特表 2023-510219 インスリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-13

(54)【発明の名称】インスリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07K 14/62 20060101AFI20230306BHJP

   C12P 21/02 20060101ALI20230306BHJP

   A61K 38/28 20060101ALI20230306BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20230306BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230306BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230306BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230306BHJP

   A61K 38/22 20060101ALI20230306BHJP

【ＦＩ】

C07K14/62 ZNA

C12P21/02 E

A61K38/28

A61K47/54

A61K47/10

A61K47/02

A61P3/10

A61K38/22

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022540871

(86)(22)【出願日】2020-12-29

(85)【翻訳文提出日】2022-08-26

(86)【国際出願番号】 CN2020141023

(87)【国際公開番号】W WO2021136296

(87)【国際公開日】2021-07-08

(31)【優先権主張番号】201911398378.0

(32)【優先日】2019-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202011057926.6

(32)【優先日】2020-09-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522262991

【氏名又は名称】ガン アンド リー ファーマスゥーティカルズ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＡＮ ＆ ＬＥＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ８ ＮＡＮＦＥＮＧ ＷＥＳＴ １ＳＴ ＳＴＲＥＥＴ， ＨＵＯＸＩＡＮ， ＴＯＮＧＺＨＯＵ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＢＥＩＪＩＮＧ １０１１０９， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(72)【発明者】

【氏名】ガン，ジョォンルー

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，イイニン

(72)【発明者】

【氏名】シュエ，ファンカイ

(72)【発明者】

【氏名】ツァイ，リンギュ

(72)【発明者】

【氏名】ニィウ，ジァンホン

(72)【発明者】

【氏名】ム，ビン

【テーマコード（参考）】

4B064

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG16

4B064CA19

4B064CC24

4C076AA95

4C076CC30

4C076DD23

4C076DD26

4C076DD37

4C076DD38

4C076EE59

4C076FF31

4C084AA03

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA31

4C084CA53

4C084DB34

4C084DB37

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA12

4C084ZC03

4C084ZC35

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA37

4H045EA20

4H045FA10

4H045FA74

4H045GA23

4H045GA25

(57)【要約】

本発明は、新規のアシル化インスリン、その薬物製剤、それと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との薬物組成物、及び上記アシル化インスリン、薬物製剤と薬物組成物の医薬用途に関する。上記新規のアシル化インスリンは、インスリンデグルデク又は他のインスリン誘導体と比べて、予想以上の顕著に増加した薬効を有し、より長い作用持続時間、より長いインビボ半減期、良好な生物学的利用能を有するとともに、より好ましい物理的安定性、化学的安定性を有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

インスリン母体、アルブミン結合残基及び連結基Ｌｉｎを含み、前記インスリン母体は、天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、前記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して前記インスリン母体に連結されるインスリン誘導体であって、
前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４０個、好ましくは少なくとも５０個、好ましくは少なくとも６５個、好ましくは２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個の炭素原子を有する親水性連結基であり、又は、前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１１個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１２個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、前記連結基Ｌｉｎは、１２～２０個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、又は、前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４２個、好ましくは１５～１２０個、好ましくは３０～１００個、好ましくは４２～８０個の炭素原子を有するアルキレングリコールを含み、及び
前記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは前記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは前記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
インスリン誘導体。

【請求項2】

前記インスリン母体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、前記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項１に記載のインスリン誘導体。

【請求項3】

１つ又は複数の連結基ＩＩをさらに含み、前記連結基ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、前記連結基ＩＩは前記アルブミン結合残基と前記連結基Ｌｉｎとの間に連結され、及び／又は前記連結基Ｌｉｎと前記インスリン母体との間に連結され、好ましくは、前記連結基ＩＩは前記アルブミン結合残基と前記連結基Ｌｉｎとの間に連結される、請求項１又は２に記載のインスリン誘導体。

【請求項4】

アシル化インスリンであるインスリン誘導体であって、前記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、前記アシル化インスリンのアシル基部分は前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１以上の整数であり、好ましくは、ｎは１１～３０の整数であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
前記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である、
インスリン誘導体。

【請求項5】

アシル化インスリンであるインスリン誘導体であって、前記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、前記アシル化インスリンのアシル基部分は前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
前記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である、
インスリン誘導体。

【請求項6】

ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４、１５又は１６であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４又は１５であり、及び／又は
ｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
前記インスリン母体は１つのリジン残基を含む、
請求項４又は５に記載のインスリン誘導体。

【請求項7】

Ｉは、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２０－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２２－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２４－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_１５－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である、
請求項４～６のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。

【請求項8】

式（Ａ）はＩのＣ末端を介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は式（Ａ’）はＩ’のＣ末端を介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項４～７のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。

【請求項9】

前記アシル基部分は、前記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される、請求項４～８のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。

【請求項10】

前記インスリン母体のリジン残基はＢ２９位に位置する、請求項１～９のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。

【請求項11】

前記インスリン母体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ヒトインスリン、Ａ２１Ｇヒトインスリン、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２８Ｄヒトインスリン、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、前記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。

【請求項12】

前記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル
－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイ
コサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる、
請求項４に記載のインスリン誘導体。

【請求項13】

前記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる、請求項４又は５に記載のインスリン誘導体。

【請求項14】

前記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる、請求項４又は５に記載のインスリン誘導体。

【請求項15】

アシル化インスリンであるインスリン誘導体であって、前記アシル化インスリンのインスリン母体はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、前記アシル化インスリンのアシル基部分は前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は式（Ｄ）、すなわち、
Ｗ１－（Ｗ２）_ｍ２－（Ｗ３）_ｎ２－ （Ｄ）で示され、
ただし、
ｍ２は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｗ３は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ｗ２は酸性アミノ酸残基であり、
Ｗ１は２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の間はアミド結合で連結され、及び
Ｗ２及びＷ３の式（Ｄ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
前記アシル基部分は式（Ｄ’）、すなわち、
Ｗ１－（Ｗ２）_ｍ２－（Ｗ３’）_ｎ２’－ （Ｄ’）で示され、
ただし、
ｍ２は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ２’は整数であり、
Ｗ３’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ｗ２は酸性アミノ酸残基であり、
Ｗ１は２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３’の間はアミド結合で連結され、
Ｗ２及びＷ３’の式（Ｄ）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｗ３’）_ｎ２’の全炭素原子数は３０～１８０個、４２～１８０個であり、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である、
インスリン誘導体。

【請求項16】

ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９であり、好ましくは、ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、好ましくは、ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５又は１６であり、好ましくは、ｎ２は１１、１２、１３、１４又は１５であり、及び／又は
ｍ２は１～６の整数であり、好ましくは、ｍ２は１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍ２は１又は２であり、好ましくは、ｍ２は１であり、及び／又は
Ｗ１は２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ｗ１は２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
請求項１５に記載のインスリン誘導体。

【請求項17】

Ｗ３は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ３は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、又は、Ｗ３’は－－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２０－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２２－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２４－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_１５－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｗ２はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、Ｗ２はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である、
請求項１５又は１６に記載のインスリン誘導体。

【請求項18】

式（Ｄ）は、Ｗ３のＣ末端を介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は、式（Ｄ’）は、Ｗ３’のＣ末端を介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。

【請求項19】

前記アシル基部分は前記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。

【請求項20】

Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる、請求項４、５又は１５に記載のインスリン誘導体。

【請求項21】

請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬物組成物。

【請求項22】

少なくとも１．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも２．２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも３．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも４．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは２．２～１２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～１０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～８モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、及び／又は
ｐＨは６．５～８．５であり、好ましくは、ｐＨは６．８～８．２、好ましくは、ｐＨは７．０～８．２、好ましくは、ｐＨは７．２～７．６であり、より好ましくは、ｐＨは７．４又は７．６である、
請求項２１に記載の薬物組成物。

【請求項23】

グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ、及び／又はＮａ_２ＨＰＯ_４をさらに含み、好ましくは、グリセリン、フェノール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、グリセリン、フェノール、ＮａＣｌ及びＮａ_２ＨＰＯ_４をさらに含み、より好ましくは、グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ及びＮａ_２ＨＰＯ_４をさらに含む、請求項２２に記載の薬物組成物。

【請求項24】

前記グリセリンの含有量は約２．５％（重量／重量）を超えず、好ましくは約２％（重量／重量）を超えず、好ましくは約０．３％～約２％（重量／重量）であり、好ましくは約０．５％～約１．８％（重量／重量）であり、好ましくは約０．７％～約１．８％（重量／重量）であり、より好ましくは約１％～約１．８％（重量／重量）であり、及び／又は
前記フェノールの含有量は約１６～８０ｍＭであり、好ましくは約２５～７５ｍＭ、好ましくは約３０～７０ｍＭ、好ましくは約４５～７０ｍＭ、好ましくは約４５～６５ｍＭであり、好ましくは約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、約６０ｍＭ、約６１ｍＭ、約６２ｍＭ、約６３ｍＭ、約６４ｍＭ、又は約６５ｍＭであり、及び／又は
前記ｍ－クレゾールの含有量は約０～３５ｍＭであり、好ましくは約０～１９ｍＭ、好ましくは約０～１５ｍＭであり、好ましくは約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、又は約１５ｍＭであり、及び／又は
前記ＮａＣｌの含有量は約０～１５０ｍＭであり、好ましくは約５～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１００ｍＭであり、より好ましくは約１０～７５ｍＭ、より好ましくは約１０～５０ｍＭ、より好ましくは約１０～３０ｍＭであり、及び／又は
前記Ｎａ_２ＨＰＯ_４の含有量は約０～７５ｍＭであり、好ましくは約５～６０ｍＭであり、好ましくは約５０ｍＭより低く、より好ましくは約２５ｍＭより低く、より好ましくは約１５ｍＭより低く、及び／又は
前記アシル化インスリンの含有量は約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．６ｍＭより高く、好ましくは約０．３～１２ｍＭ、好ましくは約０．６～９．０ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．６～１．２ｍＭである、
請求項２３に記載の薬物組成物。

【請求項25】

前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、好ましくは、前記アシル化インスリンはＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項26】

約０．６～４．２ｍＭの請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体と、約１％～約１．８％（重量／重量）のグリセリンと、約４５～６５ｍＭのフェノールと、約４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、薬物組成物。

【請求項27】

約０．６ｍＭ又は１．２ｍＭの請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体と、１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５ｍＭのフェノールと、約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、薬物組成物。

