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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-04
(54)【発明の名称】非結核性抗酸菌疾患を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/555 20060101AFI20250128BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20250128BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/7036 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/7052 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/133 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/65 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/5355 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20250128BHJP
A61K 31/546 20060101ALI20250128BHJP
【ＦＩ】
A61K31/555
A61P31/04
A61P11/00
A61P43/00 121
A61K31/7036
A61K31/7048
A61K31/7052
A61K31/496
A61K31/133
A61K31/65
A61K31/5355
A61K31/407
A61K31/546
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024563183
(86)(22)【出願日】2023-01-10
(85)【翻訳文提出日】2024-09-09
(86)【国際出願番号】 US2023060392
(87)【国際公開番号】W WO2023133588
(87)【国際公開日】2023-07-13
(31)【優先権主張番号】63/298,124
(32)【優先日】2022-01-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】524262920
【氏名又は名称】マイクロビオン コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ベイカー，ブレット ヒュー ジェイムズ
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC73
4C086CB25
4C086CC08
4C086CC12
4C086CC15
4C086DA29
4C086DA31
4C086EA09
4C086EA12
4C086EA13
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB35
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA03
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZA59
4C206ZB35
4C206ZC75
(57)【要約】
本開示は、ビスマス－チオール（ＢＴ）組成物並びにそれを必要とする対象の非結核性抗酸菌感染症及び関連する病態を治療する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）により起こされる対象の感染症を治療する方法であって、前記対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法。
【請求項2】
前記感染症が肺感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記感染症が肺外の感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＮＴＭ感染症が、ＮＴＭの抗生物質耐性株により起こされる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せにより起こされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せにより起こされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））により起こされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記Ｍ．アビウム（M. avium）が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）である、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＮＴＭ感染症が、バイオフィルム関連ＮＴＭ感染症である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ＮＴＭ感染症が慢性肺感染症である、請求項１、２又は４～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＮＴＭ感染が、肺粘膜、気管支、肺胞、マクロファージ、及び／又は細気管支中又はその上に位置する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ＮＴＭ感染が、少なくとも部分的にマクロファージ中に位置する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記マクロファージがＴＨＰ－１マクロファージである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ＢＴ組成物の前記対象への投与時に、前記マクロファージ中の前記細菌負荷が減少する、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウム（M. avium）の１つ以上の株に感染している、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ＮＴＭ感染症が、アミカシンによる治療に対して耐性である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＮＴＭ感染症が、マクロライド又はアザライド療法に対して耐性である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記対象が慢性の肺病態を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項21】
前記対象が、投与あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記対象が、投与あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記ＢＴ化合物が、前記対象の前記肺に投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＢＴ化合物が、吸入により投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＢＴ組成物が、１日～５６日の期間投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＢＴ組成物が、１４日～２８日の期間投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
単回１日量後の前記肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
２８回の１日量後の前記肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、ＢｉｓＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
前記ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、請求項３２に記載の方法。
【請求項36】
有効量のアミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せを、必要がある前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[0001] 本願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０２２年１月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／２９８，１２４号の利益及び優先権を主張する。
[0001] 本願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０２２年１月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／２９８，１２４号の利益及び優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
背景
[0002] Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）などの非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）による肺感染症の発生率は増加しつつあり、治療選択肢は限られている。肺ＮＴＭの約８０％がＭ．アビウム（M. avium）と関連している。これらの感染症は、嚢胞性線維症などの慢性の肺の病態を有する患者によく見られ、重度の呼吸器疾患と関連する。現在認められているマクロライド（クラリスロマイシン）又はアザライド（アジスロマイシン）療法は耐性をもたらすことが多く、又は１８～２４か月になり得て最低で３種の抗生物質を含む治療の継続期間に関連する副作用を伴う。Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染症の治療成績はさらにより問題があるが、その理由は、肺感染症を有する患者の治癒率がわずか２５～５８％であるためである。そのため、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）は「不治の悪夢（incurable nightmare）」と称される。
[0002] Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）などの非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）による肺感染症の発生率は増加しつつあり、治療選択肢は限られている。肺ＮＴＭの約８０％がＭ．アビウム（M. avium）と関連している。これらの感染症は、嚢胞性線維症などの慢性の肺の病態を有する患者によく見られ、重度の呼吸器疾患と関連する。現在認められているマクロライド（クラリスロマイシン）又はアザライド（アジスロマイシン）療法は耐性をもたらすことが多く、又は１８～２４か月になり得て最低で３種の抗生物質を含む治療の継続期間に関連する副作用を伴う。Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染症の治療成績はさらにより問題があるが、その理由は、肺感染症を有する患者の治癒率がわずか２５～５８％であるためである。そのため、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）は「不治の悪夢（incurable nightmare）」と称される。
【0003】
[0003] 薬物毒性と相まった低い治療成績及び長期にわたる治療継続期間のため、強力な抗ＮＴＭ活性を有する薬物からなる、より有効で安全なレジメンを開発する差し迫った医療上の必要性がある。
【0004】
[0004] 本開示は、ＮＴＭ疾患の治療に関連するこれらの問題及び他の問題に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要
[0005] いくつかの実施形態において、本開示は、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）により起こされる対象の感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法を提供する。
[0005] いくつかの実施形態において、本開示は、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）により起こされる対象の感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0006】
[0006] いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＮＴＭ細胞内細菌負荷を減少させる方法であって、対象の感染細胞を、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【0007】
[0007] いくつかの実施形態において、本開示は、治療若しくは予防を必要とする対象の非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）肺感染症を治療するか、又はそれに対する予防を提供する方法であって、対象の肺に、投与期間の間、ＢＴ化合物を含むＢＴ組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0008】
[0008] いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする対象の肺におけるバイオフィルム関連非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含むＢＴ組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0009】
[0009] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は肺感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は肺外の感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は慢性の肺感染症である。
【0010】
[0010] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染は、肺粘膜、気管支、肺胞、マクロファージ、及び／又は細気管支の中又はその上に位置する。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は皮膚のＮＴＭ感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、皮膚、骨、関節、リンパ系、及び／又は軟部組織の感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染はマクロファージ中に位置する。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染は、少なくとも部分的にマクロファージ中に位置する。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞はＴＨＰ－１細胞である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染は組織球中に位置する。
【0011】
[0011] いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、（ｉ）対象由来の生体試料中の細菌感染マクロファージの存在に関して試験すること；及び（ｉｉ）試料が細菌感染マクロファージに関して陽性であるという結果の場合、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0012】
[0012] いくつかの実施形態において、本開示は、マクロファージ感染を有する対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0013】
[0013] いくつかの実施形態において、方法は、対象由来の生体試料中の細菌感染マクロファージの存在に関して試験すること、及び試料が細菌感染マクロファージに関して陽性であるという結果の場合、有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を対象に投与することをさらに含む。
【0014】
[0014] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．キマイラ（M. chimaera）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マシリエンセ（M. massiliense）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．ポルシナム（M. porcinum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せにより起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アビウム（M. avium）又はＭ．アブセッサス（M. abscessus）により起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））により起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アブセッサス亜種アブセッサス（M. abscessus subsp. abscessus）、Ｍ．アブセッサス亜種ボレティ（M. abscessus subsp. bolletti）、又はＭ．アブセッサス亜種マシリエンセ（M. abscessus subsp. massiliense）により起こされる。
【0015】
[0015] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は標準治療抗菌薬治療に耐性がある。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症はアミカシンに耐性がある。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、マクロライド又はアザライド療法に耐性がある。
【0016】
[0016] いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。
【0017】
[0017] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は吸入により投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は対象の肺に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、ネブライザー、ドライパウダー吸入、ナノ粒子吸入、定量噴霧吸入、又は当技術分野に公知である任意の他の薬物吸入方法により対象の肺に投与される。いくつかの実施形態において、ドライパウダーは微粒子化されている。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は乾燥ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、単回１日量（single daily dose）後の肺内のビスマスの濃度は、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である。
【0018】
[0018] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１週あたり１回、１週あたり２回又は１週あたり３回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は１週あたり１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は１～５６日の期間投与される。
【0019】
[0019] いくつかの実施形態において、対象は慢性の肺病態を有する。いくつかの実施形態において、慢性の肺病態は、嚢胞性線維症、慢性肺炎、気管支拡張症、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、肺高血圧、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、又は喘息である。いくつかの実施形態において、慢性の肺病態は、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である。いくつかの実施形態において、慢性の肺病態は嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態において、対象は免疫不全である。
【0020】
[0020] いくつかの実施形態において、対象は、投与あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される。いくつかの実施形態において、対象は、投与あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される。
【0021】
[0021] いくつかの実施形態において、方法は、有効量の追加の抗菌剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の抗菌剤は、アミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せである。いくつかの実施形態において、追加の抗菌剤は、アミカシン又はクラリスロマイシンである。いくつかの実施形態において、追加の抗菌剤はアミカシンである。いくつかの実施形態において、必要としている対象へのＢＴ組成物及び追加の抗菌剤の投与は、ＮＴＭ感染症の治療における相乗効果をもたらす。
【0022】
[0022] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物及び追加の抗菌剤は、同時に、別々に、又は連続的に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、追加の抗菌剤と並行して、その前に、又はその後に投与される。
【図面の簡単な説明】
【0023】
図面の簡単な説明
【図1】[0023]アミカシン、ＢｉｓＥＤＴ（可溶性及び不溶性形態）、又はこれらの組合せによる処理後の、Ｍ．アビウム（M. avium）株１０４（ＭＡＨ １０４）、Ｍ．アビウム（M. avium）株３３８８（ＭＡＨ ３３８８）、及びＭ．アビウム（M. avium）嚢胞性線維症患者株ＤＮＡ００７０３に感染したＴＨＰ－１マクロファージにおける対照に対するマイコバクテリアの生存を示す。
【図2】[0024]最小発育阻止濃度のアミカシン、ＢｉｓＥＤＴ（可溶性及び不溶性形態）、又はこれらの組合せによる処理後の、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株１９９７７（Ｂ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）嚢胞性線維症患者株０１７１５（Ｃ）、及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）嚢胞性線維症患者株００７０３（Ｄ）に感染したＴＨＰ－１マクロファージにおける対照に対するマイコバクテリアの生存を示す。
【図3A】[0025]播種の７２時間後の未感染ＴＨＰ－１マクロファージの透過型電子顕微鏡画像（ＴＥＭ）を示す（対照）。
【図3B】[0026]Ｍ．アビウム（M. avium）による感染の２４時間後のＴＨＰ－１マクロファージの透過型電子顕微鏡画像を示す（ＢｉｓＥＤＴ処理なし）。
【図3C】[0027]Ｍ．アビウム（M. avium）による感染の４８時間後のＴＨＰ－１マクロファージの透過型電子顕微鏡画像を示す（ＢｉｓＥＤＴ処理なし）。
【図3D】[0028]ＢｉｓＥＤＴ（ＢＩＺ）による処理の２４時間後の、Ｍ．アビウム（M. avium）に感染したＴＨＰ－１マクロファージの透過型電子顕微鏡画像を示す。
【図3E】[0029]Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）による感染の２４時間後の、ＴＨＰ－１マクロファージの透過型電子顕微鏡画像を示す（ＢｉｓＥＤＴ処理なし）。
【図3F】[0030]ＢｉｓＥＤＴ（ＢＩＺ）による処理の２４時間後の、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）に感染したＴＨＰ－１マクロファージの透過型電子顕微鏡画像を示す。
【図3G】[0031]ＢｉｓＥＤＴ（ＢＩＺ）による処理の４８時間後の、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）に感染したＴＨＰ－１マクロファージの透過型電子顕微鏡画像を示す。
【図4】[0032]Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）バイオフィルムのＢｉｓＥＤＴに対する感受性を測定するために実施例５に使用されたＭＢＥＣアッセイの接種、曝露、及び回復工程を示す概略図である。
【図5A】[0033]クリスタルバイオレットアッセイによる染色目的による、Ｍ．アビウム（M. avium）の接種後にペグ上に形成されたバイオフィルムバイオマスを示す。
【図5B】[0034]クリスタルバイオレットアッセイによる染色目的による、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の接種後にペグ上に形成されたバイオフィルムバイオマスを示す。
【図6】[0035]マイコバクテリウム・アブセッサス（Mycobacterium abscessus）の抗生物質に対する耐性の正規化ヒートマップ分布を示す。
【図7】[0036]ＳＣＩＤマウスでのインビボ慢性Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染症試験の試験群及び投与スケジュールをまとめた略図を与える。処置群は、ベースライン（初期感染レベルを決定するため）、ビヒクル、吸入ＢｉｓＥＤＴ（２００μｇ／ｋｇ／日）、吸入ＢｉｓＥＤＴ（１０００μｇ／ｋｇ／日）又は吸入アミカシン（１００ｍｇ／ｋｇ／日）からなっていた。処置は２８日間（６日／週）継続し、その後に肺及び脾臓試料がＣＦＵ決定又は組織病理のために収集された。
【図8A】[0037]ＳＣＩＤマウスでのインビボ慢性Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染症試験における肺ホモジネートから回復されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）を示す。
【図8B】[0038]ＳＣＩＤマウスでのインビボ慢性Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染症試験における脾臓ホモジネートから回復されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）を示す。
【0024】
定義
[0039] 別途定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て本開示の分野の当業者により通常理解される意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般的な定義を与える：Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書で使用される通り、以下の用語は、特記されない限り、以下でそれらに属するとされる意味を有する。
[0039] 別途定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て本開示の分野の当業者により通常理解される意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般的な定義を与える：Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書で使用される通り、以下の用語は、特記されない限り、以下でそれらに属するとされる意味を有する。
【0025】
[0040] 本明細書及び請求項において使用される「含む（comprise）」及びその活用形は、その言葉に続く項目が含まれるが、具体的に言及されていない項目が除外されないことを意味するようにその非限定的な意味で使用される。本開示は、好適には、請求項に記載される工程、要素、及び／又は試薬を「含み（comprise）」、それら「からなり（consist of）」、又はそれら「から基本的になり（consist essentially of）」得る。
【0026】
[0041] 具体的に述べられるか文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される通り、用語「又は（or）」は包含的であると理解される。具体的に述べられるか文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される通り、用語「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「前記（the）」は、単数又は複数であると理解される。
【0027】
[0042] 本明細書全体を通して、用語「約」及び／又は「およそ」は、数値及び／又は範囲と合わせて使用され得る。用語「約」は、列挙された値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」は、４０の±１０％以内（例えば、３６～４４）、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±１％未満以内、又はそれらの間の任意の他の値若しくは範囲を意味し得る。さらに、語句「約［値］未満」又は「約［値］超」は、本明細書に提供される用語「約」の定義に照らして理解されるべきである。用語「約」と「およそ」は互換的に使用され得る。
【0028】
[0043] 用語「ビスマス」は周期表の８３番目の元素、又はその原子若しくはイオンを指す。ビスマスは、金属状態でも、ＩＩＩ又はＶ酸化状態などのイオン化状態でも存在し得る。ビスマスイオンは、アニオンと錯体を形成してビスマス塩を作るか、又は複合アニオンを形成して、次いで１つ以上の追加のカチオンとさらに錯体形成し得る。ビスマスは、硫黄などの他の原子への共有結合も形成し得る。
【0029】
[0044] 本明細書に開示される通り、「ビスマス－チオール化合物」又は「ＢＴ化合物」は、１つ以上のチオール化合物上に存在する１、２、又は３つの他の硫黄原子に共有結合したビスマス原子を有する化合物である。用語「チオール」は、－ＳＨ基を含む炭素含有化合物又はその断片を指し、一般式Ｒ－ＳＨにより表すことができる。これらのチオール化合物は、１、２、３又はそれ以上のＳ原子を有する化合物を含む。チオール化合物は、アルキル、ヒドロキシル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、及び他の置換基などの他の官能基を有し得る。２つ以上のＳ原子を有するチオール化合物は、同じ分子の２つのＳ原子がビスマス原子と共有結合するようにビスマス原子とキレート形成できる。例示的なビスマス－チオール化合物は以下に示される：
。
【化1】
。
【0030】
[0045] 投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性又は女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人又は高齢成人））及び／若しくは他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／若しくはイヌなどの商業的に重要な哺乳動物を含む哺乳動物；並びに／又はニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／若しくはシチメンチョウなどの商業的に重要な鳥類を含む、鳥類を含むが、これらに限定されない。好ましい対象はヒトである。
【0031】
[0046] 本明細書で使用される通り、語句「共同投与」は、２種以上の異なる治療化合物のあらゆる形態の投与であって、先に投与された治療化合物が体内でまだ有効である間に第２の化合物が投与されるような投与（例えば、２種の化合物が、患者内で同時に有効であり、２種の化合物の相乗効果を含み得る）を指す。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤中でも、別々な製剤中でも、付随的にでも連続的にでも投与できる。特定の実施形態において、異なる治療化合物は、１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、又は１週間以内に投与できる。
【0032】
[0047] 「共投与」は、あらゆる方法での２種の薬剤の投与であって、両薬剤の薬理作用が患者内で同時に明らかであるような投与を指す。そのため、併用投与は、単一の医薬組成物、同じ剤形、又はさらには同じ投与経路が両薬剤の投与に使用されることも、２種の薬剤が正確に同じ時間に投与されることも要求しない。しかし、いくつかの状況で、共投与は、最も簡便には、同じ剤形及び同じ投与経路により、実質的に同時に実施されるだろう。
【0033】
