特表 2023-530320 ＮＡＶ１．８阻害剤としての５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-14

(54)【発明の名称】ＮＡＶ１．８阻害剤としての５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/277 20060101AFI20230707BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230707BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20230707BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20230707BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230707BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20230707BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230707BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20230707BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20230707BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230707BHJP

【ＦＩ】

C07D207/277 CSP

C07D401/12

C07D417/12

A61K31/4015

A61K31/4439

A61K31/427

A61P25/04

A61P11/14

A61P17/04

A61P29/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022577341

(86)(22)【出願日】2021-06-14

(85)【翻訳文提出日】2023-02-07

(86)【国際出願番号】 US2021037160

(87)【国際公開番号】W WO2021257420

(87)【国際公開日】2021-12-23

(31)【優先権主張番号】63/040,465

(32)【優先日】2020-06-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】アラサパン，アショーカ

(72)【発明者】

【氏名】ベル，イアン・エム

(72)【発明者】

【氏名】コックス，ジェイソン・エム

(72)【発明者】

【氏名】ケリー・サード，マイケル・ジェー

(72)【発明者】

【氏名】レイトン，マーク・イー

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ホン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ジャン

(72)【発明者】

【氏名】シャー，アクシャイ・エー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンヘイスト，マイケル・ディー

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC12

4C063CC62

4C063DD03

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC08

4C086BC17

4C086BC82

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA62

4C086ZA89

4C086ZB11

(57)【要約】

構造式（Ｉ）の新規化合物およびその薬学的に許容される塩は、Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害剤であり、Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性によって媒介される疾患の治療、予防、管理、改善、制御および抑制に有用であり得る。本発明の化合物は、疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害および慢性かゆみ障害の治療、予防または管理に有用であり得る。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式Ｉの化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡおよびＢの一方は、以下から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
ＡおよびＢの他方は、以下から選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており、Ｒ^２およびＲ^３、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｒ^５およびＲ^４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができるか、またはＲ^５およびＲ^６、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲンから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^８は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、および
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４５）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および
４６）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
１６）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および
４８）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
Ｒ^ｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｆは、以下から選択され：
（１）－Ｃ_１～６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、および
（４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ_３～６シクロアルキル、
６）Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒ^ｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^Ｌは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される）。

【請求項2】

Ａが、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａがアリールであり、アリールが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａがフェニルであり、フェニルが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～３個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、および
５）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジニル、
３）チアゾリル、
４）－（ＣＨ_２）_２－フェニル、
５）－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、および
６）シクロブタニル、
Ｂが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^６が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^３が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^Ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^４が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^５が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^７が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^８が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^７が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^８が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択される：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、および
３）ハロゲン；請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択される：
１）－ＣＦ_３、および
２）ハロゲン；請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＯＣＨＦ_２、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）－Ｃ_１～６アルキル、
７）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、および
８）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
各Ｒ^ｂが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択される：
１）－ＣＦ_３、および
２）ハロゲン；請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ａがアリールであり、アリールが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、および
５）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^３が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^４が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^５が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^６が水素であり；
Ｒ^７が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^８が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、および
３）ハロゲン；
各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＯＣＨＦ_２、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）－Ｃ_１～６アルキル、
７）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、および
８）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
各Ｒ^ｂが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ａがフェニルであり、フェニルが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジニル、
３）チアゾリル、
４）－（ＣＨ_２）_２－フェニル、
５）－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、および
６）シクロブチル、
Ｂが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり；
各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、および
２）ハロゲン；
各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択される：
１）－ＣＦ_３、および
２）ハロゲン；
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロフェニル）（３－シアノフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
４）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－シクロプロピルフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
５）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－イソプロピルフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
６）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロ－２－メトキシフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
７）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロフェニル）（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
８）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
９）（３Ｓ）－５－オキソ－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
１０）（３Ｓ）－５－オキソ－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
１１）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１２）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－シアノフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－シアノフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２５）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）－メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）－メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３２）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３３）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３４）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３５）（３Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェノキシエチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３６）（３Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－３－フェニルプロピル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３７）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３８）（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３９）（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；および
４０）（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；および
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項21】

それを必要とする哺乳動物におけるＮａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害に応答する障害、状態または疾患の治療に有用な医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項22】

疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害または慢性かゆみ障害を治療、予防または制御するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項23】

前記障害が疼痛障害である、請求項２２に記載の使用。

【請求項24】

前記疼痛障害が、急性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛から選択される、請求項２３に記載の使用。

【請求項25】

治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

それを必要とする患者におけるＮａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害に応答する障害、状態または疾患を治療または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。

【請求項27】

前記障害が、疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害または慢性かゆみ障害から選択される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記障害が疼痛障害である、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記疼痛障害が、急性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛から選択される、請求項２８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、興奮性細胞内でナトリウムイオンの選択的流入を媒介し、活動電位の開始および伝播に中心的な役割を果たす（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７（２００３））。電位開口型ナトリウムチャネルは、それらが活動電位の開始および伝播に中心的役割を果たす中枢神経系および末梢神経系、ならびに活動電位が細胞収縮を引き起こす骨格筋および心筋内に遍在する（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９ Ａｐｒ ３０；８６８：３８－５０）。ＶＧＳＣ機能またはそれらの発現の変化は、正常な細胞の興奮性に大いに影響を及ぼし得る（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。

【0002】

電位開口型ナトリウムチャネルは、イオン伝導性水性細孔を形成する１つのαサブユニットと、チャネル開閉の反応速度および電圧依存性を改変する少なくとも１つのβサブユニットとを特徴とする多量体複合体である。哺乳動物電位開口型ナトリウムチャネルでは、ＳＮＳ、ＰＮ３またはＮａ_ｖ１．８としても知られるＮａ_ｖ１．８を含む９つの異なるαサブユニットが同定され、特徴付けられている（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０００ Ｎｏｖ；２８（２）：３６５－８）。

【0003】

ナトリウムチャネルの発現は、組織特異的であり得る。Ｎａ_ｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、感覚ニューロン内で主に発現され、末梢（例えば、皮膚、筋肉および関節）から脊髄を介して中枢神経系に情報を伝達する役割を果たす。ナトリウムチャネル活性は、末梢侵害受容器を活性化する侵害刺激（熱的、機械的および化学的）によって引き起こされる活動電位の開始および伝播に必要とされるため、ナトリウムチャネルはこのプロセスに不可欠である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３）。細胞表面のＶＧＳＣタンパク質レベルの増加、またはＶＧＳＣチャネルの活性の変化は、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、ならびに慢性神経障害状態および炎症性疼痛状態などの疾患状態をもたらし得る。患者が外部刺激を伴わず自発痛を経験する様々な疼痛症候群では、Ｎａ_Ｖ１．７、Ｎａ_Ｖ１．８およびＮａ_Ｖ１．９の機能獲得型変異が現れる（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。

【0004】

神経因性疼痛、慢性的なかゆみ、および炎症性疼痛知覚を含む様々な疾病では、Ｎａ_ｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルが何らかの役割を果たすと考えられている（Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５；Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０；Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３；Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６；およびＺｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３）。

【0005】

電位開口型ナトリウムイオンチャネルの大部分は様々なサブタイプ間で保存されているため、サブタイプ選択性を示さない治療剤を利用すると、深刻な副作用が引き起こされる可能性がある。したがって、侵害受容、咳またはかゆみ障害（ｉｔｃｈ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に対処する際に使用するのに適した治療剤は、それらの作用における特異性、例えば、心機能の調節に重要であると考えられるＮａ_ｖ１．５ナトリウムイオンチャネルに対する作用と、炎症性侵害受容、または機能不全のＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネルおよび／もしくはアップレギュレートされたＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネルから生じるかゆみおよび障害では中心的であると考えられるＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネルに対する作用との間の識別を必要とする。

【0006】

したがって、Ｎａ_ｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネル活性の阻害剤は、限定するものではないが、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、慢性的なかゆみ、およびかゆみ障害を含む、Ｎａ_ｖ１．８受容体が関与するおよび／またはＮａ_ｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルの機能不全に特に起因する疾患、障害および状態を治療または予防するのに有用であり得ると考えられる（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５）。

【0007】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネルに対して選択的活性を有する強力なＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤が依然として必要とされている。結果として、本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８受容体およびＮａ_ｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルが関与する疾患、障害および状態の治療および予防に有用である。

【0008】

Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルの役割は、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：４４７－４５９；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．２０１８ Ｍａｙ；５２（１０）：６４２－６５０；Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３；およびＦｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３－２１９６（２０１２）に説明されている。

