特表 2025-505718 有機金属化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-02-28

(54)【発明の名称】有機金属化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 3/02 20060101AFI20250220BHJP

   B01J 8/20 20060101ALI20250220BHJP

   B01J 8/24 20060101ALI20250220BHJP

【ＦＩ】

C07F3/02 B CSP

B01J8/20

B01J8/24 301

B01J8/24 321

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024547501

(86)(22)【出願日】2023-02-10

(85)【翻訳文提出日】2024-10-08

(86)【国際出願番号】 EP2023053377

(87)【国際公開番号】W WO2023152332

(87)【国際公開日】2023-08-17

(31)【優先権主張番号】22156182.2

(32)【優先日】2022-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524299340

【氏名又は名称】シュミアン エスペーエールエル

(74)【代理人】

【識別番号】240000327

【弁護士】

【氏名又は名称】弁護士法人クレオ国際法律特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ルジンステール リュック

(72)【発明者】

【氏名】シモン ベルナール

(72)【発明者】

【氏名】ボクス シモン

(72)【発明者】

【氏名】ラクロワ マルク

(72)【発明者】

【氏名】ミュッテレール ヴァンサン

【テーマコード（参考）】

4G070

4H048

【Ｆターム（参考）】

4G070AA03

4G070AB06

4G070BB32

4G070CA07

4G070CB17

4G070CB18

4G070CC02

4G070CC06

4G070CC11

4G070CC20

4G070DA05

4H048AA01

4H048AA02

4H048AA04

4H048AB84

4H048AC80

4H048BC11

4H048BC18

4H048BD20

4H048BD32

4H048BD52

4H048BD80

4H048BE21

4H048VA12

4H048VA13

4H048VA20

4H048VA61

4H048VB10

4H048VB30

(57)【要約】

本発明は、固体金属微粒子または金属含有固体微粒子を、金属床を備える反応器塔に充填する工程と、少なくとも１種の基質の流体（好ましくは、前記流体は非含水溶媒を含む）を、金属床と連続的に接触させる工程と、流体を金属床を通して重力に逆らって輸送する工程と、流体を金属床上で部分的に再循環させる工程とを含む、少なくとも１種の有機金属化合物の製造方法に関する。本発明はまた、少なくとも１種の有機金属化合物を製造するための装置、有機金属化合物自体、および前記化合物から製造される化学物質に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

固体金属微粒子または金属含有固体微粒子を、金属床を備える反応器塔に充填する工程と、
少なくとも１種の基質の流体（好ましくは、前記流体は非含水溶媒を含む）を、前記金属床と連続的に接触させる工程と、
前記流体を、前記金属床を通して、重力に逆らって輸送する工程と、
を含む、少なくとも１種の有機金属化合物の製造方法であって、
前記流体を、熱交換器を通して、前記金属床上を再循環比で部分的に再循環させ、前記再循環比は、前記金属床を通る質量流量と前記反応器塔に入る前記基質の質量流量との比率であり、かつ、前記再循環比は、前記少なくとも１種の有機金属化合物の製造を最適化するために使用されることを特徴とする、方法。

【請求項2】

前記再循環比は１：１～７０：１である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記反応器塔は、前記反応器塔の断面積と比較して、少なくとも１００％大きい断面積を有する沈降ゾーンを備える、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記固体金属微粒子は、不活性ガス、好ましくは窒素ガスで洗浄された２つのガスタイトバルブによって前記反応器塔に添加される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記固体金属微粒子の添加時におけるサイズは、１００μｍ～１０ｍｍ、好ましくは５００μｍ～５ｍｍの範囲である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記反応器塔に入る前記基質の温度は、前記少なくとも１種の有機金属化合物の製造を最適化するように変更される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記反応器塔は、好ましくは０．０１～１０ｂａｒｇ、より好ましくは２～４ｂａｒｇまで加圧される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

金属微粒子は、前記基質に対してモル過剰の前記金属微粒子が前記反応器塔中に存在するように供給され、好ましくは、前記基質は有機ハロゲン化物である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記流体は、３ｍｍ／秒～５０ｍｍ／秒、好ましくは２５ｍｍ／秒～５０ｍｍ／秒の垂直速度で前記金属床を通って循環する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

固体金属微粒子を添加するための要素と、
注入下部および排出口を有する反応器頭部を備える反応器塔と、
再循環ループと、
を備える、少なくとも１種の有機金属化合物の製造装置。

【請求項11】

前記反応器頭部は、前記反応器塔の断面積と比較して、少なくとも１００％大きい断面積を有する沈降ゾーンを備える、請求項１０に記載の装置。

【請求項12】

前記再循環ループは、熱交換器と再循環ポンプとを備える、請求項１０または１１に記載の装置。

【請求項13】

請求項１～９のいずれか１項に記載の方法で製造される化合物。

【請求項14】

請求項１０～１２のいずれか１項に記載の装置を用いて製造される化合物。

【請求項15】

請求項１３または１４に記載の化合物から製造される化学物質。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、固体金属もしくは金属含有固体またはそれらの混合物から有機金属化合物を製造する方法に関する。第２の態様において、本発明はまた、有機金属化合物の製造のための装置に関する。他の態様において、本発明はまた、前記方法に従ってまたは前記装置を用いて製造される有機金属化合物に関する。別の態様において、本発明はまた、化学中間体としてそのような有機金属化合物から製造される化学物質に関する。

【背景技術】

【0002】

有機金属化合物は、少なくとも１つの炭素-金属結合を持つ化合物である（化合物には水素－金属結合を持つ水素化物化合物も含まれる）。金属原子や炭素原子に他の元素、例えばハロゲンを結合させることもできる。一般に、炭素-金属結合は反応性が高い。有機金属化合物は引火性が高く、空気と接触すると自然発火するものもある。溶液は腐食性があり、水と激しく反応することがある。その溶媒は蒸発することがあり、空気と爆発性の混合物を形成することがある。固体金属からの有機金属化合物の合成は、しばしば非常に高い発熱性を特徴とするため、工業生産は特にデリケートである。

【0003】

有機金属化合物は、現代の化学工業に欠かせない試薬となっている。有機マグネシウム化合物（グリニャール試薬など）のような有機金属化合物は、グリニャール試薬を用いて実施できる反応の多様性が極めて高いため、一般的に使用されている。このような反応の中には、金属交換反応、金属アルキル、金属アリール、金属アルケニルを調製するためのアルキル化反応、アルコール、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミンを調製するためのＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ、Ｃ≡Ｎ多重結合への有機マグネシウム化合物の付加反応などがある。グリニャール反応もまた、Ｃ－Ｃ結合のカップリングによく用いられる方法である。１つまたは複数のアルミニウム－炭素結合を含む化合物もまた、産業界にとって重要であり、その結果、大量かつ高価値の有機アルミニウムが生産される。トリアルキルアルミニウム化合物やアルキルアルミニウムセスキクロライドのような化合物は、主にオレフィン重合用のＺｉｅｇｌｅｒ－Ｎａｔｔａ型システムの触媒成分として使用される工業的に重要な有機アルミニウム化合物である。

