(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-15
(54)【発明の名称】Ｅ－セレクチンインヒビター中間体を調製するプロセス
(51)【国際特許分類】
C07H 15/207 20060101AFI20240207BHJP
C07F 7/18 20060101ALI20240207BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240207BHJP
【ＦＩ】
C07H15/207
C07F7/18 J
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023549578
(86)(22)【出願日】2022-02-17
(85)【翻訳文提出日】2023-09-22
(86)【国際出願番号】 US2022016696
(87)【国際公開番号】W WO2022178057
(87)【国際公開日】2022-08-25
(31)【優先権主張番号】63/150,940
(32)【優先日】2021-02-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506167421
【氏名又は名称】グリコミメティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ゴーシュ， インドラナト
【テーマコード（参考）】
4C057
4H039
4H049
【Ｆターム（参考）】
4C057AA17
4C057AA18
4C057AA19
4C057BB02
4C057CC01
4C057DD01
4C057JJ25
4H039CA12
4H039CA60
4H049VN01
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4H049VQ21
4H049VQ28
4H049VR21
4H049VR43
4H049VT04
4H049VU36
4H049VV06
4H049VW02
4H049VW38
(57)【要約】
Ｅ－セレクチンインヒビターの合成において有用な中間体を合成するプロセスが、提供される。そのプロセスから得られた有用な中間体もまた、提供される。本発明に係るプロセスは、（ａ）化合物２ａのエポキシド開環であって、少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウム、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩、および少なくとも１種のルイス酸の使用を含む、化合物２ａのエポキシド開環；ならびに、（ｂ）化合物１のエポキシ化であって、ペルオキシ一硫酸カリウムおよび少なくとも１種の塩基の使用を含む、化合物１のエポキシ化から選択される少なくとも１つの工程を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物１６【化26】
（ａ）化合物２ａのエポキシド開環であって、少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウム、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩、および少なくとも１種のルイス酸の使用を含む、化合物２ａ
【化27】
（ｂ）化合物１のエポキシ化であって、
ペルオキシ一硫酸カリウムおよび少なくとも１種の塩基の使用を含む、化合物１
【化28】
から選択される少なくとも１つの工程を含む、プロセス。
【請求項2】
工程（ａ）および工程（ｂ）を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムである、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項4】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体である、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項5】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項6】
前記少なくとも１種の塩基が金属炭酸塩から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
前記金属炭酸塩がＮａＨＣＯ３である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項8】
工程（ａ）をＴＨＦおよび／またはシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
工程（ａ）をＴＨＦの存在下で実施する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
工程（ａ）をシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項11】
工程（ａ）を－１００℃～－６０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
工程（ａ）を約－７８℃で実施する、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項13】
工程（ａ）における前記銅（Ｉ）塩対前記ハロゲン化エチルマグネシウムのモル比が約１対３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
工程（ｂ）をアセトンおよび／または水の存在下で実施する、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
工程（ｂ）をアセトンおよび水の存在下で実施する、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項16】
工程（ｂ）を－１０℃～３０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１～１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項17】
工程（ｂ）を約０℃で実施する、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
化合物３【化29】
（ａ）化合物２ａのエポキシド開環であって、少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウム、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩、および少なくとも１種のルイス酸の使用を含む、化合物２ａ
【化30】
（ｂ）化合物１のエポキシ化であって、ペルオキシ一硫酸カリウムおよび少なくとも１種の塩基の使用を含む、化合物１
【化31】
から選択される少なくとも１つの工程を含む、プロセス。
【請求項19】
工程（ａ）および工程（ｂ）を含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項20】
前記少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムである、請求項１８または１９に記載のプロセス。
【請求項21】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体である、請求項１８～２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項22】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項１８～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項23】
前記少なくとも１種の塩基が金属炭酸塩から選択される、請求項１８～２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項24】
前記金属炭酸塩がＮａＨＣＯ３である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項25】
工程（ａ）をＴＨＦおよび／またはシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項１８～２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項26】
工程（ａ）をＴＨＦの存在下で実施する、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項27】
工程（ａ）をシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項28】
工程（ａ）を－１００℃～－６０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１８～２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項29】
工程（ａ）を約－７８℃で実施する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項30】
工程（ａ）における前記銅（Ｉ）塩対前記ハロゲン化エチルマグネシウムのモル比が約１対３である、請求項１８～２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項31】
工程（ｂ）をアセトンおよび／または水の存在下で実施する、請求項１８～３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項32】
工程（ｂ）をアセトンおよび水の存在下で実施する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項33】
工程（ｂ）を－１０℃～３０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１８～３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項34】
工程（ｂ）を約０℃で実施する、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項35】
化合物１６【化32】
化合物２ａ
【化33】
【請求項36】
前記少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムである、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項37】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩がハロゲン化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）トリフラート、銅（Ｉ）チオフェノキシド、シアン化銅（Ｉ）、および２－チエニル（シアノ）銅リチウムから選択される、請求項３５～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項38】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が塩化銅（Ｉ）である、請求項３５～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項39】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が臭化銅（Ｉ）である、請求項３５～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項40】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩がヨウ化銅（Ｉ）である、請求項３５～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項41】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体である、請求項３５～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項42】