【0009】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル関連状態を治療するのに有用な化合物は、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，６５０；ＢＪＰ ２０１５，１７２，２６５４；ＰＮＡＳ ２００７，１０４，８５２０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，４０７；ＪＰＥＴ ２００８，３２４，１２０４；およびＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，５９，２０１に開示されている。

【0010】

Ｎａ_ｖ１．８化合物は、国際公開第２００９／０４９１８０号、国際公開第２００９／０４９１８１号、国際公開第２００９／０４９１８３号、国際公開第２０１４／１２０８０８号、国際公開第２０１４／１２０８１５号、国際公開第２０１４／１２０８２０号、国際公開第２０１５／０１００６５号および国際公開第２０１５／０８９３６１号、国際公開第２０１７／２０９３２２号、米国特許第８，５１９，１３７号、米国特許第９，０５１，２７０号、米国特許第９，１０８，９０３号、米国特許第９，１６３，０４２号、米国特許第９，７８３，５０１号、国際公開第２０２０／０９２６６７号、国際公開第２０１９／０１４３５２号、国際公開第２０１８／２１３４２６号、米国特許第８，６２９，１４９号ならびに国際公開第２０１１／０２６２４０号にも開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２００９／０４９１８０号

【特許文献2】国際公開第２００９／０４９１８１号

【特許文献3】国際公開第２００９／０４９１８３号

【特許文献4】国際公開第２０１４／１２０８０８号

【特許文献5】国際公開第２０１４／１２０８１５号

【特許文献6】国際公開第２０１４／１２０８２０号

【特許文献7】国際公開第２０１５／０１００６５号

【特許文献8】国際公開第２０１５／０８９３６１号

【特許文献9】国際公開第２０１７／２０９３２２号

【特許文献10】米国特許第８，５１９，１３７号

【特許文献11】米国特許第９，０５１，２７０号

【特許文献12】米国特許第９，１０８，９０３号

【特許文献13】米国特許第９，１６３，０４２号

【特許文献14】米国特許第９，７８３，５０１号

【特許文献15】国際公開第２０２０／０９２６６７号

【特許文献16】国際公開第２０１９／０１４３５２号

【特許文献17】国際公開第２０１８／２１３４２６号

【特許文献18】米国特許第８，６２９，１４９号

【特許文献19】国際公開第２０１１／０２６２４０号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７（２００３）

【非特許文献2】Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９ Ａｐｒ ３０；８６８：３８－５０

【非特許文献3】Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７

【非特許文献4】Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１

【非特許文献5】Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９

【非特許文献6】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４

【非特許文献7】Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０００ Ｎｏｖ；２８（２）：３６５－８

【非特許文献8】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３

【非特許文献9】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９

【非特許文献10】Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５

【非特許文献11】Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０

【非特許文献12】Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２

【非特許文献13】Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３

【非特許文献14】Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０

【非特許文献15】Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６

【非特許文献16】Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３

【非特許文献17】Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５

【非特許文献18】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：４４７－４５９

【非特許文献19】Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．２０１８ Ｍａｙ；５２（１０）：６４２－６５０

【非特許文献20】Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３

【非特許文献21】Ｆｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３－２１９６（２０１２）

【非特許文献22】ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，６５０

【非特許文献23】ＢＪＰ ２０１５，１７２，２６５４

【非特許文献24】ＰＮＡＳ ２００７，１０４，８５２０

【非特許文献25】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，４０７

【非特許文献26】ＪＰＥＴ ２００８，３２４，１２０４

【非特許文献27】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，５９，２０１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明は、構造式Ｉの新規化合物：

【化1】

【0014】

およびその薬学的に許容される塩に関する。構造式Ｉの化合物、およびその実施形態は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害剤（またはＮａ_ｖ１．８阻害剤）であり、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性によって媒介される疾患、障害および状態、例えば、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化症、喘息、かゆみ、アトピー、アレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎、腎不全、胆汁うっ滞、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、疼痛、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、骨折による急性疼痛、筋骨格損傷、膵炎および腎疝痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神経痛、２°または３°熱傷によって引き起こされる疼痛、視神経炎、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群の治療および予防に有用であり得る。本発明の一実施形態では、状態、疾患または障害は、疼痛障害、急性疼痛障害または慢性疼痛障害である。本発明の別の実施形態では、状態、疾患または障害は急性疼痛障害である。

【0015】

本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

【0016】

本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、それを必要とする対象におけるＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害に応答し得る障害、疾患および状態の治療、管理、予防、緩和、改善、抑制または制御のための方法に関する。

【0017】

本発明はまた、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害に応答し得る疾患、障害および状態を治療するのに有用な医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。

【0018】

本発明はまた、疾患、障害および状態を治療するのに有用であり得る別の薬剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、これらの疾患、障害および状態の治療または予防に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明は、構造式Ｉの新規化合物：

【化2】

【0020】

またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
ＡおよびＢの一方は、以下から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
ＡおよびＢの他方は、以下から選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており、Ｒ^２およびＲ^３、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｒ^５およびＲ^４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができるか、またはＲ^５およびＲ^６、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^８は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、および
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４５）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および
４６）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
１６）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および
４８）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
Ｒ^ｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ_３～６シクロアルキル、
６）Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒ^ｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^Ｌは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される。

【0021】

本発明は、以下に要約される多数の実施形態を有する。本発明は、示される化合物を含み、化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびエピマー、ならびにラセミ混合物を含む、それらのジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物も含む。

【0022】

本発明の一実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0023】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ_３～１２シクロアルキル、およびＣ_２～１２シクロヘテロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0024】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、およびＣ_３～１２シクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0025】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方はアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～６アルキル－アリール、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、およびＣ_３～１２シクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0026】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方はアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方はアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0027】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0028】

本発明の別の実施形態では、Ａはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0029】

本発明の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0030】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0031】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0032】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、および－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0033】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、および－Ｃ_３～１２シクロアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0034】

本発明の別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、およびシクロブタンからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0035】

本発明の別の実施形態では、Ａはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0036】

本発明の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0037】

本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0038】

本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0039】

本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、および－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0040】

本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、および－Ｃ_３～１２シクロアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0041】

本発明の別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、およびシクロブタンからなる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0042】

本発明の別の実施形態では、Ｂはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0043】

本発明の別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0044】

本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0045】

本発明の別の実施形態では、Ｂはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0046】

本発明の別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0047】

本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６アルケニル、－Ｃ_３～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0048】

別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６アルケニル、－Ｃ_３～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0049】

別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６アルケニル、－Ｃ_３～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0050】

別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0051】

別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0052】

別の実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^１は水素である。

【0053】

本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており、Ｒ^２およびＲ^３、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができるか、またはＲ^５およびＲ^６、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができる。

【0054】

本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており、Ｒ^２およびＲ^３、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができる。

【0055】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており、Ｒ^５およびＲ^６、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができる。

【0056】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0057】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0058】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0059】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0060】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、および－ＣＨ_３である。

【0061】

別の実施形態では、Ｒ^２は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２は－ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^２は水素である。

【0062】

本発明の一実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0063】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0064】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0065】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0066】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0067】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0068】

別の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３は－ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^３は水素である。

【0069】

本発明の一実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0070】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0071】

別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0072】

別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0073】

別の実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0074】

本発明の一実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており、Ｒ^５およびＲ^４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができる。

【0075】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0076】

別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0077】

別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ^５は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^５は－ＣＨ_３である。

【0078】

別の実施形態では、Ｒ^５は水素である。

【0079】

本発明の一実施形態では、Ｒ^６は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ^６は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は水素である。

【0080】

本発明の一実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は水素である。

【0081】

本発明の一実施形態では、Ｒ^８は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、および－Ｃ_２～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^８は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^８は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^８は水素である。

【0082】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルケニル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルキニル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および－ＮＲ^ｋＲ^Ｌからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0083】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0084】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0085】

別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、および－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0086】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、および－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0087】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0088】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、ハロゲン、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0089】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、およびハロゲンからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、Ｆ、およびＣｌからなる群から独立して選択される。

【0090】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、およびハロゲンからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、Ｆ、およびＣｌからなる群から独立して選択される。

【0091】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および－ＮＲ^ｋＲ^Ｌからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0092】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0093】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0094】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0095】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0096】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、および－Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0097】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、および－Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0098】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0099】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、およびハロゲンからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、Ｆ、およびＣｌからなる群から独立して選択される。

【0100】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｃは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｃは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｃはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^ｃはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｃはＦである。

【0101】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｄは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｄはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^ｄはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｄはＦである。

【0102】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｅは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｅは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｅはＣ_１～６アルキルである。

【0103】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｆは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｆは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｆはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^ｆはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｆはＦである。

【0104】

本発明の一実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｇは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒｇは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、ＲｇはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｇはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、ＲｇはＦである。

