▶ アプロード メディカル， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-16
(54)【発明の名称】リン脂質化合物および製剤
(51)【国際特許分類】
C07F 9/40 20060101AFI20230609BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20230609BHJP
A61K 9/127 20060101ALI20230609BHJP
A61K 9/50 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230609BHJP
A61K 41/00 20200101ALI20230609BHJP
A61P 13/04 20060101ALI20230609BHJP
A61B 17/22 20060101ALI20230609BHJP
A61M 37/00 20060101ALI20230609BHJP
【ＦＩ】
C07F9/40 E
A61K9/107
A61K9/127
A61K9/50
A61K47/24
A61K47/04
A61K47/06
A61K47/26
A61K47/32
A61K41/00
A61P13/04
A61B17/22 510
A61M37/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022571732
(86)(22)【出願日】2020-01-28
(85)【翻訳文提出日】2022-09-26
(86)【国際出願番号】 US2020015493
(87)【国際公開番号】W WO2021154220
(87)【国際公開日】2021-08-05
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522300178
【氏名又は名称】アプロード メディカル， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】レイザー， ダニエル ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】ルオン， アリス
(72)【発明者】
【氏名】マヨットキ， ロバート ジー．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C160
4C267
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C076AA17
4C076AA19
4C076AA61
4C076BB11
4C076CC17
4C076DD21
4C076DD63
4C076DD67A
4C076EE16
4C084AA11
4C084MA05
4C084NA05
4C084ZA81
4C160EE03
4C160EE15
4C160EE17
4C160EE30
4C160MM53
4C267AA02
4C267BB45
4C267BB46
4C267BB47
4C267BB48
4C267CC26
4C267GG16
4H050AA01
4H050AB20
4H050AC50
4H050AD17
4H050BB12
4H050BB20
(57)【要約】
本開示は、鉱質化された金属に対して高い親和性を示すリン脂質含有化合物、医薬組成物およびマイクロスフェアを提供する。本開示はまた、腎石症または腎臓結石疾患の処置において前述の化合物、組成物およびマイクロスフェアを使用するための戦略、ならびに前述の化合物および組成物を製造および調製する方法を提供する。本開示は、疎水性、およびバイオミネラリゼーションを含む鉱質化形態（ｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）のカルシウムおよび他の金属に対して高い親和性を示す化合物、医薬組成物およびマイクロスフェア粒子（またはマイクロスフェアもしくは粒子）を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＶの化合物【化41】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であって、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化42】
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される、
化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩。
【請求項2】
ｐが１４または１６であり、ｑが３８～５０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
式ＩＶの化合物が、式Ｉの化合物【化43】
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
ｎが１４または１６であり、ｍが３８～５０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物【化44】
【請求項6】
式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物【化45】
【請求項7】
式ＩＶの化合物【化46】
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化47】
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノ、アミドおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項8】
ｐが１４または１６であり、ｑが３８～５０である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記組成物がさらに、式ＩＩの化合物
【化48】
式ＩＩＩの化合物
【化49】
を含み、
式中、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０である、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
ｔが１４または１６であり、ｚが１４または１６であり、
ｙが３８～５０である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
式ＩＶの化合物が、式Ｉの化合物【化50】
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である、請求項７から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
ｎが１４または１６であり、ｍが３８～５０である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物【化51】
【請求項14】
式Ｉａの化合物が、式Ｉｂの化合物【化52】
【請求項15】
前記組成物がさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体と、必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、請求項７から１４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記流体が体温で気体である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記流体が水溶液中で低い溶解度を有する、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記流体が、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素（ＣＯ２）、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである、請求項１５から１７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記フッ化Ｃ１～６アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記組成物が、０．０１～５ｍｏｌ％の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、請求項７から１９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記組成物が、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、請求項９から２０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記組成物が、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、請求項９から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記組成物が、５ｍｏｌ％以下の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、請求項７から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記組成物が、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、請求項９から２３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記組成物が、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、請求項９から２４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記組成物が、式ＩＶまたは式Ｉの化合物のアンモニウム塩を含む、請求項７から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記組成物が、式ＩＩの化合物のアンモニウム塩を含む、請求項９から２６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
式ＩＶまたは式Ｉの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、請求項７から２７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
式ＩＩの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、請求項９から２８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
式ＩＩＩの化合物の分子量が５００～２，０００ダルトンである、請求項９から２９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
式ＩＶまたは式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、請求項７から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、請求項９から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
式Ｉａの化合物が、式Ｉｂの化合物【化53】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂの化合物
【化54】
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩａの化合物
【化55】
前記組成物は前記流体を含み、前記流体はｎ－デカフルオロブタンである、請求項７から３２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
式Ｉｂの化合物の平均分子量が約３２００ダルトンである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項35】
式ＩＩｂの化合物の平均分子量が約２８００ダルトンである、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
【請求項36】
式ＩＩＩａの化合物の平均分子量が約７９０ダルトンである、請求項３３から３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記組成物が、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む、請求項３３から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
前記組成物が、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む、請求項３３から３７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記組成物が、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む、請求項３３から３８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記組成物が、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む、請求項３３から３９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記組成物が、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む、請求項３３から４０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記組成物が、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む、請求項３３から４１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、請求項９から３７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、請求項９から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記組成物が、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる、請求項７から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
マイクロスフェアを含む、請求項７から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記マイクロスフェアが、式Ｉｂの化合物、式ＩＩｂの化合物および式ＩＩＩａの化合物を含む、請求項４５から４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項48】
前記マイクロスフェアが、約０．５ミクロン～約１０ミクロンの平均直径を有する、請求項４５から４７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項49】
前記マイクロスフェアが、約１ミクロン～約５ミクロンの平均直径を有する、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項50】
前記組成物が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、請求項７から４９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項51】
前記組成物が、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在するマイクロスフェアを含む、請求項７から５０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項52】
マイクロスフェアを製造する方法であって、前記方法が、（ｆ）以下：
式Ｉの化合物
【化56】
式ＩＩの化合物
【化57】
式ＩＩＩの化合物
【化58】
必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、および
水
を含むマイクロスフェアを作製するための製剤を調製するステップを含み、
式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００であり、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚが１０～３０であり、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される、方法。
【請求項53】
さらに、（ｇ）ステップ（ａ）の前記製剤を、容器内で３０℃未満の標準沸点を有する流体と組み合わせるステップと、
（ｈ）ステップ（ｂ）からの前記製剤および流体を含有する前記容器を撹拌し、それによってマイクロスフェアを得るステップと
を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
さらに、（ｉ）ステップ（ｃ）からのマイクロスフェア溶液を処理して、その貯蔵寿命を延ばすか、または保存のための環境条件の範囲を拡大するステップ
を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
さらに、（ｊ）ステップ（ｃ）または（ｄ）からの前記マイクロスフェアを含む前記容器に、必要に応じて真空下で栓をするステップ
を含む、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項56】
ステップ（ａ）の前記製剤がステップ（ｂ）の前に濾過される、請求項５２から５５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
前記処理ステップ（ｄ）が、前記マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップである、請求項５４から５６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
前記容器が単位投薬容器である、請求項５３から５７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、請求項５３から５８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項60】
蓋をされた前記容器のヘッドスペースが、ｎ－デカフルオロブタンで充填される、請求項５３から５９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～１０００μｍである、請求項５３から６０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～１００μｍである、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～３０μｍである、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．７～１０μｍである、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記処理ステップ（ｄ）が前記マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップであり、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失が２５％以下である、請求項５５から６４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項66】
凍結乾燥中の前記マイクロスフェアの損失が１５％以下または１０％以下である、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
式Ｉの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、請求項５２から６６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項68】
式ＩＩの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、請求項５２から６７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項69】
式ＩＩＩの化合物の分子量が５００～２，０００ダルトンである、請求項５２から６８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項70】
前記製剤中の式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、請求項５２から６９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項71】
前記製剤中の式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、請求項５２から７０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項72】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む、請求項５２から７１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項73】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む、請求項５２から７２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項74】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む、請求項５２から７３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項75】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む、請求項５２から７４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項76】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む、請求項５２から７５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項77】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む、請求項５２から７６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項78】
式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物であり、式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂの化合物であり、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩａの化合物である、請求項４７から７７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項79】
式Ｉｂの化合物の平均分子量が約３２００ダルトンである、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
式ＩＩｂの化合物の平均分子量が約２８００ダルトンである、請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項81】
式ＩＩＩａの化合物の平均分子量が約７９０ダルトンである、請求項７８から８０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項82】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む、請求項７８から８１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項83】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む、請求項７８から８２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項84】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩａの化合物を含む、請求項７８から８３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項85】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む、請求項７８から８４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項86】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む、請求項７８から８５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項87】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む、請求項７８から８６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項88】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェア中の式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、請求項７８から８７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項89】
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェア中の式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、請求項７８から８８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項90】
治療有効量の、請求項７から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、単位投薬容器。
【請求項91】
式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物である、請求項９０に記載の容器。
【請求項92】
式ＩＩの化合物が式ＩＩｂの化合物である、請求項９０または９１に記載の容器。
【請求項93】
式ＩＩＩの化合物が式ＩＩａの化合物である、請求項９０から９２までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項94】
流体が、空気、ＣＯ２、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである、請求項９０から９３までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項95】
前記フッ化Ｃ１～６アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、請求項９４に記載の容器。
【請求項96】
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、請求項９０から９５までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項97】
前記組成物が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、請求項９０から９６までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項98】
前記組成物がさらに緩衝液を含み、前記緩衝液がリン酸塩である、請求項９０から９７までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項99】
前記緩衝液が、カルシウムおよびマグネシウムを含まない食塩水を含む、請求項９８に記載の容器。
【請求項100】
前記組成物が、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる、請求項９０から９９までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項101】
前記組成物がマイクロスフェアを含む、請求項９０から９９までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項102】
前記マイクロスフェアが、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在する、請求項１００または１０１に記載の容器。
【請求項103】
前記容器が、請求項５２から８９までのいずれか１項に記載のプロセスによって調製される、請求項９０から１０２までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項104】
セプタムを取り付けた圧着頂部キャップによって封止される、請求項９０から１０３までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項105】
前記容器が気密性である、請求項９０から１０４までのいずれか１項に記載の容器。
【請求項106】
キットであって、請求項９０から１０５までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの単位投薬容器と
前記キットを使用するための指示と
を含む、キット。
【請求項107】
前記単位投薬容器が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、請求項１０６に記載のキット。
【請求項108】
前記キットがさらに、水溶液を含む容器を含む、請求項１０６～１０７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項109】
前記水溶液が滅菌水である、請求項１０８に記載のキット。
【請求項110】
前記水溶液が、灌流の準備ができた食塩溶液である、請求項１０８に記載のキット。
【請求項111】
前記キットがさらにシリンジを含む、請求項１０６から１１０までのいずれか１項に記載のキット。
【請求項112】
前記キットがさらに、前記シリンジ用に適合されたニードルを含む、請求項１１１に記載のキット。
【請求項113】
前記キットが、鋭利な先端部を含む、ニードルの無いシリンジを含む、請求項１０６から１１１に記載のキット。
【請求項114】
前記ニードルまたは前記鋭利な先端部が、セプタムキャップを貫通することができる、請求項１１２または１１３に記載のキット。
【請求項115】
前記キットがさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含む容器を含み、必要に応じて、前記容器はシリンジである、請求項１０６から１１４までのいずれか１項に記載のキット。
【請求項116】
前記流体が、空気、窒素、アルゴン、ＣＯ２、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである、請求項１１５に記載のキット。
【請求項117】
前記フッ化Ｃ１～６アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、請求項１１６に記載のキット。
【請求項118】
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、請求項１０５から１１７までのいずれか１項に記載のキット。
【請求項119】
前記キットがさらに、少なくとも１つのゲルパッドおよび超音波ゲルを含む、請求項１０５から１１８までのいずれか１項に記載のキット。
【請求項120】
前記キットがさらに、Ｍｉｘ２Ｖｉａｌ（登録商標）装置およびベント付きバイアルアダプタから選択される装置を含む、請求項１０５から１１９までのいずれか１項に記載のキット。
【請求項121】
マイクロスフェアを再構成する方法であって、前記方法が、（ｄ）十分な量の水または食塩溶液を、請求項９０から１０５までのいずれか１項に記載の容器内の前記マイクロスフェアに添加するステップと、
（ｅ）必要に応じて、３０℃未満の標準沸点を有するある体積の流体をステップ（ａ）の前記容器に添加するステップと、
（ｆ）必要に応じて、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の前記容器を振盪するステップと
を含む、方法。
【請求項122】
前記方法がさらに、ステップ（ａ）の前に前記容器にガスを充填するステップを含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項123】
前記水または前記食塩溶液の量が１００ミリリットル以下である、請求項１２１または１２２に記載の方法。
【請求項124】
添加される前記水または前記食塩溶液の量が、再構成された前記マイクロスフェアを含む均質な混合物を生成するのに十分である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項125】
前記容器の振盪が１８０秒以下続く、請求項１２１から１２４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項126】
尿石症を処置する方法であって、前記方法は、尿石症を有する対象に、有効量の請求項７から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項５２から８９までのいずれか１項に従って製造されたマイクロスフェア、または請求項１２１から１２５までのいずれか１項に記載の再構成されたマイクロスフェア溶液を投与し、前記マイクロスフェアを尿路結石と接触させるようにするステップと、
前記対象内の前記尿路結石に、前記マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーを指向的に適用するステップと
を含む、方法。
【請求項127】
前記再構成されたマイクロスフェア溶液が、尿路カテーテルを通して前記対象の尿管に投与される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項128】
前記エネルギーが、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、または他の形態である、請求項１２６または１２７に記載の方法。
【請求項129】
前記エネルギーが超音波である、請求項１２６から１２８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項130】
前記超音波エネルギーが、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項131】
前記超音波エネルギーが、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している、請求項１２９または１３０に記載の方法。
【請求項132】
前記エネルギーが、前記尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される、請求項１２６から１３１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項133】
前記時間量が１００分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項134】
前記時間量が９０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項135】
前記時間量が８０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項136】
前記時間量が７０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項137】
前記時間量が６０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項138】
前記時間量が５０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項139】
前記時間量が４０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項140】
前記時間量が３０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項141】
前記時間量が２５分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項142】
前記時間量が２０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項143】
前記時間量が１５分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項144】
前記時間量が１０分以下である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項145】
適用された前記エネルギーが、再構成された前記マイクロスフェアの体積の変化または前記マイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす、請求項１２６から１４４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項146】
