特許6440269IP Force 特許公報全文掲載

技術分野

EGF受容体チロシンキナーゼおよびHER2チロシンキナーゼの両方を阻害するデュアル阻害活性を有する化合物、およびその製造中間体として有用な、1−オキソ−2−ブチン−1−イル基が置換した化合物の製造方法、ならびに当該中間体化合物の結晶に関する。さらには、当該中間体化合物の製造時における反応熱の発生を制御する、新規化合物およびその結晶

発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋

特許文献1の参考例1には、式(III−1)で示される化合物から、3工程を経て、式(VII−4)で示される化合物を製造する方法が開示されている。
【化5】

また、特許文献2には、式(I−1)で示される化合物から、メトキシメチルアミドを経由して(反応A)、単離することなくワンポットで、式(IV)で示される化合物を製造する(反応B)方法が開示されている。
特許文献1と比較すると、特許文献2記載の製造方法は、1工程少ない製造方法によって、式(IV)で示される化合物[特許文献1においては、式(VII−4)で示される化合物]を製造できることがわかる。
【化6】

しかしながら、特許文献1および特許文献2に記載の製造方法は未だ十分とは言えず、改良の余地があった。
本発明は、以下に示す通り、式(I)で示される化合物と式(III)で示される化合物との薗頭カルボニル化反応により、式(II)で示される化合物を製造する方法に関する。
【化7】

(式中、環Aは置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環:Xは脱離基;Rは水素またはメチル)

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

本願の実施例で詳述するが、例えば以下に示す通り、式(I’’’)で示される化合物とプロピンガスとの薗頭カルボニル化反応により、式(II’’)で示される化合物を製造することができる。
【発明の効果】
薗頭カルボニル化反応により、製造中間体として有用な式(II)、(II’)および(II’’)で示される化合物を高収率で製造することができる。また、従来法(特許文献1および特許文献2)と比較して、より短い工程数で式(II)、(II’)および(II’’)で示される化合物を製造することが可能となり、工業的に優れた製造方法である。
また、大量スケールの合成において、急激な発熱量の増加は危険であるが、本発明の新規化合物の結晶存在下で当該薗頭カルボニル化反応を行えば、反応熱を制御することができる。
さらには、当該薗頭カルボニル化反応において、適切な配位子(添加剤)を加えることにより、反応容器内にパラジウムブラックが析出するのを抑制することができる。
その上、式(II’’)で示される化合物の新規結晶は、有用な医薬品の中間体として使用することができる。

この発明についての権利主張の範囲[特許請求の範囲]

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】化合物3[式(II’’)で示される化合物のメタンスルホン酸塩]の結晶の粉末X線回折パターンを示す。

【図2】化合物4(N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体)の結晶の非対称単位中の構造を示す。

【図3】化合物4(N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体)の結晶の粉末X線回折パターンを示す。

【図4】化合物4(N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体)の結晶のDSC分析結果を示す。

【図5】N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の非存在下における薗頭カルボニル化反応の反応熱を示す。

【図6】N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下における薗頭カルボニル化反応の反応熱を示す。

【図7】化合物4(N−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体)の結晶のTG/DTA分析結果を示す。

選択図 図1出願人が指定した本件の代表的な図

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