特表 2023-526051 発作性夜間ヘモグロビン尿症の処置のための補体Ｄ因子阻害剤の単独又は抗Ｃ５抗体との組み合わせでの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-20

(54)【発明の名称】発作性夜間ヘモグロビン尿症の処置のための補体Ｄ因子阻害剤の単独又は抗Ｃ５抗体との組み合わせでの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230613BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20230613BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230613BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230613BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20230613BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20230613BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20230613BHJP

   A61K 31/7105 20060101ALI20230613BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20230613BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230613BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230613BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20230613BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20230613BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P13/02

A61K39/395 N

A61P43/00 121

A61K31/7088

A61K38/02

A61K48/00

A61K31/7105

A61K31/713

A61K31/506

A61P7/00

C07K16/18 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022568813

(86)(22)【出願日】2021-05-11

(85)【翻訳文提出日】2022-12-22

(86)【国際出願番号】 US2021031832

(87)【国際公開番号】W WO2021231470

(87)【国際公開日】2021-11-18

(31)【優先権主張番号】63/023,415

(32)【優先日】2020-05-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/044,431

(32)【優先日】2020-06-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ファン， ミンジュン

(72)【発明者】

【氏名】フイ， ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ポドス， スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】パテル， ダラベン

(72)【発明者】

【氏名】ジェフナー， マイケル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA13

4C084AA17

4C084BA44

4C084MA52

4C084NA14

4C084ZA51

4C084ZA81

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB11

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086EA16

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZA81

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

本明細書において、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象に治療有効量の補体の副経路の阻害剤（例えば、補体第５成分（Ｃ５）の上流の標的、例えば、Ｄ因子又は補体第３成分（Ｃ３）を阻害するもの）を投与することにより、その対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症を処置する方法が提供される。本明細書において、ヒト対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に補体Ｄ因子阻害剤を単独で又は抗Ｃ５抗体、若しくはその抗原結合断片との組み合わせで投与することを含む方法も提供される。一部の実施形態において、患者は、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の、補体の副経路（ＡＰ）の副成分の阻害剤を投与することを含む方法。

【請求項2】

前記ＡＰの前記副成分の前記阻害剤は、補体第５成分（Ｃ５）の上流の標的、例えば、Ｄ因子又は補体第３成分（Ｃ３）の阻害を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＡＰの前記阻害剤での処置後、前記対象において以下のもの：（ａ）持続性血管外溶血（ＥＶＨ）；（ｂ）貧血；及び／若しくは（ｃ）輸血依存性の１つ以上の低減；並びに／又は前記対象においてＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアの改善が観察される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記ＡＰの前記阻害剤での処置後、不適切に応答するＰＮＨ対象におけるＭＡＣ媒介血管内溶血のコントロールが維持又は改善される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

抗Ｃ５抗体療法に対する前記不適切な応答は、（Ｉ）薬物動態学的（ＰＫ）観点、例えば、（ａ）前記対象におけるＣ５開裂の阻害の無効；（ｂ）低用量及び／若しくは低対象血漿レベルの前記抗Ｃ５抗体；（ｃ）前記対象における前記抗Ｃ５抗体のクリアランスの向上；若しくは（ｄ）抗Ｃ５抗体投薬の低下をもたらす前記対象における抗Ｃ５抗体不耐であって、好ましくは、疲労及び注入後疼痛を含む抗Ｃ５抗体不耐に関連し；又は（ＩＩ）薬力学的（ＰＤ）観点、例えば、（ａ）ＣＲ１多型；（ｂ）血管外溶血（ＥＶＨ）、例えば、血管内溶血（ＩＶＨ）を生存する血球のオプソニン化を介するもの；及び（ｃ）Ｃ３断片による抗Ｃ５抗体活性の効果の損害に関連する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項6】

抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、
前記対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を投与すること
を含み、
前記対象による前記不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
前記対象は、前記ＣＦＤ阻害剤での処置の２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）前記対象のベースラインＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法。

【請求項7】

抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、
前記対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を、治療有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片との組み合わせで投与すること
を含み、
前記対象による前記不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
前記対象は、前記ＣＦＤ阻害剤での処置の２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）前記対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法。

【請求項8】

対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、
前記対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を、治療有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片との組み合わせで投与すること
を含み、
前記対象は、前記ＣＦＤ阻害剤での処置の２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）前記対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法。

【請求項9】

前記対象は、エクリズマブに対して不適切な応答を事前に示した、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項10】

前記対象は、≧２４週間の承認用量以上における、≦８週間のレジメンの変更なしのエクリズマブで事前に処置された、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、Ｃ５を阻害するヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異的抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、ＡＦＦＩＢＯＤＹ（登録商標）、ナノボディ、又はドメイン抗体である、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項12】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１、２、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項13】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号７を含む重鎖可変領域及び配列番号８を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７～８又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１０を含む重鎖及び配列番号１１を含む軽鎖を含む、請求項７～８又は１２～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）である、請求項７～８又は１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項17】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、前記バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリングの天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む、請求項７～８又は１６に記載の方法。

【請求項18】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１２を含む重鎖可変領域及び配列番号８を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７～８又は１６～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項７～８又は１６～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、請求項７～８又は１６～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体は、ラブリズマブである、請求項７～８又は１６～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＣＦＤ阻害剤は、Ｄ因子に結合する小分子阻害剤、ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣体、アプタマー、又は任意の他の分子である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記ＣＦＤ阻害剤は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡからなる群から選択されるヌクレオチドである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＣＦＤ阻害剤は、Ｄ因子に結合する抗体、又はその抗原結合断片である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記ＣＦＤ阻害剤は、

【化1】

、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項６～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＣＦＤ阻害剤は、ダニコパンである、請求項６～２２及び２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＣＦＤ阻害剤を、前記対象に経口投与する、請求項６～２２及び２５～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記ＣＦＤ阻害剤を、前記対象に１日３回（ＴＩＤ）経口投与する、請求項６～２２及び２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＣＦＤ阻害剤を、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤにおいて前記対象に経口投与する、請求項６～２２及び２５～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＣＦＤを、２４週間投与する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＣＤＲを、９か月、１２か月、１５か月、２０か月、２４か月以上投与する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記対象に投与される前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、静脈内投与する、請求項７～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する、請求項７～１５及び２２～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記対象は、１８歳未満である、請求項７～１５及び２２～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を１８歳未満の前記対象に：
（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；
（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；
（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；
（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は
（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において
投与する、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回；≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する、請求項７～１１及び１６～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記対象は、１８歳未満である、請求項７～１１及び１６～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を：
（ａ）１日目に１回、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇ、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇ、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に９００ｍｇ、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に１２００ｍｇ、≧４０～６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に３００ｍｇ若しくは≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇの用量において；又は１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に２１００ｍｇ、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、若しくは≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記対象に１２又は２４週間投与する、請求項７～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記対象に９か月、１２か月、１５か月、２０か月、２４か月以上投与する、請求項７～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記処置は、ビリルビンの正常レベルに向かうシフトをもたらす、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記処置は、ベースラインと比較して網状赤血球の低減をもたらす、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記処置は、ベースラインと比較してＰＮＨ特異的赤血球クローンサイズの増加をもたらす、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記処置は、ベースラインと比較してＣ３断片でオプソニン化されたＰＮＨ赤血球の減少をもたらす、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記処置は、ベースラインと比較して乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルによりアセスメントされる溶血の低減をもたらす、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記処置は、ベースラインと比較して輸血の必要性の低減を生じさせる、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記処置は、終末補体阻害をもたらす、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記処置は、ベースラインと比較して腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛及び勃起不全の低減又は停止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果を生じさせる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及び／又はＤ－ダイマーからなる群から選択される少なくとも１つ以上の溶血関連血液バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記処置は、主要血管性有害事象（ＭＡＶＥ）の低減を生じさせる、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記処置は、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）又はスポット尿：アルブミン：クレアチニン及び血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択される慢性疾患関連バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

処置は、ベースラインと比較してバージョン４及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０スケールを介してアセスメントされる生活の質におけるベースラインからの変化を生じさせる、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

ベースライン並びに処置の１２又は２４週間後における前記対象のヘモグロビンレベル、輸血状態、及び／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアを決定することをさらに含み、
（ａ）前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）前記対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
が処置の指標である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

エクリズマブでの事前の処置に対して不適切な応答を有した対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、
前記対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のエクリズマブとの組み合わせで投与すること
を含み、
前記対象による前記不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
ダニコパンを前記対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において前記対象に経口投与し；
エクリズマブを前記対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において静脈内投与し；
前記対象は、前記ＣＦＤ阻害剤での処置の１２又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）前記対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法。

【請求項55】

エクリズマブでの事前の処置に対して不適切な応答を有した対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、前記対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のエクリズマブとの組み合わせで投与することを含み、
前記対象による前記不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
ダニコパンを前記対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において前記対象に経口投与し；
エクリズマブを１８歳未満の対象に：
（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；
（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；
（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；
（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は
（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において
静脈内投与し；
前記対象は、前記ＣＦＤ阻害剤での処置の１２又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
ｉ．前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
ｉｉ．輸血非依存性；及び／又は
ｉｉｉ．前記対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法。

【請求項56】

対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、
前記対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のエクリズマブとの組み合わせで投与すること
を含み、
ダニコパンを前記対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において前記対象に経口投与し；
エクリズマブを前記対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において静脈内投与し；
前記対象は、前記ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）前記対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法。

【請求項57】

１８歳未満の対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、前記対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のエクリズマブとの組み合わせで投与することを含み、
ダニコパンを前記対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において前記対象に経口投与し；
エクリズマブを：
（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；
（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；
（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；
（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は
（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において
静脈内投与し；
前記対象は、前記ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
ｉ．前記対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
ｉｉ．輸血非依存性；及び／又は
ｉｉｉ．前記対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法。

【請求項58】

補体の前記副経路（ＡＰ）の副成分の前記阻害剤は、
ａ）ＭＡＳＰ－３阻害剤（例えば、α－ＭＡＳＰ－３モノクローナル抗体（Ｍａｂ）、例えば、ＯＭＳ９０６）；
ｂ）Ｄ因子（ＦＤ）阻害剤（例えば、抗ＦＤ Ｍａｂ、例えば、ランパリズマブ；又は小分子ＦＤ阻害剤、例えば、ダニコパン（ＡＣＨ－４４７１）若しくはＢＣＸ９９３０）；
ｃ）Ｂ因子阻害剤（例えば、ＬＮＰ０２３）；
ｄ）コンプスタチン分子又はその誘導体（例えば、ＡＰＬ２、ＡＰＬ９、ＡＭＹ－１０１）；
ｅ）ミニＨ因子（例えば、ミニＦＨ ＡＭＹ－２０１）；及び
ｆ）Ｈ因子融合タンパク質（例えば、ＴＴ３０）
からなる群から選択される、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記Ｃ５阻害剤は、
ａ）エクリズマブバイオシミラー（例えば、ＡＢＰ９５９；Ｅｌｉｚａｒｉａ；ＳＢ１２）；
ｂ）ノマコパン（コバーシン；ｒＶＡ５７６）；
ｃ）ラブリズマブ；
ｄ）テシドルマブ（ＬＦＧ３１６）；
ｅ）ポゼリマブ；及び
ｆ）クロバリマブ（ＳＫＹ０５９）
からなる群から選択される、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

補体の前記副経路（ＡＰ）は、ダニコパンを含む医薬組成物を含む、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

約１００～約２００ｍｇのダニコパンを含む医薬組成物をヒト対象に８時間ごとに投与することを含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記対象は、処置前に血管外溶血（ＥＶＨ）を示す、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するためのキットであって、
（ａ）ある用量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤；及び
（ｂ）請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法における前記ＣＦＤの使用のための指示書
を含むキット。

【請求項64】

対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するためのキットであって、
（ａ）ある用量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤；
（ｂ）ある用量の抗Ｃ５抗体；並びに
（ｃ）請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法における前記ＣＦＤ及び抗Ｃ５抗体の使用のための指示書
を含むキット。

【請求項65】

前記ＣＦＤは、ダニコパンである、請求項６３又は６４に記載のキット。

【請求項66】

前記抗Ｃ５抗体は、エクリズマブである、請求項６４又は６５に記載のキット。

【請求項67】

前記抗Ｃ５抗体は、ラブリズマブである、請求項６４又は６５に記載のキット。

【請求項68】

発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を罹患する患者における臨床的に明らかな血管外溶血（ＥＶＨ）を処置する方法であって、前記ＰＮＨ患者は、Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体療法で事前に処置されており、前記対象に治療有効量の補体の前記副経路（ＡＰ）の副成分の阻害剤を投与することを含む方法。

【請求項69】

前記ＡＰの前記副成分の前記阻害剤は、補体第５成分（Ｃ５）の上流の標的、例えば、Ｄ因子又は補体第３成分（Ｃ３）の阻害を含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記Ｄ因子阻害剤の前記阻害剤は、ダニコパンを含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記臨床的に明らかなＥＶＨは、（ａ）網状赤血球絶対数≧１２０×１０^９個／Ｌを伴う貧血（例えば、Ｈｇｂ≦９．５ｇ／ｄＬ）；及び／又は（ｂ）補体の前記ＡＰの前記副成分の前記阻害剤での治療法前６か月以内の少なくとも１回の濃厚ＲＢＣ若しくは白血球輸血を含む、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記処置は、臨床的に明らかなＥＶＨを有する前記ＰＮＨ患者において輸血回避（ＴＡ）をもたらす、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

臨床的に明らかなＥＶＨを有する前記処置ＰＮＨ患者は、ｐＲＢＣ輸血要求、例えば、前記ＰＮＨ患者が（１）ＰＮＨの臨床的徴候若しくは症状の存在にかかわらず６ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値；又は（２）輸血を必要とするのに十分な重症度のＰＮＨ徴候若しくは症状を伴うヘモグロビン値＜９ｇ／ｄＬを有する場合に、前記患者がｐＲＢＣ輸血を受ける要求を有さない、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記治療有効量の前記ＡＰ補体の副成分の前記阻害剤は、１日当たり６００ｍｇにおいて投与されるダニコパンを含む、請求項６８～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記患者を、抗Ｃ５抗体で、治療有効量の前記ＡＰ補体の副成分の前記阻害剤と一緒に処置する、請求項６８～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記抗Ｃ５抗体療法は、ＰＮＨ療法における各抗体についての標準的投与量及び／又は投薬スケジュールに従うエクリズマブ（例えば、エクリズマブを含む医薬組成物）又はラブリズマブ（例えば、ラブリズマブを含む医薬組成物）での治療法を含む、請求項７５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６３／０２３，４１５号（２０２０年５月１２日出願）及び米国仮特許出願第６３／０４４，４３１号（２０２０年６月２６日出願）の優先権、及び利益を主張する。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含有する。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２１年５月１１日に作成され、０６１８＿ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、６２，９６６バイトのサイズである。

【背景技術】

【0003】

補体系は、身体の他の免疫系と連携して作用して細胞及びウイルス病原体の侵入を防御する。血漿タンパク質及び膜補因子の複合集合体として見出される少なくとも２５種の補体タンパク質が存在する。血漿タンパク質は、脊椎動物血清中のグロブリンの約１０％を構成する。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素的開裂及び膜結合事象を相互作用させることによりそれらの免疫防御機能を達成する。得られる補体カスケードは、オプソニン、免疫調節、及び溶解機能を有する生成物の産生をもたらす。補体活性化と関連する生物学的活動の要約が、例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに提供されている。

【0004】

適正に機能する補体系は感染微生物に対する強固な防御を提供する一方、補体経路の不適切な調節又は活性化は、種々の障害、例として、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の発病に関与している。ＰＮＨは、コントロールされない補体活性が、主に血管内溶血及び血小板活性化を介して全身性合併症をもたらす病態である（Ｓｏｃｉｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｎｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９６；３４８（９０２７）：５７３－５７７及びＢｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（１８）：２８０４－２８１１参照）。持続的な血管内溶血は、種々のストレス因子、例えば、感染症又は身体運動により誘発され得、これは平滑筋収縮（遊離ヘモグロビン）、慢性貧血、及び重篤な血栓塞栓症のリスク増加をもたらす。血栓塞栓症は、ＰＮＨを有する患者における最も一般的な死因であり、肺高血圧症並びに重要な臓器、例えば、肝臓、腎臓、脳及び腸の末端臓器損傷はそのような事象の後遺症である（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５（８）：５５３－５５９）。これらの有害病原性プロセスに起因して、ＰＮＨを有する患者は減少した生活の質（ＱｏＬ）を有し、それとしては消耗性疲労、慢性疼痛、不十分な身体機能、息切れ、腹痛、勃起不全、抗凝固療法、輸血の必要性及び一部の場合、透析の必要性を挙げることができる（Ｗｅｉｔｚ，ＩＣ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．２０１２；１３０（３）：３６１－３６８）。
ＰＮＨを有する患者は、高い罹患率及び死亡率のリスクがある。したがって、本開示の目的は、ＰＮＨを有する患者を処置するための改善された方法を提供することである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｓｏｃｉｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｎｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９６；３４８（９０２７）：５７３－５７７

【非特許文献2】Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（１８）：２８０４－２８１１

【非特許文献3】Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５（８）：５５３－５５９

【非特許文献4】Ｗｅｉｔｚ，ＩＣ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．２０１２；１３０（３）：３６１－３６８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示は、部分的に、抗Ｃ５抗体療法に不適切に応答し、又はその応答に失敗するＰＮＨ患者が、補体の副阻害剤、例えば、Ｄ因子（ＦＤ）阻害剤又はＣ３阻害剤での処置から利益を得るという発見に関する。具体的には、エクリズマブの通常レジメンに加えて経口ＦＤ阻害剤（ダニコパン）を受容するエクリズマブを継続中の輸血依存性ＰＮＨ患者は、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの増加、改善されたＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコア、輸血必要性の低減、及び他のＰＮＨパラメータの改善により証明されるとおり改善された臨床アウトカムを示した。データは、ＦＤ阻害剤、例えば、ダニコパンでのＦＤの遮断が、Ｃ５阻害剤での中心的治療法、例えば、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））での抗Ｃ５抗体療法を継続中のＰＮＨ患者における追加の利益を提供することを示す。この付加される利益は、血管内溶血（ＩＶＨ）のコントロールに加えてＣ３媒介細胞外溶血（ＥＶＨ）の防止に起因する可能性が高い。

【0007】

本明細書において、Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象に治療有効量の副経路（ＡＰ）の副成分の阻害剤を投与することにより、その対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ＡＰの副成分の阻害剤は、補体第５成分（Ｃ５）の上流の標的、例えば、Ｄ因子又は補体第３成分（Ｃ３）を阻害するものである。一部の実施形態において、ＰＮＨ対象は、血管外溶血（ＥＶＨ）を有する。

【0008】

一部の実施形態において、処置は、対象における以下のもの：（ａ）持続性血管外溶血（ＥＶＨ）；（ｂ）貧血；及び／又は（ｃ）輸血依存性の１つ以上の低減をもたらす。一部の実施形態において、処置は、ＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアの改善をもたらす。一部の実施形態において、不適切に応答するＰＮＨ対象におけるＭＡＣ媒介血管内溶血のコントロールが、処置後に維持又は改善される。

【0009】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対する不適切な応答は、薬物動態学的（ＰＫ）観点、例えば、（ａ）対象におけるＣ５開裂の阻害の無効；（ｂ）低用量及び／若しくは低対象血漿レベルの抗Ｃ５抗体；（ｃ）対象における抗Ｃ５抗体のクリアランスの向上；並びに／又は（ｄ）抗Ｃ５抗体投薬の低下をもたらす対象における抗Ｃ５抗体不耐であって、好ましくは、疲労及び注入後疼痛を含む抗Ｃ５抗体不耐に関連する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対する不適切な応答は、薬力学的（ＰＤ）観点、例えば、（ａ）ＣＲ１多型；（ｂ）血管外溶血（ＥＶＨ）、例えば、血管内溶血（ＩＶＨ）を生存する血球のオプソニン化を介するもの；及び／又は（ｃ）Ｃ３断片による抗Ｃ５抗体活性の効果の損害に関連する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対する不適切な応答は、１つ以上のＰＫ及びＰＤ観点に関連する。

