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特表2025-503771新規ピラゾロピリミジン化合物及びその組成物、製造方法、並びに使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-04
(54)【発明の名称】新規ピラゾロピリミジン化合物及びその組成物、製造方法、並びに使用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20250128BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20250128BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20250128BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20250128BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61K39/39
A61K45/00 101
A61P43/00 121
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/5386
C07D487/04 142
A61K31/519
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024543190
(86)(22)【出願日】2022-12-30
(85)【翻訳文提出日】2024-07-18
(86)【国際出願番号】 CN2022143770
(87)【国際公開番号】W WO2023138343
(87)【国際公開日】2023-07-27
(31)【優先権主張番号】202210053350.9
(32)【優先日】2022-01-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】524271829
【氏名又は名称】江蘇亞堯生物科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】肖飛
(72)【発明者】
【氏名】翁亜麗
(72)【発明者】
【氏名】呉萌
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C085AA38
4C085EE06
4C085FF24
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB06
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、新規ピラゾロピリミジン化合物及びその組成物、製造方法及びその抗腫瘍活性を有することによる抗癌剤としての使用に関する。前記新規ピラゾロピリミジン化合物は、以下に示されるような構造の一般式（Ｉ）を有し、ＡＴＲ阻害剤として、優れた腫瘍阻害活性を有し、選択性が強く、水溶性がよく、毒性が低く、経口投与又は静脈注射投与に適用可能である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩：Ｒ１は、
Ｒｘは、Ｈ、５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基から選ばれ、ここで、前記５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４アルコキシ基から選ばれる。
【請求項2】
Ｒ１は、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒｘは、Ｈ、６員ヘテロアリール基又は６員複素環基から選ばれ、ここで、前記６員ヘテロアリール基又は６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれる
請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒｙは、Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選ばれる請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
一般式（ＩＩ）の構造を有する化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１は、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ又はメチル基から選ばれる
請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記化合物は、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
治療有効量の請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項8】
癌の治療に適用可能な他の活性剤をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物は、例えば滅菌水性溶液、非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳剤のような注射剤、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤又は丸剤のような固形経口製剤、例えば溶液、乳剤、懸濁液又はシロップ剤のような液体経口製剤として調製される請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
癌を治療するための薬物の製造における請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩又は請求項７から請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項11】
前記癌は、乳癌、腎癌、肺癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、結腸直腸癌、肝癌、膵臓癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫及び骨肉腫から選ばれる請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬分野に属し、新規ピラゾロピリミジン化合物及びその組成物、製造方法及び抗癌剤の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
癌は、ヒトの健康及び生命を脅す。近年、抗癌剤の研究は、特異的な分子標的治療薬の研究開発に転向している。
【0003】
ＡＴＲは、毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ３関連キナーゼ（ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ａｎｄ Ｒａｄ３－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）と呼ばれ、２６４４個のアミノ酸からなり、ＤＮＡ損傷後に細胞応答を活性化させることができ、さらに細胞周期の進行を阻止するとともに複製フォークの安定化及びＤＮＡ修復を行うことによりアポトーシスを回避する重要なキナーゼである。細胞内においてＤＮＡ複製圧力やＤＮＡ損傷が発生した場合、ＡＴＲは、ＤＮＡ損傷部位にリクルートされ、多種のタンパク質がＡＴＲの活性化の調節に関与する。ＡＴＲが活性化された後、多種のシグナルによって、細胞周期ブロック、複製起点の阻害、デオキシヌクレオチドの合成の促進、複製フォークの起動、ＤＮＡ二本鎖切断の修復を含む細胞の生物学的プロセスを調節することができる。
【0004】
腫瘍細胞の多種のＤＮＡ修復経路に欠陥があるので、腫瘍細胞は、正常細胞よりもＡＴＲ修復経路に依存し、且つＡＴＲ阻害剤に対してより敏感である。「合成致死」とは、腫瘍細胞において、ある経路が突然変異することによる欠陥によって、腫瘍細胞が正常細胞よりも別の相補的な経路に依存するので、相補的な経路が阻害される場合、腫瘍細胞に「合成致死」をもたらすことを指す。これに対して、正常細胞にはもう一つの経路が正常であるので、薬物により阻害されて死滅することはない。ＡＴＲが部分的に突然変異した合成致死の標的であり、例えば、ＡＴＭ欠損の腫瘍細胞がＡＴＲ阻害剤に対してより敏感であり、Ｘ線が交錯して遺伝子Iの欠損を相補的に修復することによっても、腫瘍細胞がＡＴＲ阻害作用に対してより敏感であることが、研究によって見出された。このため、ＡＴＲ阻害剤は、腫瘍細胞に選択的に影響を与えるが、正常細胞への干渉が少ないという特徴から、腫瘍を治療するための優れた潜在薬として有望である。
【0005】
ＰＡＲＰ阻害剤に次ぐ最も有望な「合成致死」療法として、ＡＴＲ阻害剤は、メルク社、バイエル社、アストラゼネカ社などを含む一部の巨大な多国籍企業のレイアウトを誘致し、その中、メルク社のＢｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂの臨床的進展が前にあり、現在、第ＩＩ相臨床段階にある。国内にＡＴＲ阻害剤をレイアウトする企業は少ないが、英派薬業（ＩＭＰＡＣＴ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＩＭＰ９０６４は、２０２１年１０月２９日にＦＤＡの第Ｉ／ＩＩ相臨床研究の許可を獲得し、中国国家薬品監督管理局（ＮＭＰＡ）による承認を獲得して臨床研究を行うＡＴＲ阻害剤は、メルク社のＢｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ、バイエル社のＢＡＹ１８９５３４４及び石家荘智康弘仁新薬社のＡＴＲ阻害剤を含み、それらはいずれも第Ｉ相臨床段階にある。現在の臨床研究薬の一つは、アストラゼネカ株式会社のＡＺＤ６７３８であり、その構造が、以下の通りである：
本発明の実験部分ではＡＴＲキナーゼ活性試験の陽性対照とする。しかし、現在まで、承認されて市販されているＡＴＲ阻害剤はない。このため、選択性がより強く、活性がより良い新規ＡＴＲ阻害剤の開発が依然として求められている。
【発明の概要】
【0006】
本発明の一つの目的は、優れた腫瘍阻害活性を有し、選択性が強く、水溶性がよく、毒性が低く、経口投与又は静脈注射投与に適用可能な新規ＡＴＲ阻害剤を提供することである。
【0007】
一形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する：
ここで、
Ｒ１は、
から選ばれ、
Ｒｘは、Ｈ、５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基から選ばれ、ここで、前記５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ１は、
Ｒｘは、Ｈ、５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基から選ばれ、ここで、前記５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４アルコキシ基から選ばれる。
【0008】
一つの実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
【0009】
一つの実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒｘは、Ｈ、６員ヘテロアリール基又は６員複素環基から選ばれ、ここで、前記６員ヘテロアリール基又は６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、且つ、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれる。
【0010】
一つの実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選ばれる。
【0011】
一つの実施形態において、前記化合物は、一般式（ＩＩ）の構造を有する：
ここで、
Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ又はメチル基から選ばれる。
Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
Ｒｙは、Ｈ又はメチル基から選ばれる。
【0012】
一つの実施形態において、本発明の前記化合物は、以下のような化合物から選ばれる：
【0013】
他の一形態によれば、本発明は、治療有効量の本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるアジュバントを含む医薬組成物を提供する。
【0014】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、癌の治療に適用可能な他の活性剤をさらに含む。
【0015】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、例えば滅菌水性溶液、非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳剤のような注射剤、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤又は丸剤のような固形経口製剤、例えば溶液、乳剤、懸濁液又はシロップ剤のような液体経口製剤として調製されてもよい。
【0016】
さらに他の一形態によれば、本発明は、癌を治療するための薬物の製造における本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、癌を治療するための薬物の製造における本発明の前記医薬組成物の使用をさらに提供する。
【0017】
一つの実施形態において、前記癌は、乳癌、腎癌、肺癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、結腸直腸癌、肝癌、膵臓癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫及び骨肉腫から選ばれる。
【0018】
本発明は、以下のような有益な効果を備える：
１．本発明は、新規ピラゾロピリミジン化合物を提供する。
１．本発明は、新規ピラゾロピリミジン化合物を提供する。
【0019】
２．本発明により提供されるピラゾロピリミジン化合物は、ＡＴＲキナーゼを阻害する優れた活性を有し、その活性が臨床研究薬ＡＺＤ６７３８の活性と同等であるかそれ以上であり、本発明の化合物がＡＴＲ阻害剤としてＡＴＲ介在性疾患の治療に適用可能であることが示されている。
【0020】
３．本発明により提供されるピラゾロピリミジン化合物は、多種の癌細胞の増殖を阻害する優れた作用を有し、多種の癌の治療又は予防に適用可能である。
【0021】
４．本発明により提供されるピラゾロピリミジン化合物は、マウス及びヒトの肝ミクロソームにおいて非常に高い安定性を有し、インビボでの代謝が遅いことが示されている。
【0022】
