特表 2023-534464 ｄＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質による標的ＲＮＡの切断

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-09

(54)【発明の名称】ｄＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質による標的ＲＮＡの切断

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/62 20060101AFI20230802BHJP

   C12N 15/55 20060101ALI20230802BHJP

   C12N 9/22 20060101ALI20230802BHJP

   C12N 9/16 20060101ALI20230802BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20230802BHJP

   C12N 15/09 20060101ALI20230802BHJP

   C12N 15/11 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230802BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20230802BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20230802BHJP

   A61K 38/46 20060101ALI20230802BHJP

【ＦＩ】

C12N15/62 Z ZNA

C12N15/55

C12N9/22

C12N9/16 Z

C07K19/00

C12N15/09 110

C12N15/11 Z

A61P21/00

A61P31/14

A61K48/00

A61K31/7088

A61K38/17

A61K38/46

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023502717

(86)(22)【出願日】2021-07-15

(85)【翻訳文提出日】2023-02-06

(86)【国際出願番号】 US2021041728

(87)【国際公開番号】W WO2022015916

(87)【国際公開日】2022-01-20

(31)【優先権主張番号】63/052,238

(32)【優先日】2020-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/052,121

(32)【優先日】2020-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508144129

【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ ロチェスター

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100196977

【弁理士】

【氏名又は名称】上原 路子

(72)【発明者】

【氏名】ダグラス マシュー アンダーソン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA07

4C084AA13

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA23

4C084BA44

4C084DC22

4C084MA31

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA56

4C084MA57

4C084MA58

4C084MA59

4C084MA60

4C084MA63

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA941

4C084ZA942

4C084ZB331

4C084ZB332

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA94

4C086ZB33

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA11

4H045DA89

4H045EA60

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、ＲＮＡを調節するためのタンパク質、核酸、システム及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、タンパク質、核酸、システム及び方法は、標的化によるＲＮＡ切断に使用される。他の実施形態では、タンパク質、核酸、システム及び方法は、ＲＮＡ分子のトランススプライシングに使用される。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質と、
ｂ）ＲＮａｓｅタンパク質と、を含む、融合タンパク質。

【請求項2】

前記Ｃａｓタンパク質が、触媒活性を失ったＣａｓ１３（ｄＣａｓ１３）である、請求項１に記載の融合タンパク質。

【請求項3】

ｄＣａｓ１３が、配列番号４７～４８から選択される配列、またはそのバリアントを含む、請求項２に記載の融合タンパク質。

【請求項4】

前記ＲＮａｓｅが、配列番号４９～８９から選択される配列、またはそれらのバリアントを含む、請求項１～３のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項5】

前記ＲＮａｓｅタンパク質が、ｔｘＲＮａｓｅ １、ＲＮａｓｅ Ｔ１、リボヌクレアーゼＨＩ、ＰＩＮ ＲＮａｓｅ、またはＲＮａｓｅ Ａである、請求項１～３のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項6】

前記ＲＮａｓｅが、ＲＮａｓｅ二量体である、請求項１～３のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項7】

前記ＲＮａｓｅ二量体が、配列番号５７、７７、７９、８２、及び８４～８７から選択される配列、またはそれらのバリアントを含む、請求項６に記載の融合タンパク質。

【請求項8】

前記融合タンパク質が、核局在化シグナル（ＮＬＳ）をさらに含む、請求項１～７のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項9】

ＮＬＳが、配列番号１１０～７３０から選択される配列、またはそれらのバリアントを含む、請求項８に記載の融合タンパク質。

【請求項10】

配列番号７３２及び７３３から選択される配列と、配列番号４９～８９から選択される配列と、を含む、請求項１～９のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれかに記載の融合タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子。

【請求項12】

請求項１～１０のいずれかに記載の融合タンパク質または請求項１１に記載の核酸を含む組成物。

【請求項13】

１つ以上の標的化核酸分子をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記標的化核酸分子が、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）である、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

標的化ＤＮＡオリゴをさらに含む、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

ａ）ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質と、
ｂ）ｓタンパク質と、を含む、融合タンパク質。

【請求項17】

前記Ｃａｓタンパク質が、触媒活性を失ったＣａｓ１３（ｄＣａｓ１３）である、請求項１６に記載の融合タンパク質。

【請求項18】

ｄＣａｓ１３が、配列番号４７～４８から選択される配列、またはそのバリアントを含む、請求項１７に記載の融合タンパク質。

【請求項19】

前記ｓタンパク質が、配列番号９０、９３、及び９６から選択される配列、またはそれらのバリアントを含む、請求項１６～１８のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項20】

前記融合タンパク質が、核局在化シグナル（ＮＬＳ）をさらに含む、請求項１６～１９のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項21】

ＮＬＳが、配列番号１１０～７３０から選択される配列、またはそれらのバリアントを含む、請求項２０に記載の融合タンパク質。

【請求項22】

配列番号７３２及び７３３から選択される配列と、配列番号９０、９３、及び９６から選択される配列と、を含む、請求項１６～２１のいずれかに記載の融合タンパク質。

【請求項23】

請求項１６～２２のいずれかに記載の融合タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子。

【請求項24】

請求項１６～２２のいずれかに記載の融合タンパク質または請求項２３に記載の核酸分子を含む組成物。

【請求項25】

ｓペプチドをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。

【請求項26】

前記ｓペプチドが、配列番号８３、８４、８６、８７、８９及び９０から選択される配列、またはそれらのバリアントを含む、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

１つ以上の標的化核酸分子をさらに含む、請求項２４～２６のいずれかに記載の組成物。

【請求項28】

前記標的化核酸分子が、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）である、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

対象のＲＮＡ転写産物の数を減少させるかまたはＲＮＡ転写産物を切断する方法であって、前記対象に、請求項１～１０及び１６～２２のいずれかに記載の融合タンパク質、請求項１１または２３に記載の核酸分子、または請求項２４～２６のいずれかに記載の組成物と、前記ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列に相補的な配列を含むガイド核酸と、を投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

インビトロでの方法またはインビボでの方法のいずれかである、請求項２３に記載の方法。

【請求項31】

対象のＲＮＡに関連した疾患または障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～１０及び１６～２２のいずれかに記載の融合タンパク質、請求項１１または２３に記載の核酸分子、または請求項２４～２６のいずれかに記載の組成物と、前記ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列に相補的な配列を含むガイド核酸と、を投与することを含む、前記方法。

【請求項32】

前記疾患または障害が、筋強直性ジストロフィーまたはＲＮＡウイルス感染症である、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月１５日出願の米国仮特許出願第６３／０５２，１２１号、及び２０２０年７月１５日出願の米国仮特許出願第６３／０５２，２３８号に対する優先権を主張するものであり、これらの出願のそれぞれの全容を参照によって本明細書に援用するものである。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストの付録への参照
本出願では、「２０４６０６－０１３２－００ＷＯ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」のファイル名のＡＳＣＩＩフォーマットのテキストファイルの全容を援用する。本出願の配列表を含むテキストファイルは、２０２１年７月１４日に作成され、そのサイズは９６１，０５４バイトである。

【背景技術】

【0003】

ＲＮＡを標的とし、ＲＮＡにより活性化されるＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ１３システムは、一般的に標的化ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）と、プログラマブルなエンドリボヌクレアーゼとして機能するＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質であるＣａｓ１３とから構成される（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，２０１９，Ｊ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ ４３１：６６－８７；Ａｂｕｄａｙｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｎａｔｕｒｅ ５５０：２８０－８４；Ｍｏｈａｎｒａｊｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３：ａａｄ５１４７）。Ｃａｓ１３タンパク質は、一本鎖ＲＮＡの切断を可能とする２個の高等真核生物及び原核生物ヌクレオチド結合（ＨＥＰＮ）ドメインを有している。インビトロ及び細菌内で、ガイドＲＮＡに相補的な標的ＲＮＡが結合すると、ＨＥＰＮ－ＲＮａｓｅ活性が構成的に活性化され、標的ＲＮＡの分解と非特異的なＲＮＡ切断（コラテラル切断）が起こる（Ａｂｕｄａｙｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｎａｔｕｒｅ ５５０：２８０－８４；Ａｂｕｄａｙｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３：ａａｆ５５７３；Ｋｏｎｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ １７３：６６５－７６）。哺乳動物細胞では、ガイドＲＮＡの活性化はより正確であり、複数の部位で標的ＲＮＡのシス切断が生じるが、検出されるトランス／コラテラル切断は生じない（図１Ａ）。驚くべきことに、ＨＥＰＮドメイン内の触媒不活性化変異は、Ｃａｓ１３のＲＮａｓｅ活性を妨げるが、ＲＮＡ標的化機能は保持する。

【0004】

ｃｒＲＮＡ配列モチーフ（プロトスペーサーフランキングモチーフ、ＰＦＳ）に隣接する必要性がほとんどない迅速なプログラマビリティは、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ１３に標的ＲＮＡ切断の優れた能力を与えるものである。しかしながら、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ１３は一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を切断できるのみであり、標的ＲＮＡの完全な分解をもたらすため、すべての状況で最適であるとは限らない。したがって、ＲＮＡを調節及び／または切断するための組成物及び方法が当該技術分野において必要とされている。

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1】ｄＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質による標的ＲＮＡの切断を示す概略図である。Ａは、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ１３の切断メカニズムを示す概略図である。Ｂは、ＣＲＩＳＰＲａｓｅの切断メカニズムを示す概略図である。Ｃは、哺乳動物細胞内のルシフェラーゼｍＲＮＡを標的化するＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ１３及び異なるＣＲＩＳＰＲａｓｅ融合タンパク質の相対活性を示す実験結果を示す。

【図2A】ＣＲＩＳＰＲａｓｅ融合タンパク質の改変を示す。ｄＣａｓ１３と異なるＲＮＡ基質特異性を有するＲＮａｓｅとの融合を示す概略図である。ｄＣａｓ１３とｓｓＲＮＡに対する基質特異性を有するＲＮａｓｅとの融合を示す概略図である。

【図2B】ＣＲＩＳＰＲａｓｅ融合タンパク質の改変を示す。ｄＣａｓ１３と異なるＲＮＡ基質特異性を有するＲＮａｓｅとの融合を示す概略図である。ｄＣａｓ１３とｓｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡに対する基質特異性を有するＲＮａｓｅタンデム二量体との融合を示す概略図である。

【図2C】ＣＲＩＳＰＲａｓｅ融合タンパク質の改変を示す。ｄＣａｓ１３と異なるＲＮＡ基質特異性を有するＲＮａｓｅとの融合を示す概略図である。

【図2D】ＣＲＩＳＰＲａｓｅ融合タンパク質の改変を示す。ＲＮＡ切断を指定するかまたは複数の切断部位を与える、ｄＣａｓ１３を用いたＲＮａｓｅドメインの構造的配置を示す概略図である。ｃｒＲＮＡ標的部位の５’側での切断を可能とするＲＮａｓｅ－ｄＣａｓ１３融合タンパク質を示す概略図である。

【図2E】ＣＲＩＳＰＲａｓｅ融合タンパク質の改変を示す。ＲＮＡ切断を指定するかまたは複数の切断部位を与える、ｄＣａｓ１３を用いたＲＮａｓｅドメインの構造的配置を示す概略図である。ｃｒＲＮＡ標的部位を挟んだ切断部位を与えるＲＮａｓｅ－ｄＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質を示す概略図である。

【図3A】特異的なＣＲＩＳＰＲａｓｅ活性を防止または有効にするためのガイドＲＮＡの改変を示す。ガイドＲＮＡの長さの延長を利用して、ｓｓＲＮＡに特異的なＣＲＩＳＰＲａｓｅによる切断を阻害するか、または不対塩基のバルジを含めることでヌクレオチド特異的な切断を行うことができることを示した概略図である。

【図3B】特異的なＣＲＩＳＰＲａｓｅ活性を防止または有効にするためのガイドＲＮＡの改変を示す。ガイドＲＮＡの長さを延長することで、ｄｓＲＮＡ基質を形成することによりｄｓＲＮＡ特異的なＲＮａｓｅによる切断を行うか、または不対残基による隣接するバルジを形成することにより切断に集中できることを示す概略図である。

【図3C】特異的なＣＲＩＳＰＲａｓｅ活性を防止または有効にするためのガイドＲＮＡの改変を示す。標的ＲＮＡに相補的な単一または複数のＤＮＡオリゴの付加が、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリッド基質中のＲＮＡの切断に特異的なＲＮＡｓｅによる切断を可能にすることを示す概略図である。

【図4A】分割されたＲＮａｓｅの補完を用いた誘導性ＣＲＩＳＰＲａｓｅ活性を示す概略図である。ＲＮａｓｅ１／ＲＮａｓｅＡリボヌクレアーゼは、それぞれ別個の触媒活性を有さないＳ－ペプチドとＳ－タンパク質の成分に分割され、トランスで再形成されて触媒活性を取り戻す。対応するＳペプチドで補完された場合に「誘導可能な」ＣＲＩＳＰＲａｓｅ切断を与えるためのｄＣａｓ１３とＳタンパク質との融合を示す。ＳペプチドとＥＲＴ２及びタモキシフェン（ｔｍｘ）などの小分子応答性タンパク質ドメインとの融合を利用して薬剤活性化ＣＲＩＳＰＲａｓｅ切断システムを形成することができる。

【図4B】分割されたＲＮａｓｅの補完を用いた誘導性ＣＲＩＳＰＲａｓｅ活性を示す概略図である。ＲＮａｓｅ１／ＲＮａｓｅＡリボヌクレアーゼは、それぞれ別個の触媒活性を有さないＳ－ペプチドとＳ－タンパク質の成分に分割され、トランスで再形成されて触媒活性を取り戻す。対応するＳタンパク質で補完された場合に「誘導可能な」ＣＲＩＳＰＲａｓｅ切断を与えるためのｄＣａｓ１３とＳペプチドとの融合を示す。Ｓタンパク質とＥＲＴ２及びタモキシフェン（ｔｍｘ）などの小分子応答性タンパク質ドメインとの融合を利用して薬剤活性化ＣＲＩＳＰＲａｓｅ切断システムを形成することができる。

【図4C】分割されたＲＮａｓｅの補完を用いた誘導性ＣＲＩＳＰＲａｓｅ活性を示す概略図である。ＲＮａｓｅ１／ＲＮａｓｅＡリボヌクレアーゼは、それぞれ別個の触媒活性を有さないＳ－ペプチドとＳ－タンパク質の成分に分割され、トランスで再形成されて触媒活性を取り戻す。ＣＲＩＳＰＲａｓｅによるＲＮＡ標的切断を促進するために使用できる、ｄＣａｓ１３と複数のタンデムなＳペプチドドメインとの融合を示す概略図である。

【図5A】有毒なＲＮＡフォーカスを分解し、宿主遺伝子発現を維持するためのＣＲＩＳＰＲａｓｅの治療的応用を示した実験結果を示す。１２コピーまたは９６０コピーのＣＵＧリピートをコードしたヒトＤＭＰＫの３’ＵＴＲ配列をコードするルシフェラーゼレポーター遺伝子を示す概略図である（それぞれ、ｐＧＬ３Ｐ－ＤＴ１２ａまたはｐＧＬ３Ｐ－ＤＴ９６０）。

【図5B】有毒なＲＮＡフォーカスを分解し、宿主遺伝子発現を維持するためのＣＲＩＳＰＲａｓｅの治療的応用を示した実験結果を示す。ｐＧＬ３Ｐ－ＤＴ１２ａ及びｐＧＬ３Ｐ－ＤＴ９６０ルシフェラーゼレポーター遺伝子の相対ルシフェラーゼ活性を示す。

【図5C】有毒なＲＮＡフォーカスを分解し、宿主遺伝子発現を維持するためのＣＲＩＳＰＲａｓｅの治療的応用を示した実験結果を示す。非標的化ネガティブコントロールガイドＲＮＡと比較した、ｅｒａｓｅＲ、ｄＣａｓ１３、またはＣＲＩＳＰＲａｓｅによってＣＵＧ標的化ガイドＲＮＡ（ＣＡＧｃｒＲＮＡ）で標的化されたｐＧＬ３Ｐ－ＤＴ９６０レポーターのルシフェラーゼ活性を示す。

【図5D】有毒なＲＮＡフォーカスを分解し、宿主遺伝子発現を維持するためのＣＲＩＳＰＲａｓｅの治療的応用を示した実験結果を示す。ＣＵＧ標的化ガイドＲＮＡ（ＣＡＧｃｒＲＮＡ）または非標的化ネガティブコントロールガイドＲＮＡ（ＮＣｃｒＲＮＡ）とともにｅｒａｓｅｒまたはＣＲＩＳＰＲａｓｅによって標的化された、９６０個のＣＵＧリピートを含むヒトＤＭＰＫの３’ＵＴＲを含むＲＮＡの発現によって誘導された細胞当たりのＲＮＡフォーカスの数を示す。

【図5E】有毒なＲＮＡフォーカスを分解し、宿主遺伝子発現を維持するためのＣＲＩＳＰＲａｓｅの治療的応用を示した実験結果を示す。

【図5F】有毒なＲＮＡフォーカスを分解し、宿主遺伝子発現を維持するためのＣＲＩＳＰＲａｓｅの治療的応用を示した実験結果を示す。

【図6】標的化によるＲＮＡｓｅ切断によるＲＮＡのトランススプライシングを行うための新規な融合編集タンパク質の使用を示す概略図を示す。ＣＲＩＳＰＲａｓｅによって行われるような標的化によるＲＮＡｓｅ切断は、細胞内で、またはＲｔｃＢリガーゼによって触媒される場合にはインビトロでトランスＲＮＡスプライシングを受けうる固有のＲＮＡ末端を生じる。Ａは、独立したＲＮＡのアセンブリを誘導するための複数のガイドＲＮＡによって標的化されたＣＲＩＳＰＲａｓｅの使用を示す。Ｂは、単一のＲＮＡ内の配列を欠失させるための複数のガイドＲＮＡによって標的化されたＣＲＩＳＰＲａｓｅの使用を示す。Ｃは、特定の内部ＲＮＡ配列を欠失させるため、単一のガイドＲＮＡによって標的化するためのＮ末端とＣ末端の両方にＲＮＡｓｅ融合を有するＣＲＩＳＰＲａｓｅの使用を示す。

【発明を実施するための形態】

【0006】

一態様では、本開示は、標的化されたＲＮＡ切断を提供する新規の融合タンパク質の開発に基づく。一実施形態では、融合タンパク質は、触媒活性を失ったＣＲＩＳＰＲ関連（ｄＣａｓ）タンパク質及びＲＮａｓｅタンパク質を含む。これらの融合タンパク質は、ＲＮａｓｅタンパク質の触媒活性と、触媒活性を失ったＣａｓのプログラマブルなＤＮＡ標的化能力とを組み合わせたものである。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質は、ｔｘＲＮａｓｅ １、ＲＮａｓｅ Ｔ１、リボヌクレアーゼＨ１、ＰＩＮ ＲＮａｓｅ、またはＲＮａｓｅ Ａである。一実施形態では、ＲＮａｓｅはＲＮａｓｅ二量体である。一実施形態では、融合タンパク質は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＮＬＳを含まないため、細胞質中のＲＮＡを標的化するのに適している。

【0007】

一実施形態では、融合タンパク質は、触媒活性を失ったＣＲＩＳＰＲ関連（ｄＣａｓ）タンパク質と、ｓタンパク質と、を含む。ｄＣａｓ－ｓタンパク質融合タンパク質は、ｓペプチドとともにトランスで送達され、ＲＮａｓｅの触媒活性を与える。したがって、一実施形態では、本開示は、ｄＣａｓ－ｓタンパク質融合タンパク質と、ｓ－ペプチドと、を含む組成物を提供する。

【0008】

別の態様では、本発明は、編集タンパク質の新規融合体、その組成物、及びＲＮＡ分子をトランススプライシングするためのその使用方法を含む。いくつかの実施形態では、融合編集タンパク質は、２’，３’環状リン酸及び５’ヒドロキシルＲＮＡ末端を生じる。一実施形態では、２’，３’環状リン酸及び５’ヒドロキシルＲＮＡ末端同士を互いに連結することができる。一実施形態では、連結はＲｔｃＢリガーゼによって媒介される。

【0009】

定義
特に定義しない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

【0010】

一般に、本明細書において使用される命名法ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、ならびに核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける実験手順は、当該技術分野において周知であり、一般的に用いられるものである。

【0011】

標準的な技術が核酸及びペプチド合成に使用される。これらの技術及び手順は、一般に、当該技術分野における従来の方法及び本明細書全体にわたって提供される種々の一般的な参考文献（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ，２０１２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ、及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ）に従って実行される。

【0012】

本明細書において使用される命名法ならびに以下に記載される分析化学及び有機合成において使用される実験手順は、当該技術分野において周知であり、一般的に用いられるものである。標準的技術またはその改変形態が、化学合成及び化学分析に使用される。

【0013】

本発明の文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」、ならびに同様の用語は、本明細書において特に明記しない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈される。

【0014】

本明細書で使用される「約」は、量、時間的持続時間などの測定可能な値を指す場合、特定された値からの±２０％、または±１０％、または±５％、または±１％、または±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するために適切である。

【0015】

「アンチセンス」とは、特に、タンパク質をコードする二本鎖ＤＮＡ分子の非コード鎖の核酸配列、または非コード鎖と実質的に相同な配列を指す。本明細書で定義されるように、アンチセンス配列は、タンパク質をコードする二本鎖ＤＮＡ分子の配列に相補的である。アンチセンス配列がＤＮＡ分子のコード鎖のコード部分のみに相補的である必要はない。アンチセンス配列は、タンパク質をコードするＤＮＡ分子のコード鎖上に特定された調節配列に相補的であり得、調節配列はコード配列の発現を制御する。

【0016】

「疾患」は、動物の健康の状態であって、当該動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されない場合は当該動物の健康が悪化し続ける、当該状態である。

【0017】

対照的に、動物における「障害」は、健康の状態であって、当該動物が恒常性を維持することができるが、当該動物の健康状態が、当該障害が存在しない場合よりも良好でない、状態である。障害は、処置されないまま放置されたとしても、必ずしも動物の健康状態の更なる悪化を引き起こすわけではない。

【0018】

疾患もしくは障害の徴候もしくは症状の重症度、このような徴候もしくは症状を患者が経験する頻度、またはその両方が低減される場合、当該疾患または障害は「軽減」される。

【0019】

「コードする」とは、ヌクレオチド（すなわち、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ及びｍＲＮＡ）の定義された配列またはアミノ酸の定義された配列のいずれかを有する生物学的プロセスにおける他のポリマー及び巨大分子の合成のためのテンプレートとして機能する、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドにおける特定のヌクレオチド配列の固有の特性、またはそれから得られる生物学的特性を指す。したがって、遺伝子に対応するｍＲＮＡの転写及び翻訳が細胞または他の生物学系においてタンパク質を産生する場合、その遺伝子は、タンパク質をコードする。ｍＲＮＡ配列と同一であり、通常は配列表に提供されるヌクレオチド配列であるコード鎖、及び遺伝子またはｃＤＮＡの転写のための鋳型として使用される非コード鎖の両方は、その遺伝子またはｃＤＮＡのタンパク質または他の産物をコードすると称され得る。

【0020】

「患者」、「対象」、「個体」などという用語は、本明細書において互換的に使用され、インビトロであるかインビボであるかにかかわらず、本明細書に記載される方法に適した任意の動物または細胞を指す。一実施形態において、対象は、脊椎動物及び無脊椎動物を含む。無脊椎動物には、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ及びＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓが含まれるが、これらに限定されない。脊椎動物としては、限定されるものではないが、霊長類、げっ歯類、飼育動物、または狩猟動物が挙げられる。霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、及びマカク（例えば、アカゲザル）が含まれるが、これらに限定されない。齧歯類としては、限定されるものではないが、マウス、ラット、マーモット、フェレット、ウサギ、及びハムスターが挙げられる。家畜及び狩猟動物は、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ種（例えば、家ネコ）、イヌ種（例えば、イヌ、キツネ、オオカミ）、トリ種（例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ）、及び魚（例えば、ゼブラフィッシュ、トラウト、ナマズ及びサーモン）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。ある種の非限定的な実施形態では、患者、対象、または個体は、ヒトである。

【0021】

抗体に関して本明細書で使用される「特異的に結合する」という用語は、試料中の特定の抗原を認識するが、他の分子を実質的に認識しないか、またはそれに結合しない抗体を意味する。例えば、１つの種由来の抗原に特異的に結合する抗体は、１つ以上の種由来のその抗原にも結合し得る。しかし、そのような種間反応性は、それ自体が特異的としての抗体の分類を変えるものではない。別の例において、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原の異なる対立遺伝子型にも結合し得る。しかしながら、このような交差反応性は、それ自体が特異的としての抗体の分類を変えるものではない。

【0022】

いくつかの例では、「特異的結合」または「特異的な結合」という用語は、抗体、タンパク質、またはペプチドと第２の化学種との相互作用に関して使用され得、相互作用が化学種上の特定の構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）の存在に依存することを意味し、例えば、抗体は、一般にタンパク質ではなく特定のタンパク質構造を認識し、特定のタンパク質構造に結合する。抗体がエピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識された「Ａ」及び抗体を含有する反応において、エピトープＡ（または遊離、非標識Ａ）を含有する分子の存在は、抗体に結合した標識されたＡの量を低減させる。

【0023】

遺伝子の「コード領域」は、当該遺伝子のコード鎖のヌクレオチド残基及び当該遺伝子の非コード鎖のヌクレオチドからなり、これらは、当該遺伝子の転写により生成されるｍＲＮＡ分子のコード領域にそれぞれ相同または相補的である。

【0024】

ｍＲＮＡ分子の「コード領域」はまた、ｍＲＮＡ分子の翻訳中に転移ＲＮＡ分子の抗コドン領域と一致するか、または終止コドンをコードするｍＲＮＡ分子のヌクレオチド残基からなる。したがって、コード領域は、ｍＲＮＡ分子によりコードされる成熟タンパク質に存在しないアミノ酸残基（例えば、タンパク質輸出シグナル配列のアミノ酸残基）のコドンを含むヌクレオチド残基を含み得る。

【0025】

本明細書で使用される「相補的」とは核酸を指し、２つの核酸鎖の領域間または同じ核酸鎖の２つの領域間の配列相補性の広範な概念を指す。第１の核酸領域のアデニン残基は、第２の核酸領域の残基がチミンまたはウラシルである場合、第１の領域に逆平行であるその残基と特異的水素結合（「塩基対形成」）を形成することができることが知られている。同様に、第１の核酸鎖のシトシン残基は、残基がグアニンである場合、第１の鎖に対して逆平行である第２の核酸鎖の残基と塩基対形成できることが知られている。核酸の第１の領域は、２つの領域が逆平行な様式で配置されるときに第１の領域の少なくとも１個のヌクレオチド残基が、第２の領域の残基と塩基対形成できる場合、同じかまたは異なる核酸の第２の領域と相補的である。一実施形態では、第１の領域が第１の部分を含み、第２の領域が第２の部分を含み、それにより、第１の部分及び第２の部分が逆平行様式で配置される場合、第１の部分のヌクレオチド残基の少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％が、第２の部分におけるヌクレオチド残基と塩基対形成することができる。一実施形態では、第１の部分の全てのヌクレオチド残基が、第２の部分のヌクレオチド残基と塩基対形成できる。

【0026】

本明細書で使用される「ＤＮＡ」という用語は、デオキシリボ核酸として定義される。

【0027】

本明細書で使用する場合、「発現」という用語は、特定のヌクレオチド配列の、そのプロモーターにより促進される転写及び／または翻訳として定義される。

【0028】

本明細書で使用する場合、「発現ベクター」という用語は、転写されることができる遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸配列を含有するベクターを指す。いくつかの場合では、次いで、ＲＮＡ分子はタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに翻訳される。他の場合では、これらの配列は、例えば、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、リボザイムなどの産生において翻訳されない。発現ベクターは、種々の制御配列を含有し得、制御配列とは、特定の宿主生物における作動的に連結されたコード配列の転写及びおそらく翻訳に必要な核酸配列を指す。転写及び翻訳を制御する制御配列に加えて、ベクター及び発現ベクターは、他の機能を果たす核酸配列も含有し得る。

【0029】

本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、当業者によって理解される当該技術分野の用語であり、変異体またはバリアント形態と区別される自然界で発生する生物、株、遺伝子、または特徴の典型的な形態を意味する。

【0030】

「相同性」という用語は、相補性の程度を指す。部分的な相同性または完全な相同性（すなわち、同一性）があってもよい。相同性は、しばしば配列解析ソフトウェアを使用して測定される（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ． Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ． １７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ． Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．５３７０５）。かかるソフトウェアは、種々の置換、欠失、挿入、及び他の改変に相同性の程度を割り当てることによって、類似配列を比べる。保存的置換は、典型的には、以下の基内の置換を含む。グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン；セリン、スレオニン；リジン、アルギニン；及びフェニルアラニン、チロシン。

【0031】

「核酸」とは、デオキシリボヌクレオシドから構成されているか、またはリボヌクレオシドから構成されているかにかかわらず、かつホスホジエステル結合から構成されているか、または修飾された結合、例えば、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カルバメート、チオエーテル、架橋ホスホロアミデート、架橋メチレンホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、架橋ホスホロチオエート、もしくはスルホン結合、及びかかる結合の組み合わせから構成されているかにかかわらず、任意の核酸を意味する。核酸という用語はまた、生物学的に生じる５つの塩基（アデニン、グアニン、チミン、シトシン、及びウラシル）以外の塩基で構成される核酸も具体的に含む。「核酸」という用語は、通常、大きなポリヌクレオチドを指す。

【0032】

ポリヌクレオチド配列を説明するために、従来の表記が本明細書で使用される。一本鎖ポリヌクレオチド配列の左端は、５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左端方向は、５’方向と称される。

【0033】

新生ＲＮＡ転写産物へのヌクレオチドの５’から３’への付加の方向は、転写方向と称される。ｍＲＮＡと同じ配列を有するＤＮＡ鎖は、「コード鎖」と称され、ＤＮＡ上の参照点に対して５’に位置するＤＮＡ鎖上の配列は、「上流配列」と称され、ＤＮＡ上の参照点に対して３’にあるＤＮＡ鎖上の配列は、「下流配列」と称される。

【0034】

本発明の文脈において、一般的に生じる核酸塩基についての以下の略語が使用される。「Ａ」はアデノシンを指し、「Ｃ」はシトシンを指し、「Ｇ」はグアノシンを指し、「Ｔ」はチミジンを指し、「Ｕ」はウリジンを指す。

【0035】

本明細書で使用する場合、「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、互換的に使用され、ペプチド結合により共有結合されたアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有しなければならず、タンパク質またはペプチドの配列を含むことができるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに連結された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、当該技術分野では、例えば、ペプチド、オリゴペプチド、及びオリゴマーなどとしても一般に称される短鎖、及び当該技術分野では一般にタンパク質として称される、より長鎖の両方を指し、多くの種類が存在する。「ポリペプチド」としては、例えば、とりわけ、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が挙げられる。ポリペプチドとしては、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0036】

本明細書で使用する場合、「ＲＮＡ」という用語は、リボ核酸と定義される。

【0037】

「バリアント」は、この用語が本明細書で使用される場合、それぞれ参照核酸配列または参照ペプチド配列と配列が異なるが、参照分子の基本的な生物学的性質を保持する、核酸配列またはペプチド配列である。核酸バリアントの配列の変化は、参照核酸によりコードされるペプチドのアミノ酸配列を変化させなくてもよく、アミノ酸置換、付加、欠失、融合、及び短縮化をもたらしてもよい。ペプチドバリアントの配列の変化は、参照ペプチド及びバリアントの配列が全体的に密接に類似し、多くの領域において同一であるように典型的には限定的または保存的である。バリアントと参照ペプチドとは、アミノ酸配列が、１つ以上の置換、付加、欠失の任意の組み合わせで異なる。核酸またはペプチドのバリアントは、アレルバリアントなどの天然に存在するものであり得るか、または天然に存在することが公知でないバリアントであり得る。核酸及びペプチドの非天然バリアントは、変異誘発技術または直接合成により作製され得る。

