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特表2025-503837ヒトの回復睡眠を増大させるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテルペンの製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-06
(54)【発明の名称】ヒトの回復睡眠を増大させるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテルペンの製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/05 20060101AFI20250130BHJP
A61K 31/045 20060101ALI20250130BHJP
A61K 31/01 20060101ALI20250130BHJP
A61K 31/015 20060101ALI20250130BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20250130BHJP
【ＦＩ】
A61K31/05
A61K31/045
A61K31/01
A61K31/015
A61P25/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531450
(86)(22)【出願日】2023-01-27
(85)【翻訳文提出日】2024-07-22
(86)【国際出願番号】 US2023011720
(87)【国際公開番号】W WO2023147036
(87)【国際公開日】2023-08-03
(31)【優先権主張番号】63/303,656
(32)【優先日】2022-01-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524197792
【氏名又は名称】ディファインド リサーチ，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ムチョースキー，ポール
(72)【発明者】
【氏名】チャン，エリック
(72)【発明者】
【氏名】ワン，マイケル
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206BA02
4C206BA04
4C206CA08
4C206CA09
4C206CA19
4C206KA01
4C206KA04
4C206KA08
4C206KA17
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA57
4C206MA72
4C206NA14
4C206ZA05
(57)【要約】
ヒトにおいて回復睡眠を増大させ、不安およびうつを減少させるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテルペンの製剤を、本明細書に開示する。
【選択図】図１５Ａ
【選択図】図１５Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
睡眠障害を処置する方法であって、ａ．ＣＢＤ、ならびにリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含む複数のテルペンを含む製剤を準備するステップと、
ｂ．対象の睡眠障害に作用するように前記製剤の有効量を前記対象へ投与するステップと
を含む、方法。
【請求項2】
ＣＢＤが、約１５０ｍｇのＣＢＤおよびそれぞれ約０．５ｍｇの複数のテルペンを含み、Δ－９－テトラヒドロカンナビノールを含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記対象のＲＥＭ睡眠または回復睡眠を増大させるステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
ＲＥＭ睡眠の増大のパーセンテージが、少なくとも２０％である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記投与するステップが、少なくとも７夜連続して、就寝の１時間前に１日１回行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記投与するステップが、就寝の少なくとも１時間前にカプセル剤として経口により行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
前記投与するステップが、４週間であり、徐波睡眠（ＳＷＳ）＋急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠の増大が、４週間にわたり１夜あたり平均５０分間増大する、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記投与するステップが、前記対象が浅い睡眠に要した時間のパーセンテージを有意に減少させる、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
不安を処置する方法であって、ａ．ＣＢＤ、ならびにリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含む複数のテルペンを含む製剤を準備するステップと、
ｂ．対象の不安に作用するように前記製剤の有効量を前記対象へ投与するステップと
を含む、方法。
【請求項10】
ＣＢＤが、約１５０ｍｇのＣＢＤおよびそれぞれ約０．５ｍｇの複数のテルペンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記投与するステップが、少なくとも７夜連続して、就寝の１時間前に１日１回行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記投与するステップが、ハミルトン不安評価尺度による前記対象の不安スコアを低下させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
うつを処置する方法であって、ａ．ＣＢＤ、ならびにリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含む複数のテルペンを含む製剤を準備するステップと、
ｂ．対象のうつに作用するように前記製剤の有効量を前記対象へ投与するステップと
を含む、方法。
【請求項14】
ＣＢＤが、約１５０ｍｇのＣＢＤおよびそれぞれ約０．５ｍｇの複数のテルペンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記投与するステップが、少なくとも７夜連続して、就寝の１時間前に１日１回行われる、請求項１４に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、全般的に、疾患の処置のためのＣＢＤおよびテルペンの新規製剤ならびにその使用、より具体的には、睡眠関連障害の処置のための製剤ならびにそれらの使用に関する。
【0002】
不眠症は、入眠の困難、再び眠ることが難しい夜間の頻発する目覚め、朝の早すぎる目覚め、またはすっきりしない目覚めなどの多くの要因により、人々が不適切または不十分な質の睡眠を有する障害である。
【0003】
Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｒｅｐｏｒｔｓによる１，２６７名の成人の調査は、アメリカ人のほぼ８０％が少なくとも１週間に１回睡眠に問題を抱えていることを示している。不眠症は、最も一般的な睡眠障害であり、不安、うつ、および他の疾患にとって確立されたリスク因子である。不眠症は、入眠の困難、再び眠ることが難しい夜間の頻発する目覚め、朝の早すぎる目覚め、またはすっきりしない目覚めなどの多くの要因による不適切または不十分な質の睡眠の知覚または症状として臨床的に定義されている。不眠症は、不眠症に悩む人々の日中の機能に有意な不全および／または障害をもたらす。臨床的に診断された不眠症の有病率は、近年米国の成人人口の約１９％まで増大しており、これは約４６００万人を表す。一部の研究は、米国において診断されていない不眠症の比率が、２５％（約８０００万人）もの高さであり得ることを示唆している１。
【0004】
ＣＢＤは、ＥＰＩＤＩＯＬＥＸ（登録商標）の活性成分であり、２つの希少かつ重篤な形態のてんかん、レノックス・ガストー症候群およびドラベ症候群に関連するてんかん発作の処置に関して、２０１８年にＦＤＡにより承認された薬物である。２０１８年に、米国議会はまた、スケジュールＩの制御された物質からアサ（０．３％未満のＴＨＣを有する大麻として定義）を除外し、これを通常の農業上の物品とする２０１８年大麻農業法（Ｈｅｍｐ Ｆａｒｍｉｎｇ Ａｃｔ ｏｆ ２０１８）（ｔｈｅ Ｆａｒｍ Ｂｉｌｌ）を可決した。この法案は、アサから得られる分子である、ＣＢＤの広範囲での精製、販売、および州際通商をもたらした（２０２１年における米国での販売では４７億円）。その結果、店頭およびオンラインでの小売業者がＣＢＤ製品を市場にあふれさせ、このうちの多くは立証されていない治療上の宣伝文句（たとえば不眠症を治療するためのもの）を有した。残念なことに、現在米国の消費者は、厳しい臨床試験がない中で様々な病気を処置するためにＣＢＤを使用している。実際に、米国の成人集団（約２９００万人の成人）のうち約１４％がＣＢＤを使用したことを認めている（Ｇａｌｌｕｐ Ｓｕｒｖｅｙ， Ｕ．Ｓ． Ｎｅｗｓ ＆ Ｗｏｒｌｄ Ｒｅｐｏｒｔ）。にも関わらず、アメリカ人が表向きそれを処置するために使用している多くの病気に対してＣＢＤの使用を裏付ける厳密な臨床研究は、決定的に欠如している。ＦＤＡの最大の懸念は、深刻な疾患を予防、診断、軽減、処置、または治癒するための立証されていない治療上の宣伝文句をうたうが、新薬承認を得ていないＣＢＤ製品の販売である。
【0005】
Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｒｅｐｏｒｔｓによる近年の調査では、ＣＢＤを試したと報告した成人の約４０％が、ＣＢＤ製品を自身の睡眠を支援するために使用したと言っており、彼らの大部分は、それが作用したと信じたと言っていた。にもかかわらず、今日まで、ＣＢＤが睡眠生理学に影響するかどうかを決定するための厳密で適切に制御された十分な検定力を有する研究は、科学論文において全く報告されていない。
【0006】
本発明は、これら問題および他の問題を解決しようと試みている。
【発明の概要】
【0007】
本明細書において、ヒトの回復睡眠を増大させるための方法および組成物が提供される。
【0008】
ＣＢＤ製剤は、不眠症、ならびに疼痛、不安、およびうつを含む他の睡眠障害を処置するための、ＣＢＤ、ならびにリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含む複数のテルペンから構成される。
【0009】
本方法、システム、および装置は、以下の説明に部分的に記載されており、部分的に、この記載から明らかであるか、または本方法、装置、およびシステムの実施により学習することができる。本方法、装置、およびシステムの利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘されている要素および組み合わせにより実現および達成される。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも単に例示的かつ説明的なものであり、請求される方法、装置、およびシステムを限定するものではないことを理解されたい。
【0010】
よって、本発明の目的は、本出願人らが既知の全ての製品、プロセス、または方法の権利を保有し、これによりその放棄を開示するように、全ての既知の製品、製品の作製プロセス、または製品の使用方法を本発明の中に包有することではない。さらに、本発明は、本出願人らが既知の全ての製品、製品の作製プロセス、または製品の使用方法の権利を保有し、これによりその放棄を開示するように、ＵＳＰＴＯ（米国特許法第１１２条、最初の段落）またはＥＰＯ（ＥＰＣ８３条）の記載要件および実施可能要件を満たさない全ての製品、または製品の作製、または製品の使用方法を本発明の範囲内に包有することを意図していないことに留意されたい。本発明の実施において、ＥＰＣ５３（ｃ）条ならびにＥＰＣ準則２８（ｂ）および（ｃ）に従うことが有利であり得る。本出願の分類もしくは他のいずれかの分類、またはいずれかの第３者の以前に提出された出願における出願人の付与された全ての特許の対象である全ての実施形態を明示的に放棄するための全ての権利は、明示的に留保される。本明細書において確約と解釈されるものはない。
【0011】
添付の図面において、同様の要素は、本発明のいくつかの好ましい実施形態において同様の参照数字により同定される。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図2】図２Ａ～２Ｄは、ＣＢＤ製剤が、試験参加者ＤＲ１１において（図２Ａ）ＲＥＭ睡眠および（図２Ｂ）回復睡眠、ならびにＤＲ１１の（図２Ｃ）ＲＥＭ睡眠および（図２Ｄ）回復睡眠に要した時間のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊＊ｐ＜０．０１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり７日間。値は平均値±ＳＥＭである］。
【図3】図３Ａ～３Ｂは、ＣＢＤ製剤が、試験参加者ＤＲ１１における（図３Ａ）ＲＥＭ睡眠および（図３Ｂ）回復睡眠に要した時間のパーセンテージを増大させるが、ＣＢＤ単独では有効性が低いことを示すグラフである。［＊ｐ＜０．０５（一元配置ＡＮＯＶＡ）。ｎ＝処置グループあたり７日間。値は平均値±ＳＥＭである］
【図4】図４Ａは、ＣＢＤ製剤が、ＲＥＭ睡眠のパーセンテージを増大させる傾向があることを示すグラフであり［ｐ＝０．０６；（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり２３名の参加者。値は平均値±ＳＥＭである］、図４Ｂは、ＣＢＤ製剤が、Ｌｅ Ｒｅｖｅ １．０からのプールしたデータにおいて回復睡眠のパーセンテージを増大させる傾向があることを示すグラフである［ｐ＝０．３２（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり２３名の参加者。値は平均値±ＳＥＭである］。
【図5】図５Ａ～５Ｂは、ＣＢＤ製剤が、プールしたレスポンダーにおいて（図５Ａ）ＲＥＭ睡眠および（図５Ｂ）回復睡眠のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊＊ｐ＝０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１１名のレスポンダー。値は平均値±ＳＥＭである］
【図6】図６Ａ～６Ｂは、ＣＢＤ製剤が、中程度の不眠症を有する参加者における（６Ａ）ＲＥＭ睡眠および不眠症を有するプールしたレスポンダーにおける（６Ｂ）回復睡眠のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊＊ｐ＜０．０１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり７－９名のレスポンダー。値は平均値±ＳＥＭである］。
【図7】図７は、試験参加者が、ＣＢＤ製剤が試験参加者の睡眠を良好にするために役立ったと認識したことを示すグラフである［ｐ＝０．１３；（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり２３名のレスポンダー。値は平均値±ＳＥＭである］。各処置期間の終了時に、試験参加者は、処置を開始する前のベースライン期間と比較して処置が自身の睡眠に影響したかどうかを決定するためのＰＧＩアンケートを使用した。スコアリングマトリックス：１＝処置が助けとなった；２－処置の効果なし；３－処置により悪化した。このデータによって、低いスコアは、睡眠を支援する潜在的利益を示す。この結果は、ＣＢＤ製剤が、プラセボ対照と比較して良好な睡眠の認識を改善するように見えることを示した。
【図8】図８Ａ～８Ｃは、不安を減少させるＣＢＤ製剤を示すグラフである。各処置期間の終了時に、試験参加者は、ハミルトン不安評価尺度２９と題する臨床的に検証された調査に記入した。この評価尺度の各項目は、０（存在なし）～４（重篤）の尺度でスコア付けされ、総スコアは０～５３の範囲にあり、＜１４は軽度の重症度、１５～２１は軽度～中程度の重症度、２２～２７は中程度から重度の重症度を示す。この調査に基づき、ＣＢＤ製剤は、プラセボ対照またはＣＢＤ単独と比較して参加者ＤＲ１３（図８Ａ）、ＤＲ１６（図８Ｂ）、およびＤＲ２１（図８Ｃ）において不安を減少させる。
【図9】図９Ａは、ＣＢＤ製剤が「レスポンダー」において不安を減少させることを示すグラフである。各処置期間の終了時に、試験参加者は、ハミルトン不安評価尺度２９と題する調査に記入した。この評価尺度の各項目は、０（存在なし）～４（重篤）の尺度でスコア付けされ、総スコアは０～５３の範囲にあり、＜１４は軽度の重症度、１５～２１は軽度～中程度の重症度、２２～２７は中程度から重度の重症度を示す。この調査に基づき、ＣＢＤ製剤は、プラセボ対照またはＣＢＤ単独と比較して不安を減少させるように思われた［＊ｐ＜０．０５（一元配置ＡＮＯＶＡ）。ｎ＝処置グループあたり１０名の「レスポンダー」。値は平均値±ＳＥＭである］。図９Ｂは、レスポンダーの平均不安スコアがプラセボ対照を服用後のノンレスポンダーよりも高いことを示すグラフである。
