特表2015-526468(P2015-526468A)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2015.5.11 β版

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特表2015-526468新規なアザベンズイミダゾールヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン誘導体
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2015-526468(P2015-526468A)
(43)【公表日】2015年9月10日
(54)【発明の名称】新規なアザベンズイミダゾールヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン誘導体
(51)【国際特許分類】
   C07D 519/00 20060101AFI20150814BHJP
   A61K 31/437 20060101ALI20150814BHJP
   A61P 3/10 20060101ALI20150814BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20150814BHJP
   A61K 31/366 20060101ALI20150814BHJP
   A61K 31/397 20060101ALI20150814BHJP
   A61K 31/4985 20060101ALI20150814BHJP
【FI】
   C07D519/00 301
   C07D519/00CSP
   A61K31/437
   A61P3/10
   A61P43/00 111
   A61P43/00 121
   A61K31/366
   A61K31/397
   A61K31/4985
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】272
(21)【出願番号】特願2015-528552(P2015-528552)
(86)(22)【出願日】2013年8月19日
(85)【翻訳文提出日】2015年4月16日
(86)【国際出願番号】US2013055528
(87)【国際公開番号】WO2014031515
(87)【国際公開日】20140227
(31)【優先権主張番号】61/692,018
(32)【優先日】2012年8月22日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ
(71)【出願人】
【識別番号】596129215
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・07065−0907 ローウェイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126
【住所又は居所原語表記】126 East Lincoln Avenue,Rahway,New Jersey 07065−0907 U.S.A.
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】アプガー,ジエイムズ,エム
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】アラサツパン,アシヨク
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】ビフツ,テスフエイ
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126
(72)【発明者】
【氏名】チエン,ピン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】フエン,ダンチーン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】グイドリー,エリン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】ヒツクス,ジヤクリーン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】ケケク,アーメツト
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】レービツト,ケネス
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】リー,ビーン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】マクラツケン,トロイ
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126
(72)【発明者】
【氏名】セバツト,イヤツス
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】チエン,シヤオシヤ
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126
(72)【発明者】
【氏名】ウエイ,ラン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】ウイルケニング,ロバート
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】ウー,ジーツアイ
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・07033、ケニルワース、ギヤロツピング・ヒル・ロード・2000
【テーマコード(参考)】
4C072
4C086
【Fターム(参考)】
4C072MM08
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BA17
4C086BC08
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZC35
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
新規な構造式(I)の化合物は、AMPタンパク質キナーゼの活性化剤であり、AMPK活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患の治療、予防および抑制において有用であり得る。本発明の化合物は、II型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧の治療において有用であり得る。
【化1】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記構造式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化1】
[式中、
Tは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Uは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Vは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Wは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの少なくとも一つがNまたはN−オキサイドであり;
Xは、
(1)−CH−、
(2)−CHF−、
(3)−CF−、
(4)−S−、
(5)−O−、
(6)−O−CH−、
(7)−O−CHCH−、
(8)−NH−、
(9)−C(O)−、
(10)−NHC(O)−、
(11)−C(O)NH−、
(12)−NHSO−、
(13)−SONH−および
(14)−CO
から選択され、
各CHは置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、NH、C1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかC1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個の置換基で置換されており;
Yは、
【化2】
から選択され、
Aは、CH、NH、NC1−6アルキル、OおよびSから選択され、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Zは、
(1)NR
(2)−S−、および
(3)−O−
から選択され;
各RおよびRは独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)CN、
(4)CF
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH3−10シクロアルキル、
(9)−(CH3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)−(CH2−10シクロヘテロアルキル、
(15)−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、
(16)−(CHアリール、
(17)−(CHアリール−C1−8アルキル、
(18)−(CHアリール−C2−8アルケニル、
(19)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、
(20)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(21)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(22)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(23)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(24)−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、
(25)−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、
(26)−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、
(27)−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、
(28)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(29)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(30)−(CHアリール−アリール、
(31)−(CHアリール−ヘテロアリール、
(32)−(CHヘテロアリール、
(33)−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、
(34)−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(35)−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(36)−(CHヘテロアリール−アリール、
(37)−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、
(38)−C2−6アルケニル−アルキル、
(39)−C2−6アルケニル−アリール、
(40)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(41)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(42)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(43)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(44)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(45)−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、
(46)−C2−6アルキニル−アルキル、
(47)−C2−6アルキニル−アリール、
(48)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(49)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(50)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(51)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(52)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、および
(53)−C(O)NH−(CH0−3フェニル
から選択され;
各CHは、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、
ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択され;
およびRはそれぞれ独立に、非存在であるか
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO1−6アルキル、
(20)−NHSO1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SONHC1−6アルキル、および
(23)−C(O)NHC1−6アルキル
から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルケニル、
(4)−(CHOH、
(5)−CHCOH、および
(6)−CHCO1−6アルキル
から選択され;
各Rは、
(1)−(CH−ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CHOH、
(4)−(CHN(R
(5)−(CHNO
(6)−(CHCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CHCF
(9)−(CHOCF
(10)−O−(CH−OC1−6アルキル、
(11)−(CHN(R)C(O)R
(12)−(CHN(R)CO
(13)−(CHC(N=OH)N(R
(14)−(CHOC1−6アルキル、
(15)−(CHO−(CH−C3−7シクロアルキル、
(16)−(CHO−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(17)−(CHO−(CH−アリール、
(18)−(CHO−(CH−ヘテロアリール、
(19)−(CHSC1−6アルキル、
(20)−(CHS(O)C1−6アルキル、
(21)−(CHSO1−6アルキル、
(22)−(CHO−SO1−6アルキル、
(23)−(CHSO(CH−C3−7シクロアルキル、
(24)−(CHSO(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(25)−(CHSO(CH−アリール、
(26)−(CHSO(CH−ヘテロアリール、
(27)−(CHSONH
(28)−(CHSONHC1−6アルキル、
(29)−(CHSONHC3−7シクロアルキル、
(30)−(CHSONHC2−7シクロヘテロアルキル、
(31)−(CHSONH−アリール、
(32)−(CHSONH−ヘテロアリール、
(33)−(CHNHSO−C1−6アルキル、
(34)−(CHNHSO−C3−7シクロアルキル、
(35)−(CHNHSO−C2−7シクロヘテロアルキル、
(36)−(CHNHSO−アリール、
(37)−(CHNHSONH−ヘテロアリール、
(38)−(CHN(R)−C1−6アルキル、
(39)−(CHN(R)−C3−7シクロアルキル、
(40)−(CHN(R)−(CH−C3−7シクロアルキル、
(41)−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルキル、
(42)−(CHN(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(43)−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(44)−(CHN(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(45)−(CHN(R)−アリール、
(46)−(CHN(R)−(CH−アリール、
(47)−(CHN(R)−ヘテロアリール、
(48)−(CHN(R)−(CH−ヘテロアリール、
(49)−(CHC(O)R
(50)−(CHC(O)N(R
(51)−(CHN(R)C(O)N(R
(52)−(CHCOH、
(53)−(CHOCOH、
(54)−(CHCO
(55)−(CHOCOR
(56)−(CH3−7シクロアルキル、
(57)−(CH3−7シクロアルケニル、
(58)−(CH2−6シクロヘテロアルキル、
(59)−(CH2−6シクロヘテロアルケニル、
(60)−(CHアリール、および
(61)−(CHヘテロアリール
からなる群から独立に選択され;
各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは、独立に
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルケニル、
(4)−(CH3−10シクロアルキル、
(5)−(CH3−10シクロアルケニル、
(6)−(CH2−10シクロヘテロアルキル、
(7)−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、
(8)−(CHアリール、
(9)−(CHヘテロアリール、
(10)オキソ、
(11)−(CHCF
(12)−(CHCN、
(13)−(CH−ハロゲン、
(14)−(CH−OH、
(15)−(CHNO
(16)−(CHNH
(17)−(CHNH(C1−6アルキル)、
(18)−(CHN(C1−6アルキル)
(19)−(CHNHCOH、
(20)−(CHOC1−6アルキル、
(21)−(CHOC1−6アルケニル、
(22)−(CHCOC1−6アルキル、
(23)−(CHCOH、
(24)−(CHOCOH、
(25)−(CHCO
(26)−(CHOC(O)R
(27)−(CHC(O)N(R
(28)−(CHCON(R
(29)−(CHC(O)(CHN(R
(30)−(CHOC(O)(CHN(R
(31)−(CHN(R)C(O)C1−6アルキル、
(32)−(CHN(R)SO
(33)−(CHSO1−6アルキル、
(34)−(CHSON(R)R
(35)−(CHSON(R)C(O)R
(36)−(CHSON(R)CO
(37)−(CHSON(R)CON(R
(38)−(CHC(O)N(R)SO
(39)−(CHN(R)C(O)N(R
(40)=N(OH)、および
(41)=N(OC1−6アルキル)
から選択され、
各CHは、置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは、置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、または
2個のR置換基およびそれらが結合している炭素が、3から6員のシクロアルキル環、3から6員のシクロアルケニル環、3から6員のシクロヘテロアルキル環または3から6員のシクロヘテロアルケニル環を形成していても良く、当該環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CHOH、
(4)−(CHN(R
(5)−(CHCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCHOC1−6アルキル、
(10)−(CHOC1−6アルキル、
(11)−OCHアリール、
(12)−(CHSC1−6アルキル、
(13)−(CHC(O)R
(14)−(CHC(O)N(R
(15)−(CHCOH、
(16)−(CHCO
(17)−(CH3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CHアリール、および
(20)−(CHヘテロアリール
から選択され、
各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各R、RおよびRは独立に、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−O−C1−6アルキル
から選択され、
アルキルは、置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)R
(5)−COおよび
(6)−SO
から選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各RおよびRは独立に、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−(CH4−7シクロアルキル、
(3)−(CH4−7シクロアルケニル、
(6)−(CH3−7シクロヘテロアルキル、
(7)−(CH3−7シクロヘテロアルケニル、
(8)−(CHアリール、および
(9)−(CHヘテロアリール
から選択され、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
aは1または2であり;
bは1または2であり;
nは0、1、2、3もしくは4であり;
mは0、1、2、3もしくは4であり;
pは0、1、2または3であり;
qは0、1、2、3もしくは4であり;
rは0、1または2であり;
sは0、1、2、3もしくは4であり;
tは0、1、2、3もしくは4であり;
uは0、1、2、3もしくは4である。]
【請求項2】
下記構造式Iの請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化3】
[式中、
Tは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Uは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Vは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Wは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの少なくとも一つがNまたはN−オキサイドであり;
Xは、
(1)−CH−、
(2)−CHF−、
(3)−CF−、
(4)−S−、
(5)−O−、
(6)−O−CH−、
(7)−O−CHCH−、
(8)−NH−、
(9)−C(O)−、
(10)−NHC(O)−、
(11)−C(O)NH−、
(12)−NHSO−、
(13)−SONH−および
(14)−CO
から選択され、
各CHは置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、NH、C1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかC1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個の置換基で置換されており;
Yは、
【化4】
から選択され、
Aは、CH、NH、NC1−6アルキル、OおよびSから選択され、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Zは、
(1)NR
(2)−S−、および
(3)−O−
から選択され;
各RおよびRは独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)CN、
(4)CF
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH3−10シクロアルキル、
(9)−(CH3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)−(CH2−10シクロヘテロアルキル、
(15)−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、
(16)−(CHアリール、
(17)−(CHアリール−C1−8アルキル、
(18)−(CHアリール−C2−8アルケニル、
(19)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、
(20)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(21)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(22)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(23)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(24)−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、
(25)−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、
(26)−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、
(27)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(28)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(29)−(CHアリール−アリール、
(30)−(CHアリール−ヘテロアリール、
(31)−(CHヘテロアリール、
(32)−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、
(33)−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(34)−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(35)−(CHヘテロアリール−アリール、
(36)−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、
(37)−C2−6アルケニル−アルキル、
(38)−C2−6アルケニル−アリール、
(39)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(40)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(41)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(42)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(43)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(44)−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、
(45)−C2−6アルキニル−アルキル、
(46)−C2−6アルキニル−アリール、
(47)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(48)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(49)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(50)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(51)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、および
(52)−C(O)NH−(CH0−3フェニル
から選択され;
各CHは、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、
ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択され;
およびRはそれぞれ独立に、非存在であるか
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO1−6アルキル、
(20)−NHSO1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SONHC1−6アルキル、および
(23)−C(O)NHC1−6アルキル
から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルケニル、
(4)−(CHOH、
(5)−CHCOH、および
(6)−CHCO1−6アルキル
から選択され;
各Rは、
(1)−(CH−ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CHOH、
(4)−(CHN(R
(5)−(CHNO
(6)−(CHCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CHCF
(9)−(CHOCF
(10)−O−(CH−OC1−6アルキル、
(11)−(CHN(R)C(O)R
(12)−(CHN(R)CO
(13)−(CHC(N=OH)N(R
(14)−(CHOC1−6アルキル、
(15)−(CHO−(CH−C3−7シクロアルキル、
(16)−(CHO−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(17)−(CHO−(CH−アリール、
(18)−(CHO−(CH−ヘテロアリール、
(19)−(CHSC1−6アルキル、
(20)−(CHS(O)C1−6アルキル、
(21)−(CHSO1−6アルキル、
(22)−(CHSO(CH−C3−7シクロアルキル、
(23)−(CHSO(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(24)−(CHSO(CH−アリール、
(25)−(CHSO(CH−ヘテロアリール、
(26)−(CHSONH
(27)−(CHSONHC1−6アルキル、
(28)−(CHSONHC3−7シクロアルキル、
(29)−(CHSONHC2−7シクロヘテロアルキル、
(30)−(CHSONH−アリール、
(31)−(CHSONH−ヘテロアリール、
(32)−(CHNHSO−C1−6アルキル、
(33)−(CHNHSO−C3−7シクロアルキル、
(34)−(CHNHSO−C2−7シクロヘテロアルキル、
(35)−(CHNHSO−アリール、
(36)−(CHNHSONH−ヘテロアリール、
(37)−(CHN(R)−C1−6アルキル、
(38)−(CHN(R)−C3−7シクロアルキル、
(39)−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルキル、
(40)−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(41)−(CHN(R)−アリール、
(42)−(CHN(R)−ヘテロアリール、
(43)−(CHC(O)R
(44)−(CHC(O)N(R
(45)−(CHN(R)C(O)N(R
(46)−(CHCOH、
(47)−(CHOCOH、
(48)−(CHCO
(49)−(CHOCOR
(50)−(CH3−7シクロアルキル、
(51)−(CH3−7シクロアルケニル、
(52)−(CH2−6シクロヘテロアルキル、
(53)−(CH2−6シクロヘテロアルケニル、
(54)−(CHアリール、および
(55)−(CHヘテロアリール
からなる群から独立に選択され;
各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、オキソ、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは、独立に
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルケニル、
(4)−(CH3−10シクロアルキル、
(5)−(CH3−10シクロアルケニル、
(6)−(CH2−10シクロヘテロアルキル、
(7)−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、
(8)−(CHアリール、
(9)−(CHヘテロアリール、
(10)オキソ、
(11)−(CHCF
(12)−(CHCN、
(13)−(CH−ハロゲン、
(14)−(CH−OH、
(15)−(CHNO
(16)−(CHNH
(17)−(CHNH(C1−6アルキル)、
(18)−(CHN(C1−6アルキル)
(19)−(CHNHCOH、
(20)−(CHOC1−6アルキル、
(21)−(CHOC1−6アルケニル、
(22)−(CHCOC1−6アルキル、
(23)−(CHCOH、
(24)−(CHOCOH、
(25)−(CHCO
(26)−(CHOC(O)R
(27)−(CHC(O)N(R
(28)−(CHCON(R
(29)−(CHC(O)(CHN(R
(30)−(CHOC(O)(CHN(R
(31)−(CHN(R)C(O)C1−6アルキル、
(32)−(CHN(R)SO
(33)−(CHSO1−6アルキル、
(34)−(CHSON(R)R
(35)−(CHSON(R)C(O)R
(36)−(CHSON(R)CO
(37)−(CHSON(R)CON(R
(38)−(CHC(O)N(R)SO
(39)−(CHN(R)C(O)N(R
(40)=N(OH)、および
(41)=N(OC1−6アルキル)
から選択され、
各CHは、置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは、置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、または
2個のR置換基およびそれらが結合している炭素が、3から6員のシクロアルキル環、3から6員のシクロアルケニル環、3から6員のシクロヘテロアルキル環または3から6員のシクロヘテロアルケニル環を形成していても良く、当該環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CHOH、
(4)−(CHN(R
(5)−(CHCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCHOC1−6アルキル、
(10)−(CHOC1−6アルキル、
(11)−OCHアリール、
(12)−(CHSC1−6アルキル、
(13)−(CHC(O)R
(14)−(CHC(O)N(R
(15)−(CHCOH、
(16)−(CHCO
(17)−(CH3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CHアリール、および
(20)−(CHヘテロアリール
から選択され、
各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各R、RおよびRは独立に、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−O−C1−6アルキル
から選択され、
アルキルは、置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)R
(5)−COおよび
(6)−SO
から選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各RおよびRは独立に、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−(CH4−7シクロアルキル、
(3)−(CH4−7シクロアルケニル、
(4)−(CH3−7シクロヘテロアルキル、
(5)−(CH3−7シクロヘテロアルケニル、
(6)−(CHアリール、および
(7)−(CHヘテロアリール
から選択され、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
aは1または2であり;
bは1または2であり;
nは0、1、2、3もしくは4であり;
mは0、1、2、3もしくは4であり;
pは0、1、2または3であり;
qは0、1、2、3もしくは4であり;
rは0、1または2であり;
sは0、1、2、3もしくは4であり;
tは0、1、2、3もしくは4であり;
uは0、1、2、3もしくは4である。]
【請求項3】
TがNまたはN−オキサイドであり;Uが−CR−であり;Vが−CR−であり;Wが−CR−である請求項1から2のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項4】
TがNであり;Uが−CR−であり;Vが−CR−であり;Wが−CR−である請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項5】
Xが、
(1)−CH−、
(2)−S−、
(3)−O−、
(4)−O−CHCH−、および
(5)−NH−
から選択される請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項6】
Xが−O−である請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項7】
Yが、
【化5】
から選択され、
Yが、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項8】
Yが、
【化6】
から選択され、
Yが、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項9】
ZがNRである請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項10】
各RおよびRが独立に、
(1)ハロゲン、
(2)−(CH2−10シクロヘテロアルキル、
(3)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(4)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(5)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(6)−(CHアリール−アリール、
(7)−(CHアリール−ヘテロアリール、
(8)−(CHヘテロアリール、
(9)−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(10)−(CHヘテロアリール−アリール、および
(11)−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール
から選択され;
各CHが、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがハロゲンから選択される請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項11】
各Rが独立に、
(1)C2−10シクロヘテロアルキル、
(2)アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(3)アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(4)アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(5)アリール−アリール、
(6)アリール−ヘテロアリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル
(9)ヘテロアリール−アリール、および
(10)ヘテロアリール−ヘテロアリール
から選択され;
各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
がハロゲンから選択される請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項12】
各Rが独立に、
(1)アリール−Cアルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(2)アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、および
(3)アリール−アリール
から選択され;
各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
がハロゲンから選択される請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項13】
が水素または非存在であり;Rが水素であり;Rが水素、−C1−6アルキルおよび−(CHOHから選択される請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項14】
が水素または非存在であり;Rが水素であり;Rが水素である請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項15】
が水素または非存在であり;Rが水素であり;Rが水素であり;Rがハロゲンである請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項16】
TがNであり;
Uが−CR−であり;
Vが−CR−であり;
Wが−CR−であり;
Xが、
(1)−CH−、
(2)−S−、
(3)−O−、
(4)−O−CHCH−、および
(5)−NH−
から選択され;
Yが、
【化7】
から選択され;
Yが、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
ZがNRであり;
各Rが独立に、
(1)C2−10シクロヘテロアルキル、
(2)アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(3)アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(4)アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(5)アリール−アリール、
(6)アリール−ヘテロアリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(9)ヘテロアリール−アリールおよび
(10)ヘテロアリール−ヘテロアリール
から選択され、
各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
が、ハロゲンから選択され;
が水素であり;
が、水素、−C1−6アルキルおよび−(CHOHから選択される、請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項17】
TがNであり;
Uが−CR−であり;
Vが−CR−であり;
Wが−CR−であり;
Xが−O−であり;
Yが、
【化8】
から選択され;
Yが置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
ZがNRであり;
各Rが独立に、
(1)アリール−Cアルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(2)アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、および
(3)アリール−アリール
から選択され、
各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
がハロゲンであり;
が水素であり;
が水素である、請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項18】
【化9】
から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項19】
請求項1から18のうちのいずれか1項に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む組成物。
【請求項20】
請求項1から18のうちのいずれか1項に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩とシンバスタチン、エゼチミブおよびシタグリプチンから選択される化合物;ならびに医薬として許容される担体を含む組成物。
【請求項21】
処置を必要とする哺乳動物におけるAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態もしくは疾患の治療に有用な医薬の製造における、請求項1から18のうちのいずれか1項に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項22】
前記障害、状態もしくは疾患がII型糖尿病である請求項21に記載の使用。
【請求項23】
II型糖尿病の治療のための医薬製造における、請求項1から18のうちのいずれか1項に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項24】
治療法で使用するための請求項1から18のうちのいずれか1項に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項25】
治療上有効量の請求項1に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者におけるAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態もしくは疾患の治療もしくは予防方法。
【請求項26】
前記障害、状態もしくは疾患がII型糖尿病である請求項25に記載の方法。
【請求項27】
患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者でのII型糖尿病の治療方法。
【請求項28】
医薬有効成分として使用される式Iの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規ベンゾイミダゾール誘導体および医薬として許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、絶食状態において、またはグルコースの投与後の経口グルコース耐性試験に際し、血漿グルコースレベルが上昇(高血糖症)することを特徴とする。I型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病(IDDM)では、患者がグルコースの利用を調節するホルモン、インスリンを僅かしかまたは全く産生しない。II型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)では、膵臓の島細胞がなおインスリンを産生している。II型糖尿病患者は、主要なインスリン感受性組織、例えば、筋肉、肝臓および脂肪組織などにおいて、グルコースおよび脂質の代謝におけるインスリンの作用に耐性を有する。これらの患者では、しばしばインスリンレベルが正常であり、また高インスリン血症(血漿インスリンレベルの上昇)となり得るが、それは患者がインスリンの効力の低下をインスリン分泌を増量させることで補うからである(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29−31, 2000)。インスリン抵抗性は、本来インスリン受容体数の減少を原因とするものではなく、むしろ未だ完全には理解されていないポストインスリン受容体結合欠陥を原因とする。このインスリン応答性の欠陥が、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン介在活性化、および脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコースの生産分泌の不適切なインスリン介在抑制を惹き起こす。結局、患者はインスリン抵抗性を適切に補償し得ないために糖尿病性となり得る。ヒトの場合、膵島内のベータ細胞が、当初はインスリンの放出を増加させることでインスリン抵抗性を補償する。ベータ細胞集団の不十分な増大(または事実上の低下)によるII型糖尿病の発症は、明らかに、非糖尿病性インスリン抵抗性の個体に関連するベータ細胞アポトーシスの増加に起因する(Butler et al., Diabetes 52:102−110, 2003)。
【0003】
持続性または非制御性高血糖症は、早期罹患率と死亡率の上昇に関連している。しばしば異常なグルコース恒常性は、直接的または間接的に、肥満、高血圧および脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質代謝の変化、ならびに他の代謝性および血行力学的疾患と関連している。II型糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、抹消性血管疾患、高血圧、腎障害、神経症および網膜症を含む大型血管および微小血管合併症のリスクが有意に増大している。それ故、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の有効な治療制御は、糖尿病の臨床管理および治療において決定的に重要である。
【0004】
インスリン抵抗性の患者は、しばしばX症候群またはメタボリックシンドロームといわれる数種の症候を併せて示す。一つの広く用いられている定義によれば、メタボリックシンドローム患者は、次の5つの症状の群:(1)腹部肥満;(2)高トリグリセリド血症;(3)低い高比重リポタンパクコレステロール(HDL);(4)高血圧;および(5)高い空腹時血糖(その患者が糖尿病でもある場合にはII型糖尿病の特徴的な範囲でもあり得る。)から選択される3以上の症状を有することを特徴とする。これらの症状のそれぞれは、the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01−3670で臨床的に定義されている。メタボリックシンドローム患者は、顕性糖尿病を有するか発症するかに拘わらず、アテローム性動脈硬化および冠動脈性心疾患などのII型糖尿病で生じる大血管性および微小血管性合併症を発症するリスクが高い。
【0005】
II型糖尿病についてはいくつかの利用可能な治療法があるが、それらの治療法はそれぞれそれ自体の限度と潜在的なリスクを抱える。身体的運動と食事カロリー摂取量の低減は、しばしば糖尿病症状を劇的に改善するので、II型糖尿病およびインスリン抵抗性に関連する前糖尿病症状の通常推奨される最も重要な治療法である。この治療法を遵守することは一般に非常に難しい。その理由は、すっかり習慣化した殆ど体を動かさないライフスタイルと過剰な食事の消費、とりわけ、脂肪と炭水化物を高量含有する食事を摂取することによる。糖尿病の薬理的治療は、主として以下の3分野の病態生理に集中してきた。すなわち(1)肝臓グルコース産生(ビグアニド類、例えば、フェンホルミンおよびメトホルミン)、(2)インスリン抵抗性(PPAR作動薬、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エングアリゾン、バラグリタゾン、MCC−555、ネトグリタゾン、T−131、LY−300512、LY−818およびピオグリタゾン)、(3)インスリン分泌(スルホニルウレア類、例えば、トルブタミド、グリピジドおよびグリミピリド);(4)インクレチンホルモン模倣体(GLP−1誘導体および類似体、例えば、エキセナチドおよびリラグリチド)、および(5)インクレチンホルモン分解阻害剤(DPP−4阻害剤、例えばシタグリプチン)である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29−31, 2000.
【非特許文献2】Butler et al., Diabetes 52:102−110, 2003.
【非特許文献3】the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01−3670.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
糖尿病の現行治療法の多くは、好ましくない副作用を有する。フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心/嘔吐および下痢を誘発し得る。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、II型糖尿病の治療に広く処方されている。現在発売されているPPARガンマ作動薬は、血漿グルコースおよびヘモグロビンA1Cの低減にやや有効であるが、脂質代謝や脂質プロフィールを大きく改善することはない。スルホニル尿素および関連するインスリン分泌刺激剤は、グルコースレベルが低い場合であっても、インスリン分泌を引き起こし、低血糖症に至り、重篤な場合には致死的となり得る。従って、インスリン分泌刺激剤の投与は、注意深く制御しなければならない。新しい作用機序により作用し、副作用の少ない糖尿病の治療法が現在もなお必要とされている。
【0008】
AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は、環境および栄養上のストレスに応答して、エネルギーバランスを維持する上で役立つ炭化水素と脂肪酸代謝の制御因子であることが確認されている。AMPKの活性化は、グルコース生成と新たな脂質形成(脂肪酸およびコレステロール合成)を低下させることにより、また脂肪酸酸化と骨格筋グルコース取り込みを増加させることにより、脂質とグルコースの代謝に対して多くの有益な作用をもたらすことを示す証拠がある。ACCの阻害は、AMPKによるリン酸化により、脂肪酸合成の低下および脂肪酸酸化の増大に導くが、一方、HMG−CoA還元酵素の阻害は、AMPKによるリン酸化により、コレステロール合成の低下に導く(Carling, D. et. al., FEBS Letters 223:217(1987))。
【0009】
肝臓において、AMPKの活性化は、脂肪酸とコレステロールの合成を低下させ、肝臓のグルコース産生を阻害し、また脂肪酸酸化を増加させる。AMP−活性化タンパク質キナーゼは、肝臓および筋肉において、グリセロール−3−リン酸アシルトランスフェラーゼ経由で、トリアシルグリセロールの合成と脂肪酸酸化を調節することが示されている(Muoio, D. M. et. al. Biochem. J. 338:783(1999))。AMPKの別の基質である肝細胞核因子−4αは、I型成人発症型糖尿病に関与していることが示されている(Leclerc, I. et. al., Diabetes 50:1515(2001))。AMPKの活性化を経由して調節されると信じられているさらなるプロセスは、骨格筋でのグルコース輸送の刺激、および肝臓での脂肪酸とグルコース代謝におけるキー遺伝子の調節を含む(Hardie, D. G. and Hawley, S. A., Bioessays 23:1112(2001),Kemp, B. E. et. al., Biochem. Soc. Transactions 31:162(2003),Musi, N. and Goodyear, L. J. Current Drug Targets−Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119(2002);Lochhead, P. A. et. al., Diabetes 49:896(2000)およびZhou, G. et. al., J. of Clin. Invest. 108:1167(2001))。
【0010】
イン・ビボでの研究では、肥満とII型糖尿病の齧歯類モデルにおいて、AMPK活性化因子であるAICARの急性および慢性両方の投与について、以下の有益な効果が証明されている。すなわち1)インスリン抵抗性糖尿病(ob/ob)マウスにおけるグルコース恒常性の改善;2)ob/obおよびdb/dbマウスにおける血中グルコース濃度の低下、および投与8週間後、35%の血中グルコースの減少、および3)インスリン抵抗性症候群の特徴を示すラットにおける代謝障害の減少および血圧低下(Bergeron, R. et. al., Diabetes 50:1076(2001);Song, S. M. et. al., Diabetologia 45:56(2002);Halseth, A. E. et. al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798(2002)およびBuhl, E. S. et. al., Diabetes 51:2199(2002))である。肥満ツッカー(fa/fa)ラットにおける7週のAICAR投与のさらなる研究では、経口糖負荷試験により評価した場合、血漿トリグリセリドと遊離脂肪酸の低下;およびHDLコレステロールの上昇およびグルコース代謝の正常化が導かれる(Minokoshi, Y. et. al., Nature 415:339(2002))。トランスジェニックマウスの骨格筋における優性ネガティブAMPKの発現は、グルコース輸送刺激に対するAICAR作用がAMPKの活性化に依存していることを証明している(Mu, J. et. al., Molecular Cell 7:1085(2001))。
【0011】
また、最近のデータは、AMPKの活性化が、糖尿病用剤メトホルミンのグルコースと脂質の低下作用に関与していることを示唆している。糖尿病薬メトホルミンは、イン・ビボで高濃度でAMPKを活性化し得ることが示されている(Zhou, G. et. al., J. of Clin. Invest. 108:1167(2001);Musi, N. et. al. Diabetes 51:2074(2002))。
【0012】
これらの研究に基づき、肝臓におけるAMPKのイン・ビボ活性化は、肝臓グルコース排出量の減少、全体のグルコース恒常性の改善、脂肪酸とコレステロール合成の低下、および脂肪酸酸化の増加を生じることが期待される。骨格筋におけるAMPKの刺激は、グルコースの取り込みと脂肪酸の酸化を増大させ、その結果、グルコース恒常性を改善し、そしてインスリン作用を改善することが期待される。最終的に、結果としてのエネルギー消費の増加によって、体重を減少させることができる。血圧の低下もまた、AMPK活性化の結果であると報告されている。
【0013】
脂肪酸合成の増大は、多くの腫瘍細胞の特徴であることから、AMPK活性化により脂肪酸の合成を低下させることは、癌治療法としても有用であり得る。AMPKの活性化はまた、脳の虚血事象を処置すること(Blazquez, C. et. al., J. Neurochem. 73:1674(1999));活性酸素種による損傷を予防すること(Zhou, M. et.al., Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279:E622(2000))および局所循環系を改善すること(Chen, Z. −P., et. al. AMP−activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443:285(1999))においても有用であり得る。
【0014】
AMPKを活性化する化合物は、グルコースと脂質代謝の改善により、また体重減少により、II型糖尿病、肥満、高血圧、異脂肪血症、癌およびメタボリックシンドロームの治療に、ならびに心臓血管疾患、例えば、心筋梗塞および卒中の治療に有用であり得る。ヒト用の医薬品としての使用に適する薬物動態および薬力学的性質を有する強力なAMPK活性化因子が必要とされる。
【0015】
ベンゾイミダゾール化合物が、WO2010/051206;WO2010/051176;WO2010/047982;WO2010/036613;WO93/07124;WO95/29897;WO98/39342;WO98/39343;WO00/14095;WO00/03997;WO01/53272;WO01/53291;WO02/092575;WO02/40019;WO03/018061;WO05/002520;WO05/018672;WO06/094209;US6,312,662;US6,489,476;US2005/0148643;DE3316095;JP6298731;EP0126030;EP0128862;EP0129506およびEP0120403に開示されている。AMPK活性化因子が、WO08/006432;WO05/051298;WO05/020892;US2007/015665;US2007/032529;US2006/287356およびUS2005/038068に開示されている。アザベンズイミダゾール化合物がWO2012/33149に開示されている。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明は、下記構造式(I):
【化1】
【0017】
で示される新規ベンゾイミダゾール誘導体および医薬として許容されるその塩に関する。構造式(I)の化合物およびそれの塩は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化因子であり、AMP活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患、障害および状態の治療、予防および抑制に有用である。AMPK活性化剤として、構造式Iの化合物は、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、異脂肪血症、脂質障害、肥満、高血圧症、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症を治療する上で有用となり得る。
【0018】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする患者におけるAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、疾患および状態を治療、抑制または予防する方法に関するものでもある。本発明はまた、AMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する疾患、障害および状態の治療に有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、本発明の化合物と疾患、障害および状態の治療に有用である治療上有効量の別の薬剤と組み合わせて投与することによる、これらの疾患、障害および状態の治療に関するものでもある。本発明は、さらに、本発明の化合物の製造方法に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本発明は、新規な下記構造式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化2】
【0020】
式中、
Tは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Uは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Vは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;
Wは、CR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの少なくとも一つがNまたはN−オキサイドであり;
Xは、
(1)−CH−、
(2)−CHF−、
(3)−CF−、
(4)−S−、
(5)−O−、
(6)−O−CH−、
(7)−O−CHCH−、
(8)−NH−、
(9)−C(O)−、
(10)−NHC(O)−、
(11)−C(O)NH−、
(12)−NHSO−、
(13)−SONH−および
(14)−CO
から選択され、
各CHは置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、NH、C1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかC1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個の置換基で置換されており;
Yは、
【化3】
【0021】
から選択され、
Aは、CH、NH、NC1−6アルキル、OおよびSから選択され、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Zは、
(1)NR
(2)−S−、および
(3)−O−
から選択され;
各RおよびRは独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)CN、
(4)CF
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH3−10シクロアルキル、
(9)−(CH3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)−(CH2−10シクロヘテロアルキル、
(15)−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、
(16)−(CHアリール、
(17)−(CHアリール−C1−8アルキル、
(18)−(CHアリール−C2−8アルケニル、
(19)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、
(20)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(21)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(22)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(23)−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(24)−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、
(25)−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、
(26)−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、
(27)−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、
(28)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(29)−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(30)−(CHアリール−アリール、
(31)−(CHアリール−ヘテロアリール、
(32)−(CHヘテロアリール、
(33)−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、
(34)−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(35)−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(36)−(CHヘテロアリール−アリール、
(37)−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、
(38)−C2−6アルケニル−アルキル、
(39)−C2−6アルケニル−アリール、
(40)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(41)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(42)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(43)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(44)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(45)−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、
(46)−C2−6アルキニル−アルキル、
(47)−C2−6アルキニル−アリール、
(48)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(49)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(50)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(51)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(52)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、および
(53)−C(O)NH−(CH0−3フェニル
から選択され;
各CHは、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、
ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択され;
およびRはそれぞれ独立に、非存在であるか
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO1−6アルキル、
(20)−NHSO1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SONHC1−6アルキル、および
(23)−C(O)NHC1−6アルキル
から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルケニル、
(4)−(CHOH、
(5)−CHCOH、および
(6)−CHCO1−6アルキル
から選択され;
各Rは、
(1)−(CH−ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CHOH、
(4)−(CHN(R
(5)−(CHNO
(6)−(CHCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CHCF
(9)−(CHOCF
(10)−O−(CH−OC1−6アルキル、
(11)−(CHN(R)C(O)R
(12)−(CHN(R)CO
(13)−(CHC(N=OH)N(R
(14)−(CHOC1−6アルキル、
(15)−(CHO−(CH−C3−7シクロアルキル、
(16)−(CHO−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(17)−(CHO−(CH−アリール、
(18)−(CHO−(CH−ヘテロアリール、
(19)−(CHSC1−6アルキル、
(20)−(CHS(O)C1−6アルキル、
(21)−(CHSO1−6アルキル、
(22)−(CHO−SO1−6アルキル、
(23)−(CHSO(CH−C3−7シクロアルキル、
(24)−(CHSO(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(25)−(CHSO(CH−アリール、
(26)−(CHSO(CH−ヘテロアリール、
(27)−(CHSONH
(28)−(CHSONHC1−6アルキル、
(29)−(CHSONHC3−7シクロアルキル、
(30)−(CHSONHC2−7シクロヘテロアルキル、
(31)−(CHSONH−アリール、
(32)−(CHSONH−ヘテロアリール、
(33)−(CHNHSO−C1−6アルキル、
(34)−(CHNHSO−C3−7シクロアルキル、
(35)−(CHNHSO−C2−7シクロヘテロアルキル、
(36)−(CHNHSO−アリール、
(37)−(CHNHSONH−ヘテロアリール、
(38)−(CHN(R)−C1−6アルキル、
(39)−(CHN(R)−C3−7シクロアルキル、
(40)−(CHN(R)−(CH−C3−7シクロアルキル、
(41)−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルキル、
(42)−(CHN(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、
(43)−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(44)−(CHN(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(45)−(CHN(R)−アリール、
(46)−(CHN(R)−(CH−アリール、
(47)−(CHN(R)−ヘテロアリール、
(48)−(CHN(R)−(CH−ヘテロアリール、
(49)−(CHC(O)R
(50)−(CHC(O)N(R
(51)−(CHN(R)C(O)N(R
(52)−(CHCOH、
(53)−(CHOCOH、
(54)−(CHCO
(55)−(CHOCOR
(56)−(CH3−7シクロアルキル、
(57)−(CH3−7シクロアルケニル、
(58)−(CH2−6シクロヘテロアルキル、
(59)−(CH2−6シクロヘテロアルケニル、
(60)−(CHアリール、および
(61)−(CHヘテロアリール
からなる群から独立に選択され;
各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは、独立に
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルケニル、
(4)−(CH3−10シクロアルキル、
(5)−(CH3−10シクロアルケニル、
(6)−(CH2−10シクロヘテロアルキル、
(7)−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、
(8)−(CHアリール、
(9)−(CHヘテロアリール、
(10)オキソ、
(11)−(CHCF
(12)−(CHCN、
(13)−(CH−ハロゲン、
(14)−(CH−OH、