【0038】

「ベクター」は、単離された核酸を含み、当該単離された核酸を細胞の内部に送達するために使用され得る物質の組成物である。限定されるものではないが、直鎖状ポリヌクレオチド、イオン性または両親媒性化合物と会合したポリヌクレオチド、プラスミド、及びウイルスが含まれる、多数のベクターが当該技術分野において公知である。したがって、「ベクター」という用語は、自律的に複製するプラスミドまたはウイルスを含む。またこの用語は、細胞への核酸の導入を容易にする非プラスミド及び非ウイルスの化合物、例えば、ポリリジン化合物、リポソームなどを包含するようにも解釈されるべきである。ウイルスベクターの例としては、限定されるものではないが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが挙げられる。

【0039】

範囲：本開示を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、単に便宜及び簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する融通性のない制限として解釈されるべきではないことを理解すべきである。したがって、範囲の説明は、その範囲内のすべての可能な部分的な範囲及び個々の数値を具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、１～６などの範囲の記載は、部分範囲、例えば、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６など、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、及び６を具体的に開示していると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。

【0040】

融合タンパク質
一態様では、本開示は、標的化によるＲＮＡ切断を提供する、新規な編集タンパク質とＲＮａｓｅタンパク質との融合体の開発に基づく。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は細胞に効果的に送達される。これらの融合タンパク質は、ＲＮａｓｅタンパク質の触媒活性と、触媒活性を失ったＣａｓのプログラマブルなＤＮＡ標的化能力とを組み合わせたものである。一実施形態では、本発明は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質とＲＮａｓｅタンパク質とを含む融合タンパク質を提供する。一実施形態では、融合タンパク質は、核内のＲＮＡを標的化するための核局在化シグナルを含む。一実施形態では、融合タンパク質は、細胞質中のＲＮＡを標的化するための核外輸送シグナル（ＮＥＳ）を含まない。他の実施形態では、融合タンパク質は、細胞質中のＲＮＡを標的化するためのＮＬＳを含まない。他の局在化シグナル（当該技術分野で既知のもの）を使用して、ミトコンドリアなどの細胞小器官内のＲＮＡを標的化することもできる。一実施形態では、融合タンパク質は、リンカーを含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃａｓタンパク質とＲＮａｓｅタンパク質とを連結する。一実施形態では、融合タンパク質は、精製及び／または検出タグを含む。

【0041】

別の態様では、本発明は、細胞内またはインビトロでＲＮＡ分子のトランススプライシングを行うための編集タンパク質の新規な融合体、及びその組成物を含む。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の編集タンパク質の１つ以上の新規な融合体または編集タンパク質の前記新規な融合体をコードする核酸、本明細書に記載の１つ以上の標的化核酸、及び１つ以上のＲＮＡ分子を含む組成物に関する。一実施形態では、組成物は、ＲｔｃＢリガーゼまたはＲｔｃＢリガーゼをコードする核酸をさらに含む。

【0042】

編集タンパク質
一実施形態では、編集タンパク質は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）タンパク質、及びＤＮＡまたはＲＮＡ結合ドメインを有するタンパク質を含むが、これらに限定されない。

【0043】

Ｃａｓタンパク質の非限定的な例としては、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、ＳｐＣａｓ９、ＳｔＣａｓ９、ＮｍＣａｓ９、ＳａＣａｓ９、ＣｊＣａｓ９、ＣｊＣａｓ９、ＡｓＣｐｆ１、ＬｂＣｐｆ１、ＦｎＣｐｆ１、ＶＲＥＲ ＳｐＣａｓ９、ＶＱＲ ＳｐＣａｓ９、ｘＣａｓ９ ３．７、それらのホモログ、それらのオーソログ、またはそれらの改変型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＤＮＡまたはＲＮＡ切断活性を有する。いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、標的配列内及び／または標的配列の相補体内などの標的配列の位置における核酸分子の一方または両方の鎖の切断を誘導する。いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、標的配列の最初または最後のヌクレオチドから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、１００、２００、５００塩基対またはそれよりも多くの塩基対内の一方または両方の鎖の切断を誘導する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１３、またはＣｐｆ１である。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、触媒活性を欠く（ｄＣａｓ）。

【0044】

一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＲＮＡ結合活性を有する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｃａｓ１３である。一実施形態において、Ｃａｓタンパク質は、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ短縮型、ＡｄｍＣａｓ１３ｄ、ＡｓｐＣａｓ１３ｂ、ＡｓｐＣａｓ１３ｃ、ＢｍａＣａｓ１３ａ、ＢｚｏＣａｓ１３ｂ、ＣａｍＣａｓ１３ａ、ＣｃａＣａｓ１３ｂ、Ｃｇａ２Ｃａｓ１３ａ、ＣｇａＣａｓ１３ａ、ＥｂａＣａｓ１３ａ、ＥｒｅＣａｓ１３ａ、ＥｓＣａｓ１３ｄ、ＦｂｒＣａｓ１３ｂ、ＦｎｂＣａｓ１３ｃ、ＦｎｄＣａｓ１３ｃ、ＦｎｆＣａｓ１３ｃ、ＦｎｓＣａｓ１３ｃ、ＦｐｅＣａｓ１３ｃ、ＦｕｌＣａｓ１３ｃ、ＨｈｅＣａｓ１３ａ、ＬｂｆＣａｓ１３ａ、ＬｂｍＣａｓ１３ａ、ＬｂｎＣａｓ１３ａ、ＬｂｕＣａｓ１３ａ、ＬｓｅＣａｓ１３ａ、ＬｓｈＣａｓ１３ａ、ＬｓｐＣａｓ１３ａ、Ｌｗａ２ｃａｓ１３ａ、ＬｗａＣａｓ１３ａ、ＬｗｅＣａｓ１３ａ、ＰａｕＣａｓ１３ｂ、ＰｂｕＣａｓ１３ｂ、ＰｇｉＣａｓ１３ｂ、ＰｇｕＣａｓ１３ｂ、Ｐｉｎ２Ｃａｓ１３ｂ、Ｐｉｎ３Ｃａｓ１３ｂ、ＰｉｎＣａｓ１３ｂ、Ｐｐｒｃａｓ１３ａ、ＰｓａＣａｓ１３ｂ、ＰｓｍＣａｓ１３ｂ、ＲａＣａｓ１３ｄ、ＲａｎＣａｓ１３ｂ、ＲｃｄＣａｓ１３ａ、ＲｃｒＣａｓ１３ａ、ＲｃｓＣａｓ１３ａ、ＲｆｘＣａｓ１３ｄ、ＵｒＣａｓ１３ｄ、ｄＰｓｐＣａｓ１３ｂ、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ＿Ａ１３３Ｈ、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ＿Ａ１０５８Ｈ、ｄＰｓｐＣａｓ１３ｂ短縮型、ｄＡｄｍＣａｓ１３ｄ、ｄＡｓｐＣａｓ１３ｂ、ｄＡｓｐＣａｓ１３ｃ、ｄＢｍａＣａｓ１３ａ、ｄＢｚｏＣａｓ１３ｂ、ｄＣａｍＣａｓ１３ａ、ｄＣｃａＣａｓ１３ｂ、ｄＣｇａ２Ｃａｓ１３ａ、ｄＣｇａＣａｓ１３ａ、ｄＥｂａＣａｓ１３ａ、ｄＥｒｅＣａｓ１３ａ、ｄＥｓＣａｓ１３ｄ、ｄＦｂｒＣａｓ１３ｂ、ｄＦｎｂＣａｓ１３ｃ、ｄＦｎｄＣａｓ１３ｃ、ｄＦｎｆＣａｓ１３ｃ、ｄＦｎｓＣａｓ１３ｃ、ｄＦｐｅＣａｓ１３ｃ、ｄＦｕｌＣａｓ１３ｃ、ｄＨｈｅＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｆＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｍＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｎＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｕＣａｓ１３ａ、ｄＬｓｅＣａｓ１３ａ、ｄＬｓｈＣａｓ１３ａ、ｄＬｓｐＣａｓ１３ａ、ｄＬｗａ２ｃａｓ１３ａ、ｄＬｗａＣａｓ１３ａ、ｄＬｗｅＣａｓ１３ａ、ｄＰａｕＣａｓ１３ｂ、ｄＰｂｕＣａｓ１３ｂ、ｄＰｇｉＣａｓ１３ｂ、ｄＰｇｕＣａｓ１３ｂ、ｄＰｉｎ２Ｃａｓ１３ｂ、ｄＰｉｎ３Ｃａｓ１３ｂ、ｄＰｉｎＣａｓ１３ｂ、ｄＰｐｒＣａｓ１３ａ、ｄＰｓａＣａｓ１３ｂ、ｄＰｓｍＣａｓ１３ｂ、ｄＲａＣａｓ１３ｄ、ｄＲａｎＣａｓ１３ｂ、ｄＲｃｄＣａｓ１３ａ、ｄＲｃｒＣａｓ１３ａ、ｄＲｃｓＣａｓ１３ａ、ｄＲｆｘＣａｓ１３ｄ、ｄＵｒＣａｓ１３ｄ、ｄＣａｓ１３Ｘ．１、またはｍｉｎｉ－ｄＣａｓ１３Ｘ．１である。さらなるＣａｓタンパク質が当該技術分野において周知である（例えば、参照により本明細書に援用する、Ｋｏｎｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１８，１７３：６６５－６７６ ｅ１４，Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１８，７：３２７－３３９ ｅ５；Ｃｏｘ，Ｄ．Ｂ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，３５８：１０１９－１０２７；Ａｂｕｄａｙｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１７，５５０：２８０－２８４，Ｇｏｏｔｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，３５６：４３８－４４２；及びＥａｓｔ－Ｓｅｌｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１７，６６：３７３－３８３ ｅ３）。

【0045】

一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、配列番号１～４８及び８２６のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、配列番号１～４８及び８２６のうちの１つのバリアントの配列を含み、バリアントは、Ｃａｓタンパク質を触媒的に不活性化する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、１つ以上の挿入、欠失、または置換を有する配列番号１～４６及び８２６のうちの１つの配列を含み、１つ以上の挿入、欠失、または置換は、Ｃａｓタンパク質を触媒的に不活性化する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、配列番号１～４８及び８２６のうちの１つの配列を含む。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、配列番号４７～４８のうちの１つの配列を含む。

【0046】

ＲＮアーゼ
一実施形態では、融合タンパク質は、ＲＮａｓｅタンパク質を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、２個のＲＮａｓｅタンパク質を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、３個以上のＲＮａｓｅタンパク質を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、２個の同じＲＮａｓｅタンパク質を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、３個以上の同じＲＮａｓｅタンパク質を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、２個の異なるＲＮａｓｅタンパク質を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、３個以上の異なるＲＮａｓｅタンパク質を含む。

【0047】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質は、Ｃａｓタンパク質に対して異種である。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ポリヌクレオチド鎖内のホスホジエステル結合を切断することができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、またはハイブリッドＲＮＡ：ＤＮＡ複合体中のＲＮＡのうちの１つ以上を切断することができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、配列特異的切断活性を含む。様々な実施形態において、ＲＮａｓｅはエンドヌクレアーゼである。

【0048】

一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ２、ＲＮａｓｅ３、ＲＮａｓｅ４、ＲＮａｓｅ５、ＲＮａｓｅ６、ＲＮａｓｅ７、ＲＮａｓｅ８、ＲＮａｓｅ Ａ、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ１Ｂ、ｔｘＲＮａｓｅ １（ＲＮａｓｅ１Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｄ／Ｎ８８Ａ／Ｇ８９Ｄ／Ｒ９１Ｄ）、ｔｘＲＮａｓｅ Ａ（ＲＮａｓｅ Ａ Ｄ３８Ｒ／Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｒ／Ｇ８８Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｔ１、ＲＮａｓｅ Ｔ２、オンコナーゼ、Ｅｒｎｓ（Ｃ１７１Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｕ２、ＰＩＮ ＲＮａｓｅ ドメイン、ウシ精液リボヌクレアーゼ（ＳＲＮ）、ＲＮａｓｅ Ｖ１、Ｍｉｎｉ ＲＮａｓｅ ＩＩＩ（ＭｉｎｉＲ３）、ＲＮａｓｅ ＩＩＩ ドメイン（ＤＩＣＥＲ）、リボヌクレアーゼ ＨＩ（ＲＮａｓｅ ＨＩ＊）、またはリボヌクレアーゼ ＨＩ（Ｄ１２５Ｎ）（ ＲＮａｓｅ ＨＩ＊Ｄ１２５Ｎ）である。

【0049】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質は、配列番号４９～８９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質は、配列番号４９～８９のうちの１つの配列を含む。

【0050】

一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ＲＮａｓｅ単量体の二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、ｄｓＲＮＡまたはｓｓＲＮＡを切断することができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、リンカー配列によって互いに連結される。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、ホモ二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、ヘテロ二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、天然二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、合成二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、合成タンデム二量体ＲＮａｓｅ１（ｔｄＲＮａｓｅ１）、合成タンデムＰＩＮ ＲＮａｓｅドメイン（ｔｄＰＩＮ）、合成タンデム二量体ウシ精液リボヌクレアーゼ（ｔｄＳＲＮ）、合成タンデム二量体Ｍｉｎｉ ＲＮａｓｅ ＩＩＩ（ｔｄＭｉｎｉＲ３）、合成タンデム二量体ＲＮａｓｅＩＩＩドメイン（ｔｄＤＩＣＥＲ）、合成タンデムＲＮａｓｅＩＩＩドメイン（ｔｄＲＮＣ）、天然タンデムＲＮａｓｅＩＩＩドメイン（ＤＲＯＳＨＡ）、または天然タンデムＲＮａｓｅＩＩＩドメイン二量体（ｇｉＤＩＣＥＲ）である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、配列番号５７、７７、７９、８２、及び８４～８７のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、配列番号５７、７７、７９、８２、及び８４～８７のうちの１つの配列を含む。

【0051】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質は、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントである。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントは、トランスでＲＮａｓｅタンパク質の第２のフラグメントで補完することができ、誘導可能な触媒活性を与えることができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントは、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ２、ＲＮａｓｅ３、ＲＮａｓｅ４、ＲＮａｓｅ５、ＲＮａｓｅ６、ＲＮａｓｅ７、ＲＮａｓｅ８、ＲＮａｓｅ Ａ、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ１Ｂ、ｔｘＲＮａｓｅ １（ＲＮａｓｅ１Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｄ／Ｎ８８Ａ／Ｇ８９Ｄ／Ｒ９１Ｄ）、ｔｘＲＮａｓｅ Ａ（ＲＮａｓｅ Ａ Ｄ３８Ｒ／Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｒ／Ｇ８８Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｔ１、ＲＮａｓｅ Ｔ２、オンコナーゼ、Ｅｒｎｓ（Ｃ１７１Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｕ２、ＰＩＮ ＲＮａｓｅ ドメイン、ウシ精液リボヌクレアーゼ（ＳＲＮ）、ＲＮａｓｅ Ｖ１、Ｍｉｎｉ ＲＮａｓｅ ＩＩＩ（ＭｉｎｉＲ３）、ＲＮａｓｅ ＩＩＩ ドメイン（ＤＩＣＥＲ）、リボヌクレアーゼ ＨＩ（ＲＮａｓｅ ＨＩ＊）、またはリボヌクレアーゼ ＨＩ（Ｄ１２５Ｎ）（ＲＮａｓｅ ＨＩ＊Ｄ１２５Ｎ）のフラグメントである。

【0052】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントはＲＮａｓｅ１のフラグメントである。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントはｓタンパク質である。一実施形態では、ｓタンパク質は、配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、ｓタンパク質は、配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つの配列を含む。

【0053】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントは、ｓペプチドである。一実施形態では、ｓペプチドは、配列番号９１、９２、９４、９５、及び９７～９９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、ｓペプチドは、配列番号９１、９２、９４、９５、及び９７～９９のうちの１つの配列を含む。

【0054】

局在化シグナル
いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）、核外輸送シグナル（ＮＥＳ）または他の局在化シグナルなどの局在化シグナルを有し、ミトコンドリアなどの細胞小器官に局在化させることができる。いくつかの実施形態では、局在化シグナルは、融合タンパク質を標的ＲＮＡが存在する部位に局在化させる。

【0055】

核局在化シグナル
一実施形態では、融合タンパク質は、ＮＬＳを含む。一実施形態では、ＮＬＳは、レトロトランスポゾンＮＬＳである。一実施形態では、ＮＬＳは、Ｔｙ１、酵母ＧＡＬ４、ＳＫＩ３、Ｌ２９もしくはヒストンＨ２Ｂタンパク質、ポリオーマウイルス大型Ｔタンパク質、ＶＰ１もしくはＶＰ２キャプシドタンパク質、ＳＶ４０ＶＰ１もしくはＶＰ２キャプシドタンパク質、アデノウイルスＥｌａもしくはＤＢＰタンパク質、インフルエンザウイルスＮＳ１タンパク質、肝炎ウイルスコア抗原もしくは哺乳動物ラミン、ｃ－ｍｙｃ、ｍａｘ、ｃ－ｍｙｂ、ｐ５３、ｃ－ｅｒｂＡ、ｊｕｎ、Ｔａｘ、ステロイド受容体もしくはＭｘタンパク質、ヌクレオプラスミン（ＮＰＭ２）、ヌクレオホスミン（ＮＰＭ１）、またはサルウイルス４０（「ＳＶ４０」）Ｔ抗原に由来する。一実施形態では、ＮＬＳは、Ｔｙ１もしくはＴｙ１由来ＮＬＳ、Ｔｙ２もしくはＴｙ２由来ＮＬＳ、またはＭＡＫ１１もしくはＭＡＫ１１由来ＮＬＳである。一実施形態では、Ｔｙ１ ＮＬＳは、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、Ｔｙ２ ＮＬＳは、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＭＡＫ１１ ＮＬＳは、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＮＬＳは、配列番号１１０～７３０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、ＮＬＳタンパク質は、配列番号１１０～７３０のうちの１つの配列を含む。

【0056】

一実施形態では、ＮＬＳは、Ｔｙ１様ＮＬＳである。例えば、一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、ＫＫＲＸモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、Ｎ末端にＫＫＲＸモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、ＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、Ｃ末端にＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、ＫＫＲＸ及びＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、Ｎ末端にＫＫＲＸモチーフ及びＣ末端にＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、少なくとも２０個のアミノ酸を含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、２０～４０個のアミノ酸を含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、配列番号１１８～７３０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、ＮＬＳは、配列番号１１８～７３０のうちの１つの配列を含み、配列は、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０個以上の挿入、欠失、または置換を含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳタンパク質は、配列番号１１８～７３０のうちの１つの配列を含む。

【0057】

一実施形態では、ＮＬＳは、同じＮＬＳの２つのコピーを含む。例えば、一実施形態では、ＮＬＳは、第１のＴｙ１由来ＮＬＳ及び第２のＴｙ１由来ＮＬＳの多量体を含む。

【0058】

核外輸送シグナル
一実施形態では、融合タンパク質は核外輸送シグナル（ＮＥＳ）を含む。一実施形態では、ＮＥＳは、Ｃａｓタンパク質のＮ末端に結合される。一実施形態では、ＮＥＳは、細胞質ＲＮＡを標的化するために融合タンパク質を細胞質に局在化させる。一実施形態では、ＮＥＳは、配列番号８０２または８０３と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＮＥＳは、配列番号８０２または８０３のアミノ酸配列を含む。

【0059】

細胞小器官局在化シグナル
一実施形態では、融合タンパク質は、融合タンパク質を細胞小器官に局在化させる局在化シグナルを含む。一実施形態では、局在化シグナルは、タンパク質を、核小体、リボソーム、小胞、粗面小胞体、ゴルジ装置、細胞骨格、滑面小胞体、ミトコンドリア、液胞、細胞質ゾル、リソソーム、または中心小体に局在化させる。多くの局在化シグナルが当該技術分野で知られている。

【0060】

一実施形態では、融合タンパク質は、融合タンパク質を細胞小器官または細胞外に局在化させる局在化シグナルを含む。一実施形態では、局在化シグナルは、タンパク質を、核小体、リボソーム、小胞、粗面小胞体、ゴルジ装置、細胞骨格、滑面小胞体、ミトコンドリア、液胞、細胞質ゾル、リソソーム、または中心小体に局在化させる。

【0061】

多数の局在化シグナルが当該技術分野で知られている。例示的な局在化シグナルとしては、１×ミトコンドリア標的化配列、４×ミトコンドリア標的化配列、分泌シグナル配列（ＩＬ－２）、ミリスチル化、カルセクエストリンリーダー、ＫＤＥＬ保持、及びペルオキシソーム標的化配列が挙げられるが、これらに限定されない。

【0062】

一実施形態では、融合タンパク質は、配列番号８０６～８１２のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、配列番号８０６～８１２の配列を含む。

【0063】

リンカー
一実施形態では、融合タンパク質は、リンカーを含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃａｓタンパク質とＲＮａｓｅタンパク質とを連結する。一実施形態では、リンカーは、Ｃａｓタンパク質のＣ末端とＲＮａｓｅタンパク質のＮ末端に連結される。一実施形態では、リンカーは、Ｃａｓタンパク質のＮ末端とＲＮａｓｅタンパク質のＣ末端に接続される。リンカーは、主としてＧｌｙ及びＳｅｒアミノ酸残基で構成されたリンカーなどの柔軟なリンカー、または（特に）Ａｌａ及びＰｒｏなどのアミノ酸を含み得るより剛性のリンカーとすることができる。一実施形態では、リンカーは、配列番号１００～１０８のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、リンカーは、配列番号１００～１０８のうちの１つの配列を含む。

【0064】

精製及び／または検出タグ
一実施形態では、融合タンパク質は、精製及び／または検出タグを含む。一実施形態では、タグは、融合タンパク質のＮ末端にある。一実施形態では、タグは、３×ＦＬＡＧタグである。一実施形態では、タグは、配列番号１０９と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、タグは、配列番号１０９のアミノ酸配列を含む。

【0065】

タンパク質、ペプチド及び融合タンパク質
本開示のタンパク質は、化学的方法を使用して作製され得る。例えば、タンパク質は、固相技術（Ｒｏｂｅｒｇｅ Ｊ Ｙ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：２０２－２０４）によって合成され、樹脂から切断され、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製され得る。自動合成は、例えば、製造者より提供される使用説明書にしたがって、ＡＢＩ ４３１Ａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して達成され得る。

【0066】

本開示のタンパク質は、組換えタンパク質発現を使用して作製され得る。本開示の組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に適切な形態で本発明の核酸を含み、これは、組換え発現ベクターが、発現に使用される宿主細胞に基づいて選択された、発現される核酸配列に機能的に連結される１つ以上の調節配列を含むことを意味する。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結される」とは、目的とするヌクレオチド配列が、（例えば、インビトロ転写／翻訳システムでの、またはベクターが宿主細胞に導入される場合は宿主細胞での）ヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で調節配列に連結されることを意味するよう企図されている。

【0067】

「調節配列」という用語は、プロモーター、エンハンサー、及び他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むよう企図されている。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）に記載されている。調節配列には、多くの種類の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を指向するもの及びある特定の宿主細胞のみでのヌクレオチド配列の発現を指向するもの（例えば、組織特異的調節配列）が含まれる。当業者であれば、発現ベクターの設計が、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどの因子に依存し得ることを理解するであろう。本発明の発現ベクターを宿主細胞に導入し、それによって本明細書に記載の核酸によってコードされる融合タンパク質またはペプチドを含むタンパク質またはペプチドを産生し得る。

【0068】

本発明の組換え発現ベクターは、原核細胞または真核細胞におけるバリアントタンパク質の産生のために設計され得る。例えば、本発明のタンパク質は、細菌細胞、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用して）、酵母細胞または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）でさらに論述されている。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列及びＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写及び翻訳され得る。

【0069】

原核生物におけるタンパク質の発現は、多くの場合、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成的または誘導性プロモーターを含むベクターでＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉにおいて行われる。融合ベクターは、いくつかのアミノ酸をそれにコードされるタンパク質に、組換えタンパク質のアミノ末端またはＣ末端に付加する。そのような融合ベクターは、典型的には、次の３つの目的を果たす。（ｉ）組換えタンパク質の発現を増加させる、（ｉｉ）組換えタンパク質の溶解度を増加させる、及び（ｉｉｉ）親和性精製においてリガンドとして作用することによって組換えタンパク質の精製を助ける。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解的切断部位が融合部分及び組換えタンパク質の接合部に導入されて、融合タンパク質の精製後に融合部分からの組換えタンパク質の分離を可能にする。そのような酵素、及びそれらの同族認識配列には、第Ｘａ因子、トロンビン、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ、ＴＥＶ、及びエンテロキナーゼが含まれる。典型的な融合発現ベクターには、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９８８． Ｇｅｎｅ ６７：３１－４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｍａｓｓ）、及びｐＲＩＴＳ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）が含まれ、それぞれ、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはタンパク質Ａを標的組換えタンパク質に融合させる。

【0070】

適切な誘導性非融合Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターの例には、ｐＴｒｃ（Ａｍｒａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｇｅｎｅ ６９：３０１－３１５）及びｐＥＴ１１ｄ（Ｓｔｕｄｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）６０－８９）が挙げられるが、これは正確ではなく、ｐＥＴ１１ａ－ｄはＮ末端Ｔ７タグを有する。

【0071】

Ｅ．ｃｏｌｉにおける組換えタンパク質発現を最大化するための１つの戦略は、組換えタンパク質をタンパク質分解的に切断する能力が損なわれた宿主細菌においてタンパク質を発現することである。例えば、Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）１１９－１２８を参照されたい。別の戦略は、各アミノ酸の個々のコドンがＥ．ｃｏｌｉにおいて優先的に利用されるものであるように、発現ベクターに挿入される核酸の核酸配列を変えることである（例えば、Ｗａｄａ，ｅｔ ａｌ．，１９９２． Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：２１１１－２１１８を参照されたい）。本発明の核酸配列のそのような変更は、標準のＤＮＡ合成技術によって行うことができる。コドンバイアスを解決するための別の戦略は、ＢＬ２１コドンプラス細菌株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＲｏｓｅｔｔａ細菌株（Ｎｏｖａｇｅｎ）を使用することによるものであり、これらの株は、希少なＥ．ｃｏｌｉ ｔＲＮＡ遺伝子の余分なコピーを含有する。

【0072】

別の実施形態では、本開示のタンパク質をコードする発現ベクターは、酵母発現ベクターである。酵母Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおける発現のためのベクターの例としては、ｐＹｅｐＳｅｃ１（Ｂａｌｄａｒｉ，ｅｔ ａｌ．，１９８７． ＥＭＢＯ Ｊ．６：２２９－２３４）、ｐＭＦａ（Ｋｕｒｊａｎ ａｎｄ Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ，１９８２． Ｃｅｌｌ ３０：９３３－９４３）、ｐＪＲＹ８８（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７． Ｇｅｎｅ ５４：１１３－１２３）、ｐＹＥＳ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）、及びｐｉｃＺ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）が挙げられる。

【0073】

あるいは、本発明のポリペプチドは、バキュロウイルス発現ベクターを使用して昆虫細胞内で産生され得る。培養された昆虫細胞（例えば、ＳＦ９細胞）におけるタンパク質の発現に利用可能なバキュロウイルスベクターには、ｐＡｃ系列（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，１９８３． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．３：２１５６－２１６５）及びｐＶＬ系列（Ｌｕｃｋｌｏｗ ａｎｄ Ｓｕｍｍｅｒｓ，１９８９． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７０：３１－３９）が含まれる。

【0074】

さらに別の実施形態において、本開示の核酸は、哺乳動物発現ベクターを使用して哺乳動物細胞で発現される。異種ポリペプチドの発現のために当該技術分野で利用可能な哺乳動物細胞株には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、ＮＳＯマウス黒色腫細胞、ＹＢ２／０ラット骨髄腫細胞、ヒト胎児腎臓細胞、ヒト胎児網膜細胞、及び多くの他の細胞が含まれる。哺乳動物発現ベクターの例には、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，１９８７． Ｎａｔｕｒｅ ３２９：８４０）及びｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，１９８７． ＥＭＢＯ Ｊ．６：１８７－１９５）、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、ｐＵＢ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ｐＲＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしばウイルス調節要素によって提供される。例えば、一般に使用されているプロモーターは、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルス、ラウス肉腫ウイルス、及びサルウイルス４０に由来する。原核細胞及び真核細胞の両方に適切な他の発現システムについては、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９の１６及び１７章を参照されたい。

【0075】

別の実施形態では、組換え哺乳動物発現ベクターは、特定の細胞型において優先的に核酸の発現を指向することができる（例えば、組織特異的調節要素を使用して核酸を発現させる）。組織特異的調節要素は当該技術分野で既知である。適切な組織特異的プロモーターの非限定的な例には、アルブミンプロモーター（肝臓特異的、Ｐｉｎｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，１９８７． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１：２６８－２７７）、リンパ球特異的プロモーター（Ｃａｌａｍｅ ａｎｄ Ｅａｔｏｎ，１９８８． Ａｄｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３：２３５－２７５）、特にＴ細胞受容体のプロモーター（Ｗｉｎｏｔｏ ａｎｄ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９８９． ＥＭＢＯ Ｊ．８：７２９－７３３）及び免疫グロブリン（Ｂａｎｅｒｊｉ，ｅｔ ａｌ．，１９８３． Ｃｅｌｌ ３３：７２９－７４０、Ｑｕｅｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９８３． Ｃｅｌｌ ３３：７４１－７４８）、ニューロン特異的プロモーター（例えば、ニューロフィラメントプロモーター、Ｂｙｒｎｅ ａｎｄ Ｒｕｄｄｌｅ，１９８９． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：５４７３－５４７７）、膵臓特異的プロモーター（Ｅｄｌｕｎｄ，ｅｔ ａｌ．，１９８５． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：９１２－９１６）、ならびに乳腺特異的プロモーター（例えば、乳清プロモーター、米国特許第４，８７３，３１６号及び欧州出願公開第２６４，１６６号）が挙げられる。発生的に調節されたプロモーター、例えば、ｍｕｒｉｎｅｈｏｘプロモーター（Ｋｅｓｓｅｌ ａｎｄ Ｇｒｕｓｓ，１９９０． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：３７４－３７９）及びアルファフェトプロテインプロモーター（Ｃａｍｐｅｓ ａｎｄ Ｔｉｌｇｈｍａｎ，１９８９． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．３：５３７－５４６）も包含される。

【0076】

本発明はまた、本明細書に開示されるタンパク質と実質的な相同性を有するタンパク質の任意の形態を含むと解釈されるべきである。一実施形態では、「実質的に相同」であるタンパク質は、本明細書で開示される融合タンパク質のアミノ酸配列と約５０％相同、約７０％相同、約８０％相同、約９０％相同、約９１％相同、約９２％相同、約９３％相同、約９４％相同、約９５％相同、約９６％相同、約９７％相同、約９８％相同、または約９９％相同である。

【0077】

あるいは、タンパク質は、組換え手段によって、またはより長いポリペプチドからの切断によって作製され得る。タンパク質の組成は、アミノ酸分析または配列決定によって確認され得る。