【図10】図１０Ａ～１０Ｂは、ＣＢＤ製剤が、中程度～重篤な不眠症を有する参加者の独立したコホートにおいて（１０Ａ）ＲＥＭ睡眠および（１０Ｂ）回復睡眠のパーセンテージを増大させることを示すグラフである。［＊ｐ＜０．０５；（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１３名の参加者。値は平均値±ＳＥＭである］。
【図11】図１１Ａ～１１Ｂは、ＣＢＤ製剤が、臨床試験１および２からの組み合わせデータセットにおいて、（１１Ａ）ＲＥＭ睡眠および（１１Ｂ）回復睡眠のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊ｐ＜０．０５；（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり３６名の参加者。値は平均値±ＳＥＭである］。図１１Ｃは、ＣＢＤ製剤が、Ｌｅ Ｒｅｖｅ １．０および２．０から組み合わせたデータにおいて深い睡眠のパーセンテージを増大させる傾向を示すことを示すグラフである［ｐ＝０．１７（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり３６名の参加者。値は平均値±ＳＥＭである］。
【図13】図１３Ａ～１３Ｆは、ＣＢＤ－テルペン製剤が、ＤＲ２４（図１３Ａ）、ＤＲ４５（図１３Ｂ）、ＤＲ５１（図１３Ｃ）、ＤＲ１１１（図１３Ｄ）、ＤＲ１１２（図１３Ｅ）、およびＤＲ１２８（図１３Ｆ）のＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠（回復睡眠）に要した時間のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊ｐ＜０．０５（ｔ検定）；＊＊ｐ＜０．０１（ｔ検定）；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１５～２８日間。値は平均値±ＳＥＭである］。
【図14】図１４Ａ～１４Ｆは、ＣＢＤ－テルペン製剤が、試験参加者ＤＲ５１の（図１４Ａ）ＲＥＭ、（図１４Ｂ）ＳＷＳ、（図１４Ｃ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）、ならびにＤＲ５１が（図１４Ｄ）ＲＥＭ、および（図１４Ｅ）ＳＷＳ、および（図１４Ｆ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）に要した時間のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１９～２５名の参加者。値は平均値±ＳＥＭである］。
【図15】図１５Ａ～１５Ｆは、ＣＢＤ－テルペン製剤が、試験参加者ＤＲ１２８の（図１５Ａ）ＲＥＭ、（図１５Ｂ）ＳＷＳ、（図１５Ｃ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）、ならびにＤＲ１２８が（図１５Ｄ）ＲＥＭおよび（図１５Ｅ）ＳＷＳ、および（図１５Ｆ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）に要した時間のパーセンテージを増大させることを示すグラフである＊ｐ＜０．０５（ｔ検定）；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１５～２８日間。値は平均値±ＳＥＭである］
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明の前述および他の特色および利点は、以下の例示的な実施形態の詳細な説明から、添付の図面と併せて読むことにより明らかである。詳細な説明および図面は、限定ではなく本発明の単なる例であり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物により定義される。
【0014】
ここで、本発明の実施形態を、図面を参照して説明する。ここで、全体を通して、同様の数字は同様の要素を反映している。本明細書中提示される説明で使用される専門用語は、何等かの限定的または制限的な方法で解釈されるように意図されてはおらず、これはこの専門用語が、単に本発明の特定の具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて利用されるためである。さらに、本発明の実施形態は、いくつかの新規の特色を含み得るが、その望ましい属性に単に寄与するかまたは本明細書中記載される発明の実施に本質的であるものは１つもない。
【0015】
本発明を記載する文脈における用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示語の使用は、本明細書中他の意味が記載されないかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包有するように解釈されるべきである。さらに、用語「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および／または「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書中使用される場合、記載される特色、整数、ステップ、操作、要素、および／または構成要素の存在を明記するが、１つ以上の他の特色、整数、ステップ、操作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループの存在または追加を妨げるものではないことが理解される。
【0016】
本明細書中の値の範囲の記述は、本明細書中他の意味が記載されない限り、単に当該範囲内にある各別々の値を個別に指す短縮された方法として扱うように意図されており、各別々の値は、本明細書中個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれている。用語「約」は、数値を伴う場合、記載される数値から最大１０％の偏差および包含を示すように解釈すべきである。本明細書中提供されるあらゆる実施例または例示的な言語（たとえば「ｅ．ｇ．」または「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に、本発明を良好に例示するように意図されており、他の意味が請求されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書における言語を、請求されていない要素を本発明の実践に不可欠であることを示すものとして解釈してはならない。
【0017】
「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「例となる実施形態（ｅｘａｍｐｌｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「様々な実施形態（ｖａｒｉｏｕｓ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」などに対する言及は、記載される本発明の実施形態が、特定の特色、構造、または特徴を含み得るが、全ての実施形態が必ずしも特定の特色、構造、または特徴を含むものではないことを表し得る。さらに、文言「一実施形態において」または「例示的な実施形態において」の反復使用は、同じ実施形態であり得るが、必ずしも同じ実施形態を指すものではない。
【0018】
本明細書中使用される場合、用語「方法」は、限定するものではないが、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の分野の実務者に公知であるか、または化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の分野の実務者により既知の方法、手段、技術、および手法から容易に開発される方法、手段、技術、および手法を含む、所定のタスクを達成するための方法、手段、技術、および手法を指す。他の意味が明記されない限り、本明細書中記載されるいかなる方法または態様も、そのステップが特定の順序で実施される必要があると解釈されることを決して意図していない。よって、方法の特許請求の範囲が、ステップが特定の順序に限定されることを特許請求の範囲または記載で具体的に記載しない場合、いかなる点においても順序が推測されることを全く意図していない。これは、ステップもしくは操作フローの配置、文法構成もしくは句読点に由来する単純な意味、または本明細書に記載される態様の数もしくはタイプに関する論理的問題を含む、解釈のあらゆる可能性のある明示されていない根拠に適用される。
【0019】
定義
【0020】
「睡眠障害」は、対象が、たとえば不眠症などの、入眠困難であり入眠し続けることが難しいいずれかの病態であり、不安、ストレス、およびうつによる入眠の困難に関連する病態；不十分な集中（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎおよびｆｏｃｕｓ）をもたらす睡眠困難；加齢に関連する物忘れ、認知症、または他の認知障害による入眠困難；薬物乱用、精神障害、呼吸障害によるか、または周期性四肢運動などの他の睡眠障害による入眠困難；不十分な睡眠衛生などの他の睡眠に関連する問題による入眠または入眠継続の困難、不十分な睡眠衛生は、アルコールまたはカフェインを含む飲料の消費、大量の食事の摂食、または就寝直前の身体的または精神的刺激活動への従事を含む；不十分な睡眠衛生は、不規則な就寝時間、または睡眠環境の中の不適切な温度、不十分な換気、音、もしくは光を含む；ナルコレプシー、および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害を含む；アルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症などの神経変性疾患に関連する障害；薬物の離脱症状、特にはアルコールの離脱症状または鎮静剤－睡眠剤の離脱症状に関連する攪乱性ＲＥＭ睡眠障害；ならびに睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、および時差ぼけに関連する概日リズムの混乱を含む。
【0021】
用語「不安」は、本明細書中使用される場合、不安および回避行動が優勢である精神障害を指す。このような障害の例として、恐怖症（広場恐怖症を含む）、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、および薬物誘発性不安障害が挙げられる。
【0022】
「うつ」は、病的または臨床的なうつを含み、悲しみまたは高揚感が過度に激しく、予測される事象の影響を超えて継続する場合に通常診断される。症状は、多くの場合、一時的に再発するか、または低グレードの断続的な慢性化をたどり、患者の機能を損なう。双極性気分障害は、一般にうつから始まり、この疾病の経過の間の高揚感の期間を特徴とする。単極性気分障害は、通常６～９か月間続く症候性（ｓｙｎｄｒｏｍａｌ）のうつのエピソードを特徴とする。
【0023】
「ＲＥＭ睡眠」は、急速眼球運動、筋肉の緊張消失、夢の内容、自律機能のゆらぎ（不規則な呼吸、脈拍、体温、および血圧）、覚醒と類似する脳の代謝率、および脱同期したニューロン活性を特徴とする。ＲＥＭの間にはノルアドレナリン作動性活性もセロトニン作動性活性も存在しない。ＲＥＭ睡眠は、同じ目的（ニューロン活性は覚醒活性のものと類似する）を供給しないが、これはさらに別の役割：モノアミン受容体（特にノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミンの受容体）の感度の完全な回復を供給し得る。これは、ＲＥＭ睡眠の間でのモノアミン神経伝達物質の放出の休止により達成される（睡眠麻痺をもたらし環境意識を低下させる）。この仮説に関連する他の理論は、ＲＥＭ睡眠が、記憶（特に記憶の固定）および知的な機能に重要であることを主張している。研究から、ＲＥＭ睡眠が集中的な学習経験の間に増大すること、およびＲＥＭ睡眠の喪失が創作的問題解決能力の低減をもたらすことが示されている。実験から、知覚的技能、たとえば反復の実践を介して学習される技能は、一晩で改善し、ＲＥＭ睡眠が選択的に中断される場合に妨害されることが示されている。他の実験データは、ＲＥＭ睡眠の間に起こる脳の活性化が、脳の発達に重要な役割を果たすことを示唆している。
【0024】
さらにＲＥＭ睡眠は、神経系の活動性の成長および発達が適切に機能することに関連している。ＲＥＭ睡眠が加齢に関連する変化に抵抗性であるという事実は、神経系機能の維持における役割を示唆すると考えられる。さらに、夢を見る目的（ＲＥＭの鍵となる識別的特色）はＲＥＭよりもさらに十分理解されてはいないが、これについての多くの理論は、ＲＥＭ睡眠の認知－健康の重要性を強固にしている。これらの理論は、夢を見ること（よってＲＥＭ）が、語義の記憶の長期間の記憶の固定、学習、および苦しんだ経験の回復に関連するという提唱を含む。
【0025】
「回復睡眠」は、睡眠が再活性化において重要な役割を果たすという点での一般的な意味合いである。回復プロセスの根底にある機構は、覚醒時間の間に蓄積する神経毒の中和、覚醒プロセスの間に産生される睡眠誘導性物質の増大に対する応答、神経化学物質の合成、および脳内化学物質の再分布を含む。徐波睡眠（ＳＷＳ）の間、組織合成、細胞分裂、および成長ホルモン放出の増大が観察される。運動選手は、他より高い割合のＳＷＳを有する。酸素の消費はＳＷＳの間低下し、異化作用の低減が示唆される。ＳＷＳは、明らかな代償効果において飢餓後に増大する。甲状腺機能亢進症はＳＷＳを増大させ、甲状腺機能低下症はＳＷＳを低減させ、ＳＷＳは、小児の身体が発達するピークの年代の間は高く、老齢期には減少する。最後に、研究から、ＳＷＳが強さの成分（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を有することが示されている。このＳＷＳの強さの次元により、哺乳動物は、睡眠時間を有意に増大させることなく、失われた睡眠を補うことができる。ＮＲＥＭ睡眠の間、特にＳＷＳは身体回復に中心的な役割を果たすと思われる。ＮＲＥＭの低い代謝率および低い体温は、明らかに、神経修復を促す環境を提供する。
【0026】
用語「相乗的」は、本明細書中使用される場合、２つ以上の成分を組み合わせて使用した場合の累積的な薬理効果が、それらを個別に試験した際の各効果の合計よりも高い現象を指す。用語「増強する」は、本明細書中使用される場合、活性成分の有効性が、第２の成分と組み合わせた場合に有意に高い現象を指し、ここで前記第２の成分自体は、同じ薬理試験でいかなる有効性も実証しない。増強の一部の例では、前記第２の成分は、薬理効果が測定されないだけでなく、単独でアッセイする場合に反対の効果さえも引き起こし得る。このような事例の一例は以下の通りである：成分Ａが、抗不安剤であり；成分Ｂは不安促進剤であり；ＡおよびＢを組み合わせた場合、上記組み合わせはＡ単独でみられる抗不安効果よりも高い効果をもたらす。本発明の文脈において、増強は、特別な相乗性の事例とみなされる。よって、用語「相乗性」（または相乗的など）は、本発明の組成物の特性を定義するために使用される場合、本明細書において直前に記載した増強効果もその意味の範囲内に含む。
【0027】
用語「ＣＢＤ」製剤は、本明細書中使用される場合、薬学的に許容される組成物を指し、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、および他の問題となる合併症を伴うことなく、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適した健全な医学的判断の範囲内にあり、妥当なリスク・ベネフィット比でつりあった化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。ＣＢＤ製剤は、配置異性体（たとえばシス異性体およびトランス異性体）ならびに全ての光学異性体（エナンチオマー）、異性体、およびジアステレオマーなど）、ラセミ体、ジアステレオ異性体、およびこれら異性体の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、およびプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体であり、投与の後に何らかの化学的または生理的なプロセスを介してｉｎ ｖｉｖｏで薬物を放出する化合物を指す（たとえば、プロドラッグは、生理的ｐＨに達する場合または酵素作用を介して望ましい剤形に変換される）。例示的なプロドラッグは、切断後に対応する遊離酸、および本発明の化合物の加水分解性エステル－形成残基を放出する。
【0028】
本開示では、ＣＢＤ、テルペン、テルペンとＣＢＤの組み合わせ、または組成物の「有効量」または「有効用量」は、対象に投与された後、対象の血流および／または身体組織に到達するＣＢＤまたはテルペンの量を指す。
【0029】
ＣＢＤ
【0030】