(15)−(CHNO
(16)−(CHNH
(17)−(CHNH(C1−6アルキル)、
(18)−(CHN(C1−6アルキル)
(19)−(CHNHCOH、
(20)−(CHOC1−6アルキル、
(21)−(CHOC1−6アルケニル、
(22)−(CHCOC1−6アルキル、
(23)−(CHCOH、
(24)−(CHOCOH、
(25)−(CHCO
(26)−(CHOC(O)R
(27)−(CHC(O)N(R
(28)−(CHCON(R
(29)−(CHC(O)(CHN(R
(30)−(CHOC(O)(CHN(R
(31)−(CHN(R)C(O)C1−6アルキル、
(32)−(CHN(R)SO
(33)−(CHSO1−6アルキル、
(34)−(CHSON(R)R
(35)−(CHSON(R)C(O)R
(36)−(CHSON(R)CO
(37)−(CHSON(R)CON(R
(38)−(CHC(O)N(R)SO
(39)−(CHN(R)C(O)N(R
(40)=N(OH)、および
(41)=N(OC1−6アルキル)
から選択され、
各CHは、置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは、置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、または
2個のR置換基およびそれらが結合している炭素が、3から6員のシクロアルキル環、3から6員のシクロアルケニル環、3から6員のシクロヘテロアルキル環または3から6員のシクロヘテロアルケニル環を形成していても良く、当該環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CHOH、
(4)−(CHN(R
(5)−(CHCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCHOC1−6アルキル、
(10)−(CHOC1−6アルキル、
(11)−OCHアリール、
(12)−(CHSC1−6アルキル、
(13)−(CHC(O)R
(14)−(CHC(O)N(R
(15)−(CHCOH、
(16)−(CHCO
(17)−(CH3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CHアリール、および
(20)−(CHヘテロアリール
から選択され、
各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各R、RおよびRは独立に、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−O−C1−6アルキル
から選択され、
アルキルは、置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)R
(5)−COおよび
(6)−SO
から選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各RおよびRは独立に、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−(CH4−7シクロアルキル、
(1)−(CH4−7シクロアルケニル、
(2)−(CH3−7シクロヘテロアルキル、
(3)−(CH3−7シクロヘテロアルケニル、
(4)−(CHアリール、および
(5)−(CHヘテロアリール
から選択され、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
aは1または2であり;
bは1または2であり;
nは0、1、2、3もしくは4であり;
mは0、1、2、3もしくは4であり;
pは0、1、2または3であり;
qは0、1、2、3もしくは4であり;
rは0、1または2であり;
sは0、1、2、3もしくは4であり;
tは0、1、2、3もしくは4であり;
uは0、1、2、3もしくは4である。
【0022】
本発明の1実施形態において、TはCR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;UはCR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;VはCR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され;WはCR、NおよびN−オキサイドからなる群から選択され、ただしT、U、VおよびWのうちの少なくとも一つがNまたはN−オキサイドである。
【0023】
本発明の別の実施形態において、Tは−CR−、NおよびN−オキサイドからなる群から選択される。本実施形態の1群において、Tは−CR−である。この実施形態の別の群において、TはNおよびN−オキサイドからなる群から選択される。この実施形態の別の群において、TはNである。この実施形態の別の群において、TはN−オキサイドである。
【0024】
本発明の別の実施形態において、Uは−CR−、NおよびN−オキサイドからなる群から選択される。本実施形態の1群において、Uは−CR−である。この実施形態の別の群において、UはNおよびN−オキサイドからなる群から選択される。この実施形態の別の群において、UはNである。この実施形態の別の群において、UはN−オキサイドからなる群から選択される。
【0025】
本発明の別の実施形態において、Vは、−CR−、NおよびN−オキサイドからなる群から選択される。本実施形態の1群において、Vは−CR−である。この実施形態の別の群において、VはNおよびN−オキサイドからなる群から選択される。この実施形態の別の群において、VはNである。この実施形態の別の群において、VはN−オキサイドである。
【0026】
本発明の別の実施形態において、Wは−CR−、NおよびN−オキサイドからなる群から選択される。本実施形態の1群において、Wは−CR−からなる群から選択される。この実施形態の別の群において、WはNおよびN−オキサイドからなる群から選択される。この実施形態の別の群においてWはNである。この実施形態の別の群において、WはN−オキサイドである。
【0027】
本発明の別の実施形態において、T、VおよびWのうちの一つがNまたはN−オキサイドである。本発明の別の実施形態において、T、VおよびWのうちの一つがNまたはN−オキサイドであり、Uが−CR−であり、またはそれの医薬として許容される塩である。
【0028】
本発明の別の実施形態において、TおよびWのうちの一つがNまたはN−オキサイドであり、UがCRであり、VがCRであり、ただしWがNまたはN−オキサイドである場合、Rは水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルから選択され、TがNまたはN−オキサイドである場合、Rは水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルから選択される。
【0029】
本発明の別の実施形態において、TおよびWのうちの一つがNまたはN−オキサイドであり、UがCRであり、VがCRであり、ただしWがNまたはN−オキサイドである場合、Rはハロゲンであり、TがNまたはN−オキサイドである場合、Rはハロゲンである。
【0030】
本発明の別の実施形態において、TはNまたはN−オキサイドであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり;Wは−CR−である。本実施形態の1群において、TはNまたはN−オキサイドであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rはハロゲンであり;Wは−CR−である。この実施形態の別の群において、TはNであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rはハロゲンであり;Wは−CR−である。この実施形態の別の群において、TはNであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rはハロゲンであり;Wは−CR−である。
【0031】
この実施形態の別の群において、TはNまたはN−オキサイドであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rは水素、−C1−6アルキル、CNまたはハロゲンであり;Wは−CR−である。この実施形態の別の群において、TはNであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rは水素、−C1−6アルキル、CNまたはハロゲンであり;Wは−CR−である。この実施形態の別の群において、TはNであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rは水素、−CH、CN、FまたはClであり;Wは−CR−である。この実施形態の別の群において、TはNであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rは水素、−CH、CNまたはClであり;Wは−CR−である。
【0032】
本発明の別の実施形態において、TおよびVはNまたはN−オキサイドであり;Uは−CR−であり;Wは−CR−である。本実施形態の1群において、TおよびVはNであり;Uは−CR−であり;Wは−CR−である。
【0033】
本発明の別の実施形態において、TおよびWはNまたはN−オキサイドであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−である。本実施形態の1群において、TおよびWはNであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−である。本実施形態の1群において、TおよびWはNであり;Uは−CR−であり;Vは−CR−であり、Rはハロゲンである。
【0034】
本発明の別の実施形態において、Xは、−CH−、−CHF−、−CF−、−S−、−O−、−O−CH−、−O−CHCH−、−NH−、−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHSO−、−SONH−および−CO−から選択され、各CHは、置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、NH、C1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは、置換されていないかC1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、Xは、−CH−、−S−、−O−、−O−CHCH−および−NH−から選択され、各CHは、置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、NH、C1−6アルキル、COH、CO1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニルおよび−CHフェニルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、Xは、−CH−、−S−、−O−、−O−CHCH−および−NH−から選択される。
【0035】
本発明の別の実施形態において、Xは、−S−、−O−および−NH−から選択される。本発明の別の実施形態において、Xは−O−である。本発明の別の実施形態において、Xは−S−である。本発明の別の実施形態において、Xは−NH−である。この群の1下位群において、Xは−O−である。
【0036】
本発明の別の実施形態において、Yは、
【化4】
【0037】
から選択され、AはCH、NH、NC1−6アルキル、OおよびSから選択され、Yは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0038】
本発明の別の実施形態において、Yは、
【化5】
【0039】
から選択され、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0040】
本発明の別の実施形態において、Yは、
【化6】
【0041】
から選択され、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、Yは、
【化7】
【0042】
であり、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、Yは、
【化8】
【0043】
であり、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0044】
本発明の別の実施形態において、Yは、
【化9】
【0045】
であり、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、Yは、
【化10】
【0046】
であり、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、Yは、
【化11】
【0047】
であり、Yは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0048】
本発明の別の実施形態において、Zは、NR、−S−、および−O−から選択される。本実施形態の1群において、ZはNRである。この実施形態の別の群において、Zは−S−である。この実施形態の別の群において、Zは−O−である。
【0049】
本発明の別の実施形態において、各RおよびRは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。
【0050】
本発明の別の実施形態において、各RおよびRは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF,−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。本実施形態の1群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CNおよび−C1−6アルキルから選択される。この実施形態の別の群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、ハロゲンから選択される。この群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、FおよびClから選択される。この群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがClである。
【0051】
本発明の別の実施形態において、各RおよびRは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。本実施形態の1群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが水素、ハロゲン、−CNおよび−C1−6アルキルから選択される。この実施形態の別の群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがハロゲンから選択される。この群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、FおよびClから選択される。この群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがClである。
【0052】
本発明の別の実施形態において、各RおよびRは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。本実施形態の1群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、ハロゲンから選択される。この群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、FおよびClから選択される。
【0053】
この実施形態の別の群において、各RおよびRは独立に、ハロゲン、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHヘテロアリール−アリールおよび−(CHヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各CHは、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがハロゲンから選択される。この群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがFおよびClから選択される。
【0054】
本発明の別の実施形態において、各RおよびRは独立に、水素、ハロゲン、−CN,−C1−6アルキル、C4−10シクロアルケニル、C2−10シクロヘテロアルキル、C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、アリール−C3−7シクロアルキル、アリール−C3−7シクロアルケニル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール−アリールおよびヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが水素、ハロゲン、−CNおよび−C1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、ハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがFおよびClから選択される。この下位群の別の下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがClから選択される。
【0055】
本発明の別の実施形態において、各RおよびRは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、ジヒドロピロロ−ピラゾール、テトラヒドロイソキノリン、シクロヘキセン、シクロペンテン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、3,6−ジヒドロチオピラン、2,5−ジヒドロチオフェン、フェニル、フェニル−(CHOH、フェニル−(CHOH、フェニル−(CHC(CHOH、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−シクロブチル、フェニル−シクロヘキセン、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾール、フェニル−ジヒドロイミダゾール、フェニル−ジヒドロチオピラン、ビフェニル、フェニル−テトラヒドロイソキノリン、フェニル−オキセタン、フェニル−チエタン、フェニル−ピラゾリジン、フェニル−モルホリン、フェニル−アゼチジン、フェニル−ピロリジン、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピペリジン、フェニル−テトラヒドロピラン、フェニル−テトラヒドロチオピランフェニル−アゼパン、フェニル−チオモルホリン、フェニル−ピラゾリジン、フェニル−オキサゾリジン、フェニル−シクロブチルジオキソラン、フェニル−ナフタレン、フェニル−イソキノリン、フェニル−ピロール、フェニル−イミダゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−テトラゾール、フェニル−ピリミジン、フェニル−キナゾリン、フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、ベンゾジオキサン、ピロール、フラン、ピリミジン、チオフェン、キナゾリン、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニル、ピリジン−ピラゾール、ピリジン−オキサゾリジン、ピリジン−ピペリジン、およびピリジン−ピペラジンから選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、ハロゲン、−CN、および−C1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、F、Cl、CNおよびCHから選択される。この実施形態の別の群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、水素、Cl、CNおよびCHから選択される。この実施形態の別の群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、ハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、FおよびClから選択される。この下位群の別の下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがClである。
【0056】
本発明のこの実施形態の別の下位群において、各RおよびRは独立に、ハロゲン、C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール−アリールおよびヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、FおよびClから選択される。本発明のこの実施形態の別の下位群において、各RおよびRは独立にハロゲン、ジヒドロピロロ−ピラゾール、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾール、フェニル−ジヒドロイミダゾール、ビフェニル、フェニル−ナフタレン、フェニル−イソキノリン、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニルおよびピリジン−ピラゾールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、ハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、FおよびClから選択される。
【0057】
本発明のこの実施形態の別の下位群において、各RおよびRは独立に、ハロゲン、4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、フェニル−2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン、フェニル−3,9−ジアザスピロ[5,5]ウンデカン、フェニル−2,7−ジアザスピロ[3,5]ノナン、フェニル4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、ビフェニル、フェニル−ナフタレン、フェニル−イソキノリン、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニル、ピリジン−ピラゾールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみが、FおよびClから選択される。
【0058】
本発明のこの実施形態の別の群において、各RおよびRは独立に、ハロゲン、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキルおよびアリール−アリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがClである。この群の1下位群において、各RおよびRは独立にハロゲン、アリール−Cアルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、およびアリール−アリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがClである。この群の別の下位群において、各RおよびRは独立に、ハロゲン、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾールおよびビフェニルから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしRおよびRのうちの少なくとも一つおよび一つのみがClである。
【0059】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。
【0060】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、および−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。この実施形態の1群において、Rは、水素、ハロゲン、−CN、および−C1−6アルキルから選択される。この実施形態の別の群において、Rは、ハロゲンから選択される。この群の1下位群において、Rは、FおよびClから選択される。この群の別の下位群において、RはClである。
【0061】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは、置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。本実施形態の1群において、Rは、水素、ハロゲン、−CN、および−C1−6アルキルから選択される。この実施形態の別の群において、Rは、ハロゲンから選択される。この群の1下位群において、Rは、FおよびClから選択される。この群の別の下位群において、RはClである。
【0062】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、C4−10シクロアルケニル、C2−10シクロヘテロアルキル、C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、アリール−C3−7シクロアルキル、アリール−C3−7シクロアルケニル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール−アリール、およびヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CN、および−C1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、Rは、ハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、Rは、FおよびClから選択される。この下位群の別の下位群において、RはClである。
【0063】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、ジヒドロピロロ−ピラゾール、テトラヒドロイソキノリン、シクロヘキセン、シクロペンテン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、3,6−ジヒドロチオピラン、2,5−ジヒドロチオフェン、フェニル、フェニル−(CHOH、フェニル−(CHOH、フェニル−(CHC(CHOH、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−シクロブチル、フェニル−シクロヘキセン、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾール、フェニル−ジヒドロイミダゾール、フェニル−ジヒドロチオピラン、ビフェニル、フェニル−テトラヒドロイソキノリン、フェニル−オキセタン、フェニル−チエタン、フェニル−ピラゾリジン、フェニル−モルホリン、フェニル−アゼチジン、フェニル−ピロリジン、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピペリジン、フェニル−テトラヒドロピラン、フェニル−テトラヒドロチオピランフェニル−アゼパン、フェニル−チオモルホリン、フェニル−ピラゾリジン、フェニル−オキサゾリジン、フェニル−シクロブチルジオキソラン、フェニル−ナフタレン、フェニル−イソキノリン、フェニル−ピロール、フェニル−イミダゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−テトラゾール、フェニル−ピリミジン、フェニル−キナゾリン、フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、ベンゾジオキサン、ピロール、フラン、ピリミジン、チオフェン、キナゾリン、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニル、ピリジン−ピラゾール、ピリジン−オキサゾリジン、ピリジン−ピペリジン、およびピリジン−ピペラジンから選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、フェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CNおよび−C1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、Rは水素、F、Cl、CNおよびCHから選択される。この実施形態の別の群において、Rは水素、Cl、CNおよびCHから選択される。この実施形態の別の群において、Rはハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RはFおよびClから選択される。この下位群の別の下位群において、RはClである。
【0064】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0065】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、および−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−HC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別の群において、各Rは独立に、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHヘテロアリール−アリールおよび−(CHヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0066】
本発明のこの実施形態の別の下位群において、各Rは独立に、C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール−アリールおよびヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0067】
本発明のこの実施形態の別の下位群において、各Rは独立に、ジヒドロピロロ−ピラゾール、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾール、フェニル−ジヒドロイミダゾール、ビフェニル、フェニル−ナフタレン、フェニル−イソキノリン、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニル、およびピリジン−ピラゾールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別の下位群において、各Rは独立に、4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、フェニル4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、ビフェニル、フェニル−ナフタレン、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニル、ピリジン−ピラゾールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別の群において、各Rは独立に、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキルおよびアリール−アリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0068】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、アリール−Cアルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキルおよびアリール−アリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0069】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾールおよびビフェニルから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0070】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルから選択される。本発明の別の実施形態において、各Rは独立にハロゲンから選択される。本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、ClおよびFから選択される。本実施形態の1群において、RはClである。この実施形態の別の群において、RはFである。
【0071】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。
【0072】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。本実施形態の1群において、Rは水素、ハロゲン、−CN、および−C1−6アルキルから選択される。この実施形態の別の群において、Rはハロゲンから選択される。この群の1下位群において、RはFおよびClから選択される。この群の別の下位群において、RはClである。
【0073】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルからなる群から選択される。本実施形態の1群において、Rは水素、ハロゲン、−CNおよび−C1−6アルキルから選択される。この実施形態の別の群において、Rはハロゲンから選択される。この群の1下位群において、RはFおよびClから選択される。この群の1下位群において、RはClである。
【0074】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に水素、ハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、C4−10シクロアルケニル、C2−10シクロヘテロアルキル、C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−C1−8アルキル、アリール−C3−7シクロアルキル、アリール−C3−7シクロアルケニル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール−アリールおよびヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CNおよび−C1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、Rはハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RはFおよびClから選択される。この下位群の別の下位群において、RはClである。
【0075】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、ジヒドロピロロ−ピラゾール、テトラヒドロイソキノリン、シクロヘキセン、シクロペンテン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、3,6−ジヒドロチオピラン、2,5−ジヒドロチオフェン、フェニル、フェニル−(CHOH、フェニル−(CHOH、フェニル−(CHC(CHOH、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−シクロプロピル、フェニル−シクロブチル、フェニル−シクロヘキセン、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾール、フェニル−ジヒドロイミダゾール、フェニル−ジヒドロチオピラン、ビフェニル、フェニル−テトラヒドロイソキノリン、フェニル−オキセタン、フェニル−チエタン、フェニル−ピラゾリジン、フェニル−モルホリン、フェニル−アゼチジン、フェニル−ピロリジン、フェニル−ピペラジン、フェニル−ピペリジン、フェニル−テトラヒドロピラン、フェニル−テトラヒドロチオピランフェニル−アゼパン、フェニル−チオモルホリン、フェニル−ピラゾリジン、フェニル−オキサゾリジン、フェニル−シクロブチルジオキソラン、フェニル−ナフタレン、フェニル−イソキノリン、フェニル−ピロール、フェニル−イミダゾール、フェニル−ピラゾール、フェニル−テトラゾール、フェニル−ピリミジン、フェニル−キナゾリン、フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、ベンゾジオキサン、ピロール、フラン、ピリミジン、チオフェン、キナゾリン、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニル、ピリジン−ピラゾール、ピリジン−オキサゾリジン、ピリジン−ピペリジン、およびピリジン−ピペラジンから選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、フェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Rは水素、ハロゲン、−CNおよび−C1−6アルキルから選択されている。本実施形態の1群において、Rは水素、F、Cl、CNおよびCHから選択される。この実施形態の別の群において、Rは水素、Cl、CNおよびCHから選択される。この実施形態の別の群において、Rはハロゲンから選択される。この下位群の1下位群において、RはFおよびClから選択される。この下位群の別の下位群において、RはClである。
【0076】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、CN、CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、および−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0077】
本発明の別の実施形態において、Rは独立に、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルキル−アリール、−(CH3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−(CH4−10シクロアルケニル、−(CH4−7シクロアルケニル−アリール、−(CH4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHアリール−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C1−8アルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−アリール、−(CHアリール−C2−8アルキニル−ヘテロアリール、−(CHアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C3−7シクロアルキル、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHヘテロアリール−アリール、−(CHヘテロアリール−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルおよび−C(O)NH−(CH0−3フェニルから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0078】
本発明のこの実施形態の別の群において、Rは独立に、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHアリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール−アリール、−(CHアリール−ヘテロアリール、−(CHヘテロアリール、−(CHヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、−(CHヘテロアリール−アリールおよび−(CHヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の1下位群において、Rは独立に、C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール−アリールおよびヘテロアリール−ヘテロアリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の下位群において、Rは独立に、ジヒドロピロロ−ピラゾール、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾール、フェニル−ジヒドロイミダゾール、ビフェニル、フェニル−ナフタレン、フェニル−イソキノリン、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニルおよびピリジン−ピラゾールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別の下位群において、Rは独立に、4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、フェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、フェニル−3,9−ジアザスピロ[5,5]ウンデカン、フェニル−2,7−ジアザスピロ[3,5]ノナン、フェニル4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、ビフェニル、フェニル−ナフタレン、ピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリジン−ピロリジン、ピリジン−モルホリン、チアゾール−フェニル、ピリジン−フェニル、イソオキサゾール−フェニル、ピリミジン−フェニル、フラン−フェニル、ピラゾール−フェニル、ピリジン−ピラゾールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0079】
本発明のこの実施形態の別の群において、Rは独立に、アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、およびアリール−アリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この群の1下位群において、Rは独立にアリール−Cアルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、およびアリール−アリールから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この群の別の下位群において、Rは独立にフェニル−Cアルキニル−ピペリジン、フェニル−ジヒドロピロロピラゾールおよびビフェニルから選択され、各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびフェニルは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0080】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルおよび−C2−6アルキニルから選択される。本発明の別の実施形態において、各Rは独立にハロゲンから選択される。本発明の別の実施形態において、各Rは独立にClおよびFから選択される。本実施形態の1群において、RはClである。この実施形態の別の群において、RはFである。
【0081】
本発明の別の実施形態において、RおよびRはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−CF、−OH、−OC1−6アルキル、−NH、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−NHSO1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SONHC1−6アルキルおよび−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。
【0082】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−CF、−OH、−OC1−6アルキル、−NH、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−NHSO1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SONHC1−6アルキル、および−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。
【0083】
本発明の別の実施形態において、Rは水素、ハロゲンおよび−C1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、Rは水素である。この実施形態の1群において、Rはハロゲンである。本発明のこの実施形態の別の群において、Rは非存在である。
【0084】
本発明の別の実施形態において、各Rは非存在であるか、独立に水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−CF、−OH、−OC1−6アルキル、−NH、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−NHSO1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SONHC1−6アルキルおよび−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。
【0085】
本発明の別の実施形態において、Rは水素、ハロゲン、および−C1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、Rは水素である。この実施形態の別の群において、Rはハロゲンである。本発明のこの実施形態の別の群において、Rは非存在である。
【0086】
本発明の別の実施形態において、Rは、水素、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−(CHOH、−CHCOHおよび−CHCO1−6アルキルから選択される。本実施形態の1群において、Rは水素、−C1−6アルキルおよび−(CHOHから選択される。この群の1下位群において、Rは、水素、−CH(CHおよび−CHOHから選択される。この群の別の下位群において、Rは水素である。この群の別の下位群において、Rは−C1−6アルキルから選択される。この群の別の下位群において、Rは−CH(CHである。この群の別の下位群において、Rは−(CHOHから選択される。この群の別の下位群において、Rは−CHOHである。
【0087】
本発明の別の実施形態において、各Rは−(CH−ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−(CHN(R、−(CHNO、−(CHCN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−(CHOCF、−O−(CH−OC1−6アルキル、−(CHN(R)C(O)R−(CHN(R)CO、−(CHC(=N−OH)N(R、−(CHOC1−6アルキル、−(CHO−(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHO−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHO−(CH−アリール、−(CHO−(CH−ヘテロアリール、−(CHSC1−6アルキル、−(CHS(O)C1−6アルキル、−(CHSO1−6アルキル、−(CHO−SO1−6アルキル、−(CHSO(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHSO(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHSO(CH−アリール、−(CHSO(CH−ヘテロアリール、−(CHSONH、−(CHSONHC1−6アルキル、−(CHSONHC3−7シクロアルキル、−(CHSONHC2−7シクロヘテロアルキル、−(CHSONH−アリール、−(CHSONH−ヘテロアリール、−(CHNHSO−C1−6アルキル、−(CHNHSO−C3−7シクロアルキル、−(CHNHSO−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHNHSO−アリール、−(CHNHSONH−ヘテロアリール、−(CHN(R)−C1−6アルキル、−(CHN(R)−C3−7シクロアルキル、−(CHN(R)−(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHN(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルケニル、−(CHN(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルケニル、−(CHN(R)−アリール、−(CHN(R)−(CH−アリール、−(CHN(R)−ヘテロアリール、−(CHN(R)−(CH−ヘテロアリール、−(CHC(O)R−(CHC(O)N(R、−(CHN(R)C(O)N(R、−(CHCOH、−(CHOCOH、−(CHCO、−(CHOCOR−(CH3−7シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルケニル、−(CH2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルケニル、−(CHアリールおよび−(CHヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各CHは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されているC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0088】
本発明の別の実施形態において、各Rは、−(CH−ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−(CHN(R、−(CHNO、−(CHCN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−(CHOCF、−O−(CH−OC1−6アルキル、−(CHN(R)C(O)R、−(CHN(R)CO、−(CHC(=N−OH)N(R、−(CHOC1−6アルキル、−(CHO−(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHO−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHO−(CH−アリール、−(CHO−(CH−ヘテロアリール、−(CHSC1−6アルキル、−(CHS(O)C1−6アルキル、−(CHSO1−6アルキル、−(CHSO(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHSO(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHSO(CH−アリール、−(CHSO(CH−ヘテロアリール、−(CHSONH、−(CHSONHC1−6アルキル、−(CHSONHC3−7シクロアルキル、−(CHSONHC2−7シクロヘテロアルキル、−(CHSONH−アリール、−(CHSONH−ヘテロアリール、−(CH)NHSO−C1−6アルキル、−(CH)NHSO−C3−7シクロアルキル、−(CH)NHSO−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHNHSO−アリール、−(CHNHSONH−ヘテロアリール、−(CHN(R)−C1−6アルキル、−(CHN(R)−C3−7シクロアルキル、−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHN(R)−C2−7シクロヘテロアルケニル、−(CHN(R)−アリール、−(CHN(R)−ヘテロアリール、−(CHC(O)R、−(CHC(O)N(R、−(CHN(R)C(O)N(R、−(CHCOH、−(CHOCOH、−(CHCO−(CHOCOR、−(CH3−7シクロアルキル、−(CH3−7シクロアルケニル、−(CH2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルケニル、−(CHアリールおよび−(CHヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、オキソ、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、オキソ、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各CHは置換されておらず、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されるC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0089】
本発明の別の実施形態において、各Rは、−(CH−ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−(CHN(R、−(CHCN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−(CHN(R)C(O)R−(CHN(R)CO、−(CHOC1−6アルキル、−(CHO−(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHO−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHO−(CH−アリール、−(CHO−(CH−ヘテロアリール、−(CHSO1−6アルキル、−(CHSO(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHSO(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHSO(CH−アリール、−(CHSONH、−(CHNHSO−C1−6アルキル、−(CHN(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHN(R)C(O)N(R、−(CHC(O)R−(CHC(O)N(R、−(CHCOH、−(CHCO、−(CHOCOR、−(CH3−7シクロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルケニル、−(CHアリールおよび−(CHヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各CHは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、オキソ、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0090】
本発明の別の実施形態において、各Rは、−(CH−ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−(CHN(R、−(CHCN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−(CHN(R)C(O)R−(CHN(R)CO、−(CHOC1−6アルキル、−(CHSO1−6アルキル、−(CHSO(CH−C3−7シクロアルキル、−(CHSO(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHSO(CH−アリール、−(CHSONH、−(CHC(O)R、−(CHC(O)N(R、−(CHCOH、−(CHCO、−(CH3−7シクロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルケニルおよび−(CHヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各CHは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、オキソ、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0091】
本発明の別の実施形態において、各Rは、ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−(CHN(R、−(CHCN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−(CHOC1−6アルキル、−O−(CH−C3−7シクロアルキル、−O−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−O−(CH−アリール、−O−(CH−ヘテロアリール、−(CHNHSO−C1−6アルキル、−N(R)−(CH−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CHC(O)N(R、−N(R)C(O)N(R、−OCOR−(CHN(R)C(O)R、−N(R)CO、−OC1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−SO−C3−7シクロアルキル、−SO−C2−7シクロヘテロアルキル、−SO−アリール、−SONH、−C(O)R、−C(O)N(R、−(CHCOH、−CO、−C3−7シクロアルキル、−C2−6シクロヘテロアルキル、−C2−6シクロヘテロアルケニル、アリール、および−(CHヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Rは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキルおよび−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CF、−COH、−CO1−6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−COH、および−CO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0092】
本発明の別の実施形態において、各Rは、ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−N(R、−(CHCN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−(CHN(R)C(O)R、−N(R)CO、−OC1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−SO−C3−7シクロアルキル、−SO−C2−7シクロヘテロアルキル、−SO−アリール、−SONH、−C(O)R−C(O)N(R、−(CHCOH、−CO、−C3−7シクロアルキル、−C2−6シクロヘテロアルキル、−C2−6シクロヘテロアルケニル、および−(CHヘテロアリールからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキルおよび−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0093】
本発明の別の実施形態において、各Rは、F、Cl、オキソ、−CHOH、−OH、−(CHCH、−CN、−(CHCN、−CHCN、−CH、−CHCH、−C(CH、−CHC(OH)(CH、−C(OH)(CH、−C(CHOH)(CH)、−C(OH)(CH)CHCH、−CF、−CHCF,−C(OH)(CF、−(CHOH、−(CHOH、−C(CHCHOH、−C(CHOH、−CHC(CHOH、−(CHC(CHOH、−C(OH)CHOH、−NH、−CHNH、−C(CH)F、−O−CHCH、−(CHOCH、−OCHCF、−O−シクロプロピル、OCH−シクロプロピル、−O−アゼチジン、−OCH−ピペリジン、−O(CHピペリジン、−OCH−モルホリン、−O(CHモルホリン、−O(CHモルホリン、−OCH−オキセタン、−OCH−テトラヒドロピラン、−O−フェニル、−O−CHフェニル、−O(CHピリジン、−O(CHピラゾール、−O(CHイミダゾール、−O(CHトリアゾール、−CHNHC(O)CH、−NHCOH、−OCH、−O(CHN(CH、−SOCH、−SOシクロプロピル、−SO−ピペリジン、−SO−フェニル、−SONH、−CHNHSOCH、−NH(CH−モルホリン、−C(O)CH、−C(O)CH(NH)CH(CH、−C(O)NH(CH)、−(CHC(O)NH(CH)、−C(O)N(CH、−C(O)NH、−(CHCOH、−COH、−COCHCH、−COCH、−COCH(CH、−COCHCH(CH、−COC(CH、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、ピロリン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、−CH−テトラゾール、−CH−イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、−CH−トリアゾール、ピリダジン、オキサゾール、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、チアゾール、−CH−チアゾール、−CHC(O)NHCH、−NHC(O)N(H)CHCH、−OC(O)−ピペリジンからなる群から独立に選択され、Rは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、および−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、Rは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−COH、および−CO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、Rは置換されていない。
【0094】
本実施形態の1群において、各Rは、F、Cl、オキソ、−CHOH、−OH、−N(CHCH、−CN、−(CHCN、−CHCN、−CH、−CHCH、−C(CH、−CHC(OH)(CH、−C(OH)(CH、−C(CHOH)(CH)、−C(OH)(CH)CHCH、−CF、−CHCF,−C(OH)(CF、−CHNHC(O)CH、−NHCOH、−OCH、−O(CHN(CH、−SOCH、−SOシクロプロピル、−SO−ピペリジン、−SO−フェニル、−SONH、−C(O)CH、−C(O)CH(NH)CH(CH、−C(O)NH(CH)、−(CHC(O)NH(CH)、−C(O)N(CH、−C(O)NH、−(CHCOH、−COH、−COCHCH、シクロプロピル、4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、ピロリン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、−CH−テトラゾール、−CH−イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリダジン、オキサゾール、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール、イミダゾ[1,2−a]ピリジンおよびチアゾールからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、および−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていない。
【0095】
本発明の別の実施形態において、各Rは、ハロゲン、−(CH)CN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−(CHOC1−6アルキル、−(CH3−7シクロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルキルおよび−(CHヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各CHは、置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−3OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、オキソ、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、−SO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CHフェニル、ヘテロアリールおよびCHヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各CHは、置換されておらず、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、オキソ、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、および−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0096】
本発明の別の実施形態において、各Rは、ハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−(CHCF、−OC1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C2−6シクロヘテロアルキルおよび−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキルおよび−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0097】
本発明の別の実施形態において、各Rは、F、−CN、−CHC(OH)(CH、−C(OH)(CH、−C(CHOH)(CH)、−CHCF、−O(CHN(CH、シクロプロピル、モルホリンおよびイミダゾールからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、および−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは、F、−CN、−CHC(OH)(CH、−C(OH)(CH、−C(CHOH)(CH)、−CHCF、−O(CHN(CH、シクロプロピル、モルホリンおよびイミダゾールからなる群から独立に選択され、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−(CH1−5OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−(1から5個のOHで置換されたC1−6アルキル)、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−(1、2もしくは3個の−OHで置換されていても良い−(CH1−5CF)、−COH、−CO1−6アルキル、および−SO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0098】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CH3−10シクロアルケニル、−(CH2−10シクロヘテロアルキル、−(CH2−10シクロヘテロアルケニル、−(CHアリール、−(CHヘテロアリール、オキソ、−(CHCF、−(CHCN、−(CH−ハロゲン、−(CH−OH、−(CHNO、−(CHNH、−(CHNH(C1−6アルキル)、−(CHN(C1−6アルキル)、−(CHNHCOH、−(CHOC1−6アルキル、−(CHOC1−6アルケニル、−(CHCOC1−6アルキル、−(CHCOH、−(CHOCOH、−(CHCO、−(CHOC(O)R、−(CHC(O)N(R、−(CHCON(R、−(CHC(O)(CHN(R、−(CHOC(O)(CHN(R、−(CHN(R)C(O)C1−6アルキル、−(CHN(R)SO、−(CHSO1−6アルキル、−(CHSON(R)R、−(CHSON(R)C(O)R、−(CHSON(R)CO、−(CHSON(R)CON(R、−(CHC(O)N(R)SO、−(CHN(R)C(O)N(R、=N(OH)および=N(OC1−6アルキル)から選択され、各CHは置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、または2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロアルキル環、3から6員のシクロアルケニル環、3から6員のシクロヘテロアルキル環または3から6員のシクロヘテロアルケニル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロヘテロアルキル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0099】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CHアリール、オキソ、−(CH−OH、−(CHNH、−(CHNHCOH、−(CHOC1−6アルキル、−(CHOC1−6アルケニル、−(CH)COH、−(CHCO、−(CHOC(O)R、−(CHC(O)N(Rおよび=N(OH)から選択され、各CHは置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、または2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロアルキル環、3から6員のシクロアルケニル環、3から6員のシクロヘテロアルキル環または3から6員のシクロヘテロアルケニル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロヘテロアルキル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、各Rは独立に、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−(CH3−10シクロアルキル、−(CHアリール、オキソ、−(CH−OH、−(CHNH、−(CHNHCOH、−(CHOC1−6アルキル、−(CHOC1−6アルケニル、−(CH)COH、−(CH)CO、−(CH)OC(O)R、−(CH)C(O)N(Rおよび=N(OH)から選択され、各CHは置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0100】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C3−10シクロアルキル、−アリール、オキソ、−(CH−OH、−NH、−NHCOH、−OC1−6アルキル、−OC1−6アルケニル、−(CHCOH、−(CHCO、−OC(O)R、−(CHC(O)N(Rおよび=N(OH)から選択され、各CHは置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、または2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロアルキル環、3から6員のシクロアルケニル環、3から6員のシクロヘテロアルキル環または3から6員のシクロヘテロアルケニル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロヘテロアルキル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、各Rは独立に−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C3−10シクロアルキル、−アリール、オキソ、−(CH−OH、−NH、−NHCOH、−OC1−6アルキル、−OC1−6アルケニル、−(CHCOH、−(CHCO、−OC(O)R、−(CHC(O)N(R、および=N(OH)から選択され、各CHは置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0101】
別の実施形態において、各Rは独立に、−CH、−CH(CH、−CHC(OH)(CH、−(CHOH、−CH(OH)CHOH、−CHCH(OH)CHOH、−CH=CH、−CHCH=CH、シクロプロピル、フェニル、オキソ、−OH、−CHOH、−(CHOH、−CH(OH)CHOH、−NH、−NHCOH、−OCH、OCH(CH、−O(CHOH、−OCHCH(OH)CHOH、−O(CHOH、−OCHCOH、−OCHCH=CH、−CHCOH、−CHCOCHCH、−OC(O)CH、−CHCONHおよび=N(OH)から選択され、各CHは置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、または2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロアルキル環、3から6員のシクロアルケニル環、3から6員のシクロヘテロアルキル環または3から6員のシクロヘテロアルケニル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、2個のR置換基とそれらが結合している炭素が3から6員のシクロヘテロアルキル環を形成していても良く、その環は置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、各Rは独立に、−CH、−CH(CH、−CHC(OH)(CH、−(CHOH、−CH(OH)CHOH、−CHCH(OH)CHOH、−CH=CH、−CHCH=CH、シクロプロピル、フェニル、オキソ、−OH、−CHOH、−(CHOH、−CH(OH)CHOH、−NH、−NHCOH、−OCH、OCH(CH、−O(CHOH、−OCHCH(OH)CHOH、−O(CHOH、−OCHCOH、−OCHCH=CH、−CHCOH、−CHCOCHCH、−OC(O)CH、−CHCONHおよび=N(OH)から選択され、各CHは置換されていないか−C1−6アルキル、−OH、ハロゲンおよび−NHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各NHは置換されていないかRから選択される1個の置換基で置換されており、各アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別の群において、各Rは独立に、−CH、−CH(CH、−CHC(OH)(CH、−(CHOH、−CH(OH)CHOH、−CHCH(OH)CHOH、−CH=CH、−CHCH=CH、シクロプロピル、フェニル、オキソ、−OH、−CHOH、−(CHOH、−CH(OH)CHOH、−NH、−NHCOH、−OCH、OCH(CH、−O(CHOH、−OCHCH(OH)CHOH、−O(CHOH、−OCHCOH、−OCHCH=CH、−CHCOH、−CHCOCHCH、−OC(O)CH、−CHCONHおよび=N(OH)から選択される。