５．本発明により提供されるピラゾロピリミジン化合物は、マウスに経口投与された後に非常に高いインビボでの暴露量を有し、臨床的にはより低い投与量で優れた抗腫瘍効果をもたらすことが期待される。
【0023】
６．本発明により提供されるピラゾロピリミジン化合物は、ＡＴＲに対して高度な選択性を有し、ファミリー内の他のキナーゼに対する阻害活性が低く、これにより、より高い安全性のメリットをもたらす。
【発明を実施するための形態】
【0024】
別途定義されない限り、本発明の全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0025】
なお、上記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は例示的な目的のために利用され、本発明の主題を限定するものではない。
【0026】
定義
本明細書で使用される用語である「Ｃ１－４アルキル基」とは、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。その例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基及びｔ－ブチル基を含むが、これらに限定されなく、メチル基が好ましい。
本明細書で使用される用語である「Ｃ１－４アルキル基」とは、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。その例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基及びｔ－ブチル基を含むが、これらに限定されなく、メチル基が好ましい。
【0027】
本明細書で使用される用語である「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
【0028】
本明細書で使用される用語である「Ｃ１－４アルコキシ基」とは、式－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基を有する基を指し、ここで、Ｃ１－４アルキル基は、上記のように定義されたものである。Ｃ１－４アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などを含むが、これらに限定されなく、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【0029】
本明細書で使用される用語である「Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基」とは、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルキル基を指す。その例として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２－ジクロロエチル基などを含むが、これらに限定されなく、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
【0030】
本明細書で使用される用語である「５－６員ヘテロアリール基」とは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１～３個、好ましくは１～２個を含む安定な５～６員芳香族性単環基を指す。ヘテロ原子の位置又は複素環の炭素原子によりヘテロアリール基と結合してもよい。５－６員ヘテロアリール基の例として、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基及びピリダジニル基などを含むが、これらに限定されない。
【0031】
本明細書で使用される用語である「５－６員複素環基」とは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１～３個、好ましくは１～２個を含む安定な５～６員非芳香族単環基を指す。複素環基は、部分的に又は完全に飽和してもよい。ヘテロ原子の位置又は複素環の炭素原子により複素環基と結合してもよい。５－６員複素環基の例として、ジヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基、３－ピロリニル基、２－ピロリニル基、２－イミダゾリニル基、２－ピラゾリジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロ－１，２，３－トリアゾリル基（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロ－１，２，４－トリアゾリル基、ジヒドロ－１，２，５－オキサジアゾリル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロ－１，２，３－オキサジアゾリル基、ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾリル基、ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基、ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾリル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロ－１，２，３－チアジアゾリル基、ジヒドロ－１，２，４－チアジアゾリル基、ジヒドロ－１，３，４－チアジアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２，３－トリアゾリジニル基（ｔｒｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、１，２，４－トリアゾリジニル基、１，２，５－オキサジアゾリジニル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、１，２，３－オキサジアゾリジニル基、１，３，４－オキサジアゾリジニル基、１，２，５－チアジアゾリジニル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、１，２，３－チアジアゾリジニル基、１，３，４－チアジアゾリジニル基、１，２－オキサチアシクロペンチル基、１，３－オキサチアシクロペンチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、１，４－ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及びピペラジニル基などを含むが、これらに限定されない。
【0032】
「立体異性体」とは、同じ原子からなり、同一の結合によって結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。
【0033】
本明細書で使用される用語である「被験者」は、哺乳動物と非哺乳動物とを含む。哺乳動物の実施例として、哺乳動物綱のあらゆるメンバーを含むが、これらに限定されなく、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（例えばチンパンジー、その他の猿類及びサル）、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、例えばウサギ、イヌ、ネコなどの家庭動物、例えばラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類の動物を含む実験動物が挙げられる。いつかの実施形態において、前記被験者はヒトである。
【0034】
本明細書で使用される用語である「治療」とその他の類似の同義語は、疾患又は病症の症状を緩解、軽減又は改善すること、及び、疾患又は病症を抑制すること、例えば、疾患又は病症の発展を阻止すること、疾患又は病症を緩解すること、疾患又は病症を好転させること、疾患又は病症による症状を緩解すること、或いは疾患又は病症の症状を中止すること、その他の症状を予防すること、症状に繋がる潜在的な代謝要因を改善又は予防することを含み、ここで、当該用語は予防の目的を含む。当該用語は治療効果及び／又は予防効果を得ることをさらに含む。前記治療効果とは、治療される潜在的な疾患を治癒又は改善することを意味する。なお、潜在的な疾患に関連する１種又は複数種の生理症状に対する治癒又は改善も治療効果であり、例えば、被験者は依然として潜在的な疾患の影響を受ける可能性があるものの、被験者の状況の改善がみられる。予防効果について、特定の疾患に罹患するリスクがある被験者に本発明の前記化合物又は組成物を投与し、又は、疾患が未だ診断されていないものの、当該疾患の１つ又は複数の生理症状が現れる被験者に本発明の前記化合物又は組成物を投与することができる。
【0035】
本明細書で使用される用語である「治療有効量」とは、服用後に治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度緩解するのに十分な少なくとも１種の活物質（例えば本発明の前記化合物）の量を意味する。その結果は、兆候、症状又は病因の削減及び／又は緩解であってもよいし、又は生物系の任意のその他の所要変化であってもよい。例えば、「治療有効量」は、臨床的に顕著な病症緩解効果を提供するのに必要な、本明細書で公開されている化合物を含む組成物の量である。例えば用量漸増実験の技術を使用して任意の個体の症例に最適な治療有効量を測定することができる。
【0036】
本明細書で使用される用語である「施用」、「投与」などとは、化合物又は組成物を生物学的作用が必要されるサイトに送達できる方法を意味する。これらの方法は経口投与、十二指腸経由投与、腸管外注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射若しくは注入を含む）、外用、及び直腸経由投与を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物及び方法に使用される施用技術は、当業者によく知られている。
【0037】
本明細書で使用される用語である「薬学的に許容されるアジュバント」とは、本発明の化合物の生物活性又は性質に影響しない物質を意味し、且つ、前記物質は相対的に無毒であり、即ち、当該物質は、不良な生物反応をもたらさなく、又は不良な方式で組成物に含まれる任意の成分と相互作用しないように、個体に投与される。前記薬学的に許容されるアジュバントは、担体、安定剤、希釈剤、粉剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤を含むが、これらに限定されない。
【0038】
本明細書で使用される用語である「任意」、「任意の」又は「任意に」は、後に記載の事件又は状況が発生しても発生しなくてもよいことを示し、且つ、当該記載が当該事件又は状况が発生する場合及び発生しない場合を同時に含む。例えば、「Ｒａで任意に置換されていてもよい」は、置換されていないこと、或いは、Ｒａで置換されていることを示し、且つ、当該記載が置換されていない場合及びＲａで置換された場合を同時に含む。
【0039】
一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩
本発明は、癌を治療、改善又は予防するための化合物を提供する。本明細書に記載されるように、ＡＴＲキナーゼを阻害することは、腫瘍細胞に選択的に影響を与えることができるが、正常細胞への干渉が少ない。本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼの活性を効果的に阻害することができ、臨床研究薬ＡＺＤ６７３８の活性と同等であるかそれ以上であり、腫瘍を治療するための優れた潜在薬として有望である。
本発明は、癌を治療、改善又は予防するための化合物を提供する。本明細書に記載されるように、ＡＴＲキナーゼを阻害することは、腫瘍細胞に選択的に影響を与えることができるが、正常細胞への干渉が少ない。本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼの活性を効果的に阻害することができ、臨床研究薬ＡＺＤ６７３８の活性と同等であるかそれ以上であり、腫瘍を治療するための優れた潜在薬として有望である。
【0040】
一形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する：
ここで、
Ｒ１は、
から選ばれる；
Ｒｘは、Ｈ、５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基から選ばれ、ここで、前記５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４アルコキシ基から選ばれる。
Ｒ１は、
Ｒｘは、Ｈ、５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基から選ばれ、ここで、前記５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４アルコキシ基から選ばれる。
【0041】
一つの実施形態において、前記Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
【0042】
一つの実施形態において、前記Ｒ１は、以下の基又はその立体異性形態から選ばれる（適用時）：
【0043】
一つの実施形態において、前記Ｒ１は、以下の基又はその立体異性形態から選ばれる（適用時）：
【0044】
一つの実施形態において、Ｒ１は、
から選ばれる。
【0045】
一つの実施形態において、Ｒ１は、
である。
【0046】
一つの実施形態において、Ｒｘは、Ｈ、５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基から選ばれ、ここで、前記５－６員ヘテロアリール基又は５－６員複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよい。
【0047】
いつかの実施形態において、Ｒｘは、Ｈである。
【0048】
いつかの実施形態において、Ｒｘは、５－６員ヘテロアリール基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む５－６員ヘテロアリール基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、窒素及び酸素から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む５－６員ヘテロアリール基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、１個又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、ピリジル基、ピリミジニル基又はイソオキサゾリル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアリール基は、Ｒａで任意に置換されていてもよい。
【0049】
