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特表2024-506365ベンゾアゼピン系化合物及びその調製方法並びに医薬用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-13
(54)【発明の名称】ベンゾアゼピン系化合物及びその調製方法並びに医薬用途
(51)【国際特許分類】
C07F 9/553 20060101AFI20240205BHJP
C07D 223/16 20060101ALI20240205BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20240205BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240205BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20240205BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240205BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20240205BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240205BHJP
A61P 5/12 20060101ALI20240205BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240205BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240205BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240205BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240205BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240205BHJP
【ＦＩ】
C07F9/553
C07D223/16 A CSP
C07D403/12
A61K31/55
A61K31/661
A61P9/12
A61P9/04
A61P13/12
A61P5/12
A61P1/16
A61P7/00
A61P3/10
A61P9/10
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023548794
(86)(22)【出願日】2022-02-10
(85)【翻訳文提出日】2023-08-09
(86)【国際出願番号】 CN2022075793
(87)【国際公開番号】W WO2022171160
(87)【国際公開日】2022-08-18
(31)【優先権主張番号】202110184339.1
(32)【優先日】2021-02-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110803896.7
(32)【優先日】2021-07-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110846383.4
(32)【優先日】2021-07-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111356862.4
(32)【優先日】2021-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111407094.0
(32)【優先日】2021-11-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523238368
【氏名又は名称】上海森▲輝▼医▲葯▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】523236560
【氏名又は名称】上海盛迪医▲葯▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】519352757
【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】祝 令建
(72)【発明者】
【氏名】石 健宇
(72)【発明者】
【氏名】▲姫▼ ▲長▼▲進▼
(72)【発明者】
【氏名】董 邦杰
(72)【発明者】
【氏名】黄 建
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB07
4C063CC19
4C063DD03
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC32
4C086DA38
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA51
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZC04
4C086ZC35
4H050AA01
4H050AA03
4H050AB20
4H050AC40
4H050WA13
4H050WA23
(57)【要約】
ベンゾアゼピン系化合物及びその調製方法並びに医薬用途である。具体的に、式ＩＩ－１又は式ＶＩＩＩ－１で示される化合物及びそれを含む医薬組成物、並びにその医薬用途に関する。上記ベンゾアゼピン系化合物は、バソプレシン受容体に関連する疾患、特に高血圧、心臓病などの治療に適用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
Ｑは
【化2】
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、前記－（ＣＨ２）－は、任意選択的にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換され、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、前記－（ＣＨ２）－は、任意選択的にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換され、
ｍは０、１、２、３、４、５、６から選ばれ、
ｎは１、２、３、４、５、６から選ばれ、
前記Ｌ２の－（ＣＨ２）－は任意選択的にＡで置換され、
ＸはＯとＳから選ばれ、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
又は、Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、前記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる、
式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
ＸはＯである、請求項１に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
ｎは２、３、４、５から選ばれ、好ましくは、ｎは２と３から選ばれる、請求項２に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
ｍは０、１、２、３、４、５から選ばれ、好ましくは、ｍは０、１、２、３から選ばれる、請求項２に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
好ましくは、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれる、
請求項３又は４に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｌ１は－ＣＨ２－Ｏ－である、請求項５に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０である、請求項５に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｌ２は－（ＣＨ２）２－である、請求項６又は７に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ１－３アルキル基である、請求項８に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ１－３アルキル基である、請求項９に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ１－３アルキル基である、請求項９又は１０に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
ＸはＯであり、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０であり、又はＬ１は－ＣＨ２－Ｏ－であり、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは２と３から選ばれ、
Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ３はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
好ましくは、Ｒ１はメチル基から選ばれ、Ｒ２はメチル基から選ばれ、Ｒ３はメチル基から選ばれる、
請求項１に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
【化3】
【請求項14】
式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化4】
ｎは０、１、２、３及び４から選ばれ、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＡから選ばれ、
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、且つＲ３がメチル基から選ばれる場合、Ｒ３はＡで置換され、
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、前記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される、
式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的にＨから選ばれる、請求項１４に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基は任意選択的にＡで置換され、Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、前記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される、
請求項１４に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、前記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される、
請求項１６に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は任意選択的にＲ４で置換され、好ましくは、Ａは－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される、
請求項１４～１７の何れか一項に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、好ましくは、Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、
より好ましくは、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨから選ばれる、
請求項１４に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
【化5】
【請求項21】
請求項１～２０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体置換体であって、好ましくは、前記同位体置換は重水素原子置換である、同位体置換体。
【請求項22】
医薬組成物であって、少なくとも１種の請求項１～１３の何れか一項に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項１４～２０の何れか一項に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２１に記載の同位体置換体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項23】
請求項１～１３の何れか一項に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項１４～２０の何れか一項に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２１に記載の同位体置換体、或いは、請求項２２に記載の医薬組成物の、バソプレシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における用途。
【請求項24】
請求項１～１３の何れか一項に記載の式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項１４～２０の何れか一項に記載の式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２１に記載の同位体置換体、或いは、請求項２２に記載の医薬組成物の、高血圧、浮腫、腹水症、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎、脳梗塞、心筋梗塞を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は医薬分野に属し、ベンゾアゼピン系化合物及び調製方法、組成物並びに医薬用途に関する。
【背景技術】
【0002】
バソプレシンは、主に下垂体後葉腺から分泌されるノナペプチドホルモンであり、当該ホルモンは、血管Ｖｌ受容体及び腎Ｖ２受容体サブタイプを介して機能する。腎臓に存在するＶ２受容体は、アデニル酸シクラーゼを刺激して尿を作る機能を達成させることができる。バソプレシン受容体拮抗薬は、非常に広く適用されており、高血圧、鬱血性心不全、肝硬変、腎不全、脳浮腫などの疾患の治療に利用可能である。ベンゾアゼピン系は、低分子バソプレシンＶ２受容体拮抗薬の１種であり、このような化合物として、トルバプタン（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）が初めて市販されたものである。トルバプタンは、バソプレシンと集合管Ｖ２受容体の結合を阻害することにより、アクアポリン－２が細胞膜表面に移動できなくなり、尿濃縮が抑制され、ナトリウムを排出せずに自由水の排泄が増加し、利尿効果が達成される（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ、２０１４、３（４）：１２７６～１２９０）。動物実験において、トルバプタンは、ラットとイヌの何れに対しても利尿作用を有し、フロセミドと比べて、電解質と水のクリアランスを顕著に増加させ、ナトリウムイオンの濃度を向上させることができる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００３、１０７、６９０～２６９６）。鬱血性心不全（ＣＨＦ）と肝硬変に起因する低ナトリウム血症の患者において行われた２つの他の臨床試験によると、当該化合物の耐性が良く、血清中のナトリウムイオン濃度を迅速且つ効果的に上昇させることができ、口渇や渇感などの副作用がない上に、水の摂取を制限する必要もない。心不全、肝硬変及び抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）を伴うものを含め、臨床的に明らかな体液量過剰型と体液量正常型の低ナトリウム血症に適用される（中国新薬雑誌、２０１０、１９（１０）：８１９－８２２）。
【0003】
トルバプタンは、既知の化合物であり、既に米国特許ＵＳ ５，２５８，５１０に開示されており、構造が次の通りである：
。
【化1】
【0004】
しかし、それは、水溶性が低く、腸管吸収が不十分であるなどの原因で、投与が制限されてしまう。ＷＯ２００９００１９６８Ａには、バソプレシン拮抗薬として利用可能なベンゾアゼピン系誘導体が開示され、トルバプタンの誘導体について研究が行われた。また、ＣＮ１０１３４６３９０Ａには、その水溶性の改善に用いることができる、新規のトルバプタンのホスフェート誘導体が開示されている。