【0010】

本明細書において、ヒト患者におけるＰＮＨを処置する方法であって、患者に補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を単独で又は抗Ｃ５抗体、若しくはその抗原結合断片との組み合わせで投与することを含む方法も提供される。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤及び／又は抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量において、規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又はそれに従う投与のためのものである）。一部の実施形態において、ＰＮＨ対象は、血管外溶血（ＥＶＨ）を有する。一部の実施形態において、本開示は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を罹患する患者（例えば、ヒト患者）における臨床的に明らかな血管外溶血（ＥＶＨ）を処置する方法に関する。特に、本開示の実施形態は、Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ又はラブリズマブでの治療法）で事前に処置されたＰＮＨ患者におけるＥＶＨの処置であって、患者に治療有効量の補体の副経路（ＡＰ）の副成分のモジュレーター（例えば、阻害剤）を投与することを含む処置に関する。一部の実施形態において、補体のＡＰの副成分のモジュレーターは、補体第５成分（Ｃ５）の上流の標的の阻害剤、例えば、Ｄ因子（ＦＤ）又は補体第３成分（Ｃ３）の阻害剤；特に、Ｄ因子の阻害剤を含む。

【0011】

上記又は以下の治療方法の一部の実施形態において、本開示は、Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体療法で事前に処置されたＰＮＨ患者におけるＥＶＨを治療する方法であって、対象に治療有効量のＤ因子阻害剤、例えば、ダニコパンを投与することを含む方法に関する。一部の実施形態において、治療有効量のダニコパンは、１日当たり６００ｍｇにおいて投与する。

【0012】

上記又は以下の治療方法の一部の実施形態において、臨床的に明らかなＥＶＨは、（ａ）網状赤血球絶対数≧１２０×１０^９個／Ｌを伴う貧血（例えば、Ｈｇｂ≦９．５ｇ／ｄＬ）；及び／又は（ｂ）補体のＡＰの副成分の阻害剤での治療法前、例えば、ＦＤ阻害剤、例えば、ダニコパンでの治療法前の６か月以内の少なくとも１回の濃厚ＲＢＣ若しくは白血球輸血を含む。

【0013】

上記又は以下の治療方法の一部の実施形態において、補体のＡＰの副成分、例えば、Ｄ因子阻害剤、例えば、ダニコパンの投与は、臨床的に明らかなＥＶＨを有するＰＮＨ患者における輸血回避（ＴＡ）をもたらす。

【0014】

上記又は以下の治療方法の一部の実施形態において、ＡＰ補体経路の副成分、例えば、Ｄ因子阻害剤、例えば、ダニコパンの投与により、臨床的に明らかなＥＶＨを有するＰＮＨ患者は、ｐＲＢＣ輸血要求、例えば、そのＰＮＨ患者が（１）ＰＮＨの臨床的徴候若しくは症状の存在にかかわらず６ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値；又は（２）輸血を必要とするのに十分な重症度のＰＮＨ徴候若しくは症状を伴う９ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値を有する場合にその患者がｐＲＢＣ輸血を受ける要求を有さなくなる。

【0015】

上記又は以下の治療方法の一部の実施形態において、臨床的に明らかなＥＶＨを有するＰＮＨ患者は、抗Ｃ５抗体で、治療有効量のＡＰ補体の副成分の阻害剤と一緒に、例えば、エクリズマブ又はラブリズマブ（抗Ｃ５抗体として）で、ＦＤ阻害剤、例えば、ダニコパンと一緒に処置する。一部の実施形態において、患者は、ＦＤ阻害剤単独で、例えば、ダニコパン単独で処置する。

【0016】

上記又は以下の治療方法の一部の実施形態において、臨床的に明らかなＥＶＨを有するＰＮＨ患者は、抗Ｃ５抗体、例えば、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））又はラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））で、ＰＮＨ療法における抗Ｃ５抗体についての標準的な投与量及び／又は投薬スケジュールに従って、補体のＡＰの副成分の阻害剤での処置、例えば、Ｄ因子阻害剤、例えば、ダニコパンでの処置前に処置し、続いてその後に同じ抗Ｃ５抗体で処置する。

【0017】

一部の実施形態において、本開示は、ＰＮＨを罹患する患者、例えば、ヒト患者における臨床的に明らかなＥＶＨを処置するための、有効量の補体の副経路（ＡＰ）の副成分のモジュレーター（例えば、阻害剤）の使用に関する。特に、本開示の実施形態は、Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ又はラブリズマブでの治療法）で事前に処置されたＰＮＨ患者におけるＥＶＨの処置における、有効量のＣ５の上流の標的の阻害剤（例えば、ＦＤ又はＣ３の阻害剤；特にＦＤの阻害剤）の使用に関する。特定の実施形態において、本開示は、エクリズマブ又はラブリズマブで事前に処置された臨床的に明らかなＥＶＨを有するヒトＰＮＨ患者の処置における、有効量のダニコパンの、例えば、１日６００ｍｇの経口用量の使用に関する。

【0018】

一実施形態において、対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を、治療有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片との組み合わせで投与することを含み、
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上（例えば、１０、１１、１２）のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0019】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、
対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を投与すること
を含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上（例えば、１０、１１、１２）のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0020】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、
対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を、治療有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片との組み合わせで投与すること
を含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上（例えば、１０、１１、１２）のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0021】

一部の実施形態において、方法は、ベースライン並びに処置の１２及び／又は２４週間後における対象のヘモグロビンレベル、輸血状態、及び／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアを決定することをさらに含み、（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；（ｂ）輸血非依存性；及び／又は（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上（例えば、１０、１１、１２）のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加が処置の指標である。

【0022】

一部の実施形態において、方法は、抗Ｃ５抗体療法（例えば、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体、又はＲＥＧＮ３９１８抗体）に対して不適切な応答を事前に示したＰＮＨを有する対象を処置することを含む。一部の実施形態において、ＰＮＨを有する対象は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）に対して不適切な応答を事前に示した。一部の実施形態において、ＰＮＨを有する対象は、≧２４週間（例えば、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０週間以上）の承認用量以上における、≦８週間のレジメンの変更なしのＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）に対して不適切な応答を事前に示した。一部の実施形態において、ＰＮＨを有する対象は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）に対して不適切な応答を事前に示した。

【0023】

一部の実施形態において、対象による不適切な応答は、輸血依存性（例えば、スクリーニングの≦１２週間前の≧１回の赤血球（ＲＢＣ）輸血）であった。一部の実施形態において、対象による不適切な応答は、貧血（例えば、ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄｌ）であった。一部の実施形態において、対象による不適切な応答は、輸血依存性及び貧血であった。

【0024】

一部の実施形態において、対象は、本明細書に記載の方法に従って処置された後に１つ以上の臨床的改善を示す。例えば、一実施形態において、対象は、処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を示す。他の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を示す。他の実施形態において、対象は、処置後に輸血非依存性を示す。他の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に輸血非依存性を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に輸血非依存性を示す。他の実施形態において、対象は、処置後に輸血回避を示す。他の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に輸血回避を示す。他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に輸血回避を示す。他の実施形態において、対象は、処置後に対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上（例えば、１０、１１、１２）のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、処置後に対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0025】

他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較してヘモグロビン増加及び輸血非依存性又は輸血回避を示す。他の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び輸血非依存性を示す。他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び輸血非依存性又は輸血回避を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び輸血非依存性又は輸血回避を示す。

【0026】

他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較してヘモグロビン増加及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0027】

他の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に輸血非依存性又は輸血回避及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に輸血非依存性又は輸血回避及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に輸血非依存性及び１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に輸血非依存性及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に輸血非依存性及び１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0028】

他の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加、輸血非依存性又は輸血回避、及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加、輸血非依存性又は輸血回避、及び１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加、輸血非依存性又は輸血回避、及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。他の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加、輸血非依存性又は輸血回避、及び１１ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0029】

一部の実施形態において、方法は、ベースライン並びに処置の１２及び／又は２４週間後における対象のヘモグロビンレベル、輸血状態、及び／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアを決定することをさらに含み、（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；（ｂ）輸血非依存性及び／又は（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加が、処置の指標である。

【0030】

任意の好適なＣＦＤ阻害剤を本明細書に記載の方法において使用することができる。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、Ｄ因子に結合する小分子阻害剤、ヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣体、アプタマー、又は任意の他の分子である。他の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡからなる群から選択されるヌクレオチドである。他の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、Ｄ因子に結合する抗体、又はその抗原結合断片である。他の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、

【化1】

、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0031】

例示的なＣＦＤ阻害剤は、ダニコパンである。

【0032】

他の例示的なＣＦＤ阻害剤としては、Ｍａｉｂａｕｍ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ １２，ｐａｇｅｓ １１０５－１１１０（２０１６））に示される化合物１～７が挙げられる。したがって、一実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、

【化2】

【化3】

を含む。

【0033】

別の例示的なＣＦＤ阻害剤は、国際公開第２０１５１６８４６８号パンフレット及び米国特許第１０，４０７，５１０号明細書に記載のランパリズマブ（「ＦＣＦＤ４ １４Ｓ」及び「ａＦＤ」とも称される）である。追加の例示的なＣＦＤ阻害剤としては、米国特許出願公開第２０１９０３５９６９９号明細書に記載の抗Ｄ因子抗体、例として、ｍＡｂの１１－８Ａ１、ｍＡｂの１Ｆ１０－５、及びそれらのバリアントが挙げられ、それらの教示及びそれらに開示される特定のＣＦＤ阻害剤は参照により明示的に全て本明細書に組み込まれる。

【0034】

さらなる例示的なＣＦＤ阻害剤としては、米国特許第６，６５３，３４０号明細書に記載の縮合二環式環状化合物（例として、ＣＦＤ阻害剤ＢＣＸ１４７０及び実施例１～２０に開示される化合物）、並びに米国特許出願公開第２００８０２６９３１８号明細書、例として、ＢＣＸ－１４７０、国際公開第２０１２／０９３１０１号パンフレット（例えば、米国特許第９，０８５，５５５号明細書参照）、国際公開第２０１４／００２０５７号パンフレット、国際公開第２０１４／００９８３３号パンフレット（例えば、米国特許第９，５５０，７５５号明細書参照）、国際公開第２０１４／００２０５１号パンフレット（例えば、米国特許第９，８１５，８１９号明細書参照）、国際公開第２０１４／００２０５２号パンフレット、国際公開第２０１４／００２０５３号パンフレット、国際公開第２０１４／００２０５４号パンフレット、国際公開第２０１４／００２０５８号パンフレット（例えば、米国特許第９，４８７，４８３号明細書）、国際公開第２０１４／００２０５９号パンフレット、及び国際公開第２０１４／００５１５０号パンフレットに記載の特定のＣＦＤ阻害剤が挙げられ、それらの教示及びそれらに開示されるＣＦＤ阻害剤は参照により明示的に全て本明細書に組み込まれる。

【0035】

任意の好適な抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を本明細書に記載の方法において使用することができる。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異的抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ、又はドメイン抗体である。

【0036】

例示的な抗Ｃ５抗体は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブとしても公知）である。ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、配列番号１０及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片及びバリアントである。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、配列番号７に示される配列を有するＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１、２、及び３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号７及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0037】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、配列番号１４及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）、又はその抗原結合断片及びバリアントである。他の実施形態において、抗体は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）の重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）又は可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）の軽鎖（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１２及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。

【0038】

他の実施形態において、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング慣例に従う天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0039】

他の実施形態において、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング慣例に従う天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0040】

他の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、ＢＮＪ４２１抗体（ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。他の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、７０８６抗体（米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書参照）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２１、２２、及び２３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号２４、２５、及び２６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２７に示される配列を有する重鎖可変領域及び配列番号２８に示される配列を有する軽鎖可変領域を含む。

【0041】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、８１１０抗体（米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書参照）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号３２、３３、及び３４にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号３５に示される配列を有する重鎖可変領域及び配列番号３６に示される配列を有する軽鎖可変領域を含む。

【0042】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、３０５ＬＯ５抗体（米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書参照）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号４０、４１、及び４２にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４３に示される配列を有する重鎖可変領域及び配列番号４４に示される配列を有する軽鎖可変領域を含む。

【0043】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４５に示される配列を含む重鎖及び配列番号４６に示される配列を含む軽鎖を含む。

【0044】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、ＲＥＧＮ３９１８抗体（米国特許出願公開第２０１７０３５５７５７号明細書参照）の重鎖及び軽鎖可変領域又は重鎖及び軽鎖を含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４７に示される重鎖可変領域配列及び配列番号４８に示される配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４９に示される重鎖配列及び配列番号５０に示される軽鎖配列を含む。

【0045】

他の実施形態において、抗体は、上記抗体のいずれかと同じＣ５上のエピトープとの結合について競合し、及び／又はそれに結合する。他の実施形態において、抗体は、上記抗体のいずれかと少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性を有する（例えば、配列番号１２又は配列番号８と少なくとも約９０％、９５％又は９９％の可変領域同一性）。

【0046】

他の実施形態において、抗体は、０．１ｎＭ≦Ｋ_Ｄ≦１ｎＭの範囲の親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でｐＨ７．４及び２５℃においてヒトＣ５に結合する。他の実施形態において、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃においてＫ_Ｄ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態において、抗体の［（ｐＨ６．０及び２５ＣにおけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４及び２５ＣにおけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫ_Ｄ）］は、２５超である。

【0047】

一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤（例えば、ダニコパン）は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量において、規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又はそれに従う投与のためのものである）。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、対象に経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、対象に１日３回（ＴＩＤ）経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、対象に約５０ｍｇ～３００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１００ｍｇ ＴＩＤの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１５０ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１５０ｍｇ ＴＩＤの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約２００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約２００ｍｇ ＴＩＤの用量において経口投与する。

【0048】

一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、４週間以上（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０週間以上）投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、２４週間投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、９か月、１２か月、１５か月、２０か月、２４か月以上投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、１、２、３、４、５、６年以上投与する。

【0049】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）又はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量において、規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又はそれに従う投与のためのものである）。抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、患者に任意の好適な手段により投与することができる。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に静脈内投与する。

【0050】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の用量は、固定用量である。例えば、一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に毎週６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。

【0051】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、対象（例えば、成人対象）に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。

【0052】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において投与する。

【0053】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。

【0054】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。

【0055】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。

【0056】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。

【0057】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。一部の実施形態において、例えば、３００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、９００ｍｇ又は２１００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、１２００ｍｇ又は２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、２７００ｍｇ又は３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、３０００ｍｇ又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。ある実施形態において、投与量レジメンは、最適所望応答（例えば、有効応答）を提供するように調整する。

【0058】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回；≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0059】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回：≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0060】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２４００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において
投与する。

【0061】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２４００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において
投与する。

【0062】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２７００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇの用量において
投与する。

【0063】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２７００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇの用量において
投与する。

【0064】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0065】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0066】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に：
（ａ）１日目に１回、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇ、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇ、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に９００ｍｇ、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に３００ｍｇ若しくは≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇの用量において；又は１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に２１００ｍｇ、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、若しくは≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0067】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。

【0068】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。

【0069】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回９００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２１００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回９００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２１００ｍｇの用量において投与する。

【0070】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回１２００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２７００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回１２００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２７００ｍｇの用量において投与する。

【0071】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において投与する。

【0072】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇ用量において投与する。

【0073】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回３０００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回３０００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において投与する。

【0074】

別の態様において、記載される処置レジメンは、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するために十分なものである。一実施形態において、例えば、処置レジメンは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一部の実施形態において、処置レジメンは、１００μｇ／ｍＬ以上、１５０μｇ／ｍＬ以上、２００μｇ／ｍＬ以上、２５０μｇ／ｍＬ以上、又は３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一部の実施形態において、処置は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一部の実施形態において、処置は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0075】

一部の実施形態において、有効な応答を得るため、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。

【0076】

本明細書に提供される処置方法の有効性は、任意の好適な手段を使用してアセスメントすることができる。一部の実施形態において、処置は、ビリルビンの正常レベル（例えば、約０．２～１．２ｍｇ／ｄＬ）へのシフトをもたらす。一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較して網状赤血球の低減（例えば、２、３、４又は５倍の低減）をもたらす。一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較してＰＮＨ特異的赤血球クローンサイズの増加（例えば、２、３、４、又は５倍の増加）をもたらす。一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較してＣ３断片でオプソニン化されたＰＮＨ赤血球の減少（例えば、２、３、４、又は５倍の低減）をもたらす。一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較して輸血の必要性の低減を生じさせる。一部の実施形態において、処置は、終末補体阻害をもたらす。一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較して腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛及び勃起不全の低減又は停止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果を生じさせる。一部の実施形態において、処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される少なくとも１つ以上の溶血関連血液バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。一部の実施形態において、処置は、主要血管性有害事象（ＭＡＶＥ）の低減を生じさせる。一部の実施形態において、処置は、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）又はスポット尿：アルブミン：クレアチニン並びに血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の正常レベルに向かうシフトを生じさせる。一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較してバージョン４及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０スケールを介してアセスメントされる生活の質のベースラインからの変化を生じさせる。

【0077】

一部の実施形態において、ＬＤＨレベルを使用して治療法に対する応答性を評価する（例えば、ＬＤＨレベルによりアセスメントされる溶血の低減は、ＰＮＨの少なくとも１つの徴候の改善の指標である）。一部の実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、ほぼ正常レベルへの、又は正常レベルとみなされるものの１０％、２０％、３０％、４０％内若しくは５０％未満内（例えば、１０５～３３３ＩＵ／Ｌ（１リットル当たりの国際単位）内）へのＬＤＨレベルの低減を経験する。一部の実施形態において、患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間全体にわたり正常化される。一部の実施形態において、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも少なくとも９５％正常化される。一部の実施形態において、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも少なくとも９０％、８５％又は８０％正常化される。一部の実施形態において、患者のＬＤＨレベルは、処置開始前に正常値上限の≧１．５倍超（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）である。

【0078】

一実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）での事前の処置に対して不適切な応答を有した対象におけるＰＮＨのための方法であって、
対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与すること
を含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0079】

別の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）での事前の処置に対して不適切な応答を有した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与することを含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を１８歳未満の対象に：
（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；
（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；
（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；
（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は
（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において
静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
ｉ．対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
ｉｉ．輸血非依存性；及び／又は
ｉｉｉ．対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0080】

別の実施形態において、対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、
対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与すること
を含み、
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0081】

別の実施形態において、１８歳未満の対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与することを含み、
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を：
（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；
（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；
（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；
（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は
（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において
静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
ｉ．対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
ｉｉ．輸血非依存性；及び／又は
ｉｉｉ．対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0082】

一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、ベースライン並びに処置の１２及び／又は２４週間後における対象のヘモグロビンレベル、輸血状態、及び／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアを決定することをさらに含み、
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
が処置の指標である。

【0083】

一部の実施形態において、本開示は、Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に
ａ）ＭＡＳＰ－３阻害剤（例えば、α－ＭＡＳＰ－３モノクローナル抗体（Ｍａｂ）、例えば、ＯＭＳ９０６）；
ｂ）Ｄ因子（ＦＤ）阻害剤（例えば、抗ＦＤ Ｍａｂ、例えば、ランパリズマブ又は小分子ＦＤ阻害剤、例えば、ダニコパン（ＡＣＨ－４４７１）、若しくはＢＣＸ９９３０）；
ｃ）Ｂ因子阻害剤（例えば、ＬＮＰ０２３）；
ｄ）コンプスタチン分子又はその誘導体（例えば、ＡＰＬ２、ＡＰＬ９、ＡＭＹ－１０１）；
ｅ）ミニＨ因子（ｍｉｎｉ Ｆａｃｔｏｒ Ｈ）（例えば、ミニＦＨ ＡＭＹ－２０１）；及び
ｆ）Ｈ因子融合タンパク質（例えば、ＴＴ３０）
からなる群から選択される治療有効量の補体の副経路（ＡＰ）の阻害剤を投与することを含む方法に関する。

【0084】

一部の実施形態において、本開示は、Ｃ５阻害剤、例えば、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に治療有効量のダニコパンを投与することを含み；特に約１００～約２００ｍｇのダニコパンを含む医薬組成物をヒト対象に８時間ごとに投与する方法に関する。

【0085】

一部の実施形態において、本開示は、
ａ）エクリズマブバイオシミラー（例えば、ＡＢＰ９５９；Ｅｌｉｚａｒｉａ；又はＳＢ１２）；
ｂ）ノマコパン（コバーシン；ｒＶＡ５７６）；
ｃ）ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）；
ｄ）テシドルマブ（ＬＦＧ３１６）；
ｅ）ポゼリマブ；及び
ｆ）クロバリマブ（ＳＫＹ０５９）
からなる群から選択されるＣ５阻害剤に対して不適切な応答を事前に示した対象におけるＰＮＨを処置する方法に関する。

