特表 2023-521237 抗ウイルス１，３－ジ－オキソ－インデン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-23

(54)【発明の名称】抗ウイルス１，３－ジ－オキソ－インデン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20230516BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230516BHJP

   C07D 307/93 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20230516BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20230516BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

A61P31/12

A61P43/00 121

A61P31/14

A61P1/16

A61P21/00

A61P9/00

A61P1/18

A61P3/10

A61P25/28

A61P31/16

A61P11/06

A61P11/00

A61P11/02

A61P27/16

A61K31/4025

A61K45/00

A61P27/02

A61P17/00

A61K31/397

A61K31/443

A61K31/496

C07D307/93

A61K31/343

C07D405/14

A61K31/4178

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022562712

(86)(22)【出願日】2021-04-20

(85)【翻訳文提出日】2022-10-14

(86)【国際出願番号】 EP2021060271

(87)【国際公開番号】W WO2021214080

(87)【国際公開日】2021-10-28

(31)【優先権主張番号】63/012,780

(32)【優先日】2020-04-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(71)【出願人】

【識別番号】599098493

【氏名又は名称】カトリーケ・ユニフェルシテイト・ルーヴァン

【氏名又は名称原語表記】Ｋａｔｈｏｌｉｅｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｌｅｕｖｅｎ

(71)【出願人】

【識別番号】301040648

【氏名又は名称】コーリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ネイツ， ヨハン

(72)【発明者】

【氏名】プーン， ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】フィスター， キース ブルース

(72)【発明者】

【氏名】ジュン， ヨン－シク

(72)【発明者】

【氏名】ハン， ソ ボン

(72)【発明者】

【氏名】マルパニ， ヤシュワルダン アール．

(72)【発明者】

【氏名】チャクラサリ， プラシャント

(72)【発明者】

【氏名】ビスワス， ビシュヤジット クマール

(72)【発明者】

【氏名】キム， チョンセン

(72)【発明者】

【氏名】シン， ジン ソ

(72)【発明者】

【氏名】キム， ヘ ソ

(72)【発明者】

【氏名】リ， チョン－キョ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC76

4C063DD02

4C063DD04

4C063DD25

4C063EE01

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA13

4C084MA16

4C084MA17

4C084MA22

4C084MA23

4C084MA28

4C084MA31

4C084MA32

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA41

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4C084MA55

4C084MA56

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4C084MA60

4C084MA63

4C084MA66

4C084NA05

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4C084ZA362

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZA621

4C084ZA622

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZA751

4C084ZA752

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4C084ZA941

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4C084ZC352

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4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA05

4C086BC02

4C086BC05

4C086BC07

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4C086BC38

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4C086GA07

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4C086MA13

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA57

4C086MA58

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA15

4C086ZA33

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA62

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZB33

4C086ZC35

4C086ZC75

(57)【要約】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される塩、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルス感染症を治療するためにこれらの化合物、塩、及び組成物を使用する方法と共に提供する。本発明は、インビトロで強力な抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明はまた、新規化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルスの複製又は再活性化を阻害し、ウイルスに関連する又はウイルスによって引き起こされる疾患状態を治療するために化合物及び組成物を使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化61】

（式中、
Ｇ^１は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択され；前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され得；
Ｌは、結合又はＣＨ_２であり；
Ｅは、
ａ）－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ_３）（ＮＭｅ_２）；あるいは
ｂ）１つもしくは２つの窒素原子を含有する単環式４～６員ヘテロシクリル又は１つの窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、前記４～６員ヘテロシクリル及び前記５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＯ_２Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；各Ｒは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、１つ又は２つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロシクリル、及びＮＲ^１Ｒ^２から選択され；前記単環式５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、任意選択で、ＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、Ｈ又はメチルから選択される）。

【請求項2】

式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化62】

【請求項3】

式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化63】

【請求項4】

Ｌが、結合である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｅが、－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ_３）（ＮＭｅ_２）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｅが、１つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリールが、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、－ＳＯ_２Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｇ^１が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｇ^１が、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されるＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｇ^１が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式（Ｉａ）を有する、請求項１及び７～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化64】

（式中、Ａ^１は、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びＳＯ_２Ｒからなる群から選択され、
Ａ^２は、Ｈ及びＳＯ_２Ｒからなる群から選択される）。

【請求項11】

Ａ^１が、メチル又はＳＯ_２ＣＨ_３である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ａ^２が、ＳＯ_２Ｒであり、Ｒが、ＣＨ_３；１つ又は２つの窒素原子を含有し、ＣＨ_３又はＮ（ＣＨ_３）_２で置換される単環式５～６員ヘテロシクリル；及びＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の化合物。

【請求項13】

式（Ｉｂ）を有する、請求項１、４～６、及び１０～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化65】

（式中、Ｙは、Ｈ又はＣＨ_３である）。

【請求項14】

式（Ｉｃ）を有する、請求項１、４～６、及び１０～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化66】

（式中、Ｘは、メチル、エチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される）。

【請求項15】

以下から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

。

【請求項16】

以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【表4】

。

【請求項17】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。

【請求項18】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。

【請求項19】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９に記載の医薬組成物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。

【請求項20】

治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項１９に記載の組み合わせ物を対象に投与することを含む、ウイルス疾患を治療する方法。

【請求項21】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその光学異性体、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項１９に記載の組み合わせ物の使用。

【請求項22】

前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用。

【請求項24】

前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用。

【請求項25】

前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用。

【請求項26】

前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用。

【請求項27】

前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用。

【請求項28】

前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、請求項１５に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用。

【請求項29】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。

【請求項30】

請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。

【請求項31】

請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。

【請求項32】

ウイルス疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。

【請求項33】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその光学異性体の使用。

【請求項34】

前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物、又は請求項３２に記載の方法、又は請求項３３に記載の使用。

【請求項35】

前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物、又は請求項３２に記載の方法、又は請求項３３に記載の使用。

【請求項36】

前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物、又は請求項３２に記載の方法、又は請求項３３に記載の使用。

【請求項37】

前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物、又は請求項３２に記載の方法、又は請求項３３に記載の使用。

【請求項38】

前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物、又は請求項３２に記載の方法、又は請求項３３に記載の使用。

【請求項39】

前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物、又は請求項３２に記載の方法、又は請求項３３に記載の使用。

【請求項40】

前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、請求項１６に記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物、又は請求項３２に記載の方法、又は請求項３３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスの阻害剤であり、したがって、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、風邪、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎を含むウイルス感染症を治療するのに有用である新規１，３－ジオキソインデン化合物に関する。本発明は、本明細書に開示される新規四環式ピリドン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルス性疾患の治療及び予防においてこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

ピコルナウイルスは、ＲＮＡゲノムが７．２～８．５Ｋｂ長である無エンベローププラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。これらのウイルスは、約２２～３０ｎｍのサイズを有する非常に小さな球状であり、ずいぶん昔に最初に同定された。ピコルナウイルス科に属するウイルスの中には、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスＡ、コクサッキーウイルスＢ、及びエコーウイルスを含むエンテロウイルス、並びにＡ型肝炎ウイルスがある。

【0003】

ピコルナウイルスが原因となる疾患は、呼吸器疾患から消化器疾患、循環器疾患、及び皮膚疾患まで多岐にわたり、その例としては、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、風邪、ヘルパンギナ、及び口蹄疫が挙げられる。しかしながら、これらの疾患を治癒させるための治療薬は存在しない。開発中の薬物の大部分は、脱外皮阻害剤である。ピコルナウイルス科に属するウイルスは、衛生的、社会的、及び経済的な問題を惹起する、前述の呼吸器疾患を含む様々な疾患を引き起こす。ピコルナウイルスは、水系感染症の主な原因物質である。非常に安定で、消毒が困難であるので、ＲＮＡウイルスは絶え間なく関連疾患を引き起こす。

【0004】

ヒトライノウイルス（ｈＲＶ）は、最近、喘息の増悪の大部分に関連付けられており、多くの安定した喘息患者の気管支組織にさえも存在することが知られている。喘息患者及び非喘息患者から採取したそれぞれの気管支粘膜生検材料を比較すると、非喘息患者と比べて、喘息患者の下気道ではヒトライノウイルスが有意に高い頻度で検出されることが示された。ヒトライノウイルスの存在と喘息の臨床的重症度との間に相関関係があることも報告されている。更に、ライノウイルスは、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、及び中耳炎、並びに喘息を引き起こす。

【0005】

ライノウイルスは、感冒の主な原因であるが、エンテロウイルス誘発性疾患には、髄膜炎、気道感染症などが含まれる。ポリオウイルスに対するワクチン接種を提供するための広範囲にわたる努力によって、世界中でポリオの発症は著しく減少しているが、ニジェール、ナイジェリア、エジプト、インド、パキスタン、及びアフガニスタンでは疾患の症例が依然として報告されている。Ａ型肝炎は、現在、Ａ型肝炎ウイルス用のワクチンのおかげである程度制御することが可能である。しかしながら、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、又はライノウイルス用のワクチンは、これまで開発されていない。

【0006】

特に、コクサッキーウイルスＢは、重篤な場合には心臓移植を必要とする特発性拡張型心筋症に発展し得る心筋炎の主な原因である。

【0007】

エンビロキシム誘導体が、広い抗エンテロウイルス及び抗ライノウイルス活性を有する最も有望な候補であるとみなされている。エンビロキシムは、ウイルス複製においてＲＮＡ中間体を形成するのに必要なウイルスタンパク質３Ａに結合することによってプラス鎖ＲＮＡの合成に干渉する（Ｈｅｉｎｚ Ｂ Ａ ａｎｄ Ｖａｎｃｅ Ｌ Ｍ：Ｊ Ｖｉｒｏｌ，１９９５，６９（７），４１８９－９７）。しかしながら、臨床試験では、化合物は、有意ではない治療効果しか有しない又はほとんど治療効果を有しないことが観察され、不良な薬物動態及び望ましくない副作用が付随して検出された（Ｍｉｌｌｅｒ Ｆ Ｄ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８５，２７（１），１０２－６）。

【0008】

プロテアーゼ阻害剤ＡＧ７０８８は、ウイルスプロテアーゼ２Ｃの微細構造及び機能に関する知見に基づいて開発された。ナノモル濃度範囲内の細胞培養物において、ＡＧ７０８８は、４８種のライノウイルスタイプ、並びにコクサッキーウイルスＡ２１、Ｂ３、エンテロウイルス７０、及びエコーウイルス１１に対する効果を有する（Ｐａｔｔｉｃｋ Ａ Ｋ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｌａ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３（１０），２４４４－５０）。

【0009】

ウイルスカプシドの分子構造が明らかになったおかげで、カプシドブロッカー「ＷＩＮ物質」を意図的に設計するための前提条件が得られた（Ｄｉａｎａ Ｇ Ｄ：Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３，２，１－１２）。それらは、ライノウイルス及びエンテロウイルスの吸着及び／又は脱外皮を阻害する。ＷＩＮ物質のうちのいくつかは、ピコルナウイルスの個々の属又はウイルス型に対してのみ高度に特異的な効果を有する。他の誘導体は、ライノウイルス及びエンテロウイルスの両方の複製を阻害する。例えば、アリルドン、ジソキサリル、及びピロダビルは、ＷＩＮ物質に属する。これらの化合物は、細胞培養物において非常に良好な抗ウイルス効果を示した。しかしながら、溶解度が不十分である（アルリドン）、バイオアベイラビリティが低い（アルリドン及びジソキサリル）、代謝及び排出が急速である（ジソキサリル及びＷＩＮ５４９５４）こと、並びに皮膚発疹などの副作用（ＷＩＮ５４９５４）によって、臨床適用が不可能になった。

【0010】

一種のＷＩＮ物質であるプレコナリルは、非常に良好な経口バイオアベイラビリティを有し、ウイルスカプシドにおける疎水性ポケットに結合した後に、ライノウイルス、エコーウイルス、及びコクサッキーウイルスの侵入を阻害する（Ｐｅｖｅａｒ Ｄ Ｃ ｅｔ ａｌ：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９９，４３（９），２１０９－１５；ＭｃＫｉｎｌａｙ Ｍ Ａ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９２，４６，６３５－５４）。したがって、プレコナリルは、感冒からウイルス性髄膜炎又は心筋炎に及ぶ広範囲にわたるウイルス疾患に対して潜在的に有効である。ライノウイルス、エンテロウイルス７１、及びコクサッキーウイルスＢ３については抵抗性が観察された（Ｌｅｄｆｏｒｄ Ｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．：Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００４，７８（７），３６６３－７４；Ｇｒｏａｒｋｅ Ｊ Ｍ ｅｔ ａｌ．：Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １９９９，１７９（６），１５３８－４１）。しかしながら、証明された治療効果は、米国でライノウイルス感染症を治療するための剤としてプレコナリル（Ｐｉｃｏｖｉｒ、Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，ＵＳＡ）を登録するには十分ではなかった。２００２年３月に、治療成功率が低すぎ、副作用が観察されたことから、対応する申請は食品医薬品局（ＦＤＡ）によって拒否された。

【0011】

ＢＴＡ－７９８は、インビトロ及びインビボにおいてライノウイルスで評価したとき、プレコナリルよりも高い抗ウイルス活性を有することが見出され、現在臨床試験中である（Ｒｙａｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ［１８ｔｈ Ｉｎｔｌ Ｃｏｎｆ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ（Ａｐｒｉｌ １１－１４，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）２００５］２００５，６５（３）：Ａｂｓｔ ＬＢ－１１）。

【0012】

しかしながら、エンテロウイルス又はライノウイルスの治療における使用の承認を獲得した抗ウイルス薬はこれまで開発されていない。エンテロウイルス又はライノウイルスに対する新たな治療及び療法が依然として必要とされている。
コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する有効なウイルス増殖抑止剤に関する集中的かつ徹底的な研究の結果、新規１，３－ジオキソインデン誘導体がコクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対して高度に抑制活性を示すという知見が得られ、本発明に至った。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｈｅｉｎｚ Ｂ Ａ ａｎｄ Ｖａｎｃｅ Ｌ Ｍ：Ｊ Ｖｉｒｏｌ，１９９５，６９（７），４１８９－９７

【非特許文献2】Ｍｉｌｌｅｒ Ｆ Ｄ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８５，２７（１），１０２－６

【非特許文献3】Ｐａｔｔｉｃｋ Ａ Ｋ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｌａ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３（１０），２４４４－５０

【非特許文献4】Ｄｉａｎａ Ｇ Ｄ：Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３，２，１－１２

【非特許文献5】Ｐｅｖｅａｒ Ｄ Ｃ ｅｔ ａｌ：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９９，４３（９），２１０９－１５

【非特許文献6】ＭｃＫｉｎｌａｙ Ｍ Ａ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９２，４６，６３５－５４

【非特許文献7】Ｌｅｄｆｏｒｄ Ｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．：Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００４，７８（７），３６６３－７４

【非特許文献8】Ｇｒｏａｒｋｅ Ｊ Ｍ ｅｔ ａｌ．：Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １９９９，１７９（６），１５３８－４１

【非特許文献9】Ｒｙａｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ［１８ｔｈ Ｉｎｔｌ Ｃｏｎｆ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ（Ａｐｒｉｌ １１－１４，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）２００５］２００５，６５（３）：Ａｂｓｔ ＬＢ－１１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明は、インビトロで強力な抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明はまた、新規化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルスの複製又は再活性化を阻害し、ウイルスに関連する又はウイルスによって引き起こされる疾患状態を治療するために化合物及び組成物を使用する方法を提供する。本発明の更なる目的は、以下の説明及び実施例に記載される。

