特表 2024-532129 ＰＣＳＫ９活性に関連する状態を治療するための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-05

(54)【発明の名称】ＰＣＳＫ９活性に関連する状態を治療するための化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/12 20060101AFI20240829BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240829BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240829BHJP

【ＦＩ】

A61K38/12

A61P3/06

A61K47/12

A61P9/10

A61P43/00 111

A61K47/10

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/02

A61K9/20

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024509031

(86)(22)【出願日】2022-08-18

(85)【翻訳文提出日】2024-04-03

(86)【国際出願番号】 US2022040747

(87)【国際公開番号】W WO2023023245

(87)【国際公開日】2023-02-23

(31)【優先権主張番号】63/234,973

(32)【優先日】2021-08-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/251,972

(32)【優先日】2021-10-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/263,095

(32)【優先日】2021-10-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/311,622

(32)【優先日】2022-02-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/371,685

(32)【優先日】2022-08-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100216839

【弁理士】

【氏名又は名称】大石 敏幸

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，ダグラス・ジー

(72)【発明者】

【氏名】バンカ，プージャ

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ，ゼシュン

(72)【発明者】

【氏名】クラパラ，アーティス

(72)【発明者】

【氏名】ツァイ，フー－ロン

(72)【発明者】

【氏名】コン，ジョンロク

(72)【発明者】

【氏名】ヴァルソローナ，リチャード・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】デスモンド，リチャード

(72)【発明者】

【氏名】マリグレス，ピーター・イー

(72)【発明者】

【氏名】マロータ，メラニー

(72)【発明者】

【氏名】アレイン，キャンディス

(72)【発明者】

【氏名】オコー，グレイス・エー

(72)【発明者】

【氏名】ディヌンツィオ，ジェームズ・シー

(72)【発明者】

【氏名】ノフシンガー，レベッカ

(72)【発明者】

【氏名】リ，リ

(72)【発明者】

【氏名】スミス，ダニエル・ジェー

(72)【発明者】

【氏名】マジョール，マジッド

(72)【発明者】

【氏名】ケプリンガー，ケネス・アラン

(72)【発明者】

【氏名】ション，ユシェン

(72)【発明者】

【氏名】ウェフリング，ピーター・ダブリュー

(72)【発明者】

【氏名】ヒギンズ，ジョン・ディー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC11

4C076CC21

4C076DD25

4C076DD26

4C076DD29C

4C076DD38

4C076DD41C

4C076DD41N

4C076DD46

4C076DD67

4C076EE23

4C076EE30

4C076EE31

4C076EE38

4C076EE48

4C076FF03

4C076FF04

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF34

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA17

4C084BA27

4C084BA28

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA52

4C084NA05

4C084NA11

4C084NA14

4C084ZA451

4C084ZA452

4C084ZC201

4C084ZC202

4C084ZC331

4C084ZC332

(57)【要約】

本開示は、式（Ｉ）［式中、Ａ”は、薬学的に許容されるアニオンから選択される］の化合物をある量で対象に経口投与すること（ここで投与量は、約５ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である）によって、高コレステロール血症、並びに例えば、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠動脈症候群又は関連する心血管疾患及び心血管代謝状態といったＰＣＳＫ９活性に関連するその他の状態を治療する方法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の塩を含む、式（Ｉ）の化合物と、透過促進剤とを含む、医薬組成物に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療の必要がある対象の高コレステロール血症を治療する方法であって、
式（Ｉ）：

【化1】

［式中、Ａ^－が、薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物を、ある量で前記対象に経口投与することを含み、
投与される前記量が、約５ｍｇ～約３００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物である、方法。

【請求項2】

投与される前記量が、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

投与される前記量が、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ又は２０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

投与される前記量が、１０ｍｇ又は２０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

式（Ｉ）の化合物が、透過促進剤を更に含む経口剤形で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記透過促進剤が、カプリン酸ナトリウムである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記経口剤形が、１８０ｍｇの前記透過促進剤を含む、請求項５又は６に記載の方法。

【請求項8】

式（Ｉ）の化合物が、少なくとも１４日間にわたって１日１回投与される単一経口剤形で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記対象が、スタチン療法で現在治療されているか、又は以前に治療された、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

治療後の前記対象のＬＤＬコレステロールのレベルが、治療前のＬＤＬコレステロールのベースラインレベルから低下している、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

治療後の前記対象のＬＤＬコレステロールの前記レベルが、治療前のＬＤＬコレステロールの前記ベースラインレベルから５０％超低下している、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記対象がヒトである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記式（Ｉ）の化合物が、下記：

【化2】

【化3】

又は

【化4】

から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

低下の必要がある対象のＬＤＬ－Ｃを低下する方法であって、
式（Ｉ）：

【化5】

［式中、Ａ^－が、カプレートアニオン又はアセテートアニオンから選択される薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物を、ある量で前記対象に経口投与することを含み、
前記量が、約５ｍｇ～約３００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物である、方法。

【請求項15】

治療の必要がある対象のアテローム性動脈硬化性心血管疾患を治療する方法であって、
式（Ｉ）：

【化6】

［式中、Ａ^－が、カプレートアニオン又はアセテートアニオンから選択される薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物を、ある量で前記対象に経口投与することを含み、
前記量が、約５ｍｇ～約３００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物である、方法。

【請求項16】

かかる治療の必要がある対象のＰＣＳＫ９活性を阻害する方法であって、
式（Ｉ）の化合物：

【化5】

［式中、Ａ^－が、カプレートアニオン又はアセテートアニオンから選択される薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物を、ある量で前記対象に経口投与することを含み、
前記量が、約５ｍｇ～約３００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物である、方法。

【請求項17】

投与の必要がある前記対象が、式（Ｉ）の化合物の投与の約３０分前に絶食する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

式（Ｉ）：

【化8】

［式中、Ａ^－が薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物及び透過促進剤を含む、医薬組成物。

【請求項19】

前記透過促進剤がカプリン酸ナトリウムである、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

ポリエチレングリコール、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース又はそれらの組合せから選択される希釈剤を更に含む、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記希釈剤が、結晶セルロース、ラクトース又はマクロゴール（ＰＥＧ ４０００）から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記医薬組成物が、錠剤形態である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記医薬組成物が、カプセル剤形態である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１、化合物２又は化合物３である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記医薬組成物が、
ａ）前記医薬組成物の総重量に対して約１重量％～７重量％の式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して約１重量％～７５重量％の透過促進剤と、
ｃ）少なくとも１種の希釈剤と
を含み、
ｄ）滑剤及び／又は潤滑剤
を含んでもよい、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記医薬組成物が、
ａ）前記医薬組成物の総重量に対して約２重量％～６重量％の式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して約１８重量％～７４重量％の、カプリン酸ナトリウムである透過促進剤と、
ｃ）ＰＥＧ４０００、結晶セルロース及びラクトースから選択される少なくとも１種の希釈剤と、
ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して０重量％～約３重量％の、二酸化ケイ素である滑剤と、
ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して０重量％～約２重量％の、ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤と
を含み、
ｆ）少なくとも１種の崩壊剤
を含んでもよい、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０２１年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，９７３号、２０２１年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６３／２５１，９７２号、２０２１年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，０９５号、２０２２年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／３１１，６２２号、及び２０２２年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／３７１，６８５号の優先権を主張する。各出願の内容は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容全体を援用する。

【0002】

本開示は、高コレステロール血症、並びに例えば、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠動脈症候群又は関連する心血管疾患及び心血管代謝状態といったＰＣＳＫ９活性に関連するその他の状態を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

プロタンパク質転換サプチリシン－ケキシン９（以下、「ＰＣＳＫ９」と呼ぶ）は、神経アポトーシス調節転換酵素Ｉ型（「ＮＡＲＣ－１」）としても公知であり、分泌型サブチラーゼファミリーの９番目のメンバーとして同定されているプロテイナーゼＫ様サブチラーゼである。Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３ ＰＮＡＳ １００：９２８－９３３を参照されたい。ＰＣＳＫ９は、セリンプロテアーゼの哺乳動物プロタンパク質転換酵素ファミリーに属し、Ｎ末端シグナル配列、プロドメイン、触媒ドメイン及びＣ末端ドメインを含有する。Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１１：３６７－３８３を参照されたい。ＰＣＳＫ９転写調節の研究によって、この調節が、リポタンパク質代謝に関与する他の遺伝子では典型的なものである（Ｄｕｂｕｃ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４５４－１４５９）ような、コレステロール代謝に関与する他の遺伝子を用いて見られるようなステロール調節エレメント結合タンパク質で調節される（Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４４：２１０９－２１１９）ことが実証された。スタチンは、薬物のコレステロール低下効果による方式でＰＣＳＫ９発現を上方制御することが示されている（上記）。加えて、ＰＣＳＫ９プロモータは、コレステロール調節、ステロール調節エレメント及びＳｐ１部位に関与する２つの保存部位を有することが示されている（上記）。

【0004】

小胞体内にある間、ＰＣＳＫ９は、その唯一の触媒活性として、Ｇｌｎ－１５２残基とＳｅｒ－１５３残基との間で自己切断を行う。Ｎａｕｒｅｃｋｉｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．４２０：５５－６７；Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：９２８－９３３を参照されたい。プロドメインは、トランスゴルジネットワークを介したその後の輸送中にわたり、触媒ドメインとしっかりと会合した状態にある。自己切断による成熟は、ＰＣＳＫ９分泌及びその後の細胞外機能にとって重要であることが実証されている（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：３３７４５－３３７５５を参照されたい）。したがって、いくつかのエビデンスの群は、ＰＣＳＫ９が、特に肝臓ＬＤＬＲタンパク質の量を低下し、それによって低比重リポタンパク質（ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、「ＬＤＬ」）コレステロールを循環から取り除くための肝臓の能力を損なうことを実証している。

