、自己免疫性血管炎、自己免疫性ニューロパチー、１型インスリン依存性糖尿病を含む活動性の自己免疫疾患（複数可）の病歴。
４．原因にかかわらず心筋炎の病歴。
５．ｉｒＡＥにより処置を中止する必要があると定義された事前のチェックポイント阻害剤療法への不耐性の病歴。
６．中毒性表皮壊死融解症またはスチーブンス・ジョンソン症候群の病歴。
７．全身ステロイド（１日に１０ｍｇ以上のプレドニゾン当量）または免疫抑制剤投薬での処置を要した任意の症候群または医療的状態の病歴。吸入または外用ステロイドは、許される。
８．ベースライン補正ＱＴ間隔（Ｑｔｃ）＞４７０ｍｓ。
９．事前の抗癌剤治療で未解消の急性毒性ＣＴＣＡＥｖ５．０ グレード１≧（またはベースラインのどちらか大きい方）。脱毛症および他の非急性毒性は、許容され得る。
１０．ヒトｍＡｂ治療への重度アレルギーもしくはアナフィラキシー反応、または任意の活性化可能抗体治療への既知の過敏症の病歴。
１１．既知のヒト免疫不全ウイルス、後天性免疫不全症候群または任意の関連病を有する対象。
１２．急性または慢性Ｂ型またはＣ型肝炎の対象。
１３．同種異系組織／固形臓器移植、幹細胞移植、または骨髄移植の病歴。
１４．試験処置の初回投与前４週以内の大手術（例えば、全身麻酔を要する）、または完全な治癒が確認されていれば、試験処置の初回投与前１４日以内の小手術（例えば、胸部、腹部または頭蓋内構造に関係しない）もしくはガンマナイフ処置（充分な治癒を含む）（局所／外用局所麻酔が実行された生検を除く）。
１５．治癒と見なされ、研究者の意見で低い再発リスクを示す局在化された癌を除く、過去２年以内に処置された癌に関係しない活動性の悪性腫瘍の病歴。これらの例外としては、基底または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、および前立腺、子宮頸部または乳房の上皮内癌が挙げられるが、これらに限定されない。
１６．試験処置の初回投与前３０日以内に生ワクチンを受けた（例えば、麻疹、おたふく風邪、風疹、水疱瘡／帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧ、および腸チフスワクチン）。
１７．非限定的に、試験処置の初回投与前２４週以内の進行中の重度大動脈狭窄、心筋梗塞または卒中を含む介入性の疾病；試験処置の初回投与前１２週以内の以下のいずれか：症候性うっ血性心不全（即ち、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩまたはＩＶ）、不安定狭心症、または臨床上有意義で非制御の心不整脈；１日目前４週以内の非治癒創傷または潰瘍；および試験処置の初回投与前５日以内の全身抗ウイルス、抗生物質、または抗真菌治療を要する活動性感染症。
１８．１月あたり１回以上（複数可）のドレナージを要する胸水または心外膜液または腹水。
１９．多発性骨髄炎の病歴。
２０．妊娠中または授乳中の女性。
２１．長期転帰のために対象が経過観察されている場合のみを除き、進行中の介入臨床試験（例えば、投薬、放射線照射、手術）に参加している。
２２．黒色腫のための事前の全身処置。
２３．ブドウ膜の、眼内の、または粘膜皮膚の黒色腫の診断。
１．試験処置の初回投与前２８日以内に細胞毒性のある化学療法、生物学的製剤、放射線照射、免疫療法または任意の研究薬剤での処置。この間隔は、骨のみの放射線治療を受けた対象、または最も近日の事前治療が３日以下の半減期を有する認可された単剤の低分子キナーゼ阻害剤であった対象では、２週間に低減され得る。
２．キメラ抗原受容体Ｔ細胞を含むレジメンでの事前治療。
３．非限定的に、炎症性腸疾患、関節リウマチ、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性肝炎、全身性硬化症、全身エリテマトーデス、自己免疫性血管炎、自己免疫性ニューロパチー、１型インスリン依存性糖尿病を含む活動性の自己免疫疾患（複数可）の病歴。
４．原因にかかわらず心筋炎の病歴。
５．ｉｒＡＥにより処置を中止する必要があると定義された事前のチェックポイント阻害剤療法への不耐性の病歴。
６．中毒性表皮壊死融解症またはスチーブンス・ジョンソン症候群の病歴。