【0102】
本発明の別の実施形態において、Rは−(CH−OHである。本実施形態の1群において、RはOHである。
【0103】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−(CHN(R、−(CHCN、−C1−6アルキル、−CF、−C1−6アルキル−OH、−OCHOC1−6アルキル、−(CHOC1−6アルキル、−OCHアリール、−(CHSC1−6アルキル、−(CHC(O)R、−(CHC(O)N(R、−(CHCOH、−(CHCO−(CH3−7シクロアルキル、−(CH2−6シクロヘテロアルキル、−(CHアリールおよび−(CHヘテロアリールから選択され、各CHは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは独立に、オキソ、−(CHOH、−(CHCOH、および−(CHCOから選択され、各CHは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。この群の1下位群において、各Rは独立にオキソ、−OH、−COHおよび−COから選択される。
【0104】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、ハロゲン、オキソ、−(CH)OH、−(CH)N(R、−(CH)CN、−C1−6アルキル、−CF、−C1−6アルキル−OH、−OCHOC1−6アルキル、−(CHOC1−6アルキル、−OCHアリール、−(CHSC1−6アルキル、−(CHC(O)R、−(CHC(O)N(R、−(CHCOH、および−(CHCOから選択され、各CHは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−N(R、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COHおよび−CO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0105】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、ハロゲン、オキソ、−(CHOH、−(CHN(R、−(CHCN、−C1−6アルキル、−CFおよび−C1−6アルキル−OHから選択される。
【0106】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、ハロゲン、オキソおよび−C1−6アルキルから選択される。
【0107】
本発明の別の実施形態において、各R、RおよびRは独立に、水素、−C1−6アルキル、および−O−C1−6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各R、RおよびRは水素である。
【0108】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、−C1−6アルキルおよび−O−C1−6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは水素である。
【0109】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に水素、−C1−6アルキルおよび−O−C1−6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)−から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは水素である。
【0110】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に水素、−C1−6アルキルおよび−O−C1−6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは水素である。
【0111】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、水素、−C1−6アルキル、−Cシクロアルキル、−C(O)R、−COおよび−SOから選択され、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは独立に水素およびC1−6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この群の1下位群において、各Rは独立に水素、−CH、および−CHCHから選択される。
【0112】
本発明の別の実施形態において、各RおよびRは独立に、−C1−6アルキル、−(CH4−7シクロアルキル、−(CH4−7シクロアルケニル、−(CH3−7シクロヘテロアルキル、−(CH3−7シクロヘテロアルケニル、−(CHアリールおよび−(CHヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各RおよびRは独立に−C1−6アルキルから選択される。この群の1下位群において、各RおよびRは独立に、−CHおよび−CHCHから選択される。
【0113】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、C1−6アルキル、−(CH4−7シクロアルキル、−(CH4−7シクロアルケニル、−(CH3−7シクロヘテロアルキル、−(CH3−7シクロヘテロアルケニル、−(CH−アリールおよび−(CHヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは独立に−C1−6アルキルおよび−C3−7シクロヘテロアルキルから選択される。この群の1下位群において、各Rは独立に−CH、−CHCHおよびピペリジンから選択される。この実施形態の別の群において、各Rは独立に−C1−6アルキルから選択される。この群の1下位群において、各Rは独立に−CHおよび−CHCHから選択される。
【0114】
この実施形態の別の群において、各Rは−C1−6アルキル独立にから選択される。この群の1下位群において、各Rは独立に−CHおよび−CHCHから選択される。
【0115】
本発明の別の実施形態において、各Rは独立に、−C1−6アルキル、−(CH4−7シクロアルキル、−(CH4−7シクロアルケニル、−(CH3−7シクロヘテロアルキル、−(CH3−7シクロヘテロアルケニル,−(CHアリールおよび−(CHヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−NH、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−C3−7シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1群において、各Rは独立に−C1−6アルキルから選択される。この群の1下位群において、各Rは独立に−CHおよび−CHCHから選択される。
【0116】
本発明の別の実施形態において、aは1または2である。本実施形態の1群において、aは1である。この実施形態の別の群において、aは2である。
【0117】
本発明の別の実施形態において、bは1または2である。本実施形態の1群において、bは1である。この実施形態の別の群において、bは2である。
【0118】
本発明の別の実施形態において、nは0、1、2、3もしくは4である。本実施形態の1群において、nは1、2または3である。この実施形態の別の群において、nは0、1または2である。この実施形態の別の群において、nは0である。この実施形態の別の群において、nは1である。この実施形態の別の群において、nは2である。
【0119】
本発明の別の実施形態において、mは0、1、2、3もしくは4である。本実施形態の1群において、mは0、1、2または3である。この実施形態の別の群において、mは1、2または3である。この実施形態の別の群において、mは0、1または2である。この実施形態の別の群において、mは0または1である。この実施形態の別の群において、mは0である。この実施形態の別の群において、mは1である。
【0120】
本発明の別の実施形態において、pは0、1、2または3である。本実施形態の1群において、pは1、2または3である。この実施形態の別の群において、pは0、1または2である。この実施形態の別の群において、pは0または2である。この実施形態の別の群において、pは0である。この実施形態の別の群において、pは1である。この実施形態の別の群において、pは2である。
【0121】
本発明の別の実施形態において、qは0、1、2、3もしくは4である。本実施形態の1群において、qは1、2または3である。この実施形態の別の群において、qは0、1または2である。この実施形態の別の群において、qは1または2である。この実施形態の別の群において、qは0である。この実施形態の別の群において、qは1である。この実施形態の別の群において、qは2である。
【0122】
本発明の別の実施形態において、rは0、1または2である。本実施形態の1群において、rは0または1である。この実施形態の別の群において、rは0である。この実施形態の別の群において、rは1である。この実施形態の別の群において、rは2である。
【0123】
本発明の別の実施形態において、sは0、1、2、3もしくは4である。本実施形態の1群において、sは0、1、2または3である。本実施形態の1群において、sは0、1または2である。この実施形態の別の群において、sは0または1である。この実施形態の別の群において、sは1または2である。この実施形態の別の群において、sは0または2である。この実施形態の別の群において、sは0である。この実施形態の別の群において、sは1である。この実施形態の別の群において、sは2である。この実施形態の別の群において、sは3である。
【0124】
本発明の別の実施形態において、tは0、1、2、3もしくは4である。本実施形態の1群において、tは0、1、2または3である。本実施形態の1群において、tは0、1または2である。この実施形態の別の群において、tは0または1である。この実施形態の別の群において、tは1または2である。この実施形態の別の群において、tは0または2である。この実施形態の別の群において、tは0である。この実施形態の別の群において、tは1である。この実施形態の別の群において、tは2である。この実施形態の別の群において、tは3である。
【0125】
本発明の別の実施形態において、uは0、1、2、3もしくは4である。本実施形態の1群において、uは0、1、2または3である。本実施形態の1群において、uは0、1または2である。この実施形態の別の群において、uは0または1である。この実施形態の別の群において、uは1または2である。この実施形態の別の群において、uは0または2である。この実施形態の別の群において、uは0である。この実施形態の別の群において、uは1である。この実施形態の別の群において、uは2である。この実施形態の別の群において、uは3である。この実施形態の別の群において、uは4である。
【0126】
本発明の別の実施形態は、
TがNであり;
Uが−CR−であり;
Vが−CR−であり;
Wが−CR−であり;
Xが、
(1)−CH−、
(2)−S−、
(3)−O−、
(4)−O−CHCH−および
(5)−NH−
から選択され;
Yが、
【化12】
【0127】
から選択され;
Yが置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
ZがNRであり;
各Rが独立に、
(1)C2−10シクロヘテロアルキル、
(2)アリール−C2−8アルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(3)アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(4)アリール−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(5)アリール−アリール、
(6)アリール−ヘテロアリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ヘテロアリール−C2−10シクロヘテロアルキル、
(9)ヘテロアリール−アリール、および
(10)ヘテロアリール−ヘテロアリール
から選択され、
各アルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
がハロゲンから選択され;
が水素であり;
が水素、−C1−6アルキルおよび−(CHOHから選択される構造式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【0128】
本実施形態の1群において、Yは
【化13】
【0129】
であり、Yは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、Yは
【化14】
【0130】
であり、Yは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0131】
本発明の別の実施形態は、
TがNであり;
Uが−CRであり;
Vが−CR−であり;
Wが−CR−であり;
Xが−O−であり;
Yが、
【化15】
【0132】
から選択され、
Yが置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
ZがNRであり;
各Rが独立に、
(1)アリール−Cアルキニル−C2−10シクロヘテロアルキル、
(2)アリール−C2−10シクロヘテロアルキル、および
(3)アリール−アリール
から選択され、
各アルキニル、シクロヘテロアルキルおよびアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、
がハロゲンであり;
が水素であり;
が水素である構造式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【0133】
本実施形態の1群において、Yは
【化16】
【0134】
であり、Yは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の群において、Yは
【化17】
【0135】
であり、Yは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
【0136】
本発明の別の実施形態において、本発明は下記構造式Iaの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化18】
【0137】
本発明の別の実施形態において、本発明は下記構造式Ibの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化19】
【0138】
本発明の別の実施形態において、本発明は下記構造式Icの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化20】
【0139】
本発明の別の実施形態において、本発明は下記構造式Idの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化21】
【0140】
本発明の別の実施形態において、本発明は下記構造式Ieの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化22】
【0141】
本発明の別の実施形態において、本発明は下記構造式Ifの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化23】
【0142】
本発明の別の実施形態において、本発明は下記構造式Ifの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化24】
【0143】
構造式Iの化合物には、構造式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IfおよびIgの化合物ならびにそれの医薬として許容される塩、水和物および溶媒和物が含まれる。
【0144】
AMPタンパク質キナーゼの活性化剤として有用な本発明の化合物の例示的な例には、下記の化合物ならびにそれらの医薬として許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。
【化25】
【0145】
「アルキル」、ならびに接頭辞「alk」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルなどは、炭素数10個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【0146】
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する炭素数10個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニルなどを含む。本発明の1実施形態において、アルケニルはビニルである。
【0147】
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する炭素数10個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。1実施形態において、C2−8アルキニルは、1個の炭素−炭素三重結合を含む2から8個の炭素の炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−ヘプチニルなどを含む。本発明の1実施形態において、アルキニルはエチニルである。別の実施形態において、アルキニルはプロパルギルである。
【0148】
「シクロアルキル」とは、単環式もしくは二環式、スピロまたは架橋式の飽和炭素環を意味し、それぞれが3個ないし14個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびデカヒドロナフチルなどを含む。本発明の1実施形態において、シクロアルキルはシクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【0149】
「シクロアルケニル」とは、3個ないし14個の炭素原子を有し、少なくとも1個の二重結合を含む単環式もしくは二環式、スピロまたは架橋式の炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルなどを含む。本発明の1実施形態において、シクロアルケニルはシクロペンテンおよびシクロヘキセンから選択される。
【0150】
「シクロヘテロアルキル」とは、それぞれ2個ないし14個の炭素原子を有し、N、NH、OおよびSから選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環式、二環式、スピロまたは架橋式の飽和炭素環を意味する。1実施形態において、C2−10シクロヘテロアルキルは、2から10個の炭素原子を有し、N、NH、OおよびSから選択される1、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環式もしくは二環式、スピロまたは架橋の飽和炭素環を意味する。別の実施形態において、C2−6シクロヘテロアルキルは、2から6個の炭素原子を有し、1、2、3、4もしくは5個のN、NH、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む非芳香族の単環式もしくは二環式、スピロまたは架橋の飽和炭素環を意味する。別の実施形態において、C3−7シクロヘテロアルキルは、3から7個の炭素原子を有し、N、NH、OおよびSから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環式もしくは二環式、スピロまたは架橋飽和炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、1,3−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ[3.2.1]−オクタンおよびヘキサヒドロインダゾリルを含む。シクロヘテロアルキル環はその環炭素および/または環窒素上に置換基を有していてもよい。本発明の1実施形態において、シクロヘテロアルキルは、アゼパン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオンオキセタン、チアモルホリン、チアゾリジン、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン、チエタン、シクロブチルジオキソラン、テトラヒドロイソキノリン、イミダゾリジンおよびヒダントインなどから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルはピロリジンである。
【0151】
別の実施形態において、C2−10シクロヘテロアルキルは、2から10個の炭素原子を有し、Oから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環式、二環式、スピロまたは架橋炭素環である。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルはジアンヒドロ−マンニトールである。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは1,4:3,6−ジアンヒドロ−マンニトールである。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトールである。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルはヘキサヒドロフロ[3,2−b]フランである。本実施形態の1群において、シクロヘテロアルキルは2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フランである。
【0152】
別の実施形態において、C2−10シクロヘテロアルキルはピロリジンまたはモルホリンである。別の実施形態において、C2−6シクロヘテロアルキルは4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、ピロリジノンまたはテトラヒドロピランである。別の実施形態において、C2−10シクロヘテロアルキルは4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールである。別の実施形態において、C2−10シクロヘテロアルキルはピペリジンである。別の実施形態において、C2−10シクロヘテロアルキルは4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン、3,9−ジアザスピロ[5,5]ウンデカンまたは2,7−ジアザスピロ[3、5]ノナンである。
【0153】
「シクロヘテロアルケニル」とは、それぞれ2から14個の炭素原子を有し、少なくとも1個の二重結合を含み、そして、N、NH、OおよびSから選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環式、二環式、スピロもしくは架橋式の環を意味する。シクロヘテロアルケニルの例は、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,4−チアジアゾール−5−オン、1,2,4−トリアゾール−3−オンおよび1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾールおよび[1,6]−ジヒドロピリジンなどを含む。本発明の1実施形態において、シクロヘテロアルケニルはジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾールである。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルケニルは、[1,6]−ジヒドロピリジンである。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルケニルは、[1,6]−ジヒドロピリジン、ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチオフェン、およびジヒドロイミダゾールである。
【0154】
別の実施形態において、C2−10シクロヘテロアルケニルは、2から10個の炭素原子を有し、NおよびNHから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む非芳香族の二環式炭素環である。本実施形態の1群において、シクロヘテロアルケニルはジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールである。この実施形態の別の群において、シクロヘテロアルケニルは4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールである。
【0155】
別の実施形態において、C2−6シクロヘテロアルケニルは、2から6個の炭素原子を有し、1個もしくは2個のNおよびNHから選択されるヘテロ原子を含む非芳香族の二環式炭素環である。本実施形態の1群において、シクロヘテロアルケニルはジヒドロイミダゾールまたはテトラヒドロピリミジンである。この実施形態の別の群において、シクロヘテロアルケニルは2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールまたは1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンである。この実施形態の別の群において、シクロヘテロアルケニルはジヒドロイミダゾールである。この実施形態の別の群において、シクロヘテロアルケニルは2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールである。この実施形態の別の群において、シクロヘテロアルケニルはテトラヒドロピリミジンである。この実施形態の別の群において、シクロヘテロアルケニルは1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンである。
【0156】
別の実施形態において、C2−6シクロヘテロアルケニルはピロリンである。別の実施形態において、C2−10シクロヘテロアルケニルはジヒドロイミダゾールまたはフェニル4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールである。
【0157】
「アリール」とは、炭素原子5個から14個を含む単環式、二環式または三環式の環系を意味し、ここで、少なくとも1つの環は芳香族である。従って、アリールは1つの芳香環がシクロアルキルまたはシクロアルケニル環などの非芳香環に縮合した環系を包含する。アリールの例は、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンなどを含む。本発明の1実施形態において、アリールは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンである。本発明の別の実施形態において、アリールは、フェニル、ナフタレン、インダンおよび5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンである。この実施形態の1分類において、アリールはフェニルおよびナフタレンである。この実施形態の別の分類において、アリールはフェニルである。この実施形態の別の分類において、アリールはナフタレンである。
【0158】
「ヘテロアリール」とは、5個から14個の炭素原子を有し、そして、N、NH、OおよびSから選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子含有環の少なくとも1つは芳香族である。従って、ヘテロアリールは、芳香族のヘテロ原子含有環が、非芳香環、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキルまたはシクロへテロアルケニル環などに縮合している環系であり、そして、アリール環が非芳香族ヘテロ原子含有環、例えば、アシクロへテロアルキルまたはシクロへテロアルケニル環などに縮合した環系を包含する。ヘテロアリールの例は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリンおよびテトラヒドロピリジンを含む。本発明の1実施形態において、ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ジヒドロピロロピラゾール、テトラヒドロピラゾロピリジン、キナゾリン、ピリダジン、オキサゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾオキサゾール、チアゾロピリジン、ベンゾジオキサン、フラン、アザインドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]イソキサゾール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1,6−ジヒドロ−ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン、3,4−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール、1,2−ジヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンおよび1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【0159】
別の実施形態において、ヘテロアリールはチアゾール、ピリジン、イソオキサゾール、ピリミジン、フランまたはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリダジン、オキサゾール、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール、イミダゾ[1,2−a]ピリジンまたはチアゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはイソキノリンである別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジン、インドール、アザインドール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはベンゾイソオキサゾールである。
【0160】
本発明の別の実施形態において、ジヒドロピロロピラゾールは4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールである。
【0161】
本発明の別の実施形態において、ジヒドロイミダゾールは4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールである。
【0162】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。本発明の1実施形態において、ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素から選択される。本発明の別の実施形態において、ハロゲンはフッ素および塩素から選択される。本発明の別の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。本発明の別の実施形態において、ハロゲンは塩素である。
【0163】
いずれかの構成要素にまたは式Iにおいて、いずれかの可変要素(例えば、R、Rなど)が複数回現れる場合、その場合ごとの定義は、すべての他の場合ごとの定義から独立である。また、置換基および/または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基可変要素中の結合を横切る波線は、結合点を表す。
【0164】
本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を先に記載し、次いで、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。例えば、C1−5アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル置換基は、以下の式と等価である。
【化26】
【0165】
本発明の化合物を選択するに際し、種々の置換基、すなわち、R、Rなどは、化学構造の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることは当業者には明らかであろう。
【0166】
「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して1以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一でまたは複数で置換され得る。独立して置換されたとは、(2つ以上の)置換基が同一または異なり得ることを意味する。
【0167】
式Iの化合物は、1以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は式Iの化合物のかかる異性体のすべてを包含することを意味する。
【0168】
本明細書に記載された化合物の一部はオレフィン性二重結合を含み、別段の定義がない限り、EおよびZの幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【0169】
互変異性体とは、プロトンが当該化合物の1つの原子から当該化合物の別の原子に素早い移動を受ける化合物と定義される。本明細書に記載された化合物の一部は、異なる水素の結合点をもつ互変異性体として存在し得る。かかる例示はケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール型であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は式Iの化合物に包含される。
【0170】
互変異体の例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【化27】
【0171】
一般式Iの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す場合があるか、1以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に豊富とすることができる。本発明は、構造式Iの化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素(H)の異なる同位体型としては、プロチウム(H)および重水素(H)が挙げられる。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素豊富とすることで、イン・ビボ半減期の延長または必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることがあるか、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。構造式Iの範囲内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書における図式および実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試薬および/または中間体を用い、必要以上の実験を行わずに製造することができる。
【0172】
式Iの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、MeOHもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離し得る。従って、得られるエナンチオマー対は、常套手段、例えば、光学活性アミンを分割剤として用いることにより、またはキラルHPLCカラム上で、個々の立体異性体に分離することができる。
【0173】
別法として、一般式Iの化合物のエナンチオマーは、いずれも既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【0174】
さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部のものは、多形として存在し得て、そのまま本発明に含まれるものとする。加えて、本発明の化合物の一部は、水または有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。
【0175】
本発明の化合物は、エナンチオマーとして純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ体混合物は、多くの常套的方法でそれらの個々のエナンチオマーに分離することが可能である。それらの方法は、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤との誘導化および引き続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化である。
【0176】
「医薬として許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬として許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミン、天然産置換アミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩である。「医薬として許容される塩」という用語は、さらに、すべての許容される塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、二酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシル酸塩、パモ酸塩(エンボ酸塩)、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノ酸塩、吉草酸塩などの塩を包含し、これらは溶解性もしくは加水分解性を修飾するための投与形態として使用し得るか、または徐放性もしくはプロドラッグ製剤において使用することができる。
【0177】
本明細書にて使用する場合、式Iの化合物への言及は、その医薬として許容される塩をも包含することを意味することは理解されよう。
【0178】
本発明の化合物は、AMP活性化タンパク質キナーゼの活性化因子である。本発明の治療方法は、AMPK活性化タンパク質キナーゼを活性化し、AMPK−活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、AMPK−活性化タンパク質キナーゼを活性化する本発明の化合物の非毒性治療上有効量を投与することを含む。
【0179】
AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は、触媒性α−サブユニットおよび調節性βおよびγ−サブユニットから構成されるヘテロトリマー酵素である。αおよびβサブユニット両方(α1、α2、β1およびβ2)のイソ型をコードする2種の遺伝子およびγサブユニット(γ1、γ2およびγ3)のイソ型をコードする3種の遺伝子が存在し、12種の可能なヘテロトリマーの組み合わせに導く。α2イソ型は、主として骨格筋と心筋のAMPKで認められる。α1およびα2イソ型は、共に肝臓のAMPKで認められる。他方、膵島のβ−細胞には、α1イソ型AMPKが優位である。とりわけ、構造式Iの化合物は、AMP活性化タンパク質キナーゼの少なくとも1種のヘテロトリマーイソ型の活性化剤である。
【0180】
「活性化剤」とは、完全リン酸化AMPKの活性(下流基質のリン酸化)を上昇させるか、またはAMPKのリン酸化を上昇させる化合物である。
【0181】
本発明の化合物は、AMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する疾患、障害および状態の治療と予防に有効である。AMPK活性化剤として、本発明の化合物は、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、高インスリン血症、グルコース不耐性、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧、高肝臓グルコース排出、高血中グルコース濃度、非アルコール性脂肪肝炎、虚血性再灌流障害の防御および異脂肪血症(例えば、異脂肪血症、血漿トリグリセリドレベルの上昇、遊離脂肪酸レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、高レベル低密度リポタンパク質(LDL)および低レベル高密度リポタンパク質(HDL))の治療に有用であることができる。本発明の化合物はまた、癌、低酸素症およびグルココルチコイド誘発アポトーシスの治療にも有用である。本発明の化合物は、加齢による骨格筋量の喪失など(それに限定されるものではない)の骨格筋量の喪失を治療もしくは予防することによってサルコペニアを治療する上で有用であることもできる。
【0182】
治療もしくは予防を必要とする患者に対して、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩の治療上有効量を投与することにより、次の疾患:(1)インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病);(2)高血糖症;(3)メタボリックシンドローム;(4)肥満;(5)高コレステロール血症;(6)高トリグリセリド血症(トリグリセリドに富むリポタンパク質レベルの上昇);(7)混合もしくは糖尿病性異脂肪血症;(8)低HDLコレステロール;(9)高LDLコレステロール;(10)アテローム性動脈硬化症、(11)アテローム性動脈硬化症、(12)高血圧症および(13)サルコペニアのうちの1以上を治療することができる。
【0183】
本発明の1実施形態において、式Iの化合物は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量を投与することにより、次の疾患:(1)II型糖尿病;(2)高血糖症;(3)メタボリックシンドローム;(4)肥満;(5)高コレステロール血症、および(6)高血圧症のうちの1以上を治療する上で有用であることができる。
【0184】
構造式Iの化合物は、上記疾患の1種以上を治療するために使用する医薬の製造に使用し得る。
【0185】
当該化合物は、グルコース耐性が減弱しているか、および/または前糖尿病状態にある糖尿病患者および非糖尿病患者におけるグルコースと脂質を低下させる上で有効でもあり得る。その化合物は、糖尿病患者または前糖尿病患者に起こることが多い高インスリン血症を、これらの患者に多く発生する血清グルコースレベルの揺れを調節することにより改善し得る。当該化合物はまた、インスリン抵抗性を治療または低下させる上で有効であり得る。当該化合物は妊娠糖尿病の治療または予防に有効であり得る。
【0186】
本明細書に記載の化合物、組成物、方法および医薬は、a)メタボリックシンドロームと関連する有害な後遺症のリスクの低下に、b)アテローム性動脈硬化症発症リスクの低下に、c)アテローム性動脈硬化症の発症の遅延に、および/またはd)アテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクの低下に有効でもあり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症とは、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他である。高脂血症を制御下に維持することにより、当該化合物もまた血管再狭窄および糖尿病性網膜症を遅延または予防する上で有効であり得る。
【0187】
本発明の化合物はまた、β細胞機能を改善または回復する上で有用であり、I型糖尿病の治療およびII型糖尿病患者のインスリン治療の必要性を遅延または予防する上で有用であり得る。
【0188】
本発明の化合物による治療のその他の可能な成果には、1)脂肪酸合成の低下;2)脂肪酸酸化およびケトン体生成の増加;3)コレステロール合成、脂肪生成およびトリグリセリド合成の低下;4)血中グルコースレベルおよび濃度の低下;5)グルコース恒常性の改善;6)グルコース代謝の正常化;7)血圧低下;8)HDLの増加;9)LDLの低下:10)血漿トリグリセリドの低下;11)遊離脂肪酸の低下;12)肝臓グルコース排出量の低下;13)インスリン作用の改善;14)血圧低下;15)インスリン感受性の改善;16)肝臓グルコース排出量の抑制;17)新たな脂肪生成の阻害;18)筋肉グルコース取り込みの刺激;19)膵臓β細胞によるインスリン分泌の調節;20)体重減少;21)骨格筋量の増加;および22)骨格筋量喪失の予防であることができる。
【0189】
本発明の化合物は、次の疾患:(1)II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとしても知られる);(2)高血糖症;(3)障害されたグルコース耐性;(4)インスリン抵抗性;(5)肥満;(6)脂質障害;(7)異脂肪血症;(8)高脂血症;(9)高トリグリセリド血症;(10)高コレステロール血症;(11)低HDLレベル;(12)高LDLレベル;(13)アテローム性動脈硬化症およびその後遺症;(14)血管再狭窄;(15)腹部肥満;(16)網膜症;(17)メタボリックシンドローム;(18)高血圧(高血圧症)、および(19)インスリン抵抗性のうちの1種以上の治療に有効であり得る。
【0190】
本発明の一態様では、混合もしくは糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症および/または高トリグリセリド血症の治療法および制御法であって、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Iの化合物を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤、特にはHMG−CoAリダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンまたはZD−4522と共に投与することを含む可能な方法を提供する。式Iの化合物はまた、有利には、他の脂質低下剤、例えば、コレステロール吸収阻害剤(例えば、スタノールエステル類;チケシドなどのステロールグリコシド類およびエゼチミブなどのアゼチジノン類)、ACAT阻害剤(アバシミブなど)、CETP阻害剤(例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブおよび公開出願WO2005/100298、WO2006/014413およびWO2006/014357に記載された阻害剤)、ナイアシンおよびナイアシン受容体作動薬、胆汁酸金属イオン捕獲剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤および胆汁酸再取り込み阻害剤と組み合わせて投与し得る。これらの組み合わせ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高LDLおよび低HDLからなる群より選択される1種以上の状態の治療および制御に有効であり得る。
【0191】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによるII型糖尿病を治療、制御または予防する可能な方法および医薬も提供する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる糖尿病関連障害を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる前糖尿病患者の糖尿病を治療および予防する可能な方法および医薬に関する。
【0192】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによる肥満を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは併用で投与することによる肥満関連障害を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは併用で投与することによる肥満患者における肥満を治療または予防する可能な方法および医薬にも関する。当該化合物はまた、肥満関連障害の治療にも有用であり得る。
【0193】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによる高血糖症を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。
【0194】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによるインスリン抵抗性を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。
【0195】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによる脂質障害を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または併用で投与することによる異脂肪血症関連障害および脂質障害関連障害を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。
【0196】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによるアテローム性動脈硬化症を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。
【0197】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによる高血圧を治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは併用で投与することによる前高血圧患者における高血圧を治療および予防する可能な方法および医薬に関する。
【0198】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独でまたは治療上有効量の当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤との併用で投与することによるメタボリックシンドロームを治療、制御または予防する可能な方法および医薬にも関する。
【0199】
Yがヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン誘導体である本発明の化合物は、Yがフェニルである類縁の化合物と比較して、組換えCYP2C9またはCYP2C8アイソザイムの阻害低下という予想外の効果を有する。特に、Yがヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン誘導体である本発明の化合物は、Yが安息香酸である類縁の化合物と比較して、組換えCYP2C9またはCYP2C8アイソザイムの阻害低下という予想外の効果を有する。
【0200】
組換えCYPアイソザイムの阻害は、ヒト肝ミクロソームによって酸化されると、LC−MS/MSによってモニタリングされる代謝物に変換されるプローブ物質を用いることで測定される。NADPHまたはNADPH再生系がミクロソーム触媒サイクルへの電子供与体として使用される。阻害薬を含まない対照インキュベーションを行って100%活性を評価する。その酵素の活性を、各種濃度の試験化合物存在下に評価する。標準的な特異的酵素阻害薬を陽性対照として用いる。阻害曲線を作り、試験化合物についてIC50値を計算する。
【0201】
CYP阻害薬とその酵素によって代謝される医薬との併用投与によって、その医薬の循環濃度上昇が生じ得る。これによって有害事象が生じる可能性がある。
【0202】
さらに、T、U、VおよびWのうちの少なくとも一つがNまたはN−オキサイドである本発明の化合物は、TがCRであり、UがCR−であり、VがCRであり、WがCRである化合物と比較して、ヒト血漿タンパク質への結合の低下という予想外の効果を有する。イン・ビボでの薬理活性は、血漿タンパク質に結合していない薬剤の濃度に関連する。血漿タンパク質は、その濃度が高いために、血漿および血漿と平衡の区画で血漿タンパク質に結合していない薬剤の濃度を制御することで、イン・ビボでの薬剤効力を効果的に弱める(Trainor, G. L. (2007), Expert Opin. Drug Discov.2(1), 51−64参照)。血漿タンパク質に結合していない薬剤の濃度が高くなることで、イン・ビボでの薬理活性が上昇する。効力が高くなり、血漿中での未結合画分が高くなることで、本発明の化合物は、低い血漿曝露で血糖降下効力を示すものと期待される。
【0203】
本明細書にて使用する場合、「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病(すなわち、IDDM、I型糖尿病としても知られる)およびインスリン非依存性糖尿病(すなわち、NIDDM、II型糖尿病としても知られる)の両方を包含する。I型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。II型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病(すなわち、非インスリン依存性糖尿病)は、インスリンレベルが正常であるか、あるいはさらに上昇しているにも拘わらずしばしば起こり、組織がインスリンに適切に応答し得ないことの結果であると思われる。II型糖尿病のほとんどは肥満でもある。本発明の組成物はI型およびII型糖尿病の治療に有用であることができる。「肥満と関連する糖尿病」という用語は、肥満を原因とする糖尿病または肥満の結果としての糖尿病をいう。当該組成物はII型糖尿病にとりわけ有効であることができる。本発明の組成物はまた、妊娠糖尿病の治療および/または予防にも有用であることができる。
【0204】
糖尿病は絶食時の血漿グルコースレベルが、126mg/dLに等しいか、またはそれより大きいことを特徴とする。糖尿病患者は、絶食時の血漿グルコースレベルが、126mg/dLに等しいか、またはそれより大きい。前糖尿病患者とは、糖尿病前症に罹患しているものをいう。糖尿病前症は、障害された絶食時血漿グルコース(FPG)レベルが110mg/dLより大きいか、またはそれに等しく、また、126mg/dL未満であること、または、グルコース耐性が障害されていること、またはインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、絶食時のグルコースが障害されており(絶食時血漿グルコース(FPG)レベルが110mg/dLより大きいかまたは等しく、126mg/dLより小さい)、またはグルコース耐性が障害されており(2時間の血漿グルコースレベルが≧140mg/dLおよび<200mg/dL)、または、インスリン抵抗性である患者であり、糖尿病の発症リスクが増大する。
【0205】
糖尿病の治療とは、糖尿病患者を治療するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。治療の一成果は、グルコースレベルの上昇している患者のグルコースレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、インスリンレベルの上昇している患者のインスリンレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、血漿トリグリセリドレベルの上昇している患者の血漿トリグリセリドレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、LDLコレステロールレベルの高い患者のLDLコレステロールの低下である。治療の別の成果は、HDLコレステロールレベルの低い患者のHDLコレステロールの上昇であり得る。治療の別の成果は、インスリン感受性の増大であり得る。治療の別の成果は、グルコース耐性患者のグルコース耐性の上昇であり得る。治療のさらに別の成果は、インスリン抵抗性が増加しているか、またはインスリンレベルが上昇している患者のインスリン抵抗性の低下であり得る。糖尿病の予防、とりわけ、肥満と関連する糖尿病の予防とは、それを必要とする患者の糖尿病の発症を予防するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。糖尿病の予防を必要とする患者は、太りすぎまたは肥満である糖尿病前患者である。
【0206】
「糖尿病関連障害」という用語は、糖尿病と関連するか、糖尿病を原因とするか、または糖尿病の結果としての障害を意味するものと理解すべきである。糖尿病関連障害の例には、網膜損傷、腎臓病および神経損傷などがある。
【0207】
本明細書で使用される場合、「アテローム性動脈硬化症」という用語は、医学の関連する分野で従事する医師が認識し、また理解する血管系の疾患および状態を包含する。アテローム性動脈硬化心臓血管系疾患、冠性心疾患(冠状動脈性心疾患または虚血性心疾患ともいう)、脳血管系疾患および末梢血管系疾患は、すべて、アテローム性動脈硬化の臨床症状の発現であり、それ故、「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化性疾患」という用語に包含される。治療上有効量の抗肥満薬と、治療上有効量の高血圧用薬とを組み合わせてなる当該組み合わせは、冠性心疾患事象、脳血管系事象および間欠性跛行の潜在性が存在する場合、発症のリスクまたは再発を予防または低減させるために投与し得る。冠性心疾患事象には、CHDによる死、心筋梗塞(すなわち、心臓発作)および冠状動脈再生処置を包含するものとする。脳血管系事象には、虚血性または出血性卒中(脳血管障害としても知られる)および一過性虚血性発作を包含するものとする。間欠性跛行は末梢血管系疾患の臨床症状の発現である。「アテローム性動脈硬化病事象」という用語は、本明細書にて使用する場合、冠状心疾患事象、脳血管系事象および間欠性跛行を包含するものとする。以前に1回以上の非致死的アテローム性動脈硬化病事象を経験したことのある人は、かかる事象の再発の潜在的可能性のある人であることを意味する。「アテローム性動脈硬化関連障害」という用語は、アテローム性動脈硬化症と関連するか、それを原因とするか、またはその結果から生じる障害を意味すると理解すべきである。
【0208】
本明細書にて使用する場合、「高血圧症」という用語は、本態性高血圧または原発性高血圧症(その原因が未知であるか、または高血圧が一つ以上の原因、例えば、心臓と血管の両方での変化などに起因する高血圧)および原因が既知である二次性高血圧を包含する。二次性高血圧の原因は、限定されるものではないが、肥満;腎臓疾患;ホルモン障害;ある種薬物、例えば、経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどの使用である。「高血圧症」という用語は、高血圧(この場合、収縮期および拡張期両方の圧力レベルが上昇している(≧140mmHg/≧90mmHg))および分離型収縮期高血圧(この場合、収縮期圧のみが140mmHgまで、またはそれ以上に上昇するが、拡張期圧は90mmHg未満である)を包含する。正常の血圧は、収縮期120mmHg未満、および拡張期80mmHg未満と定義し得る。高血圧性患者とは、高血圧症の患者である。前高血圧性患者とは、血圧が80mmHg以上120mmHgと89mmHg以上139mmHgの間にある患者である。治療の一つの成果は、高い血圧の患者の血圧を低下させることである。高血圧症の治療は、高血圧患者の高血圧症を治療するために、本発明の化合物および組み合わせを投与することをいう。高血圧症関連障害の治療とは、高血圧症関連障害を治療するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。高血圧症または高血圧症関連障害の予防とは、高血圧症または高血圧症関連障害の発症を予防するために、前高血圧症患者に、本発明の組み合わせを投与することをいう。本明細書における高血圧症関連障害は、高血圧症と関連するか、それを原因とするか、またはその結果である。高血圧症関連障害の例は、限定されるものではないが、心臓病、心不全、心臓発作、腎不全および卒中である。
【0209】
異脂肪血症および脂質障害とは、1種以上の脂質(すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド)および/またはアポリポタンパク質(すなわち、アポリポタンパク質A、B、CおよびE)および/またはリポタンパク質(すなわち、脂質を血中に循環させる脂質とアポリポタンパク質により形成される巨大分子複合体、例えば、LDL、VLDLおよびIDL)の異常濃度を特徴とする種々の状態を含む脂質代謝障害である。高脂血症は、脂質、LDLおよびVLDLコレステロールおよび/またはトリグリセリドの異常に高いレベルと関連している。異脂肪血症の治療とは、異脂肪血症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。異脂肪血症の予防とは、前異脂肪血症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。前異脂肪血症の患者は、未だ異脂肪血症ではないが、脂質レベルが正常よりも高い患者である。
【0210】
「異脂肪血症関連障害」および「脂質障害関連障害」という用語は、異脂肪血症または脂質障害と関連するか、それを原因とするか、またはその結果として生じた障害を意味すると理解すべきである。異脂肪血症関連障害および脂質障害関連障害の例は、限定されるものではないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質(HDL)レベル、高血漿低密度リポタンパク質(LDL)レベル、アテローム性動脈硬化症とその後遺症、冠動脈もしくは頚動脈疾患、心臓発作および卒中などである。
【0211】
本明細書にて使用する場合に「肥満」という用語は、体脂肪が過剰である状態である。肥満の操作上の定義は体重指数(BMI)に基づくものであり、身長の二乗当たりの体重として計算する(kg/m)。「肥満」とは、他の面では健康な患者が、30kg/m以上の体重指数(BMI)をもつ状態、または少なくとも1種の合併症を有する患者が、27kg/m以上のBMIをもつ状態をいう。「肥満患者」とは、30kg/m以上の体重指数BMIをもち他の面では健康な患者、または少なくとも1種の合併症を有する患者が、27kg/m以上のBMIをもつ患者をいう。太り過ぎの患者は肥満リスクのある患者である。「肥満リスクのある患者」は、25kg/mないし30kg/m未満のBMIをもち他の面では健康な患者、または少なくとも1種の合併症を有する患者が、25kg/mないし27kg/m未満のBMIをもつ患者をいう。
【0212】
肥満に関連して増大するリスクは、アジア系人種ではより低い体重指数(BMI)で生じる。日本を含むアジア諸国において「肥満」とは、少なくとも1種の肥満誘発性もしくは肥満関連の合併症をもつ患者(体重減少を必要とするか、または体重減少により改善される)が、25kg/m以上のBMIをもつ状態をいう。日本を含むアジア諸国においては、「肥満患者」とは、体重減少を必要とするかまたは体重減少により改善される少なくとも1種の肥満誘発性もしくは肥満関連の合併症をもつ患者であって、25kg/m以上のBMIをもつ患者をいう。アジア太平洋域では、「肥満リスクのある患者」とは、23kg/mを超え、25kg/m未満のBMIをもつ患者をいう。
【0213】
本明細書にて使用する場合、「肥満」という用語は上記肥満の定義のすべてを包含するものとする。
【0214】
肥満誘発性または肥満関連の合併症には、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−II型、肥満と関連する糖尿病、耐糖能障害、絶食時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、異脂肪血症、高血圧症、肥満関連高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウイッキアン症候群、脂肪肝;脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常および不妊症などがあるが、これらに限定されるものではない。とりわけ、合併症は、高血圧症、高脂血症、異脂肪血症、グルコース耐性、冠状動脈疾患、睡眠無呼吸症および他の肥満関連状態を包含する。
【0215】
肥満および肥満関連障害の治療は、肥満患者の体重を減少させるか、または維持するために、本発明の化合物を投与することをいう。治療の一つの成果は、肥満患者の体重が、本発明の化合物の投与直前の患者の体重に比べて、減少することであり得る。治療の別の成果は、減食、運動または薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発生および/または重篤度を低下させることであり得る。その治療は患者による食物またはカロリー摂取を適切に低下させ得る。例えば、総食物摂取量の低下、炭水化物または脂肪などの食事の特定の成分の摂取量の低下;および/または栄養吸収の阻害;および/または代謝率低下の阻害;およびその必要な患者の体重減少である。当該治療はまた、代謝速度減少の阻害よりも、またはそれに加えて、代謝速度の増大などの代謝速度の変化を生じ;および/または通常体重喪失から生じる代謝抵抗性の最小化に至る。
【0216】
肥満および肥満関連障害の予防は、肥満のリスクのある患者の体重を減少させるか、または維持するために、本発明の化合物を投与することをいう。予防の一つの成果は、肥満のリスクのある患者の体重が、本発明の化合物の投与直前の患者の体重に比べて減少することであり得る。予防の別の成果は、減食、運動または薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って、投与治療を行うならば、肥満の発症が予防し得ることである。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って投与治療を行うならば、肥満の発症および/または重篤度を予防し得ることであり得る。さらに、もしすでに肥満である患者に治療を開始するなら、かかる治療は肥満関連障害、例えば、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、多のう胞性卵巣疾患、心臓血管系疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの発症、進行または重症化を防止し得る。
【0217】
本明細書での肥満関連障害は、肥満と関連するか、それを原因とするか、またはその結果としてのものである。肥満関連障害の例は、食べ過ぎと過食、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇とインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症;子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌;骨関節炎、閉塞性睡眠無呼吸症、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患、突然死、卒中、多のう胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウイリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH−欠損患者、正常変種低身長、ターナー症候群および代謝活性の低下を示す他の病理的状態または総無脂肪質量のパーセントとして安静時エネルギー消費の増加、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児などである。肥満関連障害のさらなる例は、X症候群としても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、不妊症などの性的および生殖不全、男性の性腺機能低下と女性の男性型多毛、胃腸運動障害(肥満関連の胃−食道灌流など)、呼吸障害(肥満−低換気症候群(ピックウイッキアン症候群)など)、心臓血管系障害、炎症(全身性血管系炎症など)、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌である。
【0218】
式Iの化合物はまた、ネコおよびイヌにおいて肥満および肥満関連障害の治療または予防にも有用であることができる。従って、「哺乳動物」という用語は、ネコおよびイヌなどの愛玩動物をも包含する。
【0219】
症候群Xとしても知られる「メタボリックシンドローム」という用語は、文献(the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III,or ATP III)(成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する国立コレステロール教育プログラムエキスパートパネルの第3報告(成人治療パネルIIIまたはATPIII),National Institutes of Health(国立衛生研究所), 2001, NIH Publication No.01−3670. E. S. Ford et al., JAMA, vol. 287(3), Jan. 16, 2002, pp356−359)に定義されている。すなわち、ヒトが次の障害:腹部肥満、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、高血圧および絶食時高血漿グルコースのうちの3以上を有するならば、代謝障害であると定義する。これらに対する基準は、ATP−IIIに定義されている。メタボリックシンドロームの治療は、メタボリックシンドロームの患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定義する障害の2つを有する患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームを定義する障害の2つを有する患者は、メタボリックシンドロームを定義する障害の2つを発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する障害の3つ以上は未だ発症していない患者である。
【0220】
化合物「の投与」および化合物「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要な個体または哺乳動物に提供することを意味すると解釈すべきである。
【0221】
本治療法を実施するために、構造式Iの化合物の投与は、治療または予防を必要とする哺乳動物に構造式Iの化合物の治療上有効量を投与することにより実施する。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスク因子を使用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析で、その症例を担当する医師または獣医師が決定するが、治療すべき実際の疾患、患者が罹患しているその疾患と他の疾患もしくは状態の重度、選択した投与経路、患者が同時に必要とする他薬物と治療および医師の診断における他の因子によって決まる。
【0222】
これらの疾患または障害における本発明の化合物の有用性は、文献に報告されている動物の疾患モデルで証明し得る。
【0223】
式Iの化合物の予防または治療投与量の大きさは、当然のことながら、治療すべき状態の重度の性質および式Iで示される特定化合物とその投与経路により変わり得る。また、個々の患者の年齢、体重および応答性によっても変わり得る。一般に、1日用量の範囲は、動物の体重1kg当たり、約0.001mgから約100mg、好ましくは1kg当たり0.01mgから約50mg、最も好ましくは1kg当たり0.1から10mgの範囲であり、これを単回投与または分割投与とする。他方、事例によっては、これらの範囲に外れる投与量を使用することが必要であり得る。
【0224】
静脈投与用の組成物を使用する場合、1実施形態においては、適当な投与量範囲は、1日につき体重1kg当たり約0.001mgから約100mg、約0.01mgから約50mgであり、別の実施形態においては、0.1mgから10mgの式Iの化合物である。
【0225】
経口組成物を使用する場合、適当な投与量範囲は、1日当たり例えば、約0.01mgから約1000mgの式Iの化合物である。1実施形態において、当該範囲は1日当たり、約0.1mgから約10mgである。経口投与の場合、該組成物は、治療すべき患者に対し、症候に合わせて投与量を調整し、有効成分として、好ましくは、0.01ないし1,000mg、好ましくは、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12.5、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750または1000ミリグラムを含有する錠剤の形状で提供される。
【0226】