【0005】

マウスの肝臓におけるＰＣＳＫ９のアデノウイルス媒介性の過剰発現は、ＬＤＬＲのｍＲＮＡ量には影響のない状態での、肝臓ＬＤＬＲタンパク質の劇的な損失による循環低比重リポタンパク質コレステロール（「ＬＤＬ－Ｃ」）の蓄積につながる（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５－４８８７５；Ｍａｘｗｅｌｌ＆Ｂｒｅｓｌｏｗ，２００４ ＰＮＡＳ １０１：７１００－７１０５；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：５０６３０－５０６３８；及びＬａｌａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４６：１３１２－１３１９）。マウスにおける循環ＬＤＬ－Ｃレベルに関するＰＣＳＫ９過剰発現の効果は、ＬＤＬＲの発現に完全に依存しており、なおその上、ＰＣＳＫ９によるＬＤＬ－９の調節はＬＤＬＲタンパク質の下方制御によって媒介されていることを示している。これらの知見に従って、ＰＣＰＫ９を欠損するマウス、又はＰＣＳＫ９ ｍＲＮＡがアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤によって低下しているマウスは、より高いレベルの肝臓ＬＤＬＲタンパク質と、循環ＬＤＬ－Ｃを取り除くためのより高い能力とを有している（Ｒａｓｈｉｄ ｅｔ ａｌ．，２００５ ＰＮＡＳ １０２：５３７４－５３７９；及びＧｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４８（４）：７６３－７６７）。加えて、培養されたヒト肝細胞でのｓｉＲＮＡによるＰＣＳＫ９レベルの低下もまた、より高いＬＤＬＲタンパク質レベルとＬＤＬ－Ｃを取り込む能力の上昇につながる（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５－４８８７５；及びＬａｌａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４６：１３１２－１３１９）。総合すると、これらのデータは、ＰＣＳＫ９作用は、ＬＤＬＲタンパク質レベルを低下させることによってＬＤＬ－Ｃの上昇を引き起こすことを示している。

【0006】

遺伝子ＰＣＳＫ９でのいくつかの突然変異は、血漿中での低比重リポタンパク質（「ＬＤＬ」）の粒子の顕著な上昇を特徴とする遺伝性代謝障害であり、早期性循環不全を引き起こし得る、家族性高コレステロール血症（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、「ＡＤＨ」）に関連していることが確定している。Ａｂｉｆａｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３４：１５４－１５６；Ｔｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４：３４９－３５３；Ｌｅｒｅｎ，２００４ Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５：４１９－４２２を参照されたい。後に発表された、ＡｂｉｆａｄｅｌらによるＳ１２７Ｒ突然変異に関する研究では、かかる突然変異を有する患者が、（１）低比重リポタンパク質（「ＬＤＬ」）、超低比重リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）及び中間比重リポタンパク質（「ＩＤＬ」）などのアポＢ１００含有リポタンパク質の過剰産生、及び（２）当該リポタンパク質の排除又は転換に関連する減少、に寄与する、血漿中でのより高い総コレステロール及びアポＢ１００を呈することが報告されている（Ｏｕｇｕｅｒｒａｍ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４４８－１４５３）。

【0007】

したがって、ＰＣＳＫ９がＬＤＬの調節にて役割を果たしていることは疑いようがない。ＰＣＳＫ９の発現又は上方制御は、ＬＤＬコレステロールの血漿レベルの上昇に関連しており、ＰＣＳＫ９の発現の対応する阻害又は欠損は、ＬＤＬコレステロール血症レベルの減少に関連している。ＰＣＳＫ９での配列変異に関連するＬＤＬコレステロールレベルの減少は、冠動脈心疾患に対する保護作用を与えることが見出されている（Ｃｏｈｅｎ，２００６ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４－１２７２）。

【0008】

臨床試験では、ＬＤＬコレステロールレベルの減少は、冠動脈イベントの割合に直接関連している（Ｌａｗ ｅｔ ａｌ．，２００３ ＢＭＪ ３２６：１４２３－１４２７）。生涯にわたる血漿ＬＤＬコレステロールレベルの適度な減少は、冠動脈イベントの発生率における実質的な減少に相関することが見出されている（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４－１２７２）。これは、非脂質関連心血管危険因子の有病率が高い集団についても当てはまる（上記）。したがって、ＬＤＬコレステロールレベル制御の管理から得られる利益は大きい。

【0009】

したがって、ＬＤＬ調節におけるＰＣＳＫ９の役割の拮抗作用を含む、心血管疾患の治療に有効な化合物及び／薬剤の同定が非常に望ましい。ただし、一般的には、ＰＣＳＫ９は血中を循環し、かつ細胞表面ＬＤＬ受容体に最も適度な結合親和性を有するため、この機序を高血清ＬＤＬレベルに関する疾患の治療に利用しようとする試みは、これまでは例えば抗体といった大きい生体分子の使用に注目してきた。ＰＣＳＫ９特異的ｓｉＲＮＡ又はモノクローナル抗体（ｍＡｂ）療法のいずれかが高コレステロール血症を有する患者でのＬＤＬ－Ｃを低下させることができるものの、これらの種類の療法はどちらも注射で投与される。ＰＣＳＫ９を標的とする薬物としての小ペプチド又は小分子の治療ポテンシャルは、調査がまだ始まったばかりである。例えば、Ｔｏｍｂｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ３３０（２０２１）５２－６０。加えて、かかる化合物を投与する経口投与経路、ＰＣＳＫ９活性の調節が役割を果たすことができる状態の療法への対応に非常に望ましい経路を利用するための剤形への製剤化に適した化合物は少ない。

【0010】

国際公開第２０１９／２４６３４９号は、心血管疾患及びＰＣＳＫ９活性に関連する状態の治療に有用である環状ペプチド化合物を開示している。本開示は、高コレステロール血症及びＰＣＳＫ９活性に関連するその他の状態を治療し、望ましくは同定されたＰＣＳＫ９阻害剤の経口投与を含む方法を提供することで最新技術を前進させる。ＰＣＳＫ９阻害剤の新規塩形態もまた、本明細書で提供される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２０１９／２４６３４９号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３ ＰＮＡＳ １００：９２８－９３３

【非特許文献2】Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１１：３６７－３８３

【非特許文献3】Ｄｕｂｕｃ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４５４－１４５９

【非特許文献4】Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４４：２１０９－２１１９

【非特許文献5】Ｎａｕｒｅｃｋｉｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．４２０：５５－６７

【非特許文献6】Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：９２８－９３３

【非特許文献7】Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：３３７４５－３３７５５

【非特許文献8】Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５－４８８７５

【非特許文献9】Ｍａｘｗｅｌｌ＆Ｂｒｅｓｌｏｗ，２００４ ＰＮＡＳ １０１：７１００－７１０５

【非特許文献10】Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：５０６３０－５０６３８

【非特許文献11】Ｌａｌａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４６：１３１２－１３１９

【非特許文献12】Ｒａｓｈｉｄ ｅｔ ａｌ．，２００５ ＰＮＡＳ １０２：５３７４－５３７９

【非特許文献13】Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４８（４）：７６３－７６７

【非特許文献14】Ａｂｉｆａｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３４：１５４－１５６

【非特許文献15】Ｔｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４：３４９－３５３

【非特許文献16】Ｌｅｒｅｎ，２００４ Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５：４１９－４２２

【非特許文献17】Ｏｕｇｕｅｒｒａｍ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４４８－１４５３

【非特許文献18】Ｃｏｈｅｎ，２００６ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４－１２７２

【非特許文献19】Ｌａｗ ｅｔ ａｌ．，２００３ ＢＭＪ ３２６：１４２３－１４２７

【非特許文献20】Ｔｏｍｂｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ３３０（２０２１）５２－６０

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

本開示は、高コレステロール血症並びに例えば、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠動脈症候群又は関連する心血管疾患及び心血管代謝状態といったＰＣＳＫ９活性に関連するその他の状態を治療する方法であって、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、Ａ^－は、薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物を、ある量で投与する必要がある対象に経口投与することを含み、投与量が約５ｍｇ～約３００ｍｇである量の式（Ｉ）の化合物である、方法を提供する。

【0014】

本開示はまた、低下の必要がある対象のＬＤＬ－Ｃを低下する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は、薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、量が約５ｍｇ～約３００ｍｇである量の式（Ｉ）の化合物である、方法を提供する。

【0015】

本開示は、かかる治療の必要がある対象のアテローム性動脈硬化性心血管疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は、薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、投与量が約５ｍｇ～約３００ｍｇである量の式（Ｉ）の化合物である、方法を提供する。

【0016】

本開示はまた、阻害の必要がある対象のＰＣＳＫ９活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は、薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、量が約５ｍｇ～約３００ｍｇである量の式（Ｉ）の化合物である、方法を提供する。

【0017】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の塩に関する。

【0018】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の塩を含む、式（Ｉ）の化合物と、透過促進剤と、を含む医薬組成物に関する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】約１０～約３００ｍｇの様々な用量での、式（Ｉ）の化合物である化合物１の単回投与の薬物動態を示す。

【図2】健常な男性参加者への１０～３００ｍｇの化合物１の単回経口用量を投与した後の血漿薬物動態の統計の集計である。

【図3】式（Ｉ）の化合物の製剤、並びに既知の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、及び抗ＰＣＳＫ９ ｓｉＲＮＡ活性、及びプラセボについてのベースラインＬＤＬ－Ｃからの変化％を示す。