【発明の概要】
【0005】
本開示の一態様は、式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
はアミノ酸残基であり、又は、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
又は、Ｒ１とＲ２は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル基を形成し、上記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更にＡで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【化2】
【化3】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
又は、Ｒ１とＲ２は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル基を形成し、上記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更にＡで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0006】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
はアミノ酸残基であり、上記アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、グリシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、チロシン、バリンから選ばれる。
【化4】
【0007】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
はアミノ酸残基であり、上記アミノ酸残基はグルタミン酸である。
【化5】
【0008】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１とＲ２は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクリル基を形成し、上記３～８員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１とＲ２は、それらに連結されるＮ原子と共に１つのヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクリル基を形成する。
【0009】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0010】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ａは３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0011】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ａは３～８員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記３～８員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0012】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ａは５～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、Ａの連結原子はヘテロ原子であり、上記ヘテロ原子はＮから選ばれ、上記５～６員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる。
【0013】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ａは５～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、Ａの連結原子はヘテロ原子であり、上記ヘテロ原子はＮから選ばれる。
【0014】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0015】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0016】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0017】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、ＡはＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基から選ばれる。
【0018】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、上記ＡはＨ、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、Ａは３～８員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、Ａは５～７員ヘテロシクリル基である。
【0019】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基はＡで置換され、上記ＡはＨ、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、Ａは３～８員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、Ａは５～７員ヘテロシクリル基である。
【0020】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－３アルキル基から選ばれ、Ｒ２はＣ１－３アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－３アルキル基はＡで置換され、上記ＡはＨ、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、Ａは３～８員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、Ａは５～７員ヘテロシクロアルカンである。
【0021】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－３アルキル基から選ばれ、Ｒ２はＣ１－３アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－３アルキル基はＡで置換され、上記ＡはＨ、５～７員ヘテロシクロアルカンから選ばれる。
【0022】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｉ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、式Ｉ－１で示される化合物は、
から選ばれる。
【化6】
【0023】
本開示の別の態様は、式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
Ｑは
であり、そのうち、
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、上記－（ＣＨ２）－は、任意選択的にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換され、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、上記－（ＣＨ２）－は、任意選択的にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換され、
ｍは０、１、２、３、４、５、６から選ばれ、
ｎは１、２、３、４、５、６から選ばれ、
上記Ｌ２の－（ＣＨ２）－は任意選択的にＡで置換され、
ＸはＯとＳから選ばれ、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
又は、Ｒ１とＲ２又はＲ２ とＲ３は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル基を形成し、上記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
【化7】
Ｑは
【化8】
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、上記－（ＣＨ２）－は、任意選択的にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換され、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、上記－（ＣＨ２）－は、任意選択的にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換され、
ｍは０、１、２、３、４、５、６から選ばれ、
ｎは１、２、３、４、５、６から選ばれ、
上記Ｌ２の－（ＣＨ２）－は任意選択的にＡで置換され、
ＸはＯとＳから選ばれ、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
又は、Ｒ１とＲ２又はＲ２ とＲ３は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル基を形成し、上記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に基Ｂで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
【0024】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＸはＯである。
【0025】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｍは０、１、２、３、４、５から選ばれる。
【0026】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｍは０、１、２、３から選ばれる。
【0027】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｎは２、３、４、５から選ばれる。
【0028】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｎは２、３から選ばれる。
【0029】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
【0030】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれる。
【0031】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、上記－（ＣＨ２）－は無置換である。
【0032】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｌ１は－ＣＨ２－Ｏ－である。
【0033】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０である。
【0034】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｌ２は－（ＣＨ２）２－である。
【0035】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれる。
【0036】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－３アルキル基から選ばれる。
【0037】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれる。
【0038】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はＣ１－３アルキル基から選ばれる。
【0039】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれる。
【0040】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３はＣ１－３アルキル基から選ばれる。
【0041】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的に基Ｂで置換され、基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的に基Ｂで置換され、基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
【0042】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
ＸはＯであり、
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０であり、又はＬ１は－ＣＨ２－Ｏ－であり、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは２と３から選ばれ、
Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ３はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれる。
ＸはＯであり、
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０であり、又はＬ１は－ＣＨ２－Ｏ－であり、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは２と３から選ばれ、
Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ３はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれる。
【0043】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
ＸはＯであり、
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０であり、又はＬ１は－ＣＨ２－Ｏ－であり、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは２と３から選ばれ、
Ｒ１はメチル基から選ばれ、Ｒ２はメチル基から選ばれ、Ｒ３はメチル基から選ばれる。
ＸはＯであり、
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０であり、又はＬ１は－ＣＨ２－Ｏ－であり、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは２と３から選ばれ、
Ｒ１はメチル基から選ばれ、Ｒ２はメチル基から選ばれ、Ｒ３はメチル基から選ばれる。
【0044】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、上記化合物は、
から選ばれる。
【化9】
【0045】
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
Ｔはアミノ酸残基であり、そのうち、アミノ酸のカルボキシ基はＯに連結され、上記アミノ酸はグリシン又はバリンではない。
【化10】
Ｔはアミノ酸残基であり、そのうち、アミノ酸のカルボキシ基はＯに連結され、上記アミノ酸はグリシン又はバリンではない。
【0046】
本開示により提供される式ＩＩＩ－１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、グリシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、チロシン、バリンから選ばれる。
【0047】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｔは－アミノ酸残基であり、そのうち、アミノ酸のカルボキシ基はＯに連結され、上記アミノ酸はグルタミン酸、プロリン、リジンである。
【0048】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、式ＩＩＩ－１に記載の化合物は、
から選ばれる。
【化11】
【0049】
本開示の別の態様は、式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｌ－ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり、そのうち、
Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは１、２、３、４、５、６から選ばれ、上記－（ＣＨ２）－は任意選択的にＡで置換され、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
Ｒ３はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
又は、Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル基を形成し、上記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
【化12】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｌ－ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり、そのうち、
Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは１、２、３、４、５、６から選ばれ、上記－（ＣＨ２）－は任意選択的にＡで置換され、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
Ｒ３はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
又は、Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、それらに連結されるＮ原子と共に１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル基を形成し、上記３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的に更に基Ｂで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
【0050】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｎは２、３、４、５から選ばれる。
【0051】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｎは２、３から選ばれる。
【0052】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
Ｒ４はハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
【0053】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれる。
【0054】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、上記－（ＣＨ２）－は無置換である。
【0055】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれる。
【0056】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－３アルキル基から選ばれる。
【0057】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれる。
【0058】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はＣ１－３アルキル基から選ばれる。
【0059】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれる。
【0060】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３はＣ１－３アルキル基から選ばれる。
【0061】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的に更に基Ｂで置換され、
基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的に更に基Ｂで置換され、
基Ｂは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソから選ばれる。
【0062】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、
ｎは２、３から選ばれ、
Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ３はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれる。
Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、
ｎは２、３から選ばれ、
Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
Ｒ３はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれる。
【0063】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＩＶ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はメチル基から選ばれ、Ｒ２はメチル基から選ばれ、Ｒ３はメチル基から選ばれる。
【0064】
本開示の別の態様は、式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
ｎは１～１０の間の整数から選ばれ、
ＸはＯとＳから選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ又はヒドロキシ保護基から選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、任意選択的に保護基により保護されたヒドロキシ基、任意選択的に保護基により保護されたスルフヒドリル基、任意選択的に保護基により保護されたアミノ基から選ばれ、
上記「ヒドロキシ保護基」又は「保護基」はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基、６～１２員アリール基及び６～１２員のヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【化13】
ｎは１～１０の間の整数から選ばれ、
ＸはＯとＳから選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ又はヒドロキシ保護基から選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、任意選択的に保護基により保護されたヒドロキシ基、任意選択的に保護基により保護されたスルフヒドリル基、任意選択的に保護基により保護されたアミノ基から選ばれ、
上記「ヒドロキシ保護基」又は「保護基」はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基、６～１２員アリール基及び６～１２員のヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0065】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｎは２～８の間の整数から選ばれる。
【0066】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｎは２～５の間の整数から選ばれる。
【0067】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＸはＯから選ばれる。
【0068】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＨから選ばれる。
【0069】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はヒドロキシ基、任意選択的に保護基により保護されたヒドロキシ基から選ばれ、上記保護基はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0070】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はヒドロキシ基、任意選択的に保護基により保護されたヒドロキシ基から選ばれ、上記保護基はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0071】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はヒドロキシ基、任意選択的に保護基により保護されたヒドロキシ基から選ばれ、保護基はＣ１－３アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－３アルキル基は任意選択的にＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基で置換される。
【0072】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はヒドロキシ基から選ばれる。
【0073】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式Ｖ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、式Ｖ－１で示される化合物は、
から選ばれる。
【化14】
【0074】
本開示の別の態様は、式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
ｎは０と１から選ばれ、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＡから選ばれ、
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【化15】
ｎは０と１から選ばれ、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＡから選ばれ、
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0075】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立的にＨから選ばれる。
【0076】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基は任意選択的にＡで置換される。
【0077】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換される。
【0078】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は任意選択的にＲ４で置換される。
【0079】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は任意選択的にＲ４で置換される。
【0080】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は任意選択的にＲ４で置換される。
【0081】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0082】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる。
【0083】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨから選ばれる。
【0084】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、式ＶＩ－１で示される化合物は、
から選ばれる。
【化16】
【0085】
本開示の別の態様は、式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
ｎは０、１、２、３及び４から選ばれ、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【化17】
ｎは０、１、２、３及び４から選ばれ、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0086】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
Ａは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0087】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基は任意選択的にＡで置換され、
ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる。
ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる。
【0088】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる。
【0089】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲンから選ばれる。
【0090】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－３アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－３アルキル基は任意選択的にＡで置換され、ＡはＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲンから選ばれる。
【0091】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はＣ１－３アルキル基から選ばれる。
【0092】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基から選ばれる。
【0093】
選択的な実施形態において、本開示により提供されるＶＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＶＩＩ－１で示される化合物は、
から選ばれる。
【化18】
【0094】
本開示の別の態様は、式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
ｎは０、１、２、３、４から選ばれ、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＡから選ばれ、
Ｒ３は、ｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、且つＲ３はメチル基から選ばれる場合、Ａで置換され、
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【化19】
ｎは０、１、２、３、４から選ばれ、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＡから選ばれ、
Ｒ３は、ｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＡで置換され、且つＲ３はメチル基から選ばれる場合、Ａで置換され、
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0095】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立的にＨから選ばれる。
【0096】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0097】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、
上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
Ｒ３はｍＰＥＧ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にＡで置換され、
Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、－ＣＯＲ４、－ＮＨＣＯＲ４、－ＯＣＯＲ４から選ばれ、
上記－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲ４で置換され、
Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0098】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0099】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ａは、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は任意選択的にＲ４で置換され、Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0100】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ４はハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は、任意選択的に－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0101】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる。
【0102】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＨから選ばれる。
【0103】
選択的な実施形態において、本開示により提供される式ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、式ＶＩＩＩ－１で示される化合物は、
から選ばれる。
【化20】
【0104】
本開示は、上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体置換体を更に提供する。
【0105】
幾つかの実施形態において、上記同位体置換は重水素原子置換である。
【0106】
本開示は、少なくとも１種の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を更に提供する。
【0107】
幾つかの実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は、０．００１～１０００ｍｇである。
【0108】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１～９９．９９％の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体を含む。
【0109】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．１～９９．９％の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体を含む。
【0110】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．５～９９．５％の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体を含む。
【0111】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、１～９９％の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体を含む。
【0112】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、２～９８％の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体を含む。
【0113】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１～９９．９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0114】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．１～９９．９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0115】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．５～９９．５％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0116】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、１～９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0117】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、２～９８％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0118】
本開示により提供される化合物は、例えば、バソプレシン拮抗作用、血管拡張活性、血圧降下活性、肝臓糖類放出阻害活性、メサンギウム細胞成長阻害活性、排水促進活性及び血小板凝集阻害活性を有する。
【0119】
本開示により提供される化合物は、血管拡張剤、血圧降下剤、排水促進剤及び血小板凝集阻害剤として適用可能である。
【0120】
本開示は、バソプレシン受容体に関連する疾患を患った患者を予防及び／又は治療する方法を更に提供し、それは、上記患者に治療有効量の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体或いは上記医薬組成物を投与することを含む。
【0121】
本開示は、高血圧、浮腫（例えば、心原性浮腫、肝性浮腫、腎性浮腫、脳浮腫）、腹水症、心不全（例えば、重篤な心不全）、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、脳梗塞、心筋梗塞を患った患者を予防及び／又は治療する方法を更に提供し、それは、上記患者に治療有効量の上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体或いは上記医薬組成物を投与することを含む。
【0122】
本開示は、上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体或いは上記医薬組成物の、バソプレシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における用途を更に提供する。
【0123】
本開示は、上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体或いは上記医薬組成物の、高血圧、浮腫（例えば、心原性浮腫、肝性浮腫、腎性浮腫、脳浮腫）、腹水症、心不全（例えば、重篤な心不全）、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、脳梗塞、心筋梗塞を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における用途を更に提供する。
【0124】
本開示は、バソプレシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための、上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体或いは上記医薬組成物を更に提供する。
【0125】
本開示は、高血圧、浮腫（例えば、心原性浮腫、肝性浮腫、腎性浮腫、脳浮腫）、腹水症、心不全（例えば、重篤な心不全）、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、脳梗塞、心筋梗塞を予防及び／又は治療するための、上記式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその同位体置換体或いは上記医薬組成物を更に提供する。
【0126】
別の態様において、本開示に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩から選ばれる。
【0127】
本開示に係る化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス・トランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物のような混合物の全てを含め、このような化合物の全て及びそれらの混合物が、何れも本開示の範囲に含まれることを意図する。アルキル基などの置換基には、不斉炭素原子があってもよい。本開示に係る不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ体の形態で単離されることができる。光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。
【0128】
キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー及び（Ｄ）－と（Ｌ）－異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つのエナンチオマーを得ようとすると、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を単離し、且つ基の分裂を補助することにより、必要なエナンチオマーの純品を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性的な酸又は塩基と共にジアステレオマーの塩を形成し、そして当該分野でよく知られる通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、その後、回収してエナンチオマーの純品を得る。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの単離は、一般的にクロマトグラフィーにより完成され、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を採用し、且つ任意選択的に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。
【0129】
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、
という結合は
又は
であってもよく、或いは
及び
という２種類の配置を同時に含んでもよい。
という結合は配置が指定されていないことを示し、シス（Ｅ）又はトランス（Ｚ）配置を含む。
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【0130】
本開示に係る化合物と中間体は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体ともいう）は、例えばケト－エノール及びイミン－エナミン、ラクタム－ラクチム異性化などのプロトリシスによる相互変換を含む。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。
【0131】
【化28】
【0132】
本開示は更に、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本開示の化合物を含む。本開示の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
【0133】
特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１０％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有するものは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素、少なくとも２０００倍の存在度の重水素、少なくとも３０００倍の存在度の重水素、少なくとも４０００倍の存在度の重水素、少なくとも５０００倍の存在度の重水素、少なくとも６０００倍の存在度の重水素又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。本開示は、種々の重水素化形態の化合物を更に含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。
【0134】
用語の説明：
「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、１～１２個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、１～１２個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0135】
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りであり、それは、２～１２個（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の炭素原子を有するアルケニル基（即ち、Ｃ２－１２アルケニル基）である。アルケニル基の実例は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチルブト－２－エニル基、３－メチルブト－１－エニル基、１－ペンテニル基、３－ペンテニル基及び４－ヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0136】
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りであり、それは、２～１２個（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の炭素原子を有する（即ち、Ｃ２－１２アルキニル基）。例えば、エチニル基、プロピニル基（例えば、１－プロピニル基、２－プロピニル基）、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基及び１－メチルペント－２－イニル基である。アルキニル基は、置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0137】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル基は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～８個の炭素原子、更に好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含む。多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
【0138】
上記シクロアルキル基は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は、任意選択的に置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0139】
「ヘテロシクリル基」という用語は、３～２０個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうち、１～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３～８個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。多環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
などを含む。
【化29】
【0140】
上記ヘテロシクリル基は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
【化30】
【0141】
ヘテロシクリル基は、任意選択的に置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0142】
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）式基を指し、好ましくは６～１２員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はアリール基であり、その非限定的な実例は、
を含み、
アリール基は、置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【化31】
アリール基は、置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0143】
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、６～１２員が好ましく、５員又は６員がより好ましい。その非限定的な実例は、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、
