(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-21
(54)【発明の名称】エラゴリクスナトリウム及びその中間体を調製する方法
(51)【国際特許分類】
C07D 239/54 20060101AFI20221114BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20221114BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20221114BHJP
【ＦＩ】
C07D239/54
A61K31/513
A61P15/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022517219
(86)(22)【出願日】2020-09-17
(85)【翻訳文提出日】2022-03-16
(86)【国際出願番号】 SG2020050530
(87)【国際公開番号】W WO2021054896
(87)【国際公開日】2021-03-25
(31)【優先権主張番号】62/902,086
(32)【優先日】2019-09-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513105579
【氏名又は名称】サイノファーム タイワン，リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】チャン ユン－フン
(72)【発明者】
【氏名】シャオ ツン－ユイ
(72)【発明者】
【氏名】リャオ ユアン－シウ
(72)【発明者】
【氏名】ツェン シン－チャン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC43
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZA08
4C086ZA81
(57)【要約】
本発明は、エラゴリクス及びその中間体の調製のための改良した方法を提供する。式ＶＩＩの中間体は、式Ｖの化合物及びＮ－ベンジリデン保護した式ＩＶの化合物によりもたらされる：本発明は大規模製造に適当であり、潜在的な遺伝毒性物質の使用を回避し、そして穏やかな条件下で実施されうる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ：【化1】
１）式Ｖの化合物：
【化2】
【化3】
２）前記混合物を酸により処理し、そして中和し、式ＶＩＩの化合物：
【化4】
３）前記式ＶＩＩの化合物とエチル４－ハロブチレート及び第三の塩基とを第四の溶媒中で接触させ、式ＶＩＩＩの化合物：
【化5】
４）前記式ＶＩＩＩの化合物を第五の溶媒中で第四の塩基によって処理し、式Ｉのエラゴリクス又はその医薬的に許容可能な塩を提供する方法であって、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである、方法。
【請求項2】
前記混合物が式ＶＩの化合物：【化6】
【請求項3】
Ｒ１は水素である；Ｒ２は水素である；かつＲ３はフェニルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ１は水素である；Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項5】
工程１）中の前記一以上のカップリング剤は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項6】
Ｒ１はメタンスルホン酸である、Ｒ２は水素である、かつＲ３はフェニルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項7】
工程１）中の前記一以上のカップリング剤は、第一の塩基である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記第一の塩基が炭酸カリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
工程１）中の前記第一の溶媒はジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルアセトアミド、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
工程１）中の前記第一の溶媒は、テトラヒドロフランを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項11】
工程１）中の前記第一の溶媒は、ジメチルホルムアミドを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項12】
工程２）は、２ａ）前記混合物と酸を第二の溶媒中で処理し、前記式ＶＩＩの化合物の塩を提供すること；そして
２ｂ）前記式ＶＩＩの化合物の塩を、水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって中和し、前記式ＶＩＩの化合物を提供することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記酸はＨＣｌ又はメタンスルホン酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記第二の溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルアセトアミド、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項15】
前記第二の溶媒は、トルエン又は酢酸イソプロピルを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記第二の塩基は、炭酸カリウムである、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
工程３）中の前記エチル４－ハロブチレートは、エチル４－ブロモブチレートである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
工程３）中の前記第三の塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
工程３）中の前記第四の溶媒は、ジメチルアセトアミドを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
工程４）中の前記第四の溶媒は、水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
工程４）中の前記第四の塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
工程４）中の前記第五の溶媒は、エタノール及び水を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
工程１）、２ａ）、及び２ｂ）は、ワンポットにおいて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
前記式ＶＩの化合物を工程２ａ）において分離せずに、直接用いる、請求項２に記載の方法。
【請求項25】
工程３）及び４）は、ワンポットにおいて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
式ＶＩＩの化合物：【化7】
１）式Ｖの化合物：
【化8】
【化9】
２）前記混合物を酸によって処理し、前記式ＶＩＩの化合物又はその塩を提供する方法であって、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、置換された又は置換されないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されないＣ６－１２アリールである方法。
【請求項27】
前記混合物は、式ＶＩの化合物：【化10】
【請求項28】
Ｒ１は水素である；Ｒ２は水素である；かつＲ３はフェニルである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項29】
Ｒ１は水素；Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項30】