本発明の別の態様では、式Iの化合物と医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合の「組成物」という用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分(医薬として許容される添加剤)を含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、2種以上の成分の組み合わせ、錯体形成または凝集から、または1種以上の成分の解離から、または1種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じる生成物を含有するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、さらなる有効成分および医薬として許容される添加物を混合することにより作製されるいずれの組成物をも包含する。
【0227】
適切な投与経路はいずれも、哺乳動物、特にヒトまたはイヌもしくはネコなどの愛玩動物に、本発明の化合物の有効投与量を提供するために使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺および鼻腔の投与経路などが使用され得る。投与形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。
【0228】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含有し、また、医薬として許容される担体および場合により他の治療成分を含有し得る。「医薬として許容される」とは、該担体、賦形剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性でなければならず、またその受容者に有害であってはならない。当該組成物は、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内など)、眼球(眼)、肺(エアロゾル吸入)および鼻腔用に適する組成物を含み、所定の症例で最も適切な経路は、治療すべき状態の性質、重度および有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位投与形態で提供され、また薬学の技術分野で周知の方法により調製し得る。
【0229】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、加圧パックもしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー組成の形状で、または製剤化可能な粉末として簡便に送達する。その粉末組成物は吸入粉末吸入器装置を用いて吸入し得る。吸入用の好適な送達システムは、適当な噴射剤、例えば、フルオロカーボン類もしくは炭化水素中の式Iの化合物の懸濁液または溶液として製剤し得る用量計量吸入(MDI)エアロゾル、およびさらなる添加剤を加え、もしくは加えずに、式Iの化合物の乾燥粉末として製剤し得る乾燥粉末吸入(DPI)エアロゾルである。
【0230】
式Iの化合物の適切な局所製剤は、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などを含む。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、0.005%から5%(重量)の活性化合物を医薬として許容される媒体と混合した形で含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮貼付剤は、当業者に周知のものである。
【0231】
実際の使用において、式Iの化合物は、有効成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と均一に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与、例えば、経口または非経口(静脈投与など)投与に必要な製剤の形状に応じて、様々な形態を採り得る。経口製剤の組成物を調製するには、例えば、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤、液剤などの場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用し;あるいは、経口固形製剤、例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの場合には、担体として、デンプン、糖、微結晶セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得るが、液体製剤よりも固体経口製剤の方が好適である。投与し易いという理由で、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口単位製剤であるが、その場合には、固体の医薬担体を使用することは明らかである。所望により、錠剤は標準の水系または非水系技術によりコーティングし得る。
【0232】
上記の一般的な製剤以外に、式Iの化合物は、徐放手段によりおよび/または米国特許US3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;3,630,200および4,008,719に記載されたような送達デバイスにより投与してもよい。
【0233】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、個別に分離した単位として、例えば、それぞれ所定量の有効成分を粉末もしくは顆粒として含有するカプセル(時間放出および徐放性製剤を含む)、丸薬、カシェ剤、粉剤、粒剤もしくは錠剤として提供するか、粉末、顆粒または水系液体、非水系液体、水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液中の懸濁剤として、例えば、エリキシル、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液として提供し得る。かかる組成物は、いずれの製薬方法によっても調製し得るが、そのすべての方法が、有効成分と1種以上の成分を構成する担体とを合わせる工程を含む。一般に、その組成物は、有効成分と、液状担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の体裁に成形することにより調製し得る。例えば、錠剤は、選択肢として1種以上の補助成分と共に圧縮または成形により調製し得る。圧縮錠剤は、適当な機械により、粉末もしくは顆粒などの流動性形状の有効成分を、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性賦形剤、界面活性剤もしくは分散剤などと混合して圧縮することにより調製し得る。成形錠は、適当な機械により、不活性の液体賦形剤で濡らした粉末化合物の混合物を成形することにより作製し得る。望ましくは、各錠剤、カシェ剤またはカプセル剤は、約0.01ないし1,000mg、とりわけ、治療すべき患者への投与量を症候に合わせて、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50、75、100、125、150、175、180、200、225、250、500、750および1,000ミリグラムの有効成分を含有する。
【0234】
本発明の化合物のさらに適切な投与手段は、注射、静脈内ボーラスまたは点滴、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、および密封を伴うか伴わない局所投与を含む。
【0235】
本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、医薬として許容される担体を含有する医薬組成物である。また、本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、医薬として許容される担体とを組み合わせることにより調製される医薬組成物である。本発明の実例となるのは、上記化合物のいずれかと、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物の製造法である。
【0236】
この用量は、一日一回の用量で投与するか、または全一日投与量を2回、3回または4回に分割して投与してもよい。さらに、投与に選択した個々の化合物の性質に基づいて、投与頻度を少なくして、例えば、週1回、週2回、月1回などで投与し得る。単位投与量は、当然のことながら、投与回数の減少に対応して多くなる。
【0237】
鼻腔経路、経皮経路、直腸もしくは膣内坐剤として、または連続静脈溶液として投与する場合、当然のことながら、薬剤投与は投与計画全体を通じて、断続的ではなく連続的である。
【0238】
以下の例は、式Iの化合物についての代表的な医薬製剤である。
【表1】
【0239】
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用であることができる疾患、障害または状態の治療/予防/抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。かかる他の薬物は、そのものについて一般に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは連続して投与し得る。式Iの化合物を1種以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Iの化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1種以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。式Iの化合物と組み合わせ得る他の有効成分の例は、限定されるものではないが、他の抗糖尿病剤、抗異脂肪血症剤および高血圧用剤、抗肥満剤および食欲不振剤であり、これらは別個にまたは同じ医薬組成物として投与し得る。
【0240】
本発明はまた、AMPK活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)介在疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者またはAMPK介在疾患を発症するリスクのある患者に、一定量のAMPK活性化剤およびそれらが一緒になって有効に軽減する1種以上の有効成分を投与することを含む。
【0241】
本発明のさらなる態様においては、AMPK活性化剤と1種以上の有効成分とを、少なくとも1種の医薬として許容される担体または添加剤と共に含有する医薬組成物が提供される。
【0242】
従って、本発明のさらなる態様によると、AMPK介在疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、AMPK活性化剤および1種以上の有効成分の使用が提供される。本発明のさらなるまたは代わり得る態様においては、AMPK介在疾患の治療または予防に、同時に、別個にまたは連続して使用する組み合わせ製剤として、AMPK活性化剤および1種以上の有効成分を含有してなる製品が提供される。かかる組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形状であってもよい。
【0243】
糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の可能な治療または予防のために、本発明の化合物を、当該障害の治療に有効な別の医薬と組み合わせて使用し得ることは明らかであろう。
【0244】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明の化合物および一緒になって有効な改善を行うようなかかる障害を治療する上で有効な一定量の別の薬剤を投与することを含む可能な方法を提供する。
【0245】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明の化合物および一緒になって有効に改善するような当該特定の状態を治療する上で有用な一定量の別の薬剤を投与することを含む可能な方法を提供する。
【0246】
本明細書に記載の式の化合物と組み合わせて、別個にまたは同一医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0247】
(1)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤(例えば、シタグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、オマリグリプチン);
(2)インスリン増感剤、例えば(i)PPARγ作動薬、例えばグリタゾン類(例:ピオグリタゾン、AMG131、MBX2044、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、IDR−105、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン)、および他のPPARリガンド、例えば(1)PPARα/γ二元作動薬(例:ZYH2、ZYH1、GFT505、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザル);(2)PPARα作動薬、例えばフェノフィブリン酸誘導体(例:ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート)、(3)選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、(例、WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408、およびWO2004/066963に開示のものなど);および(4)PPARγ部分作動薬;(ii)メトホルミンおよびそれの医薬として許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩などのビグアニド類、ならびにグルメッツァ(商標名)、フォルタメット(商標名)およびグルコファージXR(商標名)などのそれの徐放製剤;および(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−IB(PTP−1B)阻害薬(例:ISIS−113715およびTTP814);
(3)インスリンまたはインスリン類縁体(例:インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、SBS1000ならびにインシュリンおよびインシュリン類縁体の経口および吸入製剤);
(4)レプチンおよびレプチン誘導体および作動薬;
(5)アミリンおよびアミリン類縁体(例:プラムリンチド);
(6)スルホニル尿素系および非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤(例:トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド類、ナテグリニドおよびレパグリニド);
(7)α−グルコシダーゼ阻害薬(例:アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール);
(8)グルカゴン受容体拮抗薬(例:NOXG15、LY2409021);
(9)GLP−1、GLP−1類縁体、誘導体および模倣物質などのインクレチン模倣物質;ならびにGLP−1受容体作動薬(例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、および1週間1回製剤を含むデュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、GSK2374697、ADX72231、RG7685、9924、ZYOG1、CJC−1131、およびBIM−51077)、およびオキシントモジュリンおよびオキシントモジュリン類縁体および誘導体;
(10)LDLコレステロール降下剤、例えば(i)HMG−CoA還元酵素阻害薬(例:シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、クリバスタチン(crivastatin)、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン)、(ii)胆汁酸金属イオン捕捉剤(例:コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム(colesevalam)塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミンおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)コレステロール吸収阻害剤(例:エゼチミベ)、および(iv)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えばアバシミベ);
(11)HDL上昇薬(例:ナイアシンおよびニコチン酸受容体作動薬、およびそれの徐放型;ナイアシン徐放剤とDP−1拮抗薬MK−524の組み合わせであるMK−524A);
(12)抗肥満化合物;
(13)アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬またはNSAID、グルココルチコイドおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−2またはCOX−2阻害剤などの炎症状態での使用を意図された薬剤;
(14)抗高血圧剤、例えば、ACE阻害剤(例えばリシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル(tandolapril))、A−II受容体遮断薬(例えばロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン・メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン)、レニン阻害剤(例えばアリスキレン)、ベータ遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬;
(15)グルコキナーゼ活性化剤(GKA)(例:AZD6370);
(16)11β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型阻害剤(例:米国特許第6,730,690号において開示されているものおよびLY−2523199);
(17)CETP阻害薬(例:アナセトラピブ、エバセトラピブ(evacetrapib)およびトルセトラピブ);
(18)フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤(例:米国特許第6,054,587号;同6,110,903号;同6,284,748号;同6,399,782号;および同6,489,476号に開示のものなど);
(19)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1または2阻害剤(ACC1またはACC2);
(20)AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化剤、例えばMB1055、ETC1002;
(21)他のGタンパク質共役受容体作動薬:(i)GPR−109、(ii)GPR−119(例:MBX2982、APD597、GSK1292263、HM47000、およびPSN821)、および(iii)GPR−40(例:TAK875、MR1704、TUG469、TUG499、ASP4178);
(22)SSTR3拮抗薬(例:WO2009/001836に開示のものなど);
(23)ニューロメジンU受容体作動薬(例:WO2009/042053に開示のものなど、例えばニューロメジンS(MS)など(これに限定されるものではない));
(24)SCD阻害薬;
(25)GPR−105拮抗薬(例:WO2009/000087に開示のものなど);
(26)SGLT阻害薬(例:ASP1941、SGLT−3、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、BI−10773、PF−04971729、レモグリフロジン、TS−071、トホグリフロジン、イプラグリフロジンおよびLX−4211);
(27)アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(DGAT−1およびDGAT−2)阻害剤;
(28)脂肪酸合成酵素阻害剤;
(29)アシル補酵素A:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(MGAT−1およびMGAT−2)阻害剤;
(30)TGR5受容体(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131およびM−BARとも称される)作動薬;
(31)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(32)PACAP、PACAP模倣物質、およびPACAP受容体3作動薬;
(33)PPAR作動薬;
(34)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(35)IL−1b抗体(例:XOMA052およびカナキヌマブ);
(36)メシル酸ブロモクリプチンおよびそれの急速放出製剤;
(37)GPR120作動薬(KDT501など)。
【0248】
本発明の化合物と組み合わせての使用の他の好適な医薬には以下のものがあるが、これらに限定されるものではない。
【0249】
(a)抗糖尿病剤、例えば、(1)グリタゾンなどのPPARγ作動薬(例:シグリタゾン;ダルグリタゾン;エングリタゾン;イサグリタゾン(MCC−555);ピオグリタゾン(ACTOS);ロシグリタゾン(AVANDIA);トログリタゾン;リボグリタゾン、BRL49653;CLX−0921;5−BTZD、GW−0207、LG−100641、R483およびLY−300512など、およびWO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685および03/027112に開示されている化合物、ならびにSPPARMS(選択的PPARガンマモジュレーター)、例えば、T131(アムジェン)、FK614(藤沢)、ネトグリタゾンおよびメタグリダセン;(2)ビグアニド類、例えば、ブホルミン;メトホルミンおよびフェンホルミンなど;(3)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えば、ISIS113715、A−401674、A−364504、IDD−3、IDD2846、KP−40046、KR61639、MC52445、MC52453、C7、OC−060062、OC−86839、OC29796、TTP−277BC1およびWO04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570およびUS2004/167183に開示されている薬剤;(4)スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド;クロルプロパミド;ジアビネーゼ;グリベンクラミド;グリピジド;グリブリド;グリメピリド;グリクラジド;グリペンチド;グリキドン;グリソラミド;トラザミドおよびトルブタミドなど;(5)メグリチニド類、例えば、レパグリニド、メチグリニド(グルファスト)およびナテグリニドなど;(6)アルファグルコシド加水分解酵素阻害剤、例えば、アカルボース;アジポシン;カミグリボース;エミグリタート;ミグリトール;ボグリボーズ;プラジミシン−Q;サルボスタチン;CKD−711;MDL−25,637;MDL−73,945およびMOR14など;(7)アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAl−3688など;(8)インスリン分泌刺激薬、例えば、リノグリリドナテグリニド、ミチグリニド(GLUFAST)、ID1101A−4166など;(9)脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシルおよびエトモキシルなど;(10)A2拮抗薬、例えば、ミダグリゾール;イサグリドール;デリグリドール;イダゾキサン;エアロキサンおよびフルパロキサンなど;(11)インスリンまたはインスリン模倣体、例えば、ビオタ、LP−100、ノバラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液(レンテおよびウルトラレンテ);Lys−Proインスリン;GLP−1(17−36)、GLP−1(73−7)(インスリントロピン);GLP−1(7−36)−NH)エクセナチド/エクセンジン−4、エキセナチドLAR、リナグルチド、AVE0010、CJC1131、BIM51077、CS872、THO318、BAY−694326、GP010、ALBUGON(アルブミン縮合GLP−1)、HGX−007(Epac作動薬)、S−23521,およびWO04/022004、WO04/37859に開示されている化合物など;(12)非チアゾリジンジオン類、例えば、JT−501およびファルグリタザール(GW−2570/GI−262579)など;(13)PPARα/γ二元作動薬、例えば、AVE0847、CLX−0940、GW−1536、GW1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LBM642、LR−90、LY510919、MK−0767、ONO5129、SB219994、TAK−559、TAK−654、677954(グラクソスミスクライン)、E−3030(エーザイ)、LY510929(リリー)、AK109(アサヒ)、DRF2655(Dr.レディ)、DRF8351(Dr.レディ)、MC3002(マクソコア)、TY51501(トーアエイヨー)、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール(ガリダ)、レグリタザール(JT−501)、チグリタザールおよびWO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453に開示されている薬剤および(14)インスリン、インスリン模倣体および他のインスリン増感剤;(15)VPAC2受容体作動薬;(16)GLKモジュレーター例えば、PSN105、RO281675、RO274375およびWO03/015774、WO03/000262、WO03/055482、WO04/046139、WO04/045614、WO04/063179、WO04/063194、WO04/050645に開示されている薬剤など;(17)レチノイドモジュレーター、例えば、WO03/000249に開示されている薬剤;(18)GSK3ベータ/GSK3阻害剤、例えば、4−[2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリジン、CT21022、CT20026、CT−98023、SB−216763、SB410111、SB−675236、CP−70949、XD4241およびWO03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218に開示されている化合物など;(19)グリコーゲンリン酸化酵素(HGLPa)阻害剤、例えば、AVE5688、PSN357、GPi−879;WO03/037864、WO03/091213、WO04/092158、WO05/013975、WO05/013981、US2004/0220229およびJP2004−196702に開示されている薬剤など;(20)ATP消費プロモーター、例えば、WO03/007990に開示されている薬剤;(21);PPARγ作動薬とメトホルミンの固定組み合わせ剤、例えば、アバンダメット(AVANDAMET);(22)PPARパンアゴニスト、例えば、GSK677954;(23)GPR40(G−タンパク質結合受容体40)(SNORF55とも呼称)、例えば、BG700およびWO04/041266、04/022551、03/099793に開示されている薬剤;(24)GPR119(G−タンパク質結合受容体119、RUP3とも呼称;SNORF25)、例えば、RUP3、HGPRBMY26、PFI007、SNORF25;(25)アデノシン受容体2B拮抗薬、例えば、ATL−618、ATl−802、E3080など;(26)カルニチンパルミトイル転移酵素阻害剤、例えば、ST1327,およびST1326など;(27)フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、CS−917、MB7803など;(28)グルカゴン拮抗薬、例えば、AT77077、BAY694326、GW4123X、NN2501およびWO03/064404、WO05/00781、US2004/0209928、US2004/029943に開示されている薬剤;(30)グルコース−6−ホスファーゼ阻害剤;(31)ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害剤;(32)ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)活性化因子;(33)RXR作動薬、例えば、MC1036、CS00018、JNJ10166806,およびWO04/089916、US6759546に開示されている薬剤など;(34)SGLT阻害剤、例えば、AVE2268、KGT1251、T1095/RWJ394718;(35)BLX−1002;(36)アルファグルコシダーゼ阻害剤;(37)グルカゴン受容体作動薬;(38)グルコキナーゼ活性化因子;(39)GIP−1;(40)インスリン分泌刺激薬;(41)GPR−40作動薬、例えばTAK−875、5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール1−オキサイド、5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)−フェニル)イソ、5−(4−((3−(2−メチル−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)−フェニル)イソチアゾール−3−オール1−オキサイド、および5−[4−[[3−[4−(3−アミノプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]−メトキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール1−オキサイド)、およびWO11/078371に開示のもの;
(b)抗異脂肪血症剤、例えば、(1)胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノ誘導体;コレスチド(Colestid;登録商標);ロコレスト(LoCholest;登録商標)およびケストラン(Questran;登録商標)など;(2)HMG−CoA還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン(ZD−4522)および他のスタチン類、とりわけ、シンバスタチン;(3)HMG−CoA合成酵素阻害剤;(4)コレステロール吸収阻害剤、例えば、FMVP4(フォルベスメディ−テック)、KT6−971(コトブキ製薬)、FM−VA12(フォルベスメディ−テック)、FM−VP−24(フォルベスメディ−テック)、スタノールエステル類、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チケシド;アゼチジノン類、例えば、エゼチミベおよびWO04/005247に開示されている薬剤など;(5)アシルコエンザイムA−コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えば、アバシミブ、エフルシミブ、パクチミブ(KY505)、SMP797(住友)、SM32504(住友)およびWO03/091216に開示されている薬剤など;(6)CETP阻害剤、例えば、アナセトラピブ、JTT705(日本たばこ産業)、トルセトラピブ、CP532,632、BAY63−2149(バイエル)、SC591、SC795など;(7)スクアレン合成酵素阻害剤;(8)抗酸化剤、例えば、プロブコールなど;(9)PPARα作動薬、例えば、ベクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカビンおよびゲムフィブロジル、GW7647、BM170744(興和)、LY518674(リリー)、GW590735(グラクソスミスクライン)、KRP−101(杏林)、DRF10945(Dr.レディ)、NS−220/R1593(日本新薬/ロシュ)、ST1929(シグマタウ)、MC3001/MC3004(マクソコアファーマシューティカルス)、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミド(Atromid;登録商標)、ロピド(Lopid;登録商標)およびトリコール(Tricor;登録商標)およびUS6,548,538に開示されている薬剤など;(10)FXR受容体モジュレーター、例えば、GW4064(グラクソスミスクライン)、SR103912、QRX401、LN−6691(ライオンバイオサイエンス)およびWO02/064125、WO04/045511に開示されている薬剤など;(11)LXR受容体モジュレーター、例えば、GW3965(グラクソスミスクライン)、T9013137およびXTCO179628(X−セプターセラピューティックス/サンヨウ)およびWO03/031408、WO03/063796、WO04/072041に開示されている薬剤など;(12)リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン;(13)レニン−アンジオテンシン系阻害剤;(14)PPARδ部分作動薬、例えば、WO03/024395に開示されている薬剤;(15)胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706など、および胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレセベラム(ウエルコール/コレスタゲル)、コレスチポール、コレスチラミンおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;(16)PPARδ作動薬、例えば、GW501516(リガンド、GSK)、GW590735、GW−0742(グラクソスミスクライン)、T659(アムジェン/ツラリク)、LY934(リリー)、NNC610050(ノボノルディスク)およびWO97/28149、WO01/79197、WO02/14291、WO02/46154、WO02/46176、WO02/076957、WO03/016291、WO03/033493、WO03/035603、WO03/072100、WO03/097607、WO04/005253、WO04/007439およびJP10237049に開示されている薬剤など;(17)トリグリセリド合成阻害剤;(18)ミクロソームトリグリセリド輸送(MTTP)阻害剤、例えば、イムリタピド、LAB687、JTT130(日本たばこ産業)、CP346086およびWO03/072532に開示されている薬剤など;(19)転写モジュレーター;(20)スクアレンエポキシド阻害剤;(21)低密度リポタンパク質(LDL)受容体インデューサー;(22)血小板凝集阻害剤;(23)5−LOまたはFLAP阻害剤および(24)ナイアシン受容体作動薬、例えば、HM74A受容体作動薬;(25)PPARモジュレーター、例えば、WO01/25181、WO01/79150、WO02/79162、WO02/081428、WO03/016265、WO03/033453に開示されている薬剤;(26)WO03/039535に開示されているようなナイアシン結合クロム;(27)WO03/040114に開示されている置換された酸誘導体;(28)注入HDL、例えば、LUV/ETC−588(ファイザー)、APO−A1ミラノ/ETC216(ファイザー)、ETC−642(ファイザー)、ISIS301012、D4F(ブルインファルマ)、合成三量体アポA1、泡沫細胞標的バイオラルアポA1など;(29)IBAT阻害剤、例えば、BARI143/HMR145A/HMR1453(サノフィ−アベンティス)、PHA384640E(ファイザー)、S8921(塩野義)、AZD7806(アストラゼネカ)、AK105(旭化成)など;(30)Lp−PLA2阻害剤、例えば、SB480848(グラクソスミスクライン)、659032(グラクソスミスクライン)、677116(グラクソスミスクライン)など;(31)脂質組成に影響するその他の薬剤、例えば、ETC1001/ESP31015(ファイザー)、ESP−55016(ファイザー)、AGI1067(アテロゲニックス)、AC3056(アミリン)、AZD4619(アストラゼネカ)、および
(c)抗高血圧薬、例えば:(1)利尿薬、例えば、チアジド類、例えばクロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含む;ループ利尿薬、例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドを含む;カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリドおよびトリアムテレン、およびアルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、エピレノンなど;(2)ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど;(3)カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど;(4)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル;カプトプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;フォシノプリル;イミダプリル;ロシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;キナプリラート;ラミプリル;ペリンドプリル;ペリンドロプリル;クアニプリル;スピラプリル;テノカプリル;トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど;(5)中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラート、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラート、AVE7688、ER4030など;(6)エンドセリン拮抗薬、例えばテゾセンタン、A308165およびYM62899など;(7)血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコール、ニコチン酸もしくはその塩など;(8)アンジオテンシンII受容体拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびEXP−3137、FI6828KおよびRNH6270など;(9)α/βアドレナリン作動性遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど;(10)アルファIブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164およびXEN010など;(11)アルファ2作動薬、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなど;(12)アルドステロン阻害剤など;(13)アンジオポエチン−2−結合剤、例えばWO03/030833に開示されている薬剤、および
(d)抗肥満薬、例えば:(1)5HT(セロトニン)トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンおよびWO03/00663に開示されている薬剤、ならびに、セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン(メリディア/レダクチル)およびドーパミン取り込み阻害剤/ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、例えば、塩酸ラダファキシン、353162(グラクソスミスクライン)など;(2)NE(ノルエピネフィリン)トランスポーター阻害剤、例えば、GW320659、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン;(3)CB1(カンナビノイド−1受容体)拮抗薬/逆作動薬、例えば、タラナバント、リモナバント(アコンプリアサノフィシンセラボ)、SR−147778(サノフィシンセラボ)、AVE1625(サノフィ−アベンティス)、BAY65−2520(バイエル)、SLV319(ソルベイ)、SLV326(ソルベイ)、CP945598(ファイザー)、E−6776(エスティーブ)、O1691(オルガニックス)、ORG14481(オルガノン)、VER24343(ベルナリス)、NESS0327(ササリ大学/カグリアリ大学)および米国特許US4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,941、6,028,084および6,509367およびWO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO04/096763、WO04/111039、WO04/111033、WO04/111034、WO04/111038、WO04/013120、WO05/000301、WO05/016286、WO05/066126およびEP−658546に開示されている薬剤など;(4)グレリン作動薬/拮抗薬、例えば、BVT81−97(バイオビトラム)、RC1291(リジュベノン)、SRD−04677(住友)、未アシル化グレリン(テラテクノロジー)およびWO01/87335、WO02/08250、WO05/012331に開示されている薬剤など;(5)H3(ヒスタミンH3)拮抗薬/逆作動薬、例えば、チオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カルバミン酸エステル)、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(グリアテック)およびA331440およびWO02/15905に開示されている薬剤およびO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]カルバミン酸エステル(Kiec−Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349−55(2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3−受容体拮抗薬(Lazewska, D. et. al., Pharmazie, 56:927−32(2001))、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物(Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45−52(2001))、置換されたN−フェニルカルバミン酸エステル(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83−6(2000))およびプロキシファン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335−43(2000))およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば、WO03/024928およびWO03/024929に開示されている薬剤;(6)メラニン濃縮ホルモン1受容体(MCH1R)拮抗薬、例えば、T−226296(武田)、T71(武田/アムジェン)、AMGN−608450、AMGN−503796(アムジェン)、856464(グラクソスミスクライン)、A224940(アボット)、A798(アボット)、ATC0175/AR224349(アリーナファルマシューティカルス)、GW803430(グラクソスミスクライン)、NBI−1A(ニューロクラインバイオサイエンス)、NGX−1(ニューロジェン)、SNP−7941(シナプティック)、SNAP9847(シナプティック)、T−226293(シェリングプーラウ)、TPI−1361−17(埼玉医科大学/カリフォルニア大学イルバイン)およびWO01/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、WO04/004611、WO04/004726、WO04/011438、WO04/028459、WO04/034702、WO04/039764、WO04/052848、WO04/087680および日本特許出願JP13226269、JP1437059、JP2004315511に開示されている薬剤など;(7)MCH2R(メラニン濃縮ホルモン2R)作動薬/拮抗薬;(8)NPY1(神経ペプチドYY1)拮抗薬、例えば、BMS205749、BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906およびGI−264879Aおよび米国特許US6,001,836およびWO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173およびWO01/89528に開示されている薬剤;(9)NPY5(神経ペプチドYY5)拮抗薬、例えば、152,804、S2367(塩野義)、E−6999(エスチーブ)、GW−569180A、GW−594884A(グラクソスミスクライン)、GW−587081X、GW−548118X;FR235,208;FR226928、FR240662、FR252384;1229U91、GI−264879A、CGP71683A、C−75(ファスゲン)、LY−377897、LY366377、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A,S2367(塩野義)、JCF−104およびH409/22および米国特許US6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395および6,340,683およびEP−01010691、EP−01044970およびFR252384およびPCT公開WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726、WO05/014592、WO05/01493およびNormanetal.,J.Med.Chem.43:4288−4312(2000)に開示されている薬剤;(10)レプチン、例えば、組み替えヒトレプチン(PEG−OB、ホフマンラロシュ)および組み替えメチオニルヒトレプチン(アムジェン);(11)レプチン誘導体、例えば、特許番号5,552,524;5,552,523;5,552,522;5,521,283およびWO96/23513;WO96/23514;WO96/23515;WO96/23516;WO96/23517;WO96/23518;WO96/23519およびWO96/23520に開示されている薬剤;(12)オピオイド拮抗薬、例えば、ナルメフェン(リベックス(Revex);登録商標)、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンおよびWO00/21509に開示されている薬剤;(13)オレキシン拮抗薬、例えば、SB−334867−A(グラクソスミスクライン)およびWO01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403に開示されている薬剤など;(14)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)作動薬;(15)CCK−A(コレシストキニン−A)作動薬、例えば、AR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623、PD170292、PD149164、SR146131、SR125180、ブタビンジドおよびUS5,739,106に開示されている薬剤;(16)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えば、GI−181771(グラクソスミスクライン);SR146131(サノフィシンセラボ);ブタビンジドおよびPD170,292、PD149164(ファイザー);(17)CNTF誘導体、例えば、アクソキン(リジェネロン)およびWO94/09134、WO98/22128およびWO99/43813に開示されている薬剤;(18)GHS(成長ホルモン分泌刺激物質受容体)作動薬、例えば、NN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429およびL−163,255および米国特許US6358951、米国特許出願番号2002/049196および2002/022637およびWO01/56592およびWO02/32888に開示されている薬剤;(19)5HT2c(セロトニン受容体2c)作動薬、例えば、APD3546/AR10A(アリーナファーマシューチカルス)、ATH88651(アテルシス)、ATH88740(アテルシス)、BVT933(バイオビトラム/GSK)、DPCA37215(BMS)、IK264;LY448100(リリー)、PNU22394;WAY470(ワイエス)、WAY629(ワイエス)、WAY161503(バイオビトラム)、R−1065、VR1065(ベルナリス/ロシュ)、YM348および米国特許US3,914,250およびPCT公開番号01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152;02/51844、02/40456、02/40457、03/057698、05/000849に開示されている薬剤など;(20)Mc3r(メラノコルチン3受容体)作動薬;(21)Mc4r(メラノコルチン4受容体)
作動薬、例えば、CHIR86036(カイロン)、CHIR915(カイロン);ME−10142(メラキュア)、ME−10145(メラキュア)、HS−131(メラキュア)、NBI72432(ニューロクリンバイオサイエンス)、NNC70−619(ノボノルディック)、TTP2435(トランステック)およびPCT公開WO99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01/010842、02/059095、02/059107、02/059108、02/059117、02/062766、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339およびEP1460069およびUS2005049269,およびJP2005042839に開示されている薬剤など;(22)モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラトミン(メリディア(Meridia)登録商標/レダクチル(Reductil)登録商標)およびその塩および米国特許US4,746,680、4,806,570および5,436,272および米国特許公開US2002/0006964およびWO01/27068,およびWO01/62341に開示されている化合物;(23)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチンおよび米国特許US6,365,633およびWO01/27060およびWO01/162341に開示されている薬剤;(24)GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)作動薬;(25)トピラマート(トピマックス(Topimax)登録商標);(26)フィトファーム化合物57(CP644,673);(27)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤;(28)β3(ベータアドレナリン作動性受容体3)作動薬、例えば、ラフェベルグロン/AD9677/TAK677(大日本/武田)、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、GRC1087(グレンマークファーマシューティカルス)、GW427353(塩酸ソラベグロン)、トレカドリン、ゼネカD7114、N−5984(日進杏林)、LY−377604(リリー)、KT07924(キッセイ)、SR59119Aおよび米国特許US5,705,515、US5,451,677およびWO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、WO03/037881、WO04/108674に開示されている薬剤など;(29)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(30)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(31)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えば、セルレニンおよびC75;(32)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト、ならびにWO03/037432、WO03/037899に開示されている薬剤;(33)甲状腺ホルモンβ作動薬、例えば、KB−2611(カロビオBMS)およびWO02/15845および日本特許出願JP2000256190に開示されている薬剤;(34)UCP−1(脱共役タンパク質1)、2または3活性化因子、例えば、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)およびレチノイン酸およびWO99/00123に開示されている薬剤;(35)アシル−エストロゲン、例えば、オレオイル−エストロン(del Mar−Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202−9(2001)に開示);(36)グルココルチコイド受容体拮抗薬、例えば、CP472555(ファイザー)、KB3305およびWO04/000869、WO04/075864に開示されている薬剤など;(37)11βHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1)阻害剤、例えば、BVT3498(AMG331)、BVT2733、3−(1−アダマンチル)−4−エチル−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1−アダマンチル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−アダマンチル−4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a−デカヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a][11]アヌレンおよびWO01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、04/011410、04/033427、04/041264、04/027047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251に開示されている化合物など;(38)SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤;(39)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン(ジャヌビア)、サキサグリプチン、アログリプチン、NVP−DPP728、LAF237(ビルダグリプチン)、P93/01、TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444、GSK823093、E3024、SYR322、TS021、SSR162369、GRC8200、K579、NN7201、CR14023、PHX1004、PHX1149、PT−630、SK−0403およびWO02/083128、WO02/062764、WO02/14271、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496、WO03/005766、WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/055881、WO03/057144、WO03/037327、WO04/041795、WO04/071454、WO04/0214870、WO04/041273、WO04/041820、WO04/050658、WO04/046106、WO04/067509、WO04/048532、WO04/099185、WO04/108730、WO05/009956、WO04/09806、WO05/023762、US2005/043292およびEP1258476に開示されている化合物;(40)リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリップスタチン(オルリスタット/キセニカル)、ATL962(アリザイム/武田)、GT389255(ゲンザイム/ペプチミューン)トリトンWR1339、RHC80267、リップスタチン、ティーサポニンおよびリン酸ジエチルウンベリフェリル、FL−386、WAY−121898、Bay−N−3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC80267およびWO01/77094、WO04/111004およびUS4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438および4,242,453に開示されている薬剤など;(41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;(42)ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤;(43)グルコーストランスポーター阻害剤、および(44)リン酸エステルトランスポーター阻害剤;(45)食欲不振ニ環状化合物、例えば、1426(アベンティス)および1954(アベンティス)およびWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747およびWO03/015769に開示されている化合物;(46)ペプチドYYおよびPYY作動薬、例えば、PYY336(ナステック/メルク)、AC162352(ICイノベイション/カリス/アミリン)、TM30335/TM30338(7TMファーマ)、PYY336(エミスフェアーテクノロジー)、ペジル化ペプチドYY3−36、WO03/026591、04/089279に開示されている薬剤など:(47)脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソリン酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなどおよびWO03/011267に開示されている化合物;(48)転写因子モジュレーター、例えば、WO03/026576に開示されている薬剤;(49)Mc5r(メラノコルチン5受容体)モジュレーター、例えば、WO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、US20030092041に開示されている薬剤など;(50)脳由来向神経性因子(BDNF);(51)Mc1r(メラノコルチン1受容体)モジュレータ、例えば、LK−184(プロクター&ギャンブル)など;(52)5HT6拮抗薬、例えば、BVT74316(バイオビトラム)、BVT5182c(バイオビトラム)、E−6795(エスティーブ)、E−6814(エスティーブ)、SB399885(グラクソスミスクライン)、SB271046(グラクソスミスクライン)、RO−046790(ロシュ)など;(53)脂肪酸輸送タンパク質4(FATP4);(54)アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、CP640186、CP610431、CP640188(ファイザー);(55)C−末端成長ホルモンフラグメント、例えば、AOD9604(モナッシュ大学/メタボリックファーマシューティカルス)など;(56)オキシントモジュリン;(57)神経ペプチドFF受容体拮抗薬、例えば、WO04/083218に開示されている薬剤など;(58)アミリン作動薬、例えば、シムリン/プラムリンチド/AC137(アミリン);(59)フーディアおよびトリコカウロン抽出物;(60)BVT74713および他の消化器脂質食欲抑制剤;(61)ドーパミン作動薬、例えば、ブプロピオン(ウエルブツリン/グラクソスミスクライン);(62)ゾニサミド(ゾネグラン/大日本/エラン)など、および
(e)本発明の化合物と組み合わせての使用に適する食欲低下剤は、限定されるものではないが、以下の薬剤である:アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミンおよび医薬として許容されるその塩。とりわけ適切なクラスの食欲低下剤は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンおよび医薬として許容されるその塩である。本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体は、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンおよび医薬として許容されるその塩を包含する。
【0250】
本発明の化合物と併用される具体的な化合物は、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、キューネクサ、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピン、フェンテルミンおよびロサルタン、ヒドロクロロチアジドとのロサルタンである。本発明の化合物と併用される具体的なCB1拮抗薬/逆作動薬には、WO03/077847に記載されているもの、例えばN−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、およびこれらの医薬として許容される塩;ならびにWO05/000809に記載のもの、例えば3−{1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル、1−{1−[1−(4−クロロフェニル)ペンチル]アゼチジン−3−イル}−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((4−クロロフェニル){3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−(3−シアノフェニル)(4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、および5−((4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)チオフェン−3−カルボニトリル、およびこれらの医薬として許容される塩;ならびに3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−シアノフェニル)メチル]−ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、5−{3−[(S)−{3−[(1S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}(4−クロロフェニル)メチル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}−アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、4−{(S)−{3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}−ベンゾニトリル、およびこれらの医薬として許容される塩などがある。
【0251】
本発明の化合物と併用される具体的なNPY5には、3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4′−ピペリジン]−1′−カルボキサミド、3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4′−ピペリジン]−1′−カルボキサミド、N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4′−ピペリジン]−1′−カルボキサミド、トランス−3′−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,(3′H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3′−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1′(3′H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1′−シクロヘキサン]−4′−カルボキサミド、ならびにこれらの医薬として許容される塩およびエステルなどがある。
【0252】
本発明の化合物と併用される具体的なACC−1/2阻害剤には、1′−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4′−ピペリジン]−4−オン;ピバリン酸(5−{1′−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4′−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチル;5−{1′−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4′−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;1′−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4′−ピペリジン]−4−オン;および1′−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4′−ピペリジン]−4−オン;ならびにこれらの医薬として許容される塩およびエステルなどがある。本発明の化合物と併用される得る具体的なMCH1R拮抗薬化合物には、1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−{4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、および4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−(4−{[(2S)−1−エチルアゼチジン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリジン−2(1H)−オンまたはこれらの医薬として許容される塩などがある。
【0253】
本発明の化合物と併用される具体的なDP−IV阻害剤は、ジャヌビア、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジンから選択される。とりわけ、式Iの化合物は、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジンおよび医薬として許容されるその塩と組み合わせるのが好適である。
【0254】
本発明の化合物と併用される具体的なH3(ヒスタミンH3)拮抗薬/逆作動薬には、WO05/077905に記載された化合物などがあり、例えば3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[2,3−d]−ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−8−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、およびこれらの医薬として許容される塩である。
【0255】
本発明の化合物と併用される具体的なCCK1R作動薬には、3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;および3−(4−{[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;ならびにこれらの医薬として許容される塩などがある。
【0256】
本発明の化合物と併用される具体的なMC4R作動薬には、1)(5S)−1′−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4′−ピペリジン];2)(5R)−1′−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4′−ピペリジン];3)2−(1′−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4′−ピペリジン]−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル;4)1′−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4′−ピペリジン];5)N−[(3R,4R)−3−({3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−1′H,5H−スピロ[フロ−[3,4−b]ピリジン−7,4′−ピペリジン]−1′−イル}カルボニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−シクロペンチル]−N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;6)2−[3−クロロ−1′−({(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−シクロペンチル}−カルボニル)−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4′−ピペリジン]−5−イル]−2−メチル−プロパン−ニトリル;およびこれらの医薬として許容される塩などがある。
【0257】
適切なニューロキニン−1(NK−1)受容体拮抗薬は、好適には、本発明のAMP−キナーゼ活性化因子と共に使用し得る。本発明にて使用し得るNK−1受容体拮抗薬については、当該技術分野で十分に説明されている。本発明にて使用し得る具体的なニューロキニン−1受容体拮抗薬は、(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;アペルピタント;CJ17493;GW597599;GW679769;R673;RO67319;R1124;R1204;SSR146977;SSR240600;T−2328およびT2763または医薬として許容されるその塩である。
【0258】
「治療上有効量」という用語は、治療すべき障害の症候の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床関係者が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き出す構造式Iの化合物の量を意味する。本発明の新規治療法は、当業者既知の障害に対するものである。「哺乳動物」という用語は、ヒトおよびイヌ、ネコなどの愛玩動物である。
【0259】
第2の有効成分に対する式Iの化合物の重量比は変動し得るものであり、各有効成分の有効量によって決まる。一般には、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、式Iの化合物をDPIV阻害剤と組み合わせる場合、DPIV阻害剤に対する式Iの化合物の重量比は、一般に、約1000:1から約1:1000の範囲であり、好ましくは、約200:1から約1:200の範囲である。式Iの化合物と他の有効成分との組み合わせは、一般に、上記の範囲内でもあるが、それぞれの事例において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【0260】
本発明の構造式Iの化合物は、以下の図式の手順、中間体および実施例に従って、適切な材料を用いて製造することができ、また以下の具体例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示に記載の手順を用いることにより、当業者は、本明細書に特許請求しているさらなる本発明の化合物を容易に製造することができる。しかし、当該実施例にて説明した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するとは解釈すべきではない。その実施例はさらに本発明の化合物の製造についての詳細を説明する。当業者には、これらの化合物を製造するために、以下の製造手順の条件および工程の既知の変更を用い得ることは容易に理解できよう。当該化合物は、一般に、本明細書で前述のものなどの医薬として許容される塩の形状で単離される。好ましい反応を容易にし、好ましくない反応を最少にするために、アミンおよびカルボン酸官能基に対する保護基の使用については、多数の文献がある。保護基の除去に必要な条件は、標準的教科書、例えば、Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. New York, NY, 1991に記載されている。CBZおよびBOCは有機合成において共通に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に周知である。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。質量スペクトラム(MS)は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【0261】
