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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-24
(54)【発明の名称】三環式化合物、その調製方法および医学的使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20230714BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230714BHJP
A61K 31/4436 20060101ALI20230714BHJP
C07D 409/04 20060101ALI20230714BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20230714BHJP
C07D 211/70 20060101ALI20230714BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230714BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230714BHJP
A61P 27/14 20060101ALI20230714BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20230714BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230714BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230714BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04 CSP
A61K31/444
A61K31/4436
C07D409/04
A61K31/4418
C07D211/70
A61P37/08
A61P27/02
A61P27/14
A61P11/02
A61P17/00
A61P11/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022532071
(86)(22)【出願日】2021-04-27
(85)【翻訳文提出日】2022-05-27
(86)【国際出願番号】 CN2021090073
(87)【国際公開番号】W WO2022001331
(87)【国際公開日】2022-01-06
(31)【優先権主張番号】202010629198.5
(32)【優先日】2020-07-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522212310
【氏名又は名称】合肥医工医薬股▲フン▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】522212321
【氏名又は名称】合肥恩瑞特薬業有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】何広衛
(72)【発明者】
【氏名】儲昭興
(72)【発明者】
【氏名】許勤龍
(72)【発明者】
【氏名】莫佳佳
(72)【発明者】
【氏名】林高峰
(72)【発明者】
【氏名】趙炎
(72)【発明者】
【氏名】邵莉
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB01
4C063CC17
4C063CC94
4C063DD11
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC16
4C086BC27
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA13
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA31
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA52
4C086MA58
4C086MA59
4C086MA60
4C086NA14
4C086ZA33
4C086ZA34
4C086ZA59
4C086ZA89
4C086ZB13
4C086ZC45
(57)【要約】
本発明は、三環式化合物、その調製方法および医学的使用を提供する。三環式化合物は、以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物であり、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体または立体異性体の混合物である。本発明の化合物は、ヒスタミンＨ１受容体に拮抗する有意な活性を有し、抗Ｍコリン副作用がより低く、ｈＥＲＧ毒性がより低い。
【化１】
ここで、グループは仕様に記載されているように定義されます。
【化１】
ここで、グループは仕様に記載されているように定義されます。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式（Ｉ）の構造を有する三環式化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、または立体異性体の混合物、【化1】
式（I）では、XはHまたはOH、nは0～6の整数、環Aはベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環、R1およびR4はHまたはハロゲン、R2およびR3はH、ヒドロキシルまたはカルボニル、R5はH、R6はH、一置換または多置換C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ニトロまたはカルボキシ。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物を特徴とする請求項１に記載の化合物、nは0～4の整数です、R1はHまたはClです、R5はHです、R6は、H、メチル、F、Cl、Br、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、またはニトロです。
【請求項3】
式（Ｉ）の構造が以下である、請求項１に記載の化合物、【化2】
ここで、nは0～6の整数です、XはHまたはOHです、R3はH、ヒドロキシルまたはカルボニル、R5はHです、R6は、H、一置換または多置換のC1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、またはカルボキシです。
【請求項4】
式（Ｉ）の構造が以下である、請求項１に記載の化合物、【化3】
ここで、nは0～6の整数です、XはHまたはOHです、R5はHです。
【請求項5】
薬学的に許容される塩が以下である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物：式（Ｉ）とアルカリ金属、アルカリ土類金属、アミノ酸またはアミノ基を含む塩基性化合物との化合物によって形成される塩、
または式（Ｉ）と無機酸または有機酸との化合物によって形成される塩、
または、式（Ｉ）と多塩基酸およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属との化合物によって形成される錯塩、
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は以下の通りである：
式（Ｉ）の化合物のカリウム、ナトリウムまたはアンモニウム塩、
または式（I）と塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸または酢酸の化合物によって形成される塩、
または、式（Ｉ）と多塩基酸およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属との化合物によって形成される複合塩であって、前記多塩基酸は、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、亜硫酸またはリンゴ酸、前記アルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは亜鉛である。
【請求項6】
化合物が、化合物１から化合物４２からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。【表1】
【請求項7】
式（ＩＩ）の化合物を以下のように反応させることにより式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、請求項１から６のいずれかに記載の化合物を調製する方法、【化4】
ここで、Ｘ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１～６に定義される通りであり、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。
【請求項8】
次の式（II）の化合物、【化5】
ここで、Ｘ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１～６に定義される通りであり、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である、
好ましくは、式（ＩＩ）の前記化合物は、以下の構造の化合物である、
【化6】
ここで、nは0～6の整数です、XはHまたはOHです、R3はH、ヒドロキシルまたはカルボニル、R5はC1～C6アルキル基です、R6は、H、一置換または多置換のC1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、またはカルボキシです、
または、式（ＩＩ）の前記化合物は、以下の構造の化合物である、
【化7】
ここで、nは0～6の整数、XはHまたはOH、R5はC1～C6のアルキル基です。
【請求項9】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、医薬組成物の好ましい剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、経口溶液、経口スプレー、坐薬製剤、経皮製剤、注射剤、点鼻薬である、点眼薬または経鼻スプレー。
【請求項10】
抗ヒスタミン薬の調製における請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用、好ましくは、薬はアレルギー性疾患の予防または治療のための薬剤であり、好ましくは、アレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、慢性蕁麻疹、アレルギー性紫斑病、喘息、アレルギー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎。【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
〔技術分野〕
本発明は、医薬品化学の分野、特に三環式化合物、その調製方法および医学的使用に関する。従来技術と比較して、本発明の化合物は、有意な抗ヒスタミン活性を有し、コリン阻害の副作用が非常に低く、ｈＥＲＧ毒性が非常に低い。本発明はまた、アレルギー性疾患の予防および治療のための薬物の調製におけるその使用を提供する。
本発明は、医薬品化学の分野、特に三環式化合物、その調製方法および医学的使用に関する。従来技術と比較して、本発明の化合物は、有意な抗ヒスタミン活性を有し、コリン阻害の副作用が非常に低く、ｈＥＲＧ毒性が非常に低い。本発明はまた、アレルギー性疾患の予防および治療のための薬物の調製におけるその使用を提供する。
【0002】
〔背景技術〕
急性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼炎、アレルギー性皮膚疾患（湿疹、ロゼア性膿疱症、薬物発疹、夏の皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、ヘノッホ－シェーンライン喘息、花粉症などのアレルギー性疾患など、人々の生活の質を大幅に低下させています。現在、抗ヒスタミン薬と免疫抑制薬は主にそのような病気の臨床治療に使用されています。
急性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼炎、アレルギー性皮膚疾患（湿疹、ロゼア性膿疱症、薬物発疹、夏の皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、ヘノッホ－シェーンライン喘息、花粉症などのアレルギー性疾患など、人々の生活の質を大幅に低下させています。現在、抗ヒスタミン薬と免疫抑制薬は主にそのような病気の臨床治療に使用されています。
【0003】
H1受容体拮抗薬は、主に抗ヒスタミン薬の1つです。H1受容体拮抗薬は、H1受容体に競合的に結合し、ヒスタミンとH1受容体の効果をブロックし、それによってヒスタミンが生物学的効果を発揮するのを阻害し、抗アレルギーの効果を得ることができます[Zolaly MA. Histamine H1 antagonists and clinical characteristics of febrile seizures[J]. Int J Gen Med. 2012, 5: 277-281]。現在一般的に使用されている臨床ヒスタミンH1受容体拮抗薬は、主に2世代に分けられます。クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジンなどの第一世代の抗ヒスタミン薬は、中枢神経系に重大な副作用があり、眠気や無意識を引き起こしやすくなります。テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、アステミゾールなどの第2世代の抗ヒスタミン薬は、第1世代の抗ヒスタミン薬の中央システムの副作用の欠点を克服しますが、それらの一部の化合物には深刻な心毒性があります。たとえば、テルフェナジンとアステミゾールは不整脈を引き起こし、心電図のQ-T間隔を延長し、心停止や突然死を引き起こすことさえあります。ロラタジンやデスロラタジンなどの他の薬には明らかな心毒性は見られませんが、口渇やドライアイなどのコリンを阻害する明らかな副作用があり、重症の場合は運動機能障害を引き起こす可能性があります。
【0004】
したがって、既存の薬剤の欠点を克服し、中枢神経系と心臓への毒性を減らし、コリンを阻害する活性を減らすために、より安全性の高い新しいH1受容体遮断薬を開発する価値があります。
【0005】
本発明者によって適用された中国特許CN107602534Bは、抗ヒスタミンおよび抗炎症活性を有する一連のデスロラタジン誘導体を開示している。それらの中で、化合物LHC-7が最高の活性を持っています。
【0006】
【化1】
【0007】
しかし、その後の研究では、それらが強いhERG毒性を持っていることがわかりました（hERGカリウムチャネルの強力な阻害のために、心毒性のリスクがあります）。
【0008】
本発明者によって適用された中国特許CN109096251Aは、化合物LP-2を含む一連のマルチターゲットデスロラタジン誘導体を開示している。
【0009】
【化2】
【0010】
世界特許出願WO9200293A1はまた、以下の構造を有する化合物１を含む一連の抗ヒスタミン化合物を開示している。
【0011】
【化3】
【0012】
しかしながら、化合物１の実施方法および活性データは、世界特許出願には開示されていない。
【0013】
本発明は、先行技術に基づいて一連の新しい化合物を研究および開発し、これらの化合物が優れた効果および機能を示すことを見出した。特に、本発明の化合物は、有意な抗ヒスタミン活性を保持するだけでなく、デスロラタジン、化合物ＬＨＣ－７、化合物ＬＰ－２または化合物１よりも低い抗コリン作用および低いｈＥＲＧ毒性を有する。本発明の化合物は、より高い安全性を有する。
〔発明の概要〕
従来技術の欠点を考慮して、本発明は、構造修飾を通じて新しい三環式化合物を提供する。薬力学的実験は、本発明の化合物が、ヒスタミンＨ１受容体活性に有意に拮抗し、先行技術に開示された化合物の抗コリン作動性活性を有意に低下させるか、または基本的に排除することを示す。本発明の化合物は、先行技術における化合物のｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害活性を低下させる。具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の構造を有する三環式化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を提供する。
〔発明の概要〕
従来技術の欠点を考慮して、本発明は、構造修飾を通じて新しい三環式化合物を提供する。薬力学的実験は、本発明の化合物が、ヒスタミンＨ１受容体活性に有意に拮抗し、先行技術に開示された化合物の抗コリン作動性活性を有意に低下させるか、または基本的に排除することを示す。本発明の化合物は、先行技術における化合物のｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害活性を低下させる。具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の構造を有する三環式化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を提供する。
【0014】
【化4】
【0015】
式（I）では、XはHまたはOH、nは0～6の整数、環Aはベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環、R1およびR4はHまたはハロゲン、R2およびR3はH、ヒドロキシルまたはカルボニル、R5はH、R6はH、一置換または多置換C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ニトロまたはカルボキシ。
【0016】
好ましくは、式（Ｉ）において、nは0～4の整数です、R1はHまたはClです、R5はHです、R6は、H、メチル、F、Cl、Br、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、またはニトロです。
【0017】
好ましくは、本発明の上記化合物は、以下の式の化合物である。
【0018】
【化5】
【0019】
ここで、nは0～6の整数です、XはHまたはOHです、R3はH、ヒドロキシルまたはカルボニル、R5はHです、R6は、H、一置換または多置換のC1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、またはカルボキシです。好ましくは、アルキル基が置換される場合、置換基はハロゲンである。
【0020】
好ましくは、本発明の上記化合物は、以下の式の化合物である。
【0021】
【化6】
【0022】
ここで、nは0～6の整数です、XはHまたはOHです、R5はHです。
【0023】
本発明の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）とアルカリ金属、アルカリ土類金属、アミノ酸またはアミノ基を含む塩基性化合物との化合物によって形成される塩、または式（Ｉ）と無機酸または有機酸との化合物によって形成される塩、または、式（Ｉ）と多塩基酸およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属との化合物によって形成される錯塩。
【0024】
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は以下の通りである：式（Ｉ）の化合物のカリウム、ナトリウムまたはアンモニウム塩、または式（I）と塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸または酢酸の化合物によって形成される塩、または、式（Ｉ）と多塩基酸およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属との化合物によって形成される複合塩であって、前記多塩基酸は、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、亜硫酸またはリンゴ酸、前記アルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは亜鉛である。
【0025】
好ましくは、化合物は、化合物１から化合物４２からなる群から選択される：
【0026】
【表1】
【0027】
【0028】
【0029】
本発明の化合物はまた、上記の化合物の結晶形または溶媒和物を含む。
【0030】
本発明はまた、上記の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、経口液体、経口スプレー、坐剤、経皮製剤、注射剤、点鼻薬である、点眼薬または経鼻スプレー。
