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▶ チョントゥ ウェンティン テクノロジー ディベロップメント カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-31
(54)【発明の名称】慢性腎症を治療する方法及び医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/517 20060101AFI20230824BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230824BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230824BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20230824BHJP
A61K 31/138 20060101ALI20230824BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230824BHJP
【ＦＩ】
A61K31/517
A61P13/12
A61P3/10
A61K31/426
A61K31/138
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023509760
(86)(22)【出願日】2021-07-14
(85)【翻訳文提出日】2023-03-10
(86)【国際出願番号】 CN2021106355
(87)【国際公開番号】W WO2022033265
(87)【国際公開日】2022-02-17
(31)【優先権主張番号】202010794864.0
(32)【優先日】2020-08-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523046578
【氏名又は名称】チョントゥ ウェンティン テクノロジー ディベロップメント カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｅｎｇｄｕ ＷｅｎＤｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】２２ Ｑｉｄａｏｙａｎ ｓｔｒｅｅｔ， Ｗｕｈｏｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｅｎｇｄｕ， Ｓｉｃｈｕａｎ， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ツォン ウェン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン チェンイェン
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086BC82
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA14
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZA81
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA21
4C206KA15
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA72
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZA81
4C206ZC75
(57)【要約】
本願は、慢性腎症を治療する方法及び医薬組成物に関する。本願の方法及び医薬組成物は、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの使用に関し、慢性腎症を有意に改善し、尿中アルブミン排泄率ＵＡＣＲを有意に低下させ、糸球体濾過率ｅＧＦＲを有意に改善し、腎機能低下の末期腎不全への進行を効果的に遅らせることができる。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
慢性腎症治療用医薬組成物であって、有効成分として、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩を含む、
医薬組成物。
【請求項2】
０．５重量部～４５重量部（好ましくは１重量部～１０重量部）のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩、５重量部～１６０重量部（好ましくは５重量部～８０重量部）のドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩、及び５０重量部～２０００重量部（好ましくは１００重量部～１０００重量部）のメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
経口投与剤形又は静脈内注射剤形、好ましくは経口投与剤形である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、臭化水素酸塩又は硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩から選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記慢性腎症は、糖尿病性腎症である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
医薬組成物の製造における、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの用途であって、前記医薬組成物は、必要とされる被験者の慢性腎症を治療するために用いられる、
用途。
【請求項7】
前記医薬組成物は、経口投与剤形又は静脈内注射投与剤形、好ましくは経口投与剤形である、請求項５に記載の用途。
【請求項8】
前記医薬組成物は、霊長類被験者、特にヒト被験者に適している、請求項６又は７に記載の用途。
【請求項9】
ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩は、１日投与量の範囲が０．５ｍｇ～１６ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～８ｍｇであり、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩は、１日投与量の範囲が０．０５ｍｇ～４．５ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～１ｍｇであり、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩は、１日投与量の範囲が５ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇである、請求項８に記載の用途。
【請求項10】
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、臭化水素酸塩又は硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩から選択される、請求項６乃至９のいずれか１項に記載の用途。
【請求項11】
前記慢性腎症は、糖尿病性腎症である、請求項６乃至１０のいずれか１項に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、疾患治療及び医薬の分野に関し、具体的には、慢性腎症、特に糖尿病性腎症の治療に関する。
【背景技術】
【0002】
慢性腎症（ＣＫＤ：Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）は、人間の健康、特に高齢者の健康を厳重に影響する疾患である。統計によると、アメリカ成人のＣＫＤの罹患率は１１．３％に達し、中国のＣＫＤの罹患率は約１０％と推定されている。糖尿病、高血圧は、ＣＫＤの主な誘発因子とされている。
【0003】
糖尿病は、人間の健康に影響するよくある病気の１つである。２０１５年には全世界で４．２億人近くの糖尿病患者がおり、２０４０年までに糖尿病患者数は６．４億人に達すると予測されており、２０％～４０％の糖尿病患者が糖尿病性腎症を発症する可能性があると予測されている。糖尿病性腎症は糖尿病の主要な合併症であり、文献ではＤＫＤ（Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）又はＤＮ（Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）とも呼ばれている。糖尿病性腎症は、糖尿病慢性微小血管病変により腎の構造と機能が異常になる病変であり、臨床所見とは、高血圧、タンパク尿、水腫などが主であり、病理学的所見とは、糸球体血管の損傷、硬化により結節性病変が形成され、さらに腎機能異常と持続性尿タンパク質が引き起こされ、最終的に腎機能不全による末期腎症（ＥＳＲＤ：Ｅｎｄ Ｓｔａｇｅ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）が形成されることであり、高い致死率を有する。
【0004】
ＤＫＤは、環境と遺伝要素が共に作用する複雑な疾患であり、既に報告された発生・進行機序は非常に複雑であり、酸化ストレス、炎症、腎機能損傷、腎間質繊維化、血流動力学変化、遺伝要素など多種の病理的病態変化に関わる。そのうち、酸化ストレスは発症機序において重要な役割を果たし、ＤＫＤの発生・進行と密接に関連していると考えられている。
【0005】
現在、ＤＫＤ管理策略は主に最適な血糖・血圧制御を実現し、血中脂質代謝異常を是正し、インシュリン抵抗を逆転し、タンパク尿を減少し（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とアンギオテンシン受容体遮断剤を使用）、それによって腎機能低下を遅延し、心血管リスクイベントを減少することである。アンジオテンシン変換酵素阻害剤ＡＣＥＩ及び／又はアンジオテンシン受容体拮抗剤ＡＲＢを使用することによるレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）活性化の抑制は、現在ＤＫＤを治療する主要な手段である。バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）は、臨床上よく使用されているＡＲＢであり、糸球体の選択的透過性を改善することにより、糸球体濾過孔の半径を一定に保ち、それによって、糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低下を引き起こさずに尿中アルブミンを持続的に低下させ、現在よく使用されているＤＫＤ治療用医薬である。しかしながら、現在の治療手段と医薬は、糖尿病性腎症の進行の予防や制御と有効性の面ではまだ不十分である。研究によると、ＡＲＢは心筋梗塞発病のリスクを増加せず、さらに心不全、脳卒中のリスクを減少できるが、また、この研究では、ＡＲＢが患者の全死因死亡（Ａｌｌ－Ｃａｕｓｅ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）を減少できないことを見出した。また、血圧が正常でタンパク尿のない糖尿病患者にＡＣＥＩやＡＲＢの医薬を投与しても、微量タンパク尿の発生を阻止することができなかった。
【0006】
そのため、臨床では、ＣＫＤ及び／又はＤＫＤを効果的に治療し、ＣＫＤ／ＤＫＤのＥＳＲＤへの進行を効果的に遅らせる新規な医薬の開発が急務となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、本願の１つの目的は、慢性腎症（特に糖尿病性腎症）を治療するためのより優れた又は代替的な治療方法及び医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、驚くことに、慢性腎症、特に糖尿病性腎症の治療において、ドキサゾシン、プラミペキソール及びメトプロロールの組み合わせが有意な効果を有することを見出した。
【0009】
したがって、本願の第１態様は、有効成分として、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）を含む慢性腎症治療用医薬組成物に関する。
【0010】
本願の第２態様は、医薬組成物の製造における、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）の組み合わせの用途に関し、前記医薬組成物は、必要とされる被験者の慢性腎症、特に糖尿病性腎症を治療するために用いられる。
【0011】
本願の第３態様は、必要とされる被験者の慢性腎症、特に糖尿病性腎症の治療における、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）の組み合わせの用途に関する。
【0012】
本願の第４態様は、慢性腎症、特に糖尿病性腎症を治療する方法に関し、前記方法は、治療有効量のドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）を必要とされる被験者に投与することを含む。
【発明の効果】
【0013】