本発明の文脈において、用語「カンナビジオール化合物」、「カンナビジオール」、または「ＣＢＤ」（文脈が他の意味を明記しない限り互換可能に使用され得る）は、いずれかの天然であるか、半合成であるか、または合成のカンナビノイド化合物を指す。
【0031】
ＣＢＤは、他の特定の立体異性体が明記されていない限り、化合物「Δ２－カンナビジオール」を含む。これら化合物は、（１）Δ５－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル－５－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（２）Δ４－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル－４－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（３）Δ３－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル－３－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（４）Δ３，７－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチレンシクロヘキ－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）、（５）Δ２－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル－２－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（６）Δ１－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル－１－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；および（７）Δ６－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル－６－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）である。
【0032】
ＣＢＤは、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ－テトラヒドロカンナビノール（イソ－ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナヒバリン（ｃａｎｎａｈｉｖａｒｉｎ）（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、およびカンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、それらの塩、それらの誘導体、ならびにカンナビノイドの混合物を含み得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【0033】
一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、以下の一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は、５～１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル；－ＯＲ３基（Ｒ３は５～９個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくは末端の炭素原子でフェニル基により置換された直鎖もしくは分枝アルキルである）；または（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－アルキル基（ｎは１～７の整数であり、アルキル基は１～５個の炭素を有する）から選択される）
を含む。
【化1】
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は、５～１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル；－ＯＲ３基（Ｒ３は５～９個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくは末端の炭素原子でフェニル基により置換された直鎖もしくは分枝アルキルである）；または（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－アルキル基（ｎは１～７の整数であり、アルキル基は１～５個の炭素を有する）から選択される）
を含む。
【0034】
一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ２は、５個の炭素原子を有する直鎖アルキル（すなわち－Ｃ５Ｈ１１）である。
【0035】
別の実施形態では、ＣＢＤ化合物は、カンナビジオールである。ＣＢＤは、分子式Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２であり、以下の式（ＩＩ）に表される。
【化2】
【0036】
式（ＩＩ）のカンナビジオールは、アサ属の植物のメンバーまたは大麻のいずれかの調製物（たとえば処理された植物物質）からの抽出により得ることができる天然のカンナビジオールであり得る。一実施形態では、天然のカンナビジオールは、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）またはその調製物のうちの１つ、たとえばマリファナ、ハシッシュなどから抽出され得る。一実施形態では、天然のカンナビジオールは、たとえば米国特許第６，４０３，１２３号およびＧａｏｎｉ ａｎｄ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ［Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ９３：２１７－２２４ （１９７１）］（両文献は本明細書に参照により組み込まれている）に記載される方法などの方法を使用して、アサから抽出され得る。
【0037】
カンナビジオールはまた、たとえばそれに限定されるものではないが、本明細書に参照として組み込まれている米国特許公開公報第２００３／１６６７２号に記載されるものなどの方法を使用して作製することができる、合成のカンナビジオールまたはその誘導体であり得る。
【0038】
一部の実施形態では、本組成物は、ＣＢＤ誘導体を含む。用語「ＣＢＤ誘導体」は、本明細書中使用される場合、抗炎症性作用もしくは鎮静作用を有するか、または炎症性疾患、障害、もしくは病態に改善作用を有するＣＢＤ誘導体；またはＣＢ（１）および／もしくはＣＢ（２）カンナビノイド受容体に結合するＣＢＤ誘導体を意味する。
【0039】
一部の実施形態では、ＣＢＤ誘導体は、トリグリセリドのレベルを低下させ、脂肪肝を処置することが国際特許公開公報第２０１５／１９８０７７号から既知である（－）－７－ヒドロキシ－ＣＢＤ；抗炎症性効果を有することがＨａｊ ２０１５から既知である（－）－ＣＢＤ－７－酸；ならびに抗炎症性効果を有することが既知であるＣＢＤのジメチルへプチル（ｈｅｐｔｖｌ）（ＤＭＨ）ホモログ（Ｂｅｎ－Ｓｈａｂａｔ ２００６； Ｊｕｋｎａｔ ２０１６）、および鏡像異性の（＋）－ＣＢＤシリーズの対応する化合物から選択される。
【0040】
一部の実施形態では、ＣＢＤ誘導体は、ヒドロキシル置換基の少なくとも１つがその安定な形態に変換されている構造を特徴とする。一部の実施形態では、ＣＢＤ誘導体は、キノン環を含むカンナビノールである。一実施形態では、ＣＢＤ誘導体は、エンドカンナビノイド誘導体である。別の実施形態では、ＣＢＤのフェニル基上のペンチル基は、任意選択で置換されてもよい（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルから選択されるいずれかの直鎖または分枝アルキル基に置換される。
【0041】
一部の実施形態では、ＣＢＤは、アサ抽出物から調製される。一部の実施形態では、用語「ＣＢＤまたはその誘導体」は、８０％～９９％純粋なＣＢＤを指す。一部の実施形態では、用語「ＣＢＤまたはその誘導体」は、９０％～９９％純粋なＣＢＤを指す。一部の実施形態では、用語「ＣＢＤまたはその誘導体」は、９３％～９９％純粋なＣＢＤを指す。一部の実施形態では、用語「ＣＢＤまたはその誘導体」は、９５％～９９％純粋なＣＢＤを指す。一部の実施形態では、用語「ＣＢＤまたはその誘導体」は、９５％～９７％純粋なＣＢＤを指す。一部の実施形態では、用語「ＣＢＤまたはその誘導体」は、９７％純粋なＣＢＤを指す。本明細書中上記の全ての％は、重量％である。
【0042】
一部の実施形態では、ＣＢＤまたはその誘導体は、実質的および／または本質的にテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を欠いている。一部の実施形態では、本明細書中記載される本発明の組成物は、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いている。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、９重量％未満のＴＨＣを意味する。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、７重量％未満のＴＨＣである。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、５重量％未満のＴＨＣである。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、３重量％未満のＴＨＣである。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、１重量％未満のＴＨＣである。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、０．５重量％未満のＴＨＣである。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、０．３重量％未満のＴＨＣである。一実施形態では、実質的におよび／または本質的にＴＨＣを欠いているとは、０．１重量％未満のＴＨＣである。
【0043】
一部の実施形態では、ＣＢＤは、合成により調製されている。
【0044】
テルペン
【0045】
テルペンは、式（Ｃ５Ｈ８）ｎを有する化合物のクラスである。３０，０００超の化合物を含む、これらの不飽和炭化水素は、植物、特に針葉樹により主に生成される。テルペンは、炭素の数により、モノテルペン（Ｃ１０）、セスキテルペン（Ｃ１５）、ジテルペン（Ｃ２０）などにさらに分類される。本発明に有用なテルペンは、１０個の炭素原子（Ｃ１０）～２５個の炭素原子（Ｃ２５）を有するテルペンを含む。本発明において有用な好ましいテルペンは、１０個の炭素原子または１５個の炭素原子を有するテルペンである。好ましいテルペン混合物は、優位な量、すなわち５０重量％超のＣ１０テルペンおよびＣ１５テルペンを有する混合物である。さらに好ましい混合物は、優位な量、すなわち５０重量％超のＣ１０テルペンを有する混合物である。
【0046】
ＣＢＤ製剤は、少なくとも８種のテルペンを含み、ここで８種のテルペンは、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含む。リナロール：ミルセンの重量比は約１．０：１．０であり、ミルセン：フィトールの重量比は約１．０：１．０であり、フィトール：リモネンの重量比は約１．０：１．０であり、リモネン：α－テルピネンの重量比は約１．０：１．０であり、α－テルピネン：α－テルピネオールの重量比は約１．０：１．０であり、α－テルピネオール：α－ピネンの重量比は約１．０：１．０であり、α－ピネン：β－カリオフィレンの重量比は約１．０：１．０である。他の実施形態では、リナロール：ミルセンの重量比は１．０：２．０～２．０：１．０の範囲にあり、ミルセン：フィトールの重量比は１．０：２．０～２．０：１．０の範囲にあり、フィトール：リモネンの重量比は１．０：２．０～２．０：１．０の範囲にあり、リモネン：α－テルピネンの重量比は１．０：２．０～２．０：１．０の範囲にあり、α－テルピネン：α－テルピネオールの重量比は１．０：２．０～２．０：１．０の範囲にあり、α－テルピネオール：α－ピネンの重量比は１．０：２．０～２．０：１．０の範囲にあり、α－ピネン：β－カリオフィレンの重量比は１．０：２．０～２．０：１．０の範囲にある。前述のさらなる実施形態では、リナロール：ミルセンの重量比は１：０．９～０．９～１の範囲にあり、ミルセン：フィトールの重量比は１：０．９～０．９～１の範囲にあり、フィトール：リモネンの重量比は１：０．９～０．９～１の範囲にあり、リモネン：α－テルピネンの重量比は１：０．９～０．９～１の範囲にあり、α－テルピネン：α－テルピネオールの重量比は１：０．９～０．９～１の範囲にあり、α－テルピネオール：α－ピネンの重量比は１：０．９～０．９～１の範囲にあり、α－ピネン：β－カリオフィレンの重量比は１：０．９～０．９～１の範囲にある。上記のさらなる実施形態では、リナロール：ミルセンの重量比は１：０．８～０．８～１の範囲にあり、ミルセン：フィトールの重量比は１：０．８～０．８～１の範囲にあり、フィトール：リモネンの重量比は１：０．８～０．８～１の範囲にあり、リモネン：α－テルピネンの重量比は１：０．８～０．８～１の範囲にあり、α－テルピネン：α－テルピネオールの重量比は１：０．８～０．８～１の範囲にあり、α－テルピネオール：α－ピネンの重量比は１：０．８～０．８～１の範囲にあり、α－ピネン：β－カリオフィレンの重量比は１：０．８～０．８～１の範囲にある。特定の実施形態では、リナロール：ミルセンの重量比は１．２：１．０～１．０：１．２の範囲にあり、ミルセン：フィトールの重量比は１．２：１．０～１．０：１．２の範囲にあり、フィトール：リモネンの重量比は１．２：１．０～１．０：１．２の範囲にあり、リモネン：α－テルピネンの重量比は１．２：１．０～１．０：１．２の範囲にあり、α－テルピネン：α－テルピネオールの重量比は１．２：１．０～１．０：１．２の範囲にあり、α－テルピネオール：α－ピネンの重量比は１．２：１．０～１．０：１．２の範囲にあり、α－ピネン：β－カリオフィレンの重量比は１．２：１．０～１．０：１．２の範囲にある。特定の実施形態では、リナロール：ミルセンの重量比は１．１：１．０～１．０：１．１の範囲にあり、ミルセン：フィトールの重量比は１．１：１．０～１：０：１．１の範囲にあり、フィトール：リモネンの重量比は１．１：１．０～１．０：１．１の範囲にあり、リモネン：α－テルピネンの重量比は１．１：１．０～１．０：１．１の範囲にあり、α－テルピネン：α－テルピネオールの重量比は１．１：１．０～１．０：１．１の範囲にあり、α－テルピネオール：α－ピネンの重量比は１．１：１．０～１．０：１．１の範囲にあり、α－ピネン：β－カリオフィレンの重量比は１．１：１．０～１．０：１．１の範囲にある。
【0047】
一実施形態では、８種のテルペンは、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含み、最大応答を誘発した各テルペンの正確な濃度を同定するために、用量反応または用量依存的な方法で投与される。用量反応的方法は、特定の曝露時間の後のテルペンへの曝露（または用量）の関数としての、対象の応答の大きさを説明する。用量反応関係は、用量反応曲線により記載され得る。
【0048】
リナノールは、３位および７位でメチル基によって、ならびに３位でヒドロキシ基によって置換されたオクタ－１，６－ジエンであるモノテルペノイドである。これは、ヒメボウキ（Ｏｃｉｍｕｍ ｃａｎｕｍ）のような植物から単離されている。リナロールは、多くの花およびスパイス植物で見出される天然に存在するテルペンアルコールの２つのエナンチオマーを指す。リナロールは、複数の商業的用途を有し、この用途の大部分は、その心地の良い香りに基づくものである。無色の油であるリナロールは、非環式モノテルペノイドとして分類される。
【0049】
ミルセンまたはβ－ミルセンは、アルケンの天然の炭化水素（７－メチル３－メチレン－１，６－オクタジエン）である。ミルセンは、より正確には、モノテルペンと分類される。モノテルペンは、イソプレノイド前駆物質の二量体であり、ミルセンは、南アフリカのＡｄｅｎａｎｄｒａ ｖｉｌｌｏｓａのエッセンシャルオイルの主要成分であり、またミルセンは、ゲッケイジュ、アサ、およびホップでも見出される。一実施形態では、α－ミルセンは、構造異性体の２－メチル－６－メチレン－１，７－オクタジエンである。ミルセンは、鎮痛作用、抗酸化作用、抗うつ作用、抗炎症作用、および筋肉弛緩作用を有する。ミルセンは、細胞膜の透過性に影響を与え、より多くのＣＢＤおよび／またはテルペン（ｔｅｒｐｅｎｅｓｅ）を神経細胞へ到達させる。
【0050】
フィトール（ｆｌｏｒａｓｏｌ、ｐｈｙｔｏｓｏｌ）は、３位、７位、１１位、および１５位でメチル基で置換された非環式ジテルペンアルコール（２Ｅ，７Ｒ，１１Ｒ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エン－１－オールまたはヘキサデカ－２－エン－１－オールである。ジテルペンは、４つのイソプレン単位から構成されており、分子式Ｃ２０Ｈ３２を有する。ジテルペンおよびジテルペノイドの例は、カフェストール、カーウェオール、センブレン；およびタキサジエン（タキソールの前駆物質）である。