【0004】

有機亜鉛化合物は、少なくとも１つの亜鉛－炭素結合を含む化合物である。他の有機金属化合物に比べて反応性は低いが、レフォルマトスキー反応や根岸クロスカップリングなど工業的に重要な反応の試薬として使用される。

【0005】

有機リチウム化合物も工業的に重要であり、しばしば求核付加反応による脱プロトン化や炭素鎖の転移に使用される。有機リチウム化合物は、工業的には合成エラストマーの重合開始に使用されるが、医薬品成分の合成にも使用される。メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｎ－ヘキシルリチウムおよびフェニルリチウムは重要な有機リチウム化合物である。

【0006】

上記の有機金属化合物は、好ましくは、炭素－ハロゲン結合を含む化合物として定義される有機ハロゲン化物、有機金属塩などの以下に定義される基質と、場合によっては活性化成分の存在下で、関連する固体金属または金属含有固体との反応によって調製される。このような反応のほとんどは、金属固体を活性化する必要があり、特に発熱性が高いという特徴があるため、プロセスの熱管理が十分でない場合には、暴走の危険性が高くなる。

【0007】

本発明は、固体金属または金属ハロゲン化物のような金属含有固体から有機金属化合物を調製する連続的な方法および装置に関し、このような方法は、反応器の規模に関係なく、高い発熱性の適切な管理を可能にする。

【0008】

表１は、固体金属または金属含有固体から製造できる工業的に重要な有機金属化合物のいくつかの例を示している。この表には、金属の性質、以下に定義するように、このような金属と反応する基質、および必要に応じて溶媒も示している。

【0009】

【表1】

【0010】

固体金属から有機金属化合物を調製するための操作技術および反応技術は、過去１００年間ほとんど変わっていない。通常、反応はバッチプロセス、すなわち金属固体または金属含有固体を、以下に定義されるように、純粋な基質または溶媒に含まれる基質と徐々に接触させるバッチプロセスまたはフィードバッチプロセスで実施される。しかしながら、このようなバッチ式の主な欠点は、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムなどの金属を活性化するのに必要な長い誘導段階と、その結果生じる反応の高い発熱性の管理困難性に起因する。

【0011】

有機金属化合物製造のための有機ハロゲン化物基質への直接金属挿入は、非常に発熱性が高い。したがって、反応が暴走しないように注意する必要がある。このため、誘導段階は非常に漸進的に、したがって非常にゆっくりとしたアプローチで行われる。金属の活性化には、ヨウ素の添加や、先に生成した有機金属化合物の添加など、さまざまな戦略を用いることができる。いずれにしても、少量の有機ハロゲン化物を加えて反応を確実に開始させる。一旦反応が始まると、有機ハロゲン化物の添加は、有機ハロゲン化物がすべて消費されるまで、反応が確実に維持され制御されるように、適切な速度で維持される。上澄みの有機金属溶液は、ろ過によって反応混合物から除去される。このような方法は煩雑であり、反応の暴走の危険性が大きい。

【0012】

大規模なバッチ式反応器での高発熱性の管理における上述の困難性から、連続方式で金属固体から有機金属化合物を製造する多くの試みがなされてきた。西独国特許第１２９３７６７号明細書は、環状エーテルに溶解した有機ハロゲン化物を、削り状Ｍｇで充填され、上部から補充されるカラムの下部に供給することにより、Ｍｇ粒子を少なくとも１種の有機ハロゲン化物と接触させるプロセスを開示している。米国特許第２４６４６８５号明細書では、エーテル溶液中の有機ハロゲン化物を連続攪拌下でＭｇ粒子体に供給する、Ｍｇと有機ハロゲン化物との反応を効果的に行うための連続的プロセスが記載されています。国際公開第２０２１／０５６１９３号には、加熱部と冷却部とを備える連続的反応器内で亜鉛粉末をハロゲン化炭素と反応させるプロセスが記載されている。米国特許第４１０５７０３号明細書には、マグネシウム屑を充填したカラム状反応器の下部にハロゲン化シクロヘキシル溶液を供給し、マグネシウム屑を当該カラムの上部から供給する、連続的グリニャールプロセスが記載されている。米国特許第３９１１０３７号明細書では、有機ハロゲン化物および溶媒を少なくとも１つの攪拌反応器に供給し、同時にＭｇを供給し、生成物のオーバーフローを回収することにより、グリニャール試薬を連続的に製造している。攪拌床反応器や充填カラム反応器などを使用するこのようなプロセスの欠点は、高発熱反応中の熱および物質移動が最適でないことである。さらなる難点は、比較的遅い転化にあり、連続方式で達成可能な処理量も制限される。

【0013】

機械的摩擦によって連続方式における活性化を達成し、転化率を高めるプロセスが国際公開第２０１７／１７８２３０号に記載されている。２つの流れが反応器内で混合される。１つはハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと無水溶媒とからなる流れであり、もう１つはマグネシウム微粒子からなる流れである。マグネシウム微粒子は、周波数２０～２００Ｈｚの振動によって活性化される。

【0014】

国際公開第２０１４／２０７２０６号は、流動床反応器中でマグネシウム粉末を反応させる工程を含むグリニャール試薬の調製方法に関する。この連続的方法は、溶媒中にマグネシウム微粒子の流動床を形成するために、０．１～０．３ｃｍ／秒の流速でマグネシウム微粒子の流動床を重力に逆らって流れる溶媒を含む。流動化には１０～１０００ミクロンの粉末粒子が必要である。

【0015】

中国特許出願公開第１１１７１８２７９号明細書は、サルタンビフェニルを連続的に製造する方法および装置を開示している。中国実用新案第２１２５９５７３０号明細書は、グリニャール反応のための固定床反応器を開示している。国際公開第２００２／０２０１５１号は、粒子状の物質と試薬を含む液体との化学反応を行う方法を開示している。

【0016】

国際公開第２０１４／２０７２０６号は、反応器内でマグネシウム微粒子を流動化させる工程と、グリニャール試薬を形成する工程とを含む連続的プロセスを開示している。米国特許第３２８５９６８号明細書は、炭化カルシウムをグリコールエーテルと反応させることにより、カルシウムアルコキアルコラートを製造するプロセスを提供している。英国特許出願公告第８０９３１０号明細書は、穿孔を有するスクリーニングプレートによって分割された反応器を開示している。米国特許第３９１１０３７号明細書は、過剰のマグネシウムが常に維持される連続的グリニャール反応器を記載している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

反応器内の液体が上から下へ流れる場合、反応器内の固形物は目詰まりを起こしやすくなる。さらに、フィルターは急速に目詰まりする可能性が高くなる。

【0018】

しかし、これらの方法による工業生産のためのスケールアップは、好ましくない表面／体積比に起因する熱除去の制限や、安全上の問題を引き起こすことが知られている金属粉末の使用によって、本質的に制限されたままである。