【請求項28】

約０．６ｍＭ～４．２ｍＭの請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体と、約１％～約２％（好ましくは約１．５％～１．７％）（重量／重量）のグリセリンと、約１５ｍＭ～６０ｍＭ（好ましくは約３０ｍＭ～６０ｍＭ、より好ましくは約４５ｍＭ～６０ｍＭ）のフェノールと、約０～２５ｍＭ（好ましくは約０～１０ｍＭ）のｍ－クレゾールと、約１．５～７．０（好ましくは約２．２～４．５）モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭ（好ましくは約２０～５０ｍＭ）の塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、薬物組成物。

【請求項29】

約１．２ｍＭ～１．５ｍＭの請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリンと、約１．５％～１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５ｍＭ～６０ｍＭのフェノールと、約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約２．２～２．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、薬物組成物。

【請求項30】

インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含み、好ましくは、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドから選ばれるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含む、請求項２１～２９のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項31】

式（Ｂ）、すなわち、
［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］－Ｇ１ （Ｂ）
で示されるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、アミド又はエステルをさらに含み、
ただし、Ｇ１はＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１５）に対応する位置３４でＡｒｇを有し、位置８でＡｌａ又はＧｌｙを有するＧＬＰ－１類似体であり、［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］は前記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される置換基であり、ただし、
ｒは１～１０の整数であり、ｑは０又は１～１０の整数であり、
Ａｃｙは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｌ１はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、
Ｌ２は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で連結され、及び
Ｌ１及びＬ２の式（Ｂ）における出現順番は独立的に交換可能である、
請求項２１～２９のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項32】

Ｇ１は［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号１６）又は［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号１７）であり、好ましくは［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドであり、及び／又は
ｒは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｒは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｒは１又は２であり、好ましくは、ｒは１であり、及び／又は
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、好ましくは、ｑは０、１、２、３又は４であり、より好ましくは、ｑは０、１又は２であり、及び／又は
Ａｃｙは２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ａｃｙは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
請求項３１に記載の薬物組成物。

【請求項33】

Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｌ１はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、好ましくはＬ１はγＧｌｕであり、及び／又は
ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である、
請求項３１又は３２に記載の薬物組成物。

【請求項34】

式（Ｂ）において、Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で順に連結され、Ｌ２のＣ末端は前記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項35】

前記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれる、
請求項３１～３４のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項36】

前記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれ、
好ましくは、前記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又はＮ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである、
請求項３１に記載の薬物組成物。

【請求項37】

速効型インスリンをさらに含む、請求項２１～２９のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項38】

前記速効型インスリンは、Ａｓｐ^Ｂ２８ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ３Ｇｌｕ^Ｂ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン及びｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのうちの１つ又は複数から選ばれ、好ましくは、前記速効型インスリンはＡｓｐ^Ｂ２８ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ３Ｇｌｕ^Ｂ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン又はｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項３７に記載の薬物組成物。

【請求項39】

薬物として使用される、請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項２１～３８のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項40】

糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防するための薬物として使用される、請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項２１～３８のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項41】

糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される、請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項２１～３８のいずれか一項に記載の薬物組成物。

【請求項42】

薬物の調製における、請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項２１～３８のいずれか一項に記載の薬物組成物の用途であって、好ましくは、前記薬物は糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される、用途。

【請求項43】

前記薬物は糖尿病の治療に使用され、前記インスリン誘導体は、１日おきに又はそれ以下の頻度で同じ患者に投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、前記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない、請求項４２に記載の用途。

【請求項44】

前記薬物は糖尿病の治療に使用され、前記インスリン誘導体は週に２回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、前記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与しない、請求項４２又は４３に記載の用途。

【請求項45】

前記薬物は糖尿病の治療に使用され、前記インスリン誘導体は週に１回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、前記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与しない、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の用途。

【請求項46】

糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項２１～３８のいずれか一項に記載の薬物組成物を投与することを含む、方法。

【請求項47】

アルブミンの存在下で、インスリン受容体へのインスリン誘導体の結合能力を向上させる方法であって、
連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、前記連結基Ｌｉｎは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４０個、好ましくは少なくとも５０個、好ましくは少なくとも６５個、好ましくは２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個の炭素原子を有する親水性連結基であり、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、
式（Ａ）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）であり、
ただし、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１～３０の整数であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である、
方法。

【請求項48】

インスリン誘導体の効力を向上させる方法であって、
連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、前記連結基Ｌｉｎは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４０個、好ましくは少なくとも５０個、好ましくは少なくとも６５個、好ましくは２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個の炭素原子を有する親水性連結基であり、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、
式（Ａ）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）であり、
ただし、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１～３０の整数であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である、
方法。

【請求項49】

前記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、連結基Ｌｉｎ、式（Ａ）又は式（Ａ’）は、前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項４７又は４８に記載の方法。

【請求項50】

ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４、１５又は１６であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４又は１５であり、及び／又は
ｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
前記インスリン母体は１つのリジン残基を含む、
請求項４７又は４８に記載の方法。

【請求項51】

Ｉは、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２０－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２２－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２４－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_１５－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である、
請求項４７又は４８に記載の方法。

【請求項52】

式（Ａ）又は式（Ａ’）を、ＩのＣ末端を介して前記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結する、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

式（Ａ）又は式（Ａ’）は前記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される、請求項４７～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基はＢ２９位に位置する、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ヒトインスリン、Ａ２１Ｇヒトインスリン、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２８Ｄヒトインスリン、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、前記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項４７～５４のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、治療用ペプチドの分野に関し、具体的に、新規のインスリン誘導体、その薬物製剤、それと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との薬物組成物、それと速効型インスリンとの薬物組成物、及び上記インスリン誘導体、薬物製剤と薬物組成物の医薬用途に関する。

【背景技術】

【0002】

インスリンは、膵臓のβ細胞から分泌されるポリペプチドホルモンである。インスリンは、Ａ鎖とＢ鎖と命名された２本のポリペプチド鎖で構成され、上記Ａ鎖とＢ鎖は、２つの鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。ヒト、ブタ及びウシのインスリンにおいて、Ａ鎖とＢ鎖はそれぞれ、２１個と３０個のアミノ酸残基を含む。しかし、２本の鎖の異なる位置に存在するアミノ酸残基は、種によって異なっている。遺伝子工学的改変の幅広い適用により、１つ又は複数のアミノ酸残基の置換、欠乏及び追加によって、天然に存在するインスリンの類似体を調製することが可能になる。

【0003】

インスリンは、糖尿病及びそれに関連する又はそれに起因する疾患の治療に使用することができ、正常な代謝調節の維持に必要なものである。しかし、ヒトインスリンなどの天然インスリンは作用時間が短いため、患者に頻繁に注射する必要があり、注射による多くの不快感を患者に感じさせてしまう。従って、インスリンの高頻度の注射による不便と不快感を改善するように、薬効が良く、作用時間がより長く、注射頻度がより低いインスリン誘導体又は類似体を得ることが取り組まれている。

【0004】

特許文献１には、市販の長時間作用型インスリンであるインスリンデテミルが開示されており、その分子構造は、ヒトインスリンＢ鎖の３０位のスレオニンを除去し、Ｂ鎖の第２９位のリジン残基に炭素数１４の脂肪族一酸が連結されることを特徴とする。特許文献２には、市販の別の長時間作用型インスリンであるインスリンデグルデクが開示されており、インスリンデグルデクは、インスリンデテミルよりも作用時間が長い新規の超長時間作用型インスリンであり、その分子構造は、ヒトインスリンＢ鎖の３０位のスレオニンを除去し、１つのグルタミン酸分子によって炭素数１６の脂肪族二酸側鎖をＢ２９位のリジン残基に連結することを特徴とする。特許文献３及び４には、ＰＥＧ（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）化で延長されたインスリンが開示されており、通常の未修飾のインスリンと比べて、ＰＥＧ化で延長されたインスリンは、より長い作用時間を有する。特許文献５及び６には、長時間作用型ヒトインスリン類似体のアシル化誘導体が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第１９９５／００７９３１号

【特許文献2】国際公開第２００５／０１２３４７号

【特許文献3】中国特許１０１５７３１３３号明細書

【特許文献4】国際公開第２００９／０１０４２８号

【特許文献5】国際公開第２０１３／０８６９２７号

【特許文献6】国際公開第２０１８／０２４１８６号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかし、今まで、１日１回の皮下注射よりも低い頻度の基礎インスリン製品の市販は、まだ承認されていない。
従って、市販のインスリン（例えば、インスリンデグルデク）又は既知のインスリン誘導体と比べて、より良い薬効又は効能、より長い作用時間、より低い投与頻度、より優れた物理化学的特性を有するインスリン誘導体又は類似体は、今でも求められている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、新規のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）を提供する。発明者は、大量の試験を通じて、上記新規のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）が市販のインスリンデグルデク（商品名「トレシーバ」）又は他の幾つかのインスリン誘導体と比べて、予想以上の顕著に向上した効力、効能又は薬効、より長い作用持続時間、より長いインビボ半減期、良好な生物学的利用能、より良い安全性を有するとともに、より好ましい物理的安定性、化学的安定性及び溶解度を有することを予想外に発見した。

【0008】

一態様において、本発明はインスリン誘導体を提供し、上記インスリン誘導体はインスリン母体、アルブミン結合残基及び連結基Ｌｉｎを含み、上記インスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、上記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して上記インスリン母体に連結され、ただし、
上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４０個、好ましくは少なくとも５０個、好ましくは少なくとも６５個、好ましくは２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個の炭素原子を有する親水性連結基であり、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１１個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１２個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、１２～２０個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４２個、好ましくは１５～１２０個、好ましくは３０～１００個、好ましくは４２～８０個の炭素原子を有するアルキレングリコールを含み、及び
上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは上記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。

【0009】

発明者は、大量の実験を通じて、本発明のインスリン誘導体における一定の長さのアルブミン結合残基と一定の長さの親水性連結基とを組み合わせることで、本発明のインスリン誘導体が既存のインスリン誘導体と比べて、相当する又はより長い作用時間を有すると共に、予想以上の顕著に向上した薬効を有し、また、アルブミンの存在下で、インスリン受容体に対する結合能力へのアルブミンによる影響が顕著に低下し、インスリン受容体に対する結合能力が顕著に向上したことを予想外に発見した。

【0010】

幾つかの実施形態において、上記インスリン母体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、上記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。

【0011】

幾つかの実施形態において、上記インスリン誘導体は、１つ又は複数の連結基ＩＩをさらに含み、上記連結基ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、上記連結基ＩＩは上記アルブミン結合残基と上記連結基Ｌｉｎとの間に連結され、及び／又は上記連結基Ｌｉｎと上記インスリン母体との間に連結され、好ましくは、上記連結基ＩＩは上記アルブミン結合残基と上記連結基Ｌｉｎとの間に連結される。

