Ｐ２Ｘプリン受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、より詳細には尿生殖器、疼痛、炎症、胃腸及び呼吸器疾患、病状及び障害の処置に使用可能なＰ２Ｘ_３及び／又はＰ２Ｘ_２／３アンタゴニストに関する。 膀胱は、２つの重要な生理機能：尿貯蔵及び排尿に関与する。このプロセスは、２つの主要な工程を含む：（１）膀胱は、膀胱壁の緊張が閾値を超えて上昇するまで徐々に満たされ；そして（２）膀胱を空にするか、又はこれに失敗した場合に、少なくとも排尿することの意識的願望を生じさせる、排尿反射と呼ばれる神経反射が起きる。排尿反射は、自律脊髄反射であるが、それはまた、大脳皮質又は脳内の中枢によって抑制又は介在されうる。 細胞外プリン受容体を介して作用するプリンは、様々な生理的及び病理学的役割を有すると示唆されている（Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206を参照のこと）。ＡＴＰ、及びそれより程度は小さいがアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激痛及び感覚神経放電の顕著な増加をもたらすことができる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特徴に基づいて、２つの主要ファミリー、すなわちＰ２Ｙ−及びＰ２Ｘ−プリン受容体に分類されている。Ｐ２Ｙ−プリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であり、一方Ｐ２Ｘ−プリン受容体は、ＡＴＰ−ゲートカチオンチャネルのファミリーである。プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することが知られている。今日まで、幾つかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡは、６つのホモマー受容体、Ｐ２Ｘ_１；Ｐ２Ｘ_２；Ｐ２Ｘ_３；Ｐ２Ｘ_４；Ｐ２Ｘ_５；及びＰ２Ｘ_７、ならびに３つのヘテロマー受容体、Ｐ２Ｘ_２／３；Ｐ２Ｘ_４／６；及びＰ２Ｘ_１／５を含み、クローン化されている（例えば、Chen, et al. (1995) Nature 377:428-431; Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435;及び、Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139を参照のこと）。マウスゲノムＰ２Ｘ_３受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも記載されている（Souslova, et al. (1997) Gene 195:101-111）。インビトロにおいて、Ｐ２Ｘ_２及びＰ２Ｘ_３受容体サブユニットの共発現が、いくつかの感覚ニューロンで見られる特性を有するＡＴＰ−ゲート電流を生成するために必要である（Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435）。 Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、げっ歯類及びヒトの膀胱尿路上皮における求心性神経に見出される。ＡＴＰが、膨張の結果として膀胱又は他の中空器官の上皮／内皮細胞から放出されうることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342;及び、Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511）。この様式で放出されるＡＴＰは、上皮下構成要素、例えば尿路上皮下粘膜固有層内に位置する感覚ニューロンに情報を伝達する際に役割を果たすこともできる（Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860）。感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜、及び中枢ニューロンを含む多くのニューロンにおいて、Ｐ２Ｘ受容体が、研究されている（Zhong, et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン受容体は膀胱からの求心性神経伝達において役割を果たし、またＰ２Ｘ受容体の調節物が、膀胱障害及び他の尿生殖器疾患又は病状の処置において潜在的に有用であるということを示している。 最近の証明もまた、マウスでの侵害受容反応における内在性ＡＴＰ及びプリン受容体の役割を示唆している（Tsuda, et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄中の後根神経節神経終末でのＰ２Ｘ受容体のＡＴＰ誘導活性化が、侵害受容シグナル伝達に関与する鍵となる神経伝達物質である、グルタミン酸塩の放出を刺激することが示されている（Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ_３受容体は、歯髄中の侵害受容ニューロンで確認されている（Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)）。したがって、損傷した細胞から放出されたＡＴＰが、侵害受容感覚神経終末においてＰ２Ｘ_３及び／又はＰ２Ｘ_２／３含有受容体を活性化することによって、疼痛を引き起こすこともある。これは、ヒト疱疹ベースモデルにおいて皮内適用されたＡＴＰによる疼痛の誘導と一致する（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛性であることが示されている（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この証明は、Ｐ２Ｘ_２及びＰ２Ｘ_３が侵害受容に関与し、またＰ２Ｘ受容体の調節物が鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆している。 他の研究者は、Ｐ２Ｘ_３受容体がヒト結腸において発現され、また正常な結腸よりも炎症を起こした結腸においてより高いレベルで発現されることを示している（Yiangou et al, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者は、Ｐ２Ｘ_３受容体を、腸における膨張又は管腔内圧の検出、及び反射収縮の開始に関係付けており（Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22）、また、これを大腸炎に結び付けている（Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。 Brounsら（Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ_３受容体が肺の神経上皮小体（ＮＥＢ）で発現されることを見出し、該受容体を肺における痛覚伝達に関係付けた。より最近になって、他の者がＰ２Ｘ_２及びＰ２Ｘ_３受容体を肺のＮＥＢにおけるｐＯ_２検出に関係付けている（Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。 したがって、Ｐ２Ｘ_３及びＰ２Ｘ_２／３受容体のアンタゴニストを含むＰ２Ｘ受容体の調節物として作用する化合物の必要性、ならびにＰ２Ｘ_３及び／又はＰ２Ｘ_２／３受容体によって介在される疾患、病状及び障害を処置する方法の必要性がある。本発明は、他と同様にこれらの必要性を満たす。 本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル；又はハロであり；
Ｒ^２は、Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；又はヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素；ハロ；Ｃ_１−６アルキル；又はＣ_１−６アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ^４は、水素；ハロ；Ｃ_１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している原子と一緒になって、１又は２個の窒素を場合により含む縮合６員芳香環を形成することもあり；
あるいは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキルを形成することもあり；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立してフルオロ又は水素であり；
Ｘは、−Ｎ−；又は−ＣＲ^ａ−であり、ここでＲ^ａは、Ｃ_１−６アルキル、水素、又はハロであり、そして、
Ｙは、−Ｏ−；−ＣＨＲ^ｂ−；又は−ＮＲ^ｃ−であり；ここでＲ^ｂ及びＲ^ｃは、各々独立して水素又はＣ_１−６アルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。 本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。 特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願に使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈上明白に断りない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。 「アゴニスト」は、他の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。 「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキルを指す。アルキル基又は低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を非限定的に含む。 「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。 「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。 「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。 「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」（これらは交換可能に使用され得る）は、式−ＯＲで示される部分（ここで、Ｒは本明細書で定義されるように、アルキル部分である）を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を非限定的に含む。 「アルコキシアルキル」は、式Ｒ^ａ’−Ｏ−Ｒ^ｂ’−で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ^ａ’はアルキルであり、Ｒ^ｂ’はアルキレンである）を意味する。例示的アルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。 「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ’はオキソであり、Ｒ”はアルキルである）を意味する。 「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ’は−ＳＯ_２−であり、Ｒ”はアルキルである）を意味する。 「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ”’で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は−ＳＯ_２−であり、Ｒ”’はアルキルである）を意味する。 「アミノ」は、式−ＮＲＲ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ及びＲ’は各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’のうちの一方はアルキルであり、もう一方は水素である）、及び「ジアルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’は双方ともアルキルである）を含む。 「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルキルである）を意味する。 「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲで示される部分（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキルである）を意味する。 「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供することもできる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。 「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。 「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ_２−Ｒで示される部分（ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである）を意味する。 「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”で示される基（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”は、各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。 「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’で示される基（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである）を意味する。 「アンタゴニスト」は、他の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか又は妨げる化合物を指す。 「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように、場合により置換されうる。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル（benzodioxylyl）、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を非限定的に含み、それらの部分的に水素化された誘導体も含み、各々は場合により置換されている。特定の実施態様において、「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し、各々は場合により置換されている。多くの実施態様において、「アリール」は、場合により置換されているフェニルである。 