特許7513653IP Force 特許公報全文掲載

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相互参照 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年５月１６日出願の米国仮出願第６２／５０７，１２７号の利益を主張するものである。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

要旨 本開示の単に例示的な実施形態が示され、説明されている以下の詳細な説明から本開示の追加的な態様および利点が当業者には容易に明らかになろう。理解される通り、他の異なる実施形態でも可能であり、そのいくつかの詳細は全て本開示から逸脱することなく種々の明白な点で改変可能である。したがって、図および説明は、実際に例示的であり、限定的なものではないとみなされるべきである。

この特許の権利範囲[特許請求の範囲]

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 図１は、本明細書で提供される方法を実行するようにプログラミングされたまたは他のやり方で設定されたコンピュータ制御システムを示す図である。
【図2A】 図２Ａは、生殖系列Ｔ７９０Ｍ突然変異（２０１－黒色のドット）が体細胞Ｔ７９０Ｍ突然変異（２０２－灰色のドット）と同様の濃度であるが、より高い対立遺伝子画分（ＡＦ）で存在することを示すグラフである。
【図2B】 図２Ｂは、処置時の患者４名において体細胞ＥＧＦＲ突然変異の濃度は低下するが、生殖系列ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの濃度は一定のままであることを示すグラフである（２０３はＥＧＦＲドライバー突然変異を表し、２０４はＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを表す）。
【図2C】 図２Ｃは、９５０事例に関する血漿ＮＧＳ結果にわたるＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ（下のプロット）についてのＡＦ分布が、ＥＧＦＲドライバー突然変異（上のプロット）でも見られる体細胞性ピーク、ならびに共通のＳＮＰ（ＥＧＦＲ Ｑ７８７Ｑ、真ん中のプロット）でもより明白に見られるヘテロ接合性ピーク（矢印）を含むことを示すグラフである。
【図3A】 図３Ａは、全て生殖系列ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性である、最初の３事例由来の処置前および処置時の血漿検体についての血漿ＮＧＳを示すグラフである。３群の変異体が、検出された全てのコード変異体および非コード変異体の間で明白であり、これは、ホモ接合性変異体、ヘテロ接合性変異体、および腫瘍由来変異体の予測ＡＦに対応する。腫瘍由来群の変異体は、治療時に応答したが、ホモ接合性群およびヘテロ接合性群の変異体ではＡＦは比較的一定のままであった。
【図3B】 図３Ｂは、追加で１０２事例、合計で１０５事例についての血漿ＮＧＳ結果を示すグラフである。１０５事例にわたって検出された全てのコード変異体および非コード変異体について、０％付近（おそらく腫瘍由来）、４９％付近（おそらくヘテロ接合性）、および１００％付近（おそらくホモ接合性）にピークを有する３峰性分布が見られた。
【図3C】 図３Ｃは、ミスセンス変異体およびナンセンス変異体に関して、腫瘍由来変異体が見いだされると予測される低ＡＦで富化が見られた（矢印）ことを示すグラフである。対照的に、良性生殖系列多型を反映する可能性がある同義の変異体はおよそ５０％ＡＦおよび１００％ＡＦで富化された。
【図4A】 図４Ａは、ＥＧＦＲ突然変異について陽性の１０５事例の血漿ＮＧＳにおいて見いだされた全ての変異体のＡＦを、ＥＧＦＲドライバー突然変異ＡＦが低い方から順に示し（４０１－黒色のドット）、それと共に共通のＥＧＦＲ ＳＮＰを示す（４０２－より大きな灰色のドット）グラフである。
【図4B】 図４Ｂは、２５％から７５％の間の変異体ＡＦに関して、標準偏差および事例と集団平均の間の絶対的な差異が、ＥＧＦＲドライバーＡＦが増加するにつれて増大することを示すグラフである。
【図5】 図５は、低いコピー数多型を有する事例におけるヘテロ接合性コード変異体と腫瘍由来コード変異体の間の区別を示すグラフである。図５は、より低いコピー数多型が存在する場合、いずれの事例の生殖系列ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ（５０１）が生殖系列である可能性が高いかを視覚的に区別することが可能であることも示す。
【図6A】 図６Ａは、ＮＧＳ結果により、３１，４１４名の固有のがん患者のデータベースからの４８名（０．１５％）のがん患者が、生殖系列ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を有し、これらの患者では非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が優性の診断になることが見いだされたことが明らかになることを示す表である。
【図6B】 図６Ｂは、参照コホートにおける生殖系列ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの集団有病率と比較して（０．００８％）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する対象における有病率は高い（０．３４％）が、他のがんを有する対象では高くなく（０．０３％、ｐ＝０．０６）、これにより、生殖系列ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍが肺がんのリスク変異体であることが示唆されることを示すグラフである。
【図7】 図７は、３つの時点で検出されたコード変異体および非コード変異体のＡＦプロット（時点２におけるＴＰ５３突然変異のＡＦを０％とした）を示すグラフである。ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異が共通のＳＮＰ（ＥＧＦＲ Ｑ７８７Ｑ）を含む変異体のバンド内に見られ、これは偶発的に検出された生殖系列ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの疑いがある。
【図8A】 図８Ａは、外れ値が存在するが、曲線を標準偏差に当てはめることができることを示すグラフである。
【図8B】 図８Ｂは、外れ値が存在するが、曲線を平均値に当てはめることができることを示すグラフである。
【図9】 図９は、低いコピー数多型および高ＡＦのＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを有するものと示される血漿ＮＧＳの１１事例（コホートＡ）（左側）の中で、１１事例全てが生殖系列であることが確認された（１００％陽性的中率）ことを示すグラフである。高いコピー数多型および高ＡＦのＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを有する１０事例（コホートＢ）の中では（右側）、１事例が生殖系列Ｔ７９０Ｍ突然変異について陽性であった。

代表図 図1本件の代表的な図

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