前記少なくとも１種のルイス酸が三ハロゲン化ホウ素およびアルミニウムトリフラートから選択される、請求項３５～４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項43】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素，三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素から選択される、請求項３５～４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項44】
前記少なくとも１種のルイス酸が三塩化ホウ素である、請求項３５～４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項45】
前記少なくとも１種のルイス酸が三臭化ホウ素である、請求項３５～４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項46】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素である、請求項３５～４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項47】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項３５～４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項48】
前記エポキシド開環の工程をＴＨＦおよび／またはシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項３５～４７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項49】
前記エポキシド開環の工程をＴＨＦの存在下で実施する、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項50】
前記エポキシド開環の工程をシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項51】
前記エポキシド開環の工程を－１００℃～－６０℃の範囲内の温度で実施する、請求項３５～５０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項52】
前記エポキシド開環の工程を約－７８℃で実施する、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項53】
前記銅（Ｉ）塩対前記ハロゲン化エチルマグネシウムのモル比が約１対３である、請求項３５～５２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項54】
化合物３【化34】
少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウム、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩、および少なくとも１種のルイス酸の使用を含む、化合物２ａ
【化35】
【請求項55】
前記少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムである、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項56】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩がハロゲン化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）トリフラート、銅（Ｉ）チオフェノキシド、シアン化銅（Ｉ）、および２－チエニル（シアノ）銅リチウムから選択される、請求項５４～５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項57】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が塩化銅（Ｉ）である、請求項５４～５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項58】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が臭化銅（Ｉ）である、請求項５４～５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項59】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩がヨウ化銅（Ｉ）である、請求項５４～５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項60】
前記少なくとも１種の銅（Ｉ）塩が臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体である、請求項５４～５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項61】
前記少なくとも１種のルイス酸が三ハロゲン化ホウ素およびアルミニウムトリフラートから選択される、請求項５４～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項62】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素，三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素から選択される、請求項５４～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項63】
前記少なくとも１種のルイス酸が三塩化ホウ素である、請求項５４～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項64】
前記少なくとも１種のルイス酸が三臭化ホウ素である、請求項５４～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項65】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素である、請求項５４～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項66】
前記少なくとも１種のルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項５４～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項67】
前記エポキシド開環の工程をＴＨＦおよび／またはシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項５４～６６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項68】
前記エポキシド開環の工程をＴＨＦの存在下で実施する、請求項６７に記載のプロセス。
【請求項69】
前記エポキシド開環の工程をシクロペンチルメチルエーテルの存在下で実施する、請求項６７に記載のプロセス。
【請求項70】
前記エポキシド開環の工程を－１００℃～－６０℃の範囲内の温度で実施する、請求項５４～６９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項71】
前記エポキシド開環の工程を約－７８℃で実施する、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項72】
前記銅（Ｉ）塩対前記ハロゲン化エチルマグネシウムのモル比が約１対３である、請求項５４～７１のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２１年２月１８日に出願された米国仮出願第６３／１５０，９４０号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）のもとでの利益を主張し、その米国仮出願は、その全体が本明細書において参照によって援用される。
【0002】
Ｅ－セレクチンインヒビターの合成において有用な中間体の合成のためのプロセスが、提供される。そのプロセスから得られた有用な中間体もまた、提供される。この種類の化合物は、例えば、米国特許第９，７９６，７４５号および同第９，８６７，８４１号、米国特許出願第１５／０２５，７３０号、同第１５／５３１，９５１号、同第１６／０８１，２７５号、同第１６／３２３，６８５号、および同第１６／３０３，８５２号、ならびにＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６７９６１において記載されている。
【背景技術】
【0003】
セレクチンは、内皮細胞への白血球の結合を媒介するために重要である、一群の構造的に類似する細胞表面レセプターである。これらのタンパク質は、１型膜タンパク質であり、アミノ末端レクチンドメイン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメイン、可変数の補体レセプター関連反復、疎水性ドメイン貫通領域および細胞質ドメインから構成される。それらの結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと種々の糖質リガンドとの接触によって媒介されるようである。
【0004】
Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、およびＬ－セレクチンという、３種の公知のセレクチンが存在する。Ｅ－セレクチンは、毛細血管の内壁に並ぶ活性化内皮細胞の表面に見出される。Ｅ－セレクチンは、特定の白血球（単球および好中球）の表面で糖タンパク質または糖脂質として提示される糖シアリル－ルイスｘ（ｓＬｅｘ）に結合し、周囲組織が感染または損傷している領域にある毛細血管壁にこれらの細胞が接着するのを助ける。Ｅ－セレクチンはまた、多くの腫瘍細胞で発現されるシアリル－ルイスａ（ｓＬｅａ）に結合する。Ｐ－セレクチンは、炎症性内皮および血小板で発現され、これもまたｓＬｅｘおよびｓＬｅａを認識するが、これはまた、硫酸化チロシンと相互作用する第２部位も含む。Ｅ－セレクチンおよびＰ－セレクチンの発現は、毛細血管に隣接する組織が感染または損傷している場合に、一般的には増加される。Ｌ－セレクチンは、白血球で発現される。セレクチン媒介性細胞感接着が、セレクチン媒介性機能の例である。
【0005】