「アリールアルキル」及び「アラルキル」（これらは交換可能に使用され得る）は、基−Ｒ^ａ’Ｒ^ｂ’（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒ^ａ’はアルキレン基であり、Ｒ^ｂ’はアリール基である）を意味し；例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。 「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されるように、アリールである）を意味する。 「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されるように、アリールである）を意味する。 「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’で示される基（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである）を意味する。 「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で示される部分（ここで、Ｒ’は本明細書で定義されるように、アルキレンであり、Ｒ”はシアノ又はニトリルである）を意味する。 「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、特に示されていない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を非限定的に含み、これらの部分的に不飽和の誘導体も含む。 「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はシクロアルキルである）を意味する。 「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書で定義されたように、置換されうる。ヘテロアリール部分の例は、任意に置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル（quinolizinyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、プテリジニル（pteridinyl）、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル（diazepinyl）、アクリジニル等を非限定的に含み、それらの部分的に水素化された誘導体も含み、各々は場合によって置換されている。 「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で示される基（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである）を意味する。 「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されたように、ヘテロアリールである）を意味する。 「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されたように、ヘテロアリールである）を意味する。 「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’で示される基（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである）を意味する。 用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」（これらは交換可能に使用され得る）は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード置換基を指す。 「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたように、アルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）等を含む。 「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分（ここで、Ｒは本明細書で定義されたように、ハロアルキル部分である）を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。 「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。 「ヘテロシクリル」は、１、２もしくは３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義されたように、置換されうる。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル（dihydrisoquinolinyl）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（tetrahydrisoquinolinyl）等を非限定的に含む。 「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）を意味する。 「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲで示される部分（ここで、Ｒは本明細書で定義されたように、ヘテロシクリルである）を意味する。 「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）を意味する。 「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分（ここで、Ｒは本明細書で定義されるように、ヒドロキシアルキルである）を意味する。 「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである）を意味する。 「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”で示される部分（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ”はヒドロキシアルキルである）を意味する。 「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨで示される基（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたように、アルキレンである）を意味する。 「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨで示される基（ここで、各Ｒはアルキレンであり、同一か又は異なってもよい）を意味する。 「ヒドロキシアルキル」は、同じ炭素原子が１個より多いヒドロキシ基を担持しないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるように、アルキル部分を意味する。代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを非限定的に含む。 「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基内の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書で定義されたように、シクロアルキル部分を意味する。代表例は、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等を非限定的に含む。 「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’で示される基（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。 「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”で示される基（ここで、Ｒ’及びＲ”は各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。 「カルボキシ」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。 「スルホンアミド」は、式−ＳＯ_２−ＮＲ’Ｒ”で示される基（ここで、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素又はアルキルである）を意味する。 「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用されている場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立して水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立して水素又はアルキルであり、Ｒ^ａ’及びＲ^ｂ’は互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを意味する。特定の実施態様において、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」のための任意の置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルを含む。多くの実施態様において、置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。 「脱離基」は、有機合成化学において、それに慣習的に伴う意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換できる原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシなど）ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を非限定的に含む。 「調節物」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したように、アゴニスト、アンタゴニスト等を非限定的に含む。 「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが、起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。 「疾患」及び「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。 「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒がそれと関連して記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。 「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうることを含む。 化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたように、薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）によって形成されたか、又は有機酸（例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸（hydroxynaphtoic acid）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等）によって形成された、酸付加塩；あるいは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン）によって置き換えられているか又は有機塩基もしくは無機塩基と配位結合しているかのいずれかの場合に形成された塩を含む。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成された塩である。薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されたように、溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含むことを理解すべきである。 「保護基」は、合成化学でそれに慣習的に伴う意味で、多官能化合物において１つの反応部位を、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように、選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを意図された有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を非限定的に含む。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のために、どのように基を選択すべきか分かるであろう。 「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶質固態に捕捉する傾向があり、このようにして溶媒和物は形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールのときは、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と、物質（この物質中で水はその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する）のうちの１つとの組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより１個以上の水和物を形成することができる。 「被検体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；ヒト以外の霊長類（例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種など）；家畜（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなど）；飼育動物（例えばウサギ、イヌ及びネコなど）；齧歯動物（例えばラット、マウス及びモルモットなど）を含む実験動物；等を非限定的に含む、哺乳類クラスの任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、トリ等を非限定的に含む。用語「被検体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。 「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路の障害」又は「尿路疾患」は、尿路の病理的変化を意味する。尿路障害の例は、失禁、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症（idiophatic bladder hypersensitivity）等を非限定的に含む。 「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路に関連する病態」又は「尿路病態」又は「尿路疾患」は、尿路の病理的変化、あるいは尿貯蔵もしくは排尿の障害を引き起こす膀胱平滑筋又はその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状は、過活動膀胱（排尿筋活動亢進としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部不全、及び骨盤過敏症を非限定的に含む。 