【図4】化合物１の単回投与後の、ベースラインと比較した遊離ＰＣＳＫ９の血漿レベルの低下を示す。

【図5】化合物１と、化合物２と、化合物３との間の安定性の差分を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本開示は、高コレステロール血症、並びに例えば、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠動脈症候群又は関連する心血管疾患及び心血管代謝状態といったＰＣＳＫ９活性に関連するその他の状態を治療する方法に関する。本開示の方法によれば、式（Ｉ）：

【化2】

［式中、Ａ^－は、薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物は、治療の必要がある対象に経口投与される。

【0021】

一実施形態では、本開示は、治療の必要がある対象の高コレステロール血症を治療する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は、薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、量が約５ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である、方法を提供する。

【0022】

一実施形態では、本開示は、低下の必要がある対象のＬＤＬ－Ｃを低下する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、量が約５ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である、方法に一般には関する。

【0023】

一実施形態では、本開示は、治療の必要がある対象のアテローム性動脈硬化性心血管疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、量が約５ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である、方法に関する。

【0024】

一実施形態では、本開示は一般に、阻害の必要がある対象のＰＣＳＫ９活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、量が約５ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である、方法に関する。本明細書で使用される場合、「阻害する」又は「拮抗する」は、１又は複数の罹患組織でのＰＣＳＫ９の１つ以上の活性若しくは機能の作用に対抗する、活性若しくは機能を阻害する、活性若しくは機能を相殺する、活性若しくは機能を中和する、又は活性若しくは機能を低減する、式（Ｉ）の化合物を１又は複数の罹患組織に提供することを指す。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９活性を阻害するための方法は、上記のようなＰＣＳＫ９活性に関連する状態の治療のためのものであり、又は代替的には、ＰＣＳＫ９拮抗薬の効果によって利益を得る疾患、障害又は状態の療法を提供するためのものである。

【0025】

式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容されるアニオン、その量、治療される対象、経口投与、経口剤形、製剤、薬学的に許容される賦形剤、ＬＤＬ－Ｃ低下、ＰＣＳＫ９阻害などに関する以下の詳細は、上記又は以下に記載される本開示の方法のすべてに関連する。

【0026】

「化合物Ａ」とも称される式（Ｉ）：

【化3】

［式中、Ａ^－は薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物は、本開示の方法のすべてで使用される。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるアニオン」は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンを指す。

【0027】

「１又は複数の塩」という用語及び本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という語句での使用は、無機酸及び／又は有機酸で形成された酸性塩、無機塩基及び／又は有機塩基で形成された塩基性塩、双性イオン型第四級アンモニウム複合体のいずれかを含む。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、塩が沈殿する媒体中にて、又は水性媒体中にて、当量などの量の酸又は塩基と反応させ、その後凍結乾燥を行うといった当業者に公知の方法で形成され得る。

【0028】

本発明の化合物は、正に荷電した四配位窒素原子を含有しており、塩を形成するアニオンの付加によって、又は双性イオンを生成する分子の異なる部分のアニオンの形成を介して、安定化することができるものであり、内部塩と称されることがある。そのため、本発明の化合物は、第四級アンモニウム塩又は第四級アンモニウム双性イオンの形態で調製され得る。

【0029】

したがって、本発明の化合物の構造の提示は、塩形態であるか双性イオン形態であるかにかかわらず、上記のかかる化合物の他のすべての形態もまた含む。それゆえ、本発明の一態様は、薬学的に許容される塩又は双性イオンの形態である本発明の化合物の提供である。当業者は、本発明の化合物が、かかる塩を形成し得る例であって、四配位窒素が四級化され、荷電した窒素形態が結合したアニオンによって安定化され得る場合を含む例を認識するであろう。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にもその他の場合でも非常に望ましい（例えば、レシピエントに対して毒性がなく、またそれ以外の場合にも有毒ではない）任意の塩（塩と双性イオンとして内部塩とを含む）を指す。

【0030】

塩基性（又は酸性）薬学的化合物からの薬学的に許容される塩の形成は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１－１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１－２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；及びＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０－３３１によって一般には記述されている。これらの開示は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容全体を援用する。

【0031】

本開示は、医薬製剤の調製での使用にとって安全であると一般に認識されている塩及び当業者の範囲内で現在形成されることができ、医薬製剤の調製での使用にとって「一般的に安全であると認識されている」ものとして後に分類され、「薬学的に許容される塩」として本明細書で称されているものを含む、式（Ｉ）の化合物として利用可能なすべての塩を企図している。

【0032】

薬学的に許容される酸性塩の例としては、トリフルオロ酢酸塩を含む酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩（デカン酸塩としても公知である）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で言及するものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知である）、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、これらの塩のそれぞれに対応する薬学的に許容されるアニオンは、本開示によれば、Ａ^－であり得る。

【0033】

本開示で使用され得る薬学的に許容される塩、及び対応する薬学的に許容されるアニオンの更なる例としては、フッ化物アニオン、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、アセテートアニオン及びカプレートアニオンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、薬学的に許容されるアニオンは、塩化物アニオン、アセテートアニオン又はカプレートアニオンから選択される。本明細書で使用される場合、カプレート及びデカノエートは互換的に使用される。

【0034】

本発明の一実施形態では、薬学的に許容されるアニオンは塩化物アニオンであり、式（Ｉ）の化合物は、下記：

【化4】

である。

【0035】

一実施形態では、化合物１は、式（Ｉ）の化合物の塩化物塩の非晶質形態である。図５では、「ＡＰＩ非晶質塩化物」は化合物１を指す。

【0036】

本発明の一実施形態では、薬学的に許容されるアニオンはカプレートアニオンであり、式（Ｉ）の化合物は、下記：

【化5】

であり、本明細書では「化合物２」と称される。一実施形態では、化合物２は、式（Ｉ）の化合物のカプリン酸塩の非晶質形態である。

【0037】

本発明の一実施形態では、薬学的に許容されるアニオンはアセテートアニオンであり、式（Ｉ）の化合物は、下記：

【化6】

であり、本明細書では「化合物３」と称される。一実施形態では、化合物３は、式（Ｉ）の化合物の酢酸塩の非晶質形態である。

【0038】

一実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物は、下記：

【化7】

【化8】

又は

【化9】

から選択される。

【0039】

非晶質塩化物塩（化合物１）の調製は、酸性化工程を利用し、それによって、超臨界流体クロマトグラフィー及び蒸発後に生成物に塩酸を添加することで塩化物が導入される。図５は、図５の非晶質酢酸塩又は非晶質カプリン酸塩のいずれか以外の非晶質塩化物塩について示されるより高い不純物レベルによって観察されるように、強酸であるこうした過剰な塩酸は、分子の化学分解の増加をもたらし得ることによる、化合物１（「ＡＰＩ非晶質塩化物」と称される）の所与のバッチに過剰なＨＣｌを添加することに関連するリスクを実証している。非晶質塩化物塩の安定性は、この塩を合成するために使用されるプロセスに応じて変動するものの、非晶質酢酸塩及び非晶質カプリン酸塩は、こうしたリスクによって変わることがなく、使用される合成プロセスにかかわらない、安定性を実証している。

【0040】

本開示はまた、阻害の必要がある対象のＰＣＳＫ９活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ａ^－は、薬学的に許容されるアニオンである］の化合物を、ある量で対象に経口投与することを含み、量が約５ｍｇ～約３００ｍｇである量の式（Ｉ）の化合物である、方法を提供する。

【0041】

式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＳＫ９機能に拮抗する特性を有した化合物であるため、これはＰＣＳＫ９特異的拮抗薬又は阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、化合物を作製する方法と同様に、国際公開第２０１９／２４６３４９号に開示されており、開示全体が、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。

【0042】

式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉炭素中心については従来の立体化学表記を使用して提示されている。そのため、黒い実線の「楔形」結合は、再現手段の平面から突出している結合を表しており、その一方で「破線楔形」結合は、再現手段の平面へと結合が加工していることを表している。従来のように、平坦な実線は、描かれた結合についてのすべての空間的構成を表している。したがって、特に立体化学表記が提示されていない場合には、こうした表示は、構造的特徴のすべての立体化学的及び空間的な向きを企図する。

【0043】

式（Ｉ）の化合物は安定状態である。本明細書で使用される場合、「安定な」は、調製かつ単離することが可能であり、その構造及び特性が維持されているか、本明細書に記載の目的（例えば、対象への治療投与）への化合物の使用を可能にする、十分な期間にわたって本質的には変化しない状態を維持することができる化合物を指す。

【0044】

式（Ｉ）の化合物は、生体利用可能であり、特に経口的に生体利用可能である。本明細書で使用される場合、「生体利用可能」は、身体に吸収かつ利用される式（Ｉ）の化合物の能力を指す。本明細書で使用される場合、「経口的に生体利用可能」は、口からの摂取時に、式（Ｉ）の化合物が身体に吸収かつ利用されることができることを意味している。

【0045】

本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、疾患、状態又は障害の病態又は症状を経験又は示す対象における、疾患、状態又は障害の阻害又は緩和を指す。例えば、疾患、状態又は障害の阻害は、当該疾患、当該状態又は当該障害の状態及び／又は症状の更なる発症を抑止することを指す。更には、疾患、状態又は障害の緩和は、例えば、疾患の重症度の低下など、病態及び／又は症状の反転を指す。