前記一以上のカップリング剤は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項31】
Ｒ１は、メタンスルホン酸である、Ｒ２は水素である、かつＲ３はフェニルである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項32】
前記一以上のカップリング剤は第一の塩基である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記第一の塩基は、炭酸カリウムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記第一の溶媒はジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルアセトアミド、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記第一の溶媒は、テトラヒドロフランを含む、請求項２８又は２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記第一の溶媒は、ジメチルホルムアミドを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項37】
工程２）は、２ａ）前記混合物と酸を第二の溶媒中で処理し、前記式ＶＩＩの化合物の塩を提供すること；そして
２ｂ）前記式ＶＩＩの化合物の塩を、水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって中和し、前記式ＶＩＩの化合物を提供することを含む、請求項２６～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記酸はＨＣｌ又はメタンスルホン酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記第二の溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルアセトアミド、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項40】
前記第二の溶媒は、トルエン又は酢酸イソプロピルを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記第二の塩基は、炭酸カリウムである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記式ＶＩの化合物を工程２）において分離せずに、直接用いる、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１９年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９０２，０８６号の優先権を主張し、全ての目的についてその全体において組み込まれる。
本出願は、２０１９年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９０２，０８６号の優先権を主張し、全ての目的についてその全体において組み込まれる。
【0002】
（連邦政府による資金提供を受けた研究開発下で作製された発明の権利に関する記載）
適用されない
適用されない
【0003】
（シーケンスリスト等の参照）
適用されない
適用されない
【背景技術】
【0004】
エラゴリクスナトリウム（商標名オリリッサ（Orilissa（登録商標）））は、子宮内膜症に関連した激痛への緩和の管理に向けられるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニストである。エラゴリクスナトリウムは、以下に示されるような式により示される：
エラゴリクスナトリウムの化学名は、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキシ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸である。エラゴリクスナトリウムは、Ｃ３２Ｈ２９Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｎａの分子式及び６５３．５８Ｄａの分子量を有する。
【化1】
【0005】
オリリッサは、特に女性の厳しい子宮内膜症痛を緩和させるために１０年にわたって開発された、第一のＦＤＡ承認された経口錠剤である。
【0006】
米国特許番号７，０５６，９２７ Ｂ２では、図１中のスキーム１により示されるように、エラゴリクスナトリウムの調製を開示している。その調製には、分子内環化を介した２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルからの化合物Ｃの構築に続いて、続いてＣ５位でのＢｒの導入により化合物Ｄを得ることを含む。化合物Ｄを光延反応を介してＮ３位でＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシノールによりアルキル化して、化合物Ｅを提供した。続いて、化合物ＥをＰｄ触媒の存在下で２－フルオロ－３－メトキシフェニルボロン酸により反応させ、鈴木カップリング反応を経て、続けて脱Ｂｏｃ反応により化合物Ｆを得た。化合物ＦのＮＨ２基を、エチル４－ブロモブチルによりアルキル化し、化合物Ｇを得た。最終的に、エラゴリクスナトリウムを化合物ＧをＮａＯＨによる加水分解により入手した。
【0007】
米国特許番号８，７６５，９４８ Ｂ２では、図２中のスキーム２及び図３中のスキーム３によりそれぞれ示されるように、エラゴリクスナトリウム及びその中間体の一般的な調製のための二つの方法を開示している。図２に示されるように、第一の方法はＣ５位の臭素（Ｂｒ）のかわりにヨウ素（Ｉ）を導入し、続いて、２－フルオロ－３－メトキシフェニルボロン酸による鈴木反応により化合物１ｄを得ることを含んでいた。化合物１ｆを、塩基性条件下で化合物１ｅによって化合物１ｄの処理し、続いて、脱Ｂｏｃ反応を介して入手して入手した。続けて、化合物１ｆのＮＨ２基をエチル４－ブロモブチレートによりアルキル化し、化合物１ｇを得た。塩基性条件下の加水分解後、エラゴリクスナトリウムを入手した。図３に示されるように、第二の方法は、ｔ－Ｂｏｃ－（１Ｒ）－アミノ－２－アミノ－１－フェニルエタン酢酸塩による化合物２ｆの反応からのウラシル誘導体２ｇの構築を含む。続けて、化合物２ｇを２－フルオロ－６－トリフルオロメチルベンジルブロミドによりアルキル化でき、化合物２ｈを得た。また、図３のスキーム３中の化合物２ｈは、図１のスキーム１中の化合物Ｆ及び図２のスキーム２中の化合物１ｆにより示される。
【0008】
ＰＣＴ特許出願番号第２０１９／１１２９６８Ａ１では、図４中スキーム４により示されるように、エラゴリクス及びその中間体の調製のための代替の経路を開示している。潜在的な遺伝毒性副産物、例えばメタンスルホン酸の形成を避けるために、この経路は、光延反応を含み、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシノールによる化合物ＸのＣ－Ｎ結合カップリングを経ている。
【0009】
上記の方法に関わらず、エラゴリクスナトリウムの調製のための改善した方法の開発についてニーズが存在している。本開示では、このニーズに近づき、そして同様に関連した利益を提供する。
【発明の概要】
【0010】
ある側面において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
又はその塩を調製するための方法であって、その方法は、
１）式Ｖの化合物：
及び式ＩＶの化合物：
及び一以上のカップリング剤を第一の溶媒中で接触させ、混合物を形成し；そして
２）その混合物を酸により処理し、式ＶＩＩの化合物又はその塩を提供し、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
【化2】
１）式Ｖの化合物：
【化3】
【化4】
２）その混合物を酸により処理し、式ＶＩＩの化合物又はその塩を提供し、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
【0011】
別の側面において、本発明は、式Ｉのエラゴリクス：
又はその医薬的に許容可能な塩を調製するための方法を提供し、その方法は、
１）式Ｖの化合物：
及び式ＩＶの化合物：