【0078】

本発明によるタンパク質のバリアントは、（ｉ）１つ以上のアミノ酸残基が保存された、または保存されていないアミノ酸残基で置換されており、そのように置換されたアミノ酸残基が遺伝子コードによってコードされているものであってもよく、もしくはそうでないものであってもよいもの、（ｉｉ）１つ以上の修飾されたアミノ酸残基、例えば、置換基の結合によって修飾された残基があるもの、（ｉｉｉ）ペプチドが本発明のタンパク質の代替スプライシングバリアントであるもの、（ｉｖ）ペプチドのフラグメント及び／または（ｖ）タンパク質が、リーダー配列もしくは分泌配列、または精製（例えば、Ｈｉｓタグ）もしくは検出（例えば、Ｓｖ５エピトープタグ）のために用いられる配列などの別のペプチドと融合されるもの、であり得る。フラグメントとしては、元の配列のタンパク質分解性切断（複数部位タンパク質分解が含まれる）により生成されるペプチドが挙げられる。バリアントは、翻訳後修飾または化学修飾され得る。かかるバリアントは、本明細書の教示により当業者の範囲内であるとみなされる。

【0079】

当該技術分野において既知であるように、２つの融合タンパク質間の「類似性」は、１つのポリペプチドのアミノ酸配列及びその保存されたアミノ酸置換を第２のポリペプチドの配列と比較することによって決定される。バリアントは、元の配列とは異なるペプチド配列を含むと定義される。一実施形態では、バリアントは、関心対象のセグメント当たり４０％未満の残基が元の配列と異なるか、関心対象のセグメント当たり２５％未満の残基が元の配列と異なるか、関心対象のセグメント当たり１０％未満の残基が異なるか、または関心対象のセグメント当たりごく少数の残基が元のタンパク質配列とは異なり、同時に、元の配列の機能及び／または幹細胞の骨芽細胞系への分化を刺激する能力を維持するほど元の配列と十分に相同である。本発明は、元のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％類似または同一であるアミノ酸配列を含む。２つのペプチド間の同一性の程度は、当業者に広く公知であるコンピュータアルゴリズム及び方法を使用して決定される。２つのアミノ酸配列間の同一性は、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズム［ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）］を使用することにより決定され得る。

【0080】

本開示のタンパク質は、翻訳後修飾され得る。例えば、本発明の範囲内に含まれる翻訳後修飾には、シグナルペプチド切断、糖鎖付加、アセチル化、イソプレニル化、タンパク質分解、ミリストイル化、タンパク質折り畳み、タンパク質分解処理などが含まれる。いくつかの修飾または処理の事象は、追加の生物学的機構の導入を必要とする。例えば、シグナルペプチド切断及びコアグリコシル化などのプロセシング事象は、イヌミクロソーム膜またはＸｅｎｏｐｕｓ属の卵抽出物（米国特許第６，１０３，４８９号）を標準的な翻訳反応に加えることにより検査される。

【0081】

本開示のタンパク質は、翻訳後修飾によって、または翻訳中に非天然アミノ酸を導入することによって形成される非天然アミノ酸を含み得る。タンパク質翻訳中に非天然アミノ酸を導入するための種々の手法が利用可能である。

【0082】

本開示のタンパク質は、Ｒｅｅｄｉｊｋら（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ １１（４）：１３６５，１９９２）に記載されている方法など従来の方法を使用してリン酸化され得る。

【0083】

本発明の融合タンパク質の環状誘導体もまた、本発明の一部である。環化は、タンパク質が他の分子と会合するためのより好ましい立体配座を想定することを可能にし得る。環化は、当該技術分野において公知の技術を使用して達成され得る。例えば、遊離スルフヒドリル基を有する適切に間隔をあけた２つの構成要素の間でジスルフィド結合が形成され得るか、または一方の構成要素のアミノ基と別の構成要素のカルボキシル基との間でアミド結合が形成され得る。環化は、Ｕｌｙｓｓｅ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９５， １１７， ８４６６－８４６７に記載されるアゾベンゼン含有アミノ酸を使用して行うこともできる。結合を形成する構成要素は、アミノ酸の側鎖、非アミノ酸構成要素、またはこれら２つの組み合わせであり得る。本発明の一実施形態では、環状ペプチドは、正しい位置にベータターンを含み得る。ベータターンは、アミノ酸Ｐｒｏ－Ｇｌｙを正しい位置に付加することによって、本発明のペプチドに導入することができる。

【0084】

上記のようなペプチド結合連結を含有する環状ペプチドよりも柔軟な環状タンパク質を産生することが望ましい場合がある。より柔軟なペプチドは、ペプチドの右及び左の位置にシステインを導入し、２つのシステイン間にジスルフィド架橋を形成することによって調製され得る。２つのシステインは、βシート及びターンを変形させないように配置される。このペプチドは、ジスルフィド結合の長さ、及びβシート部分の水素結合の数がより少ないことの結果としてより柔軟である。環状ペプチドの相対的な柔軟性は、分子動力学シミュレーションにより決定され得る。

【0085】

本発明はまた、Ｃａｓ１３及びＲＮａｓｅタンパク質を含む融合タンパク質を含むペプチドに関し、融合タンパク質自体は、標的タンパク質に融合されるか、または標的タンパク質に統合され、及び／またはキメラタンパク質を所望の細胞構成要素もしくは細胞型もしくは組織に指向することができる標的化ドメインである。キメラタンパク質は、追加のアミノ酸配列またはドメインも含有し得る。キメラタンパク質は、様々な構成要素が異なる由来源に由来するという意味で組換えであり、したがって、それ自体は天然で一緒に見出されない（すなわち、異種である）。

【0086】

一実施形態では、標的化ドメインは、膜スパニングドメイン、膜結合ドメイン、または、例えば、小胞もしくは核と会合するようにタンパク質を指向する配列であり得る。一実施形態では、標的化ドメインは、ペプチドを特定の細胞型または組織に標的化することができる。例えば、標的化ドメインは、細胞表面リガンド、または標的組織の細胞表面抗原に対する抗体であり得る。標的化ドメインは、本発明のペプチドを細胞構成要素へ標的化し得る。

【0087】

本発明のペプチドは、従来技術によって合成され得る。例えば、ペプチドまたはキメラタンパク質は、固相ペプチド合成を使用した化学合成により合成され得る。これらの方法は、固相合成法または液相合成法のいずれかを用いる（例えば、固相合成法について、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ，ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ Ｉｌｌ．（１９８４）及びＧ．Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｅｄｉｔｏｒｓ Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ Ｖｏｌ．２ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０，ｐｐ．３－２５４、ならびに古典的な溶液合成について、Ｍ Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ １９８４、及びＥ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｓｕｐｒｓ，Ｖｏｌ １を参照のこと）。例として、本発明のペプチドを、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相化学を使用して、Ｎ－フルオレニルメトキシ－カルボニル－Ｏ－ベンジル－Ｌ－ホスホスレオニン誘導体としてホスホスレオニンを直接組み込んで合成してもよい。

【0088】

他の分子とコンジュゲートされた本発明のペプチドまたはキメラタンパク質を含むＮ末端またはＣ末端融合タンパク質は、組換え技術を通じて、ペプチドまたはキメラタンパク質のＮ末端またはＣ末端、ならびに所望の生物学的機能を有する選択されたタンパク質または選択可能なマーカーの配列を融合することによって調製され得る。得られる融合タンパク質は、本明細書に記載の選択されたタンパク質またはマーカータンパク質に融合されたタンパク質を含有する。融合タンパク質を調製するために使用され得るタンパク質の例としては、免疫グロブリン、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ヘマグルチニン（ＨＡ）、及び短縮型ｍｙｃが挙げられる。

【0089】

本発明のペプチドは、生物学的発現システムを使用して開発され得る。これらの系の使用により、ランダムペプチド配列の大型ライブラリーの生成、及び特定のタンパク質に結合するペプチド配列についてのこれらのライブラリーのスクリーニングが可能となる。ランダムペプチド配列をコードする合成ＤＮＡを適切な発現ベクターにクローニングすることによってライブラリーを作製してもよい（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ １９９２，Ｊ． Ｍｏｌ．２２７：７１１、Ｄｅｖｌｉｎ ｅｔ ａｌ，１９９０ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：４０４、Ｃｗｉｒｌａ ｅｔ ａｌ １９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８７：６３７８を参照）。ライブラリーは、重複ペプチドの同時合成によっても構築され得る（米国特許第４，７０８，８７１号を参照のこと）。

【0090】

本発明のペプチド及びキメラタンパク質は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などの有機酸と反応することによって、薬学的塩に変換され得る。

【0091】

一実施形態では、融合タンパク質は、配列番号８２７と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含み、上記のようにＣ末端においてＲＮａｓｅに連結される。一実施形態では、融合タンパク質は、配列番号８２７のアミノ酸配列を含み、Ｃ末端においてＲＮａｓｅに連結される。

【0092】

一実施形態では、融合タンパク質は、配列番号８２８と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含み、Ｎ末端において第１のＲＮＡａｓｅに連結され、Ｃ末端において第２のＲＮａｓｅに連結される。一実施形態では、融合タンパク質は、配列番号８２８のアミノ酸配列を含み、Ｎ末端において第１のＲＮＡａｓｅに連結され、Ｃ末端において第２のＲＮａｓｅに連結される。

【0093】

ＲＮＡ分子のトランススプライシングを行うためのタンパク質
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞内またはインビトロでＲＮＡ分子のトランススプライシングを行うための編集タンパク質の新規な融合体に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の編集タンパク質の１つ以上の新規融合体、本明細書に記載の１つ以上の標的化核酸、及び１つ以上のＲＮＡ分子を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、上記の１つ以上のＲＮＡ分子は、単一のＲＮＡ分子を含む。いくつかの実施形態では、上記の１つ以上のＲＮＡ分子は、少なくとも２つのＲＮＡ分子を含む。一実施形態では、組成物は、ＲｔｃＢリガーゼまたはＲｔｃＢリガーゼをコードする核酸をさらに含む。例示的なＲｔｃＢリガーゼタンパク質及びそれらの対応するアミノ酸配列は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１６８８５号（参照によりその全容を本明細書に援用する）に見出すことができる。

【0094】

核酸
一実施態様では、本開示は、本開示の融合タンパク質をコードする核酸を提供する。一実施形態では、核酸は、編集タンパク質及びＲＮａｓｅタンパク質を含む融合タンパク質をコードする。一実施形態では、核酸は、Ｃａｓタンパク質及びＲＮａｓｅタンパク質を含む融合タンパク質をコードする。一実施形態では、融合タンパク質は、ＲＮａｓｅタンパク質の触媒活性と、触媒活性を失ったＣａｓのプログラマブルな核酸標的化能力とを組み合わせたものである。

【0095】

本開示はまた、本開示の融合タンパク質を標的ＲＮＡに標的化するための、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）を含む標的化核酸も提供する。一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、融合タンパク質のＲＮａｓｅ活性に基づいて選択される。例えば、１つでは、融合タンパク質のＲＮａｓｅは、ｓｓＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、またはＲＮＡ：ＤＮＡ複合体のうちの１つ以上のものを切断することができる。したがって、本開示は、本開示の融合タンパク質とともに使用されるｓｓＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、またはＲＮＡ：ＤＮＡ複合体の標的化による切断を可能とするｃｒＲＮＡを提供する。

【0096】

融合タンパク質をコードする核酸
一態様では、本開示は、細胞に効果的に送達されて標的化によるＲＮＡ切断を提供する、編集タンパク質とＲＮａｓｅタンパク質との融合体をコードする新規な核酸分子の開発に基づく。これらの融合タンパク質は、ＲＮａｓｅタンパク質の触媒活性と、触媒活性を失ったＣａｓのプログラマブルな核酸標的化能力とを組み合わせたものである。一実施形態では、核酸分子は、編集タンパク質をコードする核酸配列と、ＲＮａｓｅタンパク質をコードする核酸配列と、を含む。一実施形態では、核酸分子は、局在化シグナル（例えばＮＬＳ）をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、リンカーをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、精製及び／または検出タグをコードする核酸配列を含む。

【0097】

編集タンパク質
一実施形態では、核酸分子は、編集タンパク質をコードする配列核酸を含む。一実施形態では、編集タンパク質は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）タンパク質、及びＤＮＡまたはＲＮＡ結合ドメインを有するタンパク質を含むが、これらに限定されない。

【0098】

Ｃａｓタンパク質の非限定的な例としては、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、ＳｐＣａｓ９、ＳｔＣａｓ９、ＮｍＣａｓ９、ＳａＣａｓ９、ＣｊＣａｓ９、ＣｊＣａｓ９、ＡｓＣｐｆ１、ＬｂＣｐｆ１、ＦｎＣｐｆ１、ＶＲＥＲ ＳｐＣａｓ９、ＶＱＲ ＳｐＣａｓ９、ｘＣａｓ９ ３．７、それらのホモログ、それらのオーソログ、またはそれらの改変型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＤＮＡまたはＲＮＡ切断活性を有する。いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、標的配列内及び／または標的配列の相補体内などの標的配列の位置における核酸分子の一方または両方の鎖の切断を誘導する。いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、標的配列の最初または最後のヌクレオチドから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、１００、２００、５００塩基対またはそれよりも多くの塩基対内の一方または両方の鎖の切断を誘導する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１３、またはＣｐｆ１である。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、触媒活性を欠く（ｄＣａｓ）。

【0099】

一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＲＮＡ結合活性を有する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｃａｓ１３である。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ短縮型、ＡｄｍＣａｓ１３ｄ、ＡｓｐＣａｓ１３ｂ、ＡｓｐＣａｓ１３ｃ、ＢｍａＣａｓ１３ａ、ＢｚｏＣａｓ１３ｂ、ＣａｍＣａｓ１３ａ、ＣｃａＣａｓ１３ｂ、Ｃｇａ２Ｃａｓ１３ａ、ＣｇａＣａｓ１３ａ、ＥｂａＣａｓ１３ａ、ＥｒｅＣａｓ１３ａ、ＥｓＣａｓ１３ｄ、ＦｂｒＣａｓ１３ｂ、ＦｎｂＣａｓ１３ｃ、ＦｎｄＣａｓ１３ｃ、ＦｎｆＣａｓ１３ｃ、ＦｎｓＣａｓ１３ｃ、ＦｐｅＣａｓ１３ｃ、ＦｕｌＣａｓ１３ｃ、ＨｈｅＣａｓ１３ａ、ＬｂｆＣａｓ１３ａ、ＬｂｍＣａｓ１３ａ、ＬｂｎＣａｓ１３ａ、ＬｂｕＣａｓ１３ａ、ＬｓｅＣａｓ１３ａ、ＬｓｈＣａｓ１３ａ、ＬｓｐＣａｓ１３ａ、Ｌｗａ２ｃａｓ１３ａ、ＬｗａＣａｓ１３ａ、ＬｗｅＣａｓ１３ａ、ＰａｕＣａｓ１３ｂ、ＰｂｕＣａｓ１３ｂ、ＰｇｉＣａｓ１３ｂ、ＰｇｕＣａｓ１３ｂ、Ｐｉｎ２Ｃａｓ１３ｂ、Ｐｉｎ３Ｃａｓ１３ｂ、ＰｉｎＣａｓ１３ｂ、Ｐｐｒｃａｓ１３ａ、ＰｓａＣａｓ１３ｂ、ＰｓｍＣａｓ１３ｂ、ＲａＣａｓ１３ｄ、ＲａｎＣａｓ１３ｂ、ＲｃｄＣａｓ１３ａ、ＲｃｒＣａｓ１３ａ、ＲｃｓＣａｓ１３ａ、ＲｆｘＣａｓ１３ｄ、ＵｒＣａｓ１３ｄ、ｄＰｓｐＣａｓ１３ｂ、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ＿Ａ１３３Ｈ、ＰｓｐＣａｓ１３ｂ＿Ａ１０５８Ｈ、ｄＰｓｐＣａｓ１３ｂ短縮型、ｄＡｄｍＣａｓ１３ｄ、ｄＡｓｐＣａｓ１３ｂ、ｄＡｓｐＣａｓ１３ｃ、ｄＢｍａＣａｓ１３ａ、ｄＢｚｏＣａｓ１３ｂ、ｄＣａｍＣａｓ１３ａ、ｄＣｃａＣａｓ１３ｂ、ｄＣｇａ２Ｃａｓ１３ａ、ｄＣｇａＣａｓ１３ａ、ｄＥｂａＣａｓ１３ａ、ｄＥｒｅＣａｓ１３ａ、ｄＥｓＣａｓ１３ｄ、ｄＦｂｒＣａｓ１３ｂ、ｄＦｎｂＣａｓ１３ｃ、ｄＦｎｄＣａｓ１３ｃ、ｄＦｎｆＣａｓ１３ｃ、ｄＦｎｓＣａｓ１３ｃ、ｄＦｐｅＣａｓ１３ｃ、ｄＦｕｌＣａｓ１３ｃ、ｄＨｈｅＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｆＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｍＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｎＣａｓ１３ａ、ｄＬｂｕＣａｓ１３ａ、ｄＬｓｅＣａｓ１３ａ、ｄＬｓｈＣａｓ１３ａ、ｄＬｓｐＣａｓ１３ａ、ｄＬｗａ２ｃａｓ１３ａ、ｄＬｗａＣａｓ１３ａ、ｄＬｗｅＣａｓ１３ａ、ｄＰａｕＣａｓ１３ｂ、ｄＰｂｕＣａｓ１３ｂ、ｄＰｇｉＣａｓ１３ｂ、ｄＰｇｕＣａｓ１３ｂ、ｄＰｉｎ２Ｃａｓ１３ｂ、ｄＰｉｎ３Ｃａｓ１３ｂ、ｄＰｉｎＣａｓ１３ｂ、ｄＰｐｒＣａｓ１３ａ、ｄＰｓａＣａｓ１３ｂ、ｄＰｓｍＣａｓ１３ｂ、ｄＲａＣａｓ１３ｄ、ｄＲａｎＣａｓ１３ｂ、ｄＲｃｄＣａｓ１３ａ、ｄＲｃｒＣａｓ１３ａ、ｄＲｃｓＣａｓ１３ａ、ｄＲｆｘＣａｓ１３ｄ、ｄＵｒＣａｓ１３ｄ、ｄＣａｓ１３Ｘ．１、またはｍｉｎｉ－ｄＣａｓ１３Ｘ．１である。さらなるＣａｓタンパク質が当該技術分野において周知である（例えば、参照により本明細書に援用する、Ｋｏｎｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１８，１７３：６６５－６７６ ｅ１４，Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１８，７：３２７－３３９ ｅ５；Ｃｏｘ，Ｄ．Ｂ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，３５８：１０１９－１０２７；Ａｂｕｄａｙｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１７，５５０：２８０－２８４，Ｇｏｏｔｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，３５６：４３８－４４２；及びＥａｓｔ－Ｓｅｌｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１７，６６：３７３－３８３ ｅ３）。

【0100】

一実施形態では、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～４８及び８２６のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～４８及び８２６のうちの１つのバリアントのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含み、バリアントは、Ｃａｓタンパク質を触媒的に不活性化する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、１つ以上の挿入、欠失、または置換を有する配列番号１～４６及び８２６のうちの１つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含み、１つ以上の挿入、欠失、または置換は、Ｃａｓタンパク質を触媒的に不活性化する。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～４８及び８２６のうちの１つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号４７～４８のうちの１つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。

【0101】

一実施形態では、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７３４～７３７及び８２３のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の核酸配列を含む。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７３４～７３５及び８２３のうちの１つのバリアントを含み、バリアントは、コードされたＣａｓタンパク質を触媒的に不活性化する。一実施形態において、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７３４～７３５及び８２３のうちの１つの核酸配列を含む。一実施形態において、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７３６～７３７のうちの１つの核酸配列を含む。

【0102】

ＲＮアーゼ
一実施形態では、核酸分子は、ＲＮａｓｅタンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、２個のＲＮａｓｅタンパク質をコードする。一実施形態では、核酸分子は、３個以上のＲＮａｓｅタンパク質をコードする。一実施形態では、核酸分子は、２個の同じＲＮａｓｅタンパク質をコードする。一実施形態では、核酸分子は、３個以上の同じＲＮａｓｅタンパク質をコードする。一実施形態では、核酸分子は、２個の異なるＲＮａｓｅタンパク質をコードする。一実施形態では、核酸分子は、３個以上の異なるＲＮａｓｅタンパク質をコードする。

【0103】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質は、Ｃａｓタンパク質に対して異種である。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ポリヌクレオチド鎖内のホスホジエステル結合を切断することができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、またはハイブリッドＲＮＡ：ＤＮＡ複合体中のＲＮＡのうちの１つ以上を切断することができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、配列特異的切断活性を含む。

【0104】

一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ２、ＲＮａｓｅ３、ＲＮａｓｅ４、ＲＮａｓｅ５、ＲＮａｓｅ６、ＲＮａｓｅ７、ＲＮａｓｅ８、ＲＮａｓｅ Ａ、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ１Ｂ、ｔｘＲＮａｓｅ １（ＲＮａｓｅ１Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｄ／Ｎ８８Ａ／Ｇ８９Ｄ／Ｒ９１Ｄ）、ｔｘＲＮａｓｅ Ａ（ＲＮａｓｅ Ａ Ｄ３８Ｒ／Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｒ／Ｇ８８Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｔ１、ＲＮａｓｅ Ｔ２、オンコナーゼ、Ｅｒｎｓ（Ｃ１７１Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｕ２、ＰＩＮ ＲＮａｓｅ ドメイン、ウシ精液リボヌクレアーゼ（ＳＲＮ）、ＲＮａｓｅ Ｖ１、Ｍｉｎｉ ＲＮａｓｅ ＩＩＩ（ＭｉｎｉＲ３）、ＲＮａｓｅ ＩＩＩ ドメイン（ＤＩＣＥＲ）、リボヌクレアーゼ ＨＩ（ＲＮａｓｅ ＨＩ＊）、またはリボヌクレアーゼ ＨＩ（Ｄ１２５Ｎ）（ＲＮａｓｅ ＨＩ＊Ｄ１２５Ｎ）である。

【0105】

一実施形態では、核酸分子は、配列番号４９～８９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するＲＮａｓｅをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、配列番号４９～８９のうちの１つのアミノ酸配列を有するＲＮａｓｅをコードする核酸配列を含む。

【0106】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７３８～７７９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一な核酸配列を含む。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７３８～７７９のうちの１つの核酸配列を含む。

【0107】

一実施形態では、核酸分子は、ＲＮａｓｅ単量体の二量体をコードする。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、リンカー配列によって互いに連結される。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、ホモ二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、ヘテロ二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、天然二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、合成二量体である。一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体は、合成タンデム二量体ＲＮａｓｅ１（ｔｄＲＮａｓｅ１）、合成タンデムＰＩＮ ＲＮａｓｅドメイン（ｔｄＰＩＮ）、合成タンデム二量体ウシ精液リボヌクレアーゼ（ｔｄＳＲＮ）、合成タンデム二量体ＭｉｎｉＲＮａｓｅＩＩＩ（ｔｄＭｉｎｉＲ３）、合成タンデム二量体ＲＮａｓｅＩＩＩドメイン（ｔｄＤＩＣＥＲ）、合成タンデムＲＮａｓｅＩＩＩドメイン（ｔｄＲＮＣ）、天然タンデムＲＮａｓｅＩＩＩドメイン（ＤＲＯＳＨＡ）、または天然タンデムＲＮａｓｅＩＩＩドメイン二量体（ｇｉＤＩＣＥＲ）である。

【0108】

一実施形態では、核酸分子は、配列番号５７、７７、７９、８２、及び８４～８７のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含むＲＮａｓｅ二量体をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、配列番号５７、７７、７９、８２、及び８４～８７のうちの１つのアミノ酸を含むＲＮａｓｅ二量体をコードする核酸配列を含む。

【0109】

一実施形態では、ＲＮａｓｅ二量体をコードする核酸配列は、配列番号７４６、７６７、７６９、７７２、及び７７４～７７７のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の核酸配列を含む。一実施形態において、ＲＮａｓｅ二量体をコードする核酸配列は、配列番号７４６、７６７、７６９、７７２、及び７７４～７７７のうちの１つの核酸配列を含む。

【0110】

一実施形態では、核酸分子は、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントをコードする。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントは、トランスでＲＮａｓｅタンパク質の第２のフラグメントで補完することができ、誘導可能な触媒活性を与えることができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントは、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ２、ＲＮａｓｅ３、ＲＮａｓｅ４、ＲＮａｓｅ５、ＲＮａｓｅ６、ＲＮａｓｅ７、ＲＮａｓｅ８、ＲＮａｓｅ Ａ、ＲＮａｓｅ１、ＲＮａｓｅ１Ｂ、ｔｘＲＮａｓｅ １（ＲＮａｓｅ１Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｄ／Ｎ８８Ａ／Ｇ８９Ｄ／Ｒ９１Ｄ）、ｔｘＲＮａｓｅ Ａ（ＲＮａｓｅ Ａ Ｄ３８Ｒ／Ｒ３９Ｄ／Ｎ６７Ｒ／Ｇ８８Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｔ１、ＲＮａｓｅ Ｔ２、オンコナーゼ、Ｅｒｎｓ（Ｃ１７１Ｒ）、ＲＮａｓｅ Ｕ２、ＰＩＮ ＲＮａｓｅ ドメイン、ウシ精液リボヌクレアーゼ（ＳＲＮ）、ＲＮａｓｅ Ｖ１、Ｍｉｎｉ ＲＮａｓｅ ＩＩＩ（ＭｉｎｉＲ３）、ＲＮａｓｅ ＩＩＩ ドメイン（ＤＩＣＥＲ）、リボヌクレアーゼ ＨＩ（ＲＮａｓｅ ＨＩ＊）、またはリボヌクレアーゼ ＨＩ（Ｄ１２５Ｎ）（ＲＮａｓｅ ＨＩ＊Ｄ１２５Ｎ）のフラグメントである。

【0111】

一実施形態では、核酸分子は、ＲＮａｓｅ１のフラグメントをコードする。一実施形態では、核酸分子は、ｓタンパク質をコードする。一実施形態では、核酸分子は、配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含むｓタンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つのアミノ酸配列を含むｓタンパク質をコードする核酸配列を含む。

【0112】

一実施形態では、ｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７８０、７８３、及び７８６のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の核酸配列を含む。一実施形態では、ｓタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号７８０、７８３、及び７８６のうちの１つの核酸配列を含む。

【0113】

一実施形態では、ＲＮａｓｅタンパク質のフラグメントは、ｓペプチドである。一実施形態では、核酸分子は、配列番号９１、９２、９４、９５、及び９７～９９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含むｓペプチドをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、配列番号９１、９２、９４、９５、及び９７～９９のうちの１つのアミノ酸配列を含むｓペプチドをコードする核酸配列を含む。

【0114】

一実施形態では、ｓペプチドをコードする核酸配列は、配列番号７８１、７８２、７８４、７８５、及び７８７～７８９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の核酸配列を含む。一実施形態において、ｓペプチドをコードする核酸配列は、配列番号７８１、７８２、７８４、７８５、及び７８７～７８９のうちの１つの核酸配列を含む。

【0115】

局在化シグナル
いくつかの実施形態では、核酸分子は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）、核外輸送シグナル（ＮＥＳ）またはミトコンドリアなどの細胞小器官に局在化させるための他の局在化シグナルなどの局在化シグナルをコードする核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、局在化シグナルは、融合タンパク質を標的ＲＮＡが存在する部位に局在化させる。

【0116】

核局在化シグナル
一実施形態では、核酸分子は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ＮＬＳは、レトロトランスポゾンＮＬＳである。一実施形態では、ＮＬＳは、Ｔｙ１、酵母ＧＡＬ４、ＳＫＩ３、Ｌ２９もしくはヒストンＨ２Ｂタンパク質、ポリオーマウイルス大型Ｔタンパク質、ＶＰ１もしくはＶＰ２キャプシドタンパク質、ＳＶ４０ＶＰ１もしくはＶＰ２キャプシドタンパク質、アデノウイルスＥｌａもしくはＤＢＰタンパク質、インフルエンザウイルスＮＳ１タンパク質、肝炎ウイルスコア抗原もしくは哺乳動物ラミン、ｃ－ｍｙｃ、ｍａｘ、ｃ－ｍｙｂ、ｐ５３、ｃ－ｅｒｂＡ、ｊｕｎ、Ｔａｘ、ステロイド受容体もしくはＭｘタンパク質、ヌクレオプラスミン（ＮＰＭ２）、ヌクレオホスミン（ＮＰＭ１）、またはサルウイルス４０（「ＳＶ４０」）Ｔ抗原に由来する。

【0117】

一実施形態では、ＮＬＳは、Ｔｙ１もしくはＴｙ１由来ＮＬＳ、Ｔｙ２もしくはＴｙ２由来ＮＬＳ、またはＭＡＫ１１もしくはＭＡＫ１１由来ＮＬＳである。一実施形態では、Ｔｙ１ ＮＬＳは、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、Ｔｙ２ ＮＬＳは、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＭＡＫ１１ ＮＬＳは、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＮＬＳをコードする核酸配列は、配列番号１１０～７３０の１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ＮＬＳをコードする核酸配列は、配列番号１１０～７３０のうちの１つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。

【0118】

一実施形態では、ＮＬＳは、Ｔｙ１様ＮＬＳである。例えば、一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、ＫＫＲＸモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、Ｎ末端にＫＫＲＸモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、ＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、Ｃ末端にＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、ＫＫＲＸ及びＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、Ｎ末端にＫＫＲＸ及びＣ末端にＫＫＲモチーフを含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、少なくとも２０個のアミノ酸を含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳは、２０～４０個のアミノ酸を含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳをコードする核酸配列は、配列番号１１８～７３０の１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳをコードする核酸配列は、配列番号１１８～７３０のうちの１つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含み、配列は、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０個以上の挿入、欠失、または置換を含む。一実施形態では、Ｔｙ１様ＮＬＳをコードする核酸配列は、配列番号１１８～７３０のうちの１つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。

【0119】

一実施形態では、ＮＬＳをコードする核酸配列は、同じＮＬＳの２つのコピーをコードする。例えば、一実施形態では、核酸配列は、第１のＴｙ１由来ＮＬＳ及び第２のＴｙ１由来ＮＬＳの多量体をコードする。

【0120】

一実施形態では、ＮＬＳをコードする核酸配列は、配列番号７９４と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の核酸配列を含む。一実施形態では、ＮＬＳをコードする核酸配列は、配列番号７９４の核酸配列を含む。

【0121】

核外輸送シグナル
一実施形態では、核酸分子は、核外輸送シグナル（ＮＥＳ）をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ＮＥＳは、細胞質ＲＮＡを標的化するために融合タンパク質を細胞質に局在化させる。一実施形態では、ＮＥＳをコードする核酸配列は、配列番号８０２または８０３と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列をコードする配列を含む。一実施形態では、ＮＥＳをコードする核酸配列は、配列番号８０２または８０３のアミノ酸配列をコードする配列を含む。

【0122】

一実施形態では、ＮＥＳをコードする核酸配列は、配列番号８０４または８０５と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、ＮＥＳをコードする核酸配列は、配列番号８０４または８０５の配列を含む。

【0123】

細胞小器官及び細胞外局在化シグナル
一実施形態では、核酸分子は、融合タンパク質を細胞小器官または細胞外に局在化させる局在化シグナルをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、局在化シグナルは、タンパク質を、核小体、リボソーム、小胞、粗面小胞体、ゴルジ装置、細胞骨格、滑面小胞体、ミトコンドリア、液胞、細胞質ゾル、リソソーム、または中心小体に局在化させる。多くの局在化シグナルが当該技術分野で知られている。