【0046】

「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防」は、本明細書で使用される場合、予防される疾患、状態若しくは障害に関連する、又はこれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。

【0047】

本明細書で使用される場合、「対象」は動物、好ましくは哺乳動物を指し、特に、ヒト、又はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌを含むがこれらに限定されない家畜を含む非ヒト、及び治療の必要があるその他の哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0048】

本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物に関する「投与」及びその変形（例えば、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）といった用語は、治療の必要がある対象に化合物を提供することを意味する。本明細書で使用される場合、「経口的に」及びその変形（例えば、「経口」）は、口を介した投与、すなわち口を介した式（Ｉ）の化合物の投与を指す。

【0049】

対象への式（Ｉ）の化合物を投与することは、自己投与と他者による対象への投与の両方を含む。対象は、既存の疾患若しくは医学的状態について治療の必要があり得る、若しくは治療を望むことができ、又は疾患若しくは医学的状態の発症リスクを予防若しくは低下するために予防的治療の必要があり得る、若しくは治療を望むことができる。本明細書で使用される場合、既存の状態の治療又は予防的治療を「必要とする」対象は、医療専門職による必要の決定及びこうした治療についての患者の要望の両方を包含する。

【0050】

特段明記しない限り、又は文脈から明らかである限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、明記された値の１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、０．５％以内、０．１％以内、０．０５％以内又は０．０１％以内として理解される。

【0051】

一実施形態では、対象に投与される量は、約５ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。５～３００ｍｇの間の自然数及び半整数は、本発明に含まれる。一実施形態では、投与される量は、約１０ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、投与される量は、約１０ｍｇ又は約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、投与される量は、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ又は約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、投与される量は、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ又は約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、投与される量は、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ又は約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、投与される量は、約５ｍｇ～約３００ｍｇの１日用量である。一実施形態では、投与される量は、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ又は約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量である。一実施形態では、投与される量は、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ又は約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量である。一実施形態では、投与される量は、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ又は約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量である。

【0052】

一実施形態では、対象に投与される式（Ｉ）の量は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、対象に投与される量は、約１２ｍｇ～約２７ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、約１５ｍｇ～約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、対象に投与される量は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、約１５ｍｇ～約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。

【0053】

一実施形態では、対象に投与される量は、化合物１の約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物１の約１２ｍｇ～約２７ｍｇである。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物１の約１５ｍｇ～約２５ｍｇである。一実施形態では、対象に投与される量は、化合物１の約１０ｍｇ～約２０ｍｇである。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物１の約１５ｍｇ～約２０ｍｇである。一実施形態では、量は、化合物１の約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ又は約３０ｍｇの１日用量である。一実施形態では、量は、化合物１の約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇの１日用量である。更に別の実施形態では、投与の必要がある対象に対する投与量は、化合物１の約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、約２０ｍｇ又は約２２ｍｇである。

【0054】

一実施形態では、対象に投与される量は、化合物２の約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物２の約１２ｍｇ～約２７ｍｇである。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物２の約１５ｍｇ～約２５ｍｇである。一実施形態では、対象に投与される量は、化合物２の約１０ｍｇ～約２０ｍｇである。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物２の約１５ｍｇ～約２０ｍｇである。一実施形態では、量は、化合物２の約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ又は約３０ｍｇの１日用量である。一実施形態では、量は、化合物２の約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇの１日用量である。更に別の実施形態では、投与の必要がある対象に対する投与量は、化合物２の約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、約２０ｍｇ又は約２２ｍｇである。

【0055】

一実施形態では、対象に投与される量は、化合物３の約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物３の約１２ｍｇ～約２７ｍｇである。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物３の約１５ｍｇ～約２５ｍｇである。一実施形態では、対象に投与される量は、化合物３の約１０ｍｇ～約２０ｍｇである。更に別の実施形態では、対象に投与される量は、化合物３の約１５ｍｇ～約２０ｍｇである。一実施形態では、量は、化合物３の約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ又は約３０ｍｇの１日用量である。一実施形態では、量は、化合物３の約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇの１日用量である。更に別の実施形態では、投与の必要がある対象に対する投与量は、化合物３の約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、約２０ｍｇ又は約２２ｍｇである。

【0056】

一実施形態では、本発明の方法は、ある量の式（Ｉ）の化合物を含む経口剤形を投与することを含む。更なる実施形態では、方法は、ある量の式（Ｉ）の化合物を含む単一経口剤形を投与することを含む。更なる実施形態では、方法は、ある量の式（Ｉ）の化合物を含む単一経口剤形を１日１回投与することを含む。

【0057】

一実施形態では、ある量は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量又は予防的有効量である。本明細書で使用される場合、ある量に関して「治療有効」又は「予防的有効」は、所望の期間にわたって望ましい治療効果及び／又は予防的効果を達成するため、意図される投与量にて必要とされる量を指す。望ましい効果は、例えば、治療状態に関連する少なくとも１つの症状の軽減、寛解、低減又は休止であり得る。例えば、高コレステロール血症の治療時には、ＬＤＬ－Ｃの低下が望ましい効果である。当業者が理解するように、量は、疾患の状態、個体の年齢、性別及び体重、並びに個体における望ましい効果を誘発するＰＣＳＫ９拮抗薬の能力を含むがこれらに限定されない様々な因子に従って変化し得る。応答は、インビトロアッセイ、インビボ非ヒト動物試験によって実証されており、かつ／又は臨床試験によって更に支持され得る。

【0058】

一実施形態では、経口投与は、ある量の式（Ｉ）の化合物を含む単一経口剤形を投与することを含む。一実施形態では、経口投与は、ある量の式（Ｉ）の化合物又はその一部をそれぞれ含む、１つ又は複数の経口剤形を投与することを含む。一実施形態では、経口投与は、ある量の式（Ｉ）の化合物を含む単一経口剤形を１日１回投与することを含む。一実施形態では、経口投与は、ある量の式（Ｉ）の化合物又はその一部をそれぞれ含む１つ又は複数の経口剤形を、１日１回投与することを含む。一実施形態では、経口投与は、ある量の式（Ｉ）の化合物を含む単一経口剤形を１日２回以上、例えば、１日２回、３回又は４回投与することを含む。一実施形態では、経口投与は、ある量の式（Ｉ）の化合物又はその一部をそれぞれ含む１つ又は複数の経口剤形を、１日２回以上、例えば、１日２回、３回又は４回投与することを含む。経口剤形は、絶食の有無にかかわらず、すなわち食物の有無にかかわらず投与され得る。本発明の一実施形態では、治療の必要がある対象は、式（Ｉ）の化合物の投与の約３０分前に絶食する。

【0059】

一実施形態では、単一経口剤形は、少なくとも１４日間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、単一経口剤形は、１４日間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、単一経口剤形は、対象が治療の必要がある限り、１日１回投与される。

【0060】

本明細書で使用される場合、「経口剤形」は、式（Ｉ）の化合物と、対象の口を通じた投与に適切である、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬製剤を指す。本明細書で使用される場合、「経口剤形」及び「医薬組成物」という用語は、特定の量での特定の成分の組合せと、特定の量での特定の成分の組合せから直接、又は間接的に生じる何らかの生成物の両方を包含することを意図している。経口剤形は、例えば約５ｍｇ～約３００ｍｇなど、式（Ｉ）の化合物の総量を含み得るが、これは１日用量であってもなくてもよい。経口剤形は、式（Ｉ）の化合物の１日用量の一部を含み得る。

【0061】

本開示による経口剤形は、固体、半固体又は液体であり得る。かかる経口剤形としては、粉末、分散性顆粒、ミニタブレット及びビーズ（例えば、錠剤化、封入又は直接投与用に使用され得る）、ピル、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチンカプセルを含む硬質及び軟質カプセル剤、薬用ドロップ、速溶性錠剤、水溶液、アルコール溶液若しくは油性溶液、ゲル、シロップ、エマルション又は懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。本開示による経口剤形は、例えば、遅延放出をもたらすコーティング又は徐放特性を有する製剤といった、放出特性を加減する１種以上のコーティングを更に含み得る。使用直前に、懸濁液又は溶液に変換されることが意図されている製剤もまた、本開示に含まれており、例としては、凍結乾燥製剤及び固体の吸収性媒体に吸収される液体製剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、経口剤形は、例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）とプロピレングリコールを例えば２：１の比率で組み合わせた式（Ｉ）の化合物で充填された硬質ゼラチンカプセル剤といった、液体充填カプセル剤である。一実施形態では、経口剤形は、例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）とプロピレングリコールを例えば２：１の比率で組み合わせた式（Ｉ）の化合物で充填され、例えば、ＨＰＭＣ Ｖｃａｐｓ（登録商標）腸溶性カプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）、Ｌｏｎｚａ）といった腸溶性カプセルでカプセル封入された硬質ゼラチンカプセル剤である。一実施形態では、経口剤形は、例えば、ＯｒａＢｌｅｎｄ ＳＦとプロピレングリコールを例えば２：１の比率で組み合わせて懸濁させた式（Ｉ）の化合物といった懸濁液である。一実施形態では、経口剤形は、例えば、乾燥充填ＨＰＭＣ Ｖｃａｐｓ（登録商標）腸溶性カプセルといった、乾燥充填腸溶性コーティングカプセル剤である。一実施形態では、経口剤形は錠剤である。一実施形態では、経口剤形は錠剤である。更なる実施形態では、経口剤形は、フィルムコーティングされた錠剤である。