及び一以上のカップリング剤を第一の溶媒中で接触させ、混合物を形成し；
２）その混合物を酸により処理し、そして中和し、式ＶＩＩの化合物：
を提供し；
３）その式ＶＩＩの化合物とエチル４－ハロブチレート及び第三の塩基とを第四の溶媒中で接触させ、式ＶＩＩＩの化合物：
を形成し；そして
４）その式ＶＩＩＩの化合物を第五の溶媒中で第四の塩基によって処理し、式Ｉのエラゴリクス又は前記その医薬的に許容可能な塩を提供し、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
【化5】
１）式Ｖの化合物：
【化6】
【化7】
２）その混合物を酸により処理し、そして中和し、式ＶＩＩの化合物：
【化8】
３）その式ＶＩＩの化合物とエチル４－ハロブチレート及び第三の塩基とを第四の溶媒中で接触させ、式ＶＩＩＩの化合物：
【化9】
４）その式ＶＩＩＩの化合物を第五の溶媒中で第四の塩基によって処理し、式Ｉのエラゴリクス又は前記その医薬的に許容可能な塩を提供し、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】米国特許番号第７，０５６，９２７ Ｂ２に開示されるように、エラゴリクスナトリウムを調製するためのスキーム。
【0013】
【図2】米国特許番号第８，７６５，９４８ Ｂ２に開示されるように、エラゴリクスナトリウムを調製するための第一の手法のスキーム。
【0014】
【図3】米国特許番号第８，７６５，９４８ Ｂ２に開示されるように、エラゴリクスナトリウムの中間体を調製するための第二の手法のスキーム。
【0015】
【図4】ＰＣＴ公開公報ＷＯ／２０１９／１１２９６８Ａ１に開示されるように、エラゴリクスナトリウムの中間体を調製するためのスキーム。
【発明を実施するための形態】
【0016】
Ｉ．概要
本発明は、エラゴリクス及びその中間体の調製のための改善した方法を提供する。先行技術と比較して、本発明は、大規模生産に適当であり、潜在的な遺伝毒性物質の使用を回避し、かつ穏やかな条件下で実施されうる。本発明のカップリング反応は、Ｎ－ベンジリデン－Ｄ－フェニルグリシノール（式ＩＶａの化合物）を利用し、その中で、Ｎ原子でベンジリデン基はＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシノールのｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基よりも少ない立体障害を有する。この立体的な差異は、イミド（式Ｖの化合物）のＮ－アルキル化／Ｏ－アルキル化の比率に影響を与えることが分かった。（ＷＯ２０１９／１１２９６８Ａ１に開示される）Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシノールが用いられる場合に、その反応は、８～１０％の量においてＯ－アルキル化した副産物を産生する。本発明において、Ｎ－ベンジリデン－Ｄ－フェニルグリシノールが用いられる場合に、そのＯ－アルキル化した副産物は見られなかった。さらに、ＮＨ２基を産生するためのＮ－ベンジリデン基の脱保護は、室温で酸による処理によって穏やかな条件下でもたらされる。比較として、Ｎ－Ｂｏｃ基の脱保護は、先行技術において記載されるように、６０℃で実施されている。
本発明は、エラゴリクス及びその中間体の調製のための改善した方法を提供する。先行技術と比較して、本発明は、大規模生産に適当であり、潜在的な遺伝毒性物質の使用を回避し、かつ穏やかな条件下で実施されうる。本発明のカップリング反応は、Ｎ－ベンジリデン－Ｄ－フェニルグリシノール（式ＩＶａの化合物）を利用し、その中で、Ｎ原子でベンジリデン基はＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシノールのｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基よりも少ない立体障害を有する。この立体的な差異は、イミド（式Ｖの化合物）のＮ－アルキル化／Ｏ－アルキル化の比率に影響を与えることが分かった。（ＷＯ２０１９／１１２９６８Ａ１に開示される）Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルグリシノールが用いられる場合に、その反応は、８～１０％の量においてＯ－アルキル化した副産物を産生する。本発明において、Ｎ－ベンジリデン－Ｄ－フェニルグリシノールが用いられる場合に、そのＯ－アルキル化した副産物は見られなかった。さらに、ＮＨ２基を産生するためのＮ－ベンジリデン基の脱保護は、室温で酸による処理によって穏やかな条件下でもたらされる。比較として、Ｎ－Ｂｏｃ基の脱保護は、先行技術において記載されるように、６０℃で実施されている。
【0017】
ＩＩ．定義
「アルキル」は、示される炭素原子数を有する直鎖の又は分岐した、飽和した、脂肪族ラジカル（すなわちＣ１－８は１～８の炭素）を意味する。アルキルは、任意の炭素数、例えば、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７、Ｃ１－８、Ｃ１－９、Ｃ１－１０、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６を含みうる。例えば、Ｃ１－８アルキルは、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。
「アルキル」は、示される炭素原子数を有する直鎖の又は分岐した、飽和した、脂肪族ラジカル（すなわちＣ１－８は１～８の炭素）を意味する。アルキルは、任意の炭素数、例えば、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７、Ｃ１－８、Ｃ１－９、Ｃ１－１０、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６を含みうる。例えば、Ｃ１－８アルキルは、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。
【0018】
「アリール」は、任意に適当な環原子数及び任意に適当な環数を有する芳香族環系を意味する。アリール基は、任意の適当な環原子数、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６環原子数、及び６～１０、６～１２、又は６～１４員環を含みうる。アリール基は単環式の基、融合して二環式の若しくは三環式の基であるか、又は結合により連結されビアリール基を形成する。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルである。他のアリール基は、メチレン結合基を有する、ベンジルを含む。あるアリール基は、６～１２員環、例えば、フェニル、ナフチル、又はビフェニルを有する。他のアリール基は、６～１０員環、例えば、フェニル又はナフチルを有する。ある他のアリール基は、６員環、例えばフェニルを有する。アリール基は、置換されうる又は置換されえない。
【0019】
「ＯＭｓ」はメタンスルホン酸を意味し；そして「ＯＴｓ」はｐ－トルエンスルホン酸を意味する。
【0020】
「塩」は、本開示の方法において用いられる化合物の酸性塩又は塩基性塩を意味する。本開示の有用な塩は、これらに限定されないが、リン酸塩、硫酸塩、塩化物塩、臭化物塩、炭酸塩、硝酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩を含む。医薬的に許容可能な塩の例示は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸などの）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、リン酸などの）塩、第４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどの）塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム等）を含む。医薬的に許容可能な塩は無毒であると理解されている。適当な医薬的に許容可能な塩の追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５において見ることができ、参照によって本明細書に組み込まれている。
【0021】