[0048] 本明細書で使用される通り、用語「組み合わせて」又は「さらなる組合せで」又は「さらに組み合わせて」は、追加の予防剤及び／又は治療剤並びに本開示のＢＴ組成物の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、予防剤及び／又は治療剤が対象に投与される順序を制限しない。第１の予防剤又は治療剤は、第２の予防剤又は治療剤（第１の予防剤又は治療剤とは異なる）の対象への投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、それと付随的に、又はその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）投与できる。
【0034】
[0049] 本明細書で使用される通り、障害又は病態を「予防する」治療剤は、統計的試料において、未処理の対照試料に対して、処理された試料において障害若しくは病態の発生を減少させるか、又は未処理の対照試料に対して、障害若しくは病態の１つ以上の徴候及び症状の発症を遅らせるか、若しくはその重症度を低下させる化合物を指す。
【0035】
[0050] 本明細書で使用される通り、用語「予防剤（prophylactic agent）」及び「複数の予防剤（prophylactic agents）」は、疾患又は障害、特に糖尿病性足感染症など微生物（例えば、細菌及び／又は真菌）感染と関連する疾患又は障害の１つ以上の徴候及び症状の予防、管理、又は制御に使用できる本開示のＢＴ組成物などの薬剤を指す
【0036】
[0051] 用語「治療すること」は、対象の病態の少なくとも１つの症状を軽減すること、緩和すること、遅延させること、減少させること、改善すること、又は管理することの１つ以上を意味する。用語「治療すること」は、病態の発生若しくは悪化を停止させること、その発症を遅延させること（すなわち病態の臨床徴候の前の期間）又はそのリスクを減少させることの１つ以上も意味する。
【0037】
[0052] 用語「管理すること」は、上記で定義された治療的処置を含む。管理することは、当技術分野の公知の方法により決定される通り、感染症の定常状態レベルを達成することを含む。定常状態は、感染症の重症度、感染のサイズ及び位置、感染中に存在する異なる微生物の病原体の数、抗生物質寛容性又は耐性微生物病原体のレベル、本明細書に開示されるＢＴ組成物によるなどの治療への反応の程度、バイオフィルム形成及び減少の程度、並びに対象により経験される副作用の１つ以上の評価を含み得る。感染症の管理の間、感染症は、重症度の増加から低下まで、感染の量若しくは程度、対象により経験される副作用の量、又は他の対象転帰徴候において変動し得る。数日、数か月、又は数年などの期間にわたり、感染症の管理の程度は、上記因子の評価により、感染症の臨床経過が改善したか、静菌性であるか、又は悪化したかを評価することにより決定できる。いくつかの実施形態において、感染症を管理することは、そうでなければ薬剤寛容又は薬剤耐性である微生物病原体の治療の成功を含む。
【0038】
[0053] 感染症の「重症度を低下させる」という用語は、任意の測定可能な基準での感染症の臨床経過の改善を指す。そのような基準は、感染症の程度の減少、感染症が急性と考えられるかどうか、感染症を起こしている微生物病原体の数及び正体、微生物（例えば、細菌及び／又は真菌）バイオフィルムの程度／広がり／量、並びに対象により経験される副作用などの測定可能な指標を含み得る。いくつかの実施形態において、感染症の重症度を低下させることは、感染症の臨床徴候及び症状の改善を測定することにより決定される。いくつかの実施形態において、重症度を低下させることは、アウトカムの一定した低下を停止させて安定化された感染症を得て、対象が感染症の首尾よい管理に入るようにすることを含む。他の実施形態において、重症度を低下させることは、実質的から完全な感染症の治療をもたらし得る。
【0039】
[0054] いくつかの実施形態において、感染症及び／又は症状の重症度を低下させることは、患者報告アウトカム（「ＰＲＯ」）に関連し得る。ＰＲＯ手段は、患者から引き出され、患者がどのように「彼又は彼女の健康状態に関して感じるか又は機能するか」を決定する対象の健康状態の任意の尺度であると定義される。ＰＲＯは、ＤＦＩにおけるアウトカム及び症状の重症度が減少又は低下されたかどうかを報告する際に特に有用である。そのような症状は、観察可能な事象、挙動、又は感情（例えば、速く歩く能力、食欲減退、怒りの表現）でも、患者にのみ知られる観察不可能なアウトカム（例えば、疼痛の認識、落ち込んだ感情）でもあり得る。いくつかの実施形態において、感染症及び／又は症状の重症度を低下させることは、当技術分野に通常公知である医師評価により、例えば８項目創傷スコアにより決定できる。
【0040】
[0055] 本明細書で使用される「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに充分である量を指す。本明細書で使用される「治療上有効な量」は、所望の治療効果を達成するのに充分である量を指す。例えば、治療上有効な量は、感染症の少なくとも１つの徴候又は症状を改善するのに充分である量を指し得る。
【0041】
[0056] 語句「薬学的に許容できる」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で、対象の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すように本明細書で利用される。
【0042】
[0057] 治療の方法に対する「反応」は、数ある中でも、良くない徴候及び症状の減少若しくは改善、感染症若しくはその症状の進行の減少、有益な症状若しくは臨床成績の増加、副作用の軽減、感染症の安定化、及び感染症の部分的若しくは完全な治療、部分的若しくは完全な創閉鎖、創傷サイズの減少、又は完全若しくは実質的に完全な再上皮化を、とりわけ含み得る。
【0043】
[0058] 「抗生物質感受性又は感度」は、細菌が所与の抗生物質により首尾よく治療されるかどうかを指す。同様に、「抗真菌剤感受性又は感度」は、真菌が所与の抗生物質により首尾よく治療されるかどうかを指す。感受性の試験は、カービー・バウアー法、ストークス法及び寒天ブロス希釈法などの当技術分野に公知である方法により実施できる。細菌の殺傷又は細菌増殖の予防における抗生物質の有効性は、ウエハ、寒天、又はブロス培養などの培地上での、それぞれ減少したか又は安定な量の細菌増殖の面積として観察できる。
【0044】
[0059] 「抗微生物剤寛容性」は、抗生物質により殺傷されるのに天然で抵抗する、細菌又は真菌などの微生物の能力を指す。それは、変異した微生物により起こされるのではなく、一過性の休眠した非分裂状態で存在する微生物細胞により起こされる。抗生物質又は薬剤寛容性は、パーシスターと呼ばれる微生物細胞の小さな亜集団により起こされる。パーシスターは変異体ではなく、それらの遺伝的に同一な同胞の大多数を殺傷する抗微生物剤治療から生き残ることができる休眠細胞である。パーシスター細胞は、抗微生物薬物の作用に対して非感受性（不応性又は寛容性）になるような非成長又は極めて緩徐に成長する生理学的状態に入った。同様に、「抗生物質寛容性」は、抗生物質により殺傷されるのに天然で抵抗する細菌の能力を指し、「抗真菌剤寛容性」は、抗生物質により殺傷されるのに天然で抵抗する真菌の能力を指す。
【0045】
[0060] 「抗微生物剤耐性」は、かつて微生物を首尾よく治療できた医薬品の作用に抵抗するその微生物の能力を指す。多数の抗微生物剤に耐性である微生物は多剤耐性（ＭＤＲ）と呼ばれる。耐性は、３種の機構：特定の種類の細菌における天然の耐性、遺伝子変異、又はある種が別の種から耐性を獲得することのうちの１つにより起こる。変異は、薬物不活性化、薬物結合部位の変化、代謝経路の変化及び薬物透過性の減少をもたらし得る。
【0046】
[0061] 本明細書で使用される通り、本開示のＢＴ組成物に関する用語「抗菌活性」、「抗真菌活性」及び「抗微生物活性」は、特定の微生物を殺傷し、且つ／又はその成長若しくは繁殖を阻害する能力を指す。特定の実施形態において、抗菌活性又は抗微生物活性は、細菌、例えば、グラム陽性細菌（例えば、Ｓ．アウレウス（S. aureus））、グラム陰性細菌（例えば、Ａ．バウマニ（A. baumannii）、Ｅ．コリ（E. coli）、及び／又はＰ．エルギノーサ（P. aeruginosa））又はグラム陽性ともグラム陰性とも分類されていない細菌、又は真菌を、標準的な技法に従って（例えば、液体培養中又は寒天プレート上で）培養し、培養物を本開示のＢＴ組成物と接触させ、前記接触後の細胞成長をモニタリングすることにより評価される。例えば、液体培養物中で、細菌は、培養物の指数増殖の中点を表す光学濃度（「ＯＤ」）まで成長し得る；培養物は、１つ以上の濃度の本開示のＢＴ化合物又はその異形に曝露され、ＯＤが対照培養物に対してモニタリングされる。対照培養物に対するＯＤ減少は、抗菌活性を表す（例えば、溶解殺傷活性を示す）。同様に、細菌コロニーは、寒天プレート上に形成するようにでき、プレートが本開示のＢＴ組成物又はその異形に曝露され、コロニーのその後の成長が対照プレートに対して評価され得る。コロニーのサイズ減少又はコロニーの総数の減少は抗菌活性を示す。
【0047】
[0062] 「バイオフィルム」は、細胞が互いに、及び多くの場合表面に付着する微生物のあらゆる栄養共生共同体（syntrophic consortium）を指す。これらの接着細胞は、細胞外高分子物質（ＥＰＳ）で構成されたぬるぬるした細胞外マトリックス内に埋め込まれる。バイオフィルムの形成時に、抗生物質に対する微生物の耐性は、浮遊細菌の耐性と比べて最大１０００倍になる。細菌集合体は、バイオフィルム発生を開始することができる、横方向に整列した細胞のクラスターであり、それはより複雑で密な３Ｄ構造を有する。いくつかの実施形態において、バイオフィルムは、１つ以上の種の細菌（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）及びスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus））及び／又は１つ以上の異なる門（例えば、細菌、ウイルス及び真菌）を含み得る。
【0048】
[0063] 用語「感染」はその最も広い意味で本明細書において使用され、ウイルス感染など、又は微生物細菌感染、真菌感染若しくは寄生虫感染（例えば、原生動物、アメーバ又は蠕虫類）により起こされるあらゆる感染を指す。そのような感染の例は、参照により本明細書に組み込まれる“Medical Microbiology” (Greenwood, D., Slack, R., Peutherer, J., Churchill Livingstone Press, 2002); ”Mims’ Pathogenesis of Infectious Disease” (Mims, C., Nash, A., Stephen, J., Academic Press, 2000); ”Fields” Virology. (Fields, BN, Knipe DM, Howley, PM, Lippincott Williams and Wilkins, 2001);及び“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy,” 26th Edition, JP Sanford et al. (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)などのいくつかの周知の教科書に見出すことができる。例えば糖尿病性足部創傷中の感染の存在は、常在する微生物の培養ではなく、感染又は炎症の臨床徴候及び症状により定義される。しかし、創傷感染の臨床徴候及び症状の消散の直後に、ほとんどの患者は、依然として根源的な潰瘍（例えば、糖尿病性足部潰瘍）を有し、それは、完全な創閉鎖を促進するには継続的治療を要する。しかし、注目すべきは、多くの創傷専門家が、臨床的に定義された感染の状態に加えて、「臨界的定着」として知られる臨床的にあまり明らかでない病理学的状態が存在すると考えていることである。この状態において、創傷は、高レベルの細菌の亜臨床的存在のために創傷治癒において遅延又は停止され得る。この臨界的定着は、場合によって高「創傷バイオバーデン」と称され、多くの場合多微生物性であり、バイオフィルム産生細菌と関連する；それは、修復の活動性炎症期を誘導又は長期化させて、正常な創傷治癒プロセスを妨げることが示された。そのようなバイオフィルムを構成する細菌細胞は認識することが困難であり、その理由は、それらが多くの場合、生存可能であるが培養可能でない（ＶＢＮＣ）状態で存在するからであり（Pasquaroli 2013）、しかし、それらは表面に付着し、典型的には、それらの浮遊した対応物よりも、抗生物質及び防腐剤に対してより寛容性及び耐性である（Costerton 1999、Nguyen 2011）。したがって、用語「感染」は、臨床的に定義された感染の状態並びに「臨界的定着」を企図する。
【0049】
[0064] 本明細書で使用される「気道表面」及び「肺の表面」は、気管支及び細気管支などの肺の気道表面、肺胞表面、並びに鼻腔内及び鼻洞表面を含む。
【0050】
[0065] 本明細書で使用される通り、エアゾールの「体積中位径」又は「ＶＭＤ」という用語は、エアゾール粒子の集団の半分がＶＭＤより大きい直径を有する粒子に含まれ、エアゾール粒子の集団の半分がＶＭＤより小さい直径を有する粒子に含まれるように定義された粒径直径である。ＶＭＤは、典型的には、レーザー回折により測定される。
【0051】
[0066] 「空気力学的質量中位径」又は「ＭＭＡＤ」は、分散したエアゾール粒子の空気力学的サイズの尺度である。空気力学的直径は、エアゾール化粒子をその沈降挙動の点で説明するために使用され、一般的に空気中で、問題とする粒子と同じ沈降速度を有する単位密度球体の直径である。空気力学的直径は、粒子の粒子形状、密度及び物理的サイズを包含する。本明細書で使用される通り、ＭＭＡＤは、カスケードインパクション及び／又はレーザー飛行時間及び／又はカスケードインパクターにより決定される、エアゾール化粒子の空気力学的粒径分布の中点又は中央値を指す。
【0052】
[0067] 「質量中位径」又は「ＭＭＤ」は平均粒径の尺度である。任意のいくつかの通常利用される技法を、平均粒径を測定するために使用できる。
【0053】
[0068] 本明細書で使用される通り、「Ｄ９０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の９０％値を指す。例えば、Ｄ９０＝１μｍの場合、粒子の９０％は１μｍより小さい。同様に、「Ｄ８０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の８０％値を指し、「Ｄ７０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の７０％値を指し、「Ｄ６０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の６０％値を指し、「Ｄ５０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の５０％値を指し、「Ｄ４０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の４０％値を指し、「Ｄ３０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の３０％値を指し、「Ｄ２０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の２０％値を指し、「Ｄ１０」は、粒子直径（微粒子かエアゾール化粒子かのいずれか）の１０％値を指す。
【0054】
[0069] 本明細書で使用される通り、「単分散」は、実質的に均一なＭＭＤ及び／又はＭＭＡＤ及び／又はＶＭＤの粒子を含む一群の粒子（バルク又はエアゾール分散体）を指す。
【0055】
[0070] 本明細書で使用される通り、用語「沈着効率」は、対象とする領域へ沈着した、送達投与量のパーセンテージを指す。そのため、エアゾール化医薬品を肺に送達するための方法及び／又は系の沈着効率は、肺に沈着したエアゾールの質量による量を、系により鼻孔に送達されたエアゾールの総量で割ったものである。
【0056】
[0071] 本明細書で使用される通り、「実質的に」又は「実質的な」は、作用、特性、性質、状態、構造、項目、又は結果の完全又はほぼ完全な程度又は度合を指す。例えば、「実質的に」囲まれている物体は、物体が完全に囲まれているか、又はほぼ完全に囲まれていることを意味するだろう。絶対的な完全性からの、正確な許容できる逸脱の程度は、いくつかの場合では、具体的な状況に依存し得る。しかし、概して、完成の近さ（nearness of completion）は、絶対的で全体的な完成が得られた場合と同じ全体的結果を有するようであろう。「実質的に」の使用は、作用、特性、性質、状態、構造、項目、又は結果の完全又はほぼ完全な欠如を指すように否定的な意味合いで使用される場合に、同様に当てはまる。例えば、他の活性薬剤を「実質的に含まない」組成物は、他の活性薬剤を完全に欠くか、又は他の活性薬剤をほぼ完全に欠くので、それが他の活性薬剤を完全に欠く場合と効果が同じであるだろう。換言すると、成分又は要素又は別の活性薬剤を「実質的に含まない」組成物は、それでも、そのような物品を、それらの測定可能な効果がない限り含有し得る。
【発明を実施するための形態】
【0057】
詳細な説明
[0072] 非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）は日和見病原体であり、大部分は免疫不全の患者又は嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、及び他の基礎的な肺疾患などの既存の病態を有する患者に、ほとんどＴＢのような肺疾患を起こす。ＮＴＭ肺疾患（ＮＴＭ－ＰＤ）の年間有病率は、異なる領域において様々であり、０．２／１０００００～９．８／１０００００ １、２の範囲であり、全体的な憂慮すべき増加率３、４を有する。状況は、脆弱な集団ではさらに悪い。いくつかの国及び地域の大規模な疫学的調査が、ＣＦ患者での３．３～２２．６％の高い有病率を報告した一方で、吸入コルチコステロイド療法により治療されているＣＯＰＤ患者は、ＮＴＭの２９倍増加したリスクと関連する。
[0072] 非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）は日和見病原体であり、大部分は免疫不全の患者又は嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、及び他の基礎的な肺疾患などの既存の病態を有する患者に、ほとんどＴＢのような肺疾患を起こす。ＮＴＭ肺疾患（ＮＴＭ－ＰＤ）の年間有病率は、異なる領域において様々であり、０．２／１０００００～９．８／１０００００ １、２の範囲であり、全体的な憂慮すべき増加率３、４を有する。状況は、脆弱な集団ではさらに悪い。いくつかの国及び地域の大規模な疫学的調査が、ＣＦ患者での３．３～２２．６％の高い有病率を報告した一方で、吸入コルチコステロイド療法により治療されているＣＯＰＤ患者は、ＮＴＭの２９倍増加したリスクと関連する。
【0058】
[0073] 残念なことに、ＮＴＭ－ＰＤを治療する有効な薬物レジメンの開発は重要な課題であったが、これは、治療選択肢が多くの場合限定されており、部分的には、ＮＴＭがバイオフィルムを形成する能力、長期にわたる治療レジメン、及び薬物関連副作用のために患者転帰が低いことを意味する。
【0059】
[0074] これらの問題及び他の問題に対処するために、本開示は、ＮＴＭ疾患及び関連病態の治療のためのビスマス－チオール組成物及び方法を提供する。ＢＴ組成物は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０２０／０２８５５８号、国際公開第２０２０／０２８５６１号、及び国際公開第２０２１／１９５２３６号に記載される通り、ＣＦ、創傷、及び共感染に関与するものを含む種々の病原体を治療するための非常に有効な抗微生物剤として確立された。
【0060】
使用方法
[0075] いくつかの実施形態において、本開示は、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）により起こされる対象の感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法を提供する。
[0075] いくつかの実施形態において、本開示は、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）により起こされる対象の感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0061】
[0076] いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は本明細書に開示されるＢＴ化合物である。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。
【0062】
[0077] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は肺感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は慢性肺感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は肺外の感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は皮膚の感染症である。いくつかの実施形態において、肺外の感染症は、皮膚、骨、関節、リンパ系、軟部組織、又はこれらの組合せの感染症である。
【0063】
[0078] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、バイオフィルム関連ＮＴＭ感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、浮遊細胞及びバイオフィルムを含む。
【0064】
[0079] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、ＮＴＭの抗生物質耐性株により起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、標準治療抗菌剤に耐性がある。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、マクロライド又はアザライド療法に耐性がある。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、アミノグリコシド療法に耐性がある。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、アミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せに耐性がある。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、アミカシンに耐性がある。いくつかの実施形態において、抗菌剤耐性ＮＴＭ感染症はバイオフィルムを含む。
【0065】
[0080] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せにより起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）、Ｍ．アブセッサスコンプレックス（M. abscessus complex）（ＭＡＢＳＣ） Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．テラエ（M. terrae）及びＭ．ケロニ（M. cheloni）により起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せにより起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、又はこれらの組合せにより起こされる。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ肺感染症は、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））により起こされる。いくつかの実施形態において、Ｍ．アビウム（M. avium）は、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）である。いくつかの実施形態において、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）は、Ｍ．アブセッサス亜種アブセッサス（M. abscessus subsp. abscessus）、Ｍ．アブセッサス亜種ボレティ（M. abscessus subsp. bolletti）、又はＭ．アブセッサス亜種マシリエンセ（M. abscessus subsp. massiliense）である。
【0066】
[0081] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染は、肺粘膜、気管支、肺胞、マクロファージ、及び／又は細気管支中又はその上に位置する。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、皮膚のＮＴＭ感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染症は、皮膚、骨、関節、リンパ系、及び／又は軟部組織の感染症である。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染は、マクロファージ中に位置する。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染は、少なくとも部分的にマクロファージ中に位置する。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞はＴＨＰ－１細胞である。いくつかの実施形態において、マクロファージは、肺胞マクロファージである。いくつかの実施形態において、マクロファージは、Ｍ１又はＭ１様マクロファージである。いくつかの実施形態において、マクロファージは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウム（M. avium）の１つ以上の株に感染している。いくつかの実施形態において、マクロファージは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）の１つ以上の株に感染している。いくつかの実施形態において、ＮＴＭ感染は、組織球中に位置する。いくつかの実施形態において、感染は、破骨細胞中に位置する。
【0067】
[0082] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物の対象への投与時に、マクロファージ中の細菌負荷は減少する。
【0068】
[0083] いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象は慢性疾患を有する。いくつかの実施形態において、対象は慢性の肺病態を有する。いくつかの実施形態において、慢性の肺病態は、嚢胞性線維症、慢性肺炎、気管支拡張症、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、肺高血圧、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、又は喘息である。いくつかの実施形態において、慢性の肺病態は、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である。いくつかの実施形態において、慢性の肺病態は嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態において、対象は免疫不全である。
【0069】
[0084] いくつかの実施形態において、ＮＴＭ疾患を有する対象は、悪性腫瘍及び／又は心血管疾患などの併存疾患にも罹患している。いくつかの実施形態において、併存疾患は、糖尿病、僧帽弁障害、急性気管支炎、肺高血圧、肺炎、喘息、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭奇形、気管奇形、気管支奇形、アスペルギルス症、ＨＩＶ、気管支拡張症、不整脈、癌（非限定的に、気管癌、気管支癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、乳癌などを含む）、慢性心不全、虚血性心疾患 ＣＯＰＤ、クローン病、シェーグレン症候群、関節リウマチ、汎細気管支炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性強皮症、脂質異常症、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、又はこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、併存疾患は、糖尿病、僧帽弁障害、急性気管支炎、肺高血圧、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭奇形、気管奇形、気管支奇形、アスペルギルス症、ＨＩＶ、気管支拡張症、又はこれらの組合せからなる群から選択される。
【0070】
[0085] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、それを必要とする対象に、吸入により投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、それを必要とする対象に、本明細書に記載される通り、エアゾールの吸入により投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、対象の肺に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物はエアゾール化されており、対象の肺に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、対象の肺に、ネブライザー、ドライパウダー吸入、ナノ粒子吸入、定量噴霧吸入、又は当技術分野に公知である任意の他の薬物吸入方法により投与される。いくつかの実施形態において、ドライパウダーは微粒子化されている。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は乾燥ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、単回１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である。
【0071】
[0086] いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、投与あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物、例えば、これらの間の全ての範囲及び値を含み、約３０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、約８００μｇ、約９００μｇ、約１０００μｇ、約１１００μｇ、約１２００μｇ、約１３００μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６００μｇ、約１７００μｇ、約１８００μｇ、約１９００μｇ、約２０００μｇ、約２１００μｇ、約２２００μｇ、約２３００μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６００μｇ、約２７００μｇ、約２８００μｇ、約２９００μｇ、又は約３０００μｇが投与される。いくつかの実施形態において、対象は、投与あたり約１００μｇ～約２，０００μｇのＢＴ化合物が投与される。いくつかの実施形態において、対象は、投与あたり約１００μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物が投与される。いくつかの実施形態において、対象は、投与あたり約１０００μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物が投与される。いくつかの実施形態において、対象は、投与あたり約１０００μｇ～約２，０００μｇのＢＴ化合物が投与される。いくつかの実施形態において、対象は、投与あたり約２０００μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物が投与される。
【0072】
[0087] いくつかの実施形態において、単回１日量後の肺内のビスマスの濃度は、これらの間の全ての範囲及び値を含み、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織、例えば、約０．０３μｇ／ｇ肺組織、約０．１μｇ／ｇ肺組織、約０．２５μｇ／ｇ肺組織、約０．５μｇ／ｇ肺組織、約０．７５μｇ／ｇ肺組織、約１μｇ／ｇ肺組織、約１．２５μｇ／ｇ肺組織、約１．５μｇ／ｇ肺組織、約１．７５μｇ／ｇ肺組織、約２μｇ／ｇ肺組織、約２．２５μｇ／ｇ肺組織、約２．５μｇ／ｇ肺組織、約２．７５μｇ／ｇ肺組織、又は約３μｇ／ｇ肺組織である。いくつかの実施形態において、単回１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約０．１μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である。いくつかの実施形態において、単回１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約１μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である。いくつかの実施形態において、２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である。
【0073】