【0062】

当業者によって理解されるように、薬学的に許容される賦形剤は、組成物を特定の投与経路に適合させるか、それ自体は有効な医薬効果を発揮することなく、剤形への薬剤の加工を支援する任意の成分である。一般には、組成物は２種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤は、経口剤形の形態に基づいて選択される。薬学的に許容される賦形剤及び上述の経口剤形などの製造方法の例としては、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出され得る。

【0063】

本開示での使用に好適な薬学的に許容される賦形剤としては、担体（例えば、ピル、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのラクトース、デンプン、デンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩など；軟質ゼラチンカプセル剤のための脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油など；溶液（エマルション又はシロップ）、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、加圧助剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、浸透促進剤、透過促進剤、分散剤、防腐剤、甘味料、着色料、香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成するための薬剤、浸透圧を変更するための塩、コーティング材及び／又は酸化防止剤のための水、生理的に許容される塩化ナトリウム溶液、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の１又は複数の薬学的に許容される賦形剤及びその１又は複数の量は、経口剤形が投与される対象内で許容期間にわたって有効な治療血清レベルを提供することができ、かつ経口剤形が、許容期間にわたって許容される温度範囲内で保存中に生物学的活性を維持するような許容量の経口剤形にて所望の量の式（Ｉ）の化合物を提供するように、経口剤形での使用のために選択される。

【0064】

一実施形態では、本発明の医薬組成物は、（３０００超の様々な分子量の）ポリエチレングリコール、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース又はそれらの組合せから選択される希釈剤を含有する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、マクロゴール（ＰＥＧ４０００）、結晶セルロース、マンニトール、ラクトース又はそれらの組合せから選択される希釈剤を含有する。更なる実施形態では、希釈剤は、マクロゴール（ＰＥＧ４０００）、結晶セルロース又はラクトースから選択される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン又はグリコール酸デンプンナトリウムから選択される崩壊剤を含有する。更なる実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、二酸化ケイ素、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸三カルシウムから選択される滑剤を含有する。更なる実施形態では、滑剤は、二酸化ケイ素又はリン酸三カルシウムから選択される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム又はその両方から選択される潤滑剤を含有する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、ソルビトール、クレモホールＥＬ、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、大豆油、ペパーミント油、オリーブ油、ミグリオール、グリセリン又はそれらの組合せから選択される可溶化剤を含有する。更なる実施形態では、可溶化剤はプロピレングリコールである。

【0065】

一実施形態では、経口剤形は、透過促進剤を更に含む。本明細書で使用される場合、「透過促進剤」は、胃腸管から、例えば式（Ｉ）の化合物といった有効な薬剤の吸収を改善させる薬学的に許容される賦形剤を指す。透過促進剤は、腸管上皮細胞間の密着結合によるサイズ限定通過を促進させることで、細胞非透過性化合物の吸収をもたらす。（Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｏｒａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，１９，ｐｐ ２７７－２８９（２０２０））。好適な透過促進剤としては、カプリン酸ナトリウム、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は、カプリルカプロイルマクロゴール－８グリセリドとしても公知であり、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅによって製造される。一実施形態では、経口剤形は、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む。一実施形態では、経口剤形は、カプリン酸ナトリウムを含む。経口剤形で存在する場合、最大１８００ｍｇの量、最大約７２０ｍｇの量、最大約５４０ｍｇの量、最大約３６０ｍｇの量、約９０ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲の量、約１８０～３６０ｍｇの範囲の量、又は９０ｍｇ、１８０ｍｇ若しくは３６０ｍｇの透過促進剤が使用される。本発明の一実施形態では、経口剤形は、最大約３６０ｍｇの量、約９０ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲の量、約１８０～約３６０ｍｇの範囲の量、又は９０ｍｇ、１８０ｍｇ若しくは３６０ｍｇの量の透過促進剤を含む。一実施形態では、本発明の経口剤形は、９０ｍｇ、１８０ｍｇ又は３６０ｍｇの量の透過促進剤を含む。一実施形態では、本発明の経口剤形は、１８０ｍｇ又は３６０ｍｇの量の透過促進剤を含む。

【0066】

経口剤形で存在する場合、最大約３６０ｍｇの量、約９０ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲の量、約１８０～約３６０ｍｇの範囲の量、又は９０ｍｇ、１８０ｍｇ若しくは３６０ｍｇの量のカプリン酸ナトリウムが使用される。一実施形態では、本発明の経口剤形は、９０ｍｇ、１８０ｍｇ又は３６０ｍｇの量で透過促進剤であるカプリン酸ナトリウムを含む。一実施形態では、１８０ｍｇのカプリン酸ナトリウムが経口剤形に使用される。一実施形態では、３６０ｍｇのカプリン酸ナトリウムが経口剤形に使用される。

【0067】

本発明の一実施形態では、乾燥充填カプセル剤又は錠剤は、式（Ｉ）の化合物を投与の必要がある対象に投与するために使用され得る。本発明の医薬組成物では、透過促進剤が含まれ得る。一実施形態では、カプリン酸ナトリウムなどの透過促進剤の量は、１重量％～７５重量％の範囲であり得る。本明細書で使用される場合、重量％は、医薬組成物の総重量に対する成分の重量パーセントを指す。別の実施形態では、医薬組成物中の透過促進剤の量は、約１８重量％～約６５重量％である。錠剤については、カプリン酸ナトリウムなどの透過促進剤の量は、約２２重量％～約６５重量％の範囲であり得る。経口剤形は、湿式造粒及び乾式造粒を含む標準的な方法によって製造され得る。

【0068】

【表1】

【0069】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

【化10】

［式中、Ａ^－が薬学的に許容されるアニオンである］
の化合物及び透過促進剤を含む、医薬組成物である。更なる実施形態では、透過促進剤はカプリン酸ナトリウムである。別の実施形態では、医薬組成物は、更に希釈剤を含む。更なる実施形態では、組成物は、２種以上の希釈剤を含み、２種以上の希釈剤は、結晶セルロースと、マクロゴール（ＰＥＧ４０００）と、ラクトースとの組合せを含む。

【0070】

本発明の一実施形態では、医薬組成物は、ａ）医薬組成物の総重量に対して１重量％～７重量％の式（Ｉ）の化合物と、ｂ）医薬組成物の総重量に対して約１重量％～７５重量％の透過促進剤と、ｃ）少なくとも１種の希釈剤と、を含み、ｄ）滑剤及び／又は潤滑剤を含んでもよい。一実施形態では、医薬組成物の総重量に対して約１８重量％～７４重量％の透過促進剤は、医薬組成物中に存在する。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、ａ）医薬組成物の総重量に対して約１重量％～約７重量％の式（Ｉ）の化合物と、ｂ）医薬組成物の総重量に対して約２２重量％～約６７重量％である、カプリン酸ナトリウム又はＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）から選択される透過促進剤と、ｃ）ＰＥＧ４０００、結晶セルロース、プロピレングリコール及びラクトースから選択される少なくとも１種の希釈剤又は可溶化剤と、を含み、ｄ）滑剤を含んでもよく、ｅ）潤滑剤を含んでもよい。

【0071】

本発明の一実施形態では、医薬組成物は、ａ）医薬組成物の総重量に対して約２重量％～６重量％の式（Ｉ）の化合物と、ｂ）医薬組成物の総重量に対して約１８重量％～７４重量％の、カプリン酸ナトリウムである透過促進剤と、ｃ）ＰＥＧ４０００、結晶セルロース又はラクトースから選択される少なくとも１種の希釈剤と、ｄ）医薬組成物の総重量に対して０重量％～約３重量％の、二酸化ケイ素である滑剤と、ｅ）医薬組成物の総重量に対して０重量％～約２重量％の、ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤と、を含み、ｆ）少なくとも１種の崩壊剤、を含んでもよい。

【0072】

一実施形態では、対象は、中止した、又は中止していない１種以上のスタチン剤を用いた高コレステロール血症の治療歴を有する。言い換えれば、式（Ｉ）の化合物を用いて治療された対象は、スタチン療法で現在治療されている、又は以前に治療されていた。一実施形態では、対象は、スタチン未投与である。言い換えれば、対象はスタチン療法で治療されたことがない。一実施形態では、対象は、スタチン療法で同時に治療されているが、これは治療目標を達成している、又は達成していない。

【0073】

一実施形態では、１つ以上の追加の薬理学的に有効な薬剤は、式Ｉの化合物と併用投与され得る。本明細書で使用される場合、「１又は複数の追加の薬理学的に有効な薬剤」は、身体内で有効である１又は複数の薬学的に有効な薬剤を意味することを意図しているが、これは、式Ｉの化合物とは異なり、投与後に薬理学的に有効な形態に転換するプロドラッグを含み、かつ追加の薬理学的に有効な薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩もまた含む。一般には、抗高血圧薬、脂質修飾化合物などの脂質抗アテローム性動脈硬化薬、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬を含むが、これらに限定されない、１又は複数の任意の好適な追加の薬理学的に有効な薬剤は、単一経口剤形（固定用量の複合薬）中で式Ｉの化合物と何らかの形で併用して使用され得るか、１つ以上の別個の投与製剤で対象に投与される。これによって式（Ｉ）の化合物及び１又は複数の追加の薬理学的に有効な薬剤の同時投与又は連続投与（別個の有効な薬剤の同時投与）が可能になり得る。