７．全身ステロイド（１日に１０ｍｇ以上のプレドニゾン当量）または免疫抑制剤投薬での処置を要した任意の症候群または医療的状態の病歴。吸入または外用ステロイドは、許される。
８．ベースライン補正ＱＴ間隔（Ｑｔｃ）＞４７０ｍｓ。
９．事前の抗癌剤治療で未解消の急性毒性ＣＴＣＡＥｖ５．０ グレード１≧（またはベースラインのどちらか大きい方）。脱毛症および他の非急性毒性は、許容され得る。
１０．ヒトｍＡｂ治療への重度アレルギーもしくはアナフィラキシー反応、または任意の活性化可能抗体治療への既知の過敏症の病歴。
１１．既知のヒト免疫不全ウイルス、後天性免疫不全症候群または任意の関連病を有する対象。
１２．急性または慢性Ｂ型またはＣ型肝炎の対象。
１３．同種異系組織／固形臓器移植、幹細胞移植、または骨髄移植の病歴。
１４．試験処置の初回投与前４週以内の大手術（例えば、全身麻酔を要する）、または完全な治癒が確認されていれば、試験処置の初回投与前１４日以内の小手術（例えば、胸部、腹部または頭蓋内構造に関係しない）もしくはガンマナイフ処置（充分な治癒を含む）（局所／外用局所麻酔が実行された生検を除く）。
１５．治癒と見なされ、研究者の意見で低い再発リスクを示す局在化された癌を除く、過去２年以内に処置された癌に関係しない活動性の悪性腫瘍の病歴。これらの例外としては、基底または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、および前立腺、子宮頸部または乳房の上皮内癌が挙げられるが、これらに限定されない。
１６．試験処置の初回投与前３０日以内に生ワクチンを受けた（例えば、麻疹、おたふく風邪、風疹、水疱瘡／帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧ、および腸チフスワクチン）。
１７．非限定的に、試験処置の初回投与前２４週以内の進行中の重度大動脈狭窄、心筋梗塞または卒中を含む介入性の疾病；試験処置の初回投与前１２週以内の以下のいずれか：症候性うっ血性心不全（即ち、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩまたはＩＶ）、不安定狭心症、または臨床上有意義で非制御の心不整脈；１日目前４週以内の非治癒創傷または潰瘍；および試験処置の初回投与前５日以内の全身抗ウイルス、抗生物質、または抗真菌治療を要する活動性感染症。
１８．１月あたり１回以上（複数可）のドレナージを要する胸水または心外膜液または腹水。
１９．多発性骨髄炎の病歴。
２０．妊娠中または授乳中の女性。
２１．長期転帰のために対象が経過観察されている場合のみを除き、進行中の介入臨床試験（例えば、投薬、放射線照射、手術）に参加している。
２２．黒色腫のための事前の全身処置。
２３．ブドウ膜の、眼内の、または粘膜皮膚の黒色腫の診断。
【0095】
抗癌活性の証拠を定義するための一次基準は、外科的切除からの腫瘍試料の中央判定に基づくネオアジュバント療法後の病理学的奏効である。対象ケアの管理および処置中止のための基準は、放射線の奏効の評定（術前）、術後の摘出試料の局所的な病理学的評定、または疾患再燃である。ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により定義される腫瘍縮小効果は、外科的切除の前に評定される。
【0096】
配列表を、以下の表１に示す。
【表1】
【0097】
前述の発明は、明瞭さおよび理解を目的として若干詳細に記載されているが、本発明の真の範囲を逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を施し得ることは、本開示を読むことにより当業者に明白となろう。本明細書で言及された全ての発行物、特許出願、特許、および他の参考資料は、全体として参照により組み入れられる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が、支配する。本明細書に記載された材料、例および実施形態が例示目的に過ぎず限定でないこと、ならびにそれらに照らした様々な修正または変更が当業者に示唆され、添付の特許請求の範囲の主旨および範囲に含まれることは、理解されよう。
【図1】
【国際調査報告】