[0088] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、それを必要とする対象に、１日あたり３回、１日あたり２回、１日１回、１日おき、３日に１回、週に１回、１週おきに１回、毎月１回、又は１月おきに１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、又は１月あたり４回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１週あたり１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、毎月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月に２回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月に３回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月に４回毎月投与される。特定の実施形態において、ＢＴ組成物は、１週おきに１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、３週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、長期的に、４週オン／４週オフ投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、長期的に、例えば基礎療法の一部として投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は必要に応じて投与される。
【0074】
[0089] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１か月～２４か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１か月～１８か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１か月～１２か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１か月～６か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１か月～３か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、３か月～２４か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、３か月～１８か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、３か月～１２か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、３か月～６か月の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１～５６日の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１４～２８日の期間投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月あたり１回治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、２週ごとに１回治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１週あたり１回治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１週あたり２回治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１週あたり３回治療期間にわたり投与される。
【0075】
[0090] いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＮＴＭ細胞内細菌負荷を減少させる方法であって、対象の感染細胞を、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【0076】
[0091] いくつかの実施形態において、細胞をＢＴ組成物と接触させることは、細胞内細菌負荷を、約１０分の１～約１０００分の１に減少させる。いくつかの実施形態において、細胞内細菌負荷は、約１０分の１、約５０分の１、約１００分の１、約２５０分の１、約５００分の１、又は約１０００分の１に減少する。いくつかの実施形態において、細胞をＢＴ組成物と接触させることは、細胞内細菌負荷が増加することを防ぎ、すなわちＢＴ組成物は静菌効果を与える。いくつかの実施形態において、細胞をＢＴ組成物と接触させることは、ＢＴ化合物の細胞内蓄積をもたらす。いくつかの実施形態において、細胞をＢＴ組成物と接触させることは、ＢＴ化合物の貪食をもたらす。
【0077】
[0092] いくつかの実施形態において、感染細胞は食細胞である。いくつかの実施形態において、感染細胞はマクロファージ細胞である。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞はＴＨＰ－１細胞である。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞は肺胞マクロファージである。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞は、Ｍ１又はＭ１様マクロファージである。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞は、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウム（M. avium）の１つ以上の株に感染している。いくつかの実施形態において、マクロファージは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）の１つ以上の株に感染している。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞は組織球である。いくつかの実施形態において、マクロファージ細胞は破骨細胞である。
【0078】
[0093] いくつかの実施形態において、本開示は、治療若しくは予防を必要とする対象の非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）肺感染症を治療するか、又はそれに対する予防を提供する方法であって、対象の肺に、投与期間の間、本明細書に記載されるＢＴ化合物を含む本開示のＢＴ組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0079】
[0094] いくつかの実施形態において、患者の肺に投与することは、ＢＴ組成物をエアゾール化してエアゾール化ＢＴ組成物を提供すること、及びエアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することを含む。いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することは、ネブライザー、ドライパウダー吸入、ナノ粒子吸入、定量噴霧吸入、又は当技術分野に公知である任意の他の薬物吸入方法によるものである。いくつかの実施形態において、ドライパウダーは微粒子化されている。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は乾燥ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することはネブライザーによるものである。
【0080】
[0095] いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物は、単一の投薬セッションで１日１回投与期間の間投与される。いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物は、単一の投薬セッションで１週あたり３回投与期間の間投与される。いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物は、単一の投薬セッションで１週あたり２回投与期間の間投与される。いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物は、単一の投薬セッションで１週あたり１回投与期間の間投与される。いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物は、単一の投薬セッションで２週ごとに１回投与期間の間投与される。
【0081】
[0096] いくつかの実施形態において、単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物は、約７５分未満、約６０分未満、約３０分未満、約１５分未満、又は約５分未満で投与される。いくつかの実施形態において、単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物は、約６０～約７５分、約４５分～約６０分、約３０分～約４５分、約２０分～約３０分、又は約１５分～約２０分で投与される。
【0082】
[0097] いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物は、１週間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１２か月、１８か月、又は２４か月治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態において、エアゾール化ＢＴ組成物は、１週間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月治療期間にわたり投与される。
【0083】
[0098] いくつかの実施形態において、本開示は、必要とする対象の肺の中のバイオフィルム関連非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）感染症を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載されるＢＴ化合物を含む本開示のＢＴ組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0084】
[0099] いくつかの実施形態において、本開示は、マクロファージ感染を有する対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載されるＢＴ化合物を含む有効量の本開示のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0085】
[0100] いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、（ｉ）対象由来の生体試料中の細菌感染マクロファージの存在に関して試験すること；及び（ｉｉ）試料が細菌感染マクロファージに関して陽性であるという結果の場合、本明細書に記載されるＢＴ化合物を含む有効量の本開示のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0086】
[0101] いくつかの実施形態において、マクロファージは、ＮＴＭの１種以上の病原性種の存在に関して試験される。いくつかの実施形態において、マクロファージは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウム（M. avium）の存在に関して試験される。いくつかの実施形態において、マクロファージは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の存在に関して試験される。いくつかの実施形態において、マクロファージは、Ｍ．アビウム（M. avium）の存在に関して試験される。
【0087】
[0102] いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、有効量の追加の抗菌剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の抗菌剤は、アミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せである。いくつかの実施形態において、追加の抗菌剤は、アミカシン又はクラリスロマイシンである。いくつかの実施形態において、追加の抗菌剤はアミカシンである。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物及び追加の抗菌剤の投与は、ＮＴＭ感染症の治療における相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物及びアミカシンの投与は、ＮＴＭ感染症の治療における相乗効果をもたらす。したがって、いくつかの実施形態において、追加の抗菌剤の有効量は、ＢＴ組成物なしに投与される場合ＮＴＭ感染症の治療において効果がない量であり、ＢＴ組成物の有効量は、追加の抗菌剤なしに投与される場合ＮＴＭ感染症の治療において効果がない量である。
【0088】
[0103] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物及び追加の抗菌剤は、同時に、別々に、又は連続的に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、追加の抗菌剤と並行して、その前に、又はその後に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物と追加の抗菌剤は組み合わされて、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物及び追加の抗菌剤は、それを必要とする対象に共投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物及び追加の抗菌剤は、それを必要とする対象に共に投与される。
【0089】
ビスマス－チオール組成物
[0104] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物はＢＴ化合物を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ、Ｂｉｓ－Ｅｒｙ、Ｂｉｓ－Ｔｏｌ、Ｂｉｓ－ＢＤＴ、Ｂｉｓ－ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰＹＲ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される。
[0104] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物はＢＴ化合物を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ、Ｂｉｓ－Ｅｒｙ、Ｂｉｓ－Ｔｏｌ、Ｂｉｓ－ＢＤＴ、Ｂｉｓ－ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰＹＲ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される。
【0090】
[0105] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、下記からなる群から選択されるＢＴ化合物を含む：
【0091】
【表1】
【0092】
[0106] いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ－Ｂａｌ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ、Ｂｉｓ－Ｅｒｙ、Ｂｉｓ－Ｔｏｌ、Ｂｉｓ－ＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される。
【0093】
[0107] いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態において、ＢｉｓＥＤＴは、構造：
を有する化合物である。
【化2】
を有する化合物である。
【0094】
[0108] いくつかの実施形態において、本開示のＢＴ化合物は殺菌効果を示す。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は静菌効果を示す。
【0095】
[0109] ヒトなどの対象に投与される場合、組成物又は化合物は、好ましくは、例えば、本開示の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容できる担体は当技術分野に周知であり、例えば、水、生理緩衝食塩水（physiologically buffered saline）、リン酸生理緩衝液などの水溶液、又はグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、若しくは注射用有機エステルなどの他の溶媒若しくはビヒクルがある。いくつかの実施形態において、そのような医薬組成物がヒト投与のためである場合、水溶液はパイロジェンフリー、又は実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を引き起こすように、又は１つ以上の細胞、組織若しくは器官を選択的に標的とするように選択できる。医薬組成物は、再構成のための凍結乾燥物、散剤、液剤、シロップ、注射などの用量単位形態であり得る。組成物は、局所投与に好適な液体でも存在し得る。
【0096】
[0110] 薬学的に許容できる担体は、例えば、本開示の化合物などの化合物を安定化させ、その溶解度を増加させ、又はその吸収を増加させるように作用する生理的に許容できる作用物質を含有し得る。そのような生理的に許容できる作用物質としては、例えば、グルコース、スクロース、若しくはデキストランなどの炭水化物；アスコルビン酸若しくはグルタチオンなどの酸化防止剤；キレート剤；低分子量タンパク質；塩；又は他の安定剤若しくは賦形剤がある。生理的に許容できる作用物質を含む薬学的に許容できる担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物又は医薬組成物は、自己乳化型薬物送達系又は自己マイクロ乳化型薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）は、リポソーム又は他のポリマーマトリックスでもあり得て、それは、その中に、例えば本開示の化合物を組み込むことができる。例えば、リン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、製造及び投与が比較的簡単である、非毒性の生理的に許容できる代謝可能な担体である。
【0097】
[0111] 薬学的に許容できる担体として作用できる材料の他の例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤用蝋などの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール及び糖アルコール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェン除去水；（１７）等張性食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；並びに（２１）医薬製剤に利用される、塩化ナトリウムなどの塩を含む他の非毒性で適合性のある物質がある。
【0098】
[0112] 製剤は、簡便には、単位剤形で呈することができ、調剤の分野に周知である任意の方法により調製できる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、治療されている対象、特定の投与様式に応じて変わるだろう。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を生み出す化合物の量だろう。
【0099】
[0113] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、動物性及び植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、ポリマー、タルク、並びに酸化亜鉛から選択される１種以上の担体をさらに含む。いくつかの実施形態において、担体はメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、担体はポリ（メチルメタクリラート）である。
【0100】
[0114] 組成物は、例えば、所望の放出プロファイルを与える種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを使用して、その中の有効成分の緩徐又は制御放出を与えるように製剤することもできる。それらは、例えば、細菌捕捉フィルターによる濾過により、電離放射線（例えばガンマ光子）により、オートクレーブ処理、又は滅菌水若しくは何らかの他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌できる。
【0101】
[0115] 懸濁液は、活性化合物の他に、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物としての懸濁化剤を含有し得る。
【0102】
[0116] 外用又は経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤がある。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、及び要求され得る任意の保存剤又は緩衝剤と混合できる。
【0103】
[0117] ＢＴ組成物は、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ポリマー、塩、並びに酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの１種以上の賦形剤又は担体を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は水溶液の形態である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、塩化ナトリウム又は塩化カリウムから選択される塩を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は塩化ナトリウムを含む。
【0104】
[0118] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、パッチ剤、懸濁剤又はゲル剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は液剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物はエアゾールである。
【0105】
[0119] ＢＴ組成物は、任意の好適な濃度のビスマス－チオール化合物を含み得る。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、約０．２５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約７５０μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約２５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、若しくは約７５μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬの用量として投与される；且つ／又は肺に投与されるＢＴ組成物の総量は、約０．２５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．４ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．６ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．８ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、２．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約６ｍｇ～約１０ｍｇ、０．６ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、約６ｍｇ～約１５ｍｇ、約５０μｇ～約７５０μｇ、約７５μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約２５０μｇ、約１００μｇ～約１５０μｇ、若しくは約７５μｇ～約１５０μｇである。特定の実施形態において、ＢＴ組成物は、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの用量として投与される。
【0106】
[0120] いくつかの実施形態において、単回１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織、例えば、これらの間の全ての範囲及び値を含み、約０．０３μｇ／ｇ肺組織、約０．１μｇ／ｇ肺組織、約０．２５μｇ／ｇ肺組織、約０．５μｇ／ｇ肺組織、約０．７５μｇ／ｇ肺組織、約１μｇ／ｇ肺組織、約１．２５μｇ／ｇ肺組織、約１．５μｇ／ｇ肺組織、約１．７５μｇ／ｇ肺組織、約２μｇ／ｇ肺組織、約２．２５μｇ／ｇ肺組織、約２．５μｇ／ｇ肺組織、約２．７５μｇ／ｇ肺組織、又は約３μｇ／ｇ肺組織である。いくつかの実施形態において、単回１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約０．１μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である。いくつかの実施形態において、単回１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約１μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である。いくつかの実施形態において、２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度は、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である。
【0107】
[0121] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１日あたり３回、１日あたり２回、１日１回、１日おき、３日に１回、週に１回、１週おきに１回、毎月１回、又は１月おきに１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、又は１月あたり４回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１週あたり１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、１日１回投与される。特定の実施形態において、ＢＴ組成物は、週に１回投与される。特定の実施形態において、ＢＴ組成物は、１週おきに１回投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、長期的に、４週オン／４週オフ投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、長期的に、例えば基礎療法の一部として投与される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は必要に応じて投与される。当業者により認識される通り、投与頻度は、投与量及び投与経路を含むいくつかの因子に依存し得る。例えば、ＢＴ組成物がエアゾール投与により投与される場合、１００～１０００μｇ／ｍＬなどの低投与量は１日１回又は２回投与され得る；しかし、２．５～１０ｍｇ／ｍＬなどの高投与量は、例えば、１週あたり１回又は２回投与され得る。
【0108】
[0122] 本開示のいくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）中、及び／又は緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム緩衝液）中のＢＴ化合物の懸濁剤である。例えば、いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、これらの間の全ての範囲を含む約０．１％ポリソルベート８０～約１．０％ポリソルベート８０中のＢＴ化合物の懸濁剤である。例えば、ＢＴ組成物は、約０．１％ポリソルベート８０、約０．２％ポリソルベート８０、約０．３％ポリソルベート８０、約０．４％ポリソルベート８０、約０．５％ポリソルベート８０、約０．６％ポリソルベート８０、約０．７％ポリソルベート８０、約０．８％ポリソルベート８０、約０．９％ポリソルベート８０、又は約１％ポリソルベート８０中のＢＴ化合物の懸濁剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、約０．５％ポリソルベート８０中のＢＴ化合物の懸濁剤である。
【0109】
[0123] いくつかの実施形態において、本開示は、その中に懸濁しているＢＴ化合物（例えば、ＢｉｓＥＤＴ））を含むビスマス－チオール（ＢＴ）組成物であって、複数の粒子を含むＢＴ組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、その中に懸濁しているＢＴ化合物（例えば、ＢｉｓＥＤＴ））を含むビスマス－チオール（ＢＴ）組成物であって、複数の微粒子を含むＢＴ組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記粒子／微粒子のＤ９０は、４．５μｍ、又は４．０μｍ、又は３．５μｍ、又は３．０μｍ、又は２．５μｍ、又は２．０μｍ、又は１．９μｍ、又は１．８μｍ、又はμｍ１．７μｍ、又は１．６μｍ、又は１．５μｍ以下又はこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態において、前記粒子／微粒子のＤ９０は、１．９μｍ以下である。別の実施形態において、前記粒子／微粒子のＤ９０は、１．６μｍ以下である。別の実施形態において、前記粒子／微粒子のＤ５０は、２．５μｍ、又は２．０μｍ、又は１．５μｍ、又は１．３μｍ、又は１．２μｍ、又は１．１μｍ、又は１．０μｍ、又は０．９μｍ、又は０．８７μｍ、又は０．７２μｍ以下又はこれらの間の任意の範囲である。別の実施形態において、前記粒子／微粒子のＤ１０は、０．９μｍ、又は０．８μｍ、又は０．７μｍ、又は０．６μｍ、又は０．５０μｍ、又は０．４０μｍ、又は０．３９μｍ、又は０．３８μｍ、又は０．３７μｍ、又は０．３６μｍ、又は０．３５μｍ、又は０．３４μｍ、又は０．３３μｍ以下、又はこれらの間の任意の範囲である。
【0110】
[0124] いくつかの実施形態において、本開示のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物は、その中に懸濁しているＢＴ化合物を含み、複数の粒子を含み、ここで、前記粒子のＤ９０は約１．６μｍ以下である。いくつかの実施形態において、ビスマス－チオール（ＢＴ）組成物は、その中に懸濁しているＢＴ化合物（例えば、ＢｉｓＥＤＴ）を含み、複数の微粒子を含み、ここで、前記微粒子のＤ９０は約１．６μｍ以下である。
【0111】
[0125] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ超の濃度のＢＴ化合物（例えば、ＢｉｓＥＤＴ）、約０．０５％～約１．０％ポリソルベート８０（Tween 80（登録商標））、約０．０５～４０ｍＭ塩化ナトリウム、及び任意選択で約ｐＨ７．４の約２～２０ｍＭリン酸ナトリウムを含む。
【0112】
[0126] 種々の緩衝剤が本開示の状況において使用され得るが、当業者にはすぐに明らかになるだろう。例えば、いくつかの実施形態において、好適な緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウム、クエン酸、リン酸ナトリウムなどのリン酸緩衝剤、ホウ酸、炭酸水素ナトリウム並びにＮａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４及びＫＨ２ＰＯ４の組合せを含む種々の混合リン酸緩衝剤がある。いくつかの実施形態において、リン酸ナトリウム緩衝剤が使用される。いくつかの実施形態において、クエン酸ナトリウム緩衝剤が使用される。特定の理論には拘束されないが、気道表面液体ｐＨの変化が、出生直後の嚢胞性線維症における宿主防御の欠陥の原因になり得る。肺ｐＨの変化は、気道表面液体環境に影響し、気道防御を改善し、疾患経過を変化させ得る。したがって、製剤ｐＨは、約５～約１０で変化し得る。いくつかの実施形態において、製剤ｐＨは、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、又は約１０である。いくつかの実施形態において、製剤ｐＨは約７．４である。
【0113】