【0074】

使用され得る追加の薬理学的に有効な薬剤の例としては、アンギオテンシン転換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、すなわち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン及びＨＹＺＡＡＲ（登録商標）などのヒドロクロロチアジドと併用して使用されるこれらの薬物のいずれか）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤（例えば、ジペプチド及びトリペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号及び同５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって結合したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジペプチド誘導体及びトリペプチド誘導体、ペプチジルアミノジオール及びペプチジルベータ－アミノアシルアミノジオールカルバメート、並びに小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド及びスルフィニル）、Ｎ－モルホリノ誘導体、Ｎ－ヘテロ環アルコール及びピロールイミダゾロン、ペプスタチン誘導体及びスタトン含有ペプチドのフルオロ誘導体及びクロロ誘導体、エナルクレイン、ＲＯ４２－５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ８０７９４、ＥＳ１００５、ＥＳ８８９１、ＳＱ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）－Ｎ－（２－カルバモイル－２－メチルプロピル）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－２，７－ジイソプロピル－８－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）－フェニル］－オクタンアミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ－５阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダルフィル及びバルデナフィル）、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断剤、ベータアドレナリン遮断剤（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又はメトプロロール酒石酸塩）、アルファアドレナリン遮断剤（例えば、ドキサゾシン、プラゾチン又はアルファメチルドパ）、中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドラジン）、ラクトンプロドラッグ形態にてＺＯＣＯＲ（登録商標）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されており、投与後に阻害剤として機能するシンバスタチン及びロバスタチンなどの、例えばＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤といった脂質低下剤、アトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）、フルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）、クリバスタチン及びピタバスタチンなどのジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の薬学的に許容される塩、並びにエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、及び上記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの任意の他の脂質低下剤と併用される、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））又はアトルバスタチンカルシウムと併用されるエゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤、即時放出形態若しくは制御放出形態の、及び／又はＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用されるナイアシン、アシピモックス及びアシフランなどのナイアシン受容体作動薬、並びにナイアシン受容体部分的作動薬、インスリン及びインスリン模倣物（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）を含む代謝変化剤、ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）、（ｉ）グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ－１０５、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）などのＰＰＡＲγ作動薬、並びに（１）ＰＰＡＲアルファ／γデュアル作動薬（例えば、ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザール）、（２）フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）などのＰＰＡＲα作動薬、（３）選択的ＰＰＡＲγ修飾薬（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、（例えば、国際公開第０２／０６０３８８号、同０２／０８１８８号、同２００４／０１９８６９号、同２００４／０２０４０９号、同２００４／０２０４０８号及び同２００４／０６６９６３号に開示されているものなど）及び（４）ＰＰＡＲγ部分的作動薬を含む他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）メトホルミン及びその薬学的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩などのビグアナイド、及びＧｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）などのその徐放性製剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤（例えば、ＩＳＩＳ－１１３７１５及びＴＴＰ８１４）、インスリン又はインスリン類似体（例えば、インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ及びそれぞれの吸入製剤）、レプチン及びレプチン誘導体及びレプチン作動薬、アミリン及びアミリン類似体（例えば、プラムリンチド）、スルホニル尿素及び非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニド及びレパグリニド）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）、グルカゴン受容体拮抗薬（例えば、ＭＫ－３５７７、ＭＫ－０８９３、ＬＹ－２４０９０２１及びＫＴ６－９７１）、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、ＧＬＰ－１誘導体及びＧＬＰ－１模倣物などのインクレチン模倣物、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、その鼻腔内製剤、経皮内製剤及び週１回投与製剤を含む、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ－１１３１及びＢＩＭ－５１０７７）、胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、コレスチルアミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アバシミブ）、抗肥満化合物、アスピリンなどの炎症状態での使用が意図されている薬剤、非ステロイド性抗炎症薬剤又はＮＳＡＩＤｓ、グルココルチコイド、及び選択的シクロオキシゲナーゼ－２又はＣＯＸ－２阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）（例えば、ＡＺＤ６３７０）、Ｉ型１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号に開示されているもの及びＬＹ－２５２３１９９）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びエバセトラピブ）、フルクトース １，６－ビスホスファターゼ（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、同６，１１０，９０３号、同６，２８４，７４８号、同６，３９９，７８２号及び同６，４８９，４７６号に開示されているもの）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ－１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害剤、ＡＭＰ－活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤、Ｇ－タンパク質結合受容体のその他の作動薬：（ｉ）ＧＰＲ－１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ－１１９（例えば、ＭＢＸ２９８２及びＰＳＮ８２１）及び（ｉｉｉ）ＧＰＲ－４０（例えば、ＴＡＫ８７５）、ＳＳＴＲ３拮抗薬（例えば、国際公開第２００９／００１８３６号に開示されているものなど）、ニューロメジンＵ受容体作動薬（例えば、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含むがこれに限定されない、国際公開第２００９／０４２０５３号に開示されているもの）、ＳＣＤ修飾薬、ＧＰＲ－１０５拮抗薬（例えば、国際公開第２００９／００００８７号に開示されているものなど）、ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ－３、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ－１０７７３、エルツグリフロジン、レモグロフロジン、ＴＳ－０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジン及びＬＸ－４２１１）、アシル補酵素Ａの阻害剤：ジアシルグリセロルアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ－１及びＤＧＡＴ－２）、脂肪酸シンターゼの阻害剤、アシル補酵素Ａの阻害剤：モノアシルグリセロルアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ－１及びＭＧＡＴ－２）、ＴＧＲ５受容体の作動薬（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ－ＢＡＲとしても公知である）、ＴＧＲ５受容体の作動薬（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ－ＢＡＲ）、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤、ＩＬ－１ｂ抗体（例えば、ＸＯＭＡ０５２及びカナキヌマブ）、ブロモクリプチンメチル酸塩及びその急速放出型製剤、及びベンペド酸、並びに化学的に可能である場合、上記追加の薬理学的に有効な薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩形態を含む、上述の状態又は障害の治療にとって有益なその他の薬剤が挙げられる。

【0075】

一実施形態では、追加の薬理学的に有効な薬剤は、スタチン、エゼチミブ、ベンペド酸、標準治療であると考えられる任意の他のコレステロール低下剤、又はそれらの任意の組合せである。

【0076】

一実施形態では、本開示の方法は、スタチン剤を投与する工程を更に含む。したがって、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのスタチン剤と同時投与される。式（Ｉ）の化合物は、同時に、又は別々にスタチン剤と投与され得る。この併用投与は、同一の経口剤形中での式（Ｉ）の化合物とスタチン剤の同時投与、別個の剤形での同時投与及び別個の投与を含み得る。すなわち、式（Ｉ）の化合物及びスタチン剤は、同一の経口剤形中に一緒に製剤化され、同時に投与され得る。代替的には、式（Ｉ）の化合物及びスタチン剤は、同時投与されることができ、その両方は別個の製剤中に存在する。別の代替形態では、式（Ｉ）の化合物は、スタチン剤投与の直後に投与されるか、又はその逆であり得る。別個の投与プロトコールのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びスタチンは、数分差で、又は数時間差で、又は数日差で投与される。

【0077】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬコレステロールのベースラインレベルから低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、５０％超、少なくとも６０％、６０％超、少なくとも６５％、６５％超、少なくとも７０％、７０％超、少なくとも７５％、７５％超、少なくとも８０％、８０％超、少なくとも８５％、８５％超又は少なくとも９０％低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから５０％超低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから６０％超低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから６５％超低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから７０％超低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから５０％超低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから６０％超低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから６５％超低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから７０％超低下する。ＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルと治療後レベルとの両方は、血中コレステロールを測定するために使用された標準的な臨床検査によって決定され得る。

【0078】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも５０％低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも６０％低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも６５％低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも７０％低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも５０％超低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも６０％超低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも６５％超低下する。一実施形態では、対象のＬＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて対象を治療した１４日後のＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも７０％超低下する。ＬＤＬ－Ｃのベースラインレベルと治療後レベルとの両方は、血中コレステロールを測定するために使用された標準的な臨床検査によって決定され得る。

【0079】

一実施形態では、本発明は、ある量の式（Ｉ）の化合物の量を対象に経口投与することを含む、投与の必要がある対象のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）レベルを低下する方法に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いた治療後、治療の必要がある対象のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）レベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のアポＢのベースラインレベルから低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象のアポＢレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前のアポＢのベースラインレベルから少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、５０％超、少なくとも６０％、６０％超、少なくとも６５％、６５％超、少なくとも７０％、７０％超、少なくとも７５％、７５％超、少なくとも８０％、８０％超、少なくとも８５％、８５％超又は少なくとも９０％低下する。

【0080】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象の非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）レベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前の非ＨＤＬ－Ｃのベースラインレベルから低下する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いて治療した後の対象の非ＨＤＬ－Ｃレベルは、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する前の非ＨＤＬ－Ｃのベースラインレベルから少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、５０％超、少なくとも６０％、６０％超、少なくとも６５％、６５％超、少なくとも７０％、７０％超、少なくとも７５％、７５％超、少なくとも８０％、８０％超、少なくとも８５％、８５％超又は少なくとも９０％低下する。

【0081】

ＰＣＳＫ９関連の機能的特性のうちの１つ以上の阻害又は拮抗作用は、当技術分野に公知である方法論（例えば、Ｂａｒａｋ＆Ｗｅｂｂ，１９８１ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９０：５９５－６０４；Ｓｔｅｐｈａｎ＆Ｙｕｒａｃｈｅｋ，１９９３ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３４：３２５３３０；及びＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３６９：１５８－１６７を参照されたい）並びに本明細書に記載の方法論に従って容易に決定することができる。阻害又は拮抗作用は、拮抗薬が存在しない状態で見られる活性と比較して、又は例えば無関係な特異性の制御拮抗薬が存在するときに観察される活性と比較して、ＰＣＳＫ９活性の減少を実現する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に開示された活性を含むがこれらに限定されない測定パラメータが少なくとも１０％減少する点まで、機能するＰＣＳＫ９を拮抗し、より好ましくは、測定パラメータの少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％及び９５％減少する点まで、機能するＰＣＳＫ９を拮抗する。

