【図1】Ａｎｇ ＩＩ（１μＭ）で刺激され、ミトコンドリアＲＯＳの指示薬であるＭｉｔｏｓｏｘ（５μＭ）を取り込んだ新生仔心筋細胞のフローサイトメトリー分析のグラフである。

【図2】昇圧量のＡｎｇ ＩＩを投与後の血圧に対するＳＳ−３１の効果を示す一連のグラフである。図２Ａはベースライン時と、皮下注入ポンプによるＡｎｇ ＩＩ（１．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の投与後とにおける、マウスの血圧の典型的なトレース図である。図２ＢはＡｎｇ ＩＩによって、収縮期血圧が２７．２ｍｍＨｇ、拡張期血圧が２４．８ｍｍＨｇと有意に増加したことを示す。

【図3】ＳＳ−３１が、Ａｎｇ ＩＩ誘発心臓肥大と拡張機能障害とを改善することを示す一連のグラフである。図３Ａは４週間、Ａｎｇ ＩＩ（１．１ ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を投与することで、ＷＴ対照マウスのＬＶＭＩが有意に増加したことを示す。ＳＳ−３１（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を同時投与することで、ミトコンドリアカタラーゼの誘導性過剰発現のあるマウスで観察されるもの（ｉ−ｍＣＡＴ、右側の図）と同程度に、ＬＶＭＩにおけるＡｎｇ ＩＩ誘発増加が有意に弱まった（左側の図）。図３Ｂはミトコンドリア抗酸化物質の有無によって、Ａｎｇ ＩＩ投与４週間後の左心室拡張末期径（ＬＶＥＤＤ）が有意に変化しなかったことを示す。図３Ｃはミトコンドリア抗酸化物質の有無によって、Ａｎｇ ＩＩ投与４週間後の短縮率（ＦＳ、％）が有意に変化しなかったことを示す。図３ＤはＡｎｇ ＩＩの投与４週間後にはＥａ／Ａａの組織ドップラー法によって測定された拡張機能は有意に低下したが、これはＳＳ−３１又はｍＣＡＴの遺伝子過剰発現によって有意に改善されることを示す。

【図4】ＳＳ−３１が、Ａｎｇ ＩＩ誘発心臓肥大と線維症を弱めることを示す一連のグラフである。図４ＡはＡｎｇ ＩＩは心臓の質量（脛骨長に正規化）を有意に増加させたが、これはＳＳ−３１によって有意に弱められることを示す。図４Ｂは心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）遺伝子発現の劇的な増加を示した定量ＰＣＲである。これは、ＳＳ−３１によって有意に予防された。図４ＣはＡｎｇ ＩＩ投与後に実質的な血管周囲線維症（ＰＶＦ）と間質性線維症（ＩＦ）とを示す典型的な組織病理学的所見である。これは、ＳＳ−３１処置が施された心臓では良好に保護された。図４Ｄは青色トリクローム染色の定量分析は、Ａｎｇ ＩＩ投与後に心室線維症が有意に増加したことを示した。これは、ＳＳ−３１によって有意に弱められた。図４Ｅは定量ＰＣＲは、Ａｎｇ ＩＩ投与後のプロコラーゲン １ａ２ ｍＲＮＡのアップレギュレーションを示した。これは、ＳＳ−３１を投与した心臓では有意に減少した。

【図5】４週間のＡｎｇ ＩＩ処置後に増加したミトコンドリアタンパク質カルボニルとミトコンドリア発生のシグナル伝達を示す一連のグラフである。これは、ＳＳ−３１で防止された。図５Ａは４週間のＡｎｇ ＩＩ処置によって、タンパク質酸化的損傷の指標である心臓のミトコンドリアタンパク質のカルボニル含有量を有意に増加させたことを示す。これは、ＳＳ−３１によって有意に改善された。図５Ｂは定量ＰＣＲによって、ミトコンドリアバイオジェネシスにおける遺伝子の有意なアップレギュレーションが定量ＰＣＲによって明らかになったことを示す図である。このすべてがＳＳ−３１によって、生理食塩水群と比較して^*ｐ＜０．０５、Ａｎｇ ＩＩ処置群と比較して^#ｐ＜０．０５弱められた。

【図6】ＳＳ−３１がＮＡＤＰＨオキシダーゼの下流に作動し、ｐ３８ ＭＡＰＫの活性化とＡｎｇ ＩＩに応答したアポトーシスを減らすことを示す一連のグラフである。図６ＡはＡｎｇ ＩＩ投与後にＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性が有意に増加したことを示す。ＳＳ−３１の著しい効果は見られなかった。図６Ｂは４週間のＡｎｇ ＩＩ処置によって、開裂（活性化）したカスパーゼ３の増加で示されるように、アポトーシスが有意に誘導されたことを示す。これは、ＳＳ−３１によって有意に弱められた。図６ＣはＡｎｇ ＩＩによる処置後、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼのリン酸化は有意に増加したことを示す。これは、ＳＳ−３１処置をおこなった心臓で有意に低くなった（上のグラフ）。Ａｎｇ ＩＩによる処置後、ｐ３８ ＭＡＰのタンパク質濃度も増加した。

【図7】ＳＳ−３１がＧαｑ過剰発現マウスの心臓肥大と心不全を改善したことを示す一連のグラフである。生後１６週齢時点のＳＳ−３１処置の有無によるＧαｑマウス及びＷＴ同腹子の心エコー検査の結果である。図７Ａは４週間（生後１２〜１６週齢）、ＳＳ−３１（３ ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の処置によって、Ｇαｑ過剰発現マウスでのＦＳで示されるように、収縮機能の低下を有意に改善したことを示す。図７ＢはＧαｑマウスの心腔拡大がＳＳ−３１によって、ｐ＝０．０８というきわどい有意性で、わずかに弱められたことを示す。図７ＣはＧαｑマウスの拡張機能がＳＳ−３１によって、０．０６というきわどい有意性で、わずかに弱められたことを示す。図７ＤはＧαｑマウスの心筋性能指数（ＭＰＩ）の悪化が、ＳＳ−３１によって著しく改善されたことを示す。図７ＥはＧαｑマウスの正規化心臓質量の増加はＳＳ−３１によって、実質的に守られたことを示す。一方、正規化肺質量の増加はきわどい有意性（ｐ＝０．０９）でＳＳ−３１によるわずかな効果が示された。

【図8】Ａｎｇ ＩＩ及びＧαｑで誘発された心筋症に対するミトコンドリア抗酸化物質ＳＳ−３１の考えられる効果を説明するための略図である。ミトコンドリア抗酸化物質ＳＳ−３１はアンジオテンシンＩＩ受容体、Ｇαｑ、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの下流、ｐ３８ ＭＲＰＫとアポトーシスの上流に作用する。

【図9】心臓線維症、Ｃｏｌｌ １ａ２遺伝子の心臓発現及び心臓のミトコンドリアタンパク質のカルボニルに対する４週間のＳＳ−３１処置による作用を示す一連のグラフである。図９Ａは４週間のＳＳ−３１処置によっても心臓線維症に対する有意な変化がないことを示す。図９Ｂは４週間のＳＳ−３１処置によっても、Ｃｏｌｌ １ａ２遺伝子の心臓発現に対して有意な変化がないことを示す。図９ＣはＡｎｇ ＩＩの投与後に心臓のミトコンドリアタンパク質のカルボニルが有意に増加したことを示す。これは、ＳＳ−３１によって減少した。