【0031】
本発明はまた、抗ヒスタミン薬の調製における前述の化合物の使用を提供する。好ましくは、薬はアレルギー性疾患の予防または治療のための薬剤であり、好ましくは、アレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、慢性蕁麻疹、アレルギー性紫斑病、喘息、アレルギー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎。
【0032】
本発明の別の目的として、式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、上記の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法も提供される、
【0033】
【化7】
【0034】
ここで、Ｘ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記のように定義され、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0035】
好ましくは、以下に示す構造を有する式（ＩＩ）の化合物が提供される、
【0036】
【化8】
【0037】
ここで、Ｘ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記のように定義され、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0038】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造の化合物であることが好ましい、
【0039】
【化9】
【0040】
ここで、nは0～6の整数です、XはHまたはOHです、R3はH、ヒドロキシルまたはカルボニル、R5はC1～C6アルキル基です、R6は、H、一置換または多置換のC1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、オキシトリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、またはカルボキシです、
または、式（ＩＩ）の前記化合物は、以下の構造の化合物である、
または、式（ＩＩ）の前記化合物は、以下の構造の化合物である、
【0041】
【化10】
【0042】
ここで、nは0～6の整数、XはHまたはOH、R5はC1～C6のアルキル基です。
【0043】
生物活性
1. マウスにおけるヒスタミン誘発性血管透過性に対する本発明の化合物の阻害効果
体重１８～２２ｇのＩＣＲマウスを７日間適応的に飼育し、各群１０匹の群、すなわちモデル群、本発明の化合物群、陽性対照薬デスロラタジン群、化合物LHC-7基にランダムに分けた、化合物LP-2基および化合物1基（前記化合物1は、WO9200293A1に開示されている化合物を指す；以下と同じ）。胃内投与は、モデリングの1時間前に実行されました。モデルグループには、対応する溶媒が与えられました。本発明の化合物群には５ｍｇ／ｋｇの対応する化合物を与え、陽性対照薬デスロラタジンおよび他の化合物群には５ｍｇ／ｋｇの対応する薬剤を与えた。10％硫化ナトリウムを使用してマウスの背中を脱毛した（3cm×3cm）。投与１時間後、脱毛部位にリン酸ヒスタミン生理食塩水１μｇ／０．１ｍＬを注射し、注射直後に尾静脈から０．２５％エバンスブルー溶液４ｍｌ／ｋｇを注射した。30分後、マウスを脱臼させて犠牲にした。皮膚の青く染色された部分を取り除き、穴を開け（直径15mm）、細かく切り、1mlのアセトン-生理食塩水（7：3）溶液に浸した。24時間後、遠心分離（3000r / min、10min）して上清を取りました。サンプルの吸光度は、610nmの波長で紫外分光光度計を使用して測定し、アセトン-生理食塩水を使用してブランクゼロ校正を行いました。
1. マウスにおけるヒスタミン誘発性血管透過性に対する本発明の化合物の阻害効果
体重１８～２２ｇのＩＣＲマウスを７日間適応的に飼育し、各群１０匹の群、すなわちモデル群、本発明の化合物群、陽性対照薬デスロラタジン群、化合物LHC-7基にランダムに分けた、化合物LP-2基および化合物1基（前記化合物1は、WO9200293A1に開示されている化合物を指す；以下と同じ）。胃内投与は、モデリングの1時間前に実行されました。モデルグループには、対応する溶媒が与えられました。本発明の化合物群には５ｍｇ／ｋｇの対応する化合物を与え、陽性対照薬デスロラタジンおよび他の化合物群には５ｍｇ／ｋｇの対応する薬剤を与えた。10％硫化ナトリウムを使用してマウスの背中を脱毛した（3cm×3cm）。投与１時間後、脱毛部位にリン酸ヒスタミン生理食塩水１μｇ／０．１ｍＬを注射し、注射直後に尾静脈から０．２５％エバンスブルー溶液４ｍｌ／ｋｇを注射した。30分後、マウスを脱臼させて犠牲にした。皮膚の青く染色された部分を取り除き、穴を開け（直径15mm）、細かく切り、1mlのアセトン-生理食塩水（7：3）溶液に浸した。24時間後、遠心分離（3000r / min、10min）して上清を取りました。サンプルの吸光度は、610nmの波長で紫外分光光度計を使用して測定し、アセトン-生理食塩水を使用してブランクゼロ校正を行いました。
【0044】
結果を表1に示します。モデル群と比較して、各化合物群およびデスロラタジン群は、マウスのヒスタミン誘発性皮膚血管透過性を有意に抑制しました（P<0.01）。対照群と比較して、本発明の化合物の阻害率は、デスロラタジン、化合物ＬＨＣ－７または化合物ＬＰ－２の阻害率と同等であり、化合物１の阻害率よりも良好である（Ｐ＜０．０５）。本発明の化合物が強い抗ヒスタミン活性を有することを示している。
【0045】
【表2】
【0046】
2. ラットにおけるピロカルピン誘発唾液分泌に関する本発明の化合物の試験結果
ウィスター雄ラット180～220gをブランク群、モデル群、デスロラタジン群、本発明の化合物群、化合物LHC-7対照群、化合物LP-2対照群および化合物1対照群に分け、各グループ10匹のラット。各グループのラットは、胃内投与によって対応する薬物を与えられた。15分後、唾液分泌を誘発するためにピロカルピン（1mg / kg、生理食塩水に溶解）を腹腔内注射した。ラットは、10％抱水クロラールの腹腔内注射によって直ちに麻酔された。ラットに麻酔をかけた後、秤量した綿球（M1）を口腔内に置いて（舌の下に2つ、両側に1つずつ）、綿球で口腔内の残留唾液を取り出した。10分後にコットンボールを取り出し、すぐにコットンボール（M2）の重量を測定した。
ウィスター雄ラット180～220gをブランク群、モデル群、デスロラタジン群、本発明の化合物群、化合物LHC-7対照群、化合物LP-2対照群および化合物1対照群に分け、各グループ10匹のラット。各グループのラットは、胃内投与によって対応する薬物を与えられた。15分後、唾液分泌を誘発するためにピロカルピン（1mg / kg、生理食塩水に溶解）を腹腔内注射した。ラットは、10％抱水クロラールの腹腔内注射によって直ちに麻酔された。ラットに麻酔をかけた後、秤量した綿球（M1）を口腔内に置いて（舌の下に2つ、両側に1つずつ）、綿球で口腔内の残留唾液を取り出した。10分後にコットンボールを取り出し、すぐにコットンボール（M2）の重量を測定した。
【0047】
唾液分泌=M2-M1
抑制率=薬物投与群における唾液分泌/モデル群の唾液分泌×100%。
抑制率=薬物投与群における唾液分泌/モデル群の唾液分泌×100%。
【0048】
実験結果を以下の表2に示す。ピロカルピン1mg / kgを腹腔内注射したモデル群では、唾液分泌が有意に増加した。モデルは成功しました。デスロラタジン（10mg / kg）、化合物LP-2（10mg / kg）、化合物LHC-7（10mg / kg）または化合物1（10mg / kg）の胃内投与による唾液分泌が減少し（P<0.01）、デスロラタジン、化合物LP-2、化合物LHC-7および化合物1は、コリンに対して有意な抑制効果があります。本発明の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の胃内投与によって分泌された唾液の量は、モデル群のそれと統計的に異ならなかった（Ｐ＞０．０５）。しかし、陽性対照群と比較して有意差（P <0.05）がありました。これは、化合物ＬＨＣ－７、化合物ＬＰ－２、化合物１およびデスロラタジンと比較して、本発明の化合物がコリンの非常に低い阻害活性を有することを示している。
【0049】
【表3】
【0050】
3. 本発明の化合物のhERGカリウムチャネル活性試験
比較化合物ＬＨＣ－７、化合物ＬＰ－２、化合物１およびデスロラタジンと比較して、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネルを阻害する活性が著しく低下している。特に化合物1-4、7、8、11、21、26、29および32の場合、阻害hERGのIC50は30μmを超えています。心毒性のリスクは小さいです。本発明の化合物は、より高い安全性を有する。
比較化合物ＬＨＣ－７、化合物ＬＰ－２、化合物１およびデスロラタジンと比較して、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネルを阻害する活性が著しく低下している。特に化合物1-4、7、8、11、21、26、29および32の場合、阻害hERGのIC50は30μmを超えています。心毒性のリスクは小さいです。本発明の化合物は、より高い安全性を有する。
【0051】
【表4】
【0052】
〔発明を実施するための形態〕
本発明の化合物の一般的な製造方法を以下に例示する。さらに、抽出または精製は、有機化学では通常どおり処理できます。
本発明の化合物の一般的な製造方法を以下に例示する。さらに、抽出または精製は、有機化学では通常どおり処理できます。
【0053】
本発明の化合物の合成は、当技術分野で知られている手順を参照しながら実施することができる。
【0054】
市販の化合物、この仕様に記載されている化合物、本明細書に引用されている文書に記載されている化合物、および他の既知の化合物を原料化合物として使用することができる。
【0055】
本発明の化合物において、互変異性体が存在し得る。本発明は、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を含むこれらの化合物を含む。
【0056】
本発明の化合物の塩を得る場合、本発明の化合物が塩の形で得られれば、直接精製することができる。さらに、本発明の化合物が遊離形態で得られる場合、それを適切な有機溶媒に溶解または懸濁し、従来の方法を使用して酸または塩基を添加して塩を形成することができる。
【0057】
さらに、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、水または様々な溶媒との付加物（水和物または溶媒和物）の形態で存在することもでき、これらの付加物も本発明に含まれる。
【0058】
実施例1
【0059】
【化11】
【0060】
ステップ1
2-（4-（ブロモメチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
2-（4-（ブロモメチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
【0061】
【化12】
【0062】
2-（4-メチルフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（200 mg、1.04 mmol）をCCl4（15 mL）に溶解し、NBS（194 mg、1.09 mmol）とAIBN（17 mg、0.10 mmol）を順次加えた。窒素の保護下で、80°Cで2.5時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=20：1）は、反応が完了するのを監視しました。反応溶液を濃縮乾固し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（２０ｇ、Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝５０：１）により精製して、２４２ｍｇの中間体２を８５．８％の収率で得た。
【0063】
ステップ2
2-（4-（（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）メチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（3）
2-（4-（（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）メチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（3）
【0064】
【化13】
【0065】
デスロラタジン（240 mg、0.77 mmol）をDMF（6 mL）に溶解し、中間体2（230 mg、0.85 mmol）とK2CO3（267 mg、1.93 mmol）を順番に加えます。窒素の保護下で、60°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール= 20：1）は、反応が完了したことを検出しました。室温まで冷却し、H2O（30 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出します。有機相を合わせ、飽和食塩水（20mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（20g、Vジクロロメタン：Vメタノール= 30：1）で精製して、300mgを得た。淡赤色の油性中間体3の収率は77.5％であった。
【0066】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.39-8.37(m, 1H, ArH), 7.42(d, J=6.55 Hz, 1H, ArH), 7.24-7.26(m, 4H, ArH), 7.01-7.17(m, 4H, ArH), 3.64(s, 3H, O-CH3), 3.47(s, 2H, ArH-CH2), 3.42-3.32(m, 2H, ArH-CH2), 2.87-2.69(m, 4H, N(CH2)2), 2.52(br, 1H, ArH-CH), 2.46-2.37(m, 1H, ArH-CH2), 2.36-2.29(m, 2H, N(CH2)2), 2.17-2.12(m, 1H, ArH-CH), 1.92-1.82(m, 1H, ArH-CH), 1.76-1.69(m, 1H, ArH-CH2), 1.56(s, 6H, (CH3)2)。
【0067】
ステップ3
2-（4-（（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）メチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例1）
2-（4-（（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）メチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例1）
【0068】
【化14】
【0069】
中間体３（２９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、次にＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。60°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=20：1）は、反応が完了したことを検出しました。水（15 mL）を加え、減圧下でメタノールを除去し、2 N HCl溶液でpHを4-5に調整し、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（２０ｇ、Ｖジクロロメタン：Ｖメタノール＝１２．５：１）により精製して、１２０ｍｇの実施例１の化合物を白色の固体として得る。収率は41.9％でした。
【0070】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.22-8.21 (m, 1H, ArH), 7.55 (d, J=7.81 Hz, 1H, ArH), 7.35-7.29(m, 2H, ArH), 7.27-7.22 (m, 2H, ArH), 7.18-7.12 (m, 2H, ArH), 7.10-7.05 (m, 1H, ArH), 7.03-6.98 (m, 1H, ArH), 3.80 (br, 2H, ArH-CH2), 3.37-3.25 (m, 2H, ArH-CH2), 3.03-2.96 (m, 2H, N(CH2)2), 2.81-2.72 (m, 2H, N(CH2)2), 2.65-2.58 (m, 2H, N(CH2)2), 2.50-2.44 (m, 2H, N(CH2)2), 2.40-2.30 (m, 1H, ArH-CH2), 2.28-2.18 (m, 1H, ArH-CH2), 1.42 (s, 6H, (CH3)2)。
【0071】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 181.08, 156.39, 147.76, 145.75, 139.88, 138.38, 136.77, 134.48, 134.16, 133.06, 130.19, 130.07, 128.98, 126.11, 125.80, 122.92, 60.29, 53.40, 52.72, 31.12, 30.63, 28.17, 28.05, 26.28。
【0072】
実施例2
【0073】
【化15】
【0074】
ステップ1
2-（4-（2-ブロモアセチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（2）
2-（4-（2-ブロモアセチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（2）
【0075】
【化16】
【0076】
三塩化アルミニウム（6.93 g、52.0 mmol）をジクロロメタン（35 mL）に加え、窒素で保護し、-20°Cに冷却し、1（5.00 g、26.0 mmol）と塩化ブロモアセチル（60、8.18 g、52.0 mmol）を加えます。順番通りに。添加後、温度を0℃に上げ、6時間反応させた。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 10：1）は、反応が完了したことを示しました。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpHを7に調整し、ろ過し、ろ液を分離し、水層をジクロロメタン（50 mL）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（30 mL x 4）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させます。濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（V石油エーテル：V酢酸エチル= 40：1）でのクロマトグラフィーにより精製して、4.01gの淡黄色の油性中間体2を49.2％の収率で得る。
【0077】
ステップ2
2-（4-（2-ブロモエチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（3）
2-（4-（2-ブロモエチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（3）
【0078】
【化17】
【0079】
2（1.00 g、3.2 mmol）をトリフルオロ酢酸（2.0 mL、26.8 mmol）に溶解し、窒素で保護し、0°Cに冷却し、トリエチルシラン（1.0 ml、3.2 mmol）を滴下し、30分間撹拌します。60°Cまで温め、一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 20：1）は、反応が完了したことを示しました。氷水浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してpHを7に調整します。酢酸エチル（30mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（40mL×3）で洗浄し、無水物で乾燥させます。硫酸ナトリウム。それを濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、５０．４％の収率で５２０ｍｇの無色の油３を得た。
【0080】
ステップ3
