特表2023-507852 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

▶ アレクシオン　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッドの特許一覧

特表2023-507852抗Ｃ５抗体を使用して妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群を治療する方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4
5

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-27

(54)【発明の名称】抗Ｃ５抗体を使用して妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群を治療する方法

(51)【国際特許分類】

A61K 39/395 20060101AFI20230217BHJP

A61P 13/02 20060101ALI20230217BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20230217BHJP

A61P 9/12 20060101ALI20230217BHJP

A61P 7/04 20060101ALI20230217BHJP

A61P 7/06 20060101ALI20230217BHJP

A61P 13/12 20060101ALI20230217BHJP

C07K 16/18 20060101ALI20230217BHJP

C12N 15/13 20060101ALI20230217BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61P13/02

A61P15/00

A61P9/12

A61P7/04

A61P7/06

A61P13/12

A61K39/395 N

C07K16/18 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022538756

(86)(22)【出願日】2020-12-18

(85)【翻訳文提出日】2022-08-15

(86)【国際出願番号】 US2020065924

(87)【国際公開番号】W WO2021133660

(87)【国際公開日】2021-07-01

(31)【優先権主張番号】62/704,879

(32)【優先日】2020-06-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/952,971

(32)【優先日】2019-12-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/007,489

(32)【優先日】2020-04-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオンファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(72)【発明者】

【氏名】デンカー，アンドリュー

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085BB31

4C085CC22

4C085DD61

4C085EE01

4C085GG01

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA42

4H045DA76

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片、例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））を使用する、妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群（ｐ－ａＨＵＳ）、例として、産後ａＨＵＳの臨床的治療方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群（ｐ－ａＨＵＳ）を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、
前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む方法。

【請求項2】

前記抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域を含み、前記バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と配列番号８に記載される軽鎖可変領域とを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１４に記載される重鎖と、配列番号１１に記載される軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、ｐＨ６．０及び２５℃で、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、静脈内投与のために配合される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記患者に
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、
前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、前記バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、
前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記患者に
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与する方法。

【請求項11】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記治療は、前記治療の間、１００μｇ／ｍｌ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記治療は、前記治療の間、２００μｇ／ｍｌ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記治療は、遊離Ｃ５濃度を前記治療期間全体にわたり９９％超だけ低減させる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記治療後８週間毎に最長２年間、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、又は３６００ｍｇの用量で投与する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記治療は、終末補体阻害をもたらす、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記治療は、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにより評価して、ベースラインと比較して溶血の低減をもたらす、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記治療は、ＬＤＨレベルの正常化をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記治療は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される溶血関連血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療は、ベースラインと比較して、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠、疲労、易怒性、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、及び腎機能障害の低減又は休止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果を生じさせる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記治療は、Ｂａ因子、可溶性腫瘍壊死因子受容体１［ｓＴＮＦＲ１］）、可溶性血管接着分子１［ｓＶＣＡＭ１］、トロンボモジュリン、Ｄ－ダイマー、及びシスタチンＣの正常レベルに向かうシフトを生じさせる、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記治療は、ベースラインと比較してヘモグロビン安定化の増加を生じさせる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記治療は、ベースラインと比較して輸血の必要性の低減を生じさせる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記治療は、主要血管有害事象（ＭＡＶＥ）の低減を生じさせる、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記治療は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール、バージョン４及び欧州癌研究治療機関の生活の質アンケート－コア３０スケールを介して評価される、ベースラインからの生活の質の変化を生じさせる、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記治療は、血小板正常化をもたらす、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記治療は、ベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善をもたらす、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

完全ＴＭＡ奏効をもたらす、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記治療は、修正された完全ＴＭＡ奏効をもたらす、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記治療は、ｅＧＦＲの正常レベル（例えば、≧９０）に向かうシフトをもたらす、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記治療は、透析の低減又は中止をもたらす、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記治療は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を予防し、又はそれまでの時間を延長させる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記治療は、前記患者の生存期間を延長させる、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記ｐ－ａＨＵＳは、産後ａＨＵＳである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

ヒト患者における妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群（ｐ－ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、
（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに
（ｂ）請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書
を含むキット。

【請求項38】

ヒト患者における妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群（ｐ－ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、
（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、前記バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに
（ｂ）請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書
を含むキット。

【請求項39】

前記ｐ－ａＨＵＳは、産後ａＨＵＳである、請求項３５又は３６に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが参照により全体として本明細書に組み込まれる２０１９年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９５２，９７１号明細書、２０２０年４月９日に出願された米国仮特許出願第６３／００７，４８９号明細書、及び２０２０年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／７０４，８７９号明細書の利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）は、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、及び急性腎不全により特徴付けられる。ＨＵＳは、２つの型：下痢関連（Ｄ＋ＨＵＳ；志賀毒素産生性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＳＴＥＣ）－ＨＵＳ又は典型ＨＵＳとも称される）及び非下痢又は非典型ＨＵＳ（ａＨＵＳ）の１つとして分類される。Ｄ＋ＨＵＳは症例の９０％超を占める最も一般的な形態であり、志賀様毒素産生性細菌、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７による先行する疾病により引き起こされる。

【0003】

【0004】

妊娠により誘発されるａＨＵＳ（「ｐ－ａＨＵＳ」）は、２５，０００人の妊婦におよそ１人に生じる代替補体経路の機能不全と関連する希少で重篤な全身疾患である。補体の過剰活性化は、びまん性内皮損傷とそれに続く血管中のフィブリン及び血小板微小血栓の形成をもたらし、それらは溶血、血小板減少症、及び虚血からの末端器官機能不全（主に急性腎障害の形態）をもたらす（例えば、Ｓａａｄ，ｅｔａｌ．，ＡＪＰＲｅｐｏｒｔｓｖｏｌ．６，１（２０１６）参照）。ｐ－ａＨＵＳの症例の大多数は産後期間の間に生じ、産後ａＨＵＳとして公知である（例えば、ＦａｋｈｏｕｒｉＦ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１０；２１（５）：８５９－８６７参照）。

【0005】

ｐ－ａＨＵＳ（例として、産後ａＨＵＳ）を有する患者は、かなりの罹病及び死亡のリスクがある。したがって、本発明の目的は、改善された、ｐ－ａＨＵＳを有する患者を治療する方法を提供することである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｃａｐｒｉｏｌｉｅｔａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ１０８：１２６７－１２７９

【非特許文献2】Ｅｓｐａｒｚａ－Ｇｏｒｄｉｌｌｏｅｔａｌ．（２００５）ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ１４：７０３－７１２

【非特許文献3】Ｓａａｄ，ｅｔａｌ．，ＡＪＰＲｅｐｏｒｔｓｖｏｌ．６，１（２０１６）

【非特許文献4】ＦａｋｈｏｕｒｉＦ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１０；２１（５）：８５９－８６７

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

ヒト患者における妊娠関連非典型溶血性尿毒症症候群（ｐ－ａＨＵＳ）（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するための組成物及び方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を投与することを含む組成物及び方法が本明細書に提供される。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、特定の臨床投与量レジメンに従って（すなわち、特定の用量で且つ規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又は投与用である）。一部の実施形態において、患者は、重篤又は早期発症ｐ－ａＨＵＳを有する。一部の実施形態において、患者は、妊娠高血圧腎症（ＰＥ）及び／又はＨＥＬＬＰ症候群も有する。

【0008】

任意の好適な抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を本明細書に記載の方法において使用することができる。例示的な抗Ｃ５抗体は、エクリズマブである。エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）としても公知）は、それぞれ配列番号１、２、及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５、及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む抗Ｃ５抗体である。エクリズマブは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。エクリズマブは、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。

【0009】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、ＡＬＸＮ１２１０及び抗体ＢＮＪ４４１としても公知）、又はその抗原結合断片及びバリアントである。他の実施形態において、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）又は可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に示される配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５、及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む。

【0010】

別の実施形態において、抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0011】

別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５、及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域とを含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0012】

別の実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態において、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態において、抗体の［（ｐＨ６．０及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫＤ）／（ｐＨ７．４及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫＤ）］は、２５超である。

【0013】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２、及び２３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５、及び２６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号２８に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0014】

別の例示的な抗Ｃ５抗体も、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０、及び３１に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３、及び３４に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号３５に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号３６に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0015】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８、及び３９に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４０、４１、及び４２に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４３に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号４４に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0016】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＦｕｋｕｚａｗａＴ．ｅｔａｌ．（Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７：１０８０，２０１７）に記載される。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖と、配列番号４６を含む軽鎖とを含む。

【0017】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１７０３５５７５７号明細書に記載される。一実施形態において、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域と、配列番号４８を含む軽鎖可変領域とを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４９を含む重鎖と、配列番号５０を含む軽鎖とを含む。

【0018】

別の実施形態において、抗体は、上述の抗体と、Ｃ５上の同じエピトープとの結合について競合し、及び／又はＣ５上の同じエピトープに結合する。別の実施形態において、抗体は、上述の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の可変領域同一性）を有する。

【0019】

一実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１、２、及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む方法が提供される。別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む方法が提供される。別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む方法が提供される。

【0020】

一実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む方法が提供される。別の実施形態において、抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0021】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、固定用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、患者の体重に関係なく、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの用量で投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、準治療用量で投与する。

【0022】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、又は３６００ｍｇの用量で投与する。

【0023】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２週間毎に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に８週間毎に投与する。

【0024】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２７００ｍｇ又は３３００ｍｇのＣ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２７００ｍｇ又は３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２週間毎に投与する。別の実施形態において、２７００ｍｇ又は３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に８週間毎に投与する。