【0051】
リモネンは、環式モノテルペンと分類される、無色の液体の脂肪族炭化水素であり、１－メチル－４－プロプ－１－エン－２－イルシクロヘキセンである。一般にオレンジの芳香として天然で存在しているＤ－異性体は、食品の製造における芳香剤である。ｄ－リモネン（（＋）－リモネン）は、（Ｒ）－エナンチオマーである、ラセミ体のリモネンは、ジペンテンとして知られている。リモネンは、抗うつ剤であり得、細胞膜を迅速に透過することにより他のテルペンの吸収を相乗的に促進することができる。この結果は、収縮期圧を増大させ得る。
【0052】
アルファ－テルピネン（α－テルピネン）は、それらの２つの二重結合の位置が異なる３つの異性体のモノテルペンのうちの１つである（その他はβ－テルピネンおよびγ－テルピネンである）。α－テルピネンにおいて、二重結合は、ｐ－メンタン骨格の１位および３位にあり、１－メチル－４－プロパン－２－イルシクロヘキサ－１，３－ジエンとして知られている。これは、揮発油の成分および植物代謝物としての役割を有する。これはモノテルペンおよびシクロヘキサジエンである。α－テルピネンは、カルダモンおよびマジョラムオイル、ならびに他の天然の供給源から単離されている。
【0053】
アルファ－テルピネオール（α－テルピネオール）は、２位で４－メチルシクロヘキ－３－エン－１－イルに置換されたピロパン－２－オールであるテルピネオールである。α－テルピネオールは、２－（４－メチルシクロヘキ－３－エン－１－イル）プロパン－２－オールとして知られており、植物の代謝物としての役割を有する。テルピネオールは、４つの異性体モノテルペノイドのいずれかである。テルペノイドは、官能基、この場合はアルコールの付加により修飾されたテルペンである。テルピネオールは、様々な供給源、たとえばカルダモン、カユプテ（Ｃａｊｕｐｕｔ）オイル、パインオイル、およびプチグレンオイルから単離されている。４つの異性体：α－テルピネオール、β－テルピネオール、γ－テルピネオール、およびテルピネン－４－オールが存在する。β－テルピネオールおよびγ－テルピネオールは、二重結合の位置のみが異なる。テルピネオールは、通常、主成分としてα－テルピネオールを有するこれら異性体の混合物である。
【0054】
アルファ－ピネン（α－ピネン）は、テルペンクラスの化合物であり、ピネンの２つの異性体のうちの１つであり、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エンとして知られている。これはアルケンであり、反応性四員環、またはそれぞれ２位、６位、および６位でメチル基に置換されたビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エンを含有する。これは、多く種類の針葉樹、特にはマツのオイルで見出されている。またこれは、ローズマリーおよびＳａｔｕｒｅｊａ ｍｙｒｔｉｆｏｌｉａのエッセンシャルオイルでも見出される。両エナンチオマーは、自然界で公知である；（１Ｓ，５Ｓ）－または（－）－α－ピネンは、ヨーロッパのマツでより一般的であり、（１Ｒ，５Ｒ）－または（＋）－α－異性体は、北アメリカでより一般的である。このラセミ混合物は、ユーカリオイルおよびオレンジ果皮油などの一部のオイルに存在する。
【0055】
ベータ－カリオフィレン（β－カリオフィレン）は、多くのエッセンシャルオイル、特にチョウジ油、クローブ（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ ａｒｏｍａｔｉｃｕ）の茎および花由来のオイル、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、ローズマリー、およびホップのエッセンシャルオイルの成分である天然の二環式セスキテルペンである。β－カリオフィレンは、通常、イソカリオフィレン（シス二重結合異性体）および開環した異性体のα－フムレン（Ｈｕｍｕｌｅｎｅ）（旧称：α－カリオフィレン）を含む混合物として見出される。カリオフィレンは、シクロブタン環、および９員環にトランス二重結合を有することが注目すべきである。
【0056】
実施形態の説明
【0057】
一般的に、ＣＢＤ製剤は、不眠症および他の睡眠障害を有する人々の睡眠補助薬として純度の高い（＞９９．９％）のアサ由来のカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテルペンから構成される。一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、検出可能なΔ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）を含有しない。このＣＢＤ製剤は、疾患の処置のためのＣＢＤおよびＣＢＤ製剤の使用と相乗的に作用する複数のテルペンを含む。一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、約１５０ｍｇのＣＢＤ、ならびにそれぞれ約０．５ｍｇのテルペンの、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含み、それらは不眠症の処置のために使用される。一実施形態では、不眠症および他の睡眠障害を処置するための有効量は、約３００ｍｇのＣＢＤと、それぞれ約１．０ｍｇのテルペンの、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンである。他の実施形態では、不眠症または他の睡眠障害を有する個体のそれぞれの有効量は、後述のように変動し得る。
【0058】
一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、約１５０ｍｇのＣＢＤ、ならびにそれぞれ約０．５ｍｇのテルペンの、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含み、それらは不安の処置のためＣＢＤと相乗的に使用される。一実施形態では、不安を処置するための有効用量は、約３００ｍｇのＣＢＤ、ならびにそれぞれ約１．０ｍｇのテルペンの、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンである。他の実施形態では、不安を有する個体のそれぞれの有効用量は、後述のように変動し得る。
【0059】
一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、約１５０ｍｇのＣＢＤ、ならびにそれぞれ約０．５ｍｇのテルペンの、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含み、それらはうつの処置のためＣＢＤと相乗的に使用される。一実施形態では、うつを処置するための有効用量は、約３００ｍｇＣＢＤ、ならびにそれぞれ約１．０ｍｇのテルペンの、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンである。他の実施形態では、うつを有する個体のそれぞれの有効量は、後述のように変動し得る。
【0060】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約５０ｍｇ～約４０００ｍｇのＣＢＤ、あるいは有効用量あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２７５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、または４０００ｍｇのＣＢＤを含み得る。
【0061】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのリナロールを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのリナロールを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのリナロールを含み得る。
【0062】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのミルセンを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのミルセンを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのミルセンを含み得る。
【0063】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのフィトールを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのフィトールを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのフィトールを含み得る。
【0064】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのリモネンを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのリモネンを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのリモネンを含み得る。
【0065】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのα－テルピネンを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのα－テルピネンを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのα－テルピネンを含み得る。
【0066】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのα－テルピネオールを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのα－テルピネオールを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのα－テルピネオールを含み得る。
【0067】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのα－ピネンを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのα－ピネンを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのα－ピネンを含み得る。
【0068】
一部の実施形態では、本明細書中提供されるＣＢＤ製剤は、有効用量あたり約０．１ｍｇ～５．０ｍｇのβ－カリオフィレンを含み得る。たとえば、本明細書中提供される配合剤は、有効用量あたり０．１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．５ｍｇ～３．０ｍｇ、１ｍｇ～３．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．５ｍｇ～２．０ｍｇ、１ｍｇ～２．０ｍｇ、０．１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ～１．０ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１ｍｇ～５．０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、２ｍｇ～４．０ｍｇ、２ｍｇ～３．０ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、２ｍｇ～５．０ｍｇ、２ｍｇ～４．５ｍｇ、２ｍｇ～２．５ｍｇ、または２ｍｇ～５ｍｇのβ－カリオフィレンを含み得る。あるいは、用量は、有効用量あたり１０ｍｇ～約１００ｍｇのβ－カリオフィレンを含み得る。
【0069】
ＣＢＤおよびテルペンは睡眠生理学に影響する
【0070】
ＣＢＤ製剤を、ヒトにおいて適切に制御された十分な検定力を有する厳密な研究において睡眠生理学に関して試験する。
【0071】
ＣＢＤ製剤は、純度の高い（＞９８％の純度）形態のテルペンのリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレン［食品グレード（ＧＲＡＳ）、天然、オーガニック、ｎｏｎ－ＧＭＯ、乳製品不使用、グルテンフリー、ビーガン）を含む。動物での前臨床試験は、これらテルペンが、鎮静作用があることを示している５－９が、それらのヒトの睡眠生理学に及ぼす潜在的な効果は確立されていない。重要なことに、これらテルペンは、ヒトの経口消費に関してＦＤＡによりＧＲＡＳ（一般に安全とみなされている：Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ Ｓａｆｅ）と指定されており、何十年間も食品添加物として使用されている。
【0072】
多くの公開されている試験は、これらテルペン（ミルセン、α－ピネン、フィトール、テルピノレン、（Ｔｅｒｐｉｎｏｌｅｎｅ）、およびα－テルピネオール）の一部が、これらがγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経伝達物質系を調節する類似の作用機構により鎮静を誘導することを示している（図１）。ＧＡＢＡＡ受容体は、イオンチャネル型受容体およびリガンド開口型イオンチャネルである。その内因性リガンドは、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）であり、これはニューロン活性の低減を介してその効果を発揮する中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である。
【0073】
ＧＡＢＡ作動性テルペンのＧＡＢＡＡの鎮静活性の機構
【0074】
ＧＡＢＡに関して２つの受容体－ＧＡＢＡＡ受容体（イオンチャネル）およびＧＡＢＡＢ受容体（Ｇタンパク質共役型受容体）が存在する。ベンゾジアゼピンと呼ばれる臨床で処方される鎮静剤のクラスは、ＧＡＢＡＡ受容体を介して作用する。ベンゾジアゼピンは、不安および不眠症を処置するために広く臨床で使用されている１０。実際、特にベンゾジアゼピンのアルプラゾラム（Ｘａｎａｘ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）は、米国で最も一般的に処方される薬物である。ゾルピデム（Ａｍｂｉｅｎ）は、鎮静剤および睡眠剤として作用する一般に処方される不眠症用の薬物である。またこれは、ベンゾジアゼピンと同じ位置でＧＡＢＡＡ受容体に結合することにより中枢神経系でのＧＡＢＡの作用を増大させることにより作用する。トリアゾラム（Ｈａｌｃｉｏｎ）、およびザレプロン（Ｓｏｎａｔａ）を含む他の一般に処方される不眠症用薬物もまた、ベンゾジアゼピンと同じ位置でＧＡＢＡＡ受容体に結合することにより作用する。これら睡眠薬は全て、ＧＡＢＡによる受容体の活性化を増大させ、ニューロンの活性の阻害、鎮静、および催眠をもたらす。
【0075】
上記のテルペンは、ＧＡＢＡＡ受容体の同じベンゾジアゼピン結合部位を介してそれらの効果を発揮する。これらテルペンの薬理学的プロファイルは、ベンゾジアゼピンのものと類似している。フルマゼニルは、ベンゾジアゼピン結合部位の拮抗薬であり、げっ歯類においてｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにて鎮静に及ぼすこれらテルペンの効果を遮断する８，１１，１２。ミルセンおよびα－ピネンは、細胞実験においてＧＡＢＡＡ受容体の活性を増大させた１３。ニューロンにおけるα－ピネンの効果は、フルマゼニルにより完全に遮断される１３。げっ歯類において、フルマゼニルは、レモングラスオイル（ミルセン含有量が高い）１４、α－ピネン１１、およびフィトール１２の鎮静効果を遮断した。α－テルピネオールはまた、細胞においてＧＡＢＡＡの活性を増大させ得る１５。げっ歯類におけるその薬理作用は特徴付けられていないが、これは、他のＧＡＢＡ作動性テルペンと類似している。フィトールは、ＧＡＢＡを分解する酵素である、ＳＳＡＤＨの阻害を介したさらなるＧＡＢＡ関連機構を有し得る１６。よって、これは、ＧＡＢＡＡ受容体の活性化の増大に加え、脳におけるＧＡＢＡレベルを上昇させることが可能であり得る。
【0076】
テルペンであるリモネンもまた、動物において鎮静を引き起こす。たとえば、げっ歯類での研究は、リモネンが自発運動活性を低減し、睡眠を誘導し、運動協調性を障害することを見出した８。別の試験は、１週間のリモネンの投与の後、脳のＧＡＢＡレベルが増大し、その効果がＧＡＢＡＡアンタゴニストであるフルマゼニルにより遮断され得ることを示した１７。
【0077】
テルペンであるリナロールもまた、げっ歯類において睡眠を増大させる１８。リナロールは、ＧＡＢＡ部位に結合せず、またはＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合しない。にもかかわらず、２０１４年の研究は、これが、細胞においてＧＡＢＡＡの活性を有意に増強し得ることを示した１３。
