特表 2025-502475 ジイミド誘導体、その調製方法、及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-24

(54)【発明の名称】ジイミド誘導体、その調製方法、及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/14 20060101AFI20250117BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20250117BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20250117BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250117BHJP

【ＦＩ】

C07D221/14 CSP

A61K31/473

A61K31/496

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024543449

(86)(22)【出願日】2023-01-31

(85)【翻訳文提出日】2024-07-23

(86)【国際出願番号】 CN2023074050

(87)【国際公開番号】W WO2023179205

(87)【国際公開日】2023-09-28

(31)【優先権主張番号】202210298748.9

(32)【優先日】2022-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520253328

【氏名又は名称】湘北威爾曼制薬股▲ふん▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】521387833

【氏名又は名称】広州新創憶薬物臨床研究有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】521387844

【氏名又は名称】広州新創意生物医薬有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】522166286

【氏名又は名称】広州新創翼医薬研発有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】519144509

【氏名又は名称】南京康福順薬業有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＫＡＮＧＦＵＳＨＵＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】Ｅ３ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｎｏ．９，Ｗｅｉｄｉ Ｒｏａｄ，Ｘｉａｎｌｉｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｑｉｘｉａ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００４６，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】孫天宇

(72)【発明者】

【氏名】儲結根

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC22

4C086BC27

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

ジイミド誘導体、その調製方法、及び使用を提供する。該ジイミド誘導体は、優れた抗腫瘍活性を有し、複数種のがん細胞に対する抗増殖活性が類似の化合物よりもはるかに優れる。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで示されるジイミド誘導体。

【化1】

（式Ｉにおいて、
Ａは、ナフタレン環又はアントラセン環であり、３つの炭素原子を介してジイミドに縮合され、
Ｒ_１は、水素原子、アルキルオキシ又はニトロから選択され、
ｍ又はｎは、１、２又は３であり、かつ、ｍ＋ｎ≦４であり、
Ｒ_２は、アルキルであり、
Ｒ_３は、水素原子又はアルキルから選択され、
Ｒ_４又はＲ_５は、アルキル、ハロアルキル又はニトロソから選択される。）

【請求項2】

前記アルキルはＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記アルキルオキシはＣ１～Ｃ４アルキルオキシであり、前記ハロアルキルはハロＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項3】

前記Ａはナフタレン環である、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項4】

前記Ｒ_１は、ニトロ又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシである、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項5】

前記Ｒ_３は水素原子である、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項6】

前記Ｒ_３とＲ_２は一緒に環を形成する、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項7】

前記Ｒ_４はハロＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記Ｒ_５はニトロソである、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項8】

前記ｍ及びｎは、ｍ＝１かつｎ＝３、ｍ＝１かつｎ＝２、又はｍ＝２かつｎ＝２から選択される、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項9】

反応式に従って、式Ｍ７で示される化合物と式Ｍ８で示される化合物をアルカリの存在下で反応させて式Ｉで示される化合物を生成するステップを含む、式Ｉで示されるジイミド誘導体の調製方法。

【化2】

（ここで、反応式中のＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は請求項１で記載の通りである。）

【請求項10】

式Ｍ７で示される化合物は、反応式に従って、まず、式Ｍ４で示される化合物と式Ｍ５で示される化合物を反応させて式Ｍ６で示される化合物を生成し、次に、酸の存在下で式Ｍ６で示される化合物を処理して式Ｍ７で示される化合物を得る方法によって調製される、請求項９に記載の調製方法。

【化3】

（反応式中のＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１で記載の通りである。）

【請求項11】

式Ｍ４で示される化合物は、反応式に従って、まず、式Ｍ１で示される化合物と式Ｍ２で示される化合物を反応させて式Ｍ３で示される化合物を生成し、次に、式Ｍ３で示される化合物を水素化して式Ｍ４で示される化合物を得る方法によって調製される、請求項１０に記載の調製方法。

【化4】

（反応式中のＸはハロゲンであり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、ｍ、ｎ、Ｒ_２、及びＲ_３は請求項１で記載の通りである。）

