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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-02-12
(54)【発明の名称】経口剤形
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20250204BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20250204BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20250204BHJP
A61K 38/00 20060101ALI20250204BHJP
A61K 38/31 20060101ALI20250204BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20250204BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20250204BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20250204BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20250204BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20250204BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20250204BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250204BHJP
A61P 5/02 20060101ALI20250204BHJP
A61P 5/00 20060101ALI20250204BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20250204BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20250204BHJP
A61K 38/095 20190101ALI20250204BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61K9/48
A61K47/42
A61K47/38
A61K47/20
A61K47/14
A61K38/00
A61K38/31
A61K9/20
A61K9/14
A61K47/12
A61P9/00
A61P1/16
A61P13/12
A61P25/00
A61P35/00
A61P5/02
A61P5/00
A61P1/12
A61K47/04
A61K47/26
A61K38/095
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024542313
(86)(22)【出願日】2023-01-13
(85)【翻訳文提出日】2024-07-12
(86)【国際出願番号】 US2023060631
(87)【国際公開番号】W WO2023137428
(87)【国際公開日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】63/299,128
(32)【優先日】2022-01-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】524266548
【氏名又は名称】アムリット・エンドゥ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ディヴィッド・キャロン
(72)【発明者】
【氏名】アイザック・ランダウ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA54
4C076AA60
4C076AA66
4C076AA95
4C076BB01
4C076BB05
4C076CC01
4C076CC09
4C076CC11
4C076CC16
4C076CC30
4C076DD23
4C076DD28H
4C076DD41
4C076DD46H
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4C076DD55H
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4C076EE32H
4C076EE42H
4C076EE54H
4C076FF25
4C076FF27
4C076FF28
4C076FF34
4C076FF43
4C076FF68
4C076GG08
4C076GG16
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA17
4C084BA04
4C084BA08
4C084BA09
4C084BA17
4C084BA18
4C084BA26
4C084DB11
4C084DB29
4C084MA23
4C084MA37
4C084MA44
4C084MA52
4C084NA02
4C084NA10
4C084NA11
4C084NA13
4C084ZA011
4C084ZA241
4C084ZA311
4C084ZA361
4C084ZA411
4C084ZA431
4C084ZA731
4C084ZA751
4C084ZA811
4C084ZB261
(57)【要約】
本発明は、概して、改善された経口送達を可能にするカプセル封入医薬組成物、およびかかる組成物を使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療剤を含むカプセルを含む経口剤形であって、前記カプセルが、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングと、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含む前記第一のコーティング上の第二のコーティングとによりコーティングされている、経口剤形。
【請求項2】
前記分散体中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの比が、１．４：１～１：１．４である、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項3】
前記分散体中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの比が、１．２：１～１：１．２である、請求項２に記載の経口剤形。
【請求項4】
前記分散体中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの比が１：１である、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項5】
ポリビニルアルコールが部分的に加水分解される、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項6】
前記ポリビニルアルコールが、２０，０００～３５，０００Ｄａの間の平均分子量を有する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項7】
前記ポリビニルアルコールが、２６，３００～３０，０００Ｄａの間の平均分子量を有する、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項8】
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、３０，０００～４０，０００Ｄａの間の平均分子量を有する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項9】
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、約３４，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項８に記載の経口剤形。
【請求項10】
前記第二のコーティングの上に第三のコーティングをさらに含み、前記第三のコーティングがタルクを含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項11】
前記カプセルが、ｉ）ゼラチンまたはｉｉ）ＨＰＭＣからなる、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項12】
前記カプセルが、硬ゼラチンカプセルからなる、請求項１１に記載の経口剤形。
【請求項13】
前記第二のコーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０をさらに含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項14】
前記第二のコーティングが重炭酸ナトリウムを含まない、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項15】
前記第二のコーティングが、二酸化チタンを含まない、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項16】
前記第一のコーティングが、タルク、グリセロールモノカプリロカプレート１型、およびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項17】
前記第二のコーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０を含む、請求項１６に記載の経口剤形。
【請求項18】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項19】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項１７に記載の経口剤形。
【請求項20】
前記ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、請求項１８に記載の経口剤形。
【請求項21】
前記ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、請求項１９に記載の経口剤形。
【請求項22】
前記ポリペプチドが、テルリプレシンまたはその塩である、請求項１８に記載の経口剤形。
【請求項23】
前記ポリペプチドが、オクトレオチドまたはその塩である、請求項１８に記載の経口剤形。
【請求項24】
前記経口剤形がゼラチンカプセルを含む、請求項１８に記載の経口剤形。
【請求項25】
前記経口剤形が、硬ゼラチンカプセルを含む、請求項２４に記載の経口剤形。
【請求項26】
前記経口剤形が、５～５０ｍｇのテルリプレシンを含む、請求項２２に記載の経口剤形。
【請求項27】
前記経口剤形が、５～５０ｍｇのオクトレオチドを含む、請求項２３に記載の経口剤形。
【請求項28】
治療有効量の請求項２２に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、低血圧、門脈圧亢進、静脈瘤出血、肝腎症候群、もしくは腹水、またはそれらの組合せを患う前記対象を治療する方法。
【請求項29】
治療有効量の請求項２３に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、先端巨大症または神経内分泌腫瘍を患う前記対象を治療する方法。
【請求項30】
治療有効量の請求項２３に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、神経内分泌腫瘍の症状を患う前記対象を治療する方法。
【請求項31】
神経内分泌腫瘍の前記症状が、下痢および／または潮紅のエピソードである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記第一のコーティングが、４０～８０％（重量％）のポリビニルアルコール、２０～５５％（重量％）のタルク、１～２０％（重量％）のモノカプリル酸グリセロール、および１～５％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記第二のコーティングが、８０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％（重量％）のポリソルベートを含み、さらにクエン酸トリエチルを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項33】
前記第一のコーティングが、５０～６０％（重量％）のポリビニルアルコール、３０～４０％（重量％）のタルク、４～１０％（重量％）のモノカプリル酸グリセロール、および２～４％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記第二のコーティングが、９０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．３％～１％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％（重量％）のポリソルベートを含み、前記第二のコーティングが、クエン酸トリエチルをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項34】
前記第一のコーティングが、５７．０％（重量％）のポリビニルアルコール、３４．０％（重量％）のタルク、６％（重量％）のモノカプリル酸グリセロール、および３％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記第二のコーティングが、９７．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．７％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および２．３％（重量％）のポリソルベートを含み、前記第二のコーティングが、クエン酸トリエチルをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項35】
前記第二のコーティングが、５～３０％（重量％）のクエン酸トリエチルを含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項36】
前記第二のコーティングが、１０～２０％（重量％）のクエン酸トリエチルを含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項37】
第三のコーティングをさらに含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項38】
前記第三のコーティングがタルクを含む、請求項３７に記載の経口剤形。
【請求項39】
前記タルクが、カプセル当たり０．１～３ｍｇの量で存在する、請求項３８に記載の経口剤形。
【請求項40】
治療剤を含む腸溶コーティングカプセルを生産する方法であって、ポリビニルアルコール、タルク、モノカプリル酸グリセロール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む第一のコーティングを前記カプセルに適用することと、
前記第一のコーティングの上に第二のコーティングを適用することであって、前記第二のコーティングがメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含む、適用することと、を含む、方法。
【請求項41】
前記第二のコーティングの上に第三のコーティングを適用することをさらに含み、前記第三のコーティングがタルクを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項43】
前記ポリペプチドが、テルリプレシンまたはオクトレオチドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
治療剤を含むペレットを含むカプセル、錠剤、またはサシェを含む経口剤形であって、前記ペレットが、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングと、前記第一のコーティング上の、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含む第二のコーティングとによりコーティングされている、経口剤形。
【請求項45】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項４４に記載の経口剤形。
【請求項46】
前記ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、請求項４５に記載の経口剤形。
【請求項47】
前記ペレットが、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、請求項４４に記載の経口剤形。
【請求項48】
カプセルを含む経口剤形であって、前記カプセルが、治療剤を含む製剤を含み、前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはシェラックを含む第一のコーティングと、前記第一のコーティング上の、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体を含む第二のコーティングとでコーティングされている、経口剤形。
【請求項49】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項４８に記載の経口剤形。
【請求項50】
前記ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項51】
前記製剤が、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、請求項４８に記載の経口剤形。
【請求項52】
第三のコーティングをさらに含む、請求項４８に記載の経口剤形。
【請求項53】
前記第三のコーティングがタルクを含む、請求項５２に記載の経口剤形。
【請求項54】
請求項１～２７、３２～３９、または４４～５３に記載の経口剤形のいずれかを前記対象に投与することを含み、前記投与量が、一日一回、二回、または三回投与される、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記投与が、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記投与が空の胃上で行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項57】
疎水性油性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液を含むカプセルを含む経口剤形であって、前記固体形態が、治療有効量のポリペプチドと、少なくとも１０重量％の量の中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩と、少なくとも３重量％の量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とを含み、前記カプセルが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含むコーティングによりコーティングされる、経口剤形。
【請求項58】
前記分散体中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの比が、１．４：１～１：１．４である、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項59】
前記分散体中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの比が、１．２：１～１：１．２である、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項60】
前記分散体中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの比が１：１である、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項61】
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、３０，０００～４０，０００Ｄａの間の平均分子量を有する、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項62】
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、約３４，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項63】
タルクを含む前記コーティングの上に別のコーティングをさらに含む、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項64】
前記カプセルが、ｉ）ゼラチンまたはｉｉ）ＨＰＭＣからなる、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項65】
前記カプセルが硬ゼラチンカプセルである、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項66】
前記コーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０をさらに含む、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項67】
前記コーティングが重炭酸ナトリウムを含まない、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項68】
前記コーティングが、二酸化チタンを含まない、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項69】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項70】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項６６に記載の経口剤形。
【請求項71】
前記ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、請求項６９に記載の経口剤形。
【請求項72】
前記ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、請求項７０に記載の経口剤形。