などを含む。
【化32】
【0144】
上記ヘテロアリール基は、アリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はへテロアリール基であり、その非限定的な実例は、
を含む。
【化33】
【0145】
ヘテロアリール基は、任意選択的に置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0146】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意選択的に置換でも無置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0147】
本開示の「ヒドロキシ保護基」は、この分野で知られている、ヒドロキシ基の保護に適用可能な基であり、文献（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５Ｔｈ Ｅｄ． Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）におけるヒドロキシ保護基が参照される。例として、好ましくは、上記ヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基などの（Ｃ１－１０アルキル又はアリール）３シラン基であってもよく、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、２－テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）などのＣ１－１０アルキル基又は置換アルキル基であってもよく、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などの（Ｃ１－１０アルキル又はアリール）アシル基であってもよく、（Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール）スルホニル基であってもよく、（Ｃ１－６アルコキシ又はＣ６－１０アリールオキシ）カルボニル基であってもよく、アセチル基（Ａｃ）、２－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）であってもよいことを含むが、これらに限定されない。
【0148】
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0149】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0150】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
【0151】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
【0152】
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
【0153】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
【0154】
「任意選択的」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
【0155】
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。
【0156】
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
【図面の簡単な説明】
【0157】
【図1】本発明に係る化合物のビーグル犬体内での血中ナトリウム曲線である。
【図2】化合物５のカプセルとトルバプタン錠が経口投与された後、ビーグル犬の血漿中のＰＫ曲線である。
【図3】化合物５のカプセルとトルバプタン錠が経口投与された後、ビーグル犬の０～６ｈの尿量である。
【発明を実施するための形態】
【0158】
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
【0159】
本開示の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は一般的に従来の条件に従い、又は原料や商品のメーカーにより勧められた条件に従う。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
【0160】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。
【0161】
ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定には、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【0162】
ＭＳの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳ型番：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳ型番：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳ型番：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）が使用された。
【0163】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。
【0164】
キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。
【0165】
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１が使用された。
【0166】
キラル分取クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。
【0167】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
【0168】
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板の仕様は０．１５～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４～０．５ｍｍであった。
【0169】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製の２００～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
【0170】
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法を採用するか又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
【0171】
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
【0172】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
【0173】
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
【0174】
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
【0175】
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
【0176】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
【0177】
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
【0178】
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、好ましくは２０～３０℃である。
実施例１
実施例１
【0179】
（７－クロロ－１－（２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－オキシカルボニル）－Ｌ－グルタミン酸ジナトリウム塩（化合物１）の調製
ステップ１：化合物１－ｄの調製
窒素雰囲気で、市販のトルバプタン１－ａ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、化合物１－ｂ（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４３２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶け、室温で３時間撹拌した。化合物１－ｃ（２９７ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、４９４ｍｇの化合物１－ｄを得て、収率が９３．９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５－１０．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．００－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
【化34】
窒素雰囲気で、市販のトルバプタン１－ａ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、化合物１－ｂ（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４３２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶け、室温で３時間撹拌した。化合物１－ｃ（２９７ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、４９４ｍｇの化合物１－ｄを得て、収率が９３．９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５－１０．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．００－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
【0180】
ステップ２：化合物１－ｅの調製
化合物１－ｄ（３９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶け、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９～１０に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。水相は１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液でｐＨを１～２に調整し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分取ＨＰＬＣにより精製し、１６３ｍｇの化合物１－ｅを得て、収率が４８．８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６５ （ｂｒ， ２Ｈ）， １０．４４－１０．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１－ｄ（３９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶け、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９～１０に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。水相は１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液でｐＨを１～２に調整し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分取ＨＰＬＣにより精製し、１６３ｍｇの化合物１－ｅを得て、収率が４８．８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６５ （ｂｒ， ２Ｈ）， １０．４４－１０．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）。
【0181】
ステップ３：化合物１の調製
水酸化ナトリウム（１２．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、撹拌しながら化合物１－ｅ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を滴下し、滴下完了後に５分間撹拌し続けた。真空下で冷凍乾燥して溶媒を除去して１０１ｍｇの化合物１を得て、収率が９４．３９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５－１０．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１５－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．００－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２２．２。
実施例２
水酸化ナトリウム（１２．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、撹拌しながら化合物１－ｅ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を滴下し、滴下完了後に５分間撹拌し続けた。真空下で冷凍乾燥して溶媒を除去して１０１ｍｇの化合物１を得て、収率が９４．３９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５－１０．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１５－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．００－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２２．２。
実施例２
【0182】
７－クロロ－１－（２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－イル メチル（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物３）塩酸塩の調製
ステップ１：化合物３－ｂの調製
市販のトルバプタン１－ａ（２２５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ビス（ｐ－ニトロフェニル）カーボネート（１７５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気で、室温で３時間撹拌した。その後、（Ｓ）－２－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩撹拌した。酢酸エチルと水を加えて反応液を希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物は逆相カラムクロマトグラフィーにより、２８０ｍｇの化合物３－ｂを得て収率が８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－６．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ６．０２－５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５－１．６２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
【化35】
市販のトルバプタン１－ａ（２２５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ビス（ｐ－ニトロフェニル）カーボネート（１７５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気で、室温で３時間撹拌した。その後、（Ｓ）－２－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩撹拌した。酢酸エチルと水を加えて反応液を希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物は逆相カラムクロマトグラフィーにより、２８０ｍｇの化合物３－ｂを得て収率が８１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－６．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ６．０２－５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５－１．６２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