前記マイクロスフェアの前記キャビテーションが、再構成された前記マイクロスフェアの周りの前記尿路結石に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす、請求項１２６から１４５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項147】
前記圧力勾配変化および他の機械的作用が、尿路結石を断片化することができる、請求項１２６から１４６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項148】
前記対象がヒトである、請求項１２６から１４７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項149】
尿石症の処置に使用するための、請求項１２１から１２５までのいずれか１項に記載の再構成されたマイクロスフェア溶液であって、マイクロ粒子を尿路結石と接触させるように有効量の前記マイクロスフェア溶液が対象に投与され、
前記対象内の前記尿路結石に、前記マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーが指向的に適用される、再構成されたマイクロスフェア溶液。
【請求項150】
前記再構成されたマイクロスフェア溶液が、尿路カテーテルを通して前記対象の尿管に投与される、請求項１４９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項151】
前記エネルギーが、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、レーザ、または他の形態である、請求項１４９または１５０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項152】
前記エネルギーが超音波である、請求項１４９から１５１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項153】
前記超音波エネルギーが、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である、請求項１４９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項154】
前記超音波エネルギーが、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している、請求項１５２または１５３に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項155】
前記エネルギーがレーザの形態である、請求項１４９から１５１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項156】
前記レーザエネルギーが、１０００ｎｍ～２５００ｎｍの赤外範囲の波長を有する、請求項１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項157】
前記レーザエネルギーが管腔内液体を気化させることができ、それによって関連する音響波を生成することができる、請求項１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項158】
前記レーザエネルギーが、１ｋＨｚ～１ＭＨｚの範囲の周波数を有する、請求項１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項159】
前記エネルギーが、前記尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される、請求項１４９から１５８までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項160】
前記時間量が１００分以下である、請求項１５９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項161】
前記時間量が９０分以下である、請求項１６０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項162】
前記時間量が８０分以下である、請求項１６１に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項163】
前記時間量が７０分以下である、請求項１６２に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項164】
前記時間量が６０分以下である、請求項１６３に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項165】
前記時間量が５０分以下である、請求項１６４に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項166】
前記時間量が４０分以下である、請求項１６５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項167】
前記時間量が３０分以下である、請求項１６６に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項168】
前記時間量が２５分以下である、請求項１６７に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項169】
前記時間量が２０分以下である、請求項１６８に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項170】
前記時間量が１５分以下である、請求項１６９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項171】
前記時間量が１０分以下である、請求項１７０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項172】
適用された前記エネルギーが、前記再構成されたマイクロスフェアの体積の変化または前記マイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす、請求項１４９から１７１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項173】
前記マイクロスフェアの前記キャビテーションが、前記再構成されたマイクロスフェアの周りの尿に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす、請求項１４９から１７２までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項174】
前記圧力勾配変化および他の機械的作用が尿路結石を断片化することができる、請求項１４９から１７３までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【請求項175】
前記対象がヒトである、請求項１４９から１７４までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
発明の背景
脂質、タンパク質および／または糖で構成された薄いシェルで囲まれた流体コアを有するマイクロスフェアが、医療用および治療用製品に使用されている。マイクロ粒子と呼ばれることもあるこれらのミクロンスケールのガスコア粒子は、心エコー図の情報量を増加させるために全身投与されている。マイクロスフェアは、心臓の左心室を不透明化するのに特に有用であり得、心エコー図が大動脈弁手術の詳細をより正確に明らかにすることを可能にする。このようにして疾患診断に使用されるように設計されたマイクロスフェア製品のカテゴリーは、しばしば超音波造影剤（ＵＣＡ）と呼ばれる。ＵＣＡの使用は、機械的エネルギー源（例えば、心エコー図を生成する超音波）を利用し、関連するマイクロスフェアの機械的応答が常に発生するが、典型的には、それらの機能について、マイクロスフェアの機械的応答からの組織効果に依存せず、実際には、組織効果を最小限に抑えるように設計されていることが多い。
脂質、タンパク質および／または糖で構成された薄いシェルで囲まれた流体コアを有するマイクロスフェアが、医療用および治療用製品に使用されている。マイクロ粒子と呼ばれることもあるこれらのミクロンスケールのガスコア粒子は、心エコー図の情報量を増加させるために全身投与されている。マイクロスフェアは、心臓の左心室を不透明化するのに特に有用であり得、心エコー図が大動脈弁手術の詳細をより正確に明らかにすることを可能にする。このようにして疾患診断に使用されるように設計されたマイクロスフェア製品のカテゴリーは、しばしば超音波造影剤（ＵＣＡ）と呼ばれる。ＵＣＡの使用は、機械的エネルギー源（例えば、心エコー図を生成する超音波）を利用し、関連するマイクロスフェアの機械的応答が常に発生するが、典型的には、それらの機能について、マイクロスフェアの機械的応答からの組織効果に依存せず、実際には、組織効果を最小限に抑えるように設計されていることが多い。
【0002】
マイクロスフェアはまた、直接的または間接的な関連組織効果のいずれかを伴うマイクロスフェアの機械的応答が中心的である治療において使用することができる。例えば、特定の癌について、化学療法剤の標的化送達のためにマイクロスフェアを使用することができることが示唆されている。標的化送達のために、マイクロスフェア設計は、一般に、シェル構造中の腫瘍特異的リガンドとコア中の液相化学療法剤との組み合わせを必要とする。投与後、シェル内の腫瘍特異的リガンドは、腫瘍内および腫瘍周囲にマイクロスフェアを蓄積させると予想される。次いで、機械的エネルギー源を使用してマイクロスフェアを破壊し、化学療法剤をコアから放出することができる。
【0003】
マイクロスフェアの機械的作用は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１３／０１２３７８１号明細書に記載されているように、病理学的バイオミネラリゼーションの治療にも使用することができる。これらの治療では、マイクロスフェアは、強力な衝撃波が腎臓または尿管の結石に集束される衝撃波結石破砕術のものに似た圧力効果を生じるように設計されている。衝撃波砕石術では、１００メガパスカルを超えるピーク圧力を有する集束された高強度の圧力波が、結石を徐々に侵食し、穴を開け、断片化するキャビテーション作用をもたらす。マイクロスフェアベースの砕石術では、石の表面に蓄積するマイクロスフェアは、従来の衝撃波砕石術の圧力と同様またはそれを超える圧力でキャビテーション作用を示すことができるが、入力機械エネルギーは２桁ほど低い（Ｐｉｓｈｃｈａｌｎｉｋｏｖら、２０１８）。従来の衝撃波砕石術と比較して、入力音響エネルギーがそれほど強くないことは、臨床ワークフローおよび患者転帰の両方の観点からさまざまな利点を有することができる。結石表面へのマイクロスフェア蓄積は、ビスホスホネート様成分をマイクロスフェアシェルに組み込むことによって促進することができる。
【0004】
マイクロスフェアの機械的作用は、腎臓結石、尿路結石、胆管結石、血餅、類線維腫、癌性腫瘍およびじゅく状斑などの異常なまたは閉塞性の塊を伴うさまざまな医学的状態の処置に使用することができる。この処置方法は、健康な組織を損傷することなくこの塊を破壊または減少させ、外科的または他の侵襲的処置に関連する疼通、不快感およびリスクを最小限に抑えることによって、医学的状態の低侵襲的処置を可能にする。
マイクロスフェアの広範囲の治療的適用を考慮し、治療用マイクロスフェアのための改善された成分を開発するための努力がなされてきた。こうした努力にもかかわらず、安全で治療上有効な改善されたリン脂質化合物が当該技術分野で依然として必要とされている。さらに、治療用マイクロスフェアの治療的および商業的使用のために大量かつ高品質に製造することができるリン脂質化合物を開発することが重要である。
マイクロスフェアの広範囲の治療的適用を考慮し、治療用マイクロスフェアのための改善された成分を開発するための努力がなされてきた。こうした努力にもかかわらず、安全で治療上有効な改善されたリン脂質化合物が当該技術分野で依然として必要とされている。さらに、治療用マイクロスフェアの治療的および商業的使用のために大量かつ高品質に製造することができるリン脂質化合物を開発することが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】米国特許出願公開第２０１３／０１２３７８１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
概要
本開示は、疎水性、およびバイオミネラリゼーションを含む鉱質化形態（ｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）のカルシウムおよび他の金属に対して高い親和性を示す化合物、医薬組成物およびマイクロスフェア粒子（またはマイクロスフェアもしくは粒子）を提供する。本開示はさらに、化合物、組成物およびマイクロスフェア粒子を製造および調製する方法、ならびに異常なまたは閉塞性の塊を伴う医学的状態、例えば、腎石症または腎臓結石疾患を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。本明細書に記載の方法は、大規模で高品質のマイクロスフェアの製造を可能にし、治療用マイクロスフェアの治療的および商業的使用を可能にする。
本開示は、疎水性、およびバイオミネラリゼーションを含む鉱質化形態（ｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）のカルシウムおよび他の金属に対して高い親和性を示す化合物、医薬組成物およびマイクロスフェア粒子（またはマイクロスフェアもしくは粒子）を提供する。本開示はさらに、化合物、組成物およびマイクロスフェア粒子を製造および調製する方法、ならびに異常なまたは閉塞性の塊を伴う医学的状態、例えば、腎石症または腎臓結石疾患を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。本明細書に記載の方法は、大規模で高品質のマイクロスフェアの製造を可能にし、治療用マイクロスフェアの治療的および商業的使用を可能にする。
【0007】
したがって、第１の態様では、本開示は式ＩＶの化合物
式ＩＶ
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を提供し、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【化1】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を提供し、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化2】
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【0008】
いくつかの実施形態では、ｐは１４または１６であり、ｑは３８～５０である。
【0009】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を提供し、式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【化3】
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【0010】
いくつかの実施形態では、ｎは１４または１６であり、ｍは３８～５０である。
【0011】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩である。
【化4】
【0012】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
の化合物である。
【化5】
【0013】
第２の態様では、本開示は、式ＩＶの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩を含む医薬組成物を提供し、
式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノ、アミドおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【化6】
式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化7】
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノ、アミドおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【0014】
いくつかの実施形態では、ｐは１４または１６であり、ｑは３８～５０である。
【0015】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、
式ＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩；
式ＩＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩；
式中、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０である。
式ＩＩの化合物
【化8】
式ＩＩＩの化合物
【化9】
式中、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０である。
【0016】
いくつかの実施形態では、ｔは１４または１６であり、ｚは１４または１６であり、ｙは３８～５０である。
【0017】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩であり、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【化10】
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【0018】
いくつかの実施形態では、ｎは１４または１６であり、ｍは３８～５０である。
【0019】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩である。
【化11】
【0020】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ
の化合物である。
【化12】
【0021】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体と、必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、流体は体温で気体である。いくつかの実施形態では、流体は水溶液中で低い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、流体は、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素（ＣＯ２）、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、フッ化Ｃ１～６アルカンは、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される。
【0022】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．０１～５ｍｏｌ％の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｏｌ％以下の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、組成物は、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、組成物は、式ＩＶまたは式Ｉの化合物のアンモニウム塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、式ＩＩの化合物のアンモニウム塩を含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたは式Ｉの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、５００～２，０００ダルトンである。
【0025】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたは式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。
【0026】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂの化合物
であり、
式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの化合物
であり、
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物
であり、
当該組成物は流体を含み、当該流体はｎ－デカフルオロブタンである。
【化13】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの化合物
【化14】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物
【化15】
当該組成物は流体を含み、当該流体はｎ－デカフルオロブタンである。
【0027】
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約３２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２８００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７９０ダルトンである。
【0028】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。
【0030】
いくつかの実施形態では、組成物は、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる。いくつかの実施形態では、組成物はマイクロスフェアを含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、式Ｉｂの化合物、式ＩＩｂの化合物および式ＩＩＩａの化合物を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約１０ミクロンの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、約１ミクロン～約５ミクロンの平均直径を有する。
【0032】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在するマイクロスフェアを含む。
【0033】
別の態様では、本開示は、マイクロスフェアを製造する方法であって、当該方法は、
（ａ）以下：
式Ｉの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩、
式ＩＩの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩、
式ＩＩＩの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩、
必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、および
水
を含むマイクロスフェアを作製するための製剤を調製するステップを含み、
式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００であり、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０であり、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
（ａ）以下：
式Ｉの化合物
【化16】
式ＩＩの化合物
【化17】
式ＩＩＩの化合物
【化18】
必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、および
水
を含むマイクロスフェアを作製するための製剤を調製するステップを含み、
式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００であり、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０であり、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【0034】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、
（ｂ）ステップ（ａ）の製剤を、容器内で３０℃未満の標準沸点を有する流体と組み合わせるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの製剤および流体を含有する容器を撹拌し、それによってマイクロスフェアを得るステップと
を含む。
（ｂ）ステップ（ａ）の製剤を、容器内で３０℃未満の標準沸点を有する流体と組み合わせるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの製剤および流体を含有する容器を撹拌し、それによってマイクロスフェアを得るステップと
を含む。
【0035】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、
（ｄ）ステップ（ｃ）からのマイクロスフェア溶液を処理して、その貯蔵寿命を延ばすか、または保存のための環境条件の範囲を拡大するステップ
を含む。
（ｄ）ステップ（ｃ）からのマイクロスフェア溶液を処理して、その貯蔵寿命を延ばすか、または保存のための環境条件の範囲を拡大するステップ
を含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、
（ｅ）ステップ（ｃ）または（ｄ）からのマイクロスフェアを含む容器に、必要に応じて真空下で栓をするステップ
を含む。
（ｅ）ステップ（ｃ）または（ｄ）からのマイクロスフェアを含む容器に、必要に応じて真空下で栓をするステップ
を含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の製剤は、ステップ（ｂ）の前に濾過される。いくつかの実施形態では、処理ステップ（ｄ）は、マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップである。
【0038】
いくつかの実施形態では、容器は単位投薬容器である。いくつかの実施形態では、流体はｎ－デカフルオロブタンである。いくつかの実施形態では、蓋をされた容器のヘッドスペースは、ｎ－デカフルオロブタンで充填される。
【0039】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアの平均直径は、約０．１～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアの平均直径は、約０．１～１００μｍである。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアの平均直径は、約０．１～３０μｍである。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアの平均直径は、約０．７～１０μｍである。
【0040】
いくつかの実施形態では、処理ステップ（ｄ）は、マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップであり、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は２５％以下である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は、１５％以下または１０％以下である。
【0041】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、５００～２，０００ダルトンである。
【0042】
いくつかの実施形態では、製剤中の式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、製剤中の式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。
【0043】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であり、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの化合物であり、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。
【0045】
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約３２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２８００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７９０ダルトンである。
【0046】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩａの化合物を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェアは、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェア中の式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）からのマイクロスフェア中の式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。
【0049】
さらに別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書で提供される医薬組成物を含む単位投薬容器を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物である。いくつかの実施形態では、流体は、空気、ＣＯ２、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、フッ化Ｃ１～６アルカンは、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される。いくつかの実施形態では、流体はｎ－デカフルオロブタンである。いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、緩衝液を含み、当該緩衝液はリン酸塩である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、カルシウムおよびマグネシウムを含まない食塩水を含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、組成物は、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる。いくつかの実施形態では、組成物はマイクロスフェアを含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在する。いくつかの実施形態では、容器は、本明細書で提供されるプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、容器は、セプタムを取り付けた圧着頂部キャップ（crimp-top cap）によって封止される。いくつかの実施形態では、容器は気密性である。
【0051】
一実施形態では、本開示は、上記の少なくとも１つの単位投薬容器と、前述のキットを使用するための指示とを含むキットを提供する。
【0052】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器は、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む。いくつかの実施形態では、キットはさらに、水溶液を含む容器を含む。いくつかの実施形態では、水溶液は滅菌水である。いくつかの実施形態では、水溶液は、灌流の準備ができた食塩溶液である。いくつかの実施形態では、キットはさらに、シリンジを含む。いくつかの実施形態では、キットはさらに、シリンジ用に適合されたニードルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、鋭利な先端部を含む、ニードルの無いシリンジを含む。いくつかの実施形態では、ニードルまたは鋭利な先端部は、セプタムキャップを貫通することができる。
【0053】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含む容器を含み、必要に応じて、当該容器はシリンジである。いくつかの実施形態では、流体は、空気、窒素、アルゴン、ＣＯ２、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、フッ化Ｃ１～６アルカンは、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される。いくつかの実施形態では、流体はｎ－デカフルオロブタンである。
【0054】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、少なくとも１つのゲルパッドおよび超音波ゲル（ultrasound gel）を含む。いくつかの実施形態では、キットはさらに、Ｍｉｘ２Ｖｉａｌ（登録商標）装置およびベント付きバイアルアダプタから選択される装置を含む。
【0055】
本開示の別の態様は、マイクロスフェアを再構成する方法を提供し、当該方法は、
（ａ）本開示の容器内のマイクロスフェアに十分な量の水または食塩溶液を添加するステップと、
（ｂ）必要に応じて、３０℃未満の標準沸点を有するある体積の流体をステップ（ａ）の容器に添加するステップと、
（ｃ）必要に応じて、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の容器を振盪するステップと
を含む。
（ａ）本開示の容器内のマイクロスフェアに十分な量の水または食塩溶液を添加するステップと、
（ｂ）必要に応じて、３０℃未満の標準沸点を有するある体積の流体をステップ（ａ）の容器に添加するステップと、
（ｃ）必要に応じて、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の容器を振盪するステップと
を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ステップ（ａ）の前に容器にガスを充填するステップを含む。いくつかの実施形態では、水または食塩溶液の量は、１００ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、添加される水または食塩溶液の量は、再構成されたマイクロスフェアを含む均質な混合物を生成するのに十分である。いくつかの実施形態では、容器の振盪は１８０秒以下続く。
【0057】
さらに別の態様では、本開示は、尿石症を処置する方法を提供し、当該方法は、尿石症を有する対象に、有効量の本明細書に開示される医薬組成物、マイクロスフェアまたは再構成されたマイクロスフェア溶液を投与し、マイクロスフェアを尿路結石と接触させるようにするステップと、対象内の尿路結石に、マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーを指向的に適用するステップとを含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、再構成されたマイクロスフェア溶液は、尿路カテーテルを通して対象の尿管に投与される。いくつかの実施形態では、エネルギーは、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック（photonic）、または他の形態である。いくつかの実施形態では、エネルギーは超音波である。
【0059】
いくつかの実施形態では、超音波エネルギーは、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である。いくつかの実施形態では、超音波エネルギーは、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している。いくつかの実施形態では、エネルギーは、尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される。
【0060】
いくつかの実施形態では、時間量は１００分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は９０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は８０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は７０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は６０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は５０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は４０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は３０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は２５分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は２０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は１５分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は１０分以下である。
