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2025-504209がん、炎症および疼痛治療のためのバイオアベイラビリティを向上させた新規トリテルペンアルコール誘導体の調製
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-06
(54)【発明の名称】がん、炎症および疼痛治療のためのバイオアベイラビリティを向上させた新規トリテルペンアルコール誘導体の調製
(51)【国際特許分類】
A61K 31/575 20060101AFI20250130BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250130BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250130BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20250130BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250130BHJP
A61K 9/50 20060101ALI20250130BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20250130BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20250130BHJP
A61K 47/60 20170101ALI20250130BHJP
A61K 47/62 20170101ALI20250130BHJP
【ＦＩ】
A61K31/575
A61P35/00
A61P29/00
A61P25/04
A61P43/00 111
A61K9/50
A61K47/69
A61K47/40
A61K47/60
A61K47/62
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024547095
(86)(22)【出願日】2023-02-07
(85)【翻訳文提出日】2024-10-03
(86)【国際出願番号】 BR2023050041
(87)【国際公開番号】W WO2023147640
(87)【国際公開日】2023-08-10
(31)【優先権主張番号】63/307,348
(32)【優先日】2022-02-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524295940
【氏名又は名称】リヴフル インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＶＦＵＬ ＩＮＣ
【住所又は居所原語表記】６８４５， Ｓｈｉｌｏｈ Ｒｄ Ｓｔｅ Ｄ７ Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ， ＧＡ ３００５２２６６ （ＵＳ）
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】ピアノフスキー， ルイス フランシスコ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA61
4C076CC01
4C076CC04
4C076CC27
4C076CC41
4C076CC47
4C076EE39
4C076EE59
4C076FF34
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA38
4C086NA11
4C086NA13
4C086ZA08
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC19
(57)【要約】
本発明は、典型的には、極性および/または荷電性部分構造を有する四環式テルペン3-オール、例えば、ラノスタ-8,24-ジエン-3-オールの、セリン-スレオニンプロテインキナーゼ、特にPKCの不規則な活性化の阻害を介することによる、抗炎症剤、抗がん剤、および鎮痛剤としての医薬的使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
PKCアイソフォームを含むプロテインキナーゼ活性を有する四環式トリテルペン3-オール誘導体のがん、炎症、および疼痛治療における使用。
【請求項2】
図1に示される一般式を有する請求項1に記載の物質の使用、ここでRは、硫酸塩、リン酸塩またはリン酸エステル、アミノ酸またはペプチド、PEGポリマーまたは他の親水性ポリマー、ジカルボン酸またはそのエステルであってもよく、R1～8は、水素、メチル、ヒドロキシル、エーテル、ヒドロキシメチルおよびそのエステルまたはエーテル、ならびにカルボキシル基およびそのエステルなどの部分構造に属する。
【請求項3】
薬学的に許容される塩または誘導体、製剤、またはシクロデキストリン複合体、または生体内分解性ポリマーマトリックス中にカプセル化された形態での請求項1に記載の物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、典型的には、極性および/または荷電性部分構造を有する四環式テルペン3-オール、例えば、ラノスタ-8,24-ジエン-3-オールの、セリン-スレオニンプロテインキナーゼ、特にPKCの不規則な活性化の阻害を介することによる、抗炎症剤、抗がん剤、および鎮痛剤としての医薬的使用に関する。
【背景技術】
【0002】
四環式トリテルペンなどの天然化合物は、その抗がんおよび抗炎症作用により多くの注目を集めた。しかし、薬物動態学的研究では、それらの水性媒体への溶解性や浸透性の低さに関連した経口バイオアベイラビリティの低さが示されている。これらの製剤は当たり外れが大きく、使用する賦形剤および製法に大きく依存するため、全体的な製造コストが高くなる。水溶性を高めるためには、親化合物の構造を最適化することが不可欠である。
【発明の概要】
【0003】
トリテルペンアルコールは実質的に水に不溶である。我々は、選択したトリテルペンアルコール基に極性または荷電性部分構造を導入することを検討した。極性、負または正に帯電した基を持つこのような誘導体は、任意の洗剤分子と同様に、水および脂質と混ざり合う能力を持つ。好ましい修飾基は、一過性の安定性を有するものから選択され、組織環境および／または局所的な酵素活性に影響され得る。提示する修飾Rは、以下に示すように、コアとなるトリテルペンの構造をそのまま維持するように努める。
