特表 2025-504750 アペリン作動性マクロサイクルおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-19

(54)【発明の名称】アペリン作動性マクロサイクルおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/50 20060101AFI20250212BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20250212BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20250212BHJP

【ＦＩ】

C07K7/50 ZNA

A61P9/00

A61K38/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536131

(86)(22)【出願日】2022-12-15

(85)【翻訳文提出日】2024-07-24

(86)【国際出願番号】 CA2022051838

(87)【国際公開番号】W WO2023108291

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/290,394

(32)【優先日】2021-12-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524226667

【氏名又は名称】ソクプラ シオンス サンテ エ ユーメンヌ エス．ウー．セー．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】サレ， フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】ブロー， ピエール－リュック

(72)【発明者】

【氏名】ミュルザ， アレクサンドル

(72)【発明者】

【氏名】トラン， キエン

(72)【発明者】

【氏名】マルソー， エリック

(72)【発明者】

【氏名】ロンプレ， ジャン－ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】コテ， ジェロム

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA09

4C084BA18

4C084BA23

4C084BA25

4C084NA14

4C084ZA36

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA15

4H045BA16

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

アペリン作動性マクロサイクル化合物が提供される。特に、式（ＩＩ）：

の化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物が提供される。有効量の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における心血管疾患を治療するための、本開示のアペリン作動性マクロサイクル化合物を使用する方法もまた、提供される。
【選択図】図１２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）の化合物であって、

【化18】

式中、
Ｘ_１は、存在しないか、またはＸ_７－Ｘ_８であり、
Ｘ_７は、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３もしくは－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、天然のアミノ酸、合成のアミノ酸、その側鎖は、Ｈである、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、式中、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ_８は、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳであり、
Ｙは、存在しないか、ＮＨ_２－、Ａｃ－ＮＨ－、グアニジン、またはＨであり、
Ａは、－（ＣＨ_２）ｎ－、－（ＣＨ_２）ｎＮＨ＝Ｃ（ＮＨ_２）Ｎ－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－（好ましくは、アリル－グリシンまたはＮα－アリル－アルギニン）、式中、ｎは、２、３または４である、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、であり、
Ｂは、存在しないか、または

【化19】

式中、Ｒは、Ｏ、Ｐ、ｍ－アルキル、ハロゲンまたはニトロであり、ｎは、１、２、または３である、

【化20】

式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ３－Ｃ７アルキル、ベンジルまたはアリールアルキルであり、ｎは、１、２または３である、

【化21】

式中、ｎは、１、２、３または４であり、ｍは、０または１である、あるいは

【化22】

式中、Ｘ_９は、ＣＨまたはＮである、であり、
Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その前記側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の前記ヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳであり、
Ｘ_４は、正に荷電または荷電していない側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸であり、
Ｘ_５は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、
Ｘ_６は、Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２であり、式中、
Ｘ_１０は、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その前記側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換されており、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の前記ヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである）。特定の実施形態では、Ｘ_１０は、アミノ酸であり、その前記側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記アリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、前記アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐは、０～５である、である。特定の実施形態では、それは、Ａｌａではない。より具体的な実施形態では、Ｘ_１０は、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、またはＤ－Ｔｙｒであり、
Ｘ_１１は、存在しないか、またはＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、存在しないか、またはＰｒｏであり、
Ｘ_１２は、存在しないか、またはＰｈｅである、化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項2】

－ Ｘ_２およびＸ_３が、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、もしくは－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、であり、および／または
－ Ｘ_１０が、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記アリールが、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、前記アリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基が、独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、である、請求項１に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項3】

－ Ｘ_２およびＸ_３が、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）もしくはアルファ－メチルフェニルアラニンであり、
－ Ｘ_４が、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、
－ Ｘ_５が、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、および／または
－ Ｘ_１０が、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、もしくはＤ－Ｔｙｒである、請求項１に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項4】

－ Ｘ_２およびＸ_３が、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、もしくはＣｈａであり、
－ Ｘ_４が、Ｇｌｙであり、および／または
－ Ｘ_５が、Ｐｒｏである、請求項３記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項5】

－ Ｘ_１が、存在せず、
－ Ｙが、ＮＨ_２、Ａｃ－ＮＨ－、グアニジン、もしくはＨであり、
－ Ａが、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、であり、
－ Ｂが、存在せず、

【化23】

Ｒが、Ｏ、Ｐ、ｍ－アルキル、ハロゲンもしくはニトロであり、ｎが、１、２、もしくは３であり、

【化24】

Ｘ_９が、ＣＨもしくはＮであり、および／または
－ Ｘ_１０が、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記アリールが、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、前記アリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基が、独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｘ_１０が、ＮｌｅもしくはＤ－１Ｎａｌである、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項7】

－ Ｘ_１が、Ｘ_７～Ｘ_８であり、および／または
－ Ｙが、存在しない、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項8】

－ Ｘ_１が、Ｘ_７－Ｘ_８であり、Ｘ_８が、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、もしくは－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である、請求項７に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項9】

－ Ａが、－（ＣＨ_２）ｎ－または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、である、請求項７または８に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項10】

式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項11】

化合物３～４、９～２９、３５～４６、６２～７０、７２～７９、８４、および８９～９４のいずれか一つ、好ましくは、化合物１１、１３、１５～１６、１８～２０、および４２～４４のいずれか一つである、請求項１０に記載の化合物：

【表5-1】

【表5-2】

式中、Ｘは、アリルグリシン、ｄＸは、Ｄ－アリルグリシンを表し、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項12】

化合物１３～２５、２７～２９、３５～３７および４２～４５のいずれか一つである、請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、混合物、薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項14】

それを必要とする対象における心血管疾患を治療するための、式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物を使用する方法であって、有効量の前記化合物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項15】

前記化合物が、請求項１０において定義された化合物３～４、９～２９、および３５～４６のいずれか一つ、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物が、請求項１～８のいずれか一項において定義された式（ＩＩ）の化合物である、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物が、請求項１０において定義された化合物１３～２５、２７～２９、３５、３６～３７および４２～４５のいずれか一つ、好ましくは、化合物１３、１５～１６、１８～２０、２３および４２～４４のいずれか一つ、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物が、化合物４２もしくは４３、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、請求項１７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年１２月１５日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＣＡ２０２２／０５^＊であり、ＰＣＴ第２１条（２）に基づき英語で公開されており、それ自体が、２０２１年１２月１６日に出願された米国仮出願番号第６３／２９０，３９４号の利益を主張する。上記のすべての文書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府が後援する研究または開発に関する声明
該当なし
本開示は、アペリン作動性マクロサイクルおよびその使用に関する。より具体的には、本開示は、アペリン－１３、アペリン－１７、およびエラベラに由来するアペリン作動性マクロサイクルに関する。

【0003】

配列表の参照
３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２１（ｃ）に従い、配列表は、２０２２年１２月１５日に作成され、８０キロバイトのサイズを有するＧ１４６９２－００８７．ｘｍｌという名前のＡＳＣＩＩ準拠のテキストファイルとして提出される。Ｇ１４６９２－００８７．ｘｍｌと名付けられた前述のファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0004】

ＡＰＪ受容体は、心血管系および代謝活性の調節因子である。二つの内因性リガンドであるアペリンおよびエラベラは、ＡＰＪ受容体にナノモルのオーダーの親和性で結合し、心収縮を刺激し、末梢血管疾患に対する抵抗性、内皮細胞の増殖および新しい血管の形成を低下させる。それらの保護効果は、心筋虚血、脳虚血、糖尿病、肺動脈高血圧、敗血症、および神経障害性疼痛の病理モデルで実証されている。しかしながら、これらの内因性ペプチドは、血漿安定性が乏しく、これが、その使用を制限する。研究の大部分は、アペリンおよびエラベラが、治療有効性を維持するための持続点滴によって投与されなければならないことを示す。

【0005】

アドレナリン作動薬類似体は、敗血症に関連する心機能不全の標準的な処置として使用される。しかしながら、それらは、必ずしも有効ではなく、心筋または末梢虚血などの複数の副作用を引き起こす。処置に対する抵抗性は、肺動脈高血圧の再発の問題である。利用可能な薬物が、様々な有効性を示し、この疾患の予後は、依然として不良である。用量漸増および副作用を避けるためには、オピオイド以外の疼痛緩和剤も必要である。

【0006】

改良されたアペリン作動性類似体のニーズがある。

【0007】

本説明は、多数の文書を参照し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0008】

本開示は、アペリン１３、アペリン１７、およびエラベラ（アペリン作動性マクロサイクル）の新規マクロサイクル類似体を提供する。マクロサイクル化をアペリンアイソフォームおよびエラベルに適用し、安定性が有意に改善された分子（アペリン－１３およびエラベル２４～３０分の血漿半減期と比較して、５時間～２４時間の血漿半減期）を得た。親和性は、放射標識リガンド（Ｎｌｅ７５、Ｔｙｒ７７）［１２５Ｉ］］－Ｐｙｒ－アペリン１３の置換によって測定され、これは、一部のマクロサイクルペプチドが、アペリン（Ｋｉ０．２～５．７ｎＭ）と同様の、ＡＰＪに対する親和性を示すことを示す。

【0009】

特定の実施形態では、本開示のマクロサイクル類似体は、受容体との良好な親和性を維持しながら（Ｋｉ０．８～５ｎＭ対アペリン－１３、Ｋｉ０．８ｎＭ）、サイズが低減している（アペリン－１３に対して分子量が３３％減少）。

【0010】

特定の実施形態では、マクロサイクルアペリン作動性類似体は、内因性リガンドに匹敵する心血管効果を生じる。

【0011】

より具体的には、本開示により、以下の項目および項目‘が提供される。

【0012】

項目１．
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0013】

項目２．
表Ｉ～ＩＩＩの化合物３～４、９～２９、３５～４６、６２～７０、７２～７９、８４、および８９～９４のうちのいずれか一つである、項目１の化合物。

【0014】

項目３．
項目１または２の化合物、立体異性体、混合物、薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。

【0015】

項目４．
有効量の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における心血管疾患を処置するための、式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれか一つの化合物を使用する方法。

【0016】

項目５．
化合物が、化合物３～４、９～２９、および３５～４６のうちのいずれか一つである、項目４の方法。

【0017】

項目６．
化合物が、化合物４２または４３である、項目５の方法。

【0018】

項目‘１．
式（ＩＩ）の化合物であって、
（ＩＩ）
式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはＸ７－Ｘ８であり、
Ｘ７は、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３もしくは－（ＣＦ２）ｑ－ＣＦ３、ｑは、０～１１である、天然のアミノ酸、合成のアミノ酸、その側鎖は、Ｈである、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ２）ｑ－ＣＦ３、式中、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ８は、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳであり、
Ｙは、存在しないか、ＮＨ２－、Ａｃ－ＮＨ－、グアニジン、またはＨであり、
Ａは、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＨ＝Ｃ（ＮＨ２）Ｎ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－（好ましくは、アリル－グリシンまたはＮα－アリル－アルギニン）式中、ｎは、２、３または４である、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、であり、
Ｂは、存在しないか、または
Ｒは、Ｏ、Ｐ、ｍ－アルキル、ハロゲンまたはニトロであり、ｎは、１、２、または３であるか、Ｒは、Ｈ、Ｃ３－Ｃ７アルキル、ベンジルまたはアリールアルキルであり、ｎは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３または４であり、ｍは、０または１であるか、またはＸ９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２、－－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳであり、
Ｘ４は、正に荷電または荷電していない側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸であり、
Ｘ５は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、
Ｘ６は、Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２であり、式中、
Ｘ１０は、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換されており、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである）。特定の実施形態では、Ｘ１０は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、アリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐは、０～５である、である。特定の実施形態では、それは、Ａｌａではない。より具体的な実施形態では、Ｘ１０は、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、またはＤ－Ｔｙｒであり、
Ｘ１１は、存在しないか、またはＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、存在しないか、またはＰｒｏであり、
Ｘ１２は、存在しないか、またはＰｈｅである、化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0019】

項目‘２．
－ Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖が、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２、もしくは－（ＣＨ２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２、式中、ｐは、０～４である、であり、および／または
－ Ｘ１０が、アミノ酸であり、その側鎖が、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、アリールが、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、アリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基が、独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、である、項目‘１の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0020】

項目‘３．
－ Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）もしくはアルファ－メチルフェニルアラニンであり、
－ Ｘ４が、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、
－ Ｘ５が、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、および／または
－ Ｘ１０が、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、もしくはＤ－Ｔｙｒである、項目‘１の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0021】

項目‘４．
－ Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、もしくはＣｈａであり、
－ Ｘ４が、Ｇｌｙであり、および／または
－ Ｘ５が、Ｐｒｏである、項目‘３の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0022】

項目‘５．
－ Ｘ１が、存在せず、
－ Ｙが、ＮＨ２、Ａｃ－ＮＨ－、グアニジン、もしくはＨであり、
－ Ａが、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、であり、
－ Ｂが、存在せず、Ｒが、Ｏ、Ｐ、ｍ－アルキル、ハロゲンもしくはニトロであり、ｎが、１、２、もしくは３であり、Ｘ９が、ＣＨもしくはＮであり、および／または
－ Ｘ１０が、アミノ酸であり、その側鎖が、－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、アリールが、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、アリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基が、独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、である、項目‘１～４のいずれか一つの化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0023】

項目‘６．
Ｘ１０が、ＮｌｅもしくはＤ－１Ｎａｌである、項目‘５の化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0024】

２．
－ Ｘ１が、Ｘ７－Ｘ８であり、および／または
－ Ｙが、存在しない、項目‘１～４のいずれか一つの化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0025】

項目‘７．
－ Ｘ１が、Ｘ７－Ｘ８であり、Ｘ８が、アミノ酸であり、その側鎖が、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２、もしくは－（ＣＨ２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２、式中、ｐは、０～４である、である、項目‘７の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0026】

項目‘８．
－ Ａが、－（ＣＨ２）ｎ－または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、である、項目‘７または８の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0027】

項目‘９．
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0028】

項目‘１０．
化合物３～４、９～２９、３５～４６、６２～７０、７２～７９、８４、および８９～９４のいずれか一つ、好ましくは、化合物１１、１３、１５～１６、１８～２０、および４２～４４のいずれか一つ：
化合物番号 名称 構造
3 KT01-16Pyr-c[X-P-R-X]c-S-H-K-G-P-Nle-P-F
4 KT01-17 Pyr-c[X-P-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
9 KT02-98 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[dX-P-Nle-P-X]
10 KT03-32 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[X-P-Nle-P-dX]
11 KT02-136 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[X-P-X]
12 KT02-137 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[dX-P-X]
13 KT01-125 Pyr-R-c^*[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
14 KT01-105 Pyr-R-c[Dap-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F
15 KT01-98 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F
16 KT01-123 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F
17 KT01-106 Pyr-R-c[Lys-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F
18 KT01-126 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alb]c-K-G-P-Nle-P-F
19 KT01-122 Pyr-R-c[X-R-L-S-Almb]c-K-G-P-Nle-P-F
20 KT01-100 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
21 KT01-118 Ac-NH-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
22 KT01-110 φ-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
23 KT01-121 グアニジン-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
24 KT01-133 NH2-c[X-Nle-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
25 KT01-127 NH2-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F
26 KT01-120 NH-c[Rx-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F
27 KT01-111 φ-c[X-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F
28 KT01-135 NH2-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F
29 KT01-116 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle
35 KT03-57 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-1Nal
36 KT03-58 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-2Nal
37 KT03-51 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-TyrOBn
38 KT03-67 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OBn)
39 KT03-68 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-dcypTyr(OBn)
40 KT03-69 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OCyp)
41 KT03-70 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OPr)
42 KT04-43 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-1Nal)
43 KT04-44 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-2Nal)
44 KT04-42F1 NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-TyrOBn)
45 KT04-42b NH2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-Tyr)
46 KT01-145 Ac-c[E-N-T-N-(8-アミノオクタン酸)-R-P-R-L-K]-H-K-G-P-Nle-P-F
62 KT02-62 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-A-K]-P-A-P-F
63 KT02-76 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypTyrOBn
64 KT02-78 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypY
65 KT02-99 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-dcypTyrOBn
66 KT03-02 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-TyrOBn
67 KT02-18 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B1
68 KT02-19 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B2
69 KT02-20 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B3
70 KT02-21 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B4
72 AM03-37 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-P-F-P
73 AM03-66 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-Oic-F-P
74 AM03-38 Pyr-R-R-c[K-Nle-P-E]-H-S-R-V-P-F-P
75 ABB01-105 Pyr-R-R-c[E-Nle-P-K]-H-S-R-V-P-F-P
76 AM03-40 Pyr-R-R-S-c[K-P-L-H-E]-R-V-P-F-P
77 ABB01-106 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
78 AM03-67 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-Oic-F-P
79 AM03-68 c[K-R-R-E]-Nle-c[C-L-H-C]-R-V-P-F-P
84 ABB01-109 Nle-P-c[E-H-S-R-K]-P-F-P
89 KT03-14 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
90 KT03-16 Pyr-hR-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
91 KT03-17 Pyr-R-hR-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
92 KT03-15 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-P
93 KT03-19 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-Hyp(OBn)
94 KT04-16 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-Pである、項目‘９の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0029】

項目‘１１．
化合物１３～２５、２７～２９、３５～３７および４２～４５のいずれか一つである、項目‘１０の化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。

【0030】

項目‘１２．
項目‘１～１１のいずれか一つの化合物、立体異性体、混合物、薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。

【0031】

項目‘１３．
それを必要とする対象における心血管疾患を治療するための、式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物を使用する方法であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む、方法。

【0032】

項目‘１４．
化合物が、項目‘１０において定義された化合物３～４、９～２９、および３５～４６のいずれか一つ、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、項目‘１３の方法。

【0033】

項目‘１５．
化合物が、項目‘１～８のいずれか一つにおいて定義された式（ＩＩ）の化合物である、項目‘１３の方法。

【0034】

項目‘１６．
化合物が、項目‘１０において定義された化合物１３～２５、２７～２９、３５、３６～３７および４２～４５のいずれか一つ、好ましくは、化合物１３、１５～１６、１８～２０、２３および４２～４４のいずれか一つ、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、項目‘１５の方法。

【0035】

項目‘１７．
化合物が、化合物４２もしくは４３、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、項目‘１６の方法。

【0036】

本開示の他の目的、利点および特徴は、添付図面を参照して例示的にのみ与えられる、その特定の実施形態の以下の非制限的な説明を読み取ると、より明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1】図１は、Ａｐｅ１３および化合物９７の構造を示す。環化位置、Ｐｒｏ３およびＨｉｓ７を示し、取り囲んだ。

【図2A】図２Ａ～Ｂは、様々なリンカーを有するマクロサイクルＡｐｅ１３類似体（図２Ａ）および様々な非天然残基有するマクロサイクルＡｐｅ１３類似体（図２Ｂ）を示す。

【図2B】同上。

【図3A】図３Ａ～Ｂは、９７、１６、１８、および１９の前駆体を生成するための閉環メタセシスによるマクロサイクル化を示す。９７（配列番号８７～８９）（図３Ａ）、ならびに１６、１８、および１９（配列番号９０～９２）（図３Ｂ）の直鎖前駆体および環状前駆体。

【図3B】同上。

【図4】図４は、Ｎ^α－Ｆｍｏｃ－（Ｎπ－アリル）－Ｌ－ヒスチジン－ＯＨの合成を示す。（ａ）ＭｅＯＨ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＣＭ、室温、ｏｖｎ７３％、（ｂ）ｉ．Ｔｆ_２Ｏ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）、アリルアルコール（１．１当量）、－７８℃で１０分間および室温で一晩、ｉｉ．ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、ＤＣＭ、室温、２時間、２工程で７０％、（ｃ）ＨＣｌ ２Ｍ、ジオキサン－水、還流、一晩、７７％。

【図5】図５は、Ｆｍｏｃ－Ａｌｎｂ含有ペプチドの合成。化合物１５、１８および１９の直鎖前駆体を示す。

【図6】図６は、Ｎ^α－Ｆｍｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＲ）－ＯＨ類似体の合成を示す。（ａ）リン酸８５％、シクロペンタノール、１００℃、一晩、（ｂ）ＳＯＣｌ_２、ＭｅＯＨ、室温、一晩、２工程ａおよびｂで２６％、（ｃ）Ｂｏｃ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３、ＴＨＦ－水（１：１）、室温、１時間、８４％、（ｄ）ＲＢｒ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＡＣＮ、還流、一晩、収率１７ａ（５７％）、１７ｂ（５４％）、１７ｃ（５２％）、（ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ－水（１：１）、室温、３時間、収率１１３（９６％）、１１４（１００％）、１１５（９３％）、（ｆ）ｉ．ＴＦＡ－ＤＣＭ（１：１）、室温、２時間；ｉｉ．Ｆｍｏｃ－Ｃｌ、ＮａＨＣＯ_３、ＴＨＦ－水（２：１）、室温、２時間、収率１１６（６８％）、１１７（４１％）、１１８（７１％）。

【図7】図７は、９７、１５、および１６のＮ末端切断類似体、すなわち、化合物２０～２３、および２４～２８を示す。

【図8】図８は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸によるＮｌｅ１１（化合物２９）の置換による、化合物３４～４５の生成を示す。