【0061】
いくつかの実施形態では、印可されたエネルギーは、再構成されたマイクロスフェアの体積の変化またはマイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアのキャビテーションは、再構成されたマイクロスフェアの周りの尿路結石に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす。いくつかの実施形態では、圧力勾配変化および他の機械的作用は、尿路結石を断片化することができる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0062】
一態様では、本開示は、尿石症の処置に使用するための再構成されたマイクロスフェア溶液を提供し、ここで、マイクロ粒子を尿路結石と接触させるように有効量の前述のマイクロスフェア溶液を対象に投与し、対象内の尿路結石に、マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーを指向的に適用する。
【0063】
いくつかの実施形態では、再構成されたマイクロスフェア溶液は、尿路カテーテルを通して対象の尿管に投与される。いくつかの実施形態では、エネルギーは、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、レーザ、または他の形態である。いくつかの実施形態では、エネルギーは超音波である。
【0064】
いくつかの実施形態では、超音波エネルギーは、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である。いくつかの実施形態では、超音波エネルギーは、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している。
【0065】
いくつかの実施形態では、エネルギーは、レーザの形態である。いくつかの実施形態では、レーザエネルギーは、１０００ｎｍ～２５００ｎｍの赤外範囲の波長を有する。いくつかの実施形態では、レーザエネルギーは、管腔内液体を気化させることができ、それによって関連する音響波を生成することができる。いくつかの実施形態では、レーザエネルギーは、１ｋＨｚ～１ＭＨｚの範囲の周波数を有する。
【0066】
いくつかの実施形態では、エネルギーは、尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される。いくつかの実施形態では、時間量は１００分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は９０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は８０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は７０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は６０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は５０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は４０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は３０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は２５分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は２０分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は１５分以下である。いくつかの実施形態では、時間量は１０分以下である。
【0067】
いくつかの実施形態では、印可されたエネルギーは、再構成されたマイクロスフェアの体積の変化またはマイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアのキャビテーションは、再構成されたマイクロスフェアの周りの尿に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす。いくつかの実施形態では、圧力勾配変化および他の機械的作用は、尿路結石を断片化することができる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0068】
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、ならびに利点は、以下の説明および添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【0070】
【0071】
【0072】
【0073】
【0074】
【0075】
【0076】
【0077】
【0078】
【0079】
【0080】
【0081】
【0082】
【発明を実施するための形態】
【0083】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
定義
本明細書で他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【0084】
「対象」という用語は、ヒトを含む任意の哺乳動物、ならびにサル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコおよびげっ歯類を含むがこれらに限定されない獣医学的および研究上関心を持たれる動物などの哺乳動物を指す。
【0085】
障害もしくは疾患を「処置すること」または障害もしくは疾患の「処置」という用語は、障害もしくは疾患の症状を緩和する、例えば、腎臓結石、尿路結石、胆管結石、血餅、類線維腫、癌性腫瘍およびじゅく状斑などの異常なまたは閉塞性の塊の減少、破壊または除去を行うためのステップを講じること、またはほかの方法で臨床結果を含む対象にとって何らかの有益なまたは所望の結果を得るためのステップを講じることを指す。任意の有益なまたは所望の臨床結果としては、障害または疾患の１つまたはそれよりも多い症状の緩和または改善；疾患の程度の減少；疾患進行の遅延もしくは減速；病態の改善、軽減もしくは安定化；または他の有益な結果が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0086】
「有効量」という用語は、所望の効果を生じるのに十分な量を意味する。
【0087】
「十分な量」という用語は、所望の効果を生じるのに十分な量を意味する。
【0088】
「治療有効量」という用語は、疾患の症状を改善または低減するのに有効な量である。
【0089】
１つもしくは複数の症状（およびこの語句の文法的等価物）の「低減」という用語は、１つまたは複数の症状の重症度または頻度の減少、または１つもしくは複数の症状の排除を指す。
【0090】
本明細書で使用される「キャビテーション作用」という用語は、腎臓結石、尿路結石、胆管結石、血餅、類線維腫、癌性腫瘍およびじゅく状斑などの異常なまたは閉塞性の塊の減少または破壊をインビボで引き起こすのに十分な作用を指す。
【0091】
本明細書で使用される「ＰＬ２ｋＳ」という用語は、化合物１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００－アレンドロネート］（アンモニウム塩）を指し、これは本明細書の式Ｉｂの化合物としても開示される。
【0092】
本明細書で使用される「ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２Ｋ」という用語は、化合物１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）を指し、これは本明細書の式ＩＩｂの化合物としても開示される。
【0093】
本明細書で使用される「ＤＳＰＣ」という用語は、化合物１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンを指し、これは本明細書で式ＩＩＩａの化合物としても開示される。
【0094】
本発明の実施は、当業者の技能範囲内である、有機化学、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術の使用を含む。
【0095】
本出願では、いくつかの技術的表示を参照することになる。すべての数値表示（例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および重量）は、その各々の範囲を含めて、典型的には、適宜０．１、１．０または１０．０の増分で（＋）または（－）変化し得る近似値である。すべての数値表示は、「約」という用語が先行するものとして理解され得る。本明細書に記載の試薬は例示的なものであり、その等価物は当該技術分野で公知であり得る。
【0096】
本発明で利用される化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し得る。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）が、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【0097】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つまたはそれより多くに不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、以下のものに限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などで放射性標識されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【0098】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）は、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態を含む。したがって、本技術で使用される化合物は、描写から明らかなように、任意のまたはすべての不斉原子で富化または分解された光学異性体を含む。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内である。
【0099】
本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することができる。水和物は、化合物もしくは化合物を含む組成物の製造中に形成され得るか、または水和物は、化合物の吸湿性のために経時的に形成され得る。本技術の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、およびアルコール溶媒和物を含む有機溶媒和物としても存在することができる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機または医薬化学の当業者の技術の範囲内である。
【0100】
別段の指示がない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって得られる。
【0101】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）は、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態を含む。したがって、本技術で使用される化合物は、描写から明らかなように、任意のまたはすべての不斉原子で富化または分解された光学異性体を含む。ラセミ混合物およびｄ体またはｌ体富化ステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内である。
【0102】
上記で定義されるすべての置換基において、それ自体に更なる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）は、本明細書に含めることを意図しないことが理解される。そのような場合、かかる置換基の最大数は３である。すなわち、上記の定義の各々は、各官能基が（１～３つの位置で）置換され、それらの置換基のいずれかおよびすべてがもう１回（１～３つの位置で）置換されていてもよいという制限によって制約されている
【0103】
上記の定義は、許容できない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。かかる許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
【0104】
本出願を通して、主題は、本化合物、組成物および方法のさまざまな実施形態を指す。記載されたさまざまな実施形態は、さまざまな例示的な例を提供することを意図しており、代替種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供されるさまざまな実施形態の説明は、重複する範囲のものであり得ることに留意されたい。本明細書で説明される実施形態は、単なる例示であり、本技術の範囲を限定することを意図していない。
【0105】
化合物
本開示は、疎水性、および生体内鉱質（ｂｉｏｍｉｎｅｒａｌ）を含む鉱質化形態のカルシウムおよび他の金属に対する高い親和性の両方を示す化合物を提供する。化合物は、疎水性および金属含有材料への結合の両方が所望されるさまざまな適用に使用することができる。
本開示は、疎水性、および生体内鉱質（ｂｉｏｍｉｎｅｒａｌ）を含む鉱質化形態のカルシウムおよび他の金属に対する高い親和性の両方を示す化合物を提供する。化合物は、疎水性および金属含有材料への結合の両方が所望されるさまざまな適用に使用することができる。
【0106】
より具体的には、第１の態様では、本開示は、式ＩＶの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を提供し、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【化19】
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化20】
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【0107】
いくつかの実施形態では、ｐは１２～２８、１４～２６、１４～２４、１４～２２、１４～２０、１６～２０、または１６～１８である。いくつかの実施形態では、ｐは１６である。いくつかの実施形態では、ｑは１～１００、５～９０、１０～８０、１５～７０、２０～６０、２５～５０、３０～５０、４０～５０、または４０～４５である。いくつかの実施形態では、ｑは４３である。いくつかの実施形態では、ｑは３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９または５０である。いくつかの実施形態では、Ｃは、
である。
【化21】
【0108】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であり、式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【化22】
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【0109】
いくつかの実施形態では、ｎは２０～２５、１２～２０、１４～１８、または１４～１６である。いくつかの実施形態では、ｎは１４または１６である。いくつかの実施形態では、ｍは１～９０、５～８０、１０～７０、２０～６０、３０～５０、または３８～５０である。いくつかの実施形態では、ｍは４３である。いくつかの実施形態では、ｑは３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９または５０である。いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【0110】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩である。
【化23】
【0111】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
の化合物である。
【化24】
【0112】
医薬組成物
第２の態様において、本開示は、
式ＩＶの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩であって、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩と、
必要に応じて、薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤と
を含む医薬組成物を提供する。
第２の態様において、本開示は、
式ＩＶの化合物
【化25】
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化26】
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩と、
必要に応じて、薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤と
を含む医薬組成物を提供する。
【0113】
いくつかの実施形態では、ｐは１２～２８、１４～２６、１４～２４、１４～２２、１４～２０、１６～２０、または１６～１８である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｐは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｐの平均値は、１２～２８、１４～２６、１４～２４、１４～２２、１４～２０、１６～２０、または１６～１８である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｐの平均値は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【0114】
いくつかの実施形態では、ｑは１～１００、５～９０、１０～８０、１５～７０、２０～６０、２５～５０、３０～５０、４０～５０、または４０～４５である。いくつかの実施形態では、ｑは４３である。いくつかの実施形態では、ｑは３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９または５０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｑの平均値は、１～１００、５～９０、１０～８０、１５～７０、２０～６０、２５～５０、３０～５０、４０～５０、または４０～４５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｑの平均値は、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９または５０である。
【0115】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物の分子量は、２，０００～４，５００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物の分子量は、２，５００～４，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物の分子量は、３，０００～３，５００ダルトンである。
【0116】
いくつかの実施形態では、Ｃは、
である。
【化27】
【0117】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であり、式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【化28】
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である。
【0118】
いくつかの実施形態では、ｎは１０～５０、２０～２５、１２～２０、１４～１８、または１４～１６である。いくつかの実施形態では、ｎは１４または１６である。いくつかの実施形態では、ｎは１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｎの平均値は、１０～５０、２０～２５、１２～２０、１４～１８、または１４～１６である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｎの平均値は、１４または１６である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｎの平均値は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【0119】
いくつかの実施形態では、ｍは１～１５０、１～１４０、１～１３０、１～１２０、１～１１０、１～１００、１～９０、５～８０、１０～７０、２０～６０、３０～５０または３８～５０である。いくつかの実施形態では、ｍは４３である。いくつかの実施形態では、ｍは３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９または５０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｍの平均値は、１～１５０、１～１４０、１～１３０、１～１２０、１～１１０、１～１００、１～９０、５～８０、１０～７０、２０～６０、３０～５０、または３８～５０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｍの平均値は４３である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｍの平均値は、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９または５０である。
【0120】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は、２，０００～４，５００ダルトンである。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は、２，５００～４，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は、３，０００～３，５００ダルトンである。
【0121】
いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈからなる群より選択される。
【0122】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩である。
【化29】
【0123】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の平均分子量は、約３５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の平均分子量は、約３２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の平均分子量は、約２５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の平均分子量は、約２０００ダルトンである。
【0124】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ
の化合物である。
【化30】
【0125】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
の化合物である。
【化31】
【0126】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約３５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約３２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約２５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約２０００ダルトンである。
【0127】
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの鎖長（１６および４３）は、医薬組成物中の化合物の平均鎖長である。
【0128】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物はさらに、少なくとも１つの更なるリン脂質化合物を含む。
【0129】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、
式ＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは異性体を含む。
式ＩＩの化合物
【化32】
【0130】
いくつかの実施形態では、ｔは１０～３０、１２～２８、１４～２５、１６～２２、１６～２０、または１８～２０である。いくつかの実施形態では、ｔは１４または１６である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｔの平均値は、１０～３０、１２～２８、１４～２５、１６～２２、１６～２０、または１８～２０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｔの平均値は、１４または１６である。
【0131】
いくつかの実施形態では、ｙは１～１００、５～９０、１０～８０、２０～７０、４０～６０、または４０～５０である。いくつかの実施形態では、ｙは３８～５０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｙの平均値は、１～１００、５～９０、１０～８０、２０～７０、４０～６０、または４０～５０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｙの平均値は、３８～５０である。
【0132】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は、２，０００～４，５００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は、２，５００～４，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は、３，０００～３，５００ダルトンである。
【0133】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは異性体を含む。
【化33】
【0134】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物の平均分子量は、約３０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物の平均分子量は、約２８００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物の平均分子量は、約２６００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物の平均分子量は、約２４００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物の平均分子量は、約２２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物の平均分子量は、約２０００ダルトンである。
【0135】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの鎖長（１６および４３）は、医薬組成物中の化合物の平均鎖長である。
【0136】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ
の化合物である。
【化34】
【0137】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約３０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２８００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２６００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２４００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２０００ダルトンである。
【0138】
いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの鎖長（１６および４３）は、医薬組成物中の化合物の平均鎖長である。
【0139】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、
式ＩＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは異性体を含む。いくつかの実施形態では、ｚは、１０～３０、１０～２５、１２～２０、１５～２０、または１６～１８である。いくつかの実施形態では、ｚは１４または１６である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｚの平均値は、１０～３０、１０～２５、１２～２０、１５～２０、または１６～１８である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のｚの平均値は、１４または１６である。
式ＩＩＩの化合物
【化35】
【0140】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、５００～２，０００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、７５０～１，７５０ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、１，０００～１，５００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、１，１００～１，４００ダルトンである。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、１２００～１，３００ダルトンである。
【0141】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ
の化合物である。
【化36】
【0142】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約８４０ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７９０ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７５０ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約６５０ダルトンである。
【0143】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの鎖長（１６）は、医薬組成物中の化合物の平均鎖長である。
【0144】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｏｌ％以下の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。本明細書で使用されるｍｏｌ％は、医薬組成物内のすべての脂質化合物の分子の総数に対する所与の脂質化合物（例えば、式ＩＶ、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩）の分子の数の百分率を指す。同様に、マイクロスフェアの文脈において、本明細書で使用されるｍｏｌ％は、マイクロスフェア内のすべての脂質化合物の分子の総数に対する所与の脂質化合物（例えば、式ＩＶ、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその異性体の塩、異性体、塩）の分子の数の百分率を指す。特定の実施形態では、医薬組成物は、４ｍｏｌ％以下の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、４ｍｏｌ％以下の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、３ｍｏｌ％以下の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、２ｍｏｌ％以下の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１ｍｏｌ％以下の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１～５ｍｏｌ％の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１～１０、０．１～５、０．５～５、１～５、１～４、１～３、２～３、２～４、または３～５ｍｏｌ％の式ＩＶの化合物またはその塩を含む。
【0146】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１～１０、０．１～５、０．５～５、１～５、１～４、１～３、２～３、２～４、または３～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物またはその塩を含む。
【0147】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、４ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、３ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、２ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物またはその塩を含む。
【0148】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１～５ｍｏｌ％の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、０．１～５ｍｏｌ％の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、０．５～４．５ｍｏｌ％の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、１．０～４．０ｍｏｌ％の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、１．５～３．５ｍｏｌ％の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、２．０～３．０ｍｏｌ％の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。
【0149】
いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４．５ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４．０ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３．５ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３．０ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２．５ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２．０ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１．５ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１．０ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０５ｍｏｌ％以下の式ＩａまたはＩｂの化合物を含む。
【0150】
いくつかの実施形態では、組成物は、５～１０ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、８ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、組成物は、６ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、４ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、３ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、２ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５～１０ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５～２０、５～１５、５～１０、５～９．９、５～９．６、５～９、５～９、７～９、または８～９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、組成物は、５．０～１０．０ｍｏｌ％の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、５．５～９．５ｍｏｌ％の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、６．０～９．０ｍｏｌ％の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、６．５～８．５ｍｏｌ％の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、７．０～８．０ｍｏｌ％の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。