[0127] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、約７．４のｐＨのリン酸ナトリウム緩衝液中の約０．５％ポリソルベート８０中のＢＴ化合物の懸濁剤である。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、組成物中に、その間の全ての整数及び範囲を含む約１００μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。例えば、いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、組成物中に、約１００μｇ／ｍＬから、２００μｇ／ｍＬ、３００μｇ／ｍＬ、４００μｇ／ｍＬ、５００μｇ／ｍＬ、６００μｇ／ｍＬ、７００μｇ／ｍＬ、８００μｇ／ｍＬ、９００μｇ／ｍＬ、１０００μｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４２５ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ、４７５ｍｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ、５２５ｍｇ／ｍＬ、５５０ｍｇ／ｍＬ、５７５ｍｇ／ｍＬ、６００ｍｇ／ｍＬ、６２５ｍｇ／ｍＬ、６５０ｍｇ／ｍＬ、６７５ｍｇ／ｍＬ、７００ｍｇ／ｍＬ、７２５ｍｇ／ｍＬ、７５０ｍｇ／ｍＬ、７７５ｍｇ／ｍＬ、８００ｍｇ／ｍＬ、８２５ｍｇ／ｍＬ、８５０ｍｇ／ｍＬ、８７５ｍｇ／ｍＬ、９００ｍｇ／ｍＬ、９２５ｍｇ／ｍＬ、９５０ｍｇ／ｍＬ、９７５ｍｇ／ｍＬ、約１０００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物は、組成物中に、約１００μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。
【0114】
[0128] いくつかの実施形態において、組成物重量オスモル濃度は、ＮａＣｌ又はＴＤＡＰＳなどの添加剤によりさらに調整されて、所望の重量オスモル濃度が得られる。例えば、いくつかの実施形態において、組成物の重量オスモル濃度は、塩化ナトリウムにより、その間の全ての整数及び範囲を含む約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度に調整される。いくつかの実施形態において、組成物の重量オスモル濃度は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態において、組成物の重量オスモル濃度は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９１ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９４ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９６ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９７ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、２９９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０１ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０４ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０６ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０７ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、３０９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、重量オスモル濃度は約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【0115】
[0129] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム緩衝液）中のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）中のＢｉｓＥＤＴの懸濁液である。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、約７．４のｐＨのリン酸ナトリウム緩衝液中の約０．５％ポリソルベート８０中のＢｉｓＥＤＴの懸濁液である。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、約７．４のｐＨのリン酸ナトリウム緩衝液中の約０．５％ポリソルベート８０中のＢｉｓＥＤＴの懸濁液であって、組成物は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する（例えば、塩化ナトリウムにより３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに調整される）。いくつかの実施形態において、ＢｉｓＥＤＴは、約１００μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、５００μｇ／ｍＬ、７５０μｇ／ｍＬ、１０００μｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0116】
[0130] いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は対象の肺に送達される。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、対象の肺に、ネブライザー、ドライパウダー吸入、ナノ粒子吸入、定量噴霧吸入、又は当技術分野に公知である任意の他の薬物吸入方法により投与される。いくつかの実施形態において、ドライパウダーは微粒子化されている。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子ではない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は乾燥ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、肺送達向けの懸濁製剤である。例えば、ＢＴ組成物は、口腔及び／又は鼻腔内のいずれかで吸入により最終的に投与される懸濁製剤である。
【0117】
[0131] したがって、いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物はエアゾールの形態である。いくつかの実施形態において、ＢＴ組成物は、ネブライザーなどの装置によりエアゾール化される。いくつかの実施形態において、エアゾールは、気体中の複数の分散された液滴を含み、前記液滴は、その中に懸濁しているビスマス－１，２－エタンジチオール（ＢｉｓＥＤＴ）を含むＢＴ組成物を含み、ＢＴ組成物は、本明細書に開示されるＤ９０、例えば約２μｍ未満のＤ９０を有する複数のＢｉｓＥＤＴ粒子／微粒子を含み；少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の液滴は、本明細書に開示されるＭＭＡＤ、例えば、カスケードインパクション又はレーザー飛行時間により測定された約０．４μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する。
【0118】
[0132] いくつかの実施形態において、エアゾールは、吸入により、口腔又は鼻腔内に、ネブライザーなどのエアゾール装置を使用して投与される。PARI IC Plusなどの公知のネブライザーは、開示されるエアゾールを、任意選択で緩衝食塩水中の水溶液として投与できる。溶液は、ネブライザーに使用するためのアンプルの形態で対象に提供できる。ネブライザーは再利用可能であり得て、製剤を、約１０～１５分又はより長時間などの期間にわたり、例えば、４５～６０分の期間提供するコンプレッサーを含む。APRI Vios Air及びDeVilbiss Pulmo-aideなどの公知のコンプレッサーは投与に好適である。ネブライザーは、製剤を、外用により、粘膜、気管支及び／又は細気管支、肺胞、深部肺胞（deep lung alveoli）などの肺組織に投与する。製剤は、肺粘膜及びバイオフィルムに浸透して、微生物（例えば、細菌又は真菌）バイオフィルムを減少させ、微生物（例えば、細菌又は真菌）バイオフィルムの成長を損ない、微生物（例えば、細菌又は真菌）バイオフィルムの形成を妨げ、浮遊成長（planktonic growth）を減少させ、且つ／又は浮遊成長を阻害できる。
【0119】
[0133] 他の実施形態において、鼻専用エアゾール装置が、製剤の投与に使用され得る。
【0120】
[0134] 散剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、メチルセルロース、塩化ナトリウム、ＰＭＭＡ、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミドパウダー、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ロイシン、ポリエチレングリコール、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有できる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含有し得る。
【0121】
[0135] 例示的なＢＴ組成物製剤は、ＢＴ化合物粒子／微粒子と非イオン性界面活性剤の中性ｐＨ、等張性、緩衝化水溶液である。特定の実施形態において、緩衝液は、ＮａＣｌが加えられたリン酸緩衝液である。いくつかの実施形態において、微粒子サイズは、約１～５μｍのＤ５０である。製剤は、市販の圧縮空気ジェットネブライザーを使用して送達できる。いくつかの実施形態において、製剤濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。
【0122】
[0136] いくつかの実施形態において、本開示は、気体中に複数の分散された液滴を含むエアゾール組成物を提供するが、前記液滴は、その中に懸濁しているＢＴ化合物を含み、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の液滴は、レーザー飛行時間及び／又はカスケードインパクターにより測定される場合約０．４μｍ～約５μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の液滴は、これらの間の全ての範囲を含む、約０．４μｍ～約７μｍ、又は約０．５μｍ～約５μｍ、又は約０．７μｍ～約４μｍ、又は約０．７μｍ～約３．５μｍ、又は約０．８μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３μｍ、又は約０．８μｍ～約１．８μｍ、又は約０．８μｍ～約１．６μｍ、又は約０．９μｍ～約１．４μｍ、又は約１．０μｍ～約２．０μｍ、又は約１．０μｍ～約１．８μｍのＭＭＡＤを有する。いくつかの実施形態において、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の液滴は、約０．８μｍ～約１．６μｍ、又は約０．９μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３μｍ、又は約０．９μｍ～約１．４μｍ、又は約１．０μｍ～約２．０μｍ、又は約１．０μｍ～約１．８μｍ、及びこれらの間の全ての範囲のＭＭＡＤを有する。
【0123】
[0137] いくつかの実施形態において、複数の液滴は、約１０μｍ未満のＤ９０を有する。例えば、いくつかの実施形態において、複数の液滴は、約１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、又は約１μｍ未満のＤ９０を有する。いくつかの実施形態において、複数の液滴は、約３μｍ未満のＤ９０を有する。いくつかの実施形態において、複数の液滴は、約１μｍ～約５μｍ、又は約２μｍ～約６μｍ、又は約２μｍ～約４μｍ、又は約２μｍ～約３μｍ、又は約１μｍ～約４μｍ、又は約１μｍ～約３μｍの範囲のＤ９０を有する。
【0124】
[0138] いくつかの実施形態において、複数の液滴は、連続気相に分散されている。
【0125】
[0139] いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物（例えば、ＢｉｓＥＤＴ）は、液滴中に懸濁されている。本開示のＢＴ化合物は、従来の溶媒及びエアゾール担体への溶解度がほとんど又は全くない可能性があり、したがって実質的にエアゾール小滴中のＢＴ粒子の懸濁液として存在する。例えば、いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物（ＢｉｓＥＤＴなど）は、エアゾール担体への溶解性が１％未満であり、したがって主として（９９％超）固体として存在する。
【0126】
[0140] いくつかの実施形態において、液滴は、ポリソルベート８０（例えば、約０．０５％～約１％）及び任意選択で約７．４のｐＨの緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウム）；並びに／又は塩化ナトリウムをさらに含む。
【0127】
[0141] 本開示のエアゾールは非常に狭いＭＭＡＤ分布を有するが、それは、粒子集団を標的サイズ範囲に集中させる必要性、及び呼吸可能な範囲の外側にある製品若しくは「細粒（fines）」すなわち典型的には０．４μｍ直径未満の粒子の分率を最低限にするか又は除去する必要性のため有益である。適切なサイズ範囲に狭い液滴粒度分布を作る能力は、初期蒸発速度の制御を与え、高い沈着効率を可能にする。粒子エアゾール液滴サイズの下限の点での制限要因はＢＴ粒径（例えば、ＢｉｓＥＤＴ粒径）である。エアゾール化小滴は、ＢｉｓＥＤＴ粒子（particulate）サイズより小さくはなり得ない。したがって、ＢＴ粒径分布、並びにＢＴ粒子サイズ分布の均一性及び一貫した再現性は、吸入目的の安全で有効で効率よいエアゾール化ＢｉｓＥＤＴ医薬品の生成を支持するための重要で有益な特性である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示のエアゾールは、３％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超ｍ ４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、及び８０％超の沈着効率を実現する。いくつかの実施形態において、沈着効率は、肺の深部肺領域への、例えば深部肺胞への沈着を指す。いくつかの実施形態において、本開示のエアゾールは、ネブライザーによるエアゾール化時に沈着効率を実現する。例えば、ネブライザーはジェットネブライザーである。いくつかの実施形態において、ジェットネブライザーは、Pari LC Plusジェットネブライザー又はPari LC SPRINTジェットネブライザーである。いくつかの実施形態において、ネブライザーは、約１０～約４０ｐｓｉｇ（例えば、２０～２５ｐｓｉｇ）の入口圧力を有する。いくつかの実施形態において、入口流は、約３Ｌ／分～約８Ｌ／分（例えば、５．２Ｌ／分）である。いくつかの実施形態において、排気流は、約３Ｌ／分～約８Ｌ／分（例えば、５Ｌ／分）である。
【0128】
[0142] 肺の肺胞領域は、血流を内腔から分離する最低限の厚さ（０．５μｍ～２．５μｍ）を有するので、肺胞上皮に沈着する従来の肺の薬剤は、全身性吸収のために、極めて短い肺滞留時間を有する。したがって、従来の肺の治療は、典型的には、適切なレベルの薬物を組織レベルで維持するために、頻繁な投薬を必要とする。しかし、本開示のエアゾール化粒子は、驚くべきことに、並外れて長い肺内での滞留時間を有し（半減期として測定）、従来の肺の治療に対して減少した粘液繊毛クリアランス及びマクロファージ取込みを有することが発見された。さらに、本開示（the present）のエアゾールの長い滞留時間は、全身作用及び関連する全身の副作用を最低限にする。特定の理論により拘束はされないが、エアゾール化粒子／微粒子が肺内腔上でゆっくりと溶解し、そのため全身曝露が溶解速度律速であると考えられている。さらに、肺滞留時間の増加は、ＢＴ粒子／微粒子の連続的な存在のため、微生物のコロニーの著しい減少をもたらす。
【0129】
[0143] したがって、いくつかの実施形態において、エアゾールが肺に（例えば、深部肺胞に）沈着する場合、ＢＴ化合物は、少なくとも２日の平均半減期を有する。例えば、ＢＴ化合物は、約２、３、４、又は５日の平均半減期を有する。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。具体的な実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は、３０時間以上、４０時間以上、５０時間以上、６０時間以上、７０時間以上、８０時間以上、９０時間以上、１００時間以上、１１０時間以上、１２５時間以上、又は１５０時間以上である。具体的な実施形態において、肺組織半減期は、吸入による単回投与の後のものである。別の実施形態において、肺組織はラット由来である。別の実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は、本明細書の実施例８にあるプロトコルの使用により決定される。
【0130】
[0144] 別の実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は、Pari LC plusジェットネブライザーを使用して、ラットに１００μｇ／ｋｇ肺の単回投与を与えて、本明細書に記載される製剤をラットに投与する場合、８０時間以上である。別の実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は９０時間以上である。別の実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は１００時間以上である。
【0131】
[0145] 別の実施形態において、エアゾール化組成物を対象に送達した後、投与量の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％が、口腔咽頭領域及び誘導気道ではなく、肺に沈着する。具体的な実施形態において、投与量の少なくとも８０％は、口腔咽頭領域及び誘導気道ではなく、肺に沈着する。別の実施形態において、投与量の少なくとも９０％は、口腔咽頭領域及び誘導気道ではなく、肺に沈着する。
【0132】
[0146] エアゾール化肺治療が、連続的治療のための並外れて長い肺滞留時間及びほとんどから全くない全身性吸収と相まった高い沈着効率を実現する狭い分布を有するエアゾール粒子を有することは、今まで知られていなかった。
【0133】
[0147] いくつかの実施形態において、エアゾール化組成物を対象に送達した後、投与量の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％は、口腔咽頭領域及び誘導気道ではなく、肺に沈着する。いくつかの実施形態において、投与量の少なくとも８０％は、口腔咽頭領域及び誘導気道ではなく、肺に沈着する。別の実施形態において、投与量の少なくとも９０％は、口腔咽頭領域及び誘導気道ではなく、肺に沈着する。別の実施形態において、沈着パーセントは、Pari LC plusジェットネブライザーを使用して、本明細書に記載される製剤をラットに投与することにより決定される。
【0134】
[0148] 別の実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は、Pari LC plusジェットネブライザーを使用して、ラットに１００μｇ／ｋｇ肺の単回投与を与えて、本明細書に記載される製剤をラットに投与する場合、８０時間以上である。別の実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は９０時間以上である。別の実施形態において、ＢｉｓＥＤＴの肺組織半減期は１００時間以上である。
【0135】
[0149] 別の実施形態において、本発明の方法は、対象に、複数の分散された液滴を含むエアゾールを投与することを含む、対象のＮＴＭ感染症と関連する嚢胞性線維症（ＣＦ）症状を治療し、管理し、又はその重症度を低下させることを含み、ここで、液滴は、その中に懸濁しているＢＴ化合物の粒子を含むビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を含み、粒子は約５μｍ未満のＤ９０（例えば、レーザー回折により測定して）を有し、且つ／又は少なくとも７０％、８０％、若しくは９０％の液滴は、約０．４μｍ～約５μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）（例えば、カスケードインパクション又はレーザー飛行時間により測定して）を有する。
【0136】
[0150] 別の実施形態において、本発明の方法は、対象に、複数の分散された液滴を含むエアゾールを投与することを含む、対象のＮＴＭ感染症と関連する嚢胞性線維症（ＣＦ）症状を治療し、管理し、又はその重症度を低下させることを含み、ここで、液滴は、その中に懸濁しているＢＴ化合物の微粒子を含むビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を含み、微粒子は、約５μｍ未満のＤ９０（例えば、レーザー回折により測定して）を有し、且つ／又は少なくとも７０％、８０％、若しくは９０％の液滴は、約０．４μｍ～約５μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）（例えば、カスケードインパクション又はレーザー飛行時間により測定して）を有する。
【0137】
[0151] いくつかの実施形態において、組成物は、約０．４μｍ～約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する粒子／微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態において、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の粒子／微粒子は、約０．４μｍ～約５μｍ、又は約０．６μｍ～約２．５μｍ、又は約０．７μｍ～約４μｍ、又は約０．７μｍ～約３．５μｍ、又は約０．７μｍ～約３．０μｍ、又は約０．９μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３μｍ、又は約０．８μｍ～約１．８μｍ、又は約０．８μｍ～約１．６μｍ、又は約０．９μｍ～約１．４μｍ、又は約１．０μｍ～約２．０μｍ、又は約１．０μｍ～約１．８μｍ及びこれらの間の全ての範囲のＶＭＤを有する。いくつかの実施形態において、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の粒子／微粒子は、約０．６μｍ～約２．５μｍ、又は約０．８μｍ～約１．６μｍ、又は約０．９μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３μｍ、又は約０．９μｍ～約１．４μｍ、又は約１．０μｍ～約２．０μｍ、又は約１．０μｍ～約１．８μｍ及びこれらの間の全ての範囲のＶＭＤを有する。いくつかの実施形態において、粒子／微粒子は、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、又は約１μｍ未満のＤ９０を有する。いくつかの実施形態において、粒子／微粒子は、約３μｍ未満のＤ９０を有する。いくつかの実施形態において、粒子／微粒子は、約１μｍ～約５μｍ、又は約２μｍ～約４μｍ、又は約２μｍ～約３μｍ、又は約１μｍ～約４μｍ、又は約１μｍ～約３μｍ、又は約１μｍ～約２μｍの範囲のＤ９０を有する。
【0138】
[0152] いくつかの実施形態において、分散された液滴は、約０．４μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する。いくつかの実施形態において、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の液滴は、約０．４μｍ～約７μｍ、又は約０．５μｍ～約５μｍ、又は約０．７μｍ～約４μｍ、又は約０．７μｍ～約３．５μｍ、又は約０．８μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３μｍ、又は約０．８μｍ～約１．８μｍ、又は約０．８μｍ～約１．６μｍ、又は約０．９μｍ～約１．４μｍ、又は約１．０μｍ～約２．０μｍ、又は約１．０μｍ～約１．８μｍ及びこれらの間の全ての範囲のＭＭＡＤを有する。いくつかの実施形態において、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の液滴は、約０．８μｍ～約１．６μｍ、又は約０．９μｍ～約３．５μｍ、又は約０．９μｍ～約３μｍ、又は約０．９μｍ～約１．４μｍ、又は約１．０μｍ～約２．０μｍ、又は約１．０μｍ～約１．８μｍ及びこれらの間の全ての範囲のＭＭＡＤを有する。いくつかの実施形態において、複数の液滴は、約１０μｍ未満のＤ９０を有する。例えば、いくつかの実施形態において、複数の液滴は、約１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、又は約１μｍ未満のＤ９０を有する。いくつかの実施形態において、複数の液滴は約３μｍ未満のＤ９０を有する。いくつかの実施形態において、複数の液滴は、約１μｍ～約５μｍ、又は約２μｍ～約６μｍ、又は約２μｍ～約４μｍ、又は約２μｍ～約３μｍ、又は約１μｍ～約４μｍ、又は約１μｍ～約３μｍの範囲のＤ９０を有する。
【0139】
[0153] いくつかの実施形態において、複数の液滴は連続気相に分散されている。
【0140】
[0154] いくつかの実施形態において、エアゾールは本明細書に開示されるＢＴ化合物を含む。
【0141】
[0155] 現在開示されている組成物のいくつかの実施形態において、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の粒子／微粒子は、約０．６μｍ～約２．５μｍの体積平均径を有する。いくつかの実施形態において、実質的に全ての粒子／微粒子が、約０．６μｍ～約２．５μｍのＶＭＤを有する。いくつかの実施形態において、少なくとも７０％の分散された液滴が、約０．９μｍ～約３μｍのＭＭＡＤを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．６μｍ～約２．５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）及び／又は約０．９μｍ～約３μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を有する粒子／微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態において、ビスマス－チオール（ＢＴ）組成物は、ＢＴ化合物を含む複数の粒子／微粒子を含み、実質的に全ての前記粒子／微粒子が約０．４μｍ～約５μｍの体積平均径を有し、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである。いくつかの実施形態において、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。
【0142】
[0156] いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、ネブライザーによりエアゾール化される。例えば、ネブライザーは、ジェットネブライザー又は振動メッシュネブライザーである。いくつかの実施形態において、ジェットネブライザーは、Pari LC Plusジェットネブライザー又はPari LC SPRINTジェットネブライザーである。いくつかの実施形態において、ネブライザーは、約１０～約４０ｐｓｉｇ（例えば、２０～２５ｐｓｉｇ）の入口圧力を有する。いくつかの実施形態において、入口流は、約３Ｌ／分～約８Ｌ／分（例えば、５．２Ｌ／分）である。いくつかの実施形態において、排気流は、約３Ｌ／分～約８Ｌ／分（例えば、５Ｌ／分）である。
【0143】
[0157] 医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者にとって毒性であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式のために、所望の治療反応を達成するのに有効である量の有効成分を得るために変えることができる。
【0144】
[0158] 選択される用量レベルは、利用される特定の化合物又は化合物の組合せ又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用されている特定の化合物の排泄速度、治療期間、利用されている特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療されている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康及び以前の病歴、並びに医療の分野に周知である同様の因子を含む種々の因子に依存するだろう。
【0145】
[0159] 当技術分野の通常の技量を有する医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の治療上有効な量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師又は獣医であれば、医薬組成物又は化合物の投与を、所望の治療効果を達成するために要求されるより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。「治療上有効な量」は、所望の治療効果を引き出すために充分である化合物の濃度を意味する。化合物の有効量が、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって変わることが一般的に理解される。有効量に影響する他の因子は、対象の病態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び、所望の場合、本開示の化合物と共に投与されている別の種類の治療剤を含み得るがこれらに限定されない。より大きい総投与量は、薬剤の反復投与により送達できる。効能及び用量を決定する方法は当業者に公知である（参照により本明細書に組み込まれるIsselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882）。
【0146】
[0160] 一般に、本開示の組成物及び方法に使用される活性化合物の好適な投与量は、治療効果を生み出すのに有効な最低投与量である化合物の量だろう。そのような有効な投与量は、一般的に、上述の因子に依存だろう。
【0147】
番号づけされた実施形態
１．非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）により起こされる対象の感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法。
２．感染症が肺感染症である、実施形態１の方法。
３．感染症が肺外の感染症である、実施形態１の方法。
４．ＮＴＭ感染症が、ＮＴＭの抗生物質耐性株により起こされる、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
５．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
６．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
７．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））により起こされる、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
８．Ｍ．アビウム（M. avium）が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）である、実施形態５～７のいずれか１つの方法。
９．ＮＴＭ感染症が、バイオフィルム関連ＮＴＭ感染症である、実施形態１～８のいずれか１つの方法。
１０．ＮＴＭ感染症が慢性肺感染症である、実施形態１、２及び４～９のいずれか１つの方法。
１１．ＮＴＭ感染が、肺粘膜、気管支、肺胞、マクロファージ、及び／又は細気管支中又はその上に位置する、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１２．ＮＴＭ感染が、少なくとも部分的にマクロファージ中に位置する、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。
１３．マクロファージがＴＨＰ－１マクロファージである、実施形態１１又は１２の方法。
１４．ＢＴ組成物の対象への投与時に、マクロファージ中の細菌負荷が減少する、実施形態１１～１３のいずれか１つの方法。
１５．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウム（M. avium）の１つ以上の株に感染している、実施形態１１～１４のいずれか１つの方法。
１６．ＮＴＭ感染症が、アミカシンによる治療に対して耐性がある、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。
１７．ＮＴＭ感染症が、マクロライド又はアザライド療法に対して耐性がある、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。
１８．対象が慢性の肺病態を有する、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
１９．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態１８の方法。
２０．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態１８又は１９の方法。
２１．対象が、投与あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。
２２．対象が、投与あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態２１の方法。
２３．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