セレクチン媒介性細胞接着は感染と戦い異物を破壊するために必要とされるが、そのような細胞接着が望ましくないかまたは過剰であり組織修復の代わりに組織損傷を生じる状況が存在する。例えば、多くの病態（例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患、ショックおよび再灌流傷害）は、白血球の異常な接着を伴う。そのような異常な細胞接着はまた、移植拒絶および移植片拒絶において役割を果たし得る。さらに、一部の循環がん細胞は、活性化内皮に結合するために炎症機構を利用するようである。そのような状況において、セレクチン媒介性細胞間接着の調節が、望ましいものであり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
Ｅ－セレクチンインヒビターの合成において有用な中間体である化合物16を生成するための新規なプロセスが、本明細書において提供される。
【化1】
【図面の簡単な説明】
【0007】
【発明を実施するための形態】
【0008】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスが提供され、そのプロセスは、化合物１５の水素化を含む。
【化2】
【0009】
一部の実施形態において、化合物１５の水素化はＨ２およびＰｄ／Ｃの使用を含む。一部の実施形態において、化合物１５の水素化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はアルコールから選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒は２－プロパノールである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はエステルおよびエーテルから選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はＴＨＦである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒は水である。一部の実施形態において、化合物１５の水素化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒は２－プロパノールおよびＴＨＦである。一部の実施形態において、化合物１５の水素化は少なくとも３種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも３種の溶媒は２－プロパノール、ＴＨＦ、および水である。
【0010】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物１４のＭｅＯ－トリチル切断により化合物１５を生じることを含む。
【化3】
【0011】
一部の実施形態において、化合物１４のＭｅＯ－トリチル切断は少なくとも１種の酸の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の酸は無機酸から選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の酸は有機酸から選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の酸は塩酸である。一部の実施形態において、その少なくとも１種の酸はトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸から選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の酸はトリクロロ酢酸である。
【0012】
一部の実施形態において、化合物１４のＭｅＯ－トリチル切断は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はアルコールから選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒は水である。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態において、化合物１４のＭｅＯ－トリチル切断は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はジクロロメタンおよびメタノールである。
【0013】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物１３のａｌｌｏｃ開裂およびアシル化により化合物１４を生じることを含む。
【化4】
【0014】
一部の実施形態において、化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の塩基は４－メチルモルフォリンである。一部の実施形態において、化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の酸の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の酸は酢酸である。一部の実施形態において、化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の無水物の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の無水物は無水酢酸である。
【0015】
一部の実施形態において、化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種のホスフィンの使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種のホスフィンはトリフェニルホスフィンである。一部の実施形態において、化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の触媒の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の触媒はＰｄ［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４である。
【0016】
一部の実施形態において、化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はトルエンである。
【0017】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物１２での化合物１１のＯ－アルキル化により化合物１３を生じることを含む。
【化5】
【0018】
一部の実施形態において、その化合物１１のＯ－アルキル化は少なくとも１種のアルキルスズの使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種のアルキルスズは酸化ジブチルスズ（ＩＶ）である。一部の実施形態において、その化合物１１のＯ－アルキル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はアセトニトリルである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はトルエンである。一部の実施形態において、その化合物１１のＯ－アルキル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はトルエンおよびアセトニトリルである。一部の実施形態において、その化合物１１のＯ－アルキル化は少なくとも１種のフッ化物を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種のフッ化物はフッ化セシウムである。
【0019】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物１０のメトキシ－トリチル化により化合物１１を生じることを含む。
【化6】
【0020】
一部の実施形態において、その化合物１０のメトキシ－トリチル化は４－ＭｅＯ－トリチル－Ｃｌの使用を含む。一部の実施形態において、その化合物１０のメトキシ－トリチル化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の塩基はＤＡＢＣＯ、ピリジン、および ２，６－ルチジンから選択される。一部の実施形態において、その化合物１０のメトキシ－トリチル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はＭｅ－ＴＨＦである。一部の実施形態において、その化合物１０のメトキシ－トリチル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はＭｅ－ＴＨＦおよびジクロロメタンである。
【0021】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物９の脱アセチル化により化合物１０を生じることを含む。
【化7】
【0022】
一部の実施形態において、その化合物９の脱アセチル化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の塩基はアルコキシドから選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の塩基はＮａＯＭｅである。一部の実施形態において、その化合物９の脱アセチル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒は酢酸メチルである。一部の実施形態において、その化合物９の脱アセチル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はメタノールおよび酢酸メチルである。
【0023】
一部の実施形態において、化合物１０はエタノール溶媒和化合物として結晶化される。一部の実施形態において、化合物１０は、少なくとも１種の溶媒の存在下でエタノール溶媒和化合物として結晶化される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はエタノールである。一部の実施形態において、化合物１０は、少なくとも２種の溶媒の存在下でエタノール溶媒和化合物として結晶化される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はエタノールおよび水である。一部の実施形態において、結晶性化合物１０はエタノール溶媒和化合物である。一部の実施形態において、結晶性化合物１０エタノール溶媒和化合物は、棒状結晶によって特徴付けられる。
【0024】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物８での化合物６のグリコシル化により化合物９を生じることを含む。
【化8】
【0025】
一部の実施形態において、その化合物６のグリコシル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はトルエンである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態において、その化合物６のグリコシル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はトルエンおよびジクロロメタンである。一部の実施形態において、その化合物６のグリコシル化は少なくとも１種の酸の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の酸はトリフリン酸である。
【0026】
一部の実施形態において、化合物８を生成するプロセスは化合物７の活性化を含む。
【化9】
【0027】
一部の実施形態において、その化合物７の活性化は少なくとも１種の亜リン酸エステルの使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の亜リン酸エステルはクロロ亜リン酸エステルから選択される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の亜リン酸エステルはクロロ亜リン酸ジエチルである。一部の実施形態において、その化合物７の活性化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はトルエンである。一部の実施形態において、その化合物７の活性化は少なくとも１種の有機塩基の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の有機塩基はトリエチルアミンである。