【0183】
ステップ２：化合物３の調製
化合物３－ｂ（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を秤量し、窒素ガスで３回置換し、氷水浴で塩化水素の酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ、２．０Ｍ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌しながらスラリー化し、ろ過し、そして酢酸エチルで（１ｍＬ）洗浄し、減圧下で吸引乾燥し、７５ｍｇの化合物３の塩酸塩を得て、収率が８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２－６．３８（ｍ，１０Ｈ）， ５．９７－５．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．９５－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．７４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２－１．４６ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例３
化合物３－ｂ（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を秤量し、窒素ガスで３回置換し、氷水浴で塩化水素の酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ、２．０Ｍ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌しながらスラリー化し、ろ過し、そして酢酸エチルで（１ｍＬ）洗浄し、減圧下で吸引乾燥し、７５ｍｇの化合物３の塩酸塩を得て、収率が８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２－６．３８（ｍ，１０Ｈ）， ５．９７－５．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．９５－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．７４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２－１．４６ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例３
【0184】
７－クロロ－１－（２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－（２－（トリメチルアンモニウム）エチル）ホスフェート（化合物４）の調製
ステップ１：化合物４－ｂの調製
窒素雰囲気で、市販のトルバプタン１－ａ（２２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶け、－６０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１Ｍ）を徐々に滴下し、滴下完了後に－６０℃で０．５時間撹拌した。その後、化合物４－ａ（５３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後に室温に昇温して一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、３２３ｍｇの化合物４－ｂを得て、収率が９１．１１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５－７．２１ （ｍ， １５Ｈ）， ７．２０－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７－４．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９４－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）。
【化36】
窒素雰囲気で、市販のトルバプタン１－ａ（２２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶け、－６０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦに１Ｍ）を徐々に滴下し、滴下完了後に－６０℃で０．５時間撹拌した。その後、化合物４－ａ（５３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後に室温に昇温して一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、３２３ｍｇの化合物４－ｂを得て、収率が９１．１１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５－７．２１ （ｍ， １５Ｈ）， ７．２０－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７－４．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９４－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）。
【0185】
ステップ２：化合物４－ｃの調製
化合物４－ｂ（３２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶け、室温で２４時間撹拌した。濃縮した後に酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９～１０に調整し、有機相を水で２回抽出した。水相を合わせ、１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ溶液でｐＨを１～２に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧濃縮し、１９０ｍｇの化合物４－ｃを得て、収率が７８．８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４－５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０４－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物４－ｂ（３２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶け、室温で２４時間撹拌した。濃縮した後に酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９～１０に調整し、有機相を水で２回抽出した。水相を合わせ、１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ溶液でｐＨを１～２に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧濃縮し、１９０ｍｇの化合物４－ｃを得て、収率が７８．８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４－５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０４－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）。
【0186】
ステップ３：化合物４の調製
化合物４－ｃ（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、化合物４－ｄ（７００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶け、９０℃に加熱して２４時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１５４ｍｇの化合物４を得て、収率が４４．２５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－２．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７９－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．４４ （ｍ， １Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１４．２。
実施例４
化合物４－ｃ（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、化合物４－ｄ（７００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶け、９０℃に加熱して２４時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１５４ｍｇの化合物４を得て、収率が４４．２５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－２．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７９－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．４４ （ｍ， １Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１４．２。
実施例４
【0187】
（（７－クロロ－１－（２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－イル）オキシ）メチル（２－（トリメチルアンモニウム）エチル）ホスフェート（化合物５）の調製
化合物５－ａ（文献ＷＯ２００９／１９６８に開示された方法を参照して調製した）（３６８ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、順にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（９１０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエチル）トリメチルアンモニウムブロミド（１．６３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に加熱し、１６時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製し、７５ｍｇの化合物５を得て、収率が１７．６８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４１－１０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－６．７４（ｍ， １０Ｈ）， ５．２２－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６－４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７８－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例５
【化37】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４１－１０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－６．７４（ｍ， １０Ｈ）， ５．２２－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６－４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７８－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例５
【0188】
（（７－クロロ－１－（２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－イル）オキシ）メチルＬ－バリンエステル（化合物１１）塩酸塩の調製
ステップ１：化合物１１－ｂの調製
化合物１１－ａ（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）（文献ＵＳ２０１１／７１０８４に開示された方法を参照して調製した）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（８５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、臭化銅（２６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブス（５６０ｍｇ）を秤量し、窒素ガスで３回置換し、氷水浴でＤＭＦ（７．５ｍＬ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、氷水浴を撤去し、室温で一晩撹拌した。反応液を珪藻土で吸引ろ過し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄した（２５ｍＬ）。有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、６５０ｍｇの粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、２７０ｍｇの化合物１１－ｂを得て、収率が１００％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７－６．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ５．６８－５．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．０５－０．７７ （ｍ， ６Ｈ）。
【化38】
化合物１１－ａ（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）（文献ＵＳ２０１１／７１０８４に開示された方法を参照して調製した）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（８５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、臭化銅（２６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブス（５６０ｍｇ）を秤量し、窒素ガスで３回置換し、氷水浴でＤＭＦ（７．５ｍＬ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、氷水浴を撤去し、室温で一晩撹拌した。反応液を珪藻土で吸引ろ過し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄した（２５ｍＬ）。有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、６５０ｍｇの粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、２７０ｍｇの化合物１１－ｂを得て、収率が１００％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７－６．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ５．６８－５．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．０５－０．７７ （ｍ， ６Ｈ）。
【0189】
ステップ２：化合物１１の調製