【0019】

既知の先行技術から出発して、本発明の目的は、固体金属または金属含有固体からの有機金属化合物の連続的な製造方法を提供することであり、この方法は、先行技術に記載されている方法と比較して、同時に以下の利点を提供する。
－ 物質移動が改善され、より速い反応および高い転化率が可能となる。
－ 熱伝達が改善され、最適な温度制御が可能となる。
－ 熱除去能力が高く、プロセスの安全性が大幅に向上する。
－ 非粉末状の金属を使用することで、安全上のリスクが大幅に低減される。
－ まっすぐな拡張性。
－ 手続きステップの大幅な削減。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本発明およびその実施形態は、上記の欠点の１つ以上に対する解決策を提供する役割を果たす。この目的のために、本発明は、請求項１に記載の少なくとも１種の有機金属化合物の製造方法に関する。

【0021】

熱的に制御された再循環ループを含む連続的プロセスは、反応器のサイズやアスペクト比に関係なく、反応器から熱を除去する非常に効果的な方法を提供する。さらに、基質の所定の注入処理量に対して、特定の状況に適応させることができる再循環流は、金属微粒子床内の乱流と流動運動を増大させることができ、静的ミキサーとして作用する傾向がある。このような乱流および流動運動は、反応器内の熱伝達を著しく高めるという利点だけでなく、より高くより速い物質移動という利点ももたらし、したがって反応速度を著しく高める。その結果、バッチ方式や、反応器の壁を通して熱制御を行う連続方式と比較して、生産性、安全性、柔軟性、拡張性に優れたプロセスとなる。

【0022】

本発明の方法の好ましい実施形態は、連続的プロセス内での固体微粒子の取り扱いに関するものであり、請求項３～６のいずれかに示される。具体的な好ましい実施形態は、請求項３に記載の発明に関する。

【0023】

第２の態様において、本発明は請求項１０に記載の装置に関する。より詳細には、本明細書に記載される装置は、固体金属および／または金属含有固体と、以下に定義されるような基質との間の反応を実施するために、十分に制御された環境を提供する。

【0024】

最終的な態様において、本発明は、先の態様の方法および／または装置により製造される化合物に関する。また、そのような有機金属化合物から化学中間体として製造される化学物質に関する。

【0025】

本発明の特定の実施形態の図に関する以下の説明は、本質的に単なる例示であり、本教示、その適用または用途を限定することを意図するものではない。図面全体を通して、対応する参照符号は、類似または対応する部分および特徴を示す。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】図１は、本発明の一実施形態を示す概略図である。

【図2】図２は、本発明の一実施形態による注入下部を示す。

【発明を実施するための形態】

【0027】

（定義）
本明細書において、以下の用語は以下の意味を有する。

【0028】

本明細書で使用される 「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の指示をしない限り、単数および複数の指示対象を指す。例として、「区画（ａ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）」は、１つまたは複数の区画を指す。

【0029】

本明細書で使用される「約」は、パラメータ、量、時間的期間などの測定可能な値に関し、開示された本発明においてそのような変動が実施するのに適切である限りにおいて、指定された値の±２０％以下、好ましくは±１０％以下、より好ましくは±５％以下、さらに好ましくは±１％以下、特に好ましくは±０．１％以下の変動を包含することを意味する。ただし、修飾語「約」が指す値自体も具体的に開示されていることを理解されたい。

【0030】

本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｆ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義であり、続くもの（例えば構成要素）の存在を特定する包括的または開放的な用語であって、当該技術分野において既知であるかまたはそこに開示される、追加の、記載されていない構成要素、特徴、要素、部材、工程の存在を除外または排除するものではない。

【0031】

さらに、本明細書および特許請求の範囲において、「第１」、「第２」、「第３」などの用語は、類似の要素を区別するために使用され、指定されない限り、必ずしも連続的または時系列的な順序を説明するために使用されるものではない。このように使用される用語は、適切な状況下では交換可能であり、本明細書に記載される本発明の実施形態は、本明細書に記載または図示される以外の順序で動作可能であることを理解されたい。

【0032】

端点による数値範囲の記載は、記載された端点だけでなく、その範囲に含まれるすべての数値と分数を含む。

【0033】

「質量％」、「質量パーセント」、「％ｗｔ」または「ｗｔ％」という表現は、ここおよび本明細書全体を通じて、別段の定義がない限り、製剤の全質量に基づく各成分の相対質量を指す。

【0034】

「１つまたは複数」または「少なくとも１つ」という用語は、例えば、一群のメンバーのうちの１つまたは複数あるいは少なくとも１つのメンバーなど、それ自体明確であるが、さらなる例示によれば、この用語は、特に、前記メンバーのうちの任意の１つ、または前記メンバーのうちの任意の２つ以上、例えば、前記メンバーのうちの任意の３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上または７つ以上など、および前記メンバー全員までを指すものを包含する。

【0035】

本明細書全体を通して「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて様々な箇所での「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において」または「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すわけではないが、その可能性はある。さらに、特定の特徴、構造または特性は、本開示から当業者に明らかであるように、１つまたは複数の実施形態において、任意の適切な方法で組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれるいくつかの特徴を含み、他の特徴は含まないが、異なる実施形態の特徴の組み合わせは、本発明の範囲内であることを意味し、当業者に理解されるように、異なる実施形態を形成する。例えば、以下の特許請求の範囲において、特許請求される実施形態のいずれかを任意の組み合わせで使用することができる。

【0036】

別段の定義がない限り、技術用語および科学用語を含め、本発明を開示する際に使用されるすべての用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解される意味を有する。さらなる指針として、本発明の教示をよりよく理解するために、本明細書で使用される用語の定義が含まれる。本明細書で使用される用語または定義は、本発明の理解を助けるためにのみ提供される。