【0078】
テルペンであるβ－カリオフィレンの鎮静特性は、ＧＡＢＡ作動性テルペンとは異なる１９、２０。げっ歯類において、β－カリオフィレンは、自発運動活性または運動協調性に影響を与えなかった。しかしながらこれは、睡眠を軽度に促進した１９、２０。β－カリオフィレンが鎮静を誘導する作用機構は、明らかではないが、ＧＡＢＡ神経伝達系とは無関係のように思われる。
【0079】
まとめると、前臨床データは、ＣＢＤ製剤におけるテルペンの全て（リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレン）が動物において鎮静を誘導すること、ならびにこれらテルペンの大部分が、大部分の不眠症処方薬も作用する同じ部位の、ＧＡＢＡＡ受容体上のベンゾジアゼピン部位を活性化させることにより鎮静を引き起こすことを示している。しかしながら最も重要なことに、ヒトの鎮静および不眠症に及ぼすこれらテルペンの効果は確立されていない。
【0080】
ＣＢＤは不安を減少させる。
【0081】
いくつかの臨床試験は、ＣＢＤが急性不安を減少させ得ることを示している２１。社交不安障害を有する参加者および対照を、ＣＢＤまたはプラセボ対照を投与するように盲検的に割付した後、シミュレーションパブリックスピーキング試験を行った。ＣＢＤは、予想されるスピーチにおける不安、認知障害、および不快感の有意な低減をもたらし、過剰覚醒（ｈｙｐｅｒ－ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を有意に減少させた２２。ＴＨＣは、臨床試験において不安を惹起する（不安を促進させる）特性を有することが十分に確立されており、これらの効果は、ＣＢＤにより遮断され得る２３、２４。
【0082】
ＣＢＤ製剤を使用することの唯一の欠点は、肝障害を引き起こすその潜在性に関する潜在的な安全性の懸念に関する。しかしながら、これら懸念は全て、ＣＢＤ製剤とは禁忌である、少数のほとんど使用されていない処方薬との併用によるものである。肝障害の問題の観点では、パッケージに警告ラベルを貼ることにより、ＣＢＤ製剤の副作用を容易に最小限にするはずである。
【0083】
一実施形態では、ＣＢＤ製剤で見出される特定のテルペン濃度を最適化することにより、ＣＢＤ製剤に対し優れた有効性を有する睡眠補助をもたらし得る。よって、別のテルペン濃度が本明細書において提供される。
【0084】
一実施形態では、対象または消費者は、彼らに作用する正確な用量を決定する。消費者は、睡眠の指導者による新規のスマートフォンベースのアプリケーションまたは医師により指導される。
【0085】
ＣＢＤ製剤の主な利点は、優れた安全プロファイルを有するＲＥＭ睡眠および回復睡眠を増大させる新規の睡眠補助である。回復睡眠の強化に及ぼすＣＢＤ製剤の作用を、大げさに言うことはできない。ベンゾジアゼピン系の不眠症処方薬の大部分は、鎮静剤／睡眠剤として機能し、回復睡眠に何らかの作用をも有することは示されていない。これらは単純に意識を失わせ、その有用性を限定する多数の深刻な有害反応を有する。さらに、以下で収集した臨床データに基づき、ＣＢＤ製剤はまた、不安および／またはうつの処置にも有用である。またＣＢＤ製剤は、限定するものではないが、疼痛、自閉症、および他の睡眠関連障害の処置を含む他の適応に対しても有用性を有し得る。
【0086】
剤形
【0087】
一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、消費者が経口摂取できるカプセル剤の形態にある。ＣＢＤ製剤は、外来物質、殺虫剤、病原性微生物、カビ、残留溶媒、重金属、およびＴＨＣを含むいずれの混入物質をも含まない。分析証明書（ＣＯＡ）は、ＣＢＤ製剤に関する分析試験を実証した。
【0088】
本明細書中記載される方法は、１日１回、または１日おき、または１週間に１回、ＣＢＤ製剤の有効量を投与するステップを含み得る。一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、１～２日間、１～３日間、１～１２日間、４～８日間、８～１２日間、１～２４日間、４～２４日間、８～２４日間、もしくは１２～２４日間、もしくはそれ以上の間、または本発明に係る別の期間の間、毎日投与される。
【0089】
本発明のＣＢＤ製剤は、栄養補助的に（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容される担体と組み合わせて投与され得る。このような製剤の活性成分は、１～９９重量％、またはあるいは０．１～９９．９重量％を含み得る。「栄養補助的に許容される担体」は、ＣＢＤ製剤の他の成分と適合可能であり、使用者に有害ではないいずれかの担体、希釈剤、または賦形剤を意味する。一実施形態では、適切な栄養補助的に許容される担体は、油、植物ベースの油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）オイル、ココナッツオイル、パーム核油、ヘンプシードオイル、オリーブ油、アボカド油、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【0090】
特定の実施形態では、剤形は、液体に懸濁されるか、シロップ剤または浣腸剤に懸濁される顆粒剤、ペレット、マイクロ粒子、錠剤、硬カプセル剤として製剤化される。特定の実施形態では、剤形は、経口または粘膜送達のために製剤化されている。特定の実施形態では、剤形は、トローチ剤、キャンディー、ガム、チョコレート、またはクッキーとしてまたはその中に製剤化されている。特定の実施形態では、錠剤またはペレットは、即時放出剤形または徐放剤形または制御放出剤形である。特定の実施形態では、錠剤は、腸溶コーティングされているか、または口で融解もしくは溶解されるか、または粘膜付着性剤形である。
【0091】
特定の実施形態では、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット、マイクロ粒子、およびフィルム剤などの単位粒子である単位剤形は、腸溶コーティングされているか、または結腸コートでコーティングされ、単位剤形を酸性の胃のｐＨでの分解から保護し、時間の経過とともにまたはｐＨで制御された方法またはその両方により膨潤して遠位の腸にＣＢＤ製剤を放出し、同様に全身吸収のため腸においてカンナビノイドの一部、および局所的な結腸での薬理作用のため結腸でカンナビノイドの一部を放出し得る。
【0092】
特定の実施形態では、ＣＢＤ製剤は、半固体または液体の剤形、たとえばクリーム、ローション、軟膏、分散剤、懸濁剤、ゲル剤、フォーム、スプレー、シロップ、液剤、点眼薬、点耳薬、浣腸剤、または経口剤形、または局所剤形、または局所点眼もしくは眼用もしくは口腔もしくは膣もしくは直腸もしくは子宮用の剤形に製剤化される。液体調製物は、液剤、懸濁剤、および乳化剤、たとえば水溶液または水－プロピレングリコール溶液を含む。たとえば非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として製剤化され得る。よって、本発明に係る化学化合物は、（たとえば注射、たとえばボーラス注射または持続注射による）非経口投与のために製剤化され得、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジ、少量注入用容器において単位用量で、または添加された保存剤を含む複数回投与用容器で提示され得る。本組成物は、油性または水性のビヒクル中での懸濁剤、液剤、または乳化剤としての形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散化剤などの調合剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離によるか、または使用前に適切なビヒクル、たとえば無菌性のパイロジェンフリー水を含む構成での液剤からの凍結乾燥により得られる散剤の形態であり得る。
【0093】
特定の実施形態では、上述の組成物のいずれか１つまたは上述の剤形のいずれか１つは、睡眠の症状または障害を処置する方法に使用するためのものである。
【0094】
好ましい剤形として、限定するものではないが、いずれかの液体または半固体または固体の剤形が挙げられる。ＣＢＤ製剤は、局所的または粘膜または経口での送達システムを調製することにより医薬として製剤化され得る。局所的送達システムは、点眼薬、懸濁剤、軟膏、クリーム、フォーム、スプレー、局所パッチの形態であり得る。経口送達システムは、錠剤またはカプセル剤または軟カプセル剤、またはサシェーまたは顆粒剤またはシロップ剤であり得る。粘膜送達システムは、即時放出または徐放もしくは制御放出のためのゲル、ペッサリー、浣腸剤、膣洗浄器具、洗浄液（ｗａｓｈ）、フォーム、粘膜付着性ゲルまたは錠剤であり得る。ビヒクルは、任意の許容される溶媒および不活性成分および保存剤、抗酸化剤、および着色剤を含み得る。送達形態は、単回投与または複数回投与であってもよく、ならびに薬学、美容、獣医学の分野、および製剤化の分野で公知であるマイクロ粒子、顆粒、ナノ粒子、マイクロカプセル、リポソーム、ミセルなどであり得る。適切な剤形のさらなる詳細は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ， ＵＳＡ （１９８０）を含むこの分野のいずれかの標準的な参照文献から入手され得る。
【0095】
よって、本発明の一実施形態では、ＣＢＤ製剤は、溶媒、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、放出調節剤、標的化剤および粘性剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【0096】
実施例
【0097】
以下の実施例は、本明細書において請求される化合物、組成物、物品、装置、および／または方法がどのように作製および評価されるかに関する完全な開示および記載を当業者に提供するために提示され、それらは本発明の単なる例であると意図されており、本発明者らが自身の発明であるとみなす範囲を限定するようには意図されていない。しかしながら、当業者は、本開示の観点から、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に多くの変化を行うことができ、それでもなお同様または類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
【0098】
数（たとえば量、温度など）に関する正確性を確保する試みがなされているが、いくらかの誤差および偏差を考慮すべきである。特に示されていない限り、部は重量部であり、温度はセ氏または大気温度であり、圧力は大気圧付近である。
【0099】
実施例：ＣＢＤ製剤による臨床試験からのデータの概要
【0100】
２つの独立した臨床試験を終了し、睡眠生理学の構造および機能に及ぼすＣＢＤ製剤の効果を決定した。これら独立した試験はそれぞれ、ＣＢＤ製剤がヒトの睡眠生理学に影響するかどうかを決定するための二重盲検プラセボ対照無作為化クロスオーバー治験として実施された。
【0101】
睡眠生理学の一次データを、自身のベッドで快適な状態にある試験参加者から睡眠データを電子的に収集して送信する、「Ｗｈｏｏｐ」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏｏｐ．ｃｏｍ）と呼ばれる非侵襲的な睡眠トラッキングリストバンドから完全に不偏な方法で試験参加者から収集した。リストバンドは、３軸の加速度計、３軸のジャイロスコープ、および心拍センサーから１秒あたり数百のデータポイントを収集する。リストバンドは、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠断片化、ならびに各睡眠ステージ［浅い（Ｌｉｇｈｔ）、深い（Ｄｅｅｐ）、急速眼球運動（ＲＥＭ）、および覚醒］に要した時間を正確に測定できる。またリストバンドは、血液量の表面的な変化を評価することにより血流を測定することを含む技術である、光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）を使用してデータを収集する。心拍、心拍変動、および呼吸速度は、全てＰＰＧデータから導出することができ、これら測定値を全て、Ｗｈｏｏｐの睡眠検出およびステージングアルゴリズムで使用する。Ｗｈｏｏｐとは無関係に公開された最近の２つの刊行物は、Ｗｈｏｏｐ装置から収集された睡眠ステージに関するデータが非常に正確であり、睡眠クリニックで行われる臨床試験で使用される睡眠トラッキングの絶対的な基準である、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）と良好に相関することを示している２５、２６。
【0102】
データ試験１の概要
【0103】
第１の試験において、参加者（Ｎ＝２３）を無作為化して、プラセボ対照または図面において規定のＣＢＤ（Ｄｅｆｉｎｅｄ ＣＢＤ）として記載されるＣＢＤ製剤（約３００ｍｇのＣＢＤ、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含む約８ｍｇのテルペン）を、７夜連続して、就寝の１時間前に１日１回服用させた。１名の参加者のデータの例を、図２Ａ～図２Ｄに示す。参加者ＤＲ１１は、ＲＥＭ睡眠の約０．５時間の有意な増加、回復睡眠（ＲＥＭ睡眠および深い睡眠の組み合わせ）の約０．９時間の有意な増大、ならびにＲＥＭ睡眠に要した時間のパーセンテージの約７％の有意な増大、ならびに回復睡眠の約９％の有意な増大を示した（図２Ａ～２Ｄ）。実際に、平均して、７日間の処置にわたり、参加者ＤＲ１１は、プラセボ対照と比較して、毎夜１時間近く余分に回復睡眠の恩恵を受けた（図２Ｂ）。さらに、参加者ＤＲ１１はまた、処置期間の終了時に臨床的に検証された睡眠調査に回答した際に、プラセボ対照と比較して自身の睡眠の質および持続時間の改善を認識することができた（表１に示す）。
【0104】
【表1】
【0105】
ＤＲ１１を含む一部の試験参加者では、ＣＢＤ製剤は、ＲＥＭ睡眠に要した時間のパーセンテージを約７％および回復睡眠に要した時間のパーセンテージを約９％有意に増大させたが、ＣＢＤ単独は、ＲＥＭ睡眠のパーセンテージを約４％および回復睡眠のパーセンテージを約２％、ごく部分的に増大させるように思われ、これらの効果は統計的に有意ではなかった（図３Ａ～３Ｂ）。このデータは、ＣＢＤ製剤に含まれるテルペンが、ＣＢＤと相乗作用してその睡眠の恩恵に寄与することを示唆している。
【0106】
第１の臨床試験よからの全ての参加者（Ｎ＝２３）からのプールしたデータの解析は、ＣＢＤ製剤がＲＥＭのパーセンテージを約２％（図４Ａ）および回復睡眠（図４Ｂに図示）を約１％増大させる傾向を示したことを示した。
【0107】
第１の臨床試験からのプールしたデータの解析は、参加者が「レスポンダー」および「ノンレスポンダー」に階層化され得ることを示した。「レスポンダー」からのプールしたデータは、プラセボ対照と比較して、ＣＢＤ製剤を投与された試験参加者において約４％のＲＥＭのパーセンテージの約４％の増加および回復睡眠のパーセンテージの約１０％の著しく有意な増加を示した（図５Ａ～５Ｂ）。実際に、「レスポンダー」のみを解析した場合、彼らは、ＣＢＤ製剤で処置した場合に、回復睡眠の約１０％の増大を呈した（図５Ｂ）。
【0108】
より注意深い精査の後、ＣＢＤ製剤での処置に応答した参加者の、９／１１名は、臨床試験の実施前に記入した臨床的に検証された不眠症重症度指数［ｔｈｅ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＰＳＱＩ）］２７により定義されるように不眠症または閾値下の不眠症を呈していた。ＣＢＤ製剤を服用した後、ＰＳＱＩにて中程度の不眠症とスコア付けされた参加者は、プラセボ対照と比較して、僅差で統計上有意性を逃した回復睡眠のパーセンテージの約３％の増加を呈し、回復睡眠のパーセンテージの約６％の有意な増加を呈した（図６Ａ－６Ｂ）。
【0109】
臨床試験の各処置期間の終了時に、参加者は、ＰＧＩ（Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）２８と題する臨床的に検証されたアンケートの改変版に記入した。ＰＧＩ評価は、試験のベースラインの期間中の参加者の睡眠と比較して、各処置期間中の睡眠に及ぼす処置の効果に関する参加者の全般的な認識に基づくものである。ＰＧＩ評価を使用して、参加者は、ＣＢＤ製剤を服用した後に１．６のスコアを有するプラセボ対照と比較して、１．４のスコアで良好に眠ったことを認識したが、この効果は、統計上有意ではなかった（図７）。にもかかわらず、実施した事後検定力分析に基づき、この効果は、より多くのサンプル数では統計上有意性を達成するであろう。
【0110】
不安に及ぼすＣＢＤ製剤の効果を測定するために、試験参加者は、臨床での状況および研究での状況で広く使用される不安症状の重症度を測定するために開発された第１の評価尺度の１つである、ハミルトン不安評価尺度の改変版に記入した２９。このスケールは、それぞれが一連の症状により定義される１３の項目からなり、精神的な不安（精神的な激越および心理的苦悩）ならびに身体的な不安（不安に関連する身体的症状）の両方を測定する。各項目は、０（存在しない）～４（重篤）のスケールでスコア付けされ、総スコアは０～５３の範囲にあり、ここで＜１４は軽度の重症度、１５～２１は軽度～中程度の重症度、および２２～２７は中程度～重篤を表す。この臨床的に検証された不安評価尺度に基づき、一部の試験参加者は、図８Ａ～８Ｃにおける参加者のデータで示されるように、ＣＢＤ製剤を服用した後、８、５、および３のスコアで不安の減少を示した。