【請求項12】

細胞増殖性疾患を治療する薬物の調製における請求項１～８のいずれか１項に記載のジイミド誘導体の使用。

【請求項13】

前記細胞増殖性疾患はがんである、請求項１２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ジイミド誘導体、その調製方法、及び使用に関し、医薬化学の分野に属する。

【背景技術】

【0002】

ジイミド類化合物は、医薬化学の分野において重要な物質であり、多くの興味深い薬理学的活性を持っている。

【0003】

ジイミドがさらにいくつかの縮合環と縮合すると、独特の平面構造が形成され、分子体積が大幅に減少し、ＤＮＡ二本鎖の塩基対の間に埋め込まれ、ＤＮＡ二重らせんの変性を引き起こすことができるため、がんなどの細胞増殖性疾患に対して独自の応用価値がある。ジイミドに縮合した最も一般的な縮合環はナフタレンとアントラセンである。これらの構造を持つ多くの化合物は抗腫瘍活性が報告されているが、臨床段階に入っている化合物はほとんどない。

【0004】

アモナフィド（Ａｍｏｎａｆｉｄｅ）は代表的な化合物の一つで、結腸がん、肺がん、胃がん、食道がん、白血病などの様々ながん細胞に対して強い細胞傷害活性を有することが報告されている。Ａｎｔｉｓｏｍａ社は、アモナフィドを急性骨髄性白血病治療のための第ＩＩＩ相臨床試験に進めたが、最終的には有効性が低いため開発を中止した。

【0005】

現在、業界では、より優れた潜在的な化合物を得るために他のジイミド系化合物の研究を続けているが、アモナフィドよりも強力な活性を持つ化合物を見つけることは依然として困難である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、優れた特性を有する縮合環ジイミド系化合物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

第１態様では、本発明は、式Ｉで示されるジイミド構造を有する化合物を提供する。

（式Ｉにおいて、
Ａは、ナフタレン環又はアントラセン環であり、３つの炭素原子を介してジイミドに縮合され、
Ｒ_１は、水素原子、アルキルオキシ又はニトロから選択され、
ｍ又はｎは、１、２又は３であり、かつ、ｍ＋ｎ≦４であり、
Ｒ_２は、アルキルであり、
Ｒ_３は、水素原子又はアルキルから選択され、
Ｒ_４又はＲ_５は、アルキル、ハロアルキル又はニトロソから選択される。）

【0008】

また、式Ｉにおいて、Ｒ_３は、任意にＲ_２とともに環を形成する。

【0009】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記アルキルはＣ１～Ｃ４アルキルである。

【0010】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記アルキルオキシはＣ１～Ｃ４アルキルオキシである。

【0011】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記ハロアルキルはハロＣ１～Ｃ４アルキルである。

【0012】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記Ａは、好ましくはナフタレン環である。いくつかの好ましい式Ｉで示される化合物は、より優れた特性、例えばより高い活性を有する。

【0013】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記Ｒ_１は、好ましくはニトロ又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシであり、より好ましくはニトロである。いくつかの好ましい式Ｉで示される化合物は、より優れた特性、例えばより高い活性を有する。

【0014】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記Ｒ_３は、好ましくは水素原子である。いくつかの好ましい式Ｉで示される化合物は、より優れた特性、例えばより高い活性を有する。

【0015】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_３とＲ_２は、一緒に５員環、６員環などの環を形成する。例えばＲ_３及びＲ_２は、それぞれが連結する窒素原子とともに飽和窒素複素環を形成する。

【0016】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記Ｒ_４は、好ましくはハロＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記Ｒ_５は、好ましくはニトロソである。いくつかの好ましい式Ｉで示される化合物は、より優れた特性、例えばより高い活性を有する。

【0017】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記ｍ及びｎは、好ましくは、ｍ＝１かつｎ＝３、ｍ＝１かつｎ＝２、又はｍ＝２かつｎ＝２であり、より好ましくはｍ＝２かつｎ＝２である。いくつかの好ましい式Ｉで示される化合物は、より優れた特性、例えばより高い活性を有する。

【0018】

いくつかの例では、前記式Ｉにおいて、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどを含み、ハロゲンは、フッ素、塩素、及び臭素を含む。

【0019】

第２態様では、本発明は、反応式に示すように、式Ｍ７で示される化合物と式Ｍ８で示される化合物をアルカリの存在下で反応させて式Ｉで示される化合物を生成するステップを含む、式Ｉで示される化合物の調製方法を提供する。