【0037】

「有機金属化合物」とは、例えば式Ｒ－Ｍ、Ｒ－Ｍ－Ｒ、Ｍ－Ｒ、Ｒ－Ｍ－ＸまたはＭ（－Ｒ）_ｍ（－Ｘ）_ｎ（－Ｈｅｔ）_Ｏのように、少なくとも１つの炭素－金属結合を含む化合物であり、ここでＲは有機化合物、Ｘはハロゲン原子、Ｈｅｔは任意のヘテロ原子ベースの官能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）、Ｍは金属を表す。金属の例は、Ｍｇ、Ｌｉ、Ｎａ、Ａｌ、Ｆｅ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｒｕ、Ａｌ、Ｓｎ、Ｃａである。ハロゲンの例は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。有機化合物としては、すべての公知のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アリール基およびヘテロアリール基を使用することができる。さらに好ましいのは、１～２０個のＣ原子を有するアルキル基、２～２０個のＣ原子を有するアルケニル基およびアルキニル基、ならびに３～２０個のＣ原子を有するアリル基である。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリル基は、直鎖状でも分枝状でもよい。さらに、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリル基中の１つ以上のＣＨ_２基は、ヘテロ原子が互いに直接結合しないように、それぞれ互いに独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＲＲ’－で置換され得る。好ましいアリール基またはヘテロアリール基は、１つ以上の芳香族環またはヘテロ芳香族環を含み、これらは任意で置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状の、任意選択でキラルな、非置換、モノ置換もしくはポリ置換の、１～１０個の炭素原子を有するアルキル基、または２～１０個の炭素原子を有するアルケニル基もしくはアルキニル基であり、これらの置換基において、１つ以上のＣＨ_２基は、ヘテロ原子が互いに直接連結しないように、それぞれ互いに独立して－Ｏ－または－Ｓ－で置換され得る。ヘテロ原子ベースの官能性は、水素化物であってよく、または酸素原子、窒素原子、リン原子、ヒ素原子もしくは硫黄原子がＭに直接結合している任意の有機官能基であってもよい。以下の文章では、Ｒ－Ｘ、すなわち有機ハロゲン化物を基質と呼ぶ。

【0038】

「有機ハロゲン化物」とは、炭素－ハロゲン結合を少なくとも１つ含む化合物である。ハロゲンの例は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。

【0039】

「基質」とは、少なくとも１つの他の反応物または試薬との化学反応に関与する化合物である。従って、上記で定義した有機ハロゲン化物、金属塩、有機金属化合物、分子状水素、不飽和有機化合物、例えばオレフィンまたはアルキンまたはカルボニル化合物などは、固体金属微粒子および／または金属含有固体との反応の文脈において基質と呼ぶことができる。さらに、上記で定義した有機ハロゲン化物、金属塩、有機金属ハロゲン化物、有機金属錯体、アルデヒド、ケトン、イミン、活性カルボン酸、ハロゲン化アシルおよび任意のカルボニル化合物、ニトリル、二酸化炭素、酸素、硫黄、遷移金属ベースの錯体および触媒（担持されているか否かを問わない）、シランおよびその誘導体、ボランおよびその誘導体、ホスフィンおよびその誘導体、または他の適合する求電子化合物、またはアルコール、アミン、アミドまたは酸性炭化水素として当業者に知られている酸性化合物は、本発明に従って調製される、上記で定義される有機金属化合物が関与する反応の文脈において、基質と呼ぶことができる。

【0040】

（発明の詳細な説明）
本発明は、少なくとも１種の有機金属化合物の製造方法に関する。

【0041】

第１の態様において、本発明は、固体金属微粒子または金属含有固体微粒子を、金属床を備える反応器塔に充填する工程と、少なくとも１種の基質の流体（好ましくは、流体は非含水溶媒を含む）を、金属床と連続的に接触させる工程と、流体を金属床を通して重力に逆らって輸送する工程とを含む、少なくとも１種の有機金属化合物の製造方法であって、
流体を、金属床上で部分的に再循環させることを特徴とする、方法に関する。

【0042】

好ましい実施形態では、流体は基質と非含水溶媒とから構成される。別の実施形態では、流体は１種以上の基質のみで構成される。

【0043】

一実施形態において、流体の再循環は、熱交換器を通して流体をポンプ輸送することを含む。さらなる実施形態では、この再循環ループ内にポンプが存在し、適切な流量で流体をポンプ輸送するのに適している。

【0044】

適切な再循環流量の最適化については後述する。

【0045】

再循環ループの利点は２つある。第一に、反応は発熱性であるため、化学変化によって発生する熱を管理することがプロセスの重要な部分である。熱の管理、反応器内の熱量分布、反応器温度の安定化は、再循環ループによって確保される。反応器塔の最上部で、流体の一部は反応器から汲み上げられ、濾過、冷却された後、反応器の下部に送り返される。再循環流とループの温度調節は、反応器内の反応温度を調節し均一化するために重要である。第二に、本発明の反応は物質移動に依存する反応であるため、反応器内の大流量と乱流が反応速度を改善する。その上、より良い熱と物質移動の制御は、反応の効率に有益であると期待される。

【0046】

しかし、当業者には明らかな先の記述にもかかわらず、意外にも、再循環速度が高すぎるとプロセスに悪影響を及ぼす可能性があることが観察されており、このような再循環速度および再循環比は、後述するように最適化する必要がある。

【0047】

さらに、正確な温度調節が副反応や副生成物の減少につながることも観察されている。

【0048】

一実施形態において、流体は、熱交換器を通って、金属床上を再循環比で再び部分的に再循環される。ここで、再循環比は、金属床を通る質量流量と反応器に入る基質の質量流量との間の比率であり、再循環比は、少なくとも１種の有機金属化合物の製造を最適化するために使用される。少なくとも１種の有機金属化合物の製造は、反応条件を用いて最適化される。

【0049】

本発明で説明される、再循環ループに起因する非常に効率的な温度調節は、適切な圧力および温度計装と組み合わされ、反応基質の添加を即座に停止することが可能であり、一般的なバッチ方式と比較して、連続方式で有機金属化合物を製造するためのより安全な代替手段である。さらに別の実施形態では、本発明は、充填床においてまたは金属削り屑を使用する場合に頻繁に遭遇する問題であり、再循環ループの使用から生じる乱流によって克服されてきた、ホットスポット形成を最小限に抑えることに関する。

【0050】

いくつかの実施形態では、フィルターおよびパージを、さもなければ反応器内に蓄積するであろう固体不純物または生成物をシステムから除去するために、ループ回路で使用することができる。

【0051】

いくつかの実施形態では、再循環ループを通る流れを生成するために再循環ポンプが設置される。この目的のためには、再循環ループ内の圧力損失が比較的小さい一方で、再循環流量がかなり大きいことから、遠心ポンプが良い選択肢である。さらなる実施形態では、再循環は、より高い床から表面への熱伝達に関する。さらに別の実施形態では、高発熱反応条件下でもほぼ均一な温度が維持されるが、これは再循環ループのない従来の充填床を使用する場合には非常に困難であるか、実現不可能である。ΔＴは、反応器内の５つのプローブから測定された最高温度と最低温度との差を表し、ある実験では、再循環を適用しない場合はΔＴ=６２℃、再循環比が１：１の場合はΔＴ=４１℃、再循環比が１０：１の場合はΔＴ=６℃であることが示された。

【0052】

別の実施形態では、驚くべきことに、後述するように、熱交換効率に加えて、再循環速度および再循環比を最適化する際には、粒子エントレインメントおよび化学反応選択性を考慮しなければならない。