【0124】

例示的な局在化シグナルとしては、１×ミトコンドリア標的化配列、４×ミトコンドリア標的化配列、分泌シグナル配列（ＩＬ－２）、ミリスチル化、カルセクエストリンリーダー、ＫＤＥＬ保持、及びペルオキシソーム標的化配列が挙げられるが、これらに限定されない。

【0125】

一実施形態では、核酸分子は、局在化シグナルをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、局在化シグナルは、融合タンパク質を細胞小器官または細胞外に局在化させる。一実施形態では、局在化シグナルをコードする核酸配列は、配列番号８０６～８１２と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列をコードする配列を含む。一実施形態では、局在化シグナルをコードする核酸配列は、配列番号８０６～８１２のアミノ酸配列をコードする配列を含む。

【0126】

一実施形態では、局在化シグナルをコードする核酸配列は、配列番号８１３～８１９と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態において、局在化シグナルをコードする核酸配列は、配列番号８１３～８１９の配列を含む。

【0127】

リンカー
一実施形態では、核酸分子は、リンカーペプチドをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃａｓタンパク質とＲＮａｓｅタンパク質とを連結する。一実施形態では、リンカーは、Ｃａｓタンパク質のＣ末端とＲＮａｓｅタンパク質のＮ末端に連結される。一実施形態では、リンカーは、Ｃａｓタンパク質のＮ末端とＲＮａｓｅタンパク質のＣ末端に接続される。

【0128】

一実施形態において、リンカーペプチドをコードする核酸配列は、配列番号１００～１０８のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列をコードする。一実施形態において、リンカーペプチドをコードする核酸配列は、配列番号１００～１０８のうちの１つのアミノ酸配列をコードする。

【0129】

一実施形態では、リンカーペプチドをコードする核酸配列は、配列番号７９０～７９２のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、リンカーペプチドをコードする核酸配列は、配列番号７９０～７９２のうちの１つの配列を含む。

【0130】

精製及び／または検出タグ
一実施形態では、核酸分子は、精製及び／または検出タグをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、タグは、融合タンパク質のＮ末端にある。一実施形態では、タグは、３×ＦＬＡＧタグである。一実施形態では、精製及び／または検出タグをコードする核酸配列は、配列番号１０９と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列をコードする。一実施形態では、精製及び／または検出タグをコードする核酸配列は、配列番号１０９のアミノ酸配列をコードする。

【0131】

一実施形態では、精製及び／または検出タグをコードする核酸配列は、配列番号７９３と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の配列を含む。一実施形態では、精製及び／または検出タグをコードする核酸配列は、配列番号７９３の配列を含む。

【0132】

標的化核酸及びＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）
一態様において、本発明は、Ｃａｓを標的ＲＮＡに標的化するためのＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）を含む標的化核酸を提供する。一実施形態では、標的化核酸はｃｒＲＮＡである。一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、ガイド配列を含む。一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、ダイレクトリピート（ＤＲ）配列を含む。一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、ダイレクトリピート配列と、ガイド配列もしくはスペーサー配列と融合または連結したガイド配列とを含む。一実施形態では、ダイレクトリピート配列は、ガイド配列またはスペーサー配列から上流（すなわち５’）に位置し得る。他の実施形態では、ダイレクトリピート配列は、ガイド配列またはスペーサー配列から下流（すなわち、３’）に位置し得る。

【0133】

いくつかの実施形態では、ｃｒＲＮＡは、ステムループを含む。一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、単一のステムループを含む。一実施形態では、ダイレクトリピート配列は、ステムループを形成する。一実施形態では、ダイレクトリピート配列は、単一のステムループを形成する。

【0134】

一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、融合タンパク質のＲＮａｓｅに相補的である。例えば、一実施形態では、ＲＮａｓｅはｓｓＲＮＡを切断することができ、ｃｒＲＮＡガイド配列は、標的配列に隣接する配列に対して十分な相補性を有する配列を含む。一実施形態では、ＲＮａｓｅはｓｓＲＮＡを切断することができ、ｃｒＲＮＡガイド配列は、標的配列に対して十分な相補性を有し、標的部位にバルジｓｓＲＮＡを形成する配列を含む。

【0135】

一実施形態では、ＲＮａｓｅはｄｓＲＮＡを切断することができ、ｃｒＲＮＡガイド配列は、標的配列に対して十分な相補性を有し、それにより、ＲＮａｓｅによって切断されるｄｓＲＮＡを形成することができる。一実施形態では、ＲＮａｓｅはｄｓＲＮＡを切断することができ、ｃｒＲＮＡガイド配列は、標的配列に対して十分な相補性を有し、標的部位の５’側及び３’側とミスマッチして標的部位の５’側及び３’側にｓｓＲＮＡのバルジを形成し、それにより、ＲＮａｓｅによって切断することができるｄｓＲＮＡを標的部位に形成する配列を含む。

【0136】

一実施形態では、標的核酸は、標的化ＤＮＡオリゴである。一実施形態では、ＤＮＡオリゴは、標的配列に対して十分な相補性を有する配列を含むガイド配列を含む。一実施形態では、標的化ＤＮＡオリゴは、ｃｒＲＮＡと組み合わせて送達することができる。一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、Ｃａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質を標的部位に誘導する。一実施形態では、ｃｒＲＮＡは、標的部位にＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質を誘導し、そこでＲＮａｓｅがＲＮＡ：ＤＮＡ複合体を切断することができる。一実施形態では、ＤＮＡオリゴは標的部位に結合することによってＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質のＲＮａｓｅが標的部位を切断することを可能にする。

【0137】

一実施形態では、ガイドＲＮＡのスペーサー長は、１５～３５ｎｔである。一実施形態では、ガイドＲＮＡのスペーサー長は、少なくとも１５ヌクレオチドである。一実施形態では、スペーサー長は、１５～１７ｎｔ、例えば、１５、１６、もしくは１７ｎｔ、１７～２０ｎｔ、例えば、１７、１８、１９、もしくは２０ｎｔ、２０～２４ｎｔ、例えば、２０、２１、２２、２３、もしくは２４ｎｔ、２３～２５ｎｔ、例えば、２３、２４、もしくは２５ｎｔ、２４～２７ｎｔ、例えば、２４、２５、２６、もしくは２７ｎｔ、２７～３０ｎｔ、例えば、２７、２８、２９、もしくは３０ｎｔ、３０～３５ｎｔ、例えば、３０、３１、３２、３３、３４、もしくは３５ｎｔ、または３５ｎｔ以上である。

【0138】

概して、ガイド配列は、標的配列とハイブリダイゼーションするのに十分な標的ポリヌクレオチド配列との相補性を有する任意のポリヌクレオチド配列であり、ＣＲＩＳＰＲ複合体の標的配列への配列特異的結合を志向する。いくつかの実施形態では、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の程度は、適切なアラインメントアルゴリズムを使用して最適にアラインメントされる場合、約５０％以上、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％またはそれより多くである。最適なアライメントは、配列をアライメントするための任意の適切なアルゴリズムを使用して決定され得、その非限定的な例としては、Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズム、Ｂｕｒｒｏｗｓ－Ｗｈｅｅｌｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍに基づくアルゴリズム（例えば、Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａｌｉｇｎｅｒ）、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＣｌｕｓｔａｌＸ、ＢＬＡＴ、Ｎｏｖｏａｌｉｇｎ（Ｎｏｖｏｃｒａｆｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ｗｗｗ．ｎｏｖｏｃｒａｆｔ．ｃｏｍで入手可能）、ＥＬＡＮＤ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）、ＳＯＡＰ（ｓｏａｐ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ．ｃｎから入手可能）、及びＭａｑ（ｍａｑ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔから入手可能）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ガイド配列は、約５ヌクレオチド長以上、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、７５ヌクレオチド長、またはそれより長いヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、ガイド配列は、約７５ヌクレオチド長未満、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２ヌクレオチド長、またはそれより短いヌクレオチド長である。好ましくは、ガイド配列は、１０ ３０ヌクレオチド長である。ＣＲＩＳＰＲ複合体の標的配列への配列特異的結合を指向するガイド配列の能力は、任意の適切なアッセイによって評価され得る。例えば、試験されるガイド配列を含む、ＣＲＩＳＰＲ複合体を形成するのに十分なＣＲＩＳＰＲシステムの構成要素は、ＣＲＩＳＰＲ配列の構成要素をコードするベクターでのトランスフェクションなどよって対応する標的配列を有する宿主細胞に提供され得、続いて、本明細書に記載のサーベイヤーアッセイなどによって、標的配列内の優先切断の評価が行われる。同様に、標的ポリヌクレオチド配列の切断は、標的配列、試験されるガイド配列及び試験されるガイド配列とは異なる対照ガイド配列を含むＣＲＩＳＰＲ複合体の構成要素を提供し、試験ガイド配列と対照ガイド配列の反応の間の標的配列での結合または切断速度を比較することによって、試験管内で評価され得る。他のアッセイが可能であり、当業者に生じるであろう。

【0139】

ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムのいくつかの実施形態では、ガイド配列とそれに対応する標的配列との間の相補性の程度は、約５０％以上、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％、もしくは１００％であり得、ガイドもしくはＲＮＡもしくはｓｇＲＮＡは、約５ヌクレオチド長以上、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、７５ヌクレオチド長、もしくはそれより長いヌクレオチド長であり得、またはガイドもしくはＲＮＡもしくはｓｇＲＮＡは、約７５未満、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２ヌクレオチド長、またはそれより短いヌクレオチド長であり得、有利には、ｔｒａｃｒＲＮＡは、３０または５０ヌクレオチド長である。しかしながら、本発明の１つの態様は、オフターゲット相互作用を低減すること、例えば、低い相補性を有する標的配列と相互作用するガイドを低減することである。実際、実施例において、８０％超～約９５％の相補性、例えば、８３％～８４％または８８～８９％または９４～９５％の相補性を有する標的配列とオフターゲット配列とを区別する（例えば、１８ヌクレオチドを有する標的と、１、２、または３個のミスマッチを有する１８ヌクレオチドのオフターゲットとを区別する）ことができるＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムをもたらす変異を本発明が含むことが示されている。したがって、本発明との関連で、ガイド配列とそれに対応する標的配列との間の相補性の程度は、９４．５％超または９５％または９５．５％または９６％または９６．５％または９７％または９７．５％または９８％または９８．５％または９９％または９９．５％または９９．９％または１００％である。オフターゲットは、配列とガイドとの間で１００％未満または９９．９％または９９．５％または９９％または９８．５％または９８％または９７．５％または９７％または９６．５％または９６％または９５．５％または９５％または９４．５％または９４％または９３％または９２％または９１％または９０％または８９％または８８％または８７％または８６％または８５％または８４％または８３％または８２％または８１％または８０％の相補性であり、オフターゲットが、配列とガイドとの間で１００％未満または９９．９％または９９．５％または９９％または９９％または９８．５％または９８％または９７．５％または９７％または９６．５％または９６％または９５．５％または９５％または９４．５％の相補性であることが有利である。

【0140】

Ｅｆ１ａ２プロモーター
一態様では、本開示の核酸分子は、本明細書に記載のタンパク質または遺伝子の発現を誘導するＥｆ１ａ２プロモーターを含む。一実施形態では、プロモーターは、心臓、骨格筋、ならびに脳及び運動ニューロンなどの神経組織において発現を誘導することができるＥｆ１ａ２プロモーターである。一実施形態では、Ｅｆ１ａ２プロモーターは、配列番号８２０～８２２のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一な配列を含む。一実施形態では、Ｅｆ１ａ２プロモーターは、配列番号８２０～８２２のうちの１つの配列を含む。

【0141】

核酸
本開示の単離された核酸配列は、例えば、遺伝子を発現する細胞由来のライブラリーをスクリーニングすることによって、またはそれを含むことが知られているベクターから遺伝子を誘導することによって、またはそれを含む細胞及び組織から標準的な技術を使用して直接単離することによってなどの当該技術分野では既知の多くの組換え方法のうちのいずれかを使用して得ることができる。代替的に、関心対象の遺伝子は、クローニングではなく合成により生成され得る。

【0142】

単離核酸は、限定されるものではないが、ＤＮＡ及びＲＮＡが含まれる、任意の種類の核酸を含み得る。例えば、一実施形態では、組成物は、例えば、本開示のタンパク質をコードする単離されたｃＤＮＡ分子を含む、単離されたＤＮＡ分子を含む。一実施形態では、組成物は、本開示の融合体またはその機能性フラグメントをコードする単離ＲＮＡ分子を含む。

【0143】

本発明の核酸分子は、血清中または細胞培養用の増殖培地中での安定性を改善するために修飾され得る。修飾を付加して、安定性、機能性、及び／または特異性を向上させ、本発明の核酸分子の免疫刺激特性を最小限に抑えることができる。例えば、安定性を増強するために、３’残基が分解に対して安定化され得る。例えば、それらがプリンヌクレオチド、特にアデノシンまたはグアノシンヌクレオチドからなるようにそれらが選択され得る。代替的に、修飾された類似体によるピリミジンヌクレオチドの置換、例えば、２’－デオキシチミジンによるウリジンの置換が許容され、分子の機能に影響を及ぼさない。

【0144】

本発明の一実施形態では、核酸分子は、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド類似体を含有し得る。例えば、末端は、修飾ヌクレオチド類似体を組み込むことによって安定化され得る。

【0145】

ヌクレオチド類似体の非限定的な例としては、糖及び／または骨格が修飾されたリボヌクレオチドが挙げられる（すなわち、リン酸糖骨格への修飾を含む）。例えば、天然ＲＮＡのホスホジエステル連結は、窒素または硫黄ヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含むように修飾され得る。例示的な骨格が修飾されたリボヌクレオチドでは、隣接するリボヌクレオチドに結合しているリン酸エステル基が、修飾基、例えば、ホスホロチオエート基で置き換えられている。例示的な糖が修飾されたリボヌクレオチドにおいては、２’ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２またはＯＮから選択される基によって置き換えられ、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。

【0146】

修飾の他の例は、核酸塩基が修飾されたリボヌクレオチド、すなわち、天然に生じる核酸塩基の代わりに少なくとも１つの非天然に生じる核酸塩基を含有するリボヌクレオチドである。アデノシンデアミナーゼの活性を阻害するように塩基が修飾され得る。例示的な修飾された核酸塩基としては、５位で修飾されたウリジン及び／またはシチジン、例えば５－（２－アミノ）プロピルウリジン、５－ブロモウリジン；８位で修飾されたアデノシン及び／またはグアノシン、例えば８－ブロモグアノシン；デアザヌクレオチド、例えば７－デアザ－アデノシン；Ｏ－及びＮ－アルキル化ヌクレオチド、例えばＮ６－メチルアデノシンが好適であり、これらが挙げられるが、これらに限定されない。上記の修飾が組み合わされ得ることに留意されたい。

【0147】

場合によっては、核酸分子は、以下の化学修飾のうちの少なくとも１つを含む：１つ以上のヌクレオチドの２’－Ｈ、２’－Ｏ－メチル、または２’－ＯＨ修飾。特定の実施形態において、本発明の核酸分子は、ヌクレアーゼに対する耐性が増強され得る。ヌクレアーゼ耐性の増加のために、核酸分子は、例えば、２’－修飾されたリボース単位及び／またはホスホロチオエート結合を含み得る。例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）が、多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で修飾され得るか、または置き換えられ得る。ヌクレアーゼ耐性の増加について、本発明の核酸分子は、２’－Ｏ－メチル、２’－フッ素、２’－Ｏ－メトキシエチル、２’－Ｏ－アミノプロピル、２’－アミノ、及び／またはホスホロチオアート連結を含み得る。ロックド核酸（ＬＮＡ）、エチレン核酸（ＥＮＡ）、例えば、２’－４’－エチレン架橋核酸を含有させること、及び特定の核酸塩基修飾、例えば、２－アミノ－Ａ修飾、２－チオ（例えば、２－チオ－Ｕ）修飾、Ｇ－クランプ修飾も標的に対する結合親和性を増加させ得る。

【0148】

一実施形態では、核酸分子は、２’－修飾されたヌクレオチド、例えば、２’－デオキシ、２’－デオキシ－２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－Ｏ－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、または２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）を含む。一実施形態において、核酸分子は、少なくとも１つの２’－Ｏ－メチル修飾されたヌクレオチドを含み、いくつかの実施形態において、核酸分子のヌクレオチドの全てが、２’－Ｏ－メチル修飾を含む。

【0149】

特定の実施形態において、本発明の核酸分子は、以下の特性のうちの１つ以上を有する。

【0150】

本明細書に述べる核酸薬剤は、他の点では未修飾のＲＮＡ及びＤＮＡ、ならびに例えば、有効性を改善するために修飾されたＲＮＡ及びＤＮＡ、ならびにヌクレオシド代用物のポリマーを含む。修飾されていないＲＮＡは、核酸の構成要素、すなわち、糖、塩基、及びリン酸部分が、天然に生じるもの、またはヒトの体内で天然に生じるものと同じであるか、または本質的に同じである分子を指す。当技術分野は、希少または珍しいが、天然に存在するＲＮＡを修飾されたＲＮＡと称してきた。例えば、Ｌｉｍｂａｃｈら（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９４，２２：２１８３－２１９６）を参照されたい。そのような希少または珍しいＲＮＡは、しばしば修飾されたＲＮＡと称され、典型的には、転写後修飾の結果であり、本明細書で使用される修飾されていないＲＮＡという用語内にある。修飾されたＲＮＡは、本明細書で使用される場合、核酸の構成要素のうちの１つ以上、すなわち、糖、塩基、及びリン酸部分が、天然に生じるものとは異なるか、またはヒトの体内に生じるものとは異なる分子を指す。それらは「修飾されたＲＮＡ」と称されるが、それらは無論、修飾のために、厳密には、ＲＮＡではない分子を含む。ヌクレオシド代用物とは、ハイブリダイゼーションがリボースリン酸骨格で見られるものと実質的に類似するように、塩基が正しい空間関係で提示されることを可能にする非リボースリン酸構造、例えば、リボースリン酸骨格の非荷電模倣物でリボースリン酸骨格が置き換えられている分子である。

【0151】

本発明の核酸の修飾は、リン酸基、糖基、骨格、Ｎ末端、Ｃ末端、または核酸塩基のうちの１つ以上に存在し得る。

【0152】

本発明はまた、本発明の単離された核酸が挿入されたベクターも含む。当該技術分野は、本発明において有用な適切なベクターで満たされている。

【0153】

簡潔にまとめると、本開示のタンパク質をコードする天然または合成核酸の発現は、典型的には、本開示のタンパク質またはその一部をコードする核酸をプロモーターに作動可能に連結し、構築物を発現ベクターに組み込むことによって達成される。使用されるベクターは、複製、及び任意選択的に、真核細胞における統合に適している。典型的なベクターは、転写及び翻訳ターミネーター、開始配列、ならびに所望の核酸配列の発現の調節に有用なプロモーターを含有する。

【0154】

本発明のベクターも、標準的な遺伝子送達プロトコルを使用して、核酸免疫化及び遺伝子療法に使用され得る。遺伝子送達のための方法は、当該技術分野において公知である。例えば、米国特許第５，３９９，３４６号、同第５，５８０，８５９号、同第５，５８９，４６６号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。別の実施形態において、本発明は、遺伝子療法ベクターを提供する。

【0155】

本発明の単離された核酸は、多くの種類のベクターにクローニングされ得る。例えば、核酸は、限定されるものではないが、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、及びコスミドを含むベクターにクローニングされ得る。特に関心対象となるベクターとしては、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、及び配列決定ベクターが挙げられる。

【0156】

さらにベクターは、ウイルスベクターの形態で細胞に提供され得る。ウイルスベクター技術は、当該技術分野では周知のものであり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２０１２， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、及びその他のウイルス学及び分子生物学のマニュアルに記載されている。ベクターとして有用なウイルスとしては、限定されるものではないが、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、及びレンチウイルスが挙げられる。一般に、適当なベクターは、少なくとも１種の生物において機能する複製開始点、プロモーター配列、有用な制限エンドヌクレアーゼ部位、及び１つ以上の選択マーカーを有する（例えば、ＷＯ０１／９６５８４；ＷＯ０１／２９０５８；及び米国特許第６，３２６，１９３号）。

【0157】

一実施形態では、本発明の１つ以上の融合タンパク質をコードする核酸は、上記のように、ＲＮａｓｅをコードする核酸配列にその３’末端が連結された、配列番号８２４と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の核酸配列を含む。一実施形態では、１つ以上の融合タンパク質をコードする核酸は、ＲＮａｓｅをコードする核酸配列にその３’末端が連結された、配列番号８２４の核酸配列を含む。

【0158】

一実施形態では、本発明の１つ以上の融合タンパク質をコードする核酸は、第１のＲＮａｓｅをコードする核酸配列にその５’末端が連結され、第２のＲＮａｓｅをコードする核酸配列にその３’末端が連結された、配列番号８２５と少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一の核酸配列を含む。一実施形態では、１つ以上の融合タンパク質をコードする核酸は、第１のＲＮａｓｅをコードする核酸配列にその５’末端が連結され、第２のＲＮａｓｅをコードする核酸配列にその３’末端が連結された、配列番号８２５の核酸配列を含む。

【0159】

ＲＮＡ分子のトランススプライシングを行うためのタンパク質をコードする核酸
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞内またはインビトロでＲＮＡ分子のトランススプライシングを行うための編集タンパク質の新規な融合体をコードする核酸に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の編集タンパク質の１つ以上の新規融合体をコードする１つ以上の核酸、本明細書に記載の１つ以上の標的化核酸、及び１つ以上のＲＮＡ分子を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、上記の１つ以上のＲＮＡ分子は、単一のＲＮＡ分子を含む。いくつかの実施形態では、上記の１つ以上のＲＮＡ分子は、少なくとも２個のＲＮＡ分子を含む。一実施形態では、組成物は、ＲｔｃＢリガーゼまたはＲｔｃＢリガーゼをコードする核酸をさらに含む。例示的なＲｔｃＢリガーゼ及び上記のＲｔｃＢリガーゼをコードする対応する核酸配列は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１６８８５（参照によって本明細書にその全容を援用する）に見ることができる。

【0160】

送達システム及び方法
一態様において、本発明は、新規のレンチウイルスパッケージング及び送達システムの開発に関する。レンチウイルス粒子は、ウイルス酵素をタンパク質として送達する。こうすることで、レンチウイルス酵素は短命となるため、細胞の生涯にわたる長期的発現に起因するオフターゲット編集の可能性が制限される。それらに必要な活性が短期間でのみ必要とされることを考慮すると、レンチウイルス粒子中のタンパク質としての編集構成要素または従来のＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ編集構成要素の組み込みは有利である。したがって、一実施形態では、本発明は、レンチウイルス送達システム、ならびに本発明の組成物を送達する方法、遺伝物質を編集する方法、及びレンチウイルス送達システムを使用する核酸送達方法を提供する。

【0161】

一実施形態では、送達システムは、（１）パッケージングプラスミド、（２）導入プラスミド、及び（３）エンベローププラスミドを含む。一実施形態では、送達システムは、（１）パッケージングプラスミド、（２）エンベローププラスミド、及び（３）ＶＰＲプラスミドを含む。一実施形態では、パッケージングプラスミドは、ｇａｇ－ｐｏｌポリプロテインをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ｇａｇ－ｐｏｌポリプロテインは、触媒活性を失った（ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ ｄｅａｄ）インテグラーゼを含む。一実施形態では、ｇａｇ－ｐｏｌポリプロテインは、Ｄ１１６Ｎ及びＤ６４Ｖから選択される変異を含む。一実施形態では、導入プラスミドは、本開示のｃｒＲＮＡ配列及びＣａｓタンパク質をコードする核酸配列を含む。

【0162】

一実施形態では、エンベローププラスミドは、エンベロープタンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、エンベローププラスミドは、ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、エンベローププラスミドは、水疱性口内炎ウイルスｇタンパク質（ＶＳＶ－ｇ）エンベロープタンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、エンベロープタンパク質は、所望の細胞タイプに基づいて選択することができる。

【0163】

一実施形態では、ＶＰＲプラスミドは、ＶＰＲ、Ｃａｓタンパク質、及びＲＮａｓｅタンパク質を含む融合タンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ＶＰＲプラスミドは、ＶＰＲ、Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質及びＮＬＳを含む融合タンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ＶＰＲプラスミドは、ＶＰＲ、Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及びＮＥＳを含む融合タンパク質をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、融合タンパク質は、ＶＰＲとＣａｓタンパク質との間のプロテアーゼ切断部位と、ＲＮａｓｅタンパク質とを含む。一実施形態では、ＶＰＲプラスミドパッケージングプラスミドは、標的化核酸配列をコードする配列をさらに含む。

【0164】

一実施形態では、パッケージングプラスミド、導入プラスミド、エンベローププラスミド、及びＶＰＲプラスミドが細胞に導入される。一実施形態では、細胞は、ｇａｇ－ｐｏｌタンパク質をコードする核酸配列を転写し、翻訳して、ｇａｇ－ｐｏｌポリプロテインを生成する。一実施形態では、細胞は、エンベロープタンパク質をコードする核酸配列を転写し、翻訳して、エンベロープタンパク質を生成する。一実施形態では、細胞は、融合タンパク質を転写し、翻訳して、ＶＰＲ－融合タンパク質を生成する。一実施形態では、細胞は、ガイドＲＮＡをコードする核酸配列を転写する。一実施形態では、転写された導入プラスミド及びｇａｇ－ｐｏｌタンパク質は、レンチウイルスベクターにパッケージングされる。一実施形態において、レンチウイルスベクターは、細胞培地から回収される。一実施形態では、ウイルス粒子は標的細胞に形質導入し、転写されたｃｒＲＮＡ及びＣａｓタンパク質が切断され、翻訳されることによってＣａｓタンパク質とｃｒＲＮＡを生成し、ｃｒＲＮＡがＣａｓタンパク質に結合してＣａｓタンパク質をｃｒＲＮＡ配列と実質的に相補的な配列を有するＲＮＡに誘導する。

【0165】

一実施形態では、ｇａｇ－ｐｏｌタンパク質、エンベロープポリプロテイン、及びガイドＲＮＡに結合されたＶＰＲ－融合タンパク質がウイルス粒子内にパッケージングされる。一実施形態では、ウイルス粒子は、細胞培地から回収される。一実施形態では、ＶＰＲは、ウイルス粒子内でプロテアーゼ部位により融合タンパク質から切断されて、Ｃａｓ－融合タンパク質を与える。一実施形態では、ウイルス粒子は標的細胞に形質導入し、そこでガイドＲＮＡがＲＮＡの標的領域に結合することにより、Ｃａｓ融合タンパク質を標的化する。

【0166】

さらに多くのさらなるウイルスベースのシステムが、哺乳動物細胞に遺伝子導入を行うために開発されている。例えば、レトロウイルスは、遺伝子送達システムに便利なプラットフォームを提供する。選択された遺伝子は、当該技術分野において公知の技術を使用してベクターに挿入され得、レトロウイルス粒子にパッケージングされ得る。次いで、組換えウイルスが単離され得、インビボまたはエクスビボのいずれかで対象の細胞に送達され得る。多くのレトロウイルスシステムが当該技術分野では周知である。いくつかの実施形態では、アデノウイルスベクターが使用される。多くのアデノウイルスベクターが当該技術分野では周知である。いくつかの実施形態では、レンチウイルスベクターが使用される。

【0167】

例えば、レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、それらが導入遺伝子の長期の安定した組込み及び娘細胞におけるその伝播を可能にするため、長期の遺伝子導入を達成するのに好適なツールである。レンチウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスなどの腫瘍レトロウイルスに由来するベクターと比較して、肝実質細胞などの非増殖細胞に形質導入することができるという点で更なる利点を有する。それらは、免疫原性が低いという更なる利点も有する。

【0168】

一実施形態では、組成物は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に由来するベクターを含む。「ＡＡＶベクター」という用語は、ＡＡＶ－１、ＡＡＶ－２、ＡＡＶ－３、ＡＡＶ－４、ＡＡＶ－５、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－７、ＡＡＶ－８、及びＡＡＶ－９を含むがこれらに限定されない、アデノ随伴ウイルス血清型に由来するベクターを意味する。ＡＡＶベクターは、様々な障害の治療のための強力な遺伝子送達ツールとなっている。ＡＡＶベクターは、病原性の欠如、最小限の免疫原性、及び安定かつ効率的な手法で有糸分裂後細胞を形質導入する能力を含む、遺伝子療法に理想的に適合させるいくつかの特徴を有する。ＡＡＶベクター内に含まれる特定の遺伝子の発現は、ＡＡＶ血清型、プロモーター、及び送達方法の適切な組み合わせを選択することにより、１つ以上の種類の細胞に特異的に標的化され得る。

【0169】

ＡＡＶベクターは、ＡＡＶ野生型遺伝子のうちの１つ以上、好ましくは、ｒｅｐ及び／またはｃａｐ遺伝子の全体または一部の欠失を有し得るが、機能的な隣接するＩＴＲ配列を保持し得る。高度な相同性にもかかわらず、異なる血清型は異なる組織に対する指向性を有する。ＡＡＶ１の受容体は不明であるが、ＡＡＶ１は、ＡＡＶ２よりも効率的に骨格及び心筋に形質導入することが知られている。多くの研究は、ＡＡＶ２ ＩＴＲを隣接させたベクターＤＮＡが代替の血清型のカプシド内にパッケージングされているシュードタイプ化されたベクターで行われていることから、生物学的な差異が、ゲノムではなくカプシドに関連していることは明らかである。最近の証拠は、ＡＡＶ１キャプシドにパッケージングされたＤＮＡ発現カセットが、ＡＡＶ２キャプシドにパッケージングされたものよりも心筋細胞の形質導入において効率が少なくとも１ｌｏｇ１０高いことを示している。一実施形態において、ウイルス送達システムは、アデノ随伴ウイルス送達システムである。アデノ随伴ウイルスは、血清型１（ＡＡＶ１）、血清型２（ＡＡＶ２）、血清型３（ＡＡＶ３）、血清型４（ＡＡＶ４）、血清型５（ＡＡＶ５）、血清型６（ＡＡＶ６）、血清型７（ＡＡＶ７）、血清型８（ＡＡＶ８）、または血清型９（ＡＡＶ９）のものであり得る。

【0170】

ベクターにアセンブルするための望ましいＡＡＶフラグメントとしては、ｖｐ１、ｖｐ２、ｖｐ３及び超可変領域を含むｃａｐタンパク質、ｒｅｐ７８、ｒｅｐ６８、ｒｅｐ５２、及びｒｅｐ４０を含むｒｅｐタンパク質、ならびにこれらのタンパク質をコードする配列が挙げられる。これらのフラグメントは、種々のベクター系及び宿主細胞で容易に利用され得る。そのようなフラグメントは、単独で、他のＡＡＶ血清型配列もしくはフラグメントと組み合わせて、または他のＡＡＶもしくは非ＡＡＶウイルス配列由来の要素と組み合わせて使用され得る。本明細書で使用される場合、人工ＡＡＶ血清型は、非天然に生じるカプシドタンパク質を有するＡＡＶを含むがこれに限定されない。そのような人工カプシドは、選択されたＡＡＶ配列（例えば、ｖｐ１カプシドタンパク質のフラグメント）を使用して、異なる選択されたＡＡＶ血清型、同じＡＡＶ血清型の非連続部分、非ＡＡＶウイルス源、または非ウイルス源から得られ得る異種配列と組み合わせて、任意の適切技術によって生成され得る。人工ＡＡＶ血清型は、キメラＡＡＶカプシド、組換えＡＡＶカプシド、または「ヒト化」ＡＡＶカプシドであり得るが、これらに限定されない。したがって、１つ以上のタンパク質の発現に適切な例示的なＡＡＶ、または人工的なＡＡＶとしては、とりわけＡＡＶ２／８（米国特許第７，２８２，１９９号を参照されたい）、ＡＡＶ２／５（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈから入手可能）、ＡＡＶ２／９（国際特許公開第ＷＯ２００５／０３３３２１号）、ＡＡＶ２／６（米国特許第６，１５６，３０３号）、及びＡＡＶｒｈ８（国際特許公開第ＷＯ２００３／０４２３９７号）が挙げられる。