【0154】
いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、９．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、９．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、８．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、８．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、７．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、７．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、６．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、６．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む。
【0155】
いくつかの実施形態では、組成物は、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７０～９９、７５～９８、７５～９７、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、８５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、７５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、６５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、５５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、４５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、３５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、２５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、組成物は、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、８２．５～９２．５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、８５～９０ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。特定の実施形態では、組成物は、８７．５～９２．５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。
【0158】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：１０００～１：１の範囲である。医薬組成物の特定の実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：５００～１：１の範囲である。医薬組成物の特定の実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：９０～１：５の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：８０～１：１０の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：７０～１：２０の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：６０～１：３０の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＶの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：５０～１：４０の範囲である。
【0159】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：１０００～１：１の範囲である。医薬組成物の特定の実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：５００～１：１の範囲である。医薬組成物の特定の実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：９０～１：５の範囲である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：８０～１：１０の範囲である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：７０～１：２０の範囲である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：６０～１：３０の範囲である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比は、１：５０～１：４０の範囲である。
【0160】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：１０００～１：１の範囲である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：５００～１：１の範囲である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：９０～１：５の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：８０～１：１０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：７０～１：２０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：６０～１：３０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：５０～１：４０の範囲である。
【0161】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：１０００～１：１の範囲である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：５００～１：１の範囲である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：９０～１：５の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：８０～１：１０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：７０～１：２０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：６０～１：３０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：５０～１：４０の範囲である。
【0162】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：１８～１：１０の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：１６～１：１２の範囲である。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：１５～１：１３の範囲である。
【0163】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１８～１：１０の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１６～１：１２の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１５～１：１３の範囲である。
【0164】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１８～１：１０の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１６～１：１２の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１５～１：１３の範囲である。
【0165】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて式Ｉとしての式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩と、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩と、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩とを含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＩＶ、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の少なくとも１つのアンモニウム塩を含む。
【0167】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、同一の炭素鎖長を有する化合物の均質な集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、各炭素鎖に対してさまざまな長さを有する脂質化合物の不均質な集団を含む。かかる実施形態では、式ＩＶ、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、または式ＩＩＩａにおいて変数または特定の数として表される鎖長は、医薬組成物中に存在する脂質組成物の鎖結合の平均数を指す。
【0168】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含む。
【0169】
典型的な実施形態では、流体は、哺乳動物の尿路に存在する温度および圧力で気体である。好ましい実施形態では、流体は、電磁エネルギー、音響エネルギー、マイクロ波エネルギー、フォトニックエネルギー、またはその他などのさまざまな形態のエネルギーに応答する。特定の実施形態では、流体は水溶液への溶解度が低く、空気、窒素、アルゴン、ＣＯ２、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである。
【0170】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、流体はパーフルオロカーボンである。いくつかの実施形態では、流体は、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタン、ｎ－パーフルオロプロパン、テトラデカフルオロヘキサン、およびドデカフルオロペンタンから選択される。特定の実施形態では、流体はｎ－デカフルオロブタン（別名パーフルオロブタン）である。
【0171】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物（これは典型的な実施形態では式Ｉの化合物である）；式ＩＩの化合物；式ＩＩＩの化合物；および３０℃未満の標準沸点を有する液体は、マイクロスフェアにアセンブルすることができる。したがって、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、マイクロスフェアを含み、マイクロスフェアは、３０℃未満の標準沸点を有する流体を取り囲む脂質シェルを含み、脂質シェルは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を含む。
【0172】
マイクロスフェアの平均直径は、当該技術分野で公知の方法のいずれかを用いて測定することができる。いくつかの実施形態では、平均直径は、例えばコールターカウンターを使用して、エレクトロゾーンセンシングによって測定される。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、エレクトロゾーンセンシングによって測定した場合、約０．１ミクロン～約１０ミクロン、または０．１ミクロン～１０ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．２ミクロン～約９．５ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．３ミクロン～約９．０ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約８．５ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約８．０ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約７．５ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約７．０ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約６．５ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約６．０ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約５．５ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約５ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約４ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約３ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン～約２ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態では、マイクロスフェアは、約０．５ミクロン、０．６ミクロン、０．７ミクロン、０．８ミクロン、０．９ミクロン、１ミクロンまたは５ミクロンの平均直径を有する。
【0173】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む医薬組成物は、凍結乾燥粉末または乾燥濃縮物である。
【0174】
他の実施形態では、マイクロスフェアを含む医薬組成物はさらに、水、食塩水、または緩衝塩溶液などの水性媒体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを欠くリン酸緩衝溶液を含む。特定の実施形態では、組成物はさらに、リン酸緩衝食塩水を含む。
【0175】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む医薬組成物は、凍結乾燥物、乾燥濃縮物または液体製剤にかかわらず、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２のうちの１つまたは複数を含む。ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２は市販品である。
【0176】
ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質化合物を製造する方法
別の態様では、本開示は、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質化合物を作製する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質化合物を作製する方法を提供する。
【0177】
ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質化合物を作製する例示的な方法を図２に示す。本方法は、（ｉ）オキソアンモニウム触媒酸化によってポリエチレングリコール化合物の二酸形態を合成するステップと、（ｉｉ）ＮＨＳエステル化およびクロマトグラフィーによってＰＥＧ－脂質を合成するステップと、（ｉｉｉ）ＮＨＳエステル化およびクロマトグラフィーによってビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質を合成するステップとを含む。
【0178】
第１のステップにおいて、合成方法は、ポリエチレングリコール化合物を酸化剤と十分な時間接触させて、前述のポリエチレングリコール化合物のジカルボン酸類似体を生成する酸化反応を含む。いくつかの実施形態では、酸化反応は、オキソアンモニウム触媒酸化反応である。いくつかの実施形態では、酸化剤はＮａＣｌＯ２である。
【0179】
合成方法はさらに、得られた二酸形態のＰＥＧをエステル化して脂質にし、このエステル化反応はＮ－ヒドロキシスクシンイミドによって媒介される後続のステップを含む。いくつかの実施形態では、得られたＰＥＧ－脂質はクロマトグラフィーによって精製される。
【0180】
合成方法はさらに、エステル化反応によってビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質を合成する更なる追加のステップを含む。いくつかの実施形態では、エステル化反応は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドによって媒介される。いくつかの実施形態では、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質は、クロマトグラフィーによって精製される。
【0181】
いくつかの実施形態では、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質は、式ＩＶの化合物である。いくつかの実施形態では、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質は、式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質は、式Ｉａの化合物である。いくつかの実施形態では、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質は、式Ｉｂの化合物である。
【0182】
ＰＥＧ－脂質混合物の作製方法
別の態様では、本開示は、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含有する、アセンブルすることができるリン脂質組成物を作製する方法を提供する。本方法は、（ａ）ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質を含むＰＥＧ－脂質をブレンドするステップと、（ｂ）均質化するステップと、（ｃ）濾過するステップとを含む。
別の態様では、本開示は、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含有する、アセンブルすることができるリン脂質組成物を作製する方法を提供する。本方法は、（ａ）ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質を含むＰＥＧ－脂質をブレンドするステップと、（ｂ）均質化するステップと、（ｃ）濾過するステップとを含む。
【0183】
典型的な実施形態では、ステップ（ａ）は、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質と、式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物とをブレンドすることを含む。
【0184】
典型的な実施形態では、ビスホスホネート－ＰＥＧ－脂質は、式ＩＶの化合物である。ある特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式１の化合物である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物である。
【0185】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。
【0186】
ステップ（ｂ）では、ＰＥＧ－脂質のブレンドされた混合物が均質化される。
【0187】
ステップ（ｃ）では、均質化された混合物が濾過される。
【0188】
マイクロスフェアを製造する方法
更なる態様では、本開示は、マイクロスフェアを製造する方法であって、当該方法は、（ａ）上記のセクションに記載のＰＥＧ－脂質混合物を調製し、水と組み合わせるステップであって、混合物が必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、ステップと、（ｂ）容器中でステップ（ａ）のＰＥＧ－脂質混合物を３０℃未満の標準沸点を有する流体と組み合わせるステップと、（ｃ）ＰＥＧ－脂質混合物とステップ（ｂ）からの流体とを含む容器を撹拌するか、そうでなければエネルギーを印可して、マイクロスフェアを得るステップとを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、治療的使用のために提供される。この場合、マイクロスフェアは液体組成物中にあり得る。液体組成物は、容器中にあり得る。
更なる態様では、本開示は、マイクロスフェアを製造する方法であって、当該方法は、（ａ）上記のセクションに記載のＰＥＧ－脂質混合物を調製し、水と組み合わせるステップであって、混合物が必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、ステップと、（ｂ）容器中でステップ（ａ）のＰＥＧ－脂質混合物を３０℃未満の標準沸点を有する流体と組み合わせるステップと、（ｃ）ＰＥＧ－脂質混合物とステップ（ｂ）からの流体とを含む容器を撹拌するか、そうでなければエネルギーを印可して、マイクロスフェアを得るステップとを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、治療的使用のために提供される。この場合、マイクロスフェアは液体組成物中にあり得る。液体組成物は、容器中にあり得る。
【0189】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、マイクロスフェアを含有する組成物を処理してその貯蔵寿命を延ばすか、または保存のための環境条件の範囲を拡大するステップ（ｄ）を含む。一実施形態では、ステップ（ｄ）は、マイクロスフェアを含む組成物を凍結乾燥することを含むが、当該技術分野で公知の他の方法を使用して、マイクロスフェア溶液の貯蔵寿命を延ばすか、または保存のための環境条件の範囲を拡大することができる。
【0190】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ステップ（ｃ）または（ｄ）からのマイクロスフェアを含む組成物を容器に充填するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、容器中で特定の処理ステップを実行するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ステップ（ｃ）または（ｄ）からのマイクロスフェアを含む容器に栓をするステップを含む。
【0191】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、無菌処理を含む。
【0192】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のリン脂質組成物はさらに、式ＩＩの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のリン脂質組成物はさらに、式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のリン脂質組成物はさらに、式ＩＩの化合物またはその塩および式ＩＩＩの化合物またはその塩の両方を含む。
【0193】
いくつかの実施形態では、本方法で使用される式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物である。いくつかの実施形態では、本方法で使用される式ＩＩの化合物またはその塩は、式ＩＩａの化合物または式ＩＩｂの化合物である。いくつかの実施形態では、本方法において使用される式ＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＩＩＩａの化合物である。
【0194】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のリン脂質組成物は、ステップ（ｂ）の前に濾過される。
【0195】
いくつかの実施形態では、リン脂質組成物は、ステップ（ａ）の後かつステップ（ｂ）の前に容器に移される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）～（ｄ）の一部または全部は、連続処理によって実行される。
【0196】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥されたマイクロスフェアは、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在する。
【0197】
いくつかの実施形態では、真空下で容器に栓をしてもよい。
【0198】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥されたマイクロスフェアは、マイクロスフェア溶液よりも安定である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥されたマイクロスフェアは、マイクロスフェア溶液よりも長い貯蔵寿命を有する。
【0199】
いくつかの実施形態では、容器は単位投薬容器である。
【0200】
いくつかの実施形態では、流体はｎ－デカフルオロブタンである。
【0201】
いくつかの実施形態では、蓋をされた容器は、ｎ－デカフルオロブタンで充填されている。
【0202】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のリン脂質組成物は、４０ナノメートル～５０００ナノメートルの平均直径を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のリン脂質組成物は、１００ナノメートル～１０００ナノメートル、２００ナノメートル～９００ナノメートル、３００ナノメートル～８００ナノメートル、４００ナノメートル～７００ナノメートル、５００ナノメートル～６００ナノメートル、１００ナノメートル～２００ナノメートル、または１０ナノメートル～１００ナノメートルの平均直径を有するリポソームを含む。いくつかの実施態様では、ステップ（ａ）のリン脂質組成物中のリポソームの平均直径は、約５０ナノメートルである。
【0203】
いくつかの実施形態では、本方法は、エネルギー応答性マイクロスフェアを製造する。例えば、本方法によって生成されたマイクロスフェアは、エネルギーの適用に応答して崩壊し得る。いくつかの実施形態では、エネルギーは、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、または他の形態である。マイクロスフェアの崩壊は、エネルギー、例えば機械的エネルギーを放出することができる。
【0204】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約０．１ミクロン～１０００ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約０．１ミクロン～１００ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約０．１ミクロン～３０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約０．７ミクロン～１０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約０．５ミクロン～１５．０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～１０．０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～８．０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～７．０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～６．０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～５．０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～４．０である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～３．０ミクロンである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥前のマイクロスフェアの平均直径は、約１．０ミクロン～２．０ミクロンである。
【0205】
いくつかの実施形態では、本方法は、マイクロスフェアを含む組成物を凍結乾燥することを含むステップ（ｄ）を含み、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は５０％以下である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は４０％以下である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は３０％以下である。別の実施形態では、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は２５％以下である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は２０％以下である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は１５％以下である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失は１０％以下である。
【0206】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は２，０００～５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は２，０００～４，５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は２，５００～４，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の分子量は３，０００～３，５００ダルトンである。
【0207】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は、１，５００～５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は２，０００～４，５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は２，５００～４，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の分子量は３，０００～３，５００ダルトンである。
【0208】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は、５００～２，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は７５０～１，７５０ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は１，０００～１，５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は１，１００～１，４００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の分子量は１２００～１，３００ダルトンである。
【0209】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．０５～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．５～４．５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．０～４．０ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．５～３．５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、２．０～３．０ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。
【0210】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、５．５～９．５ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．０～９．０ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．５～８．５ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、７．０～８．０ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む。
【0211】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８２．５～９２．５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８５～９０ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８７．５～９２．５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む。
【0212】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、４．５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、４．０ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、３．５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、３．０ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、２．５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、２．０ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．０ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．１ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．０５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む。
【0213】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。別の実施形態では、マイクロスフェアは、８．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。別の実施形態では、マイクロスフェアは、７．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、７．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、５．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、５．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む。
【0214】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９２．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９０ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８７．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８５．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８２．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８０．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む。