【0086】

本明細書において、ＰＮＨを処置するためのキットがさらに提供される。一部の実施形態において、キットは、（ａ）ある用量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤及び（ｂ）本明細書に記載の方法のいずれかにおけるＣＦＤの使用のための指示書を含む。一部の実施形態において、キットは、（ａ）ある用量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤、（ｂ）ある用量の抗Ｃ５抗体；並びに（ｃ）本明細書に記載の方法のいずれかにおけるＣＦＤ及び抗Ｃ５抗体の使用のための指示書を含む。一部の実施形態において、ＣＦＤは、ダニコパンである。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）又はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）である。

【図面の簡単な説明】

【0087】

【図1】臨床試験のための投薬レジメンを示す概略図である。

【図2】臨床試験における個々の患者についての輸血歴及び「処置中」輸血データを示す。具体的には、図２は、ダニコパンの開始前５２週間及びダニコパンでの処置の間の患者ごとの輸血事例及び単位を示す。

【図3】年換算の割合及び単位を介する輸血頻度及び単位量を示すグラフである。

【図4】図４Ａ～４Ｄは、補体バイオマーカー及びＰＮＨクローンサイズに対する効果を示すグラフである。具体的には、血清、血漿及び全血サンプルをダニコパン投薬前１日目（ベースライン）及び示されるとおりの試験経過の間の選択時点において回収し、ＣＰ活性（図４Ａ）、ＡＰ溶血アッセイでのＡＰ活性（図４Ｂ）、血漿Ｂｂ濃度（図４Ｃ）並びにＰＮＨ顆粒球、ＰＮＨ赤血球及びＣ３ｄ^＋ＰＮＨ赤血球（図４Ｄ）のクローンサイズの測定に供した。幾何平均を使用したＣ３ｄ^＋ＰＮＨ赤血球のクローンサイズを除き全てについての算術平均及び標準偏差（ＳＤ）を示し、その範囲を各時点において示す。ＮＨＳ、正常ヒト血清；ＢＬ、ベースライン；ＬＬＮ、正常値下限；ＵＬＮ、正常値上限。

【発明を実施するための形態】

【0088】

Ｉ．定義
本明細書において使用される場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト患者（例えば、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者）である。

【0089】

本明細書において使用される場合、用語「小児」患者は、１８歳未満（＜１８歳）のヒト患者である。

【0090】

ＰＮＨは、成人において最も高頻度で生じる後天性溶血性障害である（Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ，１２６：２４５９－６５，２０１５）。この疾患は、ＰＩＧＡ遺伝子における体細胞突然変異を獲得した造血幹細胞のクローン性増殖から開始する（Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：２８０４－１１，２０１４）。結果として、ＰＮＨ血球はグリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカータンパク質を欠き、膜結合補体阻害タンパク質ＣＤ５５及びＣＤ５９を欠損している。ＣＤ５５の不存在下で、血球膜表面上の補体タンパク質Ｃ３開裂産物の沈着が増加し、後にＣ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの開裂をもたらす。ＰＮＨを有する患者における病変及び臨床所見は、コントロールされない終末補体活性化により引き起こされる。

【0091】

Ｃ５ａは、複数の炎症促進及び血栓形成促進活性を媒介する強力なアナフィラトキシン、化学走化性因子、及び細胞活性化分子である（Ｍａｔｉｓ，Ｌ ＆ Ｒｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１：８３９－４２，１９９５；Ｐｒｏｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｉｎ：Ｐａｕｌ ＷＥ、ｅｄｉｔｏｒ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（４ｔｈ ｅｄ）．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；１９９９．ｐ．９６７－９５）。Ｃ５ｂは、終末補体成分Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９を動員して炎症促進性で血栓形成促進性の細胞溶解細孔分子Ｃ５ｂ－９を形成し、これは通常の状況下では赤血球（ＲＢＣ）膜上でＣＤ５９により遮断されるプロセスである。しかしながら、ＰＮＨを有する患者において、これらの最終ステップは、チェックされずに進行し、溶血及び遊離ヘモグロビンの放出、並びに血小板活性化に至る（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１：４９８５－９６，２０１３）。ＰＮＨの徴候及び症状は、慢性のコントロールされない補体Ｃ５開裂、並びにＲＢＣ溶血をもたらすＣ５ａ及びＣ５ｂ－９の放出に起因し得、それらが一緒になって、
・溶血の直接的結果としての細胞内遊離ヘモグロビン及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の循環中への放出；
・ヘモグロビンによる一酸化窒素（ＮＯ）への不可逆的結合及びその不活性化、並びにＮＯ合成の阻害；
・血管拡張性ＮＯの不存在に起因する血管収縮及び組織層虚血、並びに腹痛、嚥下困難、及び勃起不全として現れる可能性のある微小血栓；
・血小板活性化；並びに
・炎症促進性及び血栓形成促進性状態
をもたらす。

【0092】

ＰＮＨを有する患者のかなりの割合が、腎機能障害及び肺高血圧を経験する（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，８５：５５３－９，２０１０［ｅｒｒａｔｕｍ ｉｎ Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，８５：９１１，２０１０］；Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１５８：４０９－１４，２０１２）。患者は、多様な部位、例として、腹部又は中枢神経系において静脈又は動脈血栓症も経験する。

【0093】

対照的に、ＰＮＨを有する幼児は、通常、基礎骨髄障害に関連する非特異的症状、例えば、蒼白、疲労又は黄疸を呈し、ヘモグロビン尿症は一般にそれほど現れない（Ｗａｒｅ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：９９１－６，１９９１）。小児患者における臨床的評価は、骨髄不全症候群、例えば、再生不良性貧血及び難治性血球減少症なども明らかにする（ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｅｕｖｅｌ－Ｅｉｂｒｉｎｋ，Ｍ．，Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｄｒｕｇｓ，９：１１－６，２００７）。骨髄障害が幼児において消散し、又はＰＮＨクローンが増殖したら（その原因は依然として不明である）、疾患は最終的に成人に診察時に典型的に見られる１つ以上のものに進行する。

【0094】

本明細書において使用される場合、「貧血」又は「貧血性」は、少数の赤血球、すなわち、ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄｌを指す。

【0095】

本明細書において使用される場合、「溶血」は、赤血球（ＲＢＣ）の破裂又は破壊を指す。「血管内溶血」は、循環中のＲＢＣの溶解、それによる血漿中へのヘモグロビンの放出を指す。生じる断片化ＲＢＣは「破砕赤血球」と呼ばれる。「血管外溶血」は、脾臓及び肝臓中のマクロファージによるＲＢＣの溶解及び食作用を指す。血管外溶血は、球状赤血球を特徴とする。

【0096】

本明細書において使用される場合、「輸血」は、血液、血液産物、又は他の流体を対象の循環系中に移す行為を指す。「輸血依存的」な対象は、スクリーニング及び／又は処置の≦１２週間前に≧１回の輸血（例えば、赤血球輸血）を有した対象である。「輸血非依存的」な対象は、輸血（例えば、赤血球輸血）なしで＞１２週間経過した対象である。

【0097】

本明細書において使用される場合、「輸血回避」は、無輸血を保持し、処置の１２週目まで輸血を要求しない本明細書に記載の方法に従って処置された対象を指す。輸血（例えば、濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）の）は、対象が（１）臨床的徴候若しくは症状の存在にかかわらず６ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値、又は（２）９ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値と輸血を必要とするのに十分な重症度の徴候若しくは症状を有する場合に要求される。本明細書において使用される場合、「有効な処置」は、有益な効果、例えば、疾患又は障害の少なくとも１つの症状の好転を生じさせる処置を指す。有益な効果は、ベースラインに対する改善、例えば、本方法による治療法の開始前になされた測定又は観察に対する改善の形態を取り得る。有効な処置は、ＰＮＨの少なくとも１つの症状（例えば、蒼白、疲労、黄疸、貧血、血球減少症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛又は勃起不全）の軽減を指し得る。

【0098】

用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の１つ以上の低減、好転、緩和、低下、遅延、及び／又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の変更であり得る。一例では、「有効量」は、ＰＮＨの少なくとも１つの症状（例えば、蒼白、疲労、黄疸、貧血、血球減少症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、又は胸痛）を軽減することが臨床的に証明された抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。

【0099】

本明細書において使用される場合、用語「維持」及び「維持期」は、互換的に使用され、第２期の処置を指す。ある実施形態において、処置は、臨床的利益が観察される限り、又は管理不能な毒性若しくは疾患進行が生じるまで継続する。

【0100】

本明細書において使用される場合、用語「補体の副成分」は、列記される成分以外の成分、例えば、Ｃ５以外の成分、例えば、ＭＡＳＰ３、Ｄ因子、Ｂ因子、Ｃ３／Ｃ５コンベルターゼなどを指す。

【0101】

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ５阻害剤」は、最も広い意味で、Ｃ５を阻害し、又はアンタゴナイズする任意の分子、例えば、（ａ）エクリズマブ若しくはそのバイオシミラー、例えば、ＡＢＰ９５９；Ｅｌｉｚａｒｉａ；若しくはＳＢ１２；（ｂ）ラブリズマブ；（ｃ）テシドルマブ（ＬＦＧ３１６）；（ｄ）ポゼリマブ；及び（ｅ）クロバリマブ（ＳＫＹ０５９）から選択される抗体；又はＣ５のタンパク質／ペプチド阻害剤、例えば、ノマコパン（コバーシン；ｒＶＡ５７６）を指す。

【0102】

本明細書において使用される場合、用語「血清トラフレベル」は、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片）又は医薬が血清中に存在する最低レベルを指す。対照的に、「ピーク血清レベル」は、血清中の薬剤の最高レベルを指す。「平均血清レベル」は、経時的な血清中の薬剤の平均レベルを指す。

【0103】

ＩＩ．副経路阻害剤
補体系は、共通点であるＣ３成分の活性化に向かう３つの経路（すなわち、古典的経路（ＣＰ）、レクチン経路（ＬＰ）、及び副経路（ＡＰ））を介して活性化される（例えば、Ｒｉｃｋｌｉｎ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：７８５－７９７参照）。補体活性化のＡＰは、低レベルの活性化の定常状態（「空転」と称されることが多い）にある。Ｃ３は血漿中でＣ３ｉに加水分解され、それはＣ３ｂの特性の多くを有する。次いで、Ｃ３ｉは血漿タンパク質Ｂ因子に結合する。結合したＢ因子はＤ因子により開裂されてＢａ及びＢｂを産生する。Ｂａは放出され、Ｃ３ｉＢｂを含む残りの複合体は副経路Ｃ３コンベルターゼを形成する。コンベルターゼにより生成されたＣ３ｂのほとんどが加水分解される。しかしながら、Ｃ３ｂが侵入微生物と接触する場合、それは結合し、Ｃ３ｂのＢ因子への結合により副経路の増幅が促進される。血漿タンパク質プロペルジンはＣ３コンベルターゼを安定化させて活性を延長させる。この経路において産生されたＣ３ｂは、Ｃ５インベルターゼＣ３ｂＢｂ３ｂも生じさせ、それはＣ５ａ及びＣ５ｂの産生をもたらす。着目すべきことに、ＣＰにおいて生成されたＣ３ｂはＡＰ中に流れて補体の活性化を増幅させる。

【0104】

補体のＡＰの任意の好適な阻害剤を本明細書に記載の方法において使用することができる。一部の実施形態において、阻害剤は、補体第５成分（Ｃ５）の上流の標的を阻害するものである。一部の実施形態において、阻害剤は、Ｃ３阻害剤である。例示的なＣ３阻害剤は、ＡＰＬ－２（ペグセタコプラン）、Ｃ３及びＣ３ｂに特異的に結合する、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーにコンジュゲートしている合成環状ペプチドである。補体経路の代表的な阻害剤は表１に提供される。

【0105】

【表1】

【0106】

一部の実施形態において、阻害剤は、補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤である。補体Ｄ因子は、単一の公知の天然基質：Ｃ３ｂに結合しているＢ因子のみを有するセリンプロテイナーゼである（Ｖｏｌａｎａｋｉｓ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２２３：８２－９７参照）。Ｄ因子の血清濃度、２μｇ／ｍｌは、あらゆる補体タンパク質の中の最低である（例えば、Ｌｉｓｚｅｗｓｋｉ，Ｍ．Ｋ．ａｎｄ Ｊ．Ｐ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ，１９９３，Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗ．Ｅ．Ｐａｕｌ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）。Ｄ因子は、Ｂ因子（ＦＢ）の開裂によるＣ３コンベルターゼ生成に、ＡＰカスケードの２つのステップ：流体相における自発的ＡＰ活性化（空転）後の初期Ｃ３コンベルターゼ（Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂ）の生成；並びに初期活性化の大幅な増幅（増幅ループ）を媒介する表面結合Ｃ３コンベルターゼ（Ｃ３ｂＢｂ）の産生及び終末経路の活性化に関与し、Ｃ３ｂによる標的表面のオプソニン化、アナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの放出並びに膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成をもたらす（例えば、Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１７ Ｍａｒ；１０２（３）：４６６－４７５参照）。追加の調節タンパク質は、ＡＰ活性を促進し（プロペルジン）、又は減衰させ得る（Ｈ因子、Ｉ因子、複数の膜結合タンパク質、例として、ＣＤ５５及びＣＤ５９）。

【0107】

本明細書において使用される場合、「Ｄ因子阻害剤」又は「ＣＦＤ阻害剤」は、Ｄ因子の活性を予防し、低減し、又は遮断する分子又は物質である。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、抗体、又はその抗原結合断片、例えば、Ｄ因子に結合する抗体、又はその抗原結合断片である。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、小分子阻害剤である。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、ヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はアンチセンスＤＮＡ）である。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、Ｄ因子に結合するペプチド、タンパク質、ペプチド模倣体、アプタマー、又は任意の他の分子である。

【0108】

例示的なＣＦＤ阻害剤は、ダニコパン（「ＡＬＸＮ２０４０」、「ＡＣＨ－４４７１」及び「ＡＣＨ－０１４４４７１」とも称される）である。ダニコパンは、０．５４ｎＭのＫｄ値でヒトＤ因子に対して高い結合親和性を示す選択的及び経口活性小分子Ｄ因子阻害剤である。ダニコパンは、補体のＡＰ（ＡＰＣ）活性を阻害する。一実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、

【化4】

又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0109】

追加の例示的ＣＦＤ阻害剤としては、Ｍａｉｂａｕｍ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ １２，ｐａｇｅｓ １１０５－１１１０（２０１６））により教示される小分子ＣＦＤ阻害剤、すなわち、化合物１～７又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。したがって、一実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、

【化5】

【化6】

を含む。

【0110】

別の例示的なＣＦＤ阻害剤は、ランパリズマブ（「ＦＣＦＤ４ １４Ｓ」及び「ａＦＤ」とも称される）、補体Ｄ因子に結合するヒトモノクローナル抗体の抗原結合断片である。具体的には、ランパリズマブは、２１４残基軽鎖（配列番号５１）及び２２３残基重鎖（配列番号５２）を含む抗体Ｆａｂ断片である。ランパリズマブは、国際公開第２０１５１６８４６８号パンフレット及び米国特許第１０，４０７，５１０号明細書に記載されており、それらの教示は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。追加の例示的なＣＦＤ阻害剤としては、米国特許出願公開第２０１９０３５９６９９号明細書に記載の抗Ｄ因子抗体、例として、ｍＡｂの１１－８Ａ１、ｍＡｂの１Ｆ１０－５、及びそれらのバリアント（例えば、段落［００７］～［００２１］参照）が挙げられ、その教示は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0111】

他の例示的なＣＦＤ阻害剤としては、米国特許第６，６５３，３４０号明細書（例えば、第６列（第１５行）から第５６列（第４８行）参照）に記載の縮合二環式環状化合物、（例として、ＣＦＤ阻害剤ＢＣＸ１４７０）及び実施例１～２０に開示される化合物）、並びに米国特許出願公開第２００８０２６９３１８号明細書、例として、ＢＣＸ－１４７０（例えば、段落［００２３］及び［００３２］参照）、国際公開第２０１２／０９３１０１号パンフレット（例えば、５～６７頁参照）、国際公開第２０１４／００２０５７号パンフレット（例えば、３～１３頁参照）、国際公開第２０１４／００９８３３号パンフレット（例えば、４～１１頁参照）、国際公開第２０１４／００２０５１号パンフレット（例えば、５～１６頁参照）、国際公開第２０１４／００２０５２号パンフレット（例えば、４～１１頁参照）、国際公開第２０１４／００２０５３号パンフレット（例えば、４～１１頁参照）、国際公開第２０１４／００２０５４号パンフレット（例えば、５～１９頁参照）、国際公開第２０１４／００２０５８号パンフレット（例えば、５～２０頁参照）、国際公開第２０１４／００２０５９号パンフレット（例えば、６～８頁及び１３～２０頁参照）、及び国際公開第２０１４／００５１５０号パンフレット（例えば、３～４頁及び７～３０頁参照）に記載の特定のＣＦＤ阻害剤が挙げられ、それらの教示及びそれらに開示される特定のＣＦＤ阻害剤は参照により明示的に全て本明細書に組み込まれる。

【0112】

本明細書に記載のＣＦＤ阻害剤は、例えば、全身又は局所のいずれかで投与することができる。全身投与としては、例えば、経口、経皮、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻腔、舌下、又は直腸投与が挙げられる。局所投与としては、例えば、外用投与が挙げられる。一実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、経口投与されるダニコパンである。

【0113】

一部の実施形態において、至適でないＣ５遮断の効果、例えば、持続性貧血の低減に有用な副補体成分の阻害剤は、補体第３成分（Ｃ３）阻害剤である。多くのＰＮＨ患者における抗Ｃ５抗体により付与される血液学的利益の減衰は、Ｃ３断片での生存ＰＮＨ赤血球のオプソニン化、それによる赤血球のインビボ半減期の低減に起因し得ることが仮定される。したがって、ある実施形態において、本開示の方法は、Ｃ５阻害剤、例えば、エクリズマブでの抗Ｃ５抗体療法に対して不適切に応答するＰＮＨ患者の治療法におけるＣ３阻害剤（単独で、又はＦＤ阻害剤と一緒のいずれか）の使用に関する。

【0114】

一部の実施形態において、Ｃ３阻害剤は、コンプスタチン又はそのアナログである。コンプスタチンは、Ｃ３に結合し、補体活性化を阻害する環状ペプチドである（米国特許第６，３１９，８９７号明細書参照）。コンプスタチンよりも高い補体阻害活性を有するコンプスタチンアナログが開発されており、例えば、国際公開第２００４／０２６３２８号パンフレット（例えば、米国特許第７，９８９，５８９号明細書参照）である。本明細書において使用される場合、用語「コンプスタチンアナログ」には、コンプスタチンの補体阻害アナログが含まれる。国際公開第２０１７／０６２８７９号パンフレット；国際公開第２０１４／１５２３９１号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７８０８３号パンフレット参照、それらの刊行物及びそれらの米国対応物（例えば、米国特許出願公開第２０１９－０３８１１２９号明細書；米国特許第１０，３０８，６８７号明細書；及び米国特許第１０，０３９，８０２号明細書参照）における開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。好ましいコンプスタチンアナログとしては、ペグセタコプラン（ＡＰＬ－２）及び関連分子（例えば、ＡＰＬ－９）が挙げられる。コンプスタチンアナログは、例えば、Ｎ末端及び／又はＣ末端においてアセチル化又はアミド化し、具体的には、Ｎ末端においてアセチル化し、Ｃ末端においてアミド化することができる。

【0115】

一部の実施形態において、Ｃ３阻害剤は、コンプスタチン模倣体である。代表的なコンプスタチン模倣体は、国際公開第２００４／０２６３２８号パンフレット；国際公開第２００７／０６２２４９号パンフレット；国際公開第２００８／１４０６３７号パンフレット；国際公開第２０１５／１４２７０１号パンフレットに提供され、それらの刊行物及びそれらの米国対応物（例えば、米国特許第７，９８９，５８９号明細書；米国特許第７，８８８，３２３号明細書；米国特許出願公開第２０１１－００４６０７５号明細書；及び米国特許第１０，２１３，４７６号明細書参照）における開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。好ましいコンプスタチン模倣体としては、ＡＭＹ－１０１（ＣＡＳ：１４２７００１－８９－５）が挙げられる。