【請求項73】
前記ポリペプチドが、テルリプレシンまたはその塩である、請求項７２に記載の経口剤形。
【請求項74】
前記ポリペプチドが、オクトレオチドまたはその塩である、請求項７２に記載の経口剤形。
【請求項75】
前記経口剤形がゼラチンカプセルを含む、請求項６６に記載の経口剤形。
【請求項76】
前記経口剤形が、硬ゼラチンカプセルを含む、請求項７５に記載の経口剤形。
【請求項77】
前記経口剤形が、５～５０ｍｇのテルリプレシンを含む、請求項７２に記載の経口剤形。
【請求項78】
前記経口剤形が、５～５０ｍｇのオクトレオチドを含む、請求項７４に記載の経口剤形。
【請求項79】
治療有効量の請求項７３に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、低血圧、門脈圧亢進、静脈瘤出血、肝腎症候群、もしくは腹水、またはそれらの組合せを患う前記対象を治療する方法。
【請求項80】
治療有効量の請求項７４に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、先端巨大症または神経内分泌腫瘍を患う前記対象を治療する方法。
【請求項81】
治療有効量の請求項７４に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、下痢および／または潮紅などの神経内分泌腫瘍の症状を患う前記対象を治療する方法。
【請求項82】
前記コーティングが、８０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％（重量％）のポリソルベートを含み、さらにクエン酸トリエチルを含む、請求項５７～７８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項83】
前記コーティングが、９０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を含むメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、０．３％～１％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％（重量％）のポリソルベートを含み、さらにクエン酸トリエチルを含む、請求項５７～７８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項84】
前記カプセルコーティングが、９７．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を含むメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、０．７％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、２．３％（重量％）のポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含む、請求項５７～７８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項85】
前記コーティングが、５～３０％（重量％）のクエン酸トリエチルを含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項86】
前記コーティングが、１０～２０％（重量％）のクエン酸トリエチルを含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項87】
前記クエン酸トリエチルが、前記コーティングの約１７％（重量％）の量で存在する、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項88】
前記コーティングが、１６．９％（重量％）のクエン酸トリエチルを含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項89】
追加のコーティングをさらに含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項90】
前記追加のコーティングがタルクを含む、請求項８９に記載の経口剤形。
【請求項91】
前記経口剤形が、０．１～３ｍｇのタルクを含む、請求項９０に記載の経口剤形。
【請求項92】
治療剤を含む腸溶コーティングカプセルを生産する方法であって、ポリビニルアルコール、タルク、モノカプリル酸グリセロール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む第一のコーティングを前記カプセルに適用することと、
前記第一のコーティングの上に第二のコーティングを適用することであって、前記第二のコーティングがメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含む、適用することと、を含む、方法。
【請求項93】
前記第二のコーティングの上に追加のコーティングを適用することをさらに含み、前記追加のコーティングがタルクである、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
前記治療剤がポリペプチドである、請求項９２に記載の方法。
【請求項95】
前記ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
転移性カルチノイド腫瘍に関連する重度の下痢および／または潮紅のエピソードを患う患者を治療する方法であって、前記患者に、請求項１～１９、２３～２５、２７、３２～３９、４４～５３、５７～７０、７４～７６、７８、または８２～９１のいずれか一項に記載の経口剤形を投与することを含み、前記経口剤形が治療有効量のオクトレオチドを含有する、方法。
【請求項97】
前記投与が、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行われる、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
前記投与が空の胃上で行われる、請求項９６に記載の方法。
【請求項99】
１日当たり１０～８０ｍｇのオクトレオチドが投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項100】
１日当たり１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または８０ｍｇのオクトレオチドが投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項101】
請求項４０に記載の方法によって生産される経口剤形。
【請求項102】
請求項９２に記載の方法によって生産される経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本願は、２０２２年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／２９９，１２８号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２２年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／２９９，１２８号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、概して、改善された経口送達を可能にするカプセル封入医薬組成物、およびかかる組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ペプチドおよびタンパク質の経口バイオアベイラビリティは、胃腸管から血液へのインタクトな活性分子の吸収が乏しいことに起因して制限され得る。ゆえに、全身曝露に達するために、ペプチド薬は通常は注射される。Ｃｈｉａｓｍａ社の所有技術である一過性透過性エンハンサー（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｒ；ＴＰＥ（登録商標））により、ペプチドの経口送達が可能になる。
【0004】
医薬品は油性懸濁液の形態であり、腸溶コーティングされた硬ゼラチンカプセルに充填される。活性薬剤（オクトレオチド）は、透過促進剤（カプリル酸ナトリウム＝ＮａＣ８）およびマトリクス形成賦形剤と共に、懸濁液の固相を含む。医薬品は、Ｍｙｃａｐｓｓａ（登録商標）と呼ばれ、先端巨大症の治療のための経口オクトレオチドカプセルである。オクトレオチド酢酸塩は、一過性透過性エンハンサー（ＴＰＥ（登録商標））賦形剤混合物中に配合されて、親油性媒体内に固体親水性粒子の油性懸濁液を形成する。油性懸濁液を硬ゼラチンカプセルに充填し、その後、ゼラチンでバンディングし、腸溶コーティングシステムによってフィルムコーティングし、腸へのカプセル内容物の送達を可能にする。これは特に、共譲渡された米国特許第８，３２９，１９８号に記載されている。Ｍｙｃａｐｓｓａの経口摂取は、必要な用量を先端巨大症患者に送達し、先端巨大症患者においてＧＨおよびＩＧＦ－１の制御を惹起するのに十分であることが証明された。
【0005】
薬物動態特性および／または投与レジメンの改善された新製品を生産し、先端巨大症のために、またはより多くの投薬量を要する他の適応のために、必要に応じて、より高い用量のオクトレオチドの投与を可能にすることが望ましい。これにより、より高い用量の他の治療活性薬剤の投与を可能にすることができる。
【0006】
したがって、カプセル内のポリペプチドのバイオアベイラビリティのレベルを改善することが望まれていた。
【発明の概要】
【0007】
本発明の発明者らは、本明細書に記載のコーティングを用いた経口剤形で投与された場合に、対象におけるポリペプチドなどのある特定の治療剤の吸収が改善され得ることを発見してきた。
【0008】
本発明の一実施形態は、治療剤、例えば、ポリペプチドを含むカプセルを含む経口剤形であり、カプセルは、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティング、およびメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体を含む第一のコーティング上の第二のコーティングによりコーティングされる。
【0009】
本発明の別の実施形態は、治療剤、例えば、ポリペプチドを含むカプセルを含む経口剤形であり、カプセルは、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体を含むコーティングによりコーティングされる。
【0010】
これらの例示的な態様および実施形態のさらに他の態様、実施形態、および利点を、下記に詳細に論じる。さらに、前述の情報および以下の詳細な説明はどちらも、様々な態様および実施形態の説明に役立つ例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の態様および実施形態の性質および特徴を理解するための概要またはフレームワークを提供することが意図されることが理解されるべきである。添付の図面は、様々な態様および実施形態の例示およびいっそうの理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれてその一部を構成する。図面は、本明細書の残りの部分と共に、説明および特許請求の範囲に記載される態様および実施形態の原理および動作を説明する。
【0011】
本願全体を通して、米国特許を含む様々な刊行物は、著者および年ならびに特許および出願によって番号別に参照される。これらの刊行物ならびに特許および特許出願の開示は全体で、本発明の関連する技術分野の状況をより充分に説明するために、ここに参照により本願に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0012】
少なくとも一つの実施形態の様々な態様が、添付の図面を参照して下記に論じられる。図は、例示および説明の目的で提供されており、本発明の限定の定義として意図されていない。
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【発明を実施するための形態】
【0020】
本発明は、概して、改善された送達、例えば、経口送達を可能にするコーティングを有する経口剤形内に含有される医薬組成物を含む経口剤形、およびかかる組成物を使用する方法に関する。本発明の具体的な実施形態は、医薬組成物を含む経口剤形、具体的には、改善された送達を可能にするコーティングにより腸溶コーティングされた経口剤形を含む。本発明のさらなる実施形態は、本発明の組成物を含有するカプセルを含み、様々な実施形態では、カプセルは、硬質ゲルまたは軟質ゲルのカプセルであり、カプセルは、本明細書に記載されるように腸溶コーティングされる。他の実施形態では、コーティングはペレット（微粒子またはミニタブレット）に適用され、その後、硬質ゲルカプセルなどのカプセルもしくは他の剤形に充填されるか、またはペレットが錠剤に圧縮されるか、あるいはサシェの形態で提供される。
【0021】
本発明の一実施形態は、治療剤、例えば、ポリペプチドを含むカプセルを含む経口剤形であり、カプセルは、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングと、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）またはＫｏｌｉｃｏａｔ（登録商標）と称される）を含む第一のコーティングの上の第二のコーティングとによりコーティングされる。第３のコーティング（例えば、タルクを含む）が、第二のコーティングの上にコーティングされ得る。
【0022】
本発明の別の実施形態は、ポリペプチドを含むカプセルを含む経口剤形であり、カプセルコーティングは、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、ＥｕｄｒａｇｉｔまたはＫｏｌｉｃｏａｔと称される）を含み、タルクは、追加のコーティングであり得る。
【0023】
本発明の別の実施形態では、分散体中のメタクリル酸とアクリル酸エチルとの比は、１．３：１～１：１．３のメタクリル酸とアクリル酸エチル共重合体、または１．２：１～１：１．２のメタクリル酸とアクリル酸エチル共重合体、または１：１のメタクリル酸とアクリル酸エチル共重合体の範囲内である。
【0024】
本発明の一実施形態では、ポリビニルアルコールは、部分的に加水分解され、ポリビニルアルコールは、２０，０００～３５，０００、好ましくは２６，３００と３０，０００との間の分子量を有する。
【0025】
本発明の別の実施形態では、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体は、３０，０００と４０，０００との間、好ましくは約３４０００の分子量を有する（平均数分子量（Ｍｎ）は約１５０００である）。
【0026】
本発明の一実施形態では、ポリビニルアルコールは、部分的に加水分解され、ポリビニルアルコールは、２０，０００～３５，０００Ｄａ、好ましくは２６，３００と３０，０００Ｄａとの間の平均分子量を有する。
【0027】
本発明の別の実施形態では、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体は、３０，０００と４０，０００Ｄａとの間、好ましくは約３４０００の平均分子量を有する（平均数分子量（Ｍｎ）は約１５０００Ｄａである）。
【0028】
別の実施形態では、第二のコーティングの上に第三のコーティングがあり、このコーティングはタルクを含み得る。
【0029】
別の実施形態では、カプセルはゼラチンまたはＨＰＭＣ、具体的には硬ゼラチンカプセルからなる。
【0030】
本発明の別の実施形態では、第二のコーティングは、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０をさらに含み、重炭酸ナトリウムまたは二酸化チタンを含まない。
【0031】
本発明の別の実施形態では、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解された）を含む第一のコーティングは、タルク、グリセロールモノカプリロカプレート１型およびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含み、これはＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ａｍｂＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）として商業的に入手可能である。
【0032】
本発明の別の実施形態では、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体を含む第二のコーティングはまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０を含み、これはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（Ｅｖｏｎｉｋ）またはＫｏｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）として商業的に入手可能である。（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の調製懸濁液であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００はポリマー単独である。）
【0033】
本発明の別の実施形態では、治療剤はポリペプチドである。本発明の別の実施形態では、ポリペプチドは、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である。
【0034】
本発明の別の実施形態では、ポリペプチドは、テルリプレシンもしくはその塩、またはオクトレオチドもしくはその塩、通常はオクトレオチド酢酸塩である。オクトレオチドおよびオクトレオチド酢酸塩は、本明細書で互換的に使用される。
【0035】
本発明の別の実施形態では、治療剤、例えば、ポリペプチド、例えば、オクトレオチドまたはテルリプレシンは、１～５０ｍｇ、例えば、約１０～２０ｍｇの量で経口剤形中に存在する。本発明の他の実施形態では、治療剤、例えば、ポリペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５ｍｇの量で経口剤形中に存在する。本発明の別の実施形態では、オクトレオチドまたはテルリプレシンは、５～５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇの量で経口剤形中に存在する。
【0036】
本発明の別の実施形態では、治療剤、例えば、ポリペプチド、例えば、オクトレオチドまたはテルリプレシンは、カプセル当たり１～５０ｍｇ、例えば１０～２０ｍｇで存在する。本発明の他の実施形態では、治療剤、例えば、ポリペプチドは、カプセル当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５ｍｇで存在する。本発明の別の実施形態では、オクトレオチドまたはテルリプレシンは、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する。
【0037】
本発明の別の実施形態は、対象に、活性医薬品としてテルリプレシンを含む治療有効量の本発明の経口剤形を投与することを含む、低血圧、門脈圧亢進、静脈瘤出血、または肝腎症候群、または腹水を患う対象の治療方法を対象とする。低血圧は、例えば、起立性低血圧または食事後低血圧であることがあり、門脈圧亢進は、門脈圧亢進に関連する出血性食道静脈瘤を含むことがあり、腹水は、肝硬変と関連することがあり、肝硬変腹水または重度の肝硬変腹水であることがあり、肝腎症候群（ＨＲＳ）は、ＨＲＳ ＩまたはＨＲＳ ＩＩであることがある。対象は、これらの状態のうちの二つ以上に罹患し得る。
【0038】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の経口剤形を対象に投与することを含む、先端巨大症もしくは神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、ＧＩ運動性異常、カルチノイド症候群、ＮＥＴ／カルチノイド症候群に関連する潮紅のエピソード、門脈圧亢進、胃麻痺、下痢、特に難治性下痢、ＮＥＴ／カルチノイド症候群に関連する下痢および／もしくは潮紅、膵液漏出もしくは膵仮性嚢胞、多嚢胞性疾患、例えば、多発性嚢胞腎もしくは多発性肝嚢胞もしくはＰＣＯＳ、または低血圧、特に神経原性起立性低血圧および食事後低血圧を患う対象の治療方法を対象とする。
本発明の別の実施形態では、活性医薬品としてオクトレオチドを含む本発明の経口剤形は、転移性カルチノイド腫瘍に関連する重度の下痢および潮紅のエピソードの長期治療に適応される。
本発明の別の実施形態では、活性医薬品としてオクトレオチドを含む本発明の経口剤形は、転移性カルチノイド腫瘍に関連する重度の下痢および潮紅のエピソードの長期治療に適応される。
【0039】
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の経口剤形のいずれかを対象に投与することを含む、対象の治療方法であって、投薬量が、一日一回、二回、または三回投与され、本発明の別の実施形態では、投与が食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行われ、本発明の別の実施形態では、投与が空の胃上で行われる。本発明の一実施形態では、一つ、二つ、三つ、または四つの剤形が同時に投与され得る。特定の実施形態では、一つまたは二つの剤形が同時に投与され得る。
【0040】
本発明の別の実施形態は、第一のコーティングが、４０～８０％（重量％）のポリビニルアルコール、２０～５５％（重量％）のタルク、１～２０％（重量％）のモノカプリル酸グリセロール、および１～５％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含み、第二のコーティングが、８０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％（重量％）のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、経口剤形である。
【0041】
本発明の別の実施形態は、第一のコーティングが、５０～６０％（重量％）のポリビニルアルコール、３０～４０％（重量％）のタルク、４～１０％（重量％）のモノカプリル酸グリセロール、および２～４％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含み、第二のコーティングが、９０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．３％～１％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％（重量％）のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、経口剤形である。