「塩基」は、水を脱プロトン化して水酸化物イオンを産生する官能基を意味する。本開示において有用な塩基は、有機塩基及び無機塩基を含む。例示的な有機塩基は、本明細書で定義されるように、第３級アミン、芳香族アミン塩基、及びアミジンベースの化合物を含む。例示的な無機塩基は、本明細書で定義されるように、アルカリ重炭酸塩、アルカリ炭酸塩、及びアルカリ水酸化物を含む。
【0022】
「第一の塩基」、「第二の塩基」などは、上に定義されるような塩基を意味し、そして本発明の態様に記載されている。その塩基の命名規則は、本明細書に記載されるような工程の関連性のあるステップにおいて単に明確にする目的のために用いられ、それらは番号順であることを必要とされない。ある塩基は、本明細書で開示されるように、本発明の選択される態様において不在でありうる。当業者は、本明細書中の態様及び請求における用語の使用の文脈内のこれらの命名規則の意味（「第一の塩基」、「第二の塩基」）を理解するだろう。
【0023】
「第３級アミン」は、式Ｎ（Ｒ）３を有する化合物であって、式中Ｒ基は、とりわけ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ基は共に、Ｎ－結合型ヘテロシクロアルキルを形成しうる。そのＲ基は、同じ又は異なりうる。第３級アミンの限定されない例は、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、キヌクリジン、及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）を含む。
【0024】
「芳香族アミン塩基」は、Ｎ－含有５～１０員環ヘテロアリール化合物又は式Ｎ（Ｒ）３を有する第３級アミンであって、式中少なくとも一つのＲ基がアリール又はヘテロアリールであることを意味する。本出願において有用である、芳香族アミン塩基は、これらに限定されないが、ピリジン、ルチジン（例えば、２，６－ルチジン、３，５－ルチジン、及び２，３－ルチジン）、コリジン（例えば、２，３，４－コリジン、２，３，５－コリジン、２，３，６－コリジン、２，４，５－コリジン、２，４，６－コリジン、及び３，４，５－コリジン）、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ジメチルアニリン、及びジエチルアニリンを含む。
【0025】
本明細書の「アミジンに基づく化合物」は、これらに限定されないが、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）及び１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）を含む化合物の種類を意味する。
【0026】
「アルカリ重炭酸塩」は、アルカリ金属カチオン及び炭酸水素アニオン（ＨＣＯ３
－）が含まれる化合物の種類を意味する。本開示において有用なアルカリ炭酸塩は、重炭酸リチウム（ＬｉＨＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、及び重炭酸セシウム（ＣｓＨＣＯ３）を含む。
【0027】
「アルカリ炭酸塩」は、アルカリ金属カチオン及び炭酸アニオン（ＣＯ３
２－）が含まれる化合物の種類を意味する。本開示において有用なアルカリ炭酸塩は、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３
２－）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）を含む。
【0028】
「アルカリ水酸化物」は、アルカリ金属カチオン及び水酸化物アニオン（ＯＨ－）が含まれる化合物の種類を意味する。本開示における有用なアルカリ水酸化物は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、及び水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）を含む。
【0029】
「接触すること」は、少なくとも二つの異なる種をそれらが反応できるように接触させる過程を意味する。しかしながら、そのもたらされる反応産物は、加えられた試薬間の反応から直接、又は反応混合物中で産生されうる一以上の加えられた試薬からの中間物から産生されうると考えられる。
【0030】
「脱保護すること」は、官能基（例えば－ＮＨ２基）が最初の状態に復旧するために一以上の化学物質又は物質を用いて保護基（例えば、式ＶＩの化合物のＮ原子でのベンジリデン基）をとり除くことを意味する。
【0031】
「溶媒」は、物質、例えば溶質を溶解することが可能な、液体を意味する。溶媒は、有極性、又は無極性、プロトン性、又は非プロトン性でありうる。極性溶媒は、典型的には約５よりも大きい誘電率、又は約１．０を上回る双極子モーメントを有し、そして無極性溶媒は、約５を下回る誘電率、又は約１．０を下回る双極子モーメントを有する。プロトン性溶媒は、除去のために利用可能なプロトンを有することにより、例えばヒドロキシ基又はカルボキシ基を有することにより特徴づけられる。非プロトン性溶媒は、そのような基を欠失している。代表的な極性プロトン性溶媒は、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、等）、酸（ギ酸、酢酸等）及び水を含む。代表的な極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、及びジメチルスルホキシドを含む。代表的な非極性溶媒は、アルカン（ペンタン、ヘキサン等）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサン等）、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、及び１，４－ジオキサンを含む。他の溶媒は、本発明において有用である。
【0032】
「第一の溶媒」、「第二の溶媒」等は、上に定義され、かつ本発明の態様に記載されるような溶媒を意味する。その溶媒の命名規則は、本明細書に記載されるような工程の関連性のあるステップにおいて単に明確にする目的のために用いられ、それらは番号順であることを必要とされない。ある溶媒は、本明細書で開示されるように、本発明の選択される態様において不在でありうる。当業者は、本態様及び請求における用語の使用の文脈内のこれらの命名規則の意味（「第一の溶媒」、「第二の溶媒」）を理解するだろう。
【0033】
ＩＩＩ．態様の記載
ある側面において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
又はその塩を調製するための方法を提供し、その方法は：
１）式Ｖの化合物：
及び式ＩＶの化合物：
及び一以上のカップリング剤を第一の溶媒中で接触させ、混合物を形成し；そして
２）その混合物を酸により処理し、式ＶＩＩの化合物又はその塩を提供することを含み、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
ある側面において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
【化10】
１）式Ｖの化合物：
【化11】
【化12】
２）その混合物を酸により処理し、式ＶＩＩの化合物又はその塩を提供することを含み、
式中Ｒ１は水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
【0034】
ある態様において、その混合物は、式ＶＩの化合物を含む：
【化13】
【0035】
ある態様において、Ｒ１が水素の場合、工程１）は光延条件下で行われる。
【0036】
ある態様において、Ｒ１は水素である；Ｒ２及びＲ３は独立して水素、置換された若しくは置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された若しくは置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１は水素である；Ｒ２は水素である；かつＲ３は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１は水素である；Ｒ２は水素である；かつＲ３はフェニルである。ある態様において、Ｒ１は水素である；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ置換された又は置換されていないＣ１－８アルキルである。ある態様において、Ｒ１は水素である；Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。ある態様において、Ｒ１は水素である；Ｒ２は置換された若しくは置換されていないＣ１－８アルキルである；かつＲ３は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１は水素である；Ｒ２はメチルである；かつＲ３はフェニルである。