本発明の化合物の製造の説明で使用される略称は以下の通りである。ACNはアセトニトリルであり;AcOHは酢酸であり;aqまたはaq.は水溶液であり;BOCOはt−ブトキシカルボニル無水物であり;n−BuLiはn−ブチルリチウムであり;Cは炭素であり;CPMEはシクロペンチルメチルエーテルであり;CVはカラム体積であり;DASTは三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄であり;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エンであり;DIBAL−Hは水素化ジイソブチルアルミニウムであり;DCEはジクロロエタンであり;DCMはジクロロメタンであり;DEADはアゾジカルボン酸ジエチルであり;DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり;DIEAおよびDIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり;DMAはジメチルアセタールであり;DMAcはジメチルアセトアミドであり;DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジンであり;DMEは1,2−ジメトキシエタンであり;DMFはジメチルホルムアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;dppfDCM錯体は1,1′−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセンジクロロメタン錯体であり;DPPPはジフェニルホスフィノプロパンであり;EDCはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドであり;EtOはジエチルエーテルであり;EtOAcは酢酸エチルであり;dppfは1,1′−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセンであり;EtOHはエタノールであり;EtNはトリエチルアミンであり;hは時間であり;HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートであり;Hexまたはhexはヘキサンであり;HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;HPLCは高圧液体クロマトグラフィーであり;ISCORはTeledyne ISCO RediSep(登録商標)カラムを用いる中圧液体クロマトグラフィーを介して求めたRであり;イソマンニドは1,4:3,6−ジ−無水−マンニトールであり;KOAcは酢酸カリウムであり;Lはリットルであり;LC/MSおよびLC−MSは液体クロマトグラフィー/質量分析であり;KOTMSはカリウムトリメチルシラノレートであり;LAHは水素化リチウムアルミニウムであり;Mはモル濃度であり;mlおよびmLはミリリットルであり;Meはメチルであり;MeCNはアセトニトリルであり;MeIはヨウ化メチルであり;MeMgBrはメチルマグネシウムブロミドであり;MeOHはメタノールであり;MgBrはマグネシウムブロミドであり;minは分であり;mmolはミリモルであり;m−CPBAはメタクロロ過安息香酸であり;MPLCは中圧液体クロマトグラフィーであり;MSはモレキュラーシーブスであり;MTBEはtert−ブチルメチルエーテルであり;Nは規定度であり;NaOAcは酢酸ナトリウムであり;NBSはN−ブロモコハク酸アミドであり;NISはN−ヨードコハク酸アミドであり;Pd(dba)はトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)であり;[PdCl(dppf)]CHClまたはPdCl(dppf)−DCMは1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド・ジクロロメタン錯体であり;PPhはトリフェニルホスフィンであり;PhSiHはフェニルシランであり;wt%は重量パーセントであり;psiはポンド毎平方インチであり;RT、r.t.およびrtは室温であり;Rtは保持時間であり;ロッシェル塩は酒石酸カリウムナトリウムであり;RuPhosは2−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−2′,6′−ジイソプロポキシビフェニルであり;sat、sat′dまたはsat.は飽和であり;SEMは2−(トリメチルシリル)エトキシメチルであり;SEM−ClおよびSEMClは2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルクロライドであり;TBABrは臭化テトラブチルアンモニウムであり;TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムであり;TBSClおよびTBDMSClはtert−ブチルジメチルシリルクロライドであり;TEAはトリエチルアミンであり;TESClはクロロトリエチルシランであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;THFはテトラヒドロフランであり;TMSはトリメチルシリルであり;Tosyl−Clは−トルエン−スルホニルクロライドであり;XPhosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニルである。
【0262】
マイクロ波(MW)反応は、指定の反応時間にわたり一定に保持された指定の固定温度で、密封反応バイアル中、単一モード動作Biotage Emrys Optimizerを用いて行った。中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)精製は、35から60ミクロンシリカゲル充填済みTeledyne ISCO RediSep(登録商標)順相カラムを用いて行った。LC−MSシステムは、0.1mL/分流量を取り込むShimadzu UV検出器を搭載した0.1mL/分流量を取り込む陽イオンモードで動作するApplied Biosystems API150EX MSが含むものであった。具体的に記載がない限り、LC条件は、溶媒A=0.05%TFA/アセトニトリル;溶媒B=0.05%TFA/水;流量=10mL/分;カラム:Chromolith Performance RP−18e、100×4.6mmであった。具体的に記載がない限り、H NMRは、CDOD中500MHzで得たものであり、スペクトラムは単位δで記録した。C、H、N微量分析は、Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NJが行った。
【0263】
下記の反応図式は、本発明で記載の構造式Iの化合物の合成に用いることが可能な方法を説明するものである。別段の断りがない限り、いずれの置換基も上記で定義の通りである。有機合成の文献で公知の合成変換に基づくいくつかの戦略を、一般式Iの化合物の製造に用いることができる。
【0264】
一般図式
【化28】
【0265】
中間体1
【化29】
【0266】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[5−(4−ブロモフェニル−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
フラスコに(3R,3aR,6R,6aR)−6−[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(270.1mg、0.463mmol)、ギ酸(1.5mL、39.1mmol)および飽和KHSO水溶液(0.15mL)を入れた。反応混合物を室温で16時間、40℃で23時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した。5N NaOH水溶液(8.0mL、40mmol)を加えることで反応混合物のpHを調節して14とした。反応混合物を昇温させて室温とした。10分後、2N HCl水溶液を加えることで、反応混合物のpHを調節して8とした。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。LC−MS:C1815BrClNの計算値:450.99、452.99、実測値m/e:452.05、454.02(M+H)(Rt1.15/2分)。
【0267】
中間体2
【化30】
【0268】
1−[5−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール
段階A:1−[5−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール
1−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウム−2−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;2,2,2−トリフルオロアセテート(314.1mg、1.064mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(411.9mg、4.29mmol)のTHF(10.0mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに1−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(0.28mL、2.243mmol)およびクロロ(2−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−2′,6′−ジ−i−プロポキシ−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]Pd(II)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジ−i−プロポキシ−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]−Pd(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(68.2mg、0.094mmol、Strem)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。17時間後、反応混合物を冷却して室温としてから、EtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗残留物を得た。24gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物を琥珀色残留物として得た。LC−MS:C1517ClFNOの計算値:309.1、実測値m/e:310.13(M+H)(Rt1.20/2分)。
【0269】
段階B:1−[5−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール
1−(5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(35.7mg、0.115mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(53.2mg、0.209mmol)、酢酸カリウム(50.0mg、0.509mmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(9.7mg、0.020mmol)のジオキサン(1.2mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにPd(II)(OAc)(7.7mg、0.034mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。2時間後、反応混合物を冷却して室温としてから、EtOAcと水(30mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(20mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗琥珀色残留物を得た。この取得物をEtOAcに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレートに負荷し、それを60%EtOAc/ヘキサンを用いて展開した。生成物帯域(R=0.5)を含むシリカを回収し、EtOAc(80mL)で抽出した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を琥珀色油状物として得た。LC−MS:C2129BFNの計算値:401.23、実測値m/e:402.17(M+H)(Rt1.25/2分)。
【0270】
中間体3
【化31】
【0271】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
6−クロロ−5−ヨード−2−メチルスルホニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(6g、16.78mmol)およびDBU(7.59mL、50.3mmol)のDMF(100mL)中溶液を撹拌しながら、それにSEMCl(3.42mL、19.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール(7.36g、50.3mmol)を反応混合物に加え、撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で洗浄した(100mLで2回)。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を20%から50%EtOAc/ヘプタンで溶離を行う65iカラムで精製した。生成物分画を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色シロップとして得た。LC−MS:C1825ClINSiの計算値:553.03、実測値m/e:554.27(M+H)(Rt2.29/4分)。
【0272】
中間体4
【化32】
【0273】
1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−2−メチルスルホニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
6−クロロ−5−ヨード−2−メチルスルホニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.0824g、3.03mmol)のTHF(12.0mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.69mL、3.95mmol)および臭化アリル(0.32mL、3.70mmol)を加えた。反応混合物を加熱して60℃として18時間経過させ、冷却して室温とした。反応混合物をEtOAc(50mL)とブライン(50mL)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄した(50mLで1回)。合わせた水層をEtOAcで抽出した(50mLで1回)。有機層を合わせ、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄色泡状物として得た。この取得物はアリル位置異性体の混合物であり、それ以上精製せずに用いた。LC−MS:C10ClINSの計算値:396.91、実測値m/e:397.89(M+H)(Rt1.12および1.17/2分)。
【0274】
中間体5
【化33】
【0275】
[(3R,3aR,6R,6aS)−3−(1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
250mL三頸丸底フラスコに1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール(12.45g、92mmol)、DBU(2.77mL、18.41mmol)およびDMF(90mL)を入れた。室温で撹拌しながら、1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−2−メチルスルホニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジンのDMF(30mL)中溶液を反応混合物に2.25時間かけて滴下した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をDMF(75mL)に溶かし、イミダゾール(2.089g、30.7mmol)およびTBS−Cl(3.47g、23.01mmol)を入れた。反応混合物を室温で12時間撹拌してから、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。220gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、10%から30%EtOAc/ヘキサン勾配を用いて残留物のフラッシュクロマトグラフィーを行うことで、所望の生成物を白色固体として得た。LC−MS:C2129ClINSiの計算値:577.07、実測値m/e:578.21(M+H)(Rt1.38/2分)。
【0276】
中間体6
【化34】
【0277】
[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[1−アリル−5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
[(3R,3aR,6R,6aS)−3−(1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(1.0083g、1.745mmol)、4−ブロモフェニルボロン酸(385.9mg、1.922mmol)およびリン酸三カリウム(1.1412g、5.38mmol)のジオキサン(14.0mL)および水(3.5mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(204.6mg、0.177mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して100℃として16時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(150mL)と水(150mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(75mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(75mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、黄色泡状物を得た。80gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から30%EtOAc/ヘキサン勾配と次に30%EtOAc/ヘキサンを用いる泡状物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色泡状物として得た。LC−MS:C2733BrClNSiの計算値:605.11、607.11、実測値m/e:606.20、608.16(M+H)(Rt1.47/2分)。
【0278】
中間体7
【化35】
【0279】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[1−アリル−6−クロロ−5−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:2−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]−1−アリル−6−クロロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル
バイアルに[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[1−アリル−5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(508.1mg、0.837mmol)、4,6−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(213.1mg、1.018mmol)、リン酸三カリウム(603.1mg、2.84mmol)およびヨウ化銅(I)(33.2mg、0.174mmol)を入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した(3回)。トランス−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(53μL、0.335mmol)およびジオキサン(1.6mL)をバイアルに加えて淡青色懸濁液を得て、それを100℃で撹拌しながら24時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、明緑色残留物を得た。40gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配と次に40%EtOAc/ヘキサンを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物を白色泡状物として得た。LC−MS:C3747ClNSiの計算値:734.3、実測値m/e:735.34(M+H)(Rt1.47/2分)。
【0280】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−(1−アリル−6−クロロ−5−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルフェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
2−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]−1−アリル−6−クロロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(477.4mg、0.649mmol)のDCM(3.2mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(3.2mL、41.5mmol)を加えた。反応混合物は淡黄色溶液であり、それを室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去して、明黄色油状物を得た。40gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から10%(10%NHOH/MeOH)/DCM勾配と次に10%(10%NHOH/MeOH)/DCMを用いる油状物のフラッシュクロマトグラフィーによって、エタノールおよびベンゼンからの凍結乾燥後に標題化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS:C2625ClNの計算値:520.16、実測値m/e:521.15(M+H)(Rt1.00/2分)。
【0281】
中間体8
【化36】
【0282】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(776.2mg、1.332mmol)およびフェニルボロン酸(201.9mg、1.656mmol)のジオキサン(10.5mL)および水(1.3mL)中溶液を撹拌しながら、それにLiOH(1.3mL、3.90mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(107.7mg、0.132mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃として20時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、琥珀色残留物を得た。この取得物を40gシリカRediSepR(登録商標)カラムを用い、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配と次に70%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS:C3034ClNSiの計算値:579.2、実測値m/e:580.24(M+H)(Rt1.36/2分)。
【0283】
中間体9
【化37】
【0284】
2−[[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−アリルオキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−5−(4−フェニルフェニルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−オール(82.8mg、0.143mmol)のDMF(1.4mL)中溶液を撹拌しながら、それにヨウ化アリル(130μL、1.422mmol)および水素化ナトリウム(16.0mg、0.400mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(75mL)、水(20mL)と2N HCl(10mL)との間で分配した。有機層を水(30mLで2回、各洗浄液にブラインを加えて乳濁をなくす)およびブライン(20mLで1回)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、琥珀色残留物を得た。4gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配と次に40%EtOAc/ヘキサンを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS:C3338ClNSiの計算値:619.23、実測値m/e:620.32(M+H)(Rt1.43/2分)。
【0285】
中間体10
【化38】
【0286】
2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]アセトアルデヒド
2−[[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−アリルオキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(68.9mg、0.111mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(1.9mg、8.43μmol)のアセトニトリル(0.95mL)および水(0.16mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに過ヨウ素酸ナトリウム(53.4mg、0.250mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。追加の過ヨウ素酸ナトリウム(31.8mg、0.149mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に冷蔵庫に終夜入れた。反応混合物を昇温させて室温としてから、EtOAc(40mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)との間で分配した。分離できない乳濁液が生じ、それをセライト(商標名)層で濾過した。二相濾液を再分配し、水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(15mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。残留物をEtOAcに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレート2枚に負荷し、10%MeOH/DCMを用いて展開した。所望の生成物帯域を含むシリカを回収し、10%MeOH/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をエタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C3236ClNSiの計算値:621.21、実測値m/e:622.31(M+H)(Rt1.34/2分)。
【0287】
中間体11
【化39】
【0288】
(3R,3aR,6R,6aS−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ビニル−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3.2−b]フラン−6−オール
(3R,3aR,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン(75.4mg、0.168mmol)のTHF(1.6mL)懸濁液を撹拌しながら脱気し(3回)、氷浴で冷却して0℃とした後に窒素下に置いた。ビニルマグネシウムブロミド(1.6mL、1.600mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を0℃で20分間、次に室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、ピペットを使って飽和NaHCO水溶液(20mL)に加えてから、EtOAc(40mL)と水(20mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(20mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、黄色残留物を得た。この取得物を30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2622ClNの計算値:475.13、実測値m/e:476.18(M+H)(Rt1.21/2分)。
【0289】
中間体12
【化40】
【0290】
(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−カルボアルデヒド
(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ビニル−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール(23.4mg、0.049mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(1.0mg、4.44μmol)のアセトニトリル(0.42mL)および水(0.07mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに過ヨウ素酸ナトリウム(21.9mg、0.102mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAc(20mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(10mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。残留物をEtOAc/MeOHに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレートに負荷し、それを5%MeOH/DCMを用いて2回展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、10%MeOH/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色残留物として得た。LC−MS:C2520ClNの計算値:477.11、実測値m/e:478.05(M+H)(Rt1.15/2分)。
【0291】
中間体13
【化41】
【0292】
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]アセトアルデヒド
(3R,3aR,6R,6aS)−6−アリル−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール(122.5mg、0.250mmol)のアセトニトリル(2.14mL)および水(0.36mL)中溶液を撹拌しながら、それに塩化ルテニウム(III)水和物(3.7mg、0.016mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(121.7mg、0.569mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAc(75mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(40mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。この取得物をEtOAcに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレート3枚に負荷し、それを10%MeOH/DCMを用いて展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、10%MeOH/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をエタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2622ClNの計算値:491.12、実測値m/e:492.18(M+H)(Rt1.18/2分)。
【0293】
中間体14
【化42】
【0294】
2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)酢酸エチル
2−((3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)酢酸エチル(700mg、3.24mmol)のDCM(5mL)中混合物を冷却(0℃)下に撹拌しながら、それにEtN(0.677mL、4.86mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(0.967mL、4.21mmol)を加え、反応液を0℃から室温で終夜撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機分画を炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和、50mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、0%から15%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルBiotage(商標名)40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。H NMRδ(ppm)(CDCl):4.56(t、1H)、4.45(t、1H)、4.34(m、1H)、4.18(dd、2H)、4.12(t、1H)、4.38(dd、1H)、3.56−3.51(m、2H)、2.69(dd、1H)、2.61(m、1H)、2.45(dd、1H)、1.28(t、3H)、0.93(s、9H)、0.13(d、6H)。
【0295】
中間体15
【化43】
【0296】
2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)エタノール
2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)酢酸エチル(178mg、0.539mmol)のTHF(5mL)中混合物を冷却下に(0℃)撹拌し、それにLiAlH(1.077mL、1.077mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH(1mL)で反応停止し、10分間撹拌し、セライト(商標名)で濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。溶液をブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濃縮乾固して、標題化合物を得た。LC−MS:C1428Siの計算値:288.18、実測値m/e:289.21(M+H)(Rt1.16/2分)。
【0297】
中間体16
【化44】
【0298】
2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)酢酸
2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)酢酸エチル(1.5g、4.54mmol)のTHF(5mL)/水(5mL)中混合物を撹拌しながら、それにLiOH(0.652g、27.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。塩酸水溶液(1M、80mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機分画をブライン(飽和、50mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、0%から65%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルBiotage(商標名)40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C1426Siの計算値:302.15、実測値m/e:325.17(M+Na)(Rt1.16/2分)。
【0299】
中間体17
【化45】
【0300】
5−([1,1′−ビフェニル1−4−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(232mg、0.451mmol)および酢酸アンモニウム(348mg、4.51mmol)のDMF(2mL)中混合物を撹拌しながら、それにDBU(0.204mL、1.354mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機分画をブライン(飽和、20mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をアセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、MeOHに溶かし、NHOHで中和し、濃縮し、MeOHに再溶解し、シリカゲル層で濾過し、DCM:MeOH:NHOH(10:1:0.1)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。LC−MS:C2427ClNOSiの計算値:450.16、実測値m/e:451.13(M+H)(Rt1.25/2分)。
【0301】
中間体18
【化46】
【0302】
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−チオール
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(144mg、0.280mmol)のDMF(2mL)中混合物を撹拌しながら、それに硫化ナトリウム(65.6mg、0.840mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機分画をブライン(飽和、30mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を0%から30%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルBiotage(商標名)25Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2426ClNOSSiの計算値:467.13、実測値m/e:468.12(M+H)(Rt1.38/2分)。
【0303】
中間体19
【化47】
【0304】
6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−5−クロロピリジン−2,3−ジアミン
段階A:6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−アミン
4−ビフェニルボロン酸(1.498g、7.57mmol)、5−クロロ−6−ヨード−2−ニトロピリジン−3−アミン(2.0595g、6.88mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(0.562g、0.688mmol)のジオキサン(15mL)/水(4mL)中混合物を撹拌しながら、それにLiOH(5.73mL、17.19mmol)を加え、混合物をN下に80℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液(飽和、100mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機分画をブライン(飽和、80mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を0%から20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルBiotage(商標名)40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C1712ClNの計算値:325.06、実測値m/e:326.09(M+H)(Rt1.28/2分)。
【0305】
段階B:6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル−5−クロロピリジン−2,3−ジアミン
6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(550mg、1.688mmol)の水(2mL)/エタノール(2mL)中混合物を撹拌しながら、それに塩化アンモニウム(632mg、11.82mmol)および鉄(1320mg、23.64mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物をセライト(商標名)で濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗った。水(80mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機分画をブライン(飽和、80mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を0%から60%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルBiotage(商標名)40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C1714ClNの計算値:295.09、実測値m/e:296.12(M+H)(Rt1.09/2分)。
【0306】
中間体20
【化48】
【0307】
tert−ブチルN−[(3S,3aR,6R,6aR)−3−アミノ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]カーバメート
段階A:ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸)(3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジイル
イソソルビド(869g、5.95mol)のピリジン(5000mL)中溶液に0℃で撹拌しながら、p−トルエンスルホニルクロライド(2722g、14.28mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した後、混合物を撹拌しながら氷水(5000mL)に投入し、DCMで抽出した(4000mLで3回)。合わせた有機層を水(3000mLで3回)、1N HCl水溶液(3000mLで3回、pH=6)および飽和NaHCO水溶液(3000mLで2回)の順で洗浄し、無水NaSOで脱水した。溶媒を減圧で除去した後、エタノール(1000mL)を加えた。得られた沈殿を濾過し、エタノールで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た。
【0308】
段階B:(3R,3aR,6S,6aR)−3,6−ジアジドヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン
ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸)(3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジイル(19.5g、42.90mmol)およびアジ化ナトリウム(16.9g、0.26mol)のDMF(150mL)中混合物を130℃で終夜加熱した。混合物を放冷して室温とし、水(100mL)で希釈し、DCMで抽出した(300mLで3回)。合わせた有機層を無水NaSOで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)によって精製して、所望の化合物黄色油状物として得た。
【0309】
段階C:(3R,3aR,6S,6aR−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジアミン
(3R,3aR,6S,6aR)−3,6−ジアジドヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン(2.5g、12.74mmol)および5%パラジウム/活性炭(0.25g)のメタノール(300mL)中混合物をオートクレーブ中、終夜にわたり約0.28MPa(40psi)下に水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒留去して所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0310】
段階D:tert−ブチルN−[(3S,3aR,6R,6aR)−3−アミノ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]カーバメート
(3R,3aR,6S,6aR)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジアミン(115g、0.54mol)およびトリエチルアミン(108g、1.07mol)のDCM(1500mL)中溶液に0℃で撹拌しながら、BOCO(116.6g、0.54mol)のDCM(500mL)中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。水(2000mL)を反応混合物に加え、混合物をDCMで抽出した(2000mLで3回)。合わせた有機層を無水NaSOで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製して明黄色固体を得て、それをEtOAc/ヘキサン(1:3)から再結晶して、標題化合物を白色固体としてを得た。
【0311】
中間体21
【化49】
【0312】
2−[(3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル
段階A:(2E)−2−[(3R,3aS,6aR)−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イリデン]酢酸エチル
20mLサンプルバイアルに(3R,3aS,6aS)−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン(400mg、1.548mmol)、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(521mg、2.322mmol)およびTHF(5mL)を入れた。バイアルを窒素で流し、氷浴で冷却した。その混合物に、60%水素化ナトリウム(93mg、2.3mmol)をゆっくり加え、得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応液を水(10mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機相をMgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をMPLC(40gシリカゲル、0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物をE/Z異性体の混合物として得た。LC−MS:C1628Siの計算値、[M+H]+計算値:328.17、実測値:329.2、Rt=2.24および2.31分(EおよびZ混合、4分運転)。
【0313】
段階B:2−[(3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル
20mL容器に(2E)−2−[(3R,3aS,6aR)−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イリデン]酢酸エチル(45mg、0.137mmol)、塩化ニッケル・6水和物(32.6mg、0.137mmol)およびエタノール(1mL)を入れた。水素化ホウ素ナトリウム(51.8mg、1.37mmol)をゆっくり加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水(0.5mL)で反応停止し、水(4mL)と酢酸エチル(10mL)との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した(5mLで3回)。合わせた有機相をMgSOで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC−MS:C1016の計算値、[M+Na]+計算値:239.1、実測値:239.1、Rt=0.22分(4分運転)。
【0314】
中間体22
【化50】
【0315】
6−ピリミジン−2−イル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン・TFA塩
段階A:2−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチル
2リットル丸底フラスコに2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチル(64.3g、0.32mol)、炭酸セシウム(317.0g、0.97mol)、2−クロロピリミジン(45.5g、0.4mol)およびDMF(759.0mL)を入れた。反応混合物を加熱して100から105℃として20分間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、水(759.0mL)およびEtOAc(759.0mL)で希釈した。有機層を水(500.0mLで2回)およびブライン(500.0mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、セライト(商標名)で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物についてEtOAcおよびヘプタン(50%から100%)で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た。
【0316】
段階B:6−ピリミジン−2−イル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン・TFA塩
1リットル丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(153.0mL)を入れ、混合物を冷却して0から5℃とした。2−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチル(51.0g、0.19mol)を加え、溶解が起こるまで反応混合物を0から5℃で撹拌した。次に、反応混合物を昇温させて20から25℃とし、60分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMで共沸脱水し(50.0mLで2回)、DCM(150.0mL)で希釈した。この溶液を高撹拌したMTBE溶液(600.0mL)にゆっくり加えた。得られたスラリーを加熱して35から40℃として、自由流動オフホワイト固体を得た。スラリーを冷却して<15℃とし、濾過して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、CDOD)δ:8.39(d、J=5.03Hz、2H)、6.77(t、J=5.03Hz、1H)、4.35(s、4H)、4.32(s、4H);13C NMR(75MHz、DMSO−d)δ:162.5、158.2、111.2、60.0、55.3、36.0;LC/MS:m/z=177[M]
【0317】
中間体23
【化51】
【0318】
2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−5−(4−(ピペリジン−4−イルエチニル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
段階A:4−((4−(2−(((3RaR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)エチニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下に還流冷却器を取り付けた丸底フラスコに、5−(4−ブロモフェニル)−2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(436mg、0.625mmol)、4−エチニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(157mg、0.750mmol)、CuI(9.5mg、0.049mmol)およびPd(PPhCl(70mg、0.100mmol)を加えた。次に、トリエチルアミン(4.0mL)を加えた。反応混合物を冷却して−78℃とし、排気し、不活性窒素雰囲気下に置いた。次に、混合物を昇温させて室温とし、加熱して50℃として17時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、セライト(商標名)で濾過し、濾液が無色となるまで酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物について、Biotage(商標名)50GSNAPカートリッジを用い、20カラム体積にわたる直線勾配:0%から30%EtOAc/1:1ヘキサン/DCMを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行って、減圧下に濃縮した後に所望の生成物を透明無色油状物として得た。LC−MS:C4261ClNSiの計算値:824.38、実測値m/e:825.60(M+H)(Rt3.32/4分)。
【0319】
段階B:2−((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−5−(4−(ピペリジン−4−イルエチニル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−((4−(2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)エチニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(147mg、0.178mmol)の脱水DCM(2.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに室温でトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)に投入した。水層を酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次に減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。LC−MS:C3753ClNSiの計算値:724.32、実測値m/e:725.32(M+H)(Rt2.56/4分)。
【0320】
中間体24
【化52】
【0321】
(3S,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
トリフェニルホスフィン(542mg、2.066mmol)、安息香酸(252mg、2.066mmol)および(3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(538mg、2.066mmol)の脱水THF(8.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに窒素下に室温で、DIAD(0.40mL、418mg、2.066mmol)を10分間かけて滴下した。室温で16時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物について、20カラム体積にわたり0%から50%EtOAc/[1:1ヘキサン/DCM]で溶離を行うBiotage(商標名)50g(25gで直列2回)シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーを行った。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた無色油状物をMeOH(10mL)に溶かし、5N NaOH水溶液(2.0mL、10.0mmol)を加えた。室温で20時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次に減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C1224Siの計算値:260.14、実測値m/e:261.17(M+H)(Rt0.42/4分)。H NMR(500MHz、CDCl):δ4.49(t、J=4.5Hz、1H)、4.34(d、J=4.3Hz、1H)、4.25(m、2H)、3.92(dd、J=10.0、3.5Hz、1H)、3.84(d、J=10.0Hz、1H)、3.73(dd、J=8.5、6.0Hz、1H)、3.50(t、J=8.0Hz、1H)、2.84(s、1H)、0.88(s、9H)、0.09(s、3H)、0.08(s、3H)。
【0322】
中間体25
【化53】
【0323】
6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
段階A:5,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン
5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(16g、92mmol)のAcOH(70mL)中溶液に−クロロコハク酸イミド(14.8g111mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間にわたり終夜撹拌し、冷却して室温とし、MeOH(30mL)で希釈し、濾過した。固体残留物をAcOH、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC−MS:CClの計算値:208.0、実測値m/e:208.07(M+H)(Rt1.48/5分)。
【0324】
段階B:5−クロロ−6−ヨード−3−ニトロピリジン−2−アミン
5,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(15g、72.1mmol)のAcOH(70mL)中溶液にヨウ化ナトリウム(43.2g149.9mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌し、冷却して室温とし、水(70mL)で希釈し、濾過した。固体残留物を水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を淡黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC−MS:CClINの計算値:299.45、実測値m/e:299.94(M+H)(Rt2.18/5分)。
【0325】
段階C:5−クロロ−6−ヨードピリジン−2,3−ジアミン
5−クロロ−6−ヨード−3−ニトロピリジン−2−アミン(18.9g、63.1mmol)のEtOH(100mL)中懸濁液に塩化スズ(II)・2水和物(57g、252mmol)を加えた。混合物を70℃で0.5時間加熱した。混合物を昇温させて室温とし、水150mLおよびKF60gのスラリーで処理し、0.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)と水(300mL)との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲル100g層で濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥してオフホワイト固体を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC−MS:CClINの計算値:269.47、実測値m/e:269.99(M+H)(Rt1.35/5分)。
【0326】
段階D:6−クロロ−5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−チオン
DMAP(15.4g、126mmol)を5−クロロ−6−ヨードピリジン−2,3−ジアミン(17g、63.1mmol)のTHF(200mL)溶液に加えた。チオホスゲン(4.9mL、63.1mmol)を滴下漏斗で窒素下に滴下し、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)と2N HCl(100mL)との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC−MS:CClINSの計算値:311.5、実測値m/e:311.91(M+H)(Rt1.69/5分)。
【0327】
段階E:6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
6−クロロ−5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−チオン(11.0g、35.3mmol)およびKOH(2.38g、42.4mmol)のエタノール(200mL)中懸濁液を室温で0.5時間撹拌した。ヨードメタン(2.2mL、35.3mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチル(250mL)と2N HCl(50mL)との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲル100g層で濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。LC−MS:CClINSの計算値:325.56、実測値m/e:325.88(M+H)(Rt2.05/5分)。
【0328】
段階F:6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
オキソン(20.8g、33.8mmol)を6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルファニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(5.0g、15.4mmol)のアセトニトリル(100mL)/水(100mL)懸濁液に加え、反応液を室温で18時間撹拌した。懸濁液を焼結ガラス漏斗で濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和重硫酸ナトリウムとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC−MS:CClNSの計算値:357.56、実測値m/e:357.07(M+H)(Rt1.36/4分)。H NMRδ(ppm)(DMSO−d):8.44(1H、s)、3.53(3H、s)。
【0329】
中間体26
【化54】
【0330】
6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
SEM−Cl(2.48mL、14mmol)を、0℃で窒素雰囲気下に中間体25(5.0g、14mmol)およびトリエチルアミン(2.92mL、21mmol)のTHF(100mL)溶液に加えた。反応液を30分かけて昇温させて室温とした。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。Biotage(商標名)100GSNAPカートリッジを用い、直線勾配:0%から20%EtOAc/ヘキサンと次に20%から100%EtOAc/ヘキサンを用いる得られた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を透明油状物として得た。LC−MS:C1319ClNSSiの計算値:487.8、実測値m/e:428.9(M+H)(Rt2.54/4分)。
【0331】
中間体27
【化55】
【0332】
5−(ビフェニル−4−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
中間体25(50g、140mmol)、4−ビフェニルボロン酸(33.2g、168mmol)およびリン酸三カリウム(89g、212.3mmol)をTHF(500mL)および水(50mL)に溶かし、Nを20分間吹き込んだ。酢酸パラジウム(3.14g、14.0mmol)およびn−ブチルジアダマンチルホスフィン(Catacxium A、10g、28mmol)のTHF(30mL)中溶液にNを20分間吹き込み、中間体25、ビフェニルボロン酸および塩基の混合物に加えた。反応液を加熱して45℃として18時間経過させた。THF(30mL)中の追加量の酢酸パラジウム(3.14g、14.0mmol)およびn−ブチルジアダマンチルホスフィン(Catacxium A、10g、28mmol)にNを20分間吹き込み、反応混合物に加えた。45℃で24時間後、反応液を冷却して室温とし、EtOAcおよびブラインで希釈した。有機層を濃縮し、THF/MTBEで磨砕して、標題化合物を黄褐色固体として得た。LC−MS:C1914ClNSの計算値:383.05;実測値m/e:383.9(M+H)(Rt2.01/4分)。
【0333】
中間体28
【化56】
【0334】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[(6−クロロ−5−ヨード−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(14.99g、27.1mmol)のジクロロメタン(70mL)中溶液を撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(70.0mL、909mmol)を加えた。反応混合物は琥珀色溶液であり、それを室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して琥珀色油状物を得た。メタノール(50mL)を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。約5分後、生成物が結晶化および沈殿して、白色懸濁液を得た。ジクロロメタン(50mL)を反応混合物に加えた。結晶生成物を真空濾過によって反応混合物から回収し終夜真空乾燥させて、標題化合物を結晶白色固体として得た。LC−MS:C1211ClINの計算値:422.95、実測値m/e:424.0(M+H)(Rt0.92/2分)。
【0335】
中間体29
【化57】
【0336】
1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階A:2−(4−ブロモ−3−フルオロ−アニリノ)酢酸エチル
4−ブロモ−3−フルオロ−アニリン(120g、0.63mol)およびジイソプロピルエチルアミン(162g、1.26mol)のアセトニトリル(1.0リットル)中溶液を撹拌しながら、加熱して60℃とし、ブロモ酢酸エチル(105g、0.63mol)を2時間以内で滴下した。反応混合物をこの温度で12時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。水を残留物に加え、固体を濾過した。石油エーテルおよび酢酸エチル(5:1)からの結晶化によって、所望の生成物を白色固体として得た。
【0337】
段階B:1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−(4−ブロモ−3−フルオロ−アニリノ)酢酸エチル(86g、0.31mol)の酢酸(1.5リットル)および水(100mL)中溶液に、シアン酸カリウム(50g、0.6mol)の水(200mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。次に、25%HCl 1.5リットルを残留物に加え、混合物を3時間加熱還流した。冷却して室温とした後、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。LC−MS:CBrFNの計算値:271.96、実測値m/e:273.35(M+H)(Rt3.44/6.5分)。
【0338】
中間体30
【化58】
【0339】
3−(4−ブロモフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン
3−(4−ブロモフェニル)ピロリジン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(254.5mg、0.748mmol)のジオキサン(3.0mL)中溶液を撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.489mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.13mL、0.902mmol)を加えた。反応混合物を加熱して80℃とした。17時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去して、黄色残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶かし、5gシリカ固体負荷カートリッジに負荷した。残留物を、ISCO Rおよび12gシリカカラム(CV=16.8mL)を用いて精製した。カラムを、30mL/分で100%ジクロロメタン(3CV)、0%から3%MeOH/ジクロロメタン勾配(17CV)、3%MeOH/ジクロロメタン(10CV)、3%から5%MeOH/ジクロロメタン勾配(15CV)、5%MeOH/ジクロロメタン(5CV)で溶離した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄色油状物として得た。LC−MS:C1213BrFNの計算値:307.02、309.02、実測値m/e:308.05、310.05(M+H)(Rt1.02/2分)。
【0340】
中間体31
【化59】
【0341】
(3R)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−オール
(3R)−1−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−3−オール(211.5mg、1.070mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(438.1mg、1.725mmol)、酢酸カリウム(326.8mg、3.33mmol)およびジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(113.1mg、0.237mmol)のジオキサン(10.5mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに酢酸パラジウム(II)(31.1mg、0.139mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して100℃とした。4時間後、反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物をEtOAc(75mL)と水(50mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗色残留物を得た。この取得物をDCMに溶かし、5gシリカ固体負荷カートリッジに負荷した。残留物を、ISCO Rおよび24gシリカゴールドカラム(CV=35.9mL)を用いて精製した。カラムを、35mL/分で100%ヘキサン(1CV)、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配(20CV)、40%EtOAc/ヘキサン(5CV)で溶離した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を白色残留物として得た。LC−MS:C1624BOの計算値:289.18、実測値m/e:290.22(M+H)(Rt1.15/2分)。