【図9A】図９Ａ～Ｂは、式ＶＩの例示的な化合物（例えば、表ＩＩＩの化合物７９、ＡＭ０３－６８）の合成スキームを示す。

【図9B】同上。

【図10】図１０は、式ＶＩＩの例示的な化合物（例えば、表ＩＩＩの化合物７５、７７～７８および８９～９３）の合成スキームを示す。

【図11A】図１１Ａ～Ｂは、式ＶＩＩＩの例示的な化合物（例えば、表ＩＩＩの化合物７２～７３）の合成スキームを示す。

【図11B】同上。

【図12】図１２は、Ｇａ_ｉ１、Ｇａ_１２およびｂ－アレスチン２経路のＡｐｅ１３マクロサイクル類似体の濃度応答曲線を示す。ＢＲＥＴベースのＧタンパク質解離アッセイ（Ｇａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）を使用してモニターされたＧタンパク質Ｇα_ｉ１（Ａ）のリガンド誘導結合。ＢＲＥＴベースβ－アレスチン２動員アッセイ（Ｇａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）を使用したβ－アレスチン２（Ｂ）のリガンド誘導動員。各セットは、少なくとも三回の独立した実験の平均を表し、平均±ＳＥＭとして表される。

【図13】図１３は、雄のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３）におけるマクロサイクル４２および４３のインビボ薬物動態特性を示す。化合物は、３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与され、血液試料中のそれらの濃度は、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳによって定量された。

【図14】図１４は、麻酔された雄のスプラーグドーリーラットにおける化合物１５、２０、２９、４２および４３の減弱効果を示す。トレースは、頸静脈を介して二つの用量（６５ｎｍｏｌ／ｋｇおよび１９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ）またはＡｐｅ１３の化合物１５、２０、２９、３９、４２および４３のボーラス（ｉ．ｖ．）を受けた際の血圧の変化を示した（１群当たりｎ＝４～６）。

【図15A】図１５Ａ～Ｂは、左心室分画短縮（図１５Ａ）および心拍出量（図１５Ｂ）に対するマクロサイクル４２および４３の効果（全群についてｎ＝５）を示す。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０，０１対一元配置分散分析検定を使用した時間一致ＮＳ（刺激なし）。

【図15B】同上。

【発明を実施するための形態】

【0038】

本開示の化合物
本開示は、アペリン１３類似体、アペリン１７類似体およびエラベラ類似体を含む新規アペリン作動性化合物を提供する。

【0039】

アペリンは、クラスＡのＧタンパク質共役ＡＰＪ受容体の内因性リガンドとして作用するペプチドホルモンである（Ｔａｔｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８、Ｏ’Ｄｏｗｄ ｅｔ ａｌ．，１９９３、およびＲｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。ＧＰＣＲ標的として、ＡＰＪ受容体は、主にアデニル酸シクラーゼ活性を阻害することによってｃＡＭＰ依存性経路を阻害するＧα_ｉなどの別個のＧタンパク質に結合することが知られている（Ｍａｓｒｉ ｅｔ ａｌ．２００６、およびＨａｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＡＰＪ受容体はまた、受容体脱感作と関連しているβ－アルレチンの動員を介してシグナル伝達する（Ｂｅｓｓｅｒｅｒ－Ｏｆｆｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，２０１８、ｅｔ Ｇｕｒｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。β－アルレチン経路は、様々なエフェクターと結合し、それ自体で下流のシグナル伝達を開始することも知られている。（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１９；ａｎｄ Ｒｅｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

【0040】

アペリンおよびエラベラは、ＡＰＪの二つの内因性ペプチドリガンドであり、非常に異なる一次配列にもかかわらず、類似の結合効力およびシグナル伝達特性を有する（Ｃｈｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｐａｕｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４、およびＭｕｒｚａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。アペリンは、いくつかのアイソフォーム：アペリン－３６、アペリン－１７、アペリン－１３、［Ｐｙｒ^１］－アペリン－１３および［Ｐｙｒ^１］－アペリン－１３_{（１－１２）}が存在する。中でも、［Ｐｙｒ^１］－アペリン－１３（Ａｐｅ１３）は、ヒト血漿および心臓組織で循環する主要なアイソフォームである。（Ｔａｔｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８、Ｍａｇｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｎｙｉｍａｎｕ ｅｔ ａｌ．，２０１９、Ｚｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0041】

本開示の化合物
特定の実施形態では、本開示のマクロサイクル化合物は、アペリン－１３（ＰｙｒＲＰＲＬＳＨＫＧＰＭＰＦ（配列番号４７））、アペリン－１７（ＫＦＲＲＱＲＰＲＬＳＨＫＧＰＭＰＦ（配列番号８６））またはエラベラの断片（ＰｙｒＲＲＣＭＰＬＨＳＲＶＰＦＰ（配列番号８５））に由来する合成のペプチド（一般的に天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸から作製される）の環化から発展される。

【0042】

特定の実施形態では、ペプチドの環化は、側鎖と側鎖の環化である。特定の実施形態では、合成のペプチドの環化は、Ｎ部分および中心のアミノ酸（または酸）部分の側鎖の各々の末端におけるアルケン（－Ｃ＝Ｃ－）（またはアルキン（－Ｃ≡Ｃ－））基の閉環メタセシスの反応を介して達成され、環化は、単一の炭素と炭素二重結合（またはアルキン基が使用される場合、単一の炭素と炭素の三重結合）をもたらす。次いで、マクロサイクルは、パラジウム触媒水素化を介して単結合によって二重結合を置き換えるようにさらに修飾されてもよい（例えば、化合物１３を参照）。

【0043】

他の特定の実施形態では、ペプチドの環化は、Ｎ末端アミノ酸のうちの一つの側鎖の末端のアミンと、環または裏を閉環するために使用されるアミノ酸残基の側鎖の末端のカルボン酸との間のマクロラクタマイゼーション反応を介して達成される。

【0044】

特定の実施形態では、本開示の化合物は、いずれか一つの式Ｉ～ＶＩＩＩの化合物であるか、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である。本開示の化合物またはその一部について、本明細書に言及される名称（残基のリスト）と構造（式）との間に本明細書において矛盾がある場合、構造（式）が優先される。本開示の化合物またはその一部について、配列表に記載される化合物と本明細書に言及される名称（残基のリスト）および／または構造（式）との間に本明細書において矛盾がある場合、名称（残基のリスト）および／または構造（式）が優先される。

【0045】

本開示の分子の一部であるアミノ酸または酸への本明細書での言及は、アミノ酸または酸残基を指定すると理解されるべきである。それらの末端のうちの少なくとも一つを別のアミノ酸または酸に連結させて、例えば、ペプチド結合を形成し、それによって、アミン基のヒドロキシ基および／または一つの水素を失う。ゆえに、例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の定義のいずれか一つに列挙されるアミノ酸または酸は、対応するアミノ酸または酸残基であると理解されるべきである。

【0046】

本開示の化合物は、１０００ｎＭ未満、特定の実施形態では、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３５、３０、３５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、もしくは２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＡＰＪに対する結合親和性（Ｋｉ結合（ｎＭ））を有する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、１０００ｎＭ未満、特定の実施形態では、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３５、３０、３５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、もしくは２ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＡＰＪに対する結合親和性（Ｋｉ結合（ｎＭ））を有する、いずれか一つの式Ｉ～ＶＩＩＩ、または表Ｉ～ＩＩＩの化合物である。

【0047】

別段示されない限り、本明細書に提供される残基についての定義は、ＬおよびＤ配置を含む。

【0048】

アペリン１３類似体
本開示は、式（Ｉ）～（ＩＶ）に記載されるものなどのアペリン１３環状類似体を包含する。

【0049】

特定の実施形態では、アペリン１３環状類似体は、以下の式（Ｉ）を含むか、または有し、
Ｘ１－Ｘ２－Ｙ－［Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２］－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８
式中、
Ｘ１は、存在しない、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３もしくは－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、式中、ｑは、０～１１である、であるか、任意の天然のアミノ酸もしくは任意の合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、式中、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、それは、Ｐｙｒであるか、または存在せず、
Ｘ２およびＸ７は、それぞれ独立して、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳであり、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ７は、それぞれ独立して、存在しないか、またはアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ７は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｈｉｓであるか、または存在しない。より具体的な実施形態では、Ｘ２およびＸ７は、それぞれ独立して、存在しない、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、か、またはそれぞれ独立して、ＡｒｇもしくはＬｙｓであり、
Ｙは、Ｈ、Ａｃ、Ａｃ－ＮＨ、－ＮＨ_２、グアニジンであるか、または存在せず、
Ｘ３およびＸ１２は、環を閉じ、同一または異なっており、脂肪族残基、アルケニル残基、酸残基または天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいはその誘導体であり、これらの部分は任意選択的に置換される。特定の実施形態では、それらは、末端のアルケンまたは遊離カルボン酸もしくはアミン官能基を生じる残基である。特定の実施形態では、それらは、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アリルＧｌｙ、Ｎα－アリル－アルギニン、Ｎπ－アリル－ヒスチジン、Ｎγ－アリル－Ｎγ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、Ｎγ－アリル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、またはＮγ－アリル－Ｎγ－メチル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸であり、それによって、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、Ｘ３およびＸ１２のうちの少なくとも一方または両方は、アリルグリシンである。特定の実施形態では、Ｘ３がアリルグリシンである場合、Ｘ１２は、アリルグリシンではない。

【0050】

Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ－（８－アミノオクタン酸）、Ｔｒｐ－（８－アミノオクタン酸）であるか、または存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｎ－（８－アミノオクタン酸）、Ｔｒｐ－（８－アミノオクタン酸）であるか、または存在しない。別の特定の実施形態では、それらは、すべて存在しない。

【0051】

Ｘ８は、存在しないか、またはＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、存在しないか、またはＰｒｏである。

【0052】

Ｘ９は、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ｘ９は、存在しないか、または任意の天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、 ｉｓ １、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。より具体的な実施形態では、Ｘ９は、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。より具体的な実施形態では、Ｘ９は、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、またはｈＡｒｇである。より具体的な実施形態では、Ｘ９は、Ａｒｇであり、
Ｘ１０は、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅである。より具体的な実施形態では、それは、Ｌｅｕであり、
Ｘ１１は、存在しないか、または任意の天然のアミノ酸、または任意の合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ｘ１１は、Ｓｅｒであるか、または存在せず、
Ｘ１３は、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ａｒｇ、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～４である、またはＨｉｓである。特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｌｙｓである。

【0053】

Ｘ１４は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、Ｇｌｙであり、
Ｘ１５およびＸ１７は、それぞれ独立して、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｘ１５およびＸ１７は、それぞれ独立して、存在しないか、またはＰｒｏである。

【0054】

Ｘ１６は、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、それは、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリールであり、アリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。より具体的な実施形態では、それは、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、またはＤ－Ｔｙｒであり、
Ｘ１８は、存在しないか、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、それは、存在しないか、またはアミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリールであり、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。別の特定の実施形態では、それは、Ｐｈｅまたはハロゲン置換Ｐｈｅである。別の特定の実施形態では、それは、存在しない。別の実施形態では、それは、Ｐｈｅである。

【0055】

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ３が、アリルグリシンである場合、Ｘ１２は、アリルグリシンではない。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ１７およびＸ１８が、存在しない場合、Ｘ１６はＡｌａではない。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表Ｉの化合物１３～２９、および３５～４６のうちのいずれか一つである。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表Ｉの化合物１３、１５～１６、１８～２０、２８、および４２～４４のうちのいずれか一つである。

【0056】

本開示は、式（Ｉ）の化合物を含み、Ｘ１～Ｘ１８の各々は、式（Ｉ）中のこれらの残基について上で提供されたより一般的またはより具体的な定義のいずれかを使用して独立して定義される。

【0057】

別の特定の実施形態では、アペリン１３環状類似体は、以下の式（ＩＩ）：

【化1】

式中、Ｘ_１は、存在しないか、またはＸ_７～Ｘ_８であり、
Ｘ_７は、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３または－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、天然のアミノ酸、合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである）を含むか、または有する。特定の実施形態では、Ｘ_７は、Ｐｙｒであり、
Ｘ_８は、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ_８は、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ_８は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｈｉｓであるか、または存在せず、好ましくは、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、またはｈＡｒｇである。より具体的な実施形態では、Ｘ_８は、Ａｒｇである。

【0058】

Ｙは、存在しないか、ＮＨ_２－、Ａｃ－ＮＨ－、グアニジン、またはＨであり、
Ａは、－（ＣＨ_２）ｎ－、－（ＣＨ_２）ｎＮＨ＝Ｃ（ＮＨ_２）Ｎ－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－（好ましくは、Ｎα－アリル－アルギニン）、式中、ｎは、２、３または４である、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｍ、式中、ｍは、０、１または２である、（好ましくは、アリル－グリシン）であり、
Ｂは、存在しないか、または

【化2】

式中、Ｒは、Ｏ、Ｐ、ｍ－アルキル、ハロゲン、またはニトロであり、ｎは、１、２、または３である、

【化3】

式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ３－Ｃ７アルキル、ベンジルまたはアリールアルキルであり、ｎは、１、２または３である、

【化4】

式中、ｎは、１、２、３または４であり、ｍは、０または１である、または

【化5】

式中、Ｘ_９は、ＣＨまたはＮである、である。

【0059】

Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）またはアルファ－メチルフェニルアラニンである。特定の実施形態では、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、またはＣｈａである。より具体的な実施形態では、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓである。

【0060】

Ｘ_４は、正に荷電または荷電していない側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ_４は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、Ｇｌｙであり、
Ｘ_５は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、Ｐｒｏであり、
Ｘ_６は、Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２であり、式中、
Ｘ_１０は、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである）である。特定の実施形態では、Ｘ_１０は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、アリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐは、０～５である、である。特定の実施形態では、それは、Ａｌａではない。より具体的な実施形態では、Ｘ_１０は、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、またはＤ－Ｔｙｒであり、
Ｘ_１１は、存在しないか、またはＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、存在しないか、またはＰｒｏであり、
Ｘ_１２は、存在しないか、またはＰｈｅである。

【0061】

特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、表Ｉの化合物１３～２５、２７～２９、３５～３７、および４２～４５のうちのいずれか一つである。他の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、表Ｉの化合物１３、１５～１６、１８～２０、２８、および４２～４４のうちのいずれか一つである。

【0062】

特定の実施形態では、Ｘ_１は、Ｐｙｒ－Ａｒｇであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－であり、Ｂは、存在せず、Ｘ_２は、Ａｒｇであり、Ｘ_３は、Ｌｙｓであり、Ｘ_４は、Ｇｌｙであり、Ｘ_５は、Ｐｒｏであり、Ｘ_６は、Ｎｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅである。

【0063】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｐｙｒ－Ａｒｇであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、

【化6】

であり、Ｘ_２は、Ａｒｇであり、Ｘ_３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ_６は、Ｎｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅである。

【0064】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｐｙｒ－Ａｒｇであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、

【化7】

であり、Ｘ_２は、Ａｒｇであり、Ｘ_３は、Ｌｙｓであり、Ｘ_４は、Ｇｌｙであり、Ｘ_５は、Ｐｒｏであり、Ｘ_６は、Ｎｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅである。

【0065】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｐｙｒ－Ａｒｇであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－であり、Ｂは、

【化8】

であり、Ｘ２は、Ａｒｇであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｎｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅである。

【0066】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｐｙｒ－Ａｒｇであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、

【化9】

であり、Ｘ２は、Ａｒｇであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｎｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅである。

【0067】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、存在せず、Ｘ２は、Ａｒｇであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｎｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅである。

【0068】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、存在せず、Ｙは、－Ｈ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、存在せず、Ｘ２は、Ａｒｇであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｎｌｅである。

【0069】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、存在せず、Ｘ２は、Ｎｌｅであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｎｌｅである。

【0070】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、存在せず、Ｘ２は、Ａｒｇであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｎｌｅである。

【0071】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、存在せず、Ｘ２は、Ａｒｇであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｄ－１Ｎａｌである。

【0072】

別の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈであり、Ｙは、－ＮＨ－であり、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｂは、存在せず、Ｘ２は、Ａｒｇであり、Ｘ３は、Ｌｙｓであり、Ｘ４は、Ｇｌｙであり、Ｘ５は、Ｐｒｏであり、Ｘ６は、Ｄ－２Ｎａｌである。

【0073】

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ａが、アリルグリシンである場合、Ｂは、アリルグリシンではない。

【0074】

本開示は、式（ＩＩ）の化合物を含み、式中、変数Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｙ、ＡおよびＢの各々は、式（ＩＩ）のこれらの残基について上で提供されたより一般的またはより具体的な定義のいずれかを使用して独立して定義される。

【0075】

別の実施形態では、アペリン１３環状類似体は、以下の式（ＩＩＩ）：
Ｘ１－［Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７］－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５
式中、Ｘ１は、存在しない、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３または－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、天然のアミノ酸、合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである、を含むか、または有する。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｐｙｒ、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３または－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、であり、
Ｘ２およびＸ７は、環を閉じ、同一または異なっており、脂肪族残基、アルケニル残基、酸残基または天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいはその誘導体であり、これらの部分は任意選択的に置換される。特定の実施形態では、それらは、末端のアルケンまたは遊離カルボン酸もしくはアミン官能基を生じる残基である。特定の実施形態では、それらは、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アリルＧｌｙ、Ｎα－アリル－アルギニン、Ｎπ－アリル－ヒスチジン、Ｎγ－アリル－Ｎγ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、Ｎγ－アリル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、またはＮγ－アリル－Ｎγ－メチル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸であり、それによって、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ７のうちの少なくとも一方または両方は、アリルグリシンであり、
Ｘ３は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、存在しないか、またはＰｒｏであり、
Ｘ４は、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ４は、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジンまたは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、またはＨｉｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ４は、ＡｒｇまたはＬｙｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ４は、Ａｒｇである。

【0076】

Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、存在しないか、または任意の天然のアミノ酸、もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｌｅｕであり、および／またはＸ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘ８は、存在しないか、または任意の天然のアミノ酸、もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｓｅｒであり、
Ｘ９は、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、好ましくは、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｘ９は、存在しないか、またはアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ９は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、またはＨｉｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ９は、存在しないか、またはＨｉｓであり、
Ｘ１０は、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ｘ１０は、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＨｉｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ１０は、Ｌｙｓであり、
１１、Ｘ１２およびＸ１４は、それぞれ独立して、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｇｌｙである。特定の実施形態では、Ｘ１２および／またはＸ１４は、Ｐｒｏであり、
Ｘ１３は、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、好ましくは、Ｎｌｅであり、
Ｘ１５は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリールであり、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｐｈｅまたはハロゲン置換Ｐｈｅである。特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｐｈｅである。

【0077】

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、表Ｉの化合物３および４のいずれか一つである。

【0078】

本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物を含み、Ｘ１～Ｘ１５の各々は、式（ＩＩＩ）中のこれらの残基について上で提供されたより一般的またはより具体的な定義のいずれかを使用して独立して定義される。

【0079】

別の実施形態では、アペリン１３環状類似体は、以下の式（ＩＶ）：
Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－［Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５］
式中、Ｘａａ１は、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３または－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、天然のアミノ酸、合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである）を含むか、または有する。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｐｙｒ、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３または－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、である。より具体的な実施形態では、それは、Ｐｙｒであり、
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＨｉｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、Ａｒｇ、ＨｉｓまたはＬｙｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、であるか、またはそれぞれ独立して、ＡｒｇもしくはＬｙｓであり、および／またはＸ７は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、であるか、またはＨｉｓであり、
Ｘ３は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｐｒｏであり、
Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、任意の天然のアミノ酸、もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｌｅｕであり、および／またはＸ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘ９は、存在しないか、または正に荷電もしくは荷電していない側鎖を有する天然もしくは非天然のアミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ_４は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、Ｇｌｙであり、
Ｘ１０およびＸ１２は、それぞれ独立して、存在しないか、またはＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。より具体的な実施形態では、Ｘ１０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１０およびＸ１２は、それぞれ独立して、存在しないか、またはＰｒｏであり、
Ｘ１１およびＸ１５は、環を閉じ、同一または異なっており、脂肪族残基、アルケニル残基、酸残基または天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいはその誘導体であり、これらの部分は任意選択的に置換される。特定の実施形態では、それらは、末端のアルケンまたは遊離カルボン酸もしくはアミン官能基を生じる残基である。特定の実施形態では、それらは、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アリルＧｌｙ、Ｎα－アリル－アルギニン、Ｎπ－アリル－ヒスチジン、Ｎγ－アリル－Ｎγ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、Ｎγ－アリル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、またはＮγ－アリル－Ｎγ－メチル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸であり、それによって、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、Ｘ１２およびＸ１５は、独立して、アリルグリシンまたはＤ－アリルグリシンであり、
Ｘ１３は、存在しないか、または任意の天然のアミノ酸、もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、 －ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、好ましくは、Ｎｌｅである。

【0080】

Ｘ１４は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｒｏである。

【0081】

式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｘ９およびＸ１０は、不在ではない。特定の実施形態では、Ｘ１１が、アリルグリシンである場合、Ｘ１５は、アリルグリシンではない。特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｂ１またはＢ２ではない。

【0082】

特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、表Ｉの化合物９～１２のうちのいずれか一つである。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表Ｉの化合物１２である。

【0083】

本開示は、式（ＩＶ）の化合物を含み、Ｘ１～Ｘ１５の各々は、式（ＩＶ）中のこれらの残基について上で提供されたより一般的またはより具体的な定義のいずれかを使用して独立して定義される。