本発明者らは、自発性慢性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルをモデル動物として用いて、ヒトＤＫＤ患者を模擬したところ、意外なことに、ドキサゾシン、プラミペキソール及びメトプロロールの組み合わせを用いると、動物モデルにおいてタンパク尿を有意に低下させ、糸球体濾過率を有意に改善し、それによってＤＫＤの末期腎症（ＥＳＲＤ）への進行を抑制又は遅延させ、しかも投与期間中に投与に関連する副作用が見られず、良好な安全性を示すことを見出した。したがって、本願の医薬の組み合わせは、慢性腎症、特に糖尿病性腎症の新規な治療方法を代表するものとなっている。
【0014】
以下、図面を参照して、本願の具体的な実施形態を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】各群のアカゲザルの投与治療３０日（Ｄ３０）におけるアルブミン尿（ＵＡＣＲ、尿中アルブミン排泄率）の変化の比較を示す（＊＊：プラセボ群と比べると、ｐ＜０．０１である；＊：プラセボ群と比べると、ｐ＜０．０５である）。
【図2】各群のアカゲザルの投与治療５８日（Ｄ５８）におけるアルブミン尿（ＵＡＣＲ、尿中アルブミン排泄率）の変化の比較を示す（＊＊：プラセボ群と比べると、ｐ＜０．０１である；＊：プラセボ群と比べると、ｐ＜０．０５である）。
【図3】各群のアカゲザルの投与後のｅＧＦＲ変化を示す（各群に組み入れるｅＧＦＲ：３０～５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２について分析を行い、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ１＃実験群とＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ２＃実験群を１つの群に組み合わせて分析を行う；＊：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ群をプラセボ群と比べると、ｐ＜０．０５である）。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本願は、複数のＧＰＣＲ医薬の組み合わせ及び対応する組み合わせ治療方法に関する。
【0017】
Ｇタンパク質（グアニンヌクレオチド－結合タンパク質）共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、膜貫通タンパク質の１種であり、細胞内のシグナル伝達を調節し、細胞内の定常状態に必要なものである。ＧＰＣＲシグナル経路が糖尿病誘導過酸化物の生成と関係があることが文献研究により示されている（Ｄｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔ ｒｅｔｉ／ｌ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．２０１５．２９（５）：ｐ．２１９４．）。酸化ストレスはＤＫＤの発生・進行過程における重要な発生機序であり、糖尿病誘導過酸化物の生成を調節するＧＰＣＲ類医薬は、理論上ＤＫＤの進行に一定の影響を与える可能性があるが、現在の研究は発病機序に限られており、ＤＫＤに対するＧＰＣＲ類医薬の治療効果はまだ研究が必要である。また、ＧＰＣＲ類医薬は極めて多い異なる物質を網羅しており、その中からＤＫＤに対して臨床的に有効な医薬を選別することが困難である。
【0018】
なお、現在、糖尿病性腎症動物モデルは、そのほとんどがげっ歯類動物であり、例えば医薬誘導マウスモデル、自発性ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、Ａｇｏｕｔ突然変異マウスやニュージーランド肥満マウス、トランスジェニックマウスモデルなどである。しかしながら、糖尿病性腎症は、発病機序が複雑で、関連するプロセスが多いため、これらの動物モデルの腎機能の損傷は患者のＤＫＤの病気の経過を正確に反映することができず、疾患治療手段の効果を評価することが難しい。非ヒト霊長類は、生理的、生化学的、系統生物学的に、人間と極めて似ており、既に報告されている多数の研究によると、自発性慢性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルの疾患特徴は臨床のＤＫＤ患者と非常に似ており、同様に中重度の尿中アルブミン増加、ｅＧＦＲ低下などの特徴を示しているため、自発性慢性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルは、ＣＫＤ／ＤＫＤの研究と新薬の発展に重要な研究手段を提供する（Ｎａｊａｆｉａｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｏｂｅｓｅ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ｓｔｅｒｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ，２０１１．２７（４）：ｐ．３４１－７．Ｌｉａｎｇ Ｙ，Ｙａｎｇ Ｚ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＤＫＤ） ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ（ＮＨＰ’ｓ） ｉｓ Ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ ｔｏ Ｈｕｍａｎｓ ｆｏｒ Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ（ＧＦＲ），Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｇｈ Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ．ＡＤＡ２０１７）。
【0019】
本発明者らは、ヒト糖尿病性腎症の研究におけるげっ歯類動物モデルの制限を考慮して、自発性慢性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルを動物モデルとしてヒト患者を模擬し、多くのＧＰＣＲ類医薬を大量かつ詳細に研究し、広範にスクリーニングした。その結果、意外なことに、あるＧＰＣＲ類医薬が組み合わせられた場合にＤＫＤに対して明らかな治療効果があることを見出した。具体的には、ドキサゾシン、プラミペキソール及びメトプロロールの組み合わせは、ＣＫＤ－ＥＰＩでＧ３期と評価され且つ中重度タンパク尿を合併しているアカゲザル動物モデルにおいて、タンパク尿（ＵＡＣＲ）を有意に低下させ、糸球体濾過率ｅＧＦＲを有意に改善し、ＤＫＤの末期腎症（ＥＳＲＤ）への進行を抑制し、その治療効果が臨床的によく使用される医薬であるバルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）と同等であることを見出した。これに基づいて、本願は、慢性腎症、特にＤＫＤを治療する医薬組成物及びその医学的使用を開示する。
【0020】
一 医薬組成物
本願の第１態様は、有効成分として、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）を含む慢性腎症、特に糖尿病性腎症を治療するための医薬組成物を提供する。
本願の第１態様は、有効成分として、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）を含む慢性腎症、特に糖尿病性腎症を治療するための医薬組成物を提供する。
【0021】
本願の明細書、実施例、及び特許請求の範囲において特定の用語が使用されている。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
【0022】
「含む」、「含有」、「有する」という用語は、包含的でオープンな意味で使用され、これは、指定されたものに加えて、追加の要素を含むことができることを意味する。本明細書で使用される「ような」、「例えば」という用語は非限定的であり、単に説明の目的のために使用される。「含む」と「含むがこれに限定されない」は、互換的に使用され得る。
【0023】
文脈で別段明示的に示されない限り、「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、「及び／又は」を指すものとして理解されるべきである。
【0024】
「治療」という用語は、被験者の疾患、病症及び／又は症状を抑制すること、例えば、その進行を阻害すること、疾患、病症及び／又は症状を緩和すること、例えば、疾患、病症及び／又は症状の消退を引き起こすことを意味する。疾患又は病症を治療することは、潜在的な病理生理学が影響を受けない場合であっても、特定の疾患又は病症の少なくとも１つの症状を改善することを含む。特に、本願において、「治療」とは、医薬の投与による疾患の発症リスクの低減の意味も含み、即ち、「治療」とは、発症前の予防だけでなく、発症後の疾患の緩和、抑制及び治癒も含む。
【0025】
「医薬組成物」という用語は、特定の医薬的又は生物学的用途を有する複数の物質の組み合わせであって、一般的に被験者に投与された後に特定の疾患に対する治療又は予防効果が期待されるものを意味する。医薬組成物は、特定の有効成分（生物学的活性物質）のみを含んでもよいし、様々な用途のために従来の薬学的に許容可能な担体と共に提供してもよい。本願における「組成物」という用語は、広義に解釈されるべきである。本願の医薬組成物の一実施形態として、例えば、所定の有効成分（及び任意の薬学的に許容可能な担体）を混合することにより、各成分が区別できない混合物の形態で提供することができる。本願の医薬組成物の別の実施形態として、それぞれの所定の有効成分をそれぞれ独立して小分けに包装し、さらにこれらの小さな独立した包装体をより大きな容器にまとめて一緒に収容することにより、本願の「医薬組成物」を提供することもできる。
【0026】
「有効成分」及び「生物学的活性物質」という用語は、患者又は被験者において、疾患又は病症（例えば、糖尿病性腎症）の治療に作用する生物学的、生理学的又は薬学的活性物質の分子及び他の試薬を意味する。この用語は、「薬学的に許容可能な担体」、「賦形剤」、「助剤」などの用語に関連して使用される。「有効成分」（又は「生物学的活性物質」）は、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含むが、これらに限定されない。これらの試薬は、酸、塩基又は塩であってもよい；これらは、中性分子、極性分子、又は水素結合可能な分子複合体であってもよい；これらは、エーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであってもよく、患者又は被験者に投与されたときに生物学的に活性化される。
【0027】
本明細書で使用される「ドキサゾシン」という用語は、英語名がＤｏｘａｚｏｓｉｎ（ＤＯＸと略称）であり、ＩＵＰＡＣ名が（ＲＳ）－２－［４－（２,３－ジヒドロ－１,４－ベンゾジオキサン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］－６,７－ジメトキシ－４－アミン（分子式がＣ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ５であり、分子量が４５１．４７５ｇ／ｍｏｌである）である下記の分子である。
【0028】
【化1】
【0029】
「ドキサゾシン」という用語は、その同位体標識化合物、若しくはその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、若しくはその前駆体薬（即ち、インビボ反応により上記分子を得る化合物）も含む。
【0030】
ドキサゾシンは、主要な各医薬品規制当局（例えばＦＤＡ）に承認された市販薬であり、選択的α１受容体拮抗剤であり、ノルアドレナリン（交感神経末梢から放出）と血管平滑筋細胞膜上のα１受容体との結合を抑制し、原発性高血圧の治療によく用いられる。
【0031】
本願の医薬組成物は、有効成分として、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。ドキサゾシンの市販薬は、そのほとんどが塩の形態であり、特にそのメタンスルホン酸塩、例えばファイザー社により提供されるメタンスルホン酸ドキサゾシン放出制御錠（カルデュラ）、中国杭州康恩貝製薬有限会社により提供されるメタンスルホン酸ドキサゾシン錠などである。
【0032】
本明細書で使用される「プラミペキソール」という用語は、英語名がＰｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ（ＰＭＰと略称）であり、ＩＵＰＡＣ名が（Ｓ）－Ｎ６－プロピル－４,５,６,７－テトラヒドロ－１,３－ベンゾチアゾール－２,６－ジアミン（分子式がＣ１０Ｈ１７Ｎ３Ｓであり、分子量が２１１．３２４ｇ／ｍｏｌである）である下記の分子である。
【0033】
【化2】
【0034】
「プラミペキソール」という用語は、その同位体標識化合物、若しくはその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、若しくはその前駆体薬（即ち、インビボ反応により上記分子を得る化合物）も含む。
【0035】