【0028】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物５のＴＢＤＭＳ－脱保護により化合物６を生じることを含む。
【化10】
【0029】
一部の実施形態において、その化合物５のＴＢＤＭＳ－脱保護は少なくとも１種のフッ化物の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種のフッ化物はＴＢＡＦである。一部の実施形態において、その化合物５のＴＢＤＭＳ－脱保護は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はＴＨＦである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はＡＣＮである。一部の実施形態において、その化合物５のＴＢＤＭＳ－脱保護は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はＴＨＦおよびＡＣＮである。
【0030】
一部の実施形態において、化合物６は結晶化される。一部の実施形態において、化合物６は、少なくとも１種の溶媒の存在下で結晶化される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒は水である。一部の実施形態において、化合物６は、少なくとも２種の溶媒の存在下で結晶化される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒は水およびメタノールである。
【0031】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物４ｂでの化合物３のフコシル化によって化合物５を生じることを含む。
【化11】
【0032】
一部の実施形態において、その化合物３のフコシル化はＴＢＡＢｒの使用を含む。一部の実施形態において、その化合物３のフコシル化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の塩基はＤＩＰＥＡである。一部の実施形態において、その化合物３のフコシル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はＭｅＴＨＦである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態において、その化合物３のフコシル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はＭｅＴＨＦおよびジクロロメタンである。
【0033】
一部の実施形態において、化合物４ｂを生成するプロセスは、化合物４ａとＢｒ２とを反応させることを含む。一部の実施形態において、その化合物４ａとＢｒ２との反応は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はシクロヘキサンである。
【0034】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物２ａのエポキシド開環により化合物３を生じることを含む。
【化12】
【0035】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は少なくとも１種の有機グリニャール試薬の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の有機グリニャール試薬はハロゲン化エチルマグネシウムから選択される。一部の実施形態において、そのハロゲン化エチルマグネシウムは臭化エチルマグネシウムである。一部の実施形態において、そのハロゲン化エチルマグネシウムは塩化エチルマグネシウムである。一部の実施形態において、（化合物２ａと比較して）０．５当量以上の塩化エチルマグネシウム（例えば、１当量以上、２当量以上、３当量以上、５当量以上、７当量以上、９当量以上、１１当量以上、１３当量以上、および１５当量以上）が使用され、０．５当量～２５当量、３当量～２０当量、５当量～２０当量、５当量～１５当量、または１０当量～２０当量の範囲であり得る。
【0036】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は少なくとも１種のルイス酸の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種のルイス酸は三ハロゲン化ホウ素およびアルミニウムトリフラートから選択される。一部の実施形態において、その三ハロゲン化ホウ素は三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素から選択される。一部の実施形態において、その三ハロゲン化ホウ素は三フッ化ホウ素である。一部の実施形態において、その三ハロゲン化ホウ素は三塩化ホウ素である。一部の実施形態において、その三ハロゲン化ホウ素は三臭化ホウ素である。一部の実施形態において、その三フッ化ホウ素は三フッ化ホウ素エーテラートである。一部の実施形態において、その少なくとも１種のルイス酸はアルミニウムトリフラートである。
【0037】
一部の実施形態において、（化合物２ａと比較して）０．５当量以上のルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテラート）（例えば、１当量以上、２当量以上、３当量以上、４当量以上、５当量以上、１０当量以上）が使用され、０．５当量～１５当量、１当量～１０当量、１当量～８当量、１当量～６当量、１当量～４当量、１当量～３当量、２当量～８当量、２当量～６当量、２当量～４当量、３当量～１０当量、３当量～８当量、または３当量～６当量の範囲であり得る。
【0038】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は少なくとも１種の銅（Ｉ）塩の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の銅（Ｉ）塩はハロゲン化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）トリフラート、銅（Ｉ）チオフェノキシド、シアン化銅（Ｉ）、および２－チエニル（シアノ）銅リチウムから選択される。一部の実施形態において、そのハロゲン化銅（Ｉ）は塩化銅（Ｉ）である。一部の実施形態において、そのハロゲン化銅（Ｉ）は臭化銅（Ｉ）である。一部の実施形態において、そのハロゲン化銅（Ｉ）はヨウ化銅（Ｉ）である。一部の実施形態において、その臭化銅（Ｉ）は臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体である。一部の実施形態において、その銅（Ｉ）トリフラートは銅（Ｉ）トリフラートベンゼン錯体である。一部の実施形態において、その銅（Ｉ）トリフラートは銅（Ｉ）トリフラートトルエン錯体である。一部の実施形態において、そのシアン化銅（Ｉ）はジ（塩化リチウム）錯体である。
【0039】
一部の実施形態において、（化合物２ａと比較して）０．０１当量以上の銅（Ｉ）塩（例えば、臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体）（例えば、０．０５当量以上、０．１当量以上、０．２当量以上、０．３当量以上、０．５当量以上、０．７当量以上、１当量以上、１．５当量以上、２当量以上、３当量以上、５当量以上、１０当量以上）が使用され、０．０１当量～１５当量、０．０１当量～１０当量、０．０１当量～７当量、０．０１当量～５当量、０．０１当量～３当量、０．０１当量～２当量、０．０１当量～１当量、０．０１当量～０．５当量、０．０１当量～０．１当量、０．１当量～１０当量、０．１当量～７当量、０．１当量～５当量、０．１当量～３当量、０．１当量～２当量、０．１当量～１当量、０．５当量～７当量、０．５当量～５当量、０．５当量～３当量、０．５当量～２当量、１当量～１０当量、１当量～７当量、１当量～５当量、または１当量～３当量の範囲であり得る。
【0040】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は少なくとも１種の銅（Ｉ）塩、少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウム、および少なくとも１種のルイス酸の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の銅（Ｉ）塩は臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体であり、その少なくとも１種のハロゲン化エチルマグネシウムは塩化エチルマグネシウムであり、その少なくとも１種のルイス酸は三フッ化ホウ素エーテラートである。一部の実施形態において、（化合物２ａと比較して）約０．０１当量の臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体、（化合物２ａと比較して）約９当量の臭化エチルマグネシウム、および（化合物２ａと比較して）約３当量の三フッ化ホウ素エーテラート錯体が使用される。一部の実施形態において、（化合物２ａと比較して）約３当量の臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体、（化合物２ａと比較して）約９当量の臭化エチルマグネシウム、および（化合物２ａと比較して）約３当量の三フッ化ホウ素エーテラート錯体が使用される。一部の実施形態において、（化合物２ａと比較して）約５当量の臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体、（化合物２ａと比較して）約１５当量の臭化エチルマグネシウム、および（化合物２ａと比較して）約５当量の三フッ化ホウ素エーテラート錯体が使用される。
【0041】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は、臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体および塩化エチルマグネシウムの使用を含み、その臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体対その塩化エチルマグネシウムのモル比は約１対３である。一部の実施形態において、その臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体対その塩化エチルマグネシウムのモル比は約１対２である。一部の実施形態において、その臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体対その塩化エチルマグネシウムのモル比は約１対１．５である。一部の実施形態において、その臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体対その塩化エチルマグネシウムのモル比は約１対１である。一部の実施形態において、その臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体対その塩化エチルマグネシウムのモル比は約１対４である。一部の実施形態において、その臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体対その塩化エチルマグネシウムのモル比は約１対５である。