【0053】

一実施形態では、反応器に送り返される前に、液体は熱交換器を通過する。従来のカラム反応器では、反応を完了させるのに十分な滞留時間を確保するために、流れを低い上昇速度で維持しなければならない。カラム径を大きくすることによる処理量の増加は、反応器内の熱伝達の低さ（流れの遅い環境）と、利用可能な熱交換面（反応器径の２乗で増加する一方、発熱量は反応器径の３乗で増加）によって制限される。熱交換器を備えた再循環ループの使用は、第一に、平均滞留時間を維持しながら反応器内の流れをより乱流にすることを可能にし、第二に、反応器の直径から独立して調節できる熱除去能力を可能にする。当業者が予想する通り、数種類の熱交換器と冷却液を使用することができるため、プロセス全体の処理能力とは無関係に大量の熱除去能力を得ることができる。反応温度は、製造する有機金属化合物に応じて、所望の設定温度に正確に維持することができる。一実施形態では、反応器温度は約１０℃～約１５０℃の範囲、または約７５℃～約１２５℃の範囲の温度に維持される。別の実施形態では、温度は約４０℃に維持される。さらに別の実施形態では、温度は約－２０℃～約５０℃の範囲で維持される。反応が遅い場合、加圧下で反応器の温度を上昇させることによって、反応速度を増加させる。

【0054】

熱交換器の前後の圧力を、内部の細い管に発生する可能性のある汚れを監視するために測定する。

【0055】

金属微粒子の床内での基質の好ましい滞留時間は、特定の基質、他の溶媒（存在する場合）、温度によって異なる。当業者であれば、反応条件を最適化するために、特定の反応物に基づいて流動条件、温度、滞留時間を変化させる方法を知っているだろう。

【0056】

一実施形態において、反応器頭部は、液体の上昇速度を低下させることにより、固体金属粒子が再循環ループおよび／または反応器排出口に吸い込まれるのを防止するように設計され、従って金属粒子の沈降を容易にする。一実施形態において、反応器頭部は、金属微粒子が反応器本体内に最適に保持されるような形状であり、好ましくは、反応器頭部は円錐形状を有する。一実施形態において、沈降ゾーンは、反応器塔の断面積と比較して少なくとも１００％、好ましくは４００％大きい断面積を有する。頭部は、ほとんどの金属部品が反応器排出口から流されるのを防ぐために、上部に到達する液体の上昇速度が十分に低くなるように設計されている。これにより、汚染や目詰まりが減少し、プロセス制御が改善される。

【0057】

一実施形態では、最適な再循環速度を決定しなければならない。上述したように、高い再循環速度は、プロセスの高効率な熱調節を可能にする。従って、当業者は最大の再循環速度を推奨する。しかし、意外なことに、再循環速度が高すぎると、金属床を通過する垂直速度が、供給された金属の粒度分布から予想されるよりも早く金属粒子を流動化させる傾向があるため、プロセスにとって有害であることが判明した。この早期の粒子エントレインメントは、最終的に詰まりとプロセスの中断を引き起こす。

【0058】

一実施形態では、再循環速度、すなわち金属床を通る絶対流速が２ｍ／ｈ未満では、副生成物の生成、そして最終的にはプロセスの中断につながる熱調節不良が生じ、４０ｍ／ｈを超える速度では、反応器の詰まりおよびプロセス停止のリスクが生じることが実験で示されている。一実施形態では、推奨される再循環速度は３～２５ｍ／ｈ、好ましくは８～２０ｍ／ｈ、最も好ましくは１２～１６ｍ／ｈの範囲である。

【0059】

さらに別の実施形態では、最適な再循環比、すなわち金属床を通過する質量流量と注入の質量流量との間の比率を決定しなければならない。高い再循環比は、高効率の物質移動を可能にする。したがって、当業者は、プロセスの物質移動に有利な高い比率を推奨する。しかし、驚くべきことに、再循環比が高すぎると、反応の選択性に悪影響を及ぼし、所望の生成物が少なくなる可能性があることが観察された。一例では、ある種のグリニャール試薬の定常流量条件下で、再循環比が４または６の場合はグリニャール試薬の収率はともに９４％未満であったが、再循環比が５の場合９７％を超える収率が得られた。

【0060】

【0061】

しかし、先行技術では、徹底的な再循環比の最適化が行われることはなく、粒子エントレインメントや反応収率に対する上記の悪影響を考慮せずに、熱交換を最大化するために高い比率が推奨されている。

【0062】

一実施形態において、再循環比は１０：１～１：１である。一実施形態において、再循環比は２５：１～４２：１である。一実施形態において、再循環比は１５：１～２５：１である。一実施形態において、再循環比は１５：１～２０：１である。一実施形態において、再循環比は１５：１～２５：１である。一実施形態において、再循環比は３：１～７：１である。一実施形態において、再循環比は４０：１～７０：１である。一実施形態において、再循環比は１０：１～７０：１である。

【0063】

一実施形態では、反応はヨウ素または有機金属化合物のような活性化剤の添加によって開始される。単に最初に製造された量を廃棄することによって、製造された有機金属化合物からこのような活性化剤を容易に分離できることが、連続方式の利点である。一旦反応が開始されると、有機金属化合物がループを通して金属床上を常に再循環するので、開始剤の添加を止めることができる。

【0064】

一実施形態では、液体の一部をある高さで反応器から抜き出し、同じ高さまたは反応器の下部ゾーンに再循環させて、温度調節および反応速度論に役立つ乱流を発生させる。別の実施形態では、反応器は複数の再循環ループを備えることができる。流体の一部は、回収タンクへの反応器排出口にも導かれる。図１は、反応器の構成を摸式的に表したものです。好ましい実施形態では、液体の一部は反応器上部から反応器下部に再循環される。図２は再注入下部を示す。一実施形態では、反応器塔の長さは約７０ｃｍ、直径は約１００ｍｍである。当業者であれば、装置の所望の容量を達成するために大きさを調整する方法を知っているだろう。滞留時間は、流体注入速度や再循環速度のような流動パラメータを調整することにより、特定の所望の反応に適合させることができる。

【0065】

一実施形態において、再循環される液体の部分は、反応器排出口に向けられる部分の２０％～１００％に等しい。好ましい実施形態において、再循環される液体の部分は、反応器排出口に向けられる部分と等しいか、または最も好ましくは反応器排出口に向けられる部分の１～１５倍までである。

【0066】

一実施形態において、再循環される液体の部分は、反応器排出口に向けられる部分と等しいか、または最も好ましくは反応器排出口に向けられた部分の１～３０倍までである。一実施形態において、再循環される液体の部分は、反応器排出口に向けられる部分よりも１～３０倍大きい。一実施形態において、再循環される液体の部分は、反応器排出口に向けられる部分よりも１～１５倍大きい。実施形態において、再循環される液体の部分は、反応器排出口に向けられた部分よりも１５～３０倍大きい。一実施形態において、再循環される液体の部分は、反応器排出口に向けられる部分よりも１０～２０倍大きい。

【0067】

一実施形態において、反応器の上部は、液面が測定される場所でもあり、プロセスの不活性雰囲気を維持しながら反応器の圧力を維持するために反応器内に窒素が注入される場所でもあり、反応器内に金属が注入される場所でもある。この部分がプロセスの確実な運転を支えている。