【0084】

式（Ｉ）～（ＩＶ）の特定の実施形態では、ＡＰ－１３（配列番号４７）の対応する残基とは異なる環を閉じる残基を除き、残基（例えば、上で定義された位置Ｘｎ、式中、ｎは、式（Ｉ）については１～１８、式（ＩＩ）については１～１２、または式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）については１～１８である、残基）のうちの少なくとも４個（または少なくとも５、６、７、８、９、または１０個）は、ＡＰ－１３（配列番号４７）の残基に対応する。例えば、化合物３は、ＡＰ－１３（配列番号４７）中の残基に対応する少なくとも１０個の残基を有する。

【0085】

他の特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ａｐ１３ ＰｙｒＲＰＲＬＳＨＫＧＰＭＰＦ（配列番号４７）のマクロサイクル類似体に対応し、化合物は、環を閉じる位置での少なくとも二つの置換によって、ならびに少なくとも一つ（または２、３、４、５、６、７もしくは８つ）のさらなる置換、欠失および／または挿入によって、Ａｐ１３と異なる。これらの置換、欠失および／または挿入は、上記の式（Ｉ）～（ＩＶ）の様々なＸｎにおいて定義される。これらのＸｎとＡｐ１３との間の対応は、以下の表Ａに示され、「［「および」］」の記号は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の閉環残基の位置およびこれらの式を満たす本開示の化合物を示すために使用される。

【表A】

【表B】

【表C】

【0086】

アペリン１７類似体
特定の実施形態では、アペリン１７環状類似体は、以下の式（Ｖ）：
Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－［Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３］－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７，
式中、Ｘ１は、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－Ｒ－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－Ｒ－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－Ｒ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－Ｒ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－Ｒ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－Ｒ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎであり、Ｒは、存在しないか、またはアセチルである）を含むか、または有する。特定の実施形態では、Ｘ１は、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｒ－ＨｉｓのＲ－Ｌｙｓ、Ｒ－Ｏｒｎ、Ｒ－Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｒ－Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ｒ－Ａｒｇ、Ｒ－ｈＡｒｇであり、Ｒは、存在しないか、またはアセチルである。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ａｃ－Ｌｙｓであり、
Ｘ２は、Ｐｈｅであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１１およびＸ１２は、それぞれ独立して、天または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１１およびＸ１２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１１およびＸ１２は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＨｉｓである。特定の実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１１およびＸ１２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、であるか、またはそれぞれ独立して、Ａｒｇ、ＨｉｓもしくはＬｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ８は、各々、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～４である、もしくはＡｒｇであり、および／またはＸ１１は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、もしくはＨｉｓであり、および／またはＸ１２は、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、またはＸ１２は、Ｌｙｓであり、
Ｘ５は、Ｇｌｎであり、
Ｘ７、Ｘ１４およびＸ１６は、それぞれ独立して、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｘ７、Ｘ１４およびＸ１６のうちの少なくとも１、２または３つ全ては、Ｐｒｏであり、
Ｘ９およびＸ１５は、それぞれ独立して、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ｘ９およびＸ１５は、それぞれ独立して、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、である。より具体的な実施形態では、Ｘ９およびＸ１５は、それぞれ独立して、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－（Ｃ３－Ｃ６）アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｘ９およびＸ１５は、それぞれ独立して、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニンであり、より具体的な実施形態では、Ｘ９は、Ｌｅｕであり、および／またはＸ１５は、ＡｌａもしくはＮｌｅであり、
Ｘ１０およびＸ１３は、環を閉じ、同一または異なっており、脂肪族残基、アルケニル残基、酸残基または天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいはその誘導体であり、これらの部分は任意選択的に置換される。特定の実施形態では、それらは、末端のアルケンまたは遊離カルボン酸もしくはアミン官能基を生じる残基である。特定の実施形態では、それらは、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アリルＧｌｙ、Ｎα－アリル－アルギニン、Ｎπ－アリル－ヒスチジン、Ｎγ－アリル－Ｎγ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、Ｎγ－アリル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、またはＮγ－アリル－Ｎγ－メチル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸であり、それによって、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、Ｘ１０およびＸ１３のうちの一方は、Ｇｌｕであり、他方は、Ｌｙｓであり、
Ｘ１７は、任意の天然のアミノ酸もしくは任意の合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルもしくは－（ＣＨ_２）ｐ－ＣＯＮＨ－アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－ＣＯＮ（アリール）（アルキルアリール）、式中、ｐは、０～５である、であり、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり、特定の実施形態では、Ｘ１７は、任意の天然のアミノ酸または任意の合成のアミノ酸であり、その側鎖は、置換されているか、またはされていない、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、である。特定の実施形態では、Ｘ１７は、Ｐｈｅ、ｃｙｐＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ、ｄｃｙｐＴｙｒＯＢｎ、ＴｙｒＯＢｎ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４である。

【0087】

特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、表ＩＩの化合物６２～７０のうちのいずれか一つである。

【0088】

本開示は、式（Ｖ）の化合物を含み、Ｘ１～Ｘ１７の各々は、式（Ｖ）中のこれらの残基について上で提供されたより一般的またはより具体的な定義のいずれかを使用して独立して定義される。

【0089】

式（Ｖ）の特定の実施形態では、上で定義された位置Ｘｎ、式中、ｎは、１～１２および１４～１７である、の残基（すなわち、ＡＰ－１７（配列番号８６）の対応する残基とは異なる環を閉じる残基Ｘ１０およびＸ１３以外）のうちの少なくとも４個（または少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個）は、ＡＰ－１７（配列番号８６）の残基に対応する。例えば、化合物６２は、ＡＰ－１７（配列番号８６）中の残基に対応する１１個の残基を有する。式（Ｖ）の他の特定の実施形態では、ＡＰ－１３（配列番号４７）の対応する残基と異なる環を閉じる残基を除き、残基のうちの少なくとも４個（または少なくとも５、６、７、８、もしくは９個）は、ＡＰ－１３（配列番号４７）の残基に対応する。例えば、化合物６２は、ＡＰ－１３（配列番号４７）中の残基に対応する８個の残基を有する。

【0090】

他の特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ａｐ１７ ＫＦＲＲＱＲＰＲＬＳＨＫＧＰＭＰＦ（配列番号８６）のマクロサイクル類似体に対応し、化合物は、環を閉じる位置での少なくとも二つの置換によって、ならびに少なくとも一つ（または２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）のさらなる置換、欠失および／または挿入によって、Ａｐ１７と異なる。これらの置換、欠失および／または挿入は、上記の式（Ｖ）の様々なＸｎにおいて定義される。これらのＸｎとＡｐ１３とＡ１７との間の対応は、上の表Ｂに示され、「［「および」］」の記号は、式（Ｖ）の閉環残基の位置およびこの式を満たす本開示の化合物を示すために使用される。

【0091】

エラベラ環状類似体
本開示はまた、式（ＶＩ）～（ＶＩＩＩ）のうちののいずれか一つに記載されるエラベラ環状類似体などのエラベラ環状類似体を包含する。

【0092】

特定の実施形態では、エラベラ環状類似体は、以下の式（ＶＩ）を含むか、または有し、
ｃ［Ｘ１’－Ｘ２’－Ｘ３’－Ｘ４’］ｃ－Ｘ５’－Ｘ６’－ｃ［Ｃ－Ｘ７’－Ｘ８’－Ｘ９’－Ｃ］ｃ－Ｘ１０’－Ｘ１１’－Ｘ１２’－Ｘ１３’－Ｘ１４’、
式中、
Ｘ１’およびＸ４’は、環を閉じ、同一または異なっており、脂肪族残基、アルケニル残基、酸残基または天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいはその誘導体であり、これらの部分は任意選択的に置換される。特定の実施形態では、それらは、末端のアルケンまたは遊離カルボン酸もしくはアミン官能基を生じる残基である。特定の実施形態では、それらは、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アリルＧｌｙ、Ｎα－アリル－アルギニン、Ｎπ－アリル－ヒスチジン、Ｎγ－アリル－Ｎγ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、Ｎγ－アリル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、またはＮγ－アリル－Ｎγ－メチル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸であり、それによって、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、Ｘ１’およびＸ４’のうちの一方は、Ｇｌｕであり、他方は、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、それらは、ＬｙｓおよびＧｌｕまたはＧｌｕおよびＬｙｓであり、
Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ９’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ９’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、存在しないか、またはアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ９’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、Ｈｉｓであるか、または存在しない。より具体的な実施形態では、Ｘ２’およびＸ３’は、それぞれ独立して、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～４である、またはＡｒｇであり、および／あるいはＸ９’は、－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、もしくはＨｉｓであり、および／あるいはＸ１０’は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、であるか、またはＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、もしくは４－アミノメチル－フェニルアラニンであり、
Ｘ１２’およびＸ１４’は、それぞれ独立して、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｘ１２’および／またはＸ１４’は、Ｐｒｏであり、
Ｘ５’、Ｘ７’、およびＸ１１’は、それぞれ独立して、任意の天然のアミノ酸、または任意の合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである。他の特定の実施形態では、Ｘ５’、Ｘ７’、およびＸ１１’は、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｔｒｐ、チアゾール－５－ｙｌ－アラニン、３－（２－ピリジル）－アラニン、３－（３－ピリジル）－アラニン、または３－（４－ピリジル）－アラニンである。特定の実施形態では、Ｘ５’、Ｘ７’、およびＸ１１’は、それぞれ独立して、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキルまたは－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヒドロキシアルキル、式中、ｐは、０～５である、である。別の特定の実施形態では、Ｘ５’、Ｘ７’、およびＸ１１’は、それぞれ独立して、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）またはアルファ－メチルフェニルアラニンである。より具体的な実施形態では、Ｘ５’は、Ｎｌｅであり、および／またはＸ７’は、Ｌｅｕであり、Ｘ１１’は、Ｖａｌであり、
Ｘ６’およびＸ８’は、それぞれ独立して、存在しないか、またはそれぞれ独立して、任意の天然のアミノ酸、または任意の合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ｘ６’および／またはＸ８’は、存在しない。

【0093】

Ｘ１３’は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリールであり、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｘ１４’は、ブロモフェニルなどのＰｈｅまたはハロゲン置換Ｐｈｅである。

【0094】

特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、以下の表ＩＩＩの化合物７９である。

【0095】

本開示は、式（ＶＩ）の化合物を含み、Ｘ１’～Ｘ１４’の各々は、式（ＶＩ）中のこれらの残基について上で提供されたより一般的またはより具体的な定義のいずれかを使用して独立して定義される。

【0096】

別の特定の実施形態では、化合物は、以下の式（ＶＩＩ）を含むか、または有し、
Ｘ１’－Ｘ２’－Ｘ３’－Ｘ４’－ｃ［Ｘ５’－Ｘ６’－Ｘ７’－Ｘ８’－Ｘ９’－Ｘ１０’］ｃ－Ｘ１１’－Ｘ１２’－Ｘ１３’－Ｘ１４’－Ｘ１５’－Ｘ１６’－Ｘ１７’，
式中、
Ｘ１’は、存在しない、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３または－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、天然のアミノ酸、合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～３である、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである）を含むか、または有する。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｐｙｒ、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３または－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、である。より具体的な実施形態では、それは、Ｐｙｒである。

【0097】

Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ１３’は、それぞれ独立して、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ１３’は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、例えば、アリールで任意選択的に置換される、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ１３’は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＨｉｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ１３’は、それぞれ独立して、例えば、アリールで任意選択的に置換される、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～４である、である。より具体的な実施形態では、Ｘ２’およびＸ３’は、それぞれ独立して、Ａｒｇ、アリール置換Ａｒｇ（例えば、４ブロモベンゾイルなどの－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ８）アリール）、ｈＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）またはアルファ－メチルフェニルアラニンである。より具体的な実施形態では、Ｘ２’、および／またはＸ３’は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはｈＡｒｇ（置換されているか、もしくは置換されていない（例えば、４ブロモベンゾイルで置換されたＡｒｇ）であり、Ｘ１３’は、Ａｒｇである。

【0098】

Ｘ４’、Ｘ６’、Ｘ８’およびＸ１２’は、それぞれ独立して、存在しないか、または任意の天然のアミノ酸、もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ｘ４’、Ｘ６’、Ｘ８’およびＸ１２’は、それぞれ独立して、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキルまたは－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヒドロキシアルキル、式中、ｐは、０～５である、である。より具体的な実施形態では、Ｘ４’、Ｘ６’、Ｘ８’およびＸ１２’は、それぞれ独立して、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ＳｅｒまたはＴｈｒである。より具体的な実施形態では、Ｘ４’、Ｘ６’、Ｘ８’およびＸ１２’は、それぞれ独立して、Ｓｅｒ、ＮｌｅまたはＬｅｕである。より具体的な実施形態では、Ｘ４’および／またはＸ１２’は、Ｓｅｒであり、および／またはＸ６’は、Ｎｌｅであり、および／またはＸ８’は、Ｌｅｕである。

【0099】

Ｘ５’およびＸ１０’は、環を閉じ、同一または異なっており、脂肪族残基、アルケニル残基、酸残基または天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいはその誘導体であり、これらの部分は任意選択的に置換される。特定の実施形態では、それらは、末端のアルケンまたは遊離カルボン酸もしくはアミン官能基を生じる残基である。特定の実施形態では、それらは、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アリルＧｌｙ、Ｎα－アリル－アルギニン、Ｎπ－アリル－ヒスチジン、Ｎγ－アリル－Ｎγ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、Ｎγ－アリル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、またはＮγ－アリル－Ｎγ－メチル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸であり、それによって、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはアリルＧｌｙが存在し、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、Ｘ１’およびＸ４’のうちの一方は、Ｇｌｕであり、他方は、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、それらは、ＬｙｓおよびＧｌｕまたはＧｌｕおよびＬｙｓであり、
Ｘ７’、Ｘ１５’およびＸ１７’は、それぞれ独立して、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｘ７’、Ｘ１５’およびＸ１７’は、各々、Ｐｒｏである。

【0100】

Ｘ９’およびＸ１１’は、それぞれ独立して、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ９’およびＸ１１’は、それぞれ独立して、存在しないか、またはアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ９’は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｈｉｓであるか、または存在しない。より具体的な実施形態では、Ｘ９’およびＸ１１’は、それぞれ独立して、存在しない、－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、またはＨｉｓである。

【0101】

Ｘ１４’は、任意の天然のアミノ酸、または任意の合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである。別の特定の実施形態では、Ｘ１４’は、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）またはアルファ－メチルフェニルアラニンであり、特定の実施形態では、Ｘ１４’は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、式中、ｐは、０～５である、またはＡｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、もしくはＬｅｕであり、
Ｘ１６’は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリールであり、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｘ１４’は、ブロモフェニルなどのＰｈｅまたはハロゲン置換Ｐｈｅである。

【0102】

特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の表ＩＩＩの化合物７４～７８および８９～９４のうちのいずれか一つである。別の特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の表ＩＩＩの化合物７７、８９、９１、および９４のうちのいずれか一つである。

【0103】

本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を含み、Ｘ１’～Ｘ１６’の各々は、式（ＶＩＩＩ）においてこれらの残基について上で提供されたより一般的またはより具体的な定義のいずれかを使用して独立して定義される。別の特定の実施形態では、化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）を含むか、または有し、
ｃ［Ｘ１’－Ｘ２’－Ｘ３’－Ｘ４’］ｃ－Ｘ５’－Ｘ６’－Ｘ７’－Ｘ８’－Ｘ９’－Ｘ１０’－Ｘ１１’－Ｘ１２’－Ｘ１３’－Ｘ１４’
式中、
Ｘ１’およびＸ４’は、環を閉じ、同一または異なっており、脂肪族残基、アルケニル残基、酸残基または天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいはその誘導体であり、これらの部分は任意選択的に置換される。特定の実施形態では、それらは、末端のアルケンまたは遊離カルボン酸もしくはアミン官能基を生じる残基である。特定の実施形態では、それらは、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アリルＧｌｙ、Ｎα－アリル－アルギニン、Ｎπ－アリル－ヒスチジン、Ｎγ－アリル－Ｎγ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、Ｎγ－アリル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸、またはＮγ－アリル－Ｎγ－メチル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸であり、それによって、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられる。特定の実施形態では、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはアリルＧｌｙが存在し、環は、アミド架橋またはアルケンによって閉じられ、特定の実施形態では、Ｘ１’およびＸ４’のうちの一方は、Ｇｌｕであり、他方は、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、それらは、ＬｙｓおよびＧｌｕまたはＧｌｕおよびＬｙｓであり、
Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ８’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、天然または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ８’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、である。特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ８’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＨｉｓである。より具体的な実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ８’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、または－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、式中、ｐは、０～４である、である。別の特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～４である、である。別の特定の実施形態では、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ１０’は、それぞれ独立して、Ａｒｇ、もしくはｈＡｒｇであり、および／またはＸ８’は、Ｈｉｓである。

【0104】

Ｘ５’、Ｘ７’、Ｘ９’、およびＸ１１’は、それぞれ独立して、天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである。別の特定の実施形態では、Ｘ５’、Ｘ７’、Ｘ９’、およびＸ１１’は、それぞれ独立して、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、式中、ｐは、０～５である、である。別の特定の実施形態では、Ｘ５’、Ｘ７’、Ｘ９’、およびＸ１１’は、それぞれ独立して、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ＳｅｒまたはＴｈｒである。より具体的な実施形態では、Ｘ５’、Ｘ７’、Ｘ９’、およびＸ１１’は、それぞれ独立して、Ｓｅｒ、Ｎｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｌである。より具体的な実施形態では、Ｘ５’は、Ｎｌｅであり、および／またはＸ７’は、Ｌｅｕであり、および／またはＸ９’は、Ｓｅｒであり、および／またはＸ１１’は、Ｖａｌである。

【0105】

Ｘ６’、Ｘ１２’およびＸ１４’は、それぞれ独立して、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）、好ましくは、ＰｒｏまたはＯｉｃである。特定の実施形態では、Ｘ６’、Ｘ１２’およびＸ１４’は、各々、Ｐｒｏである。

【0106】

Ｘ１３’は、アミノ酸であり、その側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリールであり、アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。別の特定の実施形態では、それは、Ｐｈｅまたはハロゲン置換Ｐｈｅである。別の実施形態では、それは、Ｐｈｅである。

【0107】

特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の表ＩＩＩの化合物７２および７３のうちのいずれか一つである。より具体的な実施形態では、それは、化合物７２である。

【0108】

式（ＶＩ）～（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態では、エラベラ（１９～３２）（配列番号８５）の対応する残基とは異なる環を閉じる残基を除き、残基（例えば、上で定義された位置Ｘｎ、式中、ｎは、式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）において１～１４、または式（ＶＩＩ）において１～１７）のうちの少なくとも４個（または少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）は、エラベラ（１９～３２）（配列番号８５）の残基に対応する。例えば、化合物７９は、エラベラ（１９～３２）（配列番号８５）中の残基に対応する８個の残基を有する。

【0109】

他の特定の実施形態では、本開示の化合物は、エラベラ（１９～３２）ＰｙｒＲＲＣＭＰＬＨＳＲＶＰＦＰ（配列番号８５）のマクロサイクル類似体に対応し、化合物は、環を閉じる位置での少なくとも二つの置換によって、ならびに少なくとも一つ（または２、３、４、５、６、７もしくは８つ）のさらなる置換、欠失および／または挿入によって、エラベラ（１９～３２）と異なる。これらの置換、欠失および／または挿入は、上記の式（ＶＩ）～（ＶＩＩＩ）の様々なＸｎにおいて定義される。これらのＸｎとエラベラ（１９～３２）との間の対応は、上の表Ｃに示され、「［「および」］」の記号は、式（ＶＩ）～（ＶＩＩＩ）の閉環残基の位置およびこれらの式を満たす本開示の化合物を示すために使用される。

【0110】

式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）において、特に明記しない限り、二つのアミノ酸残基（天然または非天然）の間の結合は、ペプチド結合である。

【0111】

式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の別の特定の実施形態では、環閉鎖残基’のうちの一方はＬｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎであり、他方は、ＧｌｕまたはＡｓｐである。

【0112】

一実施形態では、閉環に使用される末端（天然または非天然）アミノ酸残基の一方は、閉環前に、その側鎖にアミンを有する（天然または非天然）アミノ酸であり、他方の末端は、閉環前に、その側鎖にカルボン酸を有する（天然または非天然）アミノ酸であり、アミンとカルボン酸が反応して、マクロラクタム化を介してアミドを形成する。より具体的には、末端（天然または非天然）アミノ酸残基のうちの一方は、閉環前に置換され得る。閉鎖後、カップリング剤によって活性化された側鎖カルボン酸は、他の残基の側鎖のアミノ基と反応して、例えば、マクロラクタマー化反応を使用してペプチド結合を形成する。

【0113】

本明細書で使用される場合、構造中の上で列挙された天然または非天然のアミノ酸または酸残基に関して「置換された」という用語は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）アリール、（Ｃ３－Ｃ６）アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３－Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ３－Ｃ６）アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３－Ｃ６）シクロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ３－Ｃ６）アリール、アミノ（Ｃ３－Ｃ６）アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノヘテロ（Ｃ３－Ｃ６）アリール、アミノヘテロ（Ｃ３－Ｃ６）アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはアミノヘテロ（Ｃ３－Ｃ６）シクロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルによる置換を指す。

【0114】

特定の実施形態では、マクロサイクルのサイズは、１４～２４個の環原子（または１５～２３、１６～２２、１７～２０個）であり得る。特定の実施形態では、マクロサイクルのサイズは、１７～２０個の環原子であり得る。