いつかの実施形態において、Ｒｘは、５－６員複素環基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む５－６員複素環基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、窒素及び酸素から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む６員複素環基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、１個又は２個の窒素原子を含む６員複素環基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、１個の窒素原子を含む６員複素環基である。いつかの実施形態において、Ｒｘは、ピペリジニル基である。いくつかの実施形態において、前記複素環基は、Ｒａで任意に置換されていてもよい。
【0050】
いつかの実施形態において、Ｒｘは、
から選ばれ、Ｒａで任意に置換されていてもよく、ここで、
ピラゾール環との結合位置を表す。
【0051】
いつかの実施形態において、Ｒｘは、
であり、Ｒａで任意に置換されていてもよく、ここで、
ピラゾール環との結合位置を表す。
【0052】
前記実施形態において、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれる。
【0053】
前記実施形態において、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメチル基又はジフルオロエチル基から選ばれる。
【0054】
いつかの実施形態において、Ｒｙは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４アルコキシ基から選ばれる。
【0055】
いつかの実施形態において、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選ばれる。
【0056】
いつかの実施形態において、Ｒｙは、Ｈ又はメチル基から選ばれる。
【0057】
一つの実施形態において、一般式（Ｉ）において：
Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
Ｒｘは、Ｈ、５－６員ヘテロアリール基又は６員複素環基から選ばれ、ここで、前記５－６員ヘテロアリール基は、Ｒａで任意に置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選ばれ、例えばメチル基である。
Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選ばれ、例えばメチル基である。
【0058】
一つの実施形態において、本発明の前記化合物は、一般式（ＩＩ）の構造を有する：
ここで、
Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒｙは、Ｈ又はメチル基から選ばれる。
Ｒ１は、以下の基から選ばれる：
Ｒｙは、Ｈ又はメチル基から選ばれる。
【0059】
一つの実施形態において、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選ばれる：
【0060】
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が１つ又は複数のキラル中心を含む場合、特別な説明がない限り、言及されているこれらの化合物のいずれかには純粋なエナンチオマー又は純粋なジアステレオマーである化合物、及び任意の比率のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が含まれる。
【0061】
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、通常、遊離物質として、又はその薬学的に許容される塩として利用される。薬学的に許容される塩とは、無毒であり、即ち生理的に許容される塩を指す。一つの実施形態において、本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、グリセロリン塩、亜硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、グルコヘプトン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩）などを含むが、これらに限定されない。
【0062】
医薬組成物及び医薬品製剤
一形態によれば、本発明は、治療有効量の上記のように定義された一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるアジュバントを含む医薬組成物をさらに提供する。
一形態によれば、本発明は、治療有効量の上記のように定義された一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるアジュバントを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0063】
本発明において、用語「薬学的に許容されるアジュバント」とは、本発明の化合物の生物活性又は性質に影響しない物質を指し、且つ、前記物質は相対的に無毒であり、即ち、当該物質は、不良な生物反応をもたらさなく、又は不良な方式で組成物に含まれる任意の成分と相互作用しないように、個体に投与される。前記薬学的に許容されるアジュバントは、担体、安定剤、希釈剤、粉剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤を含むが、これらに限定されない。
【0064】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、癌を治療するための他の活性剤をさらに含んでもよい。前記活性剤の例として、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ノギテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アドリアマイシン、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体類薬物（例えば、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）モノクローナル抗体、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）モノクローナル抗体など）を含むが、これらに限定されない。
【0065】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路で投与される製剤として調製されてもよい。前記適切な経路は、経口投与、十二指腸経由投与、注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射若しくは注入を含む）、外用、及び直腸経由投与などを含むが、これらに限定されない。
【0066】
経口投与に使用される医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤のような固体経口剤型、例えば溶液、乳剤、懸濁液、シロップ剤のような液体経口剤型、及び適切な液体に溶解又は懸濁している粉剤と顆粒剤を含む。
【0067】
固体経口剤型は、それぞれ所定量の活性成分を含有する離散単位（例えば、錠剤又は硬カプセル剤又はソフトカプセル剤）の形態としてもよく、且つ、好ましくは、１種又は複数種の適切な薬学的に許容されるアジュバントを含有する。適用時、当分野における公知の方法に従って、これらの固体剤型は、腸溶性コーティングなどのコーティングを有するように調製されてもよいし、放出の遅延や延長などの活性成分の改良放出を提供するように調製されてもよい。
【0068】
固体経口剤型に適している薬学的に許容されるアジュバントの例として、微晶セルロース、コーンスターチ、乳糖、マンニトール、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルを含むが、これらに限定されない。同様に、固体製剤は、例えばグリセロールモノステアレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような当分野で知られている製剤の放出を遅延又は延長させるための賦形剤を含むことができる。
【0069】
固体経口剤型は、例えば、活性成分と固体賦形剤とを混合した後、通常の打錠機で圧縮することにより製造されてもよく、又は、例えばこの製剤を例えば粉剤、丸剤又はマイクロ錠剤として硬カプセル剤に入れることにより製造されてもよい。
【0070】
液体経口剤型は、例えば溶液、乳剤、懸濁液、エリキシル剤、シロップ剤、経口投与滴剤又は液体充填カプセル剤の形態としてもよい。液体経口剤型は、使用前に水性又は非水性の液体に溶解して溶液又は懸濁液を形成するための粉剤としてもよい。液体経口製剤に適している賦形剤の例として、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド、ジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水を含むが、これらに限定されない。液体経口剤型は、例えば活性成分を水性又は非水性の液体に溶解又は懸濁させたり、活性成分を水中油又は油中水液体乳剤に配合することにより調製されてもよい。
【0071】
非経口投与用の医薬組成物は、滅菌注射製剤の形態、例えば注射又は注入用の滅菌水性溶液及び非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳剤、注射又は注入用の濃縮物、及び使用前に注射又は注入用の滅菌溶液又は分散液に再溶解する滅菌粉剤としてもよい。非経口製剤に適している薬学的に許容されるアジュバントの例として、水、ヤシ油、パーム油、シクロデキストリン溶液、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液などを含むが、これらに限定されない。滅菌注射製剤は、既知の技術に基づいて適切な薬学的に許容されるアジュバントにより調製されてもよい。
【0072】
いかなる医薬品製剤に使用される薬学的に許容されるアジュバントは、期待される投与経路を満たし、且つ活性成分と相容性を有する必要がある。
【0073】
一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、注射剤、好ましくは静脈内注射剤として調製されてもよい。一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、注射用滅菌水性溶液、非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳剤として調製されてもよい。
【0074】
一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、固形経口製剤として調製されてもよい。一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、錠剤として調製されてもよい。一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、硬カプセル剤及びソフトカプセル剤を含むカプセル剤として調製されてもよい。一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、粉剤として調製されてもよい。一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、顆粒剤として調製されてもよい。一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、丸剤として調製されてもよい。
【0075】
一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、液体経口製剤として調製されてもよい。一つの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、経口投与溶液、乳剤、懸濁液又はシロップ剤として調製されてもよい。
【0076】
用途
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩又は本発明の前記医薬組成物は、ＡＴＲキナーゼ活性を効果的に阻害することができ、臨床研究薬ＡＺＤ６７３８と同等であるかそれ以上であり、ＡＴＲキナーゼ介在性疾患の治療に使用可能であることが示された。
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩又は本発明の前記医薬組成物は、ＡＴＲキナーゼ活性を効果的に阻害することができ、臨床研究薬ＡＺＤ６７３８と同等であるかそれ以上であり、ＡＴＲキナーゼ介在性疾患の治療に使用可能であることが示された。
【0077】
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩又は本発明の前記医薬組成物は、腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害することができるので、腫瘍又は癌の治療に使用可能である。
【0078】
一形態によれば、本発明は、被験者の癌を治療するための薬物の製造における、本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩又は本発明の前記医薬組成物の使用を提供する。
【0079】
一つの実施形態において、前記癌は、乳癌、腎癌、肺癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、結腸直腸癌、肝癌、膵臓癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫及び骨肉腫を含むが、これらに限定されない。
【0080】
一つの実施形態において、前記癌は、乳癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、腎癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、肺癌、例えば非小細胞肺癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、卵巣癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、膀胱癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、胃癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、結腸直腸癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、肝癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、膵臓癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、前立腺癌から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、白血病から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、リンパ腫、例えばマントル細胞リンパ腫から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、黒色腫から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、骨髄腫から選ばれる。一つの実施形態において、前記癌は、骨肉腫から選ばれる。