【0068】

一実施形態において、反応器は、好ましくは０．０１～１０ｂａｒｇ、より好ましくは２～４ｂａｒｇまで加圧される。一実施形態において、反応器は、好ましくは２～１０ｂａｒｇ、より好ましくは約３ｂａｒｇまで加圧される。反応は加圧装置内で行われ、常圧および常温条件下での基質または基質と溶媒との混合物の沸点を超える温度に達することができる。高温は化学反応速度にプラスの影響を与え、転化率を向上させ、必要な滞留時間を短縮する。

【0069】

一実施形態において、固体金属微粒子は、添加時におけるサイズが１μｍ～１０ｍｍの範囲である。一実施形態において、固体金属微粒子は、添加時におけるサイズが１００μｍ～１０ｍｍ、好ましくは５００μｍ～５ｍｍの範囲である。好ましくは、直径は１００μｍ～７ｍｍ、より好ましくは５００μｍ～５ｍｍの範囲である。一実施形態において、固体金属微粒子のサイズは１．１～３．０ｍｍの範囲である。

【0070】

一実施形態において、固体金属微粒子のサイズは１００μｍ～５ｍｍの範囲である。一実施形態において、固体金属微粒子のサイズは、１００μｍ～３００μｍの範囲である。一実施形態において、固体金属微粒子のサイズは、１ｍｍ～３ｍｍの範囲である。

【0071】

一実施形態において、金属床における金属は、金属、好ましくはマグネシウム、亜鉛またはリチウムを含む。一実施形態において、金属は、アルカリ金属、好ましくはリチウム、アルカリ土類金属、好ましくはマグネシウム、土類金属、好ましくはアルミニウム、遷移金属、好ましくは亜鉛、または他の任意の金属である。

【0072】

一実施形態において、金属微粒子は、基質、好ましくは有機ハロゲン化物に対してモル過剰の金属微粒子が反応器中に存在するように供給される。さらなる実施形態において、モル過剰とは、少なくとも５倍、好ましくは２０～８０倍モル過剰である。

【0073】

一実施形態において、溶媒は、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、ポリエーテル、第３級アミン、他の非プロトン性溶媒、または上記のうちの１種以上の混合物から選択される。さらなる実施形態において、非含水溶媒は、エーテル、好ましくはシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン（４－ＭｅＴＨＰ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、これらの混合物、またはこれらと他の非プロトン性有機溶媒、特にトルエンとの混合物を含む。別の実施形態では、溶媒を使用せずに基質を金属床に接触させる。

【0074】

一実施形態において、反応器に入る基質の温度は、少なくとも１種の有機金属化合物の製造を最適化するように変更される。一実施形態において、熱交換器は、反応器に入る前の基質の温度を修正するために使用される。一実施形態において、反応器に入る基質の温度および熱交換器の出力は、少なくとも１種の有機金属化合物の製造を最適化するように変更される。

【0075】

一実施形態において、反応器の容積は設備の容量要件に応じて変えることができる。反応の熱管理は、場合によっては熱交換器を備えた再循環ループを通して保証されるため、反応器の拡張性は表面対体積比によって制限されない。反応器容量が０．２Ｌ～２４Ｌまで、処理能力が０．１～３０Ｌ／ｈまでの反応器は、同一の反応条件で運転されている。さらなるスケールアップの制限は確認されていない。一実施形態において、反応の熱管理は、上記のような再循環ループと、冷凍流体を含む二重ジャケット塔との組み合わせによって保証される。一実施形態において、塔の内径は約３ｃｍ～８ｃｍ、または約１０ｃｍ～約３５ｃｍである。

【0076】

一実施形態において、基質（Ｒ）は、（ｉ）１～２０個の炭素原子を有する置換または非置換の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、（ｉｉ）置換または非置換のアリル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される。

【0077】

本発明のプロセスは、反応器のサイズや処理量に関係なく、有機金属化合物の高転化率および高収率を達成する。表２に、試験した化合物の一部とその転化率の概要を示す。

【0078】

【表2】

【0079】

別の実施形態では、金属微粒子は、その表面に形成された自然酸化物層を有する。次いで、金属微粒子の活性化は、１，２－ジブロモエタン、ヨウ素エッチング、水素化ジイソブチルアルミニウム、任意の有機ハロゲン化物、好ましくは有機臭化物または有機ヨウ化物で酸化物層を除去することによって、あるいは好ましくは、予め製造された有機金属化合物で微粒子を予め洗浄することによって、実施される。好ましい実施形態において、マグネシウム微粒子を有する反応器は、既存のグリニャール試薬の存在下で加熱される。別の実施形態では、マグネシウム微粒子を有する反応器は、加熱せずに室温で、既存のグリニャール試薬によって満たされる。

【0080】

好ましい操作方法において、本発明は、反応器中で金属微粒子を基質と接触させる工程と、有機金属中間体を連続的に形成する工程と、その中間体を別の基質と反応させる工程とを含む、連続的プロセスを提供する。

【0081】

有機金属化合物は多くの場合、空気や湿気に非常に敏感である。また、有機金属化合物は自然発火性を持つこともある。そのため、有機金属化合物は安全な保管や取り扱いが困難である。本発明の一実施態様では、一旦形成された有機金属化合物は、後続の反応器、例えばフロー反応器において、上記で定義したような別の基質の存在下、その場で消費され、所望の生成物を得る。

【0082】

別の実施形態では、上記で定義したような第１の基質と第２の基質とを混合し、金属床を通して混合物として循環させることができ、その結果、有機金属試薬の形成およびそれに続く第２の基質との反応が一段階で行われる。

【0083】

第２の態様において、本発明は、固体金属微粒子を添加するための要素と、注入下部および排出口を有する反応器頭部を備える反応器塔と、再循環ループとを備える、少なくとも１種の有機金属化合物の製造装置に関する。

【0084】

一実施形態において、反応器頭部は、反応器塔の断面積と比較して少なくとも１００％大きい断面積を有する沈降ゾーンを備える。一実施形態において、再循環ループは、熱交換器および再循環ポンプを備えている。

【0085】

一実施形態において、反応器頭部は、反応器塔の断面積と比較して少なくとも２００％、好ましくは３００％大きい断面積を有する沈降ゾーンを備える。

【0086】

一実施形態において、反応器の全高に対する沈降ゾーンの高さの比は、１：２～１：１０の間、好ましくは１：５～１：９の間である。

【0087】

一実施形態において、有機金属化合物はグリニャール試薬である。

【0088】

一実施形態では、反応によって消費された金属を補うために、新しい金属微粒子の供給装置が反応器に連続的に補充する。別の実施形態では、グラインダ装置が切断チャンバに取り付けられ、この切断チャンバは反応器塔に取り付けられてもよい。一実施形態において、固体金属微粒子は、不活性ガス、好ましくは窒素ガスで洗浄された２つのガスタイトバルブによって反応器に添加される。前記バルブは、反応器からロックと呼ばれるチャンバを隔離している。本発明者らは、前記方法が、反応器を酸素または水で汚染することなく、加圧反応器に信頼性の高い金属供給を提供することを確認した。