【0025】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、３０００ｍｇ又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。

【0026】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与することを含む方法が提供される。

【0027】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0028】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0029】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0030】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を患者に（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で投与することを含む方法が提供される。

【0031】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２５ｍｇ／ｋｇ、６．５０ｍｇ／ｋｇ、６．７５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２５ｍｇ／ｋｇ、７．５０ｍｇ／ｋｇ、７．７５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２５ｍｇ／ｋｇ、８．５０ｍｇ／ｋｇ、８．７５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２５ｍｇ／ｋｇ、９．５０ｍｇ／ｋｇ、９．７５ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．２５ｍｇ／ｋｇ、１１．５０ｍｇ／ｋｇ、１１．７５ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１２．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５０ｍｇ／ｋｇ、１２．７５ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１３．２５ｍｇ／ｋｇ、１３．５０ｍｇ／ｋｇ、１３．７５ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１４．２５ｍｇ／ｋｇ、１４．５０ｍｇ／ｋｇ、１４．７５ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１５．２５ｍｇ／ｋｇ、１５．５０ｍｇ／ｋｇ、１５．７５ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１６．２５ｍｇ／ｋｇ、１６．５０ｍｇ／ｋｇ、１６．７５ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１７．２５ｍｇ／ｋｇ、１７．５０ｍｇ／ｋｇ、１７．７５ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１８．２５ｍｇ／ｋｇ、１８．５０ｍｇ／ｋｇ、１８．７５ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、１９．２５ｍｇ／ｋｇ、１９．５０ｍｇ／ｋｇ、１９．７５ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２０．２５ｍｇ／ｋｇ、２０．５０ｍｇ／ｋｇ、２０．７５ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２１．２５ｍｇ／ｋｇ、２１．５０ｍｇ／ｋｇ、２１．７５ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２２．２５ｍｇ／ｋｇ、２２．５０ｍｇ／ｋｇ、２２．７５ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２３．２５ｍｇ／ｋｇ、２３．５０ｍｇ／ｋｇ、２３．７５ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２４．２５ｍｇ／ｋｇ、２４．５０ｍｇ／ｋｇ、２４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0032】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、又は毎日投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１日２回投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、又は１２週間毎に１回投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１日目に負荷用量で、次いで１５日目及びその後８週間毎に異なる維持用量で投与する。

【0033】

【0034】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１つ以上の投与サイクルで投与する。一実施形態において、投与サイクルは、２６週間である。別の実施形態において、治療は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１サイクルを含む。別の実施形態において、患者を約１、２、３、４、５、又は６か月間治療する。別の実施形態において、治療は、ヒト患者の生涯にわたり継続する。

【0035】

一部の実施形態において、患者は、補体阻害剤で以前に治療されたことがない（例えば、患者は、補体阻害剤治療未経験の患者である）。別の実施形態において、患者は、以前に血漿交換及び／又は透析を受けた、補体阻害剤治療未経験の患者である。

【0036】

抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、任意の好適な手段を介して投与することができる。一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、静脈内投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、皮下投与する。

【0037】

別の態様において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の第１の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）、次いで第２の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む方法が提供される。

【0038】

一部の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、治療を開始する前３年以内に、又は治療を開始する時点で、髄膜炎菌感染に対してワクチン接種されている。一実施形態において、髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で治療を受けた患者は、ワクチン接種の２週間後まで適切な予防抗生物質でも治療される。別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及び／又はＢに対してワクチン接種される。

【0039】

別の態様において、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。例えば、一実施形態において、治療は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、又は４００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持し得る。一実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0040】

別の実施形態において、有効な奏効を得るため、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。

【0041】

別の実施形態において、有効な奏効を得るため、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与することができる。別の実施形態において、本明細書に記載の治療は、治療期間全体にわたり遊離Ｃ５濃度を９９％超だけ低減させる。

【0042】

別の態様において、本明細書に記載のｐ－ａＨＵＳを治療する方法は、単独で、又は１つ以上の追加の治療及び／又は治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、一実施形態において、方法は、患者に抗炎症剤（例えば、プレドニゾン）を投与することをさらに含む。

【0043】

本明細書に提供される治療方法の有効性は、任意の好適な手段を使用して評価することができる。一実施形態において、治療は、ベースラインと比較して重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易怒性、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、及び腎機能障害（例えば、急性腎不全）の低減又は休止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらし、生じさせる。

【0044】

他の実施形態において、治療は、終末補体阻害をもたらす。

【0045】

他の実施形態において、治療は、ベースラインと比較して遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される溶血関連の血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。

【0046】

別の態様において、治療は、Ｂａ因子、可溶性腫瘍壊死因子受容体１［ｓＴＮＦＲ１］）、可溶性血管接着分子１［ｓＶＣＡＭ１］、トロンボモジュリン、Ｄ－ダイマー、及びシスタチンＣの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。

【0047】

別の実施形態において、治療は、患者の治療前ベースラインと比較してヘモグロビン安定化の増加を生じさせる。別の実施形態において、治療は、ヘモグロビンの≧２０ｇ／ｄＬの増加をもたらす。

【0048】

他の実施形態において、治療は、血小板正常化（≧１５０×１０９／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、血小板正常化（≧１５０×１０９／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、治療開始の５～１２日後に血小板正常化をもたらす。例えば、一実施形態において、血小板正常化は、治療開始の５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日後に生じる。特定の実施形態において、血小板正常化は、治療開始の８日後に生じる。

【0049】

他の実施形態において、治療は、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、治療開始の５～１２日後にＬＤＨ正常化をもたらす。例えば、一実施形態において、ＬＤＨ正常化は、治療開始の５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日後に生じる。別の実施形態において、ＬＤＨ正常化は、治療開始の８日後に生じる。別の実施形態において、ＬＤＨ及び血小板正常化は、治療開始の８日後に生じる。

【0050】

他の実施形態において、治療は、ベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、ベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善をもたらす。

【0051】

他の実施形態において、治療は、完全ＴＭＡ奏効（すなわち、血小板正常化（≧１５０×１０９／Ｌ）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）、及びベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善）をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、完全ＴＭＡ奏効をもたらす。他の実施形態において、治療は、約５７日間未満（例えば、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４８、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１日間）で患者における完全ＴＭＡ奏効を付与する。他の実施形態において、治療は、約４３日間未満で患者における完全ＴＭＡ奏効を付与する。他の実施形態において、治療は、約２２日間未満で患者における完全ＴＭＡ奏効を付与する。他の実施形態において、治療は、約１５日間未満で患者における完全ＴＭＡ奏効を付与する。他の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）でのｐ－ａＨＵＳ患者の治療は、約３２日間（範囲：８日間～５７日間、９日間～４６日間の９５％のＣＩ）で完全ＴＭＡ奏効を付与する。

【0052】

他の実施形態において、治療は、修正された完全ＴＭＡ奏効（すなわち、血小板正常化（≧１５０×１０９／Ｌ）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）、及び患者がベースラインにおいて透析中の場合に透析から離脱すること又はベースラインにおいて透析から離脱した患者についてはベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善）をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、修正された完全ＴＭＡ奏効をもたらす。

【0053】

他の実施形態において、治療は、血小板数正常化（例えば、≧１５０×１０９／Ｌ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）正常化（例えば、≦２４６Ｕ／Ｌ）、好ましくは、経時的な血小板数及びＬＤＨ正常化の両方と任意選択で血清クレアチニンの改善（例えば、≧２５％の改善）（例えば、≧２８日間空けた２回の別個の評価）を含む血液学的正常化をもたらす。

【0054】

他の実施形態において、治療は、輸血の必要性の低減を生じさせる。別の実施形態において、治療は、輸血回避の７０％超の増加を生じさせる。

【0055】

他の実施形態において、治療は、治療期間の間にブレイクスルー溶血の消失をもたらす。別の実施形態において、治療は、ブレイクスルー溶血の治療前ベースライン量と比較してブレイクスルー溶血の低減をもたらす。

【0056】

他の実施形態において、治療は、主要血管有害事象（ＭＡＶＥ）の低減を生じさせる。

【0057】

他の実施形態において、治療は、ベースラインと比較して透析の要求状態を改善し、例えば、透析の低減又は完全な中止である。一実施形態において、治療は、１５～３０日以内に透析の中止をもたらす。例えば、他の実施形態において、透析は、治療開始の１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０日後に中止される。一実施形態において、透析は、治療開始の約２１日後に中止される。

【0058】

他の実施形態において、治療は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール（ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＣｈｒｏｎｉｃＩｌｌｎｅｓｓＴｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－ＦａｔｉｇｕｅＳｃａｌｅ）、バージョン４及び欧州癌研究治療機関の生活の質アンケート－コア３０スケール（ＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒ，ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ３０Ｓｃａｌｅ）を介して評価される、ベースラインからの生活の質の変化を生じさせる。一実施形態において、治療は、ＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、ベースラインからの生活の質の１ポイント以上（例えば、１、２、又は３ポイント）だけの変化を生じさせる。別の実施形態において、治療は、治療開始の１５０日以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日、又は２２５日）後にＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、ベースラインからの生活の質の３ポイントだけの変化を生じさせる。

【0059】

他の実施形態において、治療は、ｅＧＦＲの正常レベル（例えば、≧９０）に向かうシフトをもたらす。他の実施形態において、治療は、ベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。他の実施形態において、治療は、治療開始の５～１０日以内にベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。例えば、一実施形態において、治療は、治療開始の５、６、７、８、９、又は１０日以内にベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。別の実施形態において、治療は、治療開始の８日以内にベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。