2-（4-（2-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）エチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチルエステル（4）
2-（4-（2-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）エチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチルエステル（4）
【0081】
【化18】
【0082】
3（375 mg、1.25 mmol）をDMF（6 mL）に溶解し、デスロラタジン（324 mg、1.04 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（269 mg、2.08 mmol）を順番に加えます。窒素と交換し、70°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール：MeOH = 20：1）は、反応が完了したことを検出しました。氷水浴で冷却し、水（15 mL）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（20 mL x 3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（30mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮します。調製プレート（Vジクロロメタン：Vメタノール= 20：1）で分離し、精製した後、307mgの黄色の固体4が55.7％の収率で得られた。
【0083】
ステップ4
2-（4-（2-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン- 1-イル）エチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例2）
2-（4-（2-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン- 1-イル）エチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例2）
【0084】
【化19】
【0085】
4（307 mg、0.58 mmol）をEtOH（4 mL）に溶解し、H2O（2 mL）と水酸化ナトリウム（70 mg、1.74 mmol）を加え、70°Cで一晩反応させます。LC（Vジクロロメタン：Vメタノール= 20：1）は、反応が完了したことを検出しました。3 N希塩酸を滴下してpHを3に調整し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（10 mL）を加えて溶解し、ろ過し、無機塩をろ過します。濾液を濃縮し、調製プレート（Ｖジクロロメタン：Ｖメタノール＝１０：１）によって分離し、精製して、１０５ｍｇの実施例２の化合物を淡黄色の固体として３６．１％の収率で得た。
【0086】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (dd, J1=1.6 Hz, J2=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.49 (dd, J1=1.2 Hz, J2=4.4 Hz, 1H, ArH), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.17-7.12 (m, 3 H, ArH), 7.08-7.06 (m, 1H, ArH), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 3.39-3.29 (m, 2H, ArH-CH2), 2.69-2.57 (m, 14H, ArH-CH2,N(CH2)4), 1.57 (s, 6H, (CH3)2)；。
【0087】
実施例3
【0088】
【化20】
【0089】
ステップ1
2-（4-（3-ヒドロキシプロピル-1-イン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
2-（4-（3-ヒドロキシプロピル-1-イン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
【0090】
【化21】
【0091】
2-（4-ヨードフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（5.00 g、16.44 mmol）を50 mLのアセトニトリルに溶解し、CuI (313 mg, 1.64 mmol)とPd（PPh3）2Cl2 (577 mg, 0.82 mmol)を順番に加えます。窒素で保護し、-10°Cに冷却し、トリエチルアミン（7.50 g、73.98 mmol）を滴下し、10分間撹拌を続けてから、プロパルギルアルコール（1.30 mg、19.73 mmol）を加えます。10分間撹拌した後、室温に移し、4時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 3：1）は、原材料の完全な反応を検出します。水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（50mL×4）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラム（V石油エーテル：V酢酸エチル= 5：1）でのクロマトグラフィーにより精製して、3.50gの黄色の固体中間体2を91.6％の収率で得た。
【0092】
ステップ2
2-（4-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
2-（4-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
【0093】
【化22】
【0094】
中間体２（３．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０５ｇ、１０％重量）を加えた。混合物を水素雰囲気（15psi）下でRTで一晩反応させた。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 2：1）は、原料反応が完了したことを検出しました。セライトを加えて濾過し、濾液を濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー（Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、１．８０ｇの中間体３を無色の油として得る。収率は50.5％です。
【0095】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.26-7.23 (m, 2H, ArH), 7.17-7.14 (m, 2H, ArH), 3.69-3.67 (m, 2H, ArHCH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 2.70-2.66 (m, 2H, (CH2)2), 1.92-1.85 (m, 2H, (CH2)2), 1.56 (s, 6H, (CH3)2)。
【0096】
ステップ3
2-（4-（3-ブロモプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
2-（4-（3-ブロモプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
【0097】
【化23】
【0098】
中間体3（1.80 g、7.6 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、CBr4（3.78 g、11.4 mmol）を加え、窒素で保護し、0°Cに冷却し、PPh3（3.09 g、11.8 mmol）をジクロロメタン（5 mL）溶液を滴下した。RTで一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 2：1）は、原料反応が完了したことを検出しました。それを直接濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝ ４０：１）によって精製して、１９．９８ｇの中間体４を無色の油として得た。収率は86.9％です。
【0099】
ESI-Mass m/z: 299.09 (M++H)。
【0100】
ステップ4
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（5）
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（5）
【0101】
【化24】
【0102】
中間体４（１．９８ｇ、６．６２ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、デスロラタジン（２．４７ｇ、７．９４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｇ、１３．２３ミリモル）を順番に加えた。窒素で保護し、70°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール= 20：1）は、反応が完了したことを検出しました。室温まで冷却し、水（30 mL）でクエンチし、酢酸エチル（40 mL x 2）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（40 mL x 3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（80g、Vジクロロメタン：Vメタノール= 50：1）で精製して、0.97gのピンク色の固体中間体5を79.4％の収率で得た。
【0103】
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.30-8.32 (m, 1H, ArH), 7.65-7.63 (m, 1H, ArH), 7.26-7.21 (m, 4H, ArH), 7.18-7.11 (m, 4H, ArH), 3.63 (s, 3H, O-CH3), 3.44-3.35 (m, 2H, ArH-CH2), 2.87-2.80 (m, 4H, ArH-CH2), 2.63-2.59 (m, 2H ArH-CH2), 2.48-2.23 (m, 8H, N(CH2)4), 1.88-1.82 (m, 2H, N(CH2)), 1.53 (s, 6H, (CH3)2)。
【0104】
ステップ5
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例3）
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例3）
【0105】
【化25】
【0106】
中間体５（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。60°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール= 10：1）は、反応が完了したことを検出しました。濃縮してメタノールを除去し、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL x 3）で洗浄し、1N希塩酸溶液で水相のpHを5に調整します。粘稠な固体が沈殿した。濾過後、フィルターケーキをメタノール（5mL）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、分取プレートクロマトグラフィー（Vジクロロメタン：Vメタノール= 6：1）で精製して、115mgの実施例3の化合物、白色固体を23.6％の収率で得る。
【0107】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.24 (dd, J1=1.2 Hz, J2=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.56-7.54 (m, 1H, ArH), 7.22-7.13 (m, 4H, ArH), 7.09-6.96 (m, 4H, ArH), 3.34-3.24 (m, 2H, ArH-CH2), 3.09-3.02 (m, 2H, ArH-CH2), 2.82-2.35 (m, 6H,N(CH2)3), 2.56-2.47 (m, 4H, ArH-CH2), 2.41-2.25 (m, 2H, N(CH2)), 1.86-1.76 (m, 2H, ArH-CH2), 1.38 (s, 6H, (CH3)2)。
【0108】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 182.24, 155.80, 145.30, 144.88, 139.44, 137.91, 137.63, 136.23, 134.00, 133.81, 133.74, 132.60, 129.58, 128.50, 127.21, 125.33, 125.19, 122.46, 55.88, 52.26, 31.64, 30.61, 30.14, 27.51, 27.37, 26.22, 26.18, 25.65。
【0109】
実施例4
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-シアノ）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－シアノ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例４の化合物１７５ｍｇを、８０．０％の収率で白色固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-シアノ）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－シアノ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例４の化合物１７５ｍｇを、８０．０％の収率で白色固体として調製した。
【0110】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (d, J=4.4Hz, 1H, ArH), 7.68 (d, J=1.6Hz, 1H, ArH), 7.57-7.60 (m, 1H, ArH), 7.47-7.46 (m, 1H, ArH), 7.16-7.12 (m, 4H, ArH), 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 3.40-3.27 (m, 2H, ArH-CH2), 2.99 (br, 2H, ArH-CH2), 2.99-2.49 (m, 10H, ArH-CH2,N(CH2)4), 2.33 (s, 2H, ArH-CH2), 1.96-1.93 (m, 2H, ArH-CH2), 1.58-1.56 (m, 6H, (CH3)2)。
【0111】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 181.50, 156.26, 147.01, 145.79, 142.01, 139.94, 138.41, 134.50, 134.11, 133.11, 131.23, 130.06, 129.99, 129.01, 129.00, 125.84, 122.96, 117.83, 111.42, 56.02, 52.81, 21.10, 30.69, 30.64, 28.03, 27.89, 26.26, 25.59。
【0112】
実施例5
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-メトキシフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－メトキシ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートに置き換える。実施例５は、３０．８％の収率で淡黄色の固体として調製された。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-メトキシフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－メトキシ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートに置き換える。実施例５は、３０．８％の収率で淡黄色の固体として調製された。
【0113】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ (ppm): 8.35 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.5 Hz, 1H, ArH), 7.67 (dd, J1=7.8 Hz, J2=1.4 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.25 (m, 2H, ArH), 7.20 (dd, J1=8.1 Hz, J2=2.1 Hz, 1H, ArH), 7.1 (d, J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H, ArH), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 6.91 (dd, J1=7.8 Hz, J2=1.8 Hz, 1H, ArH), 3.81 (s, 3H, O-CH3), 3.48-3.35 (m, 4H, ArH-CH2), 3.15-3.00 (m, 4H, N(CH2)2), 2.94-2.81 (m, 2H, ArH-CH2), 2.72-2.61 (m, 4H, N(CH2)2), 2.59-2.42 (m, 2H, (CH2)), 2.05-1.94 (m, 2H, (CH2)), 1.52 (s, 6H, (CH3)2)。
【0114】
13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 180.16, 157.20, 155.81, 145.83, 140.05, 138.62, 136.49, 135.37, 134.59, 133.32, 132.23, 129.85, 129.33, 129.03, 126.26, 125.89, 123.12, 117.60, 108.17, 56.30, 54.37, 52.60, 46.49, 30.98, 30.62, 27.48, 27.31, 26.55, 26.00, 24.30。
【0115】
実施例6
2-（3-アミノ-4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン- 1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－アミノ４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例６の化合物２４０ｍｇを８５％の収率で調製した。
2-（3-アミノ-4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン- 1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－アミノ４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例６の化合物２４０ｍｇを８５％の収率で調製した。
【0116】
1H NMR 400MHz (CD3OD) δ (ppm): 8.31 (dd, J1=1.6 Hz, J2=5.2 Hz, 1H, ArH), 7.63 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.27-7.22 (m, 2H, ArH), 7.18-7.16 (m, 1H, ArH), 7.10 (d, J=3.6 Hz, 1H, ArH), 6.71-6.88 (m, 3H, ArH), 3.44-3.31 (m, 2H, ArH-CH2), 3.00-2.96 (m, 2H, ArH-CH2), 2.87-2.83 (m, 2H, ArH-CH2), 2.61 (m, 2H, ArH-CH2), 2.54-2.40 (m, 7H, ArH-CH2, N(CH2)2), 2.37-2.28 (m, 1H, ArH-CH2), 1.86-1.80 (m, 2H, N(CH2)2), 1.45 (s, 6H, (CH3)2).