【0111】
第１の臨床試験からのプールしたデータの解析は、プラセボ対照と比較して、不安に及ぼすＣＢＤ製剤の有意な効果を示さなかった。しかしながら、睡眠生理学のデータと同様に、このデータを、「レスポンダー」および「ノンレスポンダー」へと階層化することができた。「レスポンダー」からのデータは、ＣＢＤ製剤が、スコア１５のプラセボ対照またはスコア１１のＣＢＤ単独と比較して、６のスコアでＣＢＤ製剤が不安を有意に低下させることを示した（図９Ａ）。試験参加者は、試験前にハミルトン不安評価尺度をとるように求められなかったため、ＣＢＤ製剤から最も恩恵を受けた参加者が最も高いベースラインの不安レベルを有していた参加者であったかどうかは明らかではない。しかしながら、プラセボを服用した「レスポンダー」の平均不安レベルは、「ノンレスポンダー」よりも有意に高く、回復睡眠に及ぼすＣＢＤ製剤の効果および不眠症レベルと同様に、高いベースラインの不安レベルを呈した参加者は、ＣＢＤ製剤から最も恩恵を受けるであろうことが示唆される（図９Ｂに図示）。
【0112】
試験２からのデータの概要
【0113】
第１の臨床試験が首尾よく終了した後、第１の臨床試験の結果を、独立した参加者のコホートで再現することを試みた。第１の臨床試験からのデータは、不眠症を有する参加者がＣＢＤ製剤での処置から最も恩恵を受けたことを表したが、第２の臨床試験では、臨床的に検証された不眠症重症度指数（ＰＳＱＩ）２７により定義される中程度または重篤な不眠症を呈した参加者のみを登録した。
【0114】
第２の試験では、参加者（Ｎ＝１３）を無作為化し、プラセボ対照またはＣＢＤ製剤（約３００ｍｇのＣＢＤ、リナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレンを含む約８ｍｇのテルペン）を、合計３週間の処置期間の間、少なくとも１週間あたり４夜、就寝の１時間前に１日１回服用させた。
【0115】
第２の試験からのプールしたデータでは、ＣＢＤ製剤は、プラセボ対照と比較して、ＣＢＤ製剤で処置した参加者において、ＲＥＭ睡眠のパーセンテージを約２％、回復睡眠のパーセンテージを約３％増大させ、図１０Ａ～１０Ｂに示されるように、回復睡眠は約３％増大し、統計学的有意性に達した。第１の臨床試験と同様に、このデータは、完全に独立した患者コホートにおいて第１の臨床試験がうまく再現されたことを表す。さらに、実施した事後検定力分析に基づき、ＲＥＭ睡眠に及ぼすＣＢＤ製剤の効果は、より多くのサンプル数で統計上有意性に達するであろう。
【0116】
２つの臨床試験は、試験参加者が処置を自身で行い、自宅で快適な状態で睡眠データを追跡する分散化された方法で行った。睡眠生理学に及ぼすＣＢＤ製剤の効果を、２つの臨床試験からのデータを組み合わせた際に定量化した。ＣＢＤ製剤は、図１１Ａ～１１Ｂに示されるように、複合データセットでは、試験参加者がＲＥＭに要した時間のパーセンテージを約２％、および回復睡眠に要した時間のパーセンテージを約２％有意に増大させた。複合データにおける深い睡眠に及ぼすＣＢＤ製剤の効果は、僅差で統計上有意性を逃したが、ＣＢＤ製剤は、図１１Ｃに示されるように深い睡眠を約２％増大させた。
【0117】
前述と同様に、実施した事後検定力分析に基づき、深い睡眠に及ぼすＣＢＤ製剤の効果は、より多くのサンプル数で統計上有意性を達成するであろう。実際に、検出力分析は、多数のサンプル数において、これら知見の統計上有意性の大きさがおそらく増大することを示し、１５０名の参加者でのさらなる最終の臨床試験を行う。
【0118】
研究知見の結論および臨床的有意性
【0119】
ＣＢＤ製剤を用いた臨床データは、これが、人々がＲＥＭおよび回復（深い睡眠＋ＲＥＭ睡眠）に要した時間のパーセンテージを有意に増大させること、ならびにこれら効果が、不眠症に悩む人々において最も顕著であることを表している。重要なことに、睡眠生理学のパラメータに及ぼすＣＢＤ製剤の効果は、２つの独立した患者コホートにおいて再現された。さらに、ＣＢＤ製剤を服用した参加者はまた、自身の睡眠の質に及ぼす処置の恩恵を認識することができた。
【0120】
ＲＥＭ睡眠および回復睡眠は、良好な脳の健康に非常に重要であると思われており、ヒト集団にこれらがないことは、多くの場合、慢性的な病気および疾患に関連している。たとえば、ＲＥＭ睡眠は、海馬での学習および記憶のプロセスにおいて本質的に重要な役割を有しており、ＲＥＭ睡眠の途絶は、認知障害および他の徴候をもたらし得る３０。睡眠中、脳は、ホルモンおよび免疫系を再生および強化する細胞、組織、および神経を修復し成長させることができる。良好な栄養、運動、およびストレス低下に加え、回復睡眠は人々の最適な身体、精神、および感情の健康に必須である。不十分な回復睡眠は、高血圧、糖尿病、肥満、脳卒中、およびうつなどの障害のリスクを増大させる。これはまた、認知低下およびアルツハイマー病にも関連している。
【0121】
ＣＢＤ製剤は、不眠症を有する人々のＲＥＭ睡眠および回復睡眠を有意に増大させることが示されているＣＢＤおよびテルペンから構成されており、これら人々は、この処置からの恩恵を正確に認識することができた（彼らが処置に対し盲検であったとしても）。この報告された効果に加え、潜在的な睡眠補助薬としてのＣＢＤ製剤の他の主要な利点は、特に多くの深刻な望ましくない有害反応をもたらす、ゾルピデム（Ａｍｂｉｅｎ）を含む一般に処方される睡眠薬と比較して優れたその安全性プロファイルである。
【0122】
実施例２：カンナビジオール（ＣＢＤ）およびテルペンのカスタム製剤を含むカプセル剤であるＣＢＤ製剤が睡眠生理学に影響するかどうかを決定するための、二重盲検プラセボ対照無作為化クロスオーバー治験
【0123】
経口投与される小型カプセル剤の形態の新規のＣＢＤベースの製剤は、「Ｗｈｏｏｐ」と呼ばれる客観的な睡眠トラッキング装置により測定した場合、参加者が深い睡眠（ＳＷＳ）およびＲＥＭ睡眠に要した時間のパーセンテージを増大させる。Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０と題する研究試験は、ＣＢＤ製剤またはＣＢＤ－テルペンとのラベルを有するカスタム製剤化されたＣＢＤカプセル剤が、睡眠生理学に影響するかどうかを決定するための二重盲検プラセボ対照無作為化クロスオーバー治験である。このカプセル剤は、Δ－９－ＴＨＣを含有しない。この試験は睡眠生理学の構造および機能に及ぼすＣＢＤ製剤の効果を評価するためにのみ設計されており、試験のフェーズは応用可能ではない。
【0124】
Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０試験は、試験参加者が２つの独立した処置（それぞれ４週間（処置１：プラセボ；処置２：ＣＢＤ製剤）を繰り返す、クロスオーバー設計を含む。プラセボは、ＣＢＤ製剤カプセルと同じ見た目、匂い、および味である。試験参加者は、最初に、処置アームに関して無作為化され、全ての参加者は、両処置アームを繰り返す。本発明者らおよび試験参加者が両方とも処置に対し盲検化されている二重盲検設計を使用する。各参加者に関するベースラインのデータは、処置開始の２週間前、および各処置アーム後の１週間のウォッシュアウト期間の間に収集される。全試験期間は、図１２に示されるように１２週間である。
【0125】
Ｌｅ Ｒｅｖｅの一次データは、自身のベッドで快適な状態にある試験参加者からの睡眠データを電子的に収集し送信する、「Ｗｈｏｏｐ」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏｏｐ．ｃｏｍ）と呼ばれる非侵襲的な睡眠を追跡する手首に着ける装置から完全に不偏な方法で得られる。
【0126】
リストバンドは、３軸の加速度計、３軸のジャイロスコープ、および心拍センサーから１秒あたり数百のデータポイントを収集する。リストバンドは、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠断片化、ならびに各睡眠ステージ［軽い（Ｌｉｇｈｔ）、深い（Ｄｅｅｐ）、急速眼球運動（ＲＥＭ）、および覚醒］に要した時間を正確に測定できる。またこの装置は、血液量の表面的な変化を測定することにより血流を測定することを含む技術である、光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）を使用してデータを収集する。心拍、心拍変動、および呼吸速度は、全てＰＰＧデータに由来し得、これら測定基準は全て、Ｗｈｏｏｐの睡眠検出およびステージングアルゴリズムで使用される。重要なことに、Ｗｈｏｏｐとは無関係に公開された２つの最近の刊行物は、Ｗｈｏｏｐ装置から収集された睡眠ステージに関するデータが非常に正確であり、睡眠クリニックで行われる臨床試験で使用される睡眠トラッキングの絶対的な基準である、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）と良好に相関していることを示している。
【0127】
試験の説明
【0128】
不眠症は、入眠の困難、再び眠ることが難しい夜間の頻発する目覚め、朝の早すぎる目覚め、またはすっきりしない目覚めなどの多くの要因により、人々が不適切または不十分な質の睡眠を有する障害である。ＣＢＤ製剤は、純度の高い（＞９９．９％の純度）アサ由来のＣＢＤおよびテルペン（＞９８％の純度）から構成されるカプセル剤である。ＣＢＤ製剤は、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（Δ－９－ＴＨＣ）を含有しない。Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３と題する研究試験は、睡眠生理学に及ぼすＣＢＤ製剤の有効性を評価するように設計されている。
【0129】
主要目的は、ＣＢＤ製剤が睡眠生理学の客観的な測定値に影響するかどうかを決定することである。副次的目的は、ＣＢＤ製剤が睡眠生理学の主観的な測定値に影響するかどうかを決定することである。
【0130】
主要評価項目は、Ｗｈｏｏｐと呼ばれる客観的な手首に身に着ける睡眠トラッキング装置を使用して決定される深い睡眠［徐波睡眠（ＳＷＳ）］および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠で過ごす睡眠のパーセンテージである。副次的評価項目は、総睡眠時間、睡眠潜時、睡眠障害の数、各睡眠ステージに要した時間、各睡眠ステージに要した時間のパーセンテージ、および参加者の調査を介して収集された睡眠生理学の主観的な測定値である。
【0131】
試験集団：少なくとも３か月間１週間あたり３夜以上での、自己報告の入眠困難（持続的な睡眠までの潜時＞３０分）および／または睡眠の維持の困難（３０分超の覚醒または望ましい覚醒時間より３０分超早い覚醒）として定義される慢性不眠症を示す１５０名の試験参加者を登録する。また参加者は、簡潔な臨床的に検証された不眠症重症度指数に記入し、１５超の不眠症重症度指数スコアを有する参加者のみをＬｅ Ｒｅｖｅ ３．０に登録する。組み入れ基準および除外基準を満たす米国在住の２５～７０歳の男性および女性を登録する。
【0132】
試験処置の説明
【0133】
Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０は、自宅で快適な状態にある参加者により実施される分散型の試験である。募集、登録、インフォームドコンセント、および試験物質の参加者への分配は、全て医薬品開発業務受託機関（ｃｏｎｔｒａｃｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＣＲＯ） ８３ Ｂａｒ， Ｉｎｃにより管理される。
【0134】
試験介入は、就寝の１時間前に２つの小型のカプセル剤として経口摂取（ｐ．ｏ．）されるＣＢＤ製剤またはプラセボ対照を含む。ＣＢＤ製剤は、ココナッツオイル（ＵＳＤＡオーガニック認証、ｎｏｎ－ＧＭＯ、乳成分不使用、グルテンフリー、ビーガンのココナッツオイル）に溶解したＧＭＰにより認証された研究所で作製された９９．９％超の純度のアサ由来のＣＢＤ３００ｍｇを含有する植物性セルロース（グルテンフリー、ｎｏｎ－ＧＭＯ、ビーガン、コーシャ認証、ハラル認証）から構成されたＧＭＰ標準物質に作製したカプセル剤である。ＣＢＤ製剤は、同様にＧＭＰにより認証された研究所で作製された低濃度（それぞれ１ｍｇ）の高純度の（９８％超の純度）の形態のテルペンのリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレン［食品グレード（Ｆｏｏｄ Ｇｒａｄｅ（ＧＲＡＳ））、天然、オーガニック、ｎｏｎ－ＧＭＯ、乳成分不使用、グルテンフリー、ビーガン）を含有するカスタム化学製剤である。ＣＢＤ製剤は、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（Δ－９－ＴＨＣ）を含有しない。ＣＢＤ製剤で見出される用量でのＣＢＤ１およびこれらテルペンの安全性は、良好に確立されている。
【0135】
試験期間
【0136】
Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０が登録を開始してからデータ解析が完了するまでの推定時間は、２０週間である。
【0137】
参加者の拘束期間：登録後、全試験のための参加者の拘束期間は１２週間である。
【0138】
臨床試験の概要を図１２に示す。
【0139】
【表2】
【0140】
【表3】
【0141】
試験集団
【0142】
この試験に参加する資格を得るためには、個人は、以下の基準の全てを満たさなければはならない：署名済みであり日付を記載しているインフォームドコンセントのフォームを提供していること；少なくとも３か月間の、自己報告の入眠困難（持続的な睡眠までの潜時＞３０分）および／または睡眠の維持の困難（１週間あたり３回以上の真夜中の３０分超の覚醒または望ましい覚醒時間より３０分超早い覚醒）として定義される慢性不眠症の存在；不眠症重症度指数スコア＞１５。
【0143】
２５～７０歳の男性または女性
【0144】
全試験にわたり自身の手首に睡眠トラッキング装置を身に着けること
睡眠データを毎日収集できるように毎日ブルートゥース（登録商標）を介して睡眠トラッキング装置を自身のスマートフォンに接続することを確保すること
毎夜就寝する前に睡眠トラッキング装置を充電することを確保し、睡眠データが毎日収集できることを確保すること
全臨床試験の期間の間毎日テキスト（ＳＭＳ）通知を受信し応答する意思があること
試験の処置段階の間、毎週少なくとも４夜の間処置を受ける意思があること
を含む、全試験にわたる全ての試験手法に応じる意思があること
睡眠データを毎日収集できるように毎日ブルートゥース（登録商標）を介して睡眠トラッキング装置を自身のスマートフォンに接続することを確保すること
毎夜就寝する前に睡眠トラッキング装置を充電することを確保し、睡眠データが毎日収集できることを確保すること
全臨床試験の期間の間毎日テキスト（ＳＭＳ）通知を受信し応答する意思があること
試験の処置段階の間、毎週少なくとも４夜の間処置を受ける意思があること
を含む、全試験にわたる全ての試験手法に応じる意思があること
【0145】
参加者が処置を受ける夜に、過度なアルコール摂取（１日に２杯超の飲酒）を控える意思があること。
【0146】
一次面接前に少なくとも一年間無月経であり更年期後であるか、または外科手術により生殖不能であるか、または妊娠する可能性がある場合には、インフォームドコンセントの署名時から試験処置の最後の投与まで有効な方法の避妊を行うことに同意するかもしくは性交を完全に控えることに同意し；１週間あたり４から７夜に午後９時～真夜中までの就寝時間を自己報告し；およびスマートフォンを所有している女性
【0147】
ライフスタイルの考慮
この試験の間、参加者は、試験期間の間１日あたり２回超の標準的なアルコール摂取を控えること；試験期間の間４００、ｇ／日超のカフェイン消費の摂取を控えること；試験期間の間午後３時以降のカフェインの摂取を控えること；試験期間の間１日あたりカップまたはグラス５杯超のキサンチン含有飲料（すなわち茶、コーヒー、エナジードリンク、またはコーラ）の摂取を控えることが求められる。
この試験の間、参加者は、試験期間の間１日あたり２回超の標準的なアルコール摂取を控えること；試験期間の間４００、ｇ／日超のカフェイン消費の摂取を控えること；試験期間の間午後３時以降のカフェインの摂取を控えること；試験期間の間１日あたりカップまたはグラス５杯超のキサンチン含有飲料（すなわち茶、コーヒー、エナジードリンク、またはコーラ）の摂取を控えることが求められる。
【0148】
６．１ 試験処置の投与
【0149】