「過活動膀胱」又は「排尿筋活動亢進」は、尿意急迫、頻尿、膀胱容量変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮幽門、括約筋痙性、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定性等として症候的に明らかにされた変化を非限定的に含む。 「排尿開口部閉塞」は、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症疾患、腫瘍、低流速、排尿開始時の困難、尿意切迫、恥骨上痛等を非限定的に含む。 「排尿開口不全」は、尿道の過剰運動性、内因性括約筋不全症、混合性尿失禁、緊張性尿失禁等を非限定的に含む。 「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛（vulvadynia）、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱等を非限定的に含む。 「呼吸障害」は、限定するものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を指す。 「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、限定するものではないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管の障害、腎仙痛、下痢優性ＩＢＳ（diarrhea-dominant IBS）、ＧＩ膨満に関連する疼痛等を指す。 「疼痛」は、限定するものではないが、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢痛；熱傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウィルス性、寄生性又は細菌性感染症；外傷後損傷；あるいは、過敏性腸症候群に関連する疼痛を含む。 「治療有効量」は、病態を処置するために被検体に投与される場合、病態に対してそのような処置を果たすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに、他の要因に応じて変化するであろう。 変数に言及する場合、用語「で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」は、参照により、変数の広範囲の定義、ならびに、もしあれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を組み込むものである。 病態を「処置する」又は病態の「処置」は、（ｉ）病態を防ぐこと、すなわち病態に曝されているか又は罹患しやすくなっている可能性があるが、まだ病態の症状を経験又は表していない被検体において、病態の臨床症状を進展させないこと、（ii）病態を抑制すること、すなわち病態又はその臨床症状の進展を阻止すること、あるいは（iii）病態を軽減すること、すなわち病態又はその臨床症状の一時的又は永続的な後退を引き起こすことを含む。 化学反応に言及する場合、用語「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」は、指示された及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせからの直接の結果でなくてよいこと、すなわち指示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよいということを認識すべきである。 一般に、本出願において使用される命名法は、AUTONOM（商標）v.4.0（ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピュータシステム）に基づく。本明細書において示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を使用して作成された。別途示されない限り、本明細書の構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子に現れるいかなる空原子価も、水素原子の存在を示している。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空原子価を伴って示され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ又はＲ^ｃなどの変数が、そのヘテロアリール環上に示される場合、このような変数は、空原子価窒素に結合されるか又は連結されることができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性の形態で存在することができる場合、全てのそのような互変異性体がその構造に包含される。 本明細書において特定された全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの内容全体を本明細書に組み入れられる。 さらに、本明細書に開示されるような特定の残基Ｒ^１〜Ｒ^８、Ｘ及びＹに関する全ての実施態様は、本明細書に開示されるような別の残基Ｒ^１〜Ｒ^８、Ｘ及びＹに関する任意の他の実施態様と組み合わせることができるということが理解されるべきである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７のうちの１つは、フルオロであり、他は水素である。 Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が水素である本発明の実施態様において、本化合物は、式（II）：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本明細書に定義されるとおりである］によって表されることができる。 式（Ｉ）又は式（II）の多くの実施態様において、Ｒ^１は、メチル又はハロである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^１は、メチルである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素であり、Ｒ^１は、メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^１は、クロロである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３−６シクロアルキルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、シクロプロピルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、２−メトキシ−１−メチル−エチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルである。 Ｒ^２がヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルである式（Ｉ）又は式（II）の実施態様において、そのヘテロアリール部分は、ピリミジニル、ピラジニル（各々は場合により１又は２回Ｃ_１−６アルキルで置換されている）から選択されうる。 Ｒ^２がヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルである式（Ｉ）又は式（II）の実施態様において、そのヘテロアリール部分は、ピリミジニル、ピラジニル（各々は場合により１回メチルで置換されている）から選択されうる。 Ｒ^２がヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルである式（Ｉ）又は式（II）の実施態様において、そのＣ_１−６アルキル部分は、メチレン及び１−メチル−エチレンから選択されうる。 Ｒ^２がヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルである式（Ｉ）又は式（II）の実施態様において、そのＣ_１−６アルキル部分は、−ＣＨ_２−、及び−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−から選択されうる。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、ピラジニル−メチル；ピリダジニル−メチル；ピリミジニル−メチル；１−ピラジニル−エチル；１−ピリダジニル−エチル；及び１−ピリミジニル−エチルから選択されるヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルであり：ここで、そのピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニル部分は、場合によりメチルで１回置換されていてもよい。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、５−メチルピラジン−２−イル−メチル；１−ピラジン−２−イル−エチル；ピリミジン−５−イル−メチル；６−メチル−ピリダジン−３−イル−メチル；ピリダジン−３−イル−メチル；５−メチル−ピリミジン−イル−メチル；及び２−メチル−ピリミジン−５−イル−メチルから選択されるヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、シクロプロピル；２−メトキシ−１−メチル−エチル；２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル；５−メチルピラジン−２−イル−メチル；１−ピラジン−２−イル−エチル；ピリミジン−５−イル−メチル；６−メチル−ピリダジン−３−イル−メチル；ピリダジン−３−イル−メチル；５−メチル−ピリミジン−イル−メチル；又は２−メチル−ピリミジン−５−イル−メチルである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、シクロプロピル；２−メトキシ−１−メチル−エチル；２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル；５−メチルピラジン−２−イル−メチル；１−ピラジン−２−イル−エチル；ピリミジン−５−イル−メチル；６−メチル−ピリダジン−３−イル−メチル；ピリダジン−３−イル−メチル；５−メチル−ピリミジン−イル−メチル；又は２−メチル−ピリミジン−５−イル−メチルであり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル；５−メチルピラジン−２−イル−メチル；１−ピラジン−２−イル−エチル；ピリミジン−５−イル−メチル；６−メチル−ピリダジン−３−イル−メチル；ピリダジン−３−イル−メチル；５−メチル−ピリミジン−イル−メチル；又は２−メチル−ピリミジン−５−イル−メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル；５−メチルピラジン−２−イル−メチル；又は１−ピラジン−２−イル−エチルである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素であり、Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル；５−メチルピラジン−２−イル−メチル；又は１−ピラジン−２−イル−エチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、５−メチルピラジン−２−イル−メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、１−ピラジン−２−イル−エチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、ピリミジン−５−イル−メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、６−メチル−ピリダジン−３−イル−メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、ピリダジン−３−イル−メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、５−メチル−ピリミジン−２−イル−メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^２は、２−メチル−ピリミジン−５−イル−メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、水素；Ｃ_１−６アルキル；又はＣ_１−６アルコキシ−カルボニルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、エチル又はイソプロピルである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、エチル又はイソプロピルであり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３は、イソプロピルである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素であり、Ｒ^３は、イソプロピルである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素であり、Ｒ^３は、エチル又はイソプロピルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^４は、水素；Ｃ_１−６アルキル；又はＣ_１−６アルキルで場合により置換されているフェニルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^４は、水素である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^４は、メチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４は両方とも、同一炭素原子に結合したメチルである。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、同一炭素原子に結合したＣ_３−６シクロアルキルを形成する。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、同一炭素原子に結合したシクロプロピルを形成する。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４はそれらが結合している原子と一緒になって、場合により１又は２個の窒素を含む縮合６員芳香環を形成することができる。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４はそれらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成する。