２４．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。
２５．ＢＴ化合物が、対象の肺に投与される、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。
２６．ＢＴ化合物が、吸入により投与される、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。
２７．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態１～２６のいずれか１つの方法。
２８．ＢＴ組成物が、１日～５６日の期間投与される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
２９．ＢＴ組成物が、１４日～２８日の期間投与される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
３０．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態２５～２９のいずれか１つの方法。
３１．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態２５～２９のいずれか１つの方法。
３２．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、ＢｉｓＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
３３．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、実施形態３２の方法。
３４．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態３２の方法。
３５．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態３２の方法。
３６．有効量のアミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せを、必要とする対象に投与することをさらに含む、実施形態１～３５のいずれか１つの方法。
３７．マクロファージ感染を有する対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法。
３８、対象由来の生体試料中の細菌感染マクロファージの存在に関して試験すること、及び試料が細菌感染マクロファージに関して陽性であるという結果の場合、有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を、対象に投与することをさらに含む、実施形態３７の方法。
３９．マクロファージ細胞がＴＨＰ－１細胞である、実施形態３７又は３８の方法。
４０．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態３７～３９のいずれか１つの方法。
４１．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．ケロニ（M. cheloni）、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態３７～４０のいずれか１つの方法。
４２．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態３７～４０のいずれか１つの方法。
４３．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））により起こされる、実施形態３７～４０のいずれか１つの方法。
４４．Ｍ．アビウム（M. avium）が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）である、実施形態４０～４３のいずれか１つの方法。
４５．ＮＴＭ感染症が、バイオフィルム関連ＮＴＭ感染症である、実施形態３７～４４のいずれか１つの方法。
４６．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、ＢｉｓＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、実施形態３７～４５のいずれか１つの方法。
４７．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態３７～４５のいずれか１つの方法。
４８．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態３７～４５のいずれか１つの方法。
４９．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態３７～４８のいずれか１つの方法。
５０．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態３７～４８のいずれか１つの方法。
５１．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態３７～５０のいずれか１つの方法。
５２．ＢＴ化合物が、１日～５６日の期間投与される、実施形態３７～５１のいずれか１つの方法。
５３．ＢＴ化合物が、１４日～２８日の期間投与される、実施形態３７～５２のいずれか１つの方法。
５４．有効量のアミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せを、それを必要とする対象に投与することをさらに含む実施形態３７～５２のいずれか１つの方法。
５５．アミカシンを、それを必要とする対象に投与することをさらに含む、実施形態３７～５３のいずれか１つの方法。
５６．アミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せの有効量が、ＢＴ組成物なしに投与される場合、ＮＴＭ感染症の治療において効果がない量である、実施形態５５の方法。
５７．有効量のＢＴ組成物及び有効量のアミカシンの投与が、ＮＴＭ感染症の治療において相乗効果をもたらす、実施形態５５の方法。
５８．対象が慢性の肺病態を有する、実施形態３７～５７のいずれか１つの方法。
５９．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態５８の方法。
６０．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態５８又は５９のいずれか１つの方法。
６１．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態３７～６０のいずれか１つの方法。
６２．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態３７～６０のいずれか１つの方法。
６３．ＢＴ組成物が、対象の肺に投与される、実施形態３７～６２のいずれか１つの方法。
６４．ＢＴ組成物が吸入により投与される、実施形態３７～６３のいずれか１つの方法。
６５．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態６３又は６４の方法。
６６．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態６３～６５のいずれか１つの方法。
６７．治療を必要とする対象が、以前にＮＴＭ療法に対して無反応であった、実施形態３７～６６のいずれか１つの方法。
６８．治療を必要とする対象が、以前にアミカシンに対して無反応であった、実施形態３７～６７のいずれか１つの方法。
６９．対象のＮＴＭ細胞内細菌負荷を減少させる方法であって、対象の感染細胞を、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物と接触させることを含む方法。
７０．細胞が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せに感染している、実施形態６９の方法。
７１．細胞が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．ケロニ（M. cheloni）、又はこれらの組合せに感染している、実施形態６９又は７０の方法。
７２．細胞が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せに感染している、実施形態６９～７１のいずれか１つの方法。
７３．細胞が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））に感染している、実施形態６９～７１のいずれか１つの方法。
７４．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態７０～７３のいずれか１つの方法。
７５．感染細胞がマクロファージである、実施形態６９～７４のいずれか１つの方法。
７６．マクロファージが、ＴＨＰ－１マクロファージである、実施形態７５の方法。
７７．細胞をＢＴ組成物と接触させることが、ＢＴ化合物の貪食をもたらす、実施形態６９～７６のいずれか１つの方法。
７８．細胞内細菌負荷が、約１０分の１～約１０００分の１に減少する、実施形態７７の方法。
７９．細胞内細菌負荷が、約１０分の１、約５０分の１、約１００分の１、約２５０分の１、約５００分の１、又は約１０００分の１に減少する、実施形態７７又は７８の方法。
８０．細胞をＢＴ組成物と接触させることが、細胞内細菌負荷が増加することを妨げる、実施形態６９～７６のいずれか１つの方法。
８１．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の１つ以上の株に感染している、実施形態７５～８０のいずれか１つの方法。
８２．マクロファージが、Ｍ．アビウム（M. avium）の１つ以上の株に感染している、実施形態７５～８０のいずれか１つの方法。
８３．ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択されるＢＴ化合物を含む、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８４．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８５．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８６．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８７．ＢＴ化合物が静菌効果を示す、実施形態６９～８６のいずれか１つの方法。
８８．ＢＴ化合物が殺菌効果を示す、実施形態６９～８６のいずれか１つの方法。
８９．対象が肺感染症を有する、実施形態６９～８８のいずれか１つの方法。
９０．肺感染症が慢性の肺病態である、実施形態８９の方法。
９１．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態９０の方法。
９２．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態９０の方法。
９３．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態６９～９２のいずれか１つの方法。
９４．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態６９～９２のいずれか１つの方法。
９５．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態６９～９４のいずれか１つの方法。
９６．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態６９～９５のいずれか１つの方法。
９７．ＢＴ組成物が、対象の肺に投与される、実施形態６９～９６のいずれか１つの方法。
９８．ＢＴ組成物が、吸入により投与される、実施形態６９～９７のいずれか１つの方法。
９９．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態６９～９８のいずれか１つの方法。
１００．ＢＴ組成物が、１日～５６日の期間投与される、実施形態６９～９８のいずれか１つの方法。
１０１．ＢＴ組成物が、１４日～２８日の期間投与される、実施形態６９～９８のいずれか１つの方法。
１０２．単回１日量後の肺内の濃度ビスマス（concentration bismuth）が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態９７～１０１のいずれか１つの方法。
１０３．２８の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態９７～１０１のいずれか１つの方法。
１０４．対象の感染細胞をアミカシンと接触させることをさらに含む、実施形態６９～１０３のいずれか１つの方法。
１０５．感染細胞を、ＢＴ組成物とアミカシンの組合せと接触させることが、細胞内細菌負荷の減少において相乗効果を示す、実施形態１０４の方法。
１０６．治療又は予防を必要とする対象の非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）肺感染症を治療するか、又はそれに対する予防を提供する方法であって、
対象の肺に、投与期間の間、ＢＴ化合物を含むＢＴ組成物を投与することを含む方法。
１０７．患者の肺に投与することが、ＢＴ組成物をエアゾール化して、エアゾール化ＢＴ組成物を提供すること及びエアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することを含む、実施形態１０６の方法。
１０８．エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することが、ネブライザー、ドライパウダー吸入、ナノ粒子吸入、又は定量噴霧吸入によるものである、実施形態１０７の方法。
１０９．エアゾール化ＢＴ組成物が、１日あたり１回、単一の投薬セッションで投与期間の間投与される、実施形態１０６～１０８のいずれか１つの方法。
１１０．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約７５分未満、約６０分未満、約３０分未満、約１５分未満、又は約５分未満で投与される、実施形態１０９の方法。
１１１．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約６０～約７５分、約４５分～約６０分、約３０分～約４５分、約２０分～約３０分、又は約１５分～約２０分で投与される、実施形態１０６の方法。
１１２．エアゾール化ＢＴ組成物が、１週間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月治療期間にわたり投与される、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１３．エアゾール化ＢＴ組成物が、６か月治療期間にわたり投与される、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１４．予防の治療（treatment of prophylaxis）を必要とする対象が、嚢胞性線維症、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息を有する、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１５．治療又は予防を必要とする対象が嚢胞性線維症を有する、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１６．治療又は予防を必要とする対象が、以前にＮＴＭ療法に対して無反応であった、実施形態１０６～１１５のいずれか１つの方法。
１１７．治療又は予防を必要とする対象が、以前にアミカシンに対して無反応であった、実施形態１０６～１１６のいずれか１つの方法。
１１８．治療又は予防を必要とする対象が、糖尿病、僧帽弁障害、急性気管支炎、肺高血圧、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭奇形、気管奇形、気管支奇形、アスペルギルス症、ＨＩＶ及び気管支拡張症からなる群から選択される併発する病態を有する、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１１９．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せである、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２０．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アビウム（M. avium）感染症である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２１．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症がＭ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態１２０の方法。
１２２．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２３．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アブセッサス（M. abscessus）感染症である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２４．ＮＴＭ肺感染症がマクロライド耐性ＮＴＭ肺感染症である、実施形態１０６～１２３のいずれか１つの方法。
１２５．ＮＴＭ肺感染症がバイオフィルム関連感染症である、実施形態１０６～１２４のいずれか１つの方法。
１２６．投与期間の間、又は投与期間の後に、対象が陰性へのＮＴＭ培養転換を示す、実施形態１０６～１２４のいずれか１つの方法。
１２７．陰性へのＮＴＭ培養転換に至る時間が、約１０日、約２０日、約３０日、約４０日、約５０日、約６０日、約７０日、約８０日、約９０日、約１００日又は約１１０日である、実施形態１２６の方法。
１２８．陰性へのＮＴＭ培養転換に至る時間が、約２０日～約２００日、約２０日～約１９０日、約２０日～約１８０日、約２０日～約１６０日、約２０日～約１５０日、約２０日～約１４０日、約２０日～約１３０日、約２０日～約１２０日、約２０日～約１１０日、約３０日～約１１０日、又は約３０日～約１００日である、実施形態１２６の方法。
１２９．対象が、投与期間前の対象のＦＥＶ１と比較して、投与期間が終了した後少なくとも１５日間ＦＥＶ１の改善を経験する、実施形態１０６～１２８のいずれか１つの方法。
１３０．対象が、投与期間の前の対象の血中酸素飽和度と比較して、投与期間が終了した後少なくとも１５日間血中酸素飽和度の改善を経験する、実施形態１０６～１２９のいずれか１つの方法。
１３１．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前の対象のＦＥＶ１よりも少なくとも５％増加する、実施形態１２９の方法。
１３２．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前の対象のＦＥＶ１よりも少なくとも１０％増加する、実施形態１２９の方法。
１３３．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前の対象のＦＥＶ１よりも少なくとも１５％増加する、実施形態１２９の方法。
１３４．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前のＦＥＶ１よりも５％～５０％増加する、実施形態１２９の方法。
１３５．対象が、治療法を受ける前に対象により歩行されたメートル数と比較して、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）で歩行されたメートル数の増加を示す、実施形態１０６～１３４のいずれか１つの方法。
１３６．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、少なくとも約５メートルである、実施形態１３５の方法。
１３７．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、少なくとも約１０メートルである、実施形態１３５の方法。
１３８．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、約５メートル～約５０メートルである、実施形態１３５の方法
１３９．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、約１５メートル～約５０メートルである、実施形態１３５の方法。
１４０．ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択されるＢＴ化合物を含む、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４１．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４２．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４３．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４４．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１０６～１４３のいずれか１つの方法。
１４５．必要とする対象の肺の中のバイオフィルム関連非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含むＢＴ組成物を投与することを含む方法。
１４６．対象が慢性の肺病態を有する、実施形態１４５の方法。
１４７．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態１４６の方法。
１４８．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態１４５又は１４６の方法。
１４９．バイオフィルムが、微生物の抗生物質耐性株により起こされる、実施形態１４５～１４８のいずれか１つの方法。
１５０．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せである、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５１．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アビウム（M. avium）感染症である、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５２．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））である、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５３．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態１５０～１５２のいずれか１つの方法。
１５４．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アブセッサス（M. abscessus）感染症である、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５５．ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択されるＢＴ化合物を含む、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５６．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５７．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５８．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５９．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１４５～１５８のいずれか１つの方法。
１６０．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１４５～１５８のいずれか１つの方法。
１６１．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態１４５～１６０のいずれか１つの方法。
１６２．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態１４５～１６０のいずれか１つの方法。
１６３．ＢＴ化合物が、対象の肺に投与される、実施形態１４５～１６２のいずれか１つの方法。
１６４．ＢＴ化合物が、吸入により投与される、実施形態１４５～１６３のいずれか１つの方法。
１６５．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態１４５～１６４のいずれか１つの方法。
１６５．ＢＴ組成物が１日～５６日の期間投与される、実施形態１４５～１６４のいずれか１つの方法。
１６６．ＢＴ組成物が１４日～２８日の期間投与される、実施形態１４５～１６４のいずれか１つの方法。
１６７．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１４５～１６６のいずれか１つの方法。
１６８．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１４５～１６６のいずれか１つの方法。
１６９．対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、
（ｉ）対象由来の生体試料中の細菌感染マクロファージの存在に関して試験すること；及び
（ｉｉ）試料が細菌感染マクロファージに関して陽性であるという結果の場合、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を対象に投与すること
を含む方法。
１７０．ＮＴＭ感染症が肺感染症である、実施形態１６９の方法。
１７１．マクロファージが、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．キマイラ（M. chimaera）、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せの存在に関して試験される、実施形態１６９又は１７０の方法。
１７２．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．ケロニ（M. cheloni）、又はこれらの組合せの存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７３．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せの存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７４．マクロファージが、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））の存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７５．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態１７１～１７４のいずれか１つの方法。
１７６．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７７．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１６９～１７６のいずれか１つの方法。
１７８．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１６９～１７６のいずれか１つの方法。
１７９．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態１６９～１７８のいずれか１つの方法。
１８０．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態１６９～１７９のいずれか１つの方法。
１８１．ＢＴ組成物が、対象の肺に投与される、実施形態１６９～１８０のいずれか１つの方法。
１８２．ＢＴ化合物が、吸入により投与される、実施形態１６９～１８１のいずれか１つの方法。
１８３．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態１６９～１８２のいずれか１つの方法。
１８４．ＢＴ組成物が１日～５６日の期間投与される、実施形態１６９～１８２のいずれか１つの方法。
１８５．ＢＴ組成物が１４日～２８日の期間投与される、実施形態１６９～１８２のいずれか１つの方法。
１８６．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１６９～１８５のいずれか１つの方法。
１８７．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１６９～１８６のいずれか１つの方法。
１８８．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１８９．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１９０．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１９１．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１９２．医薬組成物が、その中に懸濁しているＢＴ化合物及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含み、組成物が、ＢＴ化合物を外用により対象の肺に投与するように製剤されている、実施形態１～１９１のいずれか１つの方法。
１９３．組成物がＢＴ化合物を含む複数の粒子を含む、実施形態１９２の方法。
１９４．ＢＴ組成物が、約０．１ｍｇ／ｍＬ超の濃度のＢＴ化合物、約０．０５％～約１．０％のポリソルベート８０、約０．０５ｍＭ～４０ｍＭの塩化ナトリウム、及び任意選択で約２ｍＭ～２０ｍＭの約ｐＨ７．４のリン酸ナトリウムを含む、実施形態１９３の方法。
１９５．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１９４の方法。
１９６．対象の肺への局所投与が、ＢＴ組成物をエアゾール化して、エアゾール化ＢＴ組成物を提供し、エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することを含む、実施形態１９２～１９５のいずれか１つの方法。
１９７．エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することがネブライザーによるものである、実施形態１９６の方法。
１９８．エアゾール化ＢＴ組成物が、単一の投薬セッションで１日あたり１回投与期間の間投与される、実施形態１９６又は１９７の方法。
１９９．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約７５分未満、約６０分未満、約３０分未満、約１５分未満、又は約５分未満で投与される、実施形態１９８の方法。
２００．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約６０～約７５分、約４５分～約６０分、約３０分～約４５分、約２０分～約３０分、又は約１５分～約２０分で投与される、実施形態１９８の方法。
１．非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）により起こされる対象の感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法。
２．感染症が肺感染症である、実施形態１の方法。
３．感染症が肺外の感染症である、実施形態１の方法。
４．ＮＴＭ感染症が、ＮＴＭの抗生物質耐性株により起こされる、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
５．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
６．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
７．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））により起こされる、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
８．Ｍ．アビウム（M. avium）が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）である、実施形態５～７のいずれか１つの方法。
９．ＮＴＭ感染症が、バイオフィルム関連ＮＴＭ感染症である、実施形態１～８のいずれか１つの方法。
１０．ＮＴＭ感染症が慢性肺感染症である、実施形態１、２及び４～９のいずれか１つの方法。
１１．ＮＴＭ感染が、肺粘膜、気管支、肺胞、マクロファージ、及び／又は細気管支中又はその上に位置する、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１２．ＮＴＭ感染が、少なくとも部分的にマクロファージ中に位置する、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。
１３．マクロファージがＴＨＰ－１マクロファージである、実施形態１１又は１２の方法。
１４．ＢＴ組成物の対象への投与時に、マクロファージ中の細菌負荷が減少する、実施形態１１～１３のいずれか１つの方法。
