特許7550193IP Force 特許公報全文掲載

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

次の図は、例示のためのみに提示され、限定されることが意図されるものではない。
【図1A】 非同義変異バーデンにより、抗ＰＤ－１療法に伴う臨床効果が予測されることを示す。図１Ａによれば、発見コホートでは、非同義変異バーデンは、ＮＤＢのもの（ｎ＝９）と比較して、ＤＣＢを有する腫瘍（ｎ＝７）においてより大きい（中央値３０２対１４８、ｐ＝０．０２）。図１Ａでは、全非同義変異中央値及び四分位範囲が示され、各腫瘍に対する個々の値は、ドットで示される。
【図1B】 非同義変異バーデンにより、抗ＰＤ－１療法に伴う臨床効果が予測されることを示す。図１Ｂでは、より高い非同義変異バーデン（発見コホート中央値を超える（ｎ＝８））は、非同義変異バーデンがより低い腫瘍（ｎ＝８）と比較して、ＰＦＳの改善と相関する（ＨＲ ０．１９、９５％ ＣＩ ０．０５～０．７０、ｐ＝０．０１）。
【図1C】 非同義変異バーデンにより、抗ＰＤ－１療法に伴う臨床効果が予測されることを示す。図１Ｃにおいて、検証コホートでは、非同義変異バーデン中央値はまた、ＮＤＢのもの（ｎ＝７）と比較して、ＤＣＢを有する患者（ｎ＝７）由来の腫瘍においてより大きい（中央値２４４対１２５、ｐ＝０．０４）。図１Ｃでは、全非同義変異中央値及び四分位範囲が示され、各腫瘍に対する個々の値は、ドットで示される。
【図1D】 非同義変異バーデンにより、抗ＰＤ－１療法に伴う臨床効果が予測されることを示す。図１Ｄでは、より高い非同義変異バーデン（検証コホート中央値を超える、ｎ＝９）は再度、より低い非同義変異バーデンのもの（ｎ＝９）と比較して、ＰＦＳの改善と相関する（ＨＲ ０．１５、９５％ ＣＩ ０．０４～０．５９、ｐ＝０．００６）。
【図1E】 非同義変異バーデンにより、抗ＰＤ－１療法に伴う臨床効果が予測されることを示す。図１Ｅにおける、発見コホートにおけるＤＣＢの非同義変異バーデン予測に対するＲＯＣ曲線。ＡＵＣは、０．８６である（９５％ ＣＩ ０．６６～１．０５、ｐ＝０．０２）。１７８以上の非同義変異のカットオフは、三角形により示される。
【図1F】 非同義変異バーデンにより、抗ＰＤ－１療法に伴う臨床効果が予測されることを示す。図１Ｆによれば、配列決定された腫瘍の全セットに対する、ＮＣＢを有するもの（ｎ＝１７）と比較した、ＤＣＢを有するもの（ｎ＝１４）における非同義変異バーデン（中央値２９９対１２７、ｐ＝０．０００８）。図１Ｆでは、全非同義変異中央値及び四分位範囲が示され、各腫瘍に対する個々の値は、ドットで示される。
【図1G】 非同義変異バーデンにより、抗ＰＤ－１療法に伴う臨床効果が予測されることを示す。図１Ｇによれば、ＰＦＳは、配列決定された腫瘍の全セット中、非同義変異バーデンがより低いもの（ｎ＝１７）と比較して、非同義変異バーデン（ｎ＝１７）がより高いものにおいて改善される（ＨＲ ０．１９、９５％ ＣＩ ０．０８～０．４７、ｐ＝０．０００４）。
【図2A】 ＮＳＣＬＣにおける、喫煙及びペンブロリズマブの奏効を示す。図２Ａは、ＰＦＳの改善と有意に関連する分子喫煙シグネチャーを示す。分子喫煙シグネチャー分類器により、ＴＨとして特性決定される腫瘍（ｎ＝１６）は、ＴＬシグネチャーを有するもの（ｎ＝１８）と比較して、無増悪生存期間を改善している（ＨＲ ０．１５、９５％ ０．０６～０．３９、ｐ＝０．０００１）。
【図2B】 ＮＳＣＬＣにおける、喫煙及びペンブロリズマブの奏効を示す。図２Ｂは、喫煙経験者（ｎ＝２８）及び喫煙未経験者（ｎ＝６）の間には、ＰＦＳにおいて有意差がないことを示す（ＨＲ ０．５２、９５％ ＣＩ ０．１５～１．８、ｐ＝０．２９）。
【図3】 変異バーデン、臨床奏効、及び変異バーデンに寄与する因子を示す。ヒストグラムに表示された非同義の（暗い網掛け）、同義の（中程度の網掛け）、及び挿入欠失／フレームシフト変異（明るい網掛け）の、各配列決定された腫瘍に対する総エキソン変異バーデン。列は、持続奏効（ＤＣＢ、緑；ＮＤＢ、赤；６ヶ月間の経過観察に未到達（ＮＲ）、青）を示すために網掛けされている。コホート同定（Ｄ、発見；Ｖ、検証）、最良客観的奏効（ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定；ＰＯＤ、進行）、及び無増悪生存期間（データロック時に打ち切られる）は、表で報告される。継続的な無増悪生存期間のものは、＋＋と標識される。分子喫煙シグネチャーの存在は、ＴＨの症例（紫）及びＴＬの症例（オレンジ）で表示される。特異的ＤＮＡ修復／複製遺伝子における有害な変異の存在は、矢印で表される。
【図4A】 候補のネオアンチゲン、ネオアンチゲン特異的Ｔ細胞応答、及びペンブロリズマブの奏効を示す。図４Ａは、配列決定された腫瘍の全セットにわたって、ネオアンチゲンバーデンが、ＮＤＢ（ｎ＝１７）と比較して、ＤＣＢを有する患者（ｎ＝１４）由来の腫瘍においてより大きいことを説明する（中央値２０３対８３、ｐ＝０．００１）。
【図4B】 候補のネオアンチゲン、ネオアンチゲン特異的Ｔ細胞応答、及びペンブロリズマブの奏効を示す。図４Ｂは、より高いネオアンチゲンバーデン（全セット中央値を超える、ｎ＝１７）が、より低いネオアンチゲンバーデン（ｎ＝１７）と比較して、ＰＦＳの改善と相関することを示す（ＨＲ ０．２３、９５％ ＣＩ ０．０９～０．５８、ｐ＝０．００２）。
【図4C】 候補のネオアンチゲン、ネオアンチゲン特異的Ｔ細胞応答、及びペンブロリズマブの奏効を示す。図４Ｃにおいて、上段パネルは、示されたように、処置を開始する前及び開始した後の、肝臓転移の代表的なコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を示す。図４Ｃの中段パネルは、腫瘍バーデンの低下を示す。図４Ｃの下段パネルが、末梢血中で測定された抗ＨＥＲＣ１ Ｐ＞Ｓ ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を示す。
【図4D】 候補のネオアンチゲン、ネオアンチゲン特異的Ｔ細胞応答、及びペンブロリズマブの奏効を示す。図４Ｄは、黒で示された両方が正の位置の事象により表される、ＨＥＲＣ１ Ｐ＞Ｓ ネオアンチゲン（ＡＳＮＡＳＳＡＡＫ）を認識する連続収集された自己アナログＰＢＬ中のＣＤ８＋Ｔ細胞集団が、ペンブロリズマブの開始後に検出されたことを示す。パーセンテージは、総ＣＤ８細胞のうちのＣＤ８＋ ＭＨＣ多量体＋細胞を示す。
【図4E】 候補のネオアンチゲン、ネオアンチゲン特異的Ｔ細胞応答、及びペンブロリズマブの奏効を示す。図４Ｅは、細胞内サイトカイン染色により検出されるような、ＷＴ ＨＥＲＣ１ペプチド（黒）対、変異体ＨＥＲＣ１ Ｐ＞Ｓネオアンチゲン（赤）対、無刺激（青）に対する自己Ｔ細胞応答を示す。それぞれＩＦＮγ及びＣＤ８、ＴＮＦα、ＣＤ１０７ａ、ならびにＭＩＰ１βについてのＴ細胞同時染色は、６３日目及び２９７日目の時点に対して表示される。
【図5】 標的エクソーム配列のカバレッジ及び深度。配列決定されたエクソームのカバレッジ及び深度は、検証コホートと比較して発見コホートにおいて類似しており、持続的効果（ＮＤＢ）なしのものと比較して持続的臨床効果（ＤＣＢ）ありのものにおいて類似している。
【図6】 エクソーム分析パイプラインを示す。
【図7A】 現在の研究及び公開された一連のＮＳＣＬＣにおける変異中央値及び四分位範囲を示す（１３、１４）。図７Ａは、体細胞非同義変異バーデンを示す。
【図7B】 現在の研究及び公開された一連のＮＳＣＬＣにおける変異中央値及び四分位範囲を示す（１３、１４）。図７Ｂは、全エキソン変異を示す。
【図8】 配列決定された腫瘍におけるヌクレオチド変化のパターンを示す。ペンブロリズマブで処置したＮＳＣＬＣのヌクレオチド変化のスペクトル及び頻度は、非小細胞肺癌に特有である。