【0081】
製造方法
一形態によれば、本発明は、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する：
一形態によれば、本発明は、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する：
【0082】
具体的には、上記の方法は、以下のステップを含む：
ステップ１：
とＮ－ヨードスクシンイミドＮＩＳとを反応させてＸ２化合物を得た。
ステップ１：
【0083】
ステップ２：Ｘ２化合物と
とをＳｕｋｕｚｉ反応させて
を得た。
【0084】
ステップ３：Ｘ３化合物からＢｏｃ保護基を取り除き、
を得た。
【0085】
ステップ４：Ｘ４化合物と
とをＵｌｌｍａｎｎ反応（又は置換反応）させて
を得た。
【0086】
ステップ５：Ｘ６化合物からＴＨＰ保護基を取り除き、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物を得た。
【0087】
一つの実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造する例示的な反応スキームを提供する：
ここで、Ｒ１、Ｒｘ及びＲｙは、一般式（Ｉ）で定義されたものである。
【0088】
上記のスキームに従って、Ｘ１化合物を出発原料として、Ｎ－ヨードスクシンイミドＮＩＳと適当な溶剤例えばジクロロメタン中で反応させ、Ｘ２化合物を得て、Ｘ２化合物及び１－（２－テトラヒドロピラニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル類似物質Ｎ６と、リン酸カリウム及びＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３とを適当な溶剤例えば１，４－ジオキサン／水の混合溶液中で反応させてＸ３化合物を得て、Ｘ３化合物と、アルカリ例えばＮａＯＨとを適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で反応させてＸ４化合物を得て、Ｘ４化合物とＸ５化合物とを、リン酸カリウム、ＣｕＩ及びＮ，Ｎ－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミンの存在下で反応させてＸ６化合物を得て、Ｘ６化合物を酸性条件下で脱保護して一般式（Ｉ）の化合物を得た。
【0089】
一つの実施形態において、本発明の一般式（ＩＩ）の化合物を製造する方法を提供する：
【0090】
ステップ１：
とＮ－ブロモスクシンイミドＮＢＳとを反応させて
を得た。
【0091】
ステップ２：Ｎ２化合物と
とを適当な溶剤中でＳｕｚｕｋｉ反応させて
を得た。
【0092】
ステップ３：Ｎ３化合物と
とをＵｌｌｍａｎｎ反応させて
を得た。
【0093】
ステップ４：Ｎ４化合物からＴＨＰ保護基を取り除き、本発明の前記一般式（ＩＩ）の化合物を得た。
【0094】
一つの実施形態において、本発明の一般式（ＩＩ）の化合物を製造する例示的な反応スキームを提供する：
【0095】
上記のスキームに従って、Ｎ１化合物を出発原料として、Ｎ－ブロモスクシンイミドＮＢＳを適当な溶剤、例えばＤＭＦ中で反応させてＮ２化合物を得て、Ｎ２化合物及び１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル類似物質Ｎ６と、リン酸カリウム及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２とを適当な溶剤、例えば１，４－ジオキサン／水の混合溶液中で反応させてＮ３化合物を得て、Ｎ３化合物とＮ５化合物とを、リン酸カリウム、ＣｕＩ及びＮ，Ｎ－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミンの存在下で反応させてＮ４化合物を得て、Ｎ４化合物を酸性条件下で脱保護して一般式（ＩＩ）の化合物を得た。
【0096】
本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の立体異性体は、以下の方式により得ることができる：得られたラセミ混合物又は他の混合物を、それらの異なる物理化学的性質に基づいて、周知の手段、例えば分別結晶化又はＨＰＬＣ技術により分離する。キラルカラムにより分離してエナンチオマーを得ることもできる。光学活性原料を用いてラセミ又はエピマー化を起こさずに反応させてもよい。
【0097】
本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体の薬学的に許容される塩は、当分野における既知の方法により化合物又はその立体異性体構造上のＮ原子と無機酸又は有機酸とから形成されてもよい。前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、グリセリンリン酸、ヘミ硫酸、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜硝酸などを含むが、これらに限定されない。前記有機酸は、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、グルコヘプトン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）などを含むが、これらに限定されない。
【0098】
その他の詳細に言及されていない中間体又は反応物は、購入により得られてもよいし、当分野で一般的に知られている合成方法により製造されてもよい。
【0099】
上記の一般的な合成経路は、多くの実施例における一般的な方法を示すことに過ぎなく、特別な置換基を有する化合物の場合、あるステップの反応で当業者に知られている変更を行ったり、反応順序を変えたりすることができる。
【0100】
実施例
以下的実施例は、本発明の前記化合物の製造及び生物活性の評価を挙げて説明する。
以下的実施例は、本発明の前記化合物の製造及び生物活性の評価を挙げて説明する。
【0101】
以下のこれらの実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実践できるように、提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではなく、単にその例示及び代表的なものとされている。
【0102】
本明細書で使用される材料又は試薬は、購入により得られてもよいし、当分野で一般的に知られている合成方法により製造されてもよい。以下の反応経路は、本発明の化合物の具体的な合成方法を例示する。
【0103】
具体的には以下の通りである：
主要な中間体ａ１－ａ３の製造：
中間体ａ１の製造：
主要な中間体ａ１－ａ３の製造：
中間体ａ１の製造：
【0104】
中間体ａ１－１（６０．６ｍｍｏｌ、８．５ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１９．６ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、室温で２時間反応させた後、５５℃まで昇温して４時間攪拌を続け、室温まで冷却した。反応液に中間体ａ１－２（１７．２ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと分割添加し、且つ、５５℃まで昇温して４０時間反応を続けた。反応を停止し、濾過し、溶剤を減圧下で蒸留除去し、水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体ａ１（９．１ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１。
【0105】
中間体ａ２の製造：
【0106】
ステップ１：中間体ａ１（４３．３ｍｍｏｌ、９．１ｇ）を６０ｍＬのピリジンに溶解し、３－アミノピラゾールａ２－１（３４．０ｍｍｏｌ、２．８２ｇ）を加え、１１０℃まで昇温して１２時間反応させ、室温まで冷却した。溶剤を減圧下で蒸留除去し、粗生成物としての中間体ａ２－２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８）９．０ｇを得た。
【0107】
ステップ２：粗生成物としての中間体ａ２－２（９．０ｇ）を８０ｍＬのエタノールに溶解し、ピリジニウムｐ－トルエンスルホナートＰＰＴＳ（５４．６ｍｍｏｌ、１３．７ｇ）を加え、９０℃まで昇温して３６時間反応させ、反応を停止した。溶剤を減圧下で蒸留除去し、系中に水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体ａ２－３（７．５ｇ、二段階収率７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０。
【0108】
ステップ３：氷浴で、中間体ａ２－３（１９．６ｍｍｏｌ、４．５ｇ）を２５ｍＬのオキシ三塩化リンに溶解し、１０分間攪拌した後、氷浴を外し、１１０℃まで昇温し、且つ、２時間攪拌を続けた。反応を停止し、室温まで冷却し、反応液に氷水１５０ｍＬをゆっくりと加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体ａ２（３．５ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８。
【0109】
中間体ａ３の製造：
【0110】
中間体ａ２（６．０１ｍｍｏｌ、１．５ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジンＤＭＡＰ（０．６ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（９．０１ｍｍｏｌ、１．９７ｇ）をゆっくりと加え、室温で２時間反応させた後、反応を停止した。系中に５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、中間体ａ３（１．９ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８。
【0111】
主要な中間体ｂ１の製造：
【0112】
ステップ１：窒素ガス雰囲気下で、－５℃で、原料ｂ１－１（５ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）を１５ｍＬのフルオロベンゼンに溶解し、ジエチル亜鉛（２ｍｍｏｌ／Ｌのトルエン溶液、１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタンのフルオロベンゼン溶液（４．４ｇ／１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１２時間反応させた。系を氷浴に入れ、飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬを加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体ｂ１－２（７３０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【0113】
ステップ２：窒素ガス雰囲気下で、中間体ｂ１－２（３．２３ｍｍｏｌ、７３０ｍｇ）を１６ｍＬのメタノール／アセトニトリル（１／１、ｖ／ｖ）の混合液に溶解し、フッ化カリウム水溶液（７４９ｍｇ／３ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、Ｌ－酒石酸（６．４６ｍｍｏｌ、９６８ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（３５０μＬ）を加え、室温で１．５ｈ反応を続けた。反応を停止し、濾過し、濾液を濃縮し、中間体ｂ１－３（６００ｍｇ、粗生成物）を得た。
【0114】
ステップ３：窒素ガス雰囲気下で、中間体ｂ１－３（７．９ｍｍｏｌ、１．６ｇ）、中間体ａ３（７．９ｍｍｏｌ、２．７５ｇ）及び炭酸セシウム（２３．７ｍｍｏｌ、７．７ｇ）を３０ｍＬのトルエン／水（６／１、ｖ／ｖ）の混合液に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８ｍｍｏｌ、５８６ｍｇ）を加えた。１１０℃まで昇温して１２時間反応させ、反応を停止し、濾過し、系中に水７０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体ｂ１（１．３ｇ、収率４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０。
【0115】
主要な中間体ｃ１－ｃ８の製造：
中間体ｃ１の製造：
中間体ｃ１の製造：
【0116】
ステップ１：原料５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンｃ１－１（３７．２ｍｍｏｌ、７．０ｇ）及び炭酸カリウム（５５．８５ｍｍｏｌ、７．７２ｇ）をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、トリフルオロエタノール（４０．９６ｍｍｏｌ、４．１ｇ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応を停止した。溶剤を減圧下で蒸留除去し、混合物に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）により分離して精製し、化合物ｃ１－２（７．９０ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【0117】
ステップ２：化合物５－クロロ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンｃ１－２（３１．４、７９．０ｇ）及びフッ化カリウム（１５７．０ｍｍｏｌ、９．１２ｇ）を８０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解し、１４０℃まで昇温して４時間反応させ、室温まで冷却し、反応を停止した。混合物に水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により分離して精製し、化合物ｃ１－３（３．５ｇ、収率４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．１。
【0118】