【0116】

一部の実施形態において、副補体成分は、Ｈ因子をモジュレートする。Ｈ因子は、Ｉ因子媒介Ｃ３ｂ開裂に対する補因子活性、及び副経路Ｃ３－コンベルターゼＣ３ｂＢｂに対する分解促進活性の両方を有することにより細胞及び表面上の補体活性化を調節する。Ｈ因子はその保護作用を細胞及び自己表面に付与するが、細菌の表面にもウイルスの表面にも付与しない。これは、Ｃ３開裂に対する補因子としてのより低い若しくは高い活性又は分解促進活性を有する立体構造を採用する能力を有するＨ因子の結果と考えられている。好ましい実施形態において、補体成分は、ミニＨ因子（ミニＦＨ／ＡＭＹ－２０１）である。

【0117】

ＩＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５の断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの開裂を阻害する。本開示における使用に好適な抗Ｃ５抗体（又はそれから誘導されるＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を使用して生成することができる。或いは、当技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合についてこれらの当技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体又は任意の他の薬剤を使用することもできる。

【0118】

用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域若しくはＦｖ、又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを記載する。抗体としては、公知の形態の抗体が挙げられる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異的抗体、又はキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ、又はドメイン抗体でもあり得る。抗体は、以下のアイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、及びＩｇＥのいずれかのものでもあり得る。抗体は、天然に存在する抗体であり得、又はタンパク質工学操作技術により（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションにより）変更された抗体であり得る。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つ以上のバリアントアミノ酸（天然に存在する抗体と比較して）を含み得る。例えば、多数のそのような変更は当技術分野で公知であり、それらは、例えば、患者における抗体の半減期、エフェクター機能、及び／又はそれに対する免疫応答に影響を及ぼす。抗体という用語には、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工又は工学操作ポリペプチド構築物も含まれる。

【0119】

エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）としても公知）は、配列番号１０及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片及びバリアントである。ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）の可変領域は、ＰＣＴ／ＵＳ１９９５／００５６８８及び米国特許第６，３５５，２４５号に記載されており、それらの教示は参照により本明細書に組み込まれる。ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）の完全重鎖及び軽鎖は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６６０６号明細書（例えば、米国特許第９，７１８，８８０号明細書参照）に記載されており、それらの教示は参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態において、抗Ｃ５抗体は、配列番号７に示される配列を有するＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１、２、及び３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号７及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0120】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、配列番号１４及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）、又はその抗原結合断片及びバリアントである。ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）（ＢＮＪ４４１及びＡＬＸＮ１２１０としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載されており、それらの教示は、参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１、及びＡＬＸＮ１２１０という用語は、本文書全体を通して互換的に使用され得るが、全て同じ抗体を指す。ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）は、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間のそのＣ５ａ及びＣ５ｂへの開裂を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに不可欠な補体活性化の近位又は早期成分（例えば、Ｃ３及び３ｂ）を保存しつつ、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解細孔形成膜侵襲複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を防止する。

【0121】

他の実施形態において、抗体は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。例えば、一実施形態において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１２及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0122】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、配列番号２０及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、又はその抗原結合断片及びバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載されており、それらの教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0123】

他の実施形態において、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。したがって、一実施形態において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１２及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0124】

ＣＤＲの正確な境界は、様々な方法に従って様々に定義されてきた。一部の実施形態において、軽鎖又は重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ又はフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］により定義され得る。このような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」又は「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）と称することができる。一部の実施形態において、軽鎖又は重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３により定義されるとおりであり得る。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」又は「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）と称することができる。一部の実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ組み合わせ定義により定義されるとおりであり得る。このような実施形態において、これらの領域は、「組み合わせＫａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と称することができる。Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．［（１９９６）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３３（１７／１８）：１３８９－１４０１］は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従うＣＤＲ境界の同定を例示している。

【0125】

一部の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）を含み、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）を含み、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：

【化7】

を含む重鎖可変領域を含む。

【0126】

一部の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＧＡＳＥＮＩＹＧＡＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＬＮＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号８）を含む軽鎖可変領域を含む。

【0127】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載の７０８６抗体である。一実施形態において、抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書参照）。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２１、２２、及び２３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号２４、２５、及び２６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域、及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。

【0128】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、同様に米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載の８１１０抗体である。一実施形態において、抗体は、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号３２、３３、及び３４にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号３５に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域、及び配列番号３６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含む。

【0129】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書に記載の３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態において、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号４０、４１、及び４２にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４３に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域、及び配列番号４４に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。

【0130】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐ．２０１７ Ａｐｒ ２４；７（１）：１０８０）に記載のＳＫＹ５９抗体である。一実施形態において、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む。

【0131】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１７０３５５７５７号明細書（米国特許第１０，６３３，４３４号明細書参照）に記載のＲＥＧＮ３９１８抗体（Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰとしても公知）である。一実施形態において、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４９を含む重鎖及び配列番号５０を含む軽鎖を含む。

【0132】

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、バリアントヒトＦｃ定常領域が由来した天然ヒトＦｃ定常領域の親和性よりも高い親和性でヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含む。例えば、Ｆｃ定常領域は、バリアントヒトＦｃ定常領域が由来した天然ヒトＦｃ定常領域と比べて１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、又は８つ以上の）アミノ酸置換を含み得る。置換は、相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ、ｐＨ６．０におけるバリアントＦｃ定常領域を含有するＩｇＧ抗体のＦｃＲｎに対する結合親和性を増加させ得る。抗体のＦｃ定常領域中の１つ以上の置換がｐＨ６．０においてＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を（相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ）増加させるか否かを検査する方法は、当技術分野において公知である。

【0133】

抗体のＦｃ定常領域のＦｃＲｎに対する結合親和性を向上させる置換は当技術分野で公知であり、それとしては、例えば、（１）Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：２３５１４－２３５２４により記載されているＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換；（２）Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９：６２１３－６２１６及びＨｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６：３４６－３５６に記載のＭ４２８Ｌ又はＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換；並びに（３）Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８（１２）：１７５９－６９に記載のＮ４３４Ａ又はＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換が挙げられる。追加の置換ペア：Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈが、例えば、Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２（３）：１７０９－１７１７に記載されており、その開示は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0134】

一部の実施形態において、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基２５５におけるバリンについての置換を有する。一部の実施形態において、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３０９におけるアスパラギンについての置換を有する。一部の実施形態において、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３１２におけるイソロイシンについての置換を有する。一部の実施形態において、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３８６における置換を有する。

【0135】

一部の実施形態において、バリアントＦｃ定常領域は、それが由来した天然定常領域に対して３０個以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２つ以下）のアミノ酸置換、挿入、又は欠失を含む。一部の実施形態において、バリアントＦｃ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ、及びＶ３０８Ｆからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態において、バリアントヒトＦｃ定常領域は、ＥＵナンバリングで各々天然ヒトＩｇＧのＦｃ定常領域の４２８位におけるメチオニン及び４３４位におけるアスパラギンを含む。一部の実施形態において、バリアントＦｃ定常領域は、例えば、米国特許第８，０８８，３７６号明細書に記載のとおり４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含む。

【0136】

一部の実施形態において、これらの突然変異の正確な位置は、抗体工学操作に起因して天然ヒトＦｃ定常領域位置からシフトされ得る。例えば、４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換は、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合、ＢＮＪ４４１（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ））に見出され、米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載のＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓバリアントのように４２９Ｌ及び４３５Ｓに対応し得、その開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0137】

一部の実施形態において、バリアント定常領域は、天然ヒトＦｃ定常領域に対してアミノ酸２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４、又は４３６位（ＥＵナンバリング）における置換を含む。一部の実施形態において、置換は、全てＥＵナンバリングで、２３７位におけるグリシンに代えてメチオニン；２３８位におけるプロリンに代えてアラニン；２３９位におけるセリンに代えてリジン；２４８位におけるリジンに代えてイソロイシン；２５０位におけるトレオニンに代えてアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン、又はチロシン；２５２位におけるメチオニンに代えてフェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシン；２５４位におけるセリンに代えてトレオニン；２５５位におけるアルギニンに代えてグルタミン酸；２５６位におけるトレオニンに代えてアスパラギン酸、グルタミン酸、又はグルタミン；２５７位におけるプロリンに代えてアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン、又はバリン；２５８位におけるグルタミン酸に代えてヒスチジン；２６５位におけるアスパラギン酸に代えてアラニン；２７０位におけるアスパラギン酸に代えてフェニルアラニン；２８６位におけるアスパラギンに代えてアラニン、又はグルタミン酸；２８９位におけるトレオニンに代えてヒスチジン；２９７位におけるアスパラギンに代えてアラニン；２９８位におけるセリンに代えてグリシン；３０３位におけるバリンに代えてアラニン；３０５位におけるバリンに代えてアラニン；３０７位におけるトレオニンに代えてアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン、又はチロシン；３０８位におけるバリンに代えてアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、又はトレオニン；３０９位におけるロイシン又はバリンに代えてアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、又はアルギニン；３１１位におけるグルタミンに代えてアラニン、ヒスチジン、又はイソロイシン；３１２位におけるアスパラギン酸に代えてアラニン又はヒスチジン；３１４位におけるロイシンに代えてリジン又はアルギニン；３１５位におけるアスパラギンに代えてアラニン又はヒスチジン；３１７位におけるリジンに代えてアラニン；３２５位におけるアスパラギンに代えてグリシン；３３２位におけるイソロイシンに代えてバリン；３３４位におけるリジンに代えてロイシン；３６０位におけるリジンに代えてヒスチジン；３７６位におけるアスパラギン酸に代えてアラニン；３８０位におけるグルタミン酸に代えてアラニン；３８２位におけるグルタミン酸に代えてアラニン；３８４位におけるアスパラギン又はセリンに代えてアラニン；３８５位におけるグリシンに代えてアスパラギン酸又はヒスチジン；３８６位におけるグルタミンに代えてプロリン；３８７位におけるプロリンに代えてグルタミン酸；３８９位におけるアスパラギンに代えてアラニン又はセリン；４２４位におけるセリンに代えてアラニン；４２８位におけるメチオニンに代えてアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシン；４３３位におけるヒスチジンに代えてリジン；４３４位におけるアスパラギンに代えてアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン、又はチロシン；及び４３６位におけるチロシン又はフェニルアラニンに代えてヒスチジンからなる群から選択される。

【0138】

本明細書に記載の方法における使用のための好適な抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。或いは、本明細書に記載の方法における使用のための抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。

【0139】

一実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃において（そうでなければ生理学的条件下で）少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５、又は０．９７５）ｎＭの親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でＣ５に結合する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片のＫ_Ｄは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、又は０．２ｎＭ以下）である。

【0140】

他の実施形態において、［（ｐＨ６．０、ＣにおけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４、２５℃におけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）］は、２１超（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、又は８０００超）である。

【0141】

抗体がタンパク質抗原に結合するか否か及び／又はタンパク質抗原に対する抗体についての親和性を決定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、抗体のタンパク質抗原への結合は、種々の技術、例えば、限定されるものではないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ ａｎｄ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）、又は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して検出及び／又は定量化することができる。例えば、Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ １６０：１９１－１９８；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ Ｂｉｏｌ Ｃｌｉｎ ５１：１９－２６；及びＪｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０－６２７参照。さらに、親和性（例えば、解離及び会合定数）を測定する方法は実施例に示される。

【0142】

本明細書において使用される場合、用語「ｋ_ａ」は、抗原への抗体の会合についての速度定数を指す。用語「ｋ_ｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての速度定数を指す。そして、用語「Ｋ_Ｄ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、速度論的速度定数の比Ｋ_Ｄ＝ｋ_ａ／ｋ_ｄから推定される。このような決定は好ましくは、２５℃又は３７℃において測定される（実施例参照）。例えば、ヒトＣ５への抗体結合のキネティクスは、抗体を固定化するための抗Ｆｃ捕捉方法を使用してＢＩＡｃｏｒｅ３０００機器での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を介してｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５及び６．０において決定することができる。

【0143】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、Ｃ５タンパク質（例えば、ヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａ及び／又はＣ５ｂ活性断片の生成又は活性を遮断する。この遮断効果を介して、抗体は、例えば、Ｃ５ａの炎症促進効果及び細胞の表面におけるＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の生成を阻害する。

【0144】

本明細書に記載の特定の抗体又は治療剤がＣ５開裂を阻害するか否かを決定する方法は、当技術分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能を低減し得る。体液中に存在する補体の細胞溶解能のそのような低減は、当技術分野で周知の方法により、例えば、慣用の溶血アッセイなど、例えば、Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，”１３５－２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），ｐａｇｅｓ １３５－１３９により記載されている溶血アッセイ、又はそのアッセイの慣用の変法、例えば、Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０（６）：５５２に記載のニワトリ赤血球溶血法により測定することができる。候補化合物がヒトＣ５の形態Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの開裂を阻害するか否かを決定する方法は、当技術分野で公知であり、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２（１６）：１１８３－９５に記載されている。例えば、体液中のＣ５ａ及びＣ５ｂの濃度及び／又は生理学的活性は、当技術分野で周知の方法により測定することができる。Ｃ５ｂについては、本明細書に考察される溶血アッセイ又は可溶性Ｃ５ｂ－９についてのアッセイを使用することができる。当技術分野で知られている他のアッセイを使用することもできる。これらの又は他の好適なタイプのアッセイを使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害し得る候補剤をスクリーニングすることができる。

【0145】

免疫学的技術、例えば、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡを使用してＣ５及び／又はその分割産物のタンパク質濃度を測定して抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片がＣ５の生物学的に活性な生成物への変換を阻害する能力を決定することができる。一部の実施形態において、Ｃ５ａの生成を測定する。一部の実施形態において、Ｃ５ｂ－９ネオエピトープ特異的抗体を使用して終末補体の形成を検出する。

【0146】

溶血アッセイを使用して補体活性化に対する抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の阻害活性を決定することができる。インビトロで血清検査溶液において古典的補体経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の効果を決定するため、例えば、溶血素で被覆されたヒツジ赤血球又は抗ニワトリ赤血球抗体で感作されたニワトリ赤血球を標的細胞として使用する。溶解の割合は、阻害剤の不存在下で生じる溶解に等しい１００％の溶解を考慮することにより正規化する。一部の実施形態において、古典的補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＣＰ３１０，Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、ヒトＩｇＭ抗体により活性化される。簡潔に述べると、検査血清をヒトＩｇＭ抗体の存在下で抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片とインキュベートする。生成されるＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素コンジュゲート抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光性基質と接触させ、適切な波長において吸光度を測定することにより測定する。対照として、検査血清を抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の不存在下でインキュベートする。一部の実施形態において、検査血清は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。

【0147】

副経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の効果を決定するため、未感作ウサギ又はモルモット赤血球を標的細胞として使用することができる。一部の実施形態において、血清検査溶液は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。溶解の割合は、阻害剤の不存在下で生じる溶解に等しい１００％の溶解を考慮することにより正規化する。一部の実施形態において、代替補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＡＰ３３０，Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、リポ多糖分子により活性化される。簡潔に述べると、検査血清をリポ多糖の存在下で抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片とインキュベートする。生成されるＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素コンジュゲート抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光性基質と接触させ、適切な波長において蛍光度を測定することにより測定する。対照として、検査血清を抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の不存在下でインキュベートする。

【0148】

一部の実施形態において、Ｃ５活性、又はその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量化する。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清における総古典的補体活性を測定する方法である。この検査は、古典的補体経路の活性化因子としての抗体感作赤血球及び検査血清の種々の希釈物を使用して５０％溶解を得るために要求される量（ＣＨ５０）を決定する溶解アッセイである。溶血率は、例えば、分光光度計を使用して決定することができる。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ）形成の間接的尺度を提供するが、それはＴＣＣ自体が、測定される溶血を直接担うためである。

【0149】

このアッセイは周知であり、当業者により一般的に実施される。簡潔に述べると、古典的補体経路を活性化させるため、非希釈血清サンプル（例えば、再構成されたヒト血清サンプル）を、抗体感作赤血球を含有するマイクロアッセイウェルに添加し、それによりＴＣＣを生成する。次に、活性化された血清を、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの１つ以上の成分に結合する抗体）で被覆されたマイクロアッセイウェル中で希釈する。活性化されたサンプル中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面を被覆するモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、各ウェルに、検出可能に標識され、結合したＴＣＣを認識する検出試薬を添加する。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識又は酵素標識であり得る。アッセイ結果は、１ミリリットル当たりのＣＨ５０単位当量（ＣＨ５０Ｕ Ｅｑ／ｍＬ）で表現する。

【0150】

阻害としては、例えば、終末補体活性に関する場合、同様の条件下で等モル濃度において対照抗体（又はその抗原結合断片）の効果と比較して、例えば、溶血アッセイ又はＣＨ５０ｅｑアッセイにおいて終末補体の活性の少なくとも５（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は６０）％の減少が挙げられる。有意な阻害は、本明細書において使用される場合、少なくとも４０（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、若しくは９５又はそれを超える）％の所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）のＣＤＲ（すなわち、配列番号１～６）に対して１つ以上のアミノ酸置換を含有し、溶血アッセイ又はＣＨ５０ｅｑアッセイにおいてＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）の補体阻害活性の少なくとも３０（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、又は９５）％を依然として保持する。

【0151】

一実施形態において、抗体は、本明細書に記載の抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合について競合し、及び／又はそれに結合する。２つ以上の抗体に関する用語「同じエピトープに結合する」は、抗体が、所与の方法により決定してアミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が本明細書に記載の抗体と「同じＣ５上のエピトープ」に結合するか否かを決定するための技術としては、例えば、エピトープマッピング法、例えば、エピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析及び水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）が挙げられる。他の方法は、抗原のペプチド抗原断片又は突然変異バリエーションへの抗体の結合をモニタリングし、その場合、抗原配列内のアミノ酸残基の改変に起因する結合の損失がエピトープ成分の指標とみなされることが多い。さらに、エピトープマッピングのためのコンビナトリアル計算法を使用することもできる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特異的な短いペプチドを親和性単離する目的抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬ又は同じＣＤＲ１、２及び３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合することが予測される。

【0152】

「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他の抗体の結合を（部分的又は完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するか否か、すなわち、一方の抗体が他方の抗体の標的への結合を阻害するか否か及びその程度は、公知の競合実験を使用して決定することができる。ある実施形態において、抗体は、別の抗体と競合し、標的への別の抗体の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％だけ阻害する。阻害又は競合のレベルは、どの抗体が「遮断抗体」（すなわち、標的と最初にインキュベートされるコールド抗体）であるかに応じて異なり得る。競合する抗体は、同じエピトープ、重複エピトープ、又は隣接エピトープに結合する（例えば、立体障害により証明される）。

【0153】

本明細書に記載の方法において使用される本明細書に記載の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、種々の当技術分野で認識されている技術を使用して生成することができる。モノクローナル抗体は、当業者が精通する種々の技術により得ることができる。簡潔に述べると、所望の抗原で免疫された動物からの脾細胞を、一般に骨髄腫細胞との融合により不死化させる（Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１－５１９（１９７６）参照）。不死化の代替的方法としては、エプスタインバールウイルス、癌遺伝子、若しくはレトロウイルスを用いる形質転換、又は当技術分野で周知の他の方法が挙げられる。単一不死化細胞から生じたコロニーを、抗原に対する所望の特異性及び親和性の抗体の産生についてスクリーニングし、そのような細胞により産生されたモノクローナル抗体の収率は、種々の技術、例として、脊椎動物宿主の腹腔中への注射により向上させることができる。或いは、Ｈｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）により概説されている一般的なプロトコルに従ってヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによりモノクローナル抗体、又はその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離することができる。

【0154】

ＩＶ．組成物
組成物は、例えば、補体関連障害の処置又は予防のための対象への投与のための医薬溶液として配合することができる。医薬組成物は一般に、薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適合性の任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張化及び吸収遅延剤などを指し、それらを含む。組成物は、薬学的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩若しくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／又は張力改変剤を含み得る。

【0155】

組成物は、標準的方法に従って配合することができる。医薬配合は、確立された技術である（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；及びＫｉｂｂｅ（２０００）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）参照）。一部の実施形態において、組成物は、例えば、好適な濃度の２～８Ｃ（例えば、４Ｃ）における貯蔵に好適な緩衝溶液として配合することができる。一部の実施形態において、組成物は、０Ｃ未満の温度（例えば、－２０Ｃ又は－８０Ｃ）における貯蔵のために配合することができる。一部の実施形態において、組成物は、２～８Ｃ（例えば、４Ｃ）における最大で２年（例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１年半又は２年）間の貯蔵のために配合することができる。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、２～８Ｃ（例えば、４Ｃ）における少なくとも１年間の貯蔵において安定である。