１５．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）及び／又はＭ．アビウム（M. avium）の１つ以上の株に感染している、実施形態１１～１４のいずれか１つの方法。
１６．ＮＴＭ感染症が、アミカシンによる治療に対して耐性がある、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。
１７．ＮＴＭ感染症が、マクロライド又はアザライド療法に対して耐性がある、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。
１８．対象が慢性の肺病態を有する、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
１９．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態１８の方法。
２０．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態１８又は１９の方法。
２１．対象が、投与あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。
２２．対象が、投与あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態２１の方法。
２３．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
２４．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。
２５．ＢＴ化合物が、対象の肺に投与される、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。
２６．ＢＴ化合物が、吸入により投与される、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。
２７．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態１～２６のいずれか１つの方法。
２８．ＢＴ組成物が、１日～５６日の期間投与される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
２９．ＢＴ組成物が、１４日～２８日の期間投与される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
３０．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態２５～２９のいずれか１つの方法。
３１．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態２５～２９のいずれか１つの方法。
３２．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、ＢｉｓＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
３３．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、実施形態３２の方法。
３４．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態３２の方法。
３５．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態３２の方法。
３６．有効量のアミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せを、必要とする対象に投与することをさらに含む、実施形態１～３５のいずれか１つの方法。
３７．マクロファージ感染を有する対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を投与することを含む方法。
３８、対象由来の生体試料中の細菌感染マクロファージの存在に関して試験すること、及び試料が細菌感染マクロファージに関して陽性であるという結果の場合、有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を、対象に投与することをさらに含む、実施形態３７の方法。
３９．マクロファージ細胞がＴＨＰ－１細胞である、実施形態３７又は３８の方法。
４０．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態３７～３９のいずれか１つの方法。
４１．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．ケロニ（M. cheloni）、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態３７～４０のいずれか１つの方法。
４２．ＮＴＭ感染症が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せにより起こされる、実施形態３７～４０のいずれか１つの方法。
４３．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））により起こされる、実施形態３７～４０のいずれか１つの方法。
４４．Ｍ．アビウム（M. avium）が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）である、実施形態４０～４３のいずれか１つの方法。
４５．ＮＴＭ感染症が、バイオフィルム関連ＮＴＭ感染症である、実施形態３７～４４のいずれか１つの方法。
４６．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、ＢｉｓＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールから選択される、実施形態３７～４５のいずれか１つの方法。
４７．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態３７～４５のいずれか１つの方法。
４８．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態３７～４５のいずれか１つの方法。
４９．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態３７～４８のいずれか１つの方法。
５０．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態３７～４８のいずれか１つの方法。
５１．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態３７～５０のいずれか１つの方法。
５２．ＢＴ化合物が、１日～５６日の期間投与される、実施形態３７～５１のいずれか１つの方法。
５３．ＢＴ化合物が、１４日～２８日の期間投与される、実施形態３７～５２のいずれか１つの方法。
５４．有効量のアミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せを、それを必要とする対象に投与することをさらに含む実施形態３７～５２のいずれか１つの方法。
５５．アミカシンを、それを必要とする対象に投与することをさらに含む、実施形態３７～５３のいずれか１つの方法。
５６．アミカシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エタンブトール、リファンピシン、チゲサイクリン、リネゾリド、イミペネム、セフォキシチン、又はこれらの組合せの有効量が、ＢＴ組成物なしに投与される場合、ＮＴＭ感染症の治療において効果がない量である、実施形態５５の方法。
５７．有効量のＢＴ組成物及び有効量のアミカシンの投与が、ＮＴＭ感染症の治療において相乗効果をもたらす、実施形態５５の方法。
５８．対象が慢性の肺病態を有する、実施形態３７～５７のいずれか１つの方法。
５９．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態５８の方法。
６０．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態５８又は５９のいずれか１つの方法。
６１．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態３７～６０のいずれか１つの方法。
６２．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態３７～６０のいずれか１つの方法。
６３．ＢＴ組成物が、対象の肺に投与される、実施形態３７～６２のいずれか１つの方法。
６４．ＢＴ組成物が吸入により投与される、実施形態３７～６３のいずれか１つの方法。
６５．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態６３又は６４の方法。
６６．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態６３～６５のいずれか１つの方法。
６７．治療を必要とする対象が、以前にＮＴＭ療法に対して無反応であった、実施形態３７～６６のいずれか１つの方法。
６８．治療を必要とする対象が、以前にアミカシンに対して無反応であった、実施形態３７～６７のいずれか１つの方法。
６９．対象のＮＴＭ細胞内細菌負荷を減少させる方法であって、対象の感染細胞を、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物と接触させることを含む方法。
７０．細胞が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せに感染している、実施形態６９の方法。
７１．細胞が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．ケロニ（M. cheloni）、又はこれらの組合せに感染している、実施形態６９又は７０の方法。
７２．細胞が、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せに感染している、実施形態６９～７１のいずれか１つの方法。
７３．細胞が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））に感染している、実施形態６９～７１のいずれか１つの方法。
７４．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態７０～７３のいずれか１つの方法。
７５．感染細胞がマクロファージである、実施形態６９～７４のいずれか１つの方法。
７６．マクロファージが、ＴＨＰ－１マクロファージである、実施形態７５の方法。
７７．細胞をＢＴ組成物と接触させることが、ＢＴ化合物の貪食をもたらす、実施形態６９～７６のいずれか１つの方法。
７８．細胞内細菌負荷が、約１０分の１～約１０００分の１に減少する、実施形態７７の方法。
７９．細胞内細菌負荷が、約１０分の１、約５０分の１、約１００分の１、約２５０分の１、約５００分の１、又は約１０００分の１に減少する、実施形態７７又は７８の方法。
８０．細胞をＢＴ組成物と接触させることが、細胞内細菌負荷が増加することを妨げる、実施形態６９～７６のいずれか１つの方法。
８１．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の１つ以上の株に感染している、実施形態７５～８０のいずれか１つの方法。
８２．マクロファージが、Ｍ．アビウム（M. avium）の１つ以上の株に感染している、実施形態７５～８０のいずれか１つの方法。
８３．ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択されるＢＴ化合物を含む、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８４．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８５．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８６．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態６９～８２のいずれか１つの方法。
８７．ＢＴ化合物が静菌効果を示す、実施形態６９～８６のいずれか１つの方法。
８８．ＢＴ化合物が殺菌効果を示す、実施形態６９～８６のいずれか１つの方法。
８９．対象が肺感染症を有する、実施形態６９～８８のいずれか１つの方法。
９０．肺感染症が慢性の肺病態である、実施形態８９の方法。
９１．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態９０の方法。
９２．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態９０の方法。
９３．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態６９～９２のいずれか１つの方法。
９４．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態６９～９２のいずれか１つの方法。
９５．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態６９～９４のいずれか１つの方法。
９６．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態６９～９５のいずれか１つの方法。
９７．ＢＴ組成物が、対象の肺に投与される、実施形態６９～９６のいずれか１つの方法。
９８．ＢＴ組成物が、吸入により投与される、実施形態６９～９７のいずれか１つの方法。
９９．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態６９～９８のいずれか１つの方法。
１００．ＢＴ組成物が、１日～５６日の期間投与される、実施形態６９～９８のいずれか１つの方法。
１０１．ＢＴ組成物が、１４日～２８日の期間投与される、実施形態６９～９８のいずれか１つの方法。
１０２．単回１日量後の肺内の濃度ビスマス（concentration bismuth）が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態９７～１０１のいずれか１つの方法。
１０３．２８の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態９７～１０１のいずれか１つの方法。
１０４．対象の感染細胞をアミカシンと接触させることをさらに含む、実施形態６９～１０３のいずれか１つの方法。
１０５．感染細胞を、ＢＴ組成物とアミカシンの組合せと接触させることが、細胞内細菌負荷の減少において相乗効果を示す、実施形態１０４の方法。
１０６．治療又は予防を必要とする対象の非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）肺感染症を治療するか、又はそれに対する予防を提供する方法であって、
対象の肺に、投与期間の間、ＢＴ化合物を含むＢＴ組成物を投与することを含む方法。
１０７．患者の肺に投与することが、ＢＴ組成物をエアゾール化して、エアゾール化ＢＴ組成物を提供すること及びエアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することを含む、実施形態１０６の方法。
１０８．エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することが、ネブライザー、ドライパウダー吸入、ナノ粒子吸入、又は定量噴霧吸入によるものである、実施形態１０７の方法。
１０９．エアゾール化ＢＴ組成物が、１日あたり１回、単一の投薬セッションで投与期間の間投与される、実施形態１０６～１０８のいずれか１つの方法。
１１０．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約７５分未満、約６０分未満、約３０分未満、約１５分未満、又は約５分未満で投与される、実施形態１０９の方法。
１１１．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約６０～約７５分、約４５分～約６０分、約３０分～約４５分、約２０分～約３０分、又は約１５分～約２０分で投与される、実施形態１０６の方法。
１１２．エアゾール化ＢＴ組成物が、１週間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月治療期間にわたり投与される、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１３．エアゾール化ＢＴ組成物が、６か月治療期間にわたり投与される、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１４．予防の治療（treatment of prophylaxis）を必要とする対象が、嚢胞性線維症、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息を有する、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１５．治療又は予防を必要とする対象が嚢胞性線維症を有する、実施形態１０６～１１１のいずれか１つの方法。
１１６．治療又は予防を必要とする対象が、以前にＮＴＭ療法に対して無反応であった、実施形態１０６～１１５のいずれか１つの方法。
１１７．治療又は予防を必要とする対象が、以前にアミカシンに対して無反応であった、実施形態１０６～１１６のいずれか１つの方法。
１１８．治療又は予防を必要とする対象が、糖尿病、僧帽弁障害、急性気管支炎、肺高血圧、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭奇形、気管奇形、気管支奇形、アスペルギルス症、ＨＩＶ及び気管支拡張症からなる群から選択される併発する病態を有する、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１１９．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せである、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２０．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アビウム（M. avium）感染症である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２１．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症がＭ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態１２０の方法。
１２２．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２３．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アブセッサス（M. abscessus）感染症である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つの方法。
１２４．ＮＴＭ肺感染症がマクロライド耐性ＮＴＭ肺感染症である、実施形態１０６～１２３のいずれか１つの方法。
１２５．ＮＴＭ肺感染症がバイオフィルム関連感染症である、実施形態１０６～１２４のいずれか１つの方法。
１２６．投与期間の間、又は投与期間の後に、対象が陰性へのＮＴＭ培養転換を示す、実施形態１０６～１２４のいずれか１つの方法。
１２７．陰性へのＮＴＭ培養転換に至る時間が、約１０日、約２０日、約３０日、約４０日、約５０日、約６０日、約７０日、約８０日、約９０日、約１００日又は約１１０日である、実施形態１２６の方法。
１２８．陰性へのＮＴＭ培養転換に至る時間が、約２０日～約２００日、約２０日～約１９０日、約２０日～約１８０日、約２０日～約１６０日、約２０日～約１５０日、約２０日～約１４０日、約２０日～約１３０日、約２０日～約１２０日、約２０日～約１１０日、約３０日～約１１０日、又は約３０日～約１００日である、実施形態１２６の方法。
１２９．対象が、投与期間前の対象のＦＥＶ１と比較して、投与期間が終了した後少なくとも１５日間ＦＥＶ１の改善を経験する、実施形態１０６～１２８のいずれか１つの方法。
１３０．対象が、投与期間の前の対象の血中酸素飽和度と比較して、投与期間が終了した後少なくとも１５日間血中酸素飽和度の改善を経験する、実施形態１０６～１２９のいずれか１つの方法。
１３１．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前の対象のＦＥＶ１よりも少なくとも５％増加する、実施形態１２９の方法。
１３２．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前の対象のＦＥＶ１よりも少なくとも１０％増加する、実施形態１２９の方法。
１３３．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前の対象のＦＥＶ１よりも少なくとも１５％増加する、実施形態１２９の方法。
１３４．対象のＦＥＶ１が、投与期間の前のＦＥＶ１よりも５％～５０％増加する、実施形態１２９の方法。
１３５．対象が、治療法を受ける前に対象により歩行されたメートル数と比較して、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）で歩行されたメートル数の増加を示す、実施形態１０６～１３４のいずれか１つの方法。
１３６．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、少なくとも約５メートルである、実施形態１３５の方法。
１３７．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、少なくとも約１０メートルである、実施形態１３５の方法。
１３８．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、約５メートル～約５０メートルである、実施形態１３５の方法
１３９．６ＭＷＴで歩行されたメートル数の増加が、約１５メートル～約５０メートルである、実施形態１３５の方法。
１４０．ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択されるＢＴ化合物を含む、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４１．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４２．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４３．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１０６～１３９のいずれか１つの方法。
１４４．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１０６～１４３のいずれか１つの方法。
１４５．必要とする対象の肺の中のバイオフィルム関連非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）感染症を治療する方法であって、対象に、ＢＴ化合物を含むＢＴ組成物を投与することを含む方法。
１４６．対象が慢性の肺病態を有する、実施形態１４５の方法。
１４７．慢性の肺病態が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、肺線維症、アスベスト症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息である、実施形態１４６の方法。
１４８．慢性の肺病態が嚢胞性線維症である、実施形態１４５又は１４６の方法。
１４９．バイオフィルムが、微生物の抗生物質耐性株により起こされる、実施形態１４５～１４８のいずれか１つの方法。
１５０．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．アシアチカム（M. asiaticum）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．トリプレックス（M. triplex）、Ｍ．レンチフラバム（M. lentiflavum）、Ｍ．セラタム（M. celatum）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せである、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５１．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アビウム（M. avium）感染症である、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５２．ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））である、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５３．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態１５０～１５２のいずれか１つの方法。
１５４．ＮＴＭ肺感染症がＭ．アブセッサス（M. abscessus）感染症である、実施形態１４５～１４９のいずれか１つの方法。
１５５．ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択されるＢＴ化合物を含む、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５６．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５７．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５８．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１４５～１５４のいずれか１つの方法。
１５９．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１４５～１５８のいずれか１つの方法。
１６０．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１４５～１５８のいずれか１つの方法。
１６１．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態１４５～１６０のいずれか１つの方法。
１６２．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態１４５～１６０のいずれか１つの方法。
１６３．ＢＴ化合物が、対象の肺に投与される、実施形態１４５～１６２のいずれか１つの方法。
１６４．ＢＴ化合物が、吸入により投与される、実施形態１４５～１６３のいずれか１つの方法。
１６５．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態１４５～１６４のいずれか１つの方法。
１６５．ＢＴ組成物が１日～５６日の期間投与される、実施形態１４５～１６４のいずれか１つの方法。
１６６．ＢＴ組成物が１４日～２８日の期間投与される、実施形態１４５～１６４のいずれか１つの方法。
１６７．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１４５～１６６のいずれか１つの方法。
１６８．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１４５～１６６のいずれか１つの方法。
１６９．対象のＮＴＭ感染症を治療する方法であって、
（ｉ）対象由来の生体試料中の細菌感染マクロファージの存在に関して試験すること；及び
（ｉｉ）試料が細菌感染マクロファージに関して陽性であるという結果の場合、ＢＴ化合物を含む有効量のビスマス－チオール（ＢＴ）組成物を対象に投与すること
を含む方法。
１７０．ＮＴＭ感染症が肺感染症である、実施形態１６９の方法。
１７１．マクロファージが、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．ケロネー（M. chelonae）、Ｍ．ボレッティ（M. bolletii）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））、Ｍ．キマイラ（M. chimaera）、Ｍ．コンスピキュウム（M. conspicuum）、Ｍ．ペレグリナム（M. peregrinum）、Ｍ．イムノゲナム（M. immunogenum）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．ムコゲニカム（M. mucogenicum）、Ｍ．ノンクロモジェニカム（M. nonchromogenicum）、Ｍ．スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、Ｍ．シミアエ（M. simiae）、Ｍ．スメグマティス（M. smegmatis）、Ｍ．ツルガイ（M. szulgai）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．テラエコンプレックス（M. terrae complex）、Ｍ．ヘモフィルム（M. haemophilum）、Ｍ．ゲナベンス（M. genavense）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）及びＭ．ケロネー（M. chelonae））、又はこれらの組合せの存在に関して試験される、実施形態１６９又は１７０の方法。
１７２．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ゴルドネ（M. gordonae）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）、Ｍ．マリヌム（M. marinum）、Ｍ．テラエ（M. terrae）、Ｍ．ケロニ（M. cheloni）、又はこれらの組合せの存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７３．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）、Ｍ．アビウム（M. avium）、又はこれらの組合せの存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７４．マクロファージが、Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）（Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．イントラセルラーレ（M. intracellulare））の存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７５．Ｍ．アビウム（M. avium）感染症が、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）感染症である、実施形態１７１～１７４のいずれか１つの方法。
１７６．マクロファージが、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の存在に関して試験される、実施形態１６９～１７１のいずれか１つの方法。
１７７．対象が、１日あたり約３０μｇ～約３，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１６９～１７６のいずれか１つの方法。
１７８．対象が、１日あたり約１００μｇ～約１，０００μｇのＢＴ化合物を投与される、実施形態１６９～１７６のいずれか１つの方法。
１７９．ＢＴ組成物が、１月あたり１回、１月あたり２回、１月あたり３回、１月あたり４回、２週ごとに１回、１週あたり１回、１週あたり２回、又は１週あたり３回投与される、実施形態１６９～１７８のいずれか１つの方法。
１８０．ＢＴ組成物が、１日１回又は２回投与される、実施形態１６９～１７９のいずれか１つの方法。
１８１．ＢＴ組成物が、対象の肺に投与される、実施形態１６９～１８０のいずれか１つの方法。
１８２．ＢＴ化合物が、吸入により投与される、実施形態１６９～１８１のいずれか１つの方法。
１８３．ＢＴ組成物が、２４か月未満、１８か月未満、１２か月未満、９か月未満、６か月未満、３か月未満、又は１か月未満の期間投与される、実施形態１６９～１８２のいずれか１つの方法。
１８４．ＢＴ組成物が１日～５６日の期間投与される、実施形態１６９～１８２のいずれか１つの方法。
１８５．ＢＴ組成物が１４日～２８日の期間投与される、実施形態１６９～１８２のいずれか１つの方法。
１８６．単回１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．０３μｇ／ｇ肺組織～約３μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１６９～１８５のいずれか１つの方法。
１８７．２８回の１日量後の肺内のビスマスの濃度が、約０．３μｇ／ｇ肺組織～約６０μｇ／ｇ肺組織である、実施形態１６９～１８６のいずれか１つの方法。