【0215】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）のマイクロスフェア中の式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約３５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約３２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約２５００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物の平均分子量は、約２０００ダルトンである。
【0216】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）のマイクロスフェア中の式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約３０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２８００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２６００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２４００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物の平均分子量は、約２０００ダルトンである。
【0217】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）のマイクロスフェア中の式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約８４０ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７９０ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７５０ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約７００ダルトンである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物の平均分子量は、約６５０ダルトンである。
【0218】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．０５～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．５～４．５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．０～４．０ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．５～３．５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、２．０～３．０ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む。
【0219】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．０～９．０ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．５～８．５ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、７．０～８．０ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む。
【0220】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８２．５～９２．５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８５～９０ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８７．５～９２．５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む。
【0221】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、４．５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、４．０ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、３．５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、３．０ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、２．５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、２．０ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、１．０ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．１ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、０．０５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む。
【0222】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、７．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、７．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、６．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、５．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、５．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む。
【0223】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェアは、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９２．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、９０ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８７．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８５．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８２．５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、８０．０ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む。
【0224】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）から得られたマイクロスフェア中の式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：１０００～１：１の範囲である。マイクロスフェアのいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：５００～１：１の範囲である。マイクロスフェアのいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：９０～１：５の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：８０～１：１０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：７０～１：２０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：６０～１：３０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物対式ＩＩａの化合物のモル比は、１：５０～１：４０の範囲である。
【0225】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：２０～１：８の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１８～１：１０の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１６～１：１２の範囲である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比は、１：１５～１：１３の範囲である。
【0226】
マイクロスフェアのいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：１０００～１：１の範囲である。マイクロスフェアのいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：５００～１：１の範囲である。マイクロスフェアのいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：１００～１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：９０～１：５の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：８０～１：１０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：７０～１：２０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：６０～１：３０の範囲である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比は、１：５０～１：４０の範囲である。
【0227】
単位投薬形態
第４の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を含む単位投薬容器を提供する。
第４の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を含む単位投薬容器を提供する。
【0228】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器は、リン脂質組成物を含み、当該リン脂質組成物は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、および式ＩＩＩの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬容器はさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含む。
【0229】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器はマイクロスフェアを含み、当該マイクロスフェアは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、３０℃未満の標準沸点を有する流体、および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む。マイクロスフェアは、マイクロスフェアを製造する方法に関連して本明細書に記載される方法によって得ることができる。
【0230】
単位投薬形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩａまたはＩｂの化合物である。
【0231】
単位投薬形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物である。
【0232】
単位投薬形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。
【0233】
いくつかの実施形態では、３０℃未満の標準沸点を有する流体は、体温で気体である。いくつかの実施形態では、流体は、空気、ＣＯ２、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである。
【0234】
いくつかの実施形態では、流体はｎ－デカフルオロブタンである。
【0235】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器の組成物はさらに、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む。いくつかの実施形態では、単位投薬容器はさらに、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含まないリン酸緩衝溶液を含む。
【0236】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器の組成物は、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる。いくつかの実施形態では、単位投薬容器の組成物は、マイクロスフェアを含む液体組成物である。
【0237】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器のマイクロスフェアは、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥された乾燥粉末は、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈａｌａｔｅ）である。いくつかの実施形態では、単位投薬容器の組成物は、マイクロスフェアを含む凍結乾燥された製剤の再構成によって得られる生成物である。
【0238】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、１０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、９．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、９．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、８．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、８．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、７．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、７．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、６．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、６．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、５．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、５．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、４．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、４．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、３．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、３．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、２．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、２．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、１．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、１．０重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、０．５重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、０．４重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、０．３重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、０．２重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、０．１重量％以下である。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物の残留含水量は、０．０１重量％以下である。
【0239】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器の組成物は、本明細書に記載される方法のいずれか１つによって調製される。
【0240】
いくつかの実施形態では、単位投薬容器は、セプタムを取り付けた圧着頂部キャップによって封止される。いくつかの実施形態では、単位投薬容器は気密性である。
【0241】
キット
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の少なくとも１つの単位投薬容器と、前述のキットを使用するための指示とを含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の少なくとも１つの単位投薬容器と、前述のキットを使用するための指示とを含むキットを提供する。
【0242】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの単位投薬容器のそれぞれの中の組成物は、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる。
【0243】
キットのいくつかの実施形態では、単位投薬容器はさらに、薬学的に許容され得る賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む。
【0244】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、水溶液を含む容器を含む。いくつかの実施形態では、水溶液は滅菌水である。いくつかの実施形態では、水溶液は、灌流の準備ができた食塩溶液である。
【0245】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、シリンジを含む。いくつかの実施形態では、キットはさらに、ニードルを含む。いくつかの実施形態では、キットはさらに、鋭い先端部を含む、ニードルの無いシリンジ（例えば、Ｍｉｎｉ－Ｓｐｉｋｅ（登録商標））を含み、当該ニードルの無いシリンジは栓を貫通することができる。
【0246】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、流体の容器を含み、当該流体は、空気、窒素、アルゴン、ＣＯ２、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ１～６アルカン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、容器はシリンジである。
【0247】
キットのいくつかの実施形態では、フッ化Ｃ１～６アルカンは、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される。
【0248】
キットのいくつかの実施形態では、流体はｎ－デカフルオロブタンである。
【0249】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、ゲルパッドまたは超音波ゲルを含む。
【0250】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、Ｍｉｘ２Ｖｉａｌ（登録商標）装置およびベント付きバイアルアダプタから選択される装置を含む。
【0251】
再構成の方法
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って調製されたマイクロスフェアを再構成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物が再構成される。いくつかの実施形態では、再構成の方法は、十分な量の滅菌水または食塩溶液を容器中の上記セクションに記載のマイクロスフェア溶液に添加するステップを含む。本方法はさらに、ある体積のガスを容器に添加し、容器を振盪するステップを含むことができる。具体的には、いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを再構成する方法は、
（ａ）容器内のマイクロスフェアに十分な量の滅菌水または食塩溶液を添加するステップと、
（ｂ）必要に応じて、ある体積のガスをステップ（ａ）の容器に添加するステップと、
（ｃ）必要に応じて、ステップ（ｂ）の容器を振盪するステップと
を含む。
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って調製されたマイクロスフェアを再構成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを含む凍結乾燥物が再構成される。いくつかの実施形態では、再構成の方法は、十分な量の滅菌水または食塩溶液を容器中の上記セクションに記載のマイクロスフェア溶液に添加するステップを含む。本方法はさらに、ある体積のガスを容器に添加し、容器を振盪するステップを含むことができる。具体的には、いくつかの実施形態では、マイクロスフェアを再構成する方法は、
（ａ）容器内のマイクロスフェアに十分な量の滅菌水または食塩溶液を添加するステップと、
（ｂ）必要に応じて、ある体積のガスをステップ（ａ）の容器に添加するステップと、
（ｃ）必要に応じて、ステップ（ｂ）の容器を振盪するステップと
を含む。
【0252】
再構成の方法のいくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、１０００ミリリットル以下である。再構成の方法のいくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は７５０ミリリットル以下である。再構成の方法のいくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は５００ミリリットル以下である。再構成の方法のいくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は２００ミリリットル以下である。再構成の方法のいくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は１００ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、９０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、８０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、７０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、６０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、５０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、４０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、３０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、２０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、１０ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、５ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、１ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、０．５ミリリットル以下である。いくつかの実施形態では、滅菌水または食塩溶液の量は、０．３ミリリットル以下である。
【0253】
いくつかの実施形態では、添加される滅菌水または食塩溶液の量は、再構成されたマイクロスフェアを含む均質な混合物を生成するのに十分である。
【0254】
再構成の方法のいくつかの実施形態では、容器の振盪は１８０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は１６０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は１４０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は１２０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は１００秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は８０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は６０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は４０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は２０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は１０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は５秒以下続く。
【0255】
再構成の方法のいくつかの実施形態では、容器の振盪は１６０秒以下続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも１４０秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも１２０秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも１００秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも８０秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも６０秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも４０秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも２０秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも１０秒間続く。いくつかの実施形態では、容器の振盪は少なくとも５秒間続く。
【0256】
処置方法
最終的な態様では、本開示は、異常なまたは閉塞性の塊を伴う医学的状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、医学的状態は、腎臓結石、尿路結石、胆管結石、血餅、類線維腫、癌性腫瘍およびじゅく状斑を含む。いくつかの実施形態では、対象は尿石症を有する。
最終的な態様では、本開示は、異常なまたは閉塞性の塊を伴う医学的状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、医学的状態は、腎臓結石、尿路結石、胆管結石、血餅、類線維腫、癌性腫瘍およびじゅく状斑を含む。いくつかの実施形態では、対象は尿石症を有する。
【0257】
いくつかの実施形態では、本方法は、医学的状態を有する対象に、マイクロスフェアを異常なまたは閉塞性の塊（例えば、尿路結石、腎臓結石、胆管結石、血餅、類線維腫、癌性腫瘍およびじゅく状斑）と接触させるように有効量の本明細書に記載の再構成されたマイクロスフェア溶液を投与するステップと、対象内の異常なまたは閉塞性の塊に、マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーを指向的に適用するステップとを含む。
【0258】
いくつかの実施形態では、再構成されたマイクロスフェア溶液は、尿路カテーテルを通して対象の尿管に投与される。
【0259】
いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーは、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、レーザ、または他の形態である。
【0260】
いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーは超音波である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーは音響エネルギーである。
【0261】
いくつかの実施形態では、音響エネルギーは、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲の超音波エネルギーである。いくつかの実施形態では、音響エネルギーは、２００キロヘルツ（ｋＨｚ）～１．５メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲の超音波エネルギーである。いくつかの実施形態では、音響エネルギーは、３００キロヘルツ（ｋＨｚ）～１．２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲の超音波エネルギーである。いくつかの実施形態では、音響エネルギーは、５００キロヘルツ（ｋＨｚ）～１メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲の超音波エネルギーである。
【0262】
いくつかの実施形態では、適用された超音波エネルギーは、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している。いくつかの実施形態では、適用された超音波エネルギーは、１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している。いくつかの実施形態では、適用された超音波エネルギーは、２ＭＰａ～９ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している。いくつかの実施形態では、適用された超音波エネルギーは、４ＭＰａ～８ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している。いくつかの実施形態では、適用された超音波エネルギーは、５ＭＰａ～７ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している。
【0263】
いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーは、固体パルスレーザからの管腔内エネルギーで生成される。
【0264】
いくつかの実施形態では、レーザエネルギーの波長は、１０００ｎｍ～２５００ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、レーザエネルギーの波長は、２０５０ｎｍ～２１５０ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、レーザエネルギーによる液相の気化は、液相に圧力効果を生じさせる移動相境界と関連している。
【0265】
いくつかの実施形態では、レーザエネルギーは、１ｋＨｚ～１ＭＨｚの範囲の周波数を有する。いくつかの実施形態では、レーザエネルギーは、１ｋＨｚ～１ＭＨｚ、１０ｋＨｚ～５００ｋＨｚ、５０ｋＨｚ～１００ｋＨｚ、または１０ｋＨｚ～５０ｋＨｚの範囲の周波数を有する。
【0266】
いくつかの実施形態では、エネルギーは、尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される。
【0267】
いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は１００分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は９０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は８０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は７０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は６０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は５０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は４０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は３０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は２５分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は２０分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は１５分以下である。いくつかの実施形態では、適用されたエネルギーの時間量は１０分以下である。
【0268】
いくつかの実施形態では、適用されたフォトニックエネルギーは、マイクロスフェアの体積の変化またはマイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす。
【0269】
いくつかの実施形態では、マイクロスフェアのキャビテーションは、再構成されたマイクロスフェアの周りの尿路結石に圧力勾配変化および機械的作用を引き起こす。
【0270】
いくつかの実施形態では、圧力勾配変化および他の機械的作用は、尿路結石を断片化することができる。
【0271】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は動物である。
【実施例】
【0272】
以下の合成的および生物学的な実施例は、本技術を例示するために提供され、本技術の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【0273】
特に明記しない限り、すべての温度は摂氏である。
【0274】
使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すよう努めたが、多少の実験誤差および偏差が許容されるべきである。
【0275】
機能的に等価な任意の方法は、本技術の範囲内である。本明細書に記載されたものに加えて、本技術のさまざまな変更は、前述の説明および添付の図面から当業者には明らかになるであろう。かかる変更は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
【0276】
下記の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有する。
ａｑ．＝水性
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭＳ＝質量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ｏ／ｎ＝一晩
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｒ．ｔ．＝室温
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ）＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｍ＝モル濃度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｐ＝融点
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨＳ＝ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ｐｐｍ＝百万分率
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外の
ｗｔ％＝重量パーセント
μＭ＝マイクロモル濃度
ａｑ．＝水性
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭＳ＝質量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ｏ／ｎ＝一晩
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｒ．ｔ．＝室温
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ）＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｍ＝モル濃度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｐ＝融点
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨＳ＝ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ｐｐｍ＝百万分率