【0115】

前述の化合物のすべてにおいて、残基（例えば、Ｘ１～Ｘｎ）は、ＬまたはＤ配置であってもよい。二つの残基の前述の組み合わせのすべてにおいて、それらは、Ｌ－Ｌ、Ｌ－Ｄ、Ｄ－Ｌ、またはＤ－Ｄ配置であってもよい。

【0116】

そのように制限されるものではないが、本開示の特定の化合物は、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）を満たす化合物を包含する。より具体的な実施形態では、本開示の化合物は、表Ｉ～ＩＩＩに列挙される化合物を包含する。

【0117】

化学基
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有する一価の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。したがって、例えば、「（Ｃ１－１２）アルキル」（または「Ｃ１－１２アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－およびｔ－ブチル、ｎ－およびｉｓｏ－プロピル、エチル、およびメチルのものを含む、最大１２個の炭素原子の任意のアルキルを指す。別の例として、「（Ｃ１－４）アルキル」は、ｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－およびｔ－ブチル、ｎ－およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。別の例として、「Ｃ１－３アルキル」は、ｎ－プロピル、イソプロピル、エチル、およびメチルを指す。アルキルは、アルキン（Ｒ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ）、および／またはアルケン（Ｒ－Ｃ＝Ｃ－Ｒ）を含む不飽和脂肪族炭化水素を含む。

【0118】

「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと代わりに称される）を指す。「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの一つまたは複数が、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換されている、上で定義されたアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１－１０ハロアルキル」（または「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」）は、一つまたは複数のハロゲン置換基を有する、上で定義されたＣ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基が、フルオロに限定されることを除き、類似の意味を有する。適当なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ_２）_０－４ＣＦ_３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピルなど）が挙げられる。

【0119】

「ヘテロアルキル」という用語は、当該技術分野で通常の意味を与えられ、一つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、またはその誘導体など）で置換される、本明細書に記載されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、アルキル置換アミノ、チオール、例えば、メチオニン側基が挙げられるが、これらに限定されない。最大２個のヘテロ原子が、連続していてもよい。Ｃ_２－６などの接頭辞が、ヘテロアルキル基を指すために使用されるとき、炭素の数（本実施例では、２～６）は、ヘテロ原子を同様に含むことを意味する。

【0120】

「アミノアルキル」という用語は、水素または炭素原子のうちの一つまたは複数が、窒素または非限定的にグアニジンなどのアミノ誘導体で置換されている、上で定義されたアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ_１－６アミノアルキル」（または「Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル」）は、一つまたは複数のアミノ誘導体（例えば、ＮＨ、アミド、ジアジリン、アジドなど）を有する上で定義されたＣ_１～Ｃ_６直鎖または分岐アルキル基を指す。

【0121】

「チオアルキル」という用語は、水素または炭素原子のうちの一つまたは複数が、硫黄原子またはチオール誘導体で置換されている、上で定義されたアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ_１－６チオアルキル」（または「Ｃ_１－Ｃ_６チオアルキル」）は、一つまたは複数の硫黄原子またはチオール誘導体（例えば、Ｓ、ＳＨなど）を有する上で定義されたＣ_１～Ｃ_６直鎖または分岐アルキル基を指す。

【0122】

アミノアルキルおよびチオアルキルは、ヘテロ原子が、炭素原子または水素原子を置き換えるのに応じて、「ヘテロアルキル」または置換アルキルという用語の特定の実施形態であり、それによって包含される。

【0123】

「シクロアルキル」という用語は、追加の（１～３）脂肪族（シクロアルキル）または芳香族環系と任意選択的に融合された飽和の３～８員環からなる飽和脂環式炭化水素を指し、各追加の環は、３～８員の環からなる。これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（ｃｙｐ）（例えば、化合物３８～４１および６３～６５）、シクロヘキシル、ならびにシクロヘプタンを含むが、これらに限定されない。

【0124】

「ヘテロシクリル」という用語は、（ｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員の飽和ヘテロシクリル式環、または（ｉｉ）ヘテロ二環式環（例えば、ベンゾシクロペンチル、オクタヒドロインドール（例えば、化合物１６６））を指す。本開示の範囲内の４～７員の飽和ヘテロシクリル式環の例としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、ピリジン、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが挙げられる。本開示の範囲内の４～７員の不飽和ヘテロシクリル式環の例としては、単結合が、二重結合で置換される（例えば、炭素と炭素の単結合が、炭素と炭素の二重結合で置換される）、前述の文に列挙される飽和ヘテロシクリル式環に対応する一価不飽和ヘテロシクリル式環が挙げられる。

【0125】

「Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニルを指す。「Ｓ（Ｏ）_２」および「ＳＯ_２」という用語は、それぞれスルホニルを指す。「Ｓ（Ｏ）」という用語は、スルフィニルを指す。

【0126】

「アリール」という用語は、追加の（１～３）脂肪族（シクロアルキル）または芳香族環系と任意選択的に融合された３～８員環からなる芳香族（不飽和）化合物を指し、各追加の環は、３～８員環（アントラセン、インダン、Ｔｉｃ、３－ベンゾチエニルラニン、またはジヒドロインドールなど）からなる。特定の実施形態では、それは、フェニル、ベンゾシクロペンチル、またはナフチルを指す。

【0127】

「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）チオフェニル、チエニル、ピリジンなどの、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７、または８員のヘテロ芳香族環（より具体的には、３～７もしくは３～６員環）を指すか、あるいは（ｉｉ）インドリル、キノリニル、イソキノリニル、Ｔｉｃ、ジヒドロインドリルグリシンおよびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環である。適当な３、４、５、および６員のヘテロ芳香族環としては、例えば、ジアジリン、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、ピロリル、ジアジン（例えば、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例えば、１、２、３トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、１、２、３、４テトラゾリル）、オキサゾリル、イソ－オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。特に対象となるヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）、およびキノキサリニルである。適当なヘテロ二環式環ｓとしては、インドリルが挙げられる。

【0128】

「アラルキル」、より具体的には、「（Ｃ４－Ｃ１４）アラルキル」または「Ｃ４－１４アラルキル」という用語は、本明細書では、１～７個のアルキルによって置換された３～７員環アリールを含む化合物を指す。特定の実施形態では、それは、ベンジルまたはフェネチルを指す。

【0129】

本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、「アルキル」、「ハロアルキル」、「アミノアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、「ヘテロアルキル」および「ヘテロアリール」という用語ならびにそれらの特定の実施形態を示す用語（例えば、ブチル、フルオロプロピル、アミノブチル、シクロプロパン、モルホリン、フェニル、ピラゾールなど）は、これらの基の置換された実施形態（すなわち、ハロアルキルおよびアミノアルキルの場合、それぞれ、そのハロゲンおよび窒素置換基に加えて）ならびにこれらの基の置換されていない実施形態を包含する。ゆえに、例えば、「フェニル」という用語は、非置換フェニルならびにフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル（またはビフェニル）、ジフェニル、トリフルオロメチル－ジアジリン－フェニル、イソプロピル－フェニル、トリフルオロヒドロキシ－フェニルを包含する。同様に、ピラゾールという用語は、非置換ピラゾールならびにメチルピラゾールを包含する。一つまたは複数の置換基は、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基（など）であり得る。

【0130】

上で列挙された特定の環は、本開示で使用され得る環に対する制限ではないことは理解される。これらの環は、単に代表的なものである。

【0131】

特定の文脈において反対に明示的に記載されない限り、本明細書に記載される様々な環状環および環系のいずれかは、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残りの部分に付着してもよいが、但し、安定な化合物は、それから生じる。

【0132】

異性体、互変異性体および多形体
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、光学異性体（エナンチオマー）、ジアステレオ異性体ならびに他の既知のタイプの異性体を含む立体異性体を指す。

【0133】

本開示の化合物は、少なくとも５個の不斉炭素原子を有し、したがって、光学的に純粋なエナンチオマー（光学異性体）の形態で、かつその混合物（ラセミ体）として存在し得る。別段指定されない限り、本開示は、本開示の化合物のラセミ体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体ならびにその混合物を包含することが理解されるべきである。さらに、本発明の特定のマクロサイクル化合物は、環を閉じるアルケンを含む。こうした化合物は、ＺおよびＥ異性体を有する。

【0134】

さらに明確にするために、（Ｓ）－Ｈまたは（Ｓ）－ＣＨ_３は、ＨまたはＣＨ_３置換基を有する立体形成中心が（Ｓ）立体化学のものであることを示す。

【0135】

さらに、本開示は、すべての幾何異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が、二重結合または縮合環を組み込むとき、シス形態とトランス形態の両方、ならびに混合物は、本開示の範囲内に包含される。

【0136】

本開示では、本開示の化合物は、互変異性現象を示してもよく、本明細書内の式図は、可能性のある互変異性形態のうちの一つのみを表し得ることは、理解されるべきである。本開示は、任意の互変異性形態を包含し、単に式図内で利用される任意の一つの互変異性形態に限定されるものではないことは、理解されるべきである。

【0137】

また、本開示の特定の化合物は、多型を示してもよく、本開示は、全てのそのような形態を包含することも理解されるべきである。

【0138】

塩
本開示は、本明細書において上で定義された本開示の化合物ならびにその塩に関する。本明細書で用いられる場合、「塩」という用語は、無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。医薬組成物で使用するための塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩は、本開示の化合物の生成に有用であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、それらが投与される対象に対して薬理学的に許容され、かつ実質的に無毒性である、本開示の化合物の塩を指す。より具体的には、これらの塩は、本開示の抗アテローム性動脈硬化症化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適当な無毒性の有機酸もしくは無機酸または塩基から形成される。

【0139】

例えば、本開示の化合物が、十分に酸性である場合、本開示の塩は、無機塩基または有機塩基で形成される塩基塩を含む。こうした塩には、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩などの金属塩、アンモニウムまたは例えば、トリメチルアンモニウム塩などの置換アンモニウムなどの無機アミン塩、ならびにクロロプロカイン塩、ジベンジルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン塩、エチルアミン塩（ジエチルアミン塩およびトリエチルアミン塩を含む）、エチレンジアミン塩、グルコサミン塩、グアニジン塩、メチルアミン塩（ジメチルアミン塩およびトリメチルアミン塩を含む）、モルホリン塩、モルホリン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、ｔ－ブチルアミン塩、テトラメチルアンモニウム塩、ｔ－オクチルアミン塩、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン塩、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有酸塩基（例えば、有機アミン）を有する塩が挙げられる。好ましい塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムで形成される塩が挙げられる。

【0140】

こうした塩は、標準的な技術を使用して当業者によって日常的に形成され得る。実際に、塩への医薬化合物（すなわち、薬物）の化学修飾は、医薬化学者に周知の技術である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｈ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（６ｔｈ Ｅｄ．１９９５）ｐｐ．１９６および１４５６－１４５７を参照のこと）。本開示の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体中またはその後凍結乾燥する水性媒体中などの媒体中、等量などの酸または塩基量と本開示の化合物を反応させることによって形成され得る。

【0141】

エステル
本開示は、本明細書において上で定義された本開示の化合物ならびにそのエステルに関する。本明細書で用いられる場合、「エステル」という用語は、カルボン酸がアルコールおよびカップリング試薬を使用してヒドロキシ基を対応するエステルに変換した本開示の化合物またはその塩を指す。医薬組成物で使用するためのエステルは、薬学的に許容されるエステルであるが、他のエステルは、本開示の化合物の生成に有用であり得る。

【0142】

「薬学的に許容されるエステル」という用語は、それらが投与される対象に対して薬理学的に許容され、かつ実質的に無毒性である、本開示の化合物のエステルを指す。より具体的には、これらのエステルは、本開示の抗アテローム性動脈硬化症化合物の生物学的有効性および特性を保持し、温血動物の血流中に吸収されたとき、親アルコール化合物を生成するような様式で切断するプロドラッグとして作用する。

【0143】

本開示の化合物のエステルは、とりわけ、以下の群（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分岐鎖状アルキル（例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｔ－ブチル、ｎ－ブチル、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはペンチル）、ｎ－ヘキシル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル、アセトキシメチル、および２，２－ジメチルプロピオニルオキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシ、またはアミノで任意選択的に置換されるフェニル）から選択される、エステル化によって得られるカルボン酸エステルを含む。

【0144】

医薬化合物の送達のためのエステルの例および使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ ｅｄ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）において入手可能である。また、全て参照により本明細書に組み込まれる、Ｈ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ．ａｌ．，１９９５ ａｔ ｐｐ．１０８－１０９；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，１９９６ ａｔ ｐｐ．１５２－１９１；Ｊａｒｋｋｏ Ｒａｕｔｉｏ，２００８；および Ｐｅｎ－Ｗｅｉ Ｈｓｉｅｈ，２００９も参照されたい。

【0145】

本開示の化合物は、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）などのカップリング剤およびＮＮ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基、およびメタノール（メチルエステル）、エタノール、長鎖アルコールまたはベンジルアルコール（ベンジルエステル）などのアルコールと反応することによって、エステルが分子の酸から形成されることを含む、様々な従来の手法によってエステル化され得る。当業者は、これら、ならびに酸のエステル化の他の公知の方法をどのように首尾よく行うかを容易に理解するであろう。

【0146】

本開示の化合物のエステルは、塩を形成し得る。この場合、これは、上記のような従来技術によって達成される。

【0147】

溶媒和物
本開示の化合物は、水、エタノールなどの溶媒を用いた非溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在し得、本開示は、溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。

【0148】

「溶媒和物」は、本開示の化合物と一つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。特定の例では、溶媒和物は、例えば、一つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。医薬組成物で使用するための溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物であるが、他の溶媒和物は、本開示の化合物の生成に有用であり得る。

【0149】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、それらが投与される対象に対して薬理学的に許容され、かつ実質的に無毒性である、本開示の化合物の溶媒和物を指す。より具体的には、これらの溶媒和物は、本開示の抗アテローム性動脈硬化症化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適当な無毒性の溶媒から形成される。

【0150】

適当な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール酸塩、メタノール酸塩など、ならびに溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である水和物が挙げられる。

【0151】

溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＣａｉｒａ，２００４は、酢酸エチル中および水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物は、ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ，２００４、Ｂｉｎｇｈａｍ，２００１に記載されており、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。

【0152】

溶媒和物を調製するための典型的な非限定的なプロセスは、所望の量の所望の溶媒（有機もしくは水、またはその混合物）中に周囲温度よりも高い温度で本発明の化合物を溶解すること、および結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで標準的な方法によって単離することを含む。例えば、ＩＲ分光法などの分析技術を使用して、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示すことができる。

【0153】

組成物、組み合わせおよびキット
組成物
本開示はまた、本開示の上述の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物、ならびに任意選択的に薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0154】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、生理学的に忍容性があり、典型的には、対象（例えば、ヒト）に投与されたとき、胃の不調、めまいなどのアレルギー性または類似の有害な反応を生じさせない分子実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されるか、または米国薬局方もしくは動物、より具体的にはヒトで使用するための他の一般的に認められている薬局方に列挙されることを意味する。

【0155】

「担体」という用語は、一緒に本開示の化合物が投与され得る希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。滅菌水または生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、担体として、特に、注射溶液のために用いられてもよい。適当な医薬担体は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されている。本開示の医薬組成物はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、臭気剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤などの賦形剤／担体を含有してもよい。

【0156】

一部の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、様々な適当な方法のうちの一つまたは複数を使用して、一つまたは複数の投与経路によって投与される。当業者によって理解されるように、投与経路および／または投与様式は、所望の結果に応じて変化するであろう。本明細書に開示される使用のための本開示の化合物の投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄または他の非経口投与経路、例えば、注射または注入による、が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される、「非経口投与」という語句は、通常、注射による経腸投与及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下腔内、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入を含む。あるいは、本明細書に提供される本開示の化合物は、経口（例えば、米国特許第７，８７５，６４８ Ｂ２号からＭｅｉｅｒを参照）、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣内、直腸内、舌下もしくは局所などの非経口経路によって投与される。

【0157】

このように限定されないが、本開示の化合物／医薬組成物が経口投与されるとき、それは、例えば、座薬を使用して直腸、例えば、軟膏、クリーム、ゲルもしくは溶液を使用して、局所、局所、もしくは経皮的、または非経口、例えば、注射液を使用して、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内もしくは経皮による、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または懸濁液の形態をとり得る。さらに、投与は、舌下、経鼻、または眼科調製物もしくはエアロゾルとして、例えば、鼻スプレーなどのスプレーの形態で行われ得る。

【0158】

本開示の化合物は、医薬調製物で一般的に用いられるビヒクルのいずれかと併せて投薬形態に組み込まれてもよい。適切な製剤を調製する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ Ｅｄ．，１９８０，Ａ．Ｏｓｌｏ Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａを参照のこと）。一般的な薬学的に許容される担体としては、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられるが、これらに限定されない。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射用有機エステルが挙げられるが、これらに限定されない。水性担体としては、水、アルコール、生理食塩水、および緩衝溶液が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体はまた、生理学的に許容される水性ビヒクル（例えば、生理食塩水）または特定の投与経路に適した他の既知の担体を含み得る。

【0159】

錠剤、被覆錠剤、糖剤または硬質ゼラチンカプセル剤の調製のため、本開示の化合物は、任意の公知の医薬的に不活性な無機もしくは有機の賦形剤および／または担体と混合されてもよい。適当な賦形剤／担体の例としては、ラクトース、メイズスターチまたはその誘導体、タルクもしくはステアリン酸またはその塩が挙げられる。軟質ゼラチンカプセル剤で使用するための適当な賦形剤としては、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどが挙げられる。しかしながら、有効成分の性質によると、軟質ゼラチンカプセル剤には賦形剤が全く必要とされない場合がある。溶液およびシロップの調製のため、使用され得る賦形剤としては、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースが挙げられる。

【0160】

座薬、および局所または経皮適用のために、使用され得る賦形剤としては、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪および半固体または液体ポリオールが挙げられる。

【0161】

非経口投与が投与経路として選択される場合、本開示の化合物を含有する調製物は、薬学的に許容される滅菌の水性溶媒もしくは非水性溶媒、懸濁液またはエマルションと組み合わせて患者に提供され得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、魚油、および注射用有機エステルである。水性担体としては、水、水性アルコール溶液、エマルションまたは生理食塩水を含む懸濁液ならびに塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース溶液、デキストロース＋塩化ナトリウム溶液、ラクトースを含有するリンゲル溶液、または不揮発性油を含む緩衝医療非経口ビヒクルが挙げられる。静脈内ビヒクルは、液体および栄養補給剤、リンゲルデキストロースに基づくものなどの電解質補充剤などを含み得る。

【0162】

医薬／医薬組成物はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、臭気剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含有してもよい。それらはまた、他の治療活性薬剤を含有してもよい。

【0163】

活性化合物は、一部の実施形態では、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの急速放出から化合物を保護する担体を用いて調製されてもよい。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性の生体適合性ポリマーが使用される。そのような製剤の調製のための多くの方法は、当業者に特許取得されているか、または一般的に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。一部の実施形態では、治療用組成物は、当該技術分野で既知の医療装置を用いて投与される。例えば、一実施形態では、本明細書に提供される治療用組成物は、無針の皮下注射装置で投与される。

【0164】

任意の量の医薬組成物を対象に投与することができる。投与量は、患者の年齢および要件ならびに適用方法を含む多くの要因に依存する。典型的には、単回用量内に含有される本開示の化合物の量は、有意な毒性を誘発することなく、処置、遅延または予防されるべき疾患または状態を有効に予防、遅延または処置する量である。ゆえに、本開示の特定の化合物またはその組成物の「治療有効量」または「有効量」または「治療有効用量」は、対象における疼痛および／または体温の低減をもたらし得る。静脈内投与、または経口投与は、好ましい使用形態である。

【0165】

本開示の化合物の有効量も、直接測定され得る。有効量は、毎日もしくは毎週、またはその分数で与えられてもよい。典型的には、本開示の医薬組成物は、一日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ～最大約５００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２５０ｍｇ）の量で投与することができる。投薬量は、単回または複数回の投与レジメンのいずれかで提供され得る。例えば、一部の実施形態では、有効量は、一日当たり約１ｍｇ～約２５グラムの組成物、一日当たり約５０ｍｇ～約１０グラムの組成物、一日当たり約１００ｍｇ～約５グラムの組成物、一日当たり約１グラムの組成物、一週間当たり約１ｍｇ～約２５グラムの組成物、一週間当たり約５０ｍｇ～約１０グラムの組成物、一日おきに約１００ｍｇ～約５グラムの組成物、および一週間に一回、約１グラムの組成物の範囲であり得る。

【0166】

実際の用量は、各患者に特有の臨床的因子に基づいて担当医によって注意深く選択され、滴定されなければならないため、これらは単にガイドラインである。最適な一日用量は、当該技術分野で公知の方法によって決定され、患者の年齢などの因子および他の臨床的に関連する因子によって影響を受ける。さらに、患者は、他の疾患または状態のための医薬を服用している場合がある。他の薬剤は、本開示の医薬組成物が、患者に投与される時間中に継続され得るが、そのような場合、有害な副作用が経験されるかどうかを決定するために低用量で開始することが特に推奨される。

【0167】

組み合わせ
別の態様によれば、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも一つの、本明細書に記載される化合物の別の化合物および／または別の薬物との組み合わせが提供される。

【0168】

キット
本開示の別の態様によれば、本明細書に定義される化合物または上述の組成物、および心血管疾患の予防または処置においてそれを使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0169】