【0042】
本発明の別の実施形態は、カプセルコーティングが、第一のコーティングとして５７．０％（重量％）のポリビニルアルコール、３４．０％（重量％）のタルク、６％（重量％）のモノカプリル酸グリセロール、および３％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含み、第二のコーティングが、９７．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．７％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および２．３％（重量％）のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、経口剤形である。
【0043】
本発明の別の実施形態では、クエン酸トリエチルは、第二のコーティングの５～３０％（重量％）の量で、または第二のコーティングの１０～２０％（重量％）の量で、好ましくは第二のコーティングの１７％（重量％）、最も好ましくは１６．９％（重量％）の量で存在する（カプセル当たり８ｍｇ）。
【0044】
本発明の別の実施形態では、追加的に、第二のコーティングの上に第三のコーティングがある。本発明の別の実施形態では、このコーティングはタルクである。
【0045】
本発明のさらに別の実施形態では、タルクは、カプセル当たり０．１～３ｍｇ、好ましくはカプセル当たり０．５～２ｍｇ、最も好ましくはカプセル当たり１ｍｇの量で存在する。
【0046】
本発明の別の実施形態は、ポリビニルアルコール、タルク、モノカプリル酸グリセロール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む第一のコーティングをカプセルに適用すること、ならびに第一のコーティングの上に第二のコーティングをさらに適用することを含む、医薬的に活性なポリペプチドを含有する腸溶コーティングされたカプセルを生産する方法であって、第二のコーティングは、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含み、さらに別の実施形態では、本方法は、第二のコーティングの上に第三のコーティングを適用することを含み、第三のコーティングはタルクである。
【0047】
本発明の別の実施形態は、単一のコーティングが８０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％（重量％）のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、経口剤形である。
【0048】
本発明の別の実施形態は、単一のコーティングが９０～９９．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．３％～１％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％（重量％）のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、経口剤形である。
【0049】
本発明の別の実施形態は、カプセルコーティングが、９７．０％（重量％）のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．７％（重量％）のラウリル硫酸ナトリウム、および２．３％（重量％）のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、経口剤形である。
【0050】
本発明の別の実施形態では、クエン酸トリエチルは、コーティングの５～３０％（重量％）の量、またはコーティングの１０～２０％の量、好ましくは第二のコーティングの１７％（重量％）、最も好ましくは１６．９％（重量％）の量で存在する（カプセル当たり８ｍｇ）。
【0051】
本発明の別の実施形態では、単一のコーティングの上に追加的なコーティングがある。本発明の別の実施形態では、このコーティングはタルクである。
【0052】
本発明のさらに別の実施形態では、タルクは、カプセル当たり０．１～３ｍｇ、好ましくはカプセル当たり０．５～２ｍｇ、最も好ましくはカプセル当たり１ｍｇの量で存在する。
【0053】
本発明の別の実施形態は、カプセルに単一のコーティングを適用することを含む、医薬的に活性なポリペプチドを含有する腸溶コーティングされたカプセルを製造する方法であって、コーティングは、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含み、さらに別の実施形態では、本方法は、単一のコーティングの上に追加のコーティングを適用することを含み、追加のコーティングはタルクである。
【表1】
【0054】
追加的な実施形態は、治療剤を含む製剤を含有するカプセルを含む経口剤形であり、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシエチルセルロースまたはシェラックまたは酢酸フタル酸セルロースまたは酢酸酪酸セルロースまたはアルギン酸ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む。第二のコーティング、例えば、タルクの上に、第三のコーティングがあってもよい。
【0055】
治療剤は、ポリペプチド、例えば、オクトレオチドまたはテルリプレシンであってもよい。
【0056】
配合は、本明細書に記載されるものであってもよく、例えば、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含んでもよい。
【0057】
別の実施形態は、治療剤を含有するペレットを含有するカプセルまたは錠剤またはサシェを含む経口剤形であって、ペレット（微粒子またはミニタブレットとも称される）は、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む。治療剤は、ポリペプチド、例えば、オクトレオチドまたはテルリプレシンであってもよい。
【0058】
配合は、本明細書に記載されるものであってもよく、例えば、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含んでもよい。
【0059】
例示的な剤形としては、ゼラチンカプセル、またはデンプンカプセルもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）カプセルなどの植物性カプセルが挙げられ、それらは腸溶コーティングされ、バルク医薬品を含有する。本発明の組成物をカプセル封入するために使用され得るカプセルは、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｐｏｄｃｚｅｃｈ ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ により編集されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（２００４）、およびＣａｐｓｕｇｅｌ Ｌｉｂｒａｒｙにより出版されたＨａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ ｔｏｄａｙ － ａｎｄ ｔｏｍｏｒｒｏｗ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔｅｇｇｅｍａｎ ｅｄ（２００２）に記載されている。
【0060】
コーティングの例
【0061】
ＯＰＡＤＲＹ ＡｍｂＩＩ
【0062】
ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＡｍｂＩＩは、ＰＶＡ、可塑剤、および任意選択的な色素で構成されるブランド製剤（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）である。これは、主に防湿フィルムコーティングとして、およびサブコーティングとして使用されて、剤形表面上への機能性コーティングの接着を改善する。
【0063】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５ Ｅｕｄｒａｇｉｔは、Ｅｖｏｎｉｋ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ドイツ）のブランド名である。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔは類似の生成物を生じる。
【0064】
９７．０％メタクリル酸共重合体タイプＣ（ＮＦ、ＰｈＥｕｒ、ＪＰＥ）
【0065】
０．７％ラウリル硫酸ナトリウムＰｈ．Ｅｕｒ．／ＮＦ
【0066】
２．３％ポリソルベート８０ Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＮＦ
【0067】
この生成物は、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウムからなる水溶液中のメタクリル酸およびアクリル酸エチルを使用して生産される共重合体の分散体である。
化学名：ポリ［（メタクリル酸）－ｃｏ－（アクリル酸エチル）］の分散体
構造式：
化学名：ポリ［（メタクリル酸）－ｃｏ－（アクリル酸エチル）］の分散体
構造式：
【化1】
【0068】
コーティングは、当技術分野で公知である通りに適用される。例えば、Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（２０１７）Ｌｉｎｄａ Ａ．Ｆｅｌｔｏｎ ｅｄ．，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓを参照されたい。
【0069】
経口剤形
【0070】
本明細書に記載の経口剤形は、医薬、具体的にはポリペプチドと、実質的に疎水性の媒体と密着または会合した中鎖脂肪酸塩とを含み、それらは、カプセルに封入され、ｐＨ４．５～６．０の間で内容物の放出を提供するように少なくとも二つの異なるコーティングによりコーティングされている。
【0071】
本発明のポリペプチドは、例えば、テルリプレシンおよびその類似体（アゴニスト）、またはオクトレオチドおよびその類似体（アゴニスト）である。
【0072】
あるいは、薬剤は非ポリペプチドであってもよい。
【0073】
例えば、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸またはその誘導体は、懸濁液を形成する実質的に疎水性の媒体によってコーティング、懸濁、噴霧、または浸漬されてもよい。本発明の組成物はエマルションではない。組成物は油性懸濁液であり、組成物中の水の量は非常に少なく、通常は１％以下または０．５％以下である。これは、Ｃｈｉａｓｍａ社のＴＰＥ（登録商標）技術として知られている。
【0074】
懸濁液は、固体材料を組み込んだ液体懸濁液であってもよいし、固体材料（軟膏）を組み込んだ半固体懸濁液であってもよい。本明細書に記載の組成物の多くは、疎水性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液を含み、固体形態は、治療有効量のポリペプチドと中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩とを含み、中鎖脂肪酸塩は、１０重量％以上の量で組成物中に存在する。固体形態は、粒子を含んでもよい（例えば、本質的に粒子からなるかまたは粒子からなる）。粒子は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、凍結乾燥によって、顆粒化による噴霧乾燥によって、またはローラー圧縮によって生産され得る。
【0075】
中鎖脂肪酸塩は、一般に、ポリペプチドの浸透性および／または吸収を促進または増強し得る。一部の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、中鎖脂肪酸塩の誘導体を含む。ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩は、固体形態、例えば、凍結乾燥粒子、顆粒状粒子、ペレット、またはマイクロスフェアなどの固体粒子である。好ましい実施形態では、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩は両方とも同じ固体形態であり、例えば両方とも同じ粒子である。他の実施形態では、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩はそれぞれ、異なる固体形態であってもよく、例えば、それぞれ別個の粒子であってもよい。
【0076】
エマルションとは異なり、水が製剤の必須成分である場合、本明細書に記載の組成物は、粒子含有ポリペプチドなどの固体形態を提供し、これは次いで疎水性（油性）媒体と会合される。組成物中の水の量は、概して３重量％未満、通常は約２重量％未満もしくは１重量％未満、または約０．５重量％以下である。
【0077】
本明細書に記載の組成物は、疎水性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液であり、固体形態は、治療有効量のポリペプチドと中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩とを含む。固体形態は、粒子であってもよい（例えば、本質的に粒子からなるかまたは粒子からなる）。粒子は、凍結乾燥によって、または噴霧乾燥によって、または顆粒化によって、またはローラー圧縮によって生産され得る。中鎖脂肪酸塩は、概して、１０重量％以上の量で本明細書に記載の組成物中に存在する。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、組成物中に１０重量％～５０重量％、好ましくは１１重量％～１８重量％、または約１１重量％～１７重量％、または１２重量％～１６重量％、または１２重量％～１５重量％、または１３重量％～１６重量％、または１３重量％～１５重量％、または１４重量％～１６重量％、または１４重量％～１５重量％、または１５重量％～１６重量％、または最も好ましくは１５重量％もしくは１６重量％の量で存在し、中鎖脂肪酸は、約６個から約１４個までの炭素原子、好ましくは８個、９個、または１０個の炭素原子の鎖長を有する。
【0078】
上述の組成物の一部の実施形態では、ポリペプチドを含む固体形態はまた、安定剤（例えば、タンパク質構造の安定剤）を含む。タンパク質構造の安定剤は、例えば、凍結乾燥などの乾燥プロセスの間、またはローラー圧縮によって、または噴霧乾燥もしくは他の処理工程によって、水性または非水性条件下でタンパク質構造を安定化させるか、またはポリペプチドの凝集を低減もしくは防止することができる化合物である。構造の安定剤は、ポリアニオン系分子、例えば、フィチン酸、Ｃａ、Ｚｎ、もしくはＭｇなどの多価イオン；糖類、例えば、二糖類（例えば、トレハロース、マルトース）、またはオリゴもしくは多糖類、例えばデキストリンもしくはデキストラン、またはマンニトールなどの糖アルコール；またはグリシンなどのアミノ酸；または界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ８０）もしくはプルロン酸などであり得る。マンニトール、メチルセルロース、およびポリビニルアルコールなどの非荷電ポリマーも、適切な安定剤である。
【0079】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、安定剤として当技術分野で公知であるが、本明細書に記載の本発明の組成物において、ＰＶＰポリマー、例えばＰＶＰ－１２は、例えば相乗的に、透過性促進剤の効果を増加させるように機能することができる。共譲渡された米国特許第８，３２９，１９８号および第９，５６６，２４６号を参照されたい。デキストランおよび他のマトリクス形成ポリマーは、ＰＶＰと同様の効果を有し得る。
【0080】
一部の実施形態では、増量剤、例えば、マンニトールまたはグリシンなどが添加されてもよい。
【0081】
本明細書に記載の組成物の具体的な実施形態では、脂肪酸の塩はオクタン酸ナトリウムであり、疎水性媒体はヒマシ油であり、別の具体的な実施形態では、組成物は、モノオレイン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸ソルビタンまたはモノカプリル酸グリセリルおよびトリカプリル酸グリセリルおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンをさらに含み、別の具体的な実施形態では、組成物は、トリ酪酸グリセリル、レシチン、イソ吉草酸エチル、および少なくとも一つの安定剤をさらに含む。
【0082】
中鎖脂肪酸塩：
【0083】
本明細書に記載の組成物は、中鎖脂肪酸またはその誘導体の塩を固体形態で含む。例えば、中鎖脂肪酸の塩は、固体粒子などの粒子の形態である。一部の実施形態では、粒子は、顆粒状粒子として特徴付けられ得る。少なくとも一部の実施形態では、固体形態は概して、噴霧乾燥または蒸発のプロセスから生じ得る。好適な実施形態では、中鎖脂肪酸の塩は、ポリペプチドと同じ粒子中にある。例えば、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸の塩は、最初にポリペプチドと中鎖脂肪酸塩との両方を含む水溶液などの溶液を調製し、溶液を共凍結して、ポリペプチドと中鎖脂肪酸塩（および他の成分）との両方を含む固体形態または粒子を提供することによって、合わせて調製することができる。上述の通り、結果として得られる固体粒子は、疎水性媒体と会合され得る。例えば、固体粒子は、疎水性媒体中に懸濁または浸漬されてもよい。
【0084】
本明細書に記載の組成物の異なる実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、ＡＰＩの粒子と同じ粒子であってもよいし異なる粒子であってもよい。中鎖脂肪酸塩およびポリペプチドが親水性画分中で共に可溶化された後に乾燥される場合、それらは最終的な粉末中の同じ粒子中にあると考えられる。
【0085】
中鎖脂肪酸塩としては、約６個から約１４個の炭素原子の炭素鎖長を有するものが挙げられる。脂肪酸塩の例は、ヘキサン酸ナトリウム、ヘプタン酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム（カプリル酸ナトリウムとも呼ばれる）、ノナン酸ナトリウム、デカン酸ナトリウム、ウンデカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、トリデカン酸ナトリウム、およびテトラデカン酸ナトリウムである。一部の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、カリウム、リチウム、アンモニウム、および他の一価カチオンからなる群から選択されるカチオンを含有し、例えば、中鎖脂肪酸塩は、中鎖脂肪酸のオクタン酸リチウムもしくはオクタン酸カリウムもしくはオクタン酸アルギニン、または他の一価塩から選択される。
【0086】
概して、本明細書に記載の組成物中の中鎖脂肪酸塩の量は、バルク医薬組成物の１０重量％から最大約５０重量％であり得る。例えば、中鎖脂肪酸塩は、バルク医薬組成物の約１０重量％～５０重量％、好ましくは約１１重量％～４０重量％、最も好ましくは約１１重量％～２８重量％、例えば、約１２重量％～１３重量％、１３重量％～１４重量％、１４重量％～１５重量％、１５重量％～１６重量％、１６重量％～１７重量％、１７重量％～１８重量％、１８重量％～１９重量％、１９重量％～２０重量％、２０重量％～２１重量％、２１重量％～２２重量％、２２重量％～２３重量％、２３重量％～２４重量％、２４重量％～２５重量％、２５重量％～２６重量％、２６重量％～２７重量％、または２７重量％～２８重量％で存在し得る。他の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、バルク医薬組成物の少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２重量％、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約２６重量％、少なくとも約２７重量％、または少なくとも約２８重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、またはアンモニウム塩、またはそれらの混合物）は、バルク医薬組成物の約１２重量％～２１重量％、好ましくは１１重量％～１８重量％、または約１１重量％～１７重量％、または１２重量％～１６重量％、または１２重量％～１５重量％、または１３重量％～１６重量％、または１３重量％～１５重量％、または１４重量％～１６重量％、または１４重量％～１５重量％、または１５重量％～１６重量％、または最も好ましくは１５重量％または１６重量％で存在する。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩（約６個から約１４個の炭素原子、具体的には８個、９個、または１０個の炭素原子の炭素鎖長を有する）は、バルク医薬組成物の約１２重量％～２１重量％、好ましくは１１重量％～１８重量％、約１１重量％～１７重量％、または１２重量％～１６重量％、または１２重量％～１５重量％、または１３重量％～１６重量％、または１３重量％～１５重量％、または１４重量％～１６重量％、または１４重量％～１５重量％、または１５重量％～１６重量％、または最も好ましくは１５重量％もしくは１６重量％で存在する。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩（例えば、オクタン酸の塩、スベリン酸の塩、ゲラン酸の塩）は、バルク医薬組成物の約１２重量％～２１重量％、好ましくは１１重量％～１８重量％、約１１重量％～１７重量％、または１２重量％～１６重量％、または１２重量％～１５重量％、または１３重量％～１６重量％、または１３重量％～１５重量％、または１４重量％～１６重量％、または１４重量％～１５重量％、または１５重量％～１６重量％、または最も好ましくは１５重量％もしくは１６重量％で存在する。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、固体粉末中に５０％～９０％の量、好ましくは７０％～８０％の量で存在する。
【0087】
本発明の一実施形態は、疎水性媒体と固体形態との混和物から本質的になる懸濁液を含む組成物を含み、固体形態は、治療有効量のポリペプチドと中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩とを含み、中鎖脂肪酸塩はナトリウム塩ではない。塩は、別のカチオン、例えばリチウム、カリウム、またはアンモニウムの塩であってもよく、アンモニウム塩が好ましい。