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外の
ｗｔ％＝重量パーセント
μＭ＝マイクロモル濃度
【0277】
一般的な実験の詳細：
最終化合物およびリン脂質組成物をＮＭＲによって確認した。１Ｈ－ＮＭＲ、３１Ｐ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３（残留内部標準ＣＨＣｌ３＝δ７．２６）、ＤＭＳＯ－ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ＝δ２．５０）、メタノール－ｄ４（残留内部標準ＣＤ２ＨＯＤ＝δ３．２０）、またはアセトン－ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＣＯＣＤ２Ｈ＝δ２．０５）、またはＣＤＣｌ３とメタノール－ｄ４との混合物で記録した。報告される化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で示され、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示される。スピン多重度は、ｓ＝シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｂｓ＝ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｂｍ＝ブロードマルチプレット（ｂｒｏａｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｄ＝ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ＝トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ＝カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｐ＝ペンタプレット（ｐｅｎｔｕｐｌｅｔ）、ｄｄ＝ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ＝ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔｄ＝トリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔｔ＝トリプルトリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ）、およびｍ＝マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）として報告される。
最終化合物およびリン脂質組成物をＮＭＲによって確認した。１Ｈ－ＮＭＲ、３１Ｐ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３（残留内部標準ＣＨＣｌ３＝δ７．２６）、ＤＭＳＯ－ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ＝δ２．５０）、メタノール－ｄ４（残留内部標準ＣＤ２ＨＯＤ＝δ３．２０）、またはアセトン－ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＣＯＣＤ２Ｈ＝δ２．０５）、またはＣＤＣｌ３とメタノール－ｄ４との混合物で記録した。報告される化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で示され、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示される。スピン多重度は、ｓ＝シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｂｓ＝ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｂｍ＝ブロードマルチプレット（ｂｒｏａｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｄ＝ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ＝トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ＝カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｐ＝ペンタプレット（ｐｅｎｔｕｐｌｅｔ）、ｄｄ＝ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ＝ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔｄ＝トリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔｔ＝トリプルトリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ）、およびｍ＝マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）として報告される。
【0278】
実施例１：式Ｉｂの化合物の合成
ステップ１－ＰＥＧ２ＤＡの合成
ＰＥＧ２０００をアセトニトリルに溶解し、４０℃に加温した。溶解後、リン酸で約ｐＨ７．５に調整したリン酸カリウム緩衝水溶液を投入し、続いてＴＥＭＰＯを添加した。次いで、亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を、反応混合物に３０分～１時間かけて同時に投入する。投入が完了したら、反応物を４０℃で最低２４～４８時間撹拌する。最小限の撹拌時間の後、反応の完了をＴＬＣ分析によってアッセイする。完了したとみなされたら、混合物を０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチする。次いで、クエンチした溶液を塩酸水溶液でｐＨ＜３に酸性化し、有機材料をクロロホルム／メタノール／水分配で抽出する。次いで、溶媒を回転蒸発により有機相から除去し、材料をトルエンサイクルで乾燥させる。次いで、粗製材料を、ジエチルエーテルを用いたトルエンからの沈殿によって精製する。図８は、精製ＰＥＧ２ＤＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
ステップ１－ＰＥＧ２ＤＡの合成
ＰＥＧ２０００をアセトニトリルに溶解し、４０℃に加温した。溶解後、リン酸で約ｐＨ７．５に調整したリン酸カリウム緩衝水溶液を投入し、続いてＴＥＭＰＯを添加した。次いで、亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を、反応混合物に３０分～１時間かけて同時に投入する。投入が完了したら、反応物を４０℃で最低２４～４８時間撹拌する。最小限の撹拌時間の後、反応の完了をＴＬＣ分析によってアッセイする。完了したとみなされたら、混合物を０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチする。次いで、クエンチした溶液を塩酸水溶液でｐＨ＜３に酸性化し、有機材料をクロロホルム／メタノール／水分配で抽出する。次いで、溶媒を回転蒸発により有機相から除去し、材料をトルエンサイクルで乾燥させる。次いで、粗製材料を、ジエチルエーテルを用いたトルエンからの沈殿によって精製する。図８は、精製ＰＥＧ２ＤＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
【0279】
ステップ２－ＤＳＰＥ－ＰＥＧ ２－ＣＯＯＨの合成
ＰＥＧ２ＤＡをトルエンに溶解し、９０℃に加温した。ＣＤＩを少量ずつ添加して二酸化炭素の発生を制御した。すべての固体が溶解し、すべての発泡が停止したら、固体ＤＳＰＥを反応混合物に添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。混合物を９０℃で１２～２４時間撹拌し、その時点で、反応の完了をＴＬＣによって確認した。完了したら、反応混合物を５～１０ ｍＬのメタノールでクエンチし、周囲温度に冷却した。一旦冷却し、溶液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液に対して分配してイミダゾールを除去し、続いてブラインで洗浄した。混合物を水酸化アンモニウムで中和した後、回転蒸発によりバルク溶媒を除去した。次いで、粗製混合物を最初に順相媒体（クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム勾配）、次いで塩化ナトリウムによるカラム洗浄を含む逆相媒体（メタノール／水勾配）で順次クロマトグラフィーにかけて、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨのナトリウム塩を得た。図９および図１０は、それぞれ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨの１Ｈ－ＮＭＲおよび３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルを示す。
ＰＥＧ２ＤＡをトルエンに溶解し、９０℃に加温した。ＣＤＩを少量ずつ添加して二酸化炭素の発生を制御した。すべての固体が溶解し、すべての発泡が停止したら、固体ＤＳＰＥを反応混合物に添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。混合物を９０℃で１２～２４時間撹拌し、その時点で、反応の完了をＴＬＣによって確認した。完了したら、反応混合物を５～１０ ｍＬのメタノールでクエンチし、周囲温度に冷却した。一旦冷却し、溶液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液に対して分配してイミダゾールを除去し、続いてブラインで洗浄した。混合物を水酸化アンモニウムで中和した後、回転蒸発によりバルク溶媒を除去した。次いで、粗製混合物を最初に順相媒体（クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム勾配）、次いで塩化ナトリウムによるカラム洗浄を含む逆相媒体（メタノール／水勾配）で順次クロマトグラフィーにかけて、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨのナトリウム塩を得た。図９および図１０は、それぞれ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨの１Ｈ－ＮＭＲおよび３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルを示す。
【0280】
ステップ３－式Ｉｂの化合物の合成
反応前に、アレンドロン酸をテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（水中４０重量％の溶液）に溶解し、トルエンを用いて水を共沸除去し、続いて真空乾燥した。アレンドロネート－ＴＢＡ調製後、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨを８５：１５の無水クロロホルム／無水ジメチルホルムアミドの混合物に溶解し、４０℃に加温した。溶液にＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を加えた後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）を加え、混合物を４０℃で４～６時間撹拌した。割り当てられた時間の後、１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用して、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ ２－ＣＯＯ－ＮＨＳエステル形成についてアッセイした（１Ｈ－ＮＭＲ分析による典型的な反応完了は＞７５％であった）。ＤＳＰＥ ＰＥＧ２ ＣＯＯ－ＮＨＳエステル形成が確認されたら、先に調製したアレンドロネート－ＴＢＡ塩を無水クロロホルムに溶解し、反応容器に直接添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。次いで、反応温度を５０℃に上げ、その温度で１８～２４時間撹拌し、その時点で反応の完了をＴＬＣによってアッセイした。完了したら、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液に対して３回分配して過剰のアレンドロネートを除去し、続いて２回ブライン洗浄して過剰の酸を除去した。混合物を水酸化アンモニウムで中和した後、回転蒸発によりバルク溶媒を除去した。次いで、材料をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型イオン交換樹脂で処理して、バルクのテトラブチルアンモニウム対イオンを除去した。樹脂を濾過し、濾液からバルク溶媒を除去し、次いで、塩化アンモニウムによるカラム洗浄を含む逆相媒体（メタノール／水勾配）で材料をクロマトグラフィーにかけて、式Ｉｂの化合物を得た。図１１および図１２は、それぞれ、下記の構造を有する式Ｉｂの化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルおよび３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルを示す：
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の合成方法を以下に要約する：
反応前に、アレンドロン酸をテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（水中４０重量％の溶液）に溶解し、トルエンを用いて水を共沸除去し、続いて真空乾燥した。アレンドロネート－ＴＢＡ調製後、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨを８５：１５の無水クロロホルム／無水ジメチルホルムアミドの混合物に溶解し、４０℃に加温した。溶液にＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を加えた後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）を加え、混合物を４０℃で４～６時間撹拌した。割り当てられた時間の後、１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用して、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ ２－ＣＯＯ－ＮＨＳエステル形成についてアッセイした（１Ｈ－ＮＭＲ分析による典型的な反応完了は＞７５％であった）。ＤＳＰＥ ＰＥＧ２ ＣＯＯ－ＮＨＳエステル形成が確認されたら、先に調製したアレンドロネート－ＴＢＡ塩を無水クロロホルムに溶解し、反応容器に直接添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。次いで、反応温度を５０℃に上げ、その温度で１８～２４時間撹拌し、その時点で反応の完了をＴＬＣによってアッセイした。完了したら、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液に対して３回分配して過剰のアレンドロネートを除去し、続いて２回ブライン洗浄して過剰の酸を除去した。混合物を水酸化アンモニウムで中和した後、回転蒸発によりバルク溶媒を除去した。次いで、材料をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型イオン交換樹脂で処理して、バルクのテトラブチルアンモニウム対イオンを除去した。樹脂を濾過し、濾液からバルク溶媒を除去し、次いで、塩化アンモニウムによるカラム洗浄を含む逆相媒体（メタノール／水勾配）で材料をクロマトグラフィーにかけて、式Ｉｂの化合物を得た。図１１および図１２は、それぞれ、下記の構造を有する式Ｉｂの化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルおよび３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルを示す：
【化37】
【化38】
【0281】
実施例２：マイクロスフェアの合成
実施例１に記載されるように生成された式Ｉｂの化合物を、他の脂質組成物－
ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２Ｋ（式ＩＩｂの化合物）
および
ＤＳＰＣ（式ＩＩＩａの化合物）
ならびに、水と混合した。
実施例１に記載されるように生成された式Ｉｂの化合物を、他の脂質組成物－
ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２Ｋ（式ＩＩｂの化合物）
【化39】
ＤＳＰＣ（式ＩＩＩａの化合物）
【化40】
【0282】
混合物（図１４）の３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルは、それぞれが各脂質組成物、式Ｉｂの化合物、ＤＳＰＣまたはＤＳＰＥ－ＰＥＧ２Ｋに対応する３つのピークを示す。各ピークのシグナルは、混合物中の式Ｉｂの化合物（「ＤＳＰＥ ＰＥＧアレンドロネート」については２８．３７）、ＤＳＰＣ（「ＤＳＰＣ」については１３６３．６８）、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧ２Ｋ（「ＤＳＰＥ ＰＥＧ」については１０７．５５）の相対量を示す。
【0283】
式Ｉｂの化合物、ＤＳＰＣおよびＤＳＰＥ－ＰＥＧ２Ｋを含む混合物の液相を、所望の直径およびＰＤＩが達成されるまで複数回のパスでホモジナイザーを用いて処理した。各パスからのサンプルを、動的光散乱（ＤＬＳ）を使用してサイズ分布について分析し、その結果を図４に示す。製剤をリン酸緩衝食塩水で希釈し、Ｍｏｂｉｕｓ（Ｗｙａｔｔ）で分析する。
【0284】
ｎ－デカフルオロブタン（Ｃ４Ｆ１０）を脂質混合物に添加し、混合物を１～２分間撹拌した。ｎ－デカフルオロブタンの添加および撹拌のステップの前（左）および後（右）の脂質混合物の画像を図５に提供し、比較する。画像は、製剤の定性的差異を示す。
【0285】
３０μｍの開口部を有するＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ４ｅを使用して、エレクトロゾーンセンシングによる粒子数密度および粒子直径についてマイクロスフェアを特徴付けた。サンプル体積は、１００ｍＬのＩｓｏｔｏｎ ＩＩ希釈液中１～１０μＬの範囲であった。例示的な結果を図７に示す。結果は、０．７～２μｍの範囲の平均サイズを有するマイクロスフェアが生成されたことを示す。
【0286】
実施例３：蓄積アッセイ
実施例１および２に記載されているように生成されたマイクロスフェアを、ヒドロキシアパタイトビーズと共にインキュベートしながら、時間経過研究でＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ４ｅを用いて特徴付けた。さまざまな時点における粒子密度について、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒによってマイクロスフェアを分析した。マイクロスフェアの濃度の変化を使用して、ヒドロキシアパタイトビーズの表面に蓄積したマイクロスフェアの数を計算した。式Ｉｂの化合物を含まない対照マイクロスフェアサンプルも分析した。
実施例１および２に記載されているように生成されたマイクロスフェアを、ヒドロキシアパタイトビーズと共にインキュベートしながら、時間経過研究でＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ４ｅを用いて特徴付けた。さまざまな時点における粒子密度について、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒによってマイクロスフェアを分析した。マイクロスフェアの濃度の変化を使用して、ヒドロキシアパタイトビーズの表面に蓄積したマイクロスフェアの数を計算した。式Ｉｂの化合物を含まない対照マイクロスフェアサンプルも分析した。
【0287】
図６に要約されるように、実験は、時間経過研究にわたって、ヒドロキシアパタイトビーズ上への式Ｉｂの化合物を有するマイクロスフェアの有意な蓄積を実証した。この結果は、式Ｉｂの化合物を含むマイクロスフェアがヒドロキシアパタイトビーズに対して高い親和性を有することを示唆している。
【0288】
実施例４：ヘッドスペース分析
ヘッドスペースサンプルを、手動のガスクロマトグラフィーシリンジを使用して、式Ｉｂの化合物およびｎ－デカフルオロブタンの医薬組成物を含む容器から直接引き抜いた。ヘッドスペースサンプルを直ちにＧＣに注入した。実験からのＧＣシグナルを図１３に示す。これはｎ－デカフルオロブタンを示すピークを示す。
ヘッドスペースサンプルを、手動のガスクロマトグラフィーシリンジを使用して、式Ｉｂの化合物およびｎ－デカフルオロブタンの医薬組成物を含む容器から直接引き抜いた。ヘッドスペースサンプルを直ちにＧＣに注入した。実験からのＧＣシグナルを図１３に示す。これはｎ－デカフルオロブタンを示すピークを示す。
【0289】
実施例５：尿石症の処置のための外部音響エネルギー源によるマイクロスフェアの使用
実施例１および２に記載されるように生成されたマイクロスフェアを、膀胱鏡で配置された５Ｆｒカテーテルを介して、尿路結石と診断された患者に投与した。患者は急性腎疝痛を呈しており、ＣＴスキャンによって確認された結石疾患の診断を受けていた。患者の上部尿路の罹患側にカテーテルを配置し、カテーテルの遠位端に接続されたマイクロスフェア溶液を含むシリンジを配置した後、膀胱鏡を取り外した。０．５～１．０ｍＬ容量のマイクロスフェア溶液を、２０～９０分の期間にわたる手順の過程にわたって複数の間隔で注入した。音響エネルギーを手順の過程にわたって複数の間隔で適用した。使用された音響エネルギー源、すなわち患者の腰または鼠径部の皮膚に当てるように設計された処置ヘッドを備えたＳｍａｒｔＳｐｈｅｒｅコンソールは、結石の表面またはその近くにあるマイクロスフェアと相互作用し、結石の侵食、点食および断片化を引き起こすように作出されており、ブタモデルにおける広範な研究において安全であることが示されていた。多くの尿路結石患者は、本方法を使用して処置に成功している。
実施例１および２に記載されるように生成されたマイクロスフェアを、膀胱鏡で配置された５Ｆｒカテーテルを介して、尿路結石と診断された患者に投与した。患者は急性腎疝痛を呈しており、ＣＴスキャンによって確認された結石疾患の診断を受けていた。患者の上部尿路の罹患側にカテーテルを配置し、カテーテルの遠位端に接続されたマイクロスフェア溶液を含むシリンジを配置した後、膀胱鏡を取り外した。０．５～１．０ｍＬ容量のマイクロスフェア溶液を、２０～９０分の期間にわたる手順の過程にわたって複数の間隔で注入した。音響エネルギーを手順の過程にわたって複数の間隔で適用した。使用された音響エネルギー源、すなわち患者の腰または鼠径部の皮膚に当てるように設計された処置ヘッドを備えたＳｍａｒｔＳｐｈｅｒｅコンソールは、結石の表面またはその近くにあるマイクロスフェアと相互作用し、結石の侵食、点食および断片化を引き起こすように作出されており、ブタモデルにおける広範な研究において安全であることが示されていた。多くの尿路結石患者は、本方法を使用して処置に成功している。
【0290】
本発明は、好ましい実施形態およびさまざまな代替の実施形態を参照して特に示され説明されてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細のさまざまな変更を行うことができることが当業者には理解されよう。
【0291】
本明細書の本文内で引用されたすべての参考文献、発行された特許および特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【手続補正書】
【提出日】2023-01-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0291】
本明細書の本文内で引用されたすべての参考文献、発行された特許および特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式ＩＶの化合物
式ＩＶ １
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であって、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＳＯ ３ ＨおよびＰＯ ３ Ｈからなる群より選択される、
化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩。
(項目２)
ｐが１４または１６であり、
ｑが３８～５０である、項目１に記載の化合物。
(項目３)
式ＩＶの化合物が、式Ｉの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であって、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である、項目１または２に記載の化合物。
(項目４)
ｎが１４または１６であり、
ｍが３８～５０である、項目３に記載の化合物。
(項目５)
式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩である、項目３または４に記載の化合物。
(項目６)
式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物
である、項目５に記載の化合物。
(項目７)
式ＩＶの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩を含む医薬組成物であって、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノ、アミドおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ ＳＯ ３ ＨおよびＰＯ ３ Ｈからなる群より選択される、医薬組成物。
(項目８)
ｐが１４または１６であり、
ｑが３８～５０である、項目７に記載の医薬組成物。
(項目９)
前記組成物がさらに、
式ＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩；
式ＩＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩
を含み、
式中、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０である、項目７または８に記載の医薬組成物。
(項目１０)
ｔが１４または１６であり、
ｚが１４または１６であり、
ｙが３８～５０である、項目９に記載の医薬組成物。
(項目１１)
式ＩＶの化合物が、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩であり、式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である、項目７から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１２)
ｎが１４または１６であり、
ｍが３８～５０である、項目１１に記載の医薬組成物。
(項目１３)
式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩である、項目１２に記載の医薬組成物。
(項目１４)
式Ｉａの化合物が、式Ｉｂの化合物
である、項目１３に記載の医薬組成物。
(項目１５)
前記組成物がさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体と、必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、項目７から１４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１６)
前記流体が体温で気体である、項目１５に記載の医薬組成物。
(項目１７)
前記流体が水溶液中で低い溶解度を有する、項目１５または１６に記載の医薬組成物。
(項目１８)
前記流体が、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素（ＣＯ ２ ）、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ １～６ アルカン、またはそれらの組み合わせである、項目１５から１７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１９)
前記フッ化Ｃ １～６ アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、項目１８に記載の医薬組成物。
(項目２０)
前記組成物が、０．０１～５ｍｏｌ％の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目７から１９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２１)
前記組成物が、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２２)
前記組成物が、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２３)
前記組成物が、５ｍｏｌ％以下の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目７から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２４)
前記組成物が、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２５)
前記組成物が、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２６)
前記組成物が、式ＩＶまたは式Ｉの化合物のアンモニウム塩を含む、項目７から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２７)
前記組成物が、式ＩＩの化合物のアンモニウム塩を含む、項目９から２６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２８)
式ＩＶまたは式Ｉの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目７から２７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２９)
式ＩＩの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目９から２８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３０)
式ＩＩＩの化合物の分子量が５００～２，０００ダルトンである、項目９から２９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３１)
式ＩＶまたは式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目７から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３２)
式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目９から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３３)
式Ｉａの化合物が、式Ｉｂの化合物
であり、
式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂの化合物
であり、
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩａの化合物
であり、
前記組成物は前記流体を含み、前記流体はｎ－デカフルオロブタンである、項目７から３２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３４)
式Ｉｂの化合物の平均分子量が約３２００ダルトンである、項目３３に記載の医薬組成物。
(項目３５)
式ＩＩｂの化合物の平均分子量が約２８００ダルトンである、項目３３または３４に記載の医薬組成物。
(項目３６)
式ＩＩＩａの化合物の平均分子量が約７９０ダルトンである、項目３３から３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３７)
前記組成物が、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む、項目３３から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３８)
前記組成物が、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む、項目３３から３７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３９)
前記組成物が、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む、項目３３から３８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４０)
前記組成物が、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む、項目３３から３９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４１)
前記組成物が、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む、項目３３から４０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４２)
前記組成物が、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む、項目３３から４１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４３)
式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目９から３７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４４)
式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目９から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４５)
前記組成物が、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる、項目７から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４６)
マイクロスフェアを含む、項目７から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４７)
前記マイクロスフェアが、式Ｉｂの化合物、式ＩＩｂの化合物および式ＩＩＩａの化合物を含む、項目４５から４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４８)
前記マイクロスフェアが、約０．５ミクロン～約１０ミクロンの平均直径を有する、項目４５から４７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４９)
前記マイクロスフェアが、約１ミクロン～約５ミクロンの平均直径を有する、項目４８に記載の医薬組成物。
(項目５０)
前記組成物が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、項目７から４９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目５１)
前記組成物が、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在するマイクロスフェアを含む、項目７から５０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目５２)
マイクロスフェアを製造する方法であって、前記方法が、
（ｆ）以下：
式Ｉの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩；
式ＩＩの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩；
式ＩＩＩの化合物
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩、
必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、および
水
を含むマイクロスフェアを作製するための製剤を調製するステップを含み、
式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００であり、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚが１０～３０であり、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ ３ ＨおよびＰＯ ３ Ｈからなる群より選択される、方法。
(項目５３)
さらに、
（ｇ）ステップ（ａ）の前記製剤を、容器内で３０℃未満の標準沸点を有する流体と組み合わせるステップと、
（ｈ）ステップ（ｂ）からの前記製剤および流体を含有する前記容器を撹拌し、それによってマイクロスフェアを得るステップと