ＣＢＤ製剤は、高純度の（９８％超の純度）の形態のテルペンのリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレン［食品グレード（Ｆｏｏｄ Ｇｒａｄｅ（ＧＲＡＳ））、天然、オーガニック、ｎｏｎ－ＧＭＯ、乳成分不使用、グルテンフリー、ビーガン）をも含むカスタム化学製剤を伴い、ココナッツオイル（ＵＳＤＡオーガニック認証、ｎｏｎ－ＧＭＯ、乳成分不使用、グルテンフリー、ビーガンのココナッツオイル）に溶解した９９．９％超の純度のアサ由来のＣＢＤを含有する植物性セルロース（グルテンフリー、ｎｏｎ－ＧＭＯ、ビーガン、コーシャ認証、ハラル認証）で作製された小型のカプセル剤から構成される。参加者は、就寝の１時間前に２つの小型のカプセル剤を服用することを求められる。これらカプセル剤は、合計３００ｍｇのＣＢＤおよび８ｍｇのテルペン（それぞれ１ｍｇのテルペン）を含む。ＣＢＤ製剤は、Δ－９－ＴＨＣを含有しない。プラセボ対照を含有するカプセル剤は、ＣＢＤ製剤を含有するカプセル剤と全く同じ見た目、感触、および匂いであるが、ＣＢＤまたはテルペンを含有しない。
【0150】
投与参加者は、この試験において、合計３００ｍｇのＣＢＤおよび８ｍｇテルペン（それぞれ１ｍｇのテルペンのリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレン）を含む２つの小型のカプセル剤を服用し、就寝の１時間前にグラス１杯の水で経口摂取する。参加者は、４週間の試験の処置相のそれぞれに関して１週間あたり最小４夜で試験薬を服用することが求められる。
【0151】
投与
【0152】
投与参加者は、この試験において、合計３００ｍｇのＣＢＤおよび８ｍｇのテルペン（それぞれ１ｍｇのテルペンのリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびβ－カリオフィレン）を含む２つの小型のカプセル剤を服用し、就寝の１時間前にグラス１杯の水で経口摂取する。参加者は、４週間の試験の処置段階のそれぞれに関して１週間あたり最小４夜で試験薬を服用することが求められる。
【0153】
有効性の評価
【0154】
少なくとも３か月間１週間あたり３夜以上での、自己報告の入眠困難（持続的な睡眠までの潜時＞３０分）および／または睡眠の維持の困難（３０分超の覚醒または望ましい覚醒時間より３０分超早い覚醒）として定義される慢性不眠症を呈する１５０名の試験参加者を登録する。また参加者は、簡潔な臨床的に検証された不眠症重症度指数に記入し、１５超の不眠症重症度指数スコアを有する参加者のみをＬｅ Ｒｅｖｅ ３．０に登録する。組み入れ基準および除外基準を満たす米国在住の２５～７０歳の男性および女性を登録する。
【0155】
Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０は、完全に分散型の方法で行われる。Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０の一次データは、自身のベッドで快適な状態にある試験参加者から睡眠データを電子的に収集し送信する、「Ｗｈｏｏｐ」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏｏｐ．ｃｏｍ）と呼ばれる非侵襲的な手首に身に着ける睡眠トラッキング装置から完全に不偏な方法で得られる。
【0156】
リストバンドは、３軸の加速度計、３軸のジャイロスコープ、および心拍センサーから１秒あたり数百のデータポイントを収集する。リストバンドは、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠断片化、ならびに各睡眠ステージ［浅い（Ｌｉｇｈｔ）、深い（Ｄｅｅｐ）、急速眼球運動（ＲＥＭ）、および覚醒］に要した時間を正確に測定できる。またこの装置は、血液量の表面的な変化を評価することにより血流を測定することを含む技術である、光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）を使用してデータを収集する。心拍、心拍変動、および呼吸速度を、全てＰＰＧデータから導出することができ、これら測定基準を全て、Ｗｈｏｏｐの睡眠検出およびステージングアルゴリズムで使用する。重要なことに、Ｗｈｏｏｐとは無関係に公開された２つの最近の刊行物は、Ｗｈｏｏｐ装置から収集された睡眠ステージに関するデータが非常に正確であり、睡眠クリニックで行われる臨床試験で使用される睡眠トラッキングの絶対的な基準である、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）と良好に相関することを示している
【0157】
Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０における主要評価項目である有効性評価項目は、Ｗｈｏｏｐと呼ばれる非侵襲的な手首に身に着ける睡眠トラッキング装置により収集される徐波（Ｄｅｅｐ）睡眠およびＲＥＭ睡眠に要した時間のパーセンテージである。
【0158】
Ｗｈｏｏｐ装置で収集されるさらなる客観的な副次的アウトカム測定値は、総睡眠時間、睡眠潜時、睡眠障害の数、各睡眠ステージに要した時間、および各睡眠ステージに要した時間のパーセンテージを含む。
【0159】
ＰＧＩ１９と題する臨床的に検証されたアンケートの改変版を使用して、睡眠生理学の主観的な測定値を追跡する。このデータは、それぞれの４週間の処置期間の終了時に自身のスマートフォンで記入される簡潔な５分間の調査の形態で試験参加者から収集される。
【0160】
実施例２：規定のＣＢＤである、カスタム製剤化されたカンナビジオール（ＣＢＤ）カプセル剤が睡眠生理学に影響するかどうかを決定するための二重盲検プラセボ対照無作為化クロスオーバー治験
【0161】
概要
【0162】
１２６名の参加者を登録し、６３名が試験を終了した。試験データの最初の解析は、臨床試験の主要評価項目［参加者がＳＷＳ睡眠＋ＲＥＭ（回復）睡眠に要した時間のパーセンテージ］は、統計学的に有意な陽性の結果を示した。参加者がＳＷＳ睡眠に要した時間のパーセンテージの副次的評価項目も同様に満たした。データを独立して解析して、最初の知見を確認する。
【0163】
試験の説明
【0164】
不眠症は、入眠の困難、再び眠ることが難しい夜間の頻発する目覚め、朝の早すぎる目覚め、またはすっきりしない目覚めなどの多くの要因により、人々が不適切または不十分な質の睡眠を有する障害である。規定のＣＢＤ（図面においてＣＢＤ－テルペンと標識）は、純度の高い（９９．９％超の純度）アサ由来のＣＢＤおよびテルペン（９８％超の純度）から構成されるカプセル剤である。規定のＣＢＤは、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（Δ－９－ＴＨＣ）を含有しない。Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０と題する研究試験は、睡眠生理学に及ぼす規定のＣＢＤの有効性を評価するように設計されている。この試験は、いずれの疾患も処置、診断、予防、または治癒するようには意図されていない。
【0165】
主要目的は、規定のＣＢＤが睡眠生理学の客観的な測定値に影響するかどうかを決定することである。副次的目的は、規定のＣＢＤが睡眠生理学の主観的な測定値に影響するかどうかを決定することである。
【0166】
主要評価項目は、Ｗｈｏｏｐと呼ばれる客観的な手首に身に着ける睡眠トラッキング装置を使用して決定される深い睡眠［徐波睡眠（ＳＷＳ）］および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠に要した睡眠のパーセンテージである。副次的評価項目は、総睡眠時間、睡眠潜時、睡眠障害の数、各睡眠ステージに要した時間、各睡眠ステージに要した時間のパーセンテージ、および参加者の調査を介して回収された睡眠生理学の主観的な測定値を含む。
【0167】
少なくとも３か月間１週間あたり３夜以上での、自己報告の入眠困難（持続的な睡眠までの潜時＞３０分）および／または睡眠の維持の困難（３０分超の覚醒または望ましい覚醒時間より３０分超早い覚醒）として定義される慢性不眠症を呈する１５０名の試験参加者を登録する。また参加者は、簡潔な臨床的に検証された不眠症重症度指数に記入し、１５超の不眠症重症度指数スコアを有する参加者のみをＬｅ Ｒｅｖｅ ３．０に登録する。組み入れ基準および除外基準を満たす米国在住の２５～７０歳の男性および女性を登録する。
【0168】
Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０は、自宅で快適な状態にある参加者により実施される分散型の試験である。募集、登録、インフォームドコンセント、および試験物質の参加者への分配は、全て医薬品開発業務受託機関（ｃｏｎｔｒａｃｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＣＲＯ） ８３ Ｂａｒ， Ｉｎｃにより管理される。
【0169】
試験処置の説明
【0170】
試験処置は、就寝の１時間前に２つの小型のカプセル剤として経口摂取（ｐ．ｏ．）される規定のＣＢＤまたはプラセボ対照を含む。規定のＣＢＤは、ココナッツオイル（ＵＳＤＡオーガニック認証、ｎｏｎ－ＧＭＯ、乳成分不使用、グルテンフリー、ビーガンのココナッツオイル）に溶解したＧＭＰにより認証された研究所で作製された９９．９％超の純度のアサ由来のＣＢＤ３００ｍｇを含有する植物性セルロース（グルテンフリー、ｎｏｎ－ＧＭＯ、ビーガン、コーシャ認証、ハラル認証）から構成されたＧＭＰ標準物質から作製された（ｍａｄｅ ｔｏ）カプセル剤である。規定のＣＢＤは、ＧＭＰにより認証された研究所で作製された低濃度（それぞれ１ｍｇ）の高純度の（９８％超の純度）の形態のテルペンのリナロール、ミルセン、フィトール、リモネン、α－テルピネン、α－テルピネオール、α－ピネン、およびα－カリオフィレン［食品グレード（Ｆｏｏｄ Ｇｒａｄｅ（ＧＲＡＳ））、天然、オーガニック、ｎｏｎ－ＧＭＯ、乳成分不使用、グルテンフリー、ビーガン）を含有するカスタム化学製剤である。規定のＣＢＤは、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（Δ－９－ＴＨＣ）を含有しない。規定のＣＢＤで見出される用量でのＣＢＤおよびこれらテルペンの安全性は、良好に確立されている。
【0171】
試験期間は、Ｌｅ Ｒｅｖｅ ３．０が登録を開始してからデータ解析が完了するまでの推定時間であり、２０週間である。全試験での参加者の拘束期間は、登録から１２週間である。
【0172】
結果
【0173】
図１３Ａ～１３Ｆは、ＣＢＤ－テルペン製剤が、ＤＲ２４（図１３Ａ）、ＤＲ４５（図１３Ｂ）、ＤＲ５１（図１３Ｃ）、ＤＲ１１１（図１３Ｄ）、ＤＲ１１２（図１３Ｅ）、およびＤＲ１２８（図１３Ｆ）がＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠（回復睡眠）に要した時間のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊ｐ＜０．０５（ｔ検定）；＊＊ｐ＜０．０１（ｔ検定）；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１５～２８日間。値は平均値±ＳＥＭである］。参加者ＤＲ２４は、プラセボと比較してＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約３％の増大を示し；参加者ＤＲ４５はＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約３％の増大を示し；参加者ＤＲ５１はＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約７％の増大を示し；参加者ＤＲ１１１はＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約３％の増大を示し；参加者ＤＲ１１２はＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約９％の増大を示し；参加者ＤＲ１２８はＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約１３％の増大を示した。
【0174】
図１４Ａ～１４Ｆは、ＣＢＤ－テルペン製剤が、試験参加者ＤＲ５１における（図１４Ａ）ＲＥＭ、（図１４Ｂ）ＳＷＳ、（図１４Ｃ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）、ならびにＤＲ５１が（図１４Ｄ）ＲＥＭおよび（図１４Ｅ）ＳＷＳ、および（図１４Ｆ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）に要した時間のパーセンテージを増大させることを示すグラフである［＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１９～２５日間。値は平均値±ＳＥＭである］。参加者ＤＲ５１は、プラセボと比較してＲＥＭ睡眠の約３０分間の増大を示し；参加者ＤＲ５１は、ＳＷＳ睡眠の約２２分間の増大を示し；参加者ＤＲ５１はＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約５１分間の増大を示し；参加者ＤＲ５１は、ＲＥＭ睡眠の約７％の増大を示し；参加者ＤＲ５１はＳＷＳ睡眠の約５％の増大を示し；参加者ＤＲ５１は、ＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約１３％の増大を示した。
【0175】
図１５Ａ～１５Ｆは、ＣＢＤ－テルペン製剤が、試験参加者ＤＲ１２８における（図１５Ａ）ＲＥＭ、（図１５Ｂ）ＳＷＳ、（図１５Ｃ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）、ならびにＤＲ１２８が（図１５Ｄ）ＲＥＭおよび（図１５Ｅ）ＳＷＳ、および（図１５Ｆ）ＳＷＳ＋ＲＥＭ（回復睡眠）に要した時間のパーセンテージを増大させることを示すグラフである＊ｐ＜０．０５（ｔ検定）；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（ｔ検定）。ｎ＝処置グループあたり１５～２８日間。値は平均値±ＳＥＭである］。参加者ＤＲ１２８は、プラセボと比較してＲＥＭ睡眠の約３０分間の増大を示し；参加者ＤＲ１２８は、ＳＷＳ睡眠の約１９分間の増大を示し；参加者ＤＲ１２８はＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約５０分間の増大を示し；参加者ＤＲ１２８は、ＲＥＭ睡眠の約１３％の増大を示し；参加者ＤＲ１２８はＳＷＳ睡眠の約８％の増大を示し；参加者ＤＲ１２８は、ＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠の約１８％の増大を示した。
【0176】
不眠症を有すると自己同定し、また臨床的に検証された不眠症重症度指数１３において重篤な臨床上の不眠症（＞２２）を有するとスコア付けされた６名の参加者に、３００ｍｇの純度の高いＣＢＤ３００ｍｇおよび８ｍｇのテルペンを含むカプセル剤、またはプラセボ対照を、４週間の期間にわたり１週間あたり最低４夜、投与した。１週間のウォッシュアウト期間の後、参加者に、第２の４週間の処置期間の間、第２の処置（すなわちＣＢＤ－テルペンを有するカプセル剤またはプラセボ対照）を投与した。
【0177】
ＣＢＤ－テルペンを含むカプセル剤は、臨床的に検証された１４、１５手首に身に着ける睡眠トラッキング装置で定量化した場合に、６名全ての参加者がＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠（回復睡眠）に要した時間のパーセンテージを有意に増大させた（図１３Ａ～１３Ｆ）。これら参加者における回復睡眠のパーセンテージの増大の大きさは、５～１８％で変動したが、これは、１か月の期間にわたる１夜あたり３８～５１分間の絶対的な増大（１か月の処置期間にわたる回復睡眠の約１９～２６時間の絶対的な増加）を表した。さらに、ＣＢＤ－テルペンを含むカプセル剤は、プラセボ対照と比較して６名の参加者全てにおいて浅い睡眠に要した時間のパーセンテージを減少させた（図１６Ａ～１６Ｆ）が、総睡眠時間には効果がなかった（図１７Ａ～１７Ｆ）。
【0178】
参加者ＤＲ５１およびＤＲ１２８では、ＣＢＤ－テルペンカプセル剤はまた、ＲＥＭ、ＳＷＳ、およびＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠に要した絶対時間、ならびにＲＥＭ、ＳＷＳ、およびＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠に要した時間のパーセンテージを有意に増大させた（図１４および１５）。唯一プラセボ対照で１夜あたり平均４５分のＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠である参加者ＤＲ５１では、ＣＢＤ－テルペンカプセル剤での処置は、ＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠を１夜あたり平均５２分間増大させた（平均して１週間あたり６時間超の回復睡眠の増大または４週間の処置期間にわたり２４時間超の増大）（図５）。同様に、参加者ＤＲ１２８では、ＣＢＤ－テルペンカプセル剤は、ＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠を１夜あたり４９分間増大させた（平均して１週間あたり約６時間の増大または４週間の処置期間にわたり２４時間超の増加）（図１４）。この試験の間、いずれの参加者によっても有害事象は報告されなかった。