【0015】

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：

【化1】

（式中、
Ｇ^１は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキルＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択され；当該Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され得；
Ｌは、結合又はＣＨ_２であり；
Ｅは、
ａ）－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ_３）（ＮＭｅ_２）；あるいは
ｂ）１つもしくは２つの窒素原子を含有する単環式４～６員ヘテロシクリル又は１つの窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、当該４～６員ヘテロシクリル及び当該５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、＝Ｏ、ＳＯ_２Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；各Ｒは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、１つ又は２つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロシクリル、及びＮＲ^１Ｒ^２から選択され；当該単環式５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、任意選択で、ＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、Ｈ又はメチルから選択される）。別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物、特に医薬組み合わせ物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形もまた含む。

【0017】

本明細書で使用される用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、以下の意味を有する。

【0018】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。ある特定の態様では、動物とは、哺乳動物である。対象とはまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、及び鳥なども指す。ある特定の実施形態では、対象とは、ヒトである。本明細書で使用される場合、「患者」とは、ヒト対象を指す。本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的、医学的、又は生活の質において利益を得る場合、治療を「必要としている」。

【0019】

本明細書で使用される場合、「阻害する」又は「阻害」という用語は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。

【0020】

本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「治療すること」又は「治療する」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患、又はその臨床症状のうち少なくとも１つの進行の遅延、又は阻止、又は低減）を指す。別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、患者によって認識可能であり得ないものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症又は発達若しくは進行を、予防又は遅延させることを指す。

【0021】

本明細書で使用される場合、本発明の文脈で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の用語（特に、特許請求の範囲の文脈における）は、本明細書で別段の指定がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。

【0022】

本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれか及び全ての例、又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図するものであって、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。

【0023】

「任意選択で置換された」とは、言及される基が、その後に列挙される基の任意の１個又は任意の組み合わせによって、１個以上の位置で置換され得ることを意味する。置換基の数、配置、及び選択は、当業化学者が適度に安定であると予想するこれらの置換のみを包含すると理解され、したがって、「オキソ」とは、例えば、アリール環又はヘテロアリール環上の置換基ではなく、単一の炭素原子は、３個のヒドロキシ又はアミノ置換基を有しない。特に指定がない限り、任意選択の置換基は、典型的には、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、－Ｃ_１－３アルキル、－ＯＲ^＊、－ＮＲ^＊ _２、－ＳＲ^＊、－ＳＯ_２Ｒ^＊、－ＣＯＯＲ^＊、及び－ＣＯＮＲ^＊ _２（式中、各Ｒ^＊は、独立して、Ｈ又はＣ_１－３アルキルである）から選択される最大４つの基である。

【0024】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、特に明記しない限り、フェニル又はナフチル基を指す。アリール基は、特に指定がない限り、任意選択で、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、－ＯＲ^＊、－ＮＲ^＊ _２、－ＳＲ^＊、－ＳＯ_２Ｒ^＊、－ＣＯＯＲ^＊、及び－ＣＯＮＲ^＊ _２（式中、各Ｒ^＊は、独立して、Ｈ又はＣ_１－３アルキルである）から選択される最大４つの基で置換されてもよい。

【0025】

本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり得る。

【0026】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－６アルキル」又は「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを示す。Ｃ_４又はＣ_３などの異なる数の炭素原子が指定されている場合、それに応じて定義を補正すべきであり、例えば、「Ｃ_１－４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルを表す。

【0027】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－６アルコキシ」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ（－Ｏ－アルキル）を示す。Ｃ_４又はＣ_３などの異なる数の炭素原子が指定されている場合、それに応じて定義を補正すべきであり、例えば、「Ｃ_１－４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシを表す。

【0028】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－４ハロアルキル」又は「Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲンで置換されている、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを示す。ハロゲン置換の数は、１から非置換アルキル基における水素原子の数までであり得る。Ｃ_６又はＣ_３などの異なる数の炭素原子が指定されている場合、それに応じて定義を補正すべきである。したがって、「Ｃ_１－４ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１個の水素を有する、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルを表し、例えば、ハロゲンがフッ素である場合、ＣＦ_３ＣＦ_２－、（ＣＦ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３－ＣＦ_２－、ＣＦ_３ＣＦ_２－、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ－、ＣＦ_３ＣＦ_２ＣＨ（ＣＦ_３）－、又はＣＦ_３ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_２－である。

【0029】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_３－８シクロアルキル」は、３～８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ_３－Ｃ_６などの異なる数の炭素原子が指定されている場合、それに応じて定義を補正すべきである。

【0030】

「４～８員ヘテロシクリル」、「５～６員ヘテロシクリル」、「３～１０員ヘテロシクリル」、「３～１４員ヘテロシクリル」、「４～１４員ヘテロシクリル」、及び「５～１４員ヘテロシクリル」は、それぞれ、４～８員、５～６員、３～１０員、３～１４員、４～１４員、及び５～１４員のヘテロ環を指し、特に明記しない限り、そのような環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～７個、１～５個、又は１～３個のヘテロ原子を環員として含有し、環は、飽和であっても部分飽和であってもよいが、芳香族ではない。ヘテロ環式基は、窒素又は炭素原子で別の基に結合することができる。「ヘテロシクリル」という用語は、単環基、縮合環基、及び架橋基を含む。そのようなヘテロシクリルの例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，４－オキサチアン、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３－オキサ－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタン、又はチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、特に指定しない場合、ヘテロ環式基は、環員としてのＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子、及び４～７個の環原子を有し、任意選択で、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、－ＯＲ^＊、－ＮＲ^＊ _２、－ＳＲ^＊、－ＳＯ_２Ｒ^＊、－ＣＯＯＲ^＊、及び－ＣＯＮＲ^＊ _２（式中、各Ｒ^＊は、独立して、Ｈ又はＣ_１－３アルキルである）から選択される最大４つの基で置換される。特に、硫黄原子を含有するヘテロ環式基は、任意選択で、硫黄において１つ又は２つのオキソ基で置換される。

【0031】

「ヘテロアリール」は、完全に不飽和（芳香族）の環である。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１～８個のヘテロ原子を有する５～１４員の単環式又は二環式又は三環式の芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５～１０員環又は環系（例えば、５～７員単環式基又は８～１０員二環式基）、多くの場合、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４つのヘテロ原子を含有する５～６員環であるが、多くの場合、ヘテロアリール環は、環中に１つ以下の二価Ｏ又はＳを含有する。典型的なヘテロアリール基としては、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル、２－、４－、又は５－イミダゾリル、３－、４－、又は５－ピラゾリル、２－、４－、又は５－チアゾリル、３－、４－、又は５－イソチアゾリル、２－、４－、又は５－オキサゾリル、３－、４－、又は５－イソオキサゾリル、３－又は５－（１，２，４－トリアゾリル）、４－又は５－（１，２，３－トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２－、３－、又は４－ピリジル、３－又は４－ピリダジニル、３－、４－、又は５－ピラジニル、２－ピラジニル、及び２－、４－、又は５－ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、任意選択で、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、－ＯＲ^＊、－ＮＲ^＊ _２、－ＳＲ^＊、－ＳＯ_２Ｒ^＊、－ＣＯＯＲ^＊、及び－ＣＯＮＲ^＊ _２（式中、各Ｒ^＊は、独立して、Ｈ又はＣ_１－３アルキルである）から選択される最大４つの基で置換される。

【0032】

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、基－ＯＨを指す。

【0033】

本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。各実施形態において特定された特徴は、更なる実施形態を提供するために他の特定の特徴と組み合わされ得ることが認識される。以下の列挙される実施形態は、本発明の代表的なものである。

【0034】

実施形態１．式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化2】

（式中、
Ｇ^１は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキル Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択され；当該Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され得；
Ｌは、結合又はＣ_１－Ｃ_４直鎖もしくは分岐鎖アルキレンリンカーであり；
Ｅは、
ａ）－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ_３）（ＮＭｅ_２）；あるいは
ｂ）１つもしくは２つの窒素原子を含有する単環式４～６員ヘテロシクリル又は１つの窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、当該４～６員ヘテロシクリル及び当該５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＯ_２Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換されており；各Ｒは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、１つ又は２つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロシクリル、及びＮＲ^１Ｒ^２から選択され；当該単環式５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、任意選択で、ＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、Ｈ又はメチルから選択される）。

【0035】

実施形態２．式（ＩＩ）を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化3】

【0036】

実施形態３．式（ＩＩＩ）を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化4】

【0037】

実施形態４．Ｇ^１が、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0038】

実施形態５．Ｇ^１が、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0039】

実施形態６．Ｇ^１が、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0040】

実施形態７．Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシが、１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され得る、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0041】

実施形態８．置換基が、独立して、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから選択される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0042】

実施形態９．Ｌが、結合である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。Ｌが、Ｃ_１－Ｃ_４直鎖又は分岐鎖アルキレンリンカーである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。Ｌが、ＣＨ_２である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0043】

実施形態１０．Ｅが、－Ｃ（ＣＨＯＨＣＨ_３）（ＮＭｅ_２）である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0044】

実施形態１１．Ｅが、単環式４～６員ヘテロシクリルである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0045】

実施形態１２．Ｅが、単環式４～６員ヘテロアリールである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0046】

実施形態１３．単環式４～６員ヘテロシクリルが、１つ又は２つの窒素原子を含有する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0047】

実施形態１４．５～６員ヘテロアリールが、１つの窒素原子を含有する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0048】

実施形態１５．４～６員ヘテロシクリル及び５～６員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0049】

実施形態１６．置換基が、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＯ_２Ｒからなる群から選択される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0050】

実施形態１７．Ｒが、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、単環式５～６員ヘテロシクリル、及びＮＲ^１Ｒ^２から選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0051】

実施形態１８．単環式５～６員ヘテロシクリルが、任意選択で、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＮＲ^３Ｒ^４で置換される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0052】

実施形態１９．Ｒ^１及びＲ^２が、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。Ｃ_１－Ｃ_３アルキルが、任意選択で、ＮＲ^３Ｒ^４で置換される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0053】

実施形態２０．各Ｒ^３及びＲ^４が、独立して、Ｈ又はメチルから選択される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0054】

実施形態２１．Ｇ^１が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0055】

実施形態２２．Ｇ^１が、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されるＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0056】

実施形態２３．Ｇ^１が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0057】

実施形態２４．式（Ｉａ）を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化5】

（式中、Ａ^１は、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びＳＯ_２Ｒからなる群から選択され、
Ａ^２は、Ｈ及びＳＯ_２Ｒからなる群から選択される）。

【0058】

実施形態２５．Ａ^１が、メチル又はＳＯ_２ＣＨ_３である、実施形態２４に記載の化合物。

【0059】

実施形態２６．Ａ^２が、ＳＯ_２Ｒであり、Ｒが、ＣＨ_３；１つ又は２つの窒素原子を含有し、ＣＨ_３又はＮ（ＣＨ_３）_２で置換される単環式５～６員ヘテロシクリル；及びＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される、実施形態２３又は２４に記載の化合物。

【0060】

実施形態２７．式（Ｉｂ）を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化6】

（式中、Ｙは、Ｈ又はＣＨ_３である）。

【0061】

実施形態２８．式（Ｉｃ）を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化7】

（式中、Ｘは、メチル、エチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される）。

【0062】

実施形態２９．以下からなる群から選択される、実施例のいずれかの前述の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－６－ヒドロキシピコリンアミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－５－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド；Ｎ－（１－アミノ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメチルシクロプロピル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（２－メチルシクロブチル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－６－ヒドロキシピコリンアミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシブタンアミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－５－（（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシブタンアミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－７－（ｓｅｃ－ブチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－ｌ０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド及びＮ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド。この実施形態は、本明細書における生物活性データの表に表される実施例の各々を含む。

【0063】

実施形態３０．本明細書における生物活性データの表に表される実施例の各々又はいずれかを含む化合物。

【0064】

実施形態３１．ウイルス疾患を予防又は治療するための、化学式Ｉ～ＩＩＩ又は本明細書における実施形態のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。

【0065】

実施形態３２．化学式Ｉ～ＩＩＩ又は本明細書における実施形態のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。

【0066】

実施形態３３．ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体、又は本明細書における実施形態に記載の医薬組成物。ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体、又は本明細書における実施形態に記載の医薬組成物。ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体、又は本明細書における実施形態に記載の医薬組成物。ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体、又は本明細書における実施形態に記載の医薬組成物。ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体、又は本明細書における実施形態に記載の医薬組成物。ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体、又は本明細書における実施形態に記載の医薬組成物。ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、本明細書における実施形態に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体、又は本明細書における実施形態に記載の医薬組成物。

【0067】

実施形態３４．ウイルス疾患を予防又は治療するための、化学式１～ＩＩＩ又は本明細書における実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその光学異性体の使用。

【0068】

実施形態３５．ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の使用。

【0069】

実施形態３６．ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の使用。

【0070】

実施形態３７．ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の使用。

【0071】

実施形態３８．ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の使用。

【0072】

実施形態３９．ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の使用。

【0073】

実施形態４０．ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、本明細書における実施形態に記載の使用。

【0074】

実施形態４１．ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、本明細書における実施形態に記載の使用。

【0075】

これらの化合物は、新規であり、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を調製するための中間体として有用である。

【0076】

本発明の別の実施形態は、医薬として上記の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0077】

また、本発明の範囲内には、

【0078】

ヒトにおけるウイルス疾患及び／又は感染症を治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用もある。

【0079】

本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物が含まれる。

【0080】

この実施形態の更なる態様によれば、本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤の治療有効量を更に含む。

【0081】

本発明はまた、ウイルス感染症を有するか又はウイルス感染症を有するリスクがあるヒトにおけるウイルス感染症又は他のウイルスを治療するための、上記の医薬組成物の使用も提供する。

【0082】

本発明はまた、ウイルス疾患を有するか又はウイルス疾患を有するリスクがあるヒトにおけるウイルス疾患又は他のウイルス感染症を治療するための、上記の医薬組成物の使用も提供する。

【0083】

本発明の別の態様は、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物を、単独で又は一緒にもしくは別々に投与される少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせてヒトに投与することによって、ヒトにおけるウイルス疾患及び／又は感染症を治療又は予防する方法に関する。

【0084】

本発明の追加の態様は、ヘルペスウイルス疾患及び／又は感染症を治療するのに有効な組成物と、ウイルスによる疾患及び／又は感染症を治療するために当該組成物を使用できることを示すラベルを含む包装材料と、を含む製品であって、当該組成物が、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、製品を指す。

【0085】

本発明の更に別の態様は、ウイルスの複製を阻害する方法であって、当該ウイルスの複製が阻害される条件下において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩に当該ウイルスを曝露することを含む、方法に関する。この方法は、インビトロ又はインビボで実施することができる。

【0086】

更に、ウイルスの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用も、本発明の範囲内に含まれる。

【0087】

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、別の治療剤とを含む、医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記のように、薬学的に許容される担体を含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス阻害剤を含む、から選択される少なくとも１つの追加の剤と共投与される。

【0088】

これらの追加の薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて、単一の医薬剤形を作製してもよい。あるいは、これらの追加の薬剤は、例えば、キットを用いて、複数の剤形の一部として患者に別々に投与されてもよい。そのような追加の薬剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、投与の前、投与と並行的に、又は投与の後に患者に投与されてもよい。