キットの特定の実施形態では、キットは、（ｉ）本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも一つ、（ｉｉ）心血管疾患の予防もしくは処置のための別の薬物、（ｉｉｉ）心血管疾患の予防もしくは処置にそれを使用するための指示書、または（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のうちの少なくとも二つの組み合わせを含む。

【0170】

方法
本開示はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）のうちのいずれか一つの化合物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における心血管疾患またはその症状を予防または処置する方法に関する。

【0171】

本明細書で使用される場合、「心血管疾患」という用語は、心不全、肺動脈高血圧、敗血症における心機能障害、心虚血、および脳虚血を指すが、これらに限定されない。

【0172】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたはペットまたは他の動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマなどのペット、およびウシ、魚、ブタ、家禽など）などの動物を指すが、これらに限定されない。

【0173】

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、本開示の化合物または組成物の有効量を受けることから利益を得るであろう対象を指す。疼痛を予防または処置する方法の文脈において、それは、心血管疾患を経験している、または経験するリスクがある対象を指す。

【0174】

本開示を記述する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、ならびに類似の参照語の使用は、本明細書において別段示されない、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。

【0175】

「含むこと」、「有すること」、「含むこと」および「含有すること」という用語は、別段記載されない限り、オープンエンドな用語（すなわち、「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。

【0176】

本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書に別段示されない限り、その範囲内に収まる各別個の値に個別に言及する簡潔な方法として機能することを単に意図されており、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。範囲内の値の全てのサブセットも、それらが、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。

【0177】

本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で行うことができる。

【0178】

本明細書に提供される任意およびすべての例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をより良く明らかにすることを意図しており、別段請求されない限り、本開示の範囲に制限をもたらさない。

【0179】

本明細書中のいかなる文言も、本開示の実施に必須である任意の非請求要素を示すと解釈されるべきではない。

【0180】

ゆえに、「約」という用語は、その通常の意味を有する。一実施形態では、それは、資格を有する数値の±１０％を意味し得る。

【0181】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

【0182】

本開示の他の目的、利点および特徴は、添付図面を参照して例示的にのみ与えられる、その特定の実施形態の以下の非制限的な説明を読み取ると、より明らかになるであろう。

【0183】

本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに詳細に説明される。

【0184】

実施例１：材料および方法
試薬および機器
すべてのアミノ酸、ＨＡＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ピペリジン、ＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンを、Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ（Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、ＵＳＡ）から購入した。Ｗａｎｇ樹脂（容量０．４～０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を、Ｒａｐｐ－ポリマー（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から注文した。第２世代のホベイダ－グラブス触媒を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から入手した。他の溶媒および試薬を、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（オンタリオ、カナダ）から購入し、受領時に使用した。

【0185】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で予めコーティングしたガラスプレート上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）およびＫＭｎＯ_４噴霧で可視化した。有機分子の精製を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅシステム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳ）を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって行った。高解像度エレクトロスプレー質量分析（ＨＲＭＳ）データを、ｍａＸｉｓ ＥＳＩ－Ｑ－Ｔｏｆ装置（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＵＳＡ）を用いて記録した。分析ＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＵＳＡ）のＵＰＬＣ－ＭＳシステム（１．７μｍ粒子を充填したカラムＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ））を使用して行った。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（２９８Ｋ）を、それぞれ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００で４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ６００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ分光計で６００ＭＨｚにて記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）である。残留溶媒シグナルを、内部標準として使用した。

【0186】

Ｆｍｏｃベースのアミノ酸合成
Ｎ^α－Ｆｍｏｃ－（Ｎ^π－アリル）－Ｌ－ヒスチジン－ＯＨの合成。
メチルＮ^α－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ^τ－トリチル－Ｌ－ヒスチジネート（Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＭｅ １０３）。３０ｍＬのＤＣＭ中のＦｍｏｃ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（１当量、３．１ｇ、５ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ、１．１当量、１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－エチル－２－ジアミノプロピル－カルボジイミンクロリド（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１．１当量、７４３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。少量のＭｇＳＯ４（約１００ｍｇ）を添加して水を吸収し、混合物を、室温で１０分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、反応を室温で一晩行った。有機相を水で二回、ブラインで一回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を真空下で除去し、生成物を、溶出剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（９５：５）を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、白色の固体、２．３３ｇ、収率７３％として得た。生成物の特徴は、報告された特徴（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）と同一である。

【0187】

メチルＮ^α－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ^π－アリル－Ｌ－ヒスチジネート（Ｎ^α－Ｆｍｏｃ－（Ｎ^π－アリル）－Ｌ－ヒスチジン－ＯＭｅ １０４）。－７８℃で予め冷却した２６ｍＬのＤＣＭ中の新たに蒸留したＴｆ_２Ｏ（１．１当量、６８６μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１８ｍＬのＤＣＭ中のアリルアルコール（１．１当量、２７８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．２当量、８５５μＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を添加した（１５分間滴下した）。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、－７８℃で予冷却した３０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＭｅ（１当量、２．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと移した。１０分後、反応混合物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。残留酸を、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３と激しく混合することによって中和した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で二回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。２０ｍＬのＤＣＭ中のＴＦＡ／ＴＩＰＳ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）の溶液で室温で２時間粗生成物を処理することによって、トリチル基を切断した。混合物を蒸発乾固させ、残留酸を４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１０ＣＶ中０→１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して、精製を行った。生成物を、白色の泡沫、１．１ｇ、収率７０％として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，プロトンアミド），５．９６－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．０５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７０．６４，１５６．１６，１４３．６６，１４３．５９，１４１．４１，１３５．３１，１２９．８６，１２９．７８，１２７．９５，１２７．２５，１２５．０９，１２１．３７，１２０．１５，１１９．４２，６７．２７，５３．２１，５２．８５，４９．１３，４７．０９，２６．３５．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ^＋］：４５４．１７５０（計算値４５４．１７３７）。

【0188】

Ｎ^α－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ^π－アリル－Ｌ－ヒスチジン（Ｎ^α－Ｆｍｏｃ－（Ｎ^π－アリル）－Ｌ－ヒスチジン－ＯＨ １０５）。２７ｍＬのジオキサン中のＮα－Ｆｍｏｃ－（Ｎπ－アリル）－Ｌ－ヒスチジン－ＯＭｅ（６０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２７ｍＬのＨＣｌ ２Ｍを添加し、混合物を１０時間還流した。溶液を、ＮａＯＨ １Ｍを使用してｐＨ６に中和した。この混合物をＤＣＭで二回抽出した。ＴＬＣを使用して、抽出プロセスの完了をモニターした。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨを使用したフラッシュクロマトグラフィー（１０ＣＶ中勾配５％→２０％ＭｅＯＨ＋１％ＡｃＯＨ）によって精製した。生成物４５０ｍｇ、収率７７％を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）８．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）１７３．２７，１５８．４０，１４５．１６，１４５．０７，１４２．６０，１３６．５４，１３２．８５，１３２．０８，１２８．８３，１２８．１６，１２６．１２，１２０．９６，１１９．３６，６７．８８，５３．６３，５０．２４，４８．３６，２６．８２．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ^＋］：４１８．１７５９（計算値４１８．１７５９）。

【0189】

Ｔｙｒ（ＯＢｎ）類似体の合成および特徴決定
（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－シクロペンチル－４－ヒドロキシフェニル）－プロパン酸（ｃｙｐＴｙｒ １０７）。Ｌ－チロシン（１当量、４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ_３ＰＯ_４ ８５％（７．８当量、２０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）および３ｍＬのシクロペンタノール（１．５当量、２．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を撹拌し、１００℃で一晩加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、１００ｍＬの氷水中に希釈し、酸をＫＯＨ（１５．６当量、１９．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）で中和した。ＮａＨＣＯ_３をｐＨ５～７まで添加して、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。固体をドラフト下で１日間乾燥させて、モノアルキル化チロシンとジアルキル化チロシンとの混合物として４．９６ｇの粗生成物（オフホワイト色の固体）を送達し、これを次の工程でそのまま使用した。

【0190】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－シクロペンチル－４－ヒドロキシフェニル）－プロパノエート（ｃｙｐＴｙｒ－ＯＭｅ、１０８）。化合物１０７（４．０ｇ）の粗混合物を、不活性雰囲気下で２５０ｍＬの丸底フラスコ内の無水メタノール（７３当量、４５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化チオニル（３当量、３．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をフラスコにゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、メタノールを減圧下で蒸発させ、混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で希釈した。生成物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、各２０ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で一回洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、３．８５ｇの茶橙色の油を得た。得られた生成物を、順相シリカゲルカートリッジ上のＤＣＭ中の０→７％ＭｅＯＨの勾配溶出を伴うフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。モノアルキル化生成物およびジアルキル化生成物を完全に分離し、モノアルキル化生成物１５を、透明な粘着性の油（１．２ｇ）、収率２６％（２工程）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ_１＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．５０（ｍ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）１７６．６，１５５．４，１３３．８，１２．９，１２８．６，１２８．４，１１６．１，５６．９，５２．５，４１．２，４０．６，３４．２，３４．１，２６．６。

【0191】

メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチル－４－ヒドロキシフェニル）－プロパノエート（Ｂｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ－ＯＭｅ １０９）。化合物１０８（１当量、１．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）の３０ｍＬ混合物中に溶解した。ＮａＨＣＯ_３（２当量、１１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、完全に溶解するまで撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカルボネート（１．５当量、２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間実行した。溶液を中和するために、ＨＣｌ水溶液１Ｍ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦを真空中で蒸発させた。最終生成物を、水相からＥｔＯＡｃ（各々２０ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で一回で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、ヘキサン中の２０→３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１６を、淡黄色の油（１．６４ｇ）、収率８４％として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７２．７６，１５５．３３，１５２．９２，１３２．２７，１２８．０７，１２７．５６，１２７．３８，１１５．４１，８０．１４，５４．６４，５２．３５，３８．９４，３７．７４，３３．０７，３３．０２，２８．４３，２５．４９。

【0192】

メチル（Ｓ）－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－シクロペンチルフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロパノエート（Ｂｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）－ＯＭｅ １１０）。化合物１０９（１当量、２０３ｍｇ、５５９μｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２当量、９２．６ｍｇ、６７０μｍｏｌ）を混合物に添加し、続いて臭化ベンジル（１．３当量、１３０ｍｇ、７６０μｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流させた。反応が完了した後、アセトニトリルを真空中で蒸発させた。粗生成物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水（各１５ｍＬ）で３回および２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を収集し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ（８：２）を均一温度の溶出液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、透明な粘着性の油（１５８ｍｇ）、収率５８％を得た。^１Ｈ ＮＭＲ^（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．４２－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ_＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７２．７，１５５．８，１５５．３，１３７．７，１３５．３，１２８．７，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．３，１１１．９，８０．０，７０．３，５４．７，５２．４，３９．１，３７．８，３３．２，２８．５，２５．７。

【0193】

メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチル－４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－プロパノエート（Ｂｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）－ＯＭｅ １１１）。１０９（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）から、１１０の合成と同様のプロトコルを使用して、１１１（６４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）２．０８－１．２８（ｍ，２５Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７２．７，１５５．２，１５５．０，１３５．３，１２８．１，１２７．１，１２６．９，１１２．４，７９．９，７９．１，５４．６，５２．３，３９．５，３７．７，３３．０，３２．９，２８．５，２５．７，２４．２。

【0194】

メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチル－４－プロポキシフェニル）－プロパノエート（Ｂｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）－ＯＭｅ １１２）。１０９（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から、１１０の合成と同様のプロトコルを使用して、１１２（５２１ｍｇ）、収率５２％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７２．７，１５６．２，１５５．３，１３５．０，１２８．０，１２７．４，１２７．３，１１１．４，８０．０，６９．８，５４．７，５２．４，３９．３，３７．８，３３．１，２８．５，２５．８，２３．０，１１．０。

【0195】

（Ｓ）－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－シクロペンチルフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロパン酸（Ｂｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）－ＯＨ １１３）。１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物１１０（９２１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５８３ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１０ｍＬの水中に予め溶解）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。変換が完了すると（ＴＬＣに続く）、ｐＨをＨＣｌ １Ｍで５に調整し、ＴＨＦを真空中で除去した。水相のｐＨを２に調整し、生成物を酢酸エチル（各２０ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、白色固体（８６０ｍｇ）、収率９６％を得た。生成物は、精製することなく次の工程へと継続するのに十分に純粋である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐｍ）７．４６－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．２８（ｍ，１０Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７７．０５，１５５．８０，１５５．４６，１３７．６１，１３５．３２，１２８．６３，１２８．１４，１２７．８４，１２７．７７，１２７．３４，１２７．２６，１１１．９２，８０．２９，７７．４８，７７．１６，７６．８４，７０．２３，５４．４６，３９．０５，３７．２３，３３．１０，２８．４２，２５．６１。

【0196】

（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチル－４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－プロパン酸（Ｂｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）－ＯＨ １１４）。１１１（６４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から、１１３の合成と同じプロトコルを使用して、１１４（６５６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７７．０３，１５５．５２，１５５．０３，１３５．４２，１２８．２０，１２７．１３，１２６．７１，１１２．４８，８０．２９，７９．１１，５４．４９，３９．５６，３７．１６，３３．０３，３２．８５，２８．４２，２５．７１，２４．１６。

【0197】

（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチル－４－プロポキシフェニル）－プロパン酸（Ｂｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）－ＯＨ １１５）。１１２（５２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から、１１３の合成と同じプロトコルを使用して、１１５（４６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．４６（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐｍ）１７７．０，１５６．３，１５５．６，１３５．１，１２８．２，１２７．４，１２７．２，１１１．５，８０．４，６９．８，５４．６，３９．４，３７．３，３３．１，２８．５，２５．８，２３．０，１１．０。

【0198】

（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－シクロペンチルフェニル）－プロパン酸（Ｆｍｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）－ＯＨ １１６）。化合物１１３（１当量、８６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの混合物ＴＦＡ－ＤＣＭ（１：１）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で蒸発させて、緑茶色の固体を得た。残留酸を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、２０ｍＬのＴＨＦを添加して、固体残渣を可溶化した。ＮａＨＣＯ_３（３当量、４９３ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水中に溶解させ、混合物に添加し、続いてＦｍｏｃ－Ｃｌ（１．１当量、６０７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間実行した。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水相をｐＨ３までＨＣｌ水溶液１Ｎで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機物を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ＋０．２５％ＡｃＯＨの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油（７５２ｍｇ）、収率（６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐｍ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，１０Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，５Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐｍ）１７６．６７，１５５．９４，１４３．８９，１４３．８５，１４１．４２，１３７．５３，１３５．４９，１２８．６５，１２７．９９，１２７．８８，１２７．４２，１２７．３９，１２７．２９，１２７．２４，１２７．２０，１２５．２３，１２０．１３，１１１．９９，７０．２２，６７．３３，５４．８１，４７．２４，３９．１３，３７．２７，３３．１３，２５．６２，２５．６０．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ^＋］５８４．２４０５（計算値５８４．２４０７）。

【0199】

（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチル－４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－プロパン酸（Ｆｍｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）－ＯＨ １１７）。１１４（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、１１６の合成と同様のプロトコルを使用して、１１７（３２１ｍｇ、５９３μｍｏｌ、収率４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７６．７９，１５５．９７，１５５．１５，１４３．９１，１４１．４１，１３５．５４，１２８．０６，１２７．８４，１２７．１９，１２６．４０，１２５．２５，１２０．１０，１１２．５２，７９．１１，６７．３３，５４．８２，４７．２４，３９．６３，３７．２３，３３．０２，３２．８６，２５．７１，２５．６８，２４．１７．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５４０．２７６２（計算値５４０．２７４５）。

【0200】

（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチル－４－プロポキシフェニル）－プロパン酸（Ｆｍｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）－ＯＨ １１８）。１１５（４６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から、１１６の合成と同様のプロトコルを使用して、１１８（４３８ｍｇ、８５３μｍｏｌ、収率７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７６．６５，１５６．３２，１５５．９７，１４３．９０，１４１．４１，１３５．１１，１２７．９１，１２７．８５，１２７．３４，１２７．２０，１２６．７８，１２５．２４，１２０．１１，１１１．４２，６９．６５，６７．３４，５４．８３，４７．２４，３９．３３，３７．２６，３３．０２，２５．６６，２５．６３，２２．８９，１０．９４．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５１４．２６０２（計算値５１４．２５８８）。

【0201】

固相合成の一般的なプロトコル
実施例２～４に提供されるより具体的なプロトコルに従い、以下は、本明細書に開示した類似体の固相合成のための一般的なプロトコルを提供する。

【0202】

ペプチドを、Ｆｍｏｃベースの化学を使用して０．１ｍｍｏｌスケールで固相で合成した。第一のアミノ酸を、光延反応を使用して樹脂に充填した。簡潔に述べると、アミノ酸（０．３当量、０．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３当量、０．３ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）および３００ｍｇのＷａｎｇ樹脂を、４ｍＬのＤＣＭ中で５分間一緒に混合した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、３当量、０．３ｍｍｏｌ、５９μＬ）を滴下して加え、混合物を一晩振盪した。過剰な試薬を、５ｍＬのＤＣＭで二回洗浄することによって除去した。アミノ酸負荷量を、Ｆｍｏｃ脱保護から生じるジベンゾフルベン－ピペリジン付加物のＵＶ吸光度を測定することによって定量化した。負荷量は、通常、０．２５～０．３５ｍｍｏｌ／ｇであった。所望の負荷量が達成されたとき、樹脂を、４ｍＬのＤＣＭ－無水酢酸－ＤＩＰＥＡ（４：１：０．２）の溶液で１時間キャップした。樹脂を、３分間、５ｍＬの各溶媒、ＤＭＦ－ＤＣＭ－ｉＰｒＯＨ－ＤＣＭ－ｉＰｒＯＨ－ＤＣＭで洗浄した（別名、洗浄プロトコル）。次のアミノ酸を、２工程：１／Ｆｍｏｃ脱保護および２／アミドカップリングによって配列に加えた。樹脂を常に、二つの工程の間で前述の洗浄プロトコルを使用して洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護を、樹脂を５ｍＬのピペリジン２０％／ＤＭＦで１０分間処理することによって達成した。カップリング工程については、ＨＡＴＵ（５当量、０．５ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）およびアミノ酸（５当量、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、樹脂に移し、次いでＤＩＰＥＡ（５当量、０．５ｍｍｏｌ、８７μＬ）を加えて、カップリング反応を開始した。反応を３０分間実行し、過剰な試薬を濾過によって除去した。脱保護およびカップリング工程を繰り返して、直鎖状前駆体ペプチドを合成した。樹脂を洗浄プロトコルを使用して洗浄し、ジエチルエーテルで再び洗浄し、真空中で一晩乾燥させ、その後、環化工程を行った。

【0203】

樹脂上のＦｍｏｃ－Ｎ^γ－アリル－Ｎ^γ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸（Ｆｍｏｃ－Ａｌｎｂ－ＯＨ）の合成。Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｂ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨを、ＳＰＰＳによってＨｉｓ７位に導入し、Ｆｍｏｃ－Ａｌｎｂ含有ペプチドの合成のための開始残基としての機能させた（図５）。Ａｌｌｏｃ基を、不活性雰囲気下で、樹脂をＤＣＭ中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２５当量、２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、フェニルシラン（２５当量、３１１μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間処理することによって除去した。樹脂を、５ｍＬのＤＣＭ、次いで５ｍＬのＤＭＦでそれぞれ５分間洗浄した。２０ｍＬバイアル内で、ｏ－ノシルクロリド（ＮｓＣｌ、８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮＭＰ中に溶解し、ｓｙｍ－コリジン（５５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を樹脂に移し、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、ノシル化反応を一回繰り返した。樹脂を洗浄配列で洗浄し、アリル化工程の前に真空中で乾燥させた。アリル化工程を、福山光延反応によって行った。１２ｍＬのカートリッジに、十分に乾燥させた樹脂を４ｍＬの無水ＴＨＦで５分間膨潤させ、濾過した。３ｍＬの無水ＴＨＦ中のアリルアルコール（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を樹脂上に注ぎ、５分間混合した後、ＤＩＡＤを滴加し（０．０７９ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１ｍＬの無水ＴＨＦ中に希釈した。混合物を室温で２０分間撹拌した。樹脂を濾過し、アリル化反応を一回繰り返した。変換をＵＰＬＣ－ＭＳによってモニターした。樹脂を洗浄プロトコルで洗浄した後、ＳＰＰＳによってペプチド伸長した。

【0204】

環閉鎖メタセシスによるマクロサイクル化。メタセシスの前に、Ｆｍｏｃ－Ｌ－アリルグリシン－ＯＨまたはＢｏｃ－Ｌ－アリルグリシン（切断類似体用）をＰｒｏ３位置に組み込み、一方でアリル含有残基ＡＡ（Ｌ－アリルグリシン、Ｎ^π－アリル－Ｌ－ヒスチジンまたはＮ^γ－アリル－Ｎ^γ－ノシル－α，γ－Ｌ－ジアミノ酪酸）を固相ペプチド合成中にＨｉｓ７位置に導入した（図３Ａ）。一般的な配列は、Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ－アリルグリシン－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）－ＡＡ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－（Ｃ末端）－樹脂であるべきである。乾燥樹脂（０．１ｍｍｏｌペプチド）および第２世代のホベイダ－グラブス触媒（０．０２３ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を、乾燥した１０ｍＬマイクロ波管に添加した。テフロン（登録商標）キャップを加え、チューブに、真空および小さな真空チャンバー内の充填サイクルによって針を通してアルゴンを充填した。アルゴンパージ後、４ｍＬのジクロロエタンを添加し、反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰマイクロ波オーブン（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＵＳＡ）中、１２０℃で１０分間、３００Ｗで加熱した。溶媒および試薬を濾過によって除去した。樹脂を洗浄プロトコルで洗浄した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによってモニターした。環状ペプチドと直鎖状ペプチドとの間の比が６未満である場合、環状ペプチドが所望の量（環状／直鎖状ペプチドの比率＞６）まで濃縮されるまで、メタセシス工程を繰り返した。樹脂を、洗浄プロトコルを使用して洗浄した後、次の工程（最終生成物の切断またはＰｙｒ－Ａｒｇの添加）に使用した。