（ここで、反応式中のＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前記の通りである。）

【0020】

いくつかの例では、前記アルカリは、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸ナトリウムから選択される。

【0021】

式Ｍ７で示される化合物及び式Ｍ８で示される化合物は、市販品として入手してもよく、化学合成によって得られてもよい。

【0022】

いくつかの例では、前記式Ｍ７で示される化合物は、反応式に示すように、まず、式Ｍ４で示される化合物と式Ｍ５で示される化合物を反応させて式Ｍ６で示される化合物を生成し、次に、酸の存在下で式Ｍ６で示される化合物を処理して式Ｍ７で示される化合物を得る方法によって調製されてもよい。

（反応式中のＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は前記の通りである。）

【0023】

いくつかの例では、前記酸は、塩酸などの一般的な酸である。

【0024】

式Ｍ４で示される化合物は、市販品として入手してもよく、化学合成によって得られてもよい。

【0025】

いくつかの例では、前記式Ｍ４で示される化合物は、反応式に示すように、まず、式Ｍ１で示される化合物と式Ｍ２で示される化合物を反応させて式Ｍ３で示される化合物を生成し、次に、式Ｍ３で示される化合物を水素化して式Ｍ４で示される化合物を得る方法によって調製されてもよい。

（反応式中のＸはハロゲンであり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、ｍ、ｎ、Ｒ_２、及びＲ_３は前記の通りである。）

【0026】

第３態様では、本発明は、細胞増殖性疾患を治療する薬物の調製における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。

【0027】

いくつかの例では、前記細胞増殖性疾患はがんである。

【0028】

いくつかの例では、前記がんは、消化器系腫瘍、呼吸器系腫瘍、及び／又は造血系腫瘍であり、例えば結腸腫瘍、肺腫瘍、及び血液腫瘍などである。

【0029】

第４態様では、本発明は、これを必要とする対象に治療有効量の前記式Ｉで示される化合物を投与することを含む、細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。

【0030】

いくつかの例では、前記細胞増殖性疾患はがんである。

【0031】

いくつかの例では、前記がんは、消化器系腫瘍、呼吸器系腫瘍、及び／又は造血系腫瘍であり、例えば結腸腫瘍、肺腫瘍、及び血液腫瘍である。

【発明の効果】

【0032】

本発明によるジイミド誘導体は、新規化合物であり、研究の結果、このジイミド誘導体は、優れた生体内及び生体外の抗腫瘍活性を有し、結腸腫瘍、肺腫瘍、及び血液腫瘍などの様々な腫瘍に対して顕著な阻害作用を有し、しかも、抗腫瘍活性が類似の化合物よりもはるかに優れており、応用の将来性が期待できる。

【発明を実施するための形態】

【0033】

以下、実施例を用いて本発明をさらに説明し、いくつかの好ましい化合物を例示する。なお、実施例は、本発明の技術案及び技術的効果を限定するものではない。
実施例１：化合物Ｉ－０１

【0034】

反応式：

反応式に従って、具体的には、以下のように化合物Ｉ－０１を調製した。
１．１ 中間体Ｉ－０１－Ｍ３の調製：化合物Ｉ－０１－Ｍ２（３．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３０ｍＬに溶解し、その後、混合液にＫ_２ＣＯ_３（４．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｉ－０１－Ｍ１（５．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えて、３０℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に精製水（１２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１８０ｍｌ）で３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｉ－０１－Ｍ３（４．０７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を収率５８％で得た。
１．２ 中間体Ｉ－０１－Ｍ４の調製：中間体Ｉ－０１－Ｍ３（４．０７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えて、水素ガス置換を３回行い、常圧で一晩反応させ、珪藻土で濾過し、母液を濃縮し、無色油状物としての中間体Ｉ－０１－Ｍ４（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を収率９９．１％で得た。
１．３ 中間体Ｉ－０１－Ｍ６の調製：反応フラスコに中間体Ｉ－０１－Ｍ４（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、エタノール（６０ｍｌ）、化合物Ｉ－０１－Ｍ５（２．７９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を順次加えて、８０℃に加熱して２時間反応させ、冷却し、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｉ－０１－Ｍ６（３．６３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を収率７１．３％で得た。
１．４ 中間体Ｉ－０１－Ｍ７の調製：中間体Ｉ－０１－Ｍ６（３．６３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を４％塩化水素の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩反応させ、濾過し、乾燥させ、中間体Ｉ－０１－Ｍ７（２．６７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を収率９５．１％で得た。
１．５ 化合物Ｉ－０１の合成：反応フラスコに化合物Ｉ－０１－Ｍ８（２．４６ｇ、９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えて、０℃に冷却し、中間体Ｉ－０１－Ｍ７（２．６７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、０℃で一晩反応させ、水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ－０１（２．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率５７．７％で得た。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．９７（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２：化合物Ｉ－０２