１８８．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス－ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス－２－メルカプトエタノール、Ｂｉｓ－ＤＴＥ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、ＢｉｓＰＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ－Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、ＢｉｓＰｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス－１－メルカプト－２－プロパノール、ＢｉｓＥＤＴ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＰｙｒ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＢＡＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、ＢｉｓＴＯＬ／ＣＳＴＭＮ（１：１）、及びＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１８９．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＰｙｒ、ＢｉｓＥｒｙ、ＢｉｓＴｏｌ、ＢｉｓＢＤＴ、又はＢｉｓＥＤＴ／２－ヒドロキシ－１－プロパンチオールからなる群から選択される、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１９０．ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴ又はＢｉｓＢＡＬである、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１９１．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１６９～１８７のいずれか１つの方法。
１９２．医薬組成物が、その中に懸濁しているＢＴ化合物及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含み、組成物が、ＢＴ化合物を外用により対象の肺に投与するように製剤されている、実施形態１～１９１のいずれか１つの方法。
１９３．組成物がＢＴ化合物を含む複数の粒子を含む、実施形態１９２の方法。
１９４．ＢＴ組成物が、約０．１ｍｇ／ｍＬ超の濃度のＢＴ化合物、約０．０５％～約１．０％のポリソルベート８０、約０．０５ｍＭ～４０ｍＭの塩化ナトリウム、及び任意選択で約２ｍＭ～２０ｍＭの約ｐＨ７．４のリン酸ナトリウムを含む、実施形態１９３の方法。
１９５．ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１９４の方法。
１９６．対象の肺への局所投与が、ＢＴ組成物をエアゾール化して、エアゾール化ＢＴ組成物を提供し、エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することを含む、実施形態１９２～１９５のいずれか１つの方法。
１９７．エアゾール化ＢＴ組成物を対象の肺に投与することがネブライザーによるものである、実施形態１９６の方法。
１９８．エアゾール化ＢＴ組成物が、単一の投薬セッションで１日あたり１回投与期間の間投与される、実施形態１９６又は１９７の方法。
１９９．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約７５分未満、約６０分未満、約３０分未満、約１５分未満、又は約５分未満で投与される、実施形態１９８の方法。
２００．単一の投薬セッションの間、エアゾール化ＢＴ組成物が、約６０～約７５分、約４５分～約６０分、約３０分～約４５分、約２０分～約３０分、又は約１５分～約２０分で投与される、実施形態１９８の方法。
【実施例】
【0148】
実施例
[0161] 以下の実施例は本開示を説明するために提供され、それを限定すると解釈されるべきではない。
[0161] 以下の実施例は本開示を説明するために提供され、それを限定すると解釈されるべきではない。
【0149】
[0162] 実施例１：ＢＴ化合物の代表的な合成
[0163] ２０℃でシリンジポンプによるチオールの１．２５時間の添加によるＢｉｓＥＤＴの代表的な合成及び濾過のためのポリプロピレンクロス：ＢｉｓＥＤＴ合成を１０ｇスケールで実施した。１Ｌジャケット付き反応器に、ＵＳＰ水（４８０ｍＬ、４８体積）を入れ、それに続いて７０％ＨＮＯ３（３４ｍＬ、３．４体積）を入れた。次硝酸ビスマス（１０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の水（４３ｍＬ、４．３体積）及び７０％ＨＮＯ３（１４ｍＬ、１．４体積）中の溶液を２０℃で加えた。反応混合物を、９５％エタノールの添加のために１５℃に冷却した。次いで、９５％エタノール（１８０ｍＬ、１８体積）をゆっくりと加えた（エタノール添加は発熱性であり、温度は２２℃に達した）。次いで、温度を調整して２０℃に戻した。これに続いて、１，２エタンジチオール（９５％エタノール９４ｍＬ、９．４体積中４．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を１．２５時間の期間にわたり、バッチ温度２０℃で滴加し、その時間の間に黄色の懸濁液に変わった。反応物を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をポリプロピレンクロスにより濾過し、９５％エタノール（４５ｍＬ、４．５体積）で洗浄した。ウェットケーキを反応器に戻し入れ、９５％エタノール（３８０ｍＬ、３８体積）中で、２時間２０℃でスラリー化した。次いで、懸濁液を濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３体積）で洗浄した。ウェットケーキを９５％ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ、１７体積）中で、２０℃で再びスラリー化し、濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３体積）で洗浄した。次いで、ウェットケーキをアセトン（１７０ｍＬ、１７体積）中で、２０℃で一晩スラリー化し、それに続いて濾過し（同じクロス）、アセトン洗浄した（２０ｍＬ、２体積）。アセトン（１７０ｍｌ、１７体積）処理を固体に対して反復し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し（同じクロス）、アセトン（３０ｍＬ、３体積）で洗浄し、４５℃で死亡し（died）、４５℃で乾燥させて（１８時間）、鮮黄色の固体を得た（１０．８１ｇ ９１．０％）。
[0163] ２０℃でシリンジポンプによるチオールの１．２５時間の添加によるＢｉｓＥＤＴの代表的な合成及び濾過のためのポリプロピレンクロス：ＢｉｓＥＤＴ合成を１０ｇスケールで実施した。１Ｌジャケット付き反応器に、ＵＳＰ水（４８０ｍＬ、４８体積）を入れ、それに続いて７０％ＨＮＯ３（３４ｍＬ、３．４体積）を入れた。次硝酸ビスマス（１０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の水（４３ｍＬ、４．３体積）及び７０％ＨＮＯ３（１４ｍＬ、１．４体積）中の溶液を２０℃で加えた。反応混合物を、９５％エタノールの添加のために１５℃に冷却した。次いで、９５％エタノール（１８０ｍＬ、１８体積）をゆっくりと加えた（エタノール添加は発熱性であり、温度は２２℃に達した）。次いで、温度を調整して２０℃に戻した。これに続いて、１，２エタンジチオール（９５％エタノール９４ｍＬ、９．４体積中４．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を１．２５時間の期間にわたり、バッチ温度２０℃で滴加し、その時間の間に黄色の懸濁液に変わった。反応物を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をポリプロピレンクロスにより濾過し、９５％エタノール（４５ｍＬ、４．５体積）で洗浄した。ウェットケーキを反応器に戻し入れ、９５％エタノール（３８０ｍＬ、３８体積）中で、２時間２０℃でスラリー化した。次いで、懸濁液を濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３体積）で洗浄した。ウェットケーキを９５％ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ、１７体積）中で、２０℃で再びスラリー化し、濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３体積）で洗浄した。次いで、ウェットケーキをアセトン（１７０ｍＬ、１７体積）中で、２０℃で一晩スラリー化し、それに続いて濾過し（同じクロス）、アセトン洗浄した（２０ｍＬ、２体積）。アセトン（１７０ｍｌ、１７体積）処理を固体に対して反復し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し（同じクロス）、アセトン（３０ｍＬ、３体積）で洗浄し、４５℃で死亡し（died）、４５℃で乾燥させて（１８時間）、鮮黄色の固体を得た（１０．８１ｇ ９１．０％）。
【0150】
[0164] １５℃でシリンジポンプによるチオールの１時間の添加によるＢｉｓＥＤＴの代表的な合成及び濾過のためのポリプロピレンクロス：合成ＢｉｓＥＤＴを１０ｇスケールで実施し、温度プロファイルをデータロガーにより調査した。エタンジチオールを１５℃で１時間にわたり、シリンジポンプにより加え、ＰＰ濾過布を使用して濾過を実施した。１Ｌジャケット付き反応器に、ＵＳＰ水（４８０ｍＬ、４８体積）を入れ、１５℃に冷却し、それに続いて７０％ＨＮＯ３（３４ｍＬ、３．４体積）を加えた。次硝酸ビスマス（１０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の水（４３ｍＬ、４．３体積）及び７０％ＨＮＯ３（１４ｍＬ、１．４体積）中の溶液を同じ温度で加えた。次いで、９５％エタノール（１８０ｍＬ、１８体積）をゆっくりと加えた（エタノール添加は発熱性であり、温度は２２．５℃に達した）。次いで、それを１５℃に放冷した。それに続いて、１，２エタンジチオール（９５％エタノール９４ｍＬ、９．４体積中の４．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて、１５℃のバッチ温度で滴加した。反応物を１５℃で一晩撹拌した。反応混合物をポリプロピレンクロスにより濾過し、９５％エタノール（４５ｍＬ、４．５体積）で洗浄した。ウェットケーキを反応器に戻し入れ、９５％エタノール（３８０ｍＬ、３８体積）中で、２時間２０℃でスラリー化した。次いで、懸濁液を濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３体積）で洗浄した。ウェットケーキを、９５％ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ、１７体積）中で、２０℃で再びスラリー化し、濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３体積）で洗浄した。次いで、ウェットケーキをアセトン（１７０ｍＬ、１７体積）中で、２０℃で一晩スラリー化し、それに続いて濾過し（同じクロス）、アセトン洗浄した（２０ｍＬ、２体積）。アセトン（１７０ｍｌ、１７体積）処理を固体に対して反復し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し（同じクロス）、アセトン（３０ｍＬ、３体積）で洗浄し、４５℃で死亡し、４５℃で乾燥させて（１８時間）、鮮黄色の固体を得た（１０．４３ｇ ８７．８％）。
【0151】
[0165] 実施例２：Ｍ．アビウム（M. avium）及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）細菌株に対するＢｉｓＥＤＴ及び対照薬のＭＩＣ活性
[0166] 試験設計
[0167] マイコバクテリア株を使用して、ＢｉｓＥＤＴ及びアミカシンのＭＩＣを決定した。株は、National Jewish Hospitalの嚢胞性線維症患者分離株を含んでいた。ある範囲の高投与量から低投与量の抗生物質を使用して、細菌感受性を決定した。１０％ＯＡＤＣ（オレイン酸、アルブミン、デキストロース、カタラーゼ）を補った７Ｈ１０ミドルブルック培地プレート上で、Ｍ．アビウム（M. avium）株１０４、Ｍ．アビウム（M. avium）株３３８８、及びＣＦ患者株ＤＮＡ００１３３を対数期まで成長させ（７日）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株１９９７７、ＣＦ患者株ＤＮＡ００７０３、及びＣＦ患者株ＤＮＡ０１７１５は、対数期を達成した（４日）。アミカシンでは、１２８μｇ／ｍｌを、１０％ＯＡＤＣを補った１ｍｌの７Ｈ９ミドルブルックブロスに加え、次いで濃度が１ｕｇ／ｍｌに達するまで１：１に希釈した。ＢｉｓＥＤＴでは、２種類の化合物物理的状態を試験した。最初に、ＢｉｓＥＤＴをＤＭＳＯに可溶化させた（さらに可溶性ＢｉｓＥＤＴと表示した）。第２に、ＢｉｓＥＤＴを懸濁液にして、インビボ試験を模倣した（さらに不溶性ＢｉｓＥＤＴと表示した）。各種類のＢｉｓＥＤＴで、１６μｇ／ｍｌを、ＯＡＤＣを補った１ｍｌの７Ｈ９ブロスに加え、次いで濃度が０．１２５μｇ／ｍｌに達するまで１：１に希釈した。抗生物質を含まない対照チューブも、試験した各抗生物質に含めた。各株で１０９細菌の種菌を、５９５ｎｍで光学濃度（Ｏ．Ｄ．）により測定した。１０μｌのこれらの種菌を各抗生物質チューブに加え、振盪インキュベーター内で、３７℃及び２００ｒｐｍでインキュベートした。成長が遅い株は、１０日間のインキュベーション後に成長を測定し、成長が速い株は５日間インキュベートした。インキュベーション後に、各チューブから１００μｌを抜き取り、Ｏ．Ｄ．読取りのために９６ウェルプレートに配置した。濁度により、感受性、中間、又は耐性菌を決定した。
[0166] 試験設計
[0167] マイコバクテリア株を使用して、ＢｉｓＥＤＴ及びアミカシンのＭＩＣを決定した。株は、National Jewish Hospitalの嚢胞性線維症患者分離株を含んでいた。ある範囲の高投与量から低投与量の抗生物質を使用して、細菌感受性を決定した。１０％ＯＡＤＣ（オレイン酸、アルブミン、デキストロース、カタラーゼ）を補った７Ｈ１０ミドルブルック培地プレート上で、Ｍ．アビウム（M. avium）株１０４、Ｍ．アビウム（M. avium）株３３８８、及びＣＦ患者株ＤＮＡ００１３３を対数期まで成長させ（７日）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株１９９７７、ＣＦ患者株ＤＮＡ００７０３、及びＣＦ患者株ＤＮＡ０１７１５は、対数期を達成した（４日）。アミカシンでは、１２８μｇ／ｍｌを、１０％ＯＡＤＣを補った１ｍｌの７Ｈ９ミドルブルックブロスに加え、次いで濃度が１ｕｇ／ｍｌに達するまで１：１に希釈した。ＢｉｓＥＤＴでは、２種類の化合物物理的状態を試験した。最初に、ＢｉｓＥＤＴをＤＭＳＯに可溶化させた（さらに可溶性ＢｉｓＥＤＴと表示した）。第２に、ＢｉｓＥＤＴを懸濁液にして、インビボ試験を模倣した（さらに不溶性ＢｉｓＥＤＴと表示した）。各種類のＢｉｓＥＤＴで、１６μｇ／ｍｌを、ＯＡＤＣを補った１ｍｌの７Ｈ９ブロスに加え、次いで濃度が０．１２５μｇ／ｍｌに達するまで１：１に希釈した。抗生物質を含まない対照チューブも、試験した各抗生物質に含めた。各株で１０９細菌の種菌を、５９５ｎｍで光学濃度（Ｏ．Ｄ．）により測定した。１０μｌのこれらの種菌を各抗生物質チューブに加え、振盪インキュベーター内で、３７℃及び２００ｒｐｍでインキュベートした。成長が遅い株は、１０日間のインキュベーション後に成長を測定し、成長が速い株は５日間インキュベートした。インキュベーション後に、各チューブから１００μｌを抜き取り、Ｏ．Ｄ．読取りのために９６ウェルプレートに配置した。濁度により、感受性、中間、又は耐性菌を決定した。
【0152】
[0168] マイコバクテリア株のＭＩＣ活性：
[0169] Ｍ．アビウム（M. avium）株では、１２８ｕｇ／ｍｌに耐性であったＣＦ患者株（ＤＮＡ００１３３）を例外として、アミカシンＭＩＣを８μｇ／ｍｌであると決定した。可溶性ＢｉｓＥＤＴは、全株を４μｇ／ｍｌで阻害し、不溶性ＢｉｓＥＤＴは、８μｇ／ｍｌでアミカシン耐性患者株ＤＮＡ０１３３の阻害を示した（表１）。
[0169] Ｍ．アビウム（M. avium）株では、１２８ｕｇ／ｍｌに耐性であったＣＦ患者株（ＤＮＡ００１３３）を例外として、アミカシンＭＩＣを８μｇ／ｍｌであると決定した。可溶性ＢｉｓＥＤＴは、全株を４μｇ／ｍｌで阻害し、不溶性ＢｉｓＥＤＴは、８μｇ／ｍｌでアミカシン耐性患者株ＤＮＡ０１３３の阻害を示した（表１）。
【0153】
【表2】
【0154】
[0170] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株では、アミカシンによる様々な阻害があった。株１９９７７は３２μｇ／ｍｌで感受性であり、患者由来の株００７０３は６４μｇ／ｍｌで感受性であり、患者由来の株０１７１５は１６ｕｇ／ｍｌで感受性であった。表２のデータに示される通り、全てのＭ．アブセッサス（M. abscessus）株は、アミカシンよりもＢｉｓＥＤＴ製剤（１～４μｇ／ｍｌ）に対して感受性が高かった。
【0155】
【表3】
【0156】
[0171] 結論：ＢｉｓＥＤＴは、アミカシンと比べて１６分の１～３２分の１であったＭ．アブセッサス（M. abscessus）感染症の治療のためのＭＩＣを含み、改善されたインビトロ活性を実証した。
【0157】
[0172] 実施例３：Ｍ．アビウム（M. avium）又はＭ．アブセッサス（M. abscessus）に感染したＴＨＰ－１マクロファージのＢｉｓＥＤＴ処理
[0173] 目的
[0174] インビトロでＭ．アビウム（M. avium）及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）レベルを減少させることにおけるＢｉｓＥＤＴの効能を調査すること。
[0173] 目的
[0174] インビトロでＭ．アビウム（M. avium）及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）レベルを減少させることにおけるＢｉｓＥＤＴの効能を調査すること。
【0158】
[0175] 試験設計
[0176] ＴＨＰ－１マクロファージは、５０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡにより２４時間分化させ、それに続いて感染の前に２４時間培地中に配置した。分化したＴＨＰ－１マクロファージを、Ｍ．アビウム（M. avium）株若しくはＭ．アブセッサス（M. abscessus）株に、１時間、感染多重度（ＭＯＩ）５で感染させたか、又は感染させなかった。細胞を２回洗浄し、それに続いて２００μｇ／ｍｌのアミカシンにより１時間の抗生物質処理をして、細胞外細菌を除去した。抗生物質工程の後、細胞をもう１回洗浄して、ＢｉｓＥＤＴ（ＢＩＺ）又はアミカシンを選択されたウェルに１回加えた（以下のインビトロ投与量参照）。処理は、ビヒクル、アミカシン、可溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｓ Ｂｉｚ）、不溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｉ Ｂｉｚ）、及びアミカシン＋ＢｉｓＥＤＴを含んでいた。試料調製の時点は、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株では感染の７２時間後、Ｍ．アビウム（M. avium）株では感染の４及び７日後であった。示される時点で、細胞培地を除去し、溶解のために４００ｕｌのＨ２Ｏ中０．１％triton x-100に替えた。ウェルを２５回ピペット操作して（pipetted）、細胞を破壊し、次いで希釈して、ＣＦＵ計数のためにプレーティングした。
[0176] ＴＨＰ－１マクロファージは、５０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡにより２４時間分化させ、それに続いて感染の前に２４時間培地中に配置した。分化したＴＨＰ－１マクロファージを、Ｍ．アビウム（M. avium）株若しくはＭ．アブセッサス（M. abscessus）株に、１時間、感染多重度（ＭＯＩ）５で感染させたか、又は感染させなかった。細胞を２回洗浄し、それに続いて２００μｇ／ｍｌのアミカシンにより１時間の抗生物質処理をして、細胞外細菌を除去した。抗生物質工程の後、細胞をもう１回洗浄して、ＢｉｓＥＤＴ（ＢＩＺ）又はアミカシンを選択されたウェルに１回加えた（以下のインビトロ投与量参照）。処理は、ビヒクル、アミカシン、可溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｓ Ｂｉｚ）、不溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｉ Ｂｉｚ）、及びアミカシン＋ＢｉｓＥＤＴを含んでいた。試料調製の時点は、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株では感染の７２時間後、Ｍ．アビウム（M. avium）株では感染の４及び７日後であった。示される時点で、細胞培地を除去し、溶解のために４００ｕｌのＨ２Ｏ中０．１％triton x-100に替えた。ウェルを２５回ピペット操作して（pipetted）、細胞を破壊し、次いで希釈して、ＣＦＵ計数のためにプレーティングした。
【0159】
[0177] 結果
[0178] 各Ｍ．アビウム（M. avium）株に決定されたＭＩＣ（表３参照）を使用して、Ｍ．アビウム（M. avium）生存を、ＴＨＰ－１マクロファージ中で決定した（図１）。感染ＣＦＵを感染の１時間後に決定し、０日目／薬物前と表示した。図１（第１のパネル）に示されるように、未処理Ｍ．アビウム（M. avium）株１０４（ビヒクル）のＣＦＵ数は、４日間又は７日間の期間にわたり増加した。アミカシンによる処理は、各場合で細菌負荷を大いに減少させた。この同じ株の可溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｓ Ｂｉｚ；ＤＭＳＯ溶液）又は不溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｉ Ｂｉｚ）による処理は静菌効果を与えた。ＢｉｓＥＤＴをアミカシンと組み合わせた場合、細菌負荷は両期間で大幅に減少した。類似のパターンがＭ．アビウム（M. avium）株３３８８に観察された（図１、第２のパネル）。しかし、アミカシンに耐性であるＣＦ患者株００１３３において、ＢｉｓＥＤＴ製剤のそれぞれが、ＣＦＵ数を初期感染に類似のレベルに維持するのに有効であったので、静菌効果が観察された（図１、第３のパネル）。
[0178] 各Ｍ．アビウム（M. avium）株に決定されたＭＩＣ（表３参照）を使用して、Ｍ．アビウム（M. avium）生存を、ＴＨＰ－１マクロファージ中で決定した（図１）。感染ＣＦＵを感染の１時間後に決定し、０日目／薬物前と表示した。図１（第１のパネル）に示されるように、未処理Ｍ．アビウム（M. avium）株１０４（ビヒクル）のＣＦＵ数は、４日間又は７日間の期間にわたり増加した。アミカシンによる処理は、各場合で細菌負荷を大いに減少させた。この同じ株の可溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｓ Ｂｉｚ；ＤＭＳＯ溶液）又は不溶性ＢｉｓＥＤＴ（Ｉ Ｂｉｚ）による処理は静菌効果を与えた。ＢｉｓＥＤＴをアミカシンと組み合わせた場合、細菌負荷は両期間で大幅に減少した。類似のパターンがＭ．アビウム（M. avium）株３３８８に観察された（図１、第２のパネル）。しかし、アミカシンに耐性であるＣＦ患者株００１３３において、ＢｉｓＥＤＴ製剤のそれぞれが、ＣＦＵ数を初期感染に類似のレベルに維持するのに有効であったので、静菌効果が観察された（図１、第３のパネル）。
【0160】
【表4】
【0161】
[0179] 各Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株に決定されたＭＩＣ（表４参照）を使用して、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）生存を、ＴＨＰ－１マクロファージ中で決定した（図２）。感染ＣＦＵを、感染の１時間後に決定し、０日目／薬物前と表示した。３日後に、未処理Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株１９９７７の細菌負荷はＴＨＰ－１細胞の内部で増加した。ＢｉｓＥＤＴは、ＴＨＰ－１細胞中の細菌負荷を減少させた（図２、第１のパネル）。アミカシン処理は、初期感染率よりＣＦＵ数を幾分減少させたが、差異は非有意であった。しかし、データにより示される通り、ＢｉｓＥＤＴをアミカシンと組み合わせると、マクロファージ中の細菌ＣＦＵ数が、各薬物が単独で投与された場合と比べて減少したので、相乗的な感情（synergistic affect）が得られた（図２、第１のパネル）。両ＣＦ患者株において、類似のパターンが得られる－アミカシン処理は静菌性であるが、ＢｉｓＥＤＴによる処理は、マクロファージ中の細菌負荷を大いに減少させた。ＢｉｓＥＤＴとアミカシンを組み合わせた場合、やはり相乗効果が観察された（図２、第２及び第３のパネル）。
【0162】
【表5】
【0163】
[0180] 結論－インビトロ試験
[0181] ＢｉｓＥＤＴは、アミカシン耐性であるＭ．アビウム（M. avium）の分離株を含む、試験されたＭ．アビウム（M. avium）の３種の臨床分離株に感染したマクロファージにおいて殺菌性である。
[0181] ＢｉｓＥＤＴは、アミカシン耐性であるＭ．アビウム（M. avium）の分離株を含む、試験されたＭ．アビウム（M. avium）の３種の臨床分離株に感染したマクロファージにおいて殺菌性である。
【0164】
[0182] 図１に示されるように、ＭＡＨ １０４では、ビヒクル４とアミカシン４データの間及びビヒクル７とアミカシン７データの間に統計的に有意な差異が見出された（それぞれ、０．０２７２及び０．００１７のｐ値）。ＭＡＨ ３３８８では、統計的に有意な差異が、ビヒクル４データとアミカシンと不溶性ＢｉｓＥＤＴの組合せ４の間、ビヒクル７データとアミカシンと不溶性ＢｉｓＥＤＴの組合せ７の間、及びビヒクル７とアミカシン７データの間に見出された（それぞれ、０．０１３３、０．００８５、０．０２２０のｐ値）。全ての分析はクラスカル・ウォリス検定を使用した。
【0165】
[0183] したがって、ＢｉｓＥＤＴのＭ．アビウム（M. avium）株に対する効果は、アミカシンとの組合せで増大し得る。組み合わせた処理の効果が単独で使用されたいずれかの化合物より大きかったため、相乗効果が観察された。
【0166】
[0184] ＢｉｓＥＤＴは、インビトロでＭ．アブセッサス（M. abscessus）株に対しても非常に活性がある。Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の臨床的に重要な株に感染し、ＢｉｓＥＤＴにより処理されたＴＨＰ－１マクロファージは、処理の３日後に細胞内Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の減少を実証した。
【0167】
[0185] 図２に示されるように、ＭＡＢ １９９７７では、統計的に有意な差異が、ビヒクルと可溶性ＢｉｓＥＤＴ群の間及びビヒクルとアミカシン＋可溶性ＢｉｓＥＤＴ群の間に見出された（それぞれ、０．０３７０及び０．００２９のｐ値）。ＣＦ患者株１７１５では、統計的に有意な差異が、ビヒクルと可溶性ＢｉｓＥＤＴ群の間及びビヒクルとアミカシン＋可溶性ＢｉｓＥＤＴ群の間に見出された（それぞれ、０．０２９５及び０．００２９のｐ値）。ＣＦ患者株００７３０３では、統計的に有意な差異が、ビヒクルと可溶性ＢｉｓＥＤＴ群の間及びビヒクルとアミカシン＋可溶性ＢｉｓＥＤＴ群の間に見出された（それぞれ、０．０４６６及び０．００２９のｐ値）。全ての分析は、クラスカル・ウォリス検定を使用した。
【0168】
[0186] このように、マクロファージ系において、ＢｉｓＥＤＴは、単独及びアミカシンとの組合せで、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）に対して非常に活性があることが示された。ＢｉｓＥＤＴは、それ自体で殺菌性があり（Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）レベルの３対数減少値が、ＣＦ患者分離株で観察された）、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）に対する効果は、アミカシンと組み合わせた場合に増加した。データは、ＢｉｓＥＤＴがＭ．アブセッサス（M. abscessus）を細胞内で殺傷することが可能であることを示唆する。
【0169】
[0187] 実施例４：細胞内ＮＴＭに対するＢｉｓＥＤＴ作用機序
[0188] ＴＨＰ－１マクロファージを、５０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡにより２４時間分化させ、それに続いて感染の前に２４時間培地中に配置した。分化したＴＨＰ－１マクロファージを、Ｍ．アビウム（M. avium）又はＭ．アブセッサス（M. abscessus）に、１時間、感染多重度（ＭＯＩ）１０で感染させた。感染細胞を２回洗浄し、それに続いて、２００μｇ／ｍｌのアミカシンにより１時間の抗生物質処理をして、細胞外細菌を除去した。抗生物質工程の後、細胞をさらに１回洗浄して、４μｇ／ｍｌ不溶性ＢｉｓＥＤＴ（ＢＩＺ）を選択されたウェルに加えた。処理は、（１）未処理、（２）未処理＋ＭＡＨ １０４感染、（３）未処理＋Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染、（４）ＢＩＺ処理、（５）ＢＩＺ処理＋ＭＡＨ １０４感染、及び（６）ＢＩＺ処理＋Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染を含んでいた。試料調製の時点は、感染の２４時間後及び４８時間後であった。透過型電子顕微鏡ＴＥＭ試料調製の前に細胞を洗浄せず、存在したかもしれない細胞外細菌を保存した。細胞を、５ｍＭ ＥＤＴＡによる３０分間の処理により剥離し、１Ｘ ＨＢＳＳによりクエンチし、２．５％グルタルアルデヒド、１％ホルムアルデヒド、及び０．１Ｍカコジル酸ナトリウムを有する固定緩衝液に２４時間懸濁させてから、電子顕微鏡施設に処理のために提出した。試料は薄片にされ、脱水され、FEIT Titan 80-200 TEM/STEM顕微鏡により可視化された。
[0188] ＴＨＰ－１マクロファージを、５０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡにより２４時間分化させ、それに続いて感染の前に２４時間培地中に配置した。分化したＴＨＰ－１マクロファージを、Ｍ．アビウム（M. avium）又はＭ．アブセッサス（M. abscessus）に、１時間、感染多重度（ＭＯＩ）１０で感染させた。感染細胞を２回洗浄し、それに続いて、２００μｇ／ｍｌのアミカシンにより１時間の抗生物質処理をして、細胞外細菌を除去した。抗生物質工程の後、細胞をさらに１回洗浄して、４μｇ／ｍｌ不溶性ＢｉｓＥＤＴ（ＢＩＺ）を選択されたウェルに加えた。処理は、（１）未処理、（２）未処理＋ＭＡＨ １０４感染、（３）未処理＋Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染、（４）ＢＩＺ処理、（５）ＢＩＺ処理＋ＭＡＨ １０４感染、及び（６）ＢＩＺ処理＋Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染を含んでいた。試料調製の時点は、感染の２４時間後及び４８時間後であった。透過型電子顕微鏡ＴＥＭ試料調製の前に細胞を洗浄せず、存在したかもしれない細胞外細菌を保存した。細胞を、５ｍＭ ＥＤＴＡによる３０分間の処理により剥離し、１Ｘ ＨＢＳＳによりクエンチし、２．５％グルタルアルデヒド、１％ホルムアルデヒド、及び０．１Ｍカコジル酸ナトリウムを有する固定緩衝液に２４時間懸濁させてから、電子顕微鏡施設に処理のために提出した。試料は薄片にされ、脱水され、FEIT Titan 80-200 TEM/STEM顕微鏡により可視化された。
【0170】
[0189] 結果
[0190] 図３Ａ～３ＦのＴＥＭ画像に示される通り、ＢｉｓＥＤＴは、初期に極性領域の完全性の喪失及びより進行した期で細胞壁全体の完全性の喪失により観察される通り、（主として又は副次的に）マイコバクテリア細胞壁に対して作用するようである。マクロファージ感染の２日後に、２種の細菌の間に観察された大きな差異はない。Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）は、Ｍ．アビウム（M. avium）より早くマクロファージからいなくなるようである（３日対５日）。画像の分析から、化合物が、飲作用により、又はエネルギー依存性輸送機構により、真核細胞に入り込むと考えられる。
[0190] 図３Ａ～３ＦのＴＥＭ画像に示される通り、ＢｉｓＥＤＴは、初期に極性領域の完全性の喪失及びより進行した期で細胞壁全体の完全性の喪失により観察される通り、（主として又は副次的に）マイコバクテリア細胞壁に対して作用するようである。マクロファージ感染の２日後に、２種の細菌の間に観察された大きな差異はない。Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）は、Ｍ．アビウム（M. avium）より早くマクロファージからいなくなるようである（３日対５日）。画像の分析から、化合物が、飲作用により、又はエネルギー依存性輸送機構により、真核細胞に入り込むと考えられる。
【0171】
[0191] 実施例５：バイオフィルム成長（biofilm-grown）ＣＦ関連病原体に対するＢｉｓＥＤＴの効能
[0192] 背景／範囲
[0193] 抗生物質耐性細菌株の発生は、ＣＦ患者の慢性感染症の治療に通常使用される抗生物質の効能を減少させた。さらに、これらの細菌株の多くにより形成されるバイオフィルムが、これらの抗生物質の活性も妨げることが示された。薬剤耐性細菌株及びバイオフィルムの両方に対して有効である新規薬物の特定及び開発は、ＣＦ患者の慢性感染症の治療のために差し迫って必要とされている。