【0082】

式（Ｉ）の化合物は、ＬＤＬコレステロールの低下に非常に有効であり、一般には健康ボランティアにおける単回及び複数回経口投与後の忍容性が良好である。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の単回投与での治療後、高ＬＤＬコレステロールに寄与する遊離ＰＣＳＫ９タンパク質のレベルをベースラインから９０％超低下させる。１４日間の１日１回経口投与後、式（Ｉ）の化合物は、既に中等度～高強度スタチン基礎療法を受けている参加者におけるベースラインレベルから約６５％、血中ＬＤＬコレステロールを低下させる。これらの参加者は、自身のコレステロールレベルを制御するためにスタチン薬剤を既に服用していた。式（Ｉ）の化合物は、高コレステロールに苦しんでいる患者にとって非常に効果的な治療であり得る。

【0083】

これらの実施例は、更なる例のみを目的として提供されており、本開示に関する限定を意図したものではない。

【0084】

［実施例］
［実施例１］
化合物１（非晶質塩化物塩）の調製

【化11】

【0085】

５０Ｌの円筒形反応器に、０．５Ｌのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、続いて化合物４（２９４．７ｇ，２０６ｍｍｏｌ）を室温で投入した（出発材料である化合物４を合成する方法は、国際公開第２０１９／２４６３４９号に記載されており、実施例１を参照されたい）。追加の２．４ＬのＭｅＣＮを使用し、固体すべてをすすいで反応器の底部に入れた。化合物５（５－カルボキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタンー１－アミニウムクロリド，４７．５ｇ，２２７ｍｍｏｌ）を添加した。追加の２．０ＬのＭｅＣＮを使用し、固体すべてをすすいで反応器の底部に入れた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ_２ＮＥｔ，２１６ｍＬ，１２３６ｍｍｏｌ）を添加し、０．５ＬのＭｅＣＮを使用して液体をすすぎ、反応器の底部に入れた。反応器に、１ー［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，９４ｇ，２４７ｍｍｏｌ）を投入し、０．５ＬのＭｅＣＮを使用し、固体のすべてをすすいで反応器の底部に入れた。室温で３時間の後、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ，１７．７Ｌ）を１時間にわたって滴下した。スラリーを濾過し、湿潤ケーキを２．９ＬのｉＰｒＯＡｃで３回洗浄した。Ｎ_２掃引を用いて固体を真空下で乾燥させ、３３７ｇの粗生成物を得た。

【0086】

超臨界流体クロマトグラフィー（固定相：ＤＩＡＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ［３０×２５０ｍｍ，５μｍ］；移動相：４５％改質剤（ＭｅＯＨ中０．２５％ ＮＨ_４ＯＨ及び５％ Ｈ_２Ｏ）及び５５％ ＣＯ_２）を使用して粗生成物を精製した。回転蒸発を使用し、生成物を含有する画分を濃縮した。蒸発後の残渣を水（３．２Ｌ）に溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１３８９ｍＬ，１３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した（ｐＨ紙を使用して添加終了時のｐＨを６と測定した）。得られた溶液を０．２２μｍラインフィルタに通して濾過し、濾液を凍結乾燥して２３８ｇの化合物１（非晶質塩化物塩）を得た。

【0087】

［実施例２］
凍結した化合物２（非晶質カプリン酸塩）の調製
多孔質陰イオン交換樹脂ＡＧ ＭＰ－１Ｍ（６ｇ，１００～２００メッシュ、塩化物形態）を、６０ｍＬ漏斗に充填した。アセトニトリルと水の混合物（１：１）９ｍＬを用いて、充填した樹脂を５回洗浄した。２００ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ、次いで１０ｍＬの水を用いて、樹脂を２回洗浄した。樹脂をガラス製カラムに移し、１０ｍＬの水を用いて３回洗浄した。次いで、１０ｍＬのＥｔＯＨを用いて２回、続いて９ｍＬの１Ｍ カプリル酸ＥｔＯＨ溶液を用いて５回、続いて９ｍＬのＥｔＯＨを用いて３回、樹脂を洗浄した。化合物１（０．３ｇ）を６ｍＬ ＭｅＣＮ／水（１：１）に溶解し、樹脂充填カラムに入れた。濾液を２０ｍＬのバイアルに回収した。１５ｍＬのＭｅＣＮと水との溶液（１：１）を用いて、カラムを３回洗浄し、濾液を２０ｍＬのバイアルに回収した。化合物２のカプリン酸塩を含有する画分を合わせて濃縮し、ＭｅＣＮを除去した。次いで、凍結乾燥によって、所望の非晶質化合物２（０．２９ｇ）を単離した。

【0088】

［実施例３］
凍結乾燥した化合物３（非晶質酢酸塩）の調製
多孔質陰イオン交換樹脂ＡＧ ＭＰ－１Ｍ（６ｇ，１００～２００メッシュ、塩化物形態）を、６０ｍＬ漏斗に充填した。アセトニトリル／水混合物（１：１の比率）９ｍＬを用いて、充填した樹脂を５回洗浄した。２００ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ、次いで５０ｍＬの水中１Ｍ ＡｃＯＨを用いて、樹脂を２回洗浄した。樹脂を、６ｍＬのアセトニトリルと水との１：１混合物中の化合物１（塩化物塩，０．３ｇ）の溶液を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに移した。追加の１８ｍＬのＭｅＣＮ／水（１：１）を添加した。混合物を室温で３０分間熟成させ、得られた混合物を６０ｍＬ漏斗に移した。濾液を回収し、１０ｍＬ ＭｅＣＮ／水（１／１）を用いて、樹脂を３回洗浄し、濾液を２０ｍＬのバイアルに回収した。化合物３を含有する画分を合わせて濃縮し、ＭｅＣＮを除去した。次いで、溶液の凍結乾燥によって、所望の非晶質化合物３（０．３０４ｇ）を単離した。

【0089】

［実施例４］
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤の調製
カプリン酸ナトリウム（１．５ｋｇ）及びマクロゴール（４９９．９ｇ）を、１０Ｌの高せん断造粒機に入れた。２つの成分を、１８３ｒｐｍのインペラ速度にて、高せん断グレータ内で１分間乾式混合した。高せん断造粒機での連続混合中、適切な造粒度に達するまで水を添加した。湿潤粉体を２．０ｍｍのスクリーンサイズのコーンミルで粉砕し、次いで流動層乾燥機にこれを移し、７０℃の入口温度を使用し、湿潤粉体の乾燥について所定の損失に達するまで（３．００％未満）乾燥させた。乾燥粉体を１．０ｍｍのスクリーンサイズのコーンミルで粉砕した。次いで、乾燥粉体（１．２７５ｋｇ）を、１０Ｌの拡散ブレンダ内で、化合物１（２６．９６ｇ）、ラクトース（１５０．４ｇ）及び二酸化ケイ素（２２．５８ｇ）とともに９２０回転で混合した。次いで、０．８ｍｍのスクリーンサイズのコーンミルで粉砕した。次いで、混合したブレンドを、１０Ｌの拡散ブレンダ内で、ステアリン酸マグネシウム（２２．５８ｇ）とともに４６０回転で混合した。最後に潤滑化した粉体を、５６４．９ｍｇの目標重量で、ロータリー式打錠機を使用して錠剤に圧縮した。

【0090】

［実施例５］
乾燥充填カプセル剤の製造プロセス
結晶セルロース（１７９．７ｇ）、カプリン酸ナトリウム（６６１ｇ）、化合物１（４１ｇ）及び二酸化ケイ素（８．９９６ｇ）を、１０Ｌの拡散ブレンダを使用して３７５回転で混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム（４．４９８ｇ）をブレンダに添加し、２５０回転にわたって混合した。次いで、２１バールのロール圧力、２．０ｍｍの粗いスクリーン及び１ｍｍの細かいスクリーンを使用するローラ圧縮によって、ブレンドを造粒した。ローラ圧縮された粉体（７６１．９ｇ）を、５Ｌの拡散ブレンダを使用し、２５０回転でステアリン酸マグネシウム（３．８ｇ）とともに混合した。次いで、最後に潤滑化した粉体を、４９０ｍｇの充填重量を目標として手動で封入した。

【0091】

［実施例６］
液体充填カプセル剤製造プロセス
Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ（カプリロカプロイルマクロゴール－８グリセリド、１００ｍＬ）及びプロピレングリコール（５０ｍＬ）の溶液を、撹拌プレートを使用して２５０ｍＬのボトルで溶媒として調製した。化合物１（０．７７４７ｇ）を、撹拌プレートを使用して５分間、１２５ｍＬのボトルにて溶媒（４９．７ｍＬ）に溶解し、続いて１５分間超音波処理した。最終溶液を、５４８ｍｇの目標重量まで硬質ゼラチンカプセル剤中に充填した。次いで、５０％エタノール水溶液を使用して硬質ゼラチンカプセル剤を手動で封止し、漏れについて検査した。最終硬質ゼラチンカプセル剤を、９０％エタノール水溶液を使用して手動で封止した腸溶性カプセル中にカプセル封入した。５０％エタノール水溶液を、３０ｍＬのボトルで、撹拌プレートを使用して１５分間、１０．４ｍＬのエタノール（９６％）と９．６ｍＬの水と混合することで調製した。９０％エタノール水溶液を、３０ｍＬのボトルで、撹拌プレートを使用して１５分間、１８．８ｍＬのエタノール（９６％）と１．２ｍＬの水と混合することで調製した。