【0105】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｈは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｈは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｈはＣ_１～６アルキルである。

【0106】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｉは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｉは、水素、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｉは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｉは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｉはＣ_１～６アルキルである。

【0107】

本発明の一実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、およびＣ_２～５シクロヘテロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、およびＣ_３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、およびＣ３～６アルキニルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ３～６アルケニルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、ＲｊはＣ_１～６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｊは水素である。

【0108】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｋは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｋは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｋはＣ_１～６アルキルである。

【0109】

本発明の一実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^Ｌは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ＬはＣ_１～６アルキルである。

【0110】

本発明の一実施形態では、ｍは、０、１または２である。別の実施形態では、ｍは、０または１である。別の実施形態では、ｍは、０または２である。別の実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。

【0111】

本発明の一実施形態では、ｎは、２、３、４、５または６である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｎは、２、３または４である。別の実施形態では、ｎは、２または３である。別の実施形態では、ｎは、２または４である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｎは３である。別の実施形態では、ｎは４である。別の実施形態では、ｎは５である。別の実施形態では、ｎは６である。

【0112】

本発明の一実施形態では、ｐは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｐは、０、１または２である。別の実施形態では、ｐは、０、１または３である。別の実施形態では、ｐは、１、２または３である。別の実施形態では、ｐは、１または２である。別の実施形態では、ｐは、１または３である。別の実施形態では、ｐは、０または１である。別の実施形態では、ｐは、０または２である。別の実施形態では、ｐは、０または３である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１である。別の実施形態では、ｐは２である。別の実施形態では、ｐは３である。

【0113】

本発明の一実施形態では、ｑは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｑは、１、２または３である。別の実施形態では、ｑは、０、１または２である。別の実施形態では、ｑは、０、１または３である。別の実施形態では、ｑは、０または１である。別の実施形態では、ｑは、０または２である。別の実施形態では、ｑは０である。別の実施形態では、ｑは１である。別の実施形態では、ｑは２である。別の実施形態では、ｑは３である。

【0114】

本発明の一実施形態では、ｒは、０、１または２である。別の実施形態では、ｒは、１または２である。別の実施形態では、ｒは、０または１である。別の実施形態では、ｒは、０または２である。別の実施形態では、ｒは０である。別の実施形態では、ｒは１である。別の実施形態では、ｒは２である。

【0115】

本発明の一実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４、５または６である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３または４である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３または４である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｓは、１、２または３である。別の実施形態では、ｓは、０、１または２である。別の実施形態では、ｓは、１または２である。別の実施形態では、ｓは０である。別の実施形態では、ｓは１である。別の実施形態では、ｓは２である。別の実施形態では、ｓは３である。別の実施形態では、ｓは４である。別の実施形態では、ｓは５である。別の実施形態では、ｓは６である。

【0116】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉａの化合物：

【化3】

【0117】

（式中、Ａはアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0118】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｂの化合物：

【化4】

【0119】

（式中、Ａはヘテロアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0120】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｃの化合物：

【化5】

【0121】

（式中、Ａはフェニルである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0122】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｄの化合物：

【化6】

【0123】

（式中、Ａはピリジンである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0124】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｅの化合物：

【化7】

【0125】

（式中、Ｂはアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0126】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｆの化合物：

【化8】

【0127】

（式中、Ｂはヘテロアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0128】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｇの化合物：

【化9】

【0129】

（式中、Ｂはフェニルである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0130】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｈの化合物：

【化10】

【0131】

（式中、Ｂはピリジンである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0132】

構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む。

【0133】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａは、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており、Ｒ^２およびＲ^３、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｒ^５およびＲ^４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができるか、またはＲ^５およびＲ^６、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^８は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、および
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４５）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および
４６）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
１６）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および
４８）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
Ｒ^ｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ_３～６シクロアルキル、
６）Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒ^ｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^Ｌは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0134】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、および
５）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^６は水素であり；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^８は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、および
３）ハロゲン；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＯＣＨＦ_２、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）－Ｃ_１～６アルキル、
７）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、および
８）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0135】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジン、
３）チアゾール、
４）－（ＣＨ_２）_２－フェニル、
５）－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、および
６）シクロブタン、
Ｂは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は水素であり；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、および
２）ハロゲン；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択される：
１）－ＣＦ_３、および
２）ハロゲン）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0136】

Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は、以下の化合物：
１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロフェニル）（３－シアノフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
４）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－シクロプロピルフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
５）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－イソプロピルフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
６）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロ－２－メトキシフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
７）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロフェニル）（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
８）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
９）（３Ｓ）－５－オキソ－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
１０）（３Ｓ）－５－オキソ－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
１１）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１２）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－シアノフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－シアノフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
１９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２５）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）－メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）－メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３２）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３３）（３Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３４）（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３５）（３Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェノキシエチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３６）（３Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－３－フェニルプロピル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３７）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３８）（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３９）（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；および
４０）（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0137】

Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の追加の例示的であるが非限定的な例は、以下の化合物：
１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；および
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0138】

上記の特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマー、およびこれらの混合物を含む他の立体異性体もまた、Ｎａ_ｖ１．８媒介疾患の治療に有用であり得る。

【0139】

化合物を作製するための合成方法は、以下に示される実施例に開示される。合成の詳細が実施例に提供されていない場合、化合物は、本明細書に提供される合成情報を適用することによって、医薬化学または合成有機化学の当業者によって容易に作製される。立体化学中心が定義されていない場合、構造は、その中心における立体異性体の混合物を表す。このような化合物の場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびこれらの混合物を含む個々の立体異性体も本発明の化合物である。

【0140】

定義：
「Ａｃ」は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－であるアセチルである。

【0141】

「アルキル」は、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る飽和炭素鎖を意味する。接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルもまた、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。

【0142】

「アルケニル」は、特に定義されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニルなどが挙げられる。

【0143】

「アルキニル」は、特に定義されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、２－ヘプチニルなどが挙げられる。

【0144】

「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロブチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロヘキシルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロヘプチルである。

【0145】

「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、指定数の炭素原子を有する、単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された炭素環を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。一実施形態では、シクロアルケニルはシクロブテニルである。

【0146】

「シクロヘテロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ_２を含む）およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の非芳香族単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された環または環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素もしくは環硫黄上で置換されていてもよい。シクロヘテロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオン、オキサゼパニル、１，４－チアゼパニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラ－ヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－イソインドリル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサ－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサ－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オキサ－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、アザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［２．６］ノナン、アザスピロ［３．５］ノナン、オキサ－アザスピロ［３．５］ノナン、オキサ－アザスピロ［４．５］デカン、ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン、ジヒドロ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］ピロール、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、およびアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカンから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、ピロリジン、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゼパン、イソインドリン、ジヒドロイソキノリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、アザスピロ［２．５］オクタン、ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン、ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、およびヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］ピロールから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼパン、モルホリンおよびピペリジンから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼパンである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはモルホリンである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはピペリジンである。

【0147】

「シクロヘテロアルケニル」は、指定数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された環または環系を意味する。シクロヘテロアルケニルの例には、ジヒドロピランおよびジヒドロフランなどが挙げられる。

【0148】

「アリール」は、６～１４個の炭素原子を含み、該環のうちの少なくとも１つが芳香族である単環式、二環式または三環式の炭素環式芳香環または環系を意味する。アリールの例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本発明の一実施形態では、アリールはフェニルである。

【0149】

「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ_２を含む）およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、ヘテロ原子含有環のうちの少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式の環または環系を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、ヘテロアリールは、５または６員のヘテロアリール環である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン、１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル；４Ｈ－ピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］チアジアジニル１，１－ジオキシド、２Ｈ－ピリド［２，３－ｅ］［１，２］チアジニル１，１－ジオキシド、２，３－ジヒドロイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル１，１－ジオキシド、および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｅ］［１，２］チアジニル１，１－ジオキシドから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンまたはチアゾールである。

【0150】

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素または臭素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。

【0151】

「Ｍｅ」は、メチルを表す。

【0152】

「オキソ」は、＝Ｏを表す。

【0153】

「飽和」は、単結合のみを含むことを意味する。

【0154】

「不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むことを意味する。一実施形態では、不飽和とは、少なくとも１つの二重結合を含むことを意味する。別の実施形態では、不飽和とは、少なくとも１つの三重結合を含むことを意味する。

【0155】

任意の構成要素または式Ｉに任意の変数（例えば、Ｒ^１、Ｒ^ａなど）が複数回出現する場合、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基変数中の結合を横切る波線は、結合点を表す。