【0060】

他の実施形態において、治療は、妊娠を（例えば、数日間、数週間、又は数か月間だけ）延長させる。例えば、一部の実施形態において、治療は、妊娠を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０日間だけ延長させる。他の実施形態において、治療は、妊娠を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週間だけ延長させる。他の実施形態において、治療は、妊娠を１、２、３、４、又は５か月だけ延長させる。他の実施形態において、治療は、在胎期間を（例えば、数日間、数週間、又は数か月間だけ）進行させる。例えば、一部の実施形態において、治療は、在胎期間を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０日間だけ進行させる。他の実施形態において、治療は、在胎期間を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週間だけ進行させる。他の実施形態において、治療は、在胎期間を１、２、３、４、又は５か月間だけ進行させる。

【0061】

他の実施形態において、治療は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を予防する。他の実施形態において、治療は、ＥＳＲＤまでの時間を（例えば、数日間、数週間、数か月間、又は数年間だけ）、例えば、少なくとも１０か月、２０か月、４０か月、６０か月、８０か月、１００か月だけ、又は少なくとも１２０か月だけ延長させる。一部の実施形態において、治療は、血栓性微小血管障害症（ＴＭＡ）の初期顕性化後にＥＳＲＤまでの時間を延長させる。

【0062】

他の実施形態において、治療は、患者の生存期間を（例えば、数日間、数週間、数か月間、又は数年間だけ）、例えば、少なくとも１０か月、２０か月、４０か月、６０か月、８０か月、１００か月だけ、又は少なくとも１２０か月だけ延長させる。

【0063】

ｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットがさらに提供される。一実施形態において、キットは、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、本明細書に既に記載のもののいずれか）；及び（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含む。

【0064】

一実施形態において、ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１、２、及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0065】

別の実施形態において、ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；及び（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0066】

別の実施形態において、ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；及び（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0067】

別の実施形態において、ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量のエクリズマブ及び（ｂ）本明細書に記載の方法においてエクリズマブを使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0068】

【0069】

別の実施形態において、ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0070】

別の実施形態において、ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量のラブリズマブ及び（ｂ）本明細書に記載の方法においてラブリズマブを使用するための指示書を含むキットが提供される。

【図面の簡単な説明】

【0071】

【図1】第３相多施設試験（「３１１試験」）に登録された産後ａＨＵＳを有する８人の患者についての完全ＴＭＡ奏効までの時間の中央値、日数を示すカプラン・マイヤーグラフである。

【図2】観測された経時的血小板数値を示すグラフである。データを平均として示す（エラーバー、９５％の信頼区間）。「ＢＬ」はベースラインである。

【図3】観測された経時的乳酸デヒドロゲナーゼ値を示すグラフである。データを平均として示す（エラーバー、９５％の信頼区間）。「ＢＬ」はベースラインである。

【図4】観測された経時的ｅＧＦＲ値を示すグラフである。データを平均として示す（エラーバー、９５％の信頼区間）。「ＢＬ」はベースラインである。「ｅＧＦＲ」は、推定糸球体濾過量である。

【図5】初期ＴＭＡ顕性化後の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）までの時間を使用した生存率のカプラン・マイヤー推定グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0072】

Ｉ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の開裂を阻害する。上記のとおり、このような抗体は治療目的で使用される他の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）と比べて、例えば、改善された薬物動態特性も有する。

【0073】

「抗体」という用語は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域若しくはＦｖ、又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを説明する。抗体には、公知の形態の抗体が含まれる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体又はキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ又はドメイン抗体でもあり得る。抗体は、以下のアイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥのいずれかのもの又はそれらのアイソタイプのいずれかのハイブリッドでもあり得る。抗体は、天然に存在する抗体又はタンパク質操作技術により（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションにより）変更された抗体であり得る。抗体は、例えば、（天然に存在する抗体と比較して）抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つ以上のバリアントアミノ酸を含み得る。例えば、半減期、エフェクター機能、及び／又は患者における抗体に対する免疫応答に影響を与える多数のそのような変更が当該技術分野で公知である。「抗体」という用語には、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工又は操作ポリペプチド構築物も含まれる。

【0074】

本明細書における使用に好適な抗Ｃ５抗体（又はそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当該技術分野で公知の方法を使用して生成することができる。或いは、当該技術分野で認識される抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合について、これらの当該技術分野で認識される抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。

【0075】

エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）としても公知）は、それぞれ配列番号１、２及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む抗Ｃ５抗体である。エクリズマブは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。エクリズマブの可変領域は、ＰＣＴ／ＵＳ１９９５／００５６８８号明細書及び米国特許第６，３５５，２４５号明細書に記載されており、それらの教示は参照により全体として本明細書に組み込まれる。エクリズマブは、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。エクリズマブの完全重鎖及び軽鎖は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６６０６号明細書に記載されており、その全教示は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、エクリズマブには、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）のバイオシミラーが含まれる。本明細書において使用されるとき、バイオシミラーは、別の既に承認された生物医薬（例えば、参照医薬）に（例えば、構造、機能又は特性が）非常に類似する製品である。ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）バイオシミラーの代表例としては、例えば、モノクローナル抗体ＡＢＰ９５９；ＥＬＩＺＡＲＩＡ；及びモノクローナル抗体ＳＢ１２が挙げられる。

【0076】

例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖、又はその抗原結合断片及びバリアントを含むラブリズマブである。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載されており、それらの全教示は参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブはヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間のＣ５ａ及びＣ５ｂへのその開裂を阻害する。この阻害は、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解性ポア形成性膜侵襲複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を防止する一方、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに不可欠な補体活性化の近接又は初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保存する。

【0077】

他の実施形態において、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。抗体は、例えば、配列番号１２に記載される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含み得る。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0078】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖、又はその抗原結合断片及びバリアントを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号２０及び１１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み得る。したがって、一実施形態において、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。

【0079】

ＣＤＲの正確な境界は、様々な方法に従って異なって定義されてきた。一部の実施形態において、軽鎖又は重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ又はフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（“ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ．”ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１）により定義されるとおりであり得る。このような場合、ＣＤＲは、「ＫａｂａｔＣＤＲ」と称することができる（例えば、「ＫａｂａｔＬＣＤＲ２」又は「ＫａｂａｔＨＣＤＲ１」）。一部の実施形態において、軽鎖又は重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａｅｔａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７－８３，１９８９）により定義されるとおりであり得る。したがって、これらの領域は、「ＣｈｏｔｈｉａＣＤＲ」と称することができる（例えば、「ＣｈｏｔｈｉａＬＣＤＲ２」又は「ＣｈｏｔｈｉａＨＣＤＲ３」）。一部の実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ組合せ定義により定義されるとおりであり得る。このような実施形態において、これらの領域は、「組合せＫａｂａｔ－ＣｈｏｔｈｉａＣＤＲ」と称することができる（Ｔｈｏｍａｓｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９－４０１，１９９６）。

【0080】

別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１４に記載される重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載される軽鎖ポリペプチドとを含む。別の実施形態において、抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域を含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0081】

別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0082】

別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）を含み、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）を含み、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。

【0083】

別の実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５Ｃで、０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態において、抗体は、ｐＨ６．０及び２５Ｃで、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態において、抗体のｐＨ６．０及び２５ＣにおけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫＤ）／（ｐＨ７．４及び２５ＣにおけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫＤは、２５超である。

【0084】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載されるとおりである。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２及び２３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５及び２６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号２８に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0085】

別の例示的な抗Ｃ５抗体も、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０及び３１に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３及び３４に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号３５に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号３６に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0086】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８及び３９に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４０、４１及び４２に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４３に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号４４に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0087】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＦｕｋｕｚａｗａＴ．ｅｔａｌ．（Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖と、配列番号４６を含む軽鎖とを含む。

【0088】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１７／０３５５７５７号明細書に記載される。一実施形態において、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域と、配列番号４８を含む軽鎖可変領域とを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４９を含む重鎖と、配列番号５０を含む軽鎖とを含む。

【0089】

本明細書に記載の抗体は、上述の抗体のいずれかとＣ５上の同じエピトープとの結合について競合し、及び／又はＣ５上の同じエピトープに結合し得る。２つ以上の抗体に関する「同じエピトープに結合する」という用語は、抗体が、所与の方法により決定した場合に、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載の抗体と、「Ｃ５上の同じエピトープ」に結合するか否かを決定するための技術としては、例えば、エピトープマッピング法、例えば、エピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析、及び水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）が挙げられる。他の方法は、ペプチド抗原断片又は抗原のバリエーションへの抗体の結合をモニタリングし、ここで、抗原配列内のアミノ酸残基の改変に起因する結合の喪失は、エピトープ成分の指標とみなされる場合が多い。さらに、エピトープマッピングのためのコンビナトリアル計算法を使用することもできる。これらの方法は、特定の短いペプチドをコンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから親和性単離する、目的の抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬ又は同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予測される。

【0090】

本明細書に記載の抗体は、例えば、上述の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の可変領域同一性）を有し得る。

【0091】

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、バリアントヒトＦｃ領域が由来したネイティブヒトＦｃ領域の親和性よりも高い親和性でヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域を含み得る。Ｆｃ定常領域は、例えば、バリアントヒトＦｃ領域が由来したネイティブヒトＦｃ領域と比べて、１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ以上の）アミノ酸置換を含み得る。置換は、ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するバリアントＦｃ領域を含有するＩｇＧ抗体の結合親和性を増加させ得る一方、相互作用のｐＨ依存性を維持する。抗体のＦｃ領域中の１つ以上の置換が、（相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ）ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するＦｃ領域の親和性を増加させるか否かを試験する方法は当該技術分野で公知であり、実施例に例示される。