【0088】
マトリクス形成ポリマー：
【0089】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、疎水性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液を含み、固体形態は、治療有効量のポリペプチド、中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩、およびマトリクス形成ポリマーを含み、マトリクス形成ポリマーは、３重量％以上の量で組成物中に存在する。特定の実施形態では、組成物は、疎水性媒体と固体形態との混和物から本質的になる懸濁液を含み、固体形態は、治療有効量のポリペプチド、中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩、およびマトリクス形成ポリマーを含み、マトリクス形成ポリマーは、３重量％以上の量で組成物中に存在する。特定の実施形態では、マトリクス形成ポリマーは、ＢＡＳＦから様々な分子量で入手可能であるデキストランまたはポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）である。特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約２重量％～約２０重量％の量、好ましくは約３重量％～約１８重量％の量、より好ましくは約５重量％～約１５重量％の量、最も好ましくは約１０重量％の量で組成物中に存在する。特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＰＶＰ－１２であり、および／または約３０００の分子量を有する。他のマトリクス形成ポリマーは、本発明の組成物において類似の効果を有し、このようなマトリクス形成ポリマーは、イオン性多糖類（例えば、アルギン酸およびアルギネート）または中性多糖類（例えば、デキストランおよびＨＰＭＣ）、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸の誘導体、ならびに高分子量有機アルコール（例えば、ポリビニルアルコール）を含む。
【0090】
親水性画分：
【0091】
本発明の実施形態では、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩を含めた上記の化合物は、水性媒体中で可溶化され、次いで乾燥されて粉末を生じる。乾燥プロセスは、例えば凍結乾燥もしくは噴霧乾燥もしくは顆粒化によって、またはローラー圧縮によって達成されてもよい。得られた粉末を「親水性画分」と称する。親水性画分では、水は通常、６％未満、または３％未満、または約２％以下の量で存在する。
【0092】
凍結乾燥は、例えば、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ社によって出版されたＬｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｔｈｏｍａｓ Ｊｅｎｎｉｎｇｓ（１９９９，２００２）に記載されるような、当技術分野で公知の方法によって行われてもよい。凍結乾燥物は、任意選択的に粉砕（例えば、１５０ミクロン未満に）されてもよいし、乳鉢で磨砕されてもよい。工業生産の間に、バッチ間の再現性を生じるために、親水性画分と疎水性媒体とを混合する前に凍結乾燥物を粉砕することが好ましい。
【0093】
噴霧乾燥は、例えば、Ｗａｌｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｄｒｙｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ １０３；２６７３－２６９５に記載されるように、当技術分野で公知の方法によって行われてもよい。
【0094】
顆粒化は、例えば、Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ， Ｓａｌｍａｎ ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）ａｎｄ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００５）Ｄｉｌｉｐ Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ，ｅｄ．に記載されるように、当技術分野で公知の方法によって示されるように行われてもよい。前掲の二つの参考文献に記載されるように、セルロース（微結晶セルロースを含む）、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、デキストロース、デンプンおよびマンニトール、ならびに他の結合剤などの様々な結合剤が顆粒化プロセスに使用され得る。
【0095】
疎水性媒体（親油性画分）：
【0096】
油：上述のように、本明細書に記載の本発明の組成物において、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩は、疎水性媒体と密着または会合している。例えば、一方または両方が、疎水性媒体によりコーティング、懸濁、浸漬またはその他結合され得る。適した疎水性媒体は、例えば、脂肪族分子、環状分子、または芳香族分子を含み得る。適切な脂肪族疎水性媒体の例としては、以下に限定されないが、鉱油、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エーテル、エステル、およびこれらの組合せが挙げられる。適切な脂肪酸の例は、オクタン酸、デカン酸、およびドデカン酸、またＣ７脂肪酸およびＣ９脂肪酸、ならびにセバシン酸およびスベリン酸などの二酸、ならびにそれらの誘導体である。トリグリセリドの例としては、以下に限定されないが、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、および短鎖トリグリセリドが挙げられる。例えば、長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油またはココナッツ油またはオリーブ油であってもよく、短鎖トリグリセリドは、トリ酪酸グリセリルであってもよく、中鎖トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルであってもよい。モノグリセリドは界面活性剤であると考えられ、以下に記載される。例示的なエステルとしては、イソ吉草酸エチルおよび酢酸ブチルが挙げられる。適切な環状疎水性媒体の例としては、以下に限定されないが、テルペノイド、コレステロール、コレステロール誘導体（例えば、硫酸コレステロール）、および脂肪酸のコレステロールエステルが挙げられる。芳香族疎水性媒体の非限定的な例としては、安息香酸ベンジルが挙げられる。
【0097】
本明細書に記載の組成物の一部の実施形態では、疎水性媒体が複数の疎水性分子を含むことが望ましい。本明細書に記載の組成物の一部の実施形態では、疎水性媒体は、一つまたは複数の界面活性剤も含む（下記参照）。
【0098】
本明細書に記載の組成物の一部の実施形態では、疎水性媒体はまた、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはポリ（アクリレート）誘導体Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ（Ｃ９３４Ｐ）などの一つまたは複数の接着ポリマーを含む。このような接着ポリマーは、製剤の硬化を補助し、および／または粘膜表面へのその接着に役立ち得る。
【0099】
界面活性剤（界面活性剤）：
【0100】
本明細書に記載の本発明の組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。例えば、界面活性剤は、上述の疎水性媒体の成分とすることができ、および／または界面活性剤は、上述の固体形態の成分とすることができ、例えば、ポリペプチドを含む固体形態または粒子である。
【0101】
適切な表面活性剤としては、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が挙げられる。イオン性界面活性剤の例は、レシチン（ホスファチジルコリン）、胆汁塩、および洗浄剤である。非イオン性界面活性剤の例としては、モノグリセリド、クレモフォール、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、またはポロキサマー、またはそれらの組合せが挙げられる。モノグリセリドの例は、モノカプリル酸グリセリル（モノオクタン酸グリセリルとも呼ばれる）、モノデカン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、およびモノオレイン酸グリセリルである。ソルビタン脂肪酸エステルの例としては、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、およびモノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ４０）、またはそれらの組合せが挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例としては、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、またはそれらの組合せが挙げられる。使用されたモノグリセリドの市販調製物はまた、様々な量のジグリセリドおよびトリグリセリドを含有する。
【0102】
界面活性剤を含む本明細書に記載の組成物は、概して、約１２重量％未満の総界面活性剤（例えば、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満）を含む。本発明の具体的な実施形態では、すべての界面活性剤の合計は約６％である。
【0103】
医薬組成物を作製する方法および生産された組成物
【0104】
また、本発明には、本明細書に記載の組成物を生産する方法も含まれる。したがって、本発明の一実施形態は、治療有効量のポリペプチドと中鎖脂肪酸塩（上述の通り）とを含む水溶性組成物を調製することと、水溶性組成物を乾燥させて固体粉末を得ることと、固体粉末を疎水性媒体中に懸濁して固体形態ポリペプチドと中鎖脂肪酸塩とを含有する懸濁液を生じ、それによって医薬組成物を生産することとを含む、医薬組成物を生産するプロセスであり、この医薬組成物は、１０重量％以上の中鎖脂肪酸塩を含有する。
【0105】
一実施形態は、治療有効量のポリペプチドの固体粉末と中鎖脂肪酸塩を含む固体粉末とを提供することと、固体粉末を疎水性媒体中に懸濁して、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩を固体形態で含有する懸濁液を生じ、それによって医薬組成物を生産することとを含む、医薬組成物を生産するためのプロセスであって、この医薬組成物は、１０重量％以上の中鎖脂肪酸塩を含有する。
【0106】
本明細書に記載のプロセスおよび組成物の一実施形態では、水溶性組成物は水溶液である。特定の実施形態では、水溶性組成物の乾燥は、凍結乾燥によって、または噴霧乾燥によって、または顆粒化によって、またはローラー圧縮によって達成される。特定の実施形態では、乾燥工程は、バルク医薬組成物中の含水量が約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％または約２重量％または約１重量％または約０．５重量％以下となるように、十分な水を除去する。本明細書に記載のプロセスおよび組成物の特定の実施形態では、乾燥工程は、固体粉末中の含水量が６重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または好ましくは２重量％未満となるように、ある量の水を除去する。含水量は通常低く、水は凍結乾燥中に固相に吸着されてもよく、すなわち、水は分子間結合によって保持されてもよい。特定の実施形態では、水溶性組成物はさらに、安定剤、例えばメチルセルロースを含む。本明細書に記載のプロセスおよび組成物の好ましい実施形態では、疎水性媒体は、ヒマシ油またはトリカプリル酸グリセリルもしくはトリ酪酸グリセリルまたはこれらの組合せであり、さらにオクタン酸を含有し得る。特定の実施形態では、疎水性媒体は、脂肪族化合物、オレフィン性化合物、環状化合物、もしくは芳香族化合物、鉱油、パラフィン、脂肪酸、例えばオクタン酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エーテルもしくはエステル、またはこれらの組合せを含む。本明細書に記載のプロセスおよび組成物の特定の実施形態では、トリグリセリドは長鎖トリグリセリドであり、中鎖トリグリセリドは、好ましくはトリカプリル酸グリセリル、または短鎖トリグリセリドは、好ましくはトリ酪酸グリセリルであり、長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油もしくはココナッツ油、またはそれらの組合せである。本明細書に記載のプロセスおよび組成物の特定の実施形態では、疎水性媒体は、ヒマシ油またはトリカプリル酸グリセリルまたはトリ酪酸グリセリルまたはそれらの組合せもしくは混合物を含み、さらにオクタン酸を含み得る。本明細書に記載のプロセスおよび組成物の特定の実施形態では、疎水性媒体は、トリカプリル酸グリセリルまたは低分子量エステル、例えばイソ吉草酸エチルまたは酢酸ブチルを含む。本明細書に記載のプロセスおよび組成物の特定の実施形態では、疎水性媒体の主な重量成分はヒマシ油であり、さらにトリカプリル酸グリセリルを含みうる。本明細書に記載のプロセスおよび組成物の特定の実施形態では、疎水性媒体の主な重量成分は、トリカプリル酸グリセリルであり、さらにヒマシ油を含み得る。
【0107】
特定の実施形態では、組成物は、疎水性媒体と固体形態との混和物から本質的になる懸濁液を含み、固体形態は、治療有効量のポリペプチドと中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩とを含み、中鎖脂肪酸塩は、１０重量％以上の量で組成物中に存在する。特定の実施形態では、疎水性媒体は、ヒマシ油、モノオレイン酸グリセリル、およびトリ酪酸グリセリルから本質的になるか、または疎水性媒体は、トリカプリル酸グリセリルおよびモノカプリル酸グリセリルから本質的になるか、または疎水性媒体は、ヒマシ油、トリカプリル酸グリセリル、およびモノカプリル酸グリセリルから本質的になる。特定の実施形態では、疎水性媒体は、トリグリセリドおよびモノグリセリドを含み、特定の実施形態では、モノグリセリドは、トリグリセリドと同じ脂肪酸ラジカルを有する。これらのうち特定の実施形態において、トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルであり、モノグリセリドは、モノカプリル酸グリセリルである。特定の実施形態では、水溶性組成物中の中鎖脂肪酸塩は、中鎖モノグリセリドもしくは中鎖トリグリセリドまたはそれらの組合せと同じ脂肪酸ラジカルを有する。これらのうち特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、カプリル酸ナトリウム（オクタン酸ナトリウム）であり、モノグリセリドは、モノカプリル酸グリセリルであり、トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルである。
【0108】
本明細書に記載の組成物の多くは、疎水性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液を含み、固体形態は、治療有効量のポリペプチドと中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩とを含み、中鎖脂肪酸塩は、好ましくは１０重量％以上の量で組成物中に存在する。固体形態は、粒子であってもよい（例えば、本質的に粒子からなるかまたは粒子からなる）。粒子は、凍結乾燥によって、または顆粒化によって、または噴霧乾燥によって、またはローラー圧縮によって生産され得る。一実施形態では、製剤は、疎水性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液から本質的になるか、またはそれを含み、固体形態は、治療有効量のポリペプチド、および約１０～２０％、好ましくは１５％の中鎖脂肪酸塩、好ましくはオクタン酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドンポリマー、例えばＰＶＰ－１２を含み、疎水性媒体は、約２０～８０％、好ましくは３０～７０％の中鎖または短鎖のトリグリセリド、好ましくはトリカプリル酸グリセリルまたはトリ酪酸グリセリル、約０～５０％、好ましくは０～３０％のヒマシ油、約３～１０％の界面活性剤、好ましくは約６％、好ましくはモノカプリル酸グリセリルおよびＴｗｅｅｎ ８０を含み、具体的な実施形態では、ポリペプチドは、３３％未満、または２５％未満、または１０％未満、または３％未満もしくは２％未満の量で存在する。
【0109】
上記の製剤では、パーセンテージは重量／重量である。
【0110】
別の実施形態では、製剤は、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドンを含む。
【0111】
通常の貯蔵条件下では、本発明の製剤内のポリペプチドは、長期間にわたって安定である。製剤の化学的状態および物理的状態は安定である。腸に投与されると、製剤が油系であるゆえに隔離された局所環境が腸内に作り出されるため、ポリペプチドはＧＩ環境による損傷から保護される。ここでは、テルリプレシンは、インビボで安定性を付与する油中に懸濁された粒子中に含有される。
【0112】
特定の実施形態では、プロセスは、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩および疎水性媒体から本質的になる組成物を生産する。本発明の実施形態では、固体粉末（固体形態）は、ポリペプチドおよび中鎖脂肪酸塩から本質的になる。本発明のさらに別の実施形態は、本明細書に記載のプロセスによって生産される医薬組成物である。ポリペプチドおよび／もしくは中鎖脂肪酸塩、またはポリペプチドとタンパク質安定剤などの他の成分との任意の組合せは、共に凍結乾燥された後に疎水性媒体中に懸濁され得る混合物の溶液（例えば、水溶液または混合物を形成する）中で調製することができる。組成物の他の成分も任意選択的に、凍結乾燥するか、または固体材料の再構成中に添加することができる。
【0113】
一部の実施形態では、ポリペプチドは、例えば、中鎖脂肪酸塩、安定剤、および／または界面活性剤などのうち一つまたは複数の追加の成分を含む混合物中で可溶化され、溶媒が除去されて、結果として得られる固体粉末（固体形態）を提供し、この固体粉末は疎水性媒体中に懸濁される。一部の実施形態では、ポリペプチドおよび／または中鎖脂肪酸塩は、次いで疎水性媒体と会合する（例えば、疎水性媒体中に懸濁されるか、または疎水性媒体によりコーティングされる）顆粒状粒子へと形成されてもよい。必要に応じて、医薬組成物はまた、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質と、例えば酢酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミンなどの他の物質とを含有してもよい。
【0114】
一部の実施形態では、固体形態は、粒子であってもよい（例えば、本質的に粒子からなるかまたは粒子からなる）。一部の実施形態では、粒子は、凍結乾燥によって、噴霧乾燥によって、または顆粒化によって、またはローラー圧縮によって生産され得る。このプロセスの一部の実施形態では、脂肪酸塩はオクタン酸ナトリウムであり、このプロセスのさらに別の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、約１１重量％から約４０重量％の量、または約１１重量％から約２８重量％の量、または約１５重量％の量で組成物中に存在する。このプロセスの一部の実施形態では、組成物は、マトリクス形成ポリマーをさらに含み、このプロセスの具体的な実施形態では、マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）であり、このプロセスのさらに別の実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約２重量％から約２０重量％の量、または約４重量％から約１５重量％の量、または約１０重量％の量で組成物中に存在する。このプロセスの特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンポリマーは、ＰＶＰ－１２であり、および／または約３０００Ｄａの分子量を有する。組成物はさらに、上述の界面活性剤を含んでもよい。固体形態はまた、結合剤を含有してもよい。また、上述のような少量の他の疎水性成分があってもよい。これらのプロセスの医薬品は、本発明のさらに別の実施形態である。
【0115】
キット
【0116】
経口剤形は、必要に応じて、有効成分を含有する一つまたは複数の単位剤形と指示書とを含み得る、ＦＤＡの承認したキットなどのパックまたはディスペンサーデバイスで供されてもよい。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含んでもよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示書を添付されることがある。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、容器に関連付けられた通知を添付されることがあり、その通知は、組成物の形態またはヒトへのもしくは獣医学的な投与に関する当局による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬についての米国食品医薬品局によって承認されたラベル表示、または承認された製品の折込み書面であり得る。
【0117】
定義
【0118】
本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド」は、共有結合したアミノ酸から構成される分子を指し、この用語は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、およびペプチド模倣体を含む。ペプチド模倣体は、天然の親ペプチドの生物学的作用を模倣することができる非ペプチド性の構造要素を含有する化合物である。酵素的に断裂し易いペプチド結合などの古典的なペプチドの特徴の一部は、通常はペプチド模倣体には存在しない。ポリペプチドのペプチド模倣体は、そのポリペプチドとの類似体であり得る。
【0119】