【0156】

本開示を通して使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ_１～５アルキルカルボニルアミノＣ_１～６アルキル置換基は、以下と等しい：

【化11】

【0157】

本発明の化合物を選択する際に、当業者であれば、様々な置換基、すなわち、Ｒ^１、Ｒ^２などが、化学構造の接続性および安定性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するであろう。

【0158】

用語「置換された」は、指定された置換基による複数の置換度を含むと見なされるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、開示または特許請求されている置換基部分のうちの１つ以上によって、単独でまたは複数で独立して置換されていてもよい。独立して置換されるとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

【0159】

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断を使用し、適用可能なあらゆる政府規制に従って、ヒトまたは動物への投与に安全かつ好適な化合物、材料、組成物、塩および／または剤形を指すために使用される。

【0160】

式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆるそのような異性体型を包含することを意味する。

【0161】

光学異性体およびジアステレオ異性体の独立した合成、またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変によって当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心、または絶対帰属を行うのに十分な重原子を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析法によって決定され得る。

【0162】

所望であれば、個々のエナンチオマーが単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、当技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオ異性体を分離することによって行うことができる。カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用した塩の形成であることが多い。次いで、加えたキラル残基の開裂によって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物は、当技術分野で周知のキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。

【0163】

あるいは、光学的に純粋な出発材料、または公知の構成の試薬を使用して、当技術分野で周知の方法によって、化合物の任意のエナンチオマーを立体選択的合成によって得てもよい。

【0164】

本明細書に記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、特に明記しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。

【0165】

互変異性体とは、化合物のある原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を受ける化合物として定義される。本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケトン、およびケト－エノール互変異性体として公知のそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体、およびそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。

【0166】

一般式Ｉの化合物では、原子はそれらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子のうちの１つ以上が、同じ原子番号を有するが、主に自然界に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮されてもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）およびトリチウム（^３Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮することにより、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは投与量要件の低減が得られ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。トリチウムは放射性であり、したがって、代謝試験または動態試験ではトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供し得る。構造式Ｉ内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書のスキームおよび実施例に記載されているものと同様のプロセスによって、過度の実験を用いることなく調製することができる。

【0167】

さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在してもよく、したがって、本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。

【0168】

本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、いくつかの従来の方法のいずれかによって個々のエナンチオマーに分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。

【0169】

塩
本明細書で使用される場合、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩、および遊離化合物もしくはその薬学的に許容される塩の前駆体として、または他の合成操作で使用される場合、薬学的に許容されない塩も含むことを意味することが理解される。

【0170】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基または非毒性酸から調製された塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を好適な有機酸または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、限定するものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。

【0171】

また、本発明の化合物中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル、またはアルコールのアシル誘導体、例えば、Ｏ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイルおよびＯ－アミノアシルを使用することができる。徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用するための溶解性または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステル基およびアシル基が含まれる。

【0172】

用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に、例えば、式Ｉの化合物またはその塩への式Ｉのプロドラッグの変換によって迅速に変換される化合物を意味する。詳細な説明は、いずれも参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。本発明は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含む。

【0173】

本発明の化合物の溶媒和物、特に水和物も本発明に含まれる。

【0174】

有用性
本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の選択的阻害剤であるか、またはＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル遮断薬としての選択的活性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイシステムにおける各チャネルの機能的効力（ＩＣ_５０値）に基づいて、Ｎａ_ｖ１．５ナトリウムチャネルよりもＮａ_ｖ１．８ナトリウムチャネルに対して少なくとも１０倍の選択性を示し、いくつかの実施形態では、Ｎａ_ｖ１．５ナトリウムチャネルよりもＮａ_ｖ１．８ナトリウムチャネルに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。

【0175】

本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の強力な阻害剤である。化合物およびその薬学的に許容される塩は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性および／またはＮａ_ｖ１．８受容体の阻害によって媒介される疾患、障害および状態の治療に有効であり得る。

【0176】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性および／またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態には、限定するものではないが、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群が含まれる。

【0177】

これらの状態または疾患のうちの１つ以上は、治療を必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することによって、治療、管理、予防、低減、緩和、改善または制御され得る。また、本発明の化合物は、これらの状態、疾患または障害、すなわち、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群のうちの１つ以上を治療、予防、管理、緩和、改善または制御するのに有用であり得る医薬品の製造に使用され得る。

【0178】

化合物の好ましい使用は、治療を必要とする患者に治療有効量を投与することによる以下の疾患のうちの１つ以上の治療のためであり得る。化合物は、これらの疾患、すなわち、
１）疼痛状態、
２）掻痒状態、および
３）咳状態のうちの１つ以上を治療するための医薬品を製造するために使用され得る。

【0179】

本発明の一実施形態では、疼痛状態は、急性疼痛または慢性疼痛障害である。本発明の別の実施形態では、疼痛状態は急性疼痛障害である。

【0180】

本発明の化合物は、侵害受容の治療に有効であり得る。侵害受容または疼痛は生存に不可欠であり、多くの場合、防御機能を果たす。しかし、外科的処置に関連する疼痛、およびその疼痛を軽減するための現在の治療法は、手術後の回復を遅らせ、入院期間を長くする可能性がある。外科患者の８０％もが、組織損傷、ならびに末梢神経の損傷、およびその後の炎症に起因する術後疼痛を経験する。神経損傷は、創傷が治癒した後に持続的な神経因性疼痛をもたらすため、外科患者の約１０～５０％が術後に慢性疼痛を発症することが多い。

【0181】

本発明の化合物は、変形性関節症の治療に有効であり得る。変形性関節症は、関節内の軟骨の炎症、破壊および最終的な喪失によって引き起こされる関節炎の一種である。変形性関節症に関連する疼痛の標準治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブおよびジクロフェナクである（Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８に概説されている）。ＮＳＡＩＤ療法に応答しない患者は、典型的には、低用量のオピエート、例えばヒドロコドンによって治療される。上記の療法に抵抗性の患者については、通常、全関節置換術を選択する。

【0182】

本発明の化合物は、末梢神経障害の治療に有効であり得る。末梢神経障害は、慢性的な高血糖、および糖尿病によって引き起こされる神経損傷である。末梢神経障害は、足、脚または手などの遠位肢のしびれ、感覚の喪失、および時には疼痛をもたらす。末梢神経障害は、糖尿病の最も一般的な合併症である。有痛性糖尿病性神経障害の治療のための標準治療は、ガバペンチノイド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリンである。一部の患者はアミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬に良好に反応するが、他の患者では、デュロキセチンなどのＳＲＩ／ＮＲＩ薬物を使用して顕著な緩和が得られる（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。多くの選択肢が利用可能であるが、副作用は一般的であり（例えば、眩暈、吐き気）、これにより、それらの潜在的な最大の可能性が制限される。

【0183】

本発明の化合物は、遺伝性先端紅痛症の治療に有効であり得る。遺伝性先端紅痛症（ＩＥＭ）は、Ｎａｖ１．８を含むいくつかの電位開口型ナトリウムチャネルの変異に関連している慢性疼痛症候群である（Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９）。患者は、典型的には暖かい温度、および運動を受けた手および足などの遠位領域に、典型的な「手袋およびストッキング」フレアパターンを呈する。一部の患者では、冷水浸漬によってフレアに関連する灼熱痛が緩和される。電位開口型ナトリウムチャネルに影響を及ぼす薬物療法（例えば、リドカインおよびメキシレチン）は有望であるが、ＩＥＭを治療するための標準治療は現時点で存在しない。

【0184】

本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に有効であり得る。神経因性疼痛は、体性感覚神経系に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる疼痛である。ヒト患者、および神経因性疼痛の動物モデルでは、一次求心性感覚ニューロンへの損傷が、神経腫形成および自発的活動、ならびに通常は無害な刺激に応答した誘発活動をもたらし得ることが実証されている。（Ｃｏｌｌｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ．２０１７ Ｆｅｂ １６；３：１７００２；Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０；Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．２００１ Ｍａｙ；１２（２）：４４７－５９）。一部の神経損傷はＮａｖ１．８発現の増加をもたらし、これは病理学的疼痛の根本的な機序であると考えられている。（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３；Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０）。末梢神経系の損傷は、多くの場合、最初の損傷が解消した後も長く持続する神経因性疼痛をもたらす。神経因性疼痛の例には、限定するものではないが、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、腰髄神経根障害、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群、および関連する神経痛、ならびにＮａｖ１．８の機能獲得変異に起因して生じる有痛性状態が挙げられる（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４。