13C NMR 100 MHz (CD3OD) δ (ppm): 156.70, 146.37, 145.73, 144.21, 139.83, 138.29, 136.84, 135.83, 134.51, 133.46, 132.94, 130.24, 128.96, 128.88, 125.72, 123.47, 122.85, 116.25, 114.00, 99.97, 56.40, 53.22,31.19, 30.61, 28.84, 28.74, 27.83, 26.73, 26.71, 24.92。
13C NMR 100 MHz (CD3OD) δ (ppm): 156.70, 146.37, 145.73, 144.21, 139.83, 138.29, 136.84, 135.83, 134.51, 133.46, 132.94, 130.24, 128.96, 128.88, 125.72, 123.47, 122.85, 116.25, 114.00, 99.97, 56.40, 53.22,31.19, 30.61, 28.84, 28.74, 27.83, 26.73, 26.71, 24.92。
【0117】
実施例7
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－オキソトリフルオロメチル４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例７の化合物５４ｍｇを、１８．７％の収率で白色固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－オキソトリフルオロメチル４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例７の化合物５４ｍｇを、１８．７％の収率で白色固体として調製した。
【0118】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.32 (dd, J1=5.2 Hz, J2=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.55 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.33-7.16 (m, 6H, ArH), 7.11 (d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 3.44-3.34 (m, 2H, ArH-CH2), 3.20-3.11 (m, 2H, ArH-CH2), 2.91-2.74 (m, 6H,N(CH2)3), 2.69-2.57 (m, 4H, ArH-CH2,N(CH2)4), 2.50-2.44 (m, 1H, ArH-CH2), 2.40-2.34 (m, 1H, ArH-CH2), 1.94-1.87 (m, 2H,(CH2)), 1.49 (s, 6H, (CH3)2)。
【0119】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 181.64, 156.26, 148.09, 147.04, 145.79, 139.94, 138.43, 136.69, F（134.53, 134.43）, 134.04, 133.14, 130.55, 130.05, 129.82, 129.00, 125.83, 124.95, 122.98, 118.20, 56.22, 52.77, 31.09, 30.63, 27.98, 27.84, 26.42, 26.39, 26.11, 24.79。
【0120】
実施例8
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-フルオロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－フルオロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例８の化合物６０ｍｇを収率１９．４％で調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-フルオロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをメチル２－（３－フルオロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例８の化合物６０ｍｇを収率１９．４％で調製した。
【0121】
1H NMR 400MHz (CD3OD) δ (ppm): 8.32 (dd, J1=1.6 Hz, J2=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.28-7.06 (m, 7H, ArH), 3.45-3.35 (m, 2H, ArH-CH2), 3.17 (s, 2H, ArH-CH2), 2.92-2.75 (m, 6H,N(CH2)3), 2.67-2.56 (m, 4H, ArH-CH2), 2.52-2.35 (m, 2H, ArH-CH2), 1.97-1.89 (m, 2H, (CH2)), 1.48 (s, 6H, (CH3)2)。
【0122】
13C NMR 100 MHz (CD3OD) δ (ppm): 161.96, 159.55, 156.25, C-F(148.35, 148.28), 145.79, 139.94, 138.41, 136.70, (134.51, 134.43), 134.01, 133.13, 130.04, (129.78, 129.73), 128.99, 125.82, 124,65, 124.49, 122.96, (121.67, 121.63), 112.63, 112.39, 70.17, 56.27, 52.79, 31.09, 30.63, 27.99, 27.85, 26.44, 26.41, 25.39, 24.96。
【0123】
実施例9
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-2-フルオロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例９の化合物２３１ｍｇを、７５.３％の収率で白色固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-2-フルオロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例９の化合物２３１ｍｇを、７５.３％の収率で白色固体として調製した。
【0124】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.33 (d, J=4.28 Hz, 1H, ArH), 7.77 (br, 1H, ArH), 7.35 (br, 1H, ArH), 7.27-7.18 (m, 2H, ArH), 7.15-7.11 (m, 1H, ArH), 7.07 (br, 1H, ArH), 6.95 (d, J=7.05 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J=12.09 Hz, 1H, ArH), 3.59-3.27 (m, 4H, ArH-CH2), 3.03 (br, 2H, ArH-CH2), 2.95-2.16 (m, 10H, ArH-CH2,N(CH2)4), 2.00 (br, 2H, (CH2)), 1.42 (s, 6H, (CH3)2)。
【0125】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 178.56, 161.58, 159.14, (140.79, 140.71), 139.57, 135.49, 133.21, 130.33, 129.38, 128.63, 126.12, 125.64, (123.35, 123.32), 114.68, 114.45, 55.46, 51.93, 42.95, 30.89, 30.14, 31.10, 26.90, 24.75, 24.40。
【0126】
実施例10
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-メチルフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－メチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１０の化合物１５０ｍｇを３２．８％の収率で調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-メチルフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－メチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１０の化合物１５０ｍｇを３２．８％の収率で調製した。
【0127】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.23 (dd, J1=1.2 Hz, J2=4.4 Hz, 1H, ArH), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.18-7.14 (m, 2H, ArH), 7.10-7.01 (m, 4H, ArH), 6.88 (s, 1H, ArH), 3.34-3.25 (m, 2H, ArH-CH2), 2.99 (s, 1H, ArH-CH2), 2.82-2.49 (m, 10H, ArH-CH2,N(CH2)4), 2.39-2.35 (m, 1H, ArH-CH2), 2.28-2.25 (m, 1H, ArH-CH2), 2.17-2.14 (m, 3H, (CH3)), 1.79-1.71 (m, 2H, ArH-CH2), 1.37 (s, 6H, (CH3)2)。
【0128】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 156.49, 145.74, 145.17, 139.89, 138.33, 136.79, 136.41, 134.98, 134.50, 133.93, 133.03, 130.12, 128.96, 128.06, 127.39, 125.76, 123.27, 122.88, 56.75, 53.06, 46.86, 31.31, 30.62, 29.57, 28.44, 28.31, 26.58, 26.57, 25.45, 18.23。
【0129】
実施例11
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-2-メチルフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－メチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１１の化合物１７７ｍｇを、４６．９％の収率で褐色の固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-2-メチルフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－メチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１１の化合物１７７ｍｇを、４６．９％の収率で褐色の固体として調製した。
【0130】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.34 (d, J=4.28 Hz, 1H, ArH), 7.67 (d, J=7.55 Hz, 1H, ArH), 7.33-7.24 (m, 3H, ArH), 7.22-7.17 (m, 1H, ArH), 7.15-7.10 (m, 1H, ArH), 7.01-6.94 (m, 2H, ArH), 3.47-3.36 (m, 2H, ArH-CH2), 3.15-3.13 (m, 2H, ArH-CH2), 2.96-2.68 (m, 6H,N(CH2)3), 2.65-2.55 (m, 4H, ArH-CH2,N(CH2)), 2.50-2.46 (m, 1H, ArH-CH2), 2.40-2.36 (m, 1H, ArH-CH2), 2.31 (s, 3H, (CH3)), 2.02-1.87 (m, 2H, ArH-CH2), 1.51 (s, 6H, (CH3)2)。
【0131】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 184.87, 157.69, 147.21, 144.56, 141.36, 139.86, 139.45, 138.13, 137.77, 135.93, 135.75, 135.60, 134.53, 132.65, 131.49, 130.44, 127.26, 126.74, 126.62, 124.40, 57.78, 54.22, 33.41, 32.53, 32.06, 29.55, 29.41, 28.17, 27.65, 21.12。
【0132】
実施例12
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジル-11-エニル）ピペリジン-1-イル））プロピル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－トリフルオロメチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１２の化合物９５ｍｇを、２４．９％の収率で白色固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジル-11-エニル）ピペリジン-1-イル））プロピル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－トリフルオロメチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１２の化合物９５ｍｇを、２４．９％の収率で白色固体として調製した。
【0133】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.32 (dd, J1=1.2 Hz, J2=5.2 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.63 (m, 2H, ArH), 7.56-7.54 (m, 1H, ArH), 7.27-7.22 (m, 3H, ArH), 7.18-7.16 (m, 1H, ArH), 7.11 (d, J=4.0 Hz, 1H, ArH), 3.44-3.34 (m, 2H, ArH-CH2), 3.13-3.05 (m, 2H, ArH-CH2), 2.91-2.67 (m, 8H,N(CH2)4), 2.61-2.55 (m, 2H, ArH-CH2), 2.49-2.33 (m, 2H, ArH-CH2), 1.93-1.85 (m, 2H, ArH-CH2), 1.50 (s, 6H, (CH3)2)。
【0134】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 182.30, 156.42, 146.60, 145.76, 139.91, 138.37, (136.83, 136.77), 134.72, 134.51, (134.08, 133.05), 130.50, 130.12, 129.82, 129.00, 127.51, 127.22, 125.80, 123.05, 122.93, 56.46, 52.94, 52.92, 31.13, 30.63, 28.97, 28.29, 28.16, 26.55。
【0135】
実施例13
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジル-11-エニル）ピペリジン-1-イル））プロピル）-2-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－トリフルオロメチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１３の化合物７２ｍｇを、１８．９％の収率で白色固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジル-11-エニル）ピペリジン-1-イル））プロピル）-2-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－トリフルオロメチル－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１３の化合物７２ｍｇを、１８．９％の収率で白色固体として調製した。
【0136】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.36 (dd, J1=1.2 Hz, J2=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.68 (dd, J1=1.6 Hz, J2=11.6 Hz, 1H, ArH), 7.61-7.44 (m, 3H, ArH), 7.31-7.27 (m, 2H, ArH), 7.22-7.13 (m, 2H, ArH), 3.45-3.38 (m, 2H, ArH-CH2), 3.25-3.21 (m, 2H, ArH-CH2), 2.95-2.83 (m, 6H, ArH-CH2,N(CH2)3), 2.77-2.60 (m, 4H, ArH-CH2), 2.55-2.41 (m, 2H, (CH2)), 2.07-1.98 (m, 2H, (CH2)), 1.61 (s, 6H, (CH3)2)。
【0137】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 181.33, 156.14, 145.81, 141.94, 139.96, 139.36, 138.47, 136.64, 134.69, 134.52, 133.52, 133.17, 131.48, 129.98, 129.02, 128.18, (128.09, 128.04, 127.88, 127.85), 126.64, 125.85, 123.92, 123.01, 56.04, 52.75, 52.72, 47.11, 31.53, 31.06, 30.61, 27.83, 27.67, 25.69。
【0138】
実施例14
2-（3-ブロモ-4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－ブロモ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１４の化合物８５ｍｇを、４０％の収率で淡黄色の固体として調製した。
2-（3-ブロモ-4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－ブロモ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１４の化合物８５ｍｇを、４０％の収率で淡黄色の固体として調製した。
【0139】
1H NMR 400MHz (CD3OD) δ (ppm): 8.23 (dd, J1=1.2Hz, J2=4.8Hz, 1H, ArH), 7.54 (dd, J1=1.6Hz, J2=7.6Hz, 1H, ArH), 7.47 (d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.22-7.14 (m, 3H, ArH), 7.07 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz, 1H, ArH), 7.03-7.01 (m, 2H, ArH), 3.35-3.24 (m, 2H, ArH-CH2), 3.13-3.06 (m, 2H, ArH-CH2), 2.82-2.70 (m, 6H, ArH-CH2,N(CH2)2), 2.60 (t, J=7.6Hz, 2H, N(CH2)), 2.55-2.49 (m, 2H, N(CH2)), 2.43-2.39 (m, 1H, ArH-CH2), 2.33-2.28 (m, 1H, ArH-CH2), 1.84-1.77 (m, 2H, ArH-CH2), 1.38 (s, 6H, (CH3)2)。
【0140】
13C NMR 100 MHz (CD3OD) δ (ppm): 181.75, 156.19, 147.93, 145.80, 139.96, 138.46, 137.24, 136.66, 134.52, 133.84, 133.09, 130.04, 129.97, 129.67, 129.01, 125.85, 125.40, 125.35, 123.56, 123.00, 56.08, 52.72, 32.33, 31.09, 30.63, 27.89, 27.74, 26.39, 26.37, 24.67。
【0141】
実施例15
2-（3-クロロ-4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１５の化合物１００ｍｇを、３３％の収率で淡黄色の固体として調製した。
2-（3-クロロ-4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１５の化合物１００ｍｇを、３３％の収率で淡黄色の固体として調製した。
【0142】
1H NMR 400MHz (CD3OD) δ (ppm): 8.33 (dd, J1=1.6Hz, J2=4.8Hz, 1H, ArH), 7.65 (dd, J1=1.6Hz, J2=7.6Hz, 1H, ArH), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.29-7.24 (m, 3H, ArH), 7.07 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H, ArH), 7.12 (d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 3.45-3.35 (m, 2H, ArH-CH2), 3.20-3.17 (m, 2H, ArH-CH2), 2.93-2.80 (m, 6H, ArH-CH2,N(CH2)2), 2.70 (t, J=8.0Hz, 2H, ArH-CH2), 2.67-2.59 (m, 2H, N(CH2)), 2.53-2.48 (m, 1H, ArH-CH2), 2.43-2.37 (m, 1H, ArH-CH2), 1.96-1.88 (m, 2H, ArH-CH2), 1.49 (s, 6H, (CH3)2)。
【0143】
13C NMR 100 MHz (CD3OD) δ (ppm): 181.75, 156.19, 147.93, 145.80, 139.96, 138.46,137.24, 136.66, 134.52, 133.84, 133.09, 130.04, 129.97, 129.67, 129.01, 125.85, 125.40, 125.35, 123.56, 123.00, 56.08, 52.72, 32.33, 31.09, 30.63, 27.89, 27.74, 26.39, 26.37, 24.67；。