を含む、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
さらに、
（ｉ）ステップ（ｃ）からのマイクロスフェア溶液を処理して、その貯蔵寿命を延ばすか、または保存のための環境条件の範囲を拡大するステップ
を含む、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
さらに、
（ｊ）ステップ（ｃ）または（ｄ）からの前記マイクロスフェアを含む前記容器に、必要に応じて真空下で栓をするステップ
を含む、項目５３または５４に記載の方法。
(項目５６)
ステップ（ａ）の前記製剤がステップ（ｂ）の前に濾過される、項目５２から５５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目５７)
前記処理ステップ（ｄ）が、前記マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップである、項目５４から５６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目５８)
前記容器が単位投薬容器である、項目５３から５７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目５９)
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、項目５３から５８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６０)
蓋をされた前記容器のヘッドスペースが、ｎ－デカフルオロブタンで充填される、項目５３から５９までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６１)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～１０００μｍである、項目５３から６０までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６２)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～１００μｍである、項目６１に記載の方法。
(項目６３)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～３０μｍである、項目６２に記載の方法。
(項目６４)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．７～１０μｍである、項目６３に記載の方法。
(項目６５)
前記処理ステップ（ｄ）が前記マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップであり、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失が２５％以下である、項目５５から６４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６６)
凍結乾燥中の前記マイクロスフェアの損失が１５％以下または１０％以下である、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
式Ｉの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目５２から６６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６８)
式ＩＩの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目５２から６７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６９)
式ＩＩＩの化合物の分子量が５００～２，０００ダルトンである、項目５２から６８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７０)
前記製剤中の式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目５２から６９までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７１)
前記製剤中の式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目５２から７０までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７２)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む、項目５２から７１までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７３)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む、項目５２から７２までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７４)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む、項目５２から７３までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７５)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む、項目５２から７４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７６)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む、項目５２から７５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７７)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む、項目５２から７６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７８)
式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物であり、式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂの化合物であり、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩａの化合物である、項目４７から７７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７９)
式Ｉｂの化合物の平均分子量が約３２００ダルトンである、項目７８に記載の方法。
(項目８０)
式ＩＩｂの化合物の平均分子量が約２８００ダルトンである、項目７８または７９に記載の方法。
(項目８１)
式ＩＩＩａの化合物の平均分子量が約７９０ダルトンである、項目７８から８０までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８２)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む、項目７８から８１までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８３)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む、項目７８から８２までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８４)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩａの化合物を含む、項目７８から８３までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８５)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む、項目７８から８４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８６)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む、項目７８から８５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８７)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む、項目７８から８６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８８)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェア中の式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目７８から８７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８９)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェア中の式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目７８から８８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目９０)
治療有効量の、項目７から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、単位投薬容器。
(項目９１)
式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物である、項目９０に記載の容器。
(項目９２)
式ＩＩの化合物が式ＩＩｂの化合物である、項目９０または９１に記載の容器。
(項目９３)
式ＩＩＩの化合物が式ＩＩａの化合物である、項目９０から９２までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９４)
流体が、空気、ＣＯ ２ 、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ １～６ アルカン、またはそれらの組み合わせである、項目９０から９３までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９５)
前記フッ化Ｃ １～６ アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、項目９４に記載の容器。
(項目９６)
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、項目９０から９５までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９７)
前記組成物が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、項目９０から９６までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９８)
前記組成物がさらに緩衝液を含み、前記緩衝液がリン酸塩である、項目９０から９７までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９９)
前記緩衝液が、カルシウムおよびマグネシウムを含まない食塩水を含む、項目９８に記載の容器。
(項目１００)
前記組成物が、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる、項目９０から９９までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０１)
前記組成物がマイクロスフェアを含む、項目９０から９９までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０２)
前記マイクロスフェアが、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在する、項目１００または１０１に記載の容器。
(項目１０３)
前記容器が、項目５２から８９までのいずれか１項に記載のプロセスによって調製される、項目９０から１０２までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０４)
セプタムを取り付けた圧着頂部キャップによって封止される、項目９０から１０３までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０５)
前記容器が気密性である、項目９０から１０４までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０６)
キットであって、
項目９０から１０５までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの単位投薬容器と
前記キットを使用するための指示と
を含む、キット。
(項目１０７)
前記単位投薬容器が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、項目１０６に記載のキット。
(項目１０８)
前記キットがさらに、水溶液を含む容器を含む、項目１０６～１０７のいずれか一項に記載のキット。
(項目１０９)
前記水溶液が滅菌水である、項目１０８に記載のキット。
(項目１１０)
前記水溶液が、灌流の準備ができた食塩溶液である、項目１０８に記載のキット。
(項目１１１)
前記キットがさらにシリンジを含む、項目１０６から１１０までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１１２)
前記キットがさらに、前記シリンジ用に適合されたニードルを含む、項目１１１に記載のキット。
(項目１１３)
前記キットが、鋭利な先端部を含む、ニードルの無いシリンジを含む、項目１０６から１１１に記載のキット。
(項目１１４)
前記ニードルまたは前記鋭利な先端部が、セプタムキャップを貫通することができる、項目１１２または１１３に記載のキット。
(項目１１５)
前記キットがさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含む容器を含み、必要に応じて、前記容器はシリンジである、項目１０６から１１４までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１１６)
前記流体が、空気、窒素、アルゴン、ＣＯ ２ 、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ １～６ アルカン、またはそれらの組み合わせである、項目１１５に記載のキット。
(項目１１７)
前記フッ化Ｃ １～６ アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、項目１１６に記載のキット。
(項目１１８)
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、項目１０５から１１７までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１１９)
前記キットがさらに、少なくとも１つのゲルパッドおよび超音波ゲルを含む、項目１０５から１１８までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１２０)
前記キットがさらに、Ｍｉｘ２Ｖｉａｌ（登録商標）装置およびベント付きバイアルアダプタから選択される装置を含む、項目１０５から１１９までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１２１)
マイクロスフェアを再構成する方法であって、前記方法が、
（ｄ）十分な量の水または食塩溶液を、項目９０から１０５までのいずれか１項に記載の容器内の前記マイクロスフェアに添加するステップと、
（ｅ）必要に応じて、３０℃未満の標準沸点を有するある体積の流体をステップ（ａ）の前記容器に添加するステップと、
（ｆ）必要に応じて、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の前記容器を振盪するステップと
を含む、方法。
(項目１２２)
前記方法がさらに、ステップ（ａ）の前に前記容器にガスを充填するステップを含む、項目１２１に記載の方法。
(項目１２３)
前記水または前記食塩溶液の量が１００ミリリットル以下である、項目１２１または１２２に記載の方法。
(項目１２４)
添加される前記水または前記食塩溶液の量が、再構成された前記マイクロスフェアを含む均質な混合物を生成するのに十分である、項目１２３に記載の方法。
(項目１２５)
前記容器の振盪が１８０秒以下続く、項目１２１から１２４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１２６)
尿石症を処置する方法であって、前記方法は、
尿石症を有する対象に、有効量の項目７から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物、項目５２から８９までのいずれか１項に従って製造されたマイクロスフェア、または項目１２１から１２５までのいずれか１項に記載の再構成されたマイクロスフェア溶液を投与し、前記マイクロスフェアを尿路結石と接触させるようにするステップと、
前記対象内の前記尿路結石に、前記マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーを指向的に適用するステップと
を含む、方法。
(項目１２７)
前記再構成されたマイクロスフェア溶液が、尿路カテーテルを通して前記対象の尿管に投与される、項目１２６に記載の方法。
(項目１２８)
前記エネルギーが、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、または他の形態である、項目１２６または１２７に記載の方法。
(項目１２９)
前記エネルギーが超音波である、項目１２６から１２８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１３０)
前記超音波エネルギーが、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である、項目１２９に記載の方法。
(項目１３１)
前記超音波エネルギーが、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している、項目１２９または１３０に記載の方法。
(項目１３２)
前記エネルギーが、前記尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される、項目１２６から１３１までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１３３)
前記時間量が１００分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３４)
前記時間量が９０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３５)
前記時間量が８０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３６)
前記時間量が７０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３７)
前記時間量が６０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３８)
前記時間量が５０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３９)
前記時間量が４０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４０)
前記時間量が３０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４１)
前記時間量が２５分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４２)
前記時間量が２０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４３)
前記時間量が１５分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４４)
前記時間量が１０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４５)
適用された前記エネルギーが、再構成された前記マイクロスフェアの体積の変化または前記マイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす、項目１２６から１４４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４６)
前記マイクロスフェアの前記キャビテーションが、再構成された前記マイクロスフェアの周りの前記尿路結石に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす、項目１２６から１４５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４７)
前記圧力勾配変化および他の機械的作用が、尿路結石を断片化することができる、項目１２６から１４６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４８)
前記対象がヒトである、項目１２６から１４７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４９)
尿石症の処置に使用するための、項目１２１から１２５までのいずれか１項に記載の再構成されたマイクロスフェア溶液であって、
マイクロ粒子を尿路結石と接触させるように有効量の前記マイクロスフェア溶液が対象に投与され、
前記対象内の前記尿路結石に、前記マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーが指向的に適用される、再構成されたマイクロスフェア溶液。
(項目１５０)
前記再構成されたマイクロスフェア溶液が、尿路カテーテルを通して前記対象の尿管に投与される、項目１４９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５１)
前記エネルギーが、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、レーザ、または他の形態である、項目１４９または１５０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５２)
前記エネルギーが超音波である、項目１４９から１５１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５３)
前記超音波エネルギーが、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である、項目１４９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５４)
前記超音波エネルギーが、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している、項目１５２または１５３に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５５)
前記エネルギーがレーザの形態である、項目１４９から１５１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５６)
前記レーザエネルギーが、１０００ｎｍ～２５００ｎｍの赤外範囲の波長を有する、項目１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５７)
前記レーザエネルギーが管腔内液体を気化させることができ、それによって関連する音響波を生成することができる、項目１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５８)
前記レーザエネルギーが、１ｋＨｚ～１ＭＨｚの範囲の周波数を有する、項目１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５９)
前記エネルギーが、前記尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される、項目１４９から１５８までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６０)
前記時間量が１００分以下である、項目１５９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６１)
前記時間量が９０分以下である、項目１６０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６２)
前記時間量が８０分以下である、項目１６１に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６３)
前記時間量が７０分以下である、項目１６２に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６４)
前記時間量が６０分以下である、項目１６３に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６５)
前記時間量が５０分以下である、項目１６４に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６６)
前記時間量が４０分以下である、項目１６５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６７)
前記時間量が３０分以下である、項目１６６に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６８)
前記時間量が２５分以下である、項目１６７に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６９)
前記時間量が２０分以下である、項目１６８に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７０)
前記時間量が１５分以下である、項目１６９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７１)
前記時間量が１０分以下である、項目１７０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７２)
適用された前記エネルギーが、前記再構成されたマイクロスフェアの体積の変化または前記マイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす、項目１４９から１７１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７３)
前記マイクロスフェアの前記キャビテーションが、前記再構成されたマイクロスフェアの周りの尿に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす、項目１４９から１７２までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７４)
前記圧力勾配変化および他の機械的作用が尿路結石を断片化することができる、項目１４９から１７３までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７５)
前記対象がヒトである、項目１４９から１７４までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式ＩＶの化合物
【化41】
式ＩＶ １
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であって、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化42】
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＳＯ ３ ＨおよびＰＯ ３ Ｈからなる群より選択される、
化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩。
(項目２)
ｐが１４または１６であり、
ｑが３８～５０である、項目１に記載の化合物。
(項目３)
式ＩＶの化合物が、式Ｉの化合物
【化43】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であって、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である、項目１または２に記載の化合物。
(項目４)
ｎが１４または１６であり、
ｍが３８～５０である、項目３に記載の化合物。
(項目５)
式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物
【化44】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩である、項目３または４に記載の化合物。
(項目６)
式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物
【化45】
である、項目５に記載の化合物。
(項目７)
式ＩＶの化合物
【化46】
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩を含む医薬組成物であって、式中、
ｐは１０～３０であり、
ｑは１～１００であり、
Ｃは、
【化47】
からなる群より選択され、
Ｂは、共有結合およびエチル基からなる群より選択され、
Ａは、共有結合、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミジノ、アミドおよびカルボキシエステルからなる群より選択され、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ ＳＯ ３ ＨおよびＰＯ ３ Ｈからなる群より選択される、医薬組成物。
(項目８)
ｐが１４または１６であり、
ｑが３８～５０である、項目７に記載の医薬組成物。
(項目９)
前記組成物がさらに、
式ＩＩの化合物
【化48】
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩；
式ＩＩＩの化合物
【化49】
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩
を含み、
式中、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０である、項目７または８に記載の医薬組成物。
(項目１０)
ｔが１４または１６であり、
ｚが１４または１６であり、
ｙが３８～５０である、項目９に記載の医薬組成物。
(項目１１)
式ＩＶの化合物が、式Ｉの化合物
【化50】
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩であり、式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００である、項目７から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１２)
ｎが１４または１６であり、
ｍが３８～５０である、項目１１に記載の医薬組成物。
(項目１３)
式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物
【化51】
またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは異性体の塩である、項目１２に記載の医薬組成物。
(項目１４)
式Ｉａの化合物が、式Ｉｂの化合物
【化52】
である、項目１３に記載の医薬組成物。
(項目１５)
前記組成物がさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体と、必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、項目７から１４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１６)
前記流体が体温で気体である、項目１５に記載の医薬組成物。
(項目１７)
前記流体が水溶液中で低い溶解度を有する、項目１５または１６に記載の医薬組成物。
(項目１８)
前記流体が、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素（ＣＯ ２ ）、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ １～６ アルカン、またはそれらの組み合わせである、項目１５から１７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目１９)
前記フッ化Ｃ １～６ アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、項目１８に記載の医薬組成物。
(項目２０)
前記組成物が、０．０１～５ｍｏｌ％の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目７から１９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２１)
前記組成物が、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２２)
前記組成物が、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２３)
前記組成物が、５ｍｏｌ％以下の式ＩＶもしくは式Ｉの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目７から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２４)
前記組成物が、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２５)
前記組成物が、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩を含む、項目９から２４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２６)
前記組成物が、式ＩＶまたは式Ｉの化合物のアンモニウム塩を含む、項目７から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２７)
前記組成物が、式ＩＩの化合物のアンモニウム塩を含む、項目９から２６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２８)
式ＩＶまたは式Ｉの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目７から２７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目２９)
式ＩＩの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目９から２８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３０)
式ＩＩＩの化合物の分子量が５００～２，０００ダルトンである、項目９から２９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３１)
式ＩＶまたは式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目７から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３２)
式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目９から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３３)
式Ｉａの化合物が、式Ｉｂの化合物
【化53】
であり、
式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂの化合物
【化54】
であり、
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩａの化合物
【化55】
であり、
前記組成物は前記流体を含み、前記流体はｎ－デカフルオロブタンである、項目７から３２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３４)
式Ｉｂの化合物の平均分子量が約３２００ダルトンである、項目３３に記載の医薬組成物。
(項目３５)
式ＩＩｂの化合物の平均分子量が約２８００ダルトンである、項目３３または３４に記載の医薬組成物。
(項目３６)
式ＩＩＩａの化合物の平均分子量が約７９０ダルトンである、項目３３から３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３７)
前記組成物が、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む、項目３３から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３８)
前記組成物が、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む、項目３３から３７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目３９)