【0185】

通常は無症候性の感覚ニューロンの異所性活動は、神経因性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられており、これは一般に、損傷した神経内のナトリウムチャネル活性の増加に関連すると考えられている。（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；１（１）：１７－２１；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：２７－３１）。神経因性疼痛の標準治療は、特定の状態に応じてかなり異なるが、第一選択療法は、典型的には、プレガバリン、ガバペンチン、三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン）、およびＳＲＩ／ＮＲＩ薬物（例えばデュロキセチン）である。これらの療法に抵抗性の患者には、通常、低用量のオピエート（例えばヒドロコドン）が処方される。

【0186】

本発明の化合物は、多発性硬化症の治療に有効であり得る。近年の証拠では、多発性硬化症に果たすＮａｖ１．８の潜在的な役割が指摘されている。多発性硬化症の動物モデル（ＥＡＥモデル）から採取された組織、および多発性硬化症（ＭＳ）に罹患している患者の死後の脳内では、小脳内のＮａｖ１．８の発現が同定されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２ Ｆｅｂ；７１（２）：１８６－９４；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０００ Ｏｃｔ １０；９７（２１）：１１５９８－６０２）。また、２つのＳＣＮ１０Ａ多型が、ＭＳとの顕著な関連を示した（Ｒｏｏｓｔａｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４１０－７）。Ｎａｖ１．８が小脳内で過剰発現されると、マウスは失調関連運動障害（ａｔａｘｉｃ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｔ）を発症し、失調関連運動障害は、選択的小分子Ｎａｖ１．８アンタゴニストの経口送達によって改善される（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５ Ｍａｒ ６；１０（３））。これらの試験では、Ｎａｖ１．８アンタゴニストが、多発性硬化症に関連する症状を治療するための有用な治療法であり得ることが示唆されている。

【0187】

本発明の化合物は、喘息の治療に有効であり得る。喘息は、人の気道が過敏になり、狭窄し、腫れて、呼吸を困難にする気道炎症によって引き起こされる。これらの症状は、典型的には、アレルギー反応によって引き起こされる（Ｎａｉｒ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１７ Ｍａｙ－Ｊｕｎ；５（３）：６４９－６５９）。喘息の前臨床モデルでは、Ｎａｖ１．８含有ニューロンの欠失、または小分子を介した神経線維の阻害は、気道炎症および免疫細胞浸潤を減少させる（Ｔａｌｂｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１５ Ｊｕｌ １５；８７（２）：３４１－５４）。選択的Ｎａｖ１．８アンタゴニストは、免疫細胞浸潤によって引き起こされる気道過敏症を予防するための有用な治療法であり得る。

【0188】

本発明の化合物は、掻痒症の治療に有効であり得る。世界人口の約４％に発症するかゆみとしても一般的に知られている掻痒症は、掻破に対する欲求または反射を誘発する不快な感覚であり、疼痛と密接に関連していると見なされている（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１５ Ｓｅｐ；７２（１７）：３２０１－２３）。かゆみの原因に関する理論は、侵害受容器（疼痛感知ニューロン）の微妙な低頻度の活性化を暗示しているが、一部の求心性神経が、かゆみを誘発するヒスタミンに優先的に応答することが記載されている（Ｓｃｈｍｅｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７ Ｏｃｔ １５；１７（２０）：８００３－８）。同時に、ヒスタミン応答性ニューロンが、疼痛を生じるカプサイシンにも応答することが見出されている（ＭｃＭａｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，１５：４９７－５０１）。一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーのメンバー、および神経成長因子（ＮＧＦ）はいずれも、かゆみおよび疼痛に何らかの役割を果たすことが知られており、臨床的には、両疾患は、ガバペンチンおよび抗うつ薬などの治療剤によって治療される。したがって、疼痛およびかゆみの根底にある機構は高度に織り交ぜられ、複雑であり、汎選択性またはかゆみ選択性の経路の区別は曖昧なままであることが依然として容認されている（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。Ｎａｖ１．８発現ニューロン内に構成的に活性な形態のセリン／トレオニンキナーゼＢＲＡＦをトランスジェニック的に発現するマウスを使用して、掻痒症に果たすＮａｖ１．８の役割が試験された。これにより、掻痒受容器の興奮性が高まり、誘発性および自発性の掻破行動が増大した（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。皮膚では、炎症中にケラチノサイト、リンパ球、肥満細胞および好酸球から起痒物質が放出される。これらの分子は、Ｎａｖ１．８を発現する自由神経終末に直接作用して、かゆみを誘発する（Ｒｉｏｌ－Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１４ Ｊｕｎ ５；５１０（７５０３）：１５７－６１）。慢性的なかゆみ、および急性のかゆみは、多くの様々な損傷、疾患および障害から生じる可能性があり、皮膚もしくは掻痒受容性、神経原性、神経因性または心因性として分類され得る。かゆみは、全身性障害、皮膚障害、および真皮への物理的損傷または化学的損傷の両方から生じる可能性がある。病理学的に、乾燥皮膚、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、蕁麻疹、疥癬、腎不全、肝硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症および甲状腺機能亢進症などの状態は、神経系の疾患、例えば、腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫、および強迫性障害に関連する妄想と同様に、かゆみを引き起こす可能性がある。オピオイドおよびクロロキンなどの薬剤も、かゆみを引き起こし得る（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。火傷後のかゆみもまた、治癒過程を妨げ、永久的な瘢痕をもたらし、生活の質に悪影響を及ぼすため、極めて深刻な臨床的問題である（Ｖａｎ Ｌｏｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８ Ｊａｎ；１５８（１）：９５－１００）。

【0189】

本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、および化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。

【0190】

化合物またはその薬学的に許容される塩は、疼痛状態、掻痒状態および咳状態の治療に有用であり得る。

【0191】

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者の疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療するための医薬品の製造に使用され得る。

【0192】

疼痛状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。掻痒状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。咳状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。本発明の化合物の他の医学的使用が本明細書に記載される。

【0193】

本明細書で使用される用語「疼痛状態」は、限定するものではないが、急性疼痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰痛、複合性局所疼痛症候群および関連神経痛、癌および化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、およびＨＩＶ治療誘発性神経障害、神経損傷、神経根ひきぬき損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、紅痛症、発作性激痛症、小径線維ニューロパチー、口腔灼熱症候群、中枢性疼痛症候群（神経系の何らかのレベルで実質的に何らかの病変によって引き起こされる可能性がある）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群（ｐｏｓｔ ｍａｓｔｅｃｔｏｍｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、開胸後症候群（ｐｏｓｔ ｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、断端痛））、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｐａｉｎ）、歯痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、扁桃炎に関連する疼痛、様々な原因の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛症、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次性異痛症、二次性異痛症、または中枢増感によって引き起こされる他の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連神経痛の急性疼痛、片頭痛、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、ならびに神経腫痛を含む。

【0194】

本明細書で使用される用語「掻痒状態」または「掻痒障害」は、限定するものではないが、掻破したいという欲求を引き起こす不快な感覚を伴う状態、例えば、慢性的なかゆみを含む。

【0195】

本明細書で使用される用語「咳状態」または「咳障害」は、限定するものではないが、慢性咳、神経障害性咳、または神経学的状態による咳を含む。

【0196】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態の治療とは、該疾患、障害または状態を有する対象への本発明の化合物の投与を指す。治療の１つの転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を減少させることであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を緩和することであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を改善することであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を抑制することであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を管理することであり得る。

【0197】

治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を予防することであり得る。

【0198】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態の予防とは、該疾患、障害または状態のリスクがある対象への本発明の化合物の投与を指す。予防の１つの転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を減少させることであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を抑制することであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を改善することであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を緩和することであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を管理することであり得る。

【0199】

治療の１つの転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を減少させることであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を緩和することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を改善することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を抑制することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を管理することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を改善することであり得る。

【0200】

治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与後に対象が経験するさらなる疼痛を予防することであり得る。

【0201】

疼痛の予防とは、疼痛のリスクがある対象の疼痛を減少させるための本発明の化合物の投与を指す。予防には、限定するものではないが、手術または他の予測される有痛性事象の前の対象への投与が含まれる。予防の１つの転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を減少させることであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を抑制することであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を改善することであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を緩和することであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を管理することであり得る。

【0202】

化合物「の投与」および／または化合物「を投与すること」という用語は、治療を必要とする個体または哺乳動物に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。

【0203】

本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、構造式Ｉの化合物の有効量を投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子の使用によって決定される。個々の化合物の有効量は、症例を担当する医師または獣医によって最終分析で決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患する他の疾患または状態、患者が同時に必要とし得る他の薬物および治療の選択された投与経路、ならびに医師の判断における他の要因などの要因に依存する。

【0204】

これらの疾患または障害に対する本化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾患モデルを対象に実証され得る。

【0205】

投与および用量範囲
本発明の化合物の有効用量を哺乳動物、特にヒトに提供するために、任意の好適な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用してもよい。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。