【0144】
実施例16
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-2-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－ニトロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１６の化合物２６０ｍｇを、７２．０％の収率で白色固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-2-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（２－ニトロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１６の化合物２６０ｍｇを、７２．０％の収率で白色固体として調製した。
【0145】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.75 (s, 1H, ArH), 7.67 (d, J=3.6 Hz, 1H, ArH), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.51 (dd, J1=1.6 Hz, J2=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.25-7.29 (m, 2H, ArH), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 3.27-3.45 (m, 4H, ArH-CH2), 2.48-3.01 (m, 12H, ArH-CH2,N(CH2)4), 2.03-2.06 (m, 2H, ArH-CH2), 1.61 (s, 6H, (CH3)2)。
【0146】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 179.00, 155.05, 148.47, 144.79, 139.23, 138.98, 137.77, 137.48, 135.58, 133.85, 133.53, 132.16, 132.08, 131.54, 128.95, 128.00, 127.36, 124.84, 123.53, 122.01, 54.74, 51.47, 45.75, 30.23, 30.02, 29.59, 26.47, 26.28, 24.23。
【0147】
実施例17
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－ニトロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１７の化合物１１５ｍｇを、１３％の収率で淡黄色の固体として調製した。
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例３の化合物の合成方法を参照し、メチル２－（４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートをエチル２－（３－ニトロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロピオネートで置き換える。実施例１７の化合物１１５ｍｇを、１３％の収率で淡黄色の固体として調製した。
【0148】
1H NMR 400MHz (CD3OD) δ (ppm): 8.33 (dd, J1=1.6Hz, J2=4.8Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.0Hz, 1 H), 7.85 (dd, J1=1.2Hz, J2=7.6Hz, 1 H), 7.60 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m,3 H), 7.18 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.0Hz, 1 H), 3.36-3.45 (m, 2 H), 3.23-3.27 (m, 2 H), 2.79-2.99 (m, 8 H), 2.62-2.69 (m ,2 H), 2.49-2.55 (m, 1 H), 2.39-2.46 (m, 1 H), 1.92-1.98 (m, 2 H), 1.52 (s,6 H);。
【0149】
13C NMR 100 MHz (CD3OD) δ (ppm): 181.31, 156.21, 148.89, 147.91, 145.80, 139.95, 138.43, 136.67, 134.52, 133.84, 133.14, 132.82, 131.20, 131.03, 130.02, 128.99, 125.84, 122.97, 121.82, 56.17, 52.73, 31.08, 30.63, 29.25, 27.87, 27.72, 26.23, 26.21, 25.48。
【0150】
実施例18
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン- 1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-5-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン- 1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
【0151】
【化26】
【0152】
実施例４の化合物の合成方法を参照し、デスロラタジンを５-ヒドロキシデスロラタジンに置き換える。実施例１８の化合物４３ｍｇを、淡黄色の固体として、収率１０．２％で調製した。
【0153】
ESI-HRMS: m/z calcd for C32H34ClN3O4 [M+H]+531.2414, found 531.2408。
【0154】
実施例19
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-6-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H--ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-6-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H--ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
【0155】
【化27】
【0156】
実施例４の化合物の合成方法を参照し、デスロラタジンを５-ヒドロキシデスロラタジンに置き換える。実施例１９の化合物７１ｍｇを、２６．１％の収率で淡黄色の固体として調製した。
【0157】
ESI-HRMS: m/z calcd for C32H34ClN3O4 [M+H]+531.2414, found 531.2407。
【0158】
実施例20
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H--ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
2-（4-（3-（4-（8-クロロ-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H--ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）-3-ニトロフェニル）-2-メチルプロピオン酸
【0159】
【化28】
【0160】
実施例３の化合物の合成方法を参照し、デスロラタジンを５-ヒドロキシデスロラタジンに置き換える。実施例２０の化合物５３ｍｇを淡黄色固体として１４．８％の収率で調製した。
【0161】
ESI-HRMS: m/z calcd for C32H34ClN3O4 [M+H]+531.2414, found 531.2412。
【0162】
実施例21
2-（4-（3-（4-（2-クロロ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d] [7]シクロヘプテニル-ナフチレン）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
2-（4-（3-（4-（2-クロロ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d] [7]シクロヘプテニル-ナフチレン）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
【0163】
【化29】
【0164】
実施例３の化合物の合成方法を参照し、デスロラタジンの代わりに４－（２－クロロ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ、ｄ］［７］シクロヘプテニル－５－アルキレン）ピペリジンを使用します。実施例２１の化合物３６ｍｇを、淡黄色の固体として、収率１０．４％で調製した。
【0165】
HRMS(ESI): m/z Calcd for C33H36ClNO2 [M+H]+513.2435, found 513.2346。
【0166】
実施例22
2-メチル-2-（4-（3-（4-（10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-アルキレン）ピペリジン1 -イル）プロピル）フェニル）プロピオン酸
2-メチル-2-（4-（3-（4-（10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-アルキレン）ピペリジン1 -イル）プロピル）フェニル）プロピオン酸
【0167】
【化30】
【0168】
実施例３の化合物の合成方法を参照し、デスロラタジンの代わりに４－（ピペリジン－４－アルキレン）－４，９－ジヒドロ－１０Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］チオフェン－１０－ケトンを使用します。実施例２２の化合物６３ｍｇが淡黄色固体として４３．２％の収率で得られた。
【0169】
HRMS(ESI): m/z Calcd for C31H33NO3S[M+H]+499.2181, found 499.2178。
【0170】
実施例23
2-（4-（3-（4-（10-ヒドロキシ-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプト[1,2-b]チオフェン-4-アルキレン）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
2-（4-（3-（4-（10-ヒドロキシ-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプト[1,2-b]チオフェン-4-アルキレン）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
【0171】
【化31】
【0172】
実施例３の化合物の合成方法を参照する。デスロラタジンの代わりに4-（ピペリジン-4-アルキレン）-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-10-アルコールを使用します。実施例２３の化合物９２ｍｇが淡黄色固体として５１．６％の収率で得られた。
【0173】
HRMS(ESI): m/z Calcd for C31H35NO3S [M+H]+501.2338, found 501.2346。
【0174】
実施例24
【0175】
【化32】
【0176】
ステップ1
2-（4-ヨードフェニル）アセテートメチル（2）
2-（4-ヨードフェニル）アセテートメチル（2）
【0177】
【化33】
【0178】
１（１０．０ｇ、３８．２ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら上記の反応溶液に濃硫酸（３．７４ｇ、３８．２ミリモル）を滴下して加える。窒素保護下で65°Cで3時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=4：1）は反応の終了を検出します。濃縮し、氷水（100 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL x 3）で抽出し、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液（50 mL x 3）で洗浄し、有機相を合わせます。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（120 g、V石油エーテル：V酢酸エチル= 98：2-95：5）で精製して、10.0gの無色の油2を95.0％の収率で得る。
【0179】
ステップ2
2-（4-ヨードフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
2-（4-ヨードフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
【0180】
【化34】
【0181】
中間体2（9.00 g、32.6 mmol）をDMF（150 mL）に溶解し、窒素保護下で温度を-20°Cに下げました。テトラヒドロフラン溶液（49mL）中のNaHMDS（THF中2M、17.9g、97.8mmol）を上記の反応溶液にゆっくりと滴下し、反応物を30分間インキュベートした。ヨウ化メチル（18.5g、130.4mmol）を滴下し続ける。添加が完了したら、15分間保持し、室温に移して7時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=10：1）は、反応の終了を監視しました。反応溶液を、急速に攪拌している１Ｍクエン酸（２００ｍＬ）の氷水溶液に注いだ。酢酸エチル（100mL×4）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（300mL×3）で洗浄し、有機相を集める。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル=20：1）で精製して、9.63gの黄色油3を97.1％の収率で得た。
【0182】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.58-7.55 (m, 2H, ArH), 7.02-6.99 (m, 2H, ArH), 3.57 (s, 3H, OCH3 ), 1.47 (s, 6H, (CH3)2)。
【0183】
ステップ3
2-（4-（4-ヒドロキシ-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル(4)
2-（4-（4-ヒドロキシ-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル(4)
【0184】
【化35】
【0185】
3（5.38 g、17.7 mmol）をアセトニトリル（80 mL）に溶解し、ヨウ化第一銅（270 mg、1.42 mmol）とPd（PPh3）2Cl2（497 mg、0.71 mmo）を順番に加えます。窒素保護下で-10°Cで20分間撹拌します。トリエチルアミン（8.06g、79.7ミリモル）およびプロパルギルブタノール（1.49g、21.2ミリモル）を上記の反応溶液に連続して滴下した。-10°Cで10分間撹拌し、室温に移して一晩反応させます。ＴＬＣ（Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝１０：１）は、反応が終了したことを監視した。濃縮し、酢酸エチル（50 mL）を加え、0.5時間撹拌し、セライトパッドの下でフィルターを吸引し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Vジクロロメタン：Vメタノール= 100：1）で精製して、5.12gの黄色の油4を98％の収率で得る。
【0186】
ステップ4
2-（4-（4-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（5）
2-（4-（4-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（5）
【0187】
【化36】
【0188】
4（5.12 g、純度85％、17.7 mmol）をメタノール（150 mL）に溶解し、10％Pd / C（1.74 g、40％Wt）を加え、水素で3回交換し、室温で一晩反応させます（15 psi）。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=4：1）は反応の完了をモニターしました。セライトパッドの下でフィルターを吸引し、濃縮し、高速分取クロマトグラフィー（80 g、V石油エーテル：V酢酸エチル=100：1-78：22）で精製して、3.00 gの無色の油5を67.7％の収率で得る。
【0189】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.26-7.22 (m, 2H, ArH), 7.15-7.13(m, 2H, ArH), 3.67-3.64 (m, 5H, OCH3, ArH-CH2), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H, CH2OH), 1.61-1.73 (m, 4H, (CH2)2), 1.56 (s, 6H, (CH3)2)。
【0190】
ステップ5
2-（4-（4-ブロモブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（6）
2-（4-（4-ブロモブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（6）
【0191】
【化37】
【0192】
5（1.00 g、4.00 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、四臭化炭素（1.99 g、6.00 mmol）を加え、窒素保護下でトリフェニルホスフィン（1.63 g、6.20 mmol）をゆっくりと加え、室温で一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=10：1）は反応の完了をモニターしました。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル=20：1-10：1）で精製して、1.15gの淡黄色油6を91.8％の収率で得る。
【0193】
ステップ6
2-（4-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）ブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（7）
2-（4-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）ブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（7）
【0194】
【化38】
【0195】
6（1.15 g、3.67 mmol）をDMF（17 mL）に溶解し、デスロラタジン（0.95 g、3.06 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.79 g、6.12 mmol）を順番に加えます。窒素下で、68°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール= 20：1）は、反応が完了したことを検出しました。反応溶液を室温に冷却した。水（60mL）を加え、酢酸エチル（20mL×4）で抽出し、有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（50mL×3）で洗浄する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（40 g、Vジクロロメタン：Vメタノール= 97.5：2.5）で精製して、787 mgのオフホワイトの固体7を47.4％の収率で得る。
【0196】
ステップ7
2-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）ブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例24）
2-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）ブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例24）
【0197】
【化39】
【0198】
7（787 mg、1.45 mmol）をメタノール（16 mL）に溶解し、NaOH（232 mg、5.80 mmol）の水溶液（4 mL）を加え、窒素保護下で60°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=15：1）は、反応の完了を検出しました。濃縮して溶媒を除去し、水（2 mL）を加えて残りの水相を希釈し、酢酸エチル（3 mL）で洗浄し、3N希塩酸で水相のpHを8に調整します。次に、1 N希塩酸でpHを5～6に調整して大量の固形物を沈殿させ、30分間完全に攪拌し、フィルターを吸引し、水（5 mL×3）で洗浄します。フィルターケーキを収集し、混合溶媒（Vメタノール：V水=1：2、15 mL）でフィルターケーキを叩きます。吸引濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、実施例２４の化合物１０１ｍｇを白色固体として１３．２％の収率で得る。
【0199】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.23 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.55 (dd, J1=7.8, J2=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.23-7.20 (m, 2H, ArH), 7.18-7.14 (m, 2H, ArH), 7.09-7.07 (m, 1H, ArH), 7.03-6.98 (m, 3H, ArH), 3.34-3.24 (m, 2H, ArH-CH2), 3.04-2.96 (m, 2H, ArH-CH2), 2.82-2.61 (m, 6H, N(CH2)3), 2.54-2.45 (m, 4H, N(CH2), (CH2)2), 2.39- 2.23 (m, 2H, (CH2)), 1.50-1.48 (m, 4H ArH-CH2), 1.38 (s, 6H, (CH3)2)。
【0200】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 181.61, 155.33, 144.77, 143.99, 138.90, 138.13, 137.37, 135.75, 133.46, 133.38, 133.18, 132.06, 129.08, 127.99, 126.69, 124.81, 124.62, 121.93, 55.58, 51.77, 33.47, 30.11, 29.63, 27.40, 27.10, 26.95, 25.62, 23.09。