【0035】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－０２を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８１－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３：化合物Ｉ－０３

【0036】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－０３を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．５３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４：化合物Ｉ－０４

【0037】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－０４を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ２Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５：化合物Ｉ－０５

【0038】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－０５を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．６３（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６：化合物Ｉ－０６

【0039】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－０６を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．６２－８．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例７：化合物Ｉ－０７

【0040】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－０７を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．７７－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．５８（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．８６（ｍ，２Ｈ），８．４３－８．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例８：化合物Ｉ－０８

【0041】

反応式に従って、化合物Ｉ－０８を調製した。具体的な方法は以下の通りである。
８．１ 中間体Ｉ－０８－Ｍ３の合成：化合物Ｉ－０８－Ｍ２（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３０ｍＬに溶解し、その後、混合液にＫ_２ＣＯ_３（４．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－０８－Ｍ１（５．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えて、３０℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に精製水（１２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１８０ｍｌ）で３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｉ－０８－Ｍ３（４．３９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を収率６０．５％で得た。
８．２ 中間体Ｉ－０８－Ｍ４の合成：中間体Ｉ－０８－Ｍ３（４．３９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えて、水素ガス置換を３回行い、常圧で一晩反応させ、珪藻土で濾過し、母液を濃縮し、無色油状物としての中間体Ｉ－０８－Ｍ４（２．７５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を収率９９．２％で得た。
８．３ 中間体Ｉ－０８－Ｍ６の合成：反応フラスコに中間体Ｉ－０８－Ｍ４（２．７５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、化合物Ｉ－０８－Ｍ５（２．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を順次加えて、８０℃に加熱して２時間反応させ、冷却し、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｉ－０８－Ｍ６（４．２２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を収率７７．５％で得た。
８．４ 中間体Ｉ－０８－Ｍ７の合成：中間体Ｉ－０８－Ｍ６（４．２２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を４％塩化水素の酢酸エチル溶液（６０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩反応させ、濾過し、乾燥させて、中間体Ｉ－０８－Ｍ７（３．１２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を収率９４．６％で得た。
８．５ 化合物Ｉ－０８の合成：反応フラスコに化合物Ｉ－０８－Ｍ８（２．６２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えて、０℃に冷却し、中間体Ｉ－０８－Ｍ７（３．１２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、０℃で一晩反応させ、水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ－０８（２．５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を収率５９．１％で得た。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．６１－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６７－８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９：化合物Ｉ－０９

【0042】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－０９を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．６１－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０：化合物Ｉ－１０

【0043】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－１０を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．７２－１７７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１：化合物Ｉ－１１

【0044】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－１１を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２：化合物Ｉ－１２

【0045】

実施例１の方法を参照して、化合物Ｉ－１２を調製した。生成物の同定：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３：式Ｉで示される化合物の生体外抗腫瘍活性に関する研究

【0046】

試験目的：様々な腫瘍細胞に対する本発明の化合物の抗増殖活性を試験すること。

【0047】

試験化合物：本発明の化合物Ｉ－０１、Ｉ－０２、Ｉ－０３、Ｉ－０４、Ｉ－０５、Ｉ－０６、Ｉ－０７、Ｉ－０８、Ｉ－０９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、陽性化合物としてアモナフィド、ロムスチン、及び比較化合物の１、１ｄ、Ｃｏｂ２８０、Ｃｏｂ２８１。そのうち、化合物１は、文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，５：ｐ １５－２２に記載の「ｃｏｍｐｏｎｄ １」であり、化合物１ｄは、文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０，５（２）：ｐ ４１－４７に記載の「１ｄ」であり、化合物Ｃｏｂ２８０は、文献ＷＯ２０１２１０４７８８の実施例１７ａに記載の「Ｃｏｂ２８０」であり、化合物Ｃｏｂ２８１は、文献ＷＯ２０１２１０４７８８の実施例１７ｂに記載の「Ｃｏｂ２８１」であり、これらは、文献に記載の方法によって調製され、陽性化合物のアモナフィド、ロムスチンは市販品である。