【0205】

マクロラクタム化。ラクタム化の前に、Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）またはＤａｐ（Ａｌｌｏｃ）を、Ｐｒｏ３位置に導入し、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＡｌｌ）－ＯＨをＨｉｓ７位置に組み込んだ。乾燥樹脂（０．１ｍｍｏｌペプチド）上で、Ａｌｌｏｃ保護基を、アルゴン雰囲気下で、樹脂をＤＣＭ中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２５当量、２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（２５当量、３１１μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間処理することによって除去した。樹脂を、５ｍＬのＤＣＭおよび５ｍＬのＤＭＦでそれぞれ５分間洗浄した。マクロサイクル化を、ＤＥＰＢＴ（５当量、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５当量、０．５ｍｍｏｌ、８７μＬ）を使用して行った。カップリング試薬およびＤＩＰＥＡを５ｍＬのＤＭＦに溶解してから樹脂に移し、環化反応を一晩行った。樹脂を洗浄プロトコルで洗浄した後、次の工程（Ｆｍｏｃ脱保護／ペプチド伸長）に進めた。

【0206】

環化後の修飾。マクロサイクル７および８を、樹脂上のマクロサイクル５から合成した。メタセシス工程およびＮ末端にＰｙｒ（Ｂｏｃ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－を添加して、５（保護基がまだ乗っていた）を得た後、メルカプトエタノール（８当量、５７μＬ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５当量、０．５ｍｍｏｌ、７６μＬ）の混合物を１５分間使用した、ｏ－ノシル基の脱保護（完全な脱保護を確実にするためにもう一度繰り返した）によってマクロサイクル７を得た。樹脂を洗浄プロトコルで洗浄した後、最終切断した。マクロサイクル８を、一晩の、水中のホルムアルデヒド３７％（４０当量、３２４μＬ、４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ－ＴＭＯＦ（１：１）の混合物中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０当量、４２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を使用した還元的アミノ化によって樹脂上の７（保護基を有する）から合成した。過剰なＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を３ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。ガス発生が停止した後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、続いて洗浄プロトコルで洗浄した。ペプチドの一部が還元的アミノ化中に切断され、これが収率を減少させたことに留意されたい。

【0207】

最終切断および精製。樹脂および同時保護基の除去からの最終切断を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）／水（９５：２．５：２．５）のカクテルを使用して行った。切断反応を２時間（ペプチドが０～１アルギニンを有する場合）または４時間（ペプチドが２アルギニンを有する場合）行った。混合物をガラスウールプラグを通して濾過して、固体粒子を除去し、溶液を３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルにゆっくりと滴下して（０°Ｃで予冷却）、生成物を沈殿させた。粗ペプチドを遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）により単離し、１ｍＬの酢酸（ＡｃＯＨ）１０％中に再懸濁し、１０分間静置した。二つの層：残留エーテル層（上）対水層（下）を分離した。水層を単離し、１ｍＬのＡｃＯＨを１０％添加して、エーテル層から残留ペプチドを抽出した。この精密化は、混合物をさらに浄化し、精製を容易にするのに役立った。水性抽出物を合わせ、精製前に濾過した。マクロサイクルペプチドを、二成分溶媒系（アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸）を使用して、Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＵＳＡ）（５μｍの粒子を充填したカラムＸＳＥＬＥＣＴ（商標）ＣＳＨ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（１９×１００ｍｍ）、ＵＶ検出器２９９８、ＭＳ ＳＱ検出器２、試料マネージャ２７６７、および二成分勾配モジュール）のＨＰＬＣ－ＭＳシステムで精製した。純粋な断片（ＵＰＬＣ－ＭＳにより確認）を合わせ、凍結乾燥させて、白色の固体を得た。ペプチドの純度を、Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＵＳＡ）のＵＰＬＣ／ＭＳシステムを使用して、以下の勾配：アセトニトリルおよび０．１％ＨＣＯＯＨを含む水（０→０．２分：５％アセトニトリル、０．２→１．５分：５％→９５％、１．５→１．８分：９５％、１．８→２．０分：９５％→５％、２．０→２．５分：５％）を有する１．７μｍの粒子を充填したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を使用して評価した。すべてのペプチドは、２１（９１％）、２４（９３％）、３２（９３％）および３３（９０％）を除いて、純度＞９５％であった。ＨＲＭＳスペクトルを、エレクトロスプレー注入を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＵＳＡ）のｍａＸｉｓ ＥＳＩ－Ｑ－Ｔｏｆ機器を用いて得た。

【0208】

細胞培養
ＹＦＰタグ付きヒトＡＰＪを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ_２を維持しながら、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地中、多湿雰囲気下、３７℃で培養した。抗生物質Ｇ４１８（４００μｇ／ｍＬ）を添加して、ＡＰＪ発現細胞の選択圧力を維持したが、ペニシリン／ストレプトマイシン（０．１％）を使用して、細菌汚染を防止した。

【0209】

結合実験
結合実験を、ＹＦＰタグ付きヒトＡＰＪ受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３の細胞膜に対して行った。細胞を－８０℃で凍結して保存し、実験直前に迅速に解凍した（３７℃で１分間）。解凍した細胞を５ｍＬのＥＤＴＡ溶液（１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、１０ｍＬのファルコンチューブに移し、３５００ｇで４℃で１５分間遠心分離して細胞膜を抽出した。沈殿物（細胞膜）を結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．２％ ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中に懸濁した。結合アッセイを、９６ウェルプレートで行った。１５μｇの膜タンパク質を、０．２ｎＭの放射性標識した〔^１２５Ｉ］［Ｎｌｅ７５、Ｔｙｒ７７］［Ｐｙｒ^１］－アペリン－１３（８２０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）^３および２００μＬの総体積中、１０^－５～１０^－１１Ｍの範囲の濃度の試験リガンドと室温で１時間インキュベートした。インキュベーション混合物を、ガラス繊維フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＰＥＩ ０．５％を４℃で２時間予め吸収）を通して濾過して、非結合リガンドを除去し、フィルター膜を１７０μＬの冷結合緩衝液（４℃）で三回洗浄した。γ放射を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）の１４７０ウィザードγカウンターを使用して測定した（８０％の効率）。非特異的結合は、総シグナルの５％を超えなかった（１０^－５Ｍの非標識Ａｐｅ１３とのインキュベーションによって決定した）。試験したリガンドの濃度を表すＩＣ_５０値を、受容体から放射性標識リガンドの５０％を移し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を使用してそれらの結果から決定した。［Ｐｙｒ^１］－アペリン－１３のＫ_Ｄは、飽和結合アッセイによって決定し、１．８ｎＭである。解離定数Ｋ_ｉ値を、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用してＩＣ_５０から計算し、結果を、二回～三回の独立した実験の平均±ＳＥＭとして表し、各々を二組みで行った（Ｙｕｎｇ－Ｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９７３）。

【0210】

Ｇα_ｉ１活性化およびβ－アレスチン２動員についてのＢＲＥＴアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、および２０ｍＭのＨＥＰＥＳを有する高グルコースＤＭＥＭ培地中、３７℃、Ｔ１７５フラスコ中、５％ＣＯ_２の加湿チャンバー下で培養した。２４時間後、ＰＥＩを使用して、ヒトＡＰＪ、Ｇα_ｉ１－ＲｌｕｃＩＩ（９１）、ＧＦＰ１０－Ｇγ_２、および_Ｇβ１（ＢＲＥＴベースのＧα_ｉ１活性化アッセイ用）をコードするプラスミド、またはＡＰＪ－ＧＦＰ１０およびＲｌｕｃＩＩ－β－アルレチン２（ＢＲＥＴベースのβ－アルレチン２リクルートアッセイ用）をコードするプラスミドで細胞をトランスフェクトした（Ｍｕｒｚａ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｇａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６、ＲＥＧＮｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。アッセイの前に、細胞を、５０，０００個の細胞／ウェルの濃度で２４時間、白色の９６ウェルプレートＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｃａｎａｄａ）に移し、３７℃で一晩インキュベートした。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、９０μＬのハンクス平衡塩溶液を各ウェルに添加した。次いで、細胞を、３７℃（Ｇα_ｉ１）で５分間、または室温で３０分間（β－アレチン２）、１０^－５Ｍ～１０^－１１Ｍの範囲の濃度で類似体で刺激した。刺激後、５μＭのコエランテラジン４００Ａを各ウェルに添加し、ＧｅｎｉｏｓＰｒｏプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ａｕｓｔｒｉａ）のＢＲＥＴ^２フィルターセットを使用してプレートを読み取った。ＢＲＥＴ比を、ＧＦＰ１０_ｅｍ／ＲｌｕｃＩＩ_ｅｍとして決定した。データをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を使用してＥＣ_５０値を決定した。各データ点は、各々三組で行った少なくとも三回の異なる実験の平均±ＳＥＭを表す。

【0211】

ラット血漿安定性
血漿を、ヘパリンチューブに血液を収集し、１３，０００ｒｐｍで遠心分離して血液細胞を除去することによって、雄のスプラーグドーリーラットから得た。単離した血漿を－８０℃で保存し、試験直前に解凍した。９６ウェルプレートにおいて、１ｍＭの６μＬのペプチド溶液を、オービタルシェーカーを備えたオーブン内で、２７μＬの血漿と３７℃でインキュベートした。インキュベーション中の水の蒸発を避けるために、厳密に嵌合したキャップを使用してウェルを密封した。０、１、２、４、６、および２４時間で、０．２５ｍＭのＮ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（内部標準）を含有する１４０μＬのＡＣＮ－ＥｔＯＨ溶液（１：１）でプラズマを不活化し、ウェルを厳密に嵌合したキャップで再び密封した。２４時間で、全ての血漿を不活化したとき、キャップを除去し、混合物を９６ウェル濾過プレートＩｍｐａｃｔ（商標）タンパク質沈殿物（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳ）に移した。９６ウェルＵＰＬＣプレートを底部に置いて、試料を収集した。両方のプレートを５００ｇで１０分間、４℃で遠心分離して、濾過を加速した。収集した濾液を、８０μＬの水で希釈し、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムクラスＨ（カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）タンパク質ＢＥＨ Ｃ４（２．１×５０ｍｍ）、細孔３００Åを有する１．７μｍの粒子）中で分析した。残留ペプチドの量を、ペプチド半減期を計算できるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を使用して指数関数的一相減衰曲線にプロットした。結果は、少なくとも３回の独立した実験の平均±ＳＥＭとして示し、それぞれを一組で行った。

【0212】

インビボ薬物動態
８～１０週齢の雄のスプラーグドーリーラットをこの研究で使用した。実験の２４時間前に、頸静脈カテーテル（Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｕｂｉｎｇ；Ｉ．Ｄ．０．０２×Ｏ．Ｄ．０．０３７）を、静脈注射（ｉ．ｖ．、生理食塩水０．９％、約３５０μＬ中の類似体４２、４３またはＡｐｅ１３について３ｍｇ／ｋｇ）および血液収集のため外科的に挿入した。動物を、血液試料採取を促進するために、静脈注射前に封じ込めチャンバーに入れた。血液試料（０．２ｍＬ、遠心分離後の０．１ｍＬの血漿に対応する）を、静脈内投与の５、１０、３０、６０、１２０および２４０分後（［Ｐｙｒ^１］－アペリン－１３については１、２、５、１０、１５分間）でＫ２－ＥＤＴＡ微量管（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に収集した。これらの試料を、粉砕した氷上に直ちに保存した後、１３０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離して、血漿を単離した（上層）。得られた血漿を、ポリプロピレンチューブに移し、－８０℃で直ちに凍結した。

【0213】

試料調製
タンパク質沈殿と固相抽出工程との組み合わせを使用して、ペプチドを抽出した。血漿試料を、氷上で解凍した。ボルテックス撹拌（６０秒）後、１００μＬの試料を取り出し、３００μＬの冷アセトニトリルを添加して、血漿タンパク質を沈殿させた。次いで、試料をボルテックス（６０秒）し、４°Ｃで１０分間、４５００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、上清を単離し、さらなる洗浄のためにＨＬＢプライムを直接通過させた。濾液を０．１％ギ酸／水中で１０倍希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過した。

【0214】

質量分析
試料を、マイクロフロー液体クロマトグラフィー（Ｅｋｓｉｇｉｅｎｔ Ｍ３マイクロフロー）およびＵＰＬＣ ＨＳＳ－Ｔ３カラム（１ｍｍ×１００ｍｍ、１．８μｍ、０．２μｍフリットプレフィルターを装備）を備えたＳｃｉｅｘ Ｑｔｒａｐ ６５００＋で分析した。溶媒流速を５０μＬ／分に設定し、カラム温度を４０℃に維持し、注入量は３μＬであった。移動層は、０．１％ギ酸／水（Ａ）および０．１％ギ酸／アセトニトリル（Ｂ）であった。溶出勾配は、２％の溶離液Ｂで開始し、１３分の総実行時間にわたって、８分間で９５％まで増加し、２分間９５％に維持し、次いで、２分間で初期条件に戻る。ペプチド断片化のための最適化されたパラメータを、１００ｎｇ／ｍＬのＡｐｅ１３、４２および４３の分析標準溶液を直接注入することによって得た。分析では、二つの娘トレース（移行）を使用し、中でも、最も豊富であったのは定量用であり、二番目に豊富であったのは、確認用であった。

【0215】

インビボ血圧測定
動物
８～１０週齢の成体の雄のスプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｔ－ ｃｏｎｓｔａｎｔ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）を、自由に食餌および水にアクセスしながら、１２時間明／１２時間の暗サイクルで維持した。動物実験プロトコルを、Ｓｈｅｒｂｒｏｏｋｅ大学の動物ケア委員会が承認し、カナダ動物ケア委員会のポリシーおよび指令を遵守した。

【0216】

血圧検査
雄のスプラーグドーリーラット（８～１０週齢）をケタミン／キシラジン注射（８７／１３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）で麻酔し、サーモスタットパッド上で仰臥位に配置した。それらの右頸動脈をＰＥ ５０（ヘパリン化生理食塩水を充填）でカテーテル挿入し、Ｍｉｃｒｏ－Ｍｅｄ変換器（モデルＴＤＸ－３００、Ｃａｌａｂａｓａｓ、ＵＳＡ）およびＭｉｃｒｏ－Ｍｅｄ血圧分析器（モデルＢＰＡ－１００ｃ）に接続した。ビヒクル（等調の生理食塩水）を静脈内ボーラスにより投与し、続いて５分後に、Ａｐｅ１３、化合物９、２０、２９、４２または４３（１９．５および６５ｎｍｏｌ／ｋｇで投与、体積は１０秒かけて０．２５ｍＬ）のいずれかを、左頸静脈に挿入した別のカテーテル（ＰＥ１０）を通して注射した。このｉ．ｖ．カテーテルを、各注射の直後に生理食塩水（０．２ｍＬ）で流した。

【0217】

心電図検査
経胸部心エコー検査を、ペプチド（０．２および２μｍｏｌ／ｋｇ）の皮下注射前（ベースライン）ならびに３、６、および２４時間後、イソフルレン麻酔下（２％、１．５ｍＬ／分、Ｂａｘｔｅｒ）でスプラーグドーリーラットにおいてＭＸ２５０変換器（ＦＵＪＩＦＩＬＭ、ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を使用してＶｅｖｏ ３１００超音波装置を用いて行った。ＬＶの二次元短軸図を乳頭筋レベルで得、Ｍモードトレースを記録した。これらの画像から、心拍数（ＨＲ）を計算し、ＬＶ拡張末期（ＬＶＥＤｄ）ならびにＬＶ収縮末期直径（ＬＶＥＳｄ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ ＳｏｃｉｅｔｙのＥｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙガイドラインに従って最先端の方法によって測定した。画分短縮（ＦＳ）を、以下の式：ＦＳ＝（［ＬＶＥＤｄ－ＬＶＥＳｄ／ＬＶＥＤｄ］×１００％）によって計算した。心臓出力（ＣＯ）をＬＶ長軸図から評価した。脳卒中体積（ＳＶ）を、収縮末期および拡張末期における心内膜境界を追跡することによって、シンプソン法に従って計算し、ＣＯ＝ＳＶ×ＨＲとして得た。

【0218】

実施例２：表Ｉのアペリン１３類似体の合成
９７のアナログを、飽和炭化水素鎖（１３）、ラクタム基（１４、１７）、ヒスチジン模倣物（１５）、スルホンアミド（１６）、二次アミン（１８）、および三級アミン（１９）などの様々なタイプのマクロサイクルリンカーを用いて設計し、合成した（図２Ａ）。

【0219】

前駆体直鎖状ペプチドを、古典的固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）およびＦｍｏｃ化学を使用して合成した。マクロサイクルを構築するために、Ｐｒｏ３残基およびＨｉｓ７残基を、リンカーの一部である非天然アミノ酸によって置換した。化合物９７については、アリルグリシン残基を両方の位置に導入して、環閉鎖メタセシス（ＲＣＭ）を使用して環化を調製した（図３Ａ）。化合物１３を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用した水素化によって９７から得た（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。化合物１４、１７、４６および４７を、前述のプロトコル（Ａｌｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００４）に従い、それぞれ、Ｐｒｏ３位置にＤａｐ（Ａｌｌｏｃ）またはＬｙｓ（Ａｌｌｏｃ）、およびＨｉｓ７位置にＡｓｐ（ＯＡｌｌ）を用いたマクロラクタマー化により合成した。マクロサイクル１５、１６、１８、および１９も、ＲＣＭを使用して調製した（図３Ｂ）。この目的のため、アリルグリシンをＰｒｏ３位置に導入し、Ｎ^π－アリル－ヒスチジン（１５についてはＡｌｈ）またはＮ^γ－アリル－Ｎ^γ－ノシル－α，γ－ジアミノ－ブタン酸（１６、１７、１８についてはＡｌｎｂ）をＨｉｓ８位置に配置した。本発明者らの以前の研究（Ｔｒｒｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８）に記載したように、Ｐｒｏ３→アリルグリシン変異を、Ａｒｇ２とＡｒｇ４との間で局在化し、Ａｒｇ２の導入後に、ペプチドの環化を不可能にし、これはおそらく、アルギニン残基による立体障害および触媒キレート化に起因する。この理由から、環化を、Ｐｙｒ１－Ａｒｇ２部分を加える前に行った（図３Ｂ）。

【0220】

ＲＣＭ工程の変換率は、概して＞５０％であったが、ある場合では、化合物１４と同様に、収率は、最良の場合で約２０～２５％であり、Ｎ^π－アリル－ヒスチジンの存在に起因して、より長い加熱（１００℃、２時間）が必要であった。考えられる説明は、ヒスチジンのイミダゾール環がキレート剤として作用し、ホベイダ－グルブス触媒を毒する可能性があることである。

【0221】

中間体Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｎ^π－アリル－ヒスチジン－ＯＨ（Ｆｍｏｃ－Ａｌｈ－ＯＨ）を、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ１０２から三工程で調製した（図４）。重要な工程は、原位置で生成したアリルトリフラートを使用してイミダゾール環（１０３）のＮ^π位置をアルキル化して、１０４を得ることであった。立体的に妨害させたトリチル（Ｔｒｔ）保護基は、Ｎ^τ位置に留まり、Ｎ^π位置の選択的なアリル化を可能にする。次の工程では、メチルエステル１０４を、還流条件下でジオキサン水（１：１）中のＨＣｌ ２Ｍを使用して加水分解して、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｎ^π－アリル－ヒスチジン－ＯＨ １０５を得た。

【0222】

類似体１６、１８、１９の合成は、残基Ｆｍｏｃ－Ａｌｎｂ－ＯＨ（図３Ｂ）を必要とし、これは、固相上のＦｍｏｃ－Ｄａｂ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨから容易に調製した。Ａｌｌｏｃ保護基を、スカベンジャーとしてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＰｈｅＳｉＨ_３を使用して選択的に除去した。γ－アミン基のノシル化を、塩化ｏ－ノシルおよびｓｙｍ－コリジンを用いて行い、続いて福山－光延反応を使用してアリル化を行い、Ｆｍｏｃ－Ａｌｎｂ含有ペプチドを得た（図５）。

【0223】

Ａｐｅ１３類似体のサイズを減少させるために、マクロサイクル類似体のＮ末端およびＣ末端を漸進的に切断した。切断ペプチドを、上記と同じプロトコルを使用して合成した（図３Ａ～Ｂ）。最後のシリーズで、Ｃ末端Ｎｌｅ１１残基を、非天然アミノ酸で置換した。Ｔｙｒ（ＯＢｎ）の組み込みは、結合ポケットに対する親和性を増加させることを以前に見出された（Ｍｕｒｚａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）ため、非天然残基のうち、本発明者らは、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、およびｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）などのいくつかのＴｙｒ（ＯＢｎ）類似体を含ませていた。シクロペンチル基（Ｃｙｐ）は、本発明者らの以前の研究（Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．、２０２１）において、Ｔｙｒ（ＯＢｎ）含有ペプチドの結合およびシグナル伝達特性に影響を及ぼすことが見出された。これを、還流条件下で８５％リン酸中の２当量のシクロペンタノールを使用してチロシン（１０６）上に導入して、前駆体１０７を形成させた（図６）。この中間体は、一連の変換（１０７のエステル化、１０８のＢｏｃ保護、１０９のアルキル化、１１０～１１２のエステル加水分解、１１３～１１５のＢｏｃ除去およびＦｍｏｃ保護）に続き、ＳＰＰＳに適した、Ｆｍｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）－ＯＨ（１１６）、Ｆｍｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）－ＯＨ（１１７）およびＦｍｏｃ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）－ＯＨ（１１８）を得た。

