【図1】 一体化したフィードバック制御機構を備えた完全連続式の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）製造プロセス（下部）及びその従来のバッチ処理との関係（上部）を示す。

【図2】 連続化可能技術を組み込んだ半バッチ式操作（下部）及びその従来のバッチ処理との関係（上部）を示すフローチャートである。

【図3】 半バッチ式単位操作の連結（下部）及びその従来のバッチ処理との関係（上部）を示すフローチャートである。

【図4】 実施例１に記載されている抗体薬物コンジュゲートＡＤＣ「ＩＭＧＮ８５３」のコンジュゲーションのための連続コンジュゲーションプロセスを示すフローチャートである。「ｍＡｂ」はモノクローナル抗体（すなわち、ｈｕＭｏｖｌ９）を指す。「Ｄ」は薬物（すなわち、メイタンシノイドＤＭ４）を指し、「Ｌ」はリンカー（すなわち、ｓＳＰＤＢ）を指す。

【図5】 実施例１Ａに記載されている連続コンジュゲーション試験の構成を示す。第１のシリンジポンプ（Ｌ／Ｄ／ＤＭＡ）は、ＤＭＡに溶解したｉｎ－ｓｉｔｕ成分を供給する。バッファー（ＩＳ）シリンジポンプは、ｉｎ－ｓｉｔｕ反応バッファー（コンジュゲーション反応バッファーと同一であるが、ｉｎ－ｓｉｔｕ反応用のｐＨは７．６である）を供給する。第３のシリンジは、抗体及びｐＨ８．７のコンジュゲーション反応バッファーを供給する。「ｍＡｂ」はモノクローナル抗体（すなわち、ｈｕＭｏｖｌ９）を指す。「Ｄ」は薬物（すなわち、メイタンシノイドＤＭ４）を指し、「Ｌ」はリンカー（すなわち、ｓＳＰＤＢ）を指す。「ＩＳ」はｉｎ－ｓｉｔｕを指す。

【図6】 実施例１Ｂに記載されているＩＬＣ、ＩＬＤＦ１及びＩＬＤＦ２ステージにて採取した試料中の４つの主要な不純物種についての遊離薬物不純物レベルを示す。

【図7】 実施例１Ｂに記載されているＩＬＤＦ１にて１５ｍｇ／ｍＬの供給濃度において採取した試料中の４つの主要な不純物種についての遊離薬物不純物レベルを示す。

【図8】 連続精製プロセス及びバッチＴＦＦ精製プロセスの遊離薬物不純物レベルの比較を示す。実施例１Ｂに記載されているように、連続（ストライプバー）コンジュゲート材料は１５ｇ／Ｌの開始濃度で処理され、一方、バッチ（無地バー）材料は３０ｇ／Ｌで処理された。

【図9】 実施例１Ｂに記載されているＩＬＤＦ１にて３０ｍｇ／ｍＬの供給濃度において採取した試料中の４つの主要な不純物種についての遊離薬物不純物レベルを示す。

【図10】 実施例２に記載されている抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）「ＩＭＧＮ６３２」のコンジュゲーションのための連続コンジュゲーションプロセスを示すフローチャートである。「ｍＡｂ」はモノクローナル抗体（すなわち、Ｇ４７２３Ａ）を指す。

【図11】 ＩＭＧＮ６３２の化学構造を示す。ＩＭＧＮ６３２は、亜硫酸水素ナトリウム中で細胞毒性ペイロードＤＧＮ５４９－Ｃに結合した抗ＣＤ１２３ Ｇ４７２３抗体を含有するＡＤＣを含む組成物である。組成物中のＡＤＣの大部分が、上部パネルに示すスルホン化変種で存在する。下部パネルは、細胞毒性ペイロードＤＧＮ５４９－Ｃ（モノイミン構造）に結合した抗ＣＤ１２３ Ｇ４７２３抗体を含有するＡＤＣの非スルホン化形態を示し、これもまた、ＩＭＧＮ６３２組成物中に存在し得る。

【図12】 インラインプロセス自動化技術（ＰＡＴ）の使用が、制御及び検出感度を向上させるためにどのように使用され得るかを示す。

【図13】 高温を用いてコンジュゲーション反応をパルスするために使用され得る加熱及び冷却リアクタの概略図を示す。パルスリアクタ（「ＰＲ」と表示されている）では、ジャケット温度を上昇させ、それによりコイル中に含まれる反応成分を一時的に加熱して、短い温度の変位を誘導する。次に、冷却リアクタ（「ＣＲ」と表示されている）では、ジャケット温度はより低温に維持され、コイル中の反応成分を高温から低温に戻す。これは、反応中に生じる凝集の量を減少させることができる。滞留時間リアクタ（ＲＴＲ）は、パルス完了後に所望の反応温度を維持し、その体積は所望の反応時間に基づき得る。

【図14】 ＩＭＧＮ８５３のコンジュゲーションの速度（左パネル）及び連続した２０℃の温度またはより高い温度での繰り返しのパルスのいずれかに曝露されたコンジュゲーション反応における高分子量（ＨＭＷ；凝集体）種の蓄積を示す。