【0012】

本発明の別の態様において、アシル化インスリンであるインスリン誘導体を提供し、上記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、上記アシル化インスリンのアシル基部分は上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、上記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１以上の整数であり、好ましくは、ｎは１１～３０の整数であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
上記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である。

【0013】

本発明の別の態様において、アシル化インスリンであるインスリン誘導体を提供し、上記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、上記アシル化インスリンのアシル基部分は上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、上記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
上記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である。

【0014】

幾つかの実施形態において、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４、１５又は１６であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４又は１５であり、及び／又は
ｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
上記インスリン母体は１つのリジン残基を含む。

【0015】

幾つかの実施形態において、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２０－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２２－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２４－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_１５－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である。

【0016】

幾つかの実施形態において、式（Ａ）はＩのＣ末端を介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は式（Ａ’）はＩ’のＣ末端を介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。
幾つかの実施形態において、上記アシル基部分は、上記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される。
幾つかの実施形態において、上記インスリン母体のリジン残基はＢ２９位に位置する。

【0017】

幾つかの実施形態において、上記インスリン母体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１及び配列番号２、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号３及び配列番号４、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号５及び配列番号６、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、ヒトインスリン（配列番号７及び配列番号８、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ２１Ｇヒトインスリン（配列番号９及び配列番号１０、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１１及び配列番号１２、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、又はＢ２８Ｄヒトインスリン（配列番号１３及び配列番号１４、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、上記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0018】

幾つかの実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ
（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ
、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１２ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１１ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１４ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－１３ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。

【0019】

幾つかの実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。

【0020】

幾つかの実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。

【0021】

本発明の別の態様において、アシル化インスリンであるインスリン誘導体を提供し、上記アシル化インスリンのインスリン母体はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、上記アシル化インスリンのアシル基部分は上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、上記アシル基部分は式（Ｄ）、すなわち、
Ｗ１－（Ｗ２）_ｍ２－（Ｗ３）_ｎ２－ （Ｄ）で示され、
ただし、
ｍ２は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｗ３は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ｗ２は酸性アミノ酸残基であり、
Ｗ１は２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の間はアミド結合で連結され、及び
Ｗ２及びＷ３の式（Ｄ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
上記アシル基部分は式（Ｄ’）、すなわち、
Ｗ１－（Ｗ２）_ｍ２－（Ｗ３’）_ｎ２’－ （Ｄ’）で示され、
ただし、
ｍ２は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ２’は整数であり、
Ｗ３’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ｗ２は酸性アミノ酸残基であり、
Ｗ１は２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の間はアミド結合で連結され、
Ｗ２及びＷ３の式（Ｄ）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｗ３’）_ｎ２’の全炭素原子数は３０～１８０個、４２～１８０個であり、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である。

【0022】

幾つかの実施形態において、ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９であり、好ましくは、ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、好ましくは、ｎ２は１１、１２、１３、１４、１５又は１６であり、好ましくは、ｎ２は１１、１２、１３、１４又は１５であり、及び／又は
ｍ２は１～６の整数であり、好ましくは、ｍ２は１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍ２は１又は２であり、好ましくは、ｍ２は１であり、及び／又は
Ｗ１は２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ｗ１は２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。

【0023】

幾つかの実施形態において、Ｗ３は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ３は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、又は、Ｗ３’は－－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２０－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２２－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２４－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_１５－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｗ２はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、Ｗ２はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である。

【0024】

幾つかの実施形態において、式（Ｄ）はＷ３のＣ末端を介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は、式（Ｄ’）はＷ３’のＣ末端を介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。
幾つかの実施形態において、上記アシル基部分は、上記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される。

【0025】

幾つかの実施形態において、上記インスリン誘導体は、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。

【0026】

本発明の別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬物組成物を提供する。

【0027】

幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、少なくとも１．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも２．２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも３．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも４．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは２．２～１２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～１０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～８モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、及び／又は
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物のｐＨは６．５～８．５であり、好ましくは、ｐＨは６．８～８．２、好ましくは、ｐＨは７．０～８．２、好ましくは、ｐＨは７．２～７．６であり、より好ましくは、ｐＨは７．４又は７．６である。

【0028】

幾つかの実施形態において、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ、及び／又はＮａ_２ＨＰＯ_４をさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ＮａＣｌ及びＮａ_２ＨＰＯ_４をさらに含み、より好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ及びＮａ_２ＨＰＯ_４をさらに含む。
幾つかの実施形態において、上記グリセリンの含有量は約２．５％（重量／重量）を超えず、好ましくは約２％（重量／重量）を超えず、好ましくは約０．３％～約２％（重量／重量）であり、好ましくは約０．５％～約１．８％（重量／重量）であり、好ましくは約０．７％～約１．８％（重量／重量）であり、より好ましくは約１％～約１．８％（重量／重量）であり、及び／又は
上記フェノールの含有量は約１６～８０ｍＭであり、好ましくは約２５～７５ｍＭ、好ましくは約３０～７０ｍＭ、好ましくは約４５～７０ｍＭ、好ましくは約４５～６５ｍＭであり、好ましくは約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、約６０ｍＭ、約６１ｍＭ、約６２ｍＭ、約６３ｍＭ、約６４ｍＭ、又は約６５ｍＭであり、及び／又は
上記ｍ－クレゾールの含有量は約０～３５ｍＭであり、好ましくは約０～１９ｍＭ、好ましくは約０～１５ｍＭであり、好ましくは約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、又は約１５ｍＭであり、及び／又は
上記ＮａＣｌの含有量は約０～１５０ｍＭであり、好ましくは約５～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１００ｍＭであり、より好ましくは約１０～７５ｍＭ、より好ましくは約１０～５０ｍＭ、より好ましくは約１０～３０ｍＭであり、及び／又は
上記Ｎａ_２ＨＰＯ_４の含有量は約０～７５ｍＭであり、好ましくは約５～６０ｍＭであり、好ましくは約５０ｍＭより低く、より好ましくは約２５ｍＭより低く、より好ましくは約１５ｍＭより低く、及び／又は
上記アシル化インスリンの含有量は約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．６ｍＭより高く、好ましくは約０．３～１２ｍＭ、好ましくは約０．６～９．０ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．６～１．２ｍＭである。
幾つかの実施形態において、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、好ましくは、上記アシル化インスリンはＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0029】

本発明の別の態様において、約０．６～４．２ｍＭの本発明の上記のインスリン誘導体と、約１％～約１．８％（重量／重量）のグリセリンと、約４５～６５ｍＭのフェノールと、約４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２である薬物組成物を提供し、好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0030】

本発明の別の態様において、約０．６ｍＭ又は１．２ｍＭの本発明の上記のインスリン誘導体と、１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５ｍＭのフェノールと、約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０である薬物組成物を提供し、好ましくは、上記インスリン誘導体はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0031】

本発明の別の態様において、約０．６ｍＭ～４．２ｍＭの本発明の上記のインスリン誘導体と、約１％～約２％（好ましくは約１．５％～１．７％）（重量／重量）のグリセリンと、約１５ｍＭ～６０ｍＭ（好ましくは約３０ｍＭ～６０ｍＭ、より好ましくは約４５ｍＭ～６０ｍＭ）のフェノールと、約０～２５ｍＭ（好ましくは約０～１０ｍＭ）のｍ－クレゾールと、約１．５～７．０（好ましくは約２．２～４．５）モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭ（好ましくは約２０～５０ｍＭ）の塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０である薬物組成物を提供し、好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0032】

本発明の別の態様において、約１．２ｍＭ～１．５ｍＭの本発明の上記のインスリンと、約１．５％～１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５ｍＭ～６０ｍＭのフェノールと、約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約２．２～２．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０である薬物組成物を提供し、好ましくは、上記インスリン誘導体はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0033】

幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物は、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドから選ばれるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含む。

【0034】

幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、式（Ｂ）、すなわち、
［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］－Ｇ１ （Ｂ）
で示されるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、アミド又はエステルをさらに含み、
ただし、Ｇ１はＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１５）に対応する位置３４でＡｒｇを有し、位置８でＡｌａ又はＧｌｙを有するＧＬＰ－１類似体であり、［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］は上記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される置換基であり、ただし、
ｒは１～１０の整数であり、ｑは０又は１～１０の整数であり、
Ａｃｙは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｌ１はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、
Ｌ２は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で連結され、及び
Ｌ１及びＬ２の式（Ｂ）における出現順番は独立的に交換可能である。
幾つかの実施形態において、Ｇ１は［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号１６）又は［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号１７）であり、好ましくは［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドであり、及び／又は
ｒは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｒは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｒは１又は２であり、好ましくは、ｒは１であり、及び／又は
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、好ましくは、ｑは０、１、２、３又は４であり、より好ましくは、ｑは０、１又は２であり、及び／又は
Ａｃｙは２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ａｃｙは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。

【0035】

幾つかの実施形態において、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、
－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｌ１はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、好ましくはＬ１はγＧｌｕであり、及び／又は
ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である。

【0036】

幾つかの実施形態において、式（Ｂ）において、Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で順に連結され、Ｌ２のＣ末端は上記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される。

【0037】

幾つかの実施形態において、上記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれる。
幾つかの実施形態において、上記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれ、
好ましくは、上記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又はＮ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである。

【0038】

幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は速効型インスリンをさらに含む。
幾つかの実施形態において、上記速効型インスリンは、Ａｓｐ^Ｂ２８ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ３Ｇｌｕ^Ｂ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン及びｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのうちの１つ又は複数から選ばれ、好ましくは、上記速効型インスリンは、Ａｓｐ^Ｂ２８ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ３Ｇｌｕ^Ｂ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン又はｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0039】

発明者は、本発明の第１態様に記載のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）とインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物の薬物組成物又は複合製剤が上記アシル化インスリンの物理的安定性を低減しないだけでなく、複合製剤が単剤製剤よりも優れる物理的安定性を有することを予想外に発見した。他の長時間作用型インスリン誘導体（例えば、インスリンデグルデクとリラグルチド）の複合製剤と比べて、本発明の複合製剤の物理的安定性は、予想以上である。また、複合製剤は単剤製剤と比べて、さらに上記アシル化インスリンの化学的安定性を向上させる。

【0040】

別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体又は薬物組成物は、薬物として使用される。
別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防するための薬物として使用される。
別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される。

【0041】

別の態様において、薬物の調製における、本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物の用途であり、好ましくは、上記薬物は糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される。
幾つかの実施形態において、上記薬物は糖尿病の治療に使用され、上記インスリン誘導体は１日おきに又はそれ以下の頻度で同じ患者に投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、上記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない。