前記組成物が、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの化合物を含む、項目３３から３８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４０)
前記組成物が、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む、項目３３から３９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４１)
前記組成物が、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む、項目３３から４０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４２)
前記組成物が、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む、項目３３から４１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４３)
式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目９から３７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４４)
式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目９から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４５)
前記組成物が、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる、項目７から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４６)
マイクロスフェアを含む、項目７から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４７)
前記マイクロスフェアが、式Ｉｂの化合物、式ＩＩｂの化合物および式ＩＩＩａの化合物を含む、項目４５から４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４８)
前記マイクロスフェアが、約０．５ミクロン～約１０ミクロンの平均直径を有する、項目４５から４７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目４９)
前記マイクロスフェアが、約１ミクロン～約５ミクロンの平均直径を有する、項目４８に記載の医薬組成物。
(項目５０)
前記組成物が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、項目７から４９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目５１)
前記組成物が、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在するマイクロスフェアを含む、項目７から５０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
(項目５２)
マイクロスフェアを製造する方法であって、前記方法が、
（ｆ）以下：
式Ｉの化合物
【化56】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩；
式ＩＩの化合物
【化57】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩；
式ＩＩＩの化合物
【化58】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩、
必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、および
水
を含むマイクロスフェアを作製するための製剤を調製するステップを含み、
式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００であり、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚが１０～３０であり、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ、ＳＯ ３ ＨおよびＰＯ ３ Ｈからなる群より選択される、方法。
(項目５３)
さらに、
（ｇ）ステップ（ａ）の前記製剤を、容器内で３０℃未満の標準沸点を有する流体と組み合わせるステップと、
（ｈ）ステップ（ｂ）からの前記製剤および流体を含有する前記容器を撹拌し、それによってマイクロスフェアを得るステップと
を含む、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
さらに、
（ｉ）ステップ（ｃ）からのマイクロスフェア溶液を処理して、その貯蔵寿命を延ばすか、または保存のための環境条件の範囲を拡大するステップ
を含む、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
さらに、
（ｊ）ステップ（ｃ）または（ｄ）からの前記マイクロスフェアを含む前記容器に、必要に応じて真空下で栓をするステップ
を含む、項目５３または５４に記載の方法。
(項目５６)
ステップ（ａ）の前記製剤がステップ（ｂ）の前に濾過される、項目５２から５５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目５７)
前記処理ステップ（ｄ）が、前記マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップである、項目５４から５６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目５８)
前記容器が単位投薬容器である、項目５３から５７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目５９)
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、項目５３から５８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６０)
蓋をされた前記容器のヘッドスペースが、ｎ－デカフルオロブタンで充填される、項目５３から５９までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６１)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～１０００μｍである、項目５３から６０までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６２)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～１００μｍである、項目６１に記載の方法。
(項目６３)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．１～３０μｍである、項目６２に記載の方法。
(項目６４)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアの平均直径が約０．７～１０μｍである、項目６３に記載の方法。
(項目６５)
前記処理ステップ（ｄ）が前記マイクロスフェア溶液を凍結乾燥するステップであり、凍結乾燥中のマイクロスフェアの損失が２５％以下である、項目５５から６４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６６)
凍結乾燥中の前記マイクロスフェアの損失が１５％以下または１０％以下である、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
式Ｉの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目５２から６６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６８)
式ＩＩの化合物の分子量が１，５００～５，０００ダルトンである、項目５２から６７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目６９)
式ＩＩＩの化合物の分子量が５００～２，０００ダルトンである、項目５２から６８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７０)
前記製剤中の式Ｉの化合物対式ＩＩの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目５２から６９までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７１)
前記製剤中の式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目５２から７０までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７２)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む、項目５２から７１までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７３)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの化合物を含む、項目５２から７２までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７４)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの化合物を含む、項目５２から７３までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７５)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５ｍｏｌ％以下の式Ｉの化合物を含む、項目５２から７４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７６)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩの化合物を含む、項目５２から７５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７７)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩの化合物を含む、項目５２から７６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７８)
式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物であり、式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂの化合物であり、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩａの化合物である、項目４７から７７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目７９)
式Ｉｂの化合物の平均分子量が約３２００ダルトンである、項目７８に記載の方法。
(項目８０)
式ＩＩｂの化合物の平均分子量が約２８００ダルトンである、項目７８または７９に記載の方法。
(項目８１)
式ＩＩＩａの化合物の平均分子量が約７９０ダルトンである、項目７８から８０までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８２)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの化合物を含む、項目７８から８１までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８３)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの化合物を含む、項目７８から８２までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８４)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩａの化合物を含む、項目７８から８３までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８５)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、５ｍｏｌ％以下の式Ｉｂの化合物を含む、項目７８から８４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８６)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、１０ｍｏｌ％以下の式ＩＩｂの化合物を含む、項目７８から８５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８７)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェアが、９５ｍｏｌ％以下の式ＩＩＩａの化合物を含む、項目７８から８６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８８)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェア中の式Ｉｂの化合物対式ＩＩｂの化合物のモル比が１：１００～１：１の範囲である、項目７８から８７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目８９)
ステップ（ｃ）からの前記マイクロスフェア中の式ＩＩｂの化合物対式ＩＩＩａの化合物のモル比が１：２０～１：８の範囲である、項目７８から８８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目９０)
治療有効量の、項目７から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、単位投薬容器。
(項目９１)
式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物である、項目９０に記載の容器。
(項目９２)
式ＩＩの化合物が式ＩＩｂの化合物である、項目９０または９１に記載の容器。
(項目９３)
式ＩＩＩの化合物が式ＩＩａの化合物である、項目９０から９２までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９４)
流体が、空気、ＣＯ ２ 、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ １～６ アルカン、またはそれらの組み合わせである、項目９０から９３までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９５)
前記フッ化Ｃ １～６ アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、項目９４に記載の容器。
(項目９６)
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、項目９０から９５までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９７)
前記組成物が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、項目９０から９６までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９８)
前記組成物がさらに緩衝液を含み、前記緩衝液がリン酸塩である、項目９０から９７までのいずれか１項に記載の容器。
(項目９９)
前記緩衝液が、カルシウムおよびマグネシウムを含まない食塩水を含む、項目９８に記載の容器。
(項目１００)
前記組成物が、水の存在下でマイクロスフェアを形成することができる、項目９０から９９までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０１)
前記組成物がマイクロスフェアを含む、項目９０から９９までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０２)
前記マイクロスフェアが、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物として存在する、項目１００または１０１に記載の容器。
(項目１０３)
前記容器が、項目５２から８９までのいずれか１項に記載のプロセスによって調製される、項目９０から１０２までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０４)
セプタムを取り付けた圧着頂部キャップによって封止される、項目９０から１０３までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０５)
前記容器が気密性である、項目９０から１０４までのいずれか１項に記載の容器。
(項目１０６)
キットであって、
項目９０から１０５までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの単位投薬容器と
前記キットを使用するための指示と
を含む、キット。
(項目１０７)
前記単位投薬容器が、賦形剤としてトレハロースおよびＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ１２を含む、項目１０６に記載のキット。
(項目１０８)
前記キットがさらに、水溶液を含む容器を含む、項目１０６～１０７のいずれか一項に記載のキット。
(項目１０９)
前記水溶液が滅菌水である、項目１０８に記載のキット。
(項目１１０)
前記水溶液が、灌流の準備ができた食塩溶液である、項目１０８に記載のキット。
(項目１１１)
前記キットがさらにシリンジを含む、項目１０６から１１０までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１１２)
前記キットがさらに、前記シリンジ用に適合されたニードルを含む、項目１１１に記載のキット。
(項目１１３)
前記キットが、鋭利な先端部を含む、ニードルの無いシリンジを含む、項目１０６から１１１に記載のキット。
(項目１１４)
前記ニードルまたは前記鋭利な先端部が、セプタムキャップを貫通することができる、項目１１２または１１３に記載のキット。
(項目１１５)
前記キットがさらに、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含む容器を含み、必要に応じて、前記容器はシリンジである、項目１０６から１１４までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１１６)
前記流体が、空気、窒素、アルゴン、ＣＯ ２ 、六フッ化硫黄、フッ化Ｃ １～６ アルカン、またはそれらの組み合わせである、項目１１５に記載のキット。
(項目１１７)
前記フッ化Ｃ １～６ アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンから選択される、項目１１６に記載のキット。
(項目１１８)
前記流体がｎ－デカフルオロブタンである、項目１０５から１１７までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１１９)
前記キットがさらに、少なくとも１つのゲルパッドおよび超音波ゲルを含む、項目１０５から１１８までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１２０)
前記キットがさらに、Ｍｉｘ２Ｖｉａｌ（登録商標）装置およびベント付きバイアルアダプタから選択される装置を含む、項目１０５から１１９までのいずれか１項に記載のキット。
(項目１２１)
マイクロスフェアを再構成する方法であって、前記方法が、
（ｄ）十分な量の水または食塩溶液を、項目９０から１０５までのいずれか１項に記載の容器内の前記マイクロスフェアに添加するステップと、
（ｅ）必要に応じて、３０℃未満の標準沸点を有するある体積の流体をステップ（ａ）の前記容器に添加するステップと、
（ｆ）必要に応じて、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の前記容器を振盪するステップと
を含む、方法。
(項目１２２)
前記方法がさらに、ステップ（ａ）の前に前記容器にガスを充填するステップを含む、項目１２１に記載の方法。
(項目１２３)
前記水または前記食塩溶液の量が１００ミリリットル以下である、項目１２１または１２２に記載の方法。
(項目１２４)
添加される前記水または前記食塩溶液の量が、再構成された前記マイクロスフェアを含む均質な混合物を生成するのに十分である、項目１２３に記載の方法。
(項目１２５)
前記容器の振盪が１８０秒以下続く、項目１２１から１２４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１２６)
尿石症を処置する方法であって、前記方法は、
尿石症を有する対象に、有効量の項目７から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物、項目５２から８９までのいずれか１項に従って製造されたマイクロスフェア、または項目１２１から１２５までのいずれか１項に記載の再構成されたマイクロスフェア溶液を投与し、前記マイクロスフェアを尿路結石と接触させるようにするステップと、
前記対象内の前記尿路結石に、前記マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーを指向的に適用するステップと
を含む、方法。
(項目１２７)
前記再構成されたマイクロスフェア溶液が、尿路カテーテルを通して前記対象の尿管に投与される、項目１２６に記載の方法。
(項目１２８)
前記エネルギーが、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、または他の形態である、項目１２６または１２７に記載の方法。
(項目１２９)
前記エネルギーが超音波である、項目１２６から１２８までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１３０)
前記超音波エネルギーが、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である、項目１２９に記載の方法。
(項目１３１)
前記超音波エネルギーが、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している、項目１２９または１３０に記載の方法。
(項目１３２)
前記エネルギーが、前記尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される、項目１２６から１３１までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１３３)
前記時間量が１００分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３４)
前記時間量が９０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３５)
前記時間量が８０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３６)
前記時間量が７０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３７)
前記時間量が６０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３８)
前記時間量が５０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３９)
前記時間量が４０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４０)
前記時間量が３０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４１)
前記時間量が２５分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４２)
前記時間量が２０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４３)
前記時間量が１５分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４４)
前記時間量が１０分以下である、項目１３２に記載の方法。
(項目１４５)
適用された前記エネルギーが、再構成された前記マイクロスフェアの体積の変化または前記マイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす、項目１２６から１４４までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４６)
前記マイクロスフェアの前記キャビテーションが、再構成された前記マイクロスフェアの周りの前記尿路結石に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす、項目１２６から１４５までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４７)
前記圧力勾配変化および他の機械的作用が、尿路結石を断片化することができる、項目１２６から１４６までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４８)
前記対象がヒトである、項目１２６から１４７までのいずれか１項に記載の方法。
(項目１４９)
尿石症の処置に使用するための、項目１２１から１２５までのいずれか１項に記載の再構成されたマイクロスフェア溶液であって、
マイクロ粒子を尿路結石と接触させるように有効量の前記マイクロスフェア溶液が対象に投与され、
前記対象内の前記尿路結石に、前記マイクロスフェア内の流体を励起する周波数でエネルギーが指向的に適用される、再構成されたマイクロスフェア溶液。
(項目１５０)
前記再構成されたマイクロスフェア溶液が、尿路カテーテルを通して前記対象の尿管に投与される、項目１４９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５１)
前記エネルギーが、電磁、音響、マイクロ波、フォトニック、レーザ、または他の形態である、項目１４９または１５０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５２)
前記エネルギーが超音波である、項目１４９から１５１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５３)
前記超音波エネルギーが、１００キロヘルツ（ｋＨｚ）～２メガヘルツ（ＭＨｚ）の周波数範囲である、項目１４９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５４)
前記超音波エネルギーが、０．１ＭＰａ～１０ＭＰａの範囲のピーク圧力に関連している、項目１５２または１５３に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５５)
前記エネルギーがレーザの形態である、項目１４９から１５１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５６)
前記レーザエネルギーが、１０００ｎｍ～２５００ｎｍの赤外範囲の波長を有する、項目１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５７)
前記レーザエネルギーが管腔内液体を気化させることができ、それによって関連する音響波を生成することができる、項目１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５８)
前記レーザエネルギーが、１ｋＨｚ～１ＭＨｚの範囲の周波数を有する、項目１５５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１５９)
前記エネルギーが、前記尿路結石を断片化するのに十分な時間量にわたって適用される、項目１４９から１５８までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６０)
前記時間量が１００分以下である、項目１５９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６１)
前記時間量が９０分以下である、項目１６０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６２)
前記時間量が８０分以下である、項目１６１に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６３)
前記時間量が７０分以下である、項目１６２に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６４)
前記時間量が６０分以下である、項目１６３に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６５)
前記時間量が５０分以下である、項目１６４に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６６)
前記時間量が４０分以下である、項目１６５に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６７)
前記時間量が３０分以下である、項目１６６に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６８)
前記時間量が２５分以下である、項目１６７に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１６９)
前記時間量が２０分以下である、項目１６８に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７０)
前記時間量が１５分以下である、項目１６９に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７１)
前記時間量が１０分以下である、項目１７０に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７２)
適用された前記エネルギーが、前記再構成されたマイクロスフェアの体積の変化または前記マイクロスフェアの他のキャビテーション作用を引き起こす、項目１４９から１７１までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７３)
前記マイクロスフェアの前記キャビテーションが、前記再構成されたマイクロスフェアの周りの尿に圧力勾配変化および他の機械的作用を引き起こす、項目１４９から１７２までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７４)
前記圧力勾配変化および他の機械的作用が尿路結石を断片化することができる、項目１４９から１７３までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
(項目１７５)
前記対象がヒトである、項目１４９から１７４までのいずれか１項に記載の使用のための再構成されたマイクロスフェア。
【手続補正書】
【提出日】2023-05-01
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉａの化合物
【化101】
【請求項2】
式Ｉの化合物
【化102】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であって、式中、
ｎは１０～３０であり、
ｍは１～１００であり、
Ｘは、水素、シリル、アシル、アミノアシル、チオアシル、アミノカルボニル、アミノアシル、カルボニルオキシ、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、カルボキシエステル、フタルイミド、ＯＨ ＳＯ ３ ＨまたはＰＯ ３ Ｈである、化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩、
式ＩＩの化合物
【化103】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩、および
式ＩＩＩの化合物
【化104】
またはその塩、異性体もしくは異性体の塩であって、式中、
ｔは１０～３０であり、
ｙは１～１００であり、
ｚは１０～３０である、
化合物またはその塩、異性体もしくは異性体の塩
を含む医薬組成物であって、
必要に応じて、少なくとも１つの賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項3】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉａの化合物
【化105】
【請求項4】
式ＩＩの前記化合物が、式ＩＩａの化合物
【化106】
【請求項5】
式ＩＩＩの前記化合物が、式ＩＩＩａの化合物
【化107】
【請求項6】
前記組成物が、
０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉの前記化合物、
５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩの前記化合物、および
８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩの前記化合物
を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記組成物がさらに、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素（ＣＯ
２
）、六フッ化硫黄およびフッ化Ｃ
１～６
アルカン、からなる群から選択される、３０℃未満の標準沸点を有する流体を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記フッ化Ｃ
１～６
アルカンが、オクタフルオロプロパン、ｎ－デカフルオロブタンおよびドデカフルオロペンタンからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記組成物がマイクロスフェアを含み、前記マイクロスフェアが３０℃未満の標準沸点を有する前記流体を取り囲む脂質シェルを含み、前記脂質シェルは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの前記化合物を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記マイクロスフェアが約０．１ミクロン～約１０ミクロンの平均直径を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記組成物が、凍結乾燥された乾燥粉末または水を含まない濃縮物である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記組成物が、水、食塩溶液、または緩衝塩溶液をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記組成物が、トレハロースをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項14】
尿石症を処置する方法における使用のための請求項９に記載の医薬組成物であって、前記方法は、
尿石症を有する対象に、前記マイクロスフェアを尿路結石と接触させるように有効な投与経路により、前記医薬組成物を投与するステップと、次いで、
前記マイクロスフェアにエネルギーを適用するステップと
を含み、それにより前記尿路結石内にまたはその周辺にキャビテーション作用を生じさせる、医薬組成物。
【請求項15】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉａの化合物
【化108】
【請求項16】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉｂの化合物
【化109】
【請求項17】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉｂの化合物
【化110】
式ＩＩの前記化合物が、式ＩＩｂの化合物
【化111】
式ＩＩＩの前記化合物が、式ＩＩＩａの化合物
【化112】
【請求項18】
前記組成物が、
０．０１～５ｍｏｌ％の式Ｉｂの前記化合物、
５～９．９ｍｏｌ％の式ＩＩｂの前記化合物、および
８０～９５ｍｏｌ％の式ＩＩＩａの前記化合物
を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記組成物が、ｎ－デカフルオロブタンをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記組成物がマイクロスフェアを含み、前記マイクロスフェアが３０℃未満の標準沸点を有する前記流体を封入する脂質シェルを含み、前記脂質シェルは、式Ｉｂ、ＩＩｂおよびＩＩＩａの前記化合物を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
【化113】
【請求項22】
【化114】
【国際調査報告】