プラミペキソールは、主要な各医薬品規制当局（例えばＦＤＡ）に承認された市販薬であり、抗ヒスタミン薬であり、ドーパミン受容体Ｄ２／Ｄ３アゴニストとして、主にパーキンソン病の治療に臨床的に使用されており、単独（レボドパなし）又はレボドパと併用されている。文献では、プラミペキソールは、「ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）」、「ミラペキシン（Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ）」、「シフロール（Ｓｉｆｒｏｌ）」などと呼ばれることもある。
【0036】
本願の医薬組成物は、有効成分として、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。プラミペキソールの市販薬は、そのほとんどが塩の形態であり、特にその塩酸塩、例えばベーリンガーインゲルハイム社により提供される塩酸プラミペキソール錠（シフロール）などである。
【0037】
本明細書で使用される「メトプロロール」という用語は、英語名がＭｅｔｏｐｒｏｌｏｌ（ＭＴＰと略称）であり、ＩＵＰＡＣ名がＲＳ－１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール（分子式がＣ１５Ｈ２５ＮＯ３であり、分子量が２６７．３７ｇ／ｍｏｌである）である下記の分子である。
【0038】
【化3】
【0039】
「メトプロロール」という用語は、その同位体標識化合物、若しくはその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、若しくはその前駆体薬（即ち、インビボ反応により上記分子を得る化合物）も含む。
【0040】
メトプロロールは、主要な各医薬品規制当局（例えばＦＤＡ）に承認された市販薬であり、選択的アドレナリンβ１受容体遮断剤であり、高血圧と狭心症の治療によく用いられる。本願の医薬組成物は、有効成分として、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。メトプロロールの市販薬は、そのほとんどが塩の形態であり、特に酒石酸塩であり、例えば、アストラゼネカ社により提供される酒石酸メトプロロール錠（ベタロック）、中国広州白雲山天心製薬株式有限会社により提供される酒石酸メトプロロール放出制御錠（立君寧）などである。
【0041】
本願の組成物に含まれる有効成分（ドキサゾシン、プラミペキソール、メトプロロール）は、いずれもその薬学的に許容可能な塩で置き換えることができる。化合物の「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能であり、且つ母体化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。本明細書で使用される薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸又は塩基と形成する塩である。薬学的に許容可能なとしては、塩酸、硫酸、リン酸、ピロリン酸、臭化水素酸又は硝酸のような無機酸；クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸のような有機酸を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物、並びにアルキルアミン、アリールアミン又は複素環アミンのような有機塩基を含む。疑義を回避するために、本願に記載のある有効成分の「薬学的に許容可能な塩」には、当該有効成分の同位体標識化合物、若しくはその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、若しくはその前駆体薬から形成される薬学的に許容可能な塩も含まれる。
【0042】
薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により塩基性部分又は酸性部分を含む母体化合物から合成することができる。通常、これらの塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水又は有機溶媒中で、又は両者の混合物中で反応させることによって調製することができる。通常、エチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールやアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）から調べることができる。例えば、塩は、本願に記載の化合物の塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含むことができるが、これらに限定されるものではない。
【0043】
理解すべきこととして、様々な有効成分又は薬学的に許容可能な塩のすべての記載は、同一の有効成分又は塩の溶媒付加形態（水和物、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などのような溶媒和物）又はその様々な結晶形態（例えば、非晶質、多結晶形体など）を含む。
【0044】
本願の医薬組成物においては、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）の含有量は、実際の必要に応じて調整することができる。例えば、医薬組成物中の各医薬の含有量や割合は、医薬組成物の投与方法（経口又は注射など）に応じて変化することができる。
【0045】
いくつかの実施形態において、本願の医薬組成物は、通常、０．５重量部～４５重量部（好ましくは１重量部～１０重量部）のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩、５重量部～１６０重量部（好ましくは５重量部～８０重量部）のドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩、及び５０重量部～２０００重量部（好ましくは１００重量部～１０００重量部）のメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0046】
本願の医薬組成物において、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の量は、通常、０．５重量部～４５重量部であり、例えば、０．５重量部～４２重量部、０．５重量部～４０重量部、０．５重量部～３５重量部、０．５重量部～３０重量部、０．５重量部～２５重量部、０．５重量部～２０重量部、０．５重量部～１５重量部、０．５重量部～１０重量部、１重量部～４５重量部、１重量部～４２重量部、１重量部～４０重量部、１重量部～３５重量部、１重量部～３０重量部、１重量部～２５重量部、１重量部～２０重量部、１重量部～１５重量部、１重量部～１０重量部、２重量部～４５重量部、２重量部～４０重量部、２重量部～３５重量部、２重量部～３０重量部、２重量部～２５重量部、２重量部～２０重量部、２重量部～１５重量部、２重量部～１０重量部、５重量部～４５重量部、５重量部～４０重量部、５重量部～３５重量部、５重量部～３０重量部、５重量部～２５重量部、５重量部～２０重量部、５重量部～１５重量部、５重量部～１０重量部、１０重量部～４０重量部、１０重量部～３０重量部、１０重量部～２５重量部などであってもよい。本願の好ましい実施形態において、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、１重量部～１０重量部である。
【0047】
本願の医薬組成物において、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩の量は、通常、５重量部～１６０重量部であり、例えば、５重量部～１５０重量部、５重量部～１３０重量部、５重量部～１２０重量部、５重量部～１００重量部、５重量部～８０重量部、５重量部～６０重量部、５重量部～５０重量部、５重量部～４０重量部、１０重量部～１５０重量部、１０重量部～１３０重量部、１０重量部～１２０重量部、１０重量部～１００重量部、１０重量部～８０重量部、１０重量部～６０重量部、１０重量部～５０重量部、１０重量部～４０重量部、１５重量部～１６０重量部、１５重量部～１５０重量部、１５重量部～１３０重量部、１５重量部～１２０重量部、１５重量部～１００重量部、１５重量部～８０重量部、１５重量部～６０重量部、１５重量部～５０重量部、１５重量部～４０重量部、２０重量部～１６０重量部、２０重量部～１５０重量部、２０重量部～１３０重量部、２０重量部～１２０重量部、２０重量部～１００重量部、２０重量部～８０重量部、２０重量部～６０重量部、２０重量部～５０重量部、２０重量部～４０重量部などであってもよい。本願の好ましい実施形態において、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、５重量部～８０重量部である。
【0048】
本願の医薬組成物において、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の量は、通常、５０重量部～２０００重量部であり、例えば、５０重量部～１８００重量部、５０重量部～１６００重量部、５０重量部～１５００重量部、５０重量部～１３００重量部、５０重量部～１２００重量部、５０重量部～１０００重量部、５０重量部～８００重量部、５０重量部～６００重量部、５０重量部～５００重量部、５０重量部～４００重量部、１００重量部～１８００重量部、１００重量部～１６００重量部、１００重量部～１５００重量部、１００重量部～１３００重量部、１００重量部～１２００重量部、１００重量部～１０００重量部、１００重量部～８００重量部、１００重量部～６００重量部、１００重量部～５００重量部、１００重量部～４００重量部、１５０重量部～２０００重量部、１５０重量部～１８００重量部、１５０重量部～１６００重量部、１５０重量部～１５００重量部、１５０重量部～１３００重量部、１５０重量部～１２００重量部、１５０重量部～１０００重量部、１５０重量部～８００重量部、１５０重量部～６００重量部、２００重量部～２０００重量部、２００重量部～１８００重量部、２００重量部～１６００重量部、２００重量部～１５００重量部、２００重量部～１３００重量部、２００重量部～１２００重量部、２００重量部～１０００重量部、２００重量部～８００重量部、２００重量部～６００重量部などであってもよい。本願の好ましい実施形態において、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、１００重量部～１０００重量部である。
【0049】
本願の医薬組成物において、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩の重量を基準（＝１）にすれば、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩は、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩に対する重量比が、一般的に、０．３：１～４００：１の範囲内であり、例えば、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、１２．５：１又は１５：１以上であってもよく、好ましくは、１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、１２．５：１又は１５：１以上であり、また、３５０：１、３００：１、２５０：１、２００：１、１５０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１又は２０：１以下であってもよく、好ましくは、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１又は２０：１以下であり、同様に、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩の重量を基準（＝１）にすれば、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩は、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩に対する重量比が、一般的に、０．００３：１～１０：１の範囲内であり、例えば、０．００４：１、０．００５：１、０．００６：１、０．００７：１、０．００８：１、０．００９：１、０．０１：１、０．０１５：１、０．０２：１、０．０３：１、０．０４：１、０．０５：１、０．０６：１、０．０７：１、０．０８：１、０．１：１又は０．２：１以上であってもよく、好ましくは、０．００５：１、０．００６：１、０．００７：１、０．００８：１、０．００９：１、０．０１：１、０．０１５：１、０．０２：１、０．０３：１、０．０４：１、０．０５：１、０．０６：１、０．０７：１、０．０８：１又は０．１：１以上であり、また、９：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、０．９：１、０．６：１、０．５：１、０．４：１又は０．３：１以下であってもよく、好ましくは、１：１、０．９：１、０．６：１、０．５：１又は０．４：１以下である。
【0050】
二 医薬剤形