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４はそれらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成し、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４はそれらが結合している原子と一緒になって、縮合ピリミジニル環を形成する。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｘは、−Ｎ−である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘは、−Ｎ−であり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＲ^ａ−である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＲ^ａ−であり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＲ^ａ−であり、Ｒ^ａは、水素又はハロである。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＲ^ａ−であり、Ｒ^ａは、水素又はハロであり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＲ^ａ−であり、Ｒ^ａは、水素である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素であり、Ｘは、−ＣＲ^ａ−であり、Ｒ^ａは、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨＲ^ｂ−である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−であり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＨＲ^ｂ−である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＨＲ^ｂ−であり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＨＲ^ｂ−であり、Ｒ^ｂは、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｙは、−ＮＲ^ｃ−である。 式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、−ＮＲ^ｃ−であり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。 式（Ｉ）又は式（II）の特定の実施態様において、Ｙは、−ＮＲ^ｃ−であり、Ｒ^ｃは、水素である。 Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成する、式（Ｉ）又は式（II）の実施態様において、そのような化合物は、式（III）：

［式中、
ｎは、０〜２であり；
Ｙは、−Ｏ−；−ＣＨ_２−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキル−スルホニル；ハロ−Ｃ_１−６アルキル；又は、ハロであり；そして
Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ）及び式（II）で本明細書に定義されたとおりである］によって表されうる。 式（III）の特定の実施態様において、ｎは、０又は１であり、Ｒ^８は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はハロである。 式（III）の特定の実施態様において、ｎは、０又は１であり、Ｒ^８は、メチルである。 式（III）の特定の実施態様において、ｎは、０である。 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃのうちのいずれかが、アルキルであるか、又はアルキル部分を含有する場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキル、そしてより好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。 特定の実施態様において、化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルメチル−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−（４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−オキサゾリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−オキサゾリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−ベンズアミド；
３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピリミジン−２−イルメチル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［５−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
５−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
５−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
５−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
２’−フルオロ−５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−フルオロ−５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
２’−フルオロ−５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
２’−フルオロ−５−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；及び
４’−メチル−５−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；ならびに、これらの薬学的に許容しうる塩。 本発明はまた、Ｐ２Ｘ_３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ_２／３受容体アンタゴニストもしくはそれら両方によって介在されるか、又は別様にそれらに関連する、疾患もしくは病状を処置するための方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の化合物を、処置を必要としている被検体に投与することを含む。 疾患は、尿生殖器疾患又は尿路疾患でありうる。他の例では、疾患は、疼痛に関連する疾患でありうる。尿路疾患は、膀胱容量の減少；頻回排尿（frequenct micturition）；切迫性尿失禁；緊張性尿失禁；膀胱反応亢進；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；頻尿；夜間頻尿症；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；又は、特発性膀胱過敏症でありうる。 疼痛に関連する疾患は、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢痛；熱傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウィルス性、寄生性又は細菌性感染症；外傷後損傷；又は、過敏性腸症候群に関連する疼痛でありうる。 疾患は、例えば慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息もしくは気管支痙攣などの呼吸障害、又は、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管の障害、腎仙痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などの胃腸（ＧＩ）障害でありうる。 本発明の方法にしたがう代表的化合物は、Ｐ２Ｘ_３及びＰ２Ｘ_２／３受容体のｐＫｉ値と共に表１に示されている。






本発明の化合物は、以下に示し記載する例示的合成反応スキームで記述されている様々な方法によって作製することができる。 これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は一般的に、例えばAldrich Chemical Co.などの商業的供給元から入手可能であるか、又は、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及び、Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載されている手順に従う当業者に知られている方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する種々の変更がなされ得、本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に連想されるであろう。 合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を非限定的に含む従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような物質を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。 特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくかつ好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。 以下のスキームＡは、式（Ｉ）で示される特定の化合物を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示しており、式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＹは、本明細書で定義されるとおりである。
スキームＡの工程１において、ニトロ安息香酸ａを、硫酸条件下でヨウ素化に付し、ヨード−ニトロ安息香酸ｂを得る。安息香酸化合物ｂを、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸化合物ｃと反応させ、ビフェニル酸化合物ｄを得る。ビフェニル酸ｄの酸性基を、工程３においてエステル化によって保護し、ビフェニル酸エステルｅを形成する。次にビフェニルエステルｅのニトロ基を、工程４において還元に付し、ビフェニルアミンｆを形成する。ビフェニルアミンｆを、工程５においてヨウ化メチレン又は同様のヨウ素化試薬で処理することによって、ヨウ素化反応を実施し、ヨード化合物ｇを得る。工程６において、ヨード化合物ｇを、銅又はパラジウム触媒の存在下、ヘテロ環ｈで処理し、化合物ｉを得る。次に、化合物ｉは、工程７において塩基触媒加水分解を受け、対応するカルボン酸化合物ｊを得る。次に化合物ｊをアミンｋと反応させ、本発明にしたがう式（Ｉ）で示される化合物である、ビフェニルアミド化合物IIを得る。 スキームＡの多くの変形が可能であり、それら自体を当業者に連想させるであろう。例えば、特定の実施態様において、化合物ｃのボロン酸官能基は、以下の実施例の調製例６で示されているように、化合物ｂのハロ官能基と交換することもできる。多くの実施態様において、工程７及び工程８は、工程６の前に実施することもできる。Ｙが−ＮＨ−である実施態様において、適切なアミン保護及び脱保護プロトコルを使用することもできる。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の実施例の項に記載される。 本発明の化合物は、膀胱排尿開口部閉塞及び尿失禁病状に関連する尿路病態、例えば膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症など、ならびに過活動膀胱に関連する他の症状を含む、広範囲にわたる尿生殖器の疾患、病状及び障害の処置のために使用可能である。 本発明の化合物は、例えば（関節リウマチ及び骨関節炎を含む）関節炎に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性又は細菌性感染症、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、及び、例えば過敏性腸症候群などの腸機能障害に関連する疼痛を非限定的に含む、多種多様の原因による疼痛に関連する疾患及び病状の処置における鎮痛剤としての有用性を見出すことが予想される。 さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む呼吸障害を処置するために有用である。 加えて、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管の障害、腎仙痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛等を含む、胃腸障害を処置するために有用である。 本発明は、治療活性物質としての使用のための、先に記載したような化合物を包含する。 本発明はさらに、Ｐ２Ｘ_３又はＰ２Ｘ_２／３受容体に関連する疾患の処置での使用のための、先に記載したような化合物を包含する。 本発明はさらに、膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は、特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の処置において使用するため；あるいは、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性もしくは細菌性感染症、外傷後損傷、又は、過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛状態の処置において使用するための、先に記載したような化合物を包含する。 本発明はさらに、Ｐ２Ｘ_３又はＰ２Ｘ_２／３受容体に関連する疾患の処置のための方法を包含し、該方法は、有効量の、先に定義したような化合物を、処置を必要としている被検者に投与することを含む。 本発明はさらに、膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は、特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の処置のため；あるいは、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性又は細菌性感染症、外傷後損傷、又は、過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛状態の処置のための方法を包含し、当該方法は、有効量の、先に記載したような化合物を、処置を必要としている被検者に投与することを含む。 