【0171】

ある特定の実施形態において、ベクターはまた、プラスミドベクターでトランスフェクションされた細胞において、または本発明により産生されたウイルスに感染した細胞において、その転写、翻訳、及び／または発現を可能にする様式で導入遺伝子と作動可能に連結される従来の制御要素を含む。本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」配列は、目的の遺伝子に連続している発現制御配列と、目的の遺伝子を制御するためにトランスに作用するか、または離れて作用する発現制御配列との両方が含まれる。発現制御配列には、適切な転写開始、終結、プロモーター、及びエンハンサー配列；スプライシング及びポリアデニル化（ｐｏｌｙＡ）シグナルなどの効率的なＲＮＡ処理シグナル、細胞質ｍＲＮＡを安定化させる配列、翻訳効率を増強する配列（すなわち、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）、タンパク質の安定性を増強する配列、及び必要に応じて、コードされた産物の分泌を増強する配列が含まれる。天然の、構成的、誘導性、及び／または組織特異的プロモーターを含む多くの発現制御配列が当分野で既知であり、利用することができる。

【0172】

追加のプロモーターエレメント、例えば、エンハンサーは、転写開始の頻度を調節する。典型的には、これらは開始部位の上流３０～１１０ｂｐの領域に位置するが、多くのプロモーターは、開始部位の下流にも機能的要素を含有することが最近示されている。しばしば、プロモーターエレメント間の間隔には柔軟性があり、その結果、エレメントが互いに対して逆位になったり移動したりしてもプロモーター機能は保持される。チミジンキナーゼ（ｔｋ）プロモーターにおいては、活性が低下し始める前に、プロモーター要素間の間隔を５０ｂｐまで増大することができる。プロモーターによっては、個々のエレメントが協調的に、または独立して、転写を活性化することができるように見える。

【0173】

適切なプロモーターの一例は、即時初期サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター配列である。このプロモーター配列は、機能的に連結された任意のポリヌクレオチド配列の高レベルの発現を作動させることができる強力な構成的プロモーター配列である。適切なプロモーターの別の例は、伸長成長因子－１α（ＥＦ－１α）である。しかしながら、サルウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）長末端リピート（ＬＴＲ）プロモーター、ＭｏＭｕＬＶプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、エプスタイン－バーウイルス即時初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ならびにアクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、クレアチンキナーゼプロモーターなどこれらに限定されないがヒト遺伝子プロモーターを含むが、これらに限定されない他の構成的プロモーター配列も使用され得る。さらに、本発明は、構成的プロモーターの使用に限定される必要はない。誘導性プロモーターもまた、本発明の一部として企図される。誘導性プロモーターの使用により、その発現が所望されるときに作動可能に連結されるポリヌクレオチド配列の発現をオンにすることができるか、または発現が所望されないときに発現をオフにすることができる分子スイッチを提供する。誘導性プロモーターの例としては、限定されるものではないが、メタロチオネインプロモーター、糖質コルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、及びテトラサイクリンプロモーターが挙げられる。

【0174】

ベクター上に見出されるエンハンサー配列も、ベクターに含まれる遺伝子の発現を調節する。典型的には、エンハンサーは、タンパク質因子と結合して、遺伝子の転写を増強する。エンハンサーは、それが調節する遺伝子の上流または下流に存在し得る。エンハンサーは、特異的に細胞または組織型における転写を増強するために組織特異的であってもよい。一実施形態において、本発明のベクターは、ベクター内に存在する遺伝子の転写を促進するための１つ以上のエンハンサーを含む。

【0175】

本発明の融合タンパク質の発現を評価するために、細胞に導入される発現ベクターはまた、選択可能なマーカー遺伝子もしくはレポーター遺伝子のいずれかまたはそれらの両方を含有し、ウイルスベクターを介してトランスフェクションまたは感染させようとする細胞集団由来の発現細胞の同定及び選別を容易にすることができる。他の態様において、選択可能なマーカーは、別個のＤＮＡ上で担持され得、同時トランスフェクション手順で使用され得る。選択マーカー遺伝子及びレポーター遺伝子の両方が、宿主細胞における発現を可能にするための適切な調節配列と隣接していてもよい。有用な選択マーカーには、例えば、ｎｅｏなどの抗生物質耐性遺伝子が含まれる。

【0176】

レポーター遺伝子は、トランスフェクションされた可能性のある細胞を同定するため、及び調節配列の機能を評価するために使用される。一般に、レポーター遺伝子は、レシピエント生物もしくは組織に存在もしなければ発現もされず、その発現が何らかの容易に検出可能な特性、例えば、酵素活性によって示されるようなポリペプチドをコードする遺伝子である。レポーター遺伝子の発現は、ＤＮＡがレシピエント細胞に導入された後の適当な時点でアッセイされる。適切なレポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、分泌アルカリホスファターゼ、または緑色蛍光タンパク質遺伝子をコードする遺伝子を含み得る（例えば、Ｕｉ－Ｔｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０００ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７９：７９－８２）。好適な発現系は周知であり、既知の技法を使用して調製され得るか、または商業的に入手され得る。概して、レポーター遺伝子の最高レベルの発現を示す最小５’隣接領域を有する構築物は、プロモーターとして同定される。かかるプロモーター領域は、レポーター遺伝子に連結され得、プロモーターにより駆動される転写を調節する能力について作用物質を評価するために使用され得る。

【0177】

遺伝子を細胞に導入し、発現させる方法は、当該技術分野において公知である。発現ベクターに関連して、ベクターは、当該技術分野における任意の方法によって、宿主細胞、例えば、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、または昆虫細胞に容易に導入され得る。例えば、発現ベクターは、物理的、化学的、または生物学的手段によって宿主細胞に導入され得る。

【0178】

宿主細胞にポリヌクレオチドを導入するための物理的方法としては、リン酸カルシウム沈殿法、リポフェクション、微粒子銃法、マイクロインジェクション、エレクトロポレーションなどが挙げられる。ベクター及び／または外因性核酸を含む細胞を作製する方法は、当該技術分野では周知のものである。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２０１２， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照されたい。ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための例示的な方法は、リン酸カルシウムトランスフェクションである。

【0179】

目的のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための生物学的方法には、ＤＮＡベクター及びＲＮＡベクターの使用が含まれる。ウイルスベクター、特にレトロウイルスベクターは、哺乳動物、例えば、ヒト細胞に遺伝子を挿入するための最も広く使用されている方法となっている。他のウイルスベクターは、レンチウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルスＩ、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルスなどに由来し得る。例えば、米国特許第５，３５０，６７４号、及び同第５，５８５，３６２号を参照されたい。

【0180】

ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための化学的手段としては、コロイド分散系、例えば、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、ならびに水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、及びリポソームが含まれる脂質ベースの系が挙げられる。インビトロ及びインビボでの送達ビヒクルとしての使用のための例示的なコロイドシステムは、リポソーム（例えば、人工膜小胞）である。

【0181】

非ウイルス送達システムが利用される場合には、例示的な送達媒体は、リポソームである。脂質製剤の使用は、宿主への核酸の導入（インビトロ、エクスビボ、またはインビボ）のために企図される。別の態様では、核酸は脂質と会合していてもよい。脂質と会合した核酸は、リポソームの水性内部に封入され得るか、リポソームの脂質二重層内に分散され得るか、リポソーム及びオリゴヌクレオチドの両方と会合している連結分子を介してリポソームに付着され得るか、リポソーム内に封じ込められ得るか、リポソームと複合体化され得るか、脂質を含有する溶液中に分散され得るか、脂質と混合され得るか、脂質と組み合わされ得るか、懸濁物として脂質に含有され得るか、ミセル中に含有され得るか、もしくはこれと複合体化され得るか、または別様に脂質と会合し得る。脂質、脂質／ＤＮＡ、または脂質／発現ベクター関連組成物は、溶液中で任意の特定の構造に限定されない。例えば、それらは二重層構造中に、ミセルとして、または「崩壊した」構造として存在し得る。またそれらは単純に溶液中に散在していてもよく、おそらくサイズまたは形状が均一でない凝集物を形成している。脂質とは、天然に存在する脂質または合成脂質であり得る脂肪性物質のことである。例えば、脂質としては、細胞質中に天然に存在する脂肪小滴、ならびに長鎖脂肪族炭化水素及びそれらの誘導体を含む化合物のクラス、例えば、脂肪酸、アルコール、アミン、アミノアルコール、及びアルデヒドが挙げられる。

【0182】

使用に好適な脂質は、民間の供給元から入手され得る。例えば、ジミリスチルホスファチジルコリン（「ＤＭＰＣ」）は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得ることができ、ジセチルリン酸塩（「ＤＣＰ」）は、Ｋ ＆ Ｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，ＮＹ）から得ることができ、コレステロール（「Ｃｈｏｉ」）は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ－Ｂｅｈｒｉｎｇから得ることができ、ジミリスチルホスファチジルグリセロール（「ＤＭＰＧ」）及び他の脂質は、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から得ることができる。クロロホルムまたはクロロホルム／メタノール中の脂質の原液は、約－２０°Ｃで保存できる。クロロホルムは、メタノールよりも容易に蒸発するため、唯一の溶媒として使用される。「リポソーム」とは、閉じた脂質二重層または凝集物の生成によって形成される、種々の単層及び多重層の脂質媒体を包含する総称である。リポソームは、リン脂質二重層膜及び内部の水性媒質を有する小胞構造を有することを特徴とし得る。多重膜リポソームは、水性媒質によって隔てられた複数の脂質層を有する。それらはリン脂質を過剰量の水性溶液中に懸濁させると自発的に形成される。脂質成分は、閉じた構造を形成する前に自己再編成し、脂質二重層の間に水と溶解した溶質を閉じ込める（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，１９９１ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ５：５０５－１０）。しかしながら、溶液中で通常の小胞構造とは異なる構造を有する組成物も包含される。例えば、脂質は、ミセル構造をとり得るか、または単に脂質分子の不均一な凝集物として存在し得る。リポフェクトアミン－核酸複合体も企図される。

【0183】

外来性核酸を宿主細胞に導入するために使用される方法にかかわらず、宿主細胞における組換えＤＮＡ配列の存在を確認するために、様々なアッセイが実施され得る。かかるアッセイとしては、例えば、サザンブロッティング及びノーザンブロッティング、ＲＴ－ＰＣＲ、及びＰＣＲなどの当業者には周知の「分子生物学的」アッセイ、例えば、免疫学的手段（ＥＬＩＳＡ及びウェスタンブロット）による、または本発明の範囲内に含まれる作用物質を同定するための本明細書に記載されるアッセイによる、特定のペプチドの存在または非存在を検出することなどの「生化学的」アッセイが挙げられる。

【0184】

ナノ粒子
いくつかの実施形態では、本開示は、ナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子）中に配合された上記の段落のいずれかの融合タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせを提供する。

【0185】

いくつかの実施形態では、融合タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせは、脂質ナノ粒子中に配合される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせは、カチオン性脂質ナノ粒子と呼ばれる脂質－ポリカチオン複合体中に配合される。非限定的な例として、ポリカチオンは、ポリリシン、ポリオルニチン及び／またはポリアルギニンなど（ただし、これらに限定されない）のカチオン性ペプチドまたはポリペプチドを含み得る。いくつかの実施形態では、融合タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせは、コレステロールまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）などの（ただし、これらに限定されない）非カチオン性脂質を含む脂質ナノ粒子中に配合される。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、少なくとも１つのイオン化可能なカチオン性脂質、少なくとも１つの非カチオン性脂質、少なくとも１つのステロール、及び／または少なくとも１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾脂質を含む。

【0186】

脂質ナノ粒子製剤は、これらに限定されるものではないが、選択されるカチオン性脂質成分、カチオン性脂質飽和度、ＰＥＧ化の性質、全成分の比率、及びサイズなどの生物物理学的パラメータに影響され得る。Ｓｅｍｐｌｅらによる一例（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２０１０ ２８：１７２－１７６）では、脂質ナノ粒子製剤は、カチオン性脂質５７．１％、ジパルミトイルホスファチジルコリン７．１％、コレステロール３４．３％、及びＰＥＧ－ｃ－ＤＭＡ１．４％で構成されている。別の例として、カチオン性脂質の組成を変更することで、ｓｉＲＮＡをさまざまな抗原提示細胞により効果的に送達することが可能である（Ｂａｓｈａ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２０１１ １９：２１８６－２２００）。

【0187】

いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、３５～４５％のカチオン性脂質、４０％～５０％のカチオン性脂質、５０％～６０％のカチオン性脂質及び／または５５％～６５％のカチオン性脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中の脂質とＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）との比は、５：１～２０：１、１０：１～２５：１、１５：１～３０：１、及び／または少なくとも３０：１とすることができる。

【0188】

いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤中のＰＥＧの比率を増加または減少させることができ、かつ／またはＰＥＧ脂質の炭素鎖長をＣ１４からＣ１８に変更して、脂質ナノ粒子製剤の薬物動態及び／または体内分布を変化させることができる。非限定的な例として、脂質ナノ粒子製剤は、カチオン性脂質、ＤＳＰＣ及びコレステロールと比較して、０．５％～３．０％、１．０％～３．５％、１．５％～４．０％、２．０％～４．５％、２．５％～５．０％、及び／または３．０％～６．０％の脂質モル比のＰＥＧ－ｃ－ＤＯＭＧ（Ｒ－３－［（ω－メトキシ－ポリ（エチレングリコール）２０００）カルバモイル）］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン）（本明細書ではＰＥＧ－ＤＯＭＧとも呼ばれる）を含有することができる。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ－ｃ－ＤＯＭＧは、これらに限定されるものではないが、ＰＥＧ－ＤＳＧ（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール）、ＰＥＧ－ＤＭＧ（１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール）及び／またはＰＥＧ－ＤＰＧ（１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール）などのＰＥＧ脂質に置換することができる。カチオン性脂質は、これらに限定されるものではないが、ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－ＤＭＡ、Ｃ１２－２００及びＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡなどの当該技術分野では周知の任意の脂質から選択することができる。

【0189】

いくつかの実施形態では、融合タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせは、これらに限定されるものではないが、ＤＬｉｎ－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ、９８Ｎ１２－５、Ｃ１２－２００、ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ、ＤＯＤＭＡ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、ＰＥＧ－ＤＭＧ、ＰＥＧ化脂質及びアミノアルコール脂質から選択される少なくとも１つの脂質を含むナノ粒子として配合される。いくつかの実施形態では、脂質は、これらに限定されるものではないが、ＤＬｉｎ－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－Ｄ－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ、ＤＯＤＭＡ及びアミノアルコール脂質などのカチオン性脂質とすることができる。アミノアルコールカチオン性脂質は、参照によって本明細書にその全容を援用する米国特許公開第ＵＳ２０１３０１５０６２５号に記載され、かつ／または当該文献に記載される方法によって調製された脂質とすることができる。非限定的な例として、カチオン性脂質は、２－アミノ－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－２－｛［（９Ｚ，２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］メチル｝プロパン－１－オール（ＵＳ２０１３０１５０６２５に記載の化合物１）、２－アミノ－３－［（９Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イルオキシ］－２｛［（９Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イルオキシ］メチル｝プロパン－１－オール（ＵＳ２０１３０１５０６２５に記載の化合物２）、２－アミノ－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－２－［（オクチルオキシ）メチル］プロパン－１－オール（ＵＳ２０１３０１５０６２５に記載の化合物３）、及び２－（ジメチルアミノ）－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－２－｛［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］メチル｝プロパン－１オール（ＵＳ２０１３０１５０６２５に記載の化合物４）、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩または立体異性体とすることができる。

【0190】

脂質ナノ粒子製剤は、通常、脂質、特にイオン化可能なカチオン性脂質、例えば、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノエチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、ジリノレイル－メチル－４－ジメチルアミノブチレート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、またはジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）９－（（４－（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）ヘプタデカンジオエート（Ｌ３１９）を含み、さらに中性脂質、ステロール、及び例えば、ＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質などの粒子凝集を低減することができる分子を含む。

【0191】

いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、２０～６０％のカチオン性脂質、５～２５％の中性脂質、２５～５５％のステロール、０．５～１５％のＰＥＧ脂質のモル比の、（ｉ）２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノエチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、ジリノレイル－メチル－４－ジメチルアミノブチレート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、及びジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）９－（（４－（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）ヘプタデカンジオエート（Ｌ３１９）からなる群から選択される少なくとも１つの脂質、（ｉｉ）ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ及びＳＭから選択される中性脂質、（ｉｉｉ）ステロール、例えばコレステロール、及び（ｉｖ）ＰＥＧ－脂質、例えば、ＰＥＧ－ＤＭＧまたはＰＥＧ－ｃＤＭＡから本質的になる。

【0192】

いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、モル基準で２５％～７５％、例えば、モル基準で３５～６５％、４５～６５％、６０％、５７．５％、５０％または４０％の２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノエチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、ジリノレイル－メチル－４－ジメチルアミノブチレート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、及びジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）９－（（４－（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）ヘプタデカンジオエート（Ｌ３１９）から選択されるカチオン性脂質を含む。

【0193】

いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、モル基準で０．５％～１５％、例えば、モル基準で３～１２％、５～１０％、または１５％、１０％、または７．５％の中性脂質を含む。中性脂質の例としては、これらに限定されるものではないが、ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＥ、及びＳＭが挙げられる。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、モル基準で５％～５０％（例えば、モル基準で１５～４５％、２０～４０％、４０％、３８．５％、３５％、または３１％）の中性脂質を含む。ステロールの非限定的な例として、コレステロールがある。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、モル基準で０．５％～２０％（例えば、モル基準で０．５～１０％、０．５～５％、１．５％、０．５％、１．５％、３．５％、または５％）のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質は、平均分子量２０００ＤａのＰＥＧ分子を含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質は、平均分子量が２０００未満、例えば約１，５００Ｄａ、約１０００Ｄａ、または約５００ＤａのＰＥＧ分子を含む。ＰＥＧ修飾脂質の非限定的な例としては、ＰＥＧ－ジステアロイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）（本明細書ではＰＥＧ－Ｃ１４またはＣ１４－ＰＥＧとも呼ばれる）、ＰＥＧ－ｃＤＭＡ（参照によって本明細書にその全容を援用するところのＲｅｙｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１０７， ２７６－２８７（２００５）にさらに記載されている）が挙げられる。

【0194】

いくつかの実施形態では、脂質のモル比は、５０／１０／３８．５／１．５（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＳＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えば、ＰＥＧ－ＤＭＧ、ＰＥＧ－ＤＳＧまたはＰＥＧ－ＤＰＧ）のｍｏｌ％）、５７．２／７．１１３４．３／１．４（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＰＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えばＰＥＧ－ｃＤＭＡ）のｍｏｌ％）、４０／１５／４０／５（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＳＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えばＰＥＧ－ＤＳＧ）のｍｏｌ％）、５０／１０／３５／４．５／０．５（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＳＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えばＰＥＧ－ＤＳＧ）のｍｏｌ％）、５０／１０／３５／５（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＳＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えばＰＥＧ－ＤＭＧ）のｍｏｌ％）、４０／１０／４０／１０（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＳＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えばＰＥＧ－ＤＭＧまたはＰＥＧ－ｃＤＭＡ）のｍｏｌ％）、３５／１５／４０／１０（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＳＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えばＰＥＧ－ＤＭＧまたはＰＥＧ－ｃＤＭＡ）のｍｏｌ％）、または５２／１３／３０／５（カチオン性脂質／中性脂質（例えばＤＳＰＣ）／コレステロール／ＰＥＧ修飾脂質（例えばＰＥＧ－ＤＭＧまたはＰＥＧ－ｃＤＭＡ）のｍｏｌ％）である。

【0195】

脂質ナノ粒子組成物及びそれらを調製する方法の非限定的な例は、例えば、Ｓｅｍｐｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２８：１７２－１７６；Ｊａｙａｒａｍａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， Ｓ１：８５２９－８５３３；及びＭａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２１， １５７０－１５７８（本明細書に参照によりその全容を援用する）に記載されている。

【0196】

いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、カチオン性脂質、ＰＥＧ脂質、及び構造脂質を含んでもよく、場合により非カチオン性脂質を含むことができる。非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、４０～６０％のカチオン性脂質、５～１５％の非カチオン性脂質、１～２％のＰＥＧ脂質、及び３０～５０％の構造脂質を含み得る。別の非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５０％のカチオン性脂質、１０％の非カチオン性脂質、１．５％のＰＥＧ脂質及び３８．５％の構造脂質を含み得る。さらに別の非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５５％のカチオン性脂質、１０％の非カチオン性脂質、２．５％のＰＥＧ脂質及び３２．５％の構造脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、これらに限定されるものではないが、ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ及びＬ３１９などの本明細書に記載のいずれのカチオン性脂質であってもよい。

【0197】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子製剤は、４成分脂質ナノ粒子とすることができる。脂質ナノ粒子は、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、ＰＥＧ脂質、及び構造脂質を含み得る。非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、４０～６０％のカチオン性脂質、５～１５％の非カチオン性脂質、１～２％のＰＥＧ脂質、及び３０～５０％の構造脂質を含み得る。別の非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５０％のカチオン性脂質、１０％の非カチオン性脂質、１．５％のＰＥＧ脂質及び３８．５％の構造脂質を含み得る。さらに別の非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５５％のカチオン性脂質、１０％の非カチオン性脂質、２．５％のＰＥＧ脂質及び３２．５％の構造脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、これらに限定されるものではないが、ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ及びＬ３１９などの本明細書に記載のいずれのカチオン性脂質であってもよい。

【0198】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子製剤は、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、ＰＥＧ脂質及び構造脂質を含むことができる。非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５０％のカチオン性脂質ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ、１０％の非カチオン性脂質ＤＳＰＣ、１．５％のＰＥＧ脂質ＰＥＧ－ＤＯＭＧ、及び３８．５％の構造脂質コレステロールを含む。非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５０％のカチオン性脂質ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ、１０％の非カチオン性脂質ＤＳＰＣ、１．５％のＰＥＧ脂質ＰＥＧ－ＤＯＭＧ、及び３８．５％の構造脂質コレステロールを含む。非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５０％のカチオン性脂質ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ、１０％の非カチオン性脂質ＤＳＰＣ、１．５％のＰＥＧ脂質ＰＥＧ－ＤＭＧ、及び３８．５％の構造脂質コレステロールを含む。さらに別の非限定的な例として、脂質ナノ粒子は、５５％のカチオン性脂質Ｌ３１９、１０％の非カチオン性脂質ＤＳＰＣ、２．５％のＰＥＧ脂質ＰＥＧ－ＤＭＧ、及び３２．５％の構造脂質コレステロールを含む。

【0199】

いくつかの実施形態では、ナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子）は、１０～５００ｎｍ、２０～４００ｎｍ、３０～３００ｎｍ、４０～２００ｎｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子）は、５０～１５０ｎｍ、５０～２００ｎｍ、８０～１００ｎｍ、または８０～２００ｎｍの平均直径を有する。

【0200】

システム
一態様において、本発明は、対象内のＲＮＡ転写産物の数を減少させるためのシステムを提供する。一実施形態では、システムは、１つ以上のベクター内に、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムｃｒＲＮＡをコードする核酸配列とを含む。一実施形態では、システムは、同じまたは異なるベクター上に、第２の標的化核酸をコードする核酸配列をさらに含む。一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列と実質的にハイブリダイズする。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡをコードする核酸配列とは、同じベクターにある。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡをコードする核酸配列とは、異なるベクターにある。

【0201】

一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をコードする核酸配列と、（２）配列番号４９～８９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をコードする核酸配列と、（３）配列番号１１０～７３０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をコードする核酸配列と、を含む。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つのアミノ酸をコードする核酸配列と、（２）配列番号４９～８９のうちの１つのアミノ酸をコードする核酸配列と、（３）配列番号１１０～７３０のうちの１つのアミノ酸をコードする核酸配列とを含む。

【0202】

一実施形態では、システムは、１つ以上のベクター内に、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、ｓタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化シグナルを含む融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムｃｒＲＮＡをコードする核酸配列と、ｓペプチドをコードする核酸配列とを含む。一実施形態では、ｓペプチドは、ＥＲＴ２をさらに含む。一実施形態では、ｓペプチドをコードする核酸配列は、異なるベクター上にある。一実施形態では、ｓペプチドは融合タンパク質のｓタンパク質に結合することによって触媒的に活性なＲＮａｓｅを形成する。一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列と実質的にハイブリダイズする。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡをコードする核酸配列とは、同じベクターにある。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡをコードする核酸配列とは、異なるベクターにある。

【0203】

一実施形態では、システムは、１つ以上のベクター内に、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、ｓペプチド、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む融合タンパク質をコードする核酸配列と、ｃｒＲＮＡをコードする核酸配列と、ｓタンパク質をコードする核酸配列とを含む。一実施形態では、ｓペプチドは、ＥＲＴ２をさらに含む。一実施形態では、ｓタンパク質をコードする核酸配列は、異なるベクター上にある。一実施形態では、ｓタンパク質は融合タンパク質のｓペプチドに結合することによって触媒的に活性なＲＮａｓｅを形成する。一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列と実質的にハイブリダイズする。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡをコードする核酸配列とは、同じベクターにある。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列と、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡをコードする核酸配列とは、異なるベクターにある。

【0204】

一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をコードする核酸配列と、（２）配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をコードする核酸配列と、（３）配列番号８３、８４、８６、８７、８９及び９０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をコードする核酸配列と、（４）配列番号１１０～７３０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をコードする核酸配列と、を含む。一実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸配列は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つのアミノ酸をコードする核酸配列と、（２）配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つのアミノ酸をコードする核酸配列と、（３）配列番号８３、８４、８６、８７、８９及び９０のうちの１つのアミノ酸をコードする核酸配列と、（４）配列番号１１０～７３０のうちの１つのアミノ酸をコードする核酸配列とを含む。

【0205】

組成物及び製剤
一態様において、本発明は、対象におけるＲＮＡ転写産物の数を減少させるための組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む融合タンパク質を含む。一実施形態では、組成物は、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡを含む。一実施形態では、組成物は第２の標的化核酸である。一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列と実質的にハイブリダイズする。

【0206】

一実施形態では、組成物は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列と、（２）配列番号４９～８９のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列と、（３）配列番号１１０～７３０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列と、を含む融合タンパク質を含む。一実施形態では、組成物は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つのアミノ酸と、（２）配列番号４９～８９のうちの１つのアミノ酸と、（３）配列番号１１０～７３０のうちの１つのアミノ酸と、を含む融合タンパク質を含む。

【0207】

一実施形態では、組成物は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、ｓタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡ、及びｓペプチドを含む融合タンパク質を含む。一実施形態では、ｓペプチドは、ＥＲＴ２をさらに含む。一実施形態では、ｓペプチドは融合タンパク質のｓタンパク質に結合することによって触媒的に活性なＲＮａｓｅを形成する。一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列と実質的にハイブリダイズする。一実施形態では、融合タンパク質及びＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ｓペプチドから分離されている。一実施形態では、ｓペプチドは、融合タンパク質及びＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡを含む組成物に後から添加されることで、誘導可能な触媒活性を与える。

【0208】

一実施形態では、組成物は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質、ｓペプチド、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡ、及びｓタンパク質を含む融合タンパク質を含む。一実施形態では、ｓペプチドは、ＥＲＴ２をさらに含む。一実施形態では、ｓタンパク質は融合タンパク質のｓペプチドに結合することによって触媒的に活性なＲＮａｓｅを形成する。一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列と実質的にハイブリダイズする。一実施形態では、融合タンパク質及びＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡは、ｓタンパク質から分離されている。一実施形態では、ｓタンパク質は、融合タンパク質及びＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓシステムのｃｒＲＮＡを含む組成物に後から添加されることで、誘導可能な触媒活性を与える。

【0209】

一実施形態では、融合タンパク質は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列と、（２）配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列と、（３）配列番号８３、８４、８６、８７、８９及び９０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列と、（４）配列番号１１０～７３０のうちの１つと少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列と、を含む融合タンパク質を含む。一実施形態では、組成物は、（１）配列番号４７～４８のうちの１つのアミノ酸と、（２）配列番号９０、９３、及び９６のうちの１つのアミノ酸と、（３）配列番号８３、８４、８６、８７、８９及び９０のうちの１つのアミノ酸と、（４）配列番号１１０～７３０のうちの１つのアミノ酸と、を含む融合タンパク質を含む。

【0210】

本開示はまた、本開示の方法を実施するための本開示の医薬組成物の使用を包含する。そのような医薬組成物は、対象への投与に適切な形態の本発明の少なくとも１つの調節物質（例えば、阻害剤または活性化剤）組成物またはそれらの塩からなり得るか、あるいは医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの調節物質（例えば、阻害剤または活性化剤）組成物またはその塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、１つ以上の追加の成分、もしくはこれらのいくつかの組み合わせとを含み得る。本発明の化合物は、当該技術分野で周知であるように、生理学的に許容される陽イオンまたは陰イオンと組み合わせるなど、生理学的に許容される塩の形態で医薬組成物中に存在し得る。

【0211】

一実施形態において、本発明の方法を実施するのに有用な医薬組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように投与され得る。別の実施形態において、本発明を実施するのに有用な医薬組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように投与され得る。

【0212】

本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される担体、及び任意の追加の成分の相対的な量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び状態に応じて、かつさらに組成物を投与する経路に応じて変化する。一例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。

【0213】

本発明の方法に有用な医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、局所、肺、鼻腔内、口腔、眼科、または別の投与経路のために適切に開発され得る。本発明の方法に有用な組成物は、哺乳動物の皮膚または任意の他の組織に直接投与され得る。他の意図される製剤としては、リポソーム製剤、活性成分を含有する再封入赤血球、及び免疫学に基づく製剤が挙げられる。投与経路（複数可）は、当業者には容易に明白であり、処置される疾患の種類及び重症度、処置される獣医学的対象またはヒト対象の種類及び年齢などが含まれる、いくつもの要因に依存するであろう。

【0214】

本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の分野において公知の、または今後開発される任意の方法により調製され得る。概して、このような調製方法は、活性成分を担体または１つ以上の他の副成分と会合させるステップ、次いで、必要または望ましい場合、産物を所望の単回または複数回投与単位に成形またはパッケージングするステップを含む。

【0215】

本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む個別の量の医薬組成物である。活性成分の量は、概して、対象に投与される活性成分の投薬量、またはそのような投薬量の便利な画分、例えば、そのような投薬量の２分の１もしくは３分の１に等しい。単位剤形は、単回１日用量または複数回１日用量（例えば、１日当たり約１～４回以上）とすることができる。１日複数回用量が使用される場合、単位剤形は、各用量について同じであっても異なってもよい。

【0216】

一実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物またはコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む。有用である薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、グリセロール、水、生理食塩水、エタノール、及び他の薬学的に許容される塩溶液、例えば、リン酸塩及び有機酸の塩が挙げられる。これら及び他の薬学的に許容される担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９１，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に記載されている。

【0217】

担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、及び植物油を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散体の場合に必要な粒子サイズを維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持され得る。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、または多価アルコール、例えば、マンニトール及びソルビトールが組成物に含まれる。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に入れることにより引き起こされ得る。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、ＤＭＳＯ単独ではない。