【0042】

幾つかの実施形態において、上記薬物は糖尿病の治療に使用され、上記インスリン誘導体は週に２回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、上記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない。

【0043】

幾つかの実施形態において、上記薬物は糖尿病の治療に使用され、上記インスリン誘導体は週に１回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、上記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない。

【0044】

別の態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0045】

発明者は、本発明のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）が長い薬物動態的（以下、ＰＫとも呼ばれる）特徴を有することで、糖尿病の患者への週に２回、週に１回又はそれ以下の頻度での皮下治療が可能になることを予想外に発見した。

【0046】

別の態様において、本発明は、アルブミンの存在下で、インスリン受容体へのインスリン誘導体の結合能力を向上させる方法を提供し、上記方法は、連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、上記連結基Ｌｉｎは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４０個、好ましくは少なくとも５０個、好ましくは少なくとも６５個、好ましくは２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個の炭素原子を有する親水性連結基であり、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、
式（Ａ）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）であり、
ただし、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である。

【0047】

別の態様において、本発明は、インスリン誘導体の効力を向上させる方法を提供し、上記方法は、連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、上記連結基Ｌｉｎは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも４０個、好ましくは少なくとも５０個、好ましくは少なくとも６５個、好ましくは２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個の炭素原子を有する親水性連結基であり、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、
式（Ａ）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ）_ｎ－ （Ａ）であり、
ただし、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１１～３０の整数であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）_ｍ－（Ｉ’）_ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）_ｎ’の全炭素原子数は２０～２００個、好ましくは３０～１８０個、好ましくは４２～１８０個、好ましくは６１～１８０個、好ましくは６６～１８０個、好ましくは７２～１２０個である。

【0048】

幾つかの実施形態において、上記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、連結基Ｌｉｎ、式（Ａ）又は式（Ａ’）は、上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。

【0049】

幾つかの実施形態において、ｎは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４、１５又は１６であり、好ましくは、ｎは１１、１２、１３、１４又は１５であり、及び／又は
ｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
上記インスリン母体は１つのリジン残基を含む。

【0050】

幾つかの実施形態において、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２０－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２２－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２４－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_１５－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）又は式（Ａ’）を、ＩのＣ末端を介して上記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結する。

【0051】

幾つかの実施形態において、式（Ａ）又は式（Ａ’）は、上記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される。
幾つかの実施形態において、上記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基はＢ２９位に位置する。
幾つかの実施形態において、上記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ヒトインスリン、Ａ２１Ｇヒトインスリン、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２８Ｄヒトインスリン、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、上記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【図面の簡単な説明】

【0052】

【図1a】本発明の実施例１と２の化合物、インスリンデグルデク及び溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。

【図1b】図１ａに対応して、本発明の実施例１と２の化合物、インスリンデグルデク及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図2a】本発明の実施例１と２の化合物、対照例２の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。

【図2b】図２ａに対応して、本発明の実施例１と２の化合物、対照例２の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図3a】本発明の実施例１～３の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果及び作用時間を示す。

【図3b】図３ａに対応して、本発明の実施例１～３の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図4a】本発明の実施例２の化合物、対照例３の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果及び作用時間を示す。

【図4b】図４ａに対応して、本発明の実施例２の化合物、対照例３の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図5a】本発明の対照例３～４の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果及び作用時間を示す。

【図5b】図５ａに対応して、本発明の対照例３～４の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図6a】本発明の対照例５、実施例１３と１４の表題化合物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットに対する血糖降下効果を示す。

【図6b】図６ａに対応して、本発明の対照例５、実施例１３と１４の表題化合物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図7a】本発明の実施例２の化合物、対照化合物５及び溶媒の、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）雌ラットに対する血糖降下効果を示す。

【図7b】図７ａに対応して、本発明の実施例２の化合物、対照化合物５及び溶媒の、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）雌ラットに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図8a】２％のＨＳＡ及び０％のＨＳＡの存在下で、本発明の化合物１５及び対照化合物５のそれぞれのインスリン受容体への結合能力の状況を示す。

【図8b】２％のＨＳＡ及び０％のＨＳＡの存在下で、本発明の化合物１５及び対照化合物５のインスリン受容体への結合能力の状況を示す。

【図9】２％のＨＳＡ及び０％のＨＳＡの存在下で、本発明の化合物１７及び対照化合物２のそれぞれのインスリン受容体への結合能力の状況を示す。

【図10a】２％のＨＳＡ及び０％のＨＳＡの存在下で、本発明の化合物１６、化合物１８及び対照化合物５のそれぞれのインスリン受容体への結合能力の状況を示す。

【図10b】２％のＨＳＡ及び０％のＨＳＡの存在下で、本発明の化合物１６、化合物１８及び対照化合物５のそれぞれのインスリン受容体への結合能力の状況を示す。

【発明を実施するための形態】

【0053】

定義
ここで、インスリンという用語は、ヒトインスリンなどの天然に存在するインスリン、及びそのインスリン類似体、インスリン誘導体を含む。
インスリン類似体という用語は、形態上で、天然インスリンに存在する１つ又は複数のアミノ酸残基の欠乏及び／又は置換（置換え）、及び／又は１つ又は複数のアミノ酸残基の追加により、天然に存在するインスリン（例えば、ヒトインスリン）の構造から誘導可能な分子構造を有するポリペプチドを含む。追加及び／又は置換されるアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基、又は他の天然に存在するアミノ酸残基、又は純粋な合成アミノ酸残基であってよい。好ましくは、追加及び／又は置換されるアミノ酸残基はコード可能なアミノ酸残基である。

【0054】

ここで、「インスリン誘導体」という用語は、化学的に修飾された天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を指し、この修飾は、例えば、インスリン骨格の１つ又は複数の位置への側鎖の導入、又はインスリン上のアミノ酸残基の基の酸化又は還元、又は遊離カルボキシ基のエステル基への変換、又は遊離アミノ基又はヒドロキシ基のアシル化であってよい。本発明のアシル化インスリンは、インスリン誘導体に属する。

【0055】

「インスリン母体」という用語は、インスリン誘導体又はアシル化インスリンのインスリン部分（本願では、母体インスリンとも呼ばれる）を指し、例えば、本発明において、インスリン誘導体又はアシル化インスリンの、側鎖に連結されていない、又はアシル基が追加されていない部分を指す。インスリン母体は、ヒトインスリンやブタインスリンなど、天然に存在するインスリンであってよい。一方、母体インスリンはインスリン類似体であってよい。

【0056】

ここで、「アミノ酸残基」という用語は、その中の水素原子が既にアミノ基から除去され、及び／又はヒドロキシ基が既にカルボキシ基から除去され、及び／又は水素原子が既にスルフヒドリル基から除去されたアミノ酸を含む。不正確に、アミノ酸残基はアミノ酸と呼ばれてよい。

【0057】

特に断りのない限り、本願に言及されたアミノ酸はいずれも、Ｌ－アミノ酸である。

【0058】

「アルブミン結合残基」という用語は、ヒト血清アルブミンに非共有的に結合可能な残基を指す。インスリンに連結されたアルブミン結合残基は通常、ヒト血清アルブミンに対して、例えば、約１０μＭ未満、さらに約１μＭ未満の結合親和力を有する。アルブミン結合性は、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（３８）、３５０３５－３５０４２、（２００２）」という文献に記載された表面プラズモン共鳴によって測定することができる。

【0059】

本願において、「親水性連結基」とは、少なくとも６個の非水素原子を含む化学部分（ｍｏｉｅｔｙ）によりインスリン母体とアルブミン結合残基が分離された連結基であり、これらの非水素原子には、３０～５０％がＮ又はＯである。

【0060】

「親油性」とは、脂肪、油、脂質及び親油性非極性溶剤（ヘキサン又はトルエンなど）に溶解する基の能力を指す。親油性基は、例えば脂肪、脂肪酸、脂肪族二酸などを含むが、これらに限定されず、一般的に「脂質尾部」を有し、これらの親油性基に存在する脂質尾部は、脂質尾部に二重結合が含まれているかどうかによって、飽和であっても、不飽和であってもよい。脂質尾部には、様々な長さを含んでもよく、例えば、７～１２個の炭素を有する尾部（例えば、Ｃ_７－１２アルキル基又はＣ_７－１２アルケニル基）、１３～２２個の炭素を有する尾部（例えば、Ｃ_{１３－２２}アルキル基又はＣ_{１３－２２}アルケニル基）、又は２３～３０個の炭素を有する尾部（例えば、Ｃ_{２３－３０}アルキル基又はＣ_{２３－３０}アルケニル基）である。

【0061】

ここで、アルキレングリコールという用語は、オリゴ／ポリアルキレングリコール部分及びモノアルキレングリコール部分を含む。モノアルキレングリコールとポリアルキレングリコールは、例えば、モノエチレングリコールとポリエチレングリコールに基づく鎖、モノプロピレングリコールとポリプロピレングリコールに基づく鎖、及びモノブチレングリコールとポリブチレングリコールに基づく鎖、即ち繰り返し単位である－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－に基づく鎖を含む。アルキレングリコール部分は、単分散（明確に定義された長さ／分子量を有する）であっても、多分散（明確に定義されていない長さ／平均分子量を有する）であってもよい。モノアルキレングリコール部分は、それぞれの末端に異なる基が含まれた－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－又は－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－を含む。

【0062】

「脂肪酸」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖又は分岐鎖脂肪族カルボン酸を含む。脂肪酸の非限定的な例は、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びエイコサン酸である。

【0063】

ここで、「脂肪族二酸」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖又は分岐鎖脂肪族ジカルボン酸を含む。脂肪族二酸の非限定的な例は、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、エイコサン二酸、ドコサン二酸及びテトラコサン二酸である。

【0064】

本願において、速効型インスリンは、速効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体及びインスリン誘導体を含む。速効型インスリンは一般的に、例えば１～２０分間以内に作用し始め、約１時間後にピークに達し、且つ３～５時間作用し続ける。

【0065】

「基礎インスリン」という用語は、通常又は正常なヒトインスリンよりも作用持続期間が長いインスリンを意味する。

【0066】

本願において、「化学的安定性」という用語は、化学的に、本発明のインスリン誘導体が所望の製剤において十分に安定していることを指す。すなわち、最終的な薬物生成物の有効期限を損なわない量の化学分解生成物のみが形成される。化学分解生成物は、脱アミド化生成物、イソアスパラギン酸エステルの形成、二量体の形成、ラセミ化生成物、脱水プロセスなどから生じた生成物を含む。化学的安定性は、老化した試料又は製剤のＨＰＬＣ分析によって測定することができる。