【0037】
光延条件は、アゾジカルボン酸化合物及びトリフェニルホスフィンを含む。ある態様において、工程１）の一以上のカップリング剤はアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用、テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）及びトリフェニルホスフィンの併用、アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）及びトリフェニルホスフィンの併用、又はアゾジカルボン酸ビス（２，２，２－トリクロロエチル）（ＴＣＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用である。ある態様において、工程１）の一以上のカップリング剤は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用である。ある態様において、工程１）の一以上のカップリング剤は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの併用である。
【0038】
光延条件下の第一の溶媒は、本明細書で定義されるように、非プロトン性溶媒又は無極性溶媒でありうる。ある態様において、その第一の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はそれらの混合物である。ある態様において、その第一の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
【0039】
一般的に、光延反応（すなわち、工程１））は、任意の適当な温度で実施されうる。ある態様において、光延反応は、０℃～５０℃の温度で実施される。ある態様において、光延反応は、１５℃～３０℃の温度で実施される。ある態様において、光延反応は、室温で実施される。
【0040】
ある態様において、Ｒ１はメタンスルホン酸（Ｍｓ）又はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である場合に、工程１）は求核性の条件下で実施される。
【0041】
ある態様において、Ｒ１はメタンスルホン酸（Ｍｓ）である；Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、置換された若しくは置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された若しくは置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１はメタンスルホン酸（Ｍｓ）である；Ｒ２は水素である；かつＲ３は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１はメタンスルホン酸（Ｍｓ）である；Ｒ２は水素である；かつＲ３はフェニルである。ある態様において、Ｒ１はメタンスルホン酸（Ｍｓ）である；Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。ある態様において、Ｒ１はメタンスルホン酸（Ｍｓ）である；Ｒ２は置換された又は置換されていないＣ１－８アルキルである；かつＲ３は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１はメタンスルホン酸（Ｍｓ）である；Ｒ２はメチルである；かつＲ３はフェニルである。
【0042】
ある態様において、Ｒ１はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である；Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、置換された若しくは置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された若しくは置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である；Ｒ２は水素である；かつＲ３は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である；Ｒ２は水素である；かつＲ３はフェニルである。ある態様において、Ｒ１はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である；かつＲ２及びＲ３はそれぞれ置換された又は置換されていないＣ１－８アルキルである。ある態様において、Ｒ１はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である；Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。ある態様において、Ｒ１はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である；Ｒ２は置換された又は置換されていないＣ１－８アルキルである；かつＲ３は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。ある態様において、Ｒ１はｐ－トルエンスルホン酸（Ｔｓ）である；Ｒ２はメチルである；かつＲ３はフェニルである。
【0043】
求核性の条件は、第一の塩基を含む。ある態様において、工程１）の一以上のカップリング剤は、第一の塩基である。本明細書で定義されるように、その第一の塩基は、有機塩基又は無機塩基でありうる。ある態様において、その第一の塩基は無機塩基である。ある態様において、その第一の塩基は、アルカリ炭酸塩である。ある態様において、その第一の塩基は、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３
２－）炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、又はそれらの組み合わせである。ある態様において、その第一の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。
【0044】
求核性の条件下で第一の溶媒は、本明細書で定義されるように非プロトン性溶媒又は無極性溶媒でありうる。ある態様において、その第一の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジメチルアセチルアミド（ＤＭＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はそれらの混合物である。ある態様において、その第一の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。
【0045】
一般的に、求核反応（すなわち工程１））は、任意の適当な温度で実施されうる。ある態様において、その求核反応は、０℃～１００℃の温度で実施される。ある態様において、その求核反応は、２０℃～７０℃の温度で実施される。ある態様において、その求核反応は、約５５℃の温度で実施される。
【0046】
ある態様において、工程２）は：
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸によって処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供することを含む。
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸によって処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供することを含む。
【0047】
ある態様において、工程２）は：
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸によって処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供すること；そして