【0156】

医薬組成物は、種々の形態であり得る。これらの形態としては、例えば、液体、半固体及び固体剤形、例えば、液剤（例えば、注射及び注入液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤が挙げられる。好ましい形態は、部分的に、意図される投与方式及び治療用途に依存する。例えば、全身又は局所送達が意図された組成物を含有する組成物は、注射又は注入液の形態であり得る。したがって、組成物は、非経口方式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射）による投与のために配合することができる。「非経口投与」、「非経口投与する」、及び他の文法的に同等の語句は、本明細書において使用される場合、通常は注射による、腸内及び外用投与以外の投与方式を指し、それとしては、限定されるものではないが、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。

【0157】

Ｖ．方法
本明細書において、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象に治療有効量のＡＰの阻害剤を投与することにより、その対象におけるＰＮＨを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ＡＰの阻害剤は、Ｃ５の上流の標的、例えば、Ｄ因子又は補体第３成分（Ｃ３）を阻害するものである。

【0158】

一部の実施形態において、処置は、対象における以下のもの：（ａ）持続性血管外溶血（ＥＶＨ）；（ｂ）貧血；及び／若しくは（ｃ）輸血依存性の１つ以上の低減；並びに／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアの改善をもたらす。一部の実施形態において、不適切に応答するＰＮＨ対象におけるＭＡＣ媒介血管内溶血のコントロールは、処置後に維持又は改善される。

【0159】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対する不適切な応答は、薬物動態学的（ＰＫ）観点、例えば、（ａ）対象におけるＣ５開裂の阻害の無効；（ｂ）低用量及び／若しくは低対象血漿レベルの抗Ｃ５抗体；（ｃ）対象における抗Ｃ５抗体のクリアランスの向上；並びに／又は（ｄ）抗Ｃ５抗体投薬の低下をもたらす対象における抗Ｃ５抗体不耐であって、好ましくは、疲労及び注入後疼痛を含む抗Ｃ５抗体不耐に関連する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対する不適切な応答は、薬力学的（ＰＤ）観点、例えば、（ａ）ＣＲ１多型；（ｂ）血管外溶血（ＥＶＨ）、例えば、血管内溶血（ＩＶＨ）を生存する血球のオプソニン化を介するもの；及び／又は（ｃ）Ｃ３断片による抗Ｃ５抗体活性の効果の損害に関連する。一部の実施形態において、一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対する不適切な応答は、１つ以上のＰＫ及びＰＤ観点に関連する。

【0160】

本明細書において、ヒト患者におけるＰＮＨを処置する方法であって、患者にＣＦＤ阻害剤を単独で又は抗Ｃ５抗体、若しくはその抗原結合断片との組み合わせで投与することを含む方法も提供される。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤及び／又は抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量において、規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又はそれに従う投与のためのものである）。

【0161】

一実施形態において、対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を治療有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片との組み合わせで投与することを含み、
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0162】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、
対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を投与すること
を含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ｄ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｅ）輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は
（ｆ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0163】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体療法に対して不適切な応答を事前に示した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、
対象に治療有効量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を、治療有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片との組み合わせで投与すること
を含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0164】

一部の実施形態において、方法は、ベースライン並びに処置の１２及び／又は２４週間後における対象のヘモグロビンレベル、輸血状態、及び／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアを決定することをさらに含み、（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；（ｂ）輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加が処置の指標である。一部の実施形態において、方法は、抗Ｃ５抗体療法（例えば、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体、又はＲＥＧＮ３９１８抗体）に対して不適切な応答を事前に示したＰＮＨを有する対象を処置することを含む。一部の実施形態において、ＰＮＨを有する対象は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）に対して不適切な応答を事前に示した。一部の実施形態において、ＰＮＨを有する対象は、≧２４週間（例えば、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０週間以上）の承認用量以上における、≦８週間のレジメンの変更なしのＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）に対して不適切な応答を事前に示した。一部の実施形態において、ＰＮＨを有する対象は、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）に対して不適切な応答を事前に示した。

【0165】

一部の実施形態において、対象による不適切な応答は、輸血依存性（例えば、スクリーニングの≦１２週間前の≧１回の赤血球（ＲＢＣ）輸血）であった。一部の実施形態において、対象による不適切な応答は、貧血（例えば、ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄｌ）であった。一部の実施形態において、対象による不適切な応答は、輸血依存性及び貧血であった。

【0166】

一部の実施形態において、方法は、ベースライン並びに処置の１２及び／又は２４週間後における対象のヘモグロビンレベル、輸血状態、及び／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアを決定することをさらに含み、
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性若しくは輸血回避及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加が、処置の指標である。

【0167】

一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤（例えば、ダニコパン）は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量において、規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又はそれに従う投与のためのものである）。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、対象に経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、対象に１日３回（ＴＩＤ）経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、対象に約５０ｍｇ～３００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１００ｍｇ ＴＩＤの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１５０ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約１５０ｍｇ ＴＩＤの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約２００ｍｇの用量において経口投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、約２００ｍｇ ＴＩＤの用量において経口投与する。

【0168】

一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、４週間以上（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０週間以上）投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、２４週間投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、９か月、１２か月、１５か月、２０か月、２４か月以上投与する。一部の実施形態において、ＣＦＤ阻害剤は、１、２、３、４、５、６年以上投与する。

【0169】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）又はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量において、規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又はそれに従う投与のためのものである）。抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、患者に任意の好適な手段により投与することができる。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に静脈内投与する。

【0170】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の用量は、固定用量である。例えば、一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に毎週６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。

【0171】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、対象（例えば、成人対象）に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。

【0172】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において投与する。

【0173】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において投与する。

【0174】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。

【0175】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。

【0176】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）は、１８歳未満の対象に５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。

【0177】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。一部の実施形態において、例えば、３００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、９００ｍｇ又は２１００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、１２００ｍｇ又は２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、２７００ｍｇ又は３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。一部の実施形態において、３０００ｍｇ又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。ある実施形態において、投与量レジメンは、最適所望応答（例えば、有効応答）を提供するように調整する。

【0178】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回；≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0179】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回：≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0180】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２４００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において
投与する。

【0181】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２４００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において
投与する。

【0182】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２７００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇの用量において
投与する。

【0183】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回２７００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇの用量において
投与する。

【0184】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0185】

一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧１００ｋｇの体重の患者に：
（ａ）投与サイクルの１日目に１回３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0186】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１８歳未満の対象に：
（ａ）１日目に１回、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇ、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇ、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に９００ｍｇ、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇの用量において；
（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に３００ｍｇ若しくは≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に６００ｍｇの用量において；又は１５日目及びそれ以降８週間ごとに≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に２１００ｍｇ、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に３３００ｍｇ、若しくは≧１００ｋｇの体重の患者に３６００ｍｇの用量において
投与する。

【0187】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧５～＜１０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに３００ｍｇの用量において投与する。

【0188】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、≧１０～＜２０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回６００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降４週間ごとに６００ｍｇの用量において投与する。

【0189】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回９００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２１００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧２０～＜３０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回９００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２１００ｍｇの用量において投与する。

【0190】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回１２００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２７００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回１２００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに２７００ｍｇの用量において投与する。

【0191】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２４００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３０００ｍｇの用量において投与する。

【0192】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回２７００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３３００ｍｇ用量において投与する。

【0193】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、≧１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回３０００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において投与する。一部の実施形態において、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）は、≧１００ｋｇの体重の患者に：（ａ）１日目に１回３０００ｍｇの用量において；（ｂ）１５日目及びそれ以降８週間ごとに３６００ｍｇの用量において投与する。

【0194】

別の態様において、記載される処置レジメンは、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するために十分なものである。一実施形態において、例えば、処置レジメンは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一部の実施形態において、処置レジメンは、１００μｇ／ｍＬ以上、１５０μｇ／ｍＬ以上、２００μｇ／ｍＬ以上、２５０μｇ／ｍＬ以上、又は３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一部の実施形態において、処置は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一部の実施形態において、処置は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0195】

一部の実施形態において、有効な応答を得るため、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与する。

【0196】

一実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）での事前の処置に対して不適切な応答を有した対象におけるＰＮＨのための方法であって、
対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与すること
を含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0197】

別の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）での事前の処置に対して不適切な応答を有した対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与することを含み、
対象による不適切な応答は、輸血依存性及び／又は貧血であり；
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を１８歳未満の対象に：
（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；
（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；
（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；
（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は
（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において
静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
ｉｖ．対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
ｖ．輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は
ｖｉ．対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0198】

別の実施形態において、対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、
対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与すること
を含み、
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を対象に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
（ｂ）輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は
（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0199】

別の実施形態において、１８歳未満の対象におけるＰＮＨを処置する方法であって、対象に治療有効量のダニコパンを治療有効量のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）との組み合わせで投与することを含み、
ダニコパンを対象に１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ ＴＩＤの用量において対象に経口投与し；
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を：
（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；
（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；
（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；
（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は
（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において
静脈内投与し；
対象は、ＣＦＤ阻害剤での処置の１２及び／又は２４週間後に以下の臨床的改善の１つ以上：
ｉ．対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；
ｉｉ．輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は
ｉｉｉ．対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加
を示す方法が提供される。

【0200】

一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、ベースライン並びに処置の１２及び／又は２４週間後における対象のヘモグロビンレベル、輸血状態、及び／又はＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアを決定することをさらに含み、（ａ）対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加；（ｂ）輸血非依存性若しくは輸血回避；及び／又は（ｃ）対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加が処置の指標である。

【0201】

ＶＩ．アウトカム
本明細書において、患者におけるＰＮＨを処置する方法が提供される。ＰＮＨの症状としては、限定されるものではないが、蒼白、疲労（例えば、疲労感、日常活動の実行困難、集中力散漫、眩暈、衰弱）、疼痛（例えば、胃痛、下肢の疼痛又は腫れ、胸痛、背部痛）、暗色尿、息切れ、嚥下困難、皮膚及び／又は眼の黄変、貧血、血球減少症、勃起不全、凝血塊、腎疾患、臓器損傷、卒中又は心臓発作が挙げられる。

【0202】

本明細書に開示される方法に従って処置される患者は、ＰＮＨの少なくとも１つの徴候の改善を経験する。処置は、例えば、蒼白、疲労、黄疸、貧血、血球減少症、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛又は勃起不全の低減又は停止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果を生じさせ得る。

【0203】

一部の実施形態において、対象は、本明細書に記載の方法に従って処置された後に１つ以上の他の臨床的改善を示す。例えば、一実施形態において、対象は、処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を示す。一部の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を示す。一部の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を示す。

【0204】

一部の実施形態において、対象は、処置後に輸血非依存性を示す。一部の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に輸血非依存性を示す。一部の実施形態において、対象は、２４週間の処置後に輸血非依存性を示す。一部の実施形態において、対象は、処置後に輸血回避を示す。一部の実施形態において、対象は、１２週間の処置後に輸血回避を示す。

【0205】

一部の実施形態において、対象は、処置後に対象のベースラインＦＡＣＩＴ疲労スケールスコアと比較して１０ポイント以上、例えば、１０、１１、１２のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。一部の実施形態において、対象は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後に１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。一部の実施形態において、対象は、１２及び／又は２４週間の処置後に１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0206】

一部の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び輸血非依存性を示す。一部の実施形態において、対象は、１２及び／又は２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び輸血非依存性を示す。

【0207】

一部の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。一部の実施形態において、対象は、１２及び／又は２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0208】

一部の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に輸血非依存性又は輸血回避及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。一部の実施形態において、対象は、１２又は２４週間の処置後に輸血非依存性又は輸血回避及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0209】

一部の実施形態において、対象は、処置後（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０週間の処置後）に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加、輸血非依存性又は輸血回避、及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。一部の実施形態において、対象は、１２又は２４週間の処置後に対象のベースラインヘモグロビンレベルと比較して２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加、輸血非依存性又は輸血回避、及び１０ポイント以上のＦＡＣＩＴ疲労スケールスコア増加を示す。

【0210】

一部の実施形態において、処置は、ビリルビンの正常レベル（例えば、約０．２～１．２ｍｇ／ｄＬ）に向かうシフトをもたらす。

【0211】

一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較して網状赤血球の低減（例えば、２、３、４又は５倍の低減）をもたらす。

【0212】

一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較してＰＮＨ特異的赤血球クローンサイズの増加（例えば、２、３、４、又は５倍の増加）をもたらす。

【0213】

一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較してＣ３断片でオプソニン化されたＰＮＨ赤血球の減少（例えば、２、３、４、又は５倍の低減）をもたらす。

【0214】

一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較して輸血の必要性の低減を生じさせる。

【0215】

一部の実施形態において、処置は、輸血回避を生じさせる。

【0216】

一部の実施形態において、処置は、終末補体阻害をもたらす。

【0217】

一部の実施形態において、処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される少なくとも１つ以上の溶血関連血液バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。

【0218】

一部の実施形態において、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルを使用して治療法に対する応答性を評価することができる（例えば、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルによりアセスメントされる溶血の低減は、ＰＮＨの少なくとも１つの徴候の改善の指標である）。ＬＤＨは、血管内溶血のマーカーである（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１４９：４１４－２５，２０１０；Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２－９，２００４；Ｐａｒｋｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０６：３６９９－７０９，２００５）。赤血球は大量のＬＤＨを含有し、無細胞ヘモグロビンとＬＤＨ濃度との相関がインビトロ（Ｖａｎ Ｌｅｎｔｅ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２７：１４５３－５，１９８１）及びインビボ（Ｋａｔｏ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０７：２２７９－８５，２００６）で報告されている。溶血の結果は貧血と無関係である（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９３（ｓ１）：３５９ Ａｂｓ．０９０３，２００８；Ｋａｎａｋｕｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，９３：３６－４６，２０１１）。ベースライン時及び次いで処置期間全体にわたり連続的に得られるＬＤＨ濃度は、溶血の重要な尺度である。無細胞血漿ヘモグロビンのベースラインレベルは、正常値上限の≧１．５倍超のＬＤＨ（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）のＰＮＨを有する患者において非常に上昇し、ＬＤＨと無細胞血漿ヘモグロビンとの間に有意な相関がある（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１２３３－４３，２００６）。正常ＬＤＨ値範囲は、１０５～３３３ＩＵ／Ｌ（１リットル当たりの国際単位）である。

【0219】

ＬＤＨレベルは、任意の好適な検査又はアッセイ、例えば、Ｆｅｒｒｉ ＦＦ，ｅｄ．Ｆｅｒｒｉ’ｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖｉｓｏｒ ２０１４．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｐａ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｍｏｓｂｙ；２０１４：Ｓｅｃｔｉｏｎ ＩＶ－Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｕｌｔｓにより記載されているものを使用して測定することができる。ＬＤＨ濃度は、患者から得られた種々のサンプル、特に血清サンプル中で測定することができる。本明細書において使用される場合、用語「サンプル」は、対象からの生物学的材料を指す。血清ＬＤＨ濃度を対象とするが、サンプルは、他の資源、例として、例えば、単一細胞、複数の細胞、組織、腫瘍、体液、生物学的分子又は上記のもののいずれかの上清若しくは抽出物に由来し得る。例としては、生検のために取り出された組織、切除の間に取り出された組織、血液、尿、リンパ組織、リンパ液、脳脊髄液、粘膜及び糞便サンプルが挙げられる。使用されるサンプルは、アッセイフォーマット、検出方法及びアッセイすべき腫瘍、組織、細胞又は抽出物の性質に基づき変動し得る。サンプルを調製する方法は当技術分野において公知であり、利用される方法と適合性のサンプルを得るように容易に適合させることができる。

【0220】

一部の実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、ほぼ正常レベルへの、又は正常レベルとみなされるものの１０％、２０％、３０％、４０％内若しくは５０％未満内（例えば、１０５～３３３ＩＵ／Ｌ（１リットル当たりの国際単位）内）へのＬＤＨレベルの低減を経験する。一部の実施形態において、患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間全体にわたり正常化される。一部の実施形態において、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも少なくとも９５％正常化される。一部の実施形態において、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも少なくとも９０％、８５％又は８０％正常化される。一部の実施形態において、患者のＬＤＨレベルは、処置開始前に正常値上限の≧１．５倍超（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）である。

【0221】

一部の実施形態において、処置は、主要血管性有害事象（ＭＡＶＥ；例えば、血栓性静脈炎／深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、腎静脈血栓症／腎動脈血栓症／糸球体血栓症、腎梗塞、急性末梢血管閉塞、腸間膜／内臓静脈／動脈血栓症若しくは梗塞、肝臓／門脈血栓症、脳動脈閉塞／脳血管発作、脳静脈閉塞、腎動脈血栓症、又は多発梗塞性認知症）の低減を生じさせる。

【0222】

一部の実施形態において、処置は、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）及びスポット尿：アルブミン：クレアチニン並びに血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択される慢性疾患関連バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。

【0223】

一部の実施形態において、処置は、ベースラインと比較してバージョン４及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０スケールを介してアセスメントされる生活の質のベースラインからの変化を生じさせる。

【0224】

ＶＩＩ．キット
本明細書において、ＰＮＨを処置するためのキットも提供される。キットは、任意選択で、実施者（例えば、医師、看護師、又は患者）がそれに含有される組成物を投与してＰＮＨを有する患者に組成物を投与することを可能とするための、例えば、投与スケジュールを含む指示書も含み得る。キットは、シリンジも含み得る。

【0225】

任意選択で、キットは、上記に提供される方法に従う投与のための有効量のＣＦＤ阻害剤及び／又は抗Ｃ５抗体を各々含有する単一用量医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物の投与に必要な指示書又はデバイスをキット中に含めることもできる。例えば、キットは、有効量のＣＦＤ阻害剤及び／又は抗Ｃ５抗体を含有する１つ以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。

【0226】

一部の実施形態において、キットは、（ａ）ある用量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤及び（ｂ）本明細書に記載の方法のいずれかにおけるＣＦＤの使用のための指示書を含む。一部の実施形態において、キットは、（ａ）ある用量の補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤、（ｂ）ある用量の抗Ｃ５抗体；並びに（ｃ）本明細書に記載の方法のいずれかにおけるＣＦＤ及び抗Ｃ５抗体の使用のための指示書を含む。一部の実施形態において、ＣＦＤは、ダニコパンである。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（例えば、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））又はラブリズマブ（例えば、ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））である。

【0227】

以下の実施例は単なる例示であり、多くの変法及び均等物が本開示の精読時に当業者に明らかになるため、本開示の範囲をいかなる形でも限定するものと解釈すべきでない。本出願全体にわたり引用される全ての刊行物、Ｇｅｎｂａｎｋエントリ、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【実施例】

【0228】

実施例１：ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）単剤療法に対して不適切な応答を有する発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者におけるダニコパン（ＡＣＨ４４７１）の第２相非盲検試験
第２相臨床試験を、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）単剤療法に対して不適切な応答を有したＰＮＨ患者において２０１８年６月から２０１９年９月まで実施した。具体的には、試験の目的は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）に対して至適でない応答を有するＰＮＨ患者における輸血要求に対するＤ因子阻害剤ダニコパンの追加を評価することであった。

【0229】

Ａ．方法
１．患者
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）に対して至適でない応答（すなわち、ヘモグロビン［Ｈｇｂ］＜１０ｇ／ｄＬ及び輸血依存的［≦１２週間のスクリーニングに≧１回のＲＢＣ輸血］）を示した６５歳までの１２人の成人ＰＮＨ患者は、図１に示されるとおり、それらの進行中のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）レジメンの継続に加えて経口ダニコパン（ＡＣＨ－４４７１；ＡＣＨ－０１４４４７１）１００～１５０ｍｇ、１日３回（ＴＩＤ）を受容し、応答に基づき２００ｍｇ ＴＩＤに用量漸増した。主たる選択及び除外基準を表２に示す。

【0230】

【表2】

【0231】

具体的には、患者は、経口ダニコパンを１００ｍｇ又は１５０ｍｇ１日３回の開始用量において受容し、毎日ほぼ同じ時間に及び可能な限り８時間空けて用量を服用するように指示された。全ての用量は、食事又は軽食完了のおよそ１５～３０分後に服用された。用量漸増は、最大で２００ｍｇ１日３回までで安全性及びヘモグロビン値に基づき、１２週目まで５０ｍｇの増分で４週間の間隔で許容された。患者が１２週目までに２００ｍｇ１日３回の最大用量に既に達していない場合、漸増は臨床的に必要である場合に許容された。患者は、それらの既存のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）のレジメンを試験全体にわたり継続した。ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）から別のＣ５阻害剤への切り替えは、２４週間の処置期間の間で許容されなかった。処置を完了し、臨床的利益を示した患者は長期継続投与期に参入した。