【0089】

１日当たりに適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重である。各薬用量単位は、便利には、５％～９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有し得る。時に、このような調製物は、２０％～８０％の活性化合物を含有する。

【0090】

実際の薬学的有効量又は治療薬用量は、当然ながら、患者の年齢及び体重、投与経路、及び疾患の重症度といった、当業者に既知の要因に依存する。いずれの場合も、組み合わせ物は、患者の固有の状態に基づいて薬学的有効量の送達を可能にする薬用量及び様式で投与される。

【0091】

本発明の組成物が、本発明の化合物と、１つ以上の追加の治療剤又は予防剤との組み合わせを含む場合、化合物及び追加の剤はいずれも、通常単剤療法レジメンで投与される薬用量の約１０～１００％、時に、約１０～８０％の薬用量レベルで存在する必要がある。

【0092】

そのような併用療法における使用のために企図される抗ウイルス剤には、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構のいずれかを妨げる薬剤が含まれるが、これらに限定されない、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は生物製剤）が含まれる。

【0093】

本発明の多くの化合物は１個以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、単一の異性体として、又は異性体の混合物として作製され、使用され得る。ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む異性体を分離するための方法は、当該技術分野で公知であり、好適な方法の例は、本明細書に記載されている。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単一の実質的に純粋な異性体として使用され、これは、化合物の試料の少なくとも９０％が特定の異性体であり、試料の１０％未満が任意の他の異性体又は異性体の混合物であることを意味する。いくつかの実施形態では、試料の少なくとも９５％が単一の異性体である。典型的には一つの異性体が本明細書に記載のヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼインビトロアッセイにおいてより活性が高く、単一異性体となるので、好適な異性体の選択は、通常の技能レベルの範囲内である。異性体間のインビトロ活性の差が比較的小さい、例えば約４倍未満である場合、本明細書に記載されるものなどの方法を用いて、細胞培養物におけるウイルス複製に対する活性レベルに基づいて単一の異性体、例えば、より低いＩＣ５０又はＥＣ５０を有する異性体を選択してよい。

【0094】

本発明の化合物は、以下の全般的な合成経路によって合成され得、その具体例は、実施例においてより詳細に記載される。

【0095】

本発明はまた、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物、及び式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体を作製する方法を提供する。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を作製する方法も含む。本発明は、その任意の段階で得ることができる中間生成物が出発物質として使用され、残りのステップが実行されるか、又は出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応成分がそれらの塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で使用される、本プロセスの任意の変形を更に含む。

【0096】

本発明はまた、プロセスの任意の段階で中間体として得ることができる化合物が出発物質として使用され、残りのプロセスステップが実行されるプロセスの形態、又は反応条件下において出発物質が形成されるか、若しくは誘導体の形態、例えば保護形態若しくは塩の形態で使用されるプロセスの形態、又は本発明によるプロセスによって得ることができる化合物がプロセス条件下において製造され、インサイチュで更に処理されるプロセスの形態に関する。

【0097】

「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体構成のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対する非重ね合わせ性（non-superimposability）の特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜、ラセミ混合物を呼称するために使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（－）と呼称され得る。本明細書に記載のある特定の化合物は、１個以上の不斉中心又は軸を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせることがある。

【0098】

出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態、又はそれらの混合物で、例えば、純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような可能な立体異性体を全て含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置又はトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。

【0099】

異性体の任意の得られた混合物は、構成物の物理化学的差異に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体若しくは光学異性体又はジアステレオマーに、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶によって分離することができる。

【0100】

最終生成物又は中間体の任意の得られたラセミ体を、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸又は塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を使用して、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はカンファー１０－スルホン酸で形成された塩を分別結晶化することによって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィ、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィ（high pressure liquid chromatography：ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。

【0101】

更に、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得ることができ、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に又は設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエント、例えば、水及びエタノールなどに無害であることが知られており、医薬技術分野で一般的に使用されるものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0102】

本発明の化合物（その塩、水和物、及び溶媒和物を含む）は、本質的に又は設計により多形を形成し得る。

【0103】

本明細書で使用される場合、「塩）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に、「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、また典型的には生物学的に又は他の点で望ましくないというものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び、／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することができる。

【0104】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸ニ水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩で形成することができる。

【0105】

塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などを挙げることができる。

【0106】

塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びスルホサリチル酸などを挙げることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基で形成することができる。

【0107】

塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。

【0108】

塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。

【0109】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分から合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、若しくはＫ水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で行われる。概して、実行可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５年）；及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）中で見出すことができる。

【0110】

本明細書で与えられる任意の式は、最大３つの原子を有する本発明の化合物の、非標識形態、並びに非天然同位体分布、例えば、重水素又は^１３Ｃ又は^１５Ｎが濃縮された部位を有する同位体標識形態を表すことを意図するものである。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、天然存在量の質量分布以外の選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物に有用に過剰に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本発明の様々な同位体標識化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体、又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位体が通常の同位体分布を実質的に超えるレベルで存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝試験（例えば、^１４Ｃによる）、反応速度論試験（例えば、^２Ｈ又は^３Ｈによる）、ポジトロン放射断層撮影法（positron emission tomography：ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography：ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用である。特に、本発明の^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験にとって特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術、又は典型的に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例及び調製に記載されているものと類似したプロセスによって、調製され得る。標識された試料は、微量の化合物を検出するために放射性標識が使用される場合など、非常に低い同位体取り込みで有用であり得る。

【0111】

更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２Ｈ又はＤ）によるよりこうはん広範な置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、又は薬用量必要条件の低減、又は治療指数の改善をもたらし得る。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされ、典型的には、置換基として重水素を有する化合物の試料は、標識された位置に少なくとも５０％の重水素組み込みを有することが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。「同位体濃縮係数（isotopic enrichment factor）」という用語は、本明細書で使用される場合、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素で示される場合、そのような化合物は、各々の指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。

【0112】

本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されたもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ^６－アセトン、ｄ^６－ＤＭＳＯであり得るものを含む。

【0113】

水素結合の供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製され得る。そのような手順には、結晶化条件下における本発明の化合物と共結晶形成剤との粉砕、加熱、共昇華、共溶融、又は溶液中での接触、及びそれによって形成された共結晶の単離が含まれる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものが挙げられる。したがって、本発明は更に、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。

【0114】

本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれか及び全ての例、又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図するものであって、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。

【0115】

本発明の化合物は、経口、非経口、及び吸入などを含む、既知の方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、丸剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤として経口投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射又は注入によって投与される。注入は、典型的には、多くの場合、約１５分～４時間の期間にわたって静脈内に行われる。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によって投与される。吸入法は、呼吸器感染症の治療に特に有用である。本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティを示すので、いくつかの実施形態では、当該化合物は経口投与され得る。

【0116】

本発明の化合物はまた、対象におけるウイルス感染症の治療のために、他の薬剤（組み合わせパートナー）、例えば、式Ｉであるか又は式Ｉではない追加の抗ウイルス剤と組み合わせて使用してもよい。

【0117】

「組み合わせ／組み合わせ物／併用」という用語は、同時若しくは順次のいずれかで一緒に使用するのに好適な別々の剤形として、又は特に組み合わせパートナーが、協同的、例えば相乗的、効果、若しくはそれらの任意の組み合わせを示すことを可能にする時間間隔内で、本発明の化合物及び組み合わせパートナーが独立して同時若しくは別々に投与され得る、併用投与のための部品のキットとして、１つの単位剤形で固定された組み合わせのいずれかを意味する。

【0118】

本発明のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で名付けられたものなど、第２の抗ウイルス剤と組み合わせて使用される。

【0119】

第２の抗ウイルス剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよく、第２の抗ウイルス剤は、本発明の１つの化合物又は複数の化合物の前、同時、又は後に投与される。本発明の化合物と第２の薬剤との同時投与が望まれ、投与経路が同じである場合、本発明の化合物は、第２の薬剤とともに同じ剤形に製剤化されてもよい。本発明の化合物及び第２の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤又はカプセル剤である。

【0120】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物と第２の抗ウイルス剤との組み合わせは、相乗的活性を提供し得る。本発明の化合物及び第２の抗ウイルス剤は、一緒に、別々であるが同時に、又は順次投与されてもよい。

【0121】

化合物の「有効量」とは、本明細書に記載のウイルス感染症及び／又は疾患若しくは状態を治療又は予防するために必要な量又は充分な量である。一例では、式Ｉのウイルス阻害剤の有効量は、対象においてウイルス感染症を治療するのに十分な量である。別の例では、阻害剤の有効量は、そのような治療を必要とする対象においてウイルス感染症を治療するのに十分な量である。有効量は、対象のサイズ及び体重、病気の種類、又は本発明の特定の化合物のような要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者は、本明細書に含まれる要因を試験し、過度の実験を伴わずに本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。

【0122】

投与レジメンは有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。本発明の化合物は、ウイルス感染症の発症前又は発症後のいずれかで対象に投与することができる。更に、いくつかの分割された薬用量及び時差薬用量（staggered dosages）は毎日若しくは順次投与され得るか、又は用量は、連続的に注入され得るか若しくはボーラス注射であり得る。更に、本発明の化合物の薬用量は、治療的又は予防的状況の緊急性によって示されるように、比例的に増加又は減少し得る。

【0123】

本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害、若しくは疾患の治療、又はこれらの疾患の治療に使用するための医薬組成物の製造のために使用されてもよい。本発明は、これらの疾患の治療における本発明の化合物の使用方法、又はこれらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製方法を提供する。

【0124】

「医薬組成物」という言い回しは、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適な調製物を含む。本発明の化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬として投与される場合、当該化合物は、それ自体を与えてもよく、又は例えば０．１～９９．５％（例えば、０．５～９０％）の活性成分としての式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物若しくはその任意の亜属を、薬学的に許容される担体若しくは任意選択で２つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えてもよい。

【0125】

「薬学的に許容される担体」という語句は、当技術分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを含む。担体は、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を含み、対象薬剤を、１つの器官若しくは身体の一部分から別の器官に、又は身体の一部分に、運搬又は輸送することに関与する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではないという意味で「許容可能」である必要がある。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液、並びに医薬製剤で使用される他の非毒性適合性物質が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、薬学的に許容される担体は、滅菌されており、及び／又は実質的に発熱物質を含まない。

【0126】

ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。

【0127】

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ブチルａｔｅｄ ヒドロキシａｎｉｓｏｌｅ：ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ブチルａｔｅｄ ヒドロキシｔｏｌｕｅｎｅ：ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、及びα－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；並びに、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（エチルｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、及びリン酸などの金属キレート剤。

【0128】

本発明の製剤は、経口、経鼻、吸入、局所、経皮、口腔内、舌下、直腸、膣、及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、便利には、単位剤形で提示され得、薬学分野において周知の任意の方法によって調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量とは、概して、治療効果を生じる化合物の量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセント、時に約５パーセント～約７０パーセント、時に約１０パーセント～約３０パーセントの活性成分の範囲である。

【0129】

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び任意選択で１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本発明の化合物を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

【0130】

経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けされたベース、例えば、通常はスクロース及びアカシア又はトラガントを用いる）、粉剤、顆粒剤の形態で、又は水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性ベースを用いる）として、及び／又はうがい薬などとしての形態であってもよく、各々が、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有している。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペースト剤として投与されてもよい。

【0131】

経口投与（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、及び顆粒剤など）のための本発明の固体剤形では、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギネート、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液遅延剤；４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤；並びに、着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖としてのそのような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。

【0132】

錠剤は、任意選択で１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤を用いて、調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。

【0133】

錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体剤形は、任意選択で、刻み目をつけたり、腸溶性コーティング及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製したりしてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はマイクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過によって、又は滅菌水に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、又は使用直前にいくつかの他の滅菌注射用媒体によって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有していてもよく、また、胃腸管においてのみ、又は例えば胃腸管の特定の部分において、任意選択で徐放的に活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る埋込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、必要に応じて、上記の賦形剤のうち１つ以上を有するマイクロカプセル化形態であり得る。

【0134】

本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン製剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水若しくは他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。

【0135】

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、並びに防腐剤などのアジュバントも含み得る。

【0136】

懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天及びトラガント、並びにそれらの混合物として、懸濁剤を含有してもよい。

【0137】

直腸又は膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、本発明の１つ以上の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、若しくはサリチル酸塩を含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製され得る坐剤として提示されてもよく、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出する。

【0138】

膣内投与に好適な本発明の製剤としてはまた、適切であることが当技術分野で知られている、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーも挙げられる。

【0139】

本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と、混合されてもよい。

【0140】

軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。

【0141】

粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパンなどの揮発性未置換炭化水素といった、通常的な噴射剤を更に含有し得る。

【0142】

経皮パッチは、本発明の化合物の体内への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を設けるか、又は活性化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御することができる。

【0143】

眼科用製剤、眼軟膏、粉末、及び液剤などもまた、本発明の範囲内であるとして想到される。

【0144】

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、使用直前に滅菌の注射可能溶液又は分散液に再構成することができる、滅菌等張性水溶液若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、若しくはエマルジョン、又は滅菌粉末などの１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、本発明の１つ以上の化合物を含むことができ、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有してもよい。

【0145】

本発明の医薬組成物に使用され得る好適な水性担体及び非水性担体の例としては、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。

【0146】

これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールソルビン酸などを含めることによって、確実にすることができる。糖及び塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることもまた、望ましい場合がある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされ得る。

【0147】

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そして薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。

【0148】

注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン製剤中に薬物を封入することによっても調製される。

【0149】

本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、又は直腸に与えられ得る。これらは、当然のことながら、各投与経路に適した形態によって与えられる。例えば、これらは、錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、点眼、軟膏、座薬等によって、注射、注入、又は吸入による投与で；ローション又は軟膏による局所で；及び坐剤による直腸で、投与される。

【0150】

本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、経腸及び局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨下への注射及び注入を含む。時に、静脈内注入が、本発明の化合物の送達方法である。注入は、単回の１日用量又は複数回用量を送達するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１５分～４時間、典型的には０．５～３時間の間隔にわたり注入によって投与される。そのような注入は、１日１回、１日２回、又は１日当たり最大３回使用されてもよい。

【0151】

「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、及び「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、患者の系に入り、したがって、代謝及び他の同様のプロセス、例えば皮下投与に対応するような、中枢神経系への直接以外の化合物、薬物、又は他の材料の投与を意味する。

【0152】

これらの化合物は、治療のために、経口、経鼻を含む任意の好適な投与経路によって、例えば、スプレーによって、直腸、膣内、非経口、槽内、及び局所的に、粉末、軟膏、又は滴剤（口腔及び舌下を含む）によって、ヒト及び他の動物に投与されてもよい。

【0153】

選択された投与経路に関係なく、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に既知である従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。

【0154】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の薬用量レベルは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療奏功を達成するのに有効な量の活性成分を得るように、変化させてもよい。

【0155】

選択される薬用量レベルは、使用される本発明の具体的な化合物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている具体的な化合物の排出速度、治療期間、使用される具体的な化合物と併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の病歴、並びに医薬分野で周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存する。

【0156】

当該技術分野における通常の技能を有する医師又は獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成し、所望の効果が達成されるまで薬用量を徐々に増加させるために必要とされるよりも低いレベルから、医薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を開始することができる。

【0157】

概して、本発明の化合物の好適な１日用量とは、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、概して、上記の要因に依存する。概して、患者のための本発明の化合物の静脈内及び皮下用量は、指定の効果のために使用される場合、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／キログラム（体重）、時に１日当たり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ、時に１日当たり約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。有効量とは、ウイルス感染症を予防又は治療する量である。