２ｂ）その式ＶＩＩの化合物の塩を、水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって中和し、式ＶＩＩの化合物を提供することを含む。
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸によって処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供すること；そして
２ｂ）その式ＶＩＩの化合物の塩を、水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって中和し、式ＶＩＩの化合物を提供することを含む。
【0048】
ある態様において、酸は、塩酸（ＨＣｌ）又はメタンスルホン酸である。ある態様において、その酸は、ＨＣｌ又はメタンスルホン酸の水溶液である。ある態様において、その酸は、ＨＣｌの水溶液である。ある態様において、その酸は、メタンスルホン酸である。
【0049】
ある態様において、式ＶＩＩの化合物の塩は、そのＨＣｌ塩である。
【0050】
脱保護（すなわち、工程２ａ））のための第二の溶媒は、本明細書で定義されるように非プロトン性溶媒又は無極性溶媒でありうる。ある態様において、第二の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はそれらの混合物である。ある態様において、第二の溶媒は、トルエンを含む。ある態様において、第二の溶媒は、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を含む。
【0051】
一般的に、脱保護反応（すなわち、工程２ａ））は、任意の温度で実施されうる。ある態様において、その脱保護反応は、０℃～８０℃で実施される。ある態様において、その脱保護反応は、２０℃～７０℃で実施される、ある態様において、その酸がＨＣｌの水溶液である場合に、脱保護反応は、１５℃～３０℃の室温で実施される。ある態様において、その酸がメタンスルホン酸である場合に、その脱保護反応は、約６０℃の温度で実施される。
【0052】
工程２ｂ）の第二の塩基は、本明細書で定義されるように無機塩基でありうる。ある態様において、その第二の塩基は無機塩基でありうる。ある態様において、その第二の塩基は、アルカリ炭酸塩である。ある態様において、その第二の塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。ある態様において、その第二の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。
【0053】
中和（すなわち工程２ｂ））のための第三の溶媒は、水を含みうる。ある態様において、その第三の溶媒は水を含む。ある態様において、その中和工程は、式ＶＩＩの化合物の塩を含んでいる水溶液中で起こる。
【0054】
一般的に、その中和反応（すなわち工程２ｂ））は、任意の適当な温度で実施されうる。ある態様において、その中和反応は、０℃～５０℃の温度で実施される。ある態様において、その中和反応は、１５℃～３０℃の温度で実施される。
【0055】
ある態様において、工程１）及び２）はワンポットにおいて実施される。ある態様において、工程１）及び２ａ）はワンポットにおいて実施される。ある態様において、工程１）、２ａ）、及び２ｂ）はワンポットにおいて実施される。ある態様において、式ＶＩの化合物は、工程２）において分離されずに直接用いられる。ある態様において、式ＶＩの化合物は、工程２ａ）において分離されずに直接用いられる。ある態様において、式ＶＩＩの化合物の塩は、工程２ｂ）において分離されずに直接用いられる。
【0056】
ある態様において、式ＶＩの化合物は工程２）に先立って分離される。ある態様において、式ＶＩの化合物は工程２ａ）に先立って分離される。ある態様において、式ＶＩＩの化合物の塩は、工程２ｂ）に先立って分離される。
【0057】
ある態様において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
を調製するための方法を提供し、その方法は：
１）式Ｖの化合物：
及び式ＩＶの化合物：
及び一以上のカップリング剤を第一の溶媒中で接触させ、混合物を形成し；
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸により処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供し；そして
２ｂ）その式ＶＩＩの化合物の塩を、水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって中和し、式ＶＩＩの化合物を提供することを含み、
式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義及び記載した通りであり、そして工程１）、２ａ）、及び２ｂ）は本明細書で記載されている。
【化14】
１）式Ｖの化合物：
【化15】
【化16】
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸により処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供し；そして
２ｂ）その式ＶＩＩの化合物の塩を、水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって中和し、式ＶＩＩの化合物を提供することを含み、
式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義及び記載した通りであり、そして工程１）、２ａ）、及び２ｂ）は本明細書で記載されている。
【0058】
ある態様において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
の塩を調製するための方法を提供し、その方法は、
１）式Ｖの化合物：
及び式ＩＶの化合物：
及び一以上のカップリング剤を第一の溶媒中で接触させ、混合物を形成し；そして
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸により処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供することを含み、
式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義及び記載した通りであり、そして工程１）、及び２ａ）は本明細書で記載されている。
【化17】
１）式Ｖの化合物：
【化18】
【化19】
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸により処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供することを含み、
式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義及び記載した通りであり、そして工程１）、及び２ａ）は本明細書で記載されている。
【0059】
ある態様において、その混合物は、式ＶＩの化合物を含む：
【化20】
【0060】
ある態様において、式ＶＩＩの化合物の塩は、そのＨＣｌ塩である。
【0061】
別の側面において、本発明は、式Ｉのエラゴリクス：
又はその医薬的に許容可能な塩を調製するための方法を提供し、その方法は：
１）式Ｖの化合物：
及び式ＩＶの化合物：
及び一以上のカップリング剤を第一の溶媒中で接触させ、混合物を形成し；
２）その混合物を酸によって処理し、そして中和し、式ＶＩＩの化合物：
を提供し；
３）その式ＶＩＩの化合物とエチル４－ハロブチレート及び第三の塩基とを第四の溶媒中で接触させ、式ＶＩＩＩの化合物：
を形成し；そして、
４）その式ＶＩＩＩの化合物を第五の溶媒中で第四の塩基によって処理し、式Ｉのエラゴリクス又はその医薬的に許容可能な塩を提供することを含み、
式中Ｒ１は、水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２、及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
【化21】
１）式Ｖの化合物：
【化22】
【化23】
２）その混合物を酸によって処理し、そして中和し、式ＶＩＩの化合物：
【化24】