【0206】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害を必要とする障害、疾患および／または状態の治療または予防では、好適な投与量レベルは、一般に、単回用量または複数回用量で投与され得る約０．０００１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日である。一実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．００１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．５～５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療される患者への投与量の対症的調整のために、０．０１～１０００ｍｇの活性成分、特に、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．５、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１～８回／日、好ましくは、１～４回／日、さらに好ましくは、１回または２回／日のレジメンで投与され得る。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。

【0207】

ただし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変動し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な要因に依存することが理解される。

【0208】

本発明の化合物は、（ａ）（１または複数の）化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に使用され得る。本発明の化合物は、１つ以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物に使用され得る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が唯一の活性成分である医薬組成物に使用され得る。

【0209】

医薬組成物の場合のような用語「組成物」は、（１または複数の）活性成分と、担体を構成する（１または複数の）不活性成分とを含む生成物、および該成分のうちの任意の２つ以上の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または該成分のうちの１つ以上の解離から、または該成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。

【0210】

本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療または改善に同じく有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時または順次に、そのために一般的に使用される経路によって、および量で投与され得る。疼痛状態、掻痒状態および咳状態を有する患者の治療では、複数の薬物が一般に投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態のための１つ以上の他の薬物を既に服用している患者に投与され得る。多くの場合、化合物は、患者の疼痛が治療に十分に応答しない場合、１つ以上の抗疼痛化合物によって既に治療されている患者に投与される。

【0211】

併用療法には、本発明の化合物と、１つ以上の他の薬物とが様々な重複スケジュールで投与される療法も含まれる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。

【0212】

本発明の化合物と組み合わせて投与され得、別個に、または同じ医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例には、限定するものではないが、以下が挙げられる：
（ｉ）オピオイドアゴニスト；
（ｉｉ）オピオイドアンタゴニスト；
（ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャネル阻害剤；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａ_ｖ１．７阻害剤；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）Ｎａ_ｖ１．７生物学的製剤；および
（ｘｖ）Ｎａ_ｖ１．８生物学的製剤；ならびに
その薬学的に許容される塩。

【0213】

本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、以下を含む：
（１）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
（２）以下からなる群から選択される１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（ｉ）オピオイドアゴニスト；
（ｉｉ）オピオイドアンタゴニスト；
（ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャネル阻害剤；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａ_ｖ１．７阻害剤；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）Ｎａ_ｖ１．７生物学的製剤；および
（ｘｖ）Ｎａ_ｖ１．８生物学的製剤；ならびに
その薬学的に許容される塩；ならびに
（３）薬学的に許容される担体。

【0214】

Ｎａｖ１．７生物学的製剤とは、限定するものではないが、Ｎａｖ１．７チャネルの機能を阻害する抗体、ナノボディおよびペプチドを含むタンパク質を意味する。Ｎａｖ１．８生物学的製剤とは、限定するものではないが、Ｎａｖ１．８チャネルの機能を阻害する抗体、ナノボディおよびペプチドを含むタンパク質を意味する。

【0215】

本発明の化合物と組み合わせて使用する具体的な化合物には、限定するものではないが、リドカインパッチを含むリドカインを含むナトリウムチャネル阻害剤；限定するものではないが、アミトリプチリンを含む三環系抗うつ薬；および限定するものではないが、デュロキセチンを含むＳＲＩ／ＮＲＩ薬物が含まれる。

【0216】

好適なオピオイドアゴニストには、限定するものではないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびトラマドールが含まれる。

【0217】

好適なオピオイドアンタゴニストには、限定するものではないが、ナルトレキソンおよびナロキソンが含まれる。

【0218】

好適なカルシウムチャネルアンタゴニストには、限定するものではないが、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ガバペンチン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、プレガバリン、ベラパミルおよびジコニチド（ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）が含まれる。

【0219】

好適なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストには、限定するものではないが、ケタミン、メタドン、メマンチン、アマンタジンおよびデキストロメトルファンが含まれる。

【0220】

好適なＣＯＸ－２阻害剤には、限定するものではないが、セレコキシブ、エトリコキシブおよびパレコキシブが含まれる。

【0221】

好適なＮＳＡＩＤまたは非ステロイド性抗炎症薬には、限定するものではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフィン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｉｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが含まれる。

【0222】

好適な鎮痛薬には、限定するものではないが、アセトアミノフェンおよびデュロキセチンが含まれる。

【0223】

上記の組合せには、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との組合せだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組合せも含まれる。非限定的な例には、化合物と以下から選択される２つ以上の活性化合物との組合せが挙げられる：オピオイドアゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；カルシウムチャネルアンタゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ－２選択的阻害剤；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；および鎮痛薬。

【0224】

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、脊髄刺激療法および皮膚刺激療法と組み合わせて使用され得る。

【0225】

本発明はまた、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法であって、治療有効量のＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤および何らかの量の１つ以上の活性成分を、それらが効果的な緩和をもたらすように、そのような治療を必要とする患者、またはＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患を発症するリスクがある患者に投与することを含む方法を提供する。

【0226】

本発明のさらなる態様では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とともに、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤と１つ以上の活性成分とを含む医薬組成物が提供される。

【0227】

したがって、本発明のさらなる態様によれば、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害または状態を治療または予防するための医薬品を製造するためのＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤および１つ以上の活性成分の使用が提供される。したがって、本発明のさらなる態様または代替の態様では、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害または状態の治療または予防に同時に使用するか、別個に使用するか、または順次使用するための組合せ調製物として、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤と１つ以上の活性成分とを含む生成物が提供される。そのような組合せ調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。

【0228】

疼痛状態、掻痒状態および咳状態の治療または予防のために、本発明の化合物は、その疾患、障害または状態を治療するのに有効な別の医薬品と組み合わせて使用され得ることが理解される。

【0229】

本発明はまた、疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の何らかの量と、その障害、疾患または状態を治療するのに有効な別の医薬品の何らかの量とを、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすように、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0230】

本発明はまた、疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の何らかの量と、その特定の状態、障害または疾患を治療するのに有用な別の医薬品の何らかの量とを、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすように、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0231】

用語「治療有効量」は、治療される障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒトおよび伴侶動物、例えば、イヌおよびネコを含む。

【0232】

第２の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＣＯＸ－２阻害剤と組み合わせる場合、式Ｉの化合物とＣＯＸ－２阻害剤との重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せも一般に上述の範囲内であるが、いずれの場合も、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。

【0233】

合成方法
以下の反応スキームおよび実施例は、本発明に記載される構造式Ｉの化合物の合成に使用され得る方法を例示する。これらの反応スキームおよび実施例は、本発明を例示するために提供されており、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。置換基はいずれも、別段示されない限り、上で定義した通りである。構造式Ｉの化合物の調製に、有機合成の文献で公知の合成変換に基づくいくつかの戦略を使用してもよい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

【0234】

機器
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×４ミクロン）、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ミクロン）、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、およびＷａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）から選択されるカラムを装備したＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１を用いて、逆相クロマトグラフィーを行った。いくつかの例については条件が記載されている。

【0235】

以下の条件を使用するＳｅｐｉａｔｅ Ｐｒｅｐ．ＳＦＣ １００、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ（ＭＧ ＩＩ）、ＴＨＡＲ８０ ｐｒｅｐ．ＳＦＣ、またはＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ（８０、２００または３５０）を用いて、ＳＦＣキラル分割を行った：キラル法Ａ：ＡＤ－３カラム、５～４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；キラル法Ｂ：ＡＤ－Ｈカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｃ：ＡＤ－Ｈカラム、５０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；キラル法Ｄ：ＡＤ－Ｈカラム、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｅ：ＡＤカラム、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｆ：ＡＤカラム、２０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｇ：ＩＧカラム、２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；またはキラル法Ｈ：ＡＳ－３カラム、５～４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２。

【0236】

以下の条件のうちの１つを使用して、ＴＵＶおよびＭＳ検出器ならびにＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｎｇ Ａｑｕｉｔｙシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０もしくは２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ ＵＶ ２５４および２２０ｎＭ、またはＤＡＤ／ＥＬＳＤおよびＧ６１１０ ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣを用いて、ＬＣ／ＭＳ決定を行った：１）Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する移動相を使用するＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（３×５０ｍｍ）２．７μｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）から５：９５（Ａ：Ｂ）までの勾配で６分間かけて、１．８ｍＬ／分の流速で、２１０ｎｍでＵＶ検出；２）Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する移動相を使用するＡｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、（１．０×５０ｍｍ）１．７μｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）から５：９５（Ａ：Ｂ）までの勾配で２分間かけて、０．３ｍＬ／分の流速で、２１５ｎｍでＵＶ検出；３）Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液およびＢ：アセトニトリルを含有する移動相を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ－８０（３×５０ｍｍ）５μｍカラム、９５：５（Ａ：Ｂ）から０：１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で３．６分間および０：１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で０．４分間かけて、１．４ｍＬ／分の流速で、２５４および２２０ｎｍでＵＶ検出、およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計；または４）Ａ：０．０３７５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０１８７５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する移動相を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）（０．４分間にわたる）から９０：１０～０：１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で３分間かけて、および１０：９０（Ａ：Ｂ）までの勾配で０．６分間かけて、０．８ｍＬ／分の流速で、２５４および２２０ｎｍでＵＶ検出、およびＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計。