【0158】

必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、１日当たりの単回用量として、又は１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、又は６以上の副用量として、任意選択で、単位剤形で投与され得る。経口又は吸入によって送達される化合物は、一般に、１日当たり１～４回の用量で投与される。注射によって送達される化合物は、典型的には、１日１回、又は１日おきに１回投与される。注入によって送達される化合物は、典型的には、１日当たり１～３回の用量で投与される。複数回用量が１日以内に投与される場合、用量は、約４時間、約６時間、約８時間、又は約１２時間の間隔で投与されてもよい。

【0159】

本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、時に、当該化合物は本明細書に記載されるものなどの医薬組成物として投与することも可能である。したがって、本発明の化合物を使用する方法は、医薬組成物として化合物を投与することを含み、本発明の少なくとも１つの化合物は、投与前に薬学的に許容される担体と混合される。
全般的な合成手順

【0160】

本明細書に記載の化合物は、以下の全般的な合成経路によって合成され得、その具体例は、実施例においてより詳細に記載される。

【0161】

本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に既知の有機合成方法によって製造され得るかのいずれかである（「Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ」、第４版（１９５２年）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｅｍｅ、第２１巻）。

【表1-1】

【表1-2】

【0162】

本発明の化合物は、本明細書に提供される実施例及びスキームを考慮して、当業者に既知の手順を使用して、一般的に入手可能な化合物から調製される。

【0163】

本明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成物ではない、容易に除去可能な基のみが、文脈が別途示されない限り、「保護基」と呼称される。そのような保護基による官能基の保護、保護基そのもの、及びそれらの開裂反応は、標準的な参考文献、例えば、「Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．」Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ドイツ、２００５．第４１６２７頁（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅ－ｏｆ－ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｍ（電子版第４８巻））；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７３年）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年）、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；第３巻（編集：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」）、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ、第４版第１５／Ｉ巻、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４年）、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ、「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（「Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」）、Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ、（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ、及びＢａｓｅｌ、１９８２年）、及びＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」）、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４年）などに記載されている。保護基の特徴とは、例えば、加溶媒分解、還元、光分解、又は代替的に生理学的条件下において（例えば、酵素的開裂によって）、容易に（すなわち、望まない二次反応の発生なしに）、除去することができる点である。

【0164】

少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体が既知の様式で調製され得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩などの金属化合物、例えば２－エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、対応する水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物、例えばナトリウム若しくはカリウムの水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物で、又はアンモニア若しくは好適な有機アミンで化合物を処理することによって形成することができ、時に、化学量論量又はわずかに過剰の塩形成剤が使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、化合物を酸又は好適な陰イオン交換試薬で処理することによって、通常的な様式で得られる。酸及び塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基及び遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、弱塩基又はイオン交換体での処理によって、例えば酸付加塩などの塩の等電点への中和によって形成され得る。

【0165】

塩は通常的な様式で遊離化合物に変換することができる。金属塩及びアンモニウム塩は、例えば、好適な酸及び酸付加塩による処理によって、例えば、好適な塩基性剤で処理することによって変換され得る。

【0166】

本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、個々の異性体にそれ自体が既知の様式で分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分液、再結晶、及び／若しくは、例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィ分離によって、又は例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィによって分離することができ、そしてラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成及びそのようにして得ることができるジアステレオ異性体の混合物の分離、例えば分別結晶によって、又は光学活性カラム材料上でのクロマトグラフィによって、分離することができる。

【0167】

中間体及び最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフィ法、分配法、（再）結晶化などを用いて、後処理及び／又は精製することができる。
ＬＣ－ＭＳによる高分解能質量分析

【0168】

エレクトロスプレーイオン化源を備えたＬＴＱ－ＸＬ Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ＥＳＩ－ＭＳデータを記録した。ＭＳシステムの分解能は、およそ３００００であった。試料プローブからＵＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ、Ｗａｔｅｒｓ）によって薬物候補を質量分析計に注入した。３分間で５％→９５％の勾配で、０．１５ｍＬ／分の流量でＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １×５０ｍｍカラムにおいて分離を行った。溶媒Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水であり、溶媒Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む７５％メタノール及び２５％イソプロピルアルコールであった。システムの質量精度は、５ｐｐｍ未満であることが見出されている。

【実施例】

【0169】

本発明は以下の実施例によって更に説明されるが、これらは限定として解釈されるべきではない。実施例を通して使用されるアッセイは、当技術分野において充分に確立されている。これらのアッセイにおける有効性の実証は、概して、対象における有効性の予測と見なされる。

【0170】

本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例を参照して、当業者に既知の有機合成方法によって生成することができる。式（Ｉ）の化合物を合成するための一般的な方法を、以下のスキームに提供する。
実施例１：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３３）：

【化8】

【化9】

４－ニトロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２）：

【0171】

Ａｃ_２Ｏ（１リットル）中３－ニトロフタル酸１（１．０ｋｇ、４．７モル）の初期懸濁液を、１４０℃で２．５時間還流させた。次いで、これを８０℃に冷却し、激しく撹拌しながらジエチルエーテル（４リットル）にゆっくりと添加した。ブフナー漏斗で濾過することによって沈殿物を収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、生成物を得た。
エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（３）：

【0172】

乾燥ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中無水物２（５０ｇ、０．２６モル）の懸濁液に、アセト酢酸エチル（４２ｍＬ、０．３１モル）及びＡｃ_２Ｏ（４８．５ｍＬ、０．５２モル）を周囲温度で添加した。この懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０８ｍＬ、０．７８モル）を３０分間にわたって室温で滴下して仕込んだ（発熱性）。数ｍＬのＴＥＡを添加した。これを同じ温度で更に１５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭを蒸発させた。次いで、得られた粗製物を２リットルの水に溶解させ、０℃に冷却した。これをオーバーヘッドスターラーに固定し、激しい撹拌条件下で、温度を０℃未満で維持しながら、３００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌをそれに滴下した。沈殿物がゆっくりと形成され始める。これを０℃で更に１５分間撹拌し、次いで、ブフナー漏斗で濾過し、氷冷水（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、これを３日間風乾させて固形物を生成物として得た。
４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４）：

【0173】

エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート３（２７２．５ｇ、１．０４モル）を、１リットルのＭｅＣＮ：水（２０：１、１．０Ｍ）中にとった。この懸濁液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、１．１４モル）を室温でゆっくりと仕込み、次いで、５０℃で加熱を維持した。４時間後、およそ１００ｍＬの溶媒が残るまで、反応塊をロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｕｒ）で濃縮した。次いで、沈殿した固形物をブフナー漏斗で濾過し、（１：１）ＣＨＣｌ_３：ヘキサンで洗浄した。これにより、生成物が得られ、濾液を再び濃縮して、第２のクロップ（ｃｒｏｐ）でより多くの生成物を得た。
２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５）：

【0174】

４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン４（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：ジオキサン（１：１０、１０５ｍＬ、０．５Ｍ）中にとった。これにＳｅＯ_２（１２．７７ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ）を仕込み、１０５～１１０℃で５時間還流させた。次いで、反応塊を熱条件下においてセライトで濾過し、次いで、濃縮して揮発性物質を除去して、粗２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオンを得た。
７－ブロモ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（７）：

【0175】

次いで、粗２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン５を氷ＡｃＯＨ（２１０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中にとり、これに、３－ブロモフェノール６（９．９６ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を仕込み、次の１２時間還流させながら維持した。反応塊を濃縮し、ＥＡ（５００～６００ｍＬ）中にとった。これをセライトで濾過し、残渣をＥＡで洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５→４０％ＥＡ）で２回精製して、純粋な生成物を得た。
７－ブロモ－９ｂ－クロロ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（８）：

【0176】

７－ブロモ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン７（３９．５ｇ、０．１０５ｍｏｌ）をＤＣＭ（５２０ｍＬ、０．２Ｍ）中にとり、塩化オキサリル（１１ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を室温で仕込んだ。これに、ＤＭＦ（４０ｍＬ、０．５３ｍｏｌ）をゆっくりと（３０分間０．０５ｍＬ／分、３０分間０．１ｍＬ／分、次いで急速に）添加し、周囲温度（３０℃）で撹拌したままにした。次いで、反応混合物を次の１２時間室温（２０℃）で撹拌した。反応混合物を、水（～３００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（約５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（約３００ｍＬ）及びブライン（約３００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
９ｂ－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（９）：

【0177】

９ｂ－クロロ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－８－（トリフルオロメチル）－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン８（２１．２、５３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５３０ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、－４０℃に冷却した。これに、ＩＰＡ（５４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ ＮＨ_３を同じ温度で仕込み、次の３時間撹拌したままにした。反応混合物を水（約１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（約３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（約１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（共溶媒として２０％ＤＣＭを含むヘキサン中２０→３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１０）：

【0178】

Ｂｏｃ無水物（８．７４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び分子状Ｉ_２（０．６９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ、５．０Ｍ）中９ｂ－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン９（１０．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）のラセミ混合物の溶液に添加し、次の７２時間室温（３０℃）で撹拌した。反応塊を濃縮し、精製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～１０％ＤＣＭを含むヘキサン中１０→３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。

【0179】

ｔｅｒｔ－ブチル（１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１１）：

【0180】

混合物ラセミｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート１０（１０．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：水（１０：１、１１０．０ｍＬ、０．２０Ｍ）中にとり、これに、Ｆｅ粉末（３．５７ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、続いて、濃ＨＣｌ（０．８ｍＬ、ｃａｔ．）を仕込んだ。これを、次の３時間９０℃で還流させた。熱ＥＡ（５０～１００ｍＬ）を使用して、温条件下において、反応塊をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＥＡ（約１０００～１２００ｍＬ）中にとり、水（約３００～５００ｍＬ）及びブライン（約３００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｘ中１０→３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１２）及びｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１３）：
ｔｅｒｔ－ブチル（１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１１）（７０００ｍｇ）を、（ＡＤカラム、ＨＰＬＣ＝２０ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ＝７０／３０、７２４ｐｓｉ）を用いてキラルクロマトグラフィーによって精製して、３１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１２）を（ピーク２、ｔＲ１５．５９分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ：７．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）ＬＣＭＳ：４４７．２／４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋として、そして、３０６０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－９ｂ，１０－ジヒドロ－４ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１３）を（ピーク１、ｔＲ８．９７分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ：７．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）ＬＣＭＳ：４４７．２／４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋として得た。

【化10】

中間体（１４及び１８）を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，１３５，８２－８５に従って調製した。
（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ボロン酸（１５）：

【0181】

水（１４５ｍＬ）中（４Ｓ，５Ｓ）－Ｎ４，Ｎ４，Ｎ５，Ｎ５－テトラメチル－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１，３，２－ジオキサボロラン－４，５－ジカルボキサミド１４（４．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。水層をエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせたエーテル性層を水で洗浄し、ＮＡ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低温で溶媒を蒸発させて生成物を得た。粗製物を精製することなく次のステップに進めた。
６－メチル－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオン（１７）：

【0182】

トルエン：ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ボロン酸１５（８００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’－（メチルアザンジイル）二酢酸１６（１．７６６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応塊をディーン・スタック条件で３時間還流させた。トルエンを真空下で蒸発させ、有機層を水で希釈し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をエーテルとともに粉砕し、固形物を濾過し、エーテルで洗浄して生成物を得た。
（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ボロン酸（１９）：

【0183】

蒸留水（３１７ｍＬ、０．１Ｍ）中（４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ４，Ｎ４，Ｎ５，Ｎ５－テトラメチル－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１，３，２－ジオキサボロラン－４，５－ジカルボキサミド１８（１１．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、前のステップの出発物質に基づく）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低温で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を精製することなく次のステップで使用した。
６－メチル－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオン（２０）：

【0184】

トルエン／ＤＭＳＯ（１０／１、３００ｍＬ／３０ｍＬ）中（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ボロン酸１９（６．０３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’－（メチルアザンジイル）ニ酢酸１６（１３．３ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ディーン・スターク条件下で３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを添加し、次いで、所望の生成物を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４７－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．２２（ｍ，１Ｈ），－０．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）．

【化11】

メチルトシルグリシネート（２３）：

【0185】

メチルグリシネートヒドロクロリド２１（５０．０ｇ、３９８．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ｐ－トシルクロリド２２（７５．９ｇ、３９８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２０８ｍＬ、１１９４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。反応物を３０℃に加温し、１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、水層をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をＤＣＭ：Ｈｅｘを用いて粉砕することによって精製して、生成物を得た。
メチル３－ヒドロキシ－３－メチル－１－トシルピロリジン－２－カルボキシレート（２５）：

【0186】

メチルトシルグリシネート２３（５８．５０ｇ、２４０．５ｍｍｏｌ）及びメチルビニルケトン２４（２６ｍＬ、５２９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＬ（２４１ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＤＢＵ（７９ｍＬ、５２９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応塊を室温（３０℃）で１２時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｎ ＨＣｌの溶液で洗浄した。水相のｐＨが酸性になってから、有機相を５％Ｎａ_２ＣＯ_３の溶液で洗浄し、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、生成物を得た。粗製物を精製することなく次のステップで使用した。
メチル３－メチル－１－トシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２６）：

【0187】

メチル３－ヒドロキシ－３－メチル－１－トシルピロリジン－２－カルボキシレート２５（６９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５５０ｍＬ）に溶解させ、ＰＯＣｌ_３（６１ｍＬ、６６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応塊を室温（３０℃）で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層をエーテル（５回）で抽出し、合わせた有機層を５％ＨＣｌ溶液で洗浄し、水層のｐＨが酸性になってから、有機層を５％Ｎａ_２ＣＯ_３の溶液で洗浄し、次いで、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
メチル３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２７）：

【0188】

メチル３－メチル－１－トシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート２６（３０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０４ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（４６ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた反応塊を５０℃で２０時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、エーテルで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで、５％ＮａＨＣＯ_３、次いで、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルプラグで濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を得た。
メチル３－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２８）：

【0189】

メチル３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート２７（４６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．３ｍＬ、１．０Ｍ）中に取った。次いで、これにジメチルジスルフィド（０．５３１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を仕込み、次の４８時間１１０℃で加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）でクエンチした。層をセライトで濾過し、次いで、分離した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→１５％ＥＡ）で精製して、生成物を得た。
メチル３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２９）：

【0190】

メチル３－メチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート２８（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中にとり、これに、水（１０ｍＬ）中ＯＸＯＮＥ（１．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。次いで、反応塊を次の３時間室温（２５℃）で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、無機物を溶解させるためだけの少量の水を使用して、水中固形物の懸濁液をＥＡ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０→４０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（３０）：

【0191】

Ｈ_２Ｏ：ＴＨＦ（１７ｍＬ）中エチル３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート２９（３９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３５３ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応塊を８０℃で１２時間撹拌した。反応塊を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿した固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて生成物を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。

【化12】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（３１）：

【0192】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート１２（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、窒素でパージされたトルエン：水（５ｍＬ）中にとった。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ ０．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び６－メチル－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオン２０（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を１００℃で２時間還流させ、反応物をセライト床で濾過した。濾液を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オンヒドロクロリド（３２）：

【0193】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート３１（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。これに、１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応塊を室温（３０℃）で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物を精製することなく使用した。
Ｎ－（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３３）：