【0042】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒は極性非プロトン溶媒である。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はＴＨＦである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。
【0043】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は、－１００℃～３０℃の範囲内の温度（例えば、－１００℃～１０℃、－１００℃～０℃、－１００℃～－２０℃、－１００℃～－４０℃、－１００℃～－６０℃、－２０℃～３０℃、－２０℃～２０℃、－２０℃～１０℃．－２０℃～０℃、－１０℃～２５℃、－１０℃～１５℃、－１０℃～５℃）で実施される。一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は約－７８℃で実施される。
【0044】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は化合物２ｂの存在下で実施される。一部の実施形態において、エポキシド開環の前の化合物２ａ対２ｂのモル比は、７対１よりも大きく、例えば、７．５対１よりも大きいか、８対１よりも大きいか、９対１よりも大きいか、１０対１よりも大きいか、１１対１よりも大きいか、１５対１よりも大きいか、２５対１よりも大きいか、または５０対１よりも大きい。
【0045】
一部の実施形態において、その化合物２ａのエポキシド開環は、クロマトグラフィーを用いない化合物１の酸化によって調製された化合物２ａの使用を含む。
【化13】
【0046】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、化合物１のエポキシ化により化合物２ａを生じることを含む。
【化14】
【0047】
一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化（ＷＯ２０１３／０９６９２６）はペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、オキソン）の使用を含む。一部の実施形態において、（化合物１と比較して）０．５当量以上のペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、１当量以上、２当量以上、３当量以上、４当量以上、５当量以上）が使用され、０．５当量～１０当量、１当量～８当量、１当量～６当量、１．５当量～５当量、または２当量～４当量の範囲であり得る。
【0048】
一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態において、その少なくとも１種の塩基は金属炭酸塩から選択される。一部の実施形態において、その金属炭酸塩はＮａＨＣＯ３である。一部の実施形態において、（化合物１と比較して）１当量以上のＮａＨＣＯ３ （例えば、２当量以上、３当量以上、４当量以上、５当量以上、８当量以上、１０当量以上）が使用され、１当量～２０当量、１当量～１０当量、１当量～７当量、１当量～５当量、３当量～１５当量、３当量～９当量、３当量～６当量、４当量～１２当量、４当量～８当量、または４当量～６当量の範囲であり得る。
【0049】
一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化は、ペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、オキソン）の使用および少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化はペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、オキソン）およびＮａＨＣＯ３の使用を含む。一部の実施形態において、（化合物１と比較して）約２．５当量のペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、オキソン）および（化合物１と比較して）約４．５当量のＮａＨＣＯ３が使用される。
【0050】
一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒はアセトンである。一部の実施形態において、その少なくとも１種の溶媒は水である。一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態において、その少なくとも２種の溶媒はアセトンおよび水である。
【0051】
一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化は、－１０℃～５０℃の範囲内の温度（例えば、－１０℃～４０℃、－１０℃～３０℃、－１０℃～２０℃、－１０℃～１０℃、－５℃～４５℃、－５℃～３５℃、－５℃～２５℃、－５℃～１５℃、－５℃～１０℃、－５℃～５℃）で実施される。一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化は約０℃で実施される。
【0052】
一部の実施形態において、その化合物１のエポキシ化は化合物２ａおよび２ｂの形成をもたらす。一部の実施形態において、エポキシ化の結果として形成される化合物２ａ対２ｂのモル比は、７対１よりも大きく、例えば、７．５対１よりも大きいか、８対１よりも大きいか、９対１よりも大きいか、１０対１よりも大きいか、１１対１よりも大きいか、１５対１よりも大きいか、２５対１よりも大きいか、または５０対１よりも大きい。
【0053】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、以下の工程：
（ａ）化合物１５の水素化；
（ｂ）化合物１４のＭｅＯ－トリチル切断；
（ｃ）化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化；
（ｄ）化合物１１のＯ－アルキル化；
（ｅ）化合物１０のメトキシ－トリチル化；
（ｆ）化合物９の脱アセチル化；
（ｇ）化合物６のグリコシル化；
（ｈ）化合物５のＴＢＤＭＳ－脱保護；および
（ｉ）化合物３のフコシル化；
（ｊ）化合物２ａのエポキシド開環；
（ｋ）化合物１のエポキシ化
のうちの少なくとも１つを含む。
（ａ）化合物１５の水素化；
（ｂ）化合物１４のＭｅＯ－トリチル切断；
（ｃ）化合物１３のａｌｌｏｃ開裂／アシル化；
（ｄ）化合物１１のＯ－アルキル化；
（ｅ）化合物１０のメトキシ－トリチル化；
（ｆ）化合物９の脱アセチル化；
（ｇ）化合物６のグリコシル化；
（ｈ）化合物５のＴＢＤＭＳ－脱保護；および
（ｉ）化合物３のフコシル化；
（ｊ）化合物２ａのエポキシド開環；
（ｋ）化合物１のエポキシ化
のうちの少なくとも１つを含む。
【0054】
一部の実施形態において、上記の工程ｄは、化合物１２での化合物１１のＯ－アルキル化により化合物１３を形成することを含む。一部の実施形態において、上記の工程ｇは、化合物８での化合物６のグリコシル化により化合物９を形成することを含む。
【0055】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも２工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも３工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも４工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも５工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも６工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも７工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも８工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも９工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）から選択される少なくとも１０工程を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは、上記の工程（ａ）～（ｋ）の各々を含む。
【0056】
一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは少なくとも上記の工程（ｊ）を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは少なくとも上記の工程（ｋ）を含む。一部の実施形態において、化合物１６を生成するプロセスは少なくとも上記の工程（ｊ）および（ｋ）を含む。
【0057】
化合物１６は、図１ａ、図１ｂ、および図１ｃに示される概括的反応スキームにしたがって調製され得る。同様の方法によってかまたは当業者にとって公知の他の方法を組み合わせることによって当業者はこれらの化合物を作製可能であり得ることが、理解される。一般に、出発成分は、供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなど）から取得され得、かつ／または当業者にとって公知の情報源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照のこと）にしたがって合成され得、かつ／または本明細書において記載されるとおりに調製され得る。
【0058】
本明細書において記載される反応物と類似する反応物は、ほとんどの公的図書館および大学図書館で利用可能なｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって作成された公知化学物質の索引を通じて、ならびにオンラインデータベース（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．が、詳細については契約され得る）を通じて、同定され得る。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、注文製造の化学合成会社によって調製され得、標準的な化学供給会社の多く（例えば、上記に列挙した会社）は注文合成サービスを提供している。本開示の薬物塩の調製および選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。
【0059】
当業者にとって公知の方法は、種々の参考書籍、論文、およびデータベースを通じて同定され得る。本開示の化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述するか、またはその調製を記載する論文への言及を提供する、適切な参考書籍および論文としては、例えば，「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．、１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２が挙げられる。本開示の化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述するか、またはその調製を記載する論文への言及を提供する、さらなる適切な参考書籍および論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ Ｇ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、改定増補第２版（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編）「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０－４７１－３１８２４－８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２～２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、５５巻以上；ならびに「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、７３巻が挙げられる。