【0092】

試験
化学的に安定し、かつ胃腸管（ＧＩ）分解に耐性がある、化合物１：

【化12】

といった式（Ｉ）の化合物の非晶質塩化物塩は、ヒトＰＣＳＫ９に対するピコモル濃度での結合親和性を示した。化合物１のＧＩ吸収は、ラット、非ヒト霊長類における透過促進剤（Ｌａｂｒａｓｏｌ，カプリン酸ナトリウム）との同時投与によって改善された。ラット及び非ヒト霊長類の発症前の優良試験所規範（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ＧＬＰ）毒性試験は、臨床開発を支持しており、皮下投与（化合物１の高い前進曝露を達成するため）及び口腕（局所／ＧＩ忍容性を評価するため）の両方を使用して、これらの試験を実施した。これらのＧＬＰ毒性試験では、投与された最高用量まで／を含めて、有害事象は一切観察されなかった。

【0093】

安全性試験
１８～５０歳の正常で健康な男性ボランティアにおいて、薬物動態、薬力学（ベースラインからの遊離ＰＣＳＫ９の低下）並びに式（Ｉ）の化合物の単回投与の安全性及び忍容性を試験した。本試験の目的は、化合物１の単回投与（約１０ｍｇ～約３００ｍｇ）の安全性及び忍容性、並びに化合物１の薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。更には、この試験では、ＰＫにおける透過促進剤投与の効果、ＰＫにおける食物の効果、並びにＰＫにおける様々なカプセル製剤の効果を試験した。本試験で測定された薬力学エンドポイントは、ターゲットエンゲージメント（遊離ＰＣＳＫ９における変化％）であった。本試験における各パネルについては、参加者は、９：３無作為化スキーム（ｎ＝９ 化合物１：ｎ＝３ ＰＢＯ）で化合物１又はプラセボ（ＰＢＯ）のいずれかを受けるように無作為化された。本試験における参加者のベースライン特性を表２に示す。

【0094】

【表2】

【0095】

式（Ｉ）の化合物の非晶質塩化物塩である化合物１の単回投与を、液体充填硬質ゼラチンカプセル剤で投与した。カプセル剤は、様々な力価の化合物１、又は化合物１を含まない（プラセボ）、及び液体透過促進剤であるＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）とプロピレングリコールの比率２：１の混合物であって、最大１８００ｍｇまでの様々な量のＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む混合物を含有していた。カプセル剤は、腸溶性カプセル（ＨＰＭＣ Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ，Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標），Ｌｏｎｚａ）でカプセル封入した。

【0096】

本試験はまた、シリンジ／ＰＯ投与を介して投与される、透過促進剤を含まないＯｒａＢｌｅｎｄ ＳＦとプロピレングリコールが２：１の比率で存在する化合物１の懸濁液４０ｍｇ／ｍＬと、様々な力価の最大１８００ｍｇの化合物１とカプリン酸ナトリウムを含有する乾燥充填腸溶性コーティングカプセル剤（ＨＰＭＣ Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ，Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標），Ｌｏｎｚａ）とを評価した。本試験での化合物１の最小用量は１０ｍｇであり、投与される最高用量は３００ｍｇであった。化合物１は、最大３００ｍｇの用量で良好に忍容され、死亡、重篤な有害事象又は試験治療の目的として臨床安全性検査、バイタルサイン若しくはＥＣＧにおける臨床的に意味のある傾向は有さなかった。本試験では、死亡又は重篤な有害事象（ｓｅｖｅｒｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ、ＳＡＥ）は存在しなかった。６０名の総参加者のうち、６名は中断したが、そのうち３名は有害事象（斑点状丘疹、震盪／外傷に関連する創傷、腰痛）によるものであり、２名はプロトコール違反によるものであり、１名は参加者の職業との葛藤による辞退によるものであった。本試験の治験責任医師によって報告された化合物１に関連する有害事象（Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、ＡＥ）は、腹部不快感、下痢、消化不良、頭痛及び斑点状丘疹を含んでいた。治療に関連するすべてのＡＥは、投与に関連しない重篤な腰痛を有する１名の参加者を除いては軽度／中等度であった。

【0097】

化合物１（式（Ｉ）の化合物の非晶質塩化物塩）は、血漿曝露での用量依存増加と、試験したすべての投与レベルにおける、ベースラインからの遊離血漿ＰＣＳＫ９レベルが９０％を超える平均最大低下とを呈した。図２及び以下の表３を参照されたい。

【0098】

薬物動態結果を図１に示す。本試験はまた、透過促進剤が吸収を改善することも実証したが、これはＣｍａｘ及びＡＵＣ０～２４の増加によって証明された（図２を参照されたい）。透過促進剤であるＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）とカプリン酸ナトリウムの存在時の化合物１のＰＫは、類似している（図２に示されている通りである）。本試験はまた、投与の３０分前に消費された食物によって、絶食状態と比較して低い血漿曝露が生じ、投与の３０分後に消費された食物は、血漿曝露に関してはごくわずかな影響を有していたことも実証した（図２を参照されたい）。

【0099】

図４に見られるように、化合物１の投与は、遊離ＰＣＳＫ９タンパク質の血漿レベルにおける低下に関連しているが、これは、ベースラインレベルと比較して９０％を超える高ＬＤＬコレステロールに寄与している。

【0100】

【表3】

【0101】

ＬＤＬコレステロール低下試験
目標とする５０％超のＬＤＬ－Ｃ低下を達成するための化合物１の投与を、血中コレステロールを制御するためのスタチン基礎療法を受けている１８～６５歳の男性及び女性参加者の複数回投与試験を使用して評価した。参加者のベースライン平均ＬＤＬ－Ｃは、約８７ｍｇ／ｄＬであり、８５％の参加者は中等度又は高強度スタチンを受けていた。プラセボ又は化合物１のいずれかを、一晩絶食した後、午前中に１４日間にわたって１日１回投与した。１日１回の投与を受けた後、標準的な持ち帰り用の食事を参加者に提供して３０分のみ消費させた。臨床安全性検査を含む、バイタルサイン、ＥＣＧ及び標準的な安全性モニタリングに加え、血漿脂質（総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ及びＴＧ）を測定した。ＬＤＬ－Ｃを安全性研究室の一部としてモニタリングした。

【0102】

２０ｍｇの化合物１と３６０ｍｇのカプリン酸ナトリウムの開始用量は、約６２％の血漿ＬＤＬ－Ｃの平均低下に関連していた。１０ｍｇの化合物１と３６０ｍｇのカプリン酸ナトリウムは、試験される次の用量であった。１０ｍｇの化合物１と３６０ｍｇのカプリン酸ナトリウムは、約６４％のＬＤＬ－Ｃの平均低下に関連していた。第３の用量レベルもまた、１０ｍｇの化合物１であったが、製剤は１８０ｍｇのカプリン酸ナトリウムを含有していた。１０ｍｇの化合物１と１８０ｍｇのカプリン酸ナトリウム用量は、約６０％のＬＤＬ－Ｃの平均低下に関連していた。この用量からのＰＫは、１０ｍｇの化合物１と３６０ｍｇのカプリン酸ナトリウム用量のＰＫに類似していたが、これはＬＤＬ－Ｃ低下の類似性を支持していた。カプリル酸ナトリウム単独（プラセボ）又はカプリン酸ナトリウムと化合物１との両方のいずれかを含有するすべての製剤は、乾燥充填腸溶性コーティングカプセル剤（ＨＰＭＣ Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ，Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標），Ｌｏｎｚａ）の形態であった。

【0103】

血中ＬＤＬコレステロールレベルを、標準的な臨床検査手順を使用し、投与前及び投与後３日目、７日目、１４日目、１５日目及び２１日目に測定した。本試験の結果を図３に提示する。図３に示されているように、１０ｍｇ及び２０ｍｇの用量で観察されたＬＤＬコレステロールの最大低下は、抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体であるＲｅｐａｔｈａ及びＰｒａｌｕｅｎｔを用いて観察されたＬＤＬ－Ｃ低下の範囲である。これは、第ＩＩＩ相心血管試験及び抗ＰＣＳＫ９ ｓｉＲＮＡであるＩｎｃｌｉｓｉｒａｎの第ＩＩＩ相脂質試験で報告されている。Ｒｅｐａｔｈａ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｔｒｉａｌ ＦＯＵＲＩＥＲ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ５９％ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ＬＤＬ－Ｃ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７ Ｍａｙ ４，３７６（１８）：１７１３－１７２２；Ｐｒａｌｕｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｔｒｉａｌ ＯＤＹＳＳＥＹ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ５９％ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ＬＤＬ－Ｃ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８，３７９：２０９７－２１０７；及びＩｎｃｌｉｓｉｒａｎ ｐｈａｓｅ ３ ｌｉｐｉｄ ｔｒｉａｌｓ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ４９－５２％ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ＬＤＬ－Ｃ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０２０，３８２：１５０７－１５１９を参照されたい。対照的に、プラセボ治療参加者は、ベースラインから５％未満のＬＤＬ－Ｃ低下を呈した。

【0104】

５ＭＧの化合物１と、１８０ＭＧのカプリン酸ナトリウムを含有する硬質ゼラチンカプセル剤を、別個の試験にてコレステロールを制御するためにスタチンを服用する男性及び女性参加者に投与した。ＬＤＬ－Ｃ低下％は、上にて報告された試験では一切観察されなかった（ベースラインから５０％未満低下）。

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】