【0194】

３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸３０（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）中にとった。これに、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌し、次いで、（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オンヒドロクロリド３２（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、再びＡＤＨキラルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．６６－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９５－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例２：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド

【化13】

【0195】

この化合物を上記化合物と同様に調製した。ＬＣＭＳ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例３：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル－４ｂ－ヒドロシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－６－ヒドロキシピコリンアミド

【化14】

【0196】

この化合物を上記実施例１と同様に調製した。ＬＣＭＳ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例４：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－５－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５１）：

【化15】

４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（３５）：

【0197】

４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４）（２５０ｇ、１．３１モル）を１，４－ジオキサン（２リットル）及びＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中にとった。これに、ＳｅＯ_２（２９１ｇ、２．６２モル）を室温で添加し、次の４時間１１０℃で還流させながら維持した。これを、次の１２時間室温で撹拌した。次いで、これに５００ｇ～６００ｇのセライトを仕込んだ。これを撹拌し、セライトパッドで濾過した。残渣を酢酸エチル（３００～５００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を濃縮して粗生成物５を得、これを更にそのまま使用した。２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン５（粗、１．３１モル）を氷ＡｃＯＨ（２リットル）中にとり、３－イソプロピルフェノール３４（１９６ｇ、１．４４モル）を仕込み、次の１０時間還流させながら維持した。次いで、これを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
９ｂ－クロロ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（３６）：

【0198】

４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン３５（５０ｇ、０．１４７モル）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中にとり、次いで、この懸濁液に、単一ロットで塩化オキサリル（１．２当量）を仕込んだ。次いで、これにＤＭＦ（５０ｍＬ）をゆっくりと仕込んだ。次いで、次の６時間室温で反応塊を撹拌したままにした。これを水（５００ｍＬ）でクエンチし、層を分離させた。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗塊を得、これを、次いで、シリカのショートパッド（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、純粋な生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ）．
９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（３７）：

【0199】

９ｂ－クロロ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン３６（３６．０ｇ、０．１モル）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）中にとり、－４０℃に冷却した。この透明な溶液に、ＩＰＡ（１００ｍＬ、０．２０モル）中ＮＨ_３の２．０Ｍ溶液を滴下漏斗を使用して添加し、温度を－２０℃未満で維持した。反応塊を－２０℃で１時間モニタリングし、次いで、室温まで加温した。これを、反応が終結するまで室温で撹拌し、次いで、完全に濃縮した。粗製物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中にとり、水（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濃縮して粗塊を得、これをシリカのショートパッドで精製して、純粋な生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．

【化16】

３－ニトロブタン－２－イルアセテート（３９）：

【0200】

３－ニトロブタン－２－オール３８（７．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７．５ｍＬ、１．７Ｍ）中にとり、無水酢酸（１１．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＡＰ（３０５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次の２４時間室温（２０℃）で撹拌した後、反応塊をＭｅＯＨ（８ｍＬ）でクエンチし、次の１時間撹拌した。次いで、これをＤＣＭ（２５０ｍＬ）中にとり、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（約１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油状物として純粋な生成物を得た。
エチルホルミルグリシネート（４１）：

【0201】

ギ酸エチル（９０ｍＬ、１．６Ｍ）中グリシンエステルヒドロクロリド４０（２０．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（１．３６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。これを還流させ、この温度でＴＥＡ（２２．０ｍＬ、０．１５７ｍｏｌ）を滴下した。反応塊を次の２４時間、又はＴＬＣによってモニタリングしながら還流させた。次いで、これを室温（２０℃）まで冷却し、次いで、濃縮した。次いで、ヘキサン（３０００ｍＬ）中５０％ＥＡを用いてシリカのショートパッドを通して粗製物を濾過した。その後、それを濃縮して生成物を得、これを次のステップでそのまま使用した。ＮＭＲによると、生成物はその中にＴＥＡを含有していた。次のステップでは、ＴＥＡを過剰に使用するので、次のステップのためにそれをそのままとった。
エチル２－イソシアノアセテート（４２）：

【0202】

０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ、１．０Ｍ）中エチルホルミルグリシネート４１（９．４０ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２８ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（７．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。溶液は赤色になり、これを、次いで、添加が完了した後に室温に到達させ、次の４時間撹拌した。次いで、反応塊をＮａ_２ＣＯ_３溶液及び固体Ｎａ_２ＣＯ_３でゆっくりとクエンチし、次の３０分間室温で撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、純粋な生成物を液状物として得た。

【0203】

エチル３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４３）：
３－ニトロブタン－２－イルアセテート３９（８．９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）及びエチル２－イソシアノアセテート４２（８．１ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＥ：水（１：１、１１０ｍＬ、０．５Ｍ）中にとり、これに、無水Ｋ_２ＣＯ_３（１２．２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら少しずつゆっくりと添加し、次いで、反応塊を次の３日間室温で撹拌した。次いで、反応塊を濃厚なスラリーになるまで濃縮した。次いで、これを氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、０℃で５％ＨＣｌ（２Ｎ、ｐＨ＝５）を用いてゆっくりと中和した。次いで、これをＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５％ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、それを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
エチル５－（クロロスルホニル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４４）：

【0204】

エチル３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート４３（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（４０ｍＬ、０．２５Ｍ）中にとり、これに、クロロスルホン酸（１０．０ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応塊を次の３時間０℃で撹拌した。反応塊を粉砕氷（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＤＣＭと共にシリカゲルのショートパッドに通し、濾液を濃縮して純粋な生成物を得た。
エチル５－（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４６）：

【0205】

エチル５－（クロロスルホニル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート４４（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、これに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート４５（３８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏＬ）を室温で添加した。次いで、反応塊を次の２時間室温（２５℃）で撹拌した。反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
５－（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（４７）：

【0206】

エチル５－（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート４６（６８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１：１０、１８．０ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３６７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を８０℃で５時間還流させた。反応塊を濃縮して揮発性物質を除去した。次いで、これを１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＜２～３）。次いで、沈殿した固形物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【化17】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール）－２－スルホンアミド）エチル）カルバメート（４８）：

【0207】

５－（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸４７（４５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ、０．２５Ｍ）中にとり、０℃に冷却した。これに、ＥＤＣＩ（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。１０分後、それに９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン３７（４２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を仕込み、次の１８時間かけて室温（３５℃）に到達させた。次いで、反応塊を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥＡ）で精製して、生成物を得た。
５－（Ｎ－（２－アミノエチル）スルファモイル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４９）：

【0208】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール）－２－スルホンアミド）エチル）カルバメート４８（２７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ、０．０５Ｍ）中にとり、これに、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを、１５時間室温（２５℃）で撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）とともに１０分間撹拌した。遊離アミンが十分に遊離しなかったので、０．５ｍＬのＴＥＡを添加した。次いで、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、固形物を得た。
５－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５０）：

【0209】

５－（Ｎ－（２－アミノエチル）スルファモイル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド４９（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＣＮ：氷ＡｃＯＨ（２：１、３ｍＬ、０．０５Ｍ）中にとった。これに３５％ＨＣＨＯ水溶液（０．１２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。これを、次の０．５時間０℃で撹拌した。反応塊を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ中０．０５％ＴＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－５－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５１）：

【0210】

５－（Ｎ－（２－アミノエチル）スルファモイル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド５０（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：水（１０：１、５．０ｍＬ、０．０１５Ｍ）中にとり、これに、鉄粉末（１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いて、１Ｍ ＨＣｌ（３滴）を仕込んだ。これを、次の１．５時間９０℃で還流させた。反応塊を５０℃に冷却し、次いで、ＴＥＡ（１滴）で中和した。次いで、反応混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）を用いて熱条件下においてセライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）中にとり、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を薄層分取クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、純粋な生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例５：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド（６２）

【化18】

２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５４）：

【0211】

反応フラスコに、無水塩化リチウム（７．０６ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１６．５ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）を窒素下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸カリウム（１６．４ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２５３（４２．３ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルアセチレン５２（１０ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、室温で２０時間撹拌を続けた。反応塊をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、セライト床で濾過した。濾液をヘキサン（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を収集し、水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、生成物を油状物として得た。

【化19】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（アゼチジン－１－イル）アセテート（５７）：

【0212】

アゼチジンヒドロクロリド５６（７３ｇ、７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（４：１、１７０ｍＬ、０．３Ｍ）中にとり、０℃に冷却した。これに、２Ｎ ＮａＯＨ（７８ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、１０分間撹拌した。次いで、これにｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート５５（７．２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して仕込み、次の１時間３０℃で撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を液状物として得た。
２－（アゼチジン－１－イル）酢酸ヒドロクロリド（５８）：

【0213】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（アゼチジン－１－イル）アセテート５７（６．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（９８ｍＬ、０．４Ｍ）をゆっくりと仕込んだ。次いで、反応混合物を次の２４時間室温（３０℃）で撹拌した。次いで、沈殿した固形物を濾過し、冷１，４－ジオキサン（約２０～３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【化20】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（１－シクロプロピルビニル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（５９）：

【0214】

ｔｅｒｔ－ブチル（１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート１２（３．３６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を密閉チューブにとり、予め窒素でパージしておいたトルエン：水（５：１、７５ｍＬ、０．１０Ｍ）を仕込んだ。反応混合物をＮ_２で再度パージし（１０分）、次いで、２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン５４（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を仕込み、次の３時間９０℃で維持した。反応混合物をセライト床に通し、濃縮した。これをＥＡ及び水中にとり、層を分離した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０→３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（６０）：

【0215】

ｔｅｒｔ－ブチル（１－アミノ－７－（１－シクロプロピルビニル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート５９（５．４３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ、０．１０Ｍ）中にとり、［（（４Ｓ，５Ｓ）－Ｃｙ２－ＵＢａｐｈｏｘ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ（４３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素下で仕込んだ。次いで、これをＨ_２ガスでフラシュし、次いで、次の４時間室温（２０℃）においてＨ_２雰囲気下（６０ｐｓｉ）で維持した。次いで、反応塊を濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（共溶媒として１０％ＤＣＭを含むヘキサン中０→１０→３０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（６１）：

【0216】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート６０（２．１８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、直ちにジオキサン（１２．５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌを仕込んだ。次いで、反応混合物を、次の６時間、室温（２０℃）で撹拌した。反応混合物をＥＡ（約１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（約１００ｍＬ）とともに５～１０分間撹拌した。
層を分離し、水層をＥＡ（～１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（約１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して生成物を得、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した。
Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド（６２）：

【0217】

４５ｍＬの無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）中２－（アゼチジン－１－イル）酢酸ヒドロクロリド５８（１．０２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２．５７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で仕込んだ。１０分後、これに（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン６１（１．５１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を仕込み、室温（２０℃）で１５時間撹拌した。反応塊を水（約１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（約１００ｍＬ）でクエンチした。これをＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）で精製して、純粋な生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．２６（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．１３（ｍ，１Ｈ），０．０７－０．０３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ－Ｈ］^－．ＬＣＭＳ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0218】

実施例６：Ｎ－（１－アミノ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメチルシクロプロピル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド。

【化21】

【0219】

この化合物を上記実施例５と同様に調製した。ＬＣＭＳ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例７：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（２－メチルシクロブチル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド。

【化22】

【0220】

この化合物を上記実施例５と同様に調製した。ＬＣＭＳ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例８：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－６－ヒドロキシピコリンアミド

【化23】

【0221】

この化合物を上記実施例５と同様に調製した。ＬＣＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例９：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８３）：

【化24】

【化25】

３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（６４）：

【0222】

乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中３－ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びイミダゾール（２１．７ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（４４．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、ＥＡ／ヘキサン（０／１００→１／１０）で溶出して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄｄ，Ｊ＝２１．４，１２．８，９．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（プロパ－１－エン－１－イル）フェノキシ）シラン（６６）：

【0223】

アセトニトリル（６３０ｍＬ、０．２Ｍ）中３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド６４（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド６５（１１．５ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）、及びマロノニトリル（２０．９５ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１３．７ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、酢酸アンモニウム（１２．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、ｎ－Ｈｅｘで溶出して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤｌ_３）δ ７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シラン（６７）：

【0224】

乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に、－４０℃で撹拌しながらカニューレによってジエチル亜鉛（５０ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、０．０５ｍｏｌ）を滴下した。１０分後、この反応混合物に、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中ジヨードメタン（８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の溶液を－４０℃で滴下した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中トリクロロ酢酸（０．８２ｇ、０．００５ｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．５９ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液を－４０℃で滴下した。反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（プロパ－１－エン－１－イル）フェノキシ）シラン６６（６．２１ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液を－１５℃で滴下した。１０分後、反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃の氷水に慎重に注いだ。生成された固形物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、ｎ－Ｈｅｘ／ＥＡ（１００／０→５０／１）で溶出して、トランス配置の所望のラセミ生成物を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ，０．２０Ｈ），１．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｍ，９Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１８（ｍ，６Ｈ）．
３－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェノール（６８）：

【0225】

エタノール（３００ｍＬ）中ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェノキシ）シラン６７（３２．９３ｇ、０．１２５４５ｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／２０→１／１５）で溶出して、３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェノール（生成物）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ）．
４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（６９）：

【0226】

ジオキサン：ＡｃＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ、１４０ｍＬ／１４ｍＬ、０．６Ｍ）中４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン４（１６．４ｇ、０．０８６モル）の溶液に、二酸化セレン（１９ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間環流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、濃縮して、粗生成物５を得、これを精製することなく次のステップで使用した。氷酢酸（１４０ｍＬ）中２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン５（粗）の溶液に、３－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェノール（１２．７ｇ、０．０８５ｍｏｌ）のラセミ混合物を添加した。反応混合物を８０℃で３時間還流させ、室温に冷却し、ＥＡで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、ＥＡ／ヘキサン（１／２→２／３）で溶出して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）．
９ｂ－クロロ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（７０）：

【0227】

乾燥ジクロロメタン（１４３ｍＬ）中ラセミ体４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン６９（１０．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．９０ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物に、室温で撹拌しながら乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下した（約２時間）。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／４→１／２）で溶出して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ）．
９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（７１）：

【0228】

乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中ラセミ体９ｂ－クロロ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（６．４７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、アンモニア溶液（２６．１ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ、ＩＰＡ中２．０Ｍ）を－４０℃で滴下（約１０分間）した。反応混合物を－４０℃で１時間、－２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／２→２／３）で溶出して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．

【化26】

メチル３－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（７３）：

【0229】

乾燥ＤＭＦ（６３ｍＬ）中メチル３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート２７（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ベンゼンスルホニルクロリド７２（４．８２ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃～室温で１５時間撹拌した。反応物を氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、得られた生成物をＤＣＭ及びＨＸを使用して再結晶化した。
５－（メトキシカルボニル）－４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－スルフィン酸（７４）：

【0230】

メチル３－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート７３（５．０３ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を－７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、反応塊を次の１時間－７８℃で撹拌した。冷溶液に、二酸化硫黄（気体）を－７８℃で３０分間ゆっくりと吹き込んだ。得られた反応塊をゆっくりと室温に加温し、室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた残渣を水に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを使用して水層をｐＨ約１に酸性化し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて生成物を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。
メチル５－（クロロスルホニル）－３－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（７５）：

【0231】

５－（メトキシカルボニル）－４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－スルフィン酸７４（３．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１５ｍＬ）中にとり、０℃に冷却した。これに、ＮＣＳ（１．８３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を室温で１５時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（メトキシカルボニル）－４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７７）：