【0004】
【化1】
【0005】
1．トリテルペン硫酸塩。トリテルペン硫酸塩は、いくつかの種で代謝産物として存在する。ステロイドの硫酸エステルは、ステロイドそのものよりも水への溶解性が高いことで知られている。トリテルペンアルコール硫酸エステルは、塩基性媒体中でクロロスルホン酸を用いて調製される。硫酸塩はさらに、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩に変換することができる。リチウム塩は優れた水への溶解性があり、他の金属との塩よりも優れていると考えられている。
【0006】
2．トリテルペンリン酸塩。リン酸エステル誘導体は、荷電修飾剤として非常に魅力的な候補である。このエステルは、塩化ホスホリルを用いて合成することもできるし、または代わりに、核酸化学で用いられる一般的なリン酸化試薬の一つを用いて合成することもできる。トリテルペンアルコールリン酸エステルは、さらに金属イオンまたは有機塩基との塩にすることができる。
【0007】
3．トリテルペンとアミノ酸の複合体。極性修飾部の多様性を拡大するために、酸性、塩基性、または極性の性質を持ちうるアミノ酸との複合体の合成を考えた。リジンおよびアルギニンは、この目的には特に魅力的である。さらに、アミノ酸はさらなる修飾のための便利なハンドルを形成するので、このアイデアは特定のレセプターに親和性のあるペプチドに拡張することができる。
【0008】
4．PEGポリマーと複合化したトリテルペン。PEG技術は、薬物のバイオアベイラビリティを向上させるための薬物製剤化にうまく応用された。PEGポリマーは、極性表面を形成して薬物分子の周りを包み込む特性を持つ。この目的を達成するには、分子量500から4,000ダルトンのPEGカルボン酸で十分である。また、4,000ダルトンより大きなPEGポリマーを採用することもまれである。PEG複合体は生体内で徐々に分解し、コア化合物を放出することが知られている。
【0009】
6．炭水化物と複合化したトリテルペン。炭水化物は選択されたトリテルペンの溶解性を向上させ、また細胞内輸送機構を利用したガイド分子として用いることができる。この修飾の有用性は、水性媒体への溶解性よりも後者に大きく依存するかもしれない。
【0010】
7．シクロデキストリンとの複合体でのトリテルペンのカプセル化。このアプローチは、トリテルペンと共有結合しない修飾剤に基づいている。既知の例としては、高麗人参の生物学的に活性なトリテルペンであるジンセノシドがあり、これらはβ-シクロデキストリンへの導入に成功している。
【0011】
8．選択したトリテルペンのジカルボン酸による誘導体化。グルタル酸およびコハク酸は容易に用いることができる。トリテルペンのアルコール基をカルボン酸に変換することで、溶解性を向上させる、または、より極性の高い部分構造を導入するのに便利なハンドルとして機能する可能性がある。
【0012】
一実施形態において、コハク酸ユーフォル（MDA-MB-231）で活性を示した。阻害活性は30 ug/mlより少ない用量で始まり、IC50は17 ug/ml程度であった。これはトリプルネガティブ乳癌細胞である。
【0013】
本発明によれば、サイトカインの阻害が確認され、COVID-19の治療をサポートする。
【0014】
実施例
細胞生存率アッセイ
Eu-succとのインキュベーション後のMDA-MB-231細胞のMTTアッセイによる生存率の評価。細胞を試験物質（Eu-succ：0.01～100 μg/mL）と24時間インキュベートした後、MTT法により細胞生存率アッセイを行った。縦軸は、3回反復の異なる試験の平均値±標準誤差を示す。試験物質はIC50：17.22 μg/mL（10.53～27.28 μg/mL）を示した。生存率は、ビヒクル群（1％DMSO添加RPMI1640培地）に対して計算した。
細胞生存率アッセイ
Eu-succとのインキュベーション後のMDA-MB-231細胞のMTTアッセイによる生存率の評価。細胞を試験物質（Eu-succ：0.01～100 μg/mL）と24時間インキュベートした後、MTT法により細胞生存率アッセイを行った。縦軸は、3回反復の異なる試験の平均値±標準誤差を示す。試験物質はIC50：17.22 μg/mL（10.53～27.28 μg/mL）を示した。生存率は、ビヒクル群（1％DMSO添加RPMI1640培地）に対して計算した。
【0015】
フィージビリティ試験－MTT
試験物質ST-160.1およびST-160.2とのインキュベート後のA549、Caco-2、MDA-MB-231およびTHP-1細胞のMTTアッセイによる生存率の評価。細胞を試験物質（ST-160.1およびST-160.2；1～30 μg/mL）と24時間インキュベートした後、MTT法により細胞生存率アッセイを行った。アッセイは2回反復で行った。（A）ST-160.1および（B）ST-160.2。生存率は、ビヒクル群（DMEMまたは1％DMSO添加RPMI1640培地）に対して計算した。
試験物質ST-160.1およびST-160.2とのインキュベート後のA549、Caco-2、MDA-MB-231およびTHP-1細胞のMTTアッセイによる生存率の評価。細胞を試験物質（ST-160.1およびST-160.2；1～30 μg/mL）と24時間インキュベートした後、MTT法により細胞生存率アッセイを行った。アッセイは2回反復で行った。（A）ST-160.1および（B）ST-160.2。生存率は、ビヒクル群（DMEMまたは1％DMSO添加RPMI1640培地）に対して計算した。
【0016】
試験物質ST-160.3およびST-160.4とのインキュベート後のA549、Caco-2、MDA-MB-231およびTHP-1細胞のMTTアッセイによる生存率の評価。
細胞を試験物質（ST-160.3およびST-160.4；1～30 μg/mL）と24時間インキュベートした後、MTT法により細胞生存率アッセイを行った。アッセイは2回反復で行った。（A）ST-160.3および（B）ST-160.4。生存率は、ビヒクル群（DMEMまたは1％DMSO添加RPMI1640培地）に対して計算した。
細胞を試験物質（ST-160.3およびST-160.4；1～30 μg/mL）と24時間インキュベートした後、MTT法により細胞生存率アッセイを行った。アッセイは2回反復で行った。（A）ST-160.3および（B）ST-160.4。生存率は、ビヒクル群（DMEMまたは1％DMSO添加RPMI1640培地）に対して計算した。
【国際調査報告】