【実施例】
【0060】
（実施例）
（化合物１６の合成）
（工程１）
（化合物２ａ／２ｂ）： オレフィン１（Ｍａｇｎａｎｉら、ＷＯ ２０１３／０９６９２６に記載される、８．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）を室温でアセトン（９０ｍＬ）に溶解した。固体ＮａＨＣＯ３（１２．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃になるまで冷却した。１５０ｍＬの水に溶解したオキソン（２４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下（１ｍＬ／分）して添加した。その反応混合物を、ＴＬＣがオレフィン１の消費を示すまで０℃で激しく撹拌した。その反応混合物を分液漏斗に移し、ＭＴＢＥで３回抽出した。合せた有機相を水で２回抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、エポキシド２ａ／２ｂの混合物（８．０ｇ、９３％収率）を生じた。ＬＣＭＳ分析は、約１１％の望ましくないエポキシド２ｂを示した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）。
（化合物１６の合成）
（工程１）
【化15】
【0061】
（工程２）
（化合物３）： －７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１０．８ｇ、０．０５２ｍｏｌ、５．０当量）の撹拌した懸濁物に、ＥｔＭｇＣｌ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＴＨＦ中２．７Ｍ、５８．２ｍＬ、０．１５７ｍｏｌ、１５．０当量）を（２０分間にわたって）滴下して添加した。その混合物を－７８℃で９０分間撹拌して、クプラートを形成した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解したエポキシド２ａ（３．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６．４６ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ、５．０当量）を滴下して添加し、その間、その混合物を－７８℃で維持した。その反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。その反応を、メタノール（３０ｍＬ）とトリエチルアミン（１２ｍＬ）との混合物の滴下添加によって－７８℃でクエンチし、室温になるまで加温させた。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。それらの層を分離し、その有機層をＭＴＢＥ（２回）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトに通して濾過し、減圧中で濃縮して、望ましい生成物３（３．０３ｇ、９２％収率）を得た。アルコール３を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３１７．２（Ｍ＋１）。
【化16】
【0062】
（化合物３（触媒ＣｕＢｒ・ＤＭＳを使用する））： －７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＣｕＢｒ・ＤＭＳ（５７６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．１当量）の撹拌した懸濁物に、ＥｔＭｇＣｌ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＴＨＦ中２．７Ｍ、９３ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ、９．０当量）を（２０～３０分間にわたって）滴下して添加した。その混合物を－７８℃で６０分撹拌して、クプラートを形成した。無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した粗エポキシド２ａ／２ｂ（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、－７８℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１０．４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。その反応混合物をこの温度で４５分間撹拌した。その反応を、メタノール（８０．０ｍＬ）とトリエチルアミン（３５ｍＬ）との混合物の滴下添加によって－７８℃でクエンチし、その後、室温になるまで加温させた。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（８０ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。それらの層を分離し、その有機層をＭＴＢＥ（２回）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトに通して濾過し、減圧中で濃縮して、粗製３（７．９ｇ、８９％収率）を得た。
【0063】
（化合物３（シクロペンチルメチルエーテルを溶媒として使用する）： －７８℃に冷却した無水ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル５ｍＬ）中のＣｕＢｒ・ＤＭＳ（２１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌した懸濁物に、ＥｔＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．７Ｍ、１．１７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、９．０当量）を（５分間にわたって）滴下して添加した。その混合物を－７８℃で６０分間撹拌して、クプラートを調製した。無水ＣＰＭＥ（１．０ｍＬ）に溶解したエポキシド２ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、－７８ｏＣでＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．１３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。その混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。その反応を、メタノール（１．０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ）との混合物の滴下添加によって－７８℃でクエンチし、室温になるまで加温させた。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。それらの層を分離し、その有機層をＭＴＢＥ（２回）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトに通して濾過し、減圧中で濃縮して、化合物３（１０６ｍｇ、９６％、純度：１００％）を得た。
【0064】
（工程３）
（化合物５）： ５．７ｇの化合物４ａ（１．２０当量）を無水シクロヘキサン（５０ｍＬ）に溶解し、濃縮した。無水シクロヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、再度除去し、その残渣を減圧下で３０分間乾燥した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の乾燥チオグリコシドの冷却した（０℃）溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の臭素（０．５９ｍＬ、０．０１ｍｏｌ、１．１５当量）溶液を１０分間にわたって添加し、その混合物を０℃で６０分間撹拌した後に、シクロヘキセン（２．９ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、３．０当量）を５分間にわたって添加した。その混合物を０℃でさらに３０分間撹拌して、ドナー溶液を生じた。
【化17】
【0065】
アルコール３（３．０３ｇ、０．０１ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＢＡＢｒ（３．０９ｇ、０．０１ｍｏｌ、１．０当量）を無水シクロヘキサン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、濃縮した。無水シクロヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、蒸留して再度除去し、その混合物を減圧下で１時間乾燥した。活性化したばかりのモレキュラーシーブ（粉末状、４Ａ、９．０ｇ）に、３．０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を添加した後、アルコール３とＴＢＡＢｒとの乾燥混合物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、３．０当量）中の溶液として添加した。その懸濁物を室温で２時間撹拌させて、アクセプター溶液を生じた。
【0066】
そのアクセプター溶液をドナー溶液に０℃で添加し、その反応を室温２日間撹拌させ、その後、その混合物をセライトに通して濾過して、モレキュラーシーブを除去した。その濾液を、水、５％クエン酸水溶液、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で連続して洗浄し、最後に水で再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製５を黄色油として得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【0067】
（工程４）
（化合物６）： 粗製５に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、３．０当量）の溶液を添加し、その混合物を５５℃で１８時間加熱し、その後、それを減圧中で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。それらの相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬで２回）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をメタノールおよび水から結晶化して、生成物６を灰白色固体として得た。再結晶化が不完全であったので、その母液をフラッシュクロマトグラフィーに供して、残りの生成物６（合計４．４ｇ、７１％収率）を単離した。
【化18】