いくつかの実施形態において、本願の医薬組成物は、原薬の形態（例えば、均一な混合物又は各成分の独立した包装）として提供してもよい。別の実施形態において、本願の医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容可能な担体を加えて、様々な医薬剤形（製剤）としてもよい。この目的のために、様々な液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を「薬学的に許容可能な担体」として使用することができる。本願において、「薬学的に許容可能」とい短句とは、合理的な医学的判断の範囲内において、本願の組成物の他の成分と適合性であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、その他の問題又は合併症なしにヒト及び動物の組織と接触するのに適した化合物、組成物、ポリマー及びその他の材料を意味する。いくつかの好ましい実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、パイロジェンフリーである。薬学的に許容可能な担体として有用な材料のいくつかの例として、以下を含む：（１）ラクトース、グルコース、スクロースのような糖；（２）コーンスターチやジャガイモスターチのようなデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体；（４）トラガカントゴム粉末；（５）マルトデキストリン；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターや座薬ワックスのような副原料；（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油や大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールのようなジオール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールのような多価アルコール；（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エタノール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質。
いくつかの実施形態において、本願の医薬組成物は、原薬の形態（例えば、均一な混合物又は各成分の独立した包装）として提供してもよい。別の実施形態において、本願の医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容可能な担体を加えて、様々な医薬剤形（製剤）としてもよい。この目的のために、様々な液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を「薬学的に許容可能な担体」として使用することができる。本願において、「薬学的に許容可能」とい短句とは、合理的な医学的判断の範囲内において、本願の組成物の他の成分と適合性であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、その他の問題又は合併症なしにヒト及び動物の組織と接触するのに適した化合物、組成物、ポリマー及びその他の材料を意味する。いくつかの好ましい実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、パイロジェンフリーである。薬学的に許容可能な担体として有用な材料のいくつかの例として、以下を含む：（１）ラクトース、グルコース、スクロースのような糖；（２）コーンスターチやジャガイモスターチのようなデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体；（４）トラガカントゴム粉末；（５）マルトデキストリン；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターや座薬ワックスのような副原料；（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油や大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールのようなジオール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールのような多価アルコール；（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エタノール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質。
【0051】
本願の医薬組成物は、必要に応じて、経口投与、胃腸外（皮下、筋肉、皮質及び静脈を含む）投与、気管支投与、硝子体腔内注射又は経鼻投与のような投与経路に適した剤形に配合され得る。ここで、本願の医薬組成物は、経口投与に適した剤形（製剤）に配合されることが好ましい。
【0052】
固体キャリア剤を使用する場合、当該製剤は、錠剤にして、粉末又は顆粒の形態で硬質ゲルカプセルに入れてもよいし、糖衣錠剤や錠剤の形態にしてもよい。固体キャリア剤は、バインダ、充填剤、打錠潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。この錠剤は、必要に応じて従来技術によりフィルムコーティングしてもよい。液体キャリア剤を使用する場合、当該製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゲルカプセル、注射用無菌担体、水性又は非水性の液体懸濁液の形態であり、又は使用前に水又は他の適切な担体で復元された乾燥物であり得る。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤、並びに芳香剤及び／又は着色剤などの従来の添加剤を含み得る。胃腸外投与のために、通常、担体は、そのほとんどが少なくとも無菌水を含むが、塩水溶液、グルコース溶液などを使用することもできる。注射可能な懸濁液を使用することもでき、このような場合、従来の懸濁剤を使用することができる。胃腸外投与剤形には、従来の防腐剤、緩衝剤などを添加することもできる。
【0053】
非腸管注射に適した剤形は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液用の無菌粉末を含むことができる。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロパントリオールなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。
【0054】
これらの医薬剤形は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような様々な賦形剤も含み得る。微生物の作用に対する抑制は、各種抗菌剤や抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）により確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどのような等張化剤も含み得る。吸収遅延試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゲル）を使用することにより、注射可能な薬学的剤形の吸収を延長することができる。
【0055】
経口用固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合され、（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゲル、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアガム）；（ｃ）保湿剤（例えば、プロパントリオール）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある合成されたケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）；（ｅ）溶液遮断剤（例えば、パラフィン）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セタノール及びモノステアリン酸プロパントリオール）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリンやベントナイト）、及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はこれらの混合物をさらに含み得る。
【0056】
類似のタイプの固形組成物は、例えばラクトース、高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用するソフトゲルカプセル及びハードゲルカプセルに充填剤として使用することもできる。
【0057】
固体剤形（例えば、錠剤、糖衣丸剤、カプセル、丸剤及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び当技術分野で既知の他のもの）を用いて調製することができる。これらは遮光剤を含んでもよく、活性化合物又は様々な活性化合物の組成物を腸管のある部分で遅延的に放出するものであってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。有効成分は、マイクロカプセル化された形態であってもよく、適切であれば、上記賦形剤の１種又は複数種を有してもよい。
【0058】
経口用液体剤形には薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、分散液、シロップやエリキシル剤が含まれている。液体剤形は、活性化合物以外にも、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンゾイル、プロピレングリコール、１,３－ブチレングリコール、ジメチルホルミルアンモニウム）、油（具体的には、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油）、プロパントリオール、テトラヒドロフランアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの混合物などを含み得る。
【0059】
医薬剤形は、これらの不活性希釈剤以外にも、例えば、湿潤剤、乳化と懸濁剤、香化剤、矯味剤、及び加香味剤を含み得る。
【0060】
懸濁液は、活性化合物以外にも、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリエチレンオキシドソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶繊維、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天－寒天やトラガカントゴム、又はこれらの混合物などのような懸濁剤を含み得る。
【0061】
本願の医薬剤形は、軟膏剤、粉末剤、スプレー剤及び吸入剤も含む。当該有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容可能な担体及び任意の所望の防腐剤、緩衝剤や噴射剤と混合される。
【0062】
医薬組成物及び医薬剤形における有効成分の量は、当業者が必要に応じて適切に決定することができ、例えば、各有効成分が医薬組成物又は剤形に治療有効量で一般的に存在する。
【0063】
例えば、本願の医薬組成物は、経口投与剤形（例えば、１日２回～３回の経口投与剤形又は長期徐放性経口投与剤形）、静脈内注射剤形、筋肉注射剤形に配合することができる。
【0064】
本願の好ましい実施形態において、本願の医薬組成物は、経口投与の剤形である。本願のさらに好ましい実施形態において、本願の医薬組成物は、１日１回の経口投与剤形、１日２～３回の経口投与剤形、又は長期徐放性経口投与剤形である。
【0065】
本願の好ましい実施形態において、本願の医薬組成物は、経口投与の剤形である。本願のさらに好ましい実施形態において、本願の医薬組成物は、毎日経口投与の剤形である。
【0066】
三 医薬組成物及び医薬剤形の用途
本願の医薬組成物及び医薬剤形が慢性腎症（ＣＫＤ）、特に糖尿病性腎症（ＤＮ又はＤＫＤ）の治療に使用できることは、当該分野において知られている。
本願の医薬組成物及び医薬剤形が慢性腎症（ＣＫＤ）、特に糖尿病性腎症（ＤＮ又はＤＫＤ）の治療に使用できることは、当該分野において知られている。
【0067】
したがって、本願の第２態様は、医薬組成物の製造における、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）、及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）の組み合わせの用途に関し、前記医薬組成物は、必要とされる被験者の慢性腎症、特に糖尿病性腎症を治療するために用いられる。
【0068】
本願の第３態様は、必要とされる被験者の慢性腎症、特に糖尿病性腎症の治療における、ドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）の組み合わせの用途に関する。
【0069】
本願の第４態様は、慢性腎症、特に糖尿病性腎症を治療する方法に関し、前記方法は、治療有効量のドキサゾシン（又はその薬学的に許容可能な塩）、プラミペキソール（又はその薬学的に許容可能な塩）及びメトプロロール（又はその薬学的に許容可能な塩）を必要とされる被験者に投与することを含む。