【0218】

製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、経腟、非経口、鼻腔、静脈内、皮下、経腸、または当該技術分野で既知の任意の他の好適な投与様式に好適な、薬学的に許容される有機または無機担体材料との混和物中に用いられてもよい。薬学的調製物は、滅菌され、また所望される場合、補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝液に影響を及ぼすための塩、着色剤、着香剤、及び／または芳香等と混合され得る。それらは、所望の場合、他の活性薬剤、例えば、他の鎮痛剤と組み合わされてもよい。

【0219】

本明細書で使用する場合、「追加の成分」としては、限定されるものではないが、以下のうちの１つ以上が挙げられる：賦形剤、表面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒剤及び崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤、ゼラチンなどの生理学的に分解性の組成物、水性ビヒクル及び溶媒、油性ビヒクル及び溶媒、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、緩衝剤、塩、増粘剤、充填剤、乳化剤、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、安定化剤、ならびに薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料。本発明の医薬組成物に含まれ得る他の「追加の成分」は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｇｅｎａｒｏ，ｅｄ．（１９８５，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。

【0220】

本発明の組成物は、組成物の総重量に対して約０．００５重量％～２．０重量％の防腐剤を含み得る。防腐剤は、環境中の夾雑物に曝露される場合に腐敗を防止するために使用される。本発明に従って有用な防腐剤の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な防腐剤は、約０．５％～２．０％のベンジルアルコール及び０．０５％～０．５％のソルビン酸の組み合わせである。

【0221】

一実施形態では、組成物は、抗酸化剤及び化合物の分解を阻害するキレート剤を含む。一部の化合物での例示的な抗酸化剤は、組成物の総重量に対して約０．０１％～０．３％の範囲のＢＨＴ、ＢＨＡ、α－トコフェロール、及びアスコルビン酸、ならびに０．０３重量％～０．１重量％の範囲のＢＨＴである。一実施形態では、キレート剤は、組成物の総重量に対して０．０１重量％～０．５重量％で存在する。例示的なキレート剤としては、約０．０１％～０．２０％の重量範囲のエデト酸塩（例えば、エデト酸二ナトリウム）及びクエン酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、キレート剤は、組成物の総重量に対して０．０２重量％～０．１０重量％の範囲である。キレート剤は、製剤の貯蔵寿命に有害であり得る組成物中の金属イオンをキレートするのに有用である。ＢＨＴ及びエデト酸二ナトリウムは、それぞれいくつかの化合物のための例示的な抗酸化剤及びキレート剤であるが、したがって、他の適切かつ等価な抗酸化剤及びキレート剤が、当業者に既知であるように、置換されてもよい。

【0222】

液体懸濁液は、水性または油性ビヒクル中の活性成分の懸濁を達成するための従来の方法を使用して調製され得る。水性ビヒクルとしては、例えば、水、及び等張食塩水が挙げられる。油性ビヒクルとしては、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油、分画された植物油、及び流動パラフィンなどの鉱油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、防腐剤、緩衝剤、塩、香料、着色剤、及び甘味剤を含むがこれらに限定されない１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。油性懸濁液は、増粘剤をさらに含み得る。既知の懸濁剤には、ソルビトールシロップ、水素化食用脂肪、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が含まれるが、これらに限定されない。既知の分散剤または湿潤剤としては、レシチンなどの天然に生じるリン脂質、アルキレンオキシドと、脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステル、または脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステル（例えば、それぞれ、ポリオキシエチレンステアラート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）との縮合産物が含まれるが、これらに限定されない。既知の乳化剤としては、限定されるものではないが、レシチン及びアカシアが挙げられる。既知の防腐剤には、メチルパラヒドロキシ安息香酸塩、エチルパラヒドロキシ安息香酸塩、またはｎ－プロピルパラヒドロキシ安息香酸塩、アスコルビン酸、及びソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。既知の甘味剤としては、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、及びサッカリンが挙げられる。油性懸濁液での既知の増粘剤としては、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、及びセチルアルコールが挙げられる。

【0223】

水性または油性溶媒中の活性成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同じ方法で調製することができ、主要な違いは、活性成分が溶媒中に懸濁されるのではなく溶解されることである。本明細書で使用する場合、「油性」液体は、炭素を含む液体分子を含み、水よりも低い極性を示すものである。本発明の医薬組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載されている成分の各々を含み得るが、懸濁剤は必ずしも活性成分の溶媒中への溶解を助けるものではないことを理解されたい。水性溶媒としては、例えば、水及び等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油、分画された植物油、及び流動パラフィンなどの鉱油が挙げられる。

【0224】

本発明の医薬製剤の粉末製剤及び顆粒製剤は、既知の方法を使用して調製され得る。かかる製剤は、対象に直接投与され得るか、例えば、錠剤を形成するため、カプセルを充填するため、または水性もしくは油性ビヒクルをそれに添加することによって水性もしくは油性懸濁液もしくは溶液を調製するために使用され得る。これらの製剤の各々は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、及び防腐剤のうちの１つ以上をさらに含み得る。追加の賦形剤、例えば、充填剤及び甘味料、香味料、または着色剤などもこれらの製剤中に含まれ得る。

【0225】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションの形態で調製、パッケージング、または販売され得る。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの組み合わせであり得る。そのような組成物は、アカシアガムまたはトラガカントガムなどの天然に生じるガム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然に生じるホスファチド、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物の組み合わせに由来するエステルまたは部分エステル、ならびにそのような部分エステルとポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドとの縮合生成物などの１つ以上の乳化剤をさらに含み得る。これらのエマルションは、例えば、甘味剤または香味剤が含まれる、追加の成分も含有し得る。

【0226】

材料に化学組成物を含浸またはコーティングするための方法は、当該技術分野において既知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合する方法、材料の合成中に（すなわち、生理学的に分解可能な材料で）材料の構造に化学組成物を組み込む方法、及びその後の乾燥の有無にかかわらず、吸収性材料に水性または油性溶液または懸濁液を吸収する方法を含むが、これらに限定されない。

【0227】

投与計画は、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。治療製剤は、疾患の診断の前または後のいずれかで対象に投与されてもよい。さらに、いくつかの分割された投薬量、及び互い違いの投与量は、毎日または連続して投与され得るか、または用量は連続的に注入され得るか、またはボーラス注射であり得る。さらに、治療製剤の投与量は、治療または予防状況の緊急性が示される場合、相応じて増加または減少され得る。

【0228】

哺乳動物、例えば、ヒトを含む対象に本発明の組成物を投与することは、既知の手順を使用して、疾患を予防または治療するのに有効な投薬量及び期間で実施され得る。治療効果を達成するために必要な治療化合物の有効量は、採用される特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、または材料、治療される対象の疾患または障害の状態、年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、及び以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子などの要因に応じて変化し得る。投与レジメンは、最適な治療応答が得られるように調節することができる。例えば、幾つかの分割用量が連日投与され得るか、または用量が、治療状況の緊急性が示される場合に、相応じて低減され得る。本発明の治療化合物の有効用量範囲の非限定的な例は、約１～５，０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。当業者であれば、過度の実験をすることなく、関連する因子を研究し、治療化合物の有効量に関する決定を下すことができるであろう。

【0229】

化合物は、対象に、１日に数回程度の頻度で投与されてもよく、または、１日１回、週１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などのより少ない頻度で、または、数ヶ月に１回、もしくは１年に１回もしくはそれ以下のさらに少ない頻度で与されてもよい。１日当たりの化合物投与量は、非限定的な例では、毎日、隔日、２日毎、３日毎、４日毎、または５日毎に投与され得ることが理解される。例えば、１日おきの投与では、５ｍｇ／日の用量が月曜日に開始され得、第１の後続の５ｍｇ／日の用量が水曜日に投与され、第２の後続の５ｍｇ／日の用量が金曜日に投与され、以下同様に続く。投与頻度は、当業者には容易に明らかであり、いくつもの要因、例えば、限定されるものではないが、処置される疾患の種類及び重症度、動物の種類及び年齢などに依存するであろう。

【0230】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、対象に対して毒性を有さずに、特定の対象、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変えられ得る。

【0231】

当該技術分野において通常の技量を有する医師、例えば、医者または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物に採用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。

【0232】

特定の実施形態において、投与の容易さ、及び投薬量の均一性のために、単位剤形に化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療される対象のため単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的ビヒクルと関連して所望の治療効果を産生するように計算された所定の量の治療化合物を含有する。本発明の単位剤形は、（ａ）達成されるべき治療化合物及び特定の治療効果の特有の特徴、ならびに（ｂ）対象における疾患の治療のためにそのような治療化合物を調合／製剤化する技術分野に固有の制限によって左右され、かつそれらに直接依存する。

【0233】

一実施形態において、本発明の組成物は、１日当たり１回～５回以上の範囲の用量で対象に投与される。別の実施形態において、本発明の組成物は、毎日１回、２日に１回、３日に１回から週１回、及び２週間に１回を含むがこれらに限定されない範囲の投薬量で対象に投与される。本発明の様々な併用組成物の投与頻度は、年齢、治療される疾患または障害、性別、全体的な健康、及び他の要因を含むがこれらに限定されない多くの要因に応じて対象毎によって異なることは、当業者にとって容易に明らかであろう。したがって、本発明は、任意の特定の投与レジメンに限定されると解釈されるべきではなく、任意の対象に投与される正確な投薬量及び組成物は、対象についてのすべての他の要因を考慮に入れて、主治医によって決定される。

【0234】

投与のための本発明の化合物は、約１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９，５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約９，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８，５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７，５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７，０００ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約６，０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約１ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、及びそれらの間の任意の全体的または部分的な増分の範囲であり得る。

【0235】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物中に使用される本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、または約８，０００ｍｇ未満、または約６，０００ｍｇ未満、または約５，０００ｍｇ未満、または約３，０００ｍｇ未満、または約２，０００ｍｇ未満、または約１，０００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される第２の化合物（すなわち、本発明の組成物により処置される疾患と同じ疾患または別の疾患を処置するために使用される薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、または約６００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約４００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約１００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約４０ｍｇ未満、または約３０ｍｇ未満、または約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、または約１５ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約２ｍｇ未満、または約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、及びそれらのあらゆる増分の全体または一部である。

【0236】

一実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはコンジュゲートを単独でまたは第２の薬剤と組み合わせて保持する容器と、対象における疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または低減するために化合物またはコンジュゲートを使用するための説明書とを含むパッケージングされた医薬組成物に関する。

【0237】

「容器」という用語には、医薬組成物を収容するための任意の入れ物が含まれる。例えば、一実施形態において、容器は、医薬組成物を含むパッケージングである。他の実施形態において、容器は、医薬組成物を含んだパッケージングではない。すなわち、容器は、パッケージングされた医薬組成物またはパッケージングされていない医薬組成物と、医薬組成物の使用のための説明書とを含んだ箱またはバイアルなどの容器である。さらに、パッケージング技術は、当該技術分野において周知である。医薬組成物の使用説明書が医薬組成物を収容する包装に含まれてもよく、したがって、使用説明書は、パッケージングされた製品との強い機能的関係を形成することを理解すべきである。しかしながら、説明書は、例えば、対象において疾患を治療または予防すること、または造影剤もしくは診断剤を対象に送達することなど、その意図された機能を実施する化合物の能力に関する情報を含んでもよいことを理解する必要がある。

【0238】

本発明の組成物のいずれかの投与経路には、経口、経鼻、非経口、舌下、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、及び（径）鼻）、膀胱内、十二指腸内、胃内、直腸、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、または投与が含まれる。

【0239】

好適な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ジェルカプセル、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、シロップ剤、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、舐剤、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション、ディスク、座剤、経鼻または経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用と考えられる製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されない点は理解されなければならない。

【0240】

ＲＮＡを減少させる方法及び治療方法
一態様において、本発明は、対象における核ＲＮＡの数を減少させる方法を提供する。一実施形態では、核ＲＮＡは、異常な核ＲＮＡである。一実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質と、（２）ＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、またはＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子と、を投与することを含む。

【0241】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、細胞質ＲＮＡを含む。かかる実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、及びＲＮａｓｅタンパク質を含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、及びＲＮａｓｅタンパク質を含む本開示の融合タンパク質と、（２）標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、または標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子と、を投与することを含む。

【0242】

いくつかの実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及びＮＥＳを含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及びＮＥＳを含む本開示の融合タンパク質と、（２）標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、または標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子と、を投与することを含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、核ＲＮＡを含む。かかる実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及びＮＬＳを含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及びＮＬＳを含む本開示の融合タンパク質と、（２）標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、または標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子と、を投与することを含む。

【0244】

一実施形態では、対象は、細胞である。一実施形態では、細胞は、原核細胞または真核細胞である。一実施形態では、細胞は、真核細胞である。一実施形態では、細胞は、植物、動物、または真菌細胞である。一実施形態では、細胞は、植物細胞である。一実施形態では、細胞は、動物細胞である。一実施形態において、細胞は、酵母細胞である。

【0245】

一実施形態において、対象は、哺乳動物である。例えば、一実施形態において、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ブタ、ラット、またはマウスである。一実施形態では、対象は、非哺乳動物対象である。例えば、一実施形態では、対象は、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエ、またはカイチュウである。

【0246】

一実施形態では、核内ＲＮＡの量は、インビトロで低減される。一実施形態では、核内ＲＮＡの量は、インビボで低減される。

【0247】

一実施形態では、核内ＲＮＡは、核内ＲＮＡフォーカスである。一実施形態では、核内ＲＮＡフォーカスは、ＣＵＧリピートを含む。一実施形態では、ガイド核酸は、ＣＵＧリピート拡張部に相補的な配列を含む。一実施形態では、ガイド核酸は、ＣＴＧリピート拡張部に相補的な配列を含む。一実施形態では、ガイド核酸は、ヒト筋緊張性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）遺伝子の３’ＵＴＲ内のＣＴＧリピート拡張部に相補的な配列を含む。一実施形態では、ガイド核酸は、配列番号７９８～８００のうちの１つの配列を含む。

【0248】

一態様において、本発明は、異常な核内ＲＮＡに関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法を提供する。一実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質と、（２）核内ＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、または核内ＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子と、を投与することを含む。

【0249】

一実施形態では、異常な核内ＲＮＡに関連する疾患または障害は、筋緊張性ジストロフィー２型（ＤＭ２）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病様２（ＨＤＬ２）、脊髄小脳失調症８、３１及び１０（ＳＣＡ８、ＳＣＡ３１、ＳＣＡ１０）、ならびに脆弱Ｘ関連振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）からなる群から選択される。

【0250】

一実施形態では、異常な核内ＲＮＡは、毒性核内ＲＮＡフォーカスである。一実施形態では、毒性核内ＲＮＡフォーカスに関連する疾患または障害は、筋強直性ジストロフィー１型である。一実施形態では、標的化ヌクレオチド配列は、ヒト筋緊張性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）遺伝子の３’ＵＴＲ内のＣＴＧリピート拡張部に相補的な配列を含む。一実施形態では、標的化ヌクレオチド配列は、配列番号７９８～８００からなる群から選択される配列を含む。

【0251】

一態様において、本発明は、対象の核内ＲＮＡを切断する方法を提供する。一実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質と、（２）核内ＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、または核内ＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子と、を投与することを含む。

【0252】

一態様において、本発明は、増加した遺伝子発現に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。一実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質と、（２）遺伝子のＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、または遺伝子のＲＮＡ転写産物内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子と、を投与することを含む。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質はＲＮＡ転写産物を切断することによって翻訳及びタンパク質発現を防止する。

【0253】

一態様において、本発明は、ＲＮＡに関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。例えば、一実施形態では、本発明は、ＲＮＡウイルス感染症を治療する方法を提供する。一実施形態では、方法は、対象に、（１）Ｃａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子、またはＣａｓタンパク質、ＲＮａｓｅタンパク質、及び場合によりＮＬＳまたはＮＥＳなどの局在化配列を含む本開示の融合タンパク質と、（２）ウイルスＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子をコードする核酸分子、またはウイルスＲＮＡ内の標的ＲＮＡ配列に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含むガイド核酸分子と、を投与することを含む。一実施形態では、Ｃａｓタンパク質はｃｒＲＮＡに結合し、ｃｒＲＮＡが標的ＲＮＡ配列に結合し、ＲＮａｓｅがＲＮＡ配列を切断することによってウイルスタンパク質の翻訳及び発現を防止する。

【0254】

治療方法及び使用方法
本発明は、対象の疾患もしくは障害を治療し、それらの症状を低減し、及び／またはそれらを発症するリスクを低減する方法を提供する。例えば、一実施形態では、本発明の方法は、哺乳動物の疾患または障害を治療し、それらの症状を低減し、及び／またはそれらを発症するリスクを低減するために使用することができる。一実施形態では、本発明の方法は、植物の疾患または障害を治療し、それらの症状を低減し、及び／またはそれらを発症するリスクを低減するために使用することができる。一実施形態では、本発明の方法は、酵母菌の疾患もしくは障害を治療し、それらの症状を低減し、及び／またはそれらを発症するリスクを低減する。

【0255】

一実施形態では、対象は、細胞である。一実施形態では、細胞は、原核細胞または真核細胞である。一実施形態では、細胞は、真核細胞である。一実施形態では、細胞は、植物、動物、または真菌細胞である。一実施形態では、細胞は、植物細胞である。一実施形態では、細胞は、動物細胞である。一実施形態において、細胞は、酵母細胞である。

【0256】

一実施形態において、対象は、哺乳動物である。例えば、一実施形態において、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ブタ、ラット、またはマウスである。一実施形態では、対象は、非哺乳動物対象である。例えば、一実施形態では、対象は、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエ、またはカイチュウである。

【0257】

一実施形態では、疾患または障害は、遺伝子座における１つ以上の変異によって引き起こされる。したがって、一実施形態では、疾患または障害は、ｍＲＮＡ転写産物を防止または低減するか、またはタンパク質の翻訳を防止または低減する因子を介して、治療され、低減され得るか、またはリスクを低減され得る。したがって、一実施形態では、方法は、ＲＮＡ転写産物の操作を含む。

【0258】

一実施形態では、疾患または障害は、異常なＲＮＡによって引き起こされる。したがって、一実施形態では、疾患または障害は、ＲＮＡ転写産物を防止または低減する因子を介して、治療され、低減され得るか、またはリスクを低減され得る。したがって、一実施形態では、方法は、ＲＮＡ転写産物の操作を含む。

【0259】

一実施形態では、方法は、対象に、（１）本開示の融合タンパク質または本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子と、（２）遺伝子内の標的領域に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含む１つ以上の標的化核酸分子と、を投与することを含み、遺伝子はＲＮＡ転写産物をコードする。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ＲＮＡ転写産物を切断する。

【0260】

一実施形態において、方法は、対象に、（１）本開示の融合タンパク質または本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子と、（２）ＲＮＡ転写産物内の標的領域に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含む１つ以上の標的化核酸分子と、を投与することを含む。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ＲＮＡ転写産物を切断する。

【0261】

一実施形態では、疾患または障害は、異常なＲＮＡまたはＲＮＡ転写の増加に関連する。例えば、一実施形態では、疾患または障害は、内分泌疾患である。例えば、一実施形態では、内分泌疾患としては、これらに限定されるものではないが、βサラセミア、新生児糖尿病、ＩＰＥＸ症候群、Ｍａｙｅｒ－Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｉ－Ｋｕｓｔｅｒ－Ｈａｕｓｅｒ症候群、視床下部－下垂体－副腎軸調節障害、副腎機能障害、性腺機能障害、異所性クッシング症候群、子癇前症、糖尿病性腎症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、及びＩＧＦ－１欠損症が挙げられる。

【0262】

一実施形態では、疾患または障害は、腫瘍形成疾患である。例えば、一実施形態では、腫瘍形成疾患としては、これらに限定されるものではないが、マントル細胞リンパ腫、遺伝性及び散在性副甲状腺腫瘍、髄様甲状腺癌、増殖性状態、結腸直腸癌、神経膠芽腫、慢性リンパ性白血病、及び乳癌が挙げられる。

【0263】

一実施形態において、疾患または障害は、神経学的疾患または障害である。例えば、一実施形態では、神経学的疾患としては、これらに限定されるものではないが、パーキンソン病、眼咽頭筋ジストロフィー、ハンチントン病、ファブリー病、脆弱Ｘ症候群、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症２、脊髄小脳失調症３、脊髄小脳失調症６、脊髄小脳失調症７、脊髄小脳失調症８、脊髄小脳失調症１０、脊髄小脳失調症１７、脊髄小脳失調症３１、及びアルツハイマー病が挙げられる。

【0264】

一実施形態では、疾患または障害は、血液学的疾患または障害である。例えば、一実施形態では、血液学的疾患として、これらに限定されるものではないが、βサラセミア、及びαサラセミアが挙げられる。

【0265】

一実施形態では、疾患または障害は、感染症または免疫学的疾患もしくは障害である。例えば、一実施形態では、感染症または免疫学的疾患として、これらに限定されるものではないが、Ｂ細胞分化、Ｔ細胞活性化、全身性エリテマトーデス、Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、変形性関節症、強皮症、及びＩＰＥＸ症候群が挙げられる。

【0266】

一実施形態では、疾患または障害は、筋骨格系疾患または障害である。例えば、一実施形態では、感染症または免疫学的疾患として、筋緊張性ジストロフィー１型、球脊髄性筋萎縮症、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症が挙げられる。

【0267】

例示的な疾患または障害及び対応する標的としては、これらに限定されるものではないが、表１に記載されるものが挙げられる。さらなる疾患及び障害ならびに対応する遺伝子は、当該技術分野では、例えば、参照によって本明細書にそれらの全容を援用するＲｅｈｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｆｒｏｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．４：５３（２０１３）、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．３２：４１３－４２１（２０１７）、及びＣｕｒｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｕｃｌｅｕｓ ５：５０８－５１９（２０１４）において周知である。

【表1-1】

【表1-2】

【0268】

一実施形態では、疾患または障害は、ウイルス感染症である。したがって、一実施形態では、疾患または障害は、ウイルスｍＲＮＡ転写産物を防止または低減するか、またはウイルスタンパク質の翻訳を防止または低減する因子を介して、治療され、低減され得るか、またはリスクを低減され得る。したがって、一実施形態では、方法は、ウイルスＲＮＡ転写産物の操作を含む。

【0269】

一実施形態では、方法は、対象に、（１）本開示の融合タンパク質または本開示の融合タンパク質をコードする核酸分子と、（２）ウイルスＲＮＡ転写産物に相補的な標的化ヌクレオチド配列を含む１つ以上の標的化核酸分子と、を投与することを含む。一実施形態では、ＲＮａｓｅは、ウイルスＲＮＡ転写産物を切断する。

【0270】

一実施形態では、ウイルスは、ＲＮＡウイルスである。一実施形態において、ウイルスは、そのライフサイクル中にＲＮＡを産生する。一実施形態において、ウイルスは、ヒトウイルス、植物ウイルス、または動物ウイルスである。例示的なウイルスとしては、アデノウイルス科、アデノウイルス科、アルファフレキシウイルス科、アネロウイルス科、アレナウイルス科、アルテリウイルス科、アスファルウイルス科、アストロウイルス科、ベニウイルス科、ベータフレキシウイルス科、ビルナウイルス科、ボルナウイルス科、ブロモウイルス科、カリシウイルス科、カウリモウイルス科、サーコウイルス科、クロステロウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ジェミニウイルス科、ハンタウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘペウイルス科、ヘルペスウイルス科、キタウイルス科、ルテオウイルス科、ナイロウイルス科、ナノウイルス科、ニマウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、フェヌイウイルス科、ピコルナウイルス科、ポリオーマウイルス科、ポスピウイルス科、ポティウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、レトロウイルス、ラブドウイルス科、セコウイルス科、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トスポウイルス科、ティモウイルス科、及びビルガウイルス科のウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、例示的なウイルスとしては、アフリカブタ熱、トリＥ型肝炎、トリ伝染性喉頭気管炎、トリ腎炎ウイルス、竹モザイクウイルス、バナナバンチートップウイルス、ムギ斑葉モザイクウイルス、オオムギ黄化萎縮ウイルス、ジャガイモ葉巻きウイルス、ボルナ病、ブロムモザイクウイルス、コムギ、カリフラワーモザイクウイルス、チクングニア熱、東部ウマ脳炎ウイルス、シトラスレプロシス（Ｃｉｔｒｕｓ ｌｅｐｒｏｓｉｓ）、柑橘突然死関連ウイルス、柑橘トリステザウィルス、ココナッツカダンカダンウイロイド、カーリートップウイルス、アフリカキャッサバモザイクウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、デング熱、黄熱病、ウエストナイル、ジカ、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ブタ繁殖及び呼吸障害症候群ウイルス、ウマ伝染性貧血、口蹄疫、口蹄疫、エンテロウイルス、ライノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス（家禽）、伝染性膵臓壊死症（サーモン）、伝染性イヌ肝炎、家禽のアビアデノウイルス、インフルエンザウイルス、ラッサウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、サル痘、ナイロビヒツジ病、ニューカッスル病ウイルス（家禽）、ノーウォークウイルス、ジャガイモウイルスＹを含む作物に害を及ぼすウイルスの多数の例、ブタサーコウイルス２、くちばし及び羽毛病ウイルス（家禽）、ジャガイモウイルスＭ、狂犬病ウイルス、呼吸器及び腸内アデノウイルス、呼吸器多核体ウイルス、イネ縞葉壊死ウイルス、リフトバレー熱、ロタウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、羊痘ウイルス、ランピースキン病ウイルス、シンノンブレウイルス、アンデスウイルス、ＳＶ４０、タバコ輪斑ウイルス、トマトブッシースタントウイルス、トマト黄化壊疽ウイルス、トルクテノウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、水疱性口内炎インディアナウイルス、ウイルス性出血性敗血症（マス）、及び白斑症候群ウイルス（エビ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0271】

一実施形態では、例示的なウイルスとしては、霊長類Ｔリンパ球向性ウイルス１、霊長類Ｔリンパ球向性ウイルス２、霊長類Ｔリンパ球向性ウイルス３、ヒト免疫不全ウイルス１、ヒト免疫不全ウイルス２、サル泡沫状ウイルス、ヒトピコビルナウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、チャングイノラウイルス、グレートアイランドウイルス、レボンボウイルス、オルンゴウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、バンナウイルス、ボルナ病ウイルス、ビクトリア湖マールブルグウイルス、レストンエボラウイルス、スーダンエボラウイルス、タイ森林エボラウイルス、ザイールウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス２、ヒトパラインフルエンザウイルス４、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１、ヒトパラインフルエンザウイルス３、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、ヒト呼吸器多核体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、チャンディプラウイルス、イスファハンウイルス、ピリウイルス、水疱性口内炎アラゴアスウイルス、水疱性口内炎インディアナウイルス、水疱性口内炎ニュージャージーウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、デュベンヘイジウイルス、ヨーロッパコウモリリッサウイルス１、ヨーロッパコウモリリッサウイルス２、モコラウイルス、狂犬病ウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マチュポウイルス、ピチンデウイルス、サビアウイルス、ホワイトウォーターアロヨウイルス、ブニヤムウェラウイルス、ブワンバウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、カラパルウイルス、カツウイルス、グアマウイルス、グアロアウイルス、カイリウイルス、マリツバウイルス、オリボカウイルス、オロポーシェウイルス、シュニウイルス、タカイウマウイルス、ウェオミヤウイルス、アンデスウイルス、バイユーウイルス、ブラッククリーク運河ウイルス、Ｄｏｂｒａｖａ－Ｂｅｌｇｒａｄｅウイルス、ハンタンウイルス、ラグナネグラウイルス、ニューヨークウイルス、プーマラウイルス、ソウルウイルス、シンノンブレウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、ダグベウイルス、カンディルウイルス、プンタトロウイルス、リフトバレー熱ウイルス、サシチョウバエ熱ナポリウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、ドホリウイルス、トゴトウイルス、デルタ型肝炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＮＬ６３、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ＳＡＲＳコロナウイルス、ヒトトロウイルス、ヒトエンテロウイルスＡ、ヒトエンテロウイルスＢ、ヒトエンテロウイルスＣ、ヒトエンテロウイルスＤ、ヒトライノウイルスＡ、ヒトライノウイルスＢ、ヒトライノウイルスＣ、脳心筋炎ウイルス、タイロウイルス、Ａ型ウマライノウイルス、口蹄疫ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ヒトパレコウイルス、リュンガンウイルス、アイチウイルス、ヒトアストロウイルス、ヒトアストロウイルス２、ヒトアストロウイルス３、ヒトアストロウイルス４、ヒトアストロウイルス５、ヒトアストロウイルス６、ヒトアストロウイルス７、ヒトアストロウイルス８、ノーウォークウイルス、サッポロウイルス、アロアウイルス、バンジウイルス、デングウイルス、イルヘウスウイルス、日本脳炎ウイルス、ココベラウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ルーピングイルウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、ウンタヤウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、リオブラボーウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ウスツウイルス、ウェッセルスブロンウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、バーマ森林ウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エバーグレイズウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、ムカンボウイルス、オニョンニョンウイルス、ピクスナウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ワタロアウイルス、風疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。