【0068】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．４７～７．２４（ｍ，１５Ｈ）、５．０５～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．８９～４．６１（ｍ，６Ｈ）、４．１９～４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｔｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｄｐ，Ｊ＝１４．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄｔ，Ｊ＝２４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３～１．１４（ｍ，４Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６１９．２（Ｍ＋１）、６４１．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【0069】
（工程５）
（化合物８）： 化合物７（１．５０当量（補正値（ｃｏｒｒ．））、４５．３２ｇ（非補正値（ｎ．ｃｏｒｒ．））／４２．４７ｇ（補正値（ｃｏｒｒ．）））にトルエン（８体積）を添加し、その後、５体積の溶媒をＴａ＝５５℃／１３０～６０ｍｂａｒで蒸留して除去した。トルエン（２体積）を添加し、２体積の溶媒をＴａ＝５５℃で蒸留して除去した。その濃縮物をトルエン（５．５体積）で希釈した。Ｔｉ＝０～５℃になるまで冷却した後、トリエチルアミン（２．０５当量）を添加した。クロロ亜リン酸ジエチル（０．９３当量）をＴｉ＝０～３℃で３０分間にわたって反応混合物（発熱物）に添加した。その混合物をＴｉ＝０℃で３０分間撹拌した。第２の分量のクロロ亜リン酸ジエチル（０．１３当量）をＴｉ＝０～５℃で１０分間にわたって添加した。その混合物をＴｉ＝０℃で３０分間撹拌した。第３の分量のクロロ亜リン酸ジエチル（０．０９当量）をＴｉ＝０～５℃で７分間にわたって添加した。その混合物をＴｉ＝０℃で３０分間撹拌した。
【化19】
【0070】
その反応混合物をＴｉ＝１℃で窒素雰囲気下で濾過して固体から除去し（ＴＥＡ×ＨＣｌ）、冷たいトルエン（３体積）で洗浄した。濾液を０．２μｍチップフィルターで精密濾過した。濾液を０．２μｍチップフィルターで２回目の精密濾過をした。その濾液をＴａ＝４℃で一晩保存し、その後、０．２μｍチップフィルターで３回目の濾過をした。その亜リン酸エステル溶液を、その後のグリコシル化実験のために冷凍庫で保存した。
【0071】
（化合物９）： １２６．４１ｇの亜リン酸グリコシルエステル溶液（３３．１ｍｍｏｌ、化合物８、１．２８当量）を５００ｍＬフラスコに配置し、１６．０３ｇの化合物６（１５．９５ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）および３２ｍＬ（２体積）のトルエンをチャージした。その溶液をロータリーエバポレーターでＴｊ＝５０℃／１００～４ｍｂａｒにて濃縮して、１７５ｍＬ（約１１体積）のトルエンを除去した。生じた固体残渣を９６ｍＬ（６体積）のＤＣＭに溶解し、三口フラスコに移した。
【0072】
その反応は、３．５３ｇ（２３．５ｍｍｏｌ、０．９１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸をＴｉ ＝－３０℃で３０分間にわたって添加することによって、開始した。４．７５６ｇ（４６．９４ｍｍｏｌ、１．８２当量）のＮＥｔ３を７．５時間チャージした後に、その反応をクエンチした。その反応混合物（１８４．１６ｇ、透明な橙色溶液）を、さらなる処理までＴ＝－２０℃で保存した。
【0073】
（工程６）
（化合物１０）： その粗製化合物９反応混合物を、５体積をＴａ＝５５℃／６００～１００ｍｂａｒで蒸留して除去することによって濃縮した。トルエン（４体積）を添加し、その後、２３．１％ＮａＣｌ溶液（２．５体積）と７．４％ＮａＨＣＯ３溶液（２．５体積）との混合物を添加した。相を分離し、その水層（ＡＰ１＃１、ｐＨ９）をトルエン（５体積）で再抽出した。合せた有機層（ＯＰ１）の体積を１９８ｍＬに決定した。１３２ｍＬの溶媒を蒸留して除去することによって、ＯＰ１を４．３体積濃縮物体積へとＴａ＝５８℃／２００～７９ｍｂａｒで濃縮した。その濃縮物をメタノール（３．５体積）で希釈し、酢酸メチル（１体積）を添加した。ＭｅＯＨ（０．６０当量）中３０％のＮａＯＭｅを添加し、その添加槽をメタノール（０．５体積）でリンスした。その反応混合物をＴｉ＝２０℃で３時間撹拌した。
【化20】
【0074】
その反応混合物を、Ｔｉ＝２０℃で５分間にわたる酢酸（０．６０当量）の添加によってクエンチして、ｐＨ５～６に到達させた。５体積の溶媒をＴａ＝５６℃／３００～２６０ｍｂａｒで蒸留して除去した。酢酸エチル（２．５体積）を添加し、２．５体積をＴａ ５８℃／２００ｍｂａｒで蒸留して除去した。酢酸エチル（５体積）、２３．１％ＮａＣｌ溶液（２．５体積）および水（２．５体積）を添加し、撹拌した後で相を分離した（→ＡＰ２＃１、ｐＨ６、ＯＰ２＃１）。その水層（ＡＰ２＃１）を酢酸エチル（３体積）で再抽出した（→ＯＰ２＃２）。合せた有機層を２３．１％ＮａＣｌ溶液（５体積）で洗浄し、その有機層（ＯＰ３＃１）の体積を１８０ｍＬに決定した。
【0075】
１１６ｍＬの溶媒を蒸留して除去することによって、ＯＰ３＃１を４．０体積の濃縮物体積になるまでＴａ＝６０℃／３３０～３００ｍｂａｒで濃縮した。２－メチル－２－ブタノール（５体積）をＴｊ＝６０℃（依然として溶液）で添加した。２．７５体積の溶媒をＴｊ＝６７℃／２８０～１９５ｍｂａｒで蒸留して除去して、わずかに濁った溶液を生じた。
【0076】
その溶液をＴｉ＝７０℃になるまで３０分間にわたって加温した。その後、その溶液を室温になるまで１００分間にわたって冷却させた。沈殿がＴｉ約３３℃で開始した。その懸濁物をＴｉ＝２０℃で８５分間撹拌した。その後、ｎ－ヘプタン（８体積）をＴｉ＝２０℃で５０分間にわたって添加し、その懸濁物をＴｉ＝１０℃になるまで２５分間にわたって冷却し、この温度で３時間撹拌した。懸濁物を濾過し（２分間）、２－メチル－２－ブタノール／ｎ－ヘプタン（０．７体積／１．４体積、１０℃）混合物で濾過ケークを洗浄し、最後にｎ－ヘプタン（３体積）で濾過ケークを洗浄し、Ｔｉ＝１０℃に冷却した。減圧／窒素中にて一晩ヌッチェフィルターでその生成物を乾燥し、Ｔａ＝４５℃で６時間さらにロータリーエバポレーターで乾燥して、乾燥重量含有量９７．２２％にした。１７．００ｇ（非補正値（ｎ．ｃｏｒｒ．））／１６．５２７ｇ ＬＯＤ（補正値（ｃｏｒｒ．））（収率：７３．９１％）。
【0077】
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ） δ ７．２３～７．４３（ｍ，１７Ｈ）、５．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄｑ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～５．０１（ｍ，９Ｈ）、４．５３～４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００～４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８３～３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７１～３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３２～３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１～２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．４０～１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．１６～１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ４７Ｈ６１ＮＯ１４についての計算値ｆ＝８６３．９９；実測値ｍ／ｚ＝８８６．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【0078】
（工程７）
（化合物１１）： 化合物１０（２５．００ｇ）をＤＣＭ（６体積）に溶解した。溶媒（４体積）をＴｊ＝５０℃／減圧で蒸留して除去した。ＤＣＭ（６体積）を添加し、同じ体積の溶媒を蒸留して除去した。ＤＣＭ（６体積）を添加し、同じ体積の溶媒を蒸留して除去した。その透明な黄色がかった濃縮物をＤＣＭ（４体積）で希釈し、窒素下で周囲温度になるまで
冷却した。２，６－ルチジン（１．８当量）を添加した。４－ＭｅＯ－トリチルクロリド（１．０３当量）を３回分の分量に分けて添加し、ＤＣＭ（０．５体積）でリンスして反応混合物に入れ、周囲温度で１時間撹拌した。
【化21】
冷却した。２，６－ルチジン（１．８当量）を添加した。４－ＭｅＯ－トリチルクロリド（１．０３当量）を３回分の分量に分けて添加し、ＤＣＭ（０．５体積）でリンスして反応混合物に入れ、周囲温度で１時間撹拌した。
【0079】
水（３体積）をチャージし、その後、Ｍｅ－ＴＨＦ（６体積）をチャージし、６体積の溶媒を蒸留して除去した。Ｍｅ－ＴＨＦ（６体積）を添加し、同じ量の溶媒を蒸留して除去した。クエン酸１５％ｗ／ｗ（３体積）を添加し、その混合物を激しく撹拌した。それらの相を分離し、その有機相を水（３体積）とブライン（３体積）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１体積）との混合物で洗浄した。それらの相を分離し、その水相のｐＨが７であることを測定した。その有機相を半分濃縮したＮａＣｌ（６体積）水溶液で洗浄して、１４０ｍＬの有機相を生じた。
【0080】
Ｔｊ＝４５℃／２５０ｍｂａｒでの約５０ｍＬの溶媒の蒸留除去によって、その生成物溶液を４体積になるまで濃縮した。その濃縮物をＴｉ＝４０℃になるまで加温し、ｎ－ヘプタン（１２体積）を同じ温度で３０分間にわたって添加した。生じた懸濁物をＴｉ＝６０℃になるまで加熱してフラスコの壁からあか（ｃｒｕｓｔ）を溶解させ、この温度で２５分間維持した。その懸濁物を２０℃になるまで２時間にわたって冷却し、この温度で一晩撹拌した。その固体を２５０ｍＬターンオーバーフリット（ｔｕｒｎ ｏｖｅｒ ｆｒｉｔｔ）Ｐ３で濾過した。その濾過ケークを母液およびｎ－ヘプタン（２．３体積）でリンスし、窒素フロー下にて減圧中で５時間乾燥し、Ｔｊ＝３３℃にてロータリーエバポレーターで一晩さらに乾燥した。３０．０３ｇ（非補正値（ｎ．ｃｏｒｒ．））／２９．８９ｇ ＬＯＤ（補正値（ｃｏｒｒ．））（収率：９３．８％（補正値（ｃｏｒｒ．）））。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ） δ １Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ） シフト：７．０９～７．４７（ｍ，２８Ｈ）、６．７６～６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．８３～５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７～５．００（ｍ，４Ｈ）、４．４４～４．７５（ｍ，７Ｈ）、４．１０～４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９８～４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７５～３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．６１～３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．５４～３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３７～３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２７～３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１５～２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９３～２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３６～１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．０５～１．２９（ｍ，５Ｈ）、０．７３～０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ６７Ｈ７７ＮＯ１５についての計算値＝１１３６．３３、実測値ｍ／ｚ＝１１５８．５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【0082】