【0232】

メチル５－（クロロスルホニル）－３－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート７５（４９１．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解させた。これに、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート７６（２９０．６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．３４０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を室温で１２時間撹拌した。反応塊をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（メトキシカルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７８）：

【0233】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（メトキシカルボニル）－４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート７７（６６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５１８．３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を５０℃で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（７９）：

【0234】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（メトキシカルボニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート７８（３６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１０）（１０ｍＬ）中にとり、これに、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１９５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を７０℃で８時間加熱した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ約１に酸性化した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて生成物（７９）を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。

【化27】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０）：

【0235】

０℃のＤＭＦ（１１ｍＬ）中５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７９（３９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（２１６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン７１のラセミ混合物（３７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物を得た。
Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８１）：

【0236】

ＤＣＭ（７ｍＬ、０．０５Ｍ）中ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート８０（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温（３０℃）で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加し、残渣を得、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて固体生成物を得、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した。
Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８２）：

【0237】

０℃の氷ＡｃＯＨ：ＭｅＣＮ（１：１）（４ｍＬ）中ラセミ体Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド８１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒドの水溶液（３５％）（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物を得た。
Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８３）：

【0238】

ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１０：１）（６ｍＬ）中ラセミ体Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド８２（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、反応物を９０℃で３時間撹拌した。熱反応物をセライト床で濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣を水に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．７０－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．１２（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５９２．２（Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１０：（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシブタンアミド

【化28】

【0239】

この化合物を上記実施例９と同様に調製した。ＬＣＭＳ：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１１：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－５－（（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８９）

【化29】

メチル（Ｓ）－５－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（８４）：

【0240】

メチル５－（クロロスルホニル）－３－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート７５（９８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６ｍＬ）に溶解させた。これに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメート（５８３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１５時間撹拌した。反応塊をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物を得た。
（Ｓ）－５－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（８５）：

【0241】

ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１：１：１０）（４２ｍＬ）中メチル（Ｓ）－５－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート８４（１．１０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（８５５ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、固体生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（８６）：

【0242】

０℃のＤＭＦ（７ｍＬ）中（Ｓ）－５－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸８５（２７６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン７１のラセミ混合物（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（３０℃）で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
５－（（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８７）：

【0243】

ＤＣＭ（５ｍＬ、０．０５Ｍ）中ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－イル）カルバメート８６のラセミ混合物（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ、２４ｍｍｏ）中４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温（３０℃）で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、生成物を得た。
５－（（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８８）：

【0244】

０℃の氷ＡｃＯＨ：ＭｅＣＮ＝１：１（７ｍＬ、０．０３Ｍ）中５－（（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド８７のラセミ混合物（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３５％水溶液）（０．３４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－５－（（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８９）：

【0245】

ＥｔＯＨ：Ｈ２０（１０：１）（５ｍＬ）中５－（（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド８８のラセミ混合物（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、反応塊を９０℃で３時間撹拌した。熱反応塊をセライト床で濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．７０－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．７７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６０６．３（Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１２：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化30】

【化31】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（エトキシカルボニル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２３）：

【0246】

エチル５－（クロロスルホニル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、これに、室温でｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４４８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏＬ）を添加した。次いで、反応塊を、次の１８時間、室温（２５℃）で撹拌した。反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→２０％ＥＡ）で精製して、純粋な生成物を得た。
５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１２４）：

【0247】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（エトキシカルボニル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１：１０、２８．０ｍＬ、０．０５Ｍ）中にとり、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２９４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を８０℃で５時間還流させた。反応塊を濃縮して揮発性物質を除去した。次いで、これを１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ）で酸性化した（ｐＨ＜２～３）。次いで、沈殿した固形物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２５）：

【0248】

５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ、０．２Ｍ）中にとり、０℃に冷却した。これに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２１６ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１５２ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。１０分後、それに９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（２５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８７５ｍｍｏｌ）を添加し、単独で室温（３５℃）に到達させた。これを次の１８時間撹拌した。次いで、反応塊を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０→５０％ＥＡ：ＭｅＯＨ（４：１））で精製して、不純な生成物を得、これを再びＭｅＯＨ／ＤＣＭ系で精製して、純粋な生成物を得た。
Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２６）：

【0249】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、これに、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを、１５時間室温（２５℃）で撹拌した。反応塊を濃縮し、残渣をＥＡ（２０～３０ｍＬ）中にとり、飽和ＮａＨＣＯ_３（およそ２０ｍＬ）とともに５～１０分間撹拌した。これをＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。
合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を更に精製することなく次のステップで使用した。
Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２７）：

【0250】

Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＣＮ：氷ＡｃＯＨ（２：１、３ｍＬ、０．０５Ｍ）中にとった。これに、３５％ＨＣＨＯ水溶液（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。これを次の２時間０℃で撹拌した。反応塊を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→５％ＭｅＯＨ）で精製して、純粋な生成物を得た。
Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２８）：

【0251】

Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，４－ジメチル－５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：水（１０：１、５．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中にとり、これに、Ｆｅ粉末（１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いて、６．０Ｍ ＨＣｌ（１滴）を仕込んだ。これを、次の２．０時間９０℃で還流させた。ＥＡ（３０ｍＬ）を使用して、温条件下において、反応塊をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）中にとり、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）で精製して、純粋な生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ：７．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１３：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］）ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化32】

【0252】

上記化合物を以下のスキームによって調製した。

【化33】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２２）：
５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７９（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、０℃に冷却した。これに、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。１０分後、それに、９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン３７（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を仕込み、次の１２時間で室温（３５℃）に到達させた。次いで、反応塊を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５→３０％ＥＡ）で精製して、生成物を得た。
Ｎ－（４－（（１１－アザネイル）パーオキシ）－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２２－１）

【0253】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応塊を室温で１５時間撹拌した。反応塊を蒸発乾固させ、得られた残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で塩基性化し、生成物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して、所望の生成物を得た。
Ｎ－（４－（（１１－アザネイル）パーオキシ）－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－ｌ１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２２－２）

【0254】

０℃の氷ＡｃＯＨ：ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中Ｎ－（４－（（ｌ１－アザネイル）パーオキシ）－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド１２２－１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３５％ホルムアルデヒド溶液（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応塊を０℃で２時間撹拌した。反応塊を水でクエンチし、所望の生成物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して、所望の生成物を得た。
Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２２－３）

【0255】

Ｆｅ粉末（１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中Ｎ－（４－（（ｌ１－アザネイル）パーオキシ）－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて、濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。得られた反応塊を９０℃で３時間還流させた。熱反応塊をセライト床で濾過し、ＥＡで洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、得られた残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×２）及びブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．質量：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８０．１
実施例１４：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化34】

【化35】

【0256】

この化合物を、３，４－ジメチルピロール誘導体を用いて上記スキームに従って実施例１２と同様に調製した。（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．７０－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．１２（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５９２．１（Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ純度：９５．４％
実施例１５：（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシブタンアミド

【化36】

【0257】

この化合物を上記実施例１２と同様に調製した。ＬＣＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１６：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化37】

【0258】

この化合物を上記実施例１２と同様に調製した。ＬＣＭＳ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１７：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ）］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド（９２）

【化38】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（９０）：

【0259】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（１－シクロプロピルビニル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート５９（１７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８．０ｍＬ、０．０５Ｍ）中にとり、窒素下で［（（４Ｒ，５Ｒ）－Ｃｙ２－ＵＢａｐｈｏｘ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ（１３．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、これをＨ_２ガスでフラッシュし、次いで、次の４時間室温（２０℃）においてＨ_２雰囲気下（６０ｐｓｉ）で維持した。次いで、反応塊を濃縮し、シリカのショートプラグに通した。これを濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＡＤＨカラム（Ｄｉａｃｅｌ２５０×２０ｍｍ、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ヘキサン＝３６：４：６０）で精製した。
（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（９１）：

【0260】

エナンチオピュアなｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート９０（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ、０．１Ｍ）中にとり、直ちにジオキサン（０．４０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌを仕込んだ。次いで、反応混合物を、次の６時間、室温（２０℃）で撹拌した。反応混合物をＥＡ（約５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（約３０ｍＬ）とともに５～１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥＡ（～３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（約３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗固体生成物を得、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した。
Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－２－（アゼチジン－１－イル）アセトアミド（９２）：

【0261】

１．５ｍＬの無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）中２－（アゼチジン－１－イル）酢酸ヒドロクロリド５８（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で仕込んだ。１０分後、これに（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン９１（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を仕込み、室温（２０℃）で１５時間撹拌した。反応塊を水（約２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（約３０ｍＬ）でクエンチした。これをＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）で精製して、固体生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３２（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．１２（ｍ，１Ｈ），０．１０－０．０２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３２．２［Ｍ－Ｈ］^－．ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0262】

実施例１８：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド

【化39】

【0263】

この化合物を上記実施例１５と同様に調製した。ＬＣＭＳ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１９及び２０：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］－ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１０１）及びＮ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１０２）：

【化40】

【化41】

４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（９４）：

【0264】

４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン４（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：ジオキサン（１：１０、１０５ｍＬ、０．５Ｍ）中にとった。これにＳｅＯ_２（１２．７７ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ）を仕込み、１０５～１１０℃で５時間還流させた。次いで、反応塊を熱条件下においてセライトで濾過し、次いで、揮発性物質を濃縮して除去して、粗２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－１Ｈ－インデン－１，３（２Ｈ）－ジオン５を得た。この粗製物を酢酸（１０６ｍＬ）に溶解させ、それに、３－イソプロポキシフェノール９３（８．１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応塊を８０℃で４時間加熱した。反応塊を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応塊をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、固体生成物を得た。
９ｂ－クロロ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（９５）：

【0265】

４ｂ，９ｂ－ジヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン９４（５．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させた。これに、塩化オキサリル（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦ（５．４ｍＬ）を滴下した。反応塊を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２００ｍＬ×２）及びブライン溶液で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、固体生成物を得た。
９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（９６）：

【0266】

この化合物を上記化合物３７と同様に調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－ｌＨ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９７）：

【0267】

５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７９（２４０ｍｇ ０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（１８７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３２ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２８３ｍＬ、１．６２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応塊を３０分間撹拌した。次いで、９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン９６（２３２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で１５時間撹拌した。反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ）で精製して、固体生成物を得た。
Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（９８）：

【0268】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバモイル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート９７（１４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。透明な溶液を室温で１５時間撹拌した。ＤＣＭを真空下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、水溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で中和した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗固体生成物を得た。粗製物を、精製することなく次のステップでそのまま使用した。
Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（９９）：

【0269】

Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（ピペラジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド９８（１１５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸：ＭｅＣＮ（１：１）（５ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、これに、ホルムアルデヒド（０．１６１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４１ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃～５℃で１．５時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水でクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ）で精製して、固体生成物を得た。
Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１００）：

【0270】

Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド９９（６６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ－水混合物（１：１、３．５ｍＬ）に溶解させ、Ｆｅ粉末（１８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。透明な溶液を９０℃で３時間還流させた。熱反応塊をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（７５ｍＬ×２）、次いで、ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ）で精製して、固体生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ １．２８（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ，４Ｈ），４．５１－４．５９（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５９６．５［Ｍ＋１］^＋．
Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１０１）及びＮ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１０２）：
ラセミ体としてのＮ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１００）（９０ｍｇ）を、（ＩＡカラム、ＨＰＬＣ＝２０ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ＝３０／７０、２５６２ｐｓｉ）を用いてキラルクロマトグラフィーによって精製して、３７．５ｍｇのＮ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１０１）を（ピーク２、ｔＲ１６．３２分）、１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ：７．４３－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５９６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋として、そして、３６．４ｍｇのＮ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロポキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１０２）を（ピーク１、ｔＲ５．７０分）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ：７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．３１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋として得た。
実施例２１：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化42】

Ｎ－［９－ヒドロキシ－５－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－５－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９Ｂ－１）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２５９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（１７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１－アミノ－９－ヒドロキシ－５－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］－ｌ１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２５０ｍｇ（５５％）のＮ－［９－ヒドロキシ－５－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－５－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９ Ｂ－１）が黄色の固形物として得られた。
Ｎ－［１４－アミノ－９－ヒドロキシ－５－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－５－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９Ｂ－２）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［９－ヒドロキシ－５－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－５－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９Ｂ－１）（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（７８ｍｇ、３．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、塩化水素（０．１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中において８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１０８ｍｇ（４６％）のＮ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９Ｂ－２）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５４－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６４－０．５２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８．０（シクロプロパンの立体化学は、相対的なものであり、絶対的なものは未知である）
実施例２２、２９、及び３０：Ｎ－（１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２９）、Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２２）、及びＮ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（３０）

【化43】

【化44】

（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エタン－１－オール（１９Ｃ－１）：
１００ｍＬの３口丸底フラスコに、１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エタン－１－オン（１０ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（６．７ｇ、６６．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、［Ｒｕ（ｐ－シメン）Ｃｌ_２］_２（１３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０１当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｐｅｎ（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＨＣＯ_２Ｈ（６．１ｇ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４ｇ（４０％）の（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エタン－１－オールを無色の油状物として得た。
（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エチルＮ，Ｎ－ビス（プロパン－２－イル）カルバメート（１９Ｃ－２）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エタン－１－オール（３．５ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ビス（プロパン－２－イル）カルバモイルクロリド（２．９ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、１．１５当量）、及びＴＥＡ（１．９ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、５．３ｇ（９７％）の（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エチルＮ，Ｎ－ビス（プロパン－２－イル）カルバメートを黄色の油状物として得た。
２－［（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１－シクロプロピルエチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９Ｃ－３）：
５００ｍＬの３口丸底フラスコに、（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エチルＮ，Ｎ－ビス（プロパン－２－イル）カルバメート（５．３ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（１００ｍＬ）、及び２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。次いで、ＬＤＡ（１４．９ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ、２．００当量）を－２０℃で滴下した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、メタノールの添加によって反応物をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４．１ｇ（７３％）の２－［（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１－シクロプロピルエチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを黄色の油状物として得た。
１－（ベンジルオキシ）－３－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］ベンゼン（１９Ｃ－４）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１－シクロプロピルエチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎ－ペンタン（５０ｍＬ）、及びＴＢＡＦ－３Ｈ_２Ｏ（５ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を４５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．４ｇ（９０％）の１－（ベンジルオキシ）－３－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］ベンゼンを黄色の油状物として得た。
３－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］フェノール（１９Ｃ－５）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、１－（ベンジルオキシ）－３－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］ベンゼン（２．１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、及びパラジウム炭素（２００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を、Ｈ_２雰囲気下において室温で２時間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．３ｇ（９６％）の３－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］フェノールを無色の油状物として得た。
５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－１，９－ジヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１９Ｃ－６）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］フェノール（１．３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（２０ｍＬ）、及び２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１，３－ジオン（１．８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．２ｇ（７５％）の５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－１，９－ジヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オンを黄色の固形物として得た。
１－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾］［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１９Ｃ－７）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－１，９－ジヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（４．１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、及び塩化オキサリル（１６．７ｍＬ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を４５℃で２時間撹拌した。次いで、水／氷を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、４．５ｇ（粗）の１－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オンを褐色の油状物として得た。
１－アミノ－５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシｌ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１９Ｃ－８）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中１－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２．７］．０＾［１０．１５］］ヘキサデカ－２（７）．３．５．１０．１２．１４－ヘキサエン－１６－オン（４．５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、ＩＰＡ（１７．５ｍＬ、３．００当量）中ＮＨ_３を－５０℃で滴下した。得られた溶液を－５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３５／６５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．５ｇ（８２％）の１－アミノ－５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オンを黄色の固形物として得た。
Ｎ－［５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ］２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－９）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（１．３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（１．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（１．１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１－アミノ－５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（２．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリエチルアミン（２．３ｍＬ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．４ｇ（４１％）のＮ－［５－［（（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを黄色の固形物として得た。
Ｎ－（１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－１０）：
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［５－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ］２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－ｌ，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１２０ｇ、２３７．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）、鉄（４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（１ｍＬ）、濃塩化水素（０．０１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）を用いたフラッシュクロマトグラフによって精製した。これにより、１００ｍｇのＮ－（１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－１０、実施例２９）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）７．５５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７０（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ），０．０９－０．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７５．２
Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－９ｂ，１０－ジヒドロ－４ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－１１、実施例２２）及びＮ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－９ｂ，１０－ジヒドロ－４ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－１２、実施例３０）：
ラセミ体としてのＮ－（１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－１０）、（１０３．９ｍｇ）を、（ＩＡカラム、ＨＰＬＣ＝２０ｍＬ／分、ヘプタン／ＩＰＡ＝６０／４０）を用いてキラルクロマトグラフィーによって精製して、４２．８ｍｇのＮ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－９ｂ，１０－ジヒドロ－４ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－１１）を（ピーク１、ｔＲ７．７６分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ：８．３２－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄｑ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｑ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋として、そして、３５．８ｍｇのＮ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－１－アミノ－７－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－９ｂ，１０－ジヒドロ－４ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－１，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１９Ｃ－１２）を（ピーク２、ｔＲ１６．４３分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ：７．３８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３１－０．３８（ｍ，１Ｈ），０．１８（ｄｑ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．０６（ｄｑ，Ｊ＝９．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
実施例２３：Ｎ－（１－アミノ－７－（ｓｅｃ－ブチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化45】