【0067】

本願において、「インスリン受容体への結合能力」とは、インスリンとインスリン受容体との間の相互作用を指し、このような相互作用の大きさ又は強度は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定することができる。例えば、ＳＰＲによって測定する場合は、インスリンを含む溶液がインスリン受容体でコーティングされたチップを流れると、インスリンとインスリン受容体による相互作用により、ＳＰＲの偏向角が変化することになり、このような変化は通常、相対応答値で表され、一般的に、相対応答値が大きいほど、インスリン受容体への結合能力が高くなることを示す。

【0068】

高い物理的安定性は、フィブリル化傾向がヒトインスリンのフィブリル化傾向の５０％よりも小さいことを意味する。フィブリル化は、所定の条件でフィブリルが形成され始めるまでの遅延時間によって説明できる。

【0069】

インスリン受容体及びＩＧＦ－１受容体親和力を有するポリペプチドは、適切な結合測定においてインスリン受容体及びヒトＩＧＦ－１受容体と相互作用可能なポリペプチドを指す。このような受容体の測定は、当該分野で周知のことである。

【0070】

本願において、「薬効」又は「効力」とは、ある作用又は効果（例えば、血糖降下）を生じる薬物又は活性化合物の能力を指す。例えば、同じ用量を投与する場合、本発明のインスリン誘導体はインスリンデグルデク又は他の既存のインスリン誘導体と比べて、より高い血糖降下の効果又は作用が生じられる。

【0071】

「糖尿病」という用語は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病（妊娠中）、及び高血糖症を引き起こす他の状態を含む。この用語は、膵臓が不十分なインスリンを産生し、又は体の細胞がインスリンに適切に応答できないため、細胞によるグルコースの吸収が阻害される代謝障害に使用される。その結果、グルコースは血中に蓄積する。

【0072】

１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）及び若年発症糖尿病とも呼ばれ、β－細胞の破壊によって引き起こされ、一般的に、絶対的なインスリン欠乏になる。２型糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び成人発症糖尿病とも呼ばれ、主要なインスリン抵抗性、及びそれによる相対的なインスリン欠乏、及び／又はインスリン抵抗性を有する主要なインスリン分泌障害に関連している。

【0073】

本願に使用される「ＧＬＰ－１類似体」又は「ＧＬＰ－１の類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））の変異体であるペプチド又は化合物を指し、そのうち、ＧＬＰ－１（７－３７）の１つ又は複数のアミノ酸残基が置換され、及び／又はその中の１つ又は複数のアミノ酸残基が欠乏され、及び／又はそれに１つ又は複数のアミノ酸残基が追加されている。具体的に、ＧＬＰ－１（７－３７）の配列は配列表中の配列番号１５に示される。配列番号１５に示される配列を有するペプチドは、「天然」ＧＬＰ－１又は「天然」ＧＬＰ－１（７－３７）と呼ばれてもよい。

【0074】

配列表において、配列番号１５の最初のアミノ酸残基（ヒスチジン）は、１と番号付けられている。しかし、以下では、この分野で確立された慣例に従って、当該ヒスチジン残基の番号は７と決められ、かつ、その後のアミノ酸残基もそれに従って番号付けられ、最後は番号３７のグリシンである。従って、一般的に、本願で言及されるＧＬＰ－１（７－３７）配列のアミノ酸残基の番号付け又は位置の番号付けは、位置７のＨｉｓで始まり、位置３７のＧｌｙで終わる配列である。

【0075】

［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドは、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１５）の位置８及び位置３４に対応する位置でそれぞれＧｌｙ及びＡｒｇを有するＧＬＰ－１類似体である。［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドは、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１５）の位置３４に対応する位置でＡｒｇを有するＧＬＰ－１類似体である。具体的に、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド及び［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドのアミノ酸配列は、それぞれ配列表中の配列番号１６及び配列番号１７に示される。

【0076】

ＧＬＰ－１ペプチド又はその類似体の場合、本願に使用される「誘導体」という用語は、１つ又は複数の置換基が既に上記ペプチドと共有結合されている、化学的に修飾されたＧＬＰ－１ペプチド又は類似体を指す。置換基は、側鎖と呼ばれてもよい。

【0077】

本願において、インスリン又はＧＬＰ－１化合物の命名は、以下の原則に従って実施され、すなわち、ヒトインスリンに対する突然変異及び修飾（例えば、アシル化）、又は天然ＧＬＰ－１（７－３７）の突然変異及び修飾（例えば、アシル化）によって、名前が付けられる。アシル基部分の命名は、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、及び他の場合では、ペプチド命名法に従って命名される。例えば、下記のアシル基部分を命名する。

【0078】

【化1】

例えば、「エイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ」、「エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ」又は「エイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ」又は「１９－カルボキシノナデカノイル－γＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ」と命名することができ、ただし、ＯＥＧは－ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＯ－（即ち、２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル）という基の略語を示し、γＧｌｕ（及びｇＧｌｕ）は、Ｌ配置であるアミノ酸γグルタミン酸の略語である。又は、アシル基部分は、ＩＵＰＡＣ命名法（ＯｐｅｎＥｙｅ、ＩＵＰＡＣ形式）に従って命名することができる。当該命名法に従って、本発明の上記アシル基部分は、［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］、又は［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］－アミノ］－エトキシ］－エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］と呼ばれる。

【0079】

例えば、本発明の対照例２のインスリン（以下に示される配列／構造を有する）は、「Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」、「Ｂ２９Ｋ（Ｎ^ε－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」、又は「Ｂ２９Ｋ（Ｎ^ε－エイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」と呼ばれ、ヒトインスリン中の位置Ｂ２９のアミノ酸Ｋが既にＢ２９のリジン残基のε窒素（Ｎ^ε又は（Ｎ（ε）と呼ばれる）で残基であるエイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧによりアシル化されて修飾され、且つヒトインスリン中の位置Ｂ３０のアミノ酸Ｔが欠乏されていることを示す。また、例えば、対照例５のインスリン（以下に示される配列／構造を有する）は、「Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ^εエイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」又は「Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」と呼ばれ、ヒトインスリン中の位置Ａ１４のアミノ酸Ｙが既にＥに突然変異され、ヒトインスリン中の位置Ｂ１６のアミノ酸Ｙが既にＨに突然変異されて、ヒトインスリン中の位置Ｂ２５のアミノ酸Ｆが既にＨに突然変異され、ヒトインスリン中の位置Ｂ２９のアミノ酸Ｋが既にＢ２９のリジン残基のε窒素（Ｎ^εと呼ばれる）で残基であるエイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧによりアシル化されて修飾され、且つヒトインスリン中の位置Ｂ３０のアミノ酸Ｔが欠乏されていることを示す。

【0080】

【化2】

本願において、「ｎｘＰＥＧ」は、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＯ－という基を示し、ただし、ｎは整数である。例えば、「２０ｘＰＥＧ」は、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２０ＣＨ_２ＣＯ－という基を示す。

【0081】

インスリンは、膵臓中のβ－細胞から分泌されたポリペプチドホルモンであり、ＡとＢその２本のポリペプチド鎖からなり、上記Ａ鎖とＢ鎖は２つの鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。また、上記Ａ鎖は、１つの鎖内ジスルフィド結合を有することを特徴とする。

【0082】

微生物においてヒトインスリンを調製するには、主に３つの方法がある。２つは大腸菌に関するが、その１つは、細胞質において融合タンパク質を発現することによるものであり（Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．（１９８１）ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ７ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｙｍｐｏｓｉμｍ（Ｒｉｃｈ ＆ Ｇｒｏｓｓ、ｅｄｓ．）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＩＩ．ページ７２９～７３９）、もう１つは、細胞周辺腔に分泌できるようにシグナルペプチドを使用するものである（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８１）ＰＮＡＳ ７８：５４０１～５４０４）。３つ目の方法は、インスリン前駆体が培地に分泌されるように出芽酵母を使用するものである（Ｔｈｉｍ ｅｔ ａｌ．（１９８６）ＰＮＡＳ ８３：６７６６～６７７０）。従来技術には、大腸菌又は出芽酵母においてインスリン前駆体を発現させる方法が多く開示されていて、例えば、米国特許第５，９６２，２６７号、ＷＯ９５／１６７０８、ＥＰ００５５９４５、ＥＰ０１６３５２９、ＥＰ０３４７８４５及びＥＰ０７４１１８８が参照される。

【0083】

インスリン類似体のベクターの構築、発現、処理及び精製は、当業者の公知の技術で実施することができる。例えば、米国特許第６５００６４５号に開示されている公知の技術により、適切な宿主細胞において目標インスリン類似体をコードするＤＮＡ配列を発現させることで、上記インスリン類似体を調製することができる。例えば、下記の文献で報告された方法によりインスリン類似体を調製してもよい：Ｇｌｅｎｄｏｒｆ Ｔ、
（外１）

Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｅ、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｉ、＆ Ｋｊｅｌｄｓｅｎ Ｔ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｖｅｎｔ－Ｅｘｐｏｓｅｄ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ α－Ｈｅｌｉｘ ｆｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８ ４７ ４７４３－４７５１。当該文献では、オーバーラップエクステンションＰＣＲにより、インスリンをコードするベクターに突然変異を導入する。インスリン類似体は、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ小Ｃ－ペプチドを有するプレインスリン様融合タンパク質として出芽酵母菌株ＭＴ６６３において発現される。加水分解アクロモバクター（Ａ．ｌｙｔｉｃｕｓ）エンドプロテアーゼにより、単鎖前駆体は、酵素的に二本鎖ｄｅｓＢ３０類似体に変換される。

【0084】

単離されたインスリン類似体は、この分野での公知のアシル化方法により所望の位置でアシル化することができ、このようなインスリン類似体の例は、例えば、公開番号がＣＮ１０２９９７７Ｃ、ＣＮ１０４３７１９Ａ及びＣＮ１１４８９８４Ａである中国特許出願に記載されている。

【0085】

コードする各インスリン類似体のポリペプチドの核酸配列は、Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２：１８５９～１８６９に記載された方法、又はＭａｔｔｈｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８４）ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ ３：８０１～８０５に記載された方法などの確立された標準的な方法により合成して調製することができる。

【0086】

「賦形剤」という用語は、広義的に、活性治療成分以外の任意の成分を指す。賦形剤は、不活性物質、活性のない物質及び／又は薬学的活性のない物質であってもよい。
賦形剤は、薬物組成物によって、例えば、担体、溶媒、希釈剤、錠剤補助剤とする、及び／又は活性物質の投与及び／又は吸収を改善するといった様々な目的に使用することができる。賦形剤の例としては、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、張力調整剤（張性剤又は等張化剤とも呼ばれる）、キレート剤、界面活性剤、プロテアーゼ阻害剤、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、金属イオン、油性溶媒、タンパク質及び／又は双性イオン及び安定剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0087】