【0092】

ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ領域の結合親和性を向上させる置換は当該技術分野で公知であり、これとしては、例えば、（１）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４－２４，２００６）；（２）Ｍ４２８Ｌ又はＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換（Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３－６，２００４；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６－５６）；及び（３）Ｎ４３４Ａ又はＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換（Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９－６９，２００６）が挙げられる。追加の置換ペア、例えば、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈが、例えば、Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９－１７，２００７）に記載される。これらの参照文献のそれぞれの開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0093】

一部の実施形態において、定常領域は、ＥＵアミノ酸残基２５５におけるバリンについての置換、ＥＵアミノ酸残基３０９におけるアスパラギンについての置換、ＥＵアミノ酸残基３１２におけるイソロイシンについての置換及び／又はＥＵアミノ酸残基３８６における置換を含み得る。

【0094】

本明細書に記載の抗体は、バリアントＦｃ領域が由来したネイティブ定常領域と比べて、３０以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２つ以下）のアミノ酸置換、挿入又は欠失のバリアントＦｃ領域を含み得る。一部の実施形態において、バリアントＦｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ及びＶ３０８Ｆからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態において、バリアントヒトＦｃ領域は、それぞれＥＵ番号付けで、４２８位におけるメチオニン及び４３４位におけるアスパラギンを含む。一部の実施形態において、バリアントＦｃ領域は、例えば、米国特許第８．０８８，３７６号明細書に記載される４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含む。

【0095】

一部の実施形態において、置換の正確な位置は、抗体操作のための望まれるとおり、ネイティブヒトＦｃ領域位置からシフトさせることができる。例えば、４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換は、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合、ラブリズマブに見出されるＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓバリアントのように、４２９Ｌ及び４３５Ｓに対応し得る。

【0096】

本明細書に記載の抗体は、例えば、ネイティブヒト定常領域と比べて、１つ以上のアミノ酸２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４又は４３６位（ＥＵ番号付け）における置換を含む定常領域を含み得る。一部の実施形態において、置換は、全てＥＵ番号付けで、２３７位におけるグリシンからメチオニンへ；２３８位におけるプロリンからアラニンへ；２３９位におけるセリンからリジンへ；２４８位におけるリジンからイソロイシンへ；２５０位におけるトレオニンからアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシンへ；２５２位におけるメチオニンからフェニルアラニン、トリプトファン又はチロシンへ；２５４位におけるセリンからトレオニンへ；２５５位におけるアルギニンからグルタミン酸へ；２５６位におけるトレオニンからアスパラギン酸、グルタミン酸又はグルタミンへ；２５７位におけるプロリンからアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン又はバリンへ；２５８位におけるグルタミン酸からヒスチジンへ；２６５位におけるアスパラギン酸からアラニンへ；２７０位におけるアスパラギン酸からフェニルアラニンへ；２８６位におけるアスパラギンからアラニン又はグルタミン酸へ；２８９位におけるトレオニンからヒスチジンへ；２９７位におけるアスパラギンからアラニンへ；２９８位におけるセリンからグリシンへ；３０３位におけるバリンからアラニンへ；３０５位におけるバリンからアラニンへ；３０７位におけるトレオニンからアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシンへ；３０８位におけるバリンからアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン又はトレオニンへ；３０９位におけるロイシン又はバリンからアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン又はアルギニンへ；３１１位におけるグルタミンからアラニン、ヒスチジン又はイソロイシンへ；３１２位におけるアスパラギン酸からアラニン又はヒスチジンへ；３１４位におけるロイシンからリジン又はアルギニンへ；３１５位におけるアスパラギンからアラニン又はヒスチジンへ；３１７位におけるリジンからアラニンへ；３２５位におけるアスパラギンからグリシンへ；３３２位におけるイソロイシンからバリンへ；３３４位におけるリジンからロイシンへ；３６０位におけるリジンからヒスチジンへ；３７６位におけるアスパラギン酸からアラニンへ；３８０位におけるグルタミン酸からアラニンへ；３８２位におけるグルタミン酸からアラニンへ；３８４位におけるアスパラギン又はセリンからアラニンへ；３８５位におけるグリシンからアスパラギン酸又はヒスチジンへ；３８６位におけるグルタミンからプロリンへ；３８７位におけるプロリンからグルタミン酸へ；３８９位におけるアスパラギンからアラニン又はセリンへ；４２４位におけるセリンからアラニンへ；４２８位におけるメチオニンからアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンへ；４３３位におけるヒスチジンからリジンへ；４３４位におけるアスパラギンからアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン又はチロシンへ；及び４３６位におけるチロシン又はフェニルアラニンからヒスチジンへの置換からなる群から選択される。

【0097】

本明細書に記載の方法における使用に好適な抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。或いは、本明細書に記載の方法における使用のための抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。

【0098】

一実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で（及びそうでなければ、生理的条件下で）、少なくとも０．１ｎＭ（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５又は０．９７５ｎＭ）であるＫＤでＣ５に結合する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片のＫＤは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は０．２ｎＭ以下）である。

【0099】

他の実施形態において、ｐＨ６．０で２５℃におけるＣ５に対する抗体のＫＤ）／（ｐＨ７．４で２５ＣにおけるＣ５に対する抗体のＫＤは、２１超（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００又は８０００超）である。

【0100】

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、例えば、少なくとも２０日間（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５日間）であるヒトにおける血清半減期を有し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも４０日間であるヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、およそ４３日間であるヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、３９～４８日間であるヒトにおける血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定する方法は、当該技術分野で公知である。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０％長い（例えば、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００％長い）血清半減期を有する。

【0101】

「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他の抗体の結合を（部分的又は完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するか否か、すなわち、一方の抗体が標的への他方の抗体の結合を阻害するか否か及びどの程度まで阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定することができる。ある実施形態において、抗体は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％だけ標的への結合について別の抗体と競合し、標的への別の抗体の結合を阻害する。阻害又は競合のレベルは、どの抗体が「遮断抗体」であるかに応じて異なり得る。競合抗体は、（例えば、立体障害により明らかなとおり）同じエピトープ、重複エピトープ又は隣接エピトープに結合する。

【0102】

本明細書に記載の方法において使用される、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、種々の当該技術分野で認識される技術を使用して生成することができる。モノクローナル抗体は、当業者に知られた種々の技術により得ることができる。簡潔に述べると、所望の抗原で免疫化された動物からの脾細胞を一般には骨髄腫細胞との融合により不死化させる（Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｇ．＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：５１１－９，１９７６）。不死化の代替的方法としては、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子若しくはレトロウイルスによる形質転換、又は当該技術分野で公知の他の方法が挙げられる。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性及び親和性を有する抗体の産生についてスクリーニングし、そのような細胞により産生されるモノクローナル抗体の収量は、種々の技術、例として、脊椎動物宿主の腹腔中への注射により向上させることができる。或いは、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体又はその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離することができる（Ｈｕｓｅ，Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５－８１，１９８９）。
ＩＩ．組成物
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を含む組成物を医薬液剤として配合することができる。医薬組成物は一般に、薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適合性である任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指し、例としてそれらが挙げられる。組成物は、例えば、薬学的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩若しくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／又は張度改変剤を含み得る。

【0103】

本明細書に記載の組成物は、標準的な方法に従って配合することができる。医薬配合は、十分確立された技術分野である（Ｇｅｎｎａｒｏ，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２），２０００；Ａｎｓｅｌｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，”７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７），１９９９；及びＫｉｂｂｅ，“ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ），２０００）。一部の実施形態において、組成物は、例えば、好適な濃度の、２～８℃（例えば、４℃）における貯蔵に好適な緩衝溶液として配合することができる。一部の実施形態において、組成物は、０℃未満の温度（例えば、－２０℃又は－８０℃）における貯蔵のために配合することができる。一部の実施形態において、組成物は、２～８℃（例えば、４℃）における最長２年間（例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１年半又は２年）の貯蔵のために配合することができる。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、２～８℃（例えば、４℃）における少なくとも１年間の貯蔵において安定である。

【0104】

医薬組成物は、種々の形態であり得る。これらの形態としては、例えば、液体、半固体及び固体の剤形、例えば、液体液剤（例えば、注射可能な及び注入可能な液剤）、分散剤又は懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤が挙げられる。好ましい形態は、意図される投与方式及び治療用途に一部依存する。全身又は局所送達のために意図される組成物を含有する組成物は、例えば、注射可能な又は注入可能な液剤の形態であり得る。したがって、組成物は、非経口方式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内注射）による投与のために配合することができる。「非経口投与」、「非経口投与される」及び他の文法的に等価な語句は、本明細書で使用されるとき、経腸及び外用投与以外の、通常は注射による投与方式を指し、それとしては、限定されるものではないが、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。

【0105】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、医薬溶液として配合され、皮下注射を介して投与される。皮下投与は、デバイスにより達成することができる。

【0106】

一部の実施形態において、組成物は、注射のためのラブリズマブを含む。一実施形態において、注射は、静脈内使用のための、無菌の、透明から半透明の、わずかに白帯色の保存剤不含液剤である。別の実施形態において、各単一用量バイアルは、７．０のｐＨで１０ｍｇ／ｍＬの濃度の、注射のための３００ｍｇのラブリズマブを含有する。別の実施形態において、注射のためのラブリズマブは、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度への希釈を要求する。別の実施形態において、各１ｍＬは、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ；植物起源）、塩化ナトリウム（８．７７ｍｇ）、リン酸一水素ナトリウム（１．７８ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．４６ｍｇ）及び水をさらに含む。
ＩＩＩ．治療の方法
ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例として、産後ａＨＵＳ）を治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を投与することを含む方法が提供される。本明細書において使用されるとき、「対象」又は「患者」という用語は、ヒト患者（例えば、ｐ－ａＨＵＳを有する患者）である。