【0232】

２．評価項目
試験の主要目的は、処置２４週目（ＴＷ）におけるベースラインに対するＨｇｂの増加に基づきそれらの標準治療ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）に加えたダニコパンの有効性を評価することであった。副次目的は、ダニコパン処置前２４週間と比較した２４週間のダニコパンの間に輸血されるＲＢＣ単位の低減、並びに２４週間のダニコパン処置の間のＲＢＣ輸血非依存性の患者の割合及びＴＷ２４における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のベースラインからの変化を含んだ。追加の評価項目は、補体バイオマーカーに対するダニコパンの効果及びＦＡＣＩＴ疲労計測手段を用いてアセスメントされる疲労のアセスメントを含み、この計測手段上の総スコアは０～５２の範囲であり、より高いスコアは改善を示す（例えば、Ｃｅｌｌａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ．２００２；９４（２）：５２８－５３８参照）。ダニコパンの一般的安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を測定した。２４週間の処置の完了後、患者は長期継続投与に参入した。

【0233】

３．薬物動態学的及び薬力学的方法
血漿ダニコパン濃度は、７５μＬの血漿アリコート（抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡ）へのアセトニトリル中０．１５％のギ酸の添加によるタンパク質沈殿とそれに続く定量のための重水素内部標準を使用するポジティブイオン化モードの液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析を用いて決定した。ダニコパン及び内部標準についてそれぞれ５８０．２から３６０．２ａｍｕへの及び５８７．２から３６２．２ａｍｕへのイオン転移がモニタリングされた。

【0234】

薬力学は、血清ＡＰ活性をＡＰ溶血アッセイで測定することにより決定した。血清ＣＰ活性、血漿Ｂｂ濃度、血清ＦＤ、及びＣ３濃度もモニタリングした。補体検査は中央検査機関により市販のキットを使用して実施し、但しＡＰ溶血アッセイは探索目的のために内部で実施した。各ＡＰ溶血ランにおいて、患者血清サンプルに加えて単一正常ヒト血清サンプルを含め、それで個々の患者の血清サンプルの溶血値を正常ヒト血清サンプルの溶血値に標準化することができた。最後に、ＰＮＨクローンサイズ及び赤血球上のＣ３断片沈着を、ＦＩＴＣコンジュゲート抗ヒトＣ３ｄ抗体を用いるフローサイトメトリーを使用して測定した。

【0235】

４．統計的方法
生化学的検査値、生活の質の測定値、及び輸血データについて記述的統計を提供する。連続変数は、平均値、中央値、最小及び最大値でまとめる。カテゴリー変数、例えば、輸血非依存的変数は、カウント及び割合でまとめる。欠測値は補完しなかった。

【0236】

輸血頻度及び量は、年換算率及び単位を介してそれぞれ評価した。処置前の輸血頻度の平均集約率は、１０人の患者からのスクリーニング前５２週間とスクリーニングから投薬の１日目までの日の輸血事象の数を合計し、この和を患者の総曝露時間により割ることにより計算した。処置の２４週間後の平均集約率は同じ方法で計算した。これら２つの集約率（後対前）の比を使用して処置効果を定量した。２つの集約率（処置後対処置前）を比較するための標準的な統計的分析を実施した。輸血される量の低減は、同じ手順を使用して輸血される年換算単位を介して評価した。

【0237】

Ｂ．結果
１．患者の特徴
１２人の患者を登録し、患者らは少なくとも１回の用量のダニコパンを受容した。１人は、ダニコパンに関連する可能性は低いとみなされる基礎病態（肺高血圧／浮腫）の悪化の重篤な有害事象に起因して２回の投与後に中止した。この患者は既存の肺高血圧（両方の弁及びそれらのＰＮＨの結果として）を有し、それらの心臓薬を試験薬物の開始の数日前に変更した。重篤な有害事象は試験薬物に関連する可能性は低いとみなし、患者のデータをこの分析から除外した。

【0238】

１１人の患者は処置を完了した。処置レジメンを表３に提示する。結果を表４に提示する。年齢の中央値は４２．５歳であり、投薬前の平均Ｃ５処置継続期間は３６か月であった。全ての患者はＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）の安定レジメンを継続中であり、８人の患者は９００ｍｇの承認用量を１４日ごとに静脈内で受容した。２人の患者は１２００ｍｇのＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）を継続中であり、１人の患者は１４日ごとに１５００ｍｇを継続した。

【0239】

患者は、安定的なＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）療法にもかかわらず、参加時にわずかに上昇したＬＤＨレベルを有した。患者は７．９ｍｇ／ｄＬ（ＳＤ±１．５ｇ／ｄＬ）の平均Ｈｇｂで貧血であり、１人の患者以外は全てスクリーニング前２４週間において平均３．４回の輸血（平均５．８単位）でＲＢＣ輸血歴を有した。輸血歴を有さない患者は宗教上の異議申立に起因して輸血を受けず；その女性患者は５．０ｇ／ｄＬのＨｇｂのベースライン（患者Ａ、表４）及び遺伝子的に確認された遺伝性楕円赤血球症の診断で開始した。

【0240】

【表3】

【0241】

【表4-1】

【0242】

【表4-2】

【0243】

【表4-3】

【0244】

２．試験の内訳
９人の患者はダニコパンを８時間ごとの１００ｍｇにおいて開始し、２人の患者は８時間ごとの１５０ｍｇにおいて開始した。試験終了まで、１００ｍｇで開始した患者のうち、１人の患者は８時間ごとの２００ｍｇに増量し、６人の患者は８時間ごとの１５０ｍｇに増量し、１５０ｍｇ患者の２人は８時間ごとの２００ｍｇに増量した。全ての患者は、それらのＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）レジメンを試験全体にわたり維持し、但しＨｇｂ改善に起因して１６週目前に保険会社により（１２００ｍｇから９００ｍｇに）減少されたＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）用量を有した米国の１人の患者を除く。１人の患者は、上記のとおりダニコパンに関連する可能性は低い重篤な有害事象に起因して２回のダニコパン投与後に中止し、残りの１１人の患者は処置時に主要評価項目に達し、最終分析に含めた。

【0245】

３．薬物動態
７週目の１１人の患者についての集中的薬物動態サンプリング日の間、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{（０－８ｈｒ）}についての定常状態におけるダニコパンの平均（％ＣＶ）値は、それぞれ４３２（３７）ｎｇ／ｍＬ、２．１４（３３）ｈｒ及び１８０６（３７）ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。平均（％ＣＶ）Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}値は、それらの集中的サンプリング日の間、１０５（５７）ｎｇ／ｍＬであった。それほどコントロールされない条件下での残りの試験継続期間にわたるトラフ時間におけるサンプリングは、１５０（５９）ｎｇ／ｍＬの平均（％ＣＶ）のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値を生じさせた。これらの結果は、健常被験者試験において観察されたダニコパンの薬物動態値と一致する。

【0246】

４．臨床的有効性
表４に示されるＰＮＨの複数の検査マーカーにおいて利益が観察された。２４週間の処置において２．４ｇ／ｄＬのＨｇｂの平均増加が存在した。ヘモグロビンに対するこの処置効果はほとんどの患者において２週目までに現れ、試験の継続期間維持された。

【0247】

ダニコパンを受容した患者において観察されたヘモグロビンの上昇に加えて、２４週間の処置期間にわたるＲＢＣ輸血必要性の臨床的に有意義な低減が、図２に示されるとおり実証された。スクリーニング時までの５２週間及びスクリーニングと投薬日（１日目）との間の輸血歴を有する１０人の患者の間で５７回の輸血、履歴データに基づき合計で１０１単位の濃厚赤血球（ＰＲＢＣ）が投与された。１人の患者（患者Ａ）は宗教上の異議申立に起因していかなる輸血も拒絶したため、分析から除外したことに留意されたい。ダニコパンでの処置の開始以降、１人の患者のみが２４週目まで合計で２単位の単一の輸血を受容し、それは試験責任者によりダニコパンに関連する可能性は低いとみなされた肺炎の入院中に投与された。輸血事象の年換算率の平均値は、ダニコパン前について５．２３４、ダニコパン後について０．２１７であり、比（ダニコパン後対ダニコパン前）は０．０４２（９５％ＣＩ＝０、０．１７６；ｐ＝０．０００１）であり、ダニコパンによる輸血頻度の高度に統計的に有意な９５．８％の低減を実証した（図３参照）。年換算輸血単位の平均値は、ダニコパン前について９．２７、ダニコパン後について０．４３であり、比（ダニコパン後対ダニコパン前）は０．０４７（９５％ＣＩ＝０、０．２２４、ｐ＝０．００１９）であり、同様に、ダニコパンの追加に起因する輸血単位の量の高度に有意な低減を反映した（図３参照）。

【0248】

ヘモグロビン及び輸血必要性の改善に加えて、臨床的に関連するパラメータの改善が観察された（表４）。試験においてダニコパンを受容した患者は、正常値上限に対するＬＤＨのさらなる改善及び網状赤血球絶対数の有意な改善を経験し続けた。ベースライン時の上昇を有する患者における総及び直接ビリルビン尺度の両方の低減も試験において観察された。

【0249】

本試験は、有効な生活の質計測手段のＦＡＣＩＴ疲労スケール（バージョン４）を利用した。この自己報告計測手段尺度は、経験されている疲労の重症度を０～５２のスケールで測定し、３０未満のスコアは重篤な疲労を表し、それよりも高いスコアは疲労の改善を示す。３ポイント変化がこのスケールで臨床的に有意義である。１０ポイント以上の変化は、このスケールで高度に有意である。ＦＡＣＩＴ－疲労スコアは、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）のベースラインに対して２４週間において１１ポイントの平均増加で報告された（表４）。最大の改善は、ベースラインから２４週目まで４３ポイント（すなわち、ベースライン時の９ポイントを２４週目の５２ポイントと比較）の改善を経験した患者Ｆ（女性４４歳の被験者）において観察された。これは本開示の上限を構成する。

【0250】

補体バイオマーカーを試験経過の間モニタリングした。血清ＦＤ及びＣ３濃度はベースライン時に正常であり、ダニコパン処置の間、変化をほとんど有さなかった（データ示さず）。ＣＰ活性の阻害はベースライン時にほぼ完全であり、遊離血清Ｃ５がほとんど存在しないことを示した（図４Ａ）。これは試験全体にわたり持続した。対照的に、残留ＡＰ活性がＡＰ溶血アッセイでベースライン時に検出され、ダニコパン投薬後に低減された（図４Ｂ）。並行して、血漿Ｂｂレベルも同様にダニコパンの投薬後に低減された（図４Ｃ）。

【0251】

ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）で処置されたＰＮＨ患者におけるＣ３オプソニン化をアセスメントしたＨｉｌｌ ｅｔ ａｌ．からの事前の報告と一致して、Ｃ３断片でオプソニン化されたＰＮＨ ＲＢＣの割合（すなわち、％Ｃ３ｄ^＋ＰＮＨ ＲＢＣ）は、ベースライン時、Ｃ５阻害剤の存在下で血管内溶血から生存したＰＮＨ ＲＢＣ上のＣ３断片蓄積の結果として高かった（幾何平均２２％；範囲６．３～８０％）（例えば、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０；９５：５６７－５７３参照）。ダニコパンの追加は、Ｃ３断片でオプソニン化されたＰＮＨ ＲＢＣの割合を有意に減少させた（２４週目において幾何平均６．７％；範囲０．１～５７％）（図４Ｄ）。同時に、ＰＮＨ ＲＢＣのクローンサイズはベースライン時の５４±２４．９％から２４週目の週における８４±２２．１％（平均±ＳＤ）に増加し、ベースライン時に高いＰＮＨ顆粒球のクローンサイズに接近し（平均±ＳＤ：９２±９．２％）、試験経過の間、高いままであった（２４週目における平均±ＳＤ：９５±７．２％）（図４Ｄ）。

【0252】

５．安全性
ダニコパンは一般に忍容性が良好であった。少なくとも２人の患者により報告された処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を表５に列記し、処置ＴＥＡＥの９６％が軽度から中等度の重症度であった。ＴＥＡＥに起因する中止はなかった。

【0253】

全ての事象は、以下の２人の患者を除き軽度から中等度の重症度とみなされた。１人の患者は、グレード３の直接ビリルビン上昇を経験し、それは７０日目におけるグレード１のＡＬＴ上昇に伴って生じた。この患者は、ベースライン時及びスクリーニングの間、それらのパラメータの同様の上昇を有した。両方の有害事象は７７日目までに消散した。ダニコパン用量を一時的に低減し、次いで事象消散後に再漸増した。この患者は試験を完了した。試験責任者は、付随するおよそのＬＤＨ倍化及び０．８ｍｇ／ｄＬのＨｇｂの減少のため、それらの事象がブレイクスルー溶血により引き起こされたとみなした。

【0254】

第２の患者は、１４５日目において肺炎の重篤な有害事象を経験し、入院が要求され、１５２日目に回復した。この事象はウイルス性気管支炎から進行した。この患者は、好中球減少症の病歴も有した。この患者は、試験中央機関とは別の施設における入院中に２単位のＰＲＢＣの輸血を受容した。試験薬物との関係は可能性が低いとみなされた。ダニコパン用量は変えず、患者は試験を完了した。

【0255】

【表5】

【0256】

Ｃ．まとめ
ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）又はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（ラブリズマブ）でのＣ５阻害は現在の標準治療であり、ＰＮＨを有する患者のための有効な処置アプローチである。この処置アプローチが血管内溶血をコントロールし、全生存率の大幅な改善を提供する一方、多くの患者が貧血のままであり、一部は持続性血管外溶血に起因して輸血依存的であり続け得る。

【0257】

上記臨床試験において、ダニコパンをそれらの重度の貧血患者（主に血管外溶血（ＥＶＨ）に起因する）において基礎ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）療法に追加した場合、これは、Ｈｇｂの２．４グラムの平均増加並びにＲＢＣ輸血必要性の臨床的及び統計的に有意な低減をもたらした。ＦＡＣＩＴ－疲労スケールの１１ポイントの平均増加は顕著で高度に有意であった。それというのも、患者が基礎ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）療法を継続してこの試験に参加したためである。国際ＰＮＨレジストリは、非処置患者において疲労が最も一般に患者により報告される症状の１つであり、およそ８０％の患者が過去６か月で疲労を報告したことを示している（例えば、Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｅｒ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１４；９９（５）：９２２－９２９参照）。疲労は、貧血を経験する患者、例えば、癌及びＰＮＨを有する者においてＦＡＣＩＴ－疲労スケールを使用してアセスメントされることが多い。ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）単剤療法での処置は、ランドマーク試験ＳＨＥＰＨＥＲＤ及びＴＲＩＵＭＰＨに示されるとおりＦＡＣＩＴ－疲労により測定してＰＮＨを有する患者における疲労のレベルを改善しており、そこではスコアがベースラインに対してそれぞれ１２．２ポイント及び６．４ポイントだけ有意に増加した（例えば、Ｂｒｏｄｓｋｙ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００８；１１１（４）：１８４０－１８４７及びＨｉｌｌｍｅｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６；３５５：１２３３－１２４３参照）。目下の本試験において、貧血が続く患者におけるＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）へのダニコパンの追加は、ヘモグロビンを２ｇ／ｄＬ超だけ上昇させただけでなく、患者の生活の質に対する、ダニコパンの追加が有し得る潜在的影響も実証する。

【0258】

ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）へのダニコパンの追加は、本試験において患者のほとんどで輸血の必要性をほぼ解消した。宗教上の異議申立に起因して輸血歴を有さなかった試験に登録された１人の患者が存在した。その女性患者は、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）継続中で５ｇ／ｄＬのベースラインのヘモグロビンで試験に参入した。その女性患者のＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）療法へのダニコパンの追加は、その女性患者のヘモグロビンを２４週間において３ｇ／ｄＬ超上昇させ、その女性患者の疲労を有意に改善した。その女性患者は遺伝性楕円赤血球症の診断も受け、それについての別の溶血性貧血にダニコパンは影響を有さない。

【0259】

ビリルビン及び網状赤血球の有意義な改善も存在した。総ビリルビンは、ベースラインに対して２４週目に正常範囲中に移され、網状赤血球数は２４週目にほぼ正常値に低減された。さらに、ＰＮＨ赤血球クローンサイズはＰＮＨ顆粒球のものに接近し、ＰＮＨ ＲＢＣがダニコパンの追加により溶血からさらに保護されていたことを実証した。Ｃ３断片でオプソニン化されたＰＮＨ ＲＢＣの割合はベースラインから２４週目まで減少し、それはダニコパンのＡＰ上流作用機序を支持する。まとめるとこれらは、ＭＡＣ媒介血管内溶血のコントロールを保持しつつ、Ｃ３媒介血管外溶血がダニコパンにより予防されていることを実証する。

【0260】

総じて、標準治療ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）に加えたＰＮＨの処置におけるダニコパンについてのコンセプトの証明が確立された。ダニコパンは一般に忍容性が良好であり、Ｈｇｂ、輸血必要性、ＦＡＣＩＴ－疲労、及び他の目的パラメータの有意義な改善が達成されたことを実証した。これは、ダニコパンでＤ因子においてＡＰを遮断することによりＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）での標準治療を受容する患者においてさらなる利益を達成することができることを実証する。この利益は、血管内溶血をコントロールしつつ、Ｃ３媒介血管外溶血の予防に起因する可能性が高い。ダニコパンは、ＰＮＨにおいて満たされていない必要性を標的とする。

【0261】

実施例２：臨床的に明らかな血管外溶血（ＥＶＨ）を有する発作性夜間ヘモグロビン尿症を有する患者におけるＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのダニコパンの第３相試験
第３相臨床試験を、臨床的に明らかな血管外溶血（ＥＶＨ）を有する成人ＰＮＨ患者（１８＋歳）において、示される実施計画書に実質的に従って実施し、その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0262】

Ａ．目的
試験の主目的は、１２週間におけるＣ５阻害剤（すなわち、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）又はＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））へのアドオン療法としての、経口（錠剤）プラセボと比較したダニコパン（「ＡＬＸＮ２０４０」及びＡＣＨ４４７１としても公知）の有効性を評価することである。主な評価項目は、プラセボと比較したダニコパンでの１２週間の処置後のベースラインに対するヘモグロビン（Ｈｇｂ）の変化である。

【0263】

主たる副次目的としては、輸血回避を示す患者の比率、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）疲労スコアのベースラインからの変化、及び網状赤血球絶対数のベースラインからの変化のアセスメントが挙げられる。

【0264】

（１）１２週間における輸血回避に対するＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのプラセボと比較したダニコパンの有効性（すなわち、無輸血のままであり、１２週目まで実施計画書に規定されるガイドラインに従って輸血を要求しない患者と定義される輸血回避（ＴＡ）を示す患者の比率）、（２）１２週間の処置におけるＦＡＣＩＴ疲労スコアに対するＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのプラセボと比較したダニコパンの効果（すなわち、１２週目におけるＦＡＣＩＴ疲労スコアのベースラインからの変化）、及び（３）網状赤血球絶対数に対するＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのプラセボと比較したダニコパンの効果（すなわち、１２週目における網状赤血球絶対数のベースラインからの変化）を評価すること。

【0265】

追加の目的としては、（１）２４週間のダニコパンを受容する患者についての２４週間における輸血要求に対するＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのダニコパンの有効性（すなわち、ダニコパンでの処置開始前２４週間と比較したダニコパンでの２４週間の処置の間の輸血される赤血球（ＲＢＣ）単位及び輸血実施例の数の変化並びに２４週間の処置にわたり輸血回避を示す患者の割合）、（２）１２週間における輸血要求に対するＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのプラセボと比較したダニコパンの有効性（すなわち、プラセボを受容する１２週間と比較したダニコパンでの１２週間の処置の間の輸血されるＲＢＣ単位及び輸血実施例の数の変化）、（３）２４週間の処置についてのＦＡＣＩＴ疲労スコアに対するＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのダニコパンの効果（すなわち、全ての患者における２４週目におけるＦＡＣＩＴ疲労スコアのベースラインからの変化）を評価することが挙げられる。さらなる目的としては、（１）ヘモグロビン安定化に対するＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのダニコパンの有効性（すなわち、２４週間のダニコパンを受容する患者における最後の１２週間の処置の間のヘモグロビン安定化を示す患者の割合）及び（２）ＰＮＨ患者において関連する追加の検査マーカー（すなわち、１２週間における総及び直接ビリルビンのプラセボと比較したダニコパン処置患者のベースラインからの変化、プラセボと比較したダニコパンでの１２週間の処置におけるＰＮＨ ＲＢＣクローンサイズ、ＰＮＨ ＲＢＣ上のＣ３断片沈着、及び副経路活性の尺度の変化、１２週間における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）及び古典的経路活性の変化、並びに１２週間及び２４週間におけるヘモグロビン正常化を示す患者の割合）をアセスメントすることが挙げられる。