薬学的活性成分及び様々な賦形剤の薬物組成物は、この分野で知られているものであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、第１９版（１９９５）及びそれ以降の任意のバージョン）が参照される。

【0088】

患者の便宜上、患者は、本発明のアシル化インスリンの投与から本発明のアシル化インスリンの次の投与までの時間間隔（時間遅延）を日数で同じ長さ又はほぼ同じ長さにすることを好むと仮定する。さらに、患者は、アシル化インスリンを週に１回、すなわち、毎週の日曜日など、毎週の同じ曜日に投与することを好むと予想してもよい。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、これは６日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことになる。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、５日おきに又はほぼ５日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、４日おきに又はほぼ４日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、３日おきに又はほぼ３日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。さらに、他の患者は、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、週に２回、例えば、各回の投与の間に約３～４日おきにアシル化インスリンを投与することが有利であると感じ得る。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、２日おきに又はほぼ２日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、１日おきに又はほぼ１日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、７日おきに又はほぼ７日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。さらに、他の患者は、毎週、毎月又は毎年に、正確な同じ長さの時間間隔（日数）でアシル化インスリンを投与しない可能性がある。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、一部の患者は、場合によっては、５日～７日おきの時間間隔でアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、他の患者は、場合によっては、４日～６日おきの時間間隔でアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、さらに、他の患者は、場合によっては、３日～７日おきの時間間隔でアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。

【0089】

本発明の主な標的となる疾患及び病状は、糖尿病（１型又は２型）又は高血糖症を特徴とする他の病状であるというものの、大体、その中のインスリンの代謝作用が臨床的関連性又はメリットを有する代謝疾患及び病状であり、例えば、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満、悪液質、インビボのβ－細胞損傷／死亡、過食症や炎症などである。これらのタイプの病状はすべて、上記疾患又は病状を罹患した対象の安定した代謝状態から利益を得ることが知られている、又は考えられている。いずれにせよ、インスリンの投与を含む何れの治療方法も、本発明の教示を実施することにより変更することができ、これは、このような治療法が本願により提供される長時間作用型インスリンの投与を含むことを意味する。

実施例
以下の実施例は、限定的ではなく、例示的に提供される。
本願に使用される略語は以下の通りである。
ＯＥＧは、アミノ酸残基－ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＯ－である。
ＯＳｕは、スクシンイミド－１－イルオキシ－２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イルオキシである。
ＯｔＢｕは、オキシ－ｔｅｒｔ－ブチルである。
ＨＣｌは、塩化水素である。
γＧｌｕ又はｇＧｌｕは、γＬ－グルタミル基である。
ＮＨＳは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドである。
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＡＥＥＡは、２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸である。
ＯＨは、ヒドロキシラジカルである。
ＣＨ_３ＣＮは、アセトニトリルである。
Ｇｌｙは、グリシンである。
Ａｒｇは、アルギニンである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンである。
ＡＵＣは、時間－血糖曲線の曲線下面積である。
ＲＵは、応答単位（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｎｉｔ）である。
以下の実施例及び一般的な方法は、明細書と合成方案で決定された中間化合物と最終生成物を対象とする。以下の実施例により本発明の化合物の調製を詳しく説明するが、記載される化学反応は、本発明の化合物の調製への一般的な適用性によって開示される。場合によっては、上記反応は、上記の本発明の範囲内のすべての化合物に適用できない可能性がある。当業者は、このような状況が発生される化合物を容易に識別することができる。これらの場合、上記反応は、当業者に知られている通常の改善により、すなわち、干渉基への適切な保護により、他の通常の試薬への変更により、又は反応条件の通常の改善により、うまく行うことができる。何れの調製方法においても、すべての原料は既知のものであり、又は既知の原料を使用して容易に調製することができる。何れの温度も摂氏で示され、特に明記のない限り、収率に言及する場合、すべての部分及び百分率は重量で示され、溶剤及び溶出液に言及する場合、すべての部分は体積で示される。

【実施例1】

【0090】

Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物１）

【0091】

【化3】

１、ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの合成
ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンは、中国特許ＣＮ１０５６６１８Ｃの実施例１１に記載の方法に従って調製される。

【0092】

２、目標インスリンの調製
ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（５ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨ１０～１２．５にｐＨを調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（１．３６ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、インスリン溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、イオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させ、表題化合物１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1377.53[M+5H]⁵⁺
３、中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製
３．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝496.36(M+1)⁺
３．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝584.44(M+1)⁺
３．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ撹拌してから、ＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)⁺
３．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝874.59(M+1)⁺
３．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)⁺
３．６ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（３１．０９ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に３ｘＡＥＥＡ（１４．５２ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３８．９９ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1309.81(M+1)⁺
３．７ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３８．９９ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．２８ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（３．４３ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（６．７６ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３８．１１ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1406.83(M+1)⁺

【実施例2】

【0093】

Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物２）

【0094】

【化4】

実施例１のパート２と類似する工程に従って化合物２を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1406.28[M+5H]⁵⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1551.90(M+1)⁺

【実施例3】

【0095】

Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物３）

【0096】

【化5】

実施例１のパート２と類似する工程に従って化合物３を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1464.30[M+5H]⁵⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（８ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1814.02(M+1)⁺

【実施例4】

【0097】

Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物４）

【0098】

【化6】

実施例１のパート２と類似する工程に従って化合物４を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1411.88[M+5H]⁵⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1579.94(M+1)⁺
対照例１
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサデカンジアシル－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （インスリンデグルデク、対照化合物１）
対照化合物であるインスリンデグルデクは、特許ＣＮ１０５８２０２３３Ａの実施例４に従って調製された。

【0099】

対照例２
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物２）

【0100】

【化7】

実施例１のパート２と類似する工程に従って対照化合物２を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1290.22[M+5H]⁵⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)⁺
対照例３
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－オクタデカンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物３）

【0101】

【化8】

実施例１のパート２と類似する工程に従って対照化合物３を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1284.61[M+5H]⁵⁺
対照例４
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－オクタデカンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物４）

【0102】

【化9】

実施例１のパート２と類似する工程に従って対照化合物４を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1400.68[M+5H]⁵⁺

【実施例5】

【0103】

ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
この研究は、糖尿病の場合に、本発明のアシル化インスリンの血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）で、単回用量研究において実施例１～３のアシル化インスリン及び対照例１～４の対照化合物を試験した。９Ｕ／ｋｇ又は１０Ｕ／ｋｇの異なる用量で上記アシル化インスリンの血糖降下効果を試験した。

【0104】

８～９週齢の雄ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ／Ｌｅｐｒ）マウスをバリア環境において適切な仕様の飼育ボックスで飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。

【0105】

当日の実験開始前、時間－１／１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、マウスを溶媒群又は治療群に適合させて割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にアシル化インスリン９Ｕ／ｋｇ又は１０Ｕ／ｋｇが注射されるように処理し、そのうち、溶媒はグリセリン１９．６ｍｇ／ｍＬ、フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ、ｍ－クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬを含み、亜鉛イオンの濃度は５５μｇ／ｍＬで、ｐＨ値は７．６であった。

【0106】

１．８又は２Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、頸背部に皮下注射で１回投与した。約午前１０：３０（時間０）にアシル化インスリンを投与し、投与期間に動物に水を摂取させるが絶食させ、投与の３、６、９、１２及び１５時間後のマウスの血糖を評価した。摂食をシミュレートするために、試験中に、１５時間の時点での血糖を検出した後に経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を開始し、グルコース溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与してから３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ及び１８０ｍｉｎ後に血糖を測定し、ＯＧＴＴ実験を連続的に３回実施した。予備実験の結果によると、最終回のＯＧＴＴ実験では、試験化合物の薬効はほぼ無くなり、３０時間の血糖評価後に終了した。

【0107】

ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。

【0108】

本発明のアシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。

【0109】

試験の結果：
本発明のアシル化インスリン及び対照化合物のｄｂ／ｄｂマウスにおける血糖降下効果は、図１ａ～図５ｂ、及び表１に示される通りであり、具体的に、
図１ａ及び図１ｂは、化合物１及び化合物２などの本発明のアシル化インスリンのｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果がインスリンデグルデクよりも顕著に優れるとともに、有効作用時間がインスリンデグルデクよりも延長したことを示している。

【0110】

図２ａ及び図２ｂは、化合物１及び化合物２などの本発明のアシル化インスリンのｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果も対照化合物２よりも顕著に優れ、本発明の化合物１及び化合物２の薬効が対照化合物２に対して、投与の０～１６．５時間内にそれぞれ３９．５％及び４５．１％増加したことを示しており、表１に示されるとおりである。

【0111】

【表1】

対照化合物２に対する薬効増加の百分率＝［（ＡＵＣ（試験化合物）－ＡＵＣ（溶媒））／（（ＡＵＣ（対照化合物２）－ＡＵＣ（溶媒））－１］＊１００％、ただし、試験化合物は本発明のアシル化インスリンを指す。

【0112】

図３ａ～３ｂは、本発明の化合物１、化合物２及び化合物３がいずれも非常に優れた薬効を有し、且つｄｂ／ｄｂマウスにおいて、３０時間までモニタリングした時にも依然として有効であり、顕著に延長した血糖降下作用時間を有することを示している。

【0113】

図４ａ～５ｂは、化合物２などの本発明のアシル化インスリンのｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果が対照化合物３及び対照化合物４よりも顕著に優れたことを示している。

【実施例6】

【0114】

Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物６）

【0115】

【化10】

１、Ｎ－ε ^２６ －［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドの調製
一般的なタンパク質組換え発現方法により、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した（具体的な方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｇｒｅｅｎ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、２０１２を参照する）。［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（１．５９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、生成物をイオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1028.79[M+4H]⁴⁺
２、中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製
２．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝496.36(M+1)⁺
２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝584.44(M+1)⁺
２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０分間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)⁺
２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝874.59(M+1)⁺
２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)⁺

【実施例7】

【0116】

Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物７）

【0117】

【化11】

実施例６のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε ^２６ －［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝992.52[M+4H]⁴⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例６のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝826.54(M+1)⁺

【実施例8】

【0118】

Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物８）

【0119】

【化12】

実施例６のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε ^２６ －（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝956.25[M+4H]⁴⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例６のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)⁺

【実施例9】

【0120】

Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物９）

【0121】

【化13】

実施例６のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε ^２６ －（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝959.75[M+4H]⁴⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例６のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)⁺