【0179】
考察
【0180】
ヒトおよび動物におけるＣＢＤの使用は、過去十年で著しく増加している。消費者はＣＢＤを、慢性疼痛、不安、および不眠症を含む様々な一般的な病気を表面上は自己処置するためにＣＢＤを使用しているが、これら病気のいずれかを有効に処置するためのその使用を裏付けている臨床エビデンスはわずかである。さらに、医療実務者は、これら病気を処置するためにＣＢＤを使用すべきかどうかを患者により尋ねられることが増えているが、厳密な臨床研究がない中で、医師は、患者にＣＢＤの適切な使用に関する情報に基づくガイダンスを提供することが全くできない。
【0181】
この事例の系列で、本発明者らは、純度の高いＣＢＤおよびテルペンを含むカプセル剤の毎日の投与が、重篤な臨床上の不眠症を有する６名の参加者がＳＷＳ＋ＲＥＭ睡眠に要した時間のパーセンテージを有意に増大させることを報告している。ＳＷＳ睡眠およびＲＥＭ睡眠のステージの組み合わせは、一般に「回復」睡眠と呼ばれている１６。多くの研究が、ＳＷＳ睡眠およびＲＥＭ睡眠のステージが、免疫系の強化、細胞および組織再生の増大、脳代謝物のクリアランスの増大、エネルギー貯蔵の補給、ならびに学習、記憶、注意、および実行機能に非常に重要であることを示している１６、１７。ＳＷＳは、覚醒と比較して、心拍、血圧、交感神経活性、および脳のグルコースの利用の減少に関連している１６。さらに、ＳＷＳの間、ヒトの成長ホルモンが放出され、ストレスホルモンのコルチゾールは阻害される１６。特に、ＳＷＳ睡眠およびＲＥＭ睡眠に要した時間のパーセンテージは、加齢に伴い減少する１７、１８。臨床試験は、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、ゾルピデム、ゾピクロン、および向神経活性ステロイドを含む多くの一般に処方される睡眠薬が、睡眠潜時を低減させることを示しており、これら医薬の多くはＳＷＳ睡眠およびＲＥＭ睡眠を減少させる１９。
【0182】
この事例の系列で使用されるＣＢＤ含有カプセル剤はまた、少量（それぞれ１ｍｇ）のテルペンも含む。これら小分子は、一般に植物で見出され、ヒトでの消費に関してＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）としてＦＤＡにより現在分類されており、一般に食品の香味添加物として使用されている。動物での前臨床試験は、この試験で使用される高濃度のテルペンが動物において鎮静作用があることを示している８－１２，２０が、ヒトの睡眠生理学に及ぼすこれらの潜在的な作用は確立されておらず、今後の研究対象である。
【0183】
この試験で使用されるＣＢＤ－テルペンを含むカプセル剤は、検出可能なΔ－９－ＴＨＣを含有しなかった。近年の試験は、ＴＨＣ、ＣＢＤ、および他のカンナビノイドの複合混合物での処置が不眠症を有する患者において何らかの主観的な睡眠のアウトカムを改善することを示唆しているが２１、ＴＨＣが試験される濃度で多幸感を誘導し心拍を増大させる場合、因果関係をこの試験から推測することは困難である２２。参加者がどの処置アームが有効な処置を有していたかを識別できる場合、この試験が真にプラセボ対照であることを主張することは困難である。特に、この試験は、睡眠生理学の客観的な測定値に及ぼすカンナビノイド処置の効果を示さなかった２２。
【0184】
まとめると、この事例の系列からの結果は、Δ－９－ＴＨＣを欠いている純度の高いＣＢＤ－テルペン混合物を含有するカプセル剤が、不眠症を有する６名の患者が回復睡眠ステージに要した時間のパーセンテージを増大させることを表している。本発明者らは、この事例の系列の過程においていずれの有害な兆候をも観察しておらず、今日までの現在の研究は、ＣＢＤが、特に実証されている深刻な副作用のプロファイルを明らかに有する、一般に処方されている睡眠医薬の大部分２４と比較して、比較的良好な安全プロファイルを有することを示している２３。この事例の系列で報告される結果を、厳密なプラセボ対照で再現することができれば、現在の結果は、ＣＢＤが、回復睡眠を減少させるのではなく強化する、不眠症のための有望な処置としてより安全な代替案を表し得ることを示唆している。
【0185】
公開文献
【0186】
１－ Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ． ２０１５； １６（３）：３７２－８．
２－ Ｃｈａｇａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１３； ２７（３）：３１２－６．
３－Ｃａｒｌｉｎｉ ａｎｄ Ｃｕｎｈａ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８１； ２１（Ｓ１）：４１７Ｓ－４２７Ｓ．
４－Ｓｈａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｐｅｒｍ Ｊ ２０１９； ２３：１８－０４１．
５－Ｌｉｎｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２００９； １６（４）：３０３－７．
６－Ｂｕｃｈｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． １９９３； ８２（６）：６６０－４．
７－Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｈｅｒ （Ｓｅｏｕｌ）． ２０１８； ２６（４）： ３６８－３７３．
８－ｄｏ Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２００２；９（８）：７０９－１４．
９－Ｆｒｅｉｔａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｚ Ｊ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓ． １９９３； ２６（５）：５１９－２３．
１０－Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１１； ３４（４）：１８８－１９７．
１１－Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１６； ９０（５）：５３０－５３９．
１２－Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ２０１４； １５４７：３４－４２．
１３－Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｎｕｔｒ Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ． ２０１４； ５８（４）：８５１－８６２．
１４－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０１１； １３７（１）：８２８－８３６．
１５－Ｗａｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００８； ５９０（１－３）：１２０－１２６．
１６－Ｂａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓ． ２００２； ２５：６４３－６４６．
１７－Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｕｔｒ Ｓｃｉ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ （Ｔｏｋｙｏ）． ２００９； ５５（４）：３６７－３７３．
１８－Ｅｌｉｓａｂｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ． １９９５； ６６（５）：４０７－４１４．
１９－Ｇａｌｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０１２； ３８（２）：２７６－２８４．
２０－Ｂａｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｅｈａｖ． ２０１４； １３５：１１９－１２４．
２１－Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０２０； １８：３７４－３９５．
２２－Ｂｅｒｇａｍａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１； ３６（６）：１２１９－１２２６．
２３－Ｚｕａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８２； ７６（３）：２４５－２５０．
２４－Ｆｕｓａｒ－Ｐｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２００９； ６６（１）：９５－１０５．
２５－Ｂｅｒｒｙｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ． ２０２０； １６（５）：７７５－７８３．
２６－Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｐｏｒｔｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． ２０２０； ３８（２２）：２６３１－２６３６．
２７－Ｂｕｙｓｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ． １９８９； ２８（２）：１９２－２１３．
２８－Ｋｒｙｓｔａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｓｌｅｅｐ． ２００８； ３１：７９－９０．
２９－Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｂｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｌ． １９５９； ３２：５０－５５．
３０－Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１７； １８（７）：４０４－４１８．
２－ Ｃｈａｇａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１３； ２７（３）：３１２－６．
３－Ｃａｒｌｉｎｉ ａｎｄ Ｃｕｎｈａ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８１； ２１（Ｓ１）：４１７Ｓ－４２７Ｓ．
４－Ｓｈａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｐｅｒｍ Ｊ ２０１９； ２３：１８－０４１．
５－Ｌｉｎｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２００９； １６（４）：３０３－７．
６－Ｂｕｃｈｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． １９９３； ８２（６）：６６０－４．
７－Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｈｅｒ （Ｓｅｏｕｌ）． ２０１８； ２６（４）： ３６８－３７３．
８－ｄｏ Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２００２；９（８）：７０９－１４．
９－Ｆｒｅｉｔａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｚ Ｊ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓ． １９９３； ２６（５）：５１９－２３．
１０－Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１１； ３４（４）：１８８－１９７．
１１－Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１６； ９０（５）：５３０－５３９．
１２－Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ２０１４； １５４７：３４－４２．
１３－Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｎｕｔｒ Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ． ２０１４； ５８（４）：８５１－８６２．
１４－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０１１； １３７（１）：８２８－８３６．
１５－Ｗａｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００８； ５９０（１－３）：１２０－１２６．
１６－Ｂａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓ． ２００２； ２５：６４３－６４６．
１７－Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｕｔｒ Ｓｃｉ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ （Ｔｏｋｙｏ）． ２００９； ５５（４）：３６７－３７３．
１８－Ｅｌｉｓａｂｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ． １９９５； ６６（５）：４０７－４１４．
１９－Ｇａｌｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０１２； ３８（２）：２７６－２８４．
２０－Ｂａｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｅｈａｖ． ２０１４； １３５：１１９－１２４．
２１－Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０２０； １８：３７４－３９５．
２２－Ｂｅｒｇａｍａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１； ３６（６）：１２１９－１２２６．
２３－Ｚｕａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８２； ７６（３）：２４５－２５０．
２４－Ｆｕｓａｒ－Ｐｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２００９； ６６（１）：９５－１０５．
２５－Ｂｅｒｒｙｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ． ２０２０； １６（５）：７７５－７８３．
２６－Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｐｏｒｔｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． ２０２０； ３８（２２）：２６３１－２６３６．
２７－Ｂｕｙｓｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ． １９８９； ２８（２）：１９２－２１３．
２８－Ｋｒｙｓｔａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｓｌｅｅｐ． ２００８； ３１：７９－９０．
２９－Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｂｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｌ． １９５９； ３２：５０－５５．
３０－Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１７； １８（７）：４０４－４１８．
【0187】
本明細書で言及される全ての刊行物および特許出願は、個々の個別の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み込まれるように表される場合と同じ度合いで、本明細書において参照により組み込まれている。
【0188】
本発明は、様々な実施形態に関連して記載されておりが、本発明はさらなる改変が可能であることが理解されるであろう。本出願は、一般的に、本発明の原則に従い本発明の全ての変形形態、使用、または適合を包有し、本発明が属する技術分野において公知で慣習となっている実践内での本開示からの逸脱を含むことが意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13-1】
【図13-2】
【図14-1】
【図14-2】
【図15-1】
【図15-2】
【図16-1】
【図16-2】
【図17-1】
【図17-2】
【国際調査報告】