【0266】

探索目的としては、２４週間の処置の間の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）及び他の健康関連生活の質（ＱｏＬ）尺度（すなわち、１２週目におけるＴｈｒｅｅ－ｌｅｖｅｌ ＥｕｒｏＱｏＬ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ）スコアのプラセボに対するベースラインからの変化、２４週目におけるＥＱ－５Ｄ－３Ｌスコアのベースラインからの変化、１２週目におけるＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０スケール（ＱＬＱ－Ｃ３０）のプラセボに対するベースラインからの変化、２４週目におけるＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０スケールのベースラインからの変化、１２週目におけるＷｏｒｋ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：Ｇｅｎｅｒａｌ ｈｅａｌｔｈ（ＷＰＡＩ：ＳＨＰ、Ｖ２．０）のプラセボに対するベースラインからの変化、２４週目におけるＷＰＡＩ：ＳＨＰスコアのベースラインからの変化、１２週目における医療資源の利用（ＨＲＵ）のプラセボに対するベースラインからの変化、及び２４週目におけるＨＲＵスコアのベースラインからの変化）をアセスメントすることが挙げられる。

【0267】

安全性目的としては、（１）Ｃ５阻害剤へのアドオン療法としてのダニコパンでの２４週間の処置の安全性及び忍容性（すなわち、１２週間の盲検及び後続の１２週間の非盲検処置期間の間の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、検査値異常、及び試験薬物の中止をもたらす事象の発生率）、並びに（２）ＬＴＥ期間の間のＣ５阻害剤へのアドオン療法としてのダニコパンの安全性及び忍容性（すなわち、処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、検査値異常、及び試験薬物の中止をもたらす事象の発生率）を評価することが挙げられる。

【0268】

Ｂ．全体的なデザイン
これは、Ｃ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）を継続中の臨床的に明らかなＥＶＨを有するＰＮＨを有する患者における多地域共同無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与第３相試験である。本試験は、Ｃ５阻害剤療法を通常の用量及びスケジュールに従って受容しているおよそ８４人の患者を含む。これらの患者を登録し、ダニコパン又はプラセボ（２：１の比）で処置する。

【0269】

無作為化は、スクリーニング時の輸血歴（すなわち、スクリーニングの６か月以内の＞２回又は≦２回の輸血）及びＨｇｂ（すなわち、＜８．５ｇ／ｄＬ及び≧８．５ｇ／ｄＬ）、並びに日本人患者（日本から登録された患者と定義される）／非日本人患者により層別化する。患者を、１２週間（処置期間１）、それらのＣ５阻害剤療法（エクリズマブ又はラブリズマブ）に加えてダニコパン１日３回（ｔｉｄ）又はプラセボ１日３回に２：１の比で無作為化する。１２週目、プラセボを受容するように無作為化された患者を追加の１２週間（処置期間２）、ダニコパンに切り替え、ダニコパンに無作為化された患者は追加の１２週間、ダニコパンを継続する一方、継続中のＣ５阻害剤療法を続ける。処置期間の終了時（２４週目）、患者は長期継続投与（ＬＴＥ）期間に参加し、ダニコパンとそれらのＣ５阻害剤療法の受容を継続することができる。

【0270】

本試験において、患者はＣ５阻害剤療法をその治療法の十分な利益を受容するのに十分な期間受けていたが、依然として貧血のままである。Ｃ５阻害剤単独での治療法の延長は、それらの臨床的応答に対して追加の影響を有すると予測されない。輸血必要性の履歴及び輸血前ヘモグロビンレベルをスクリーニング来院前５２週間記録する。これらの病歴データを使用して本試験における組み合わせ療法の有効性を及び安全性をアセスメントする。

【0271】

スクリーニング来院を輸血の４週間後以降に行ってスクリーニングＨｇｂレベルに対する輸血の効果を最小化し、それを層別化目的に使用する。患者をワクチン接種の病歴について評価する。全ての患者は、試験薬物の開始前３年以内、又は開始時に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種される。髄膜炎菌ワクチンの受容後２週間未満で試験薬物処置を開始する患者は、適切な予防抗生物質での処置をワクチン接種の２週間後まで受容しなければならない。

【0272】

ダニコパン又はプラセボの開始用量は、１５０ｍｇ１日３回である。＞１．５×正常値上限（ＵＬＮ）のアラニンアミノトランスフェラーゼ又は直接ビリルビンスクリーニング値を有する任意の患者は、１００ｍｇ１日３回において投薬を開始する。確認されたギルバート症候群を有する患者は、１５０ｍｇ１日３回の推奨開始用量において始める。次の用量レベルへの任意の後続の漸増前に最低４週間の処置が各用量レベルにおいて要求される。用量は、実施計画書に規定される時点（４、８、及び１２週目）において、安全性及び臨床的効果に基づき５０ｍｇの増分で最大２００ｍｇ１日３回に漸増することができる。１２週目の来院後に得られる全ての用量漸増は、患者ベースでなされる。処置期間２における最大用量は、２００ｍｇ１日３回である。患者は、試験の最初の２４週間の間、その１日目のＣ５阻害剤を任意の他のＣ５阻害剤に切り替えることができないが、ＬＴＥ期間の間に切り替えることができる。

【0273】

Ｃ５阻害剤＋プラセボ群は、試験の間、Ｃ５阻害剤＋ダニコパン群と同様に用量漸増して盲検を維持する。１２週目の後、Ｃ５阻害剤＋プラセボ群は、処置期間２の間、プラセボをダニコパンの受容に切り替える。

【0274】

全ての患者は、実施例３の表６～８に示されるとおり処置期間の間及びＬＴＥ期間の間、安全性及び他のアセスメントのために診療機関に再来院する。処置期間２の完了時（２４週目）、患者はＬＴＥ期間に１年間、それらが２４週目に受容していたものと同じダニコパン用量とそれらのＣ５阻害剤療法において参加することができる。ＬＴＥ期間の間、患者は、最大２００ｍｇ１日３回に用量漸増することができる。

【0275】

患者が試験を中止する場合、ダニコパン又はプラセボの投薬を６日間にわたり漸減し（漸減来院１及び２）、試験薬物の最終投与のおよそ１４日及び２８日後に２回のフォローアップ来院を実施する。患者は、それらのＣ５阻害剤療法の受容を、それらが漸減及びフォローアップ来院の間に受容していたものと同じ用量及び間隔において継続する。

【0276】

患者を１２週間（処置期間１）、それらのＣ５阻害剤療法に加えてダニコパン又はプラセボに２：１の比で無作為化する。１２週目、プラセボを受容するように無作為化された患者を追加の１２週間（処置期間２）、ダニコパンに切り替え、ダニコパンに無作為化された患者は追加の１２週間継続する。処置期間（２４週間）の終了時、患者は同じ用量とそれらのＣ５阻害剤療法においてＬＴＥ期間に参加することができる。任意の時点において試験を中止する任意の患者は、６日間の漸減及び追加の２８日間のフォローアップを受けるべきである。

【0277】

本試験において使用されるＣ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）は、基礎療法とみなされる。患者が２４週間の処置の完了後にエクリズマブからラブリズマブに切り替える場合、このように使用される新たな医薬も基礎療法とみなされる。それというのも、患者が試験参加前の延長期間、それらのＣ５阻害剤の安定用量及び間隔の継続を要求されるためである。

【0278】

以下の基準が試験における選択に要求される：
１．ＰＮＨの診断
２．以下により定義される臨床的に明らかな血管外溶血（ＥＶＨ）：
・網状赤血球絶対数≧１２０×１０^９個／Ｌを伴う貧血（Ｈｇｂ≦９．５ｇ／ｄＬ）。
・試験開始前６か月以内の少なくとも１回の濃厚ＲＢＣ又は全血の輸血
３．本試験の１日目前少なくとも６か月間、Ｃ５阻害剤を承認用量（又はそれ以上）において受容しており、本試験の１日目の前の２２４週間、用量も間隔も変更していない。エクリズマブからラブリズマブに直近で切り替えた患者については、それらの患者は１日目の前に少なくとも負荷用量及び３回の維持用量（最低２４週間）のラブリズマブを受容していなければならない。
４．血小板数≧３０，０００個／μＬで、血小板輸血を必要としない。
５．好中球絶対数≧７５０個／μＬ。
６．髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対するワクチン接種の証拠資料：全ての患者は、試験薬物開始前３年以内、又は開始時に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種しなければならない。髄膜炎菌ワクチン受容後２週間未満で試験薬物処置を開始する患者は、適切な予防抗生物質での処置をワクチン接種の２週間後まで受容しなければならない。
７．１８歳以上（又は各地域の法的要件に従う成人の最低年齢以上）
８．妊娠可能性がある女性患者は、同意説明文書の署名日から試験薬物のその最終投与の３０日後までの高度に有効な又は許容可能な避妊方法の使用に同意しなければならない。妊娠可能性がある女性患者は、スクリーニングの間の血清妊娠検査の陰性及び１日目の尿妊娠検査の陰性も有しなければならない。
９．非妊娠可能性の確認されたエビデンスを有する女性患者は、避妊方法を用いる必要はない。
１０．生殖可能な男性患者は、試験薬物の投薬初日からその最終投与の９０日後までの妊娠可能性があるパートナーとの高度に有効な又は許容可能な避妊方法の使用に同意しなければならない。外科的に不妊である男性は、追加の避妊を用いる必要はない。男性は、本試験登録中及び試験薬物のその最終投与後の９０日間は精子を提供しないことに同意しなければならない。
１１．同意説明文書及び本実施計画書に列記された要求及び制限を遵守し、同意説明文書に署名することができる。
１２．救急医療の利用手段を有しなければならない。

【0279】

患者は、以下の基準に基づき試験から除外される：
１．大規模な臓器移植歴（例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓）又は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）歴。
２．既知の再生不良性貧血又は他の骨髄不全を有し、ＨＳＣＴ又は他の治療法、例として、抗胸腺細胞グロブリン及び／又は免疫抑制薬を要求する患者
３．試験参加前の試験対象薬剤の３０日又は５半減期以内のいずれか長い方でＣ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）以外の別の試験対象薬剤を受容している。
１．補体欠損症であることが確認されている又はその疑いがある。
２．活動性細菌又はウイルス感染、２日連続で測定して体温＞３８℃、他の感染のエビデンス、又は初回試験薬物投与前１４日以内の任意の発熱疾病の病歴。
３．患者を試験に不適格にする任意の臨床的に関連する（例えば、患者の病態の悪化をもたらし、試験の間の患者の安全性に影響し、又は試験の結果を撹乱する可能性が高い）併存疾患の病歴又は存在。
４．スクリーニング時の以下の検査値異常：
・ＡＬＰ＞２×ＵＬＮ
・ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ
・直接ビリルビン＞２×ＵＬＮ（試験責任者の見解において血管外溶血に起因しない限り）、ギルバート症候群を有する患者は本試験への参加を許可され；しかしながら、ギルバート症候群の証拠資料が要求される。ビリルビンの増加がギルバート症候群を示唆するが、患者が証拠資料を提供することができない場合；患者はこの病態について検査される（詳細については以下参照）。
８．首席試験責任者の見解において、患者を試験に不適格にし、又は患者を過度のリスクに置くことが試験責任者により判断される任意の他の臨床的に有意な検査値異常。
９．試験の間又は試験薬物投与の９０日以内に妊娠中、看護中、又は妊娠計画中の女性。
１０．胆汁鬱滞の最新のエビデンス。
１１．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎、又は活動性Ｃ型肝炎感染のエビデンス。
１２．推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２及び／又は透析中。
１３．試験対象薬物（ダニコパン）又はその賦形剤のいずれかに対する過敏症。

【0280】

実施例３：多地域共同無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与第３相試験を、Ｃ５阻害剤療法（エクリズマブ又はラブリズマブ継続中の臨床的に明らかなＥＶＨを有するＰＮＨを有する患者において開始した。本試験は、Ｃ５阻害剤療法を通常の用量及びスケジュールに従って受容しているおよそ８４人の患者を含む。無作為化は、スクリーニング時の輸血歴（例えば、スクリーニングの６か月以内の＞２回又は≦２回の輸血）及びＨｇｂ（例えば、＜８．５ｇ／ｄＬ及び≧８．５ｇ／ｄＬ）、並びに日本人患者（日本から登録された患者と定義される）／非日本人患者により層別化する。

【0281】

患者を１２週間（処置期間１）、それらのＣ５阻害剤療法（エクリズマブ又はラブリズマブ）に加えてダニコパンｔｉｄ又はプラセボｔｉｄに２：１の比で無作為化する。１２週目、プラセボを受容するように無作為化された患者を追加の１２週間（処置期間２）、ダニコパンに切り替え、ダニコパンに無作為化された患者は追加の１２週間、ダニコパンを継続する一方、継続中のＣ５阻害剤療法を続ける。処置期間の終了時（２４週目）、患者は長期継続投与（ＬＴＥ）期間に参加し、ダニコパン＋それらのＣ５阻害剤療法の受容を継続することができる。

【0282】

本試験において、ＰＮＨ患者はＣ５阻害剤療法をその治療法の十分な利益を受容するのに十分な期間受けていたが、依然として貧血のままである。Ｃ５阻害剤単独での治療法の延長は、それらの臨床的応答に対して追加の影響を有すると予測されない。輸血必要性の履歴及び輸血前ヘモグロビンレベルをスクリーニング来院前５２週間記録することができる。これらの病歴データを使用して本試験における組み合わせ療法の有効性を及び安全性をアセスメントすることができる。

【0283】

スクリーニング来院を輸血の４週間後以降に行ってスクリーニングＨｇｂレベルに対する輸血の効果を最小化し、それを層別化目的に使用する。

【0284】

患者をワクチン接種の病歴について評価する。全ての患者は、試験薬物の開始前３年以内、又は開始時に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種しなければならない。髄膜炎菌ワクチンの受容後２週間未満で試験薬物処置を開始する患者は、適切な予防抗生物質での処置をワクチン接種の２週間後まで受容しなければならない。

【0285】

ダニコパン又はプラセボの開始用量は、１５０ｍｇ ｔｉｄである。＞１．５×正常値上限（ＵＬＮ）アラニンアミノトランスフェラーゼ又は直接ビリルビンスクリーニング値を有する任意の患者は、１００ｍｇ ｔｉｄにおいて投薬を開始する。確認されたギルバート症候群を有する患者は、１５０ｍｇ ｔｉｄの推奨開始用量において始める。次の用量レベルへの任意の後続の漸増前に最低４週間の処置が各用量レベルにおいて要求される。用量は、実施計画書に規定される時点（４、８、及び１２週目）において、安全性及び臨床的効果に基づき５０ｍｇの増分で最大２００ｍｇ ｔｉｄに漸増することができる。１２週目の来院後に得られる全ての用量漸増は、首席試験責任者の裁量において試験依頼者と協議して患者ベースでなされる。処置期間２における最大用量は、２００ｍｇ ｔｉｄである。患者は、試験の最初の２４週間の間、その１日目のＣ５阻害剤を任意の他のＣ５阻害剤に切り替えることができないが、ＬＴＥ期間の間に切り替えることができる。

【0286】

Ｃ５阻害剤＋プラセボ群は、試験の間、Ｃ５阻害剤＋ダニコパン群と同様に用量漸増して盲検を維持する。１２週目の後、Ｃ５阻害剤＋プラセボ群は、処置期間２の間、プラセボをダニコパンの受容に切り替える。

【0287】

全ての患者は、表６～表８に示されるとおり処置期間の間及びＬＴＥ期間の間、安全性及び他のアセスメントのために診療機関に再来院する。

【0288】

アセスメントのスケジュール

【0289】

【表6-1】

【0290】

【表6-2】

【0291】

【表7】

【0292】

【表8】

【0293】

処置期間２の完了時（２４週目）、患者はＬＴＥ期間に１年間、それらが２４週目に受容していたものと同じダニコパン用量とそれらのＣ５阻害剤療法において参加することができる。ＬＴＥ期間の間、患者は、首席試験責任者の裁量において試験依頼者と協議して最大２００ｍｇ ｔｉｄに用量漸増することができる。

【0294】

患者が試験を中止する場合、ダニコパン又はプラセボの投薬を６日間にわたり漸減すべきであり（漸減来院１及び２）、試験薬物の最終投与のおよそ１４日及び２８日後に２回のフォローアップ来院を実施する。患者は、それらのＣ５阻害剤療法の受容を、それらが漸減及びフォローアップ来院の間に受容していたものと同じ用量及び間隔において継続する。

【0295】

介入群及び継続期間：患者を１２週間（処置期間１）、それらのＣ５阻害剤療法に加えてダニコパン又はプラセボに２：１の比で無作為化する。１２週目、プラセボを受容するように無作為化された患者を追加の１２週間（処置期間２）、ダニコパンに切り替え、ダニコパンに無作為化された患者は追加の１２週間継続する。処置期間（２４週間）の終了時、患者は同じ用量とそれらのＣ５阻害剤療法においてＬＴＥ期間に参加することができる。任意の時点において試験を中止する任意の患者は、６日間の漸減及び追加の２８日間のフォローアップを受ける。

【0296】

本試験において使用されるＣ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）は、基礎療法とみなされる。

【0297】

選択基準：
１．ＰＮＨの診断
２．以下により定義される臨床的に明らかな血管外溶血（ＥＶＨ）：
・網状赤血球絶対数≧１２０×１０^９個／Ｌを伴う貧血（Ｈｇｂ≦９．５ｇ／ｄＬ）。
・試験開始前６か月以内の少なくとも１回の濃厚ＲＢＣ又は全血の輸血
３．本試験の１日目前少なくとも６か月間、Ｃ５阻害剤を承認用量（又はそれ以上）において受容しており、本試験の１日目の前の２２４週間、用量も間隔も変更していない。エクリズマブからラブリズマブに直近で切り替えた患者については、それらの患者は１日目の前に少なくとも負荷用量及び３回の維持用量（最低２４週間）のラブリズマブを受容していなければならない。
４．血小板数≧３０，０００個／μＬで、血小板輸血を必要としない。
５．好中球絶対数≧７５０個／μＬ。
６．髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対するワクチン接種の証拠資料：全ての患者は、試験薬物開始前３年以内、又は開始時に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種しなければならない。髄膜炎菌ワクチン受容後２週間未満で試験薬物処置を開始する患者は、適切な予防抗生物質での処置をワクチン接種の２週間後まで受容しなければならない。
７．１８歳以上（又は各地域の法的要件に従う成人の最低年齢以上）
８．妊娠可能性がある女性患者は、同意説明文書の署名日から試験薬物のその最終投与の３０日後までの高度に有効な又は許容可能な避妊方法の使用に同意しなければならない。妊娠可能性がある女性患者は、スクリーニングの間の血清妊娠検査の陰性及び１日目の尿妊娠検査の陰性も有しなければならない。
９．非妊娠可能性の確認されたエビデンスを有する女性患者は、避妊方法を用いる必要はない。
１０．生殖可能な男性患者は、試験薬物の投薬初日からその最終投与の９０日後までの妊娠可能性があるそのパートナーとの高度に有効な又は許容可能な避妊方法の使用に同意しなければならない。
・外科的に不妊である男性は、追加の避妊を用いる必要はない。
・男性は、本試験登録中及び試験薬物のその最終用量後の９０日間は精子を提供しないことに同意しなければならない。
１１．同意説明文書及び本実施計画書に列記された要求及び制限を遵守し、同意説明文書に署名することができる。
１２．救急医療の利用手段を有しなければならない。