【0237】

特に明記しない限り、標準的な分析技術に従って、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ ４００－５もしくはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ ４００－５プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ－Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、Ａｕｔｏ Ｘ ＩＤ ＰＦＧ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ－４００ＭＨｚ ＭＲ分光計、ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＶＮＭＲＳ分光計、またはＰＡＢＢＯ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を使用してプロトンまたは^１Ｈ ＮＭＲを取得し、スペクトル分析の結果を報告している。化学シフト（δ）値は、デルタ（δ）単位、百万分率（ｐｐｍ）で報告している。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフトは、残留非重水素化溶媒（δ７．２６ｐｐｍで参照されるＣＤＣｌ_３；δ２．５０ｐｐｍで参照されるＤＭＳＯ ｄ－６、およびδ３．３１ｐｐｍで参照されるＣＤ_３ＯＤ）のシグナルに対して与えられる。以下の略語によって多重線を報告する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｍ＝非等価共鳴のマルチプレットまたは重複。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告している。

【0238】

略語
ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルである；Ｃａｌｃ’ｄは計算値である；ＣＤＩは１，１’－カルボニルジイミダゾールである；ＤＣＭはジクロロメタンである；ＤＥＡはジエタノールアミンである；ＤＩＥＡはジイソプロピルアミンである；ＤＭＡはジメチルアセトアミドである；ＤＭＦはジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ｄｐｐｆは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである；ＥＤＣは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである；ＥＤＣ ＨＣｌは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドである；Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；ｇはグラムである；（１または複数の）ｈまたはｈｒは（１または複数の）時間である；ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシデヘキサフルオロホスフェートである；Ｈｅｘはヘキサンである；ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミドである；ＨＯＡｔは１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールである；ＨＯＢｔはヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＩＰＡはイソプロピルアルコールである；ｉＰｒＭｇＣｌはイソプロピルマグネシウムクロリドである；ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌはイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体である；Ｌはリットルである；ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析である；ＬＲＭＳは低分解能質量分析である；Ｍはモルである；Ｍｅはメチルである；ＭｅＣＮはアセトニトリルである；ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドである；ＭｅＯＨはメタノールである；ｍｇはミリグラムである；ｍＬはミリリットルである；ｍｍｏｌはミリモルである；ＮＢＳはｎ－ブロモスクシンイミドである；ＮＨ_４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり、ＮＭＯは４－メチルモルホリンＮ－オキシドである；ＮＭＰはＮ－メチル－ピロリドンである；ＯＥｔはエトキシである；ＰＥは石油エーテルである；ＯｉＰｒはイソプロポキシである；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である；ＰＥは石油エーテルである；ｐｒｅｐ．は分取である；ｒｔまたはＲＴは室温である；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである；Ｔ_３Ｐ（登録商標）は２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである；ＴＥＡはトリエチルアミンである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；Ｔｉ（ＯＥｔ）_４はチタン（ＩＶ）エトキシドである；Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドである；ＵＶは紫外線である。

【0239】

スキームＡに示すように、一般に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４またはＴｉ（ＯｉＰｒ）_４などの脱水剤を利用して、適切に官能化されたアルデヒドＡ－１とｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとの間の縮合によって本発明の化合物を調製して、中間体Ａ－２を得ることができる。次いで、中間体Ａ－２を様々な有機金属求核剤Ａ－３と反応させて中間体Ａ－４を得ることができ、これを酸性条件下で脱保護して式Ａ－５のアミンを得ることができる。次いで、アミドカップリング条件を利用して、アミンＡ－５をラクタムＡ－６と一緒にして、式Ａ－７の化合物を供給することができる。いくつかの実施形態では、保護基は、合成の過程を通して除去する必要があり得る。Ａ－１型のアルデヒド、およびＡ－３型の有機金属は、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。

【化12】

【0240】

スキームＢに示すように、一般に、（ＣＯＣｌ）_２、またはアミンＢ－２とのアミドカップリングのいずれかを用いて、適切に官能化されたカルボン酸Ｂ－１を活性化することによって本発明の化合物を調製して、Ｂ－３の中間体を得ることができる。Ｂ－３中間体は、中間体Ｂ－４を得るために、様々な有機金属求核剤Ａ－３との反応に適している。次いで、アミン源および還元剤の存在下で、中間体Ｂ－４を還元的アミノ化反応に供して、Ａ－５の中間体を得ることができる。場合によっては、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドがアミン源として使用され、還元的アミノ化後に（酸性環境で）脱保護を必要とする。次いで、アミドカップリング条件（Ｚ＝ＯＨ）または求核置換反応（Ｚ＝Ｃｌ）を利用して、アミンＡ－５をラクタムＡ－６と一緒にして、式Ａ－７の化合物を供給することができる。いくつかの実施形態では、保護基は、合成の過程を通して除去する必要があり得る。Ｂ－１型のカルボン酸、およびＡ－３型の有機金属は、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。

【化13】

【0241】

中間体
中間体１
５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド

【化14】

【0242】

工程１：３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン。３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．９３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物に水を加えた後、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0243】

工程２：５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（０．９６ｇ粗）、ＮＭＯ（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（２．３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ_４（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0244】

［実施例］
［実施例１Ａおよび１Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化15】

【0245】

工程１：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メタンアミンＨＣｌ（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－メチルモルホリン（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０時間撹拌した。次いで、混合物を逆相ＨＰＬＣ（７５：２５から３５：６５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0246】

工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー１Ａ：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー１Ｂ：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３８１．１、実測値３８１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ ７．３０－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．０４－６．２６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）．ジアステレオマー１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３８１．１、実測値３８１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ ８．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．０５－６．２４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．６２（ｍ，２Ｈ）．

【表1】

【0247】

［実施例１４Ａおよび１４Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化16】

【0248】

工程１：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロフェニル）メタンアミンＨＣｌ（０．２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－メチルモルホリン（０．２４μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０時間撹拌した。混合物を質量分離（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。

【0249】

工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（ＡＤ－Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー１４Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー１４Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－クロロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー１４Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３１．１、実測値４３１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．００（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｐ，Ｊ＝９．０，８．２ Ｈｚ，２Ｈ）．ジアステレオマー１４Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３１．１、実測値４３１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．００（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１５］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化17】

【0250】

工程１：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノン。５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２．０Ｍ）および１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した後、ＴＨＦ（８ｍＬ；溶液Ａ）に溶解した。別のフラスコ内で、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、－２０℃に冷却し、続いてｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（５．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃に加温し、次いで、ＣｕＣＮ（０．６８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて溶液Ａを加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0251】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。マイクロ波管に、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノン（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（０．６４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（６．４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をマイクロ波照射により１０５℃で１時間加熱した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を１０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して固体を除去した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0252】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）溶液に、－７８℃でＮａＢＨ_４（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで、室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。反応物を水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、続いてキラルＳＦＣ（方法Ｄ）によって分離して、表題化合物（ピーク１）を得た。

【0253】

工程４：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン、ＨＣｌ。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残留固体をＥｔ_２Ｏを用いて洗浄し、濾過して表題化合物を得た。

【0254】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミンＨＣｌ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ ＨＣｌ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６８．０、実測値４６８．４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｐ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１６］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化18】

【0255】

工程１：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン。トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（３．６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２．０Ｍ）および１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温に加温し、室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ；溶液Ａ）に溶解した。別個のフラスコ内で、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－２０℃に冷却し、続いてｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（６．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。－２０℃で２時間撹拌し、０℃に加温し、次いで、ＣｕＣＮ（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液Ａを混合物に加え、反応物を０℃で２時間保持し、次いで、１時間かけて室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0256】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。マイクロ波管に、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１０５℃で１時間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して固体を除去した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0257】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（０．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間かけて室温に加温し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して混合物を得、これをキラルＳＦＣ（方法Ｄ）によって分離して、表題化合物（第１の溶出異性体）を得た。

【0258】

工程４：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（第１の溶出異性体；０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。次いで、混合物を０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ_２Ｏを用いて洗浄し、濾過して表題化合物を得た。