【0201】
実施例25
【0202】
【化40】
【0203】
ステップ1
2-（3-ヨードフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
2-（3-ヨードフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
【0204】
【化41】
【0205】
1（6.3 g、22.82 mmol）をDMF（100 mL）に溶解し、N2と3回交換し、NaHMDS（2 mol / L、34 mL、68.46 mmol）を-20°Cで滴下し、40分間反応を続けます。ＭｅＩ（１３．０ｇ、９１．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加後４時間反応を続けた。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=5：1）は、原料反応が完了したことを検出しました。飽和塩化アンモニウム（250mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（100mL×5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル= 100：1）で精製して、4.2gの無色の油2を60.5％の収率で得る。
【0206】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67-7.66 (m, 1H, ArH), 7.59-7.57 (m, 1H, ArH), 7.30-7.28 (m, 1H, ArH), 7.07-7.03 (m, 1H, ArH), 3.66 (s, 3H, OCH3), 1.55 (s, 6H, (CH3)2)。
【0207】
ステップ2
2-（3-（3-ヒドロキシプロピル-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
2-（3-（3-ヒドロキシプロピル-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
【0208】
【化42】
【0209】
2（4.2 g、13.81 mmol）をアセトニトリル（40 mL）に溶解し、CuI（260 mg、1.38 mmol）とPd（PPh3）Cl2（480 mg、0.69 mmol）を連続して加えます。N2と3回交換し、冷却し、-10°Cでトリエチルアミン（6.3 g、62.14 mmol）を加えます、添加後10分間撹拌を続け、プロパルギルアルコール（1.1 g、16.57 mmol）を添加し、添加後10分間撹拌し、室温に移して4時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 5：1）は、原料反応が完了したことを検出しました。水（40mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製する。クロマトグラフィー（Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝１００：１）により、３．１ｇの黄色の油３を９６．６％の収率で得た。
【0210】
ステップ3
2-（3-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
2-（3-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
【0211】
【化43】
【0212】
3（3.1 g、13.35 mmol）をエタノール（30 mL）に溶解し、Pd / C（10％Pd、1.2 g、40％wt）を加え、水素雰囲気（15 psi）下で室温で3時間反応。水素バルーンを交換し、室温で一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=2：1）は、原料反応が完了したことを検出しました。珪藻土を加えて濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル= 10：1）で精製して、1.56gの無色の油4を49.5％の収率で得る。
【0213】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.25-7.22 (m, 1H, ArH), 7.17-7.15 (m, 2H, ArH), 7.09-7.07 (m, 1H, ArH), 3.70-3.66 (m, 2H, ArH-CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 2.72-2.68 (m, 2H, CH2OH), 1.91-1.87 (m, 2H, CH2), 1.57 (s, 6H, (CH3)2)。
【0214】
ステップ4
2-（3-（3-ブロモプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（5）
2-（3-（3-ブロモプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（5）
【0215】
【化44】
【0216】
4（1.66 g、7.02 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、CBr4（3.49 g、10.54 mmol）を加え、添加後3回N2と交換します。0°Cに冷却し、ジクロロメタン（5 mL）中のPPh3（2.86 g、10.89 mmol）を加え、添加後、RTで一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=2：1）は、原料反応が完了したことを検出しました。直接濃縮し、カラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル=50：1）で精製して、1.68 gの無色の油5を80.0％の収率で得る。
【0217】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.24-7.21 (m, 1H, ArH), 7.16-7.11(m, 2H, ArH), 7.04-7.01 (m, 1H, ArH), 3.70-3.66 (m, 2H, Ph-CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 2.71-2.64 (m, 2H, CH2Br), 1.88-1.84(m, 2H, CH2), 1.56(s, 6H, (CH3)2)。
【0218】
ステップ5
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（6）
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（6）
【0219】
【化45】
【0220】
5（1.8 g、6.02 mmol）をDMF（20 mL）に溶解し、デスロラタジン（1.56 g、5.01 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（1.30 g、10.03 mmol）を連続して加えます。N2と3回交換し、温度を上げて70°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール= 20：1）は、反応が完了したことを検出しました。室温まで冷却し、水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL x 3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（20 mL x 5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖジクロロメタン：Ｖメタノール＝１００：１～５０：１）により精製して、１．３５ｇの淡黄色の油性物質６を６６．０％の収率で得る。
【0221】
ステップ6
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例25）
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例25）
【0222】
【化46】
【0223】
6（600 mg、1.13 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、水（3 mL）とNaOH（227 mg、5.67 mmol）を加え、60°Cに加熱して一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=10：1）は、反応が完了したことを検出しました。濃縮してメタノールを除去し、水（10 mL）でクエンチし、酢酸エチル（10 mL x 2）で洗浄し、2N希塩酸でpHを5に調整します。混合溶媒（10mL×3、Vジクロロメタン：Vメタノール=20：1）で水相を抽出します。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、調製プレート（Ｖジクロロメタン：Ｖメタノール＝１０：１）によって精製して、実施例２５の化合物１７０ｍｇを白色固体。収率は29.1％でした。
【0224】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.33-8.31 (m, 1H, ArH), 7.65-7.63 (m, 1H, ArH), 7.27-7.16 (m, 6H, ArH), 7.11 (d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.01-6.99 (m, 1H, ArH), 3.42-3.35 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 3.15-3.11 (m, 1H, ArH-CH2CH2), 2.89-2.53 (m, 10H, (CH2)2N(CH2) 2, (CH2)2), 2.49-2.44 (m, 1H, (CH2)2), 2.39-2.33 (m, 1H, (CH2)2), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.49 (s, 6H, CH3CCH3)。
【0225】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 182.36, 156.30, 147.60, 145.79, 140.23, 139.94, 138.41, 136.74, 134.50, 134.28, 134.25, 133.09, 130.09, 129.01, 127.94, 125.89, 125.83, 125.63, 123.46, 122.97, 56.30, 52.87, 32.75, 31.12, 30.65, 28.15, 28.01, 26.68, 26.67, 26.16。
【0226】
実施例26
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル））プロピル）-4-シアノフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例２５の調製方法を参照し、原料としてメチル２－（３－ヨードフェニル）アセテートをメチル２－（４－シアノ－３－ヨードフェニル）アセテートに置き換える。実施例２６の化合物２６０ｍｇを、６３．２％の収率で白色固体として調製した。
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル））プロピル）-4-シアノフェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例２５の調製方法を参照し、原料としてメチル２－（３－ヨードフェニル）アセテートをメチル２－（４－シアノ－３－ヨードフェニル）アセテートに置き換える。実施例２６の化合物２６０ｍｇを、６３．２％の収率で白色固体として調製した。
【0227】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.34 (dd, J1=1.6 Hz, J2=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.65 (m, 1H, ArH), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.46-7.42 (m, 2H, ArH), 7.29-7.25 (m, 2H, ArH), 7.20-7.18 (m, 1H, ArH), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 3.45-3.35 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 3.27-3.23 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 2.96-2.81 (m, 8H, (CH2) 2N(CH2)2), 2.67-2.57 (m, 2H, (CH2)2), 2.54-2.38 (m, 2H, (CH2)2), 2.08-2.00 (m, 2H, (CH2)2), 1.52 (s, 6H, CH3CCH3)。
【0228】
13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 181.13, 156.23, 153.61, 145.89, 144.07, 140.05, 138.55, 136.73, 134.68, 134.60, 133.76, 133.22, 132.47, 130.10, 129.10, 127.61, 125.93, 124.94, 123.09, 117.82, 109.22, 55.53, 52.91, 31.31, 31.14, 30.70, 28.07, 27.93, 26.31, 25.62。
【0229】
実施例27
2-（3-（3-（4-（10-ヒドロキシ-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-アルキレン）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例２５の調製方法を参照する。デスロラタジンは、原料として4-（ピペリジン-4-アルキレン）-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-10-アルコールに置き換えられました。実施例２７の化合物６９０ｍｇを、８６％の収率で黄色の固体として調製した。
2-（3-（3-（4-（10-ヒドロキシ-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-アルキレン）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
実施例２５の調製方法を参照する。デスロラタジンは、原料として4-（ピペリジン-4-アルキレン）-9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-10-アルコールに置き換えられました。実施例２７の化合物６９０ｍｇを、８６％の収率で黄色の固体として調製した。
【0230】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.35-7.38 (m, 1 H), 7.30-7.32 (m, 0.5 H), 7.19-7.24 (m, 1.5 H), 7.13-7.18 (m, 2 H), 7.07-7.11 (m, 3 H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 6.76 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 5.89 (d, J=7.2 Hz, 0.7 H), 5.37 (d, J=5.6 Hz, 0.3 H), 5.04-5.07 (m, 0.3 H), 4.56-4.62 (m, 0.7 H), 3.57 (s, 3 H), 3.25-3.32 (m, 1 H), 2.89-2.95 (m, 1 H), 2.67 (b, 1 H), 2.56-2.60 (m, 3 H), 2.40-2.45 (m, 1 H), 2.15-2.33 (m, 5 H), 1.98-2.02 (m, 1 H), 1.67-1.74 (m, 2 H), 1.48 (s, 6 H)。
【0231】
実施例28
【0232】
【化47】
【0233】
ステップ1
2-（2-ヨードフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
2-（2-ヨードフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
【0234】
【化48】
【0235】
1（4.83 g、17.50 mmol）をDMF（70 mL）に溶解し、N2と3回交換し、NaHMDS（2 mol / L、26.2 mL、52.49 mmol）溶液を-20°Cで滴下し、40分間反応を続けます。ＭｅＩ（９．９３ｇ、６９．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加後４時間反応を続けた。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=5：1）は、反応が完了したことを検出しました。飽和塩化アンモニウム（200mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（100mL×5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、精製するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル=200：1）により、4.05gの淡黄色油2を76.1％の収率で得た。
【0236】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92-7.90 (m, 1H, ArH), 7.42-7.33 (m, 2H, ArH), 6.94-6.91 (m, 1H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 1.66 (s, 6H, (CH3)2)。
【0237】
ステップ2
2-（2-（3-ヒドロキシプロピル-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
2-（2-（3-ヒドロキシプロピル-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（3）
【0238】
【化49】
【0239】
2（4.05 g、13.32 mmol）をアセトニトリル（40 mL）に溶解し、CuI（254 mg、1.33 mmol）とPd（PPh3）Cl2（467 mg、0.67 mmol）を順番に加えます。N2と3回交換し、-10°Cでトリエチルアミン（6.06 g、59.93ミリモル）を追加します。添加後10分間撹拌を続け、次にプロパルギルアルコール（1.06 g、15.98ミリモル）を添加します。添加後10分間撹拌し、室温に移して4時間反応させ、次に30°Cに加熱して一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=5：1）は、原材料の約60％が残っていることを検出しました。水（40mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。（V石油エーテル：V酢酸エチル=100：1）600mgの褐色油3を19.4％の収率で得る。
【0240】
ステップ3
2-（2-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
2-（2-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
【0241】
【化50】
【0242】
3（1.25 g、5.38 mmol）をエタノール（30 mL）に溶解し、Pd / C（10％Pd、500 mg、40％wt）を加え、水素雰囲気（15 psi）下で室温で3時間反応。水素バルーンを交換してから、室温で一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=3：1）は、反応が完了したことを検出しました。珪藻土を加えて濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル=10：1）で精製して、500mgの淡黄色油4を39.4％の収率で得る。
【0243】
ステップ4
メチル2-（2-（3-ブロモプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（5）
メチル2-（2-（3-ブロモプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（5）
【0244】
【化51】
【0245】
4（500 mg、2.12 mmol）をジクロロメタン（12 mL）に溶解し、CBr4（1.05 g、3.17 mmol）を加えます。添加後、N2と3回交換してください。0°Cに冷却し、ジクロロメタン溶液（3 mL）中のPPh3（860 mg、3.28 mmol）を滴下し、添加後、RTで一晩反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=2：1）は、原料反応が完了したことを検出しました。それを直接濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（V石油エーテル：V酢酸エチル=100：1）で精製して、450mgの無色の油5を71.1％の収率で得た。
【0246】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38-7.36 (m, 1H, ArH), 7.24-7.18 (m, 3H, ArH), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.47-3.44 (m, 2H, ArH-CH2), 2.64-2.60 (m, 2H, CH2Br), 2.16-2.09 (m, 2H, CH2), 1.59 (s, 6H, (CH3)2)。
【0247】
ステップ5
2-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（6）
2-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチルエステル（6）
【0248】
【化52】
【0249】