【0342】
表18.中間体31での方法に従って製造した中間体。条件における小さい変更を記載している。
【表2】
【0343】
中間体38
【化60】
【0344】
[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[1−アリル−6−クロロ−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
[(3R,3aR,6R,6aS)−3−(1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(99.8mg、0.173mmol)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン(59.6mg、0.218mmol)およびリン酸三カリウム(225.0mg、1.060mmol)のジオキサン(1.38mL)および水(0.35mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド・ジクロロメタン錯体(17.1mg、0.021mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。15時間後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物をEtOAc(40mL)と水(40mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、琥珀色残留物を得た。この残留物をDCMに溶かし、5gシリカ固体負荷カートリッジに負荷し、ISCO Rおよび4gシリカカラム(CV=4.8mL)を用いて精製した。カラムを、18mL/分で100%ヘキサン(5CV)、0%から30%EtOAc/ヘキサン勾配(70CV)、30%EtOAc/ヘキサン(21CV)で溶離した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄色残留物として得た。LC−MS:C3141ClNSiの計算値:596.26、実測値m/e:597.39(M+H)(Rt1.34/2分)。
【0345】
表19.中間体38における方法に従って製造した中間体
【表3】
【0346】
中間体40
【化61】
【0347】
[(3R,3aR,6R,6aS−3−[[6−クロロ−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(5.9mg、0.014mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.0mg、0.018mmol)およびエタノール(0.17mL)を4mLバイアル中で合わせた。触媒混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いた。触媒混合物は琥珀色懸濁液であり、それを室温で撹拌した。[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[1−アリル−6−クロロ−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(50.3mg、0.084mmol)のエタノール(0.67mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム(19.0mg、0.502mmol)を加えた。反応混合物は黄色懸濁液であり、それを脱気し(3回)、窒素下に置いた。室温で40分間撹拌した後、触媒混合物を注射器によって反応混合物に移した。反応混合物を脱気し(2回)、窒素下に置いた。3.5時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、14分間20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に5分間100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う(20mL/分)分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS:C2837ClNSiの計算値:556.23、実測値m/e:557.29(M+H)(Rt1.24/2分)。
【0348】
表20.中間体40における方法に従って製造した中間体
【表4】
【0349】
中間体42
【化62】
【0350】
トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル
ジイソプロピルアミン(4.86mL、3.45g、34.1mmol)の脱水THF(48.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃で窒素下に2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン中溶液(13.63mL、34.1mmol)を5分間かけて滴下した。混合物を冷却して−78℃とし、ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(3.77g、32.4mmol)の脱水THF(36.0mL)中溶液を10分間かけて滴下した。−78℃で15分間撹拌後、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(12.75g、35.7mmol)を5回に分けて10分間かけて固体として加えた。ドライアイス浴を外し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、1N NaOH水溶液(150mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下に濃縮し、18時間高真空乾燥して、標題化合物を赤色油状物として得た。H NMR(400MHz、CDCl)δ:5.95(d、J=8.0Hz、1H)、3.26(m、2H)、2.82(m、2H)、2.57(m、2H)。
【0351】
中間体43
【化63】
【0352】
トランス−ラセミ体−酢酸2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル
段階A:トランス−ラセミ体−酢酸2−フェニルシクロヘキシル
窒素下にトランス−ラセミ体−2−フェニルシクロヘキサノール(4.63g、26.3mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸スズ(II)(219mg、0.525mmol)の脱水DCM(100mL)中溶液を撹拌しながら、それに室温で無水酢酸(3.72mL、4.02g、39.4mmol)を1回で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)に投入した。混合物をDCMで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層をブライン(70mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を明黄色油状物として得た。LC−MS:C1418の計算値:218.29、実測値m/e:219.33(M+H)(Rt0.93/2分)。
【0353】
段階B:トランス−ラセミ体−酢酸2−(4−ヨードフェニル)シクロヘキシル
窒素下にトランス−ラセミ体−酢酸2−フェニルシクロヘキシル(5.60g、25.7mmol)のTFA(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃でN−ヨードコハク酸イミド(5.77g、25.7mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。混合物を昇温させ、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。得られた油状物を、15カラム体積にわたる0%から20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離する80gシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た。LC−MS:C1417IOの計算値:344.19、実測値m/e:345.33(M+H)(Rt2.60/4分)。
【0354】
段階C:トランス−ラセミ体−酢酸2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル
窒素下にトランス−ラセミ体−酢酸2−(4−ヨードフェニル)シクロヘキシル(8.14g、23.65mmol)、酢酸カリウム(6.96g、70.9mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(6.31g、24.83mmol)を脱水DMSO(30.0mL)に入れた。反応フラスコを排気し、窒素を充填し(3回)、次に[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(0.865g、1.182mmol)を加えた。反応フラスコを排気し、窒素を再度充填し(3回)、混合物を80℃で4.5時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、水(200mL)に投入し、次にジエチルエーテルで抽出た(200mLで2回)。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた暗色油状物を、15カラム体積にわたる5%から10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う80gシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した。所望の生成物分画を減圧下に濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。LC−MS:C2029BOの計算値:344.25、実測値m/e:344.00(M+H)(Rt2.87/4分)。
【0355】
中間体44
【化64】
【0356】
2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
窒素下に(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(1.059g、1.681mmol)の脱水DMF(12.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに室温でトリエチルアミン(0.35mL.0.255g、2.52mmol)およびDMAP(0.021g、0.168mmol)を加えた。混合物を冷却して0℃とし、TBSCl(0.304g、2.017mmol)を1回で加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、50℃で4時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(75mLで2回)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた暗色油状物を、20カラム体積にわたる0%から100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う40gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を透明無色油状物として得た。LC−MS:C3655BClNSiの計算値:744.27、実測値m/e:745.48(M+H)(Rt2.00/2分)。
【0357】
中間体45
【化65】
【0358】
2−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,1′−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)・ジクロロメタン錯体(219.0mg、0.268mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル(中間体42、666.1mg、2.68mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.022g、40.02mmol)および酢酸カリウム(790.0mg、8.05mmol)の脱気10%水/ジオキサン(3.3mL)中懸濁液に加えた。混合物を100℃で20時間撹拌し、次に冷却して室温とし、撹拌したEtOAc(70mL)/水(25mL)に加えた。有機層を分離し、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物について40gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて標題化合物を得た。LC−MS:C1119BOSの計算値:226.12、実測値m/e:227.10(M+H)(Rt1.47/2.0分)。
【0359】
中間体46
【化66】
【0360】
2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
段階A:6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−チオン
6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(500mg、3.48mmol)、1,1′−チオカルボニルジイミダゾール(1.24g、6.97mmol)およびトリエチルアミン(0.49mL、3.48mmol)の脱水DMF(15.0mL)中混合物を撹拌しながら、1時間にわたり通常パワーで100℃でBiotage Initiatorにてマイクロ波処理した。次に、反応混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をDCM(200mL)で抽出し、10℃で終夜放置した。混合物を濾過し、固体を冷DCMで洗浄し(20mLで2回)、風乾して、標題化合物を固体として得た。LC−MS:CClNSの計算値:184.98、実測値m/e:186.07(M+H)(Rt0.62/2.0分)。
【0361】
段階B:6−クロロ−2−(メチルチオ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−チオン(1.49g、8.03mmol)および水酸化カリウム(540mg、9.63mmol)の脱水EtOH(49.7mL)中溶液を撹拌しながら、それにヨードメタン(0.50mL、8.03mmol)を加えた。反応溶液を室温で3.5時間撹拌し、次にEtOAc(64mL)と2N HCl(11.3mL)との間で分配した。水層を分離し、飽和NaHCOを加えることでpHを調節してpHをやや塩基性とし、次にEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、真空乾燥し、標題化合物を固体として得た。LC−MS:CClNSの計算値:199.00、実測値m/e:200.04(M+H)(Rt1.12/2.0分)。
【0362】
段階C:6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
6−クロロ−2−(メチルチオ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(954.0mg、4.78mmol)の50%CHCN/水(61.4mL)中溶液を撹拌しながら、それに過モノ硫酸カリウム(オキソン、6.46g、10.51mmol)を加えた。反応液をN下に室温で15時間撹拌し、濾過し、濾液をEtOAc(1.27リットル)/水(0.70リットル)の撹拌混合物に加えた。水層を分離し、EtOAc(0.25リットル)で逆抽出した。合わせた有機層を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。LC−MS:CClNSの計算値:230.99、実測値m/e:231.98(M+H)(Rt1.72/2.0分)。
【0363】
段階D:6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(847mg、3.66mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.11mL、29.20mmol)の脱水DMF(25.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(3.24mL、18.28mmol)を加えた。反応液をN下に室温で18時間撹拌し、次にEtOAc(1.4リットル)に加え、飽和NHCl(0.3リットル)で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(0.3リットル)で逆抽出した。合わせた有機層を減圧下に溶媒留去した。40gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から30%EtOAc/ヘキサン勾配を用いる取得残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C1320ClNSSiの計算値:361.07、実測値m/e:362.31(M+H)(Rt1.32/2.0分)。
【0364】
段階E:2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(100mg、0.276mmol)および(3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(72.0mg、0.276mmol)の脱水DMF(2.3mL)中溶液を撹拌しながら、それにジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU、0.06mL、0.42mmol)を加えた。反応液をN下に室温で20時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。24gシリカRediSepR(登録商標)Goldカラムを用い、0%から90%EtOAc/ヘキサン勾配を用いる取得残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C2440ClNSiの計算値:541.22、実測値m/e:542.08(M+H)(Rt1.74/2.0分)。
【0365】
中間体47
【化67】
【0366】
8−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン
段階A:2−クロロ−8−(メチルチオ)−7H−プリン
2−クロロ−7H−プリン−8(9H)−チオン(2.00g、10.72mmol)および水酸化カリウム(722mg、12.86mmol)の脱水EtOH(66.4mL)中溶液を撹拌しながら、それにヨードメタン(0.67mL、10.72mmol)を加えた。反応溶液をN下に室温で4時間撹拌し、EtOAc(85mL)と2N HCl(15mL)との間で分配し、終夜静置した。固体分を含んでいる水層に、追加の水(60mL)を加えた。混合物を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を固体として得た。LC−MS:CClNSの計算値:199.99、実測値m/e:200.99(M+H)(Rt0.99/1.8分)。
【0367】
段階B:2−クロロ−8−(メチルスルホニル)−7H−プリン
2−クロロ−8−(メチルチオ)−7H−プリン(700.0mg、3.49mmol)の50%CHCN/水(44.8mL)中溶液を撹拌しながら、それに過モノ硫酸カリウム(オキソン、4.72g、7.68mmol)を加えた。反応液をN下に室温で17時間撹拌し、濾過し、濾液を撹拌EtOAc(1リットル)/水(0.56リットル)混合物に加えた。水層を分離し、EtOAc(0.2リットル)で逆抽出した。合わせた有機層を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。LC−MS:CClNSの計算値:231.98、実測値m/e:233.11(M+H)(Rt0.58/2.0分)。
【0368】
段階C:2−クロロ−8−(メチルスルホニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン
2−クロロ−8−(メチルスルホニル)−7H−プリン(570mg、2.45mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.42mL、19.60mmol)の脱水DMF(16.7mL)中溶液を撹拌しながら、それに2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(2.17mL、12.25mmol)を加えた。反応液をN下に室温で20時間撹拌し、EtOAc(1.0リットル)に加え、飽和NHCl(0.2リットル)で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(0.2リットル)で逆抽出した。有機層を合わせ、減圧下に溶媒留去した。24gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配を用いる取得残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C1219ClNSSiの計算値:362.06、実測値m/e:385.30(M+23)(Rt1.33/2.0分)。
【0369】
段階D:8−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン
2−クロロ−8−(メチルスルホニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン(182mg、0.50mmol)および(3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(131.0mg、0.50mmol)の脱水DMF(4.1mL)中溶液を撹拌しながら、それにジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU、0.11mL、0.75mmol)を加えた。反応液をN下に室温で16時間撹拌し、次に減圧下に溶媒留去した。24gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から75%EtOAc/ヘキサン勾配を用いる取得残留物のフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。LC−MS:C2339ClNSiの計算値:542.21、実測値m/e:543.53(M+H)(Rt1.54/2.0分)。
【0370】
実施例1
【化68】
【0371】
1−[4−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]フェニル]エタノン
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(225.2mg、0.497mmol)および4−アセチルフェニルボロン酸(100.3mg、0.612mmol)のジオキサン(4.0mL)および水(0.59mL)中溶液を撹拌しながら、それにLiOH(0.41mL、1.230mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)・ジクロロメタン錯体(41.8mg、0.051mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃として18時間経過させた。反応混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(50mLで1回)、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、黄色固体を得た。固体を30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た。LC−MS:C2622Clの計算値:491.12、実測値m/e:492.10(M+H)(Rt1.14/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):8.11(d、J=8.5Hz、2H)、7.85(d、J=8.5Hz、2H)、7.83(s、1H)、7.77−7.82(m、4H)、5.55(qt、J=5Hz、1H)、4.97(t、J=5.3Hz、1H)、4.47(t、J=4.8、1H)、4.27−4.30(m、1H)、4.17(dd、J=5.8、J=10.3、1H)、4.11(dd、J=4.8Hz、J=10.3、1H)、3.90(t、J=7.5Hz、1H)、3.60(t、J=8.8Hz、1H)2.65(s、3H)。
【0372】
表1.実施例1での方法に従って製造した化合物
【表5】
【0373】
実施例5および6
【化69】
【0374】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]フェニル]フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
1−[4−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]フェニル]エタノン(55.6mg、0.113mmol)のTHF(2.3mL)中オフホワイト懸濁液を撹拌しながら脱気し(3回)、窒素下に置いてから、氷浴で冷却して0℃とした。エチルマグネシウムブロミド3.0Mジエチルエーテル中溶液(0.38mL、1.140mmol)を反応混合物に滴下して、緑色懸濁液を得た。数分後、反応混合物を氷浴から外し、昇温させて室温とした。2時間後、反応混合物を、飽和NaHCO水溶液(30mL)にピペットで加えた。得られた二相懸濁液をEtOAc(30mL)と水(10mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(20mLで1回)、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、緑色残留物を得た。この取得物を30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去してラセミ体生成物を無色残留物として得て、それを9mL/分で30%イソプロパノール/ヘプタンで溶離を行う分取HPLC chiralpakAD(商標名)によって分離した。先に溶出するピークからの分画を回収し、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物の異性体Aを白色固体として得た。LC−MS:C2828Clの計算値:521.17、実測値m/e:522.23(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.82(s、1H)、7.73(s、4H)、7.66(d、J=8.5Hz、2H)、7.54(d、J=8.5Hz、2H)、5.54(qt、Hz=5.4Hz、1H)、4.96(t、J=5.2Hz、1H)、4.47(t、J=5.0Hz、1H)、4.26−4.30(m、1H)、4.17(dd、J=5.8Hz、J=10.2Hz、1H)、4.10(dd、J=4.9Hz、10.2Hz、1H)、3.90(dd、J=6.9Hz、J=8.1Hz、1H)、3.60(t、J=8.6Hz、1H)、1.83−1.88(m、2H)、1.55(s、3H)、0.82(t、J=7.4Hz、3H)。
【0375】
後で溶出するピークからの分画を回収し、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物の異性体Bを白色固体として得た。LC−MS:C2828Clの計算値:521.17、実測値m/e:522.22(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.81(s、1H)、7.73(s、4H)、7.66(d、J=8.4Hz、2H)、7.54(d、J=8.4、2H)、5.54(qt、J=5.4Hz、1H)、4.97(t、J=5.2Hz、1H)、4.47(t、J=5.0Hz、1H)、4.26−4.30(m、1H)、4.17(dd、J=5.7Hz、J=10.1Hz、1H)、4.10(dd、J=4.9、J=10.1Hz、1H)、3.90(dd、J=6.9Hz、J=8.1Hz、1H)、3.60(t、J=8.6Hz、1H)、1.83−1.88(m、2H)、1.55(s、3H)、0.82(t、J=7.4Hz、3H)。
【0376】
実施例7
【化70】
【0377】
4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル
段階A:4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]−ベンゾニトリル
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(284.9mg、0.514mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(143.1mg、0.625mmol)のジオキサン(4.2mL)および水(0.60mL)中溶液を撹拌しながら、それにLiOH(0.43mL、1.290mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)・ジクロロメタン錯体(43.2mg、0.053mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いて、加熱して80℃として1.5時間経過させた。次に、反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(50mLで1回)、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、琥珀色残留物を得た。12gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から60%EtOAc/ヘキサン勾配と次に60%EtOAc/ヘキサンを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色残留物として得た。LC−MS:C2529ClNSiの計算値:528.16、実測値m/e:529.22(M+H)(Rt2.34/4分)。
【0378】
段階B:4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル
フラスコに4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル(209.8mg、0.397mmol)、ギ酸(3.6mL、94mmol)および飽和KHSO水溶液(0.4mL)を入れた。反応混合物を加熱して40℃として16時間経過させた。次に、反応混合物を冷却して室温としてから、氷浴で冷却して0℃とした。50重量%NaOH水溶液(5.3mL、200.7mmol)を反応混合物に加え、それは氷浴から取り出した後に固化し、昇温させて室温とした。反応混合物をTHF(2.0mL)および水(10.0mL)で希釈してpH14で濁った二相混合物を得て、それを室温で30分間撹拌した。2N HCl水溶液を加えることでpHを調節して5とした。反応混合物をEtOAc(50mL)と水(20mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、明ピンク残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C1915ClNの計算値:398.08、実測値m/e:399.09(M+H)(Rt1.07/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.84(s、1H)、7.84(qt、J=8.3Hz、4H)、5.54(qt、J=5.3Hz、1H)、4.96(t、J=5.2Hz、1H)、4.46(t、J=5.0Hz、1H)、4.25−4.30(m、1H)、4.16(dd、J=5.6Hz、J=10.2、1H)、4.11(dd、J=4.7Hz、J=10.2Hz、1H)、3.89(dd、J=7.0Hz、J=8.1Hz、1H)、3.59(t、J=8.6Hz、1H)。
【0379】
表2.実施例7における方法に従って製造した化合物
【表6】
【0380】
実施例10
【化71】
【0381】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
バイアルに4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル(24.8mg、0.062mmol)、エチレンジアミン(0.5mL、7.46mmol)および二硫化炭素(5μL、0.083mmol)を入れた。反応混合物を加熱して50℃として19時間経過させた。反応混合物を冷却して室温としてから、減圧下に濃縮して約0.1mLとした。濃縮した反応混合物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、0%から30%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配、次に30%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2120ClNの計算値:441.12、実測値m/e:442.19(M+H)(Rt0.25/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.95(s、4H)、7.85(s、1H)、5.54(qt、J=5.3Hz、1H)、4.96(t、J=5.2Hz、1H)、4.46(t、J=5.0Hz、1H)、4.26−4.30(m、1H)、4.16(dd、J=5.7Hz、J=10.3Hz、1H)、4.14(s、4H)、4.11(dd、J=4.7Hz、J=10.2Hz、1H)、3.89(dd、J=6.8Hz、J=8.1Hz、1H)、3.59(t、J=8.6Hz、1H)。
【0382】
表3.実施例10における方法に従って製造した化合物
【表7】
【0383】
実施例12
【化72】
【0384】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール・2,2,2−トリフルオロアセテート
段階A:1−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル
バイアルに、(3R,3aR,6R,6aR)−6−[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(501.8mg、0.861mmol)、4,6−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(240.3mg、1.148mmol)、リン酸三カリウム(581.6mg、2.74mmol)およびヨウ化銅(I)(37.2mg、0.195mmol)を入れた。反応液を排気し(3回)、窒素を再充填した。トランス−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(55μL、0.348mmol)およびジオキサン(1.7mL)をバイアルに加えて濁った懸濁液を得て、それを加熱して100℃として24時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、淡緑色残留物を得た。40gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、2種類のピラゾール連結位置異性体の混合物を淡琥珀色泡状物として得た。LC−MS:C3443ClNSiの計算値:710.27、実測値m/e:711.29(M+H)(Rt1.30/2分)。
【0385】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(5.6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール・2,2,2−トリフルオロアセテート
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール・2,2,2−トリフルオロアセテート(358.9mg、0.505mmol)のDCM(2.5mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(2.5mL、32.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をDCM/MeOHに溶かし、数回溶媒留去して黄色固体を得た。固体を、15%(10%NHOH/MeOH)/DCMを用いて展開する500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレート2枚を用いる薄層クロマトグラフィーによって精製した。先に溶出する異性体を含むシリカを回収し、15%(10%NHOH/MeOH)/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去して、オフホワイト固体を得た。この取得物を、さらに30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、10%から50%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に50%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2321ClNの計算値:480.13、実測値m/e:481.13(M+H)(Rt0.94/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.87(s、1H)、7.85(d、J=8.4Hz、2H)、7.72(d、J=8.6Hz、2H)、7.65(s、1H)、5.56(qt、J=5.3Hz、1H)、4.98(t、J=5.2Hz、1H)、4.87(s、2H)、4.51(s、2H)、4.48(t、J=5.0Hz、1H)、4.28−4.32(m、1H)、4.18(dd、J=5.7Hz、J=10.2Hz、1H)、4.13(dd、J=4.8Hz、J=10.2Hz、1H)、3.91(t、J=7.6Hz、1H)、3.61(t、J=8.6Hz、1H)。
【0386】
実施例13
【化73】
【0387】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(5−メチルスルホニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:2−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3.2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル
バイアルに(3R,3aR,6R,6aR)−6−[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(501.8mg、0.861mmol)、4,6−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(240.3mg、1.148mmol)、リン酸三カリウム(581.6mg、2.74mmol)およびヨウ化銅(I)(37.2mg、0.195mmol)を入れた。バイアルを排気し(3回)、窒素を再充填した。トランス−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(55μL、0.348mmol)およびジオキサン(1.7mL)をバイアルに加えて、濁った懸濁液を得て、それを加熱して100℃として24時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、淡緑色残留物を得た。40gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、2種類のピラゾール連結位置異性体の混合物を淡琥珀色泡状物として得た。LC−MS:C3443ClNSiの計算値:710.27、実測値m/e:711.29(M+H)(Rt1.30/2分)。
【0388】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)フェニル1−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール;2.2.2−トリフルオロ酢酸塩
2−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(358.9mg、0.505mmol)のDCM(2.5mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(2.5mL、32.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をDCM/MeOHに溶かし、減圧下に数回溶媒留去して黄色固体を得た。固体を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。LC−MS:C2321ClNの計算値:480.13、実測値m/e:481.16(M+H)(Rt0.95/2分)。
【0389】
段階C:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(5−メチルスルホニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)フェニル1−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(29.1mg、0.049mmol)のDCM(0.5mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン(30μL、0.215mmol)およびメタンスルホニルクロライド(4.5μL、0.058mmol)を加えた。10分後、1,4−ジオキサン(0.5mL)を反応混合物に加えた。超音波処理後、反応混合物は黄色懸濁液であった。さらに10分間撹拌後、反応混合物を減圧下に溶媒留去した。DMF(0.5mL)、トリエチルアミン(30μL、0.215mmol)およびメタンスルホニルクロライド(4.5μL、0.058mmol)を得られた残留物に加えて、微細黄色懸濁液を得て、それを室温で撹拌した。30分後、EtOAc(2mL)を反応混合物に加えたところ、白色沈殿の生成が生じた。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機濾液を水(10mLで2回)およびブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、白色残留物を得た。THF(1.0mL)を加え、次にカリウムトリメチルシラノレート(41.6mg、0.324mmol)を加えた。反応混合物は淡黄色懸濁液であり、それを室温で撹拌した。20時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して黄色/白色固体を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2423ClNSの計算値:558.11、実測値m/e:559.18(M+H)(Rt1.06/2分);H NMRδ(ppm)((CDSO):8.43(s、1H)、7.98(広いs、1H)、7.90(d、J=8.5Hz、2H)、7.77(d、J=8.6Hz、1H)、5.48(qt、J=5.7Hz、1H)、4.99(d、J=6.5Hz、1H)、4.84(t、J=5.1Hz、1H)、4.54(s、2H)、4.51(s、2H)、4.36(t、J=4.8Hz、1H)、4.10−4.17(m、2H)、3.91(dd、J=5.9Hz、J=9.5Hz、1H)、3.78(t、J=7.4Hz、1H)、3.43(t、J=8.5Hz、1H)、3.05(s、3H)。
【0390】
実施例14
【化74】
【0391】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5.6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウム−2−イル]フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
段階A:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[1−アリル−6−クロロ−5−[4−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3.2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[1−アリル−6−クロロ−5−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(83.4mg、0.160mmol)のジオキサン(0.64mL)中溶液を撹拌しながら、それにイソブチレンオキサイド(17μL、0.191mmol)を加えた。反応混合物は淡黄色溶液であり、それを加熱して80℃とした。3日後、追加のイソブチレンオキサイド(8μL、0.090mmol)を加えた。さらに16時間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物をMeOH/DCMで希釈し、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレート2枚に負荷し、それを10%(10%NHOH/MeOH)/DCMを用いて2回展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、10%(10%NHOH/MeOH)/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を黄色残留物として得た。LC−MS:C3033ClNの計算値:592.22、実測値m/e:593.25(M+H)(Rt1.00/2分)。
【0392】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウム−2−イル]フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
バイアルに酢酸パラジウム(II)(0.8mg、3.56μmol)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(2.4mg、5.63μmol)およびエタノール(0.1mL)を入れた。この触媒混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いた。混合物は琥珀色懸濁液であり、それを室温で15分間撹拌した。(3R,3aR,6R,6aR)−6−[1−アリル−6−クロロ−5−[4−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(15.3mg、0.026mmol)のエタノール(0.2mL)およびDCM(0.05mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム(6.8mg、0.180mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いた。触媒混合物を注射器によって水素化ホウ素ナトリウム混合物に移した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して琥珀色残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2729ClNの計算値:552.19、実測値m/e:553.22(M+H)(Rt0.96/2分);H NMRδ(ppm)CDOD):8.26(s、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、2H)、7.85(s、1H)、7.82(d、J=8.7Hz、2H)、5.56(qt、J=5.3Hz、1H)、4.98(t、J=5.2Hz、1H)、4.92(広いs、2H)、4.62(広いs、2H)、4.48(t、J=5.0Hz、1H)、4.28−4.32(m、1H)、4.18(dd、J=5.7Hz、J=10.2Hz、1H)、4.12(dd、J=4.9Hz、J=10.2Hz、1H)、3.91(t、J=7.6Hz、1H)、3.61(t、J=8.5Hz、1H)、3.61(s、2H)、1.42(s、6H)。
【0393】
実施例15
【化75】
【0394】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[1−アリル−6−クロロ−5−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[1−アリル−6−クロロ−5−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(59.9mg、0.115mmol)のジオキサン(0.46mL)中溶液を撹拌しながら、それに2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン(12.5μL、0.127mmol)を加えた。反応混合物は淡黄色溶液であり、それを加熱して80℃とした。2日後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(34μL、0.236mmol)および追加のジオキサン(0.2mL)を反応混合物に加えた。さらに18時間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物を減圧下に溶媒留去して、暗琥珀色残留物を得た。残留物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を琥珀色残留物として得た。LC−MS:C2826ClFの計算値:602.17、実測値m/e:603.19(M+H)(Rt1.20/2分)。
【0395】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−[5−(2.2.2−トリフルオロエチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]フェニル1−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
4mLバイアルに、酢酸パラジウム(II)(2.6mg、0.012mmol)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(3.0mg、7.03μmol)およびエタノール(0.1mL)を入れた。この触媒混合物を脱気し(3回)、窒素下に15分間撹拌した。(3R,3aR,6R,6aR)−6−[1−アリル−6−クロロ−5−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(9.5mg、0.016mmol)のエタノール(0.15mL)およびDCM(0.05mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム(3.5mg、0.093mmol)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いた。触媒混合物を注射器によって、水素化ホウ素ナトリウム反応混合物に移した。得られた反応混合物は暗色懸濁液であり、それを室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して黒色残留物を得た。残留物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2522ClFの計算値:562.13、実測値m/e:563.14(M+H)(Rt1.12/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):8.10(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、J=8.6Hz、2H)、7.79(d、J=8.7Hz、2H)、5.57(qt、J=5.3Hz、1H)、4.98(t、J=5.3Hz、1H)、4.48(t、J=5.0Hz、1H)、4.26−4.32(m、1H)4.26(s、4H)、4.18(dd、J=5.6Hz、J=10.3Hz、1H)、4.14(dd、J=4.7Hz、J=10.2Hz、1H)、3.91(t、J=7.6Hz、1H)、3.81(qt、J=9.5Hz、2H)、3.61(t、J=8.7Hz、1H)。
【0396】
実施例16
【化76】
【0397】
2−[[(3R,3aR,6R,6aR−3−メトキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
段階A:2−[[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−メトキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−5−(4−フェニルフェニルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(35.6mg、0.061mmol)のDMF(0.2mL)中溶液を撹拌しながら、それにヨウ化メチル(40μL、0.640mmol)および水素化ナトリウム(7.7mg、0.193mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)、水(10mL)と2N HCl(10mL)との間で分配した。有機層を水(20mLで2回)およびブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、淡琥珀色残留物を得た。残留物をEtOAcに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレートに負荷し、70%EtOAc/ヘキサンを用いてそれを展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、EtOAc(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色残留物として得た。LC−MS:C3136ClNSiの計算値:593.21、実測値m/e:594.24(M+H)(Rt1.40/2分)。
【0398】
段階B:2−[[(3R,3aR,6R,6aR−3−メトキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−[[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−メトキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シランのDCM(0.7mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(0.7mL、9.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して無色残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2522ClNの計算値:463.13、実測値m/e:464.16(M+H)(Rt1.21/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):8.10(s、1H)、7.78(abqt、J=8.2Hz、J=11.5Hz、4H)、7.72(d、J=8.0Hz、2H)、7.50(t、J=7.8Hz、2H)、7.40(t、J=7.5Hz、1H)、5.62(qt、J=5.0Hz、1H)、5.02(t、J=5.3Hz、1H)、4.65(t、J=4.8Hz、1H)、4.18(dd、J=4.4Hz、J=10.6Hz、1H)、4.14(dd、J=5.4Hz、10.6Hz、1H)、3.99−4.03(m、1H)、3.98(t、J=7.2Hz、1H)、3.64(t、J=8.3Hz、1H)、3.49(s、3H)。
【0399】
表4.実施例16における方法に従って製造した化合物
【表8】
【0400】
実施例19
【化77】
【0401】
3−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール
段階A:3−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール
2−[[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−アリルオキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(68.9mg、0.111mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(1.9mg、8.43μmol)のアセトニトリル(0.95mL)および水(0.16mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに過ヨウ素酸ナトリウム(53.4mg、0.250mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、追加の過ヨウ素酸ナトリウム(31.8mg、0.149mmol)を反応混合物に加えた。さらに2時間後、反応混合物を冷蔵庫に終夜入れた。反応混合物を冷蔵庫から出し、昇温させて室温としてから、EtOAc(40mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)との間で分配した。分離できない乳濁液が形成され、それをセライト(商標名)層で濾過した。二相濾液を再度分配し、水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(15mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。残留物をEtOAcに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレート2枚に負荷し、それを10%MeOH/DCMを用いて展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、10%MeOH/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色残留物として得た。LC−MS:C3340ClNSiの計算値:653.23、実測値m/e:654.36(M+H)(Rt1.33/2分)。
【0402】
段階B:3−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]プロパン−1.2−ジオール
3−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]プロパン−1,2−ジオール(6.1mg、9.32μmol)のDCM(0.25mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(0.25mL、3.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。2.5時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去した。残留物のTHF(0.5mL)中溶液を撹拌しながら、それにカリウムトリメチルシラノレート(9.2mg、0.072mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、追加のカリウムトリメチルシラノレート(18.2mg、0.142mmol)を反応混合物に加えた。さらに1.5時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して、淡琥珀色残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2726ClNの計算値:523.15、実測値m/e:524.22(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.98(s、1H)、7.74−7.78(m、4H)、7.71(d、J=7.4Hz、2H)、7.48(t、J=7.7Hz、2H)、7.39(t、J=7.4Hz、1H)、5.59(qt、J=5.1Hz、1H)、5.01(t、J=5.3Hz、1H)、4.65(t、J=5.0Hz、1H)、4.13−4.17(m、3H)、3.98−4.01(m、1H)、3.54−3.81(m、6H)。
【0403】
実施例20
【化78】
【0404】
2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]エタノール
段階A:2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]エタノール
2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]アセトアルデヒド(11.1mg、0.018mmol)の氷浴中で冷却して0℃としておいたMeOH(0.3mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム(3.1mg、0.082mmol)を加えた。1.5時間後、反応混合物を氷浴から出し、昇温させて室温とした。反応混合物を減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を白色残留物として得た。LC−MS:C3238ClNSiの計算値:623.22、実測値m/e:624.37(M+H)(Rt1.35/2分)。
【0405】
段階B:2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]エタノール
前段階からの残留物のDCM(0.25mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(0.25mL、3.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して無色残留物を得た。残留物のTHF(0.5mL)中溶液を撹拌しながら、それにカリウムトリメチルシラノレート(30.6mg、0.239mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して白色残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2624ClNの計算値:493.14、実測値m/e:494.18(M+H)(Rt1.18/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.95(s、1H)、7.73−7.77(m、4H)、7.70(d、J=7.8Hz、2H)、7.48(t、J=7.6Hz、2H)、7.38(t、J=7.4Hz、1H)、5.58(qt、J=5.1Hz、J=10.4Hz、1H)、5.01(t、J=5.3Hz、1H)、4.64(t、J=4.9Hz、1H)、4.13−4.16(m、3H)、4.00(t、J=7.5Hz、1H)、3.76−3.80(m、1H)、3.61−3.72(m、4H)。
【0406】
実施例21
【化79】
【0407】
2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]酢酸
段階A:2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]酢酸
2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]アセトアルデヒド(13.8mg、0.022mmol)の四塩化炭素(0.12mL)、アセトニトリル(0.09mL)および水(0.15mL)中二相混合物を撹拌しながら、それに過ヨウ素酸ナトリウム(19.4mg、0.091mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(1.3mg、5.77μmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物をEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(20mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。残留物をEtOAcに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレートに負荷し、それを94:5:1DCM/MeOH/AcOH溶媒混合物を用いて2回展開した(各展開で新鮮な溶媒を用いた。)。生成物帯域を含むシリカを回収し、90:9:1DCM/MeOH/AcOH溶媒混合物(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色残留物として得た。LC−MS:C3236ClNSiの計算値:637.2、実測値m/e:638.33(M+H)(Rt1.35/2分)。
【0408】
段階B:2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]酢酸
前段階からの残留物のDCM(0.5mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して黄色残留物を得た。残留物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2622ClNの計算値:507.12、実測値m/e:508.17(M+H)(Rt1.18/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.96(s、1H)、7.74−7.77(m、4H)、7.71(d、J=7.9Hz、2H)、7.48(t、J=7.7Hz、2H)、7.39(t、J=7.4Hz、1H)、5.57(qt、J=5.3Hz、1H)、4.99(t、J=5.4Hz、1H)、4.67(t、J=5.1Hz、1H)、4.26(abqt、J=16.7Hz、J=50.4Hz、2H)、4.13−4.25(m、3H)、4.01(dd、J=6.9Hz、J=8.5Hz、1H)、3.76(t、J=8.5Hz、1H)。
【0409】
実施例22
【化80】
【0410】
酢酸[(3R,3aR,6R,6aR)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]
段階A:酢酸[(3R,3aR,6R,6aR)−3−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(44.5mg、0.077mmol)のDCM(0.77mL)中溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン(22μL、0.158mmol)および塩化アセチル(10μL、0.141mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、追加のトリエチルアミン(22μL、0.158mmol)および塩化アセチル(10μL、0.141mmol)を反応混合物に加えた。さらに18.5時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を琥珀色残留物として得た。LC−MS:C3236ClNSiの計算値:621.21、実測値m/e:622.30(M+H)(Rt1.40/2分)。
【0411】
段階B:酢酸[(3R,3aR,6R,6aR)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]
前段階からの残留物のDCM(0.5mL)中溶液を撹拌しながら、それにTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して琥珀色残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2622ClNの計算値:491.12、実測値m/e:492.20(M+H)(Rt1.22/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.97(s、1H)、7.75(s、4H)、7.70(d、J=7.5Hz、2H)、7.48(t、J=7.7Hz、2H)、7.38(t、J=7.4Hz、1H)、5.55(qt、J=5.6Hz、1H)、5.10(qt、J=6.4Hz、1H)、4.98(t、J=5.3Hz、1H)、4.79(t、J=5.4Hz、1H)、4.20(dd、J=5.9Hz、J=9.8Hz、1H)、4.03−4.07(m、2H)、3.85(dd、J=7.2Hz、J=9.1Hz、1H)、2.12(s、3H)。
【0412】
実施例23
【化81】
【0413】
(3R,3aR,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン
250mLフラスコにおいて、(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(5.00g、11.11mmol)とデス−マーチンペルヨージナン0.3M DCM中溶液(49.0mL、14.70mmol)を合わせた。反応混合物を室温で撹拌した。5.5時間後、追加のデス−マーチンペルヨージナン(2.3407g、5.52mmol)のDCM(18.0mL)中溶液を反応混合物に加えた。さらに20時間後、追加のデス−マーチンペルヨージナン(1.01g、2.38mmol)のDCM(9.0mL)中溶液を反応混合物に加えた。さらに5時間後、追加のデス−マーチンペルヨージナン(566.7mg、1.34mmol)を反応混合物に加えた。さらに16時間後、反応混合物をEtOAc(400mL)と水(200mL)との間で分配した。白色固体が沈殿して、濃厚白色懸濁液を得て、それをセライト(商標名)層で濾過した。二相濾液を分離した。濾過した固体をEtOAcで洗浄した(50mLで2回)。各洗浄液に追加のEtOAc(50mL)を加えておいた後に、各EtOAc洗浄液で水層の抽出を行った。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(50mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、黄色残留物を得た。濾過した固体をDCM/MeOH(約300mL)に懸濁させた。チオ硫酸ナトリウム(4.72g、29.85mmol)の水溶液(水100mL)を懸濁液に加え、それを1リットル三角フラスコ中で撹拌した。5N NaOH(10.0mL、50.0mmol)を懸濁液に加えたところ、それによって固体は直ちに溶解した。二相混合物を分離した。水層を濃HCl水溶液でpH5の酸性としたところ、白色沈殿が生じた。飽和NaHCO水溶液を水層に加えて沈殿を溶かしてから、水層をDCMで抽出した(100mLで3回)。有機層を合わせ、飽和NaHCO水溶液(50mLで2回)およびブライン(50mLで1回)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、最初の後処理からの取得物と合わせ、減圧下に溶媒留去して、黄色泡状物を得た。泡状物を220gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から90%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2418ClNの計算値:447.1、実測値m/e:448.15(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.95(s、1H)、7.75(s、4H)、7.71(d、J=7.8Hz、2H)、7.48(t、J=7.6Hz、2H)、7.38(t、J=7.4Hz、1H)、5.55(qt、J=5.4Hz、1H)、5.02(t、J=5.4Hz、1H)、4.25(d、J=5.1Hz、1H)、4.18(dd、J=5.7Hz、J=10.0Hz、1H)、4.11(dd、J=5.1Hz、J=10.1Hz、1H)、3.89(d、J=9.5Hz、1H)、3.64(d、J=9.4Hz、1H)。
【0414】
実施例24
【化82】
【0415】
(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−メチル−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール
(3R,3aR,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン(21.4mg、0.048mmol)のTHF(0.5mL)中溶液を撹拌しながら脱気し(3回)、氷浴で冷却して0℃とした後に窒素下に置いた。メチルマグネシウムブロミド3.0Mジエチルエーテル中溶液(0.16mL、0.480mmol)を反応混合物に加えた。20分後、反応混合物を浴から出し、昇温させて室温とした。1時間後、反応混合物をピペットで飽和NaHCO水溶液(15mL)に移し入れてから、EtOAc(30mL)と水(15mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(15mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2522ClNの計算値:463.13、実測値m/e:464.12(M+H)(Rt1.19/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):8.00(s、1H)、7.74−7.78(m、4H)、7.71(d、J=7.4Hz、2H)、7.49(t、J=7.7Hz、2H)、7.39(t、J=7.4Hz、1H)、5.60(qt、J=5.1Hz、1H)、5.00(t、J=5.2Hz、1H)、4.13−4.19(m、2H)、4.07(d、J=4.8Hz、1H)、3.70(d、J=8.1Hz、1H)、3.54(d、J=8.1Hz、1H)、1.32(s、3H)。