用語「アミノ酸」は、２０個の天然アミノ酸、または化学修飾されているアミノ酸、または合成アミノ酸のうちいずれか一つを含む分子を指す。
【0120】
本明細書で使用される場合、ポリペプチドの「類似体」または「アゴニスト」とは、そのペプチドと類似の化学構造および生物学的活性を有する化合物を指す。
【0121】
本明細書で使用される場合、用語「薬理学的有効量または治療有効量」とは、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な応答を惹起するものとなる薬物または医薬（治療）剤（例えば、テルリプレシン、オクトレオチド）の量を意味し、この量は、研究者または臨床医によって求められており、および／または治療されている状態の進行を停止もしくは低減し、またはそうでなければ本明細書に記載される状態を完全にもしくは部分的に治癒もしくは緩和的に作用するか、または本明細書に記載される状態（例えば、先端巨大症または肝腎症候群、門脈圧亢進、静脈瘤、例えば出血性食道静脈瘤、腹水および／もしくは肝硬変および／もしくは肝硬変腹水もしくは重度の肝硬変腹水）の発達を予防する。
【0122】
本明細書で使用される場合、「組合せで」投与されるとは、二つの（またはそれを超える）異なる治療剤が、対象の障害に罹患する過程の間に対象に送達されることを意味し、例えば、二つ以上の治療剤は、対象が障害であると診断された後に、および他の理由で障害が治癒するかもしくは除去される前に、または治療が停止する前に、送達される。一部の実施形態では、ある一つの治療剤の送達は、第二の送達が開始する際になおも行われ、それゆえに投与の点で重複がある。これは、本明細書では、時には「同時」または「同時送達」と呼ばれる。他の実施形態では、一方の治療剤の送達は、他方の治療の送達が始まる前に終了する。いずれの場合も一部の実施形態では、併用投与であるがゆえに、治療剤はより有効である。例えば、第二の治療剤はより効果的であり、例えば、より少ない量の第二の治療剤で同等の効果が見られるか、または第二の治療剤は、第二の治療剤が第一の治療剤の非存在下で投与された場合に見られるかもしくは第一の治療剤により類似の状況が見られる場合よりも大きな程度まで、症状および副作用をより低減する。一部の実施形態では、送達は、症状の減少、または障害に関連する他のパラメータの減少が、他方の非存在下で送達される一方の治療剤で観察されるよりも大きくなるようになる。二種の治療剤の効果は、部分的に相加的であるか、全体的に相加的であるか、または相加的よりも大きいものであり得る。送達は、送達される第一の治療剤の効果が、第二の治療剤が送達された時になおも検出可能であるようなものであり得る。
【0123】
本明細書で使用される場合、例えば「治療方法」における「治療」、または「治療する」、または「治療すること」という用語は、治療的な処置を指し、その目的は、疾患または障害の症状または副作用を低減または逆転または予防することである。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物または組成物は、疾患または障害の発症前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物または組成物は、疾患または障害の発症中または発症後である。
【0124】
これらの実施形態およびその他の実施形態の機能および利点は、以下の実施例からより充分に理解されよう。これらの実施例は、本質的に例示であることが意図されており、本明細書で論じるシステムおよび方法の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
【実施例】
【0125】
実施例１：Ｍｙｃａｐｓｓａカプセルの作製
【0126】
Ｍｙｃａｐｓｓａオクトレオチドカプセルの作製は、特に、共譲渡された米国特許第８，３２９，１９８号に記載されている。油性懸濁液（カプセル充填質量）は、オクトレオチド塩に加えて、１０％ポリビニルピロリドンＫ１２、１５％カプリル酸（オクタン酸）ナトリウム、０．６％塩化マグネシウム、２％ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、４％モノカプリル酸グリセリル、および６５．１％トリカプリル酸グリセリルを含有する。
オクトレオチドカプセル（Ｍｙｃａｐｓｓａ（登録商標）製品）の調製のための製造フローチャートを示す図１を参照されたい。
オクトレオチドカプセル（Ｍｙｃａｐｓｓａ（登録商標）製品）の調製のための製造フローチャートを示す図１を参照されたい。
【0127】
実施例２：２０ｍｇオクトレオチド製剤の異なるコーティングの比較とイヌＰＫ試験の結果
【0128】
本試験では、オクトレオチドのバイオアベイラビリティに及ぼす腸溶コーティングおよび／または透過促進剤の変更の効果を評価した。経口剤形を試験するための適切なモデルであるため、ビーグル犬を動物モデルとして使用した。Ｍｙｃａｐｓｓａで使用されるように、カプリン酸ナトリウム（ＮａＣ８）の代わりに、様々な腸溶性コートおよび透過促進剤であるカプリン酸ナトリウム（ＮａＣ１０）を供試した。ＮａＣ１０は、上皮膜を横断する巨大分子送達を高める際に、より効率的となり得ると考えられる。
【0129】
そのため、この試験では、Ｍｙｃａｐｓｓａおよび他の製剤／コーティングのプロトタイプをイヌへ経口投与した後の経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態（ＰＫ）のパラメータを比較した。様々なプロトタイプを、溶解アッセイにおいてインビトロで、次いでイヌにおいてインビボで試験した。
供試したコーティングを以下の通りとした（本明細書全体を通してさらに詳細を記載）。
製剤の変更は以下のとおりとした。
１．カプリル酸ナトリウム（ＮａＣ８）の代わりに、透過促進剤としてカプリン酸ナトリウム（ＮａＣ１０）へ。
２．二通りの濃度のＮａＣ１０（１５％および２０％）。
３．二種の腸溶性コート（ＮＣ０２、ＮＣ０４）―Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥとは異なる（高い）酸耐性を有する可能性がある。目標―ｐＨ４．５まで耐性があり、ｐＨ５．５超で溶解する。ｐＨ４．５まで耐性という用語は、個別の各カプセルが、ｐＨ４．５で（および他のｐＨ値についても同様に）クエン酸溶液中、最大２時間まで１０％未満の溶解または０％の溶解を呈さなければならないことを意味する。ｐＨ５．５超で溶解という用語は、剤形のコーティングが溶解し、剤形がｐＨ５．５超で（および他のｐＨ値についても同様に）その内容物を放出することを意味する。ＮＣ０２は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／Ｅｕｄｒａｇｉｔである。（これをＥｕｄｒａｇｉｔ／Ｅｕｄｒａｇｉｔと称するのは、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥと同様に、カプセルへの接着を改善するために材料を２通りの異なる速度で噴霧するためである。最初に数ｍｇを低速で噴霧し、次いでコーティングの完全な重量増加を達成するまで噴霧速度を増加させる。各カプセル上のＥｕｄｒａｇｉｔの総量は、ＮＣ０２およびＮＣ０４では同じである。
供試したコーティングを以下の通りとした（本明細書全体を通してさらに詳細を記載）。
【表2】
製剤の変更は以下のとおりとした。
１．カプリル酸ナトリウム（ＮａＣ８）の代わりに、透過促進剤としてカプリン酸ナトリウム（ＮａＣ１０）へ。
２．二通りの濃度のＮａＣ１０（１５％および２０％）。
３．二種の腸溶性コート（ＮＣ０２、ＮＣ０４）―Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥとは異なる（高い）酸耐性を有する可能性がある。目標―ｐＨ４．５まで耐性があり、ｐＨ５．５超で溶解する。ｐＨ４．５まで耐性という用語は、個別の各カプセルが、ｐＨ４．５で（および他のｐＨ値についても同様に）クエン酸溶液中、最大２時間まで１０％未満の溶解または０％の溶解を呈さなければならないことを意味する。ｐＨ５．５超で溶解という用語は、剤形のコーティングが溶解し、剤形がｐＨ５．５超で（および他のｐＨ値についても同様に）その内容物を放出することを意味する。ＮＣ０２は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／Ｅｕｄｒａｇｉｔである。（これをＥｕｄｒａｇｉｔ／Ｅｕｄｒａｇｉｔと称するのは、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥと同様に、カプセルへの接着を改善するために材料を２通りの異なる速度で噴霧するためである。最初に数ｍｇを低速で噴霧し、次いでコーティングの完全な重量増加を達成するまで噴霧速度を増加させる。各カプセル上のＥｕｄｒａｇｉｔの総量は、ＮＣ０２およびＮＣ０４では同じである。
【0130】
ＮＣ０４は、ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂＩＩの白色サブコート（第一のコーティング）とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５のトップコート（第二のコーティング）とを含む。
４．ＮＣ０３：ｐＨ６．５超で溶解し意図される目的に適さないことが見出されたＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０を含む、ｐＨ７超で溶解する腸溶性コート。
５．ＮＣ０５：二種の腸溶性ポリマーを組み合わせた結果、約ｐＨ６．５で溶解したコートを得た。このコーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５との混合物を含む。このコーティングは、溶解プロセスに長い遅延を引き起こし、意図された目的に適さないことが見出された。
実験用カプセルの組成を以下の表１に示す。
４．ＮＣ０３：ｐＨ６．５超で溶解し意図される目的に適さないことが見出されたＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０を含む、ｐＨ７超で溶解する腸溶性コート。
５．ＮＣ０５：二種の腸溶性ポリマーを組み合わせた結果、約ｐＨ６．５で溶解したコートを得た。このコーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５との混合物を含む。このコーティングは、溶解プロセスに長い遅延を引き起こし、意図された目的に適さないことが見出された。
実験用カプセルの組成を以下の表１に示す。
【表3】
【0131】
Ｉ．溶解試験
分析方法
オクトレオチドカプセル製剤のアッセイおよび不純物／分解生成物を、Ａｅｒｉｓペプチド（または同等物）カラムおよびアセトニトリル：水：ＴＦＡ移動相を介した逆相ＨＰＬＣ－ＵＶ／Ｆｌｕｏ法によって決定した。カプセル内容物をメタノールで抽出し、希釈し、ＨＰＬＣに注入した。ＵＳＰ＜７１１＞およびＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３に従い、二段階溶解法により、ＵＳＰ－ＩＩ装置を使用して、薬剤の放出（溶解）プロファイルを決定した。試験を、５０ｒｐｍで３７±０．５℃に維持された９００ｍＬの溶解媒体中で実施した。試験は、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液中での二時間の酸段階溶解（０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１中で試験するＭｙｃａｐｓｓａを除く）と、それに続くｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での最大６０分間の緩衝液段階溶解とから構成された。製剤Ｆ１Ｃ４Ｐ１については、ｐＨ７．２（６．８の代わりに）の緩衝液を使用した。溶解アリコートを、指示された時点で溶解浴から取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。
分析方法
オクトレオチドカプセル製剤のアッセイおよび不純物／分解生成物を、Ａｅｒｉｓペプチド（または同等物）カラムおよびアセトニトリル：水：ＴＦＡ移動相を介した逆相ＨＰＬＣ－ＵＶ／Ｆｌｕｏ法によって決定した。カプセル内容物をメタノールで抽出し、希釈し、ＨＰＬＣに注入した。ＵＳＰ＜７１１＞およびＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３に従い、二段階溶解法により、ＵＳＰ－ＩＩ装置を使用して、薬剤の放出（溶解）プロファイルを決定した。試験を、５０ｒｐｍで３７±０．５℃に維持された９００ｍＬの溶解媒体中で実施した。試験は、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液中での二時間の酸段階溶解（０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１中で試験するＭｙｃａｐｓｓａを除く）と、それに続くｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での最大６０分間の緩衝液段階溶解とから構成された。製剤Ｆ１Ｃ４Ｐ１については、ｐＨ７．２（６．８の代わりに）の緩衝液を使用した。溶解アリコートを、指示された時点で溶解浴から取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。
【0132】
最終製品の試験結果
【0133】
被験製剤のアッセイ／不純物および含量均一性（ＣＵ）の結果を、以下の表２に示す。すべての結果は仕様の範囲内であった。
【表4】
【0134】
溶解試験の結果
【0135】
二段階（連続）溶解法を用いた。酸性段階の合格基準は、「２時間で１０％超が溶解した個別のカプセルがないこと」であり、緩衝液段階では、４５分でＱ値７５％を設定した。
緩衝液段階（ｐＨ６．８）でのプロトタイプの溶解成績を図２に提示する。
プロトタイプ間で異なる溶解プロファイルが観察された。ＡＰＩ放出（％）の平均データを提示する。
緩衝液段階（ｐＨ６．８）でのプロトタイプの溶解成績を図２に提示する。
プロトタイプ間で異なる溶解プロファイルが観察された。ＡＰＩ放出（％）の平均データを提示する。
【0136】
差が有意であるか否かを評価するために、統計解析を実施した。統計解析の結果では、バッチＯＣＴ－ＣＣＰ－０１０およびＯＣＴ－ＣＣＰ－０１３など、信頼区間がオーバーラップするバッチの傾きの間に、統計的に有意な差が見出されないことが示された。バッチＯＣＴ－ＣＣＰ－０１６は、バッチＲＢ１（Ｍｙｃａｐｓｓａ）、ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１４、ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１３、ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１２、およびＯＣＴ－ＣＣＰ－０１０と比べて、有意に遅い放出速度を有する。さらに、ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１１は、ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１６よりも有意にいっそう遅い放出を呈する。ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１１およびＯＣＴ－ＣＣＰ－０１６を除くすべてのバッチが共に集結して、より速い放出を示すことに留意されたい。
【0137】
Ｍｙｃａｐｓｓａ製品と同じＴＰＥ製剤を充填したカプセルを用いて、一連の５つの異なるコーティング製剤を供試した（第１相の第１群、第２群、第３群、および第４群、第２相の第４群）。様々な実験コートの組成物は、Ｍｙｃａｐｓｓａのコート（Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥコーティング）と比較して、耐酸性の改善を生じた。Ｍｙｃａｐｓｓａ腸溶性コートはｐＨ１で安定であったが、ｐＨ３超でカプセルを剥離させた（溶解容器に浮いているフィルムが観察された）。他の全ての実験コートが、ｐＨ４．５で２時間、開くことなく持ち堪えた。このより高い酸耐性によって、ＴｌａｇおよびＴｍａｘの変動性がより小さくなった。
【0138】
一部のコート、すなわちＮＣ０２およびＮＣ０４は、透過促進剤としてのＮａＣ８と組み合わせて、イヌで試験された場合に、Ｍｙｃａｐｓｓａ製品よりも高いバイオアベイラビリティを生じたことに留意されたい。対照（Ｍｙｃａｐｓｓａ製品）に対するＮＣ０２およびＮＣ０４（最良の二種のコート）のイヌＰＫ結果を提示する、下記および図３を参照されたい。
【0139】
腸溶性フィルムコーティング（ＮＣ０２、ＮＣ０４、およびＭｙｃａｐｓｓａ）が、ＮＣ０３およびＮＣ０５を除いて低ｐＨ（ｐＨ５．５未満）で溶解したことから、オクトレオチドの溶解速度は、ｐＨ６．８によって制御されず、ゆえに異なるフィルムコーティングの潜在的な異なる吸収速度を予測できない。
【0140】
実験コートＮＣ０３およびＮＣ０５は、ＮＣ０２およびＮＣ０４よりも高いｐＨで溶解するように設計された。そのため、それらの溶解プロファイルは、Ｍｙｃａｐｓｓａ、ＮＣ０２、およびＮＣ０４の群とは明らかに異なっていた。ＮＣ０５はｐＨ６．８で非常にゆっくりと溶解したが、ＮＣ０３はｐＨ６．８で全く溶解せず、ｐＨ７．２でのその薬物放出プロファイルは、他のすべてのコートよりも遅い。これらの薬剤放出プロファイルの差異により、ＮＣ０２、ＮＣ０３、およびＭｙｃａｐｓｓａと比べてＴｌａｇおよびＴｍａｘがより長くなった。別の影響は、ＮＣ０２およびＮＣ０４に比べてバイオアベイラビリティが低いことであった。
【0141】
ＩＩ．動物試験
実験のデザイン
実験のデザイン
【0142】
ＭＰＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社の非ナイーブビーグル犬のストックコロニーから得た２４頭のオスのビーグル犬（８～１２ｋｇ）を、１０日間の順化期間の後に使用した。すべての動物を、用量投与の少なくとも１２時間前から血液試料採取の最初の４時間にわたって絶食させた。第１相の処置１～４および第２相の処置２～４では、イヌの胃を酸性化するため、用量投与の約３０分前に、各動物に、ペンタガストリン（０．１２ｍｇ／ｍＬ）の単回皮下（ＳＣ）注射を、用量投与レベル０．００６ｍｇ／ｋｇおよび用量投与体積０．０５ｍＬ／ｋｇで行った。
各イヌを、５８日間のウォッシュアウト期間で、２つの処置（第１相および第２相）に使用した。血液を所定の時点で採取し、処理して血漿とし、－７０℃で凍結した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて、オクトレオチド濃度を測定した。
オクトレオチド曝露を、線形台形法を用いて計算した。オクトレオチドＳＣデータを、経口投与された製剤の相対的オクトレオチドバイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）の計算のための参照として使用した。
各イヌを、５８日間のウォッシュアウト期間で、２つの処置（第１相および第２相）に使用した。血液を所定の時点で採取し、処理して血漿とし、－７０℃で凍結した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて、オクトレオチド濃度を測定した。
オクトレオチド曝露を、線形台形法を用いて計算した。オクトレオチドＳＣデータを、経口投与された製剤の相対的オクトレオチドバイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）の計算のための参照として使用した。
【表5】
【0143】
被験カプセルの組成を上記表１に明示する。
【0144】
動物試験
【0145】
動物実験をＭＰＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社（米国ミシガン州カラマズー）で実施した。ＭＰＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社ストックコロニー（８～１２ｋｇ）から得た非ナイーブビーグル犬を動物モデルとして使用した。
【0146】
被験物質の投与：動物を、用量投与の少なくとも１２時間前から血液試料採取の最初の４時間にわたって絶食させた（４時間の採取間隔で最後の血液試料の採取後３０分以内に食餌を戻した）。
第１相および第２相の２つの投与相を隔てて５８日間があった。
第１相および第２相の２つの投与相を隔てて５８日間があった。
【0147】
カプセル投与：イヌの胃のｐＨは、ペンタガストリン前処理を用いたヒト絶食胃の良い代替である。胃を酸性化するために、用量投与のおよそ３０分前（±５分）に、各動物にペンタガストリン（０．１２ｍｇ／ｍＬ）の単回皮下注射を、用量レベル０．００６ｍｇ／ｋｇおよび用量体積０．０５ｍＬ／ｋｇで行った。ペンタガストリンの調製および使用の詳細は、当技術分野で公知である。指定動物に、表３に略述するように、適切な被験物質製剤の単回カプセル投与を行った。
皮下投与：第２相の第１群の指定動物に、０．１ｍｇのサンドスタチンの単回皮下投与を行った。
皮下投与：第２相の第１群の指定動物に、０．１ｍｇのサンドスタチンの単回皮下投与を行った。
【0148】
採血：血液試料（およそ２ｍＬ／試料）を頸静脈から採集し、Ｋ３ＥＤＴＡを含有するチューブに入れた。採集時点は、ＳＣ群に対しては投与前（０時間）ならびにおよそ０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．３３時間後、１．６７時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、および５時間後（１３個の血液試料）、ならびに経口送達オクトレオチドに対しては投与前（０時間）ならびにおよそ０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、３．５時間後、４時間後、４．５時間後、５．５時間後、６．５時間後、７．５時間後、および９時間後（１３個の血液試料）であった。全ての血液試料を、採集後に氷塊（または湿った氷）上に置いた。試料を遠心分離し、得られた血漿を分離し、各５００μｌのほぼ二等分のアリコートに分けた。各血漿試料を、２５μＬのアプロチニンを予めロードした予冷チューブ内に入れた。血漿試料を、遠心分離後１時間以内に、予め標識されたプラスチックバイアル中、－６０℃～－９０℃で凍結した。
【0149】
生体分析：血漿試料の分析を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて実施して、イヌ血清中のオクトレオチドを決定した。
【0150】
薬物動態解析：オクトレオチドの薬物動態パラメータを計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）を、データから直接取り込んだ。消失速度定数、λｚ、および消失半減期（ｔ１／２）を、標準的な方法を用いて計算した。