【0107】

溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）は、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、及び急性腎不全により特徴付けられる。ＨＵＳは、２つの型：下痢関連（Ｄ＋ＨＵＳ；志賀毒素産生性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＳＴＥＣ）－ＨＵＳ又は典型ＨＵＳとも称される）及び非下痢又は非典型ＨＵＳ（ａＨＵＳ）の１つとして分類される。Ｄ＋ＨＵＳは、症例の９０％超を占める最も一般的な形態であり、志賀様毒素産生性細菌、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７による先行する疾病により引き起こされる。

【0108】

ａＨＵＳは、遺伝性、後天性、又は特発性であり得る。ａＨＵＳの遺伝性形態は、多数のヒト補体成分、例として、例えば、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）、膜補因子タンパク質（ＭＣＰ）、補体Ｉ因子（ＣＦＩ）、Ｃ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）、及び補体成分３（Ｃ３）における突然変異と関連し得る（例えば、Ｃａｐｒｉｏｌｉｅｔａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ１０８：１２６７－１２７９参照）。ＣＤ５５をコードする遺伝子中のある突然変異は、ａＨＵＳとは未だ関連付けられていないものの、ａＨＵＳの重症度と関連する（例えば、Ｅｓｐａｒｚａ－Ｇｏｒｄｉｌｌｏｅｔａｌ．（２００５）ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ１４：７０３－７１２参照）。ａＨＵＳは、同じ家族の２人以上（例えば、３、４、５、又は６人以上）のメンバーが少なくとも６か月空いて疾患に罹患し、共通の誘発剤への曝露が排除されている場合、又は１つ以上のａＨＵＳ関連遺伝子突然変異（例えば、ＣＦＨ、ＭＣＰ／ＣＤ４６、ＣＦＢ、又はＣＦＩにおける１つ以上の突然変異）が対象において同定される場合、遺伝性とみなすことができる。例えば、対象は、ＣＦＨ関連ａＨＵＳ、ＣＦＢ関連ａＨＵＳ、ＣＦＩ関連ａＨＵＳ又はＭＣＰ関連ａＨＵＳを有し得る。遺伝性ａＨＵＳの最大３０％がＣＦＨにおける突然変異と、１２％がＭＣＰにおける突然変異と、５～１０％がＣＦＩにおける突然変異と、２％未満がＣＦＢにおける突然変異と関連する。遺伝性ａＨＵＳは、複発性（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）（すなわち、家族性；２人以上の罹患した家族メンバー）又は単発性（ｓｉｍｐｌｅｘ）（すなわち、家族で単一の出現）であり得る。ａＨＵＳは、根底にある環境因子（例えば、薬物、全身疾患、又は志賀様外毒素をもたらさないウイルス若しくは細菌性作用物質）又はトリガーを同定することができる場合、後天性とみなすことができる。ａＨＵＳは、トリガー（遺伝性又は環境性）が明らかでない場合、特発性とみなすことができる。

【0109】

妊娠により誘発されるａＨＵＳ（「ｐ－ａＨＵＳ」）は、２５，０００人の妊婦におよそ１人に生じる代替補体経路の機能不全と関連する希少で重篤な全身疾患である。補体の過剰活性化は、びまん性内皮損傷とそれに続く血管中のフィブリン及び血小板微小血栓の形成をもたらし、それらは溶血、血小板減少症、及び虚血からの末端器官機能不全（主に急性腎障害の形態）をもたらす。ｐ－ａＨＵＳの症例の大多数は、産後期間の間に生じ、したがって産後ａＨＵＳとして称される。一部の実施形態において、患者は重篤又は早期発症ｐ－ａＨＵＳを有する。このような症例において、妊娠を延長させて周産期アウトカムを改善することが必要である。

【0110】

ヒト対象が血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、又は急性腎機能不全症を有するか否かを決定するために実験室試験を実施することができる。血小板減少症は、医療従事者により、（ｉ）１５０，０００／ｍｍ３未満（例えば、６０，０００／ｍｍ３未満）の血小板数；（ｉｉ）循環中の血小板破壊の向上を反映する、低減される血小板生存時間の低減；並びに（ｉｉｉ）血小板新生の二次的活性化と一致する、末梢スメアにおいて観察される巨大血小板の１つ以上として診断することができる。微小血管症性溶血性貧血は、医療従事者により、（ｉ）１０ｍｇ／ｄＬ未満（例えば、６．５ｍｇ／ｄＬ未満）のヘモグロビン濃度；（ｉｉ）増加した血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）濃度（＞４６０Ｕ／Ｌ）；（ｉｉｉ）高ビリルビン血症、網赤血球増加症、循環遊離ヘモグロビン、及び低い又は検出不能なハプトグロビン濃度；並びに（ｉｖ）陰性クームス試験と併せた、末梢スメアにおける有棘赤血球又はヘルメット細胞の典型的態様を有する断片化赤血球（破砕赤血球）の検出の１つ以上として診断することができる。例えば、Ｋａｐｌａｎｅｔａｌ．（１９９２）“ＨｅｍｏｌｙｔｉｃＵｒｅｍｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＴｈｒｏｍｂｏｔｉｃＴｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃＰｕｒｐｕｒａ，”ＩｎｆｏｒｍａＨｅａｌｔｈＣａｒｅ（ＩＳＢＮ０８２４７８６６３７）及びＺｉｐｆｅｌ（２００５）“ＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ，”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（ＩＳＢＮ３７６４３７１６６８）参照。Ｃ３及びＣ４の血中濃度を補体活性化又は機能不全の尺度として使用することもできる。さらに、対象の状態は、ａＨＵＳと関連する遺伝子、例えば、ＣＦＩ、ＣＦＢ、ＣＦＨ、又はＭＣＰ中の１つ以上の突然変異を保有すると対象を同定することにより、さらに特徴付けることができる（上記）。遺伝子中の突然変異を検出するために好適な方法としては、例えば、ＤＮＡシーケンシング及び核酸アレイ技術が挙げられる。例えば、Ｂｒｅｓｌｉｎｅｔａｌ．（２００６）ＣｌｉｎＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ１：８８－９９及びＧｏｉｃｏｅｃｈｅａｄｅＪｏｒｇｅｅｔａｌ．（２００７）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０４：２４０－２４５参照。

【0111】

一実施形態において、患者は、妊娠高血圧腎症（ＰＥ）及び／又はＨＥＬＬＰ症候群も有する。ＰＥは、以前は正常血圧の女性における妊娠又は産後の２０週間後に新たに発症する高血圧症及びタンパク尿症（例えば、＞３００ｍｇ／２４時間のタンパク質排泄）、又はタンパク尿症を有する若しくは有さない高血圧症及び末端器官機能不全により特徴付けられる多系統進行性障害である。ＰＥを有する妊娠女性において、胎児及び胎盤の分娩が唯一の治癒的治療であり、それは早産及びその関連合併症のリスクを抱える。ＨＥＬＬＰ症候群は、溶血、肝酵素の上昇、及び低血小板数により特徴付けられる妊娠の合併症である。ＰＥ／ＨＥＬＬＰ及びｐ－ａＨＵＳは生化学的特徴を共有し、ＨＥＬＬＰ及びｐ－ａＨＵＳは一連のものの一部であり得る。ａＨＵＳは微小血管症性溶血性貧血（ＭＡＨＡ）及びＡＫＩにより主に特徴付けられる一方、ＰＥ／ＨＥＬＬＰはＡＫＩ及びＭＡＨＡに加えて腎機能不全、例として、非心臓性肺浮腫、被膜下肝血種及び肝機能の損傷として顕在化する（例えば、Ｅｌａｂｄｅｔａｌ．，ＢＭＪＣａｓｅＲｅｐ．２０１９；１２参照）。一般に、ＰＥ及びＨＥＬＬＰ症候群は微小血管系の疾患として顕性化し、血栓性血小板減少性紫斑症（ＴＴＰ）及び溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）と同じ所見の多くを呈する。これらの疾患は通常、妊娠後期の間に生じ、新生児の分娩を必要とする。医師は、ＴＭＡが分娩後に持続する場合、妊娠高血圧腎症又はＨＥＬＬＰ症候群が疑われる患者におけるＴＴＰ及びＨＵＳの検討を推奨する。この目的のため、血漿交換及びコルチコステロイドの投与を使用してＴＴＰの治療を実施することができ；患者が応答しない場合、リツキシマブを投与することができる。ＨＵＳについて、サポーティブケア及びコバラミン補給（ヒドロキソコバラミン、葉酸及び／又はベタイン）を提供することができる（Ｔｈｕｒｍａｎｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ１３：９３３－９３６，２０１８）。

【0112】

本明細書において使用されるとき、「在胎期間」（又は「月経年齢」）は、最終正常月経期の初日と分娩日との間の経過時間を指す。在胎期間は、慣用的には、満週数として表現される。したがって、２５週５日の胎児は２５週の胎児とみなされる。「在胎期間」という用語は、通常、胎児又は新生児の年齢を説明するために「月経年齢」に代えて使用される。在胎期間は、最終月経期の初日、母体の身体検査、出生前超音波検査、及び介助出産歴の組合せに基づく「最良産科推定値（ｂｅｓｔｏｂｓｔｅｔｒｉｃｅｓｔｉｍａｔｅ）」により決定されることが多い。在胎期間推定の方法における産科情報及び固有変動（２週間ほどの長さ）のギャップのため、最良産科推定値は必要である。最良産科推定値が不正確と思われる場合、幼児の出生後の身体検査が在胎期間を決定する方法として使用されることがある。