[0192] 背景／範囲
[0193] 抗生物質耐性細菌株の発生は、ＣＦ患者の慢性感染症の治療に通常使用される抗生物質の効能を減少させた。さらに、これらの細菌株の多くにより形成されるバイオフィルムが、これらの抗生物質の活性も妨げることが示された。薬剤耐性細菌株及びバイオフィルムの両方に対して有効である新規薬物の特定及び開発は、ＣＦ患者の慢性感染症の治療のために差し迫って必要とされている。
【0172】
[0194] この試験の範囲は、最小バイオフィルム撲滅濃度（ＭＢＥＣ）アッセイを使用して、ＣＦ患者の感染症の治療に現在使用されている抗生物質の性能に対してＢｉｓＥＤＴの抗バイオフィルム性能を評価することである。
【0173】
[0195] ＭＢＥＣアッセイ
[0196] この試験では、ＭＢＥＣアッセイは、わずかな改変を加えてInnovotech Procedural Manual, version 2.1に記載の通り従って、研究中の抗微生物化合物の抗バイオフィルム活性を評価した。ＭＢＥＣ値は、各株での各抗微生物剤の最小バイオフィルム撲滅濃度を指す。ＭＢＥＣ値は、回復時の光学濃度（ＯＤ）値が対照ＯＤ値の１０％未満であり、ウェルの目視検査により観察される成長がない最小抗生物質濃度と定義される。
[0196] この試験では、ＭＢＥＣアッセイは、わずかな改変を加えてInnovotech Procedural Manual, version 2.1に記載の通り従って、研究中の抗微生物化合物の抗バイオフィルム活性を評価した。ＭＢＥＣ値は、各株での各抗微生物剤の最小バイオフィルム撲滅濃度を指す。ＭＢＥＣ値は、回復時の光学濃度（ＯＤ）値が対照ＯＤ値の１０％未満であり、ウェルの目視検査により観察される成長がない最小抗生物質濃度と定義される。
【0174】
[0197] 株
[0198] ８種の微生物種の数種の株を（表５Ａ）、異なる組の抗微生物剤により（表５Ｂ）種々の濃度で試験して、各株のＭＢＥＣ値を決定した。新たな液体培養物を、単一のコロニーから、ミューラー・ヒントンＩＩカチオン調整（ＣＡＭＨＢ）ブロス中で、対数後期まで保存のために成長させた。株を、１５％グリセロールストック中で、－８０℃で保存した。
[0198] ８種の微生物種の数種の株を（表５Ａ）、異なる組の抗微生物剤により（表５Ｂ）種々の濃度で試験して、各株のＭＢＥＣ値を決定した。新たな液体培養物を、単一のコロニーから、ミューラー・ヒントンＩＩカチオン調整（ＣＡＭＨＢ）ブロス中で、対数後期まで保存のために成長させた。株を、１５％グリセロールストック中で、－８０℃で保存した。
【0175】
【表6】
【0176】
【表7】
【0177】
[0199] 手順
[0200] 工程１：接種。賦活のために、７Ｈ１０培地上でストリークしたマイコバクテリア以外、全ての株を、凍結ストックから、ＴＳＡプレート上でストリークし、一晩３７℃で成長させた（表６）。プレートから、１つのコロニーを接種のために生物特異的培地（organism specific medium）（ＯＳＭ）に採取し、シェーカーインキュベーター内で、３７℃で、２２５ＲＰＭで、対数中期まで（ＯＤ ０．２～０．８）成長させた。対数中期で、培養物をＯＳＭ培地（表６）で０．０５のＯＤまで希釈した。その１５０μＬを、９６ウェルＭＢＥＣプレート（接種プレート）中の対応する各ウェルに小分けした。その後に、ＭＢＥＣプレートを、３７℃で、各種にとって適切な時間、静的にインキュベートした（表７）。インキュベーションの間、バイオフィルムがペグ上に形成した。
[0200] 工程１：接種。賦活のために、７Ｈ１０培地上でストリークしたマイコバクテリア以外、全ての株を、凍結ストックから、ＴＳＡプレート上でストリークし、一晩３７℃で成長させた（表６）。プレートから、１つのコロニーを接種のために生物特異的培地（organism specific medium）（ＯＳＭ）に採取し、シェーカーインキュベーター内で、３７℃で、２２５ＲＰＭで、対数中期まで（ＯＤ ０．２～０．８）成長させた。対数中期で、培養物をＯＳＭ培地（表６）で０．０５のＯＤまで希釈した。その１５０μＬを、９６ウェルＭＢＥＣプレート（接種プレート）中の対応する各ウェルに小分けした。その後に、ＭＢＥＣプレートを、３７℃で、各種にとって適切な時間、静的にインキュベートした（表７）。インキュベーションの間、バイオフィルムがペグ上に形成した。
【0178】
[0201] 工程２：曝露。インキュベーション後に、バイオフィルムが付いたペグ蓋をＰＢＳで２回洗浄し、２００μｌの抗生物質希釈液と共に第２の９６ウェルプレート（曝露プレート）上に配置した。次いで、曝露プレートを、３７℃で１８時間インキュベートして、バイオフィルムを抗生物質に曝露させた。
【0179】
[0202] 工程３：回復。最終工程において、ペグ蓋（抗生物質による処理後のバイオフィルムが付いた）を再びＰＢＳで２回洗浄し、各ウェルに２００μｌ増殖培地が入った第３の９６ウェルプレート（回復プレート）上に配置して、任意の濃度の抗生物質に耐性があるあらゆる細菌細胞を成長させた。耐性細胞の回復は、プレートリーダーによる、各ウェルの６００ｎｍでの光学濃度（ＯＤ６００）の終点測定により評価した（図４）。
【0180】
【表8】
【0181】
【表9】
【0182】
[0203] 結果
[0204] 抗生物質により試験されたＭ．アブセッサス（M. abscessus）及びＭ．アビウム（M. avium）株を、ＭＢＥＣプレートのペグ上のバイオフィルムの形成に関して評価した。バイオフィルム形成を、クリスタルバイオレットアッセイにより評価した。簡潔に言うと、ペグをＰＢＳで２回洗浄し、その後にそれらを０．１％のクリスタルバイオレットを有する９６ウェルプレートに１０分間浸した。次いで、ペグを再びＰＢＳで２回洗浄し、バイオフィルム形成は紫色の外観により示された（図５Ａ～５Ｂ参照）。
[0204] 抗生物質により試験されたＭ．アブセッサス（M. abscessus）及びＭ．アビウム（M. avium）株を、ＭＢＥＣプレートのペグ上のバイオフィルムの形成に関して評価した。バイオフィルム形成を、クリスタルバイオレットアッセイにより評価した。簡潔に言うと、ペグをＰＢＳで２回洗浄し、その後にそれらを０．１％のクリスタルバイオレットを有する９６ウェルプレートに１０分間浸した。次いで、ペグを再びＰＢＳで２回洗浄し、バイオフィルム形成は紫色の外観により示された（図５Ａ～５Ｂ参照）。
【0183】
[0205] Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）。Ｍ．アビウムコンプレックス（M. avium complex）の５種の株を試験したが、いずれもペグ上にバイオフィルムを形成しなかった（図５Ａ）。したがって、抗微生物剤抗バイオフィルム活性のさらなる評価は、これらの株に関して実施することができなかった。
【0184】
[0206] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）。Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の６種の臨床分離株、ＭＡＢＳ１、ＭＡＢＳ２、ＭＡＢＳ４、ＭＡＢＳ７、ＭＡＢＳ９及びＭＡＢＳ１１を試験した。８μｇ／ｍＬの濃度のアミカシン及び４μｇ／ｍＬの濃度のクラリスロマイシンに対して感受性を示した株ＭＡＢＳ４は別として、全ての株が高濃度のイミペネム、セフォキシチン、アミカシン及びクラリスロマイシンに対して耐性を示した。株ＭＡＢＳ１、ＭＡＢＳ２、ＭＡＢＳ９及びＭＡＢＳ１１は、３２μｇ／ｍＬの濃度でＢｉｓＥＤＴに対しても耐性を示したが、株ＭＡＢＳ４及びＭＡＢＳ７は、０．５μｇ／ｍＬ以下の濃度でＢｉｓＥＤＴに対して感受性があった。
【0185】
【表10】
【0186】
[0207] ＢｉｓＥＤＴと、広く異なる有効濃度を有する抗生物質との比較を容易にするために、発明者らは、０～１のスケールでＭＢＥＣ値を正規化したが、ここで、０は完全な感受性を表し、１は完全な耐性を表す。これをするために、以下の式を、関連する抗生物質の最大及び最小濃度と共に各ＭＢＥＣ値に適用した：
（［ＭＢＥＣ］－［Ａｂ］最小）／（［Ａｂ］最大－［Ａｂ］最小）
（［ＭＢＥＣ］－［Ａｂ］最小）／（［Ａｂ］最大－［Ａｂ］最小）
【0187】
[0208] ＢｉｓＥＤＴは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）の２種の株（ＭＡＢＳ７及びＭＡＢＳ４）に関して、対照抗生物質と比べて有効であることが分かった。評価された分離株は、対照抗生物質のいずれにもほとんど感受性を示さなかった（図６）。
【0188】
[0209] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）データは、実験的反復の間でいくらかの変動性を示した。これは、恐らく、部分的に、ペグ上のバイオフィルムバイオマス中に観察された細胞の様々な凝集によるものである。細胞の凝集は、ＯＤ読取り値にも影響した。そのため、プレートの目視検査を実施して、この難題に取り組んだ。様々な結果を有する反復実験のために、最終ＭＢＥＣ値を、反復実験の間に観察された、より高いＭＢＥＣ濃度に基づいて決定した。６種のＭ．アブセッサス（M. abscessus）株のうち４種は、３２μｇ／ｍＬより高い濃度でＢｉｓＥＤＴに対する耐性を示したが、同じ株は、０．１２５μｇ／ｍＬより高い濃度で、それらの回復が、それより低い濃度でのそれらの回復と比較して著しく緩徐であったことも示し、ＢｉｓＥＤＴが、それらのＭＢＥＣ値より低い濃度でこれらの株の成長に影響を与えることを示している。
【0189】
[0210] 試験された５種のＭ．アビウム（M. avium）株のいずれもバイオフィルムを形成せず、したがってバイオフィルムの抗生物質試験は可能ではなかった。
【0190】
[0211] 多剤耐性（ＭＤＲ）Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）株のバイオフィルムに対するＢｉｓＥＤＴの有効性により、それは見込みのある次世代抗生物質候補となる。
【0191】
[0212] 実施例６：マウスでの慢性ＮＴＭ感染症に対するＢｉｓＥＤＴの効能
[0213] 背景
[0214] ＢｉｓＥＤＴ（プラビビスマン（pravibismane））は、ＡＴＰ産生を妨げる細菌細胞膜中のエネルギー流に影響する新規生体エネルギー阻害剤抗生物質である。この作用機序は、新たな抗生物質にとってますます一般的になりつつある。発明者らの目的は、マウスモデルでの肺及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）感染症に対する、吸入によるＢｉｓＥＤＴの効能を評価することである。２０１２年以来、生体エネルギー論の小分子阻害剤のコレクションが劇的に拡大した。いまや阻害剤は、臨床試験における全ての新たな抗マイコバクテリア薬の主要な要素（３０％超）になり、第３相試験レジメンの６５％超に含まれる。生体エネルギー阻害剤は、ＮＴＭ感染症における効能のためにわずかにしか調査されておらず、耐性ＮＴＭ感染症のための代替として作用できる。これらの製剤は、以前に耐性であったＮＴＭの株に対する患者クリアランスの転帰を改善できる。
[0213] 背景
[0214] ＢｉｓＥＤＴ（プラビビスマン（pravibismane））は、ＡＴＰ産生を妨げる細菌細胞膜中のエネルギー流に影響する新規生体エネルギー阻害剤抗生物質である。この作用機序は、新たな抗生物質にとってますます一般的になりつつある。発明者らの目的は、マウスモデルでの肺及びＭ．アブセッサス（M. abscessus）感染症に対する、吸入によるＢｉｓＥＤＴの効能を評価することである。２０１２年以来、生体エネルギー論の小分子阻害剤のコレクションが劇的に拡大した。いまや阻害剤は、臨床試験における全ての新たな抗マイコバクテリア薬の主要な要素（３０％超）になり、第３相試験レジメンの６５％超に含まれる。生体エネルギー阻害剤は、ＮＴＭ感染症における効能のためにわずかにしか調査されておらず、耐性ＮＴＭ感染症のための代替として作用できる。これらの製剤は、以前に耐性であったＮＴＭの株に対する患者クリアランスの転帰を改善できる。
【0192】
[0215] 抗微生物剤の吸入分布は、肺感染症治療のための好ましい適用になりつつある。吸入の利点は、体系的投与（systematic administration）を回避する部位特異的薬物標的、感染の部位でのより高い治療濃度を含み、オフターゲット効果及びなんらかの毒性を減少させる。ラットでの初期の研究は、５９ｕｇ／ｋｇ／日もの高い投与量で、２８日の期間の間、動物に対する有害作用なしに高い忍容性を示していた。この研究は、肺ＮＴＭの新たな治療を特定することを目的としており、それは、罹患した個人の不快感及び治療費を最低限にして、恐らくは感染症の期間を短縮もするだろう。
【0193】
[0216] 試験設計
[0217] インビボ試験は、慢性Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染症のモデルとなるマウスで実施した。動物は２８日間処置し、用量：ビヒクル、低投与量ＢｉｓＥＤＴ、高投与量ＢｉｓＥＤＴ、及びアミカシンに従って群にした。処置終了時に、血液、肺及び脾臓を分析のために収集した。ＢｉｓＥＤＴはインビボでＭ．アブセッサス（M. abscessus）に対する強い効能を示したので、さらなる研究を実施して、天然に、及びマウス肺から収集した株由来の両方で、細菌が耐性を発生させる傾向を調査した。組織病理研究をインビボ試験からの肺試料で実施した。
[0217] インビボ試験は、慢性Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染症のモデルとなるマウスで実施した。動物は２８日間処置し、用量：ビヒクル、低投与量ＢｉｓＥＤＴ、高投与量ＢｉｓＥＤＴ、及びアミカシンに従って群にした。処置終了時に、血液、肺及び脾臓を分析のために収集した。ＢｉｓＥＤＴはインビボでＭ．アブセッサス（M. abscessus）に対する強い効能を示したので、さらなる研究を実施して、天然に、及びマウス肺から収集した株由来の両方で、細菌が耐性を発生させる傾向を調査した。組織病理研究をインビボ試験からの肺試料で実施した。
【0194】
[0218] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）感染プロトコル
[0219] 全体で６０匹の６～８週齢の雌性ＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを使用した。マウスをケージあたり４匹までの動物で配置して、感染の前に１週間の順化を割り当てた。
[0219] 全体で６０匹の６～８週齢の雌性ＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを使用した。マウスをケージあたり４匹までの動物で配置して、感染の前に１週間の順化を割り当てた。
【0195】
[0220] この試験に使用されるＭ．アブセッサス（M. abscessus）株１９９７７（ＭＡＢ）の種菌を、非常に猛毒の凍結ストックから、低継代数で作製した。細菌を、７Ｈ１０培地寒天プレート上で、３７℃で、４日後に対数期まで成長させた。コンフルエントになると、光学濃度（Ｏ．Ｄ．）により決定される通り、細菌を１０９でハンクス平衡塩液（ＨＢＳＳ）に懸濁させることにより種菌を作製し、段階希釈により定量化して、懸濁液のＣＦＵ／ｍＬを決定した。このより高い細菌の濃度で、わずか２０μＬの種菌が、マウスあたり１０８細菌を置くために必要であった。
【0196】
[0221] 麻酔
[0222] 感染の日に、ドロップジャー（drop jar）法により、マウスにイソフルランで麻酔をかけた。標準的な片手握りでマウスの首をつかみ、マウスの鼻を、少量のイソフルランマウスを含むガーゼを含むチューブに固定した（is held of a tube）。マウスの呼吸をモニタリングし、速い呼吸が最初に緩徐になると、マウスを直接麻酔から離し、２０μＬの細菌懸濁液を左鼻孔に置いた。次いで、マウスは液滴中でゆっくりと呼吸する。次いで、各マウスを、完全な意識が得られるまで手に持ち、次いでマウスをそのホームケージに戻した。感染が開始した後、細菌が最終的な処置のための慢性肺病変を確立するために、３週間経過させた。
[0222] 感染の日に、ドロップジャー（drop jar）法により、マウスにイソフルランで麻酔をかけた。標準的な片手握りでマウスの首をつかみ、マウスの鼻を、少量のイソフルランマウスを含むガーゼを含むチューブに固定した（is held of a tube）。マウスの呼吸をモニタリングし、速い呼吸が最初に緩徐になると、マウスを直接麻酔から離し、２０μＬの細菌懸濁液を左鼻孔に置いた。次いで、マウスは液滴中でゆっくりと呼吸する。次いで、各マウスを、完全な意識が得られるまで手に持ち、次いでマウスをそのホームケージに戻した。感染が開始した後、細菌が最終的な処置のための慢性肺病変を確立するために、３週間経過させた。
【0197】
[0223] 各感染が確立された後、１２匹のマウスを、処置が始まる前日に安楽死させて、ベースライン細菌負荷を決定した。実験動物の管理と使用に関する指針（the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）（NRC 2011）の勧告に従って、ＣＯ２を使用してマウスを安楽死させた。肺及び脾臓を収集し、ホモジナイズし、次いでＣＦＵ計数のために段階希釈した。
【0198】
[0224] 薬物吸入プロトコル
[0225] CH technologiesの鼻専用吸入曝露チャンバーを、この実験に使用した。マウスを、４つの処置群、ビヒクル（ＢｉｓＥＤＴを含まない緩衝液）、アミカシン（１００μｇ／ｋｇ／日）、ＢｉｓＥＤＴ「低」（２００μｇ／ｋｇ／日）、及びＢｉｓＥＤＴ「高」（１０００μｇ／ｋｇ／日）に分けた。各処置群は１２匹のマウスからなっていた。これらのマウスのうち１０匹をＣＦＵ決定に使用し、２匹のマウスを組織診断／病理／肺薬物動態に使用した。処置を、全体で２８日のコースにわたり週に６日実施した。試験される各薬物の正しいレベルの沈着投与量を作るために、１０ｍＬの被験物質を作製した。ＨＢＳＳ中の２０ｍｇ／ｍＬのアミカシンを作製し、必要となるまで４℃で保存した。８ｍｇ／ｍＬの濃度のＢｉｓＥＤＴ「高」を週に１回作成し、室温で保存した。ＢｉｓＥＤＴ「低」を、処置の日に、８ｍｇ／ｍＬから１．６ｍｇ／ｍＬに希釈した。各処置は、PariのLC star再利用可能ネブライザーを使用した。動物を拘束し、吸入装置上に配置した。呼吸用ホースを吸入装置に接続し、コンプレッサーをネブライザーに接続した。コンプレッサーからネブライザーへの気流の速度は、８．５Ｌ／分のままであり、それは、各マウスが４５分にわたり吸い込んだ霧状のフォグを発生させた。
[0225] CH technologiesの鼻専用吸入曝露チャンバーを、この実験に使用した。マウスを、４つの処置群、ビヒクル（ＢｉｓＥＤＴを含まない緩衝液）、アミカシン（１００μｇ／ｋｇ／日）、ＢｉｓＥＤＴ「低」（２００μｇ／ｋｇ／日）、及びＢｉｓＥＤＴ「高」（１０００μｇ／ｋｇ／日）に分けた。各処置群は１２匹のマウスからなっていた。これらのマウスのうち１０匹をＣＦＵ決定に使用し、２匹のマウスを組織診断／病理／肺薬物動態に使用した。処置を、全体で２８日のコースにわたり週に６日実施した。試験される各薬物の正しいレベルの沈着投与量を作るために、１０ｍＬの被験物質を作製した。ＨＢＳＳ中の２０ｍｇ／ｍＬのアミカシンを作製し、必要となるまで４℃で保存した。８ｍｇ／ｍＬの濃度のＢｉｓＥＤＴ「高」を週に１回作成し、室温で保存した。ＢｉｓＥＤＴ「低」を、処置の日に、８ｍｇ／ｍＬから１．６ｍｇ／ｍＬに希釈した。各処置は、PariのLC star再利用可能ネブライザーを使用した。動物を拘束し、吸入装置上に配置した。呼吸用ホースを吸入装置に接続し、コンプレッサーをネブライザーに接続した。コンプレッサーからネブライザーへの気流の速度は、８．５Ｌ／分のままであり、それは、各マウスが４５分にわたり吸い込んだ霧状のフォグを発生させた。
【0199】
[0226] 試料及びデータ収集
[0227] ＢｉｓＥＤＴによる２８日の処置の後、動物をＣＯ２及び二次的な心臓穿刺により安楽死させて、ＢｉｓＥＤＴ濃度の定量化のために全血を収集した。ＣＦＵマウス由来の肺及び脾臓を、１：１ Ｈ２Ｏ：Dey-Engley中和ブロス中でホモジナイズして、ＢｉｓＥＤＴを不活性化した。ＣＦＵを段階希釈の後に決定した。組織診断用のマウス及び肺の対を分け、一方はホルマリンに、もう一方は秤量され、液体Ｎ２中に急速凍結させて、ＢｉｓＥＤＴの組織濃度を決定した。
[0227] ＢｉｓＥＤＴによる２８日の処置の後、動物をＣＯ２及び二次的な心臓穿刺により安楽死させて、ＢｉｓＥＤＴ濃度の定量化のために全血を収集した。ＣＦＵマウス由来の肺及び脾臓を、１：１ Ｈ２Ｏ：Dey-Engley中和ブロス中でホモジナイズして、ＢｉｓＥＤＴを不活性化した。ＣＦＵを段階希釈の後に決定した。組織診断用のマウス及び肺の対を分け、一方はホルマリンに、もう一方は秤量され、液体Ｎ２中に急速凍結させて、ＢｉｓＥＤＴの組織濃度を決定した。
【0200】
[0228] 脾臓もホルマリン中に置いた。組織診断のための試料は、Veterinary Diagnostic Laboratoryにより処理された。スライドは、一般病理のためにヘマトキシリン－エオシンにより染色され（ＨＥ染色）、並びに抗酸染色のためのスライドを染色して肺組織内のマイコバクテリア感染を強調した。
【0201】
[0229] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）インビボ試験の投与群及び試験スケジュールを表９及び図７にまとめる。
【0202】
【表11】
【0203】
[0230] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）慢性肺感染症試験の結果
[0231] ＢｉｓＥＤＴ投与は、マウスにより忍容性が良好であり、マウスは反応して、処置終了時に正常体重範囲内であった。肺及び脾臓ホモジネートからのＣＦＵ回復のデータを、それぞれ、図８Ａ及び８Ｂに提供する。クラスカル・ウォリス検定を使用して、肺ＣＦＵデータは、ＢｉｓＥＤＴに対する用量依存性反応並びに高投与量群とビヒクル対照との間の統計的に有意な差異（ｐ値＝０．０１６３）を示した。
[0231] ＢｉｓＥＤＴ投与は、マウスにより忍容性が良好であり、マウスは反応して、処置終了時に正常体重範囲内であった。肺及び脾臓ホモジネートからのＣＦＵ回復のデータを、それぞれ、図８Ａ及び８Ｂに提供する。クラスカル・ウォリス検定を使用して、肺ＣＦＵデータは、ＢｉｓＥＤＴに対する用量依存性反応並びに高投与量群とビヒクル対照との間の統計的に有意な差異（ｐ値＝０．０１６３）を示した。
【0204】
[0232] 図８Ａに示されるように、肺ホモジネート中のＣＦＵ数の減少により、２００μｇ／ｋｇのＢｉｓＥＤＴ（低）の、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）に感染したマウスへの投与は、静菌効果を提供した。ＢｉｓＥＤＴは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）に感染したマウスの肺に送達された１０００μｇ／ｋｇ（高）で殺菌性である。マクロファージ系において、それは、試験された３種の全臨床株に対してやはり非常に活性（殺菌性）であった。さらに、このマウスモデルでのＭ．アブセッサス（M. abscessus）に対する活性は、ＢｉｓＥＤＴがバイオフィルム表現型においてＭ．アブセッサス（M. abscessus）に対して活性であることを示唆する。
【0205】
[0233] 組織病理
[0234] 上述の通りの２８日間のビヒクルかＢｉｓＥＤＴかのいずれかのエアゾール雰囲気への吸入曝露の後、肺及び脾臓を、ビヒクル処置及び抗生物質処置マウスから取り除いた。組織診断及び肺組織試料のためのマウスを、先を見越して選択した。それぞれは、それらのそれぞれの肺の対が分けられた。一方の半分は、さらなる組織学的処理を待つ間ホルマリンに固定化し、もう一方の半分は、肺組織中のＢｉｓＥＤＴの定量化のためのバイオアナリシスを待つ間、秤量して、凍結した。脾臓も、さらなる処理の前に、ホルマリンに固定化した。
[0234] 上述の通りの２８日間のビヒクルかＢｉｓＥＤＴかのいずれかのエアゾール雰囲気への吸入曝露の後、肺及び脾臓を、ビヒクル処置及び抗生物質処置マウスから取り除いた。組織診断及び肺組織試料のためのマウスを、先を見越して選択した。それぞれは、それらのそれぞれの肺の対が分けられた。一方の半分は、さらなる組織学的処理を待つ間ホルマリンに固定化し、もう一方の半分は、肺組織中のＢｉｓＥＤＴの定量化のためのバイオアナリシスを待つ間、秤量して、凍結した。脾臓も、さらなる処理の前に、ホルマリンに固定化した。
【0206】
[0235] 組織診断用の試料を処理した。組織切片のスライドを調製し、一般病理のためにヘマトキシリン－エオシンで染色したが（ＨＥ染色）、各場合で、二連のスライドを、肺組織中のマイコバクテリア感染症を強調する抗酸染色のために調製した。
【0207】
[0236] 実施例７：マウス肺ホモジネート中のＢｉｓＥＤＴに対する耐性の評価
[0237] ＢｉｓＥＤＴはＭ．アブセッサス（M. abscessus）に対するインビボ効能を示したので、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）が医薬品に対する耐性を発生させる傾向を調査するために試験を実施した。第１の試験は、吸入処置を生き抜いた細菌が耐性を発生させたかどうかを示そうと試みた：処置された肺ホモジネート由来の細菌をＭＩＣ濃度に曝露させて、成長を評価した。いくつかの試料は、以前に決定されたＭＩＣレベルで成長を示すようであり、典型的には処置後の耐性の発生を示した。しかし、この場合、確認用のＭＩＣ研究は、細菌のＭＩＣが著しくは変化しておらず、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）が治療のコースの間耐性を発生させなかったことを示した。第２の試験は、ＢｉｓＥＤＴの殺菌濃度で天然の耐性が出現するのに要する細菌の濃度を決定しようと試みた。
[0237] ＢｉｓＥＤＴはＭ．アブセッサス（M. abscessus）に対するインビボ効能を示したので、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）が医薬品に対する耐性を発生させる傾向を調査するために試験を実施した。第１の試験は、吸入処置を生き抜いた細菌が耐性を発生させたかどうかを示そうと試みた：処置された肺ホモジネート由来の細菌をＭＩＣ濃度に曝露させて、成長を評価した。いくつかの試料は、以前に決定されたＭＩＣレベルで成長を示すようであり、典型的には処置後の耐性の発生を示した。しかし、この場合、確認用のＭＩＣ研究は、細菌のＭＩＣが著しくは変化しておらず、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）が治療のコースの間耐性を発生させなかったことを示した。第２の試験は、ＢｉｓＥＤＴの殺菌濃度で天然の耐性が出現するのに要する細菌の濃度を決定しようと試みた。
【0208】
[0238] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）マウス感染症由来の肺ホモジネートを３７℃で２時間凍結から解凍した。Dey-Engley不活性化緩衝液の作用を減少させるために、マウスホモジネートを１：１０で水に希釈してから、試料を、１ｕｇ／ｍｌ ＢｉｓＥＤＴ（ＭＩＣレベル）を含有する７Ｈ１０寒天プレートに再播種した。播種すると、試料を３７℃で３日にわたりインキュベートし、プレートコロニーを計数して耐性のＣＦＵを決定した。
【0209】
[0239] コロニー形成単位を、寒天プレート中にＢｉｓＥＤＴがない初期の播種から、１μｇ／ｍＬ ＢｉｓＥＤＴを含有する寒天プレート上の再播種に比較した。決定された耐性のパーセントを表１０に提供する。
【0210】
【表12】
【0211】
[0240] コロニー形成単位を、寒天プレート中にＢｉｓＥＤＴがない初期の播種から、１μｇ／ｍＬ ＢｉｓＥＤＴを含有する寒天プレート上の再播種に比較した。比率は、上記表１０中でパーセンテージとして表され、ＢｉｓＥＤＴに対する耐性の発生を示すようであった。
【0212】
[0241] 観察可能なコロニーが真にＢｉｓＥＤＴに耐性であり、単に、肺ホモジネート内に依然として存在する不活性化培地又は寒天プレート上のＢｉｓＥＤＴの分布のアーティファクトの結果ではないことを確認するために、無作為に選択した分離株を、７Ｈ１０上で、複数のマウスから成長させてコンフルエンシーに達するようにし、次いで標準的なＭＩＣ分析を上述の通り実施した。表１１に示される通り、この試験からのＭＩＣレベルを０．５μｇ／ｍＬであると決定した。ＢｉｓＥＤＴの以前のＭＩＣレベルは、１μｇ／ｍＬであると決定された。一般的に、耐性の著しい変化と考えられるには、少なくとも２ ＭＩＣレベルの差異が観察されなければならない。そのため、この差異は、耐性の変化とは考えられない。これらの選択分離株のＭＢＣレベルも、耐性の変化を示さなかった。
【0213】
[0242] 結論：ＢｉｓＥＤＴにより２８日間処置されたマウスの間で、長期的なＭ．アブセッサス（M. abscessus）試験において、耐性の発生はほとんど見られない。
【0214】
【表13】
【0215】
[0243] 実施例８．ＢｉｓＥＤＴ処置に対するＭ．アブセッサス（M. abscessus）中の耐性の出現の評価
[0244] 耐性の出現を、殺菌濃度のＢｉｓＥＤＴ及び異なる量のＭ．アブセッサス（M. abscessus）菌を使用することにより決定する。この手順を使用することにより、細菌の懸濁液中の耐性の自発的な発生を決定する。
[0244] 耐性の出現を、殺菌濃度のＢｉｓＥＤＴ及び異なる量のＭ．アブセッサス（M. abscessus）菌を使用することにより決定する。この手順を使用することにより、細菌の懸濁液中の耐性の自発的な発生を決定する。
【0216】
[0245] Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）を、７Ｈ１０寒天上で、３７℃で３日間対数期に成長させた。このプレートから、１０１１の細菌懸濁液をＰＢＳ－Ｔ（０．０５％tween 20を含有するリン酸緩衝食塩水）中に作製した。４ｕｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴを含む７Ｈ９ブロス又は７Ｈ９ブロスのみ（それぞれ９００μＬ）の１０本のチューブを作製し、１００μＬの高細菌懸濁液を１本のチューブに加え、次いで他のそれぞれのチューブに段階希釈した（１：１０）。細菌懸濁液を加えて完全に混合した後、チューブを、３７℃で、振盪インキュベーター内で、２００ｒｐｍで３日間インキュベートして、抗生物質が細菌に影響するようにした。１００ｍＬの細菌懸濁液をとり、５９５ｎｍでのEpoch分光光度計での読取りのために平底９６ウェルプレート中に配置することにより、光学濃度から細菌成長のレベルを決定した。
【0217】
【表14】
【0218】
[0246] 結果
[0247] ＢｉｓＥＤＴのＭＢＣ又は殺菌濃度（４μｇ／ｍＬ）で、ＭＡＢは、光学濃度により決定して１０１０細菌でようやく抗生物質に打ち勝つことができた（表１２）。この細菌成長は、抗生物質のない７Ｈ９ブロスのみの中で成長した同じ量の細菌と比較できる。ＭＡＢは７Ｈ９ブロス中で容易に成長し、上記の光学濃度に反映された。
[0247] ＢｉｓＥＤＴのＭＢＣ又は殺菌濃度（４μｇ／ｍＬ）で、ＭＡＢは、光学濃度により決定して１０１０細菌でようやく抗生物質に打ち勝つことができた（表１２）。この細菌成長は、抗生物質のない７Ｈ９ブロスのみの中で成長した同じ量の細菌と比較できる。ＭＡＢは７Ｈ９ブロス中で容易に成長し、上記の光学濃度に反映された。
【0219】
[0248] 結論：殺菌濃度のＢｉｓＥＤＴ（４μｇ／ｍＬ）の存在下でのインキュベーションは、化合物に対する天然の耐性が、細菌接種物が１０１０以上であった場合のみ起こることを実証した。これは、Ｍ．アブセッサス（M. abscessus）が、このレベルのＢｉｓＥＤＴに対して自発的に耐性になるために、高濃度の細菌が存在することを要することを意味する。
【0220】
参照による組込み
[0249] 本明細書で言及される全刊行物及び特許は、各個別の刊行物又は特許が、参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるように、全体として参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書のあらゆる定義を含み本願が優先する。
[0249] 本明細書で言及される全刊行物及び特許は、各個別の刊行物又は特許が、参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるように、全体として参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書のあらゆる定義を含み本願が優先する。
【0221】
等価物
[0250] 主題開示（subject disclosure）の具体的な実施形態が議論されてきたが、上記明細書は説明のためであり限定的ではない。本開示の多くの変形形態は、本明細書及び以下の請求項を見直すと、当業者には明らかだろう。本開示の完全な範囲は、請求項を均等物の完全な範囲と共に、及び明細書をそのような変形形態と共に参照して決定されるべきである。
[0250] 主題開示（subject disclosure）の具体的な実施形態が議論されてきたが、上記明細書は説明のためであり限定的ではない。本開示の多くの変形形態は、本明細書及び以下の請求項を見直すと、当業者には明らかだろう。本開示の完全な範囲は、請求項を均等物の完全な範囲と共に、及び明細書をそのような変形形態と共に参照して決定されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D-1】
【図3D-2】
【図3D-3】
【図3E-1】
【図3E-2】
【図3F-1】
【図3F-2】
【図3F-3】
【図3F-4】
【図3F-5】
【図3G】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【国際調査報告】