【実施例10】

【0122】

Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１０）

【0123】

【化14】

実施例６のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε ^２６ －［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1021.78[M+4H]⁴⁺

【実施例11】

【0124】

Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１１）

【0125】

【化15】

実施例６のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε ^２６ －（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝949.24[M+4H]⁴⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルオクタデカンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例６のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝653.43 (M+1)⁺

【実施例12】

【0126】

Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１２）

【0127】

【化16】

実施例６のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1035.80[M+4H]⁴⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例６のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝999.64(M+1)⁺
対照例５
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物５）

【0128】

【化17】

１、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンの調製
通常のインスリン類似体の調製方法によりＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した（具体的な方法は、Ｇｌｅｎｄｏｒｆ Ｔ、
（外２）

Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｅ、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｉ、＆Ｋｊｅｌｄｓｅｎ Ｔ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ－Ｅｘｐｏｓｅｄ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ α－Ｈｅｌｉｘ ｆｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８ ４７ ４７４３～４７５１を参照する）。Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（０．９４８ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、インスリン溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。凍結乾燥した粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、イオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させ、対照化合物５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1063.6852[M+6H]⁶⁺
２、中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。

【0129】

２．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝496.36(M+1)⁺
２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝584.44(M+1)⁺
２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ撹拌し、さらにＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)⁺
２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝874.59(M+1)⁺
２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)⁺

【実施例13】

【0130】

Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１５）

【0131】

【化18】

対照例５のパート１と類似する工程に従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1305.4716[M+6H]⁶⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（１２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝2423.35(M+1)⁺

【実施例14】

【0132】

Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１６）

【0133】

【化19】

対照例５のパート１と類似する工程に従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1310.1425[M+6H]⁶⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（１２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝2451.38(M+1)⁺。

【実施例15】

【0134】

ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１８０～２２０ｇの８週齢のＳＤラット（雌と雄が半分ずつ）であった。バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（５匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。ストレプトゾトシンを３日投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。

【0135】

モデリングの１４日後に試験を開始し、当日の実験開始前、時間－１／１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、ラットの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、ラットを溶媒群又は治療群に適合させて割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下に対照例５、実施例１３及び１４の表題化合物（即ち、対照化合物５、化合物１５、化合物１６）がそれぞれ注射されるように処理し、その用量は２５Ｕ／ｋｇで、そのうち、溶媒はフェノール５．６５ｍｇ／ｍＬ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、リン酸水素二ナトリウム０．７０８ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム０．５８５ｍｇ／ｍＬを含み、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。

【0136】

２５Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は１ｍＬ／ｋｇ（即ち、０．１ｍＬ／１００ｇの体重）であった。皮下投与により、頸背部に皮下投与し、毎回４日おきに４回繰り返し投与し、試験期間にＳＤラットを自由に摂食させた。約午前９：３０～１０：００（時間０）にアシル化インスリンを投与し、初回投与の３ｈ、６ｈ、９ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ後にラットの血糖をモニタリングした後、毎回投与の６ｈ後及び２４ｈごとにラットの血糖を１回モニタリングした。

【0137】

それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。アシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。

【0138】

【表2】

対照化合物５に対する薬効増加の百分率＝［（ＡＵＣ（試験化合物）－ＡＵＣ（溶媒））／（（ＡＵＣ（対照化合物５）－ＡＵＣ（溶媒））－１］＊１００％、ただし、試験化合物は本発明のアシル化インスリンを指す。

【0139】

図６ａ～６ｂ、表２に示すように、対照化合物５と比べて、本発明のアシル化インスリンは投与された後、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおいて予想以上の向上した血糖降下効果を有し、化合物１５と化合物１６の血糖降下効果はいずれも、対照化合物５よりも顕著に優れている。

【実施例16】

【0140】

本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
アシル化インスリン製剤
４．８ｍＭの最終濃度（ｐＨ値は約１０～１１）になるように、実施例４の表題化合物である化合物４を０．１％のＮａＯＨ溶液に溶解し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、酢酸亜鉛、グリセリン及び塩化ナトリウムを順に加え、最終インスリン濃度が１．２ｍＭ（２００Ｕ／ｍＬ又は８．４６ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製されたが、ただし、Ｚｎの含有量はＺｎ／６モルのアシル化インスリン（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）で示される。
この実施例において、製剤の化学的安定性は、２５℃及び３７℃で１４日間及び２０日間保存した後の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の０日目に対する変化で示されてもよく、また、２５℃及び３７℃で１４日間及び２０日間保存した後の関連物質の量の変化で示されてもよい。

【0141】

高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｅ ＢＥＨ ２００Ａ（７．８＊３００ｍｍ）、５μｍであるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が５℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は、６００ｍＬの０．１％のアルギニン溶液、１５０ｍＬの氷酢酸及び２５０ｍＬのアセトニトリルを含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表３は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２０日目のＨＭＷＰの増加量を示している。

【0142】

【表3】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。特に、Ｚｎの含有量が６．５Ｚｎ／６ｉｎｓの場合は、５．５Ｚｎ／６ｉｎｓの場合と比べて、ＨＭＷＰの量の増加がより遅くなる。

【0143】

関連物質の量の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｗａｔｅｒｓ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ３００Ａ－５μｍ－Ｃ８（４．６＊２５０ｍｍ）カラムで、カラムの温度が４０℃、試料セルの温度が室温である時に、溶出相を用いて１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行われた。
Ａ相は、０．１Ｍの無水硫酸ナトリウム、０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム二水和物、１０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）を含み、ＮａＯＨでｐＨ値を５．０に調整した。
Ｂ相は５０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）であった。
勾配：０～４５ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂから３５％／６５％のＡ／Ｂまでの線形変化、４５～５０ｍｉｎにおける２０％／８０％のＡ／Ｂまでの線形変化、５０～６０ｍｉｎにおける２０％／８０％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配、６０～６０．１ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂまでの線形変化、６０．１～７０ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配。
表４は、３７℃で、０日目に対する１４日目及び２０日目の関連物質の増加量を示している。

【0144】

【表4】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるインスリン関連物質の量の経時変化も非常に遅く増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤は非常に安定していることが明らかになる。

【実施例17】

【0145】

本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表５～７中の各成分の量によって、実施例１６と類似する工程に従って、表５～７中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例１６と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表５～７は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。

【0146】

【表5】

【0147】

【表6】

【0148】

【表7】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量、及び関連物質の量の経時変化は何れも遅く増加しており、特に、Ｚｎイオンの含有量が増え、又はＮａ_２ＨＰＯ_４が加えられた時に、ＨＭＷＰの量、及び関連物質の量はより遅く増加していることが分かり、本発明で得られたアシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。

【実施例18】

【0149】

本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表８中の各成分の量によって、実施例１６と類似する工程に従って、表８中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例１６と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。

【0150】

【表8】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量、及び関連物質の量の経時変化は何れも遅く増加していることが分かり、本発明で得られたアシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。

【実施例19】

【0151】

本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。

【0152】

アシル化インスリン製剤
２．４ｍＭの濃度になるように、化合物４を０．０３％のＮａＯＨ溶液に溶解してから、４％のＮａＯＨ溶液でｐＨ値を７．４に調整し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、グリセリン及び塩化ナトリウムを混合させた後に化合物４の溶液に加え、ｐＨ値を７．４に調整した、次に下記の表中の酢酸亜鉛の量に従って、平均して３回に分けて化合物４の溶液に加え、ｐＨ値を最終値に調整した。最終インスリン濃度が１．２ｍＭ（２００Ｕ／ｍＬ又は８．４６ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製されたが、ただし、Ｚｎの含有量はＺｎ／６モルのアシル化インスリン（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）で示される。
この実施例において、製剤の化学的安定性は、２５℃及び３７℃で１４日間及び２１日間保存した後の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の０日目に対する変化で示されてもよく、また、３７℃で２１日間保存した後の関連物質の量の変化で示されてもよい。

【0153】

高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＳｈｏｄｅｘＴＭ ＰＲＯＴＥＩＮ ＫＷ－８０２．５（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）であるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が５℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は、３Ｌの０．１％のアルギニン溶液、７５０ｍＬの氷酢酸及び１２５０ｍＬのアセトニトリルを含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表９は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２１日目のＨＭＷＰの増加量を示している。

【0154】

【表9】

上記の表から、本発明のアシル化インスリン製剤の上記ｐＨ値の範囲におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、本発明のアシル化インスリン製剤は上記ｐＨ値の範囲においていずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。

【0155】

関連物質の量の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｗａｔｅｒｓ Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００Ａ－３．５μｍ－Ｃ８（４．６＊２５０ｍｍ）カラムで、カラムの温度が４０℃、試料セルの温度が１０℃である時に、溶出相を用いて１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行われた。
Ａ相は、０．１Ｍの無水硫酸ナトリウム、０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム二水和物、１０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）を含み、濃リン酸でｐＨ値を３．０に調整した。
Ｂ相は６０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）であった。
勾配：０～４０ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂのアイソクラティック勾配、４０～５０ｍｉｎにおける０％／１００％のＡ／Ｂまでの線形変化、５０～５１ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂまでの線形変化、５１～６５ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配。表１０は、３７℃で、０日目に対する２１日目の関連物質の増加量を示している。

【0156】

【表10】

上記の表から、本発明のアシル化インスリン製剤の上記ｐＨ値の範囲における関連物質の量の経時変化も非常に遅く、本発明の上記アシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが分かる。

【実施例20】

【0157】

本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表１１及び表１２中の各成分の量によって、実施例１９と類似する工程に従って、表１１及び表１２中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例１９と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表１１及び１２は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。

【0158】

【表11】

【0159】

【表12】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量、及び関連物質の量の経時変化は何れも遅く増加していることが分かり、本発明で得られたアシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。

【実施例21】

【0160】

本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。

【0161】

アシル化インスリン製剤
最終インスリン濃度の２倍になるように、化合物１６を０．０８％のＮａＯＨ溶液に溶解してから、４％のＮａＯＨ溶液でｐＨ値を７．４５に調整し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、グリセリン及び塩化ナトリウムを混合させた後に化合物１６の溶液に加え、ｐＨ値を７．４に調整した、次に下記の表中の酢酸亜鉛の量に従って、平均して３回に分けて化合物１６の溶液に加え、ｐＨ値を７．４に調整した。最終インスリン濃度が１．２ｍＭ（９．４３ｍｇ／ｍＬ）又は１．５ｍＭ（１１．７４ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製された。

【0162】

この実施例において、製剤の化学的安定性は、２５℃及び３７℃で１４日間及び２１日間保存した後の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の０日目に対する変化で示されてもよく、また、２５℃及び３７℃で１４日間及び２１日間保存した後の関連物質の量の変化で示されてもよい。