化合物１１－ｂ（２７０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（２４ｍＬ）を加え、清澄になるように撹拌し、窒素雰囲気で、氷水浴で５℃に降温し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加え、加入終了後、保温して２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７７ｍｇの化合物１１を得て、収率が２９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８２－７．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１９－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３－５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１０－０．７０ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例６
化合物１１－ｂ（２７０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（２４ｍＬ）を加え、清澄になるように撹拌し、窒素雰囲気で、氷水浴で５℃に降温し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加え、加入終了後、保温して２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７７ｍｇの化合物１１を得て、収率が２９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４－１０．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８２－７．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１９－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３－５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１０－０．７０ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例６
【0190】
（（（（７－クロロ－１－（２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－イル）オキシ）ホルミルオキシ）メチルＬ－バリンエステル（化合物１６）塩酸塩の調製
ステップ１：化合物１６－ｂの調製
化合物１６－ａ（文献ＵＳ２０１１／７１０８４に開示された方法を参照して調製した）（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、清澄になるように室温で撹拌した。アルゴンガスで３回置換した後、順にヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（２２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。５０～５５℃に昇温し、１６時間反応させた。反応液に２０ｍＬの精製水を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を収集し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して４７０ｍｇの粗生成物である化合物１６－ｂを得て、収率が９７．０１％であった。
ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７２２．３。
【化39】
化合物１６－ａ（文献ＵＳ２０１１／７１０８４に開示された方法を参照して調製した）（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、清澄になるように室温で撹拌した。アルゴンガスで３回置換した後、順にヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（２２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。５０～５５℃に昇温し、１６時間反応させた。反応液に２０ｍＬの精製水を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を収集し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して４７０ｍｇの粗生成物である化合物１６－ｂを得て、収率が９７．０１％であった。
ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７２２．３。
【0191】
ステップ２：（１６）の調製
化合物１６－ｂ（４７０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を加え、０～５℃に降温し、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素のジオキサン溶液（８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して１７５ｍｇの化合物１６の塩酸塩を得て、収率が４１．９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３－１０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７４－６．６９ （ｍ， １０Ｈ）， ６．０８－５．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６－４．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１－１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例７
化合物１６－ｂ（４７０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を加え、０～５℃に降温し、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素のジオキサン溶液（８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して１７５ｍｇの化合物１６の塩酸塩を得て、収率が４１．９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３－１０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７４－６．６９ （ｍ， １０Ｈ）， ６．０８－５．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６－４．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１－１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例７
【0192】
２－（２－（（７－クロロ－１－（２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－イル）オキシメトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸（化合物１４）の調製
化合物１４－ａ（２５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）（文献ＵＳ２０１１／７１０８４に開示された方法を参照して調製した）、ジグリコール酸（９９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、臭化銅（３２９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブス（７００ｍｇ）を秤量し、窒素ガスで３回置換した。氷水浴でＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、保温して１０ｍｉｎ撹拌し、氷水浴を撤去し、室温で２ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で吸引ろ過し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を水で洗浄し（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄した（４０ｍＬ）。有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、７００ｍｇの粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製し、１９０ｍｇの化合物１４を得て、収率が６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ ７．７７－６．６１ （ｍ，１０Ｈ）， ５．６０－４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０－ ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８
【化40】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ ７．７７－６．６１ （ｍ，１０Ｈ）， ５．６０－４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０－ ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８
【0193】
化合物Ｍの調製
ステップ１：化合物Ｍ－１の調製
市販のトルバプタン１－ａ（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタンに溶け、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（２９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴でＤＣＣ（２７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、８９０ｍｇの薄い黄色のゲル状物（化合物Ｍ－１）を得て、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ：計算値６４７．３、実測値６４８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【化41】
市販のトルバプタン１－ａ（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタンに溶け、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（２９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴でＤＣＣ（２７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、８９０ｍｇの薄い黄色のゲル状物（化合物Ｍ－１）を得て、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ：計算値６４７．３、実測値６４８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【0194】
ステップ２：化合物Ｍの調製
化合物Ｍ－１（１．１１ｍｍｏｌ）を秤量し、窒素ガスで３回置換し、氷水浴で塩化水素／ジオキサン溶液（５．０ｍＬ、４．０ Ｍ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、７００ｍｇの薄い黄色の固体である粗生成物を得た。逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、凍結乾燥し、４５０ｍｇの白い固体状の化合物Ｍを得て、収率が６９％であった。
ＭＳ：計算値５４７．２、実測値５４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９－８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１１－５．８７（ｍ， １１Ｈ）， ４．８８－．３９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－０．８７ （ｍ， ２０Ｈ）。
生物学的試験
化合物Ｍ－１（１．１１ｍｍｏｌ）を秤量し、窒素ガスで３回置換し、氷水浴で塩化水素／ジオキサン溶液（５．０ｍＬ、４．０ Ｍ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、７００ｍｇの薄い黄色の固体である粗生成物を得た。逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、凍結乾燥し、４５０ｍｇの白い固体状の化合物Ｍを得て、収率が６９％であった。
ＭＳ：計算値５４７．２、実測値５４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９－８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１１－５．８７（ｍ， １１Ｈ）， ４．８８－．３９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－０．８７ （ｍ， ２０Ｈ）。
生物学的試験
【0195】
試験例１：イヌ体内での薬物動態試験
１、イヌＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１実験動物：Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩアニマルバンク：９９９Ｍ－００４より供給されたビーグル犬。
１、イヌＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１実験動物：Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩアニマルバンク：９９９Ｍ－００４より供給されたビーグル犬。
【0196】
１．１．２ 投与計画：
【表1】
【0197】
１．１．３ 試料の調製方法
適量のトルバプタンと化合物５を正確に秤量し、好適な体積１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、胃内投与のための０．５ｍｇ／ｍＬのトルバプタン投与溶液と２．１５ｍｇ／ｍＬの化合物５投与溶液を得た。
適量のトルバプタンと化合物５を正確に秤量し、好適な体積１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、胃内投与のための０．５ｍｇ／ｍＬのトルバプタン投与溶液と２．１５ｍｇ／ｍＬの化合物５投与溶液を得た。
【0198】
１．１．４ 試験の方法
トルバプタンと化合物５を胃内投与し、採血時点は投与前及び投与終了後の１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈであり、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰ（メーカー：Ｓｉｇｍａ）を加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物５及びトルバプタンのレベルを検出した。
トルバプタンと化合物５を胃内投与し、採血時点は投与前及び投与終了後の１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈであり、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰ（メーカー：Ｓｉｇｍａ）を加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物５及びトルバプタンのレベルを検出した。
【0199】
１．２ 実験の結果
【表2】
【0200】
ビーグル犬に胃内投与した後、トルバプタン群と比べて、化合物５は体内でトルバプタンに転化された後の暴露量がより高く、且つ半減期がより長い。
【0201】
試験例２：本発明に係る化合物のアルギニンバソプレシン受容体２（ＡＶＰＲ２）への阻害活性
１、アルギニンバソプレシン受容体２（ＡＶＰＲ２）の受容体ｃＡＭＰ実験
１．１ 試料の調製方法
実験緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１％のＢＳＡ＋５００μＭのＩＢＭＸ（メーカー：Ｓｉｇｍａ））で試験化合物を希釈し、試験化合物の試験最高初期濃度は１０μＭであり、希釈倍数は５倍であった。