【0224】

化合物２０～４５、４８～５９を、９７の合成に使用される方法と同様の方法を使用して調製した。簡単に言うと、第一のアミノ酸を、光延反応を使用してＷａｎｇ樹脂に充填した（充填０．３ｍｍｏｌ／ｇ）。Ｆｍｏｃベースの化学を使用して線形ペプチドを合成し、ホベイダ－グラブス触媒ＩＩ（１２０℃、１０分）を用いて大環状化を行った。末端のアルケンを有する非天然アミノ酸、例えばＬｙｓ（Ｎ－ブテニル）、Ｌｙｓ（Ｎ－Ａｌｌ）、Ｏｒｎ（Ｎ－ブテニル）、Ｄａｂ（Ｎ－ブテニル）を、上述のＦｍｏｃ－Ａｌｎｂ－ＯＨの合成と同様の化学を使用して、Ｌｙｓ（Ａｌｏｃ）、Ｏｒｎ（Ａｌｏｃ）およびＤａｂ（Ａｌｏｃ）から樹脂上で調製した。

【化10】

【0225】

Ｎ末端での修飾については、化合物２１、２３、４、４７、４９と同様に、Ｆｍｏｃ保護基を環化後に除去し、遊離アミノ基を、アセチル化またはグアニジニル化のいずれかによって誘導体化した（１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジンヒドロクロリド、ＣＡＳ：４０２３－０２－３を使用）。化合物１５、１６、２０、２８～２９および３４～４５については、図７～８を参照されたい。

【0226】

実施例３：表ＩＩのアペリン１７類似体の合成
工程１：樹脂２－クロロトリチル４００ｍｇへの充填（充填０．３５ｍｍｏｌ／ｇ）。
まず、樹脂を膨潤させ、ＤＣＭで洗浄した。アミノ酸およびＤＩＰＥＡ２．５当量を、４ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、この溶液を樹脂上に注いだ。混合物を一晩混合した。未反応の２－クロロトリチルクロリドを、５ｍＬの混合物ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－ＤＩＰＥＡ（７：２：１）を使用してキャップした。樹脂を、各反応（キャッピング、Ｆｍｏｃ脱保護、アミドカップリング）後に、各溶媒について３分間、ＤＭＦ－ＤＣＭ－ｉＰｒＯＨ－ＤＣＭ－ｉＰｒＯＨ－ＤＣＭで洗浄した。

【0227】

工程２：アミノ酸カップリング
Ｆｍｏｃを、ＤＭＦ中のピペリジン２０％で樹脂を１０分間処理することによって除去した。樹脂を排出し、脱保護工程をもう一度繰り返した。遊離Ｎ末端アミンを、５当量の対応するＦｍｏｃ保護アミノ酸、５当量の ＨＡＴＵおよび５当量の ＤＩＰＥＡと反応させることによって、次のアミノ酸を加えた。Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）およびＬｙｓ（Ａｌｌｏｃ）を、ペプチド配列上のそれらの対応する位置に組み込んだ。

【0228】

工程３：アロクおよびアリルの脱保護
乾燥樹脂を、１０ｍＬのマイクロ波管に移し、５ｍＬのＤＣＭ中で膨潤させた。混合物をキャップで閉じ、アルゴン下で１０分間泡立てた後、ＰｈｅＳｉＨ３を添加した。キャップをわずかに開き、アルゴン流を増加させるとき、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）を反応混合物に添加した。混合物をアルゴンで２分間通気し、室温で３０分間撹拌した。樹脂を洗浄配列：ＤＭＦ－ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－ＤＣＭ（各溶媒５ｍＬで３分）で洗浄した。

【0229】

工程４：ペプチド環化
４ｍＬのＤＭＦ中の５当量のＤＥＰＢＴの溶液に、ＤＩＰＥＡを添加した。この溶液を樹脂を含む反応器に移し、混合物を一晩振盪した。
Ａｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｈｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｌｅｕ－ｃ［Ｇｌｕ－ＨＩｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｌｙｓ］ｃ－Ｐｒｏ－Ｎｌｅ－Ｐｒｏ－ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）－樹脂（類似体７６の前駆体）。

【0230】

工程５：最終切断、脱保護および精製
ＴＦＡ－ＴＩＰＳ－Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）の５ｍＬの切断カクテルを調製し、よく混合した。樹脂を２０ｍＬのバイアルに移し、切断カクテルを添加した。この混合物を５時間撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を予冷却したＴＢＭＥ中で滴下して添加して、ペプチドを沈殿させた。懸濁液を遠心分離して、固体を引き下げた（４℃で３０００ｒｐｍ×１０分）。上清を除去し、残留エーテルを弱い気流下で３０分間蒸発させた。得られた固体を、１９００μＬの、水中の酢酸１０％中で可溶化し、ＰＴＦＥ ０．２２ｕｍのフィルターを通して、ＬＣ－ＭＳ分取バイアル（最大３ｍＬ）に濾過した。ペプチドを、１５分間で１０～２５％ＡＣＮ（＋０．１％ギ酸）の勾配を使用して分取ＨＰＬＣ－ＭＳで精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、３ｍｇの白色の粉末（類似体７６）を得た。

【0231】

実施例４：表ＩＩのエラベラ類似体の合成
材料
Ｆｍｏｃ保護（Ｌ）－アミノ酸、２－クロロトリチルクロリド樹脂および［Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）を、Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ（Ｃａｎａｄａ）から購入した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および非天然アミノ酸を、Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ（ＵＳＡ）から購入した。ピペリジンを、ＡＣＰ（Ｃａｎａｄａ）から購入した。全ての他の溶媒を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｃａｎａｄａ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）から購入し、それらは、最も高い市販で入手可能な純度のものであった。すべての試薬および出発材料を、受け取ったまま使用した。ペプチド伸長を、Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＵＳＡ）のＳｙｍｐｈｏｎｙ（商標）Ｘペプチド合成装置を用いて行った。

【0232】

工程１：２－クロロトリチルクロリド樹脂の充填
配列の第一のアミノ酸をロードするために、２－クロロトリチルクロリド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護アミノ酸（１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２当量）で処理した。混合物を室温で軌道振盪器上で２時間振盪し、次いで樹脂をＤＣＭ（２×５ｍＬ）、２－プロパノール（１×５ｍＬ）、ＤＣＭ（１×５ｍＬ）、２－プロパノール（１×５ｍＬ）、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で３分間連続的に洗浄した。次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡのキャッピング溶液（７／２／１、５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間振盪し、上記の溶媒配列で洗浄した。

【0233】

工程２：ペプチド伸長
ペプチド合成を、典型的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）手法で行った。２－クロロトリチルクロリド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ、配列の第一のアミノ酸を充填）を、ペプチド合成器反応器に入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３×６分、４．５ｍＬ）中で膨潤させた。カップリング、脱保護、および洗浄工程中、樹脂を、Ｎ_２通気を介して混合することに留意されたい。次いで、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２×５分、４．５ｍＬ）で脱保護し、次いで、続くＦｍｏｃ保護アミノ酸（５当量）を、ＨＡＴＵ（５当量）の存在下で、ＤＭＦ／ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０当量）と付着させ、反応を３０分間進めた。次いで、ピペリジン（ＤＭＦ中２０％）を使用して、各工程でＦｍｏｃ基を脱保護した。樹脂を、各カップリングおよびＤＭＦ（４×１分３０秒間、４．５ｍＬ）を用いたＦｍｏｃ脱保護工程の後に洗浄した。

【0234】

工程３：アリル／Ａｌｏｃ脱保護
典型的な手法では、配列の最後のアミノ酸をカップリングした後、アリル／Ａｌｏｃ保護基を、アルゴン脱気ＤＣＭ（５ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（０．２当量）およびフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ_３）（２０当量）で選択的に脱保護し、反応を３０分間進めた）。次いで、樹脂をＤＭＦ（３×１分３０秒間、４．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５×６分、４．５ｍＬ）で洗浄した。

【0235】

工程４：マクロラクタム化－切断／脱保護
次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）（５当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を用いて、１６時間、マクロラクタム化を行った。樹脂洗浄（ＤＭＦ、５×１分３０秒間、４．５ｍＬ）後、マクロサイクルを樹脂から切断し、保護基をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）／Ｈ_２Ｏ／ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）９５／２．５／２．５、ｖ／ｖ（２ｍＬ／０．２ｇの樹脂）の混合物を用いて室温で４時間除去した。粗製物を０℃でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）中に沈殿させ、遠心分離し、上清を除去したか、または粗生成物を真空下で直接蒸発させた。次いで、粗生成物を７：３のＨ_２Ｏ／アセトニトリル（ＡＣＮ）に再溶解し、凍結乾燥した後、逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【0236】

工程４：環閉鎖メタセシス（ＲＣＭ）－切断／脱保護
次いで、環閉鎖メタセシス（ＲＣＭ）を、ＤＣＥ（４ｍＬ）中、５０℃で１時間、ＣＥＭマイクロ波中、Ｈｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（０．２当量）およびベンゾキノン（１当量）を用いて行った。次いで樹脂を、ＤＣＭ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で洗浄し、切断工程の前に乾燥させた。樹脂および保護基をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）／Ｈ_２Ｏ／ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）９５／２．５／２．５、ｖ／ｖ（２ｍＬ／０．２ｇの樹脂）の混合物を用いて室温で４時間除去した。粗製物を０℃でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）中に沈殿させ、遠心分離し、上清を除去したか、または粗生成物を真空下で直接蒸発させた。次いで、粗生成物を７：３のＨ_２Ｏ／アセトニトリル（ＡＣＮ）に再溶解し、凍結乾燥した後、逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【0237】

工程５：精製および特徴決定
粗生成物を、７：３のＨ_２Ｏ／アセトニトリル（ＡＣＮ）中に再懸濁し、アセトニトリルおよび水＋０．１％ギ酸を溶出液として使用して、Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＵＳＡ）（５μｍｍｐ粒子を充填したカラムＸＳＥＬＥＣＴ（商標）ＣＳＨ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（１９×１００ｍｍ）、ＵＶ検出器２９９８、ＭＳ ＳＱ検出器２、試料マネージャ２７６７および二成分勾配モジュール）の分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムで精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、白色の固体として最終生成物を得た。純度評価のため、化合物を、Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＵＳＡ）のＵＰＬＣ－ＭＳシステムで、以下の勾配：アセトニトリルおよび０．１％ＨＣＯＯＨを含む水（０→０．２分：５％アセトニトリル、０．２→１．５分：５％→９５％、１．５→１．８分：９５％、１．８→２．０分：９５％→５％、２．０→２．５分：５％）を有する１．７μｍの粒子を充填したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を使用して分析した。

【0238】

表ＩＩＩの化合物の合成スキームも、図９Ａ～Ｂ、１０および１１Ａ～Ｂに示す。

【0239】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0240】

【表2】

【0241】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0242】

実施例８：アペリン作動性化合物の結合親和性およびその他の生物学的特性
本開示のアペリン作動性化合物の様々な特性を決定し、以下の表Ｉ～ＩＩＩに提示する。

【0243】

解離定数Ｋ_ｉは、その受容体に対するリガンドの結合親和性（Ｋ_ｉ結合（ｎＭ））を反映し、放射性標識ピル－アペリン－１３の５０％を変位させたリガンドの濃度に対応する。これを、［^１２５Ｉ］［Ｎｌｅ^７５、Ｔｙｒ^７７］［Ｐｙｒ^１］－Ａｐｅ１３を使用した競合的結合アッセイによって、ヒトＡＰＪ（ｈＡＰＪ）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞から調製した膜上で測定した。

【0244】

ＥＣ_５０ Ｇαｉ１測定は、ｈＡＰＪ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＢＲＥＴベースのバイオセンサーによるＧ ａ_ｉ１活性化の最大応答の５０％を誘発するリガンドの濃度を決定する。

【0245】

ＥＣ_５０ β－ａｒｒ２測定は、ｈＡＰＪ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＢＲＥＴベースのバイオセンサーによるｂ－アレスチン２動員の最大応答の５０％を誘発するリガンドの濃度を決定する。

【0246】

半減期のインビトロのデータは、３７℃で最大２４時間のいくつかの時間点でのラット血漿中のインキュベーション後の類似体のタンパク分解性安定性を表す。残りの類似体の割合を、化合物のＡＵと内部標準のＡＵＣとの間の比をとることによって計算した。半減期を曲線から推定した。

【表I-1】

【表I-2】

【表I-3】

【表II】

【表III-1】

【表III-2】

【0247】

実施例９：変異ＡＰＪ受容体上の受容体結合に関するアペリン１３類似体
ＡＰＪ受容体の細胞外表面は、ＥＥ２０、Ｄ２３、Ｄ９２、Ｄ９４、Ｄ１７２、Ｅ１７４、Ｄ１８４、およびＥ１９４などの、そのＮ末端尾部および細胞外ループ上にいくつかの負に荷電した残基を有する（Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。マクロサイクル類似体の受容体結合におけるそれらの役割を調べるために、これらの変異を、アペリンのカチオン性部分の潜在的な結合部位として従前に示した（表ＩＶ）ため、化合物２０（Ｎ末端のアセチル化）、２２（Ｎ末端アミンが存在しない）、２４（Ａｒｇ４Ｎｌｅ）の親和性を、ＡＰＪ Ｅ２０ＡおよびＤ２３Ａ変異受容体上で決定した。結果は、２０、２２および２４の親和性が、Ａｐｅ１３のもの（２．４倍～７．７倍減少）と比較して、これらの変異による影響を受けないことを示し（＜２．５倍の変化）、これは、ＡＰＪのＥ２０およびＤ２３が、これらのマクロサイクル類似体の結合において有意な役割を果たし得ないが、Ｎ末端部分において正の電荷を有する化合物により高い親和性を付与することが重要であり得ることを示唆している。

【表IV】

【0248】

実施例１０：アペリン１３類似体の機能活性
Ｋ_ｉ＜２０ｎＭを有するすべてのアペリン１３類似体を、ＡＰＪ受容体の下流シグナル伝達経路を活性化する能力について試験した。この目的のために、ＢＲＥＴベースのバイオセンサーを使用して、Ｇタンパク質（Ｇα_ｉ１）活性化およびβ－アレスチン２動員をモニターした。注目すべきことに、この分析は、マクロサイクルのうちのいくつかが、部分的アゴニストとして挙動し、一方他のものは、研究した経路のうちのいくつかに対してバイアスされたシグナル伝達を示すことを明らかにしている（図１２、パネルＡ～Ｂ、表Ｖ）。

【表V-1】

【表V-2】

【0249】

実施例１１：インビトロ血漿安定性
ＡＰＪ受容体に対して２０ｎＭ未満の親和性を有する化合物の血漿安定性を評価した（上の表Ｖ）。第１世代のマクロサイクル類似体９７、１３、１５、１６、１８および１９は、ラット血漿中で良好な安定性を示し、２～５時間の範囲のｔ_１／２を示し、Ａｐｅ１３をはるかに上回る（ｔ_１／２ ０．４時間）。リンカー上に極性基を有するペプチド（１８、１９ｔ_１／２、２．０～２．２時間）は、より短い半減期（対９７、１３、１５、１６ｔ_１／２、４．０～４．７時間）を示し、これはリンカーが、マクロサイクルの安定性に影響を与えることを示唆している。

【0250】

Ｎ末端尾部（Ｐｙｒ１－Ａｒｇ２）の切断は、化合物９７と比較して、血漿安定性をわずかに低減し、これは、Ｎ末端アミンの曝露に起因し得、化合物をアミノペプチダーゼに対してより脆弱にする。それにもかかわらず、類似体２０、２３および２８は、依然として３時間を超える半減期を示した。マクロサイクル類似体は、それらの線形類似体よりも常に安定していた。いくらか驚くべきことは、Ｃ末端の切断（Ｐｒｏ１２－Ｐｈｅ１３除去）の影響であり、これもまた、ペプチド安定性を低下させた。実際に、Ｃ末端とＮ末端の両方で切断した類似体２９（ｔ_１／２ ０．９時間）は、Ｎ末端でのみ切断した２０よりも３倍低い安定性であり、完全長の類似体１３（ｔ_１／２ ４．７時間）よりも５倍低い安定性であった。Ａｐｅ１３のＣ末端は、最後から二番目の位置でＡＣＥ２およびＰＲＣＰなどのメタロプロテアーゼによって切断されることが知られている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。しかしながら、この切断部位は、これらの切断類似体において除去した。

【0251】

類似体２９のペプチド安定性は、Ｃ末端のＮｌｅ１１位にＤ－アミノ酸を導入することによって改善した。Ｄ－アミノ酸は、一般的には身体によって使用されず、タンパク質分解酵素は、それらの認識のために進化せず（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６）、これは、何故、それぞれＤ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－Ｔｙｒ（ＯＢｎ）およびＤ－Ｔｙｒ置換を有するマクロサイクル４２、４３、４４、４５が、親化合物２９よりもはるかに安定であり、半減期は、２．４～＞２４時間の範囲であることを説明する。４３は、この一連の最も安定な化合物であり、半減期＞２４時間を示す。

【0252】

実施例１２：インビボ薬物動態
最も強力な切断マクロサイクル（４２）および最も安定な類似体（４３）を、インビボ薬物動態プロファイリングのために選択した。化合物を、３ｍｇ／ｋｇの頸静脈を介してラットに静脈内投与し、注射の５分、１０分、１５分、２０分、３０分、６０分、１２０分、および２４０分後に血液を採取し、続いてＬＣ／ＭＳ－ＭＳ分析を行った（図１３）。予想通り、４２および４３は安定しており、注射後２時間までラット血漿中で検出し、一方Ａｐｅ１３は、５分後に完全に消失した。化合物４２は、２４分の半減期および２．２９ｍＬ／分／ｋｇの血漿クリアランスを示した（表ＶＩＩ）。特に、類似体４３は、２２０分のインビボｔ１／２を有し、注射の４時間後に８．６μｇ／ｍＬの循環濃度をもたらした（５分で３６．１μｇ／ｍＬと比較して）。長い半減期および低い血漿クリアランス（０．３４ｍＬ／分／ｋｇ）により、この化合物は、単回ボーラス注射で心臓保護薬としてＡｐｅ１３類似体を使用する可能性を暗示する。

【表VII】

【0253】

実施例１３：血圧に対する効果
本発明者らは、ラット血漿中の化合物１５、２０、２９、４２、および４３が血圧を調節する能力を評価した。血圧に対するそれらの効果を、１９．６および６５ｎｍｏｌ／ｋｇの二つの用量で評価した。１９．６ｎｍｏｌ／ｋｇの用量は、Ａｐｅ１３の最大効果に対応し、一方６５ｎｍｏｌ／ｋｇのより多い用量を、あまり強力ではない類似体が、効果を生じさせ得るかを確認するために選択した。

【0254】

切断類似体は、そのサイズが減少したときに、血圧に対するその効果を徐々に失い、β－アレスチン２を動員する能力も失った（Ｂｅｓｓｅｒｅｒ－Ｏｆｆｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。化合物１５（β－ａｒｒ２ ＥＣ_５０ ３３ｎＭ、Ｅｍａｘ １１５％）は、Ａｐｅ１３と類似した血圧の低下（ΔＭＡＢＰ－４０ｍｍＨｇ）を生じ、応答は、おそらく長い半減期およびβ－アルレチン２の動員におけるより高い効力に起因して、わずかに長かった（図１４）。対照的に、切断したＮ末端尾部を有する類似体２０（β－ａｒｒ２ ＥＣ_５０ １４３ｎＭ、Ｅ_ｍａｘ ９８％）は、試験した高用量（ΔＭＡＢＰ－２７ｍｍＨｇ）であっても、Ａｐｅ１３と同じ程度の応答に達しなかった（図１４）。同様に、Ｎ末端とＣ末端の切断の両方を有する類似体２９（β－ａｒｒ２ ＥＣ_５０ ７４３ｎＭ、Ｅｍａｘ ６９％）は、血圧にほとんど効果を示さず（ΔＭＡＢＰ －１３ｍｍＨｇ）、一方４３（β－ａｒｒ２ ＥＣ_５０ ２３２ｎＭ、Ｅｍａｘ ５５％）は、効果を示さなかった。化合物４２は、ＡＰＪ結合（３１、Ｋ_ｉ０．６ｎＭ対Ａｐｅ１３、Ｋ_ｉ０．６ｎＭ）およびβ－アレスチン２の動員（４２、ＥＣ_５０３１ｎＭ対Ａｐｅ１３、ＥＣ_５０３７ｎＭ）に対する類似の効力にもかかわらず、Ａｐｅ１３よりも血圧のより小さな低下（ΔＭＡＢＰ－２４ｍｍＨｇ）を誘導した。差は、β－アレチン２動員に対する４２の最大有効性が低いこと（Ｅ_ｍａｘ ７０％）によって説明することができ、この経路に対するその部分的なアゴニスト活性を示す。同様に、化合物４３は、ｂ－アレスチン２経路に部分的な有効性（Ｅ_ｍａｘ ５５％）および低い効力（４３、ＥＣ_５０ ２３２ｎＭ）のみを有し、これは、血圧に対するその有効性の欠如を説明する可能性が最も高い。