【0259】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３６ｍＬ）中で合わせた。次いで、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１１．１、実測値４１１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１７］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化19】

【0260】

工程１：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド。４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、ブラインで希釈し、砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0261】

工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－４０℃に冷却した。この溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（２８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチした。次いで、この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（７３：２７から４３：５７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0262】

工程３：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物（ピーク１）を得た。

【0263】

工程４：（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）－フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中４Ｎ）溶液を１５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0264】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を１５℃で加えた。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（７３：２７から４３：５７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１５．１、実測値４１５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．６１（ｍ，２Ｈ）．

【表2】

【0265】

［実施例２１Ａおよび２１Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化20】

【0266】

工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ，３，３－トリメチルシクロブタン－１－カルボキサミド。ＣＤＩ（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、３，３－ジメチルシクロブタン－１－カルボン酸（０．９０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を２０℃で１時間かけて加えた。次いで、ＤＩＥＡ（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．８２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水を用いてクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機画分をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0267】

工程２：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メタノン。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃で２時間かけて加え、次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ，３，３－トリメチルシクロブタン－１－カルボキサミド（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１４％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0268】

工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メタンアミン。２０ｍＬマイクロ波バイアル内の（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メタノン（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（０．１５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、マイクロ波照射により１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＨの大部分を除去し、次いで、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨを用いて処理し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0269】

工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．４９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５２：４８から３２：６８；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0270】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｇ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー２１Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー２１Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー２１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７１．１、実測値３７１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１２－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．００（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマー２１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７１．１、実測値３７１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１３（ｍ １Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６９（ｍ １Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２２］
（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化21】

【0271】

工程１：Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（４．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を含むフラスコに、室温でＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１８ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ_３、水、次いでブラインを用いて洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0272】

工程２：Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、窒素雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を０℃に冷却し、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（４７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに２０分間撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃを用いてクエンチした。固体Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（７０：３０から０：１００；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0273】

工程３：５－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－フルオロベンゾニトリルヒドロクロリド。Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに希釈した。次いで、ＨＣｌガスを飽和するまで２分間にわたり溶液に通してバブリングした。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0274】

工程４：（３Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。５－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－フルオロベンゾニトリルヒドロクロリド（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を水で希釈し、質量分離逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）：計算値４１２．１、実測値４１２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，２Ｈ）．

【表3】

【0275】

［実施例２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃおよび２７Ｄ］
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドおよび（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド

【化22】

【0276】

工程１：ジメチル２－（ブロモメチル）フマレート。ＮＢＳ（１．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ジメチル２－メチルフマレート（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＣｌ_４（２５ｍＬ）溶液を８５℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0277】

工程２：ジメチル２－メチル－３－メチレンスクシネート。ＨＭＰＡ（１１ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）およびジメチル２－（ブロモメチル）フマレート（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（５．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をＮ_２下、－２０℃で加えた。混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチした。次いで、１Ｍ ＨＣｌを混合物に加え、続いてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0278】

工程３：メチル１－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート。ジメチル２－メチル－３－メチレンスクシネート（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３ｍＬ）溶液に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物をＮ_２下、１２０℃で１０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、分取シリカゲルＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。

【0279】

工程４：１－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸。メチル１－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．２９ｇ、７．３ｍｍｏｌ、水中２ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＰＥを用いて抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に調整した。水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。次いで、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。

【0280】

工程５：Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－１－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。ビス（４－クロロフェニル）メタンアミン（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（７０：３０から４０：６０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0281】

工程６：（３（ＲおよびＳ），４（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－１－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0282】

工程７：（３（ＲまたはＳ），４（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド。（３（ＲおよびＳ），４（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって分離し、続いてキラルＳＦＣ（方法Ｈ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー２７Ａ（３（ＲまたはＳ），４（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、第２の溶出ジアステレオマー２７Ｂ（３（ＲまたはＳ），４（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、第３の溶出ジアステレオマー２７Ｃ（３（ＲまたはＳ），４（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、および第４の溶出ジアステレオマー２７Ｄ（３（ＲまたはＳ），４（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー２７Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７７．１、実測値３７７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ジアステレオマー２７Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７７．１、実測値３７７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．４２－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑｄ，Ｊ＝９．５，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ジアステレオマー２７Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７７．１、実測値３７７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２ Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９ Ｈｚ，４Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ジアステレオマー２７Ｄ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７７．１、実測値３７７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，４Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ有効錠剤は、１００ｍｇの実施例のいずれか１つ、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および４ｍｇのステアリン酸マグネシウムから構成される。活性な微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースを最初にブレンドする。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムによって潤滑し、錠剤に押し固める。

【0283】

生物学的アッセイ
Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイ実験手順
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞内に安定に発現させたヒトＮａ_Ｖ１．８チャネルおよびヒトＮａ_Ｖ１．５チャネルに対して化合物を試験した。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用いたナトリウム電流測定を以下のように行った：Ｑｕｂｅ（登録商標）プラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いた自動３８４ウェルパッチクランプアッセイを使用して、ヒトＮａ_Ｖ１．８チャネルおよびヒトＮａ_Ｖ１．５チャネルを通るナトリウム流の阻害を測定した。室温でＱＣｈｉｐｓ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で細胞全体の電圧固定記録を行った。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用いたＮａ_Ｖ１．８電流測定値を以下のように得た：－９０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位から、対照条件（ＤＭＳＯのみ）では、および化合物を加えた後に１分間に１回細胞に送達した１０秒間の１ヘルツ（Ｈｚ）パルス列によってＮａ_Ｖ１．８電流を誘発した。１ヘルツのパルス列刺激は、２０ミリ秒（ｍｓ）にわたる１０ミリボルト（ｍＶ）までの１０個の試験パルスからなり、その各々の後に－６７ミリボルトまでの９８０ミリ秒の再分極が続いた。１０秒間のパルス列刺激の終了時に、－１００ミリボルト（ｍＶ）までの５秒間の過分極工程を使用して、急速な不活性化からＮａ_Ｖ１．８を回復させた。第１および第１０の試験パルスによって誘発されたピーク電流を使用して、静止期阻害および不活性化状態阻害のＩＣ_５０値を決定した。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用いたＮａ_Ｖ１．５電流測定値を以下のように得た：対照条件（ＤＭＳＯのみ）では、および化合物を加えた後に２０秒間の３ヘルツのパルス列によってＮａ_Ｖ１．５電流を誘発した。パルス列は、－８０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位から０ミリボルトまでの６０個の２０ミリ秒の試験パルスからなった。最後の３つの試験パルスによって誘発された平均ピーク電流を使用して、Ｎａ_Ｖ１．５阻害のＩＣ_５０値を決定した。

【0284】

以下の緩衝液をＱｕｂｅ（登録商標）記録に使用した：Ｎａ_Ｖ１．８ Ｑｕｂｅ（登録商標）記録用外部緩衝液：１５０ ＮａＣｌ、２ ＣａＣｌ_２、５ ＫＣｌ、１ Ｍｇ Ｃｌ_２、１０ ＨＥＰＥＳ、１２デキストロース；Ｑｕｂｅ（登録商標）Ｎａ_Ｖ１．５記録用外部緩衝液：１２０ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、４０ ＮａＣｌ、１ ＫＣｌ、２．７ ＣａＣｌ_２、５ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＭｇＣｌ_２；およびＱｕｂｅ（登録商標）記録用内部緩衝液：１２０ ＣｓＦ、３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ、５ ＮａＦ、２ ＭｇＣｌ_２。

【0285】

Ｑｕｂｅ（登録商標）実験ではいずれも、オフライン分析を使用して、薬物濃度の関数として阻害率を決定した。Ｈｉｌｌ方程式に当てはめることによってＩＣ_５０値を決定した。

【0286】

本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、２５マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ_５０値を有する。本発明の好ましい化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、５マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ_５０値を有する。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、１マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ_５０値を有する。Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイにおける実施例１Ａ～２７Ｄの化合物の具体的なＩＣ_５０値を表Ｉに列挙する。

【表4】

【0287】

特許請求の範囲は、実施例に記載された好ましい実施形態によって限定されるべきではなく、全体として説明と一致する最も広い解釈を与えられるべきである。本発明をその特定の詳細な実施形態を参照して説明および例示してきたが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修正、置換、削除または追加を行うことができることを理解するであろう。例えば、上に示される本発明の化合物によって適応症のいずれかのために治療される哺乳動物の応答性の変動の結果として、本明細書中に上に記載されるような特定の投与量以外の有効な投与量が適用可能であり得る。観察された特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに使用される製剤の種類および投与様式に従って、およびそれらに応じて変動し得、結果のそのような予測される変動または差は、本発明の目的および実施に従って企図される。

【国際調査報告】