【0089】

一実施形態において、装置はさらに、少なくとも１つの金属供給システム、再循環ループを備えた反応器塔、注入口、排出口、測定装置、ポンプ、バルブ、制御システムを含む。

【0090】

一実施形態において、注入下部は、反応器のセクション上の流体の均一な分布を可能とし、下部からの流体の均質な分布を確保して、反応器の実施形態へのチャネリングの発生を低減するように設計されている（図２）。さらなる実施形態では、流体は金属床内を３ｍｍ／秒～３０ｍｍ／秒の垂直速度で循環する。

【0091】

一実施形態では、流体は、金属床内を２５ｍｍ／秒～５０ｍｍ／秒の垂直速度で循環する。一実施形態では、流体は、金属床内を３ｍｍ／秒～３０ｍｍ／秒の垂直速度で循環する。一実施形態では、流体は、金属床内を３ｍｍ／秒～１０ｍｍ／秒の垂直速度で循環する。一実施形態では、流体は、金属床内を１０ｍｍ／秒～２０ｍｍ／秒の垂直速度で循環する。一実施形態では、流体は、金属床内を２０ｍｍ／秒～３０ｍｍ／秒の垂直速度で循環する。一実施形態では、流体は、金属床内を３ｍｍ／秒～５０ｍｍ／秒の垂直速度で循環する。

【0092】

一実施形態において、反応器塔は、ガラス、金属（例えば、鋼またはステンレス鋼など）、または高分子材料（例えば、テフロン（登録商標）など）、あるいはそれらの組み合わせから製造される。好ましくは、反応器塔はステンレス鋼カラムであり、好ましくはＡＳＭＥ－ＢＰＥ医薬品グレードの３１６Ｌステンレス鋼である。

【0093】

別の態様において、本発明は、第１の態様に従って、または第２の態様を用いて製造される化合物に関する。当該化合物は有機金属化合物である。本発明はまた、そのような有機金属化合物から製造される有機化合物（化学中間体として使用される場合）に関する。

【0094】

本発明はまた、有機金属中間体を調製するための再循環ループ連続方式に依存する下流の工業規模プロセスも提供する。一実施形態において、活性医薬の製造のための原料として使用される有機金属中間体は、基質との反応のために本プロセスの下で調製される。別の実施形態では、本プロセスは、香料化学物質、農薬または他の工業化学物質を調製するためのより大きなプロセスの一部として統合される。

【0095】

別の態様において、本発明は前の態様による化合物から製造される化学物質に関する。

【0096】

本発明は、本発明をさらに説明する以下の非限定的な実施例によってさらに説明されるが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、また限定的に解釈されるべきではない。

【0097】

次に、本発明について、非限定的な実施例を参照しながら、より詳細に説明する。

【実施例】

【0098】

実施例１：ビニルＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１４質量％）の合成

【0099】

未開始の反応器から：
加圧反応器を、不活性雰囲気下でマグネシウム微粒子とテトラヒドロフランで満たす。次に、再循環ポンプのスイッチを入れ、反応器内の流量を６～１８Ｌ／時間とし、熱交換器を用いて反応混合物を２０～６０℃に加熱する。その後、臭化ビニル溶液（ＴＨＦ中１１．５質量％）を、温度プローブで発熱が測定されるまで、６０～３００ｇ／時間で注入する。そして、反応混合物の温度を３０～５０℃に下げ、再循環流量を４～７Ｌ／時間に設定する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、臭化ビニル、マグネシウム微粒子を、一定速度で反応器内に連続的に供給する。プロセスは中断することなく数時間運転された。

【0100】

一時停止中の開始済み反応器から：
マグネシウム微粒子と臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１０質量％）で満たされた加圧反応器を、設定温度、すなわち５～２０℃に加熱し、５～７Ｌ／時間の流量で再循環ポンプのスイッチを入れる。その後、臭化ビニル溶液（ＴＨＦ中１１．５質量％）を３６０～４８０ｇ／時間で注入する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、臭化ビニル、マグネシウム微粒子を、一定速度で反応器内に連続的に供給する。

【0101】

実施例２：シクロペンチルＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１０質量％）の合成

【0102】

一時停止中の開始済み反応器から：
マグネシウム微粒子と臭化シクロペンチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１０質量％）で満たされた加圧反応器を、設定温度（５０℃）に加熱し、７Ｌ／時間の流量で再循環ポンプのスイッチを入れる。その後、臭化シクロペンチル溶液（ＴＨＦ中８．７質量％）を１２０～２４０ｇ／時間で注入する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、臭化シクロペンチル、マグネシウム微粒子を、一定速度で反応器内に連続的に供給する。反応器の定常生産段階で、７５グラムのグリニャール溶液が回収され、平均濃度は９．２質量％であった。

【0103】

実施例３：ｎ－アミルＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３３質量％）の合成

【0104】

未開始の反応器から：
加圧反応器を、不活性雰囲気下でマグネシウム微粒子とテトラヒドロフランで満たす。次に、再循環ポンプのスイッチを入れ、反応器内の流量を５～７Ｌ／時間にし、熱交換器を用いて反応混合物を５０℃に加熱する。その後、塩化ｎ－ペンチル溶液（ＴＨＦ中２８．７質量％）を、温度プローブで発熱が測定されるまで、１２０ｇ／時間で注入する。反応混合物の温度を５０℃に保ち、再循環流量を７～８Ｌ／時間に設定する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、塩化ｎ－ペンチル、マグネシウム微粒子を、一定速度で反応器内に連続的に供給する。反応器の定常生産段階で、７２グラムのグリニャール溶液が回収され、その平均濃度は２９．７質量％であった。

【0105】

実施例４：ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２０質量％）の合成

【0106】

ａ）未開始の反応器から：
加圧反応器を、不活性雰囲気下でマグネシウム微粒子とテトラヒドロフランで満たす。次に、循環ポンプを最小流量に切り替え、熱交換器を用いて反応混合物を３０～４０℃に加熱する。その後、塩化イソプロピル溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、温度プローブで発熱が測定されるまで、反応器に２０Ｌ／時間の流量で注入する。そして、注入混合物の濃度を１．９Ｍまで徐々に上昇させ、熱交換器の設定値を（Ｔ５＋Ｔ１）／２に設定し、再循環比（質量流量再循環ループ／質量流量注入）を１５～２０の間に設定する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、塩化イソプロピル、マグネシウム微粒子を、一定速度で反応器内に連続的に供給する。プロセスのマスバランスは９９．９％である。