【0070】
本願の医薬組成物及び剤形は、様々な段階の糖尿病性腎症の治療に適し、発症前の予防的治療にも適している。
【0071】
本願の方法により治療される「患者」又は「被験者」は、ヒト又は非ヒト動物であってもよく、例えば、霊長類である。好ましくは、前記「患者」又は「被験者」は、ヒトである。
【0072】
本願の治療方法は、複数の有効成分の併用投与に関するものであり、「組み合わせ治療」又は「組み合わせ療法」とも呼ばれる。前記「併用投与」又は「組み合わせ治療」とは、本願に記載の複数の有効成分を投与して、共同作用により有益な効果をもたらすことをいう。上記の組み合わせの有益な効果には、上記の有効成分の組み合わせによって生じる医薬動力又は薬効の面での共同作用が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの有効成分の組み合わせ投与は、通常、所定の期間内で完成される（通常、分、時、日又は週であり、これは医師の判断に基づく）。「併用投与」又は「組み合わせ治療」は、これらの有効成分を順番に投与すること、即ちそれぞれの有効成分が異なる時期に投与されることを含み、これらの有効成分を実質的に同時に投与することも含み、又はこれらの有効成分のうちの少なくとも２種を投与することを含むことを意図している。実質的に同時の投与は、例えば、各有効成分が一定の割合で充填された単一のカプセルを宿主に投与するか、又は各カプセルに１種の有効成分が充填された複数のカプセルを宿主に投与することによって達成され得る。各有効成分の逐次的又は実質的に同時的な投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって影響を受ける可能性がある。前記有効成分は、同じ経路又は異なる経路で投与されてもよい。例えば、選択された組み合わせにおける第１種類の有効成分は、静脈内注射により投与され、前記組み合わせにおける他の有効成分は、経口投与により投与されるようにしてもよい。或いは、例えば、全ての有効成分を経口投与してもよいし、全ての有効成分を静脈内注射投与してもよい。前記有効成分の投与順序は厳密には制限されない。
【0073】
「併用投与」又は「組み合わせ治療」は、前述の有効成分をさらに他の生物学的有効成分及び非医薬療法（例えば、外科的治療又は機械的治療）と組み合わせて投与することも含む。前記組み合わせ治療にさらに非医薬療法が含まれる場合、前記有効成分と非医薬療法との組み合わせの共同作用による有益な効果が得られる限り、前記非医薬療法は任意の適切な時点で実施することができる。例えば、適切な場合には、前記有効成分の投与から前記非医薬療法を一時的に停止した後も、そのような有益な効果を達成することができ、前記停止は数日又は数週間でさえある。
【0074】
所期の効果を得るためには、通常、本願の医薬組成物又は剤形、又は単独した各有効成分の治療有効量を患者又は被験者に投与することが必要である。
【0075】
「治療有効量」という短句は、本分野で周知の用語である。いくつかの実施形態において、当該用語は、特定の治療手段のターゲートを除去、減少又は維持するために必要又は十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患又は病症、投与される特定の標的構築物、被験者の年齢、又は疾患や病症の重症度などの要因に応じて変化することができる。当業者又は医師は、過剰な実験を行うことなく、経験的に特定の化合物の有効量を決定することができる。いくつかの実施形態において、インビボで使用される治療薬の治療有効量は、投与方式や方法と、薬剤以外にも医薬に含まれる任意の他の材料と、を含む多くの要因にも依存する。インビトロ又はインビボ試験を使用して最適な投与範囲を決定することができる。
【0076】
本願のいくつかの実施形態において、通常の体重が約６０キログラムの成人の場合、本願の医薬剤形又は医薬組成物を経口投与する場合、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩の１日投与量の範囲は、０．５ｍｇ～１６ｍｇであってもよく、例えば、０．５ｍｇ～１５ｍｇ、０．５ｍｇ～１３ｍｇ、０．５ｍｇ～１２ｍｇ、０．５ｍｇ～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～８ｍｇ、０．５ｍｇ～６ｍｇ、０．５ｍｇ～５ｍｇ、０．５ｍｇ～４ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１３ｍｇ、１ｍｇ～１２ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～８ｍｇ、１ｍｇ～６ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、１ｍｇ～４ｍｇ、１．５ｍｇ～１６ｍｇ、１．５ｍｇ～１５ｍｇ、１．５ｍｇ～１３ｍｇ、１．５ｍｇ～１２ｍｇ、１．５ｍｇ～１０ｍｇ、１．５ｍｇ～８ｍｇ、１．５ｍｇ～６ｍｇ、１．５ｍｇ～５ｍｇ、１．５ｍｇ～４ｍｇ、２ｍｇ～１６ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～１３ｍｇ、２ｍｇ～１２ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、２ｍｇ～８ｍｇ、２ｍｇ～６ｍｇ、２ｍｇ～５ｍｇ、２ｍｇ～４ｍｇなどである。本願の好ましい実施形態において、ドキサゾシン又はその薬学的に許容可能な塩の１日投与量の範囲は、約２ｍｇであってもよい。本願の別の好ましい実施形態において、ドキサゾシンの１日投与量は、約４ｍｇである。
【0077】
本願のいくつかの実施形態において、通常の体重が約６０キログラムの成人の場合、本願の医薬剤形又は医薬組成物を経口投与する場合、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の１日投与量の範囲は、０．０５ｍｇ～４．５ｍｇであってもよく、例えば、０．０５ｍｇ～４．２ｍｇ、０．０５ｍｇ～４ｍｇ、０．０５ｍｇ～３．５ｍｇ、０．０５ｍｇ～３ｍｇ、０．０５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．０５ｍｇ～２ｍｇ、０．０５ｍｇ～１．５ｍｇ、０．０５ｍｇ～１ｍｇ、０．１ｍｇ～４．５ｍｇ、０．１ｍｇ～４．２ｍｇ、０．１ｍｇ～４ｍｇ、０．１ｍｇ～３．５ｍｇ、０．１ｍｇ～３ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．１ｍｇ～１ｍｇ、０．２ｍｇ～４．５ｍｇ、０．２ｍｇ～４．２ｍｇ、０．２ｍｇ～４ｍｇ、０．２ｍｇ～３．５ｍｇ、０．２ｍｇ～３ｍｇ、０．２ｍｇ～２．５ｍｇ、０．２ｍｇ～２ｍｇ、０．２ｍｇ～１．５ｍｇ、０．２ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～４．５ｍｇ、０．５ｍｇ～４．２ｍｇ、０．５ｍｇ～４ｍｇ、０．５ｍｇ～３．５ｍｇ、０．５ｍｇ～３ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～４ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇなどであってもよい。本願の好ましい実施形態において、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の１日投与量の範囲は、約０．１ｍｇ～１ｍｇである。本願の好ましい実施形態において、プラミペキソールの１日投与量は約０．０６２５ｍｇである。本願の別の好ましい実施形態において、プラミペキソールの１日投与量は、約０．１２５ｍｇである。
【0078】
本願のいくつかの実施形態において、通常の体重が約６０キログラムの成人の場合、本願の医薬剤形又は医薬組成物を経口投与する場合、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の１日投与量の範囲は、５ｍｇ～２００ｍｇであってもよく、例えば、５ｍｇ～１８０ｍｇ、５ｍｇ～１６０ｍｇ、５ｍｇ～１５０ｍｇ、５ｍｇ～１３０ｍｇ、５ｍｇ～１２０ｍｇ、５ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～８０ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～１８０ｍｇ、１０ｍｇ～１６０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～２００ｍｇ、１５ｍｇ～１８０ｍｇ、１５ｍｇ～１６０ｍｇ、１５ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１３０ｍｇ、１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～１８０ｍｇ、２０ｍｇ～１６０ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～１３０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～６０重量であってもよい。本願の好ましい実施形態において、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の１日投与量の範囲は、１０ｍｇ～１００ｍｇである。本願の好ましい実施形態において、メトプロロールの１日投与量は、約２０ｍｇである。本願の別の好ましい実施形態において、メトプロロールの１日投与量は、約４０ｍｇである。
【0079】
前記１日投与量は、例えば、２時間毎、６時間毎、８時間毎、１２時間毎、及び約２４時間毎に、定期的に連続して投与することができる。好ましくは、前記１日投与量は、１日に２～３回の形態で患者に投与されてもよいし、徐放性錠剤を用いて投与されてもよい。上記の３種類の有効成分の経口投与量の差は比較的に大きく、これは各有効成分の体内医薬代謝動力学によって決定される。
【0080】
当業者が理解できるように、本願の医薬組成物が、静脈点滴又は筋肉注射のような他の剤形に適合するように配合されている場合、個々の有効成分の投与範囲は、上記の経口投与範囲と異なる場合があり、当業者又は医師はインビボ及びインビトロ実験を組み合わせて、各種投与経路の異なる医薬代謝動態の特徴を考慮して合理的に決定することができる。
【0081】
本願の好ましい実施形態において、本願の医薬組成物は、霊長類の被験者、特にヒトの被験者に使用される。
【0082】
当業者が理解できるように、本明細書に記載の本願の様々な態様は、本願の主題及び思想から逸脱することなく、当業者に周知の様々な方法でそれぞれ組み合わせることができる。前記組み合わせも本願の範囲に含まれる。例えば、本願に係る一部の成分の使用量の範囲は、明細書に記載の任意の下限及び任意の上限の任意の組み合わせを含み、また、各特定実施例における当該成分の具体的な含有量は、上限又は下限の組み合わせとして構成される任意の範囲を含み、これらのすべての範囲は、本願の範囲内に含まれる。また、明細書に列挙された本願の各特徴は、発明の他の任意の特徴と組み合わせることができ、このような組み合わせも本願の開示の範囲内である。
【実施例】
【0083】
本発明者らは自発性慢性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルを実験動物とし、実験により、糖尿病性腎症に対する３種類の市販のＧＰＣＲシグナル経路医薬であるドキサゾシン（ＤＯＸ）、プラミペキソール（ＰＭＰ）及びメトプロロール（ＭＴＰ）の併用投与の有効性と医薬の安全性や忍容性を検証した。実験では、現在よく見られるＤＫＤによく使用されている医薬であるバルサルタンを陽性対照とした。
【0084】
一 実験材料
具体的には、以下の３種類の市販薬を被検試料として実験に用いた。
具体的には、以下の３種類の市販薬を被検試料として実験に用いた。
【表1】
【0085】
被検試料１：
名称又は略称（英語名）：メタンスルホン酸ドキサゾシン（ＤＯＸ：Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）
純度：９８％ ＨＰＬＣ
メーカー：中国上海子起生物科技有限会社
名称又は略称（英語名）：メタンスルホン酸ドキサゾシン（ＤＯＸ：Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）
純度：９８％ ＨＰＬＣ
メーカー：中国上海子起生物科技有限会社
【0086】
被検試料２：
名称又は略称（英語名）：塩酸プラミペキソール（ＰＭＰ：Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ ２ＨＣＬ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）
純度：９９．５５％ ＨＰＬＣ
メーカー：中国上海子起生物科技有限会社
名称又は略称（英語名）：塩酸プラミペキソール（ＰＭＰ：Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ ２ＨＣＬ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）
純度：９９．５５％ ＨＰＬＣ
メーカー：中国上海子起生物科技有限会社
【0087】
被検試料３：
名称又は略称（英語名）：酒石酸メトプロロール（ＭＴＰ：Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｔａｒｔｒａｔｅｓａｌｔ）