【0113】

本明細書において使用されるとき、「暦年齢」（又は「出生後」年齢）は、誕生後の経過時間を指す。これは通常、日数、週数、月数、及び／又は年数で記載される。これは、「月経後年齢」という用語と異なる。

【0114】

本明細書において使用されるとき、「月経後年齢」は、最終月経期の初日と誕生との間の経過時間（在胎期間）と誕生後の経過時間（暦年齢）を指す。月経後年齢は通常、週数で記載され、誕生日後に始まる周産期の間に最も高頻度に適用される。したがって、現在１０週齢（暦年齢）である、３３週の在胎期間で生まれた早産児は、４３週の月経後年齢を有する。

【0115】

本明細書において使用されるとき、「修正年齢」（又は「調整年齢」）は、早産で生まれた３歳までの小児を説明するために最も適切に使用される用語を指す。修正年齢は、暦年齢から、４０週の在胎前の出生の週数を減算することにより計算される。したがって、２４か月齢、それ以前、２８週の在胎期間の幼児は、以下の式に従う２１か月の修正年齢を有する：２４か月－［（４０週－２８週）×１か月／４週］。修正年齢及び暦年齢は、早産児において同義でない。さらに、「修正年齢」という用語は、「調整年齢」に代えて使用すべきである。

【0116】

本明細書において使用されるとき、「受胎年齢」は、受胎日と分娩日との間の経過時間である。介助出産技術が受精日又は移植日を正確に定義するため、正確な受胎年齢は、そのような技術から生じる妊娠において決定することができる。

【0117】

本明細書で使用されるとき、「有効な治療」は、有益な効果、例えば、疾患又は障害の少なくとも１つの症状の改善を生じさせる治療を指す。有益な効果は、ベースラインを超える改善、すなわち、方法に従う治療の開始前に行われた測定又は観察を超える改善の形態をとり得る。例えば、有効な治療は、ベースラインと比較して重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易怒性、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、及び腎機能障害（例えば、急性腎不全）の低減又は休止からなる群から選択される１つ以上の症状の軽減を指し得る。

【0118】

「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の１つ以上の、低減、改善、緩和、低下、遅延、及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の変更であり得る。一例において、「有効量」は、ａＨＵＳの少なくとも１つの症状を軽減することが臨床的に証明された抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。

【0119】

本明細書において使用されるとき、「末期腎疾患」（ＥＳＲＤ又は腎不全としても公知）という語句は、腎臓の十分な機能が停止し、それにより生存のために生涯にわたる透析又は腎移植を必要とする慢性腎疾患の最終ステージを指す。

【0120】

一実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１、２、及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む方法が提供される。別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む方法が提供される。別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む方法が提供される。

【0121】

【0122】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、固定用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、患者の体重に関係なく、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４０ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの用量で投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、準治療用量で投与する。

【0123】

【0124】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２週間毎に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に８週間毎に投与する。

【0125】

【0126】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、３０００ｍｇ又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、３０００ｍｇ又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧１００ｋｇの体重の患者に８週間毎に投与する。

【0127】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で投与することを含む方法が提供される。

【0128】

別の実施形態において、ｍ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で投与することを含む方法が提供される。

【0129】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で投与することを含む方法が提供される。

【0130】

別の実施形態において、ｐ－ａＨＵＳを有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を、≧１００ｋｇの体重の患者に、（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で投与することを含む方法が提供される。

【0131】

【0132】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２５ｍｇ／ｋｇ、６．５０ｍｇ／ｋｇ、６．７５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２５ｍｇ／ｋｇ、７．５０ｍｇ／ｋｇ、７．７５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２５ｍｇ／ｋｇ、８．５０ｍｇ／ｋｇ、８．７５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２５ｍｇ／ｋｇ、９．５０ｍｇ／ｋｇ、９．７５ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．２５ｍｇ／ｋｇ、１１．５０ｍｇ／ｋｇ、１１．７５ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１２．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５０ｍｇ／ｋｇ、１２．７５ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１３．２５ｍｇ／ｋｇ、１３．５０ｍｇ／ｋｇ、１３．７５ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１４．２５ｍｇ／ｋｇ、１４．５０ｍｇ／ｋｇ、１４．７５ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１５．２５ｍｇ／ｋｇ、１５．５０ｍｇ／ｋｇ、１５．７５ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１６．２５ｍｇ／ｋｇ、１６．５０ｍｇ／ｋｇ、１６．７５ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１７．２５ｍｇ／ｋｇ、１７．５０ｍｇ／ｋｇ、１７．７５ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１８．２５ｍｇ／ｋｇ、１８．５０ｍｇ／ｋｇ、１８．７５ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、１９．２５ｍｇ／ｋｇ、１９．５０ｍｇ／ｋｇ、１９．７５ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２０．２５ｍｇ／ｋｇ、２０．５０ｍｇ／ｋｇ、２０．７５ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２１．２５ｍｇ／ｋｇ、２１．５０ｍｇ／ｋｇ、２１．７５ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２２．２５ｍｇ／ｋｇ、２２．５０ｍｇ／ｋｇ、２２．７５ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２３．２５ｍｇ／ｋｇ、２３．５０ｍｇ／ｋｇ、２３．７５ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２４．２５ｍｇ／ｋｇ、２４．５０ｍｇ／ｋｇ、２４．７５ｍｇ／ｋｇ又は２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0133】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、又は毎日投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、１日２回投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回又は１２週間毎に１回投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、１日目に負荷用量で、次いで１５日目及びその後８週間毎に異なる維持用量で投与する。

【0134】

他の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、症状が最初に生じた直後に投与する。他の実施形態において、治療は、症状が最初に生じてから１～２０日後に開始する。他の実施形態において、治療は、症状が最初に生じてから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日後に開始する。他の実施形態において、治療は、分娩の５～１５日後に開始する。他の実施形態において、治療は、分娩の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日後に開始する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１つ以上の投与サイクルで投与する。一実施形態において、投与サイクルは、２６週間である。別の実施形態において、治療は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１サイクルを含む。別の実施形態において、患者を約１、２、３、４、５、又は６か月間治療する。別の実施形態において、治療は、ヒト患者の生涯にわたり継続する。

【0135】

【0136】

抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、任意の好適な手段を介して投与することができる。一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、静脈内投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、皮下投与する。

【0137】

一部の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、治療を開始する前３年以内に、又は治療を開始する時点で、髄膜炎菌感染に対してワクチン接種されている。一実施形態において、髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で治療を受けた患者は、ワクチン接種の２週間後まで適切な予防抗生物質でも治療される。別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５及び／又はＢに対してワクチン接種される。

【0138】

別の態様において、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。治療は、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、又は４００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持し得る。一実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。。別の実施形態において、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0139】

【0140】

別の実施形態において、有効な奏効を得るため、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。抗Ｃ５抗体は、例えば、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与することができる。別の実施形態において、本明細書に記載の治療は、治療期間全体にわたり遊離Ｃ５濃度を９９％超だけ低減させる。別の実施形態において、治療は、治療期間全体にわたり遊離Ｃ５濃度を９９．５％超だけ低減させる。

【0141】

別の態様において、本明細書に記載のｐ－ａＨＵＳを治療する方法は、単独で、又は１つ以上の追加の治療及び／又は治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、一実施形態において、方法は、患者に抗炎症剤（例えば、プレドニゾン）を投与することをさらに含む。
ＩＶ．アウトカム
患者におけるｐ－ａＨＵＳを治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）を投与することを含む方法が本明細書に提供される。

【0142】

ｐ－ａＨＵＳの症状としては、限定されるものではないが、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易怒性、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、及び腎機能障害（例えば、急性腎不全）が挙げられる。本明細書に開示される方法に従って治療される患者は、好ましくは、ｐ－ａＨＵＳの少なくとも１つの徴候の改善が認められる。

【0143】

他の実施形態において、治療は、終末補体阻害をもたらす。

【0144】

他の実施形態において、治療は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される溶血関連の血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。

【0145】

別の実施形態において、治療は、患者の治療前ベースラインからのヘモグロビン安定化の増加を生じさせる。別の実施形態において、治療は、ヘモグロビンの≧２０ｇ／ｄＬの増加をもたらす。

【0146】

【0147】

【0148】

他の実施形態において、治療は、治療開始の５～１２日後にＬＤＨ正常化をもたらす。例えば、一実施形態において、ＬＤＨ正常化は、治療開始の５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日後に生じる。別の実施形態において、ＬＤＨ正常化は、治療開始の８日後に生じる。別の実施形態において、ＬＤＨ及び血小板正常化は、治療開始の８日後に生じる。

【0149】

他の実施形態において、治療は、ベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善をもたらす。他の実施形態において、治療は、≧２８日間空けた２回の別個の評価においてベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、ベースラインからの血清クレアチニンの≧２５％の改善をもたらす。