5（450 mg、1.50 mmol）をDMF（10 mL）に溶解し、デスロラタジン（514 mg、1.65 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（389 mg、3.01 mmol）を連続して加え、N2と3回交換し、70°Cで一晩加熱して反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=20：1）は、反応が完了したことを検出しました。室温まで冷却し、水（10 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL x 3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（20 mL x 5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Vジクロロメタン：Vメタノール=50：1）で精製して、650 mgの淡黄色油性物質6を81.7％の収率で得る。
【0250】
ステップ6
2-（2-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例28）
2-（2-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例28）
【0251】
【化53】
【0252】
6（650 mg、1.23 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、水（3 mL）とNaOH（492 mg、12.27 mmol）を加え、70°Cに加熱して4日間反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=10：1）は、原材料の約50％が残っていることを検出しました。濃縮してメタノールを除去し、水（10 mL）を加え、酢酸エチル（15 mL×2）で洗浄し、酢酸エチルに水（10 mL）を加え、2 N希塩酸（10滴）でpHを5に調整します。酢酸エチル（15mL×2）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（Vジクロロメタン：Vメタノール=16：1）で精製して、150mgの化合物を得る。２３．７％の収率を有する白色固体としての実施例２８。
【0253】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.35-8.33 (m, 1 H, ArH), 7.67-7.64 (m, 1 H, ArH), 7.41-7.38 (m, 1 H, ArH), 7.28-7.18 (m, 4 H, ArH), 7.15-7.13 (m, 3 H, ArH), 3.45-3.35 (m, 2 H, ArH-CH2CH2), 3.29-3.25 (m, 2 H, ArH-CH2CH2), 3.14-3.02 (m, 4 H, N(CH2)2), 2.91-2.68 (m, 6 H, N(CH2) 2, (CH2)3), 2.63-2.45 (m, 2 H, (CH2)3), 2.14-2.07 (m, 2 H, (CH2)3), 1.49 (s, 6 H, CH3CCH3)。
【0254】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 186.31, 156.99, 146.94, 146.76, 140.90, 139.35, 139.21, 137.52, 135.83, 135.41, 134.10, 133.99, 130.88, 130.04, 129.92, 126.78, 126.76, 126.69, 126.14, 123.92, 57.17, 53.91, 48.46, 31.95, 31.53, 29.51, 28.47, 28.33, 28.28, 25.76.。
【0255】
実施例29
【0256】
【化54】
【0257】
ステップ1
2-（4-（4-クロロブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（2）
2-（4-（4-クロロブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（2）
【0258】
【化55】
【0259】
AlCl3（13.80 g、104 mmol）をジクロロメタン（100 mL）に加え、窒素で保護し、温度を-20°Cに下げます。１（１０．０ｇ、５２ミリモル）および４－クロロブチリルクロリド（１４．６ｇ、１０４ミリモル）を連続して滴下して加えた。添加後、混合物を室温に移し、一晩反応させた。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 10：1）は、反応が完了したことを検出しました。ジクロロメタン（100mL）を加えて反応溶液を希釈し、水（100mL）を加えて反応をクエンチした。液体を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（200mL×3）で洗浄し、次に飽和ブライン（50mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝３０：１）により精製して、２．８６ｇの黄色の油性物質２を１８．５％の収率で得る。
【0260】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-7.84 (m, 2H, ArH), 7.57-7.41 (m, 2H, ArH), 4.16-4.10 (m, 2H, OCH2CH3), 3.70-3.66 (m, 2H, COCH2), 3.19-3.14 (m, 2H, ClCH2), 2.27-2.19 (m, 2H, CH2), 1.61-1.59 (m, 6H, (CH3)2), 1.21-1.16 (m, 3H, CH2CH3)。
【0261】
ステップ2
2-（4-（4-クロロ-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（3）
2-（4-（4-クロロ-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸エチル（3）
【0262】
【化56】
【0263】
2（2.96 g、9.64 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、氷水浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.73 g、19.27 mmol）をバッチで添加し、室温に移して添加後1時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 5：1）は、反応が完了したことを検出しました。減圧下で濃縮し、酢酸エチル（60 mL）を加えて生成物を溶解し、2 N希塩酸溶液（20 mL）で洗浄し、次に飽和ブライン（20 mL x 3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する減圧下でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ石油エーテル：Ｖ酢酸エチル＝１０：１）により精製して、２．０３ｇの黄色の油３を７０．５％の収率で得る。
【0264】
ステップ3
エチル2-（4-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-アルケニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（4）
エチル2-（4-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-アルケニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（4）
【0265】
【化57】
【0266】
3（2.03 g、6.78 mmol）をDMF（20 mL）に溶解し、デスロラタジン（1.91 g、6.18 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（1.59 g、12.3 mmol）を順番に加え、窒素で保護し、70°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール= 10：1）は、反応が完了したことを検出しました。室温まで冷却し、水（30 mL）でクエンチし、酢酸エチル（30 mL x 2）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（30 mL x 3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（40g、Vジクロロメタン：Vメタノール= 50：1）で精製して、1.01gの黄色の固体4を25.0％の収率で得る。
【0267】
ステップ4
2-（4-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例29）
2-（4-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例29）
【0268】
【化58】
【0269】
4（400 mg、0.70 mmol）をEtOH（6 mL）に溶解し、H2O（3 mL）と水酸化ナトリウム（112 mg、2.80 mmol）を加え、80°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=10：1）は、反応が完了したことを検出しました。減圧下で濃縮し、水（6 mL）を加え、酢酸エチル（6 mL×6）で洗浄し、1 N HCl溶液を水相にゆっくりと滴下して固体を沈殿させ、pHを5に調整し、20分間撹拌します。濾過し、フィルターケーキを水（5mL×2）で洗浄し、乾燥させて、実施例29の化合物110mgを白色固体として28.9％の収率で得る。
【0270】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.23 (dd, J1=1.6 Hz, J2=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.57-7.54 (m, 1H, ArH), 7.29-7.19 (m, 2H, ArH), 7.18-7.09 (m, 4H, ArH), 7.08-7.01 (m, 2H, ArH), 4.57-4.50 (m, 1H, (CH2)3CH), 3.33-3.25 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 2.98-2.95 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 2.82-2.70 (m, 2H, N(CH2)2), 2.66-2.24 (m, 8H, N(CH2)2, (CH2)3CH), 1.71-1.51 (m, 4H, (CH2)3CH), 1.41-1.39 (m, 6H, CH3CCH3)。
【0271】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 155.41, 146.56, 145.48, 144.76, 143.24, 141.22, 138.90, 135.76, 133.48, 133.06, 132.07, 129.11, 128.00, 126.74, 124.81, 124.33, 123.44, 122.65, 122.09, 121.93, 72.19, 71.84, 55.87, 51.89, 35.17, 30.14, 29.62, 27.14, 25.66, 20.27, 20.12。
【0272】
実施例30
【0273】
【化59】
【0274】
ステップ1
2-（3-ブロモフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
2-（3-ブロモフェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（2）
【0275】
【化60】
【0276】
1（6.87 g、30 mmol）をTHF（100 mL）に溶解し、NaH（60％、3.6 g、90 mmol）を窒素雰囲気下、0°Cでバッチで添加し、添加後0.5時間インキュベートして反応させます。ヨウ素メタン（10.65 g、75 mmol）を加え、室温で3時間反応させる。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=10：1）は、反応が完了したことを検出しました。0°Cで水（100 mL）を追加します。室温まで温めた後、酢酸エチル（100mL×3）で抽出します。有機相を組み合わせる。飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、7.7gの淡黄色の油2を99％の収率で得る。
【0277】
ステップ2
メチル2-（3-（4-ヒドロキシ-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（3）
メチル2-（3-（4-ヒドロキシ-1-アルキン-1-イル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（3）
【0278】
【化61】
【0279】
2（2.57 g、10 mmol）をトリエチルアミン（35 mL）に溶解し、臭化第一銅（171 mg、1.2 mmol）、Pd（PPh3）4（462 mg、0.4 mmol）および3-アルキニル-1-ブタノール（1.4 g、20 mmol）を順番に、添加後、窒素雰囲気下、90°Cで4時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=5：1）は、原材料の完全な反応を検出しました。反応液を濾過し、濃縮し、酢酸エチル（100mL）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム（100mL×3）で洗浄した。有機層を無水Na2SO 4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（40 g、V石油エーテル：V酢酸エチル=4：1）で精製して、2.2 gの淡黄色油3を89％の収率で得た。
【0280】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38-7.37 (m, 1H, ArH), 7.29-7.28 (m, 1H, ArH), 7.26-7.22 (m, 2H, ArH), 3.80 (t, J=4.4 Hz, 2H, CH2), 3.64 (s, 3H, OCH3), 2.67 (t, J=4.0 Hz, 2H, OCH2), 1.55 (s, 6H, (CH3)2)。
【0281】
ステップ3
2-（3-（4-ヒドロキシブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
2-（3-（4-ヒドロキシブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（4）
【0282】
【化62】
【0283】
3（1.2 g、4.88 mmol）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（190 mg、1 mmol）を水（20 mL）に加えます。添加が完了した後、窒素雰囲気下で100℃で2時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル= 2：1）は、原料が完全に反応したことを確認した。反応液を冷却し、酢酸エチル（40mL×3）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（60mL×3）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（20 g、V石油エーテル：V酢酸エチル=2：1）で精製して、1.18 gの淡黄色油4を得た。収率は91％であった。
【0284】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (d, J=9.6 Hz, 1H, ArH), 7.80 (dd, J1=5.2 Hz, J2=11.2 Hz, 1H, ArH), 7.52 (d, J=6.0 Hz, 1H, ArH), 7.44-7.39 (m, 1H, ArH), 3.72 (t, J=4.0 Hz, 2H, COCH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 3.10 (t, J=4.8 Hz, 2H, OCH2), 2.03-1.98 (m, 2H, CH2), 1.60 (s, 6H, (CH3)2)。
【0285】
ステップ4
2-（3-（4-ブロモブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（5）
2-（3-（4-ブロモブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸メチル（5）
【0286】
【化63】
【0287】
4（600 mg、2.27 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、48％臭化水素水溶液（1.15 g、6.81 mmol）を加え、添加後、室温で1時間反応させ、TLC（V石油エーテル：V酢酸）酸エチルエステル=2：1）反応が完了したことを検出した。反応液を飽和塩化ナトリウム（20mL×3）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（10 g、V石油エーテル：V酢酸エチル=10：1）で精製して、680 mgの無色透明の油性物質5を92％の収率で得た。
【0288】
ステップ5
メチル2-（3-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）ブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（6）
メチル2-（3-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）ブチリル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（6）
【0289】
【化64】
【0290】
5（680 mg、2.08 mmol）をDMF（10 mL）に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン（536 mg、4.16 mmol）とデスロラタジン（774 mg、2.5 mmol）を順番に加えます。添加が完了した後、窒素雰囲気下で60°Cで4時間反応させます。TLC（V石油エーテル：V酢酸エチル=10：1）は、反応が完了したことを検出しました。反応溶液に酢酸エチル（40mL）を加え、飽和食塩水（20mL×3）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュ分取クロマトグラフィー（12g、Vジクロロメタン：Vメタノール=30：１）８２０ｍｇの淡黄色の固体６を７１％の収率で得る。
【0291】
ステップ6
メチル2-（3-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）（ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（7）
メチル2-（3-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプト[1,2-b]ピリジン-11-エニル）（ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオネート（7）
【0292】
【化65】
【0293】
６（８２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃でバッチで加え、添加後、反応物を０．５時間インキュベートした。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=10：1）は、反応が完了したことを検出しました。反応液に水（40mL）を加え、酢酸エチル（40mL）で抽出し、有機相を飽和食塩水（20mL×3）で洗浄した。それを無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Vジクロロメタン：Vメタノール=10：1）で精製して、802mgの褐色固体7を97％の収率で得た。
【0294】
ステップ7
2-（3-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例30）
2-（3-（4-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシブチル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸（実施例30）
【0295】
【化66】
【0296】
7（400 mg、0.72 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、水（2 mL）と水酸化ナトリウム（72 mg、1.79 mmol）を加え、60°Cで一晩反応させます。TLC（Vジクロロメタン：Vメタノール=10：1）は、反応が完了したことを検出しました。濃縮してメタノールを除去し、水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL x 2）で洗浄します。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ７に調整して、固体を沈殿させ、濾過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。調製プレート（Vジクロロメタン：Vメタノール=5：1）で精製して、230mgを得る。10％NaOH水溶液（10mL）に溶解し、2N塩酸でpHを7に調整して固体を沈殿させます。濾過して乾燥させて、実施例３０の化合物２２０ｍｇを白色固体として５６．０％の収率で得る。
【0297】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.31 (d, J=3.2 Hz, 1H, ArH), 7.63 (d, J=5.2 Hz, 1H, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 7.28-7.23 (m, 4H, ArH), 7.17-7.15 (m, 2H, ArH), 7.09 (d, J=5.2 Hz, 1H, ArH), 4.66-4.64 (m, 1H, (CH2)3CH), 3.41-3.33 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 3.19-3.15 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 2.89-2.79 (m, 6H, N(CH2)2), 2.62-2.57 (m, 2H, N(CH2)2), 2.48-2.46 (m, 1H, (CH2)3CH), 2.39-2.37 (m, 1H, (CH2)3CH), 1.79-1.70 (m, 3H, (CH2)3CH), 1.64-1.59 (m, 1H, (CH2)3CH), 1.49 (s, 6H, CH3CCH3)。