３）その式ＶＩＩの化合物とエチル４－ハロブチレート及び第三の塩基とを第四の溶媒中で接触させ、式ＶＩＩＩの化合物：
【化25】
４）その式ＶＩＩＩの化合物を第五の溶媒中で第四の塩基によって処理し、式Ｉのエラゴリクス又はその医薬的に許容可能な塩を提供することを含み、
式中Ｒ１は、水素、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である；かつ
Ｒ２、及びＲ３は独立して水素、置換された又は置換されていないＣ１－８アルキル、又は置換された又は置換されていないＣ６－１２アリールである。
【0062】
ある態様において、その混合物は式ＶＩの化合物を含む：
【化26】
【0063】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の通りである。
【0064】
ある態様において、工程２）は：
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸によって処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供し；そして
２ｂ）その式ＶＩＩの化合物の塩を水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって処理し、式ＶＩＩの化合物を提供することを含む。
２ａ）その混合物を第二の溶媒中で酸によって処理し、式ＶＩＩの化合物の塩を提供し；そして
２ｂ）その式ＶＩＩの化合物の塩を水を含む第三の溶媒中で第二の塩基によって処理し、式ＶＩＩの化合物を提供することを含む。
【0065】
ある態様において、工程２ａ）及び２ｂ）は上記の通りである。
【0066】
ある態様において、式ＶＩＩの化合物の塩は、そのＨＣｌ塩である。
【0067】
ある態様において、工程３）中のエチル４－ハロブチレートは、エチル４－ブロモブチレートである。
【0068】
工程３）の第三の塩基は、本明細書で定義されるように、有機塩基又は無機塩基でありうる。ある態様において、その第三の塩基は有機塩基である。ある態様において、その第三の塩基は第３級アミンである。ある態様において、その第三の塩基は、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジメチルアニリン、又はジエチルアニリンである。ある態様において、その第三の塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。
【0069】
工程３）の第四の溶媒は、本明細書で定義されるように、非プロトン性溶媒又は無極性溶媒でありうる。ある態様において、その第四の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はそれらの混合物である。ある態様において、その第四の溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を含む。
【0070】
一般的に、工程３）は、任意の適当な温度で実施されうる。ある態様において、工程３）反応混合物は、０℃～１００℃の温度でありうる。ある態様において、工程３）反応混合物は、２０℃～７０℃の温度でありうる。ある態様において、工程３）反応混合物は、約５５℃の温度でありうる。
【0071】
工程４）の第四の塩基は、本明細書で定義されるように無機塩基でありうる。ある態様において、その第四の塩基は、アルカリ水酸化物である。ある態様において、その第四の塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、又は水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）である。ある態様において、その第四の塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、又は水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）である。ある態様において、その第四の塩基は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）である。
【0072】
工程４）の第五の溶媒は、アルコール、水、又はそれらの組み合わせでありうる。ある態様において、その第五の溶媒は、エタノール及び水を含む。
【0073】
一般的に、工程４）は任意の適当な温度で実施されうる。ある態様において、その工程４）反応混合物は０℃～５０℃の温度である。ある態様において、その工程４）反応混合物は、１５℃～３０℃の温度である。
【0074】
ある態様において、式Ｉのエラゴリクスの医薬的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。ある態様において、式Ｉのエラゴリクスはエラゴリクスナトリウムである。
【0075】
ある態様において、工程１）及び２）はワンポットにおいて実施される。ある態様において、工程１）及び２ａ）はワンポットにおいて実施される。ある態様において、工程１）、２ａ）、及び２ｂ）はワンポットにおいて実施される。ある態様において、式ＶＩの化合物は、工程２）において分離されずに直接用いられる。ある態様において、式ＶＩの化合物は、工程２ａ）において分離されずに直接用いられる。ある態様において、式ＶＩＩの化合物の塩は工程２ｂ）において分離されずに直接用いられる。
【0076】
ある態様において、式ＶＩの化合物は、工程２）に先立って分離される。ある態様において、式ＶＩの化合物は、工程２ａ）に先立って分離される。ある態様において、式ＶＩＩの化合物の塩は工程２ｂ）に先立って分離される。
【0077】
ある態様において、工程３）及び４）はワンポットにおいて実施される。ある態様において、工程１）～４）はワンポットにおいて実施される。
【0078】
ある態様において、エラゴリクスナトリウムは固体として分離される。
【実施例】
【0079】
実施例１：式ＩＩＩの化合物の調製
適当なリアクターに、式ＩＩの化合物（９０．０ｇ）及び酢酸（９００ｍＬ）を室温で加えた。その結果として生じる透明な溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（８０．４ｇ）を加えた。その混合物を５０℃に加熱し、そして８時間撹拌した。終了後、その懸濁液を水（２２５０ｍＬ）にゆっくりと加え、そして続いて室温に冷却した。そのスラリーを２時間室温で撹拌し、続いて濾過にかけた。その湿ったケーキを水（５４０ｍＬ）により２回洗浄し、そして続いて６０℃で真空乾燥し、式ＩＩＩの粗化合物を得た。式ＩＩＩの粗化合物及びＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）を適当なリアクターに加えた。そのスラリー混合物を加熱し還流させ、そして１時間撹拌した。還流後、そのスラリーを室温に冷却し、そして１時間撹拌し、その後濾過した。その湿ったケーキを予め冷やしたＭｅＯＨ（９０ｍＬ）によって洗浄し、そして続いて６０℃で真空乾燥し、式ＩＩＩの化合物（１１５．３８ｇ、９０．５％収率）を得た。
【化27】
【0080】
実施例２：式Ｖの化合物の調製
適当なリアクターに、式ＩＩＩの化合物（２０．００ｇ）、２－フルオロ－３－メトキシフェニルボロン酸（１０．２９ｇ）、アセトン（２２ｍＬ）を加えた。水（７６ｍＬ）中にＫＯＨ（１０．６２ｇ）を加えた。その結果として生じた混合物を３０分間脱気した。その混合物を４０℃に加熱し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（０．０４３２ｇ）を添加した。その反応物を４５℃に加熱し、そして２．５時間撹拌した。終了後、その反応物を室温に冷却した。セライト（５．０１ｇ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、続いて濾過にかけた。そのセライトケーキをＫＯＨ（１．５３ｇ）／アセトン（１０．４ｍＬ）／水（３０ｍＬ）の混合溶液によって洗浄した。その濾過物をゆっくりとＴＨＦ（６０ｍＬ）／ＡｃＯＨ（３０．２ｍＬ）／水（２０ｍＬ）を含む別のフラスコに６０℃で加えた。そのスラリーをブフナー漏斗を通じて濾過し、湿ったケーキを得た。その湿ったケーキを水／ＭｅＯＨ（体積／体積＝２／３、５０ｍＬ）で２回洗浄し、続けてＭｅＯＨ（６４ｍＬ）で２回洗浄した。その湿ったケーキをＮＭＴ５０℃で真空乾燥し、式Ｖの化合物を得た（１７．８９ｇ、８８．４％収率）。