【0150】

【0151】

【0152】

【0153】

他の実施形態において、治療は、輸血の必要性の低減を生じさせる。別の実施形態において、治療は、輸血回避の７０％超の増加を生じさせる。

【0154】

【0155】

他の実施形態において、治療は、主要血管有害事象（ＭＡＶＥ）の低減を生じさせる。

【0156】

他の実施形態において、治療は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール、バージョン４及び欧州癌研究治療機関の生活の質アンケート－コア３０スケールを介して評価される、ベースラインからの生活の質の変化を生じさせる。一実施形態において、治療は、ＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、ベースラインからの生活の質の１ポイント以上（例えば、１、２、又は３ポイント）だけの変化を生じさせる。別の実施形態において、治療は、治療開始の１５０日以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日、又は２２５日）後にＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、ベースラインからの生活の質の３ポイントだけの変化を生じさせる。

【0157】

他の実施形態において、治療は、ｅＧＦＲの正常レベル（例えば、≧９０）に向かうシフトをもたらす。別の実施形態において、治療は、ベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。他の実施形態において、治療は、治療開始の５～１０日以内にベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。例えば、一実施形態において、治療は、治療開始の５、６、７、８、９、又は１０日以内にベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。別の実施形態において、治療は、治療開始の８日以内にベースラインと比較してｅＧＦＲ状態を改善する。

【0158】

【0159】

他の実施形態において、治療は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を予防する。他の実施形態において、治療は、ＥＳＲＤまでの時間を（例えば、数日間、数週間、数か月間、又は数年間だけ）、例えば、少なくとも１０か月、少なくとも２０か月、少なくとも４０か月、少なくとも６０か月、少なくとも８０か月、少なくとも１００か月、又は少なくとも１２０か月だけ延長させる。一部の実施形態において、治療は、血栓性微小血管障害症（ＴＭＡ）の初期顕性化後にＥＳＲＤまでの時間を延長させる。ＴＭＡ顕性化は、定型的な方法を使用して分析することができ、例えば、（Ａ）（１）≧２５％の血小板数減少及び＜基準値下限（ＬＬＮ）；（２）≧２５％の血清クレアチニン（ＳＣｒ）の増加及び＞基準値上限（ＵＬＮ）並びに（３）≧２５％のＬＤＨの増加及び＞ＵＬＮから選択される≧２つの実験室値の変化の発生；（Ｂ）（１）血栓症；（２）発作；（３）腎機能の低減；（４）タンパク尿症；（５）血尿症；（６）溶血性貧血の増加；（７）生検により確定診断されたＴＭＡ；若しくは（８）ＴＭＡの腎臓外徴候（例えば、錯乱、心血管異常、心膜炎、胃腸管症状／下痢）から選択される臨床徴候／症状；又は（Ｃ）代償要求、例えば、血漿交換／血漿注入（ＰＥ／ＰＩ）；透析；輸血；若しくは腎移植。

【0160】

他の実施形態において、治療は、患者の生存期間を（例えば、数日間、数週間、数か月間、又は数年間だけ）延長させる。
Ｖ．キット及び単位剤形
本明細書に記載の方法における使用のために適応された治療有効量で、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、既に本明細書に記載のもののいずれか）及び薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含むキットも本明細書に提供される。キットは、任意選択で、ｐ－ａＨＵＳを有する患者に組成物を投与するために、その中に含有される組成物を実務者（例えば、医師、看護師又は患者）が投与するのを可能にするための、例えば、投与スケジュールを含む指示書も含み得る。キットは、シリンジも含み得る。

【0161】

任意選択で、キットは、上記で提供される方法に従う単回投与のための、有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片をそれぞれが含有する単一用量医薬組成物の複数のパッケージを含む。（１つ以上の）医薬組成物の投与に必要な装置又はデバイスも、キットに含めることができる。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を含有する１つ以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。

【0162】

【0163】

【0164】

【0165】

【0166】

【0167】

別の実施形態において、ヒト患者におけるｐ－ａＨＵＳ（例えば、産後ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧＦｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0168】

【0169】

特に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本開示における使用のための方法及び材料が記載され；当該技術分野において公知の他の好適な方法及び材料を使用することもできる。材料、方法、及び実施例は説明にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書に挙げられる全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー（例えば、ＰＵＢＭＥＤ、ＮＣＢＩ又はＵＮＩＰＲＯＴアクセッション番号）、及び他の参照文献は、参照により全体として組み込まれる。

【実施例】

【0170】

実施例１：産後非典型溶血性尿毒症症候群を有する患者におけるラブリズマブの有効性及び安全性
Ａ．試験オーバーサイト及び試験設計
３１１臨床試験（ＮＣＴ０２９４９１２８）は、補体阻害剤治療未経験のａＨＵＳを有する成人に静脈内（ＩＶ）注入により投与されるＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の有効性及び安全性を評価するために設計された第３相単一アーム多施設試験である。この分析に含まれる患者は、≧１８歳且つ≧４０ｋｇの体重で、産後における活性ＴＭＡ（血小板減少症、溶血及び腎機能不全の証拠）及び分娩後≧３日間継続するＴＭＡの証拠を有した。患者は、ローカル実験室からの結果に基づき血小板及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）基準（それぞれ＜１５０×１０９及び≧１．５×基準値上限）を満たし得たが、血清クレアチニン基準（≧基準値上限）はベースラインにおいてセントラル実験室により確認しなければならなかった。

【0171】

試験は、１８３日間の初期評価期間からなるものであった。表１に記載されるとおり、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）を産後ａＨＵＳ患者に初期負荷用量で、次いで２週間後に８週間毎に１回の間隔で維持用量で患者の体重に基づき投与した。具体的には、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）を、１日目に、≧４０～＜６０ｋｇ、≧６０～＜１００ｋｇ、及び≧１００ｋｇ患者においてそれぞれ２４００ｍｇ、２７００ｍｇ及び３０００ｍｇの静脈内（ＩＶ）負荷用量を介して投与した。それぞれ３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、３６００ｍｇの維持用量を１５日目、次いでその後８週間毎に投与した。ベースラインを初回試験薬物注入の時点前までのスクリーニングの期間として定義し、１日目を含めた。

【0172】

【表1】

【0173】

患者は、治療開始時に地方及び国のガイドラインに従って髄膜炎菌ワクチン接種を受けていなければならず、ワクチン接種の少なくとも２週間後までＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の初回投与時から抗生物質予防を受けることも要求された。

【0174】

ＡＤＡＭＴＳ１３欠損（活性＜５％）；志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）－ＨＵＳ；スクリーニング６か月前の造血幹細胞移植及びスクリーニング５年以内の悪性腫瘍の病歴を有する患者は除外した。補体阻害剤、免疫抑制療法（腎移植レジメンは除く）、ステロイドを受けている患者、７日以内にトラネキサム酸を受けた患者、及び慢性透析中の患者も除外した。血漿交換／注入（ＰＥ／ＰＩ）をＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の初回投与まで許容し、その後は許容しなかったが、治療が２８日間を超過する場合は患者を排除した。

【0175】

プロトコルはそれぞれの参加施設における倫理審査委員会又は独立倫理委員会により承認され、試験をヘルシンキ宣言及び国際医学団体協議会による国際的倫理ガイドライン（ＣｏｕｎｃｉｌｆｏｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｓｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｔｈｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に従って実施した。
Ｂ．有効性及び安全性エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、１８３日間の初期評価期間を通しての完全ＴＭＡ奏効であった。完全ＴＭＡ奏効についての基準は、≧２８日間空け、その間の任意の測定の２回の別個の評価において同時に満たすベースラインからの血小板数正常化（≧１５０×１０９／Ｌ）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）及び血清クレアチニンの≧２５％の改善であった。患者がベースラインにおいて透析中であった場合、初回有効ベースライン値は透析の６日以上後における初回評価であった。透析をＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）開始前５日以内に行った場合、患者をベースラインにおいて透析中であるとみなした。

【0176】

含まれる試験の副次目的：完全ＴＭＡ奏効までの時間；血液学的変数（血小板、ＬＤＨ、及びヘモグロビン）の変化；推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）値の変化；及び透析要求状態。全エクソームシーケンシングによる探索的遺伝子分析を元の試験における患者に対して実施した。この分析に含まれる個々の患者を治療する施設で実施される追加の遺伝子分析も含めた。ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の安全性及び忍容性を臨床及び実験室評価並びに有害事象（ＡＥ）及び重篤なＡＥ（ＳＡＥ）の頻度により評価した。
Ｃ．結果
ｉ．患者特徴
３７．７の年齢の中央値（範囲；２２．１～４５．２）を有する８人の分娩後患者を特定し、分娩の１２日以内に診断した。これらの患者は選択基準を満たし、これらの患者を登録し、これらの患者はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の≧１回の用量を受けた。７人の患者は白色人種であった（１人はアジア人であった）。６人の患者（７５％）は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）治療前に血漿交換を受けていた。５人の患者（６３％）は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）治療前に透析中であった。試験の間に授乳している患者は報告されなかった。ベースライン人口統計及び疾患特徴を表２に示す。

【0177】

ベースラインにおいて、且つ任意のＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）投与前、全ての患者は妊娠又は分娩に伴う急性の重篤な医療的緊急事態、例として、子宮内死、出血、及び輸血の必要を呈した。全ての患者は、分娩合併症を有し、産後で呈した。８人の患者のうち５人は緊急分娩を有し、そのうち４例は帝王切開であり、術後に重篤な合併症を有した。５人目の患者は予定帝王切開を有し、同様に分娩後に重篤な合併症を有した。それぞれ２人の患者で妊娠高血圧腎症及び高血圧症が報告され、それぞれ１人の患者で腎不全及び胃腸管性糖尿病が報告された。２人の患者は胎盤早期剥離を罹患し、それらの症例のうち１人で出生前胎児死亡をもたらした。５人の患者は緊急帝王切開を受け、４例において合併症が生じ、２例において出血が生じ、２例において二次子宮摘出が生じ（１人は出血）、１例において胎児死亡が生じた。ＴＭＡ前の事象に関する追加のデータを表３に詳述する。