純度：９８％ ＨＰＬＣ
メーカー：アラジン（上海）試薬有限会社
名称又は略称（英語名）：酒石酸メトプロロール（ＭＴＰ：Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｔａｒｔｒａｔｅｓａｌｔ）
純度：９８％ ＨＰＬＣ
メーカー：アラジン（上海）試薬有限会社
【0088】
陽性対照薬：バルサルタン
名称又は略語（英語名）：Ｖａｌｓａｒｔａｎ
メーカー：中国上海畢得医薬科技有限会社
名称又は略語（英語名）：Ｖａｌｓａｒｔａｎ
メーカー：中国上海畢得医薬科技有限会社
【0089】
二 具体的な実験スキーム
実験動物：
動物種：アカゲザル、Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ（Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅ）。
レベル：普通レベル。試験前の検疫に合格し、検疫内容は、身体検査、２回の結核菌試験、寄生虫、サルモネラ菌、赤痢菌、Ｂウイルス検査を含む。
動物標識：首の輪にアラビア数字が刻まれたステンレス製のナンバープレートをつけ、胸にはタトゥーを入れた。
供給元：中国雅安普莱美生物科技有限会社
生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（川）２０１９－０２７
試験系は、ＡＡＡＬＡＣ要件とＧＬＰ標準に準拠している。
実験動物：
動物種：アカゲザル、Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ（Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅ）。
レベル：普通レベル。試験前の検疫に合格し、検疫内容は、身体検査、２回の結核菌試験、寄生虫、サルモネラ菌、赤痢菌、Ｂウイルス検査を含む。
動物標識：首の輪にアラビア数字が刻まれたステンレス製のナンバープレートをつけ、胸にはタトゥーを入れた。
供給元：中国雅安普莱美生物科技有限会社
生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（川）２０１９－０２７
試験系は、ＡＡＡＬＡＣ要件とＧＬＰ標準に準拠している。
【0090】
飼育環境：
環境レベル：普通レベル。温度：１８～２６℃。相対湿度：４０～７０％。換気：１時間ごとに８回以上の換気を行い、１００％の新しい風を使用する（空気の循環はない）。照明時間：自動照明であって、１２ｈｒごとに明暗が交互になり、７：３０ＰＭ消灯し、翌日７：３０ＡＭに点灯する。動物ケージ：８５０＊９００＊２３６５ｍｍの二層ステンレス製ケージ。飼育密度：１匹／ケージ。
環境レベル：普通レベル。温度：１８～２６℃。相対湿度：４０～７０％。換気：１時間ごとに８回以上の換気を行い、１００％の新しい風を使用する（空気の循環はない）。照明時間：自動照明であって、１２ｈｒごとに明暗が交互になり、７：３０ＰＭ消灯し、翌日７：３０ＡＭに点灯する。動物ケージ：８５０＊９００＊２３６５ｍｍの二層ステンレス製ケージ。飼育密度：１匹／ケージ。
【0091】
実験では、自発性慢性糖尿病性腎症（ＤＫＤ）に罹患しているアカゲザル１６匹が組み入れられ、組み入れる基準は以下の通りである。
１）１６匹のオス／メス、年齢１４～２４歳（４０～７５歳の成人と同等）；オスは、１４匹であり、体重が７～１３ｋｇである；メスは、２匹であり、体重が６～８ｋｇである。
２）糖尿病経歴２年以上：空腹時血糖値（ＦＰＧ）：４．８ｍｍｏｌ／Ｌを超え、ｖｓ年齢適合対照群（ａｇｅ－ｍａｔｃｈｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ） ４．１±０．３ｍｍｏｌ／Ｌである。
３）ＣＫＤ－ＥＰＩで評価されたＧ３ａ～Ｇ３ｂは、糸球体濾過率ｅＧＦＲ：３０～５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２ｖｓ年齢適合対照群（ａｇｅ－ｍａｔｃｈｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ）９２±１１ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２である；又は、タンパク尿の中重度増加（Ａ２～Ａ３）は、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）：１５ｍｇ／ｇ～３５０ｍｇ／ｇ（４～６時間の尿を採取）、ｖｓ年齢適合対照群３±２ｍｇ／ｇである。
４）正常な血圧、Ｉ度又はＩＩ度高血圧（臨床患者の基準と一致する）。
１）１６匹のオス／メス、年齢１４～２４歳（４０～７５歳の成人と同等）；オスは、１４匹であり、体重が７～１３ｋｇである；メスは、２匹であり、体重が６～８ｋｇである。
２）糖尿病経歴２年以上：空腹時血糖値（ＦＰＧ）：４．８ｍｍｏｌ／Ｌを超え、ｖｓ年齢適合対照群（ａｇｅ－ｍａｔｃｈｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ） ４．１±０．３ｍｍｏｌ／Ｌである。
３）ＣＫＤ－ＥＰＩで評価されたＧ３ａ～Ｇ３ｂは、糸球体濾過率ｅＧＦＲ：３０～５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２ｖｓ年齢適合対照群（ａｇｅ－ｍａｔｃｈｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ）９２±１１ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２である；又は、タンパク尿の中重度増加（Ａ２～Ａ３）は、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）：１５ｍｇ／ｇ～３５０ｍｇ／ｇ（４～６時間の尿を採取）、ｖｓ年齢適合対照群３±２ｍｇ／ｇである。
４）正常な血圧、Ｉ度又はＩＩ度高血圧（臨床患者の基準と一致する）。
【0092】
除外基準は、下記のとおりである。
１）重篤な肝機能異常
２）薬効の評価に影響を及ぼす可能性のあるその他の疾患
１）重篤な肝機能異常
２）薬効の評価に影響を及ぼす可能性のあるその他の疾患
【0093】
以下の表１にベースライン期間－各群の自発性慢性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルの基礎病因と徴候を示す。
【0094】
【表2】
【0095】
群分けと投与計画：
今回の試験は、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ群（ｎ＝８）、Ｖａｌｓａｒｔａｎ群（ｎ＝４）、及びプラセボ群（ｎ＝４）とした。その中で、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ群はさらに１＃実験群と２＃実験群に分けられた。各群の投与計画は具体的に以下のとおりであり、投与経路は経口投与である。ベースライン期間を１カ月とし、その後５８日間連続して経口投与した。
今回の試験は、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ群（ｎ＝８）、Ｖａｌｓａｒｔａｎ群（ｎ＝４）、及びプラセボ群（ｎ＝４）とした。その中で、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ群はさらに１＃実験群と２＃実験群に分けられた。各群の投与計画は具体的に以下のとおりであり、投与経路は経口投与である。ベースライン期間を１カ月とし、その後５８日間連続して経口投与した。
【0096】
１＃実験群：動物数４匹
Ｄ０～Ｄ１４：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．１３３＋０．００２＋０．８３３ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ１５～Ｄ２８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．２６６＋０．００２＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ２９～Ｄ５８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．２６６＋０．００４＋０．８３３ｍｇ／ｋｇ、ＤＯＸとＭＴＰ薬は１日２回、ＰＭＰ薬は１日１回
Ｄ０～Ｄ１４：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．１３３＋０．００２＋０．８３３ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ１５～Ｄ２８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．２６６＋０．００２＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ２９～Ｄ５８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．２６６＋０．００４＋０．８３３ｍｇ／ｋｇ、ＤＯＸとＭＴＰ薬は１日２回、ＰＭＰ薬は１日１回
【0097】
２＃実験群：動物数４匹
Ｄ０～Ｄ１４：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．１３３＋０．００２＋０．８３３ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ１５～Ｄ２８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．１３３＋０．００２＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ２９～Ｄ５８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．２６６＋０．００２＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ０～Ｄ１４：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．１３３＋０．００２＋０．８３３ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ１５～Ｄ２８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．１３３＋０．００２＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ２９～Ｄ５８：ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ：０．２６６＋０．００２＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
【0098】
Ｖａｌｓａｒｔａｎ群：動物数４匹、用量２．６７ｍｇ／ｋｇ（臨床の等価用量４０～８０ｍｇに相当）、Ｄ０～Ｄ５８に毎日投与し、投与期間では、１～２週目が１日１回、３～８週目が１日２回である。
【0099】
プラセボ群：動物数４匹とし、飲用水や果物を与え、５８日間連続して観察した。
【0100】
医薬組成物中の各有効成分の薬効への影響をさらに評価するために、自発性慢性糖尿病性腎症に罹患している別のアカゲザル群を選択して試験を行い、ここでは、ＤＯＸ＋ＭＴＰ組成物とプラセボを別々に投与した場合の効果を並行して比較した。
【0101】
各群の投与計画は具体的に以下の通りであり、投与経路は経口投与である。ベースライン期間を１カ月とし、その後６０日間連続して経口投与した。
【0102】
ＤＯＸ＋ＭＴＰ実験群：動物数４匹
Ｄ０～Ｄ３０：ＤＯＸ＋ＭＴＰ：０．２６６ｍｇ／ｋｇ＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ３０～Ｄ５８：ＤＯＸ＋ＭＴＰ：０．５３２ｍｇ／ｋｇ＋３．３３４ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ０～Ｄ３０：ＤＯＸ＋ＭＴＰ：０．２６６ｍｇ／ｋｇ＋１．６６７ｍｇ／ｋｇ、１日２回
Ｄ３０～Ｄ５８：ＤＯＸ＋ＭＴＰ：０．５３２ｍｇ／ｋｇ＋３．３３４ｍｇ／ｋｇ、１日２回
【0103】
プラセボ群：動物数３匹とし、飲用水や果物を与え、６０日間連続して観察した。
【0104】
以下の表１Ａは、追加試験における各実験動物のベースライン期間の基礎病因と徴候を示す。
【0105】
【表3】
【0106】
三 主な観察指標及び監視方法
１ 主な薬効指標
糸球体濾過率ｅＧＦＲ：クレアチニン（Ｃｒ－Ｐ）、尿素窒素（ＢＵＮ）、シスタチン（ＣｙｓＣ）を検査し、ｅＧＦＲ値を算出した。投与前のベースライン期間に１回、投与後の所定時間（例えば、Ｄ１４、Ｄ２８、Ｄ４５、Ｄ５８など）にそれぞれ検査を行った。参考文献（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ， Ｓｔｅｖｅｎｓ ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄ ＣＨ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅａｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００９；１５０：６０４～６１２）を参照し、ｅＧＦＲ計算式は下記の通りである。