【0255】

実施例１４：心機能に対する効果
心エコー検査を使用して、本発明者らは、小さなサイズ、ＡＰＪに対する良好な親和性ならびにインビトロおよびインビボ半減期の改善を示すマクロサイクル４２および４３の心臓効果を研究した。また、両方の化合物は、Ｇα_ｉ１に対して良好な効力を有する完全なアゴニストであり、一方、それらは、β－アレチンに対する部分的なアゴニストであるが、４２は、それらの経路に対して４３よりも強力（６．２～７．５倍）であることも注意すべきである。

【0256】

より高い安定性を有するペプチドが、単回ボーラス投与後に心血管効果を維持できるかどうかを示すために、Ａｐｅ１３ならびに二つのマクロサイクル４２および４３を、０．２μｍｏｌ／ｋｇ（低）および２μｍｏｌ／ｋｇ（マクロサイクルについて高く。ほぼ２ｍｇ／ｋｇ）の二つの用量で皮下注射（ｓ．ｃ．）によりラットに投与した。心収縮の指標である左心室短縮率（ＦＳ）、ならびに全体的な心臓の性能を示す心拍出量（ＣＯ）をモニターした（図１５Ａ～Ｂ）。注射の三時間後、０．２μｍｏｌ／ｋｇでＡｐｅ１３について観察可能な効果は検出せず、一方４２は、ＦＳのみの有意な増加を示し、４３は、ＦＳとＣＯの両方の有意な増加を示し、その長い半減期と一致した。

【0257】

試験した最高用量の２μｍｏｌ／ｋｇでは、Ａｐｅ１３、４２および４３はすべて、注射の３時間後にベースラインから最大２２～２７％までＦＳおよびＣＯの有意な改善を示した。したがって、以前の研究では、非常に高用量のＡｐｅ１３（５０ｍｇ／ｋｇまたはおよそ３２μｍｏｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）が、その短い半減期を克服し、治療有効濃度を確保するのに役立つ可能性があることを示した（Ｏｎｏｒａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。しかしながら、試験した化合物のほとんどは、代謝および除去のために、注射の６時間後に有効性を失った。最高用量（２μｍｏｌ／ｋｇ）で４３のみが、６時間でＦＳ（１７％の増加）およびＣＯ（ベースラインから１６％の増加）に有意な効果を示した。これらの結果は、４２（インビボでｔ_１／２ ２４分）および４３（インビボでｔ_１／２ ２２０分）の薬物動態特性と一致している。より高い用量（３ｍｇ／ｋｇまたは約３μｍｏｌ／ｋｇ）であっても、４２は、４時間で完全に血漿から除去され（表ＶＩＩ）、一方で４３は、６時間で３半減期未満低下し、観察可能な効果をもたらすのに十分な濃度を維持すると予想する。したがって、インビボでの半減期が長いと、特にマクロサイクル４３について、心臓効果がより長くなる。

【0258】

特許請求の範囲は、実施例に記載される実施形態によって制限されるべきではなく、全体として説明と一致する最も広い解釈を与えるべきである。

【0259】

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Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｋｌｅｉｎｚ，Ｍ．Ｊ．；Ｐｉｔｋｉｎ，Ｓ．Ｌ．；Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．Ｐ．［Ｐｙｒ１］Ａｐｅｌｉｎ－１３ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ａｓ ｔｈｅ Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ Ａｐｅｌｉｎ Ｉｓｏｆｏｒｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｒｔ Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ Ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００９，５４，５９８－６０４．
Ｍａｓｒｉ，Ｂ．；Ｍｏｒｉｎ，Ｎ．；Ｐｅｄｅｂｅｒｎａｄｅ，Ｌ．；Ｋｎｉｂｉｅｈｌｅｒ，Ｂ．；Ａｕｄｉｇｉｅｒ，Ｙ．Ｔｈｅ Ａｐｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｓ Ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ Ｇｉ１ ｏｒ Ｇｉ２ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｉｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｂｙ Ａｐｅｌｉｎ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，１８３１７－１８３２６．
Ｍｅｄｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｄ．；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．Ａ．；Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｐ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｃ．；Ｗｉｎｂｏｒｎ，Ｋ．Ｙ．；Ｌａｗｒｉｅ，Ｋ．Ｗ．Ｍ．；Ｈｅｒｖｉｅｕ，Ｇ．；Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．；Ｂｏｌａｋｙ，Ｊ．Ｅ．；Ｈｅｒｒｉｔｙ，Ｎ．Ｃ．；Ｍｕｒｄｏｃｋ，Ｐ．；Ｄａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＪ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｌｉｇａｎｄ Ａｐｅｌｉｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００３，８４，１１６２－１１７２．
Ｍｕｒｚａ，Ａ．；Ｂｅｓｓｅｒｅｒ－Ｏｆｆｒｏｙ，Ｅ．；Ｃｏｔｅ，Ｊ．；Ｂｅｒｕｂｅ，Ｐ．；Ｌｏｎｇｐｒｅ，Ｊ．－Ｍ．；Ｄｕｍａｉｎｅ，Ｒ．；Ｌｅｓｕｒ，Ｏ．；Ａｕｇｅｒ－Ｍｅｓｓｉｅｒ，Ｍ．；Ｌｅｄｕｃ，Ｒ．；Ｓａｒｒｅｔ，Ｐ．；Ｍａｒｓａｕｌｔ，Ｅ．Ｃ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｐｅｌｉｎ－１３ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ Ｃｈａｎｇｅ Ｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，２４３１－２４４０．
Ｍｕｒｚａ，Ａ．；Ｓａｉｎｓｉｌｙ，Ｘ．；Ｃｏｑｕｅｒｅｌ，Ｄ．；Ｃｏｔｅ，Ｊ．；Ｍａｒｘ，Ｐ．；Ｂｅｓｓｅｒｅｒ－Ｏｆｆｒｏｙ，Ｅ．；Ｌｏｎｇｐｒｅ，Ｊ．－Ｍ．；Ｌａｉｎｅ，Ｊ．；Ｒｅｖｅｒｓａｄｅ，Ｂ．；Ｓａｌｖａｉｌ，Ｄ．；Ｌｅｄｕｃ，Ｒ．；Ｄｕｍａｉｎｅ，Ｒ．；Ｌｅｓｕｒ，Ｏ．；Ａｕｇｅｒ－Ｍｅｓｓｉｅｒ，Ｍ．；Ｓａｒｒｅｔ，Ｐ．；Ｍａｒｓａｕｌｔ，Ｅ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ ＥＬＡＢＥＬＡ Ｔｈａｔ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，２９６２－２９７２．
Ｎａｍｋｕｎｇ，Ｙ．；Ｌｅ Ｇｏｕｉｌｌ，Ｃ．；Ｌｕｋａｓｈｏｖａ，Ｖ．；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．；Ｈｏｇｕｅ，Ｍ．；Ｋｈｏｕｒｙ，Ｅ．；Ｓｏｎｇ，Ｍ．；Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．；Ｌａｐｏｒｔｅ，Ｓ．Ａ．Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｉｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ＢＲＥＴ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６，７，１２１７８．
Ｎｙｉｍａｎｕ，Ｄ．；Ｋａｙ，Ｒ．Ｇ．；Ｓｕｌｅｎｔｉｃ，Ｐ．；Ｋｕｃ，Ｒ．Ｅ．；Ａｍｂｅｒｙ，Ｐ．；Ｊｅｒｍｕｔｕｓ，Ｌ．；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．；Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｆ．Ｍ．；Ｃｈｅｒｉｙａｎ，Ｊ．；Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．Ｐ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ［Ｐｙｒ１］Ａｐｅｌｉｎ－１３ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１９，９，１９９３４．
Ｏ’Ｄｏｗｄ，Ｂ．Ｆ．；Ｈｅｉｂｅｒ，Ｍ．；Ｃｈａｎ，Ａ．；Ｈｅｎｇ，Ｈ．Ｈ．Ｑ．；Ｔｓｕｉ，Ｌ．－Ｃ．；Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｈｉ，Ｘ．；Ｐｅｔｒｏｎｉｓ，Ａ．；Ｇｅｏｒｇｅ，Ｓ．Ｒ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ａ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈａｔ Ｓｈｏｗｓ Ｉｄｅｎｔｉｔｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｓ Ｌｏｃａｔｅｄ ｏｎ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １１．Ｇｅｎｅ １９９３，１３６，３５５－３６０．
Ｐａｕｌｉ，Ａ．；Ｎｏｒｒｉｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｖａｌｅｎ，Ｅ．；Ｃｈｅｗ，Ｇ．－Ｌ．；Ｇａｇｎｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ａ．；Ｍａ，Ｊ．；Ｄｕｂｒｕｌｌｅ，Ｊ．；Ｒｅｙｏｎ，Ｄ．；Ｔｓａｉ，Ｓ．Ｑ．；Ｊｏｕｎｇ，Ｊ．Ｋ．；Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ，Ａ．；Ｓｃｈｉｅｒ，Ａ．Ｆ．Ｔｏｄｄｌｅｒ：Ａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｈａｔ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｃｅｌｌ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｖｉａ Ａｐｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４，３４３，１２４８６３６．
Ｒｅａｄ，Ｃ．；Ｎｙｉｍａｎｕ，Ｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｈｕｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｕｌｅｎｔｉｃ，Ｐ．；Ｍａｃｒａｅ，Ｒ．Ｇ．Ｃ．；Ｙａｎｇ，Ｐ．；Ｇｌｅｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．Ｐ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＣＶＩＩ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｐｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ａ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ Ｔｈａｔ Ｅｌａｂｅｌａ／Ｔｏｄｄｌｅｒ Ｉｓ ａ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１９，７１，４６７－５０２．
Ｒｅｉｔｅｒ，Ｅ．；Ａｈｎ，Ｓ．；Ｓｈｕｋｌａ，Ａ．Ｋ．；Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ，Ｒ．Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ－Ｂｉａｓｅｄ Ａｇｏｎｉｓｍ ａｔ Ｓｅｖｅｎ－Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１２，５２，１７９－１９７．
Ｔａｔｅｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｈｏｓｏｙａ，Ｍ．；Ｈａｂａｔａ，Ｙ．；Ｆｕｊｉｉ，Ｒ．；Ｋａｋｅｇａｗａ，Ｔ．；Ｚｏｕ，Ｍ．－Ｘ．；Ｋａｗａｍａｔａ，Ｙ．；Ｆｕｋｕｓｕｍｉ，Ｓ．；Ｈｉｎｕｍａ，Ｓ．；Ｋｉｔａｄａ，Ｃ．；Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｔ．；Ｏｎｄａ，Ｈ．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｍ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ ＡＰＪ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２５１，４７１－４７６．
Ｔｒａｎ，Ｋ．；Ｍｕｒｚａ，Ａ．；Ｓａｉｎｓｉｌｙ，Ｘ．；Ｃｏｑｕｅｒｅｌ，Ｄ．；Ｃｏｔｅ，Ｊ．；Ｂｅｌｌｅｖｉｌｌｅ，Ｋ．；Ｈａｒｏｕｎｅ，Ｌ．；Ｌｏｎｇｐｒｅ，Ｊ．－Ｍ．；Ｄｕｍａｉｎｅ，Ｒ．；Ｓａｌｖａｉｌ，Ｄ．；Ｌｅｓｕｒ，Ｏ．；Ａｕｇｅｒ－Ｍｅｓｓｉｅｒ，Ｍ．；Ｓａｒｒｅｔ，Ｐ．；Ｍａｒｓａｕｌｔ，Ｅ．Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｐｅｌｉｎ－１３：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ，Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，２２６６－２２７７．
Ｔｒａｎ，Ｋ．；Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｈａｕｗｅ，Ｒ．；Ｓａｉｎｓｉｌｙ，Ｘ．；Ｃｏｕｖｉｎｅａｕ，Ｐ．；Ｃｏｔｅ，Ｊ．；Ｓｉｍａｒｄ，Ｌ．；Ｅｃｈｅｖａｒｒｉａ，Ｍ．；Ｍｕｒｚａ，Ａ．；Ｓｅｒｒｅ，Ａ．；Ｔｈｅｒｏｕｘ，Ｌ．；Ｓａｉｂｉ，Ｓ．；Ｈａｒｏｕｎｅ，Ｌ．；Ｌｏｎｇｐｒｅ，Ｊ．－Ｍ．；Ｌｅｓｕｒ，Ｏ．；Ａｕｇｅｒ－Ｍｅｓｓｉｅｒ，Ｍ．；Ｓｐｉｎｏ，Ｃ．；Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．；Ｓａｒｒｅｔ，Ｐ．；Ｂａｌｌｅｔ，Ｓ．；Ｍａｒｓａｕｌｔ，Ｅ．Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ ｏｆ Ｃ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ａｐｅｌｉｎ－１３ Ｇｒｅａｔｌｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ａｆｆｉｎｉｔｙ，Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２１，６４，５３４５－５３６４．
Ｙａｎｇ，Ｐ．；Ｋｕｃ，Ｒ．Ｅ．；Ｂｒａｍｅ，Ａ．Ｌ．；Ｄｙｓｏｎ，Ａ．；Ｓｉｎｇｅｒ，Ｍ．；Ｇｌｅｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｃｈｅｒｉｙａｎ，Ｊ．；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｂ．；Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．Ｐ．；Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｊ．Ｊ．［Ｐｙｒ１］Ａｐｅｌｉｎ－１３（１－１２）Ｉｓ ａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ＡＣＥ２ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ［Ｐｙｒ１］Ａｐｅｌｉｎ－１３．Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７，１１，１－１４．
Ｙｕｎｇ－Ｃｈｉ，Ｃ．；Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔ（ＫＩ）ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｗｈｉｃｈ Ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒ Ｃｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０）ｏｆ ａｎ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９－３１０８．
Ｚｈｅｎ，Ｅ．Ｙ．；Ｈｉｇｇｓ，Ｒ．Ｅ．；Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｊ．Ａ．Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｙｌ Ａｐｅｌｉｎ－１３ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ａｓ ｔｈｅ Ｍａｊｏｒ Ａｐｅｌｉｎ Ｉｓｏｆｏｒｍ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１３，４４２，１－９．
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｂ．；Ｂｅａｕｔｒａｉｔ，Ａ．；Ａｇｕｉｌａ，Ｂ．；Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｒ．；Ｅｓｃｈｅｒ，Ｅ．；Ｃｌａｉｎｇ，Ａ．；Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．；Ｌａｐｏｒｔｅ，Ｓ．Ａ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ Ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ａｎａｌｏｇｓ．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２０１２，５，ｒａ３３－ｒａ３３．
（項目１）
式（ＩＩ）の化合物であって、

【化11】

式中、
Ｘ_１は、存在しないか、またはＸ_７－Ｘ_８であり、
Ｘ_７は、－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＨ_３もしくは－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、ｑは、０～１１である、天然のアミノ酸、合成のアミノ酸、その側鎖は、Ｈである、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、－（ＣＦ_２）ｑ－ＣＦ_３、式中、ｑは、０～１１である、－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミン、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ_８は、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳであり、
Ｙは、存在しないか、ＮＨ_２－、Ａｃ－ＮＨ－、グアニジン、またはＨであり、
Ａは、－（ＣＨ_２）ｎ－、－（ＣＨ_２）ｎＮＨ＝Ｃ（ＮＨ_２）Ｎ－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－（好ましくは、アリル－グリシンまたはＮα－アリル－アルギニン）、式中、ｎは、２、３または４である、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、であり、
Ｂは、存在しないか、または

【化12】

式中、Ｒは、Ｏ、Ｐ、ｍ－アルキル、ハロゲンまたはニトロであり、ｎは、１、２、または３である、

【化13】

式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ３－Ｃ７アルキル、ベンジルまたはアリールアルキルであり、ｎは、１、２または３である、

【化14】

式中、ｎは、１、２、３または４であり、ｍは、０または１である、あるいは

【化15】

式中、Ｘ_９は、ＣＨまたはＮである、であり、
Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、存在しないか、または天然もしくは合成のアミノ酸であり、その前記側鎖は、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、少なくとも一つのアミノまたはグアニジノ基で任意選択的に置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の前記ヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳであり、
Ｘ_４は、正に荷電または荷電していない側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸であり、
Ｘ_５は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、
Ｘ_６は、Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２であり、式中、
Ｘ_１０は、任意の天然のアミノ酸、または合成のアミノ酸であり、その前記側鎖は、Ｈ、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、式中、ｐは、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数の置換基で置換されており、各置換基は、独立して、例えば、ハロゲン、アミノ基、グアニジノ基、－ＯＨ、Ｓ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルと任意選択的に融合され、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の前記ヘテロ原子は、１、２または３つのＮ、ＯまたはＳである）。特定の実施形態では、Ｘ_１０は、アミノ酸であり、その前記側鎖は、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記アリールは、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、前記アリールは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、独立して、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐは、０～５である、である。特定の実施形態では、それは、Ａｌａではない。より具体的な実施形態では、Ｘ_１０は、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、またはＤ－Ｔｙｒであり、
Ｘ_１１は、存在しないか、またはＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）である。特定の実施形態では、それは、存在しないか、またはＰｒｏであり、
Ｘ_１２は、存在しないか、またはＰｈｅである、化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目２）
－ Ｘ_２およびＸ_３が、それぞれ独立して、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、もしくは－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、であり、および／または
－ Ｘ_１０が、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記アリールが、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、前記アリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基が、独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、である、項目１に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目３）
－ Ｘ_２およびＸ_３が、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３－ジアミノプロピオン酸）、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）もしくはアルファ－メチルフェニルアラニンであり、
－ Ｘ_４が、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐまたはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、
－ Ｘ_５が、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｏｉｃ、βＡｌａ、ＨｙｐもしくはＨｙｐ（ＯＢｎ）であり、および／または
－ Ｘ_１０が、Ｎｌｅ、アルファ－メチルロイシン、シクロロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロヘキシルアラニン（例えば、（３－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）、アルファ－メチルフェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ（（Ｓ）－Ｎ－Ｆｍｏｃ－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）、Ｔｙｒ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＴｙｒＯＢｎ、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｄｃｙｐＴｙｒ（ＯＢｎ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＣｙｐ）、ｃｙｐＴｙｒ（ＯＰｒ）、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－ＴｙｒＯＢｎ、もしくはＤ－Ｔｙｒである、項目１に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目４）
－ Ｘ_２およびＸ_３が、それぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、もしくはＣｈａであり、
－ Ｘ_４が、Ｇｌｙであり、および／または
－ Ｘ_５が、Ｐｒｏである、項目３記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目５）
－ Ｘ_１が、存在せず、
－ Ｙが、ＮＨ_２、Ａｃ－ＮＨ－、グアニジン、もしくはＨであり、
－ Ａが、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、であり、
－ Ｂが、存在せず、

【化16】

Ｒが、Ｏ、Ｐ、ｍ－アルキル、ハロゲンもしくはニトロであり、ｎが、１、２、もしくは３であり、

【化17】

、
Ｘ_９が、ＣＨもしくはＮであり、および／または
－ Ｘ_１０が、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アルキル、または－（ＣＨ_２）ｐ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、式中、ｐは、０～５である、であり、前記アリールが、一つまたは二つの（Ｃ３－Ｃ８）アリールと任意選択的に融合され、前記アリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基が、独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－Ｏ－（ＣＨ_２）ｐ’－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、式中、ｐ’は、０～５である、である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目６）
Ｘ_１０が、ＮｌｅもしくはＤ－１Ｎａｌである、項目５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
２．
－ Ｘ_１が、Ｘ_７～Ｘ_８であり、および／または
－ Ｙが、存在しない、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目７）
－ Ｘ_１が、Ｘ_７－Ｘ_８であり、Ｘ_８が、アミノ酸であり、その前記側鎖が、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、もしくは－（ＣＨ_２）ｐ－イミダゾール、好ましくは、－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－グアニジン、もしくは－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）ｐ－ＮＨ_２、式中、ｐは、０～４である、である、項目７に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目８）
－ Ａが、－（ＣＨ_２）ｎ－または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｍ－、式中、ｍは、０、１または２である、である、項目７または８に記載の化合物、
またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目９）
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目１０）
化合物３～４、９～２９、３５～４６、６２～７０、７２～７９、８４、および８９～９４のいずれか一つ、好ましくは、化合物１１、１３、１５～１６、１８～２０、および４２～４４のいずれか一つである、項目９に記載の化合物：

【表4-1】

【表4-2】

またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目１１）
化合物１３～２５、２７～２９、３５～３７および４２～４５のいずれか一つである、項目１０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物。
（項目１２）
項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、混合物、薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１３）
それを必要とする対象における心血管疾患を治療するための、式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物を使用する方法であって、有効量の前記化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１４）
前記化合物が、項目１０において定義された化合物３～４、９～２９、および３５～４６のいずれか一つ、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記化合物が、項目１～８のいずれか一項において定義された式（ＩＩ）の化合物である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記化合物が、項目１０において定義された化合物１３～２５、２７～２９、３５、３６～３７および４２～４５のいずれか一つ、好ましくは、化合物１３、１５～１６、１８～２０、２３および４２～４４のいずれか一つ、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物が、化合物４２もしくは４３、またはその立体異性体もしくは混合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物である、項目１６に記載の方法。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【配列表】

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【国際調査報告】