【0151】
曲線下面積を計算し、吸収遅延時間Ｔｌａｇを、濃度が≧ＬＯＱであった最初のサンプリング時間の後の最初の時間としてデータから直接取り込んだ。最初のサンプリング時点で濃度が≧ＬＯＱであった場合、遅延時間を見積もらなかった。
【0152】
ＳＣ処置と比較した各経口処置のバイオアベイラビリティＦを、ＡＵＣ（ｉｎｆ）として計算した。
【0153】
薬物動態
【0154】
実験群当たりの動物が少数であったことにより、非常に高い変動性が生じ、この変動性ゆえに、処置間で統計的な有意差を示すことは困難であった。それでも、Ｍｙｃａｐｓｓａと他の全ての実験群との間のＴｌａｇおよびＴｍａｘの差を指し示すことは可能である。１．７６～２～２．７４の範囲のＴｌａｇ中央値、および各群内でより小さなＴｌａｇ範囲を有する他の実験群と比較すると、ＭｙｃａｐｓｓａのＴｌａｇははるかに短く、変動性があった（０．５１時間の中央値および０．５０～３．４８時間の範囲）。
【0155】
中央値Ｔｍａｘが１．７６時間であった対照製剤（Ｍｙｃａｐｓｓａ）と比較すると、全ての群について中央値はわずかに長く、２．０２～３．５０時間の範囲内であった。製剤Ｆ１Ｃ４Ｐ１（ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１１）は、Ｍｙｃａｐｓｓａよりも約２倍長く、３．５０時間であった。遅延時間と同様に、口腔処置について範囲間に重複があった
【0156】
第１相における第３群（Ｆ１Ｃ３Ｐ１＝ＯＣＴ－ＣＣＰ－００１２、ＮＣ０４とも称される）のＣｍａｘ、ＡＵＣ（０－ｔ）、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の平均値は、対照または他の全ての経口製剤と比較して最も高かった。第１相の第２群の製剤（Ｆ１Ｃ２Ｐ１－ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１０、ＮＣ０２とも称される）は、対照製剤とＮＣ０４製剤との間の結果を有した。
【0157】
第１相の第４群（Ｆ１Ｃ４Ｐ１―ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１１）は、対照（Ｍｙｃａｐｓｓａ）よりもＣｍａｘ、ＡＵＣ（０－ｔ）、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の値が低かった。
【0158】
変動性があったことにより明確なランク付けはできないが、ＡＵＣ（０－ｔ）に基づくと、試験製剤および対照製剤からのバイオアベイラビリティの全体的なランクの順は、Ｆ１Ｃ３Ｐ１（（ＮＣ０４）＞Ｆ１Ｃ２Ｐ１＞Ｆ１Ｃ１Ｐ１（対照）＞Ｆ１Ｃ４Ｐ１、Ｆ１Ｃ５Ｐ１＞Ｆ３Ｃ２Ｐ１＞Ｆ２Ｃ２Ｐ１であった。
【0159】
（代替コード：ＯＣＴ－ＣＣＰ－００１２（ＮＣ０４）＞ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１０（ＮＣ０２）＞Ｍｙｃａｐｓｓａ対照＞ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１１、ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１６＞ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１４＞ＯＣＴ－ＣＣＰ－０１３）
【0160】
Ｍｙｃａｐｓｓａ製剤であるＦ１Ｃ３Ｐ１（ＯＣＴ－ＣＣＰ－００１２）と、ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂＩＩホワイトのサブコート（第一のコーティング）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５のトップコート（第二のコーティング）である新しいコーティングＮＣ０４によりコーティングされたカプセルでは、最良の結果が得られた。また、Ｍｙｃａｐｓｓａ製剤と共にＮＣ０２（コーティングとしてＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５のみ）によりコーティングされたカプセルから、良好なバイオアベイラビリティが得られた。図３を参照されたい。
【0161】
バイオアベイラビリティに及ぼす透過促進剤タイプの影響
【0162】
Ｍｙｃａｐｓｓａ製品で使用される透過促進剤は、カプリル酸ナトリウム（ＮａＣ８）である。この試験では、透過促進剤としてカプリン酸ナトリウム（ＮａＣ１０）をそれぞれ１５％および２０％のレベルで含んだ２種の製剤（第２相の第２群および第３群）と比較した。これらの実験群を腸溶性コートＮＣ０２によりコーティングしたため、同一のコーティングを有したが透過促進剤としてＮａＣ８を有した第１相の第２群と比較することができる。透過促進剤としてＮａＣ１０を使用することにより、ＮａＣ８を促進剤として含有する製剤と比べて、バイオアベイラビリティが減少した。
二種のコート、すなわちＮＣ０２およびＮＣ０４は、透過促進剤としてのＮａＣ８と組み合わせると、イヌで試験された場合に、Ｍｙｃａｐｓｓａよりも高いバイオアベイラビリティを生じたことに留意されたい。上記および図３を参照されたい。このさらに高いバイオアベイラビリティは、緩衝液状態（ｐＨ６．８）における溶解プロファイルに基づき予測することができなかった。これは、オクトレオチド溶解速度がｐＨ６．８によって調節されず、それゆえに、Ｍｙｃａｐｓｓａ、ＮＣ０２、およびＮＣ０４（第１相の第１群、第２群、および第３群）のプロファイルの間に多くの差がなかったためである。
実験コートＮＣ０３およびＮＣ０５は、ＮＣ０２およびＮＣ０４よりも高いｐＨで溶解するように設計された。そのため、それらの溶解プロファイルは、Ｍｙｃａｐｓｓａ、ＮＣ０２、およびＮＣ０４の群とは明らかに異なっていた。ＮＣ０５はｐＨ６．８で非常にゆっくりと溶解したが、ＮＣ０３はｐＨ６．８で全く溶解せず、ｐＨ７．２でのその薬物放出プロファイルは、他のすべてのコートよりも遅い。これらの薬剤放出プロファイルの差異により、ＮＣ０２、ＮＣ０３、およびＭｙｃａｐｓｓａと比べてＴｌａｇおよびＴｍａｘがより長くなった。別の影響は、ＮＣ０２およびＮＣ０４に比べてバイオアベイラビリティが低いことであった。
二種のコート、すなわちＮＣ０２およびＮＣ０４は、透過促進剤としてのＮａＣ８と組み合わせると、イヌで試験された場合に、Ｍｙｃａｐｓｓａよりも高いバイオアベイラビリティを生じたことに留意されたい。上記および図３を参照されたい。このさらに高いバイオアベイラビリティは、緩衝液状態（ｐＨ６．８）における溶解プロファイルに基づき予測することができなかった。これは、オクトレオチド溶解速度がｐＨ６．８によって調節されず、それゆえに、Ｍｙｃａｐｓｓａ、ＮＣ０２、およびＮＣ０４（第１相の第１群、第２群、および第３群）のプロファイルの間に多くの差がなかったためである。
実験コートＮＣ０３およびＮＣ０５は、ＮＣ０２およびＮＣ０４よりも高いｐＨで溶解するように設計された。そのため、それらの溶解プロファイルは、Ｍｙｃａｐｓｓａ、ＮＣ０２、およびＮＣ０４の群とは明らかに異なっていた。ＮＣ０５はｐＨ６．８で非常にゆっくりと溶解したが、ＮＣ０３はｐＨ６．８で全く溶解せず、ｐＨ７．２でのその薬物放出プロファイルは、他のすべてのコートよりも遅い。これらの薬剤放出プロファイルの差異により、ＮＣ０２、ＮＣ０３、およびＭｙｃａｐｓｓａと比べてＴｌａｇおよびＴｍａｘがより長くなった。別の影響は、ＮＣ０２およびＮＣ０４に比べてバイオアベイラビリティが低いことであった。
【表6】
【0163】
結論
この試験では、より高いｐＨ（最大ｐＨ４．５）でより酸安定性が高い異なる腸溶コーティングのバイオアベイラビリティを評価した。イヌにおける吸収の変動性が高かったことにより、明確なランク付けはできないが、７つ全ての経口製剤の範囲間に重複があったものの、６つの被験製剤は対照と比較して遅延時間およびＴｍａｘの中央値が長かったと言える。
この試験では、より高いｐＨ（最大ｐＨ４．５）でより酸安定性が高い異なる腸溶コーティングのバイオアベイラビリティを評価した。イヌにおける吸収の変動性が高かったことにより、明確なランク付けはできないが、７つ全ての経口製剤の範囲間に重複があったものの、６つの被験製剤は対照と比較して遅延時間およびＴｍａｘの中央値が長かったと言える。
【0164】
バイオアベイラビリティは、ＮａＣ８を含む製剤ではＮａＣ１０よりも高かったことが見出された。
【0165】
ＡＵＣ（０－ｔ）に基づいて、様々な腸溶性コートのバイオアベイラビリティの一般的なランク順は、ＮＣ０４＞ＮＣ０２＞Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ（Ｍｙｃａｐｓｓａ）＞ＮＣ０５＞ＮＣ０３であった。第１相の第３群（ＮＣ０４）のバイオアベイラビリティ推定値は、対照群および他の処置群よりも実質的に大きく（Ｍｙｃａｐｓｓａと比較して、およそ二倍のバイオアベイラビリティの増加）、ＮＣ０２も、Ｍｙｃａｐｓｓａと比較してバイオアベイラビリティの有意な増加があった。表４を参照されたい。したがって、ＮＣ０２コーティングおよびＮＣ０４コーティングの両方は、第二世代カプセルと呼ばれるバイオアベイラビリティの向上した経口剤形を作製するために、さらに評価されるものとなることが想定される。
【0166】
実施例３：新しいコーティングを有する３０ｍｇオクトレオチドカプセルの作製
前出の実施例２は、最大ｐＨ４．５まで酸安定性である新しい改善されたコーティング（ＮＣ０４）を有するオクトレオチド第二世代２０ｍｇカプセルを記載しており、このカプセルは、Ｍｙｃａｐｓｓａカプセルと比べて、およそ二倍改善されたバイオアベイラビリティを呈した。
前出の実施例２は、最大ｐＨ４．５まで酸安定性である新しい改善されたコーティング（ＮＣ０４）を有するオクトレオチド第二世代２０ｍｇカプセルを記載しており、このカプセルは、Ｍｙｃａｐｓｓａカプセルと比べて、およそ二倍改善されたバイオアベイラビリティを呈した。
【0167】
これらの２０ｍｇカプセルのコーティングに基づいて、より高い投薬量のオクトレオチドを必要とする適応について、この実施例に記載されるのと同じコーティング（ＮＣ０４）を有する３０ｍｇカプセルを開発することを決定した。
【0168】
ＮＣ０４コーティングを含む２０ｍｇカプセルと同様のバイオアベイラビリティを確立する目的で、表５に指定されるように３０ｍｇの用量で五つのプロトタイプを製造した。
【表7】
【0169】
【0170】
サイズ０の硬ゼラチンカプセルへのＯＳの充填
サイズ０の硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）に、６００．０ｍｇ±２．５％の目標充填重量で、ＯＳを手動で充填した。工程内重量確認を用いて、予め決定された間隔で充填精度を確認した。
サイズ０の硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）に、６００．０ｍｇ±２．５％の目標充填重量で、ＯＳを手動で充填した。工程内重量確認を用いて、予め決定された間隔で充填精度を確認した。
【0171】
ゼラチンカプセルのバンディング
ゼラチン粉末（２２％）、ポリソルベート８０（１．３％）、および灌注用水（７６．７％）を含むバンディング溶液を、温度５０～５５℃で調製した。バンディング溶液の調製後、溶液中の気泡の量を低減するために、低い混合速度で平衡化した。次いで、バンディングをカプセル上に４３℃±２℃で適用した。全てのバンド付きカプセルを、真空下で漏出試験に供した。漏出試験に合格したカプセルのみが、コーティング段階に進んだ。
ゼラチン粉末（２２％）、ポリソルベート８０（１．３％）、および灌注用水（７６．７％）を含むバンディング溶液を、温度５０～５５℃で調製した。バンディング溶液の調製後、溶液中の気泡の量を低減するために、低い混合速度で平衡化した。次いで、バンディングをカプセル上に４３℃±２℃で適用した。全てのバンド付きカプセルを、真空下で漏出試験に供した。漏出試験に合格したカプセルのみが、コーティング段階に進んだ。
【0172】
新しいコーティング
バイオアベイラビリティが最も高い新しいコーティング製剤（ＮＣ０４と称される）は、三層フィルムコートからなる。
バイオアベイラビリティが最も高い新しいコーティング製剤（ＮＣ０４と称される）は、三層フィルムコートからなる。
【0173】
サブコート（第一のコーティング）―ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂＩＩホワイト
【0174】
ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂＩＩホワイトは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系の高性能防湿フィルムコーティングであり、元々は環境湿度から保護する必要のある経口固形剤形のコーティング用に開発された。
【0175】
これらのカプセルでは、ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂＩＩホワイトは、硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）への腸溶性フィルムの接着を最適化するために、サブコートとして用いられる。
【0176】
本明細書に示される結果は、このサブコートを用いたＡＵＣの増加を示す。理論に束縛されるものではないが、ＰＶＡサブコートは防湿バリアの役割を果たし、カプセルシェルにおいて必要な防湿レベルを維持することが示唆される。防湿バリアの目的は、ゼラチンカプセルシェルが干上がる、すなわち水分を失うのを防ぐことであり、水分は、カプセルが脆くならないように約１３％でなければならない。通常、ＰＶＡは水分を（特に錠剤について）除外するために使用されるが、本発明では、理論に拘束されることなく、ＰＶＡは水分を保持するために使用されている。
【0177】
腸溶コート（第２のコーティング）―Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５は、官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散体である。これは効果的かつ安定的な腸溶コーティングである。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５は、官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散体である。これは効果的かつ安定的な腸溶コーティングである。
【0178】
トップコート（第３のコーティング）―タルク
【0179】
タルクは、カプセルのバルクでの保管中の粘着性を防止するために、抗粘着剤として採用される。
【0180】
インビトロ実験を異なるカプセルで行った。イヌにおいて最良のＢＡ結果が、カプセルＯＣＴ－ＣＣＰ－０３５によって得られたため、このカプセルのインビトロの結果を図５に示す。
【0181】
図５は、ｐＨ６．８でのバッチＯＣＴ－ＣＣＰ－０３５の溶解を示す。これは、緩衝液段階（リン酸緩衝液、ｐＨ６．８）での放出が仕様に適合したことを示す（４５分で≧７５％）。平均ＡＰＩ放出は、４５分で１１１％であった。（１００％超の溶解成績がみられたため、この問題を検討したところ、正確なピーク面積よりも高い結果となった方法の試料調製段階で生じた変化に起因することが見出された。）
【0182】
酸性段階ｐＨ４．５でのバッチＯＣＴ－ＣＣＰ－０３５の溶解成績は、１２０分後に６／６のカプセルの酸抵抗性を示す。新しいコーティングは、ｐＨ＝４．５でカプセル上に留まる。Ｍｙｃａｐｓｓａでは、コーティングはｐＨ＝３．５でカプセルから外れ、カプセルは溶解する。
【0183】
酸性段階（クエン酸緩衝液、ｐＨ１．２）でのＭｙｃａｐｓｓａカプセルの溶解成績は、１２０分後に１／６のカプセルからの漏出を示した（最大３．２％のＡＰＩ放出）。ＡＰＩ放出は基準（１２０分で＜１０％）に従った。
【0184】
酸性段階（クエン酸緩衝液、ｐＨ４．５）でのＭｙｃａｐｓｓａカプセルの溶解試験成績は、６０分後に６／６のカプセルからの漏出を示した。ＡＰＩ放出は基準（１２０分で＜１０％）に従わなかった。
【0185】
ｐＨ６．８（リン酸緩衝液、ｐＨ６．８）でのＭｙｃａｐｓｓａカプセルの溶解成績は、基準（４５分で≧７５％）に従うＡＰＩ放出を示した。平均ＡＰＩ放出は４５分で１０３％であった。２段階溶解＝酸媒体中で２時間、続いて中性緩衝液中で４５分。Ｍｙｃａｐｓｓａについては、ｐＨ１の酸媒体で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝液で４５分である。新しいコーティング（ＮＣ０４）中の３０ｍｇオクトレオチドについては、ｐＨ４．５の酸媒体中で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝液中で４５分である。緩衝液中のＭｙｃａｐｓｓａの溶解は、上記酸曝露が異なっているにもかかわらず、新しいコーティング（ＮＣ０２）中の３０ｍｇオクトレオチドと同じである。
【0186】
ペンタガストリンをオスのビーグル犬に投与した場合のカプセル中のオクトレオチドの相対的なバイオアベイラビリティを、表８と比較する。製剤ＣＨＩＰ４Ｆ ４Ｃ３Ｐ１は、それぞれ３０ｍｇ（第１相）用量および６０ｍｇ（第２相）用量として投与された際に、それぞれ最も高い相対バイオアベイラビリティ１２５％および１２４％を有していた。より少ない量のＧＴＣを含む製剤ＣＨＩＰ４Ｆ５Ｃ３Ｐ１は、次に高いバイオアベイラビリティ９４％を有し、製剤ＣＨＩＰ４Ｆ４Ｃ３Ｐ４およびＣＨＩＰ４Ｆ４Ｃ３Ｐ２は、それぞれ篩過ＨＦおよび噴霧乾燥ＨＦを含み、それぞれ最も低いバイオアベイラビリティ８０％および７１％を有していた。
【表10】
【0187】
実施例４：テルリプレシンカプセルの作製および試験
【0188】
テルリプレシン（トリグリシルリジンバソプレシンとしても知られる）は、ニューロペプチドホルモンであるバソプレシンの合成類似体であり、８－リジンバソプレシン（ＬＶＰ）のプロドラッグである。テルリプレシンは、肝硬変による門脈圧亢進を患う人々に発症する食道静脈瘤の急性出血を治療するために、病院で静脈内（ｉｖ）注入またはボーラスによって投与され、また、肝腎症候群１型および２型、ならびに肝硬変腹水または重度の肝硬変腹水であり得る腹水に対しても投与される。
【0189】
経口テルリプレシン（ＴＰ）カプセルは、３０ｍｇオクトレオチドＮＣ０４用に開発された製剤に基づき提示される（実施例３）。本試験は、ＩＶボーラス注射（２回漸増用量）および経口カプセル（２回漸増用量）によって投与されたテルリプレシンのイヌにおける薬物動態パラメータを評価した。本実施例は、イヌＰＫ試験に使用されるテルリプレシンカプセルプロトタイプの製造および特徴、ならびにその試験の結果を説明する。
【0190】
三つのプロトタイプを、その投薬量強度（２ｍｇまたは１０ｍｇ）、ならびに使用されるＰＶＰの量およびタイプ（ＰＶＰ－１２またはＰＶＰ Ｋ－３０）において異なるように製造し、製剤中のＰＶＰの量を、同じ粘度の総製剤となるように調整した）。他の成分（カプリル酸ナトリウム、塩化マグネシウム、ポリソルベート８０、モノカプリル酸グリセリル、およびトリカプリル酸グリセリル）の量は、Ｍｙｃａｐｓｓａ（実施例１）と本質的に同じであった。
【0191】
製造工程
【0192】
テルリプレシンカプセルの製造フローチャートを図６に図示する。
【0193】
粗親水性画分および親水性画分の調製（ＨＦ―疎水性媒体とも呼ばれる）
【0194】
テルリプレシン酢酸塩、ＰＶＰ－１２またはＰＶＰ－３０、およびＭｇＣｌ２を水に溶解して、ＨＦ－ＳＡ溶液を形成した。別途、カプリル酸ナトリウムを水に溶解して、ＨＦ－ＳＣ溶液を形成した。
透明な溶液を達成した後、灰白色の懸濁液が達成されるまで混合しながらＨＦ－ＳＡ溶液とＨＦ－ＳＣ溶液とを合一した（ＨＦ－ＳＡをＨＦ－ＳＣに添加した）。次いで、懸濁液を凍結乾燥した。凍結乾燥後、乾燥したＨＦＣを１００メッシュ（１５０μｍ）スクリーンを通して篩別して、ＨＦを形成した。
透明な溶液を達成した後、灰白色の懸濁液が達成されるまで混合しながらＨＦ－ＳＡ溶液とＨＦ－ＳＣ溶液とを合一した（ＨＦ－ＳＡをＨＦ－ＳＣに添加した）。次いで、懸濁液を凍結乾燥した。凍結乾燥後、乾燥したＨＦＣを１００メッシュ（１５０μｍ）スクリーンを通して篩別して、ＨＦを形成した。
【0195】
親油性画分（ＬＦ）の調製
【0196】
モノカプリル酸グリセロール（ＧＭＣ）を５５℃のオーブンで溶融した。室温下ガラスビーカー中でＧＭＣをポリソルベート８０およびトリカプリル酸グリセロール（ＧＴＣ）と混合することによって、ＬＦを調製した。
【0197】
油性懸濁液（ＯＳ）の調製
【0198】
ＨＦを、連続的に撹拌しながらＬＦに添加し、続いて、高せん断混合を行った。
【0199】
サイズ０硬ゼラチンカプセルへのＯＳの充填
【0200】
サイズ０の硬ゼラチンカプセルに、６００．０ｍｇ±２．５％の目標充填重量で、エッペンドルフピペットを用いてＯＳを手動で充填した。
【0201】
ゼラチンカプセルのバンディング
【0202】
ゼラチン粉末（２２％）、ポリソルベート８０（１．３％）、および灌注用水（７６．７％）を含むバンディング溶液を、温度５０～５５℃で調製した。バンディング溶液の調製後、溶液中の気泡の量を低減するために、低い混合速度で平衡化した。次いで、バンディングをカプセル上に４３℃±２℃で適用した。全てのバンド付きカプセルを漏出試験に供した。漏出試験に合格したカプセルのみが、コーティング段階に進んだ。
【0203】
コーティングプロトタイプの調製
【0204】
各プロトタイプに対して三つのコーティング層を適用した。ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂＩＩホワイトをサブコート（第一のコーティング）として適用し、続いてＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５をトップコート（第二のコーティング）として、タルクをサードコート（第三のコーティング）として適用した。これら三つのバッチの乾燥コーティング製剤を表９に示す。表９のコーティングはＮＣ０４コーティングである。
【0205】
代替的に、テルリプレシンカプセルを、上述のように調製できるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔのみのコーティング（ＮＣ０２）を用いて調製できることに留意されたい。カプセルを上述のように製造し、コーティングを上述のように適用するが、ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂ ＩＩホワイトのコーティング（第一のコーティング）を適用しない。
【表11】
【0206】
ＰＫ試験のプロトタイプの最終製品試験の結果を表１０に示し、作製されたカプセルの組成を表１１に示す。
【表12】
【表13】
【0207】