【0178】

全ての患者は、１８３日間の初期評価期間を試験中止も薬物中止もなく完了した。

【0179】

【表2-1】

【0180】

【表2-2】

【0181】

【表3-1】

【0182】

【表3-2】

【0183】

ｉｉ．主要エンドポイント
初期評価期間の間、８人の患者の７人（８７．５％）が完全ＴＭＡ奏効の主要エンドポイントを満たした（図１）。完全ＴＭＡ奏効を達成しなかった患者は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）治療に対して急速な応答を有し、８日目に血小板及びＬＤＨの両方の正常化を伴った。その女性患者は初回投与の５日前に透析セッションを有し、ベースラインクレアチニンは８日目に得られた値であった（プロトコルにより定義される最後の透析セッションの≧６日後）。８日目、この患者は血清クレアチニンレベルを５１μｍｏｌ／Ｌに既に改善し、完全ＴＭＡ奏効基準を満たす要件であったこの値からの血清クレアチニンの２５％の追加の改善が達成されなかった。
ｉｉｉ．副次エンドポイント
完全ＴＭＡ奏効までの時間の中央値（９５％ＣＩ）は、３１．５（９．０、４６．０）日間であった（図１）。血液学的正常化、血小板数及びＬＤＨ正常化は、全ての患者（１００％）において観察された。血小板数及びＬＤＨ値は両方とも急速に改善した（図２及び図３）。概して、ｅＧＦＲは８日間で急速な改善を示し、初期評価期間全体にわたり改善を継続した（図４）。ベースラインにおいて透析中の全ての患者は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）での治療開始の２１日以内に透析を中止することができた。１８３日目までに、ベースラインにおいて透析中の５人全ての患者が透析を中止し、８人全ての患者がベースラインから１８３日目までｅＧＦＲ状態を改善した。
ｉｖ．安全性
治療開始後の有害事象を、分析に含まれる８人全ての患者において記録した（表４参照）。少なくとも２人の患者において報告された最も一般的な有害事象は、頭痛及び発熱であった（それぞれ３人の患者で生じた）。それぞれ２人の患者において報告された他の有害事象としては、便秘、尿路感染、鼻咽頭炎、脱毛症、高血圧症、関節痛、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加が挙げられた。３つの考えられる重篤でない治療関連有害事象（調査者により決定）は、２人の患者において記録された（関節痛及び鼻咽頭炎；尿路感染）。両方の患者はこれらの事象から回復した。１つの重篤な有害事象が報告された。この事象は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）での治療と無関連の定型的な腎生検であった。死亡も髄膜炎菌感染も生じなかった。

【0184】

【表4】

【0185】

Ｄ．考察
これは、産後で顕在化するａＨＵＳを有する患者におけるＣ５阻害剤の有効性及び安全性を評価するための最大のプロスペクティブ介入試験である。分析された全ての患者は、産後直後に重篤な医療的緊急事態及び分娩後の合併症を呈した。患者はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）での治療に急速に応答し、７／８人（８４．５％）の患者が４３日目（時間の中央値３１．５日間）までに完全ＴＭＡ奏効の主要エンドポイントに達した。安全性の懸念は特定されなかった。

【0186】

この試験において得られたデータは、３１１試験においてａＨＵＳを有する患者の完全コホートと比較して産後で呈する患者が高い比率でＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）治療でＴＭＡを消失させたことを示す。この分析における患者は、初発症状の直後（範囲；２～１８日間）に治療を受けた一方、３１１試験における治療までの時間がより幅があり、患者は、早くも症状の発症時に、又はａＨＵＳの初発症状の２１５か月後ほど遅くにＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）のその初回用量を受け、早期治療の重要性が強調された。さらに、患者のこのサブグループにおける完全ＴＭＡ奏効までの時間の中央値は、３１．５日間（透析中の患者については３８．２日間）で急速であるのに対して、３１１試験における完全コホートについては８６日間であった。過去の臨床試験データは、腎臓アウトカムが疾患顕性化の７日以内に補体阻害剤治療を開始する患者において、７日後に治療を開始する患者よりも良好であることを実証している。試験の基準により１人の患者は完全ＴＭＡ奏効を達成しなかったが、この患者はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）での治療に対して応答し、全ての臨床パラメータ、例として、血清クレアチニンレベル、血小板及びＬＤＨの正常化が８日目までに改善し、最後のフォローアップ時に腎機能が完全に回復した。

【0187】

既に記載されるとおり、患者は重篤な病態を呈した。患者の６２．５％がベースラインにおいて透析を要求し、患者の８７．５％が集中治療室レベルのケアを要求し、妊娠により誘発されたａＨＵＳを有する患者を詳述する他の報告と類似であった。

【0188】

病原性バリアントに関して、補体異常の特定と、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）に対する応答との間に関連は見出されなかった（１人の患者は補体Ｂ因子（ＣＦＢ）バリアントを有し、１人の患者は抗補体Ｈ因子（ＣＦＨ）抗体を有した）。ここで分析された患者のサブグループは顕著な出血を伴う分娩合併症を有し、他の試験において示唆されるとおり、それは症候群を誘発し得た。重篤な素因（ＣＦＢ病原性バリアント）を有する１人の患者は正常な分娩を有した一方、病原性バリアントが特定されない患者の一部は重篤な出血合併症、高血圧症及び妊娠高血圧腎症、並びに結果的により重篤な臨床所見を有した。本試験において、５人の患者が緊急分娩を受け、そのうち４人が帝王切開によるものであった（５人目の患者は、既に予定された帝王切開も有し、術後に合併症を伴った）。このサブグループにおける観察に基づき、本発明者らの試験において病原性バリアントについて陽性と判定された患者は２人のみであり、重篤な遺伝子素因を有する患者がａＨＵＳを発症するための重篤なトリガーを必ずしも必要としない一方、より重篤なトリガーを有する患者が疾患を発症するために公知の強力な病原性バリアントを必要としない場合があることが仮定される。

【0189】

完全３１１コホートにおける治療関連ＡＥの比率は、この分析における患者のサブグループのものと類似し（それぞれ３４．５％及び３７．５％）、追加の安全性の懸念はここでは特定されなかった。完全３１１コホートにおいて、最も一般的なＡＥは頭痛、下痢、及び嘔吐であった一方、このサブグループにおいては頭痛及び発熱が最も一般的であった。患者は死亡もせず、髄膜炎菌感染にも罹患しなかった。
Ｅ．結論
長時間作用型Ｃ５阻害剤ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の有効性及び安全性を評価するこの最初のプロスペクティブ介入試験において、ａＨＵＳにより誘発されたＴＭＡは産後患者において急速に消失し、経時的な改善が継続され、許容可能な安全性プロファイルが示された。さらに、８週間毎の投薬間隔でのＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）での治療は、産後ａＨＵＳを有する患者において急速に改善された血液学的及び腎臓エンドポイントをもたらした。この試験からの結果は、産後ａＨＵＳを呈する女性におけるＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の使用を支持する。
実施例２：グローバルａＨＵＳレジストリ分析：妊娠誘発非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の特徴及びアウトカム
妊娠誘発ａＨＵＳ（ｐ－ａＨＵＳ）は、ａＨＵＳ診断の１０～２０％を占める。補体媒介血栓性微小血管障害症（ＣＭ－ＴＭＡ）は、高い母体及び胎児罹病率及び致死率、例として、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）と関連付けることができる。補体Ｃ５阻害剤エクリズマブで治療された患者におけるｐ－ａＨＵＳの臨床特徴及び生存確率を、単一試験において利用可能なｐ－ａＨＵＳデータの最大コレクションを使用して記載した。
Ａ．方法
ａＨＵＳの臨床診断を有する患者を、グローバルａＨＵＳレジストリ（ＮＣＴ０１５２２１８３）に含めた。ｐ－ａＨＵＳを有する患者は、妊娠の間又は産後６０日以内に初回ＴＭＡ顕性化を有する者と特定した。ａＨＵＳの他のトリガーを有する患者は除外した。ＥＳＲＤまでの時間に基づく生存期間をカプラン・マイヤー法により計算した。
Ｂ．結果
レジストリにおいて、５１／１０２９人の女性患者がｐ－ａＨＵＳと診断され、２７人がエクリズマブを受けた。妊娠発生時年齢の平均±ＳＤは３０．７±５．９歳であった。ｐ－ａＨＵＳは２８人（５４．９％）の患者において妊娠の間に生じ、残りは産後に生じた。妊娠高血圧腎症又はＨＥＬＬＰ（溶血、肝酵素上昇、低血小板数）症候群の診断は、それぞれ２８人（５４．９％）及び１７人（３３．３％）の患者において報告された。補体病原性バリアントは２３人（４５．１％）の患者において特定され、そのうち３人（８．３％）はさらに抗補体Ｈ因子抗体について陽性と判定された。エクリズマブ治療期間の平均±ＳＤは１．８±１．８年であった。生存確率は、エクリズマブ治療患者において、エクリズマブを受けない患者と比較して高かった（図５参照）。
Ｃ．考察
生存確率は、エクリズマブが利用可能でない場合に診断された患者において、エクリズマブを受けた患者と比較して低かった。エクリズマブでの良好な治療は、補体病原性バリアントを有する患者のほぼ半数に加え、ＣＭ－ＴＭＡとしてのＰ－ａＨＵＳの適切な分類を裏付ける。

【0190】

【表5】