【0048】

試験細胞：ヒト結腸癌細胞（ＨＴ－２９、ＣＯＬＯ ２０５）、ヒト肺癌細胞（ＮＣＩ－Ｈ４６０、Ａ５４９）、ヒト白血病細胞（ＨＬ－６０、Ｕ－９３７）。

【0049】

試験方法：各腫瘍細胞を個別に操作した。細胞を３７℃の培地中で２４時間培養して、使用に備えた。指数関数的増殖期にある細胞を採取し、トリプシンで処理して細胞懸濁液を調製し、細胞懸濁液を遠心分離し、その後、細胞沈殿を、ストック細胞溶液として少量の新鮮な培地に再懸濁させた。このストック溶液を目的の細胞濃度に希釈した。各細胞の濃度を表１に示す。

【0050】

【表1】

【0051】

９６ウェルプレートを用意し、空白対照群、細胞対照群、及び化合物群を設置した。空白対照群では、１０％のＰＢＳのみを各ウェルに加えた。細胞対照群と化合物群では、上記濃度の細胞１００μＬを各ウェルに加えた。残りのウェルを２００μＬの１０％ＰＢＳで満たした。プレートをインキュベータに入れて一晩放置した。化合物群では、異なる希釈濃度の各試験化合物１００μＬを加えた。化合物の希釈濃度を表２に示す。

【0052】

【表2】

【0053】

薬剤を添加した後、プレートをインキュベータに入れて９６時間培養し、レザズリンナトリウム溶液（Ａｌａｒｍ ｂｌｕｅ，ＳＩＧＭＡ Ｒ７０１７）２２μＬを各ウェルに加え、プレートをインキュベータに戻してさらに４時間培養した。取り出した後、１０秒間振盪し、５３０／５９０ｎｍで各ウェルの蛍光値を記録した。

【0054】

上記の操作を３回繰り返した。

【0055】

Ｐｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用して、各試験化合物のＩＣ_５０値を計算した。ＩＣ_５０は値の大きさに応じて様々なレベルに分かれている。すなわち、ＳＳＳ：＜０．５μＭ；ＳＳ：０．５～１μＭ；Ｓ：１～５μＭ；Ａ：５～１０μＭ；Ｂ：１１～２０μＭ；Ｃ：２１～５０μＭ；Ｄ：５１～１００μＭ；Ｅ：＞１００μＭである。主要な結果を表３に示す。

【0056】

【表3】

【0057】

試験の結果から、ロムスチンは様々な腫瘍細胞に対して活性が低いのに対し、アモナフィドは活性が高いことが示唆されている。化合物１ｄ、１、Ｃｏｂ２８０、及びＣｏｂ２８１のいずれの活性も、アモナフィドの活性より優れておらず、さらには活性が低下している。しかし、驚くべきことに、本発明の化合物の抗腫瘍活性は、アモナフィド、ロムスチン、及び類似の化合物１ｄ、１、Ｃｏｂ２８０、及びＣｏｂ２８１の抗腫瘍活性よりも著しく優れている。本発明の特定の好ましい化合物は、類似の化合物よりも１００倍以上の活性を有する。
実施例２２：式Ｉで示される化合物の生体内抗腫瘍作用に関する研究

【0058】

試験目的：本発明の化合物の生体内抗腫瘍作用をさらに試験すること。

【0059】

試験化合物：Ｉ－０１、Ｉ－０８。

【0060】

試験動物：５週齢のメスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス。７日間通常の給餌を行った後、健康状態が良好なマウスを試験のために選択した。

【0061】

腫瘍細胞：１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地で培養したヒト結腸癌細胞ＣＯＬＯ ２０５。継代は週に１～２回行われ、継代比は１：３～１：６である。