溶解試験の結果
【0208】
二段階（連続）溶解法を用いた。酸性段階の合格基準は、「２時間で１０％超が溶解した個別のカプセルがないこと」であり、緩衝液段階では、４５分でＱ値７５％を設定した。
【0209】
ＰＫ試験で使用されるテルリプレシンプロトタイプのｐＨ６．８での溶解成績を、図７に示す。
【0210】
ＴＰ－ＣＣＰ－００２バッチの容器２は、外れ値の結果（３０分で２４４０％放出）を示したため、溶解プロファイルの結果から除外された。容器５内に配置されたカプセルは、酸抵抗性を呈さなかった（１２０分で４０．８％放出）ため、溶解プロファイル結果から除外した。
【0211】
溶解成績：
【0212】
酸性段階（ｐＨ４．５）でのバッチＴＰ－ＣＣＰ－００１の溶解成績は、１２０分後に６／６のカプセルで酸抵抗性を示した。
【0213】
ｐＨ６．８でのバッチＴＰ－ＣＣＰ－００１の溶解成績は、基準（４５分で≧７５％）に従う緩衝液段階（リン酸緩衝液、ｐＨ６．８）におけるＡＰＩ放出を示した。平均ＡＰＩ放出は、４５分で８７％であった。
【0214】
酸性段階（ｐＨ４．５）でのバッチＴＰ－ＣＣＰ－００２の溶解成績は、１２０分後に５／６のカプセルの酸抵抗性を示した。
【0215】
ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）でのバッチＴＰ－ＣＣＰ－００２の溶解成績は、基準（４５分で≧７５％）に従うＡＰＩ放出を示した。平均ＡＰＩ放出は、４５分で９６％であった。
【0216】
バッチＴＰ－ＣＣＰ－００３の酸性段階（ｐＨ４．５）の溶解成績は、１２０分後に６／６のカプセルの酸抵抗性を示した。
【0217】
ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）でのバッチＴＰ－ＣＣＰ－００３の溶解成績は、ＩＣＨガイドライン（４５分で≧７５％）に従う調節放出製品に期待されるよりも低い放出を示した。平均ＡＰＩ放出は、４５分で７２％であった。
【0218】
テルリプレシンカプセルを用いたイヌＰＫ試験
【0219】
テルリプレシンカプセルを用いたイヌＰＫ試験を、基本的に実施例２に記載されるように実施した。主な違いは以下の通りである。
【0220】
被験物質の投与：動物を、用量投与の少なくとも１２時間前から血液試料採取の最初の４時間にわたって絶食させた（４時間の採取間隔で最後の血液試料の採取後３０分以内に食餌を戻した）。
【0221】
動物への投与を、第１相および第２相として実施した。２つの投与段階を隔てて７日間があった。
【0222】
静脈内投与：第１相（第１群および第２群）の動物に、０．０４ｍｇまたは０．２ｍｇのテルリプレシン塩基のグリプレシンの単回静脈内投与（それぞれ０．２４ｍＬ／頭または１．２ｍＬ／頭）を行った。用量投与は、カテーテルを使用して、橈側皮静脈を介した１分間の緩徐な注射によって行った。
【0223】
カプセル投与：胃を酸性化するために、用量投与のおよそ３０分前（±５分）に、各動物にペンタガストリン（０．１２ｍｇ／ｍＬ）の単回皮下注射を、用量レベル０．００６ｍｇ／ｋｇおよび用量体積０．０５ｍＬ／ｋｇで行った。指定された動物に、上記に略述した適切な被験物質製剤の一つまたは二つのカプセルを投与した。
【0224】
採血：血液試料（およそ３ｍＬ／試料）を、以下の時点で頸静脈から採集した：
【0225】
静注：投与前、投与後０．０８３時間、０．１６６時間、０．３３時間、０．６６時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、および９時間。
【0226】
経口カプセル：投与前、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５．５時間、６．５時間、７．５時間、９時間、および１２時間。
【0227】
血液試料を、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するチューブに入れた。試料を、試料採取から３０分以内に冷却（２～８℃）条件下で遠心分離し、得られた血漿を分離し、ほぼ二等分のアリコートに分けた。各血漿試料を、－６０℃～－９０℃で凍結するまで、ドライアイス上に配した予め冷却したチューブに入れておいた。テルリプレシンおよびＬＶＰの両方の血漿濃度について生体分析を実施した。
【0228】
血漿試料の生体分析を、イヌ血漿中のテルリプレシンおよび［Ｌｙｓ８］－バソプレシンの定量についてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して行った。
【0229】
薬物動態解析を、基本的に実施例２に記載されるように実施した。
【0230】
結果
【0231】
第１相。
【表14】
【0232】
表１２に示されるように、０．０４ｍｇおよび０．２ｍｇの用量でのテルリプレシンの静注投与後、テルリプレシンの算術平均血漿濃度の用量依存的な増加があった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０－ｔ）、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の算術平均値は、約５倍増加し、５倍高い用量と一致した。血漿濃度は、低用量で０．６７時間、高用量で１．５時間追跡することができた。したがって、０．２ｍｇ用量投与後のデータは、ビーグル犬におけるテルリプレシンのＰＫをより代表するものと考えられるべきである。算術平均ｔ１／２は、０．０４ｍｇコホートでは０．０７４時間、０．２ｍｇコホートでは０．２３２時間であった（表１０Ｃ）。この差は、より長い期間により高い用量群について濃度≧ＬＯＱであったことに起因する可能性が最も高い。
【0233】
ＬＶＰの算術平均血漿濃度も用量依存的な様式で増加したが、Ｃｍａｘの増加（３．９倍）および両方のＡＵＣの増加（３．７倍）は、５倍の用量増加よりも小さかった。算術平均ｔ１／２は、両方の用量で本質的に同じであり、それぞれ０．６５時間および０．６８時間、０．０４ｍｇおよび０．２ｍｇであった。
第２相
第２相
【表15】
【0234】
表１３に示されるように、２ｍｇのカプセルの経口投与後（第１群）、血漿中テルリプレシンは、多くのイヌには検出することができず、またそれらのイヌでは、濃度≧ＬＯＱの数が少な過ぎて（≦３）ＰＫ解析を行うことができなかった。
【0235】
第２群および第３群の両方に、二種のテルリプレシン１０ｍｇカプセルを投与した。２種のカプセル製剤間の唯一の違いは、製剤ＴＰ－０２におけるＰＶＰ－１２の使用、および製剤ＴＰ－０３におけるＰＶＰ－Ｋ３０の使用であった。第２群（ＴＰ－０２）の算術平均血漿中テルリプレシン濃度は、第３群（ＴＰ－０３）のそれよりも高かった。第２群の動物は、第３群の動物よりもおよそ２倍高い算術平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０－ｔ）、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）を有した。ＴｌａｇおよびＴｍａｘの中央値および範囲は、２回の１０ｍｇ用量投与の両方に対して同等であった。これらの群のＡＵＣ（ｉｎｆ）および第１相の第２群（０．２ｍｇ静注）のＡＵＣ（ｉｎｆ）に基づくと、バイオアベイラビリティは、第３群よりも第２群の方が高かった。
【0236】
血漿中ＬＶＰ濃度は、３群全てについて検出可能であったが、２ｍｇ用量投与後の算術平均濃度（第１群）は、２０ｍｇを投与された２群（第２群―ＴＰ－０２群、第３群―ＴＰ－０３群）よりも実質的に低かった。２ｍｇ用量投与とどちらかの２０ｍｇ用量投与との間の算術平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０－ｔ）、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の増加は、用量に比例するよりもかなり大きかった。ＴｌａｇおよびＴｍａｘの中央値および範囲は、両方の２０ｍｇ用量投与について同等であった。用量は同じ２０ｍｇであったが、ＴＰ－０２製剤由来のＬＶＰへの曝露は、ＴＰ－０３製剤由来の曝露よりも＞５倍高かった。
【0237】
バイオアベイラビリティは、ＴＰ－０２が最も高く、続いてＴＰ－０３、次いでＴＰ－０１であった。
【0238】
結論
【0239】
テルリプレシンおよびＬＶＰに対する生体分析法の感度は、それぞれ０．０４ｍｇおよび２０ｍｇという低い静注投与および経口投与の後の血漿濃度の決定に適しているようである。
【0240】
テルリプレシンおよびＬＶＰのＰＫは、０．０４ｍｇ用量および０．２ｍｇ用量の静注投与後に線形であるようである。
【0241】
２ｍｇの経口投与後のテルリプレシンの血漿中濃度は、試料の大部分で＜ＬＯＱであり、ＰＫを決定することができなかった。したがって、経口投与後の線形性を評価することはできなかった。二種の経口２０ｍｇ用量（２×１０ｍｇカプセル）、すなわちＴＰ－０２およびＴＰ－０３は、異なる程度の曝露をもたらし、ＴＰ－０２のテルリプレシンのバイオアベイラビリティは、ＴＰ－０３のバイオアベイラビリティよりも高かった。
【0242】
ＬＶＰのＰＫは、２ｍｇ製剤および２０ｍｇ製剤の両方について決定することができた。２ｍｇ製剤とどちらかの２０ｍｇ製剤との間の算術平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０－ｔ）、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の増加は、用量に比例するよりもかなり大きかったが、このことは非線形的な吸収を示唆している。ＬＶＰのバイオアベイラビリティは、ＴＰ－０２が最も高く、次いでＴＰ－０３であった。
【0243】
ＰＶＰ－Ｋ３０を含有する製剤と比較して、ＰＶＰ－１２を含有する製剤によって明確な利点が示された。
【0244】
実施例５：作製されたオクトレオチドカプセルおよびテルリプレシンカプセルの説明
【0245】
改善されたコーティングの組合せにより作製された単一のオクトレオチドカプセルおよび単一のテルリプレシンカプセルの成分を表１４に示す。
【表16】
【0246】
備考：代替的に、カプセルは、上述のように作製され得るが、第一のコーティングを有さない（すなわち、ＯＰＡＤＲＹ ａｍｂ ＩＩを有さない）。これにより、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ３０ Ｄ－５５（およびＴＥＣ）のみでコーティングされたカプセルが得られ、その後、そのコーティングの上にタルクが適用される。
実施形態
１．治療剤を含有するカプセルを含む経口剤形であって、カプセルが、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む、経口剤形。
２．分散体が、１．４：１～１：１．４のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態１に記載の経口剤形。
３．分散体が、１．２：１～１：１．２のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態２に記載の経口剤形。
４．分散体が、１：１のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である、実施形態１に記載の経口剤形。
５．ポリビニルアルコールが部分的に加水分解される、実施形態１に記載の経口剤形。
６．ポリビニルアルコールが、２０，０００～３５，０００、好ましくは２６，３００～３０，０００の分子量を有する、実施形態１に記載の経口剤形。
７．メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、３０，０００と４０，０００との間、好ましくは約３４０００の分子量を有する、実施形態１に記載の経口剤形。
８．タルクを含む第二のコーティングの上に第三のコーティングをさらに含む、実施形態１に記載の経口剤形。
９．カプセルが、ゼラチン、例えば硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣからなる、実施形態１に記載の経口剤形。
１０．第二のコーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０をさらに含む、実施形態１に記載の経口剤形。
１１．第二のコーティングが重炭酸ナトリウムを含まない、実施形態１に記載の経口剤形。
１２．第二のコーティングが、二酸化チタンを含まない、実施形態１に記載の経口剤形。
１３．第一のコーティングが、タルク、グリセロールモノカプリロカプレート１型、およびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１に記載の経口剤形。
１４．第二のコーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０を含む、実施形態１３に記載の経口剤形。
１５．治療剤がポリペプチドである、実施形態１に記載の経口剤形。
１６．治療剤がポリペプチドである、実施形態１４に記載の経口剤形。
１７．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態１５に記載の経口剤形。
１８．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態１６に記載の経口剤形。
１９．ポリペプチドが、テルリプレシンまたはその塩である、実施形態１５に記載の経口剤形。
２０．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはその塩である、実施形態１５に記載の経口剤形。
２１．経口剤形がゼラチンカプセルである、実施形態１５に記載の経口剤形。
２２．経口剤形が、硬ゼラチンカプセルである、実施形態２１に記載の経口剤形。
２３．テルリプレシンが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態１９に記載の経口剤形。
２４．オクトレオチドが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態２０に記載の経口剤形。
２５．治療有効量の実施形態１９に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、低血圧、または門脈圧亢進、または静脈瘤出血、または肝腎症候群、または腹水（具体的には重度の肝硬変腹水）、またはそれらの組合せを患う対象の治療方法。
２６．治療有効量の実施形態２０に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、先端巨大症または神経内分泌腫瘍を患う対象の治療方法。
２７．治療有効量の実施形態２０に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、下痢および／または潮紅などの神経内分泌腫瘍の症状を患う対象の治療方法。
２８．第一のコーティングが、４０～８０％のポリビニルアルコール、２０～５５％のタルク、１～２０％のモノカプリル酸グリセロール、および１～５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、第二のコーティングが、８０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
２９．第一のコーティングが、５０～６０％のポリビニルアルコール、３０～４０％のタルク、４～１０％のモノカプリル酸グリセロール、および２～４％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、第二のコーティングが、９０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．３％～１％のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
３０．カプセルコーティングが、第一のコーティングとして、５７．０％のポリビニルアルコール、３４．０％のタルク、６％のモノカプリル酸グリセロール、および３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、第二のコーティングが、９７．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．７％のラウリル硫酸ナトリウム、および２．３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
３１．クエン酸トリエチルが、第二のコーティングの５～３０％の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
３２．クエン酸トリエチルが、第二のコーティングの１０～２０％、好ましくは第二のコーティングの約１７％、最も好ましくは１６．９％（カプセル当たり８ｍｇ）の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
３３．第三のコーティングをさらに含む、実施形態２８～３２に記載の経口剤形。
３４．第三のコーティングがタルクである、実施形態３３に記載の経口剤形。
３５．タルクが、カプセル当たり０．１～３ｍｇ、好ましくはカプセル当たり０．５～２ｍｇ、最も好ましくはカプセル当たり１ｍｇの量で存在する、実施形態３４に記載の経口剤形。
３６．治療剤を含有する腸溶コーティングカプセルを生産する方法であって、ポリビニルアルコール、タルク、モノカプリル酸グリセロール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む第一のコーティングをカプセルに適用することと、第一のコーティングの上に第二のコーティングをさらに適用することとを含み、第二のコーティングが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含む、方法。
３７．第二のコーティングの上に第三のコーティングを適用することをさらに含み、第三のコーティングがタルクである、実施形態３６に記載の方法。
３８．治療剤がポリペプチドである、実施形態３６に記載の方法。
３９．ポリペプチドが、テルリプレシンまたはオクトレオチドである、実施形態３８に記載の方法。
４０．治療剤を含有するペレットを含有するカプセルまたは錠剤またはサシェを含む経口剤形であって、ペレットが、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む、経口剤形。
４１．治療剤がポリペプチドである、実施形態４０に記載の経口剤形。
４２．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、実施形態４１に記載の経口剤形。
４３．ペレットが、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、実施形態４０に記載の経口剤形。
４４．治療剤を含む製剤を含有するカプセルを含む経口剤形であって、カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
またはシェラックを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む、経口剤形。
４５．治療剤がポリペプチドである、実施形態４４に記載の経口剤形。
４６．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、実施形態４５に記載の経口剤形。
４７．製剤が、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、実施形態４４に記載の経口剤形。
４８．第三のコーティングをさらに含む、実施形態４４に記載の経口剤形。
４９．第三のコーティングがタルクである、実施形態４８に記載の経口剤形。
５０．実施形態１～２６、２８～３５、または４０～４９に記載の経口剤形のいずれか一つを対象に投与することを含み、投与量が、一日に一回、二回、または三回投与される、対象の治療方法。
５１．投与が、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態５０に記載の治療方法。
５２．投与が空の胃上で行われる、実施形態５０に記載の治療方法。
５３．疎水性油性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液を含むカプセルを含む経口剤形であって、固体形態が、治療有効量のポリペプチドと、少なくとも１０重量％の量の中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩と、少なくとも３重量％以上の量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とを含み、カプセルが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含むコーティングを含む、経口剤形。
５４．分散体が、１．４：１～１：１．４のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態５３に記載の経口剤形。
５５．分散体が、１．２：１～１：１．２のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態５３に記載の経口剤形。
５６．分散体が、１：１のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である、実施形態５３に記載の経口剤形。
５７．メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、３０，０００と４０，０００との間、好ましくは約３４０００の分子量を有する、実施形態５３に記載の経口剤形。
５８．タルクを含むコーティングの上に別のコーティングをさらに含む、実施形態５３に記載の経口剤形。
５９．カプセルが、ゼラチン、例えば硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣからなる、実施形態５３に記載の経口剤形。
６０．コーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０をさらに含む、実施形態５３に記載の経口剤形。
６１．コーティングが重炭酸ナトリウムを含まない、実施形態１に記載の経口剤形。
６２．コーティングが、二酸化チタンを含まない、実施形態５３に記載の経口剤形。
６３．治療剤がポリペプチドである、実施形態５３に記載の経口剤形。
６４．治療剤がポリペプチドである、実施形態６０に記載の経口剤形。
６５．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態６３に記載の経口剤形。
６６．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態６４に記載の経口剤形。
６７．ポリペプチドが、テルリプレシンまたはその塩である、実施形態６６に記載の経口剤形。