１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エタン－１－オン（１９Ｄ－１）：
５００ｍＬの丸底フラスコに、１－（３－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２０ｇ、１４６．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ_３ＣＮ（１８０ｍＬ）、（ブロモメチル）ベンゼン（２０ｍＬ、１．２０当量）、及び炭酸カリウム（４０．８ｇ、２．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中において８０℃で２時間撹拌した。固形物を濾過した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３０．５ｇ（９２％）の１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エタン－１－オンを黄色の油状物として得た。
２－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］ブタン－２－オール（１９Ｄ－２）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］エタン－１－オン（５ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を入れた。次いで、ブロモ（エチル）マグネシウム（２２ｍＬ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、３００ｍＬの水を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬのクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．１ｇ（５５％）の２－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］ブタン－２－オールを無色の油状物として得た。
１－（ベンジルオキシ）－３－（ブタン－２－イル）ベンゼン（１９Ｄ－３）：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５０ｍＬの３口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中２－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］ブタン－２－オール（６．２ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで、トリエチルシラン（１８．２ｍＬ、５．００当量）及びトリフルオロ酢酸（１８．０５ｍＬ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加することによって反応物をクエンチし、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル（１００％）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．８ｇ（６５％）の１－（ベンジルオキシ）－３－（ブタン－２－イル）ベンゼンを黄色の油状物として得た。
３－（ブタン－２－イル）フェノール（１９Ｄ－４）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３８ｍＬ）中１－（ベンジルオキシ）－３－（ブタン－２－イル）ベンゼン（３．８ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びパラジウム炭素（３８０ｇ）を入れた。得られた溶液をＨ_２下において室温で２時間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．０ｇ（８４％）の３－（ブタン－２－イル）フェノールを黄色の固形物として得た。
５－（ブタン－２－イル）－１，９－ジヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１９Ｄ－５）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（３５ｍＬ）中３－（ブタン－２－イル）フェノール（１．５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及び２，２－ジヒドロキシ－４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１，３－ジオン（１．８５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中において１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．３７ｇ（３９％）の５－（ブタン－２－イル）－１，９－ジヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オンを黄色の固形物として得た。
５－（ブタン－２－イル）－１－クロロ－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１９Ｄ－６）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中５－（ブタン－２－イル）１，９－ジヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１．３７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中において４０℃で２時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水／氷を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．２ｇ（８３％）の５－（ブタン－２－イル）－１－クロロ－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オンを褐色の油状物として得た。
１－アミノ－５－（ブタン－２－イル）－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１９Ｄ－７）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中５－（ブタン－２－イル）－１－クロロ－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１．２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、－５０℃でＩＰＡ中ＮＨ_３（４．８ｍＬ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を－４０～１０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、６３０ｍｇ（５５％）の１－アミノ－５－（ブタン－２－イル）－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オンを黄色の固形物として得た。
Ｎ－［５－（ブタン－］－イル）－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ］２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－４－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９Ｄ－８）：
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中４－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１２２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－アミノ－５－（ブタン－２－イル）－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１６－オン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１４０ｍｇ（６１％）のＮ－［５－（ブタン－２－イル）－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－４－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドを黄色の固形物として得た。
Ｎ－［１４－アミノ－５－（ブタン－２－イル）－９－ヒドロキシ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ－２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－４－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９Ｄ－９）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（５ｍＬ）中Ｎ－［５－（ブタン－２－イル）－９－ヒドロキシ－１１－ニトロ－１６－オキソ－８－オキサテトラシクロ［７．７．０．０＾［２，７］．０＾［１０，１５］］ヘキサデカ］２（７），３，５，１０，１２，１４－ヘキサエン－１－イル］－４－メタンスルホニル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（０．５ｍＬ）、Ｆｅ（４０．３２ｍｇ、３．００当量）、及び塩化水素（０．０５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中において８５℃で２時間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２２．１ｍｇ（１７％）のＮ－（１－アミノ－７－（ｓｅｃ－ブチル）－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９Ｄ－９）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６１－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．６３（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．７８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１０．１
実施例２４：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化46】

【0271】

この化合物を上記実施例１８と同様に調製した。ＬＣＭＳ：５９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例２５：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１１）：

【化47】

【化48】

ジメチル２－（ヒドロキシアミノ）マロネート（１０４）：

【0272】

氷酢酸（５５ｍＬ）に、撹拌下でマロン酸ジメチル１０３（２１．７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７０ｍＬの水中亜硝酸ナトリウム（２６．２ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した（約２時間）。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応塊を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で、そして、水溶液が弱アルカリ性になるまで５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、固体生成物を得た。粗製物を更に精製することなく次のステップで使用した。
メチル３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０６）：

【0273】

酢酸（４０ｍＬ）中アセチルアセトン１０５（１０．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬの酢酸及び１０ｍＬの水中ジメチル２－（ヒドロキシイミノ）マロネート１０４（１７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で亜鉛粉（２６ｇ、４００ｍｍｏｌ）と同時に徐々に添加した。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。熱反応塊を１０００ｍＬの水に注いだ。固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、室温で空気中において乾燥させ、ＤＣＭに溶解させ、亜鉛粉残渣から濾過し、濃縮し、室温で空気中において乾燥させた。生成物をＤＣＭに溶解させ、シリカパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を溶媒蒸発させて、生成物を得た。
メチル４－（クロロスルホニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０７）：

【0274】

メチル３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート１０６（３８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（０．２５Ｍ）に溶解させ、透明な溶液を０℃に冷却した。冷溶液に、クロロスルホン酸（２．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で２．５時間撹拌した。反応塊をゆっくりと氷冷水に注いだ。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルプラグで濾過し、ＤＣＭで洗浄して、生成物を得た。
メチル３，５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０８）：

【0275】

メチル４－（クロロスルホニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート１０７（３７７．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中にとり、－１０℃に冷却した。これに、ＴＨＦ中ＮＨ_３（５ｍＬ）の溶液（－２０℃でアンモニアガスをＴＨＦにパージすることによって調製）を添加した。反応塊を室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。残渣をＤＣＭとともに粉砕することによって精製し、濾過して生成物を得た。
３．５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１０９）：

【0276】

ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１０）（１１ｍＬ）中メチル３，５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート１０８（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４６１．６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ約１に酸性化した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて固体生成物を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。
Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３．５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１０）：

【0277】

３，５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸１０９（２００ｍｇ ０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（２１６．７ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８４．５ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍＬ、２．２７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応塊を３０分間撹拌した。次いで、９ｂ－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン３７（３１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ）によって精製して、（１１０）を得た。
Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１１）：

【0278】

ＥｔＯＨ－水混合物（１：１、７ｍＬ）中Ｎ－（４ｂ－ヒドロキシ－７－イソプロピル－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３，５－ジメチル－４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド１１０（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（３３．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣ（１滴）を添加した。得られた溶液を９０℃で３時間還流させた。熱反応塊をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×２）、次いで、ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ）によって精製して、生成物を得た。（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ１．２（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ １Ｈ），７．０４（ｍ １Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：５１０．７８［Ｍ＋１］^＋．ＬＣＭＳ：５１１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例２６：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ７－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化49】

【0279】

この化合物を上記実施例２６と同様に調製した。ＬＣＭＳ：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例２７：Ｎ－（１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化50】

【0280】

この化合物を上記実施例２６と同様に調製した。ＬＣＭＳ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例２８：Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化51】

【化52】

ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（１１３）：

【0281】

（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン１１２（４．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ、０．１５Ｍ）中にとり、０℃に冷却した。次いで、これに、ＥＤＣＩ（４．７３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（３．３３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。これを次の２０分間撹拌し、９ｂ－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン９（６．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて、ＤＩＰＥＡ（８．６ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加した。これを、次の２４時間３０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を他の異性体と共に得た。
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－フェニルプロパンアミド（１１４）：

【0282】

ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート１１３（１．４７５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４７ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（５．９ｍＬ ２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を室温で１８時間撹拌した。反応塊を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解させ、水層をＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。
（Ｓ）－Ｎ－（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－フェニル－２－（３－フェニルチオウレイド）プロパンアミド（１１６）：

【0283】

イソチオシアナトベンゼン１１５（０．４２５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２４ｍＬ）中（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－フェニルプロパンアミド１１４（１．２５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応塊を室温まで加温し、得られた混合物を２８℃で２４時間撹拌した。反応塊を蒸発乾固させて、粗製物を得た。粗製物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
（４ｂＳ，９ｂＳ）－９ｂ－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン（１１７）：

【0284】

（Ｓ）－Ｎ－（（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－フェニル－２－（３－フェニルチオウレイド）プロパンアミド１１６（１．７０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、室温でＴＦＡ（８．８ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応塊を１２時間かけて５０℃に加温した。ＤＣＭを蒸発させ、得られた残渣を水に溶解させた。水層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液によって塩基性化し、次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１１８）：

【0285】

（４ｂＳ，９ｂＳ）－９ｂ－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オン１１７（４７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２５ｍＬ）に溶解させた。これに、Ｂｏｃ無水物（５４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ素（３２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊を室温で３６時間撹拌した。反応塊を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１２）：

【0286】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＳ，９ｂＳ）－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－４－ニトロ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート１１８（４６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ－水混合物（１：１、１０ｍＬ）に溶解させた。Ｆｅ粉末（１６１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。透明な溶液を９０℃で３時間還流させた。熱反応塊をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ×２）、次いで、ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート（１１９）：

【0287】

トルエン（１２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－７－ブロモ－４ｂ－ヒドロキシ－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート１２（３２６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、水（２．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１６．４ｍｇ ０．０７３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（６２０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、６－メチル－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオン１７（２３１ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた反応塊をＮ_２で１０分間パージし、次いで、反応塊を１００℃で１時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オンヒドロクロリド（１２０）：

【0288】

ｔｅｒｔ－ブチル（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）カルバメート１１９（２５０ｍｇ ０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１．５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を１２時間撹拌した。反応塊を蒸発乾固させて生成物（粗）を得、これを次のステップでそのまま使用した。
Ｎ－（（４ｂＲ，９ｂＲ）－１－アミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１０－オキソ－４ｂ，１０－ジヒドロ－９ｂＨ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－９ｂ－イル）－３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２１）：

【0289】

３－メチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸３０（９７．６ｍｇ ０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（２８．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応塊を３０分間撹拌した。次いで、（４ｂＲ，９ｂＲ）－１，９ｂ－ジアミノ－４ｂ－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４ｂ，９ｂ－ジヒドロ－１０Ｈ－インデノ［１，２－ｂ］ベンゾフラン－１０－オンヒドロクロリド１２０（１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で１５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（エタノール：ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．６６－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９５－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
本発明の化合物の生物活性は以下の方法を用いて決定した。細胞変性効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用したピコルナウイルスに対する薬物有効性の判定

【0290】

このアッセイでは、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌細胞）、ＭＲＣ－５（ヒト胎児肺線維芽細胞）、及びＲＤ細胞（ヒト横紋筋肉腫に由来）を用いた。比較のために、リバビリン（Ｒｉｖ）、プレコナリル（ｐｌｅｃｏ）、及びＢＴＡ－７９８（ＢＴＡ）を対照として使用した。試薬を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０～４０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。水溶性試薬をＰＢＳ（－）溶液中に溶解させ、－２０℃で保存した。実験の日に、各ウェル中のジメチルスルホキシドの濃度が０．５％～１％になるように、それらを３倍～５倍の濃度で使用した。

【0291】

ウイルス誘発性細胞変性効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用して、薬学的有効性を判定した。これに関しては、ウイルスに好適な細胞を９６ウェルプレートで成長させた後、２％ＦＢＳを補充したＤＭＥ（ＤＭＥ／２％ＦＢＳ）又は２％ＦＢＳを補充したＭＥＭ（ＭＥＭ／２％ＦＢＳ）中のウイルスの希釈物を１００ＣＣＩＤ５０に対応する濃度（５０％細胞培養感染量）でプレートの各ウェルに１００ｌの量接種し、３３℃又は３７℃で３０分間～１時間インキュベートして、ウイルスを細胞上に吸着させた。培養培地を除去した後、様々な濃度の薬物希釈物のアリコートを各ウェルに１００μＬの量で添加した。ＨＲＶ（ヒトライノウイルス）は３３℃で成長させたが、他のウイルスは３７℃のＣＯ_２インキュベーター内で２～３日間インキュベートした。あるいは、２倍高い濃度を有する各薬物希釈物５０μＬを添加し、次いで、５０μＬのウイルス希釈物を添加した後、培地を除去することなく細胞を２～３日間培養した。ＤＭＥ／２％又はＭＥＭ／２％ＦＢＳ中において３７℃で２～３日間、ウイルスを宿主ＨｅＬａ細胞内でインキュベートした。

【0292】

ＨｅＬａ細胞では、ＭＴＴアッセイを使用して、ベースラインと最大との間の中間の応答を誘導する薬物の濃度であるＥＣ_５０（５０％最大有効濃度）について薬物を測定した。ＲＤ及びＭＲＣ－５細胞では、ＦＤＡ（フルオレセインジアセテート）又はＭＴＴを使用して、ＣＰＥを判定した。有効性の結果に対する薬物毒性の効果を判定するために、ウイルスの接種時に、模擬感染も含めた。ウイルスを含まない培地を細胞培養物に添加し、次いで、ウイルスを接種した模擬感染細胞と同じ処理に供した。すなわち、１時間のインキュベーション後に培地を除去し、培地による薬物の希釈物をもう１回添加した。２～３日間インキュベートした後、細胞を顕微鏡下で観察し、薬物を含有する模擬感染ウェル中の生存細胞の数を薬物を含有しない対照ウェル中の生存細胞の数と比較するＭＴＴアッセイを使用して、細胞の５０％を死滅させるＣＣ_５０（５０％細胞毒性濃度）について細胞を測定した。ＦＤＡ加水分解アッセイでは、培地の除去後ＦＤＡを各ウェルに添加し、２０～３０分間インキュベートした後、蛍光強度を分光蛍光光度計を使用して測定してＭＴＴと同様にＣＰＥを判定した。