本発明はさらに、Ｐ２Ｘ_３又はＰ２Ｘ_２／３受容体に関連する疾患の処置のための、先に記載したような化合物の使用を包含する。 本発明はさらに、膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は、特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の処置のため；あるいは、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性又は細菌性感染症、外傷後損傷、又は、過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛状態の処置のための、先に記載したような化合物の使用を包含する。 本発明はさらに、Ｐ２Ｘ_３又はＰ２Ｘ_２／３受容体に関連する疾患を処置するための医薬を調製するための、先に記載したような化合物の使用を包含する。 本発明はさらに、膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は、特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患を処置するため；あるいは、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性又は細菌性感染症、外傷後損傷、又は、過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛状態を処置するための医薬を調製するための、先に記載したような化合物の使用を包含する。 本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は、個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は、その薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体と、場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。 本発明はさらに、（ａ）薬学的に許容しうる担体；及び（ｂ）本発明の化合物を含む、医薬組成物を含む。 一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を提供する薬剤について許容されている投与形態のうちの任意のものによって、治療有効量で投与されるであろう。適切な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路及び形態、投与が向けられる適応症、ならびに関わる医師の好み及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に実験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依存して、所与の疾患に対する、本発明の化合物の治療有効量を突き止めることができるであろう。 本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬配合物として、又は、吸入もしくは通気による投与に適切な形態で、投与されてもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整することができる好都合の１日投薬レジメンを使用する経口である。 本発明の１つ以上の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投薬形態とすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分を伴い、又はそれらを伴わず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、単位投薬形態は、使用されるべき１日の意図される投薬量範囲に相応する、あらゆる適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、例えば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体剤、粉末剤、徐放性配合物などの固体剤として、又は、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液体としてもしくは経口使用のための充填カプセル剤として；あるいは、直腸又は膣内投与のための坐剤の形態；あるいは、非経口使用のための無菌の注射液剤の形態で、利用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する配合物が、適切で代表的な単位投薬形態である。 本発明の化合物は、多種多様な経口投与の投薬形態に処方されうる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１もしくは複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤、又はカプセル化材料として働くこともできる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等を非限定的に含む。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれに関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態としてあることができる。 経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、液剤、例えば、水性プロピレングリコール液剤に調製されることができるか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。 本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続性点滴によって）のために処方されることができ、アンプル、予め充填された注射器、小容量点滴の単位用量形態で、又は、添加された防腐剤を含む複数用量容器で提供されることもできる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の、懸濁剤、液剤もしくは乳剤、例えば水性ポリエチレングリコールの液剤などの形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、エチルオレアート）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤（formulatory agents）を含有してよい。代替的には、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、もしくは、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。 本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして表皮へ局所投与するために処方されることができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて処方することもできる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔における局所投与に適する配合物は、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けされた基剤中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄薬を含む。 本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方されることができる。例えば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に溶融した均質混合物を、好都合の大きさの型に注ぎ、冷やし、凝固させる。 本発明の化合物は、膣内投与のために処方されることができる。活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。 本化合物は、鼻腔内投与のために処方されることができる。液剤又は懸濁剤は、従来手段によって、例えば滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。配合物は、単一又は複数用量形態で提供されうる。後者の滴瓶又はピペットの場合、適切で所定の容量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することで、このことを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて、このことを達成することができる。 本発明の化合物は、エアゾール投与のために処方されることができ、それは特に気道に対するもので、鼻腔内投与を含む。化合物は概して、例えば５μm以下のオーダーの小さい粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において知られている手段、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パック内に提供される。エアゾールはまた、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御することができる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパックなどの単位用量形態で提供されてよく、それらから粉末剤が吸入器により投与されることができる。 所望の場合、配合物は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合された腸溶コーティングを用いて調製されうる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に処方されうる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要な場合、及び、処置レジメンに対する患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。関心対象の化合物はまた、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、化合物を脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、又は生分解性高分子、例えばポリ乳酸内に封入するものである。 医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及び、バイアル又はアンプル中の粉末剤など、別個の分量の製剤を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であることができ、あるいは、これらのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。 他の適切な薬学的担体及びそれらの配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編集, Mack Publishing Company, 第19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物を以下に記載する。 実施例
以下の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように与えられている。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、単に本発明の例示及び代表として考えられるべきである。 特に断りない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせからの直接の結果でなくてよいこと、すなわち指示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよいということを認識すべきである。以下の略語が、調製例及び実施例において使用されうる：
ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン／塩化メチレン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン（glyme））、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＦＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＥＣＤＩ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）、ｇｃ（ガスクロマトグラフィー）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｈｐｌｃ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。 調製例１ （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＢで概説する。
工程１ （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール
Ｄ−アラニン（３．５ｇ、３９．３mmol）を少量ずつ、還流ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４（２．８９ｇ、７６．２６mmol）の懸濁液に加えた。還流を１２時間継続し、次に反応混合物を０℃に冷却し、過剰試薬を、１５％ＮａＯＨ水溶液（３ml）及び水（９ml）を慎重に加えることによってクエンチした。室温で１０分間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ml）中の（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８．３１ｇ、３８．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４のパッドを通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、白色の固体として（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノールを収率６３％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７６。 工程２ （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（２．００ｇ、１１．４mmol）の溶液に、Ａｇ_２Ｏ（５．８９ｇ、２５．４mmol）及びヨウ化メチル（１６．００ｇ、１１２．７mmol）を室温で次々に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、無色の油状物として（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを得て、それをさらに精製することなく使用した。 工程３ （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンをＭｅＯＨ（４０mL）に溶解し、３M ＨＣｌ（１０mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を追加的ＥｔＯＨ（２０mL）と共に共蒸発させ、塩酸塩の形態で明褐色の油状物として（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（１．４２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０。 （Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを同様に調製した。Ｌ−アラニンから、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン及び（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを同様に調製した。 調製例２ １−ピラジン−２−イル−エチルアミン