【0298】

除外基準：
１．大規模な臓器移植歴（例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓）又は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）歴。
２．既知の再生不良性貧血又は他の骨髄不全を有し、ＨＳＣＴ又は他の治療法、例として、抗胸腺細胞グロブリン及び／又は免疫抑制薬を要求する患者
３．試験参加前の試験対象薬剤の３０日又は５半減期以内のいずれか長い方でＣ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）以外の別の試験対象薬剤を受容している。
４．補体欠損症であることが確認されている又はその疑いがある。
５．活動性細菌又はウイルス感染、２日連続で測定して体温＞３８℃、他の感染のエビデンス、又は初回試験薬物投与前１４日以内の任意の発熱疾病の病歴
６．患者を試験に不適格にする任意の臨床的に関連する（例えば、患者の病態の悪化をもたらし、試験の間の患者の安全性に影響し、又は試験の結果を撹乱する可能性が高い）併存疾患の病歴又は存在。
７．スクリーニング時の以下の検査値異常：
・アルカリホスファターゼ＞２×正常値上限（ＵＬＮ）
・アラニンアミノトランスフェラーゼ＞２×ＵＬＮ
・直接ビリルビン＞２×ＵＬＮ（試験責任者の見解において血管外溶血に起因しない限り、ギルバート症候群を有する患者は本試験への参加を許可され；しかしながら、ギルバート症候群の証拠資料が要求される。ビリルビンの増加がギルバート症候群を示唆するが、患者が証拠資料を提供することができない場合；患者はこの病態について検査される。
８．首席試験責任者の見解において、患者を試験に不適格にし、又は患者を過度のリスクに置くことが試験責任者により判断される任意の他の臨床的に有意な検査値異常。
９．試験の間又は試験薬物投与の９０日以内に妊娠中、看護中、又は妊娠計画中の女性。
１０．胆汁鬱滞の最新のエビデンス。
１１．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎、又は活動性Ｃ型肝炎感染のエビデンス。
１２．推算糸球体濾過量＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２及び／又は透析中。
１３．試験対象薬物（ダニコパン）又はその賦形剤のいずれかに対する過敏症

【0299】

統計的方法：
ダニコパン処置についての１２週目におけるベースラインからのヘモグロビンレベルの改善をプラセボ処置についての改善と統計的に比較し；すなわち、１２週目におけるダニコパンとプラセボとの間のベースラインからの平均変化の差である。

【0300】

有効性分析：ベースライン及びベースライン後の測定値、ベースラインからの変化についての要約統計量を、分析すべき全ての連続有効性変数について来院ごとに提示する。有効性目的及び評価項目を以下の表９にまとめる。

【0301】

【表9-1】

【0302】

【表9-2】

【0303】

【表9-3】

【0304】

主要有効性評価項目は、ダニコパンとプラセボとの間のベースライン（スクリーニング～１日目の最低Ｈｇｂ値と定義される）に対する１２週目におけるヘモグロビンの変化である。ヘモグロビンのベースラインからの縦断変化は、処置、試験来院、及び処置群による試験来院の相互作用の固定カテゴリー効果並びにベースラインヘモグロビン値の連続固定共変量及びモデルにおける輸血歴の層別化無作為化指標を含む反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して分析する。Ｋｅｎｗａｒｄ－Ｒｏｇｅｒ近似値を使用して分母の自由度を推定する。主要有効性分析は、１２週目におけるダニコパンアームとプラセボアームとの差であり、検定を実施する。

【0305】

ダニコパン又はプラセボとＣ５阻害剤での１２週間の処置全体にわたりヘモグロビンプロファイルを試験するために縦断グラフ表示も提供する。

【0306】

主要有効性分析はＩＴＴ集団に基づく。主要有効性評価項目、ヘモグロビン測定値の変化について、実施計画書に従う集団に基づき支持分析を実施して主な実施計画書からの逸脱に起因する影響を試験する。

【0307】

副次有効性分析はＩＴＴ集団に基づき実施する。主たる副次有効性評価項目は、階層固定逐次検定手順を使用して分析して統計的有意性を決定する。

【0308】

安全性分析：全ての安全性分析は、安全性集団に対して１２週間の盲検及び後続の１２週間の非盲検の処置期間の両方で実施する。安全性分析は、主に有害事象の頻度、臨床検査アセスメント、バイタルサイン、及び１２誘導ＥＣＧに基づく。他の安全性データは適宜まとめる。

【0309】

中間分析：中間分析は、患者のおよそ５０％が試験処置に無作為に割り付けられ、１２週間の処置期間１を完了する機会を有した場合（情報分数＝０．５）、試験依頼者（実行可能性に基づく）の裁量において実施することができる。中間分析の目的は、有効性についての早期中止について試験を評価することである。実施される場合、１２週目におけるＨｇｂレベルの変化の主要評価項目、並びに主たる副次評価項目は、以下に規定されるアルファ消費法を使用して評価してファミリーワイズエラー率をコントロールする。

【0310】

導入
ダニコパン（ＡＬＸＮ２０４０、旧ＡＣＨ－０１４４４７１）は、小分子であり、経口投与され、Ｄ因子（ＦＤ）阻害剤であり、補体媒介疾患、例えば、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）及びＣ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）の処置のために開発されている。Ｄ因子は、補体の副経路（ＡＰ）における律速段階であるＢ因子（ＦＢ）の開裂を触媒するセリンプロテアーゼである。ＦＤを阻害することにより、ダニコパンはＡＰ活性を強力に且つ特異的に阻害する。この極めて重要な試験は、Ｃ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）を継続中の臨床的に明らかな血管外溶血（ＥＶＨ）を有する患者におけるダニコパンの有効性及び安全性をアセスメントする。

【0311】

利益
ＰＮＨは重度の生命を脅かす疾患であり、有効な経口ＦＤ阻害剤により潜在的に対処され得る承認Ｃ５阻害剤により対処されないこの集団における必要性は満たされていない。ＰＮＨが適切にコントロールされない患者の３つの群が同定された：
・大部分がＣ３オプソニン化により媒介される血管外溶血に起因すると仮定される、エクリズマブ又はラブリズマブに対して至適でない応答（およそ３０％）を有する患者。エクリズマブ又はラブリズマブ処置は、膜侵襲複合体（補体経路の最終段階）によるＰＮＨ赤血球の溶血性破壊を倹約し；しかしながら、それはＰＮＨ赤血球膜上でのＣ３断片の沈着を妨害せず、それが患者の血管外溶血を指向し得る。ダニコパンは、それがＣ３開裂の上流で作用し、Ｃ３断片沈着を遮断することが示されているため、潜在的な機序的利点を有する。
・Ｃ３オプソニン化ＲＢＣの比率の増加をもたらすことが仮定されている、ＣＲ１の遺伝子多型（例えば、ＨｉｎｄＩＩＩ Ｈ／Ｌ及びＬ／Ｌ遺伝子型）に起因してエクリズマブ又はラブリズマブに対して部分的にのみ応答する患者は、ダニコパンでの改善された処置応答を有し得る。
・Ｃ５の突然変異（例えば、Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ）に起因してエクリズマブにもラブリズマブにも対して応答しない希少患者（約１％）も、ダニコパンから利益を受け得る。それというのも、それは補体カスケード中の異なる標的において作用し、Ｃ５の突然変異により影響を受けないはずであるためである。

【0312】

試験デザイン
全体的なデザイン
これは、Ｃ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）を継続中の臨床的に明らかなＥＶＨを有するＰＮＨを有する患者における多地域共同無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与第３相試験である。

【0313】

スクリーニング不適格
スクリーニング不適格は、臨床試験への参加に同意するが、続いてその試験に参入しない患者と定義する。

【0314】

試験薬物
本実施計画書における「試験薬物」は、ダニコパン又はマッチングプラセボを指す。表１０参照。

【0315】

【表10】

【0316】

基礎及び併用療法
Ｃ５阻害剤以外の規定の併用薬の使用は症例ごとに考慮し、決定は、ダニコパンの利用可能な情報及び潜在的な併用薬の特徴に基づき首席試験責任者と試験依頼者とで共同で行う。

【0317】

基礎Ｃ５阻害剤療法：エクリズマブ及びラブリズマブ
全ての患者を、データ収集及び分析の目的のために試験薬物でＣ５阻害剤療法（すなわち、エクリズマブ又はラブリズマブ）との組み合わせで処置する。この様式で使用されるＣ５阻害剤は、基礎療法とみなす。患者が２４週目における試験の完了後に異なる承認Ｃ５阻害剤に切り替える場合、この様式で使用される新たな医薬も基礎療法とみなす。それというのも、患者がそれらのＣ５阻害剤の安定用量及び間隔を試験参加前に長期継続することを要求されるためである。

【0318】

本試験の間、承認Ｃ５阻害剤用量は増加させるべきでなく、間隔を短縮すべきでもない（体重変化に基づくラブリズマブの体重に基づく投薬を除く）。Ｃ５阻害剤の用量は、示される場合、減少させることができ、用量低減が忍容されなかった場合、用量を以前の用量に再漸増する。

【0319】

Ｃ５阻害剤療法は、各地域規制及び承認に従って提供する。

【0320】

一部の実施形態において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）は、成人ＰＮＨ患者に４回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで５週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において静脈内投与する。小児（＜１８歳）ＰＮＨ患者において、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）は、（ａ）４０ｋｇ以上の体重の対象に４回の用量で毎週９００ｍｇの用量において、次いで５週目に１２００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに１２００ｍｇの用量において；（ｂ）３０ｋｇ～４０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に９００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに９００ｍｇの用量において；（ｃ）２０ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重の対象に２回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に６００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに６００ｍｇの用量において；（ｄ）１０ｋｇ～２０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週６００ｍｇの用量において、次いで３週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降２週間ごとに３００ｍｇの用量において；又は（ｅ）５ｋｇ～１０ｋｇ未満の体重の対象に１回の用量で毎週３００ｍｇの用量において、次いで２週目に３００ｍｇの用量において、次いでそれ以降３週間ごとに３００ｍｇの用量において静脈内投与する。

【0321】

髄膜炎菌感染のリスクを低減するため、全ての患者に試験薬物の開始前３年以内に、又は開始時に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種する。

【0322】

試験薬物用量調整
試験薬物の用量は、以下の基準を使用して初回処置期間の間及びＬＴＥ期間の間の規定時点において、安全性及び臨床的効果に基づき５０ｍｇの増分で最大２００ｍｇ ｔｉｄに漸増することができる。得られた検査結果を使用する全ての用量漸増は、首席試験責任者の裁量において試験依頼者と協議して行う。これは、処置期間１及び２の両方に当てはまる。Ｃ５阻害剤＋プラセボ処置群は、試験の間、Ｃ５阻害剤＋ダニコパン処置群と同じ様式で漸増して盲検を維持する。
・第１の用量漸増点：開始用量の忍容性が良好であり、利用可能な安全性データが十分である場合、４週目若しくは１６週目における患者のＨｇｂレベルがそれらのベースライン値（１日目）から？２ｇ／ｄＬだけ増加しておらず、又は患者が直近４週間の間に輸血を受容した場合、患者は次の最高用量に（２００ｍｇ ｔｉｄの最大用量に）漸増することができる。
・第２の用量漸増点：８週目若しくは２０週目における患者のＨｇｂレベルが？３ｇ／ｄＬだけ増加しておらず、若しくはそれらのベースライン値（１日目）から性別についての正常範囲の少なくとも中間点に正常化しておらず、又は患者が直近４週間の間に輸血を受容した場合、患者は次の最高用量に、最大２００ｍｇ ｔｉｄに漸増することができる。
・第３の用量漸増点：１２週目若しくは２４週目における患者のＨｇｂレベルが性別についての正常範囲の少なくとも中間点に正常化していない場合、又は患者が直近４週間の間に輸血を受容した場合、患者は次の最高用量に、２００ｍｇ ｔｉｄの最大用量に漸増することができる。

【0323】

診療機関において又は訪問医療業務により用量漸増の７２～９６時間後にＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、及びＡＬＰの測定のために採血すべきである。

【0324】

２００ｍｇの試験薬物までまだ用量漸増されていない任意の患者は、それらがそれらの事前用量を少なくとも４週間継続中であり、追加の有効性が達成され得ると試験責任者が判断する場合、最大２００ｍｇのダニコパンｔｉｄまで漸増することができる。２４週目の来院後の用量漸増は、試験依頼者と協議してから実行する。患者が用量漸増されている場合、用量は、試験責任者とメディカルモニターとの協議後に安全性又は忍容性の理由のためにより低い用量に用量低減することができる。用量は、同じプロセス後に再漸増することもできる。

【0325】

用量漸増後の任意の時点において、患者の安全性及び忍容性が事前用量への用量低減を必要とする場合、これを試験依頼者と協議して行うことができる。この用量低減は、患者がそのより低い用量から利益を得ることに首席試験責任者及び試験依頼者の両方が同意する場合にのみ行う。

【0326】

試験前及び試験中の輸血ガイドライン
１．臨床的徴候若しくは症状の存在にかかわらず６ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値、又は
２．輸血を必要とするのに十分な重症度の徴候若しくは症状を伴う９ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値
を対象が有する場合、ｐＲＢＣ輸血を投与することが推奨される。

【0327】

生命を脅かす貧血の事象において、ＡＢＯ及びＲｈＤ適合血液の輸血が適切である。ケル及びＪＫ抗原についてのさらなる適合を、緊急輸血に利用可能な血液の作製の遅延なしで実施することができる場合、この追加の検査が推奨される。

【0328】

試験アセスメント及び手順
要求される試験アセスメント手順を本セクションに記載する。全ての手順についてのタイムラインは以下に見出すことができる。

【0329】

有効性アセスメント
アセスメントのスケジュールに従って血液を回収してヘモグロビン、網状赤血球数、ビリルビン、及び乳酸デヒドロゲナーゼの変化の有効性評価項目をアセスメントする。ＰＮＨ ＲＢＣクローンサイズ、ＰＮＨ ＲＢＣ上のＣ３断片沈着、ＡＰ及びＣＰ活性、並びにＢｂ、Ｃ３、及びＦＤレベルもアセスメントする。採血手順を以下に記載する。

【0330】

スクリーニングの時点からフォローアップまでの輸血データ、例として、輸血されるＲＢＣ単位の数及び関連する輸血前ヘモグロビン値（利用可能であれば網状赤血球数とともに）を回収し（試験施設記録及び患者が任意の輸血を受容する任意の他の場所から）、各患者のＣＲＦに記録する。

【0331】

患者報告アウトカム
試験に登録された全ての患者は、ＦＡＣＩＴ－疲労（バージョン４）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０スケール（ＱＬＱ－Ｃ３０）、及びＥＱ－５Ｄ－３Ｌスケール及びＷｏｒｋ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍ Ｖ２．０（ＷＰＡＩ：ＳＨＰ、Ｖ２．０）（以下参照）についての質問票を自己記入する。ツールの各々の地域言語バージョンを個別に提供する。

【0332】

医療資源の利用データは、以下に示されるスケジュールに従って回収する。ＨＲＵのため、試験責任者又は試験設計者は各参加者について診療機関来院、利用される緊急業務、入院、欠勤の数を記録し、患者が暗色尿を有した回数も記録する。

【0333】

全てのＰＲＯ及びＱｏＬアセスメント（手書き又は電子記入）は、処置投与前、予定来院中に記入する。

【0334】

有効性分析
ベースライン及びベースライン後測定値、ベースラインからの変化についての要約統計量を、分析すべき全ての連続有効性変数について事前に規定された来院ごとに提示する。

【0335】

主要有効性分析
主要有効性評価項目は、ダニコパンとプラセボとの間のベースライン（スクリーニング～１日目の最低Ｈｇｂ値と定義される）に対する１２週目におけるヘモグロビンの変化である。ヘモグロビンのベースラインからの縦断変化は、処置、試験来院、及び処置群による試験来院の相互作用の固定カテゴリー効果並びにベースラインヘモグロビン値の連続固定共変量及びモデルにおける輸血歴の層別化無作為化指標を含む反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して分析する。Ｋｅｎｗａｒｄ－Ｒｏｇｅｒ近似値を使用して分母の自由度を推定する。主要有効性分析は、１２週目におけるダニコパンアームとプラセボアームとの対比であり、検定を両側０．０５有意性レベルにおいて実施する。

【0336】

主要目的は、１２週間の処置後のヘモグロビンの変化に対するプラセボと比較したダニコパンの有効性を評価することである。ヘモグロビン値に対する輸血の影響に対処するため、８週目以降に輸血される患者については、１２週目に回収されたヘモグロビン値を主要有効性分析に含めない。このルールは、より早期の来院時に回収された縦断観察にも当てはまり、すなわち、輸血後４週間以内に回収されたヘモグロビン値を主要有効性分析に含めない。

【0337】

相対的に小さいサンプルサイズ及び短い継続期間の盲検処置（１２週間）では、１２週目の測定値の欠測を最小化するための全ての労力がなされる。ダニコパン又はプラセボと承認Ｃ５阻害剤での１２週間の処置全体にわたりヘモグロビンプロファイルを試験するために縦断グラフ表示も提供する。

【0338】

主要有効性分析はＩＴＴ集団に基づく。主要有効性評価項目、ヘモグロビン測定値の変化について、実施計画書に従う集団に基づき支持分析を実施して主な実施計画書からの逸脱に起因する影響を試験する。追加の感度分析を実施して代替的な欠測データメカニズムの仮定のもと処置効果をアセスメントする。このような分析の詳細は、統計分析計画に規定する。

【0339】

副次有効性分析
副次有効性評価項目を以下に列記する。副次有効性分析はＩＴＴ集団に対して実施する。

【0340】

主たる副次有効性評価項目を重要な順に以下に記載する。階層固定逐次検定手順を利用して各評価項目について０．０５の両側レベルにおける統計的有意性を順次決定する。
１．１２週間の処置の間のダニコパン群とプラセボ群との間のＲＢＣ輸血回避を示す患者の比率の差
２．１２週目におけるダニコパン群とプラセボ群との間のＦＡＣＩＴ－疲労スコアのベースラインからの変化の差。
３．１２週目におけるダニコパン群とプラセボ群との間の網状赤血球絶対数のベースラインからの変化の差。

【0341】

比率のパラメータ、例えば、１２週目に輸血回避及びヘモグロビン正常化を達成した患者について、フィッシャーの正確確率検定を使用してダニコパンアームとプラセボアームとを比較する。

【0342】

処置の開始の１２週間前から１２週間の処置期間１までのＲＢＣ輸血単位／実施例の変化について、処置アーム及び処置開始の１２週間前からの輸血単位／実施例を含む共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用してダニコパンアームとプラセボアームとを比較する。

【0343】

１２週目における数値評価項目、例えば、ＦＡＣＩＴ－疲労スコア、ＥＱ－５Ｄ－３Ｌスコア、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０スコア、網状赤血球絶対数、総及び直接ビリルビン、又は他のＰＮＨ関連バイオマーカーのベースラインからの変化について、主要有効性分析に規定されるＭＭＲＭモデルを用いてダニコパンとプラセボとの平均差を比較する。

【0344】

階層固定逐次検定手順は、拒絶すべき現在の仮説を求め；すなわち、検定統計量についてのｐ値が＜０．０５である場合、実行して臨床的重要性ごとに上記に列記される主たる副次評価項目からの次の仮説の有意性を検定する。逐次検定プロセスは、仮説が拒絶され得ない場合、停止する。

【0345】

残りの副次有効性及び探索的評価項目についてデータを分析するために使用される種々の統計的手順に基づく結果は、以下のとおり記述的である：
・２４週間のダニコパン処置を受容する患者について、最後の１２週間の処置の間にヘモグロビン安定化を示す患者の数及び比率。ヘモグロビン安定化は、１２週目からの２４週目におけるＨｇｂレベルの０．５ｇ／ｄＬ以下の減少の回避と定義する。
・２４週間のダニコパン処置を受容する患者について、処置開始の２４週間前から２４週間の処置期間までのＲＢＣ輸血単位／実施例の変化。
・２４週間の処置期間にわたり輸血回避を示す患者の比率及び２４週目にヘモグロビン正常化を示す患者の比率。
・２４週間のダニコパン処置を受容する患者について、ベースライン（１日目）に対するＦＡＣＩＴ－疲労、網状赤血球絶対数、総及び直接ビリルビン、ＬＤＨ並びに他のＰＮＨ関連バイオマーカーの変化。
・ＰＮＨ ＲＢＣクローンサイズ、ＰＮＨ ＲＢＣ上のＣ３断片沈着、副経路及び古典的経路活性の尺度、Ｂｂ、Ｃ３、及びＦＤレベル。
・ＰＲＯ及びＱｏＬ評価項目。

【0346】

【表11-1】

【0347】

【表11-2】

【0348】

【表11-3】

【0349】

【表11-4】

【0350】

【表11-5】

【0351】

【表11-6】

【0352】

【表11-7】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

2023526051000001.app

【国際調査報告】