１、アルギニンバソプレシン受容体２（ＡＶＰＲ２）の受容体ｃＡＭＰ実験
１．１ 試料の調製方法
実験緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１％のＢＳＡ＋５００μＭのＩＢＭＸ（メーカー：Ｓｉｇｍａ））で試験化合物を希釈し、試験化合物の試験最高初期濃度は１０μＭであり、希釈倍数は５倍であった。
【0202】
１．２． 細胞株
Ｆｌｐｉｎ－ＣＨＯ－ＡＶＰＲ２（当該細胞株は、実験機構である康龍化成（北京）新薬技術有限公司により構築され、ＡＶＰＲ２はヒトに由来した）
Ｆｌｐｉｎ－ＣＨＯ－ＡＶＰＲ２（当該細胞株は、実験機構である康龍化成（北京）新薬技術有限公司により構築され、ＡＶＰＲ２はヒトに由来した）
【0203】
１．３ 試験の方法
１）細胞を消化し、実験緩衝液に再懸濁し、３８４ウェル細胞培養プレートに接種し、接種密度は１ウェルあたり８０００個の細胞であり、接種体積は１ウェルあたり１５μＬであった。
２）化合物を実験緩衝液で希釈した。
３）各ウェルに２．５μＬの化合物を加え、３７℃で１０分間インキュベートした。
４）実験緩衝液でアルギニンバソプレシン（メーカー：ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を濃度が１６ｐＭになるように希釈した。
５）濃度が１６ｐＭのアルギニンバソプレシン溶液２．５μＬを加え、３７℃で３０分間インキュベートした。
６）Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサーとＵｌｉｇｈｔ－抗－ｃＡＭＰを凍結融解し、溶解緩衝液によりそれを希釈した（Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー、Ｕｌｉｇｈｔ－抗－ｃＡＭＰ及び溶解緩衝液は、何れもｃＡＭＰ検出試薬キット（メーカー：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）から取られた）。
７）１０μＬのＥｕ－ｃＡＭＰトレーサーを実験ウェルに加え、そして１０μＬのＵｌｉｇｈｔ－抗－ｃＡＭＰを実験ウェルに加えた。
８）反応プレートを室温で２００ｇで３０ｓ遠心分離し、２５℃で１ｈ静置した後、プレートリーダーによりデータを収集した。
１）細胞を消化し、実験緩衝液に再懸濁し、３８４ウェル細胞培養プレートに接種し、接種密度は１ウェルあたり８０００個の細胞であり、接種体積は１ウェルあたり１５μＬであった。
２）化合物を実験緩衝液で希釈した。
３）各ウェルに２．５μＬの化合物を加え、３７℃で１０分間インキュベートした。
４）実験緩衝液でアルギニンバソプレシン（メーカー：ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を濃度が１６ｐＭになるように希釈した。
５）濃度が１６ｐＭのアルギニンバソプレシン溶液２．５μＬを加え、３７℃で３０分間インキュベートした。
６）Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサーとＵｌｉｇｈｔ－抗－ｃＡＭＰを凍結融解し、溶解緩衝液によりそれを希釈した（Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー、Ｕｌｉｇｈｔ－抗－ｃＡＭＰ及び溶解緩衝液は、何れもｃＡＭＰ検出試薬キット（メーカー：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）から取られた）。
７）１０μＬのＥｕ－ｃＡＭＰトレーサーを実験ウェルに加え、そして１０μＬのＵｌｉｇｈｔ－抗－ｃＡＭＰを実験ウェルに加えた。
８）反応プレートを室温で２００ｇで３０ｓ遠心分離し、２５℃で１ｈ静置した後、プレートリーダーによりデータを収集した。
【0204】
１．４ 実験の結果
その結果、化合物５のＡＶＰＲ２受容体阻害活性は、化合物１ｂジナトリウム塩の活性よりも明らかに高いことを示している。
【表3】
【0205】
試験例３：ラットの薬物動態試験
１、ラットＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１ 実験動物：雄及び雌で、体重が約２２０ｇであるＳＤラット。飼育環境：ＳＰＦグレード。動物は、実験機構のアニマルバンク（９９９Ｍ－０１７）、上海市計画出産科学研究所実験動物営業部から移転された。
１、ラットＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１ 実験動物：雄及び雌で、体重が約２２０ｇであるＳＤラット。飼育環境：ＳＰＦグレード。動物は、実験機構のアニマルバンク（９９９Ｍ－０１７）、上海市計画出産科学研究所実験動物営業部から移転された。
【0206】
１．１．２ 投与計画：
【表4】
【0207】
１．１．３ 試料の調製方法
適量の化合物を正確に秤量し、好適な体積１０％のＤＭＳＯ＋３５％のＰＥＧ４００＋５５％の生理食塩水を加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、静脈注射投与のための透明な投与溶液を得た。
適量の化合物を正確に秤量し、好適な体積１０％のＤＭＳＯ＋３５％のＰＥＧ４００＋５５％の生理食塩水を加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、静脈注射投与のための透明な投与溶液を得た。
【0208】
１．１．４ 試験の方法
静脈注射投与後に様々な時点で採血し（投与前及び投与後の０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈ）、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物及びトルバプタンのレベルを検出した。
静脈注射投与後に様々な時点で採血し（投与前及び投与後の０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈ）、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物及びトルバプタンのレベルを検出した。
【0209】
１．２ 実験の結果
【表5】
【0210】
化合物Ｍと比べて、化合物１６の塩酸塩は、体内でトルバプタンに転化された暴露量がより高く、且つ転化速度がより速い。
【0211】
試験例４：ラットの薬物動態試験
１、ラットＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１ 実験動物：雄及び雌で、体重が約１８０～２２０ｇであるＳＤラット。飼育環境：ＳＰＦグレード。動物は、実験機構のアニマルバンク（９９９Ｍ－０１７）、上海市計画出産科学研究所実験動物営業部から移転された。
１、ラットＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１ 実験動物：雄及び雌で、体重が約１８０～２２０ｇであるＳＤラット。飼育環境：ＳＰＦグレード。動物は、実験機構のアニマルバンク（９９９Ｍ－０１７）、上海市計画出産科学研究所実験動物営業部から移転された。
【0212】
１．１．２ 投与計画：
【表6】
【0213】
１．１．３ 試料の調製方法
適量のトルバプタンと化合物５を正確に秤量し、好適な体積１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、胃内投与のための０．９ｍｇ／ｍＬのトルバプタン投与溶液と１．２９ｍｇ／ｍＬの化合物５投与溶液を得た。
適量のトルバプタンと化合物５を正確に秤量し、好適な体積１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、胃内投与のための０．９ｍｇ／ｍＬのトルバプタン投与溶液と１．２９ｍｇ／ｍＬの化合物５投与溶液を得た。
【0214】
１．１．４ 試験の方法
トルバプタンと化合物５を胃内投与し、採血時点は投与前及び投与終了後の１０ｍｉｎ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈであり、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物５及びトルバプタンのレベルを検出した。
トルバプタンと化合物５を胃内投与し、採血時点は投与前及び投与終了後の１０ｍｉｎ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈであり、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物５及びトルバプタンのレベルを検出した。
【0215】
１．２ 実験の結果
トルバプタンと比べて、等モル用量で化合物５は、転化して形成されたトルバプタンのＡＵＣ０－ｔがより高い。
【表7】
【0216】
試験例５：ビーグル犬の薬物動態試験
１、ビーグル犬ＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１実験動物：Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩアニマルバンク：９９９Ｍ－００４より供給されたビーグル犬。
１、ビーグル犬ＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１実験動物：Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩアニマルバンク：９９９Ｍ－００４より供給されたビーグル犬。
【0217】
１．１．２ 投与計画：
【表8】
【0218】
１．１．３ 試料の調製方法
適量の化合物１ｂジナトリウム塩、化合物５を正確に秤量し、好適な体積の生理食塩水を加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、点滴静注投与のための０．５ｍｇ／ｍＬの化合物１ｂジナトリウム塩、０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物５及び１．３５ｍｇ／ｍＬの化合物５の透明な投与溶液を得た。
適量のトルバプタンと化合物５を正確に秤量し、好適な体積１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、胃内投与のための５ｍｇ／ｍＬのトルバプタン投与溶液と１．３５ｍｇ／ｍＬの化合物５投与溶液を得た。
適量の化合物１ｂジナトリウム塩、化合物５を正確に秤量し、好適な体積の生理食塩水を加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、点滴静注投与のための０．５ｍｇ／ｍＬの化合物１ｂジナトリウム塩、０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物５及び１．３５ｍｇ／ｍＬの化合物５の透明な投与溶液を得た。
適量のトルバプタンと化合物５を正確に秤量し、好適な体積１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、ボルテックス又は超音波により十分に均一に混合し、胃内投与のための５ｍｇ／ｍＬのトルバプタン投与溶液と１．３５ｍｇ／ｍＬの化合物５投与溶液を得た。
【0219】
１．１．４ 試験の方法
静脈投与群の化合物はそれぞれ点滴静注により１ｈ投与され、胃内投与群の化合物はそれぞれ胃内投与された。採血時点は、投与前及び投与終了後の３０ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、１２ｈ、２４ｈであった。頸静脈又はその他の適当な方式により約１ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより体内での関連化合物のレベルを検出し、頸静脈又はその他の適当な方式により約０．５ｍＬ採血し、分離ゲル入り採血管（抗凝固剤無し）に入れて血清を遠心分離し（室温で３５００回転／分間で１０分間遠心分離し）、イオン選択電極法により血清Ｎａ＋濃度を検出した。
静脈投与群の化合物はそれぞれ点滴静注により１ｈ投与され、胃内投与群の化合物はそれぞれ胃内投与された。採血時点は、投与前及び投与終了後の３０ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、１２ｈ、２４ｈであった。頸静脈又はその他の適当な方式により約１ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより体内での関連化合物のレベルを検出し、頸静脈又はその他の適当な方式により約０．５ｍＬ採血し、分離ゲル入り採血管（抗凝固剤無し）に入れて血清を遠心分離し（室温で３５００回転／分間で１０分間遠心分離し）、イオン選択電極法により血清Ｎａ＋濃度を検出した。
【0220】
１．２ 実験の結果
【表9】
【0221】
図１は、本発明に係る化合物のビーグル犬体内での血中ナトリウム曲線である。表５及び図１に示すように、化合物５を点滴静注投与することで、化合物１ｂジナトリウム塩よりも低い用量（０．５ｍｇ／ｋｇ ｖｓ １ｍｇ／ｋｇ）でかなりの血中ナトリウム上昇作用を果たすことができ、化合物５のプロトタイプ分子は活性を有することが明らかになる。胃内投与されたトルバプタンと比べて、比較的低いモル用量で胃内投与された化合物５は、転化して形成されたトルバプタンのＡＵＣ０－ｔがより高く、且つ血中ナトリウム上昇作用を有する。
【0222】
試験例６：ビーグル犬の薬物動態試験
１、ビーグル犬ＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１実験動物：Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、四川格林泰科アニマルバンクより供給されたビーグル犬（１１±１．５ｋｇ）。
１、ビーグル犬ＰＫ実験
１．１ 試験計画
１．１．１実験動物：Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、四川格林泰科アニマルバンクより供給されたビーグル犬（１１±１．５ｋｇ）。
【0223】
１．１．２ 試料の調製
トルバプタン錠は、市販の錠剤（商品名：瑞貝坦、メーカー：江蘇恒瑞医薬股フン有限公司）であり、化合物５の腸溶性カプセルは、適量の化合物５を腸溶性カプセルに直接的に注入することで得られる（腸溶性カプセルのメーカー：青島益青生物科技股フン有限公司）。
トルバプタン錠は、市販の錠剤（商品名：瑞貝坦、メーカー：江蘇恒瑞医薬股フン有限公司）であり、化合物５の腸溶性カプセルは、適量の化合物５を腸溶性カプセルに直接的に注入することで得られる（腸溶性カプセルのメーカー：青島益青生物科技股フン有限公司）。
【0224】
１．１．３ 投与計画：
【表10】
【0225】
１．１．４ 試験の方法
雄のビーグル犬３匹／群に、トルバプタン錠（２錠／匹）及び化合物５の腸溶性カプセル（２粒／匹）をそれぞれ胃内投与した（完全な錠剤又はカプセルが投与された）。採血時点は、投与前及び投与開始後の３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈであった。ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物５及びトルバプタンのレベルを検出し、且つ投与の０～６ｈ後の尿量を記録した。
雄のビーグル犬３匹／群に、トルバプタン錠（２錠／匹）及び化合物５の腸溶性カプセル（２粒／匹）をそれぞれ胃内投与した（完全な錠剤又はカプセルが投与された）。採血時点は、投与前及び投与開始後の３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈであった。ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固し、そしてエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、血漿試料を分離し、－７０℃で凍結保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物５及びトルバプタンのレベルを検出し、且つ投与の０～６ｈ後の尿量を記録した。
【0226】
１．２ 実験の結果
【表11】
【0227】
図２及び図３は、それぞれ、化合物５の腸溶性カプセルとトルバプタン錠が経口投与された後、ビーグル犬の血漿中のＰＫ曲線及び０～６ｈの尿量である。表６及び図２から分かるように、トルバプタン錠剤と比べて、等モル用量で化合物５の腸溶性カプセルは、ビーグル犬に胃内投与された後、体内でトルバプタンに転化されたＡＵＣ０－ｔがより高く、且つ有効濃度の維持時間が約２ｈ延長可能である。図３から分かるように、化合物５の腸溶性カプセルとトルバプタン錠の胃内投与は、何れもビーグル犬の投与後の０～６ｈの尿量を顕著に増加させることができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】