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＣで概説する。
メタノール（５０mL）中の１−ピラジン−２−イル−エタノン（２．０ｇ、１５．８５mmol）及び酢酸アンモニウム（１９．３３７ｇ、１５８．５mmol）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、１１．１mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールの除去後、水（２０mL）を残留物に加え、得られた溶液を水酸化ナトリウムを加えることによってｐＨ＝１３に塩基性化した。この水溶液をジクロロメタン（dicholromethane）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより、１−ピラジン−２−イル−エチルアミン １４．６２ｇ、収率：７５％を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１２４。 適切なヘテロアリールメチルケトン又はフェニルメチルケトンから、１−ピリジン−２−イル−エチルアミン、１−ピリジン−３−イル−エチルアミン、１−ピリジン−４−イル−エチルアミン、１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミン、１−チエン−３−イル−エチルアミン、１−フラン−２−イル−エチルアミン、１−（５−メチル−フラン）−２−イル−エチルアミン、１−チアゾール−２−イル−エチルアミン、１−チエン−２−イル−エチルアミン、１−ピリミジン−２−イル−エチルアミン、Ｃ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−メチルアミン、Ｃ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミン、及び１−ピリダジン−４−イル−エチルアミンを同様に調製した。 調製例３ ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＤで概説する。
工程１ ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸
発煙硫酸（２５０ml）中のヨウ素（１３７．９５ｇ、０．５４３６mmol）の撹拌した溶液に、ｍ−ニトロ安息香酸（６４．６ｇ、０．３８６６mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃に２時間かけてゆっくりと加熱し、同じ温度でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、氷に注ぎ、この水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の２．０M溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体として３−ヨード−５−ニトロ安息香酸 １１１ｇ、収率９８％を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９４。 工程２ ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸
トルエン ３００ml及びエタノール ５０ml中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１５．４８ｇ、５２．８３mmol）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．８４ｇ、１．６９mmol）の撹拌した溶液に、ｐ−トリルボロン酸（７．８７ｇ、５８．１１mmol）及び水 ２０ml中のＣｓ_２ＣＯ_３（１８．８９ｇ、５８．１１mmol）の溶液を室温で加えた。反応物を１８時間還流させ、次に室温に冷やした。この溶液に、２N ＮａＯＨを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、１２N ＨＣｌを使用して水相をｐＨ＜４に調整した。得られた固体沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、明黄色の固体として４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸 １３．２ｇ（９７．２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８。 工程３ ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ＥＤＣＩ（１６．１７ｇ、８４．３８mmol）を少量ずつ、ＮＭＰ（９．２９ml、８４．３８mmol）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ml）及びＤＭＦ（２０ml）中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（１５．４９ｇ、６０．２７mmol）、ＨＯＢｔ（１１．４４ｇ、８４．３８mmol）及び２−アミノ−１−メトキシ−１−プロパン（７ml、６６．３１mmol）の撹拌した溶液に０^ｏＣで加えた。この混合物を室温に温め、同じ温度で１４時間撹拌した。反応混合物を、２N ＨＣｌ、２N ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物として４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１６．５ｇ、８３．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２９。 工程４ ５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
メタノール ２５０ml中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（３９mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ_２（１１７mmol）を室温で一度に加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理した。固体を濾別し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の油状物として５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１０．５ｇ、９０．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９。 工程５ ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（５．３ｇ、１７．８mmol）、亜硝酸イソアミル（１３．５ml、８８．９mmol）及びジヨードメタン（８ml、１０６．７mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に混合物を６５℃に加熱し、８時間維持し、ＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷やし、ピペリジン−ＣＨ_３ＣＮ（Ｖ／Ｖ＝９０ml／９０ml）の撹拌した溶液に反応混合物を室温で加えることによって、過剰ジヨードメタンからのヨードベンゼンの分離を行った。活発な発熱反応が続いて起こった。過剰の揮発性試薬を、８０℃で回転蒸発させることによって除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０：１）により精製し、黄色の固体として５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（５．２ｇ、８３．８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１０。 工程３において適切なアミン化合物を使用して、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４４；５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９６；５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６５；５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３；及び５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（ピラジン−２−イルメチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３０を同様に調製した。 調製例４ ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＥで概説する。
工程１ ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（１０．００ｇ、０．０３９mol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（５．０９ｇ、０．０４３mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、次に２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、明黄色の固体として４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（９．７２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３。 工程２ ５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを、調製例６の工程４の手順を使用し、ＳｎＣｌ_２を用いて還元し、５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４２を得た。 工程３ ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを、調製例５の工程５の手順を使用して、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミルで処理し、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３を得た。 ２’−フルオロ−５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７１を同様に調製した。 調製例５ ３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＦで概説する。
工程１ ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メタノール（５０mL）中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２０．００ｇ、０．０６８mol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（５．４５mL、０．０７５mol）を０°Ｃで加えた。反応混合物を室温に温め、次に２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去して、明黄色の固体として３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２０．６７ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。 工程２ ３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（４０ml）中の３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３２６mol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．１ｇ、０．０３５８mol）、ＫＯＡｃ（９．５９ｇ、０．０９８mol）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７９８mg、０．９８mmol）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃に４時間加熱した。この混合物を室温に冷やし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを精製せずに次の工程で使用した。 工程３ ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（５ml／１ml）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．２４ｇ、７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２６mg、０．２mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（２．７６ｇ、１３mmol）の溶液に、３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、６．５mmol）を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。この混合物を１３０℃で０．５時間、マイクロ波放射に付した。この反応混合物を冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（７００mg、４０％）を得た。 工程４ ３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