【0416】
表5.実施例24における方法に従って製造される化合物
【表9】
【0417】
実施例30
【化83】
【0418】
1−[(3R,3aR,6S.6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]エタン−1,2−ジオール
(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ビニル−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール(23.4mg、0.049mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(1.0mg、4.44μmol)のアセトニトリル(0.42mL)および水(0.07mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに過ヨウ素酸ナトリウム(21.9mg、0.102mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物をEtOAc(20mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(10mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。残留物をEtOAc/MeOHに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレートに負荷し、それを、新鮮な5%MeOH/DCMを各回で用いて2回展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、10%MeOH/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をエタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2624ClNの計算値:509.14、実測値m/e:510.12(M+H)(Rt1.15/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.84(広いs、1H)、7.72−7.76(m、4H)、7.70(d、J=7.9Hz、2H)、7.48(t、J=7.7Hz、2H)、7.37(t、J=7.4Hz、1H)、5.50−5.51(m、1H)、4.93(t、J=5.4Hz、1H、少量異性体)4.91(t、J=5.5Hz、1H、主要異性体)、4.66(d、J=5.4Hz、1H、少量異性体)4.59(d、J=5.2Hz、1H、主要異性体)、4.26(dd、J=6.5Hz、J=9.2Hz、1H)、4.12(dd、J=6.7Hz、J=9.1Hz、1H)、3.99(d、J=9.5Hz、1H、主要異性体)、3.91(d、J=9.6Hz、1H、少量異性体)、3.80−3.84(m、1H、主要異性体)、3.75(d、J=9.4Hz、1H、主要異性体)、3.71−3.76(m、2H、少量異性体)、3.60−3.65(m、2H)。
【0419】
実施例31
【化84】
【0420】
(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール
(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−カルボアルデヒド(5.4mg、0.011mmol)の氷浴で冷却して0℃としておいたメタノール(0.5mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム(1.3mg、0.034mmol)を加えた。1.5時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム(3.0mg、0.079mmol)を反応混合物に加えた。さらに1.5時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム(2.8mg、0.074mmol)を反応混合物に加えた。さらに1時間後、反応混合物を終夜にわたり冷蔵庫に入れた。午前中に、反応混合物を冷蔵庫から出し、氷浴に入れた。追加の水素化ホウ素ナトリウム(3.2mg、0.085mmol)を反応混合物に加えた。1.5時間後、反応混合物を氷浴から出し、昇温させて室温とした。反応混合物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって直接精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2522ClNの計算値:479.12、実測値m/e:480.18(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.86(s、1H)、7.73−7.77(m、4H)、7.71(d、J=7.8Hz、2H)、7.48(t、J=7.6Hz、2H)、7.38(t、J=6.8Hz、1H)、5.56(qt、J=5.4Hz、1H)、4.98(t、J=5.3Hz、1H)、4.30(d、J=5.0Hz、1H)、4.20(dd、J=5.6Hz、J=10.3Hz、1H)、4.15(dd、J=5.1Hz、J=10.0Hz、1H)、3.80(d、J=8.7Hz、1H)、3.67(d、J=8.8Hz、1H)、3.52−3.58(m、2H)。
【0421】
実施例32
【化85】
【0422】
(3R,3aR,6R,6aS)−6−アリル−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール
(3R,3aR,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン(314.3mg、0.702mmol)のTHF(7.0mL)中懸濁液を撹拌しながら脱気し(3回)、氷浴で冷却して0℃としてから窒素下に置いた。アリルマグネシウムブロミド1.0Mエーテル中溶液(1.4mL、1.400mmol)を反応混合物に6分間かけて滴下した。1時間後、反応混合物を氷浴から出し、昇温させて室温とした。反応混合物を、ピペットを使って飽和NaHCO水溶液(50mL)に移し入れてから、EtOAc(100mL)と水(50mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、淡黄色残留物を得た。残留物を、40gシリカRediSep R(登録商標)カラムを用い、0%から80%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色残留物として得た。LC−MS:C2724ClNの計算値:489.15、実測値m/e:490.19(M+H)(Rt1.23/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.81(s、1H)、7.70−7.75(m、4H)、7.69(d、J=7.9Hz、2H)、7.47(t、J=7.7Hz、2H)、7.36(t、J=7.4Hz、1H)、5.90−5.99(m、1H)、5.53(qt、J=5.5Hz、J=10.8Hz、1H)、5.14(広いd、J=12.9Hz、2H)、4.96(t、J=5.3Hz、1H)、4.10−4.18(m、3H)、3.67(abqt、J=8.5Hz、J=24.6Hz、2H)、2.30−2.38(m、2H)。
【0423】
実施例33
【化86】
【0424】
3−[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]プロパン−1,2−ジオール
(3R,3aR,6R,6aS)−6−アリル−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール(122.5mg、0.250mmol)のアセトニトリル(2.14mL)および水(0.36mL)中溶液を撹拌しながら、それに塩化ルテニウム(III)水和物(3.7mg、0.016mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(121.7mg、0.569mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物をEtOAc(75mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(40mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、無色残留物を得た。この取得物をEtOAcに溶かし、500ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレート3枚に負荷し、それを10%MeOH/DCMを用いて展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、10%MeOH/DCM(80mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をエタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2726ClNの計算値:523.15、実測値m/e:524.24(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.83(s、1H)、7.11−7.76(m、4H)、7.70(d、J=7.8Hz、2H)、7.48(t、J=7.7Hz、2H)、7.37(t、J=7.4Hz、1H)、5.53−5.58(m、1H主要および少量異性体)、4.97−5.00(m、1H主要および少量異性体)、4.47(d、J=4.7Hz、1H少量異性体)、4.28(d、J=4.9Hz、1H主要異性体)、4.12−4.22(m、2H主要および少量異性体)、3.99−4.02(m、1H主要および少量異性体)、3.86(d、J=8.8Hz、1H主要異性体)、3.69−3.74(m、1H主要異性体、2H少量異性体)、3.45−3.49(m、2H、主要および少量異性体)、1.77−1.83(m、1H、主要および少量異性体)1.67−1.73(m、1H、主要および少量異性体)。
【0425】
実施例34
【化87】
【0426】
(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−(2−ヒドロキシエチル)−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−オール
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]アセトアルデヒド(12.9mg、0.026mmol)のメタノール(0.5mL)中懸濁液を撹拌しながら、氷浴で冷却して0℃とした。水素化ホウ素ナトリウム(3.5mg、0.093mmol)を反応混合物に加えたら、ガスが発生した。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。翌日、反応混合物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって直接精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2624ClNの計算値:493.14、実測値m/e:494.24(M+H)(Rt1.17/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.97(s、1H)、7.74−7.77(m、4H)、7.71(d、J=7.7Hz、2H)、7.48(t、J=7.6Hz、2H)、7.38(t、J=7.4Hz、1H)、5.58(qt、J=5.3Hz、J=10.6Hz、1H)、4.98(t、J=5.3Hz、1H)、4.29(d、J=4.9Hz、1H)、4.15−4.20(m、2H)、3.77−3.84(m、2H)、3.71(abqt、J=8.7Hz、J=21.2Hz、2H)、1.85(t、J=6.6Hz、2H)。
【0427】
実施例35
【化88】
【0428】
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]酢酸
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]アセトアルデヒド(32.4mg、0.066mmol)の四塩化炭素(0.2mL)、アセトニトリル(0.2mL)および水(0.26mL)中溶液を撹拌しながら、それに過ヨウ素酸ナトリウム(41.5mg、0.194mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(1.5mg、6.65μmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。6時間後、反応混合物を終夜にわたり冷蔵庫に入れた。午前に、反応混合物を冷蔵庫から出し、昇温させて室温とした。4時間後、反応混合物をEtOAc(40mL)と水(40mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、オフホワイト残留物を得た。この取得物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2622ClNの計算値:507.12、実測値m/e:508.21(M+H)(Rt1.17/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.97(s、1H)、7.74−7.77(m、4H)、7.70(d、J=7.8Hz、2H)、7.48(t、J=7.7Hz、2H)、7.38(t、J=7.3Hz、1H)、5.58(qt、J=5.4Hz、J=10.8Hz、1H)、4.99(t、J=5.4Hz、1H)、4.41(d、J=4.9Hz、1H)、4.15−4.21(m、2H)、3.83(abqt、J=8.9Hz、J=69.3Hz、2H)、2.58−2.65(m、2H)。
【0429】
実施例36
【化89】
【0430】
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6−イル]アセトアミド
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−6−ヒドロキシ−3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3、2−b]フラン−6−イル]酢酸(7.7mg、0.015mmol)の1,2−ジメトキシエタン(0.3mL)中溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン(7μL、0.050mmol)を加えた。反応混合物を氷浴で冷却して0℃としてから、クロルギ酸エチル(4.5μL、0.047mmol)を加えた。1時間後、アンモニアを反応液中に5分間吹き込んだ。反応混合物を氷浴から出し、昇温させて室温とした。40分後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して白色残留物を得た。1,2−ジメトキシエタン(0.4mL)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)を残留物と合わせ、得られた懸濁液を氷浴で冷却して0℃とした。クロルギ酸エチル(0.09mL、0.937mmol)を反応混合物に滴下した。30分後、アンモニアを反応液に5分間吹き込んだ。反応混合物を氷浴から出し、昇温させて室温とした。20分後、カリウムトリメチルシラノレート(23.2mg、0.181mmol)を反応混合物に加えた。40分後、追加のカリウムトリメチルシラノレート(50.8mg、0.396mmol)を反応混合物に加えた。さらに1時間後、5N NaOH(0.2mL、1.000mmol)を反応混合物に加えた。1.5時間後、MeOH(0.5mL)を反応混合物に加えた。16時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して白色固体を得た。固体を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2623ClNの計算値:506.14、実測値m/e:507.21(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.87(s、1H)、7.73−7.76(m、4H)、7.71(d、J=7.9Hz、2H)、7.48(t、J=7.7Hz、2H)、7.37(t、J=7.4Hz、1H)、5.57(qt、J=5.3Hz、J=10.7Hz、1H)、5.01(t、J=5.4Hz、1H)、4.31(d、J=4.9Hz、1H)、4.14−4.20(m、2H)、3.76(abqt、J=8.7Hz、J=22.4Hz、2H)、2.48−2.55(m、2H)。
【0431】
実施例37
【化90】
【0432】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−1−イソプロピル−5−(4−フェニルフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−3−イソプロピル−5−(4−フェニルフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン(27.8mg、0.062mmol)のTHF(0.6mL)中溶液を撹拌しながら脱気し(3回)、窒素下に置いてから、氷浴で冷却して0℃とした。イソプロピルマグネシウムブロミド2.9M2−メチルテトラヒドロフラン中溶液(0.22mL、0.638mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。10分後、反応混合物を氷浴から出し、昇温させて室温とした。1.5時間後、反応混合物を、ピペットを使って飽和NaHCO水溶液(15mL)に移し入れ、得られた混合物をEtOAc(30mL)と水(15mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(15mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、淡黄色残留物を得た。この取得物を30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物の混合物を白色固体として得た。LC−MS:C2726ClNの計算値:491.16、実測値m/e:492.19(M+H)(Rt1.25/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.86(s、1H少量異性体)、7.66−7.75(m、7H主要異性体、6H少量異性体)、7.48(t、J=7.6Hz、2H少量および主要異性体)、7.38(t、J=7.4Hz、1H少量および主要異性体)、5.60(qt、J=5.8Hz、J=11.4Hz、1H主要異性体)、5.52−5.57(m、1H少量異性体)、5.07−5.10(m、1H少量異性体)、4.99(t、J=5.1Hz、1H主要異性体)、4.51(t、J=4.9Hz、1H主要異性体)、4.35−4.40(m、1H少量異性体)、4.30−4.34(m、1H主要異性体)、4.25(dd、J=6.1Hz、J=9.7Hz、1H主要および少量異性体)、4.14−4.21(m、1H少量異性体)、4.09(dd、J=5.7Hz、J=9.8Hz、1H主要および少量異性体)、3.94(t、J=7.6Hz、1H主要および少量異性体)、3.83−3.89(m、1H、主要および少量異性体)、3.63(t、J=8.5Hz、1H主要異性体)、3.56−3.59(m、1H少量異性体)、1.54(d、J=7.1Hz、6H主要異性体)、1.31(d、J=4.0Hz、6H少量異性体)。
【0433】
実施例38
【化91】
【0434】
(3R,3aR,6aR)−6−(2−((5−(1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−(2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)エトキシ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(52.6mg、0.102mmol)および2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イル)エタノール(38.4mg、0.133mmol)のDMF(1mL)中混合物を撹拌しながら、それに2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(0.019mL、0.128mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機分画をブライン(飽和、20mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、EtOAc/イソヘキサン(1:1)で溶離を行う分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C3852ClNSiの計算値:721.31、実測値m/e:722.39(M+H)(Rt1.58/2分)。
【0435】
段階B:3R,3aR,6aR)−6−(2−((5−(1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−(2−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)エトキシ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(7mg、9.69μmol)のDCM(0.5mL)中混合物を撹拌しながら、それにTFA(0.746μL、9.69μmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をアセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2624ClNの計算値:477.15、実測値m/e:500.26(M+Na)(Rt1.19/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.79−7.69(m、7H)、7.48(m、2H)、7.38(m、1H)、4.64(m、2H)、4.58(m、1H)、4.51(m、1H)、4.27(dd、1H)、4.16(t、1H)、3.83(dd、1H)、3.52(m、2H)、2.43(m、1H)、2.19(m、1H)、2.02(m、1H)。
【0436】
実施例39aおよび39b
【化92】
【0437】
(3R,3aR,6aR)−6−((5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−N−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(少量成分)および5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−N−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(30mg、0.067mmol)および(3aS,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−3(2H)−オン(25.8mg、0.100mmol)のDCE(1mL)中混合物を撹拌しながら、それにチタン(IV)イソプロポキシド(0.039mL、0.133mmol)を加え、混合物を60℃で15分間撹拌した。次に、NaCNBH(16.72mg、0.266mmol)を加え、反応混合物を60℃で30分間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(40mL)/ブライン(飽和、30mL)で希釈し、室温で5分間撹拌した。反応混合物をセライト(商標名)で濾過した。有機相を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をEtOAc/イソヘキサン(1:2)で溶離を行う分取TLCによって精製して、2種類の標題異性体を得た。少量成分:LC−MS:C3649ClNSiの計算値:692.30、実測値m/e:693.45(M+H)(Rt1.40/2分);および主要成分:LC−MS:C3649ClNSiの計算値:692.30、実測値m/e:693.41(M+H)(Rt1.45/2分)。
【0438】
段階B(a):(3R,3aR,6aR)−6−((5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(少量異性体)
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−N−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(少量異性体)(3.2mg、4.61μmol)のDCM(0.5mL)中混合物を撹拌しながら、それにTFA(0.1mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2421ClNの計算値:448.13、実測値m/e:449.16(M+H)(Rt1.10/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.72(m、5H)、7.61(m、1H)、7.49(m、3H)、7.54(m、1H)、4.61(m、3H)、4.31(m、1H)、4.14(m、1H)、4.03(d、1H)、3.91(dd、1H)、3.62(dd、1H)。
【0439】
(3R,3aR,6aR)−6−((5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(主要異性体)
段階B(b):5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−N−((3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(主要異性体)(20mg、0.029mmol)のDCM(0.5mL)中混合物を撹拌しながら、それにTFA(0.1mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2421ClNの計算値:448.13、実測値m/e:449.15(M+H)(Rt1.18/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.88−7.34(m、10H)、4.75(m、1H)、4.62(m、1H)、4.46(m、1H)、4.37(m、1H)、4.28(dd、1H)、4.00(dd、1H)、3.81(dd、1H)、3.68(dd、1H)。
【0440】
実施例40
【化93】
【0441】
(3R,3aR,6R,6aS)−6−((5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)チオ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−(((3R,3aS,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)チオ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−チオール(30.4mg、0.065mmol)および(3S,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(25.4mg、0.097mmol)のTHF(1mL)中混合物を撹拌しながら、それにトリフェニルホスフィン(34.1mg、0.130mmol)およびDEAD(0.021mL、0.130mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAc/イソヘキサン(2:8)で溶離を行う分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C3648ClNSSiの計算値:709.26、実測値m/e:710.42(M+H)(Rt1.59/2分)。
【0442】
段階B:(3R,3aR,6R,6aS)−6−((5−([1,1′−ビフェニル1−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)チオ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−(((3R,3aS,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)チオ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(5.2mg、7.32μmol)のDCM(0.5mL)中混合物を撹拌しながら、それにTFA(0.5mL、6.49mmol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2420ClNSの計算値:465.09、実測値m/e:466.14(M+H)(Rt1.20/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.99(s、1H)、7.77−7.70(m、6H)、7.48(m、2H)、7.38(m、1H)、4.62−4.54(m、4H)、4.36(m、1H)、3.95(m、1H)、3.85(m、1H)、3.61(m、1H)。
【0443】
表6.実施例40における方法に従って製造した化合物
【表10】
【0444】
実施例42
【化94】
【0445】
(3R,3aR,6aR)−6−((5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−5−クロロピリジン−2,3−ジアミン(31.9mg、0.108mmol)および(3R,3aR,6aR)−6−((5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−オール(6mg、0.013mmol)のピリジン(0.5mL)中混合物に亜リン酸トリフェニル(0.034mL、0.129mmol)を加え、混合物をマイクロ波リアクターに200℃で15分間入れた。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM/MeOH(20:1)で溶離を行う分取TLCによって精製し、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2522ClNの計算値:447.13、実測値m/e:448.15(M+H)(Rt1.13/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):8.23(s、1H)、7.80−7.70(m、6H)、7.48(m、2H)、7.39(m、1H)、4.53(m、2H)、4.29(m、1H)、4.15(dd、1H)、3.89(dd、1H)、3.68−3.61(m、2H)、3.37(dd、1H)、3.22(dd、1H)、2.90(m、1H)。
【0446】
実施例44
【化95】
【0447】
(3S)−6−[[6−クロロ−5−[4−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:(3S)−6−[6−クロロ−5−[4−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)フェニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(105.6mg、0.181mmol)および(3,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)ボロン酸(52.5mg、0.279mmol)のジオキサン(1.45mL)および水(0.21mL)中溶液を撹拌しながら、それにLiOH(3M水溶液0.15mL、0.45mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(16.3mg、0.020mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。18時間後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(20mLで3回)、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。油状物を分取シリカプレート(1000u2枚、65%EtOAc/ヘキサン)で精製し、EtOAcで溶離して、標題化合物を油状物として得た。LC−MS:C3134ClFSiの計算値:645.19、実測値m/e:646.16(M+H)(Rt1.38/2分)。
【0448】
段階B:(3S)−6−[[6−クロロ−5−[4−(3.5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
フラスコ中、(3S)−6−[6−クロロ−5−[4−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)フェニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(36.8mg、0.057mmol)、ギ酸(0.6mL、15.6mmol)および飽和KHSO水溶液(0.05mL)を合わせた。黄色溶液を、撹拌しながら加熱して40℃とした。22時間後、反応混合物を冷却して室温としてから、氷浴で冷却して0℃とした。次に、5N NaOH(3mL)を反応混合物に加え、混合物を昇温させて室温とした。反応混合物をTHF(2.0mL)で希釈して、濁った混合物を得た。20分後、2N HCl水溶液(1.1mL)を加えた。反応混合物をEtOAc(35mL)と水(20mL)との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し(10mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を固体として得た。LC−MS:C2520ClFの計算値:515.11、実測値m/e:516.10(M+H)(Rt1.22/2分)。
【0449】
段階C:(3S)−6−[[6−クロロ−5−[4−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3S)−6−[[6−クロロ−5−[4−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(5.2mg、0.01mmol)および塩化リチウム(45.0mg、1.06mmol)のDMF(0.5mL)中混合物を140℃油浴で20時間加熱し、次に150℃でさらに3.5時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う30×150mmSunfire(商標名)カラムを用いる分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た。LC−MS:C2418ClFの計算値:501.09、実測値m/e:502.13(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.83(s、1H)、7.66−7.74(m、4H)、6.93−6.98(m、2H)、5.55(qt、1H)、4.97(t、1H)、4.47(t、1H)、4.26−4.30(m、1H)、4.17(dd、1H)、4.11(dd、1H)、3.90(t、1H)、3.60(t、1H)。
【0450】
表7.実施例44における方法に従って製造した化合物
【表11】
【0451】
実施例49
【化96】
【0452】
(3S)−6−[[6−クロロ−5−[4−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸
段階A:3−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ−[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチル
Pddba(3.4mg、0.0037mmol)およびcatacxium(3.4mg、0.012mmol、Aldrich)の混合物を窒素下にジオキサン(0.25mL)中で合わせ、室温で35分間撹拌した。次に、(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(67mg、0.115mmol)および3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチル2,2,2−トリフルオロ酢酸(52.7mg、0.143mmol)のジオキサン(1.5mL)中溶液を加え、次に2M三塩基性リン酸カリウム水溶液(0.5mL、1.0mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して105℃とした。17時間後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を油状物として得た。その油状物を分取シリカプレート(1000u分取TLC2枚、EtOAcで展開および溶離)で精製して、標題化合物を固体として得た。C3854ClNSi755.35、実測値m/e:756.16(M+H)(Rt1.22/2分)。
【0453】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール2,2,2−トリフルオロ酢酸
フラスコ中、3−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチル(43.9mg、0.058mmol)、ギ酸(1.5mL)および飽和KHSO水溶液(0.2mL)を合わせた。黄色溶液を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物をEtOAc(35mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配し、水相を追加のEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し(10mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して黄色油状物を得た。その油状物をMeOH(1mL)に溶かし、3N NaOH水溶液(6滴)を加えた。5分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た。LC−MS:C2732ClNの計算値:525.21、実測値m/e:526.02(M+H)(Rt0.88/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.83(s、1H)、7.66(d、2H)、7.26(d、2H)、5.55(qt、1H)、4.97(t、1H)、4.47(t、1H)、4.26−4.31(m、1H)、4.17(dd、1H)、4.12(dd、1H)、3.90(t、1H)、3.60(t、1H)、3.44(m、2H)、3.25(m、2H)および1.85(m、4H)。
【0454】
表8.実施例49における方法に従って製造した化合物
【表12】
【0455】
実施例51
【化97】
【0456】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール2,2,2−トリフルオロ酢酸
段階A:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−[4−(6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
RuPHOSインドリンプレ触媒(9.4mg、0.013mmol、Strem)、6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2−トリフルオロ酢酸(58mg、0.20mmol)、三塩基性リン酸カリウム(129mg、0.608mmol)および(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(80mg、0.137mmol)のジオキサン(1.0mL)中混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。22時間後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を分取シリカプレート(1000u1枚、5%MeOH/DCMで展開および溶離)で精製して、標題化合物を位置異性体の混合物として得た。C3340ClNSi677.25、実測値m/e:678.30(M+H)(Rt1.07/2分)。
【0457】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−(6−ピリミジン−2−イル−2.6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール2,2,2−トリフルオロ酢酸
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−[4−(6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(54.3mg、0.08mmol)のTFA(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を溶媒留去し油状物を得た。その油状物をMeOH(1mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、エタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。LC−MS:C2726ClNの計算値:547.17、実測値m/e:548.35(M+H)(Rt0.70/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):8.44(d、2H)、7.96(s、1H)、7.56(d、2H)、6.81(m、1H)、6.65(d、2H)、5.58(qt、1H)、4.96(t、1H)、4.48(t、1H)、4.43(s、4H)、4.26−4.31(m、1H)、4.18(s、4H)、4.16(dd、1H)、4.12(dd、1H)、3.90(t、1H)、3.60(t、1H)。
【0458】
表9.実施例51における方法に従って製造した化合物
【表13】
【0459】
実施例54
【化98】
【0460】
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル
段階A:2−[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリル−エトキシ−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル
2−[[6−クロロ−2−メチルスルホニル−5−(4−フェニルフェニル)イミダゾ−[4,5−b]ピリジン−1−イル]−メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(357mg、0.694mmol)、2−[(3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル(180mg、0.832mmol)およびDBU(150μL、0.995mmol)のDMF(1.0mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(30mLで5回)、ブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を異性体混合物として得た。C3440ClNSi:649.24、実測値m/e:650.28(M+H)(Rt1.09および1.17/2分)。
【0461】
段階B:2−[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル
2−[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル(34mg、0.052mmol)のTFA(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を溶媒留去して油状物とし、EtOH(1mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。LC−MS:C2826ClNの計算値:519.16、実測値m/e:520.22(M+H)(Rt0.74/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.87(s、1H)、7.75(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.48(dd、2H)、7.38(dd、1H)、5.57(qt、1H)、5.01(t、1H)、4.60(t、1H)、4.16(q、2H)、4.10(dd、1H)、4.00−4.06(m、2H)、3.53(dd、1H)、2.71(dd、1H)、2.59(m、1H)、2.51(dd、1H)および1.27(t、3H)。
【0462】
実施例55
【化99】
【0463】
1−[(3aR,6R,6aS−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール
段階A:1−[(3aR,6R,6aS−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル(100mg、0.154mmol)のTHF(0.5mL)中混合物を氷冷しながら、それにメチルマグネシウムブロミド(3Mエーテル中溶液)(0.308mL、0.923mmol)を一気に加えた。得られた黄色溶液を氷浴で1時間撹拌し、EtOAc(30mL)および飽和NaHCO水溶液(10mL)を加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し(10mLで1回)、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。その油状物を分取シリカプレート(1000u分取TLC1枚、EtOAcで展開、10%MeOH/CHClで溶離)によって精製して、標題化合物を得た。C3442ClNSi:635.26、実測値m/e:636.31(M+H)(Rt1.04および少量成分1.11/2分)。
【0464】
段階B:1−[(3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール
1−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール(66mg、0.104mmol)のTFA(0.5mL)およびDCM(1.0mL)中混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して油状物を得た。その油状物をEtOH(1mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。主要異性体LC−MS:C2828ClNの計算値:505.18、実測値m/e:506.23(M+H)(Rt1.16/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.87(s、1H)、7.75(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.48(dd、2H)、7.38(dd、1H)、5.56(qt、1H)、4.96(t、1H)、4.54(t、1H)、4.10−4.00(m、3H)、3.51(dd、1H)、2.63(m、1H)、2.59(m、1H)、1.95(dd、1H)、1.58(dd、1H)および1.25(s、3H)。
【0465】
実施例56および57
【化100】
【0466】
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル(4.4mg、0.0085mmol)および3M水酸化ナトリウム(2.8μL、0.085mmol)のエタノール(0.5mL)中混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、主要異性体および少量異性体を得て、それを凍結乾燥して標題化合物を得た。少量異性体:LC−MS:C2622ClNの計算値:491.12、実測値m/e:492.22(M+H)(Rt1.11/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.88(s、1H)、7.75(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.48(dd、2H)、7.38(dd、1H)、5.56(qt、1H)、4.98(t、1H)、4.42(d、1H)、4.13(dd、2H)、4.05−3.98(m、3H)、3.72(dd、1H)、2.71(m、1H)および2.44−2.33(m、2H)。主要異性体:LC−MS:C2622ClNの計算値:491.12、実測値m/e:492.20(M+H)(Rt1.12/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.94(s、1H)、7.76(ABq、4H)、7.72(d、2H)、7.49(dd、2H)、7.39(dd、1H)、5.59(m、1H)、5.01(t、1H)、4.61(t、1H)、4.12(dd、2H)、4.08−4.00(m、3H)、3.53(dd、1H)、2.70(dd、1H)、2.59(m、1H)および2.49(dd、1H)。
【0467】
実施例58
【化101】
【0468】
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]アセトアミド
段階A:2−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]アセトアミド
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル(41.1mg、0.063mmol)のエタノール(0.5mL)中溶液に濃水酸化アンモニウム(0.15mL)を加えた。溶液を50℃油浴で29時間撹拌した。冷却して室温とした後、追加の濃水酸化アンモニウム(0.3mL)を加え、混合物を50℃油浴でさらに24時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。C3237ClNSi:620.22、実測値m/e:621.38(M+H)(Rt0.98/2分)。
【0469】
段階B:2−[(3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]アセトアミド
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]アセトアミドをTFA(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に溶かし、室温で2時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して油状物を得た。その油状物をメタノール(0.5mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。主要異性体LC−MS:C2623ClNの計算値:490.14、実測値m/e:491.23(M+H)(Rt0.53/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.94(s、1H)、7.76(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.48(dd、2H)、7.38(dd、1H)、5.58(qt、1H)、5.00(t、1H)、4.56(t、1H)、4.12(dd、1H)、4.02(m、2H)、3.54(dd、1H)、2.64(dd、1H)、2.58(m、1H)および2.38(dd、1H)。
【0470】
実施例59
【化102】
【0471】
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]エタノール
段階A:2−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]エタノール
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]酢酸エチル(133mg、0.205mmol)のエタノール(2.0mL)中溶液に、塩化リチウム(2mg、0.047mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.38mmol)を加えた。2.5時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.9mmol)を加え、混合物をさらに20時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)/1N HCl水溶液(4.5mL)および水(5mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し(5mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗残留物を分取シリカゲルプレート(1000u分取TLC1枚−5%メタノール/DCMで展開し、10%メタノール/DCMで溶離)で精製して、標題化合物を得た。C3238ClNSi:607.23実測値m/e:少量異性体608.23(M+H)(Rt0.98/2分)および主要異性体608.23(M+H)(Rt1.04/2分)。
【0472】
段階B:2−[(3aR,6R,6aS)−6−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]エタノール
2−[(3aR,6R,6aS)−6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]アセトアミド(84.6mg、0.139mmol)をTFA(0.5mL)およびDCM(1.0mL)に溶かし、反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して油状物を得て、メタノール(0.5mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物固体としてを得た。主要異性体LC−MS:C2624ClNの計算値:477.15、実測値m/e:478.26(M+H)(Rt1.10/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.87(s、1H)、7.75(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.48(dd、2H)、7.38(dd、1H)、5.56(qt、1H)、4.98(t、1H)、4.53(t、1H)、4.10(dd、1H)、4.04−3.96(m、3H)、3.63(t、2H)、3.54(dd、1H)、2.34(m、2H)、1.95(m、2H)および1.77(m、2H)。
【0473】
実施例60
【化103】
【0474】
(3R,3aS,6aR)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オンオキシム
(3R,3aR,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン(88mg、0.196mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(39.5mg、0.568mmol)のピリジン(0.5mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を溶媒留去して泡状物を得て、それをメタノール(2mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。主要成分オキシム立体異性体LC−MS:C2419ClNの計算値:462.11、実測値m/e:463.18(M+H)(Rt1.20/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.94(s、1H)、7.76(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.49(dd、2H)、7.39(dd、1H)、5.62(m、1H)、5.14(t、1H)、5.00(d、1H)、4.63(s、2H)、4.27(dd、2H)および4.08(dd、1H)(少量の少量成分オキシム立体異性体を含有)。
【0475】
実施例61
【化104】
【0476】
(4aS,7R,7aR)−7−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
(3R,3aS,6aR)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オンオキシム(20mg、0.043mmol)をピリジンに溶かし、氷浴で冷却した。トルエンスルホニルクロライド(21.2mg、0.11mmol)を1回で加え、混合物を氷浴で1時間撹拌した。混合物を昇温させて室温とし、追加のトルエンスルホニルクロライド(17mg、0.09mmol)を加えた。2時間後、溶液を60℃油浴に1.5時間入れ、冷却して室温とした。反応混合物を溶媒留去して泡状物を得て、それをメタノール(2mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2419ClNの計算値:462.11、実測値m/e:463.95(M+H)(Rt1.25/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.93(s、1H)、7.78および7.73(ABq、4H)、7.70(d、2H)、7.48(dd、2H)、7.38(dd、1H)、6.44(d、1H)、5.48(t、1H)、4.83(t、1H)、4.63(ABq、2H)、4.50(dd、2H)および4.45(dd、1H)。
【0477】
実施例62
【化105】
【0478】
(3R,3aS,6aR)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]スピロ[3,3a,5,6a−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−b]フラン−6,5′−イミダゾリジン]−2′,4′−ジオン
(3R,3aR,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,6a−テトラヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−オン(91mg、0.203mmol)、炭酸アンモニウム(39.0mg、0.406mmol)およびシアン化カリウム(14.6mg、0.224mmol)のメタノール(0.4mL)中混合物を室温で22時間撹拌した。混合物を40℃油浴にさらに23時間入れた。次に、反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(20mL)との間で分配し、ブラインで洗浄し(5mLで1回)、MgSO、濾過し、溶媒留去して残留物を得た。残留物をジメチルスルホキシドに溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2620ClNの計算値:517.12、実測値m/e:518.19(M+H)(Rt1.17/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.94(s、1H)、7.76(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.48(dd、2H)、7.39(dd、1H)、5.64(m、1H)、5.18(t、1H)、4.58(d、1H)、4.26(dd、2H)、4.19(dd、1H)、4.11(d、1H)および3.95(d、1H)。
【0479】
実施例63
【化106】
【0480】
(3R,3aR,6S,6aR)−N6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸
段階A:tert−ブチルN−[(3S,3aR,6R,6aR)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]カーバメート
2−[[6−クロロ−2−メチルスルホニル−5−(4−フェニルフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(50mg、0.097mmol)およびtert−ブチルN−[(3S,3aR,6R,6aR)−3−アミノ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ−[3,2−b]フラン−6−イル]カーバメート(72.6mg、0.297mmol)のDMF(0.39mL)中混合物に、DBU(18.3μL、0.122mmol)を加えた。18時間後、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水で洗浄した(20mLで5回)。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(10mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗反応混合物を、分取シリカゲルプレート(1000u1枚−30%EtOAc/ヘキサンで展開し、EtOAcで溶離)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C3544ClNSiの計算値:677.28、実測値m/e:少量異性体678.31(M+H)(Rt1.34/2分)および主要異性体608.23(M+H)(Rt1.04/2分)。
【0481】
段階B:(3R,3aR,6S,6aR)−N6−[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸
tert−ブチルN−[(3S,3aR,6R,6aR)−3−[[6−クロロ−5−(4−フェニルフェニル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]カーバメート(1.1mg、0.0016mmol)をTFA(0.2mL)およびDCM(0.5mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を溶媒留去して油状物を得て、それをメタノール(0.5mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。主要異性体LC−MS:C2422ClNの計算値:447.15、実測値m/e:448.24(M+H)(Rt0.96/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.82(s、1H)、7.76(ABq、4H)、7.71(d、2H)、7.49(dd、2H)、7.39(dd、1H)、4.90(m、1H)、4.79(d、1H)、4.52(brd、1H)、4.28(dd、1H)、4.20−4.12(m、2H)、3.96(m、1H)および3.82(dd、1H)。
【0482】
実施例64
【化107】
【0483】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(5−メチルスルホニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:[(3R,3aR,6R,6aS)−3−(1−アリル−6−クロロ−5−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン2,2,2−トリフルオロ酢酸
(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(25μL、0.158mmol)、ヨウ化銅(I)(4.0mg、0.021mmol)、三塩基性リン酸カリウム(69.7mg、0.328mmol)、4,6−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(42.7mg、0.204mmol)および[(3R,3aR,6R,6aS)−3−(1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(84mg、0.145mmol)のジオキサン(1.0mL)中混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して100℃とした。6時間後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を分取シリカプレート(1000u1枚、1:1EtOAc/ヘキサンで展開)で精製した。得られた固体(86.4mg、0.131mmol)をTFA(1.0mL)およびDCM(1.0mL)に溶かし、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を溶媒留去して油状物を得て、それをエタノールおよびベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。LC−MS:C2635ClNSiの計算値:558.22、実測値m/e:559.27(M+H)(Rt1.15/2分)。
【0484】
段階B:[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[1−アリル−6−クロロ−5−(5−メチルスルホニル−4,6−ジヒドロピロロ−[3,4−c]ピラゾール−2−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[1−アリル−6−クロロ−5−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ−[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン2,2,2−トリフルオロ酢酸(86.4mg、0.128mmol)およびメタンスルホニルクロライド(16μL、0.205mmol)のDCM(1.0mL)中混合物を氷冷し、それにトリエチルアミン(91μL、0.653mmol)を加えた。20分後、反応混合物をEtOAc(30mL)、水(20mL)および2N HCl(2mL)で希釈した。EtOAc層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を分取シリカプレート(1000u2枚、1:1EtOAc/ヘキサンで展開)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2737ClNSSiの計算値:636.20、実測値m/e:637.13(M+H)(Rt1.35/2分)。
【0485】
段階C:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(5−メチルスルホニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
酢酸パラジウム(2.5mg、0.011mmol)およびDPPP(1.6mg、0.0039mmol)のエタノール(0.1mL)中混合物を窒素下に20分間撹拌した。得られた暗色懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.476mmol)および[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[1−アリル−6−クロロ−5−(5−メチルスルホニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(50.6mg、0.079mmol)のエタノール(0.9mL)中混合物に加えた。反応液を窒素雰囲気下に室温で2.5時間撹拌した。その反応混合物を分取シリカプレート(1000u1枚、5%MeOH/DCMで展開)で直接精製した。得られた固体を1M TBAF/THF(0.1mL、0.1mmol)に溶かし、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し(5mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をメタノール(1.0mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。LC−MS:C1819ClNSの計算値:482.08、実測値m/e:483.12(M+H)(Rt0.97/2分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.92(s、1H)、7.86(s、1H)、5.56(m、1H)、4.61(s、4H)、4.47(dd、1H)、4.29(m、1H)、4.18−4.10(m、2H)、3.90(dd、1H)、3.60(dd、1H)および3.02(s、3H)。
【0486】
表10.実施例64における方法に従って製造した化合物
【表14】
【0487】
実施例66
【化108】
【0488】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]−ピラゾール−5−イル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:1−[5−[2−[[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]−1−アリル−6−クロロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール
Ruphosインドリンプレ触媒(12.6mg、0.017mmol、Strem)、1−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール2,2,2−トリフルオロ酢酸(102mg、0.346mmol)、三塩基性リン酸カリウム(184mg、0.865mmol)および[(3R,3aR,6R,6aS)−3−(1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(100mg、0.173mmol)のジオキサン(1.0mL)中混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して110℃とした。18時間後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を分取シリカプレート(1000u1枚、EtOAcで展開および溶離)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C3043ClNSiの計算値:630.28、実測値m/e:631.27(M+H)(Rt1.36/2分)。
【0489】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.7mg、0.003mmol)、1,3−ジメチルバルバツール(barbaturic)酸(10.2mg、0.066mmol)および1−[5−[2−[[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]−1−アリル−6−クロロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール(20.6mg、0.033mmol)のエタノール(0.5mL)中混合物を油浴で窒素雰囲気下に加熱して50℃として18時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、分取シリカプレート(1000u1枚、5%MeOH/DCMで展開)で直接精製した。得られた固体(18mg、0.030mmol)を1M TBAF/THF(0.1mL、0.1mmol)に溶かし、室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し(5mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をメタノール(1.0mL)に溶かし、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配で溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。LC−MS:C2125ClNの計算値:476.16、実測値m/e:477.23(M+H)(Rt1.01/2分)H NMRδ(ppm)(CDOD):7.66(s、1H)、7.45(s、1H)、5.42(m、1H)、4.95(m、1H)、4.48(dd、1H)、4.28(m、1H)、4.16−4.08(m、6H)、3.90(dd、1H)、3.58(dd、1H)および1.20(s、6H)。
【0490】
実施例67
【化109】
【0491】