【図9】 非同義変異におけるヌクレオチド変化の分布を示す。ペンブロリズマブで処置された配列決定されたＮＳＣＬＣの全セットにわたって、Ｃ＞Ｔトランジションが、ＮＤＢのもの（＊ｐ＝０．０１を表す）においてより頻度が高いが、Ｃ＞Ａトランスバージョンは、ＤＣＢを有するものにおいてより頻度が高い。
【図10】 ネオアンチゲン分析パイプラインを示す。^全ての工程は、予測された野生型及び変異体について実行される。ＮｅｔＭＨＣｖ３．４による＊ＭＨＣクラスＩ予測。
【図11】 ＨＬＡ型及びペンブロリズマブに対する効果を示す。任意の特異的ＨＬＡ対立遺伝子の存在とペンブロリズマブからの効果との間には明らかな関連性はなかった。
【図12】 ネオアンチゲン及び最良客観的奏効を表す。予測されたネオアンチゲンの絶対量は、最良総合効果と相関する（Ｓｐｅａｒｍａｎ ρ －０．４３、９５％ ＣＩ －０．６８～－０．１０、ｐ＝０．０１）が、ネオアンチゲン／非同義変異の頻度は、相関しない（Ｓｐｅａｒｍａｎ ρ －０．０４、９５％ ＣＩ －０．３９～０．３０、ｐ＝０．７８）。
【図13A】 増殖後に、無刺激対照と対比した、野生型または変異ペプチドを用いた末梢血単核細胞の刺激は、変異ペプチドに対してのみ多機能性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を示すことを実証する。図１３Ａは、療法の開始後６３日目及び２９７日目ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞によるネオアンチゲン誘導性ＩＦＮγ産生を示す。
【図13B】 増殖後に、無刺激対照と対比した、野生型または変異ペプチドを用いた末梢血単核細胞の刺激は、変異ペプチドに対してのみ多機能性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を示すことを実証する。図１３Ｂは、無刺激または野生型と対比した、変異ペプチドで刺激された時のＣＤ３＋ＣＤ８＋ＩＦＮγ＋細胞におけるＣＤ１０７ａの同時染色を示す。
【図13C】 増殖後に、無刺激対照と対比した、野生型または変異ペプチドを用いた末梢血単核細胞の刺激は、変異ペプチドに対してのみ多機能性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を示すことを実証する。図１３Ｃは、無刺激または野生型と対比した、変異ペプチドで刺激された時のＣＤ３＋ＣＤ８＋ＩＦＮγ＋細胞におけるＭＩＰ－１βの同時染色を示す。
【図13D】 増殖後に、無刺激対照と対比した、野生型または変異ペプチドを用いた末梢血単核細胞の刺激は、変異ペプチドに対してのみ多機能性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を示すことを実証する。図１３Ｄは、無刺激または野生型と対比した、変異ペプチドで刺激された時のＣＤ３＋ＣＤ８＋ＩＦＮγ＋細胞におけるＴＮＦ－αの同時染色を示す。
【図14A】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14B】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14C】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14D】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14E】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14F】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14G】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14H】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14I】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14J】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14K】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14L】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14M】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14N】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14O】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14P】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図14Q】 ＤＮＡ質メトリクスを示す。
【図15】 臨床及びゲノム特性をまとめた表を示す。
【図16】 非同義の全エキソン変異バーデン、及びペンブロリズマブに対する臨床的有効性との関連性を実証する表を示す。独立して分析した非同義変異バーデンは、確定されたＯＲＲ、ＤＣＢ、及びＰＦＳの改善と有意に相関する（検証コホートの場合ＯＲＲを除く、ｐ＝０．３３）。臨床的有効性は、配列決定されたＮＳＣＬＣの全セットにおける非同義変異バーデンと強く相関する。高い総エキソン変異バーデンは臨床的有効性の改善との相関があまり強くない。^３人の患者が現在治療を受けており、６ヶ月の経過観察にまだ到達していないことを表し；そのため、これらの患者は、ＤＣＢ／ＮＤＢ計算に含まれず、分子及び分母から取り除かれる。
【図17-1】 個々の患者の詳細な臨床及びゲノム特性の表を示す。
【図17-2】 図１７－１の説明を参照のこと。
【図18-1】 全てのサンプルに対する質メトリクスの表を示す。
【図18-2】 図１８－１の説明を参照のこと。
【図19】 分子喫煙シグネチャー、非同義変異バーデン、及びネオアンチゲンバーデンの相関を示す。図１９Ａは、各腫瘍についての分子喫煙シグネチャー、変異、及びネオアンチゲンバーデンの間の関係を表示するハイブプロット（ｈｉｖｅ ｐｌｏｔ）を示す。赤線は、トランスバージョンの少ない（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｉｏｎ ｌｏｗ）腫瘍を表し、青線は、トランスバージョンの多い（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｉｏｎ ｈｉｇｈ）腫瘍を表す。トランスバージョンの少ない腫瘍は、トランスバージョンの多い腫瘍と比較して、有意に少ない変異及び有意に少ない低いネオアンチゲンバーデンを有する（両方ともＭａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ ｐ＜０．０００１）。非同義変異バーデンは、ネオアンチゲンバーデンと相関する（Ｓｐｅａｒｍａｎ ρ ０．９１、９５％ ＣＩ ０．８３～０．９６、ｐ＜０．０００１）。図１９Ｂでは、このハイブプロットは、各腫瘍についての、煙草消費のパックイヤー、変異、及びネオアンチゲンバーデンの間の関係を表示する。赤線は、軽度喫煙者／喫煙未経験者（コホートのパックイヤー中央値２５以下）を表し、青線は、重度喫煙者（パックイヤー２５超）を表す。パックイヤーと非同義変異バーデン（Ｓｐｅａｒｍａｎ ρ ０．３１、９５％ ＣＩ －０．０５～０．５９、ｐ＝０．０８）との間に、及びパックイヤーとネオアンチゲンバーデン（Ｓｐｅａｒｍａｎ ρ ０．３５、９５％ ＣＩ ０～０．６２、ｐ＝０．０４）との間に、中程度の相関が見られる。