ｅＧＦＲｍａｌｅ＝１３５×ｍｉｎ（Ｃｒ／０．９，１）－０．２０７×ｍａｘ（Ｃｒ／０．９，１）－０．６０１×ｍｉｎ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．３７５×ｍａｘ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．７１１×０．９９５Ａｇｅ×３
ｅＧＦＲｆｅｍａｌｅ＝１３５×ｍｉｎ（Ｃｒ／０．７，１）－０．２８４×ｍａｘ（Ｃｒ／０．７，１）－０．６０１×ｍｉｎ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．３７５×ｍａｘ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．７１１×０．９９５Ａｇｅ×３×０．９６９
１ 主な薬効指標
糸球体濾過率ｅＧＦＲ：クレアチニン（Ｃｒ－Ｐ）、尿素窒素（ＢＵＮ）、シスタチン（ＣｙｓＣ）を検査し、ｅＧＦＲ値を算出した。投与前のベースライン期間に１回、投与後の所定時間（例えば、Ｄ１４、Ｄ２８、Ｄ４５、Ｄ５８など）にそれぞれ検査を行った。参考文献（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ， Ｓｔｅｖｅｎｓ ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄ ＣＨ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅａｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００９；１５０：６０４～６１２）を参照し、ｅＧＦＲ計算式は下記の通りである。
ｅＧＦＲｍａｌｅ＝１３５×ｍｉｎ（Ｃｒ／０．９，１）－０．２０７×ｍａｘ（Ｃｒ／０．９，１）－０．６０１×ｍｉｎ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．３７５×ｍａｘ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．７１１×０．９９５Ａｇｅ×３
ｅＧＦＲｆｅｍａｌｅ＝１３５×ｍｉｎ（Ｃｒ／０．７，１）－０．２８４×ｍａｘ（Ｃｒ／０．７，１）－０．６０１×ｍｉｎ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．３７５×ｍａｘ（ＣｙｓＣ／０．８，１）－０．７１１×０．９９５Ａｇｅ×３×０．９６９
【0107】
尿中アルブミン排泄率ＵＡＣＲ：４ｈ／６ｈ尿を採取し、尿微量アルブミン（Ｍａｌｂ）と尿クレアチニン（Ｃｒ－Ｕ）を検査し、ＵＡＣＲ値を算出した。投与前に１回、投与後の所定時間（例えば３０日とＤ５８にそれぞれ１回）に検査した。ＵＡＣＲ＝Ｍａｌｂ／Ｃｒ－Ｕ。
【0108】
血圧：麻酔後に、収縮期血圧（ＳＢＰ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）、平均血圧（ＭＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を含む血圧検査を行った。投与前に１回、投与５８日目に１回（投与終了）とした。
【0109】
２ 副次的な薬効と安全性の指標
血中カリウム：投与前に１回、投与後の所定時間（例えばＤ１４、Ｄ２８、Ｄ４５及びＤ５８にそれぞれ各１回）に検査した。
糖脂質代謝及び肝機能：投与前に１回、投与後の所定時間（例えばＤ２８とＤ５８にそれぞれ１回）に、ＦＰＧ、ＦＲＡ、ＬＤＬ－ｃ、ＨＤＬ－ｃ、ＴＧ、ＴＣ、ＡＬＴ、ＡＳＴなどを検査した。
血液学的指標：投与前に１回、投与後の所定時間（例えばＤ２８とＤ５８にそれぞれ１回）に検査した。
体重：投与前に１回、投与期間は２週間ごとに１回とした。
投与後は毎日２４時間の摂食や行動などの変化を観察した。
血中カリウム：投与前に１回、投与後の所定時間（例えばＤ１４、Ｄ２８、Ｄ４５及びＤ５８にそれぞれ各１回）に検査した。
糖脂質代謝及び肝機能：投与前に１回、投与後の所定時間（例えばＤ２８とＤ５８にそれぞれ１回）に、ＦＰＧ、ＦＲＡ、ＬＤＬ－ｃ、ＨＤＬ－ｃ、ＴＧ、ＴＣ、ＡＬＴ、ＡＳＴなどを検査した。
血液学的指標：投与前に１回、投与後の所定時間（例えばＤ２８とＤ５８にそれぞれ１回）に検査した。
体重：投与前に１回、投与期間は２週間ごとに１回とした。
投与後は毎日２４時間の摂食や行動などの変化を観察した。
【0110】
３ サンプル採取及び保存
血液サンプルの採血方法：動物は採血操作前に、一晩断食させ、麻酔をせず、動物を馴化した後、バックプレートを軽く押して動物を拘束し、前腕静脈から採血し、採血後に滅菌乾燥綿球で採血部位を軽く圧迫して止血した。
血液サンプルの採血方法：動物は採血操作前に、一晩断食させ、麻酔をせず、動物を馴化した後、バックプレートを軽く押して動物を拘束し、前腕静脈から採血し、採血後に滅菌乾燥綿球で採血部位を軽く圧迫して止血した。
【0111】
尿サンプルの採取方法：動物は尿を採取する操作前に、一晩断食させた。操作当日に代謝ケージに移送し、４～６時間で排泄された尿をすべて尿採取袋に採取した。
【0112】
サンプルの処理方法：表３－１を参照
【0113】
【表4】
【0114】
４ 検査方法及び装置
検査方法：表３－２と表３－３を参照
血液分析装置：Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＤＶＩＡ ２１２０ｉ Ｈｅｍａｔｏｌａｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ
血液生化学と尿液指標検査装置：Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ６０００ ａｎａｌｙｚｅｒ ｓｅｒｉｅｓ Ｃ５０１モジュールで検査し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰはＥＬＩＳＡキットで検査した。
検査方法：表３－２と表３－３を参照
血液分析装置：Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＤＶＩＡ ２１２０ｉ Ｈｅｍａｔｏｌａｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ
血液生化学と尿液指標検査装置：Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ６０００ ａｎａｌｙｚｅｒ ｓｅｒｉｅｓ Ｃ５０１モジュールで検査し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰはＥＬＩＳＡキットで検査した。
【0115】
【表5】
【0116】
【表6】
【0117】
５ 血圧検査
検査方法：ケタミン塩酸塩１５ｍｇ／ｋｇを筋肉注射することで動物を麻酔し、麻酔後に仰臥位にし、そして、標準に従って適当な大きさのカフを縛り、血中酸素濃度プローブを動物の指や足指（左手を除く）に挟み、赤色の感光面を指の腹側に置き、自動モードを用いて動物の血圧を１ｍｉｎ間隔で連続的に３回検査した。３回の血圧のＳＢＰ、ＤＢＰ及びＭＢＰの差が大きくなければ（最大値と最小値の差が１５ｍｍＨｇ未満）、測定を終了し、そうでなければ、測定を継続した。
検査方法：ケタミン塩酸塩１５ｍｇ／ｋｇを筋肉注射することで動物を麻酔し、麻酔後に仰臥位にし、そして、標準に従って適当な大きさのカフを縛り、血中酸素濃度プローブを動物の指や足指（左手を除く）に挟み、赤色の感光面を指の腹側に置き、自動モードを用いて動物の血圧を１ｍｉｎ間隔で連続的に３回検査した。３回の血圧のＳＢＰ、ＤＢＰ及びＭＢＰの差が大きくなければ（最大値と最小値の差が１５ｍｍＨｇ未満）、測定を終了し、そうでなければ、測定を継続した。
【0118】
検査指標：検査指標には収縮期血圧（ＳＢＰ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）、平均血圧（ＭＢＰ）、心拍数（ＨＲ）が含まれる。
検査機器：ＧＥ Ｂ４０ｉ電気生理信号モニタ
検査機器：ＧＥ Ｂ４０ｉ電気生理信号モニタ
【0119】
６ 臨床観察
観察回数：１日に１回観察
観察方法：ケージ越し観察
観察内容：注射部位、皮膚、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿器生殖部、四肢などの部位、及び呼吸、運動、泌尿器、排便や行動変化など。
観察回数：１日に１回観察
観察方法：ケージ越し観察
観察内容：注射部位、皮膚、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿器生殖部、四肢などの部位、及び呼吸、運動、泌尿器、排便や行動変化など。
【0120】
７ 体重測定
秤量時間：当日の給餌前
測定方法：体重秤量前に動物を１４～１６ｈ断食させ、覚醒状態で動物を移送ケージに入れた後、大型動物用秤で体重を秤量した。
測定器具：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ電子台秤
秤量時間：当日の給餌前
測定方法：体重秤量前に動物を１４～１６ｈ断食させ、覚醒状態で動物を移送ケージに入れた後、大型動物用秤で体重を秤量した。
測定器具：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ電子台秤
【0121】
８ データ処理
実験結果は個体データの形式で表される。各計量資料は「Ｍｅａｎ±ＳＤ」（平均値±標準偏差）で表される。対合Ｔ検定の分散分析方法を用いて、投与前と投与後の各時点の指標に対して統計学的分析を行い、Ｐ＜０．０５の場合は有意差があり、統計学的に有意である。
実験結果は個体データの形式で表される。各計量資料は「Ｍｅａｎ±ＳＤ」（平均値±標準偏差）で表される。対合Ｔ検定の分散分析方法を用いて、投与前と投与後の各時点の指標に対して統計学的分析を行い、Ｐ＜０．０５の場合は有意差があり、統計学的に有意である。
【0122】
四 実験結果及び検討
１ タンパク尿（ＵＡＣＲ）への影響
尿中に含まれるタンパク質は尿の浸透圧を高め、腎の濃縮機能に悪影響を与え、糸球体と尿細管の機能にダメージを与える。タンパク尿は糸球体繊維化の独立危険因子である。そのため、臨床治療では、ＵＡＣＲをコントロールすることは腎繊維化のリスクを減少し、末期腎不全への進行を遅らせることができ、非常に重要な治療戦略である。
１ タンパク尿（ＵＡＣＲ）への影響
尿中に含まれるタンパク質は尿の浸透圧を高め、腎の濃縮機能に悪影響を与え、糸球体と尿細管の機能にダメージを与える。タンパク尿は糸球体繊維化の独立危険因子である。そのため、臨床治療では、ＵＡＣＲをコントロールすることは腎繊維化のリスクを減少し、末期腎不全への進行を遅らせることができ、非常に重要な治療戦略である。
【0123】
各群の投与による尿中アルブミン排泄率（ＵＡＣＲ）への影響は図１、図２及び表４－１に示される。各群では、ベースライン尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）が１５ｍｇ／ｇ～３５０ｍｇ／ｇ（４～６時間の尿採取）であるようなタンパク尿の中重度増加を示すＤＫＤアカゲザルを選択し、ベースラインと投与Ｄ３０、投与Ｄ５８のＵＡＣＲ変化を分析した。結果は下記のとおりである。
【0124】
プラセボ群（ｎ＝４）：ベースラインと比べ、試験期間終了後Ｄ５８のＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）は平均２７．１６±２３．５７％上昇し、４例の動物のＵＡＣＲレベルは一定の範囲内で安定して変動し、急速な進行を示さなかった。
【0125】
Ｖａｌｓａｒｔａｎ群（ｎ＝４であり、３／４匹はタンパク尿増加が中重度であって統計に組み入れる）：ベースラインと比べ、投与Ｄ３０のＵＡＣＲは平均約３０％程度低下し、Ｄ５８まで有意な低下を維持したＵＡＣＲは平均４０．７１±８．２７％低下し、プラセボ群と比べて極めて有意な低下を示した（ｐ＜０．０１）。
【0126】
ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ１＃実験群（ｎ＝４であり、４／４匹はタンパク尿増加が中重度であって統計に組み入れる）：ベースラインと比べ、投与後Ｄ３０のＵＡＣＲは平均５０．５７±２３．８６％低下し、プラセボ群と比べて極めて有意な低下を示し（ｐ＜０．０１）、Ｄ５８まで有意な低下を維持していたＵＡＣＲは平均６８．７５±１２．７３％低下し、プラセボ群と比べて極めて有意な低下を示した（ｐ＜０．０１）。
【0127】
ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ２＃実験群（ｎ＝４であり、３／４匹はタンパク尿増加が中重度であって統計に組み入れる）：ベースラインと比べ、投与後Ｄ３０のＵＡＣＲは平均４１．５６±１７．５７％低下し、プラセボ群と比べて極めて有意な低下を示し（ｐ＜０．０１）、Ｄ５８まで有意な低下を維持したＵＡＣＲは平均４２．３７±３．５０％低下し、プラセボ群と比べて極めて有意な低下を示した（ｐ＜０．０１）。
【0128】
要約すると、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰを３０日間投与すると、タンパク尿を有意に低下させ、しかも治療効果は投与後５８日まで維持でき、治療効果は時効性を示した。