ステップ３：化合物５－フルオロ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンｃ１－３（１４．８８ｍｍｏｌ、３．５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（４４．６５ｍｍｏｌ、５．７７ｇ）及び８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１４．８８ｍｍｏｌ、２．２３ｇ）を８０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解し、５分間攪拌した後、１２０℃まで昇温して２時間反応を続け、室温まで冷却し、反応を停止した。反応液に水１２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により分離して精製し、化合物ｃ１（３．０ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【0119】
中間体ｃ１の合成を参照し、類似した原料を使用して、以下のような中間体ｃ２～ｃ４を合成した：
【0120】
中間体ｃ５の製造：
【0121】
ステップ１：中間体３－（７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンｃ１（９．１４ｍｍｏｌ、３．０ｇ）及び水酸化ナトリウム（１８．２８ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７０℃まで昇温して１６時間反応させ、室温まで冷却し、反応を停止し、濾過した。溶剤を減圧下で蒸留除去し、粗生成物をフラッシュ逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により分離して精製し、化合物ｃ５－１（２．０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【0122】
ステップ２：化合物５－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－ヒドロキシｃ５－１（８．１２ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１０ｍＬのオキシ三塩化リンに溶解し、１１０℃まで昇温して４時間反応させ、室温まで冷却し、反応を停止した。反応液を５０ｍＬの氷水混合物にゆっくりと入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）により分離して精製し、化合物ｃ５－２（１．３ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【0123】
ステップ３：窒素ガス雰囲気下で、化合物３－（７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンｃ５－２（４．９１ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）、炭酸ナトリウム（１４．７３ｍｍｏｌ、１．５６ｇ）、原料ｃ５－３（１．６４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及び触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４９ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、水２ｍＬを加え、５分間攪拌した後、９０℃まで昇温して１６時間反応を続け、室温まで冷却し、反応を停止し、濾過した。混合液に水３５ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により分離して精製し、化合物ｃ５（０．７ｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【0124】
中間体ｃ５の合成を参照し、類似した原料／中間体を使用して、以下のような中間体化合物ｃ６～ｃ８を合成した：
【0125】
実施例１：化合物Ｍ３の製造
【0126】
中間体ａ３（１．２９ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）及び原料Ｍ３－１（１．４３ｍｍｏｌ、１６１ｍｇ）を１０ｍＬのＮ－メチルピロリドンに溶解し、トリエチルアミン（２．６０ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）を加え、１８０℃のマイクロ波加熱で２時間反応させた。反応を停止し、系中に水４０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した。この混合物及び４－ジメチルアミノピリジンＤＭＡＰ（０．０６ｍｍｏｌ、８ｍｇ）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（１．２９ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）及びジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１．２９ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ）を加え、室温で２時間反応させた後、反応を停止した。系中に水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、粗生成物としての中間体Ｍ３－２を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５。
【0127】
氷浴で、直前のステップで得られた粗生成物としての中間体Ｍ３－２を１２ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミドＮＩＳ（１．２９ｍｍｏｌ、２９０ｍｇ）をゆっくりと分割添加し、且つ、２時間攪拌を続けた。反応を停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離し、化合物Ｍ３－３（４５０ｍｇ、二段階収率６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１。
【0128】
窒素ガス雰囲気下で、中間体Ｍ３－３（０．８２ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）及び原料Ｍ１－４（１．２３ｍｍｏｌ、３４２ｍｇ）を１，４－ジオキサン及び水の混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解し、リン酸カリウム（１．６４ｍｍｏｌ、３４８ｍｇ）及びＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０８ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を加えた。９５℃のマイクロ波加熱で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、系中に水３０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離し、化合物Ｍ３－４（２６０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５。
【0129】
中間体Ｍ３－４（２６０ｍｇ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液５ｍＬを加え、７０℃まで昇温して１時間反応させた。反応を停止し、溶剤を減圧下で蒸留除去し、水４０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により分離し、化合物Ｍ３－５（２００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５。
【0130】
窒素ガス雰囲気下で、マイクロ波反応瓶に中間体Ｍ３－５（０．４２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、３－ブロモピリジンＭ１－７（０．６３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、リン酸カリウム（１．２６ｍｍｏｌ、２６８ｍｇ）及びＣｕＩ（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を加え、６ｍＬのＤＭＦで溶解させた。５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０８ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）をゆっくりと加えた。マイクロ波で１１０℃まで昇温して１．５時間反応させ、室温まで冷却し、反応液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離し、化合物Ｍ３－６（１００ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２。
【0131】
直前のステップで得られた中間体Ｍ３－６（１００ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた。反応を停止し、溶剤を減圧下で蒸留除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出し、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸の水溶液）により分離し、目的化合物Ｍ３（３０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８。
Ｍ３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
Ｍ３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【0132】
実施例２：化合物Ｍ４－Ｍ１５の製造
【0133】
ステップ１：窒素ガス雰囲気下で、中間体３－（７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンｃ５（１．８５ｍｍｏｌ、６００．０ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミドＮＢＳ（２．２２ｍｍｏｌ、３９５．１ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で２時間反応させ、反応を停止した。反応液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により分離して精製し、化合物３－（３－ブロモ－７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンＭ４－１（６００ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，７Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，７Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【0134】
ステップ２：窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｍ４－１（１．２４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、リン酸カリウム（３．７２ｍｍｏｌ、７８９．５ｍｇ）、化合物Ｍ１－４（１．８６ｍｍｏｌ、５７１．３ｍｇ）及び触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．２４ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、水２ｍＬを加え、５分間攪拌した後、９０℃まで昇温して１６時間反応を続け、室温まで冷却し、反応を停止し、濾過した。混合液に水４５ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により分離して精製し、化合物３－（７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンＭ４－２（４２０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【0135】
ステップ３：窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｍ４－２（０．３２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、リン酸カリウム（０．６３ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）、３－ブロモ－５－クロロピリジンＭ４－３（０．６３ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）及びリガンドＮ１，Ｎ２－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０６３ｍｍｏｌ、８．９９ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、触媒ＣｕＩ（０．０３ｍｍｏｌ、６．０２ｍｇ）を加え、１１０℃まで昇温して４時間攪拌を続け、室温まで冷却し、反応を停止した。混合液に水４０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により分離して精製し、化合物３－（７－（１－（５－クロロピリジン－３－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンＭ４－４（８０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【0136】
ステップ３：窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｍ４－４（０．１４ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合溶剤（ｖ／ｖ＝３／１）４ｍＬに溶解し、室温で２時間反応させた。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離して精製し、化合物Ｍ４（１３．１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【0137】
化合物Ｍ４の合成を参照し、類似した原料／中間体を使用して、以下のような目的化合物Ｍ５～Ｍ１５を合成した：
【0138】
実施例３：化合物Ｍ１６－Ｍ１８の製造
【0139】