【図20】 ネオアンチゲン特異的Ｔ細胞の免疫表現型を示す。左パネルでは、４４日目由来の末梢血リンパ球（ＰＢＬ）は、記載されているように、２色ＭＨＣ多量体染色を使用したＨＥＲＣ１ Ｐ３２７８Ｓネオアンチゲン（ＡＳＮＡＳＳＡＡＫ）反応性Ｔ細胞を同定するために使用された。ネオアンチゲン特異的Ｔ細胞は、ダブルポジティブ位置における事象により表される。ＨＥＲＣ１ Ｐ３２７８Ｓネオアンチゲン特異的Ｔ細胞（上段パネル）及びバルクＣＤ８＋Ｔ細胞（下段パネル）の染色のフローサイトメトリードットプロットは、示された表現型マーカーの発現を示す。
【図21-1】 ネオエピトープ配列を示す。図２１は、とりわけ、免疫原性変異、ＨＬＡ型ネオアンチゲン、及び予測されたＭＨＣ結合のリストを含む。
【図21-2】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-3】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-4】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-5】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-6】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-7】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-8】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-9】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-10】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-11】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-12】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-13】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-14】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-15】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-16】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-17】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-18】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-19】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-20】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-21】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-22】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-23】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-24】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-25】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-26】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-27】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-28】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-29】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-30】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-31】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-32】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-33】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-34】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-35】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-36】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-37】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-38】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-39】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-40】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-41】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-42】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-43】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-44】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-45】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-46】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-47】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-48】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-49】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-50】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-51】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-52】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-53】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-54】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-55】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-56】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-57】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-58】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-59】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-60】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-61】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-62】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-63】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-64】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-65】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-66】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-67】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-68】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-69】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-70】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-71】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-72】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-73】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-74】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-75】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-76】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-77】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-78】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-79】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-80】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-81】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-82】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-83】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-84】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-85】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-86】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-87】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-88】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-89】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-90】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-91】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-92】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-93】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-94】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-95】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-96】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-97】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-98】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-99】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-100】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-101】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-102】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-103】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-104】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-105】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-106】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-107】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-108】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-109】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-110】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-111】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-112】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-113】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-114】 図２１－１の説明を参照のこと。
【図21-115】 図２１－１の説明を参照のこと。

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