【化28】
【0081】
実施例３：式ＶＩＩの化合物の調製
適当なリアクターに、式Ｖの化合物（５．００ｇ）、Ｎ－ベンジリデン－Ｄ－フェニルグリシノール（４．６３ｇ）、ＰＰｈ３（６．１５ｇ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）を加え、続けてＤＩＡＤ（４．７４ｇ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌した。終了後、その反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、そして続いて１０分間撹拌した。その結果として生じた混合物をトルエン（３０ｍＬ）によって溶媒スワップを介して６倍（体積）に濃縮した。３Ｎ ＨＣｌ（１１．７ｍＬ）を加えた。その結果として生じた混合物を１時間室温で撹拌した。終了後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。その溶液をｎ―ヘプタン（３０ｍＬ）により３回洗浄し、続いてトルエン（３０ｍＬ）によって溶媒スワップを介して６倍（体積）に濃縮した。その溶液を水（４２．５ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（８．１２ｇ）を溶解したものにより中和した。その水相をトルエン（２５ｍＬ）により抽出した。その一体化した有機相を１０％Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ）によって２回抽出した。その水相をＩＰＡｃ（５０ｍＬ）によって２回洗浄した。その水相を水（２５ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（１６．２８ｇ）を溶解したものによって中和した。その結果として生じた溶液をＩＰＡｃ（４２．５ｍＬ）によって抽出した。その有機相を水（１５ｍＬ）によって洗浄し、そして続いてＩＰＡｃ／ｎ－ヘプタンにより再結晶し、式ＶＩＩの化合物を得た（５．８９ｇ、９２．２％収率）。
【化29】
【0082】
実施例４：式ＶＩＩの化合物の調製
適当なリアクターに、式Ｖの化合物（３．００ｇ）、Ｎ－イソプロピリデン－Ｄ－フェニルグリシノール（２．５４ｇ）、ＰＰｈ３（３．６９ｇ）及びＴＨＦ（４５ｍＬ）を加え、続いて、ＤＩＡＤ（２．９０ｇ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。終了後、その反応物を水（６ｍＬ）によってクエンチし、そして続いて１０分間撹拌した。その結果として生じた混合物をトルエン（１８ｍＬ）により溶媒スワップを介して６倍（体積）に濃縮した。ＭｓＯＨ（０．９１ｍＬ）を加えた。その結果として生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。終了後、水（２５．５ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（３．８９ｇ）に溶解したものをＮＭＴ３０℃で加えた。トルエン（１５ｍＬ）をその混合物に加え、相分離させた。その水相をトルエン（１５ｍＬ）により抽出した。その一体化した有機相を１０％Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）によって２回抽出した。その一体化した水相をＩＰＡｃ（３０ｍＬ）によって２回洗浄した。その水相を水（１５ｍＬ）中にＫ２ＣＯ３（９．７６ｇ）を溶解したものによって中和した。その結果として生じた溶液をＩＰＡｃ（２５．５ｍＬ）によって抽出した。その有機相を水（９ｍＬ）により洗浄し、そして続いてＩＰＡｃ／ｎ－ヘプタンによって再結晶化し、式ＶＩＩの化合物を得た（３．４５ｇ、８９．９％収率）。
【化30】
【0083】
実施例５：式ＶＩＩの化合物の調製
適当なリアクターに、式Ｖの化合物（３．００ｇ）、［（２Ｒ）－２－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］－２フェニル－エチル］メタンスルホン酸（３．４４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４３ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。その反応物を５５℃で撹拌した。終了後、ＩＰＡｃ（２４ｍＬ）及び水（２８．５ｍＬ）をリアクターに加えた。その有機相を水（１６ｍＬ）により洗浄した。３ＮのＨＣｌ（０．７８ｍＬ）を加えた。その結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）を加えた。その溶液をｎ－ヘプタン（１８ｍＬ）により３回洗浄し、続けて、トルエンにより溶媒スワップを介して６倍（体積）に濃縮した。その溶液を水（２５．５ｍＬ）中にＫ２ＣＯ３（４．８７ｇ）を溶解したものにより中和した。その水相をトルエン（１５ｍＬ）により抽出した。その一体化した有機相を１０％Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）により２回抽出した。その水相をＩＰＡｃ（３０ｍＬ）により２回洗浄した。その水相を水（１５ｍＬ）中にＫ２ＣＯ３（９．７７ｇ）を溶解したものにより中和した。その結果として生じた溶液をＩＰＡｃ（２５．５ｍＬ）により抽出した。その有機相を水（９ｍＬ）により洗浄し、続いて、ＩＰＡｃ／ｎ－ヘプタンにより再結晶化し、式ＶＩＩの化合物を得た（３．２３ｇ、８４．１％収率）。
【化31】
【0084】
実施例６：式ＶＩＩＩの化合物及びエラゴリクスナトリウムの調製
適当なリアクターに、式ＶＩＩの化合物（３．００ｇ）、エチル４－ブロモブチレート（０．９５ｍＬ）及びＤＭＡｃ（４．５ｍＬ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた混合物を５５℃に加熱し一晩置いた。終了後、その反応物を室温に冷却した。ＩＰＡｃ（１５ｍＬ）及び水（９ｍＬ）を加えた。その結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。その有機相を水（６ｍＬ）にクエン酸（０．３１ｇ）を溶解したものにより洗浄した。その有機相を８５％の水（２１ｍＬ）にＨ３ＰＯ４（１．０７ｇ）を溶解したものにより、抽出し、続いて水（６ｍＬ）にＨ３ＰＯ４（０．４４ｇ）を溶解したものにより抽出した。その一体化したリン酸相をＩＰＡｃ（６ｍＬ）によって２回洗浄した。ＩＰＡｃ（１５ｍＬ）を水溶液に加えた。その混合物を水（４．５ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（３．０５ｇ）を溶解したものによって中和した。その有機相をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）による溶媒スワップを介してＥｔＯＨ溶液中の式ＶＩＩＩの化合物を得た。水（６ｍＬ）にＮａＯＨ（０．４４ｇ）を溶解したものをゆっくりと加えた。その結果として生じた混合物を２時間室温で撹拌した。終了後、水（９ｍＬ）を加えた。その混合物を撹拌し、そして続いて分離した。ＭＩＢＫ（９ｍＬ）を水相に加えた。その結果として生じた混合物を１０（体積）倍に濃縮し、続けてＮａＣｌ（４．５ｇ）及びＭＩＢＫ（２１ｍＬ）を加えた。その結果として生じた混合物を２５～３０℃で撹拌し、続けて相分離させた。その有機相を３（体積）倍に濃縮した。その結果として生じた懸濁液を濾過し、残存ＮａＣｌ固形物を除去した。その濾過物を十分撹拌したｎ－ヘプタン溶液（３０ｍＬ）に加えた。その懸濁液を２時間撹拌した。その懸濁液をブフナー漏斗を通じて濾過し、続けてｎ－ヘプタン（６ｍＬ）により洗浄した。その湿ったケーキを７０℃で真空乾燥し、エラゴリクスナトリウムを得た（２．３９ｇ、６６．５％収率）。
【化32】
【0085】
前述の発明は理解の明確の目的のための例示及び例のために詳細において記載したが、当業者は、ある変動及び修飾が添付の請求の範囲内で行われることを理解するだろう。加えて、本明細書で提供した各参照は、それぞれの参照が参照によって個々に組み込まれたのと同じ程度にその全体において参考によって組み込まれている。本出願と本明細書で提供した参照との間に矛盾が存在する場合には、本出願が優先されるものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】