ステップ１：窒素ガス雰囲気下で、中間体（１Ｓ，４Ｓ）－５－（７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンｃ６（０．７３ｍｍｏｌ、３００．０ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミドＮＢＳ（０．８９ｍｍｏｌ、１５６．１ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で２時間反応させ、反応を停止した。反応液に水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をフラッシュ逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により分離して精製し、化合物（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－ブロモ－７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＭ１６－１（５．０ｍｇ、収率６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．９。この反応を繰り返し増幅して、Ｍ１６－１（２．０ｇ）を得た。
【0140】
ステップ２：窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｍ１６－１（０．５９ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）、リン酸カリウム（１．７７ｍｍｏｌ、３７６ｍｇ）、化合物Ｍ１－４（１．１８ｍｍｏｌ、３２９ｍｇ）及び触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を４ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、水０．８ｍＬを加え、５分間攪拌した後、９０℃まで昇温して１６時間攪拌を続け、室温まで冷却し、反応を停止し、濾過した。混合液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により分離して精製し、化合物（１Ｓ，４Ｓ）－５－（７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＭ１６－２（１５０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．１。
【0141】
ステップ３：窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｍ１６－２（０．３３ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、リン酸カリウム（０．６５ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）、３－ブロモピリジンＭ１－７（０．６５ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）及びリガンドＮ１，Ｎ２－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（０．６５ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、触媒ＣｕＩ（０．３３ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を加え、１１０℃まで昇温して１６時間攪拌を続け、室温まで冷却し、反応を停止した。混合液に水４０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物としての化合物Ｍ１６－３を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．３。
【0142】
ステップ４：窒素ガス雰囲気下で、ステップ３で得られた粗生成物としての化合物Ｍ１６－３をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合溶剤（ｖ／ｖ＝３／１）４ｍＬに溶解し、室温で２時間反応させた。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離して精製し、化合物Ｍ１６（１３．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【0143】
化合物Ｍ１６の合成を参照し、類似した原料／中間体を使用して、以下のような目的化合物Ｍ１７～Ｍ１８を合成した：
【0144】
実施例４：化合物Ｍ１ａ及びＭ１ｂの製造
【0145】
窒素ガス雰囲気下で、中間体ａ３（３．７５ｍｍｏｌ、１．３ｇ）及び原料Ｍ１－１（５．６３ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）を１，４－ジオキサン及び水の混合液（ｖ／ｖ：９／１）３０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（１１．２５ｍｍｏｌ、１．５５ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｍｍｏｌ、２９２ｍｇ）を加え、１００℃で加熱して１０時間反応させた。反応を停止し、濾過し、系中に水８０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離し、化合物Ｍ１－２（１．１ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６。
【0146】
氷浴で、中間体Ｍ１－２（２．７８ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を２５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミドＮＩＳ（３．０６ｍｍｏｌ、６８８ｍｇ）をゆっくりと分割添加し、且つ、２時間攪拌を続けた。反応を停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離し、化合物Ｍ１－３（１．４ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２。
【0147】
窒素ガス雰囲気下で、中間体Ｍ１－３（２．６９ｍｍｏｌ、１．４ｇ）及び原料Ｍ１－４（４．０３ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を１，４－ジオキサン及び水の混合液（ｖ／ｖ：９／１）２０ｍＬに溶解し、リン酸カリウム（５．３８ｍｍｏｌ、１．１ｇ）及びＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．２７ｍｍｏｌ、２２９ｍｇ）を加えた。９５℃のマイクロ波加熱で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、系中に水６０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により分離し、化合物Ｍ１－５（７００ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６。
【0148】
中間体Ｍ１－５（７００ｍｇ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液６ｍＬを加え、７０℃まで昇温して１時間反応させた。反応を停止し、溶剤を減圧下で蒸留除去し、水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により分離し、化合物Ｍ１－６（５３０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６。
【0149】
窒素ガス雰囲気下で、マイクロ波反応瓶に中間体Ｍ１－６（１．１９ｍｍｏｌ、５３０ｍｇ）、３－ブロモピリジンＭ１－７（１．７８ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ）、リン酸カリウム（２．３８ｍｍｏｌ、５０５ｍｇ）及びＣｕＩ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）を加え、１０ｍＬのＤＭＦで溶解させた。５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．２４ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）をゆっくりと加えた。マイクロ波で１１０℃まで昇温して１．５時間反応させ、室温まで冷却し、濾過し、反応液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｍ１－８（２４０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３。
【0150】
窒素ガス雰囲気下で、将ＮａＨ（１．６６ｍｍｏｌ、６０％、４０ｍｇ）及びトリメチルスルホキソニウムクロリド（１．０ｍｍｏｌ、１２９ｍｇ）を反応瓶に加え、系中に１ｍＬの無水ＤＭＳＯをゆっくりと加えて２０分間攪拌した。中間体Ｍ１－８（０．４６ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、且つ、この混合液を反応液にゆっくりと注入した。６５℃まで昇温して４時間反応させ、反応を停止した。反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、粗生成物としての中間体Ｍ１－９２００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７。
【0151】
粗生成物としての中間体Ｍ１－９（２００ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた。反応を停止し、溶剤を減圧下で蒸留除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出し、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｍ１（７０ｍｇ、二段階収率３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
【0152】
化合物Ｍ１をキラル分取クロマトグラフィーにより分離し、目的化合物であるＭ１ａ及びＭ１ｂを得た。
Ｍ１ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｄ，Ｊ＝１１１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｍ１ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｄ，Ｊ＝１１１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0153】
実施例５：化合物Ｍ２ａ及びＭ２ｂの製造
【0154】
氷浴で、中間体ｂ１（３．１８ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を２５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミドＮＩＳ（３．５０ｍｍｏｌ、７８７ｍｇ）をゆっくりと分割添加し、且つ、２時間攪拌を続けた。反応を停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液３５ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離し、化合物Ｍ２－１（１．３ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６。
【0155】
窒素ガス雰囲気下で、中間体Ｍ２－１（２．４３ｍｍｏｌ、１．３ｇ）及び原料Ｍ１－４（３．６５ｍｍｏｌ、１．０１ｇ）を１，４－ジオキサン及び水の混合液（ｖ／ｖ：９／１）２０ｍＬに溶解し、リン酸カリウム（４．８６ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）及びＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．２４ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）を加えた。９５℃のマイクロ波加熱で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、系中に水６０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により分離し、化合物Ｍ２－２（１．３ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０。
【0156】
中間体Ｍ２－２（１３００ｍｇ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液８ｍＬを加え、７０℃まで昇温して１時間反応させた。反応を停止し、溶剤を減圧下で蒸留除去し、水４０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により分離し、化合物Ｍ２－３（１．０ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０。
【0157】
窒素ガス雰囲気下で、マイクロ波反応瓶に中間体Ｍ２－３（０．６５ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジンＭ２－４（０．９８ｍｍｏｌ、１７２ｍｇ）、リン酸カリウム（１．３０ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）及びＣｕＩ（０．０６ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＦで溶解させた。５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．１２ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）をゆっくりと加えた。マイクロ波で１１０℃まで昇温して１．５時間反応させた後、反応を停止し、濾過した。反応液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により分離し、化合物Ｍ２－５（２００ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５。
【0158】
中間体Ｍ２－５（０．３６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた。反応を停止し、溶剤を減圧下で蒸留除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出し、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｍ２（８０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１。
【0159】
化合物Ｍ２をキラル分取クロマトグラフィーにより分離し、目的化合物であるＭ２ａ及びＭ２ｂを得た。
Ｍ２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｄ，Ｊ＝１１７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，１Ｈ）。