【0129】
なお、単独で行った付加実験（ＤＯＸ＋ＭＴＰ群ｖｓプラセボ群）では、そのＵＡＣＲ実験データを表４－１Ａにまとめた。プラセボ群（ｎ＝３）：ベースラインと比べ、試験期間終了Ｄ５８のＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）は平均４４．２６±５２．３９上昇した。
【0130】
ＤＯＸ＋ＭＴＰ群（ｎ＝４）：ベースラインと比べ、投与後Ｄ３０のＵＡＣＲは平均２７．１０±７５．８６（ｍｇ／ｇ）上昇し、プラセボ群と比較して統計学的差がなく、ベースラインと比べ、投与後Ｄ５８のＵＡＣＲは平均１１．４４±３８．８６（ｍｇ／ｇ）上昇し、プラセボ群と比較して統計学的差がなかった。
【0131】
実験データから、ＤＯＸ＋ＭＴＰを５８日間投与した場合、糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルのタンパク尿を有意に低下させる効果は認められなかった。
【0132】
【表7】
【0133】
【表8】
【0134】
２ 糸球体濾過率ｅＧＦＲへの影響
各群のｅＧＦＲへの影響は、図３、表４－２、表４－３に示される。各群に組み入れるｅＧＦＲ：３０～５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であり、ベースラインと投与後Ｄ５８の糸球体濾過率の変化を分析した。
各群のｅＧＦＲへの影響は、図３、表４－２、表４－３に示される。各群に組み入れるｅＧＦＲ：３０～５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であり、ベースラインと投与後Ｄ５８の糸球体濾過率の変化を分析した。
【0135】
プラセボ群（ｎ＝４）：ベースラインと比べ、４例の動物の糸球体濾過率ｅＧＦＲは一定範囲内で安定的に変動し、急速な進行を示さなかった。
【0136】
Ｖａｌｓａｒｔａｎ群（ｎ＝４であり、３／４の動物は、ｅＧＦＲが３０～５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であって、統計に組み入れない）：ベースラインと比べ、投与後のＤ５８の糸球体濾過率ｅＧＦＲは平均１０±７ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２増加し、プラセボ群の変化値と比べて有意に増加し（ｐ＜０．０５）、糸球体の悪化を有意に改善し、しかも治療効果は時効性を示した。
【0137】
ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ１＃実験群と２＃実験群（組み入れるｅＧＦＲ：３０～５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、ｎ＝５で統計し、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ１＃実験群とＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ２＃実験群を組み合わせて１群として分析する）：ベースラインと比べ、投与Ｄ５８の糸球体濾過率ｅＧＦＲは平均１０±４ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２増加し、プラセボ群の変化値と比べて有意な増加を示し（ｐ＜０．０１）、しかも治療効果は時効性を示した。
【0138】
要約すると、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ実験群では、投与Ｄ５８に糸球体濾過率ｅＧＦＲは有意に改善された。
【0139】
【表9】
【0140】
【表10】
【0141】
なお、単独で行った付加実験（ＤＯＸ＋ＭＴＰ群ｖｓプラセボ群）では、そのｅＧＦＲ実験データを表４－２Ａにまとめた。表４－２Ａのデータから、プラセボ群と比較して、ＤＯＸ＋ＭＴＰ投与３０日間と５８日間でｅＧＦＲに有意な変化が見られなかったことが分かった。
【0142】
【表11】
【0143】
３ ＣｙｓＣ、Ｃｒ－Ｐ、及びＢＵＮへの影響
各群の投与によるＣｙｓＣ、Ｃｒ－Ｐ及びＢＵＮへの影響は、表４－４から表４－６に示されている。ＣｙｓＣは糸球体濾過率の変化を反映する内因性マーカーであり、Ｃｒ－Ｐは腎機能の主要な評価指標として４０年余りがあり、本試験では、糸球体濾過率ｅＧＦＲはＣｙｓＣ、Ｃｒ－Ｐから算出した。ＢＵＮはまず腎機能評価指標としては用いられているが、内因性ＧＦＲマーカーとしての要件を満たすことはできず、本試験では補助的な指標とした。
各群の投与によるＣｙｓＣ、Ｃｒ－Ｐ及びＢＵＮへの影響は、表４－４から表４－６に示されている。ＣｙｓＣは糸球体濾過率の変化を反映する内因性マーカーであり、Ｃｒ－Ｐは腎機能の主要な評価指標として４０年余りがあり、本試験では、糸球体濾過率ｅＧＦＲはＣｙｓＣ、Ｃｒ－Ｐから算出した。ＢＵＮはまず腎機能評価指標としては用いられているが、内因性ＧＦＲマーカーとしての要件を満たすことはできず、本試験では補助的な指標とした。
【0144】
【表12】
【0145】
【表13】
【0146】
【表14】
【0147】
４ 血圧への影響
各投与群の投与による血圧への影響は表４－７と表４－８に示される。
各投与群の投与による血圧への影響は表４－７と表４－８に示される。
【0148】
プラセボ群（ｎ＝４であり、２／４高血圧）：ベースラインと比べ、４例の動物の血圧は一定範囲内で安定して変動した。
【0149】
Ｖａｌｓａｒｔａｎ群（ｎ＝４であり、２／４高血圧）：ベースラインと比べ、投与後Ｄ５８に、ＳＢＰは平均１３±６ｍｍＨｇ低下し、低下値はプラセボ群と比べて有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、ＤＢＰは平均８±５ｍｍＨｇ低下し、プラセボ群の変化値と比べて極めて有意に低下した（ｐ＜０．０１）。
【0150】
ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ１＃実験群（ｎ＝４であり、２／４高血圧）：ベースラインと比べ、投与Ｄ５８に、ＳＢＰは平均１０±３ｍｍＨｇ低下し、低下値はプラセボ群と比べて有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、ＤＢＰは低下活性を示さなかった。血圧が正常な動物では低血圧になるリスクはなかった。
【0151】
ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ２＃実験群（ｎ＝４であり、２／４高血圧）：ベースラインと比べ、投与Ｄ５８に、ＳＢＰは平均５±５ｍｍＨｇ低下し、低下値はプラセボ群と統計学的意がなかった。ＤＢＰは低下した活性を示さなかった。血圧降下活性が低かった。
【0152】
要約すると、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ組成物は５～１０ｍｍＨｇの高血圧活性を低下させた。
【0153】
【表15】
【0154】
【表16】
【0155】
５ Ｋ＋への影響
各投与群の投与によるＫ＋への影響は表４－９に示される。ベースライン期間と比べ、投与Ｄ５８では、各試験群の動物血清Ｋ＋レベルは明らかな変化が見られなかった。要約すると、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ治療群では、Ｄ５８投与による高Ｋ血症のリスクは認められなかった。
各投与群の投与によるＫ＋への影響は表４－９に示される。ベースライン期間と比べ、投与Ｄ５８では、各試験群の動物血清Ｋ＋レベルは明らかな変化が見られなかった。要約すると、ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ治療群では、Ｄ５８投与による高Ｋ血症のリスクは認められなかった。
【0156】
【表17】
【0157】
６ 安全性と忍容性についての研究
市販薬としては、ＤＯＸ、ＰＭＰ、ＭＴＰの安全な用量範囲と毒副反応が知られている。ＤＯＸの常用錠剤は４～８ｍｇ／回、１日２回投与される。ＰＭＰの推奨個人用量は１日０．３７５ｍｇから４．５ｍｇで、特発性パーキンソン病の治療に使用する場合は１日０．３７５ｍｇを開始し、その後５～７日ごとに最大用量が１．５ｍｇである。１日投与量が１．５ｍｇより高い場合、眠気の発生率が増加した。ＭＴＰの推奨用量は５０～２００ｍｇ／日で、必要に応じて３００ｍｇ／日又は４００ｍｇ／日にしてもよく、低血圧は副作用として知られている。
市販薬としては、ＤＯＸ、ＰＭＰ、ＭＴＰの安全な用量範囲と毒副反応が知られている。ＤＯＸの常用錠剤は４～８ｍｇ／回、１日２回投与される。ＰＭＰの推奨個人用量は１日０．３７５ｍｇから４．５ｍｇで、特発性パーキンソン病の治療に使用する場合は１日０．３７５ｍｇを開始し、その後５～７日ごとに最大用量が１．５ｍｇである。１日投与量が１．５ｍｇより高い場合、眠気の発生率が増加した。ＭＴＰの推奨用量は５０～２００ｍｇ／日で、必要に応じて３００ｍｇ／日又は４００ｍｇ／日にしてもよく、低血圧は副作用として知られている。
【0158】
本試験では、ＤＯＸ、ＰＭＰ及びＭＴＰを併用して慢性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルを治療する場合の投与量から推定された臨床患者の等価人用量はいずれも上述の推奨用量の最大値よりはるかに低く、このため、理論的には本願のＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰの三剤併用は安全性が非常に良い。
【0159】
また、投与期間中に投与と関連する有害事象は見られず、肝機能、腎機能、体重、生化学指標（ＦＰＧ、ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＴＣ、ＴＧ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＰ、ＡＬＢなどを含む）などはすべて明らかな変化が見られず、このことから、本願のＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ三薬併用は確かに良好な生物安全性指標を有することが示された。
【0160】
五 結論
以上の実験結果により、３種類のＧＰＣＲアゴニスト（ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ）を５８日間経口投与して自発性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルを治療すると、中重度のタンパク尿を有意に低下させ、糸球体濾過率の悪化を有意に改善し、末期腎不全の発生を抑制することができることが明らかになり、また、良好な安全性と忍容性を有し、治療期間に高血Ｋ症と体液貯留が見られなかった。
以上の実験結果により、３種類のＧＰＣＲアゴニスト（ＤＯＸ＋ＰＭＰ＋ＭＴＰ）を５８日間経口投与して自発性糖尿病性腎症に罹患しているアカゲザルを治療すると、中重度のタンパク尿を有意に低下させ、糸球体濾過率の悪化を有意に改善し、末期腎不全の発生を抑制することができることが明らかになり、また、良好な安全性と忍容性を有し、治療期間に高血Ｋ症と体液貯留が見られなかった。
【0161】
六 医薬組成物の実施例１
１０ｋｇのサルに対して、メタンスルホン酸ドキサゾシン（ＤＯＸ：Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）の原薬粉末１．５ｍｇ、塩酸プラミペキソール（ＰＭＰ：Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の原薬粉末０．０２ｍｇ、酒石酸メトプロロール（ＭＴＰ：Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｔａｒｔｒａｔｅｓａｌｔ）の原薬粉末８ｍｇを均一に混合すると、医薬組成物が得られた。本願の医薬組成物は、動物に直接食品を混入して給餌してもよいし、適当な賦形剤や添加剤を配合して経口錠剤にしてもよい。
１０ｋｇのサルに対して、メタンスルホン酸ドキサゾシン（ＤＯＸ：Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）の原薬粉末１．５ｍｇ、塩酸プラミペキソール（ＰＭＰ：Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の原薬粉末０．０２ｍｇ、酒石酸メトプロロール（ＭＴＰ：Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｔａｒｔｒａｔｅｓａｌｔ）の原薬粉末８ｍｇを均一に混合すると、医薬組成物が得られた。本願の医薬組成物は、動物に直接食品を混入して給餌してもよいし、適当な賦形剤や添加剤を配合して経口錠剤にしてもよい。
【0162】
以上は、特定の実施形態について具体的に説明したが、当業者であれば、上記明細書の開示及び教示に基づいて、本願の当業者が上記実施形態を適切に変更及び修正することも可能であることを理解することができる。したがって、本願は、上記で開示及び説明された具体的な実施形態に限定されるものではなく、本願へのいくつかの修正及び変更も、本願の特許請求の範囲の特許範囲内に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】