【0107】

ｂ）一時停止中の開始済み反応器から：
マグネシウム微粒子と塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２０質量％）で満たされた加圧反応器を、設定温度（４７℃）に加熱し、再循環ポンプを始動させる。反応混合物が３５℃に達した時に、塩化イソプロピル（テトラヒドロフラン中１．９Ｍ）の流動を再開する。連続的プロセス条件下では、再循環比（質量流量再循環ループ／質量流量注入）を１５～２０の範囲とする。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、塩化イソプロピル、マグネシウム微粒子を一定速度で反応器内に連続的に供給する。
反応器の定常生産段階で、５７３キログラムのグリニャール溶液が回収され、その濃度は１９．４～２０．４質量％であった。プロセスのマスバランスは９９．９％である。

【0108】

実施例５：ｎ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２４質量％）の合成

【0109】

開始済み反応器から：
加圧反応器を、不活性雰囲気下で、予め活性化されたマグネシウム微粒子とテトラヒドロフランで満たす。次に、再循環ポンプのスイッチを入れ、反応器内の流量を７５Ｌ／時間にし、熱交換器を用いて反応混合物を５５～６５℃に加熱する。その後、塩化ｎ－ブチル溶液（ＴＨＦ中８～１０質量％）を、温度プローブで発熱が測定されるまで、１．８～３．０Ｌ／時間で注入する。注入する塩化ｎ－ブチルの濃度を１９～２１質量％に上昇させ、再循環比（質量流量_{再循環ループ}／質量流量_注入）を２５～４２の間に維持する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、塩化ｎ－ブチル、マグネシウム微粒子を、一定速度で反応器内に連続的に供給する。
反応器の定常生産段階で、４３キログラムのグリニャール溶液が回収され、その平均濃度は２３．４質量％であった。プロセスのマスバランスは９９．９％である。

【0110】

実施例６：臭化ｎ－アミルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３７質量％）の合成

【0111】

未開始の反応器から：
加圧反応器を、不活性雰囲気下でマグネシウム微粒子とジエチルエーテルで満たす。次に、再循環ポンプのスイッチを入れ、反応器内の流量を０～１２Ｌ／時間にし、熱交換器を用いて反応混合物を４５℃に加熱する。その後、臭化ｎ－ペンチル溶液（Ｅｔ_２Ｏ中３３．６質量％）を、温度プローブで発熱が測定されるまで、１２０～１８０ｇ／時間で注入する。そして、反応混合物の温度を６５℃まで上昇させ、再循環流量を８～１５Ｌ／時間に設定する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、ジエチルエーテル、臭化ｎ－ペンチル、マグネシウム微粒子を、一定速度で反応器内に連続的に供給する。反応器の定常生産段階で、８４ｇのグリニャール溶液が回収され、その平均濃度は３７．４質量％であった。

【0112】

実施例７：塩化シクロヘキシルマグネシウムの合成（ＴＨＦ／トルエン中２０質量％）

【0113】

未開始の反応器から：
加圧反応器を、不活性雰囲気下で、マグネシウム微粒子とテトラヒドロフラン／トルエン（質量比５０％）で満たす。次に、再循環ポンプのスイッチを入れ、反応器内の流量を５～１３Ｌ／時間にし、熱交換器を用いて反応混合物を８５℃に加熱する。その後、塩化シクロヘキシル溶液（ＴＨＦ／トルエン中１７．２質量％）を、温度プローブで発熱が測定されるまで、１２０ｇ／時間で注入する。反応混合物の温度を８５℃に保ち、再循環流量を７～１３Ｌ／時間に維持し、塩化シクロヘキシル溶液を１２０～３００ｇ／時間で注入する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化シクロヘキシル、マグネシウム微粒子を、反応器内に一定速度で連続的に供給する。反応器の定常生産段階で、５６９グラムのグリニャール溶液が回収され、その平均濃度は１８．３質量％であった。

【0114】

実施例８：（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）臭化亜鉛（ＴＨＦ中１３質量％）の合成

【0115】

未開始の反応器から：
加圧反応器を、不活性雰囲気下で、亜鉛微粒子と（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）臭化亜鉛（ＴＨＦ中約６質量％）で満たす。再循環ポンプは作動させず、熱交換器を用いて反応混合物を８０～９０℃に加熱する。次に、ブロモ酢酸エチル溶液（ＴＨＦ中９．７質量％）を、温度プローブで発熱が測定されるまで、６０～１２０ｇ／時間で注入する。その後、反応混合物の温度を８０℃に維持し、再循環流量を２～１０Ｌ／時間に調節し、ブロモ酢酸エチル溶液を６０～６００ｇ／時間で注入する。製品の品質は、不活性雰囲気下で回収される前に、オンライン分析モニタリングツールで連続的にモニターされる。製造プロセス中、テトラヒドロフラン、ブロモ酢酸エチル、亜鉛微粒子を、反応器内に一定速度で連続的に供給する。反応器の定常生産段階で、６６グラムのグリニャール溶液が回収され、平均濃度は７．２質量％であった。

【0116】

（図面の説明）
次に、以下の実施例を参照して本発明をさらに例示する。本発明による方法およびその応用が、提示された実施例に限定されないことは明らかである。

【0117】

本発明は、実施例に記載され、および／または図に示された実施形態に決して限定されない。それどころか、本発明による方法は、本発明の範囲から逸脱することなく、多くの異なる方法で実現され得る。

【0118】

図１は、本発明の一実施形態を示す概略図である。金属微粒子は、ロック（２）を介して反応器（１）に導入される。ロックは、２つのガスタイトバルブによって反応器から隔離されたチャンバである。ロックは、窒素で洗浄され、それにより、金属が反応器（１）内に挿入される前に、金属を不活性雰囲気で取り囲むことを確実にする。再循環ループは、反応器（１）内に送り返される流体の温度調節を可能にする。再循環ループは、遠心ポンプ（４）を保護する１つの自動洗浄フィルターエレメント（３）および１つの熱交換器（５）で構成されている。金属注入口（６）、窒素注入口（７）、ＲＭＸ排出口（８）、溶媒・ＲＸ注入口（９）は、図に矢印で示されている。

【0119】

図２は、本発明の一実施形態による注入下部（１４）を示す。反応器下部にある注入口は、反応器に入る液体を均等に分配し、フランジ（１５）の下部からねじ付きインサートを介して液体を注入できるように設計されている。注入下部と反応器下部との間に装着される下部ガスケットはスクリーンガスケット（１６）である。ガスケットには金網スクリーンが成形されている。これにより、マグネシウム粒子が下部から反応器の外に出るのを防ぎながら、反応器のセクション上で液体を均質に分布させることができる。

【符号の説明】

【0120】

１ 反応器
２ ロック
３ フィルターエレメント
４ 遠心ポンプ
５ 熱交換器
６ 金属注入口
７ 窒素注入口
８ ＲＭＸ排出口
９ 溶媒・ＲＸ注入口

【図1】

【図2】

【国際調査報告】