（工程８）
（化合物１３）： 化合物１１（２０．４５ｇ、１ｗｔ．）、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（０．３７ｗｔ．／１．７当量）、メタノール（４体積）およびトルエン（２体積）を加熱してＴｊ＝８２°Ｃで還流し、還流下で２時間撹拌した。溶媒（３体積）をＴｊ＝６５℃／３２０ｍｂａｒでの蒸留によって除去した。トルエン（３体積）を添加し、その溶液を還流下でＴｊ＝８２℃で７５分間撹拌した。溶媒（４体積）をＴｊ＝６５℃／４００～１４０ｍｂａｒでの蒸留によって除去した。トルエン（３体積）を添加し、溶媒（３体積）をＴｊ＝６５℃／１３０ｍｂａｒでの蒸留によって除去した。トルエン（３体積）を添加し、溶媒（３体積）をＴｊ＝６５℃／１０５ｍｂａｒでの蒸留によって除去した。
【化22】
【0083】
アセトニトリル（５体積）をその濃縮物にＴｉ＝２０℃で添加した。トルエン（２．２５当量；ＣＡ１８－０１１９）中の化合物１２、フッ化セシウム（３．０当量；Ｆ１７－０４１５２）およびメタノール（１．０当量）を添加した。水（０．５当量）とアセトニトリル（０．５当量）との混合物を調製した。その調製したＡＣＮ溶液のうちの１／４を反応混合物に添加し、その後にＴｉ＝２０℃で１時間撹拌した。２番目の分量のＡＣＮ溶液を添加し、その混合物をさらに１時間撹拌した。これをさらに２回繰り返した。最後の分量のＡＣＮ／水の添加の後、その反応混合物をＴｉ＝２０℃で１８０分間撹拌した。
【0084】
その混合物を、７．４％ＮａＨＣＯ３水溶液（４体積）の添加によってクエンチし、Ｔｉ＝２０℃で５０分間撹拌した。その二相性混合物をセライトベッド（２ｗｔ；１２体積のトルエンで前もって馴化済み）で濾過した。その濾過ケークをトルエン（３体積）でリンスした。それらの相を分離し、その水層をトルエン（３体積）で抽出した。合わせた有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５体積）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４（２．０ｗｔ）で乾燥し、そのＮａ２ＳＯ４を濾過し、その濾過ケークをトルエン（２体積）でリンスした。４－メチルモルフォリン（１．０当量；Ｆ１７－０３８３０）をその生成物溶液に添加した。その溶液を４℃で一晩保存した。
【0085】
（工程９）
（化合物１４）： 化合物１３を含む有機相をロータリーエバポレーターでＴａ＝５５℃／２００～９０ｍｂａｒにて５体積になるまで濃縮した。４－メチルモルフォリン（２０当量）およびＤＣＭ（８体積）をチャージした。無水酢酸（８当量）および酢酸（２当量；Ｆ１６－０４７５８）をＴｉ＝２０℃で添加した。そのフラスコを３回、排気し窒素でパージした。トリフェニルホスフィン（０．０５当量）およびＰｄ［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４（０．０５当量）を添加し、その後、排気／窒素パージサイクルをもう１回行った。その反応混合物をＴｉ＝２０℃で１８時間撹拌した。
【化23】
【0086】
その反応を、周囲温度で２０分間にわたる水（５体積）の添加によってクエンチした。それらの相を分離し、その有機層をクエン酸１５％（質量／質量）水溶液（５体積）で洗浄した。その有機相に飽和ＮａＨＣＯ３（５体積）およびメタノール（０．５体積）をチャージした。その混合物を周囲温度で４５分間激しく撹拌した。それらの相を分離し、その有機相を水（各回５体積）で２回洗浄し、Ｔｊ＝５０℃／６００ｍｂａｒにてロータリーエバポレーターで７体積になるまで濃縮した。
【0087】
（工程１０）
（化合物１５）： 化合物１４を含む濃縮物（１４０ｍＬ）にメタノール（０．２体積）および水（０．５体積）をチャージし、Ｔｉ＝０～５℃になるまで冷却した。ＴＣＡ（３．０当量）とＤＣＭ（１体積）との混合物を調製し、その濃縮物にＴｉ＝１～２℃で２０分間にわたって添加した。その反応混合物をこの温度で３．５時間撹拌した。
【化24】
【0088】
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５体積）をその反応混合物にＴｉ＝１～３℃で２５分間以内に添加し、その混合物を室温になるまで加温させた。それらの相を分離し、その水相をＤＣＭ（２体積）で抽出した。合せた有機層を水（５体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１．５ｗｔ）で乾燥した。そのＮａ２ＳＯ２を濾過し、ＤＣＭ（２体積）でリンスした。
【0089】
（精製）： クロマトグラフィーカラムに１５４８ｇ（１０ｗｔ）のシリカゲル（１５ｃｍ直径、ベッド高２２ｃｍ）を充填し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で馴化した。工程６／７／８ｔｅｌｅｓｃｏｐｅ（出発物質：１５７．６３ｇ）由来の５８２ｇの生成物溶液をそのカラムの上部にチャージし、１５ｍｌのＤＣＭで事前溶出した。最初に６０体積（９．５Ｌ）の溶離液１（酢酸エチル／ヘプタン １：１）を適用してそのカラムを溶出させ、１Ｌの洗浄画分を収集した後、１９個の画分１＃１～１＃１９（各々０．５Ｌ体積）を収集した。その後、その溶離液を溶離液２（酢酸エチル／ヘプタン ３：１）にチャージし、さらなる画分１＃２０～１＃３３（各々１．０Ｌ体積）を収集した。画分をＴＬＣによって分析し、プール１：画分１＃１８～１＃２９をプールし、濃縮して、化合物１５を８０．８８ｇの固体残渣（９８．１５％ａ／ａ）として供給した。画分１＃１５～１＃１７を第２のプールＩＩとして収集して、第２の収穫化合物１５を９．９８ｇの固体残渣（６７．１％ａ／ａ）として供給した。
【0090】
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ） δ ７．２０～７．４５（ｍ，２４Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４～５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９～５．０１（ｍ，７Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５～４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．７６～３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５９～３．７４（ｍ，７Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８～３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｔｔ，Ｊ＝１２．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１～２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．３６～１．８１（ｍ，１３Ｈ）、０．９９～１．３１（ｍ，９Ｈ）、０．７２～０．９８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：Ｃ６１Ｈ７９ＮＯ１５についての計算値＝１０６６．２８、実測値ｍ／ｚ＝１０８８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【0091】
（工程１１）
（化合物１６）： 化合物１５（５．０３ｇ；１ｗｔ；ＣＡ１８－０４８０）に２－プロパノール（１５体積）、水（０．５体積）およびＴＨＦ（２．５体積）をチャージした。その懸濁物をＴｉ＝３０℃になるまで加温して、溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｗｔ；Ｆ１５－０１３７８）および２－プロパノール（３体積）を添加し、その混合物を水素雰囲気下にて大気圧およびＴｊ＝３７℃で７時間撹拌した。脱気した水（１．５体積）をその反応混合物に添加し、水素化をＴｊ＝３７℃／１ｂａｒで１７時間継続した。脱気した水（２体積）を添加し、その水素化を上記の所定条件でさらに７時間継続した。その反応混合物を水素雰囲気下にてＴｊ＝３７℃／１ｂａｒで一晩撹拌した。
【化25】
【0092】
その水素雰囲気を窒素に交換し、固体ＮａＨＣＯ３（０．０５当量）および水（２体積）をチャージした。その反応混合物を３０℃にて０．４５μｍナイロン膜で濾過し、その濾過ケークを２－プロパノール（３体積）と水（１体積）との混合物でリンスした。合せた濾液をＴｊ＝３５℃／減圧で乾燥するまで濃縮して、４．８０ｇの固体物質を生じた。その固体を水（０．２体積）とＴＨＦ（３体積）との混合物に溶解して、透明な溶液を生じた。
【0093】
酢酸イソプロピル（２５．５体積）をＴｉ＝０℃になるまで冷却し、その生成物溶液をＴｉ＝０℃で５５分間にわたって滴下漏斗で添加した。その滴下漏斗を水（０．１体積）とＴＨＦ（０．３体積）との混合物でリンスした。その懸濁物を、Ｔｉ＝０℃で ８０分間撹拌した後に濾過した。その濾過ケークをＭＴＢＥ（３体積）でリンスし、その生成物を減圧および窒素フロー下で一晩乾燥した。３．１０ｇ（非補正値（ｎ．ｃｏｒｒ．））／３．０８ｇ ＬｏＤ（補正値（ｃｏｒｒ．））（収率：ＬｏＤ（補正値（ｃｏｒｒ．）９２．６６％）。
【0094】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．６１～４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０８～４．２６（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．２９～３．５７（ｍ，１０Ｈ）、３．１９～３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４～２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１～２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７１～１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．３４～１．６９（ｍ，８Ｈ）、０．６８～１．３１（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ５５ＮＯ１５についての計算値＝７０５．７９、実測値ｍ／ｚ＝７２８．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【国際調査報告】