【0163】

高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の測定
実施例１９と類似する工程に従って、ＨＭＷＰの量を測定した。表１３～１５は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２１日目のＨＭＷＰの増加量を示している。

【0164】

【表13】

【0165】

【表14】

【0166】

【表15】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。

【0167】

関連物質の量の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｗａｔｅｒｓ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ３００Ａ－５μｍ－Ｃ４（４．６＊１５０ｍｍ）カラムで、カラムの温度が４０℃、試料セルの温度が１０℃である時に、溶出相を用いて１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行われた。
Ａ相は、０．１８Ｍの無水硫酸ナトリウム、１０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）を含み、８５％のリン酸でｐＨ値を２．３に調整し、
Ｂ相は７５％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）であった。
勾配：０～４０ｍｉｎにおける４８％／５２％のＡ／Ｂのアイソクラティック勾配、４０～５１ｍｉｎにおける０％／１００％のＡ／Ｂまでの線形変化、５１～６５ｍｉｎにおける４８％／５２％のＡ／Ｂまでの線形変化。
表１６～１７は、２５℃及び／又は３７℃で、０日目に対する１４日目及び／又は２１日目の関連物質の増加量を示している。

【0168】

【表16】

【0169】

【表17】

【0170】

【表18】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるインスリン関連物質の量の経時変化も非常に遅く増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤は非常に安定していることが明らかになる。

【実施例22】

【0171】

本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。

【0172】

アシル化インスリン製剤
最終インスリン濃度の２倍になるように、化合物１６を１０ｍＭの最終体積５０％のリン酸水素二ナトリウム溶液に溶解してから、４％のＮａＯＨでｐＨ値を最終値に調整し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、グリセリン及び塩化ナトリウムを混合させた後に化合物１６の溶液に加え、ｐＨ値を最終値に調整した、次に下記の表中の酢酸亜鉛の量に従って、平均して３回に分けて化合物１６の溶液に加え、ｐＨ値を最終値に調整した。最終インスリン濃度が１．５ｍＭ（１１．７４ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製された。

【0173】

また、実施例１９と類似する工程に従ってＨＭＷＰを測定し、実施例２１と類似する工程に従って関連物質の変化を測定した。下記の表１９及び２０は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。

【0174】

【表19】

【0175】

【表20】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量、及び関連物質の量の経時変化は何れも遅く増加していることが分かり、本発明で得られたアシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。

【実施例23】

【0176】

ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１８０～２２０ｇの８週齢の雌ラットを、バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（５匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。投与後、ラットの突然の低血糖を防ぐように、飲用水にグルコース（２０％）を適当に補給し、１２ｈ後に補給を中止した。ストレプトゾトシンを４日投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。

【0177】

当日の実験開始前、時間－１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、ラットの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、ラットを溶媒群又は治療群に割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下に対照例５、実施例２の表題化合物（化合物２）がそれぞれ注射されるように処理し、その用量は６７Ｕ／ｋｇで、そのうち、溶媒はフェノール６０ｍＭ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、リン酸水素二ナトリウム１５ｍＭ、塩化ナトリウム１０ｍＭを含み、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。

【0178】

６７Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は１ｍＬ／ｋｇ（即ち、０．１ｍＬ／１００ｇの体重）であった。皮下投与（ｓ．ｃ．）により、頸背部の皮下に１回投与した。約午前９：３０～１０：００（時間０）にアシル化インスリンを投与し、投与の３ｈ、６ｈ、９ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ、１２０ｈ後にラットの血糖をモニタリングした。

【0179】

それぞれ単回用量のアシル化インスリン（対照化合物５、化合物２）について、時間－血糖の用量応答曲線を作成した。アシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。

【0180】

実験結果は図７ａ及び図７ｂに示すように、対照化合物５の１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）雌ラットにおける血糖降下効果がアシル化インスリン化合物２よりも優れたことを示している。

【実施例24】

【0181】

Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物１７）

【0182】

【化20】

実施例１のパート２と類似する工程に従って、化合物Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1585.98[M+5H]⁵⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（１２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝2451.38(M+1)⁺

【実施例25】

【0183】

Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１８）

【0184】

【化21】

対照例５のパート１と類似する工程に従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1247.47[M+7H]⁷⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（１８ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝3320.83(M+1)⁺

【実施例26】

【0185】

Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１９）

【0186】

【化22】

対照例５のパート１と類似する工程に従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝873.35[M+11H]¹¹⁺
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（２４ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝4192.27(M+1)⁺

【実施例27】

【0187】

本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力
この試験は、本発明のインスリン誘導体のインスリン受容体への結合能力を証明することを目的とする。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法により、本発明の化合物１５及び対照化合物５に対して、それぞれ、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の非存在下及び２％のＨＳＡの存在下で、ｈｉｓタグ付きのインスリン受容体Ａ細胞外ドメイン（ＩＲＡ、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）との間の結合能力試験を行った。化合物１５及び対照化合物５の試料の注入濃度が１２８００ｎＭと２５６００ｎＭであるように、操作緩衝液（Ｒｕｎｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｃｙｔｉｖａ）又は２．０％のＨＳＡを含む操作緩衝液で試料をそれぞれ希釈した。ＮＴＡセンサーチップ（Ｃｙｔｉｖａ）を選択し、２５℃の条件下でＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（Ｃｙｔｉｖａ）でＳＰＲ分析を行った。１０μＬ／ｍｉｎの流速で０．５ＭのＮｉＣｌ_２（Ｃｙｔｉｖａ）を６０ｓ注入してから、ＨＢＳ－ＥＰ ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｙｔｉｖａ）で洗浄した。ＩＲＡ受容体がチップの表面に結合されるように、５μＬ／ｍｉｎの流速で３μｇ／ｍＬのＩＲＡ受容体を１８０ｓ注入した。その後、３０μＬ／ｍｉｎの流速で試験されるインスリン誘導体の試料を６０ｓ注入し、６０ｓ解離した。注入したたびに、１０μＬ／ｍｉｎの流速で３５０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｃｙｔｉｖａ）を６０ｓ注入してチップを再生し、最後にＨＢＳ－Ｐ ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｙｔｉｖａ）で洗浄すると、次の試料を検出することができた。試料解離前の４ｓの応答（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）値を受容体の結合力試験結果として選択し、各試料に対して試験を３回繰り返し、測定結果は図８ａ及び図８ｂに示されている。

【0188】

図８ａ及び図８ｂは、２％のＨＳＡの存在下（生理的条件をシミュレートした）で、０％のＨＳＡの場合に対する化合物１５及び対照化合物５の受容体結合能力の状況を示している。図８ａ及び図８ｂから分かるように、２％のＨＳＡの存在下で、化合物１５は、対照化合物５に対して、予想以上の顕著に向上した受容体結合能力を有し、本発明のインスリン誘導体化合物１５の受容体結合能力へのアルブミンの影響は、対照化合物５よりも顕著に低下している。

【実施例28】

【0189】

本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力
この試験は、本発明のインスリン誘導体のインスリン受容体への結合能力を証明することを目的とする。
化合物１７及び対照化合物２の試料の注入濃度がともに４００ｎＭであることを除き、実施例２７と類似する方法により、化合物１７及び対照化合物２に対して、それぞれ、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の非存在下及び２％のＨＳＡの存在下で、ＩＲＡとの間の結合能力試験を行い、測定結果は図９に示されている。

【0190】

図９は、２％のＨＳＡの存在下（生理的条件をシミュレートした）で、０％のＨＳＡの場合に対する化合物１７及び対照化合物２の受容体結合能力の状況を示している。図２５から分かるように、２％のＨＳＡの存在下で、化合物１７は、対照化合物２に対して顕著に向上した受容体結合能力を有し、本発明のインスリン誘導体化合物１７の受容体結合能力へのアルブミンの影響は、対照化合物２よりも顕著に低下している。

【0191】

これにより、アルブミンの存在下で、化合物１７などの本発明のインスリン誘導体は、対照化合物２に対して予想以上の顕著に向上した受容体結合能力を有し、すなわち、本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力へのアルブミンの影響は、対照化合物２よりも顕著に低下していることが明らかになる。

【実施例29】

【0192】

本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力
この試験は、本発明のインスリン誘導体のインスリン受容体への結合能力を証明することを目的とする。
実施例２７と類似する方法により、本発明のインスリン誘導体化合物１６、化合物１８及び対照化合物５に対して、それぞれ、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の非存在下及び２％のＨＳＡ存在下で、ＩＲＡとの結合能力試験を行い、測定結果は図１０ａ及び１０ｂに示されている。

【0193】

図１０ａ及び１０ｂは、２％のＨＳＡの存在下（生理的条件をシミュレートした）で、０％のＨＳＡの場合に対する化合物１６、化合物１８及び対照化合物５の受容体結合能力の状況を示している。図１０ａ及び１０ｂから分かるように、２％のＨＳＡの存在下で、化合物１６、化合物１８は、対照化合物５に対して、予想以上の顕著に向上した受容体結合能力を有し、本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力へのアルブミンの影響は、対照化合物５よりも顕著に低下している。

【0194】

本発明は、上記の実施例により説明されたが、上記の実施例は、例示及び説明のためのものに過ぎず、本発明を記載された実施例の範囲内に制限する意図はないと理解すべきである。また、当業者は、本発明が上記の実施例に限定されず、本発明の教示に基づいてさらに多くの変形や修正を行うこともでき、これらの変形や修正はいずれも、本発明の請求範囲内に含まれると理解することができる。本発明の請求範囲は、添付した特許請求の範囲及びその等価な範囲により限定されている。

【0195】

配列
配列番号1：
ＤｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
配列番号2：
ＤｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys
配列番号3：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Glu Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
配列番号4：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu His Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Thr Pro Lys
配列番号5：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Glu Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
配列番号6：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Glu Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Thr Pro Lys
配列番号7：
ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
配列番号8：
ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
配列番号9：
Ａ２１ＧヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly
配列番号10：
Ａ２１ＧヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
配列番号11：
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly
配列番号12：
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys
配列番号13：
Ｂ２８ＤヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
配列番号14：
Ｂ２８ＤヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
配列番号15：
ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

配列番号16：
［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

配列番号17：
［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

【図1a】

【図1b】

【図2a】

【図2b】

【図3a】

【図3b】

【図4a】

【図4b】

【図5a】

【図5b】

【図6a】

【図6b】

【図7a】

【図7b】

【図8a】

【図8b】

【図9】

【図10a】

【図10b】

【配列表】

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【国際調査報告】