【0272】

一実施形態では、例示的なウイルスとしては、これらに限定されるものではないが、アカガエルヘルペスウイルス１、アカガエルヘルペスウイルス２、アカガエルヘルペスウイルス３、ウナギヘルペスウイルス１、コイヘルペスウイルス１、コイヘルペスウイルス２、コイヘルペスウイルス３、チョウザメヘルペスウイルス２、アメリカナマズヘルペスウイルス１、アメリカナマズヘルペスウイルス２、サケヘルペスウイルス１、サケヘルペスウイルス２、サケヘルペスウイルス３、トリアルファヘルペスウイルス（Ｇａｌｌｉｄ ａｌｐｈａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ）１、インコアルファヘルペスウイルス１、カモアルファヘルペスウイルス１、ハトアルファヘルペスウイルス１、トリアルファヘルペスウイルス２、トリアルファヘルペスウイルス３、シチメンチョウアルファヘルペスウイルス１、ペンギンアルファヘルペスウイルス１、ウミガメアルファヘルペスウイルス５、リクガメアルファヘルペスウイルス３、クモザルアルファヘルペスウイルス１、ウシアルファヘルペスウイルス２、オナガザルアルファヘルペスウイルス２、ヒトアルファヘルペスウイルス１、ヒトアルファヘルペスウイルス２、ウサギアルファヘルペスウイルス４、マカクアルファヘルペスウイルス１、カンガルーアルファヘルペスウイルス１、カンガルーアルファヘルペスウイルス２、チンパンジーアルファヘルペスウイルス３、ヒヒアルファヘルペスウイルス２、オオコウモリアルファヘルペスウイルス１、リスザルアルファヘルペスウイルス１、ウシアルファヘルペスウイルス１、ウシアルファヘルペスウイルス５、バッファローアルファヘルペスウイルス１、イヌアルファヘルペスウイルス１、ヤギアルファヘルペスウイルス１、オナガザルアルファヘルペスウイルス９、シカアルファヘルペスウイルス１、シカアルファヘルペスウイルス２、ウマアルファヘルペスウイルス１、ウマアルファヘルペスウイルス３、ウマアルファヘルペスウイルス４、ウマアルファヘルペスウイルス８、ウマアルファヘルペスウイルス９、ネコアルファヘルペスウイルス１、ヒトアルファヘルペスウイルス３、クジラアルファヘルペスウイルス１、アザラシアルファヘルペスウイルス１、イノシシアルファヘルペスウイルス１、ウミガメアルファヘルペスウイルス６、ヨザルベータヘルペスウイルス１、オマキザルベータヘルペスウイルス１、オナガザルベータヘルペスウイルス５、ヒトベータヘルペスウイルス５、マカクベータヘルペスウイルス３、マカクベータヘルペスウイルス８、マンドリルベータヘルペスウイルス１、チンパンジーベータヘルペスウイルス２、ヒヒベータヘルペスウイルス３、ヒヒベータヘルペスウイルス４、リスザルベータヘルペスウイルス４、マウスベータヘルペスウイルス１、マウスベータヘルペスウイルス２、マウスベータヘルペスウイルス８、ゾウベータヘルペスウイルス１、ゾウベータヘルペスウイルス４、ゾウベータヘルペスウイルス５、ヒトベータヘルペスウイルス７、ヒトベータヘルペスウイルス６Ａ、ヒトベータヘルペスウイルス６Ｂ、マカクベータヘルペスウイルス９、マウスベータヘルペスウイルス３、イノシシベータヘルペスウイルス２、テンジクネズミベータヘルペスウイルス２、ツパイベータヘルペスウイルス１、コモンマーモセットガンマヘルペスウイルス３、オナガザルガンマヘルペスウイルス１４、ゴリラガンマヘルペスウイルス（Ｇｏｒｉｌｌｉｎｅ ｇａｍｍａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ）１、ヒトガンマヘルペスウイルス４、マカクガンマヘルペスウイルス４、マカクガンマヘルペスウイルス１０、チンパンジーガンマヘルペスウイルス１、ヒヒガンマヘルペスウイルス１、オランウータンガンマヘルペスウイルス２、アルセラフィンガンマヘルペスウイルス１、アルセラフィンガンマヘルペスウイルス２、ウシガンマヘルペスウイルス６、ヤギガンマヘルペスウイルス２、アンテロープガンマヘルペスウイルス１、ヒツジガンマヘルペスウイルス２、イノシシガンマヘルペスウイルス３、イノシシガンマヘルペスウイルス４、イノシシガンマヘルペスウイルス５、ウマガンマヘルペスウイルス２、ウマガンマヘルペスウイルス５、ネコガンマヘルペスウイルス１、アナグマガンマヘルペスウイルス１、アザラシガンマヘルペスウイルス３、ヒナコウモリガンマヘルペスウイルス１、クモザルガンマヘルペスウイルス２、クモザルガンマヘルペスウイルス３、ウシガンマヘルペスウイルス４、キヌゲネズミガンマヘルペスウイルス２、ヒトガンマヘルペスウイルス８、マカクガンマヘルペスウイルス５、マカクガンマヘルペスウイルス８、マカクガンマヘルペスウイルス１１、マカクガンマヘルペスウイルス１２、マウスガンマヘルペスウイルス４、マウスガンマヘルペスウイルス７、リスザルガンマヘルペスウイルス２、ウマガンマヘルペスウイルス７、アザラシガンマヘルペスウイルス２、Ｓａｇｕｉｎｉｎｅガンマヘルペスウイルス１、イグアナヘルペスウイルス２、Ｈａｌｉｏｔｉｄヘルペスウイルス１、イホダガキヘルペスウイルス１、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＫＭＬ３９、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＡＧ３、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＬｉｍｅｓｔｏｎｅ、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＲＣ２０１４、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣＢＡ１２０、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰｈａｘＩ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａウイルス３８、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＤｅｔ７、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＧＧ３２、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＰＭ１０、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＦＰ１０、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＨ１９、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＪ３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＫＷＢＳＥ４３－６、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルス０５０７ＫＮ２１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＳ１１０、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＭａｙ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＭｅｎｌｏｗ、ＳｅｒｒａｔｉａウイルスＩＭＥ２５０、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＥａ２８０９、ＳｅｒｒａｔｉａウイルスＭＡＭ１、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡｃｉｂｅｌ００７、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡＢ３、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡｂＫＴ２１ＩＩＩ、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡｂｐ１、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡｃｉ０７、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡｃｉ０８、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡＳ１１、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＡＳ１２、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＦｒｉ１、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＩＭＥ２００、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＰＤ６Ａ３、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＰＤＡＢ９、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスｐｈｉＡＢ１、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＳＨ－Ａｂ１５５１９、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＳＷＨＡｂ１、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＳＷＨＡｂ３、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＷＣＨＡＢＰ５、ＡｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＢ１、ＡｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＢ２、ＡｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＢ５、ＡｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＤ２、ＡｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＰ１、ＡｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＰ２、ＡｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスｐｈｉＡＢ６、ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルスＰｅｔｔｙ、ＶｉｂｒｉｏウイルスＶｃ１、ＶｉｂｒｉｏウイルスＡ３１８、ＶｉｂｒｉｏウイルスＡＳ５１、ＶｉｂｒｉｏウイルスＶｐ６７０、ＭａｒｉｎｏｍｏｎａｓウイルスＣＢ５Ａ、ＭａｒｉｎｏｍｏｎａｓウイルスＣＰＰ１ｍ、ＶｉｂｒｉｏウイルスＶＥＮ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＡｃｈｅｌｏｕｓ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＡｌｐｈｅｕｓ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＮｅｒｔｈｕｓ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＮｊｏｒｄ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｕｌｉｇｏ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＣ１７１、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ１６、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰＷＳ１、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰＷＳ２、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＣＢ５、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＣｌｉｃｋｚ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスｆＭ１、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＧａｓｐｏｄｅ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＫｈｌｅｎ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＫｏｏｔ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＬｅｌｉｄａｉｒ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＮｏｂｂｙ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰｅａｔ１、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰｈｏｒｉａ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ９０、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＺｅｎｉｖｉｏｒ、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＢＦ２５－１２、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＮＶ３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルス１３０－１１３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルス１５ｐｙｏ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＡｂ０５、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＡＢＴＮＬ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＤＬ６２、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｋＦ７７、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＬＫＤ１６、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＬＵＺ１９、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＭＰＫ６、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＭＰＫ７、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＮＦＳ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰＡＸＹＢ１、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｐｈｉＫＭＶ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰＴ２、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰＴ５、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＲＬＰ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＬＫＡ１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｆ２、Ａｅｒｏｍｏｎａｓウイルス２５ＡｈｙｄＲ２ＰＰ、ＡｅｒｏｍｏｎａｓウイルスＡＳ７、ＡｅｒｏｍｏｎａｓウイルスＺＰＡＨ７、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＩＳＡＯ８、ＡｅｒｏｍｏｎａｓウイルスＡｈｐ１、ＡｅｒｏｍｏｎａｓウイルスＣＦ７、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＤｅｖＣＤ２３８２３、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＧＡＰ２２７、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳｐｐ１６、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＲ８－０１、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスｆＨｅＹｅｎ３０１、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＰｈｉ８０－１８、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＡｒｎｏ１６０、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ２、ＰｒｏｔｅｕｓウイルスＰＭ８５、ＰｒｏｔｅｕｓウイルスＰＭ９３、ＰｒｏｔｅｕｓウイルスＰＭ１１６、ＰｒｏｔｅｕｓウイルスＰｍ５４６０、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ１、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＥｒａ１０３、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＳ２、ＬｅｌｌｉｏｔｔｉａウイルスｐｈＤ２Ｂ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ＣｒＲｐ３、ＥｓｃｈｅｒｃｈｉａウイルスＬＬ１１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＡＡＰＥｃ６、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＡＣＧＣ９１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＢ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＫ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＫ１－５、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＫ１Ｅ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｍｕｔＰＫ１Ａ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶＥｃ３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＵＡＢ７８、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＢＰ１２Ｂ、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＰ６、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＢｐＡＭＰ１、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＰＩ１、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＢ１、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲｓｏＰ１ＩＤＮ、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＪＧ０６８、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＪ２、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＪ５、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＰＩＩ１、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＢｕｃｏ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＭｉｎｏｒｎａ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＡｌｔｏＧａｏ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＢＯ１Ｅ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＦ１９、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫ２４４、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐ２、Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａウイルスＫＰ３４、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰＲｉｏ２０１５、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＳ２、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ４１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ４８、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ７１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ７４、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ４７５、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰＶ８１１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスｍｙＰＳＨ１２３５、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＳＵ５０３、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＳＵ５５２Ａ、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳＦＮ６Ｂ、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＫＤＡ１、ＰｒｏｔｅｕｓウイルスＰＭ１６、ＰｒｏｔｅｕｓウイルスＰＭ７５、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＤａｇｄａ、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＫａｔｂａｔ、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＬｕｋｓｅｎ、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＭｙｓｔｅｒｉｏｎ、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＡＰ１０、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＦＥ４４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルス２８５Ｐ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＢＡ１４、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰ４８３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰ６９４、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＳ５２３、ＫｌｕｙｖｅｒａウイルスＫｖｐ１、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ７４、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＢＰ１２Ａ、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＢＳＰ１６１、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＡ７、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＢｅｒｌｉｎ、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＰＹＰＳ５０、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＹｅｐｅ２、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＹｅｐｆ、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＣＲ８、ＶｉｂｒｉｏウイルスＩＣＰ３、ＶｉｂｒｉｏウイルスＮ４、ＶｉｂｒｉｏウイルスＶＰ４、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＥａｐ１、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＬ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＳＲＴ７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルス１７Ａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｇｈ１、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＨｅｎｎｉｎｇｅｒ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＫＮＰ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｆ１ＥＲＺ２０１７、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｈｉＰＳＡ２、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｈｉＰｓａ１７、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰＰＰＬ１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｓｈｌ２、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＷＲＴ、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスｆＰＳ９、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスｆＰＳ５３、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスｆＰＳ５９、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスｆＰＳ５４ｏｃｒ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＪａｒｉｌｏ、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＣＲ４４ｂ、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＳＨ３、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＳＨ４、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＤｅｖ２、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＧＷ１、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＥｃｐＹＺＵ０１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥｃｏＤＳ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＦ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＧＡ２Ａ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＩＭＭ００２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＫ１Ｆ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＬＭ３３Ｐ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰＥ３－１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲｏ４５ｌｗ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＳＴ３１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶｅｃ１３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＹＺ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＺＧ４９、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳＦＰＨ２、ＭｏｒｇａｎｅｌｌａウイルスＭｍＰ１、ＭｏｒｇａｎｅｌｌａウイルスＭＰ２、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＪＡ１０、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＮｉｎｕｒｔａ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ４７、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ８１、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰＷＳ４、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰＰｐＷ４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルス２２ＰｆｌｕＲ６４ＰＰ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＩＢＢＰＦ７Ａ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｆ１０、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰＦＰ１、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｈｉＳ１、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＵＮＯＳＬＷ１、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｓｐＹＺＵ０８、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＫ３０、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルス２０４４－３０７ｗ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＢＩＳ３３、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＨｅｎｕ１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＩＬ３３、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＩＭＥ２０５、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＩＭＥ３２１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫ５、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫ１１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫ５－２、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫ５－４、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＮ１－１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＮ３－１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＮ４－１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐ１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰ３２、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰ３２ｉ１９２、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰ３２ｉ１９４、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰ３２ｉ１９５、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰ３２ｉ１９６、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスｋｐｓｓｋ３、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ２８９、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ７６３、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ７６６、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ７６７、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＰｈａｒｒ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＰＲＡ３３、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＳＨＫｐ１５２２３４、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＳＨＫｐ１５２４１０、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＣＦＰ１、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＳＨ１、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＳＨ２、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＥ２、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＥ３、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＫＰＮ３、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａウイルスＴ７Ｍ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥＣＡ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＬＬ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＴ３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＴ３Ｌｕｒｉａ、Ｌｅｃｌｅｒｃｉａウイルス１０１６４－３０２、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＧ－ＪＬ２、Ｓｅｒｒａｔｉａウイルス２０５０Ｈ２、ＳｅｒｒａｔｉａウイルスＳＭ９－３Ｙ、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＡＰ５、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＹｅＦ１０、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＹｅＯ３－１２、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａウイルスＩＭＥ３９０、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルス１３ａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルス６４７９５ｅｃ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣ５、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣＩＣＣ８０００１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥｂｒｉｏｓ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥＧ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＨＺ２Ｒ８、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＨＺＰ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＮ３０、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＮＣＡ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＴ７、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａウイルス３Ａ８７６７、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＶｉ０６、ＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓウイルスＩＭＥ１５、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＹｐＰＹ、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＹｐｓＰＧ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｈｉ１５、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＤＵＰＰＩＩ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＢＰ４２、ＡｑｕａｍｉｃｒｏｂｉｕｍウイルスＰ１４、ＡｓｈｉウイルスＳ４５Ｃ４、ＡｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＡｔｕｐｈ０２、ＡｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＡｔｕｐｈ０３、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＡｐ１、ＡｙａｑウイルスＳ４５Ｃ１８、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＳ１２０－１、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＡｎｄｒｏｍｅｄａ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＢｆ７、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＪ８－６５、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＬｉｄｔｓｕｒ、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＮＡＴＬ１Ａ７、ＣｈｏｓウイルスＫＭ２３Ｃ７３９、ＲｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＲＨＥｐｈ０２、ＲｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＲＨＥｐｈ０８、ＲｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＲＨＥｐｈ０９、ＶｉｂｒｉｏウイルスＣｙｃｌｉｔ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰＧＴ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰｈｉＫＴ、ＡｌｔｅｒｏｍｏｎａｓウイルスＨ４－４、ＦｏｕｓｓウイルスＳ４６Ｃ１０、ＦｕｓｓウイルスＳ３０Ｃ２８、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥＣＢＰ５、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ９９、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＤＵＲＰＩ、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲｓｏＰ１ＥＧＹ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ＳＴＩＰ３７、ＪａｌｋａウイルスＳ０８Ｃ１５９、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＢ３、ＫａｗａウイルスＳＷｃｅｌＣ５６、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＲＩＰ１、ＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａウイルスＰＳ３、ＣｕｒｖｉｂａｃｔｅｒウイルスＰ２６０５９Ｂ、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＢ２、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＢＰ２、ＫｒａｋウイルスＳ３９Ｃ１１、ＰｏｄｏウイルスＬａｕ２１８、ＰａｎｔｏｅａウイルスＬＩＭＥｌｉｇｈｔ、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＧＳＰ１、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＢＰ３、ＣａｕｌｏｂａｃｔｅｒウイルスＬｕｌｌｗａｔｅｒ、ＶｉｂｒｉｏウイルスＫＦ１、ＶｉｂｒｉｏウイルスＫＦ２、ＶｉｂｒｉｏウイルスＯＷＢ、ＶｉｂｒｉｏウイルスＶＰ９３、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＶＳＷ３、ＮｏｈｉウイルスＳ３１Ｃ１、ＯｉｎｅｚウイルスＳ３７Ｃ６、ＲｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＲＨＥｐｈ０１、ＰａｇａウイルスＳ０５Ｃ８４９、ＭｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＬｏ５Ｒ７ＡＮＳ、ＰｅｄｏｓウイルスＳ２８Ｃ３、ＰｅｋｈｉｔウイルスＳ０４Ｃ２４、ＰｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒウイルスＨＴＶＣ０１９Ｐ、ＰｅｌａｇｉウイルスＳ３５Ｃ６、ＣａｕｌｏｂａｃｔｅｒウイルスＰｅｒｃｙ、ＤｅｌｆｔｉａウイルスＩＭＥＤＥ１、ＰｏｄｉウイルスＳ０５Ｃ２４３、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰｏｌｌｙＣ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＢＰ４、ＰｏｗウイルスＳ０８Ｃ４１、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓウイルスｆ２０、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓウイルスｆ３０、ＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓウイルスＸＡＪ２４、ＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓウイルスＸｃ１０、ＸｙｌｅｌｌａウイルスＰｒａｄｏ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＢ２８、ＳｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓウイルスＳｃｏｔｔ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＲＩＰ２、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＩＴＬ１、ＳｉｅｑウイルスＳ４２Ｃ７、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＰＳＣ１、ＳｔｏｐａｌａウイルスＳ３８Ｃ３、ＰｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒウイルスＨＴＶＣ０１１Ｐ、ＳｔｕｐｎｙａウイルスＫＭ１６Ｃ１９３、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルス９５１５１０ａ、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＮＡＴＬ２Ａ１３３、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＳＳＰ１０、ＶｉｂｒｉｏウイルスＪＳＦ７、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＳＳＰ７、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰ６０、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＳＳＰ３、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＳＳＰ２、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳｙｎ５、ＶｏｔｋｏｖウイルスＳ２８Ｃ１０、ＰａｎｔｏｅａウイルスＬＩＭＥｚｅｒｏ、ＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａウイルスＰＨＢ０１、ＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａウイルスＰＨＢ０２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＧＪ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＳＴ３２、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＦａｕｎｕｓ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＹ２、ＡｅｒｏｍｏｎａｓウイルスｐＡｈ６Ｃ、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＭ１、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＰＰ１０１、ＳｈｅｗａｎｅｌｌａウイルスＳｐｐ００１、
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ｉｍｉａウイルス１１２７ＡＰ１、ＭａｎｎｈｅｉｍｉａウイルスＰＨＬ１０１、ＡｅｒｏｍｏｎａｓウイルスｐｈｉＯ１８Ｐ、ＶｉｂｒｉｏウイルスＣａｎｏｅ、ＰｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓウイルスＣ５ａ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＤｏｂｂｙ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｐｈｉＣＴＸ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＥｔＧ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルス１８６、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＰｓＰ３、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＥＮ１、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＥＮＴ９０、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルス４ＬＶ２０１７、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＦｅｌｓ２、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＲＥ２０１０、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＥＮ８、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳｏｐＥｐｈｉ、ＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓウイルスＨＰ１、ＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓウイルスＨＰ２、ＶｉｂｒｉｏウイルスＫａｐｐａ、ＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａウイルスＦ１０８、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＫＳ１４、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＡＰ３、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＫＳ５、ＶｉｂｒｉｏウイルスＫ１３９、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＳＴ７９、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｆｉＡＡ９１ｓｓ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰ２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｐｒｏ１４７、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｐｒｏ４８３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＷｐｈｉ、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＬ４１３Ｃ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｐｈｉ３、ＳａｌｉｎｉｖｉｂｒｉｏウイルスＳＭＨＢ１、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルス３ＬＶ２０１７、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＥＮ４、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＥＳＳＩ２、ＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓウイルスＳｍｐ１３１、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＦＳＬＳＰ００４、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＫＬ３、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスｐｈｉ５２２３７、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスｐｈｉＥ１２２、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスｐｈｉＥ２０２、ＶｉｂｒｉｏウイルスＰＶ９４、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰ８８、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＢｐ７、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＩＭＥ０８、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＪＳ１０、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＪＳ９８、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＭＸ０１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＱＬ０１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶＲ５、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＷＧ０１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶＲ７、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶＲ２０、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶＲ２５、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶＲ２６、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳＰ１８、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＭｅｌｖｉｌｌｅ、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳ１６、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＴＭＬ１９８、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＴＰ４ａ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＪＤ１８、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＰＫＯ１１１、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＰＧ７、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣＣ３１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥＣＤ７、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＧＥＣ３Ｓ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＪＳＥ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｐｈｉ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲＢ４９、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＣＦ１、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＭｅｒｌｉｎ、ＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＭｏｏｎ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＡＰＣＥｃ０１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＨＰ３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＨＸ０１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＪＳ０９、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＯ１５７ｔｐ３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＯ１５７ｔｐ６、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＰｈＡＰＥＣ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲＢ６９、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＳＴ０、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳＨＳＭＬ５２１、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＵＴＡＭ、ＶｉｂｒｉｏウイルスＫＶＰ４０、Ｖｉｂｒｉｏウイルスｎｔ１、ＶｉｂｒｉｏウイルスＶａｌＫＫ３、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒウイルスＥａｐ３、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰ１５、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫＰ２７、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＭａｔｉｓｓｅ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＭｉｒｏ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＰＭＢＴ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＡＲ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣ４０、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣＦ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥ１１２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥＣＭＬ１３４、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＨＹ０１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＨＹ０３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＩｍｅ０９、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲＢ３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲＢ１４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｓｌｕｒ０３、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｓｌｕｒ０４、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＴ４、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＰｓｓ１、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳｆ２１、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳｆ２２、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳｆ２４、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳＨＢＭＬ５０１、ＳｈｉｇｅｌｌａウイルスＳｈｆｌ２、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＤ１、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＰＳＴ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒウイルス１３３、Ａｅｒｏｍｏｎａｓウイルス６５、ＡｅｒｏｍｏｎａｓウイルスＡｅｈ１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲＢ１６、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲＢ３２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＲＢ４３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルス４２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＡｖ０５、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＣＲ３、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＣＲ８、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＣＲ９、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＰＢＥＳ０２、ＰｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスｐｈｉＴＥ、ＣｒｏｎｏｂａｃｔｅｒウイルスＧＡＰ３１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルス４ＭＧ、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＰＶＰＳＥ１、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＳＥ１２１、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＡＰＥＣｃ０２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＦＦＨ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＦＶ３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＪＥＳ２０１３、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＭｕｒｉｃａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｓｌｕｒ１６、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶ５、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＶ１８、ＢｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓウイルスＡｂｏｕｏ、ＢｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓウイルスＤａｖｉｅｓ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＭｂＣＭ１００、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＤｅｉｍｏｓ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＤｅｓｅｒｔｆｏｘ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＥａ３５－７０、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＲＡＹ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＳｉｍｍｙ５０、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＳｐｅｃｉａｌＧ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＳｈＭ２、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫ６４－１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＲａＫ２、ＤｉｃｋｅｙａウイルスＡＤ１、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＡｌｅｘａｎｄｒａ、ＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓウイルスＬＢＲ４８、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＡＭ１、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＢＷＭ１、ＶｉｂｒｉｏウイルスＡｐｈｒｏｄｉｔｅ１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルス１２１Ｑ、ＥｓｃｈｉｅｒｉｃｈｉａウイルスＰＢＥＣＯ４、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＡＣ２０１４ｆＳｙｎ７８０３Ｃ８、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＡＣＧ２０１４ｆ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＡＣＧ２０１４ｆＳｙｎ７８０３ＵＳ２６、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＴＩＭ５、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＰａＢＧ、ＲｈｅｉｎｈｅｉｍｅｒａウイルスＢａｒｂａ１８Ａ、ＲｈｅｉｎｈｅｉｍｅｒａウイルスＢａｒｂａ１９Ａ、ＲｈｅｉｎｈｅｉｍｅｒａウイルスＢａｒｂａ２１Ａ、ＲｈｅｉｎｈｅｉｍｅｒａウイルスＢａｒｂａ５Ｓ、ＲｈｅｉｎｈｅｉｍｅｒａウイルスＢａｒｂａ８Ｓ、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスＢｃｅｐＭｕ、ＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａウイルスｐｈｉＥ２５５、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＢｅｌｌａｍｙ、ＧｏｒｄｏｎｉａウイルスＧＭＡ６、Ａｅｒｏｍｏｎａｓウイルス４４ＲＲ２、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＡｌｉｃｅ、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＢｘｚ１、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＤａｎｄｅｌｉｏｎ、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＨｙＲｏ、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＩ３、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＬｕｋｉｌｕ、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＮａｐｐｙ、ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＳｅｂａｔａ、ＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＢｒｉｇｉｔ、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳｙｎ３３、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＲＩＭ１２－０１、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＲＩＭ１２－０６、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＲＩＭ１２－０８、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＳＥＮ３４、ＡｃｉｄｏｖｏｒａｘウイルスＡＣＰ１７、ＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓウイルスＣａｒｐａｓｉｎａ、ＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓウイルスＸｃＰ１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスｐｆ１６、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＡＭ３、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＦ１、ＲａｌｓｔｏｎｉａウイルスＲＳＬ２、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＷＡＭ２、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＤｅｒｂｉｃｕｓ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＥＬ、ＳｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＭ７、ＳｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＭ１２、ＳｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＮ３、ＳｅｒｒａｔｉａウイルスＢＦ、ＹｅｒｓｉｎｉａウイルスＹｅｎ９－０４、ＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＥｐｏｎａ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＡｓｅｓｉｎｏ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＥａＨ２、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＭＥＤ４－２１３、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＨＭ１、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＨＭ２、ＦｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＦＣＬ２、ＦｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＦＣＶ１、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＫＩＬ２、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓウイルスＫＩＬ４、ＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａウイルスＧＦ２、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＧｏｓｌａｒ、ＨａｌｏｍｏｎａｓウイルスＨＡＰ１、ＶｉｂｒｉｏウイルスＶＰ８８２、ＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓウイルスＬｂ、ＥｒｗｉｎｉａウイルスＥａＨ１、ＩｏｄｏｂａｃｔｅｒウイルスＰＬＰＥ、ＤｅｌｆｔｉａウイルスＰｈｉＷ１４、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＪＤ００１、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ５２、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａウイルスＫｐＶ８０、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＣＶＭ１０、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスＥＣＯＯ７８、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａウイルスｅｐ３、ＢｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓウイルスＪｉｍｍｅｒ、ＢｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓウイルスＯｓｉｒｉｓ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＣＡＭ９、ＲｈｉｚｏｂｉｕｍウイルスＲＨＥｐｈ４、ＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍウイルスＬａｇａｆｆｅ、ＳｙｎｅｃｈｏｃｃｕｓウイルスＳＰ４、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳｙｎ３０、ＰｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓウイルスＰＴＩＭ４０、ＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓウイルスＳＳＫＳ１、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａウイルスＺＣＳＥ２、ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍウイルスｐｈｉＣ２、ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍウイルスｐｈｉＣＤ２７、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍウイルスｐ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ｈｏｎｍａｉヌクレオポリヘドロウイルス、Ａｇｒｏｔｉｓ ｉｐｓｉｌｏｎ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ａｇｒｏｔｉｓ ｓｅｇｅｔｕｍヌクレオポリヘドロウイルスＡ、Ａｇｒｏｔｉｓ ｓｅｇｅｔｕｍヌクレオポリヘドロウイルスＢ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ ｐｅｒｎｙｉヌクレオポリヘドロウイルス、Ａｎｔｉｃａｒｓｉａ ｇｅｍｍａｔａｌｉｓ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉヌクレオポリヘドロウイルス、Ｂｕｚｕｒａ ｓｕｐｐｒｅｓｓａｒｉａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃａｔｏｐｓｉｌｉａ ｐｏｍｏｎａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ ｆｕｍｉｆｅｒａｎａ ＤＥＦ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ ｆｕｍｉｆｅｒａｎａ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ ｍｕｒｉｎａｎａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ ｒｏｓａｃｅａｎａヌクレオポリヘドロウ
イルス、Ｃｈｒｙｓｏｄｅｉｘｉｓ ｃｈａｌｃｉｔｅｓヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｈｒｙｓｏｄｅｉｘｉｓ ｉｎｃｌｕｄｅｎｓヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｌａｎｉｓ ｂｉｌｉｎｅａｔａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｏｎｄｙｌｏｒｒｈｉｚａ ｖｅｓｔｉｇｉａｌｉｓヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｌｅｂｉａ ｐｅｌｔａｓｔｉｃａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｃｙｃｌｏｐｈｒａｇｍａ ｕｎｄａｎｓヌクレオポリヘドロウイルス、Ｅｃｔｒｏｐｉｓ ｏｂｌｉｑｕａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｅｐｉｐｈｙａｓ ｐｏｓｔｖｉｔｔａｎａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｅｕｐｒｏｃｔｉｓ ｐｓｅｕｄｏｃｏｎｓｐｅｒｓａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｈｅｌｉｃｏｖｅｒｐａ ａｒｍｉｇｅｒａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｈｅｍｉｌｅｕｃａ ｓｐｅｃｉｅｓヌクレオポリヘドロウイルス、Ｈｙｐｈａｎｔｒｉａ ｃｕｎｅａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｈｙｐｏｓｉｄｒａ ｔａｌａｃａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｌａｍｂｄｉｎａ ｆｉｓｃｅｌｌａｒｉａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｌｅｕｃａｎｉａ ｓｅｐａｒａｔａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｌｏｎｏｍｉａ ｏｂｌｉｑｕａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｌｙｍａｎｔｒｉａ ｄｉｓｐａｒ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｌｙｍａｎｔｒｉａ ｘｙｌｉｎａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｍａｍｅｓｔｒａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｍａｍｅｓｔｒａ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔａヌクレオポリヘドロウイルスＡ、Ｍａｍｅｓｔｒａ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔａヌクレオポリヘドロウイルスＢ、Ｍａｒｕｃａ ｖｉｔｒａｔａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｍｙｔｈｉｍｎａ ｕｎｉｐｕｎｃｔａヌクレオポリヘドロウイルスＡ、Ｍｙｔｈｉｍｎａ ｕｎｉｐｕｎｃｔａヌクレオポリヘドロウイルスＢ、Ｏｐｅｒｏｐｈｔｅｒａ ｂｒｕｍａｔａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｏｒｇｙｉａ ｌｅｕｃｏｓｔｉｇｍａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｏｒｇｙｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｓｕｇａｔａ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｏｘｙｐｌａｘ ｏｃｈｒａｃｅａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｐｅｒｉｄｒｏｍａ ｓａｕｃｉａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｐｅｒｉｇｏｎｉａ ｌｕｓｃａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｒｉｄａｎｉａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｅｍｐｔａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ多ヌクレオポリヘドロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓヌクレオポリヘドロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｕｒａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｓｕｃｒａ ｊｕｊｕｂａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｔｈｙｓａｎｏｐｌｕｓｉａ ｏｒｉｃｈａｌｃｅａヌクレオポリヘドロウイルス、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ ｓｉｎｇｌｅヌクレオポリヘドロウイルス、Ｕｒｂａｎｕｓ ｐｒｏｔｅｕｓヌクレオポリヘドロウイルス、Ｗｉｓｅａｎａ ｓｉｇｎａｔａヌクレオポリヘドロウイルス、Ａｄｏｘｏｐｈｙｅｓ ｏｒａｎａグラニュロウイルス、Ａｇｒｏｔｉｓ ｓｅｇｅｔｕｍグラニュロウイルス、Ａｒｔｏｇｅｉａ ｒａｐａｅグラニュロウイルス、Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ ｆｕｍｉｆｅｒａｎａグラニュロウイルス、Ｃｌｏｓｔｅｒａ ａｎａｃｈｏｒｅｔａグラニュロウイルス、Ｃｌｏｓｔｅｒａ ａｎａｓｔｏｍｏｓｉｓグラニュロウイルスＡ、Ｃｌｏｓｔｅｒａ ａｎａｓｔｏｍｏｓｉｓグラニュロウイルスＢ、Ｃｎａｐｈａｌｏｃｒｏｃｉｓ ｍｅｄｉｎａｌｉｓグラニュロウイルス、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｌｅｂｉａ ｌｅｕｃｏｔｒｅｔａグラニュロウイルス、Ｃｙｄｉａ ｐｏｍｏｎｅｌｌａグラニュロウイルス、Ｄｉａｔｒａｅａ ｓａｃｃｈａｒａｌｉｓグラニュロウイルス、Ｅｐｉｎｏｔｉａ ａｐｏｒｅｍａグラニュロウイルス、Ｅｒｉｎｎｙｉｓ ｅｌｌｏグラニュロウイルス、Ｈａｒｒｉｓｉｎａ ｂｒｉｌｌｉａｎｓグラニュロウイルス、Ｈｅｌｉｃｏｖｅｒｐａ ａｒｍｉｇｅｒａグラニュロウイルス、Ｌａｃａｎｏｂｉａ ｏｌｅｒａｃｅａグラニュロウイルス、Ｍｏｃｉｓ ｌａｔｉｐｅｓグラニュロウイルス、Ｍｙｔｈｉｍｎａ ｕｎｉｐｕｎｃｔａグラニュロウイルスＡ、Ｍｙｔｈｉｍｎａ ｕｎｉｐｕｎｃｔａグラニュロウイルスＢ、Ｐｈｔｈｏｒｉｍａｅａ ｏｐｅｒｃｕｌｅｌｌａグラニュロウイルス、Ｐｌｏｄｉａ ｉｎｔｅｒｐｕｎｃｔｅｌｌａグラニュロウイルス、Ｐｌｕｔｅｌｌａ ｘｙｌｏｓｔｅｌｌａグラニュロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａグラニュロウイルス、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｕｒａグラニュロウイルス、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉグラニュロウイルス、Ｘｅｓｔｉａ ｃ－ｎｉｇｒｕｍグラニュロウイルス、Ｃｕｌｅｘ ｎｉｇｒｉｐａｌｐｕｓ核多角体ウイルス、Ｎｅｏｄｉｐｒｉｏｎ ｌｅｃｏｎｔｅｉ核多角体ウイルス、マツノキハバタ核多角体病ウイルス、アキディアヌス両側ウイルス、Ａｅｒｏｐｙｒｕｍ ｐｅｒｎｉｘ桿菌状ウイルス１、フラボバクテリウムウイルスＦＬｉＰ、スルフォロブス紡錘形ウイルス１、スルフォロブス紡錘形ウイルス２、スルフォロブス紡錘形ウイルス４、スルフォロブス紡錘形ウイルス５、スルフォロブス紡錘形ウイルス７、スルフォロブス紡錘形ウイルス８、スルフォロブス紡錘形ウイルス９、アキディアヌス紡錘形ウイルス１、スルフォロブス紡錘形ウイルス６、パイロバクルム球形ウイルス、サーモプロテウステナックス球状ウイルス１、Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ ｎｅｗｚｅａｌａｎｄｉｃｕｓ液滴型ウイルス、アエロピュルムペルニックス卵形ウイルス１、ソルタープロウイルスＨｉｓ１、Ｇｌｏｓｓｉｎａヒトロサウイルス、ムスカヒトロサウイルス、白斑症候群ウイルス、Ｇｒｙｌｌｕｓ ｂｉｍａｃｕｌａｔｕｓ ｎｕｄｉｖｉｒｕｓ、Ｏｒｙｃｔｅｓ ｒｈｉｎｏｃｅｒｏｓ ｎｕｄｉｖｉｒｕｓ、Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｚｅａ ｎｕｄｉｖｉｒｕｓ、スルフォロブス楕円体ウイルス１、アコレプラズマウイルスＬ２、Ａｐａｎｔｅｌｅｓ ｃｒａｓｓｉｃｏｒｎｉｓブラコウイルス、Ａｐａｎｔｅｌｅｓ ｆｕｍｉｆｅｒａｎａｅブラコウイルス、Ａｓｃｏｇａｓｔｅｒ ａｒｇｅｎｔｉｆｒｏｎｓブラコウイルス、Ａｓｃｏｇａｓｔｅｒ ｑｕａｄｒｉｄｅｎｔａｔａブラコウイルス、Ｃａｒｄｉｏｃｈｉｌｅｓ ｎｉｇｒｉｃｅｐｓブラコウイルス、Ｃｈｅｌｏｎｕｓ ａｌｔｉｔｕｄｉｎｉｓブラコウイルス、Ｃｈｅｌｏｎｕｓ ｂｌａｃｋｂｕｒｎｉブラコウイルス、Ｃｈｅｌｏｎｕｓ ｉｎａｎｉｔｕｓブラコウイルス、Ｃｈｅｌｏｎｕｓ ｉｎｓｕｌａｒｉｓブラコウイルス、Ｃｈｅｌｏｎｕｓ ｎｅａｒ ｃｕｒｖｉｍａｃｕｌａｔｕｓブラコウイルス、Ｃｈｅｌｏｎｕｓ ｔｅｘａｎｕｓブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｃｏｎｇｒｅｇａｔａブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｆｌａｖｉｐｅｓブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｇｌｏｍｅｒａｔａブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｈｙｐｈａｎｔｒｉａｅブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｋａｒｉｙａｉブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｍａｒｇｉｎｉｖｅｎｔｒｉｓブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｍｅｌａｎｏｓｃｅｌａブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｒｕｂｅｃｕｌａブラコウイルス、Ｃｏｔｅｓｉａ ｓｃｈａｅｆｅｒｉブラコウイルス、Ｄｉｏｌｃｏｇａｓｔｅｒ ｆａｃｅｔｏｓａブラコウイルス、Ｇｌｙｐｔａｐａｎｔｅｌｅｓ ｆｌａｖｉｃｏｘｉｓブラコウイルス、Ｇｌｙｐｔａｐａｎｔｅｌｅｓ ｉｎｄｉｅｎｓｉｓブラコウイルス、Ｇｌｙｐｔａｐａｎｔｅｌｅｓ ｌｉｐａｒｉｄｉｓブラコウイルス、Ｈｙｐｏｍｉｃｒｏｇａｓｔｅｒ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓブラコウイルス、Ｈｙｐｏｍｉｃｒｏｇａｓｔｅｒ ｅｃｔｄｙｔｏｌｏｐｈａｅブラコウイルス、Ｍｉｃｒｏｐｌｉｔｉｓ ｃｒｏｃｅｉｐｅｓブラコウイルス、Ｍｉｃｒｏｐｌｉｔｉｓ ｄｅｍｏｌｉｔｏｒブラコウイルス、Ｐｈａｎｅｒｏｔｏｍａ ｆｌａｖｉｔｅｓｔａｃｅａブラコウイルス、Ｐｈｏｌｅｔｅｓｏｒ ｏｒｎｉｇｉｓブラコウイルス、Ｐｒｏｔａｐａｎｔｅｌｅｓ ｐａｌｅａｃｒｉｔａｅブラコウイルス、Ｔｒａｎｏｓｅｍａ ｒｏｓｔｒａｌｅブラコウイルス、Ｃａｍｐｏｌｅｔｉｓ ａｐｒｉｌｉｓイクノウイルス、Ｃａｍｐｏｌｅｔｉｓ ｆｌａｖｉｃｉｎｃｔａイクノウイルス、Ｃａｍｐｏｌｅｔｉｓ ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓイクノウイルス、Ｃａｓｉｎａｒｉａ ａｒｊｕｎａイクノウイルス、Ｃａｓｉｎａｒｉａ ｆｏｒｃｉｐａｔａイクノウイルス、Ｃａｓｉｎａｒｉａ ｉｎｆｅｓｔａイクノウイルス、Ｄｉａｄｅｇｍａ ａｃｒｏｎｙｃｔａｅイクノウイルス、Ｄｉａｄｅｇｍａ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｕｍイクノウイルス、Ｄｉａｄｅｇｍａ ｔｅｒｅｂｒａｎｓイクノウイルス、Ｅｎｙｔｕｓ ｍｏｎｔａｎｕｓイクノウイルス、Ｅｒｉｂｏｒｕｓ ｔｅｒｅｂｒａｎｓイクノウイルス、Ｇｌｙｐｔａ ｆｕｍｉｆｅｒａｎａｅイクノウイルス、Ｈｙｐｏｓｏｔｅｒ ａｎｎｕｌｉｐｅｓイクノウイルス、Ｈｙｐｏｓｏｔｅｒ ｅｘｉｇｕａｅイクノウイルス、Ｈｙｐｏｓｏｔｅｒ ｆｕｇｉｔｉｖｕｓイクノウイルス、Ｈｙｐｏｓｏｔｅｒ ｌｙｍａｎｔｒｉａｅイクノウイルス、Ｈｙｐｏｓｏｔｅｒ ｐｉｌｏｓｕｌｕｓイクノウイルス、Ｈｙｐｏｓｏｔｅｒ ｒｉｖａｌｉｓイクノウイルス、Ｏｌｅｓｉｃａｍｐｅ ｂｅｎｅｆａｃｔｏｒイクノウイルス、Ｏｌｅｓｉｃａｍｐｅ ｇｅｎｉｃｕｌａｔａｅイクノウイルス、Ｓｙｎｅｔａｅｒｉｓ ｔｅｎｕｉｆｅｍｕｒイクノウイルス、アルファポルトグロボウイルスＳＰＶ２、スルフォロブスアルファポルトグロボウイルス１、アップルディンプルフルーツウイロイド、アップルスカースキンウイロイド、オーストラリアブドウウイロイド、柑橘類ベントリーフウイロイド、柑橘類矮性ウイロイド、シトラスウイロイドＶ、シトラスウイロイドＶＩ、グレープバイン黄色スペックルウイロイド１、グレープバイン黄色スペックルウイロイド２、梨ブリスター潰瘍ウイロイド、柑橘類樹皮クラッキングウイロイド、ココナッツカダンカダンウイロイド、ココナッツティナンガジャウイロイド、ホップ潜伏ウイロイド、Ｃｏｌｅｕｓ ｂｌｕｍｅｉウイロイド１、Ｃｏｌｅｕｓ ｂｌｕｍｅｉウイロイド２、Ｃｏｌｅｕｓ ｂｌｕｍｅｉウイロイド３、ダリア潜伏ウイロイド、ホップスタントウイロイド、菊スタントウイロイド、柑橘類外皮ウイロイド、コルムネア潜伏ウイロイド、イレシネウイロイド１、コショウチャットフルーツウイロイド、ジャガイモやせいもウイロイド、トマト頂端スタントウイロイド、トマト退緑萎縮症ウイロイド、トマトプランタマッチョウイロイド、Ａｅｒｏｐｙｒｕｍコイル型ウイルス、ニトマーウイルスＮＳＶ１、カッコウアザミ葉巻Ｂｕｅａベータサテライト、カッコウアザミ葉巻カメルーンベータサテライト、カッコウアザミ黄葉巻ベータサテライト、カッコウアザミ黄色葉脈ベタサテライト、カッコウアザミ黄色葉脈インドベータサテライト、カッコウアザミ黄色葉脈スリランカベータサテライト、アルテルナンテーラ黄色葉脈ベータサテライト、アンドログラフィス黄色葉脈葉巻ベータサテライト、ベンディ黄色葉脈モザイクベータサテライト、Ｃａｒｄｉｏｓｐｅｒｍｕｍ黄色葉巻ベータサテライト、チリ葉巻ベータサテライト、チリ葉巻ジャウンプールベータサテライト、チリ葉巻スリランカベータサテライト、コットン葉巻ゲジラベータサテライト、コットン葉巻マルタンベータサテライト、クロトン黄色葉脈モザイクベータサテライト、ユーパトリアム黄色葉脈ヒヨドリバナ、ヒヨドリバナ黄色葉脈モザイクヒヨドリバナベータサテライト、フレンチビーン葉巻ベータサテライト、Ｈｅｄｙｏｔｉｓ黄色モザイクベータサテライト、ハニーサックル黄色葉脈ベータサテライト、ハニーサックル黄色葉脈モザイクベータサテライト、Ｍａｌｖａｓｔｒｕｍ葉巻ベータサテライト、Ｍａｌｖａｓｔｒｕｍ葉巻Ｇｕａｎｇｄｏｎｇベータサテライト、ミラビリス葉巻
ベータサテライト、ツルレイシ黄色モザイクベータサテライト、マンビーン黄色モザイクベータサテライト、オクラ葉巻オマーンベータサテライト、パパイヤ葉巻ベータサテライト、パパイヤ葉巻チャイナベータサテライト、パパイヤ葉巻インドベータサテライト、リンコシア黄色モザイクベータサテライト、ローズ葉巻ベータサテライト、Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ黄色葉脈ベータサテライト、タバコ巻シュートベータサテライト、タバコ葉巻ベータサテライト、タバコ葉巻日本ベータサテライト、タバコ葉巻パトナベータサテライト、トマト葉巻バンガロールベータサテライト、トマト黄化葉巻バングラデシュベータサテライト、トマト黄化葉巻ベータサテライト、トマト葉巻チャイナベータサテライト、トマト葉巻Ｇａｎｄｈｉｎａｇａｒベータサテライト、トマト葉巻Ｊａｖａベータサテライト、トマト葉巻Ｊｏｙｄｅｂｐｕｒベータサテライト、トマト葉巻ラグナベータサテライト、トマト葉巻ラオスベータサテライト、トマト葉巻マレーシアベータサテライト、トマト葉巻ネパールベータサテライト、トマト葉巻パトナベータサテライト、トマト葉巻フィリピンベータサテライト、トマト葉巻スリランカベータサテライト、トマト葉巻イエメンベータサテライト、トマト黄葉巻チャイナベータサテライト、トマト黄葉巻ラジャスタンベータサテライト、トマト黄葉巻山東ベータサテライト、トマト黄葉巻タイベータサテライト、トマト黄葉巻ベトナムベータサテライト、トマト黄葉巻ユンナンベータサテライト、ヴェルノニア黄色葉脈ベータサテライト、ヴェルノニア黄色葉脈フジアンベータサテライト、クロトン黄色葉脈デルタサテライト、Ｍａｌｖａｓｔｒｕｍ葉巻デルタサテライト、シダ黄金黄色葉脈デルタサテライト１、シダ黄金黄色葉脈デルタサテライト２、シダ黄金黄色葉脈デルタサテライト３、サツマイモ葉巻デルタサテライト１、サツマイモ葉巻デルタサテライト２、サツマイモ葉巻デルタサテライト３、トマト葉巻デルタサテライト、トマト黄葉歪みデルタサテライト１、トマト黄葉歪みデルタサテライト２、パイロバクルム糸状ウイルス１、サーモプロテウステナックスウイルス１、デルタ肝炎ウイルス、Ｈｅｔｅｒｏｃａｐｓａ Ｃｉｒｃｕｌａｒｉｓｑｕａｍａ ＤＮＡウイルス０１、及びＲｈｉｚｉｄｉｏｍｙｃｅｓウイルスが挙げられる。他のウイルスとしては、参照によって本明細書に援用するＩＣＴＶ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｌｉｓｔ（ｈｔｔｐｓ：／／ｔａｌｋ．ｉｃｔｖｏｎｌｉｎｅ．ｏｒｇ／ｆｉｌｅｓ／ｍａｓｔｅｒ－ｓｐｅｃｉｅｓ－ｌｉｓｔｓ／ｍ／ｍｓｌ／９６０１）が挙げられる。