【0298】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 182.10, 156.24, 147.26, 145.87, 144.27, 140.03, 138.55, 136.71, 134.66, 133.74, 133.24, 130.10, 129.09, 127.90, 125.91, 124.42, 123.75, 123.27, 123.09, 73.14, 56.71, 52.86, 52.84, 35.92, 31.14, 30.69, 27.99, 27.84, 26.62, 26.52, 20.94。
【0299】
実施例31
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
2-（3-（3-（4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-エニル）ピペリジン-1-イル）-1-ヒドロキシプロピル）フェニル）-2-メチルプロピオン酸
【0300】
【化67】
【0301】
実施例29の合成方法を参照し、3-アルキニル-1-ブタノールをプロパルギルアルコールに置き換える。実施例３１の化合物３８０ｍｇを、４４％の収率で白色固体として調製した。
【0302】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.36 (dd, J1=1.6 Hz, J2=5.2 Hz, 1H, ArH), 7.67 (dd, J1=1.2 Hz, J2=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH), 7.32-7.30 (m, 1H, ArH), 7.28-7.23 (m, 3H, ArH), 7.19 (dd, J1=1.6 Hz, J2=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 4.71-4.74 (m, 1H, (CH2)2CH), 3.44-3.36 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 3.20-3.13 (m, 2H, ArH-CH2CH2), 3.00-2.74 (m, 6H, N(CH2)2), 2.61-2.53 (m, 2H, N(CH2)2), 2.48-2.35 (m, 2H, (CH2)2CH), 2.07-1.99 (m, 2H, (CH2)2CH), 1.51 (s, 6H, CH3CCH3)。
【0303】
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 181.61, 156.28, 147.10, 145.86, 143.88, 140.04, 138.53, 136.75, 134.62, 133.85, 133.23, 130.12, 129.08, 127.99, 125.90, 124.80, 123.32, 123.07, 71.87, 54.41, 53.09, 53.02, 33.51, 31.16, 30.70, 28.18, 28.04, 26.50。
【0304】
実施例32
【0305】
【化68】
【0306】
実施例２の化合物（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を２５ｍＬの単口フラスコに加え、磁気的に攪拌し、Ｎ２で保護した。水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を反応系に加えた。添加後、反応物を室温で一晩撹拌した。TLC（DCM：MeOH = 10：1）は、原材料と製品が同じ位置にあることを検出しました。反応液を減圧濃縮し、粗生成物185mgを得た。粗生成物をn-ヘプタン（6mL）で1時間スラリー化し、吸引濾過し、フィルターケーキをn-ヘプタン（3mL×2）で洗浄し、乾燥させた（-0.1 MPa、45°C、18時間）。実施例３２の化合物（１７３ｍｇ、収率８６．６％）をオフホワイトの固体として得る。HPLC：98.637％。
【0307】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 4 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.89-2.76 (m, 4 H), 2.62-2.58 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 3 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H)。
【0308】
実施例33
【0309】
【化69】
【0310】
実施例３１の調製方法を参照されたい。ＮａＯＨをＫＯＨで置き換えて、実施例３３の化合物（１７３ｍｇ、収率８６．６％）を白色の固体として得た。HPLC：98.433％。
【0311】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 4 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.89-2.76 (m, 4 H), 2.62-2.58 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 3 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H) ,。
【0312】
実施例34
【0313】
【化70】
【0314】
実施例３１の調製方法を参照して、出発物質を実施例２から実施例２５に置き換えて、実施例３４の化合物（１５２ｍｇ、収率８３．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：９８．４３３％。
【0315】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.28-8.33 (m, 1 H), 7.64 (d, J=6.80 Hz 1 H), 7.19-7.26 (m, 4 H), 7.08-7.18 (m, 3 H), 6.96 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.34-3.36 (m, 2 H), 2.78-2.91 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7.55 Hz, 2 H), 2.34-2.52 (m, 5 H), 2.17-2.30 (m, 3 H), 1.84 (t, J=7.55 Hz, 2 H), 1.46 (s, 6 H)。
【0316】
実施例３１の調製方法を参照して、以下の化合物を調製した。
【0317】
【表5】
【0318】
実施例41
【0319】
【化71】
【0320】
実施例２５の化合物（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および塩酸ジオキサン（３ｍＬ、２．７Ｍ）を２５ｍＬの片首フラスコに加え、室温で３時間反応させる。反応溶液を直接濃縮して残留物を得た。それにＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌して透明にし、濃縮し、そしてｎ－ヘプタン（６ｍＬ）を加えて一晩スラリーを作製した。濾過後、固体フィルターケーキを収集し、－０．１ＭＰＡ、４９℃および８時間の条件下で乾燥させて、実施例４１の化合物（３８０ｍｇ、６６．４６％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【0321】
1H NMR (400 MHz, D2O)：δ ppm 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J1=7.9 Hz,J2=5.8 Hz, 1 H), 7.29-7.39 (m, 2 H), 7.19-7.29 (m, 3 H), 7.11-7.17 (m, 2 H), 3.45-3.66 (m, 3 H), 3.17-3.44 (m, 2 H), 2.91-3.16 (m, 3 H), 2.70-2.89 (m, 4 H), 2.53-2.67 (m, 4 H), 1.98-2.03(m, 2 H), 1.51 (s, 1.3 H), 1.48 (s, 4.7 H)。
【0322】
実施例42
【0323】
【化72】
【0324】
実施例２５の化合物（１５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、９０％エタノール（３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＬ－リジン（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの片首フラスコに加える。窒素雰囲気下60℃で1.5時間反応させる。反応溶液を濃縮乾固し、粘稠な油になった。ジエチルエーテル（20 mL）を加え、1時間スラリーを作り、ろ過します。固体を室温で２時間真空乾燥して、実施例４２の化合物（１６７ｍｇ、８４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
【0325】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.20 (dd, J1=1.6 Hz, J2=5.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J1=0.8 Hz, J2=7.6 Hz, 1 H), 7.11-7.16 (m, 4 H), 7.00-7.09 (m, 3 H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.36-3.39 (m, 1 H), 3.24-3.34 (m, 2 H), 2.69-2.80 (m, 6 H), 2.49 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.33-2.42 (m, 4 H), 2.13-2.31 (m, 4 H), 1.64-1.79 (m, 4 H), 1.51-1.59 (m, 2 H), 1.37-1.42 (m, 2 H), 1.33 (s, 6 H)。
【0326】
実施例３４の化合物を例としてとる本発明の組成例には、以下の実施例で使用される賦形剤および配合比が含まれるが、これらに限定されない。
【0327】
実施例43
実施例34の化合物のコーティング錠（1000錠）
実施例34の化合物のコーティング錠（1000錠）
【0328】
【表6】
【0329】
準備：
実施例３４の化合物およびステアリン酸マグネシウムを１２０メッシュのふるいに通し、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウムカルシウムおよびアルファ化デンプンを１００メッシュのふるいに通した。実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウムおよびアルファ化デンプンを処方比率で秤量し、それらを８０メッシュのふるいを通して等量で均一に混合する。湿潤剤として30％エタノール溶液で柔らかい材料を作ります。20メッシュのふるいで造粒し、50～60℃で3～4時間乾燥し、20メッシュのふるいでサイズを決め、規定量のステアリン酸マグネシウムを加え、よく混合して錠剤に圧縮します。
実施例３４の化合物およびステアリン酸マグネシウムを１２０メッシュのふるいに通し、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウムカルシウムおよびアルファ化デンプンを１００メッシュのふるいに通した。実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウムおよびアルファ化デンプンを処方比率で秤量し、それらを８０メッシュのふるいを通して等量で均一に混合する。湿潤剤として30％エタノール溶液で柔らかい材料を作ります。20メッシュのふるいで造粒し、50～60℃で3～4時間乾燥し、20メッシュのふるいでサイズを決め、規定量のステアリン酸マグネシウムを加え、よく混合して錠剤に圧縮します。
【0330】
実施例44
実施例３４の化合物の通常の錠剤（１０００錠）
実施例３４の化合物の通常の錠剤（１０００錠）
【0331】
【表7】
【0332】
準備：
実施例３４の化合物およびステアリン酸マグネシウムを１２０メッシュのふるいに通し、微結晶性セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびラクトースを８０メッシュのふるいに通した。実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびラクトースを処方比率で秤量し、それらを８０メッシュのふるいを通して等量で均一に混合する。湿潤剤として30％エタノール溶液を使用して軟質材料を準備します。30メッシュのふるいで造粒し、50～60℃で3～4時間乾燥し、30メッシュのふるいでサイズを決め、処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、よく混合して錠剤に圧縮します。
実施例３４の化合物およびステアリン酸マグネシウムを１２０メッシュのふるいに通し、微結晶性セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびラクトースを８０メッシュのふるいに通した。実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびラクトースを処方比率で秤量し、それらを８０メッシュのふるいを通して等量で均一に混合する。湿潤剤として30％エタノール溶液を使用して軟質材料を準備します。30メッシュのふるいで造粒し、50～60℃で3～4時間乾燥し、30メッシュのふるいでサイズを決め、処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、よく混合して錠剤に圧縮します。
【0333】
実施例45
実施例３４の化合物のカプセル（１０００カプセル）
実施例３４の化合物のカプセル（１０００カプセル）
【0334】
【表8】
【0335】
準備：
実施例３４の化合物およびステアリン酸マグネシウムを１２０メッシュのふるいに通し、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびラクトースを８０メッシュのふるいに通した。実施例34の化合物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびラクトースを処方比率で秤量し、それらを80メッシュのふるいを通して等量で均一に混合する。湿潤剤として30％エタノール溶液を使用して軟質材料を準備します。30メッシュのふるいで造粒し、50～60℃で3～4時間乾燥し、30メッシュのふるいでサイズを決め、処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、よく混合してカプセルを満たします。
実施例３４の化合物およびステアリン酸マグネシウムを１２０メッシュのふるいに通し、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびラクトースを８０メッシュのふるいに通した。実施例34の化合物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびラクトースを処方比率で秤量し、それらを80メッシュのふるいを通して等量で均一に混合する。湿潤剤として30％エタノール溶液を使用して軟質材料を準備します。30メッシュのふるいで造粒し、50～60℃で3～4時間乾燥し、30メッシュのふるいでサイズを決め、処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、よく混合してカプセルを満たします。
【0336】
実施例46
実施例34の化合物の顆粒（1000パケット）
実施例34の化合物の顆粒（1000パケット）
【0337】
【表9】
【0338】
準備：
実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、スクロース粉末、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、ラクトースおよびアスパルテームを１００メッシュのふるいに通し、オレンジフレーバーおよびドデシル硫酸ナトリウムを８０メッシュのふるいに通した。実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、スクロース粉末、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、ラクトースおよびアスパルタムを処方比で秤量し、それらを等量で混合し、湿潤剤として３０％エタノール溶液中の３％ポビドンを用いて軟質材料を調製し、顆粒化する。20メッシュのふるいで50～60℃で3～4時間乾燥し、18メッシュのふるいでサイズを決め、処方量のオレンジフレーバーとドデシル硫酸ナトリウムを加え、よく混ぜ、袋に入れて密封します。
実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、スクロース粉末、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、ラクトースおよびアスパルテームを１００メッシュのふるいに通し、オレンジフレーバーおよびドデシル硫酸ナトリウムを８０メッシュのふるいに通した。実施例３４の化合物、微結晶性セルロース、スクロース粉末、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、ラクトースおよびアスパルタムを処方比で秤量し、それらを等量で混合し、湿潤剤として３０％エタノール溶液中の３％ポビドンを用いて軟質材料を調製し、顆粒化する。20メッシュのふるいで50～60℃で3～4時間乾燥し、18メッシュのふるいでサイズを決め、処方量のオレンジフレーバーとドデシル硫酸ナトリウムを加え、よく混ぜ、袋に入れて密封します。
【0339】
実施例47
実施例34の化合物の経口液剤（1000本）
実施例34の化合物の経口液剤（1000本）
【0340】
【表10】
【0341】
準備：
アスパルテーム、オレンジフレーバーおよびクエン酸ナトリウムを注射用に新たに調製した水に溶解し、濾過し、室温で実施例34の化合物の規定量を加え、それを溶解し、濾過し、充填する。
アスパルテーム、オレンジフレーバーおよびクエン酸ナトリウムを注射用に新たに調製した水に溶解し、濾過し、室温で実施例34の化合物の規定量を加え、それを溶解し、濾過し、充填する。
【0342】
実施例48
実施例34化合物シロップ
実施例34化合物シロップ
【0343】
【表11】
【0344】
準備：
注射用の水900mlにショ糖を加え、加熱して沸騰させ、溶解させ、熱いうちにろ過し、後で使用するために室温まで冷却します。実施例34の化合物、アスパルターム、オレンジフレーバーおよびクエン酸ナトリウムを処方量の注射用水60mLに溶解し、濾過して上記のシロップに加え、注射用水を1000mLに加え、よく混合して充填する。
注射用の水900mlにショ糖を加え、加熱して沸騰させ、溶解させ、熱いうちにろ過し、後で使用するために室温まで冷却します。実施例34の化合物、アスパルターム、オレンジフレーバーおよびクエン酸ナトリウムを処方量の注射用水60mLに溶解し、濾過して上記のシロップに加え、注射用水を1000mLに加え、よく混合して充填する。
【0345】
実施例49
実施例34の化合物の点眼薬
実施例34の化合物の点眼薬
【0346】
【表12】
【0347】
準備：
ポリソルベート80、クエン酸、塩化ナトリウム、実施例34の化合物および塩化ベンザルコニウムを注射用滅菌水70mlに完全に溶解した。ホウ砂でpHを7.8に調整した。注射用滅菌水で100mLにします。フィルター。濾液を滅菌し、点眼薬に適した容器に充填した。
ポリソルベート80、クエン酸、塩化ナトリウム、実施例34の化合物および塩化ベンザルコニウムを注射用滅菌水70mlに完全に溶解した。ホウ砂でpHを7.8に調整した。注射用滅菌水で100mLにします。フィルター。濾液を滅菌し、点眼薬に適した容器に充填した。
【0348】
実施例50
実施例34の化合物の注射（1000本）
実施例34の化合物の注射（1000本）
【0349】
【表13】
【0350】
準備：
クエン酸、リン酸水素二ナトリウム、およびエデト酸二ナトリウムを1600mLの注射用水に溶解します。実施例３４の化合物と塩化ナトリウムを所定量添加する。完全に溶解するまで攪拌し、0.1 mol / Lの希塩酸でpHを7.0～7.8に調整します。処方量の活性炭を加え、攪拌して吸着し、ろ過して脱炭し、注入用の水を2000mLに加え、0.22μmフィルターでろ過し、2mLアンプルを充填します。アンプルを密封し、115℃で30分間滅菌します。
クエン酸、リン酸水素二ナトリウム、およびエデト酸二ナトリウムを1600mLの注射用水に溶解します。実施例３４の化合物と塩化ナトリウムを所定量添加する。完全に溶解するまで攪拌し、0.1 mol / Lの希塩酸でpHを7.0～7.8に調整します。処方量の活性炭を加え、攪拌して吸着し、ろ過して脱炭し、注入用の水を2000mLに加え、0.22μmフィルターでろ過し、2mLアンプルを充填します。アンプルを密封し、115℃で30分間滅菌します。
【0351】
実施例51
実施例34の化合物の鼻スプレー
実施例34の化合物の鼻スプレー
【0352】
【表14】
【0353】
準備
緩衝液の処方量の60％を調製容器に入れた。生体接着剤を加えて、完全に溶解するまで完全に膨潤させた。静菌剤、等張性調節剤、金属イオンキレート剤を加え、攪拌して溶解します。実施例３４の化合物を加え、１～２時間撹拌する。化合物が完全に溶解した後、緩衝液を全量加え、混合物を均一に混合した。pHと含有量を確認した後、薬液を0.45μmミクロポーラスフィルターメンブレンで透明になるまでろ過しました。次に、0.22μmのミクロポーラスフィルター膜でろ過して滅菌し、滅菌済みの点鼻スプレーボトルに分けました。定量スプレーポンプでキャップを閉じて密封します。低温で保管してください。
緩衝液の処方量の60％を調製容器に入れた。生体接着剤を加えて、完全に溶解するまで完全に膨潤させた。静菌剤、等張性調節剤、金属イオンキレート剤を加え、攪拌して溶解します。実施例３４の化合物を加え、１～２時間撹拌する。化合物が完全に溶解した後、緩衝液を全量加え、混合物を均一に混合した。pHと含有量を確認した後、薬液を0.45μmミクロポーラスフィルターメンブレンで透明になるまでろ過しました。次に、0.22μmのミクロポーラスフィルター膜でろ過して滅菌し、滅菌済みの点鼻スプレーボトルに分けました。定量スプレーポンプでキャップを閉じて密封します。低温で保管してください。
【0354】
実施例52
実施例34の化合物の鼻スプレー
実施例34の化合物の鼻スプレー
【0355】
【表15】
【0356】
準備：
マンニトール、ポリオキシエチレン４０水素化ヒマシ油、ビタミンＥおよび実施例３４の化合物を注射用水に溶解し、注射用水を１０ｍＬの容量まで加える。60℃でゆっくりと加熱し、グリセリドを加えて高速で分散させます。クエン酸でpHを6.0に調整し、ろ過し、オートクレーブ後に容器に入れます。
マンニトール、ポリオキシエチレン４０水素化ヒマシ油、ビタミンＥおよび実施例３４の化合物を注射用水に溶解し、注射用水を１０ｍＬの容量まで加える。60℃でゆっくりと加熱し、グリセリドを加えて高速で分散させます。クエン酸でpHを6.0に調整し、ろ過し、オートクレーブ後に容器に入れます。
【国際調査報告】