【0293】

すなわち、以下の数式１を使用して、細胞毒性測定のための模擬感染細胞の生存率（％生存率）を計算した：

【0294】

細胞薬物＝生存×［Ａ（薬物）－Ａ（バックグラウンド溶液）／Ａ（細胞対照）－（バックグラウンド×１００％溶液）］

【0295】

１００％細胞生存とは、薬物の細胞毒性がないことを意味するが、最も高い細胞毒性は、０％細胞生存によって反映される。５０％細胞毒性濃度は、細胞数を５０％減少させるために必要な濃度として定義した。この薬物の濃度は、ＣＣ５０として表される。より高い値は、細胞毒性が低いことを意味する。

【0296】

更に、抗ウイルス効果は、以下の数式２を使用して計算することができる：抗ウイルス効果＝［Ａ（薬物／ウイルス）－Ａ（ウイルス対照）／Ａ（細胞対照）－Ａ（ウイルス対照）］

【0297】

生存率が１００％である場合、その抗ウイルス効果は１００％であるが、生存率が０％である場合、その抗ウイルス効果はない。ウイルスに感染したウェル内の細胞が５０％の生存率を示すことができる薬物の濃度はＥＣ_５０として計算されるが、この値が低いほど、抗ウイルス効果がより優れている。

【0298】

以下の表１に、いくつかの例において化合物に対して細胞毒性を示すＬＣ_５０の濃度、及びピコルナウイルスに属する多数のライノウイルスに対して活性を示すＥＣ_５０濃度を列挙する。
マルチサイクル細胞変性効果（ＣＰＥ）低減アッセイを使用したピコルナウイルスに対する薬物効果の判定

【0299】

マルチサイクルＣＰＥ低減アッセイを使用して、ピコルナウイルスに対する薬物有効性の判定を行った。まず、ＭＩＳ［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウムに基づくＣＰＥ低減アッセイによって、化合物の抗ウイルス活性を求めた。

【0300】

具体的には、９６ウェルプレートにおいてコンフルエントになるまで成長させた細胞を、５０％細胞培養感染量（ＣＣＩＤ_５０）が１００のウイルスに感染させた。３７℃で２時間の吸着期間後、ウイルスを除去し、化合物の連続希釈物を添加した。培養物を、感染した及び未処理のウイルス対照（ＶＣ）で完全なＣＰＥが観察されるまで、３７℃で３日間更にインキュベートした。培地を除去した後、９０μＬの培養培地及び１０μＬのＭＴＳ－フェナジンメトサルフェート（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を各ウェルに添加した。３７℃で２時間のインキュベーション期間後、マイクロプレートリーダーにおいて４９８ｎｍで各ウェルの光学密度（ＯＤ）を読み取った。

【0301】

抗ウイルス活性を評価するための％ＣＰＥ値を、以下の数式３を使用して計算した：％ＣＰＥ＝１００×［ＯＤ（ＣＣ）－ＯＤ（ウイルス＋化合物）／ＯＤ（ＣＣ）－ＯＤ（ＶＣ）］

【0302】

薬物の細胞毒性を測定するための％ＣＰＥ値を、以下の数式４によって計算した：

【0303】

％ＣＰＥ＝１００×［ＯＤ（ＣＣ）－ＯＤ（ウイルス＋化合物）／ＯＤ（ＣＣ）－ＯＤ（ブランク）］

【0304】

上記の数式３及び４中、ＯＤ（ＣＣ）は、ウイルスによって誘導されてもおらず、化学物質によって処理されてもいないバックグラウンド細胞培養物のＯＤを表し、ＯＤ（ＶＣ）は、ウイルスによって誘導されたが、化学物質によって処理されてはいない対照細胞培養物のＯＤを表し、ＯＤ（ウイルス＋化合物）は、濃縮化合物で処理された、ウイルスに感染した細胞培養物のＯＤを表し、ＯＤ（化合物）は、濃縮化合物のみで処理された細胞培養物のＯＤを表し、ＯＤ（ブランク）は、細胞培養物のみが添加されたウェルのＯＤを表す。

【0305】

有効濃度（ＥＣ_５０）は、誘導されたウイルスのＣＰＥによって細胞の５０％が生存可能な薬物の濃度を表し、細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）は、細胞の５０％を死滅させた薬物の濃度を表し、これらは対数補間によって計算した。

【0306】

以下の表１中、実施例のいくつかの化合物について、様々なウイルスに対する毒性濃度（ＣＣ_５０）及び有効濃度（ＥＣ_５０）を列挙する。

【表2】

【0307】

上記の表１に示すように、本発明による化合物のほとんどは高いＣＣ_５０濃度を示すので、細胞毒性が低いことが分かる。更に、本発明による化合物は、ほとんどの場合、多数のライノウイルス（ＨＲＶ）に対して高い抗ウイルス活性を有することが見出された。

【0308】

したがって、本発明による実施例における化合物は、低い細胞毒性及び様々なライノウイルスに対する高い抗ウイルス活性を示すので、ライノウイルスが属するピコマウイルス（picomaviruses）によって引き起こされる疾患を予防又は治療するための薬理学的組成物に有用に使用することができる。

【0309】

したがって、本発明による実施例における化合物は、細胞毒性が低く、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスが属するピコマウイルスに対して抗ウイルス活性を示すので、そのようなウイルスによって引き起こされる疾患、例えば、ポリオ、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、及び中耳炎を含む、呼吸器系、心循環系、及び神経系の疾患の予防又は治療に有効に使用することができる。

【0310】

互いに平衡状態にある本発明による式で表される化合物は、細胞毒性が低いだけでなく、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する高い抗ウイルス活性も有するので、ポリオ、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎などのウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。

【手続補正書】

【提出日】2022-10-14

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化61】

（式中、
Ｇ^１は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択され；前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され得；
Ｌは、結合又はＣＨ_２であり；
Ｅは、
ａ）－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ_３）（ＮＭｅ_２）；あるいは
ｂ）１つもしくは２つの窒素原子を含有する単環式４～６員ヘテロシクリル又は１つの窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、前記４～６員ヘテロシクリル及び前記５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＯ_２Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；各Ｒは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、１つ又は２つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロシクリル、及びＮＲ^１Ｒ^２から選択され；前記単環式５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、任意選択で、ＮＲ^３Ｒ^４で置換され；
各Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、Ｈ又はメチルから選択される）。

【請求項2】

式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化62】

【請求項3】

式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化63】

【請求項4】

Ｌが、結合である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｅが、－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ_３）（ＮＭｅ_２）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｅが、１つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリールが、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、－ＳＯ_２Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｇ^１が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｇ^１が、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されるＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｇ^１が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式（Ｉａ）を有する、請求項１及び７～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化64】

（式中、Ａ^１は、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びＳＯ_２Ｒからなる群から選択され、
Ａ^２は、Ｈ及びＳＯ_２Ｒからなる群から選択される）。

【請求項11】

Ａ^１が、メチル又はＳＯ_２ＣＨ_３である、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ａ^２が、ＳＯ_２Ｒであり、Ｒが、ＣＨ_３；１つ又は２つの窒素原子を含有し、ＣＨ_３又はＮ（ＣＨ_３）_２で置換される単環式５～６員ヘテロシクリル；及びＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

式（Ｉｂ）を有する、請求項１、４～６、及び１０～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化65】

（式中、Ｙは、Ｈ又はＣＨ_３である）。

【請求項14】

式（Ｉｃ）を有する、請求項１、４～６、及び１０～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化66】

（式中、Ｘは、メチル、エチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される）。

【請求項15】

以下から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

。

【請求項16】

以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【表4】

。

【請求項17】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体を含む組成物。

【請求項18】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。

【請求項19】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９に記載の医薬組成物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。

【請求項20】

ウイルス疾患を治療するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項１９に記載の組み合わせ物。

【請求項21】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその光学異性体を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項１９に記載の組み合わせ物。

【請求項22】

前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０もしくは請求項２１に記載の組成物又は組み合わせ物。

【請求項23】

前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０もしくは請求項２１に記載の組成物又は組み合わせ物。

【請求項24】

前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０もしくは請求項２１に記載の組成物又は組み合わせ物。

【請求項25】

前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０もしくは請求項２１に記載の組成物又は組み合わせ物。

【請求項26】

前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０もしくは請求項２１に記載の組成物又は組み合わせ物。

【請求項27】

前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０もしくは請求項２１に記載の組成物又は組み合わせ物。

【請求項28】

前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項２０もしくは請求項２１に記載の組成物又は組み合わせ物。

【請求項29】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体を含む組成物。

【請求項30】

請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。

【請求項31】

請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。

【請求項32】

ウイルス疾患を治療するための、有効量の請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。

【請求項33】

ウイルス疾患を予防又は治療するための、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその光学異性体を含む組成物。

【請求項34】

前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３０、請求項３２もしくは請求項３３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項35】

前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３０、請求項３２もしくは請求項３３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項36】

前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３０、請求項３２もしくは請求項３３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項37】

前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３０、請求項３２もしくは請求項３３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項38】

前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３０、請求項３２もしくは請求項３３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項39】

前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項１６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３０、請求項３２もしくは請求項３３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項40】

前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、請求項１６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３０、請求項３２もしくは請求項３３のいずれか一項に記載の組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0310】

互いに平衡状態にある本発明による式で表される化合物は、細胞毒性が低いだけでなく、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する高い抗ウイルス活性も有するので、ポリオ、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎などのウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化61】

（式中、
Ｇ ^１ は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _４ シクロアルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシから選択され；前記Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _４ シクロアルキル、及びＣ _１ －Ｃ _４ アルコキシは、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され得；
Ｌは、結合又はＣＨ _２ であり；
Ｅは、
ａ）－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ _３ ）（ＮＭｅ _２ ）；あるいは
ｂ）１つもしくは２つの窒素原子を含有する単環式４～６員ヘテロシクリル又は１つの窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、前記４～６員ヘテロシクリル及び前記５～６員ヘテロアリールは、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＯ _２ Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；各Ｒは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキル、１つ又は２つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロシクリル、及びＮＲ ^１ Ｒ ^２ から選択され；前記単環式５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキル又はＮＲ ^３ Ｒ ^４ で置換され；
各Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、独立して、Ｈ及びＣ _１ －Ｃ _３ アルキルから選択され、前記Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキルは、任意選択で、ＮＲ ^３ Ｒ ^４ で置換され；
各Ｒ ^３ 及びＲ ^４ は、独立して、Ｈ又はメチルから選択される）。
（項目２）
式（ＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化62】

（項目３）
式（ＩＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化63】

（項目４）
Ｌが、結合である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｅが、－ＣＨ（ＣＨＯＨＣＨ _３ ）（ＮＭｅ _２ ）である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｅが、１つの窒素原子を含有する単環式５～６員ヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリールが、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキル、－ＯＨ、－ＳＯ _２ Ｒからなる群から独立して選択される１～３つの置換基で置換される、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｇ ^１ が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｇ ^１ が、任意選択で、直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されるＣ _３ －Ｃ _４ シクロアルキルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｇ ^１ が、任意選択で、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
式（Ｉａ）を有する、項目１及び７～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化64】

（式中、Ａ ^１ は、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ _１ －Ｃ _３ アルキル、及びＳＯ _２ Ｒからなる群から選択され、
Ａ ^２ は、Ｈ及びＳＯ _２ Ｒからなる群から選択される）。
（項目１１）
Ａ ^１ が、メチル又はＳＯ _２ ＣＨ _３ である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ａ ^２ が、ＳＯ _２ Ｒであり、Ｒが、ＣＨ _３ ；１つ又は２つの窒素原子を含有し、ＣＨ _３ 又はＮ（ＣＨ _３ ） _２ で置換される単環式５～６員ヘテロシクリル；及びＮＲ ^１ Ｒ ^２ からなる群から選択される、項目１０又は１１に記載の化合物。
（項目１３）
式（Ｉｂ）を有する、項目１、４～６、及び１０～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化65】

（式中、Ｙは、Ｈ又はＣＨ _３ である）。
（項目１４）
式（Ｉｃ）を有する、項目１、４～６、及び１０～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【化66】

（式中、Ｘは、メチル、エチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される）。
（項目１５）
以下から選択される、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

。
（項目１６）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【表4】

。
（項目１７）
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。
（項目１８）
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
（項目１９）
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は項目９に記載の医薬組成物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。
（項目２０）
治療有効量の項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目１９に記載の組み合わせ物を対象に投与することを含む、ウイルス疾患を治療する方法。
（項目２１）
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその光学異性体、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目１９に記載の組み合わせ物の使用。
（項目２２）
前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、項目１５に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目２０に記載の方法、又は項目２１に記載の使用。
（項目２３）
前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、項目１５に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目２０に記載の方法、又は項目２１に記載の使用。
（項目２４）
前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、項目１５に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目２０に記載の方法、又は項目２１に記載の使用。
（項目２５）
前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、項目１５に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目２０に記載の方法、又は項目２１に記載の使用。
（項目２６）
前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、項目１５に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目２０に記載の方法、又は項目２１に記載の使用。
（項目２７）
前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、項目１５に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目２０に記載の方法、又は項目２１に記載の使用。
（項目２８）
前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、項目１５に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物、又は項目２０に記載の方法、又は項目２１に記載の使用。
（項目２９）
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体。
（項目３０）
項目１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその光学異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤とを含む、ウイルス疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
（項目３１）
項目１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組み合わせ物。
（項目３２）
ウイルス疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
（項目３３）
ウイルス疾患を予防又は治療するための、項目１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその光学異性体の使用。
（項目３４）
前記ウイルス疾患が、コクサッキーウイルスによって引き起こされる、項目１６に記載の化合物、又は項目３０に記載の医薬組成物、又は項目３２に記載の方法、又は項目３３に記載の使用。
（項目３５）
前記ウイルス疾患が、ポリオウイルスによって引き起こされる、項目１６に記載の化合物、又は項目３０に記載の医薬組成物、又は項目３２に記載の方法、又は項目３３に記載の使用。
（項目３６）
前記ウイルス疾患が、エコーウイルスによって引き起こされる、項目１６に記載の化合物、又は項目３０に記載の医薬組成物、又は項目３２に記載の方法、又は項目３３に記載の使用。
（項目３７）
前記ウイルス疾患が、エンテロウイルスによって引き起こされる、項目１６に記載の化合物、又は項目３０に記載の医薬組成物、又は項目３２に記載の方法、又は項目３３に記載の使用。
（項目３８）
前記ウイルス疾患が、ライノウイルスによって引き起こされる、項目１６に記載の化合物、又は項目３０に記載の医薬組成物、又は項目３２に記載の方法、又は項目３３に記載の使用。
（項目３９）
前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルスによって引き起こされる、項目１６に記載の化合物、又は項目３０に記載の医薬組成物、又は項目３２に記載の方法、又は項目３３に記載の使用。
（項目４０）
前記ウイルス疾患が、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎である、項目１６に記載の化合物、又は項目３０に記載の医薬組成物、又は項目３２に記載の方法、又は項目３３に記載の使用。

【国際調査報告】