メタノール／酢酸エチル中の３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４ｇ、１４．７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ_２（１１．１５ｇ、５８．８mmol）を室温で加えた。反応混合物を３時間還流し、次に冷やした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ_２Ｏに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３を加えることによってｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体として３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ、９０％）を得た。 工程５ ３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、調製例４の工程３の手順を使用して、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミルで処理して、３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３を得た。 工程１でのメタノールの代わりにエタノールを使用して、３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８を同様に調製した。 調製例６ ３−ブロモ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＧで概説する。
工程１ ３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（１４．１６ｇ、４１．５３mmol）、ビス（ピナコラト）−ジボラン（１１．６０ｇ、４５．７mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１．０２ｇ、１．２５６mmol）及び酢酸カリウム（１２．２２ｇ、１２４．６mmol）を、ＤＭＳＯ ５０mLに加え、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次に室温に冷やした。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル １８．５ｇを得て、それを次の工程でさらに精製することなく直接使用した。 工程２ ３−ブロモ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ ３００mL中の２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（１０．２７ｇ、５９．６８mmol）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．８８ｇ、１．６５mmol）の混合物を、窒素下、６０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１８．５ｇ、５４．２５mmol）を、続いて水 ４０mL中のＫ_３ＰＯ_４（２３．０３ｇ、１０８．５mmol）を加えた。この混合物を８時間還流し、次に室温に冷やし、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、３−ブロモ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル ８．５ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０６を得た。 以下を同様に調製した：
３−ブロモ−５−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４１；
３−ブロモ−５−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５；及び
３−ブロモ−５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７。 調製例７ ７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＨで概説する。
ピリミジン−４，５−ジアミン（１．１ｇ、１０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１．１mmol）をジオキサン（１５mL）に加え、反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。この混合物を冷やして、沈殿物を濾過により回収し、冷ジオキサンですすぎ、乾燥させ、７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン ８５０mg（６１％）を得た。 実施例１ ４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＩで概説する。
工程１ ４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．５７mmol）をＤＭＦ（３mL）に溶解し、２−ベンゾオキサゾリノン（２７０mg、２．０mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（４２４mg、２．０mmol）、ＣｕＩ（１５mg）、及び１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．１５mL）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷やし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを得て、それを続く工程で直接使用した。 工程２ ４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸
工程１からの４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルをＤＭＦ（６mL）に溶解し、ＬｉＯＨ（５００mg、過剰量）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷やして、ジクロロメタンと飽和クエン酸水溶液に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、粗４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を得て、それを次の工程で直接使用した。 工程３ ４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド
工程２からの４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を、１−ピラジン−２−イル−エチルアミン（０．２mL、過剰量）、ＨＯＡｔ（１０mg、触媒量）、ＮＭＭ（０．５mL）及びＥＣＤＩ（２００mg）と共に、ＤＭＦ（４mL）に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド ５８mg（全体として収率３６％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１を得た。 １−ピラジン−２−イル−エチルアミンの代わりにＣ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンを使用して、４’−メチル−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１を同様に調製した。 ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを使用して、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５２を同様に調製した。 手順によって調製したさらなる化合物を表１に示す。 実施例２ ４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＪで概説する。
工程１ ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２８０mg、０．８mmol）を、メタノール（４mL）及び２M ＮａＯＨ水溶液（２mL）の混合物に加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液を加えることによって中和した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をトルエンと共に２回共蒸発させて、粗５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸を得て、それを次の工程で直接使用した。 工程２ ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド
工程１からの５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸を、１−ピラジン−２−イル−エチルアミン（０．１５mL、過剰量）、ＨＯＡｔ（１０mg、触媒量）、ＮＭＭ（０．４mL）及びＥＤＣＩ（４００mg）と共に、ＤＭＦ（６mL）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド ３４０mg（全体として収率９５％）を得た。 工程３ ４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド
５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド（１１０mg、０．２５mmol）を、トルエン（３mL）及び１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１３５mg、１．０mmol）に溶解し、ＣｕＩ（１５mg）、Ｋ_３ＰＯ_４（２１２mg、１．０mmol）及び１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．１mL）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷やし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中７％メタノール）によって精製し、４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド ２０mg（全体として収率１８５）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５０を得た。 １，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの代わりに７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを使用して、４’−メチル−５−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５２を同様に調製した。 ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを使用して、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１を同様に調製した。 実施例３ ４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド
この調製例で使用する合成手順を、以下のスキームＫで概説する。
工程１ ５−［２−（２−ブロモ−フェニル）−アセチルアミノ］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２４１mg、１．０mmol）、ピリジン（０．５mL）、ＤＭＡＰ（１０mg）及び２−ブロモフェニルアセチルクロリド（２５３mg、１．１当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗５−［２−（２−ブロモ−フェニル）−アセチルアミノ］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを得て、それを次の工程で直接使用した。 工程２ ４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
工程１からの５−［２−（２−ブロモ−フェニル）−アセチルアミノ］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルをトルエン（３mL）に溶解し、ＣｓＣＯ_３（３２５mg、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５mg）及びＸＡＮＴＰＨＯＳ（５９mg）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に冷やし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを得て、それを次の工程で直接使用した。 工程３ ４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸
工程２からの粗４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを、メタノール（３mL）、水（１mL）及びＴＨＦ（１mL）の混合物に入れ、２M ＮａＯＨ水溶液（０．４mL）を加えた。混合物を２．５時間撹拌し、次に１N ＨＣｌ水溶液を加えることによって中和した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共に３回共蒸発させ、粗４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を得て、それを次の工程で直接使用した。 工程４ ４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド
工程３からの４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を、Ｃ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミン（０．１mL）、ＨＯＡｔ（１５mg、触媒量）、ＮＭＭ（０．４mL）及びＥＤＣＩ（２００mg）と共に、ＤＭＦ（３mL）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中７％ＭｅＯＨ）によって精製し、４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド ２０mg（全体として５％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９を得た。 ５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを使用して、Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ベンズアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５０を同様に調製した。 Ｃ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンの代わりに１−ピラジン−２−イル−エチルアミンを使用して、４’−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９を同様に調製した。 実施例４ 処方