【0062】

モデリングと群分け：対数成長期にあるＣＯＬＯ ２０５細胞を採取した。この採用をヌードマウスの右前の乳房脂肪体に注射し、ＣＯＬＯ ２０５移植腫瘍モデルを確立し、注射量は動物１匹あたり５×１０^６細胞であった。動物の状態を定期的に観察し、腫瘍径を測定し、腫瘍体積を計算した。腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３に達した後、健康状態が良好で腫瘍体積が近い担癌マウスを選択し、溶媒対照群、Ｉ－０１群、及びＩ－０８群にランダムに分けた。

【0063】

投与：各試験化合物を溶媒に溶解し、対応する化合物又は空白溶媒を各動物群に投与した。投与方法は胃内投与で、投与量は１０ｍｇ／ｋｇを１日１回、計２１回である。

【0064】

結果：実験最終日に、腫瘍径と腫瘍重量を測定し、腫瘍体積阻害率（ＧＩ）と腫瘍重量阻害率（ＩＲ）を算出した。主要な結果を表４に示す。

【0065】

腫瘍体積阻害率＝１００％×［１－（Ｔｖｔ－Ｔｖｉｎｉ）÷（Ｃｖｔ－Ｃｖｉｎｉ）］、ここで、Ｔｖｔは治療群の試験終了時の腫瘍体積を表し、Ｔｖｉｎｉは治療群の群分け時の腫瘍体積を表し、Ｃｖｔは溶媒対照群の試験終了時の腫瘍体積を表し、Ｃｖｉｎｉは溶媒対照群の群分け時の腫瘍体積を表す。

【0066】

腫瘍重量阻害率＝１００％×（Ｃｗ－Ｔｗ）÷Ｃｗ、ここで、Ｃｗは溶媒対照群の試験終了時の腫瘍重量を表し、Ｔｗは治療群の試験終了時の腫瘍重量を表す。

【0067】

【表4】

【0068】

この試験結果は、本発明の化合物が生体内でも強い抗腫瘍作用を有することを示している。

【0069】

以上、一般的な説明及び特定の実施形態を用いて本発明を詳細に説明した。当業者は、本発明の思想から逸脱することなく、本発明に基づいていくつかの変更又は改良を行ってもよく、それらはすべて本発明によって請求する保護範囲に属する。

【手続補正書】

【提出日】2024-07-23

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで示されるジイミド誘導体。

【化1】

（式Ｉにおいて、
Ａは、ナフタレン環又はアントラセン環であり、３つの炭素原子を介してジイミドに縮合され、
Ｒ_１は、水素原子、アルキルオキシ又はニトロから選択され、
ｍ又はｎは、１、２又は３であり、かつ、ｍ＋ｎ≦４であり、
Ｒ_２は、アルキルであり、
Ｒ_３は、水素原子又はアルキルから選択され、
Ｒ_４又はＲ_５は、アルキル、ハロアルキル又はニトロソから選択される。）

【請求項2】

前記アルキルはＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記アルキルオキシはＣ１～Ｃ４アルキルオキシであり、前記ハロアルキルはハロＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項3】

前記Ａはナフタレン環である、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項4】

前記Ｒ_１は、ニトロ又はＣ１～Ｃ４アルキルオキシである、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項5】

前記Ｒ_３は水素原子である、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項6】

前記Ｒ_３とＲ_２は一緒に環を形成する、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項7】

前記Ｒ_４はハロＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記Ｒ_５はニトロソである、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項8】

前記ｍ及びｎは、ｍ＝１かつｎ＝３、ｍ＝１かつｎ＝２、又はｍ＝２かつｎ＝２から選択される、請求項１に記載のジイミド誘導体。

【請求項9】

反応式に従って、式Ｍ７で示される化合物と式Ｍ８で示される化合物をアルカリの存在下で反応させて式Ｉで示される化合物を生成するステップを含む、式Ｉで示されるジイミド誘導体の調製方法。

【化2】

（ここで、反応式中のＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は請求項１で記載の通りである。）

【請求項10】

細胞増殖性疾患を治療する薬物の調製における請求項１～８のいずれか１項に記載のジイミド誘導体の使用。

【国際調査報告】