Ｍ２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｄ，Ｊ＝１１７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【0160】
実施例６：化合物Ｍ１９の製造
【0161】
ステップ１：窒素ガス雰囲気下で、化合物３－（３－ブロモ－７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンＭ４－１（１．２４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、リン酸カリウム（３．７２ｍｍｏｌ、７８９．５ｍｇ）、化合物Ｍ１９－１（１．４９ｍｍｏｌ、４３４．７ｍｇ）及び触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、水２ｍＬを加え、５分間攪拌した後、９０℃まで昇温して１６時間攪拌を続け、室温まで冷却し、反応を停止し、濾過した。混合液に水４０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により分離して精製し、化合物３－（７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンＭ１９－２（４６０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３。
【0162】
ステップ２：窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｍ１９－２（０．４１ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、リン酸カリウム（０．８２ｍｍｏｌ、１７４ｍｇ）、３－ブロモ－ピリジンＭ１－７（０．８２ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）及びリガンドＮ１，Ｎ２－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（０．４１ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、触媒ＣｕＩ（０．２０ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）を加え、１１０℃まで昇温して１６時間攪拌を続け、室温まで冷却し、反応を停止した。混合液に水４０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物としての化合物Ｍ１９－３を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６６．３。
【0163】
ステップ３：窒素ガス雰囲気下で、ステップ２で得られた粗生成物Ｍ１９－３をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合溶剤（ｖ／ｖ＝３／１）６ｍＬに溶解し、室温で２時間反応させ、反応を停止した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離して精製し、化合物Ｍ１９（７９．５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【0164】
実施例７：化合物Ｍ２０の製造
【0165】
窒素ガス雰囲気下で、化合物３－（７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンＭ４－２（０．１１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合溶剤（ｖ／ｖ＝３／１）４ｍＬに溶解し、室温で２時間反応させ、反応を停止した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離して精製し、化合物Ｍ２０（１８．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【0166】
実施例８：化合物Ｍ２１－Ｍ２２の製造
【0167】
ステップ１：窒素ガス雰囲気下で、化合物３－（７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンＭ４－２（０．３２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（０．４７ｍｍｏｌ、１８．９６ｍｇ）を加え、５分間攪拌した後、原料Ｍ２１－１（０．４７ｍｍｏｌ、１３２．４ｍｇ）を加え、７０℃まで昇温して１６時間攪拌を続け、室温まで冷却し、反応を停止し、濾過した。混合液に水４０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物としての化合物Ｍ２１－２を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６５８．５。
【0168】
ステップ２：窒素ガス雰囲気下で、ステップ１で得られた粗生成物Ｍ２１－２をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合溶剤（ｖ／ｖ＝３／１）４ｍＬに溶解し、室温で２時間反応させ、反応を停止した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離して精製し、化合物Ｍ２１（３８．８９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【0169】
化合物Ｍ２１の合成を参照し、類似した原料／中間体を使用して、以下のような目的化合物Ｍ２２を合成した：
【0170】
実施例９：ＡＴＲキナーゼ活性実験
ＡＴＲキナーゼのリン酸化の下流基質ｐ５３タンパク質を検出することにより、ＡＴＲキナーゼ活性実験を行った。ＧＳＴで標識した全長Ｐ５３タンパク質は、Ｓｉｇｍａ（カタログ番号：１４－８６５）から購入され、Ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋ抗体とＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２抗体は、いずれもＣｉｓｂｉｏ（カタログ番号：６１ＧＳＴＤＬＡ；６１Ｐ０８ＫＡＥ）から購入された。時間分解－蛍光システムによりリン酸化Ｐ５３タンパク質の量を測定した。実験開始前に、必要に応じて以下のような作動液を調製した：１×反応緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセリン、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５）、希釈された緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセリン、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、５ｍＭのＤＴＴ及び１％ＢＳＡ）、終了液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセリン、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、２５０ｍＭのＥＤＴＡ）、検出用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ７．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２６７ｍＭのＫＦ、０．１％コール酸ナトリウム、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０１２５％アジ化ナトリウム）。臨床研究薬ＡＺＤ６７３８（ｓｅｌｌｅｃｋ社から購入）を陽性対照として使用した。
ＡＴＲキナーゼのリン酸化の下流基質ｐ５３タンパク質を検出することにより、ＡＴＲキナーゼ活性実験を行った。ＧＳＴで標識した全長Ｐ５３タンパク質は、Ｓｉｇｍａ（カタログ番号：１４－８６５）から購入され、Ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋ抗体とＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２抗体は、いずれもＣｉｓｂｉｏ（カタログ番号：６１ＧＳＴＤＬＡ；６１Ｐ０８ＫＡＥ）から購入された。時間分解－蛍光システムによりリン酸化Ｐ５３タンパク質の量を測定した。実験開始前に、必要に応じて以下のような作動液を調製した：１×反応緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセリン、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５）、希釈された緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセリン、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、５ｍＭのＤＴＴ及び１％ＢＳＡ）、終了液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセリン、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、２５０ｍＭのＥＤＴＡ）、検出用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ７．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２６７ｍＭのＫＦ、０．１％コール酸ナトリウム、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０１２５％アジ化ナトリウム）。臨床研究薬ＡＺＤ６７３８（ｓｅｌｌｅｃｋ社から購入）を陽性対照として使用した。
【0171】
実験の具体的なステップは以下の通りである：
１×反応緩衝液で４×段階希釈された化合物溶液を製造し、異なる濃度の９つの化合物を得て、２．５μＬの４×段階希釈された化合物溶液を３８４ウェル分析プレート（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）に加えた。１×反応緩衝液で４× ｐ５３基質作動液（４０ｎＭ）を製造し、２．５μＬの４×ｐ５３基質作動液を３８４ウェル分析プレートに加えた。希釈された緩衝液で４×ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ作動液（１２．８ｎｇ／μＬ）を製造し、２．５μＬの４×ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ作動液を３８４ウェル分析プレートに加えた。脱イオン水で４×ＡＴＰ作動液（２ｍＭ）を製造し、２．５μＬの４×ＡＴＰ作動液を３８４ウェル分析プレートに加え、遮光下で、室温で３０分間培養した。終了液５μＬを３８４分析プレートに加えた。最後に、５μＬの検出混合物（０．０９ｎｇ／μＬのＡｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋ及び６ｎｇ／μＬのＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２）を３８４ウェル分析プレートに加えた。室温で一晩インキュベートし、Ｍ５ｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）機器により蛍光シグナル（励起波長は３２０ｎｍ、発光波長は６２０ｎｍと６６５ｎｍ）を検出した。各ウェルの蛍光強度値により各ウェルにおける阻害率を算出した：ＥＲ（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ、発光比率）＝（６６５ｎｍでの蛍光強度／６２０ｎｍでの蛍光強度）；阻害率＝（ＥＲ陽性－ＥＲ被験化合物）／（ＥＲ陽性－ＥＲ陰性）×１００％。パラメータフィッティング標準ソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０）により化合物のＩＣ５０数値（ＩＣ５０は、効果が最大の５０％である場合の阻害濃度である）を算出した。結果を表１に示す。
１×反応緩衝液で４×段階希釈された化合物溶液を製造し、異なる濃度の９つの化合物を得て、２．５μＬの４×段階希釈された化合物溶液を３８４ウェル分析プレート（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）に加えた。１×反応緩衝液で４× ｐ５３基質作動液（４０ｎＭ）を製造し、２．５μＬの４×ｐ５３基質作動液を３８４ウェル分析プレートに加えた。希釈された緩衝液で４×ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ作動液（１２．８ｎｇ／μＬ）を製造し、２．５μＬの４×ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ作動液を３８４ウェル分析プレートに加えた。脱イオン水で４×ＡＴＰ作動液（２ｍＭ）を製造し、２．５μＬの４×ＡＴＰ作動液を３８４ウェル分析プレートに加え、遮光下で、室温で３０分間培養した。終了液５μＬを３８４分析プレートに加えた。最後に、５μＬの検出混合物（０．０９ｎｇ／μＬのＡｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋ及び６ｎｇ／μＬのＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２）を３８４ウェル分析プレートに加えた。室温で一晩インキュベートし、Ｍ５ｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）機器により蛍光シグナル（励起波長は３２０ｎｍ、発光波長は６２０ｎｍと６６５ｎｍ）を検出した。各ウェルの蛍光強度値により各ウェルにおける阻害率を算出した：ＥＲ（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ、発光比率）＝（６６５ｎｍでの蛍光強度／６２０ｎｍでの蛍光強度）；阻害率＝（ＥＲ陽性－ＥＲ被験化合物）／（ＥＲ陽性－ＥＲ陰性）×１００％。パラメータフィッティング標準ソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０）により化合物のＩＣ５０数値（ＩＣ５０は、効果が最大の５０％である場合の阻害濃度である）を算出した。結果を表１に示す。
【0172】
表１
【0173】
表１のデータによれば、本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼを阻害する優れた活性を有し、活性が臨床研究薬ＡＺＤ６７３８と同等であるかそれ以上であり、本発明の化合物はＡＴＲ阻害剤として腫瘍細胞に選択的に作用し、腫瘍を治療するための優れた潜在薬として有望であることが示された。
【0174】
実施例１０：インビトロでの細胞増殖阻害実験１
２２Ｒｖ１細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）から購入された。