種々の経路で送達される医薬製剤を下記の表に示すように処方する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。 成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全投薬用１日量となる。 成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次にこの配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。 成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。 活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを負荷して、溶液を調製し、０．２μｍ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。 成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有するように鋳型に注ぐ。 水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに適量の水を加える。 鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有する幾つかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用配合物として調製する。該配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含有する。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー用配合物は、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して送達することができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。 実施例５ Ｐ２Ｘ_３／Ｐ２Ｘ_２／３ＦＬＩＰＲ（蛍光定量的画像処理プレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞にクローン化ラットＰ２Ｘ_３又はヒトＰ２Ｘ_２／３受容体サブユニットをトランスフェクションし、フラスコ内で継代培養した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をそれらのフラスコから放出し、遠心分離し、２．５×１０^５細胞／mlで栄養培地中に再懸濁した。細胞を５０，０００細胞／ウェルの密度で黒色の壁の９６ウェルプレート内に分注し、５％ＣＯ_２内３７℃で一晩インキュベートした。実験の当日、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム及びマグネシウムを含まないハンクス平衡塩類溶液（Hank's balanced salt solution）、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM ＣａＣｌ_２、２．５mM プロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルは、ＦＢ １００μl及び蛍光色素Fluo-3 AM［２μM 最終濃度］ １００μlを与えられた。１時間の３７℃での色素添加インキュベーション後、細胞をＦＢで４回洗浄し、最終的に７５μl／ウェルのＦＢを各ウェル内に残した。 試験化合物（１０mMでＤＭＳＯに溶解しＦＢで順次希釈した）又はビヒクルを各ウェルに加え（４×溶液 ２５μl）、室温で２０分間平衡化させた。次にプレートをＦＬＩＰＲ内に置いて、基準蛍光測定値（４８８nmでの励起及び５１０〜５７０nmでの発光）を、１００μl／ウェルのアゴニスト又はビヒクル添加前１０秒間得た。アゴニストは、α，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であり、１μM（Ｐ２Ｘ_３）又は５μM（Ｐ２Ｘ_２／３）の最終濃度を生成した。アゴニスト添加後、１秒間隔でさらに２分間蛍光を測定した。イオノマイシンの最終添加（５μM、最終濃度）を、ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルに行い、細胞生存度及び色素結合した細胞質カルシウムの最大蛍光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答するピーク蛍光（試験化合物の不存在及び存在下で）を測定し、非線形回帰を使用して阻害曲線を作成した。標準的Ｐ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを陽性対照として使用した。 手順を使用して、本発明の化合物は、表１で示すようにＰ２Ｘ_３及びＰ２Ｘ_２／３受容体の活性を示した。 実施例６ 喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準的免疫プロトコルで免疫化した。簡潔には、マウス（Ｎ＝８／グループ）を、０日目及び１４日目に腹腔内でアラム（alum）中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）により免疫化した。次にマウスを２１日目及び２２日目にエアゾール化ＯＶＡ（５％）で曝露した。動物はビヒクル（経口）又は本発明の化合物（１００mg／kg、経口）を全て２０日目から与えられた。 肺機能を、エアゾールメタコリン誘発に応答したＰｅｎＨを測定するためＢｕｘｃｏシステムを使用して２３日目に評価した。次にマウスを安楽死させ、血漿サンプルを研究の最後に収集した。 実施例７ 容量誘発膀胱収縮アッセイ
雌のスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ）を、ウレタン（１．５ｇ／kg、皮下）で麻酔した。動物に気管切開を施し、頸動脈及び大腿静脈にそれぞれ血圧測定及び薬物投与のためカニューレを挿入した。開腹術を施し、尿管を結紮し、結紮部の近位を横切開した。外尿道管を絹縫合糸により結紮し、膀胱に、生理食塩水注入及び膀胱圧測定のためのドームを介してカニューレを挿入した。 １５〜３０分の安定化期間に続いて、持続的な容量誘発膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が観察されるまで、膀胱に室温の生理食塩水を１００μl／分で注入した。次に、膀胱を排液する前の３０分間、注入速度を３〜５μl／分まで低下させ、そして３０分間安静にさせた。全てのその後の注入を、より低い注入速度を３０分の代わりに１５分間だけ維持したことを除き、示したとおりに実施した。膀胱充填及び排液サイクルを、閾値容量（ＴＶ；最初の排尿膀胱収縮を誘発するのに必要とされる容量）が、連続する２つの基準値の１０％未満に変化し、収縮頻度が、よりゆっくりとした注入速度に続く１０分間に２回収縮以内にあるまで、繰り返した。いったん再現性のあるＴＶ及びＶＩＢＣが確立されたら、膀胱を排液し、動物に次のスケジュールされた注入の開始３分前に、薬物又はビヒクル（０．５ml／kg、静脈内）を投与した。 実施例８ ホルマリン疼痛アッセイ
雄のスプラーグドーリーラット（１８０〜２２０ｇ）を、個々のプレキシガラス製シリンダー内に置き、３０分間テスト環境に順応させた。ビヒクル、薬物又は陽性対照（モルヒネ２mg／kg）を５ml／kgで皮下に投与した。投与１５分後、ホルマリン（５０μl中５％）を、２６ゲージ針を使用して右の後足の足底面に注射した。ラットを観察室に直ちに戻した。観察室周囲に配置した鏡によって、ホルマリンを注射した足の妨害されない観察を可能にした。各動物の侵害防衛機構行動（nociphensive behavior）の持続期間を、自動行動タイマーを使用して盲検観察者が記録した。後足をなめること及び振り動かし／持ち上げを、別個に５分間のビンごとに計６０分間記録した。時間０から５分の秒数におけるなめること又は振り動かしに費やされた時間の合計を初期と考え、一方後期を１５から４０分までのなめること又は振り動かしに費やされた秒数の合計としてとられた。血漿サンプルを収集した。 実施例９ 結腸疼痛アッセイ
成体雄スプラーグドーリーラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物ケア施設においてケージ当たり１〜２匹で収容した。ラットを、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム（４５mg／kg）で深く麻酔した。電極を、筋電図（ＥＭＧ）記録のために外腹斜筋系に設置し固定した。電極リード線を、皮下を通して入れ、将来のアクセスのために首筋で露出させた。手術後、ラットを別個に収容して試験前の４〜５日間回復させた。 下行結腸及び直腸を、可撓管周りに結び付けた長さ７〜８cmの可撓性ラテックスバルーンの圧力制御した膨張によって拡張させた。バルーンを潤滑にし、肛門を介して結腸に挿入して、バルーンカテーテルを尾の根元にテープで留めることによって固定した。結腸直腸拡張（ＣＲＤ）は、ソレノイドゲートを定圧空気だめに開放することによって達成した。結腸内圧力を圧力制御装置によって制御して連続的に監視した。応答を、内臓運動応答（ＶＭＲ）、すなわち腹部及び後肢筋系の収縮として定量化した。外腹斜筋系の収縮によって生成されるＥＭＧ活動を、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を使用して定量化した。各拡張試験は６０秒持続し、ＥＭＧ活動を、拡張前の２０秒間（基準）、拡張中の２０秒間、及び拡張後の２０秒間、定量化した。拡張中に記録されたカウント総数の基準を超える増加を、応答として定義した。ＣＲＤ（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒、４分間隔）に対する安定した基準応答を、いかなる処置の前の意識のある、鎮静させていないラットにおいて得た。 化合物を最初に、急性内臓痛覚のモデル及び約６cmの深さに挿入された胃管栄養針で結腸内に点滴注入されたザイモサン（１mL、２５mg／mL）による結腸内処置によって生じた結腸過敏症のモデルにおける、結腸拡張への応答に対する効果について評価した。実験群は、各々８匹のラットからなる。 急性内臓痛覚：急性内臓痛覚への薬物の効果を試験するために、基準応答が確立された後に、３用量の薬物のうちの１つ、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）を投与した；拡張への応答を、次の６０〜９０分にわたって追った。 内臓過敏症：ザイモサンでの結腸内処置後に薬物又はビヒクルの効果を試験するため、基準応答が確立された後、結腸内処置を施した。薬物試験の４時間前に、過敏症の存在を確立するために拡張への応答を査定した。ザイモサン処置ラットにおいて、３用量の薬物のうちの１つ、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）の投与を、ザイモサン処置の４時間後に施し、拡張への応答を次の６０〜９０分間にわたって追った。 実施例１０ 坐骨神経の慢性絞扼損傷に罹ったラットにおける冷感異痛
冷感異痛に対する本発明の化合物の効果を、ラットにおける神経因性疼痛の慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）モデルを使用して決定し、冷感異痛を、金属プレート床を有し水の深さが１．５〜２．０cmで温度が３〜４℃の冷水浴中で測定した（Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8）。 具体的には、ＣＣＩラットを麻酔し；坐骨神経の三分枝の位置を確認し、三分枝の近位の坐骨神経の周囲に、４つの結紮（４−０又は５−０クロム腸線(chromic gut)）を設置した。次にラットを手術から回復させた。手術後４〜７日目に、ラットを最初に、個々に氷水浴中に動物を置き、１分間の損傷した足の総持ち上げを記録することによって、低温誘導された異痛について査定した：損傷した足が水の外に持ち上げられた。移動又は身体の再位置付けに関連する足の持ち上げは記録しなかった。手術後４〜７日目に、１分間に５回以上の持ち上げを表したラットを、冷感異痛を示したとみなし、その後の研究に使用した。急性研究において、ビヒクル、参照化合物又は本発明の化合物を、試験の３０分前に皮下（s.c.）に投与した。冷感異痛に対する本発明の化合物の繰り返し投与の効果を、以下のレジメン、すなわちビヒクル、参照化合物又は本発明の化合物を７日間、約１２時間間隔で（BID）経口（p.o.）投与：の最終経口投与に続く、１４、２０又は３８時間に決定した。 実施例１１ Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける癌性骨疼痛
骨疼痛に対する本発明の化合物の効果を、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿遠位への２４７２肉腫細胞の髄内注射に続く７日目〜１８日目の間に決定した。 具体的には、髄内注射後の骨に溶解性病変を形成すると先に示されているＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（American Type Culture Collection, ATCC）を、ＡＴＣＣの推奨にしたがって成長させ維持した。ほぼ１０^５個の細胞を、麻酔したＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿遠位の髄腔内に直接注射した。約７日目から始めて、マウスを、自発生的な侵害防衛機構行動（尻込み及び防御）、触感によって引き起こされた侵害防衛機構行動（尻込み及び防御）、強制歩行に対する防御及び肢使用について査定した。本発明の化合物の効果を、７日目〜１５日目の単一急性（皮下）投与に続いて決定した。加えて、７日目から１５日目まで、本発明の化合物の繰り返し（BID）投与の効果を、７、９、１１、１３及び１５日目の最初の投薬の１時間以内に決定した。 本発明はその特定の実施態様を参照して記載されてきたが、種々の変更がなされてよく、本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいということが当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更が、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合させるようになされてよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

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