【0273】

さらなる実施形態では、本発明は、細胞内またはインビトロで１つ以上のＲＮＡ分子をトランススプライシングする方法に関する。独立したＲＮＡ分子同士のトランススプライシングは、完全長タンパク質をコードする核酸配列が特定のプラスミド及びベクターのパッケージングサイズを超える場合に、完全長タンパク質を発現させるため、また、他の方法では発現させることが困難なマルチドメインタンパク質を生成するために有用となり得る。さらに、単一のＲＮＡ分子のトランススプライシングは、トランススプライシングが行われなければ病原性タンパク質または欠損タンパク質に翻訳されるであろうＲＮＡの部分を欠失させるために有用となり得る。トランススプライシングＲＮＡ分子のさらなる応用及びさらなる考察は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１６８８５（参照によって本明細書にその全容を援用する）に見ることができる。

【0274】

一実施形態では、本発明は、インビトロでＲＮＡ分子をトランススプライシングする方法に関する。一実施形態では、本方法は、本発明の１つ以上の融合編集タンパク質を、１つ以上の標的化核酸の存在下、インビトロで１つ以上のＲＮＡ分子と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、前記１種以上のＲＮＡ分子は、第１のＲＮＡ分子と第２のＲＮＡ分子とを含む。一実施形態では、前記第１のＲＮＡ分子と前記第２のＲＮＡ分子とは、融合編集タンパク質によって切断され、２’，３’環状リン酸末端と５’ヒドロキシルＲＮＡ末端を生成する。一実施形態では、方法は、本明細書に記載されるように、第１のＲＮＡ分子及び第２のＲＮＡ分子をＲｔｃＢリガーゼと接触させることを含む。一実施形態では、第１のＲＮＡ分子の２’，３’環状リン酸末端は、第２のＲＮＡ分子の５’ヒドロキシル末端に連結されることによりトランススプライシングされたＲＮＡ分子を生成する。

【0275】

一実施形態では、本発明は、細胞または組織中でＲＮＡ分子をトランススプライシングする方法に関する。一実施形態では、方法は、１つ以上の細胞または組織に１つ以上の本発明の融合編集タンパク質及び１つ以上の標的化核酸を投与することを含む。一実施形態では、方法は、１つ以上の細胞または組織に本発明の融合編集タンパク質をコードする１つ以上の核酸及び１つ以上の標的化核酸を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、細胞または組織に１つ以上のＲＮＡ分子を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されるように、ＲｔｃＢリガーゼまたはＲｔｃＢリガーゼをコードする核酸を投与することを含む。

【0276】

一実施形態では、本発明は、欠損タンパク質または病原性タンパク質に関連する１つ以上の疾患または障害を治療する方法を含む。一実施形態では、方法は、１つ以上の細胞または組織に１つ以上の本発明の融合編集タンパク質及び１つ以上の標的化核酸を投与することを含む。一実施形態では、方法は、１つ以上の細胞または組織に本発明の融合編集タンパク質をコードする１つ以上の核酸及び１つ以上の標的化核酸を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されるように、ＲｔｃＢリガーゼまたはＲｔｃＢリガーゼをコードする核酸を投与することを含む。

【0277】

アミノ酸及び核酸配列
表２に、アミノ酸配列及び核酸配列の概要を示す。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【表2-12】

【表2-13】

【表2-14】

【表2-15】

【表2-16】

【表2-17】

【表2-18】

【表2-19】

【表2-20】

【表2-21】

【表2-22】

【表2-23】

【表2-24】

【表2-25】

【表2-26】

【表2-27】

【表2-28】

【表2-29】

【表2-30】

【表2-31】

【表2-32】

【表2-33】

【表2-34】

【表2-35】

【表2-36】

【表2-37】

【実施例】

【0278】

以下の実施例を参照することにより、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、説明のみを目的として提供され、特に明記しない限り、限定することを意図しない。したがって、本発明が以下の実施例に限定されると決して解釈されるべきではなく、むしろ本明細書に提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。

【0279】

さらなる説明をするまでもなく、当業者であれば、上記の説明及び以下の例示的な実施例を用いて、本発明を製造及び使用することができ、特許請求される方法を実施することができるものと考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を具体的に指摘するものであり、いかなる意味でも本開示の残りの部分を限定するものと解釈されるべきではない。

【0280】

実施例１：ＣＲＩＳＰＲａｓｅ：ｄＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質による標的化ＲＮＡ切断
本明細書に示されるデータは、標的化による触媒活性のための異種ＲＮａｓｅへのｄＣａｓ１３の融合を実証する。驚くべきことに、これらのデータは、ｄＣａｓ１３とＲＮａｓｅとの融合が標的化によるＲＮＡ切断を可能にすることを示している。これらのｄＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合酵素をＣＲＩＳＰＲａｓｅと呼ぶ（図１Ｂ）。ＲＮａｓｅ酵素は、多様な基質とヌクレオチド特異性を有する大きなファミリーを構成するため、ｄＣａｓ１３との融合は、基礎研究及び治療用途の両方で、新たな標的化ＲＮＡ切断モダリティを可能とする可能性を秘めている。

【0281】

一般的に、エンドリボヌクレアーゼは、ポリヌクレオチド鎖内のホスホジエステル結合を切断することができるリボヌクレアーゼである。ＲＮａｓｅは、感染性ウイルスだけでなく、生命のあらゆる領域で見られ、多様な生物学的プロセスを触媒する。ＲＮａｓｅの注目すべき性質の１つに、多様なヌクレオチド基質を認識する能力があり、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）（例えば、ＲＮａｓｅ１ｂ）、ｓｓＲＮＡ及び二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）（例えば、ＲＮＡＳＥ１）に対して特異的、ｄｓＲＮＡ特異的（例えば、ＲＮａｓｅＩＩＩ）、またはハイブリッドＲＮＡ：ＤＮＡ複合体のＲＮＡに対して特異的（例えば、ＲＮａｓｅＨＩ）なものがある。さらに、多くのＲＮａｓｅは配列特異的な切断を示し、例えば、ＲＮａｓｅ ＡはＣ及びＵヌクレオチドの３’末端を選択的に切断し、ＲＮａｓｅ Ｔ１は塩基対を形成していないＧ残基の３’末端を切断し、ＲＮａｓｅＵ２は塩基対を形成していないＡ残基の３’末端を切断する、といった具合である。

【0282】

ＲＮａｓｅ及びその触媒ドメインは通常小さく（約１２５アミノ酸）、単量体（ＲＮａｓｅ Ｔ１）として機能するものもあれば、ｄｓＲＮＡ内の両方の鎖への結合と切断を可能にするホモ二量体（ＲＮａｓｅ１とＲＮａｓｅＩＩＩドメイン）として機能するものもある。細胞内機能を果たすＲＮａｓｅ酵素もいくつか同定されているが（例えば、リソソーム内のＲＮＡＳＥ２）、大部分の脊椎動物のＲＮａｓｅは、細胞外への分泌と活性を可能にするＮ末端シグナルペプチドをコードしている。最もよく研究されている膵臓ＲＮａｓｅファミリーであるｐｔＲＮａｓｅのＲＮａｓｅは分泌され、ＲＮＡ消化に重要な役割を果たす。

【0283】

ｄＣａｓ１３とＲＮａｓｅとの融合が標的化ＲＮＡ切断をもたらすか否かを判断するために、多様なＲＮＡ基質とヌクレオチド特異性を有するＲＮａｓｅ酵素を、長いリンカー配列により分離されたｄＰｓｐＣａｓ１３ｂのＣ末端への融合体としてクローニングした。各融合タンパク質を、哺乳動物ＣＯＳ７細胞中でルシフェラーゼレポーター、及びルシフェラーゼコード配列を標的とするガイドＲＮＡ（Ｌｕｃ ｃｒＲＮＡ）またはネガティブコントロールとしての非ターゲティングガイドＲＮＡ（ＮＣ ｃｒＲＮＡ）とともに共発現させた。驚くべきことに、多くのＣＲＩＳＰＲａｓｅは、非ターゲティングガイドＲＮＡとともに発現させた場合と比較して、ルシフェラーゼガイドＲＮＡによってターゲティングされた場合に哺乳動物細胞でルシフェラーゼ活性の特異的なノックダウンを示した（図１Ｃ）。しかし、一部のＣＲＩＳＰＲａｓｅはほとんどまたはまったく活性を示さなかったが、これは、ＲＮａｓｅの基質または配列の必要条件、ホモ二量体化の必要性、金属イオンなどの補因子の必要性、または例えばｐＨなどの他の酵素条件、または不適切なフォールディングに一部起因するものと考えられる。これに関して、この標的部位で最も強力なＣＲＩＳＰＲａｓｅ酵素には、単量体として機能し、活性に金属イオンを必要としないＲＮａｓｅ Ｔ１との融合体が含まれていた。これに対して、活性がほとんどみられなかったものは、ｄｓＲＮＡ基質を切断するものと予測された、ＲＮａｓｅＩＩＩドメイン（ｍｉｎｉＲ３及びｔｄＤＩＣＥＲ）をコードしたものであった。これらのデータは、異種ＲＮａｓｅ酵素とｄＣａｓ１３との融合が、哺乳動物細胞中でｍＲＮＡレポーターの標的化ＲＮＡ切断を可能にすることを示している。ガイドＲＮＡ及び／またはＣＲＩＳＰＲａｓｅ融合タンパク質の両者に対する改変により、さらなる固有のＲＮＡ切断機能がさらに可能となるものと考えられる。

【0284】

ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ１３システムがｓｓＲＮＡ特異的な切断を示す一方で、異なる基質特異性を有するＲＮａｓｅとｄＣａｓ１３との融合はそれらの基質切断能力を与えることができる。例えば、異なる基質切断特異性を有するＣＲＩＳＰＲａｓｅを、ｓｓＲＮＡ特異性を有するＲＮａｓｅ、ｓｓＲＮＡ及びｄｓＲＮＡ特異性の両方を有するＲＮａｓｅ、またはｄｓＲＮＡ特異性を有するＲＮａｓｅとの融合によって作製することができる（図２Ａ～Ｃ）。ここで、機能するうえで二量体化を必要とするＲＮａｓｅドメインの強制的なタンデム二量体化は、ｓｓＲＮＡ切断と比較してｄｓＲＮＡ切断を増加または促進する可能性がある。さらに、Ｎ末端またはＣ末端、またはその両方へのＲＮａｓｅドメインの融合により、ガイドＲＮＡの標的部位に対して５’側、３’側、または５’側と３’側の両方の位置での切断が可能になる可能性がある（図２Ｄ及びＥ）。

【0285】

異なるｄＣａｓ１３－ＲＮａｓｅ融合タンパク質と組み合わせて、相補的なＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡを改変することにより、特定のＲＮＡ基質の切断が可能になる可能性がある。例えば、図３Ａにおいて、ガイドＲＮＡの伸長はｓｓＲＮＡ固有のＲＮａｓｅによる切断を遮断し、または、不対塩基のバルジを有するガイドＲＮＡは正確なヌクレオチド特異的基質切断を可能にする可能性がある。これに対して、伸長されたガイドＲＮＡは、ｄｓＲＮＡ特異的ＲＮａｓｅによる切断を可能とし、または、隣接する不対塩基のバルジがｄｓＲＮＡ切断を集中させる機能を果たす可能性がある（図３Ｂ）。さらに、ｄＣａｓ１３とハイブリッドＤＮＡ：ＲＮＡ複合体内のＲＮＡの切断に特異的なＲＮａｓｅとの融合が、相補的なＤＮＡオリゴヌクレオチドを送達するによって可能になる可能性がある（図３Ｃ）。

【0286】

膵臓のＲＮａｓｅは、知られている最も安定なタンパク質構造のうちの１つであり、オートクレーブなどの過酷な生理学的条件に耐えることがよく知られている。この特性は、構造残基間の強い相互作用に一部よるものである。驚くべきことに、このファミリーのＲＮａｓｅ１メンバーは２つの別々の部分（ＳペプチドとＳタンパク質）に切断することができ、これらはトランスで送達される場合に触媒活性を取り戻す。この強力な相互作用を利用して、誘導可能なＲＮａｓｅ触媒活性が可能となると考えられ、標的ＲＮＡ部位で不活性であるｄＣａｓ１３に融合させたＳタンパク質を、Ｓペプチドを単独で、またはタモキシフェン（ｔｍｘ）誘導性ＥＲＴ２ドメインのような低分子応答エレメントと融合させて送達するによって再活性化させることができる（図４）。

【0287】

伸長されたリピートの発現による宿主遺伝子発現の効果を判定するため、１２個または９６０個のＣＵＧリピートをコードしたルシフェラーゼレポーターを作製した（図５Ａ）。９６０個のＣＵＧリピートの付加により、ルシフェラーゼ活性は顕著に低下したが、これは、レポーターＲＮＡが核内フォーカス内に隔離されたためと考えられる（図５Ｂ）。これらの所見は、ＤＭＰＫのｍＲＮＡのレベルが正常であるにもかかわらず、ＤＭ１患者で観察されたＤＭＰＫ発現量の減少と一致している。以前に報告されているように、相補的なＣＡＧ ｃｒＲＮＡによってＣＵＧリピートに標的化されたＣａｓ１３は、核内フォーカスの安定的な減少をもたらした。しかしながら、Ｃａｓ１３はルシフェラーゼ活性の低下ももたらし、これはＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ１３による標的ｍＲＮＡの完全な分解と一致する知見である（図５Ｃ～Ｅ）。ＣＲＩＳＰＲａｓｅをリピートフォーカスに標的化することで、フォーカスの数の減少ももたらされたが、驚くべきことにルシフェラーゼレポーター活性の増加ももたらされた（図５Ｃ及びＤ）。これらの知見は、ＣＲＩＳＰＲａｓｅが単一部位のＲＮＡ切断事象を誘導し、または、伸長リピートに標的化された場合にはリピートＲＮＡ配列を切断することができるがＲＮＡの残りの部分は切断しないモデルと一致する（図５Ｆ）。したがって、ＣＲＩＳＰＲａｓｅによって伸長リピートＲＮＡを標的化することで、有毒なＲＮＡフォーカスの除去及び宿主遺伝子発現の維持の両方を行う機構が与えられる可能性がある。

【0288】

実施例２：細胞内及びインビトロでＲＮＡのトランススプライシング及びアセンブリを行うためのＣＲＩＳＰＲａｓｅの使用
ＲＮＡｓｅを介したＲＮＡ切断は、２’，３’環状リン酸と５’ヒドロキシルＲＮＡ末端を生成するが、これらは、リボザイムなどの自己触媒ＲＮＡ配列による切断で見られるものと類似している（Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ Ｍ， ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ，２０１８，９：５６２）。以前の研究に基づいて、リボザイムを介したＲＮＡ切断により、細胞内で、またはＲｔｃＢリガーゼによって触媒されるインビトロでのトランスＲＮＡスプライシングが生じることが見出されている。したがって、ＲＮＡｓｅで切断されたＲＮＡもまた、細胞内またはＲｔｃＢによるインビトロでのトランススプライシングを受ける可能性がある。本明細書に記載されるＣＲＩＳＰＲａｓｅのような配列特異的ＲＮＡ標的化タンパク質と融合させた場合、２箇所以上の位置を標的とすることで、２個の異なるＲＮＡ配列をトランススプライシングするための手段、または単一のＲＮＡ配列内の有害な配列を欠失／回避する手段が与えられる可能性がある（図６Ａ～Ｃ）。複数部位の標的化は、Ｎ末端またはＣ末端のＲＮＡｓｅ融合（図６Ａ～Ｂ）を有する複数のガイドＲＮＡを使用するか、または単一のＲＮＡ標的化タンパク質に複数のＲＮＡｓｅを融合する（図６Ｃ）ことによって行うことができる。多くのＲＮＡｓｅ配列はサイズが小さく、また、コンパクトなＣａｓ１３オルソログが発見されていること（ＸｕＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０２１，１８（５）：４９９－５０６）により、ＣＲＩＳＰＲａｓｅは多くの治療用ウイルスベクター、特にＡＡＶのパッケージング容量の範囲内に十分にある。

【0289】

本明細書に引用されるあらゆる特許、特許出願、及び刊行物の開示内容は、参照により本明細書にそれらの全容を援用するものである。本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態及び変形形態が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような実施形態及び等価の変形を含むと解釈されることが企図される。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図6】

【配列表】

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【国際調査報告】