２２Ｒｖ１細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）から購入された。
【0175】
実験の具体的な操作ステップは以下の通りである：
２２Ｒｖ１細胞をＲＰＭＩ １６４０培地（１０％のＦＢＳ及び１％のペニシリン・ストレプトマイシン（ｐｓ）を含有）で培養し、細胞融合度が８５％以上に達した場合、試験に使用した。９６ウェル培養プレートに１ウェルあたり約２０００個の細胞を接種し、２４時間培養し、異なる濃度の被験化合物（０－５０μＭ）で処理した細胞を加え、各グループに３つの平行な複数のウェルを設置した。ブランクウェル（培地のみを含有）及び対照ウェル（細胞が接種され、薬物なし）を設置した。１２０時間培養し、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ８溶液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、＃Ｃ００３７）を加え、遮光で４ｈインキュベートし、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１多機能マイクロプレートリーダーでＯＤ値を読み取った。
２２Ｒｖ１細胞をＲＰＭＩ １６４０培地（１０％のＦＢＳ及び１％のペニシリン・ストレプトマイシン（ｐｓ）を含有）で培養し、細胞融合度が８５％以上に達した場合、試験に使用した。９６ウェル培養プレートに１ウェルあたり約２０００個の細胞を接種し、２４時間培養し、異なる濃度の被験化合物（０－５０μＭ）で処理した細胞を加え、各グループに３つの平行な複数のウェルを設置した。ブランクウェル（培地のみを含有）及び対照ウェル（細胞が接種され、薬物なし）を設置した。１２０時間培養し、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ８溶液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、＃Ｃ００３７）を加え、遮光で４ｈインキュベートし、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１多機能マイクロプレートリーダーでＯＤ値を読み取った。
【0176】
阻害率（％）＝１００％×（対照ウェル－実験ウェル）／（対照ウェル－ブランクウェル）
パラメータフィッティング標準ソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０）により化合物のＩＣ５０数値を算出した。結果を表２に示す。
パラメータフィッティング標準ソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０）により化合物のＩＣ５０数値を算出した。結果を表２に示す。
【0177】
表２
【0178】
この増殖阻害実験の結果から、本発明の化合物がＡＴＭ突然変異のヒト前立腺癌細胞２２Ｒｖ１に対して良好な阻害効果を有することが確認され、一部のＩＣ５０値は、１μＭ未満、さらには０．３μＭ未満とすることができる。
【0179】
実施例１１：インビトロでの細胞増殖阻害実験２
本実験では、腫瘍細胞株ＴＯＶ２１Ｇ、ＳＫ－ＯＶ－３（卵巣癌）、Ｒｅｃ－１（リンパ腫）、ＨＣＴ－１１６（結腸癌）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（乳癌）、ＮＣＩ－Ｈ２３（非小細胞肺癌）、ＳＮＵ２１６（胃癌）、ＯＳ－ＲＣ－２（腎癌）、Ｔ２４（膀胱癌）、ＡｓＰＣ－１（膵臓癌）、Ｍ１４（黒色腫）及びＵ２ＯＳ（骨肉腫）においてインビトロでの細胞増殖に対する本発明の化合物の影響を検出することにより、腫瘍細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用を研究した。
本実験では、腫瘍細胞株ＴＯＶ２１Ｇ、ＳＫ－ＯＶ－３（卵巣癌）、Ｒｅｃ－１（リンパ腫）、ＨＣＴ－１１６（結腸癌）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（乳癌）、ＮＣＩ－Ｈ２３（非小細胞肺癌）、ＳＮＵ２１６（胃癌）、ＯＳ－ＲＣ－２（腎癌）、Ｔ２４（膀胱癌）、ＡｓＰＣ－１（膵臓癌）、Ｍ１４（黒色腫）及びＵ２ＯＳ（骨肉腫）においてインビトロでの細胞増殖に対する本発明の化合物の影響を検出することにより、腫瘍細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用を研究した。
【0180】
ＴＯＶ２１Ｇ細胞とＲｅｃ－１細胞は、いずれもアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）から購入され、他の細胞は、上海メディシロン生物医薬株式会社から購入された。
【0181】
ＴＯＶ２１Ｇ細胞をＭＣＤＢ１０５／Ｍ１９９培地（１５％のＦＢＳ及び１％のｐｓを含有）で培養し、細胞融合度が８５％以上に達した場合、試験に使用した。９６ウェル培養プレートに１ウェルあたり約１０００個の細胞を接種し、２４時間培養し、異なる濃度の被験化合物（０－１０μＭ）で処理した細胞を加え、各グループに３つの平行な複数のウェルを設置した。ブランクウェル（培地のみを含有）及び対照ウェル（細胞が接種され、薬物なし）を設置した。１２０時間培養し、各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ７５７３）を加え、遮光で２５ｍｉｎ振とうインキュベートし、１ウェルあたり１００μＬを取って９６ウェルブランクプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９１７）に移し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１多機能マイクロプレートリーダーで発光値を読み取った。
【0182】
Ｒｅｃ－１細胞をＲＰＭＩ１６４０培地（１０％のＦＢＳ及び１％のｐｓを含有）で培養し、９６ウェル培養プレートに１ウェルあたり約６０００個の細胞を接種し、異なる濃度の被験化合物（０－１０μＭ）で処理した細胞を加え、各グループに３つの平行な複数のウェルを設置した。ブランクウェル（培地のみを含有）及び対照ウェル（細胞が接種され、薬物で処理しない）を設置した。１２０時間培養し、各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加え、遮光で２０ｍｉｎ振とうインキュベートし、１ウェルあたり１００μＬを取って９６ウェルブランクプレートに移し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１多機能マイクロプレートリーダーで発光値を読み取った。
【0183】
他の細胞培養と実験スキームは、上記の２種類の細胞株の実験スキームを参照し、細胞培地は、ＡＴＣＣにより推奨された通常培地を使用した。
【0184】
阻害率（％）＝１００％×（対照ウェル－実験ウェル）／（対照ウェル－ブランクウェル）
パラメータフィッティング標準ソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０）により化合物のＩＣ５０数値を算出した。結果を表３、表４に示す。
パラメータフィッティング標準ソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０）により化合物のＩＣ５０数値を算出した。結果を表３、表４に示す。
【0185】
表３
【0186】
表４ 多種の腫瘍細胞に対する化合物Ｍ３の増殖抑制効果。
【0187】
この増殖阻害実験の結果から、本発明の化合物は、研究されているヒト腫瘍細胞において良好な阻害効果を有することが確認された。
【0188】
実施例１２：化合物のインビトロでの肝ミクロソーム安定性実験
本発明の化合物に対して肝ミクロソーム安定性実験の研究を行った。被験化合物（終濃度２．０ｎＭ）を、ＮＡＤＰＨを添加した場合又は添加しなかった場合にヒト／マウスの肝ミクロソームと共インキュベートし、６０分間以内にインキュベート上清中の化合物の濃度を検出した。代表的な化合物の結果を下記の表５に示す。
本発明の化合物に対して肝ミクロソーム安定性実験の研究を行った。被験化合物（終濃度２．０ｎＭ）を、ＮＡＤＰＨを添加した場合又は添加しなかった場合にヒト／マウスの肝ミクロソームと共インキュベートし、６０分間以内にインキュベート上清中の化合物の濃度を検出した。代表的な化合物の結果を下記の表５に示す。
【0189】
表５
【0190】
以上の結果から、本発明の分子は、マウス及びヒトの肝ミクロソームにおいて非常に高い安定性を有し、インビボでの代謝が遅いことが示された。
【0191】
実施例１３：化合物のインビボでの薬物動態学の実験
本発明の化合物に対してインビボでの薬物動態学の研究を行った。
本発明の化合物に対してインビボでの薬物動態学の研究を行った。
【0192】
実験方法：
雄ＩＣＲマウス（３匹／群）に１０ｍｇ／ｋｇの投与量で強制経口投与した。投与前（０時間）及び投与後（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間）の血漿サンプルを収集し、収集されたサンプルをＬＣ／ＭＳ分析してデータを採取し、採取された分析データをＡｎａｌｙｓｔ ｖ１．６．２（ＡＢ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡ）ソフトにより薬物動態学の関連するパラメータを算出した。
雄ＩＣＲマウス（３匹／群）に１０ｍｇ／ｋｇの投与量で強制経口投与した。投与前（０時間）及び投与後（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間）の血漿サンプルを収集し、収集されたサンプルをＬＣ／ＭＳ分析してデータを採取し、採取された分析データをＡｎａｌｙｓｔ ｖ１．６．２（ＡＢ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡ）ソフトにより薬物動態学の関連するパラメータを算出した。
【0193】
代表的な化合物の結果を下記の表６に示す。
【0194】
表６
【0195】
以上の結果から、本発明の分子は、マウスに経口投与された後に非常に高いインビボでの暴露量を有し、臨床的にはより低い投与量で優れた抗腫瘍効果をもたらすことが期待される。
【0196】
実施例１４：ＡＴＲキナーゼに対する化合物の選択性の研究
本発明の化合物に対して同じファミリー（ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫ）阻害実験を行った：
文献に報告されている実験方法に基づいて、被験化合物を１０μＭを起点として、０．５１ｎＭ（合計１０個の濃度）まで３倍で希釈し、キナーゼＡＴＭ１及びＤＮＡ－ＰＫ２に対するその阻害活性をそれぞれ測定し、結果を下記の表７に示す。
本発明の化合物に対して同じファミリー（ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫ）阻害実験を行った：
文献に報告されている実験方法に基づいて、被験化合物を１０μＭを起点として、０．５１ｎＭ（合計１０個の濃度）まで３倍で希釈し、キナーゼＡＴＭ１及びＤＮＡ－ＰＫ２に対するその阻害活性をそれぞれ測定し、結果を下記の表７に示す。
【0197】
表７：
【0198】
以上の結果から、本発明の前記化合物は、ＡＴＲに対して高度な選択性を有し、ファミリー内の他のキナーゼに対する阻害活性が低く、これにより、より高い安全性のメリットをもたらすことが示された。
【0199】
上記内容は、具体的に好ましい実施形態を参考しながら、本発明をさらに詳しく説明したが、本発明の具体的な実施例はこれに限定されるものではない。当業者にとって、本発明の構想から逸脱しない範囲において種々の単純な推論又は置換を行うこともでき、それらのすべては、本発明の保護範囲内のものに該当すると、見なされるべきである。
【0200】
参考文献：
［１］Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ ３－Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ａｔａｘｉａ Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ Ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）Ｋｉｎａｓｅ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１６，５６，６２８１－６２９２；
［２］Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ７－Ｍｅｔｈｙｌ－２－［（７－ｍｅｔｈｙｌ［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－６－ｙｌ）ａｍｉｎｏ］－ ９－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－７，９－ｄｉｈｙｄｒｏ－８Ｈ－ｐｕｒｉｎ－８－ｏｎｅ（ＡＺＤ７６４８），ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＮＡ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ（ＤＮＡ－ＰＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２０，６３，３４６１－３４７１。
［１］Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ ３－Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ａｔａｘｉａ Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ Ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）Ｋｉｎａｓｅ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１６，５６，６２８１－６２９２；
［２］Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ７－Ｍｅｔｈｙｌ－２－［（７－ｍｅｔｈｙｌ［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－６－ｙｌ）ａｍｉｎｏ］－ ９－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－７，９－ｄｉｈｙｄｒｏ－８Ｈ－ｐｕｒｉｎ－８－ｏｎｅ（ＡＺＤ７６４８），ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＮＡ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ（ＤＮＡ－ＰＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２０，６３，３４６１－３４７１。
【国際調査報告】