(3R,3aR,6R,6aR−6−((6−クロロ−5−(4−((1−(シクロプロピルスルホニルピペリジン−4−イル)エチニル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−5−(4−(ピペリジン−4−イルエチニル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(33mg、0.045mmol)の脱水ジクロロメタン(1.00mL)中溶液を撹拌しながら、それにDIEA(0.016mL、0.091mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロライド(14.6mg、0.113mmol)を加えた。2時間後、混合物をBiotage(商標名)10GシリカゲルSNAPカートリッジに直接負荷し、直線勾配:25カラム体積かけての0%から50%EtOAc/[1:1ヘキサン/DCM]を用いた。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、無色油状物を得た。得られた無色油状物をギ酸(1.0mL)に溶かし、飽和KHSO水溶液(0.25mL)を加え、混合物を50℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(120mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮して白色固体を得て、それをメタノール(5mL)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(3N、1.0mL)で処理した。10分間撹拌後、混合物を1N HCl水溶液(3.0mL)で中和し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)に投入した。その水系混合物を酢酸エチルで抽出した(60mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた白色固体をアセトニトリル/水混合物に溶かし、冷却して−78℃とし、凍結乾燥して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2829ClNSの計算値:584.15、実測値m/e:585.14(M+H)(Rt1.95/4分);H NMRδ(ppm)(CDOD):7.78(s、1H)、7.60(d、J=4.3Hz、2H)、7.45(d、J=4.3Hz、2H)、5.52(q、J=5.5Hz、1H)、4.95(t、J=5.5Hz、1H)、4.45(t、J=5.0Hz)、4.27(m、1H)、4.15(dd、J=10.0、6.0Hz、1H)、4.09(dd、J=10.0、6.0Hz、1H)、3.88(dd、J=8.0、7.0Hz、1H)、3.59(m、4H)、3.21(m、2H)、2.88(m、1H)、2.49(m、1H)、2.03(m、2H)、1.80(m、2H)、1.03(m、4H)。
【0492】
表11.実施例67における方法に従って製造した化合物
【表15】
【0493】
実施例72
【化110】
【0494】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((5−(3′,4′−ジフルオロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル)−4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
脱水ジメチルアセトアミド(0.4mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ−[3,2−b]フラン−3−オール(15.0mg、0.030mmol)および1−ブロモ−2−(メチルスルホニル)−ベンゼン(8.47mg、0.036mmol)をNでパージし、次にクロロ[(トリ−tert−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(3.08mg、0.006mmol)およびリン酸三カリウム(0.09mL、0.09mmol)をN気流下に加えた。混合物を加熱して80℃として終夜経過させた。得られた残留物をDMA 0.5mLで希釈し、濾過し、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う質量分析直結逆相LCによって精製して、標題生成物を得た。LC−MS:C2522ClNSの計算値:527.09、実測値m/e:528.09(M+H)(Rt0.62/2.00分)。
【0495】
表12.実施例72における方法に従って製造した化合物
【表16】
【0496】
実施例106
【化111】
【0497】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(3′−フルオロ−5′−メトキシ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
脱水ジオキサン(0.4mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチル−シリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(40mg、0.063mmol)および1−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシベンゼン(15.62mg、0.076mmol)をNでパージし、クロロ[(トリ−tert−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(6.5mg、0.013mmol)およびリン酸三カリウム(0.191mL、0.191mmol)をN気流下に加えた。混合物を加熱して60℃として終夜経過させた。次に、粗混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物に1:1CHClおよびTFA 1mLを加え、溶液を2時間撹拌した。次に、減圧下に溶媒留去して、琥珀色残留物を得た。残留物をDMSO 1.5mLで希釈し、濾過し、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う質量分析直結逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。LC−MS:C2521ClFNの計算値:497.12、実測値m/e:498.11(M+H)(Rt1.03/2.00分)。
【0498】
表13.実施例106における方法に従って製造した化合物
【表17】
【0499】
実施例153
【化112】
【0500】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(2−フルオロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(40mg、0.072mmol)および(2−フルオロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル)ボロン酸(18.72mg、0.087mmol)の脱水ジオキサン(0.4mL)中混合物をNでパージし、クロロ[(トリ−tert−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(7.4mg、0.014mmol)およびリン酸三カリウム(0.217mL、0.217mmol)をN気流下に加えた。混合物を25℃で終夜撹拌した。粗混合物をDCMで抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物に1:1CHClおよびTFA 1mLを加え、反応混合物を2時間撹拌した。次に、減圧下に溶媒留去して琥珀色残留物を得た。残留物をDMSO 1.5mLで希釈し、濾過し、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う質量分析直結逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。LC−MS:C2419ClFNの計算値:、467.10、実測値m/e:468.11(M+H)(Rt0.76/2.00分)。
【0501】
表14.実施例153における方法に従って製造した化合物
【表18】
【0502】
実施例175
【化113】
【0503】
(3R)−1−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]ピロリジン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸
(3R)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−オール(3.3251g、11.50mmol)および(3R,3aR,6R,6aR)−6−[(6−クロロ−5−ヨード−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(4.10g、9.68mmol)のジオキサン(78.0mL)および水(10.0mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに水酸化リチウム(9.0mL、27.0mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(798.5mg、0.978mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。3時間後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物に追加の水酸化リチウム(0.7mL、2.1mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(10.2mg、0.012mmol)を加え、脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。2.5時間後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物をEtOAc(600mL)と水(300mL)との間で分配した。反応混合物を分配した後に固体が沈殿し、減圧濾過によってそれを除去した。後処理途中に両方の層からさらなる固体沈殿がある場合には、必要に応じて水層および有機層を再度濾過した。生成物がもはや水層に残らなくなるまで、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗緑色残留物を得た。この取得物(DMSOで負荷)を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、17分間10%から60%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に2分間60%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う(20mL/分)分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS:C2223ClNの計算値:458.14、実測値m/e:459.1(M+H)(Rt1.14/4分);H NMRδ(ppm)(500MHz、CDOD):7.96(s、1H)、7.53−7.56(m、2H)、6.67−6.70(m、2H)、5.58(q、J=5.3Hz、1H)、4.97(t、J=5.2Hz、1H)、4.58(tt、J=4.7、2.5Hz、1H)、4.47(t、J=5.0Hz、1H)、4.29(ddd、J=8.9、6.8、5.1Hz、1H)、4.17(dd、J=10.3、5.5Hz、1H)、4.14(dd、J=10.2、4.7Hz、1H)、3.90(dd、J=8.3、6.8Hz、1H)、3.52−3.62(m、3H)、3.45(td、J=8.7、3.5Hz、1H)、3.29−3.35(広いm、1H)2.17−2.24(m、1H)、2.05−2.10(m、1H)。
【0504】
表21.実施例175における方法に従って製造した化合物
【表19】
【0505】
実施例185
【化114】
【0506】
(3S)−1−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]ピロリジン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸
段階A:(3S)−1−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]ピロリジン−3−オール
40mLバイアル中、2−(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)−1−フェニル−1H−ピロール(21.2mg、0.074mmol)およびPd(dba)(62.3mg、0.068mmol)を合わせ、排気し(3回)、窒素下に置いた。ジオキサン(1.0mL)をバイアルに加えて暗色溶液を得て、それを室温で撹拌した。(3R,3aR,6R,6aR)−6−[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび(S)−3−ヒドロキシピロリジン(101.2mg、1.162mmol)のジオキサン(3.0mL)中溶液にリン酸三カリウム(1.1mL、2.200mmol)を加えた。触媒溶液を40分間撹拌した後に、この二相混合物を触媒溶液に注射器によって移した。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して110℃とした。17時間後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mLで2回)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、琥珀色残留物を得た。残留物をEtOAcに溶かし、1000ミクロン20cm×20cmシリカゲルプレート3枚に負荷し、それを80%EtOAc/ヘキサンを用いて展開した。生成物帯域を含むシリカを回収し、EtOAc(125mL)で溶離した。減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を琥珀色残留物として得た。LC−MS:C2837ClNSiの計算値:588.22、実測値m/e:589.14(M+H)(Rt1.42/2分)。
【0507】
段階B:(3S)−1−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]ピロリジン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸
(3S)−1−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ]−6−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]ピロリジン−3−オール(114.8mg、0.195mmol)のジクロロメタン(1.2mL)中溶液を撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(1.2mL、15.58mmol)を加えた。反応混合物は琥珀色溶液であり、それを室温で撹拌した。1.25時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して琥珀色残留物を得た。残留物(MeOHで負荷)を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、17分間10%から60%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に2分間60%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う(20mL/分)分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS:C2223ClNの計算値:458.14、実測値m/e:459.1(M+H)(Rt0.88/2分);H NMRδ(ppm)(500MHz、CDOD):8.04(s、1H)、7.55(d、J=8.3Hz、2H)、6.71(d、J=8.3Hz、2H)、5.60(q、J=5.3Hz、1H)、4.97(t、J=5.3Hz、1H)、4.56−4.59(m、1H)、4.47(t、J=5.0Hz、1H)、4.29(ddd、J=8.9、6.8、5.1Hz、1H)、4.13−4.19(m、2H)、3.90(dd、J=8.3、6.7Hz、1H)、3.52−3.61(m、3H)、3.45(td、J=8.2、3.3Hz、1H)、3.29−3.35(広いm、1H)、2.16−2.23(m、1H)、2.05−2.10(m、1H)。
【0508】
表22.実施例185における方法に従って製造した化合物
【表20】
【0509】
実施例200
【化115】
【0510】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
バイアル中、[(3R,3aR,6R,6aS)−3−[[6−クロロ−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(31.8mg、0.057mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム1.0M THF中溶液(0.6mL、0.600mmol)を合わせた。反応混合物は明琥珀色溶液であり、それを室温で撹拌した。3.5時間後、反応混合物をEtOAc(40mL)と水(40mL)との間で分配した。水層をEtOAc(20mLで2回)およびブライン数ミリリットルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(20mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、淡黄色残留物を得た。残留物(DMSO/MeOHで負荷)を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、17分間20%から80%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に2分間80%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う(20mL/分)分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS:C2223ClNの計算値:442.14、実測値m/e:443.19(M+H)(Rt1.09/2分);H NMRδ(ppm)(500MHz、CDOD):8.01(s、1H)、7.54−7.56(m、2H)、6.72−6.74(m、2H)、5.59(q、J=5.4Hz、1H)、4.97(t、J=5.3Hz、1H)、4.48(t、J=5.0Hz、1H)、4.27−4.31(m、1H)、4.13−4.19(m、2H)、3.88−3.91(m、1H)、3.60(dd、J=9.1、7.6Hz、1H)、3.37−3.40(m、4H)、2.08−2.10(m、4H)。
【0511】
実施例201
【化116】
【0512】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−(4−ピロール−1−イルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
40mLバイアル中、(3R)−1−[4−[2−[[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ]−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]フェニル]ピロリジン−3−オール(229.7mg、0.401mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム1.0M THF中溶液(4.2mL、4.20mmol)を合わせた。反応混合物は琥珀色溶液であり、室温で撹拌した。1.25時間後、反応混合物をEtOAc(100mL)と水(50mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、黄色残留物を得た。この取得物(DMSO/MeOHで負荷)を、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、17分間10%から60%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に2分間60%アセトニトリル/水+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う(20mL/分)分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た。LC−MS:C2219ClNの計算値:438.11、実測値m/e:439.18(M+H)(Rt1.14/2分);H NMRδ(ppm)(500MHz、CDOD):7.87(s、1H)、7.77(d、J=8.3Hz、2H)、7.60(d、J=8.3Hz、2H)、7.28(d、J=2.5Hz、2H)、6.33(d、J=2.5Hz、2H)、5.57(q、J=5.6Hz、1H)、4.98(t、J=5.3Hz、1H)、4.48(t、J=5.1Hz、1H)、4.28−4.32(m、1H)、4.18(dd、J=10.3、5.8Hz、1H)、4.13(dd、J=10.6、4.7Hz、1H)、3.91(dd、J=8.3、6.7Hz、1H)、3.61(dd、J=9.0、7.6Hz、1H)。
【0513】
実施例202
【化117】
【0514】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル]ピロリジン−3−イル]フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール;2,2,2−トリフルオロ酢酸(先に溶出する異性体)
段階A:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]フェニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(147.1mg、0.266mmol)および3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン(94.6mg、0.266mmol)のジオキサン(2.1mL)中溶液を撹拌しながら、それにリン酸三カリウム2.0M水溶液(0.6mL、1.200mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(25.2mg、0.031mmol)を加えた。反応混合物を脱気し(3回)、窒素下に置いてから、加熱して80℃とした。18時間後、反応混合物を冷却して室温としてから、EtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(30mLで1回)、MgSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、黄色残留物を得た。残留物をDCMに溶かし、5gシリカ固体負荷カートリッジに負荷し、30mL/分で100%ヘキサン(5CV)、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配(50CV)、70%EtOAc/ヘキサン(35CV)という溶離を行うことでISCO Rおよび12gシリカカラム(CV=16.8mL)を用いて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を黄色残留物として得た。LC−MS:C3038ClFSiの計算値:654.23、実測値m/e:655.32(M+H)(Rt1.37/2分)。
【0515】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−[[6−クロロ−5−[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ]−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール:2,2,2−トリフルオロ酢酸(先に溶出する異性体)
前段階からのラセミ体生成物取得物を、次の方法:AD20×250mmカラム、15%MeOH(0.05%NHOH)/CO、70mL/分、100バール、21nm、35℃、MeOHでのサンプル負荷を用いて分離した。先に溶出する異性体を含む分画を合わせ、溶媒留去して、(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]フェニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールの先に溶出する異性体を無色残留物として得た。(3R,3aR,6R,6aR)−6−[6−クロロ−5−[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]フェニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(前記の先に溶出する異性体、8.8mg、0.013mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して、紫色残留物を得た。残留物(MeOHで負荷)を、30×100mmSunfire(商標名)カラムを用い、10分間10%から90%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配を用いて溶離を行う(20mL/分)分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2424ClFの計算値:524.14、実測値m/e:525.31(M+H)(Rt0.69/2分);H NMRδ(ppm)(400MHz、CDOD):7.72(s、1H)、7.53−7.56(m、2H)、7.33−7.36(m、2H)、5.44(q、J=5.3Hz、1H)、4.86(t、J=5.2Hz、1H)、4.37(t、J=5.0Hz、1H)、4.18(ddd、J=8.9、6.8、5.1Hz、1H)、4.06(dd、J=10.1、5.6Hz、1H)、4.01(dd、J=10.3、4.8Hz、1H)、3.89−4.02(広いm、2H)、3.80(dd、J=8.3、6.8Hz、1H)、3.65−3.75(広いm、1H)、3.53−3.62(m、1H)、3.49(t、J=8.7Hz、1H)、3.41−3.51(広いm、2H)、3.21−3.31(広いm、1H)、2.42−2.50(m、1H)、2.08−2.18(m、1H)。
【0516】
表23.実施例202における方法に従って製造した化合物
【表21】
【0517】
実施例204
【化118】
【0518】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((5−(4′−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
メチルボロン酸(174mg、2.90mmol)、(3R,3aR,6R,6aR)−6−((5−(4′−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(150mg、0.290mmol)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(86mg、0.116mmol)を固体としてマイクロ波管に加え、次に脱気した1,4−ジオキサン(2mL)および2M炭酸カリウム水溶液(1741μL、3.48mmol)を加えた。管を密閉し、マイクロ波で加熱して140℃として30分間経過させた。反応液の有機相を除去し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物をDMSO(2mL)で希釈し、30×150mmSunfire(商標名)カラムを用い、5%から100%アセトニトリル/水+0.05%TFA勾配と次に100%アセトニトリル+0.05%TFAフラッシュで溶離を行う分取HPLC逆相(C−18)によって精製した。所望の分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、水/アセトニトリルから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2724の計算値:496.19、実測値m/e:497.24(M+H)(Rt0.79/2.5分);H NMRδ(ppm)((CDSO):
表24.実施例204における方法に従って製造した化合物
【表22】
【0519】
実施例212
【化119】
【0520】
(1R,2R)−2−(4−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(60mg、0.103mmol)、トリフルオロ((1R,2R)−2−(メトキシカルボニル)シクロプロピル)ホウ酸カリウム(30mg、0.146mmol)および炭酸セシウム(101mg、0.309mmol)をジオキサン(1.0mL)および水(0.1mL)中で窒素下に置いた。ドライアイス/アセトン浴で冷却した。次に、クロロ−(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジイソプロポキシ−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(16mg、0.022mmol)を冷凍混合物に加えた。氷浴を外し、混合物を90℃で4.5時間撹拌した。次に、混合物を放冷して室温とし、水(25mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、15カラム体積かけての0%から100%酢酸エチル/[1:1ヘキサン/DCM]で溶離する12gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をDCM(1.0mL)およびTFA(1.0mL)に溶かした。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(70mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(70mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、15カラム体積かけての0%から10%メタノール/DCMで溶離する12gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた油状フィルム状物をアセトニトリル/水に溶かし、−78℃で冷凍し、凍結乾燥して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2322ClNの計算値:471.12、実測値m/e:471.98(M+H)(Rt1.12および3.04/4分)。
【0521】
表25.実施例212における方法に従って製造した化合物
【表23】
【0522】
実施例219
【化120】
【0523】
4−(4−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキサイド
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(98mg、0.166mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに窒素下に室温でm−CPBA(77重量%、37mg、0.166mmol)を加えた。1時間後、追加のm−CPBA(98mg、0.166mmol)を加えた。30分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(40mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、20カラム体積にわたり0%から10%メタノール/DCMで溶離を行う24gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル/水に溶かし、−78℃で冷凍し、凍結乾燥して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2322ClNSの計算値:503.09、実測値m/e:503.95(M+H)(Rt2.58/4分)。
【0524】
表26.実施例219における方法に従って製造した化合物
【表24】
【0525】
実施例221
【化121】
【0526】
4−(4−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキサイド
4−(4−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキサイド(5mg、0.010mmol)をメタノール(1.0mL)中で窒素下に置いた。DCM数滴を加えて固体を溶かした。次に、10%Pd(C)(10mg、9.92μmol)を加え、軽い減圧と次に水素ガス導入を行った(3回)。反応混合物を1気圧水素ガス下に室温で1.5時間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、10カラム体積にわたり0%から10%メタノール/DCMで溶離を行う20gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2324ClNSの計算値:505.09、実測値m/e:505.98(M+H)(Rt2.58/4分)。
【化122】
【0527】
実施例222
【化123】
【0528】
4−(4−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキサイド
段階A:2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−5−(4−(3.6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(500mg、0.672mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル(250mg、10.8mmol)および1M三塩基性リン酸カリウム水溶液(2.02mL、2.02mmol)をジオキサン(7.0mL)中、窒素下に置いた。ドライアイス/アセトン浴で冷却し、高真空と次に窒素導入を行った(3回)。冷凍混合物に[1,1′−ビス(ジフェニル(diphyenyl)ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(55mg、0.067mmol)を加え、高真空と次に窒素導入を行った(3回)。氷浴を外し、混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し(100mLで2回)、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた暗色油状物を、20カラム体積にわたって0%から40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う40gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
【0529】
段階B:4−(4−(2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキサイド
2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−5−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(389mg、0.543mmol)のDCM(5.00mL)中溶液を撹拌しながら、それに窒素下に室温でm−CPBA(77重量%、282mg、1.629mmol)を少量ずつ1.5時間かけて加えた。2時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、20カラム体積かけて0%から100%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う40gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた油状物をアセトニトリル/水に溶かし、−78℃で冷凍し、凍結乾燥して乾固させて、所望の生成物を白色固体として得た。LC−MS:C3550ClNSSiの計算値:747.26、実測値m/e:748.32(M+H)(Rt1.58/2分)。
【0530】
段階C:4−(4−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキサイド
窒素下に4−(4−(2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキサイド(50mg、0.067mmol)の脱水THF(0.7mL)中溶液を撹拌しながら、それに室温で1Mジボラン/THF(0.08mL、0.08mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、追加量の1Mジボラン/THF(0.16mL、0.16mmol)を加えた。混合物を17時間撹拌し、5M NaOH水溶液(20μL、0.100mmol)および30%過酸化水素水溶液(10μL、11mg、0.100mmol)を予め混合した溶液を加えた。20時間後、混合物を飽和チオ亜硫酸ナトリウム水溶液(20mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、20カラム体積かけて0%から100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う12gシリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィー精製を行った。所望の生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた油状フィルム状物をDCM(1.0mL)およびTFA(1.0mL)に溶かした。混合物を17時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られたフィルム状物について、10%から90%アセトニトリル/水(0.05%TFA含有)で溶離を行うGilson逆相分取HPLCを用いるクロマトグラフィー精製を行った所望の生成物分画を合わせ、−78℃で冷凍し、凍結乾燥して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS:C2324ClNSの計算値:521.10、実測値m/e:522.28(M+H)(Rt1.58/2分)。
【0531】
表27.実施例222における方法に従って製造した化合物
【表25】
【0532】
実施例224
【化124】
【0533】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−ヨード−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(30mg、0.071mmol)および(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)ボロン酸(24.4mg、0.085mmol)のDMF(0.4mL)中混合物をNでパージし、クロロ[(トリ−tert−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(7.4mg、0.014mmol)およびリン酸三カリウム(0.212mL、0.212mmol)をN気流下に加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。残留物をDMSO 1.5mLで希釈し、濾過し、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う質量分析直結逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。LC−MS:C2526ClFの計算値:538.16、実測値m/e:539.16(M+H)(Rt0.82/2.00分)。
【0534】
表28.実施例224における方法に従って製造した化合物
【表26】
【0535】
実施例305
【化125】
【0536】
5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニトリル
PdOAc(15.48mg、0.069mmol)および1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(32.7mg、0.069mmol)のDMAc(0.25mL)中混合物を硫酸(6.76mg、0.069mmol)で処理し、80℃で30分間撹拌した。次に、(3R,3aR,6R,6aR)−6−((5−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(中間体8、40mg、0.069mmol)およびジシアノ亜鉛(9.71mg、0.083mmol)のDMAc(0.25mL)中溶液を反応に加え、反応液を加熱して120℃として16時間経過させた。残留物をDMF 0.7mLで希釈し、濾過し、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う質量分析直結逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:C2520の計算値:440.15、実測値m/e:441.15(M+H)(Rt0.58/2.00分)。
【0537】
実施例306
【化126】
【0538】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3.2−b]フラン−3−オール
段階A:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
2ドラムバイアルに(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(中間体3、300mg、0.542mmol)、4−フェニルピペリジン(96mg、0.596mmol)、L−プロリン(12.47mg、0.108mmol)、ヨウ化第一銅(10.32mg、0.054mmol)、炭酸カリウム(150mg、1.083mmol)およびDMSO(1354μL)を入れた。窒素下に反応バイアルを70℃に設定した加熱ブロックに入れ、加熱して90℃として16時間経過させた。反応を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮した。得られた残留物を、メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙赤色ロウ状固体として得た。LC−MS:C2939ClNSiの計算値:586.24、実測値m/e:587.44(M+H)(Rt1.41/2分)。
【0539】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3.2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(77mg、0.131mmol)のジクロロメタン(2mL)中室温溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。4時間後に反応液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO水溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮した。この取得物を、流量25mL/分でアセトニトリル/水の直線勾配を用い、0.16%TFAで緩衝する19×50mmWaters Sunfire C18カラム(粒径5μ)での逆相HPLCによって精製した。所望の分画を濃縮して、標題化合物を白色粘稠固体として得た。LC−MS:C2325ClNの計算値:456.16、実測値m/e:457.33(M+H)(Rt1.08/2分)。H NMRδ(ppm)(DMSO):7.76(s、1H)、7.30−7.28(m、4H)、7.19(m、1H)、5.38(q、1H)、4.80(t、1H)、4.33(t、1H)、4.14−4.09(m、2H)、3.85(m、1H)、3.74(m、1H)、3.59(d、2H)、3.40(t、1H)、2.85(t、2H)、2.68(m、1H)、1.85(m、4H)。
【0540】
表29.実施例306における方法に従って製造した化合物
【表27】
【0541】
実施例311
【化127】
【0542】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−シクロプロピルチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:2−(2−(((3R,6R)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ))−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−4−シクロプロピルチアゾロ[4,5−c]ピリジン
[(3R,3aR,6R,6aS)−3−(1−アリル−6−クロロ−5−ヨード−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−6−イル]オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(500.0mg、0.865mmol、中間体5)、4−シクロプロピルチアゾロ[4,5−c]ピリジン(183.0mg、1.038mmol)、炭酸セシウム(1.409g、4.33mmol)およびヨウ化銅(I)(99.0mg、0.519mmol)の脱気DMF(3.2mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(200.0mg、0.173mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に置き、加熱して100℃として3時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(80mL)に加えた。混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した(30mLで2回)。濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物について、40gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。LC−MS:C2732ClNSSiの計算値:585.16、実測値m/e:586.17(M+H)(Rt1.18/1.8分)。
【0543】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(4−シクロプロピルチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
脱水THF(0.3mL)に溶かした2−(2−(((3R,6R)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−4−シクロプロピル−チアゾロ[4,5−c]ピリジン(20.0mg、0.034mmol)の溶液に1M TBAF/THF(0.07mL、0.070mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応溶液を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物について、4gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から15%MeOH/DCM勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。LC−MS:C2118ClNSの計算値:471.08、実測値m/e:472.01(M+H)(Rt1.02/1.8分)。
【0544】
表30.実施例311における方法に従って製造した化合物
【表28】
【0545】
実施例314
【化128】
【0546】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(中間体3、100.0mg、0.181mmol)、シクロペンタ−1−エン−1−イルボロン酸(30.3mg、0.270mmol)および三塩基性リン酸カリウム(115.0mg、0.542mmol)の脱気20%水/ジオキサン(1.85mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(41.7mg、0.036mmol)を加えた。反応混合物をN下に置き、加熱して85℃として10時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とした。下層の水層を抜き取り、廃棄した。残った反応混合物を減圧下に溶媒留去した。12gシリカRediSepR(登録商標)Goldカラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C2332ClNSiの計算値:493.18、実測値m/e:494.23(M+H)(Rt1.67/2.0分)。
【0547】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
脱水DCM(0.55mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(15mg、0.030mmol)に、TFA(0.55mL、7.13mmol)を加えた。溶液を室温で54時間撹拌した。反応溶液を減圧下に溶媒留去した。4gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から20%(1%NHOH/MeOH)/DCM勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C1718ClNの計算値:363.10、実測値m/e:364.11(M+H)(Rt1.20/2.0分)。
【0548】
表31.実施例314における方法に従って製造した化合物
【表29】
【0549】
実施例316
【化129】
【0550】
3−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキサイド
段階A:3−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキサイド
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(中間体3、100.0mg、0.181mmol)、2,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキサイド(スルホレン、22.4mg、0.190mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.0mg、9.0μmol)およびトリエチルアミン(0.03mL、0.226mmol)の脱水トルエン(0.3mL)中懸濁液にTBABr(58.2mg、0.181mmol)を加えた。混合物をN下に室温で12日間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)に加え、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。12gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C2230ClNSSiの計算値:543.13、実測値m/e:544.16(M+H)(Rt1.30/2.0分)。
【0551】
段階B:3−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキサイド
脱水DCM(0.2mL)中の3−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキサイド(24mg、0.044mmol)に、TFA(0.2mL、2.60mmol)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。反応溶液を飽和NaHCO(11mL)に加え、EtOAcで抽出した(14mLで2回)。有機層を合わせ、NaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。4gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から15%MeOH/DCM勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C1616ClNSの計算値:413.04、実測値m/e:413.95(M+H)(Rt0.61/2.0分)。
【0552】
実施例317
【化130】
【0553】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(中間体3、100.0mg、0.181mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体45、61.2mg、0.270mmol)および三塩基性リン酸カリウム(115.0mg、0.542mmol)の脱気20%水/ジオキサン(1.85mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(41.7mg、0.036mmol)を加えた。反応混合物をN下に置き、85℃で10時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした。下層の水層を抜き取り、廃棄した。残った反応混合物を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物について、12gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。LC−MS:C2332ClNSSiの計算値:525.15、実測値m/e:526.17(M+H)(Rt1.64/2.0分)。
【0554】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
脱水DCM(0.45mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(74mg、0.141mmol)に、TFA(0.45mL、5.84mmol)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。反応溶液を飽和NaHCO(35mL)に加え、EtOAcで抽出した(45mLで2回)。有機層を合わせ、NaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。12gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から10%MeOH/DCM勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C1718ClNSの計算値:395.07、実測値m/e:395.90(M+H)(Rt0.84/2.0分)。
【0555】
実施例318
【化131】
【0556】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−6−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(中間体46、100.0mg、0.184mmol)、4−ビフェニルボロン酸(54.8mg、0.277mmol)および三塩基性リン酸カリウム(117.0mg、0.553mmol)の脱気20%水/ジオキサン(1.44mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(42.6mg、0.037mmol)を加えた。反応混合物をN下に85℃で撹拌した。2時間後、追加のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(42.6mg、0.037mmol)を加えた。反応混合物をN下に85℃でさらに7時間加熱し、冷却して室温とし、下層の水層を抜き取り、廃棄した。残った反応混合物をEtOAc(50mL)に加え、濾過し、得られた固体をEtOAcで洗浄した(15mLで2回)。濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物について、24gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。LC−MS:C3649Siの計算値:659.32、実測値m/e:660.13(M+H)(Rt1.58/2.0分)。
【0557】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
脱水DCM(1.23mL)中の6−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(26.0mg、0.039mmol)に、TFA(0.91mL、11.82mmol)を加えた。溶液を室温で52時間撹拌した。反応溶液を減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc(35mL)で抽出し、1N NaOH(6.0mL、6mmol)および水(10mL)で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。LC−MS:C2421の計算値:415.15、実測値m/e:416.16(M+H)(Rt1.34/2.0分)。
【0558】
表32.実施例318における方法に従って製造した化合物
【表30】
【0559】
実施例320
【化132】
【0560】
(3R,3aR,6R,6aR)−6−((2−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−7H−プリン−8−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
段階A:2−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−8−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチル)ジメチルシリル)オキシ)ヘキサフドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン
8−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチル−シリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン(中間体47、50.0mg、0.092mmol)、4−ビフェニルボロン酸(27.3mg、0.138mmol)および三塩基性リン酸カリウム(58.6mg、0.276mmol)の脱気20%水/ジオキサン(0.72mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(21.3mg、0.018mmol)を加えた。反応混合物をN下に85℃で2.5時間撹拌し、追加のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(21.3mg、0.018mmol)を加えた。反応混合物をN下に85℃でさらに3.5時間加熱し、冷却して室温とした。下層の水層を抜き取り、廃棄した。残った反応混合物をEtOAc(25mL)に加え、濾過した。得られた固体をEtOAcで洗浄した(10mLで2回)。濾液を減圧下に溶媒留去して残留物を得た。得られた残留物について、12gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から80%EtOAc/ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。LC−MS:C3548Siの計算値:660.32、実測値m/e:661.61(M+H)(Rt1.85/2.0分)。
【0561】
段階B:(3R,3aR,6R,6aR)−6−((2−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−7H−プリン−8−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
脱水DCM(1.8mL)中の2−([1,1′−ビフェニル]−4−イル)−8−(((3R,3aR,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン(38.0mg、0.057mmol)に、TFA(1.33mL、17.25mmol)を加えた。溶液を室温で22時間撹拌した。反応溶液を冷却して0℃とし、1N NaOH(18.2mL、18.2mmol)およびEtOAc(60mL)を加えた。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。12gシリカRediSep R(登録商標)Goldカラムを用い、0%から15%MeOH/DCM勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。LC−MS:C2320の計算値:416.15、実測値m/e:417.36(M+H)(Rt0.93/2.0分)。
【0562】
表33.実施例320における方法に従って製造した化合物
【表31】
【0563】
表34.実施例1における方法に従って製造した化合物
【表32】
【0564】
表35.実施例106における方法に従って製造した化合物
【表33】
【0565】
表36.実施例153における方法に従って製造した化合物
【表34】
【0566】
実施例345
【化133】
【0567】
3−(4−(6−クロロ−2−(((3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−3−メチル)チエタン1.1−ジオキサイド
段階A
ジクロロメタン(25mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(1226mg、5mmol)に0℃でN雰囲気下に、トリエチルアミン(4.18mL、30mmol)、p−TsCl(2145mg、11.25mmol)およびDMAP結晶数個を加えた。反応混合物を16時間かけて昇温させて室温とし、EtOAc(150mL)および飽和NHCl水溶液(150mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NHCl水溶液(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。得られた粗取得物を、Isco(商標名)システム、120g goldカートリッジ、85mL流量、0/100(2分)から30/70(15分)から30/70(20分)100/0(32分−合計運転時間)のEtOAc/ヘキサンによって精製した。合わせた生成物含有分画を濃縮して、ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸)2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルを白色固体として得た。
【0568】
段階B
肉厚管中、ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸)2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイル(540mg、0.976mmol、段階Aから)のDMF(10mL)中溶液にN雰囲気下に、硫化ナトリウム(90mg、1.153mmol)を1回で加えた。反応液を加熱して100℃として4時間経過させ、冷却して室温とし、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を水(75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。得られた粗3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルチエタンを次の段階で用いた。
【0569】
段階C
ジクロロメタン(10mL)中の粗3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルチエタン(200mg、段階Bから)にN雰囲気下に0℃で、高撹拌しながらmCPBA(507mg、70%)を1回で加えた。反応液を5時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、EtOAc(50mL)で希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)を加えることで反応停止した。水層を分離し、EtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)/飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)の混合物、次にブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。得られた粗3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルチエタン1,1−ジオキサイドを次の段階で用いた。
【0570】
段階D
肉厚管中のピナコールジボロネート(250mg、0.986mmol)、酢酸カリウム(242mg、2.466mmol)およびPdCl(dppf)−CHCl付加物(67mg、0.082mmol)に、3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルチエタン1,1−ジオキサイド(226mg、段階Cから)のDMF(5mL)中溶液を加えた。管をNで流し、キャップを施し、加熱して90℃として4時間経過させた。次に、反応液を冷却して室温とし、EtOAc(30mL)および水(20mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。得られた粗取得物をIsco(商標名)システム、40g goldカートリッジ、流量40mL、勾配−0/100(1分)から50/50(19分)から50/50(21分−合計運転時間)のEtOAc/ヘキサンによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、3−メチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)チエタン1,1−ジオキサイドを白色固体として得た。
【0571】
段階E
肉厚管中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−((6−クロロ−5−ヨード−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(100mg、0.236mmol)、LiOH(29.7mg、0.708mmol)およびPdCl(dppf)−CHCl付加物(38.6mg、0.047mmol)の溶液にNを流した。次に、水(0.5mL)を加え、次に3−メチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)チエタン1,1−ジオキサイド(114mg、段階Dから)のジオキサン(3.5mL)中溶液を加えた。管にNを流し、予熱して72℃とした熱油浴に入れ、加熱して80℃として3時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(30mL)および水(20mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。得られた粗取得物を、Isco(商標名)システム、24g goldカートリッジ、30mL流量、勾配−40/60(1分)から100/0(15分)から100/0(19分−合計運転時間)のEtOAc/ヘキサンによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS:実測値m/e:492.37(M+H)(Rt0.85/2分)。
【0572】
生物例1
AMPKSAMSF(イン・ビトロAMPK活性化アッセイ)
組換えヒトAMPK複合体1(α1β1γ1含有)またはAMPK複合体7(α2β1γ1含有)をバキュロウイルス発現系から得た。組換えウイルスを、製造業者の説明に従い、スポドプテラ・フルジペルダ(spodoptera frugiperda)21細胞で、BaculogoldバキュロウイルスDNA(Pharmingen)と共にAMPK/pBacPak9クローンを共トランスフェクションすることにより作製した。10%血清を含有するグレース(Grace′s)培地で、各ラウンドのウイルス増幅を5日間行った。3ラウンドの増幅に付されたウイルスは、全てのタンパク質製造方法に使用した。AMPK複合体を発現させるために、sf21細胞を、血清含有ストックからSF900II培地内への連続希釈により無血清培地(SF900 II,Invitrogen)に馴化させ、90rpm、27℃の振盪フラスコ内に維持した。組換えAMPK酵素複合体は、無血清条件下、sf21細胞内で、サブユニットのそれぞれに関して1個の組換えウィルスを使用する三重感染により産生させた。細胞を、対数期に1×10細胞/mLで、約5の感染多重度で感染させた。ウィルスによる72時間の感染後、10,000×gで15分間の遠心分離により細胞を回収した。培養液2リットルからの昆虫細胞ペレットを、細胞溶解緩衝液(20mM Tris−HCl、50mM NaCl、50mM NaF、30mM NaPPi、0.25Mショ糖、10mM ZnCl、2mM DTT、0.4mg/mLジギトニン)50mLに再懸濁させ、ドライアイス・エタノール浴での2サイクルの凍結−融解細胞溶解に付した。不溶物を10,000×gの遠心分離により除去し、ポリエチレングリコール(PEG)を使用して上清を分別した。2.5から6%PEGで沈澱するタンパク質画分を、ブルー−セファロース(Blue−Sepharose)工程(Zhou et al., J.Clin. Invest. 108, 1167−1174, 2001)を用いる更なる精製に使用した。
【0573】
イン・ビトロAMPK活性化アッセイは、384ウェルプレートで容量30μLで行う。酵素反応は、アッセイ緩衝液(20mM HEPES,pH7.3、5mM MgCl、3mM DTT、0.01%Brij35およびCamKキナーゼ(AMPKを活性化するため))中の2×酵素15μLを、DMSOまたは化合物のいずれかを含有するウェルに加えることにより、マイクロタイタープレートで構築した。反応は、アッセイ緩衝液に200μM ATPおよび3.0μM蛍光標識SAMS(5−FAM−HMRSAMSGLHLVKRR−COOH)を含有する2×基質混合物15μLを添加することにより開始させた。25℃で45分間のインキュベーションの後、停止緩衝液(100mM HEPES,pH7.3、40mM EDTA、0.015%Brij35)70μLの添加により反応を停止させた。Caliper EZ Reader LabChipミクロフルイディクスリーダーを使用して、リン酸化5−FAM SAMS産生物を評価する。基質および産生物のピーク高さを計算し、産生物/(産生物+基質)ピーク比を表すことにより、生成物変換を判定する。10点滴定データを%最大AMP活性化として表した。結果を、4パラメータ適合を用いてプロットし、最大活性化の50%を表す変曲点をEC50として表した。選択された化合物に関する%最大AMP活性化を下記の表に示す。
【0574】
実施例1から174の化合物を含む本発明の化合物を、組換えヒトAMPK複合体1(α1β1γ1含有)またはAMPK複合体7(α2β1γ1含有)を使用するイン・ビトロAMPK活性化アッセイで調べ、本発明の化合物は、50%を超えるヒトAMPK複合体1(α1β1γ1含有)またはAMPK複合体7(α2β1γ1含有)の最大AMP活性化、および50μM未満のEC50値を有することが認められた。本発明の好ましい化合物は、組換えヒトAMPK複合体1を使用するイン・ビトロAMPK活性化アッセイにおいて、0.1μM未満のEC50値を有することが認められた。
【表35】
【0575】
生物例2
db/+マウスにおけるAMPK活性化剤によるアセチルCoAカルボキシラーゼのリン酸化:
肝臓および骨格筋においてAMPK活性化剤がアセチルCOAカルボキシラーゼ(ACC)のリン酸化を増強する可能性を評価するために、評価の2または7時間前にdb/+マウスにAMPK活性化剤を投与する。この場合、ビヒクルおよび化合物処理マウスの組織において、リン酸化ACC(p−ACC)/総ACCレベルを比較する。すなわち、マウスに対して、ノーズコーンを介して投与される1から4%イソフルランでのガス麻酔を用いて麻酔を施す。麻酔を施したら、肝臓および骨格筋(腓腹筋)の検体を取り出し、液体窒素中で瞬間凍結し、ホモジナイズする。タンパク質濃度に関してホモジネートを分析し、等量のタンパク質について、Meso Scale Discovery′s Multi−arrayアッセイキットを使用して全およびリン酸化ACC(p−ACC)レベルのアッセイを行う。MSDアッセイプレートは、ストレプトアビジンで被覆された電極表面を含む。タンパク質検体はストレプトアビジンに結合する。一次ACCまたはp−ACC特異的抗体はタンパク質に結合し、MSD SULFO−TAGで標識された二次抗体が次いで一次抗体に結合する。MSDプレートの電極表面は電気刺激に応答し、ACCおよびp−ACCに結合したSULFO−TAG標識に、存在するp−ACCまたは全ACCの量に比例した光シグナルを放出させる。p−ACC/全ACCレベルの比を各検体について測定し、AMPK活性化剤で処理されたマウスにおけるp−ACC/全ACCレベルの比は、ビヒクル対照で処理されたマウスの比と比較して有意に上昇する(有意な上昇は、p<0.05の場合の差と説明される。)。
【0576】
生物例3
db/+マウスにおけるAMPK活性化剤による脂肪酸合成(FAS)の抑制:
肝臓における脂肪酸合成(FAS)に対するAMPK活性化剤の効果を求めるために、Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y and T. Hashimoto(Biochim Biophys Acta. 1974 Sep 19;360(3):275−88)に記載の方法に従って、肝トリグ