６８．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはその塩である、実施形態６６に記載の経口剤形。
６９．経口剤形がゼラチンカプセルである、実施形態６０に記載の経口剤形。
７０．経口剤形が、硬ゼラチンカプセルである、実施形態６９に記載の経口剤形。
７１．テルリプレシンが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくはカプセル当たり１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態６６に記載の経口剤形。
７２．オクトレオチドが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくはカプセル当たり１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態６８に記載の経口剤形。
７３．治療有効量の実施形態６７に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、低血圧、または門脈圧亢進、または静脈瘤出血、または肝腎症候群、または腹水（具体的には重度の肝硬変腹水）、またはそれらの組合せを患う対象の治療方法。
７４．治療有効量の実施形態６８に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、先端巨大症または神経内分泌腫瘍を患う対象の治療方法。
７５．治療有効量の実施形態６８に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、下痢および／または潮紅などの神経内分泌腫瘍の症状を患う対象の治療方法。
７６．コーティングが、８０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態５３～７２に記載の経口剤形。
７７．コーティングが、９０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．３％～１％のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
７８．カプセルコーティングが、９７．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．７％のラウリル硫酸ナトリウム、および２．３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
７９．クエン酸トリエチルが、コーティングの５～３０％の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
８０．クエン酸トリエチルが、コーティングの１０～２０％、好ましくは第二の約１７％、最も好ましくは１６．９％（カプセル当たり８ｍｇ）の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
８１．追加のコーティングを含む、実施形態２８～３２に記載の経口剤形。
８２．追加のコーティングがタルクである、実施形態３３に記載の経口剤形。
８３．タルクが、カプセル当たり０．１～３ｍｇ、好ましくはカプセル当たり０．５～２ｍｇ、最も好ましくはカプセル当たり１ｍｇの量で存在する、実施形態３４に記載の経口剤形。
８４．治療剤を含有する腸溶コーティングカプセルを生産する方法であって、ポリビニルアルコール、タルク、モノカプリル酸グリセロール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む第一のコーティングをカプセルに適用することと、第一のコーティングの上に第二のコーティングをさらに適用することとを含み、第二のコーティングが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含む、方法。
８５．コーティングの上に追加のコーティングを適用することをさらに含み、追加のコーティングがタルクである、実施形態３６に記載の方法。
８６．治療剤がポリペプチドである、実施形態３６に記載の方法。
８７．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、実施形態８６に記載の方法。
８８．上記の経口剤形のいずれかを患者に投与することによる、転移性カルチノイド腫瘍に関連する重度の下痢および／または潮紅のエピソードを患う患者の治療方法であって、経口剤形が治療有効量のオクトレオチドを含有する、方法。
８９．投与が、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態８８に記載の治療方法。
９０．投与が空の胃上で行われる、実施形態８８に記載の治療方法。
９１．投与が、一日当たり１０～８０ｍｇである、実施形態８８に記載の治療方法。
９２．投与が、一日当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、または８０ｍｇである、実施形態８８に記載の治療方法。
実施形態
１．治療剤を含有するカプセルを含む経口剤形であって、カプセルが、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む、経口剤形。
２．分散体が、１．４：１～１：１．４のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態１に記載の経口剤形。
３．分散体が、１．２：１～１：１．２のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態２に記載の経口剤形。
４．分散体が、１：１のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である、実施形態１に記載の経口剤形。
５．ポリビニルアルコールが部分的に加水分解される、実施形態１に記載の経口剤形。
６．ポリビニルアルコールが、２０，０００～３５，０００、好ましくは２６，３００～３０，０００の分子量を有する、実施形態１に記載の経口剤形。
７．メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、３０，０００と４０，０００との間、好ましくは約３４０００の分子量を有する、実施形態１に記載の経口剤形。
８．タルクを含む第二のコーティングの上に第三のコーティングをさらに含む、実施形態１に記載の経口剤形。
９．カプセルが、ゼラチン、例えば硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣからなる、実施形態１に記載の経口剤形。
１０．第二のコーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０をさらに含む、実施形態１に記載の経口剤形。
１１．第二のコーティングが重炭酸ナトリウムを含まない、実施形態１に記載の経口剤形。
１２．第二のコーティングが、二酸化チタンを含まない、実施形態１に記載の経口剤形。
１３．第一のコーティングが、タルク、グリセロールモノカプリロカプレート１型、およびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１に記載の経口剤形。
１４．第二のコーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０を含む、実施形態１３に記載の経口剤形。
１５．治療剤がポリペプチドである、実施形態１に記載の経口剤形。
１６．治療剤がポリペプチドである、実施形態１４に記載の経口剤形。
１７．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態１５に記載の経口剤形。
１８．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態１６に記載の経口剤形。
１９．ポリペプチドが、テルリプレシンまたはその塩である、実施形態１５に記載の経口剤形。
２０．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはその塩である、実施形態１５に記載の経口剤形。
２１．経口剤形がゼラチンカプセルである、実施形態１５に記載の経口剤形。
２２．経口剤形が、硬ゼラチンカプセルである、実施形態２１に記載の経口剤形。
２３．テルリプレシンが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態１９に記載の経口剤形。
２４．オクトレオチドが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態２０に記載の経口剤形。
２５．治療有効量の実施形態１９に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、低血圧、または門脈圧亢進、または静脈瘤出血、または肝腎症候群、または腹水（具体的には重度の肝硬変腹水）、またはそれらの組合せを患う対象の治療方法。
２６．治療有効量の実施形態２０に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、先端巨大症または神経内分泌腫瘍を患う対象の治療方法。
２７．治療有効量の実施形態２０に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、下痢および／または潮紅などの神経内分泌腫瘍の症状を患う対象の治療方法。
２８．第一のコーティングが、４０～８０％のポリビニルアルコール、２０～５５％のタルク、１～２０％のモノカプリル酸グリセロール、および１～５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、第二のコーティングが、８０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
２９．第一のコーティングが、５０～６０％のポリビニルアルコール、３０～４０％のタルク、４～１０％のモノカプリル酸グリセロール、および２～４％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、第二のコーティングが、９０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．３％～１％のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
３０．カプセルコーティングが、第一のコーティングとして、５７．０％のポリビニルアルコール、３４．０％のタルク、６％のモノカプリル酸グリセロール、および３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、第二のコーティングが、９７．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．７％のラウリル硫酸ナトリウム、および２．３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
３１．クエン酸トリエチルが、第二のコーティングの５～３０％の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
３２．クエン酸トリエチルが、第二のコーティングの１０～２０％、好ましくは第二のコーティングの約１７％、最も好ましくは１６．９％（カプセル当たり８ｍｇ）の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
３３．第三のコーティングをさらに含む、実施形態２８～３２に記載の経口剤形。
３４．第三のコーティングがタルクである、実施形態３３に記載の経口剤形。
３５．タルクが、カプセル当たり０．１～３ｍｇ、好ましくはカプセル当たり０．５～２ｍｇ、最も好ましくはカプセル当たり１ｍｇの量で存在する、実施形態３４に記載の経口剤形。
３６．治療剤を含有する腸溶コーティングカプセルを生産する方法であって、ポリビニルアルコール、タルク、モノカプリル酸グリセロール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む第一のコーティングをカプセルに適用することと、第一のコーティングの上に第二のコーティングをさらに適用することとを含み、第二のコーティングが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含む、方法。
３７．第二のコーティングの上に第三のコーティングを適用することをさらに含み、第三のコーティングがタルクである、実施形態３６に記載の方法。
３８．治療剤がポリペプチドである、実施形態３６に記載の方法。
３９．ポリペプチドが、テルリプレシンまたはオクトレオチドである、実施形態３８に記載の方法。
４０．治療剤を含有するペレットを含有するカプセルまたは錠剤またはサシェを含む経口剤形であって、ペレットが、ポリビニルアルコールを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む、経口剤形。
４１．治療剤がポリペプチドである、実施形態４０に記載の経口剤形。
４２．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、実施形態４１に記載の経口剤形。
４３．ペレットが、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、実施形態４０に記載の経口剤形。
４４．治療剤を含む製剤を含有するカプセルを含む経口剤形であって、カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
またはシェラックを含む第一のコーティングを含み、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体を含む第一のコーティング上の第二のコーティングをさらに含む、経口剤形。
４５．治療剤がポリペプチドである、実施形態４４に記載の経口剤形。
４６．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、実施形態４５に記載の経口剤形。
４７．製剤が、中鎖脂肪酸塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、実施形態４４に記載の経口剤形。
４８．第三のコーティングをさらに含む、実施形態４４に記載の経口剤形。
４９．第三のコーティングがタルクである、実施形態４８に記載の経口剤形。
５０．実施形態１～２６、２８～３５、または４０～４９に記載の経口剤形のいずれか一つを対象に投与することを含み、投与量が、一日に一回、二回、または三回投与される、対象の治療方法。
５１．投与が、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態５０に記載の治療方法。
５２．投与が空の胃上で行われる、実施形態５０に記載の治療方法。
５３．疎水性油性媒体と固体形態との混和物を含む懸濁液を含むカプセルを含む経口剤形であって、固体形態が、治療有効量のポリペプチドと、少なくとも１０重量％の量の中鎖脂肪酸の少なくとも一つの塩と、少なくとも３重量％以上の量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とを含み、カプセルが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体（一般に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と称される）を含むコーティングを含む、経口剤形。
５４．分散体が、１．４：１～１：１．４のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態５３に記載の経口剤形。
５５．分散体が、１．２：１～１：１．２のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の範囲である、実施形態５３に記載の経口剤形。
５６．分散体が、１：１のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である、実施形態５３に記載の経口剤形。
５７．メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が、３０，０００と４０，０００との間、好ましくは約３４０００の分子量を有する、実施形態５３に記載の経口剤形。
５８．タルクを含むコーティングの上に別のコーティングをさらに含む、実施形態５３に記載の経口剤形。
５９．カプセルが、ゼラチン、例えば硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣからなる、実施形態５３に記載の経口剤形。
６０．コーティングが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０をさらに含む、実施形態５３に記載の経口剤形。
６１．コーティングが重炭酸ナトリウムを含まない、実施形態１に記載の経口剤形。
６２．コーティングが、二酸化チタンを含まない、実施形態５３に記載の経口剤形。
６３．治療剤がポリペプチドである、実施形態５３に記載の経口剤形。
６４．治療剤がポリペプチドである、実施形態６０に記載の経口剤形。
６５．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態６３に記載の経口剤形。
６６．ポリペプチドが、テルリプレシンもしくはその類似体、またはオクトレオチドもしくはその類似体である、実施形態６４に記載の経口剤形。
６７．ポリペプチドが、テルリプレシンまたはその塩である、実施形態６６に記載の経口剤形。
６８．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはその塩である、実施形態６６に記載の経口剤形。
６９．経口剤形がゼラチンカプセルである、実施形態６０に記載の経口剤形。
７０．経口剤形が、硬ゼラチンカプセルである、実施形態６９に記載の経口剤形。
７１．テルリプレシンが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくはカプセル当たり１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態６６に記載の経口剤形。
７２．オクトレオチドが、カプセル当たり５～５０ｍｇ、好ましくはカプセル当たり１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇで存在する、実施形態６８に記載の経口剤形。
７３．治療有効量の実施形態６７に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、低血圧、または門脈圧亢進、または静脈瘤出血、または肝腎症候群、または腹水（具体的には重度の肝硬変腹水）、またはそれらの組合せを患う対象の治療方法。
７４．治療有効量の実施形態６８に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、先端巨大症または神経内分泌腫瘍を患う対象の治療方法。
７５．治療有効量の実施形態６８に記載の経口剤形を対象に投与することを含む、下痢および／または潮紅などの神経内分泌腫瘍の症状を患う対象の治療方法。
７６．コーティングが、８０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．１％～２％のラウリル硫酸ナトリウム、および０．５～４％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態５３～７２に記載の経口剤形。
７７．コーティングが、９０～９９．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．３％～１％のラウリル硫酸ナトリウム、および１～３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
７８．カプセルコーティングが、９７．０％のメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、０．７％のラウリル硫酸ナトリウム、および２．３％のポリソルベート、ならびにさらにクエン酸トリエチルを含む、実施形態１～５に記載の経口剤形。
７９．クエン酸トリエチルが、コーティングの５～３０％の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
８０．クエン酸トリエチルが、コーティングの１０～２０％、好ましくは第二の約１７％、最も好ましくは１６．９％（カプセル当たり８ｍｇ）の量で存在する、実施形態２８～３０に記載の経口剤形。
８１．追加のコーティングを含む、実施形態２８～３２に記載の経口剤形。
８２．追加のコーティングがタルクである、実施形態３３に記載の経口剤形。
８３．タルクが、カプセル当たり０．１～３ｍｇ、好ましくはカプセル当たり０．５～２ｍｇ、最も好ましくはカプセル当たり１ｍｇの量で存在する、実施形態３４に記載の経口剤形。
８４．治療剤を含有する腸溶コーティングカプセルを生産する方法であって、ポリビニルアルコール、タルク、モノカプリル酸グリセロール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む第一のコーティングをカプセルに適用することと、第一のコーティングの上に第二のコーティングをさらに適用することとを含み、第二のコーティングが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびクエン酸トリエチルを含む、方法。
８５．コーティングの上に追加のコーティングを適用することをさらに含み、追加のコーティングがタルクである、実施形態３６に記載の方法。
８６．治療剤がポリペプチドである、実施形態３６に記載の方法。
８７．ポリペプチドが、オクトレオチドまたはテルリプレシンである、実施形態８６に記載の方法。
８８．上記の経口剤形のいずれかを患者に投与することによる、転移性カルチノイド腫瘍に関連する重度の下痢および／または潮紅のエピソードを患う患者の治療方法であって、経口剤形が治療有効量のオクトレオチドを含有する、方法。
８９．投与が、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態８８に記載の治療方法。
９０．投与が空の胃上で行われる、実施形態８８に記載の治療方法。
９１．投与が、一日当たり１０～８０ｍｇである、実施形態８８に記載の治療方法。
９２．投与が、一日当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、または８０ｍｇである、実施形態８８に記載の治療方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】